JPH02218660A

JPH02218660A - 置換ヘキセン酸誘導体

Info

Publication number: JPH02218660A
Application number: JP1040824A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Narisada; 成定　昌幸; Mitsuaki Otani; 大谷　光昭; Fumihiko Watanabe; 文彦渡邉; Koji Matsuura; 孝治松浦
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1989-02-20
Filing date: 1989-02-20
Publication date: 1990-08-31
Anticipated expiration: 2013-05-25
Also published as: KR900012610A; JP2756689B2; US5002972A; EP0384747A1; KR0137209B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イ０発明の目的髪！上二上月上里本発明は、侵れたトロンボキサンＡ、（ＴＸＡりレセプ
ターアンタゴニスト作用を有する化合物に関し、更に詳
しくは、抗血栓剤、抗血管収縮剤、抗血管収縮剤として
使用される置換フェニルスルホニルアミンビシクロ［２
，２，１］へブチルヘキセン酸誘導体またはその製薬上
許容しうるエステルもしくは塩に関する。

従ｊヱ２ｉ度本発明者らは、先に数種のビシクロ環系スルホンアミド
誘導体が強いＴＸＡ、レセプターアンタゴニスト作用を
有することを見出し、多くの化合物群を開示している（
特開昭第６３−１３９１６１号）。

これらの化合物群のうちビシクロ［２，２，１］へブチ
ル系誘導体は特に薬理活性が優れ、かつ安全性も高いこ
とが知られて有望視されている。しかしながら、これら
の化合物群は経口投与などの血中濃度が比較的緩やかに
上昇する様な投与形態では、非常に好ｔしい薬効を示す
が、急激に高血中濃度に達する様な投与形態、即ち、ワ
ン−ショット（ｏｎｅ−ｓｈｏｔ）静注などでは、投与
直後に、非常に短時間ではあるが、ＴＸＡ、レセプター
アゴニスト作用（パーシャルアゴニスト作用）を示すこ
とが確認されており、副作用面で好ましくなかった。

明が　　しようとする課静脈内投与可能な（即ち、高濃度でもパーシャルアゴニ
スト作用を示さない）ＴＸＡ、レセプターアンタゴニス
トの開発が望まれていた。

（以下余白）口０発明の構成するための手本発明者らは、以上の点に鑑みて、数多くの化合物を合
成し、検討を重ねた結果、式（Ｉ）：［式中、Ｒは水素
、メチル、ヒドロキシ、クロロまたはブロモを表わすコ
で示される置換ヘキセン酸が本発明目的を充足する事を
見出し、本発明を完成した。

本発明化合物（Ｉ）は、その式からも明らかな様に、先
に示した特開昭６３−１３９１６１の発明の概念に含ま
れる化合物である。該公報では２位の置換基として本文
中にヘキセン酸を例示はしているものの、実施例に開示
した２位の側鎖としてはヘプテン酸が多く、本発明が請
求するような置換フェニルスルホニルアミノビシクロ［
２，２゜１コヘプチルヘキセン酸誘導体（Ｉ）の具体的
開示は全くない。

該公報中に具体的に記載された本発明に構造上履も近い
化合物としては、置換または非置換フェニルスルホニル
アミノビシクロ［２，２，１］へブチルヘプテン酸が有
る０本発明化合物との差異は２位の側鎖のメチレン１個
が多いか少ないかだけの僅かな差異であるが、以下の実
施例で示きれているように、このような構造上の僅かな
差異が、作用面で大きな相違となって現れてくるとは全
く意外であり予期できない効果だった。

本発明化合物は、式からも明らかなようにカルボン酸で
あるので、当業者が予想しうる程度の製薬上許容しうる
範囲のそのエステルまたは塩は本発明思想の範囲に包含
きれる。また、本明細書中では式（１）で示される絶対
配置を有する化合物を便宜上記載しているが、その鏡像
異性体およびそれらの混合物であっていも良い。なぜな
ら式（Ｉ）で示された絶対配置の化合物が最も活性が強
く、本発明目的には適しているが、不斉合成は高価なも
のになるし、また、本発明化合物は非常に微量で高い活
性を示すので、特に光学純度を高めなくとも充分に本発
明目的に供しうる。従って、以下の本発明明細書中では
、これらを総称して単に本発明化合物という。

本発明化合物による薬理効果は、特に２位の側鎖である
ヘキセン酸に特徴的なものであると考えられている。従
って、もう一方の側鎖であるフェニルスルホニルアミノ
基のフェニル上の置換基としてのメチル、ヒドロキシ、
クロロまたはブロモは、２−１３−または４−位のいず
れに置換していても良い、ただ本発明者らの研究によれ
ば、とりわけ、非置換またはメチル、ヒドロキシ、クロ
ロもしくはブロモが４位に置換するのが主作用の面から
みて好ましい、また、ヒドロキシは、アセチルなどでエ
ステル化されていてもよい。

本発明化合物は以下のものとエステルを形成することが
できる。

エステル保護用エステル：例えば、炭素数１〜８のアル
キルエステル（メチル、メトキシメチル、エチル、エト
キシメチル、ヨードエチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオニブ
ル、メタンスルホニルエチル、トリクロロエチルもしく
はｔａｒｔ−ブチルエステルなど）、炭素数３〜８のア
ルケニルエステル（プロペニル、アリル、プレニル、ヘ
キセニル、フェニルプロペニルもしくはジメチルへキセ
ニルエステルなど）、炭素数７〜１９の′７ラルキルエ
ステル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル
、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジ
ル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチ
ル、トリチル、ジーｔａｒｔ−ブチルヒドロキシベンジ
ル、フタリジルもしくはフェナシルエステルなど）、炭
素数６〜１２のアリールエステル（フェニル、トルイル
、ジイソプロピルフェニル、キシリル、トリクロロフェ
ニル、ペンタクロロフェニルもしくはインダニルエステ
ルなど）、炭素数１〜１２のＮ−ヒドロキシアミ／化合
物とのエステル（アセトンオキシム、アセトフェノンオ
キシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく酸
イミドもしくはＮ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエ
ステル）、炭素数３〜１２の炭化水素化シリルエステル
（トリメチルシリル、ジメチルメトキシシリルもしくは
ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルエステルなど）または
炭素数３〜１２の炭化水禦化スタニルエステル（トリメ
チルスタニルエステルなど）など。

薬理学的活性エステル：例えば、炭素数２〜１５の１−
ｗＩ素置換アルキルエステル（直鎖、分校、環状または
部分環状のアルカノイルオキシアルキルエステル（アセ
トキシエチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエ
チル、シクロヘキサンアセトキシエチルもしくはシクロ
ヘキサンカルボニルオキジシクロヘキシルメチルエステ
ルなど）、炭素数３〜１５のアルフキジカルボニルオキ
シアルキルエステル（エトキシカルボニルオキシエチル
、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、インプロポ
キシカルボニルオキシプロピル、　ｔａｒｔ−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、イソベンチルオキシカルボニ
ルオキシブロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシエチル、シクロへキシルメトキシカルボニルオキシ
エチルもしくはボルニルオキシカルボニルオキシインプ
ロピルエステルなど）、炭素数２〜Ｂのアルフキジアル
キルエステル（メトキシメチルもしくはメトキシエチル
エステルなど）、炭素数４〜８の２−オキサシクロアル
キルエステル（テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒ
ドロフラニルエステルなど）など）、炭素数８〜１２の
置換アラルキルエステル（フェナシルもしくはフタリジ
ルエステルなど）、炭素数６〜１２のアリールエステル
（フェニル、キシリルもしくはインダニルエステルなど
）または炭素数２〜１２のアルケニルエステル（アリル
もしくは（２−才キソー１，３−ジオキソリル）メチル
エステルなど）など、これらのエステル残基部分はさら
に置換基を有していてもよい。

尚、本発明化合物の製剤化に際しては、上記のエステル
類から目的に合致したものを選択すれば良く、中でも低
級アルキルエステルが好ましく、とりわけメチルエステ
ルが推奨される。

フェニルの置換基がヒドロキシのとき、例えば、アルカ
ノイル（アセチルなど）などでエステル化されていても
よい。

本発明化合物の許容しうる塩としては、リチウム、ナト
リウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属；カルシウ
ムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属；トリ
エチルアミン、２−アミノブタン、ｔａｒｔ−ブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチル
アミン、ｎ−ブチルジメチルアミン、トリーｎ−ブチル
アミン、シンクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシ
クロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミ
ン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン
、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチルメチルア
ミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン
、１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセン、２−
アミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンもしくはピリジンなどの有機塩基；ま
たは、リジン、アルギニンもしくはヒスチジンなどのア
ミノ酸；などとの塩を挙げることができ、とりわＣナナ
トリウム、カルシウムまたはリジンなどとの塩が好まし
い。

（以下余白）以下に、代表的な本発明化合物を例示する。

（１）　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４５）−（５Ｚ）−
６−（３−７ｚニルスルホニルアミノビシクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イル）−５−ヘキセン酸　（Ｉａ−
ｂ）、■　（ｔ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４５）−（５Ｚ）−
６−［３−（ｏ−トリルスルホニルアミノ）ビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセン酸、（３）　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４５）−（５Ｚ）−
６−［３−（ｍ−トリルスルホニルアミノ）ビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセン酸、（荀　　　（Ｉ　　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４　５）−（５Ｚ
）−６−［３−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）ビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イルツー５−ヘキセン酸
　（Ｉｂ−ａ）、（Ｓ）　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４
５）−（５Ｚ）−６−［３−（２−ヒドロキシフェニル
スルホニルアミノ）ビシクロ［２，２，１１ヘプト−２
−イル］−５−ヘキセン酸、（６）　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ
，３Ｓ、４５）−（５Ｚ）−６−［３−（３−ヒドロキ
シフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘキセン酸、■　（Ｉ　Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ、４　Ｓ’）−＜５２）−６−［３−（４−
ヒドロキシフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセン酸　く工ζ
ｂ）、（８）　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４５）−（５Ｚ）−
６−［３−（２−ブロモフェニルスルホニルアミノ）ビ
シクロ［２゜２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘキセ
ン酸、（９）　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４５）−（５
Ｚ）−６−［３−（３−ブロモフェニルスルホニルアミ
ノ）ビシクロ［２゜２．１］ヘプト−２−イルツー５−
ヘキセン酸、＠　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４５）−（
５Ｚ）−６−［３−（４−ブロモフェニルスルホニルア
ミン）ビシクロ［２゜２．１］ヘプト−２−イルツー５
−ヘキセン酸　（Ｉｄ−ｂ）。

（１１）　　（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−（５Ｚ）−
６−［：３−（２−クロロフェニルスルホニルアミノ）
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘキ
セン酸、（１２）　　　（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−
（５Ｚ）−６−［３−（３−クロロフェニルスルホニル
アミノ）ビシクロし２．２．１３ヘプト−２−イル］−
５−ヘキセン酸、（１３）　　（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４
Ｓ）−（５Ｚ）−６−［３−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノ）′ビシクロ［２，２，１コヘプト−２−
イルツー５−ヘキセン酸　（Ｉａ−ｂ）、ならびにその製薬上許容しろるエステルもしくは塩。

（以下余白）本発明化合物ＣＩ）は、式（■）：［式中、Ｒ１はカルボキシ保護基を表わす、］に式：［式中、Ｒ゛は水素、メチＪ呟アセトキシ、クロロまた
はブロモ；　Ｈａｌはハロゲンを表わすコを反応させ、
所望により脱保護反応、活性エステル形成反応および／
または塩形成反応に付すことにより製造することができ
る。

スルホンアミド形成反応は、常法に従い、例えば、特開
昭第６３−１３９１６１号に開示されている方法により
行なうことができる。

（以下余白）脱保護反応は、常法に従い、例えば以下のように行なう
ことができる。

１）カルボキシ保護基は、一般的には、不活性溶媒中、
酸または塩基などを作用させれば脱保護できる。また特
殊な場合には、例えば、トリクロロエチルエステルにつ
いては金属と酸；ｐ−ニトロベンジルエステルについて
は水素添加、ジチオン酸塩または金属と酸；フェナシル
エステルについては光照射などでも脱保護できる。

２）アラルキルであるカルボキシ保護基は触媒（パラジ
ウム、白金、ニッケルなど）存在下に水素添加すれば脱
保護できる。

３　）２１ｇ３Ｎｋアルキル、シクロプロピルメチル、
２−アルケニル、アラルキル、スルホニルエチルなどで
あるカルボキシ保護基は鉱酸、ルイス酸（塩化アルミニ
ウム、塩化スズ、塩化チタニウムなど）、スルホン酸（
ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸など）、強酸性カルボン酸（トリフル
オロ酢酸など）などの酸を、要すればカチオン補足剤（
アニソール、ベンゼンチオールなど）の存在下に作用さ
せれば脱保護できる。

４）２−アルケニルであるカルボキシ保護基はトリアリ
ールホスフィン−パラジウム錯化合物を作用させれば脱
保護できる。

５）フェナシル、２−アルケニル、ヒドロキシアラルキ
ルなどであるカルボキシ保護基は塩基または求核剤を作
用させれば脱保護できる。

６）他の均等なカルボキシ保護基の脱離法。

エステル形成反応は、常法に従い、例えば以下のように
行なうことができる。

１）カルボン酸を所望のエステルを形成するアルコール
またはフェノール誘導体とジシクロへキシルカルボジイ
ミド存在下、脱水縮合させること、２）酸クロラドを所望のエステルを形成するアルコール
またはフェノール誘導体と塩基物質（例えば、金属マグ
ネシウム、ジメチルアニリン、ビＪジン、水酸化ナトリ
ウムなど）存在下反応させること、３）カルボン酸を所望のエステルを形成するアルコール
もしくは対応するアルケンまたはフェノール誘導体と酸
触媒（乾燥塩化水素または濃硫酸）存在下反応させるこ
とまたは４）カルボン酸塩を所望のエステルを形成するアルキル
ハロゲン化物と反応きせることにより行なうことができ
る。

カルボン酸塩は、カルボン酸を公知の方法、例えば、適
当は溶媒中でカルボン酸と適当な塩基、例えばアルカリ
金属、アルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水
酸化アンモニウム、アンモニアまたは有機アミンを理論
量ずつ反応させることにより得られる０反応溶媒に可溶
な塩については、溶媒（通常水）を凍結乾燥するかまた
は反応溶媒に充分に不溶であるならば、必要に応じて溶
媒を一部除去したのち濾過することにより単離すること
ができる。

（以下余白）本発明化合物として最も好ましいものは、下記式：［式中、Ｒは水素、メチル、ヒドロキシ、クロロまたは
ブロモを表わすコで示きれる化合物またはその製薬上許
容しうるエステルもしくは塩の光学活性体である。

式１）で示される化合物は、例えば、３−置換アミノ−
２−ビシクロ［２，２，１］へブチルカルボン酸誘導体
を用いて以下のように容易に製造できる。

（以下余白）［式中、Ｒ３はカルボキシ保護基；Ｒ１はアミン保護基
を表わす］（第１工程）本工程はカルボン酸８゛をアルデヒド二に還元する工程
である。

本工程は特開昭６３−１３９１６１に開示きれている方
法によって行なうことができる。また本工程は、カルボ
ン酸を酸クロライドなどの酸ハライドとした後、水素化
ホウ素ナトリウムなどの水素化金属を用いて還元するこ
とにより行なうこともできる。

第２工程のウイッチヒ反応、カルボキシ保護反応（Ｒ１
導入）および第３工程のアミン保護基の除去反応は、特
開昭６３−１３９１６１に開示されている方法に従って
容易に行なうことができる。第２工程のウィッチヒ反応
において、２体が高収率で得られる。第３工程において
最初に得られるアミン１のトリプルオロ酢酸塩はそのま
まの形ででも、次の反応に付すことができる。

また、フェニルスルホニルを３位のアミノの保護基とし
て用いることもできる。

１カルボキシ保護基、ｈ　（Ｒ１）とは、前記のカルボ
キシ保護用エステル残基、例えば、低級アルキル（メチ
ル、エチル、ｔａｒｔ−ブチルなど）、アラルキル（ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、トリフェニルメチルま
たはジフェニルメチルなど）など通常用いられるものを
意味する。

「アミノ保護基Ｊ　（Ｒｓ）とは、アルフキジカルボニ
ル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）また
はアラルフキジカルボニル（ベンジルオキシカルボニル
、ジフェニルメトキシカルボニルなど）または低級アル
カノイル（ホルミル、アセチルなど）など通常用いられ
るものを意味する。

「ハライドＪとは、フルオライド、クロライド、ブロマ
イドまたはヨーダイトを意味する。

（以下余白）光ｙ目と１朱本発明化合物は、トロンボキサンＡｔの作用発現を抑制
するため、炎症、高血圧症、血栓、脳卒中、心筋梗璽、
脳梗塑の予隣や治療に有効である。また、以下の実施例
で示す如く、パーシャルアゴニスト作用を事実上爪きな
いので、特に注射剤として適している。しかしながら、
本発明化合物は安定性および吸収性において優れている
ので所望ならば経口剤や坐剤などに製剤化しうる。

経口投与による場合、本発明目的化合物は、通常の製剤
、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もしくは顆粒剤等の
固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁剤、シロップ剤
またはエリキシル剤などの液剤のいずれの剤型としても
用いることができる。非経口投与による場合、本発明目
的化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いるこ
とができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶液剤、乳化剤、懸濁化剤
等いずれも用いることができ、また鉋の添加剤、例えば
、保存剤、安定剤等を含むものであってもよい。

本発明目的化合物（１）の投与量は、目標とする治療効
果、投与方法、年齢、体重などによってかわるので、−
概には規定できないが、通常、成人１日投与量は体重１
ｋｇあたり、経口的には、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍ＆
、好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇを、また非経口的
には、約ｏ、ｏｏｔ〜約５　ｍｇ、好ましくは約０．０
０５ｍｇ〜約１ｍｇであり、これを１〜５回に分割して
投与すれば良い。

以下に実施例および試験例を示し、本発明を更に具体的
に説明するが、これらによって本発明が限定されるもの
ではない。

実施例および試験例中の本発明化合物はすべて、式に示
きれた絶対配位を有する光学活性体である。これは、本
発明化合物による薬理効果を、より明確に証明する為に
、特に光学活性体を用いたのであり、その鏡像異性体を
排除するものではない。

（以下余白）参考例１（υ　（ＩＳ、２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）〜ビシクロ［２゜２
．１］ヘプタ−５−エン−２，３°−ジカルボン酸　２
−（ベンジル　Ｄ−マンプレート）エステル２　の製造 −ＢｕＬｉ窒素雰囲気下、Ｄ−マンデル酸ベンジルエステル（５，
３３ｇ、　２２．Ｏｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に
溶かした後、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１，６
Ｍヘキサン溶液１３．１３ｍ１．２１．０ｍｍ。

１）を滴下し、１５分間攪拌する０反応液にビシクロ［
２，２，１コヘブタ−５−エン−２−エンド、３−エン
ド−ジカルボン酸無水物１（３，３２ｇ、２０．Ｏｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を力ａえる。−７８℃
で１時間攪拌後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出す
る。水、食塩水で洗浄後濃縮すると、目的ｌａｉの粗生
成物９．３３　ｇが得られる。化合物２はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル）に付
して精製する。

ＩＲ（液膜）　Ｖｍａｘ：　３６００−２４００．１７
４８．１７１０゜１４９８、１４５８．１３４２．１２
５７゜１２０１’ｌ、　１１６５．１０８４．１０７２
゜９１２、７３２．６９６　ｃｍ−’ （以下余白）（Ｚｌ　　（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−ビシクロ［２
，２，１１へブタン−２，３−ジカルボン酸　２−（Ｄ
−マンデル酸）エステル１１の製造（３０ｍｌ）を加え
、常圧、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌後、触媒
を濾過して除き、濃縮する０反応混合物に酢酸エチル、
５％炭炭酸水素ナトノウ氷水溶液加え、水層を分取する
。有機層をもう一度水洗し、最初の水層を合わせて酢酸
エチルで洗浄する。２Ｎ塩厳を加え、酢酸エチルで抽出
後、飽和食塩水で洗浄し、濃縮すると粗生成物１１が得
られる［３．１４ｇ、酸無水物からの収率：９９％、３
ａ：３ｂ−８６：１４（ＨＰＬＣによる）］。

酢酸エチルより再結晶することにより目的化合物１１を
単離する（　２．０５　ｇ、収率：６４％）。

融点：１６４〜１６６℃ ［ａｌａ　＝−ｔｘ７．ｔ＊ｏ、ｓｏ（ＭｅＯ）１．　
ｃ＝１．９３４．２５℃）（以下余白）１０％パラジウム炭素（０，４ｇ　）に粗生成物２（４
，０６ｇ、１０　、０　ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（
３）　（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−２−メチル、水素
　ビシクロＣ２，２，１１へブタン−２，３−ジカルボ
キシレート　４の製造率＝９４％）。

融点＝５９ご６０℃ ［α］Ｄ　　＝＋３８．４±０．４＠（ＭａＯＨ，ｃ＝
２．００２．　２５℃）（４）　　（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ
、４Ｓ）−メチル　３−ベンジルレオキシ力ルポ二ルア
ミノビシクロ［２゜２．１］へブタン−２−カルボキシ
レート　５の製造ＭｅＯＨ＋　ＴＨＦ窒素雰囲気下、化合物３ａ（５，５１ｇ、１７゜３　ｍ
ｍｏｌ　）にＴＨＦ（４０ｍｌ）、メタノール（５０ｍ
ｌ）、ナトリウムメデラート（２Ｍ／メタノール、２２
．０ｒｎｌ、４４．Ｏｍｍｏｌ）を加え、４時間還流す
る。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽
和食塩水で洗浄し濃縮する。得られた混合物にジクロロ
メタンを加え、水で３回洗浄後濃縮すると、目的物玉が
３．２２　ｇ得られる（収窒素雰囲気下、化合物４（２
，８０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２４ｍ
ｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２，５４ｍ１
．１８．３ｍｍｏｌ）とクロロ炭酸エチル（１，７５ｍ
１．１８．３ｍｍｏｌ）を加える。すぐに白色沈殿が生
じるが、この状態のまま１５分間攪拌を続け、アジ化ナ
トリウム（２，７５ｇ、　４２．３ｍｍｏｌ）の水溶液
（８ｍｌ）を加える。水冷下で３０分間攪拌した後、２
Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および
食塩水で洗浄後濃縮する。酢酸エチルを完全に除去する
ためにベンゼンを加えてもう一度濃縮する。

得られた油状物質をベンゼン（２０ｍｌ）に溶かし、８
０℃に加熱し、熱転位を行なう、窒素の発生が終わった
時点でトリニブルアミン（２，５４ｍｌ、１　Ｂ　、　
３　ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１，７５ｍ１．
１６．９　ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間還流する０反
応終了後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水お
よび食塩水で洗浄した後、濃縮する。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーおよび再結晶により精製
すると化合物上を得る（　３．０３　ｇ、収率ニア１％
）。

融点＝６１〜６２℃ 〔α　〕Ｄ　＝　　＋４０．１±０．４”　　（ＣＨＣ
Ｉｓ、　　ｃ＝２．０（１６，２５℃ン。

（５）　　（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−３−ベンジル
オキシカルボニルアミノビシクロ［２，２，１１へブタ
ン−２−カルボン酸　６の製造原料エステル５　１５．２５　ｇ　（５０，３ｍｍｏｌ
）のメタノール２００ｍ１＠液に、窒素気流中ＩＮ−水
酸化カリウム１００ｍ１（２Ｘ５０．３ｍｍｏｌ）をカ
ロえる。室温２．５時間後反応液を水に注ぎ込み酢酸エ
チル存在下に２Ｎ−塩酸にて酸性にする。

有機層を飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウム乾燥、
減圧濃縮する。残渣をｎ−ヘキサン−エチルエーテルよ
り再結晶すると融点１０４．５〜１０６．５℃の目的物
６　１４．１０ｇを得る。（収率：９６．９％）元素分析（Ｃ，ＩＨ，ＩＮＯ，＝２８９．３３として）
計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６６，４２：　Ｈ，６，６２；
　Ｎ、４．８４実測値ｍ：　ｃ、ｓｓ、４ｓ；　Ｈ，６
，６１：　Ｎ、４．８０［α］ｏ　　”　　＋２０．８
ｔ０．６”　　（＋？！”１．０１０．　　Ｃ）ＩｃＩ
３．　２３℃ンＩＲ（ＣＨＣｌ、）ν　ｍａｘ：　　３
４４０．　　２９６０．　　２ｇ８０．　　２７２０゜
１７４５、１７０５．１６７０．１５１５ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）δｐｐｍ：　１．１７−１．８２（
ｍ、　６Ｈ）、　２．１５（ｂｒ、　ｓ、１８）、　２
．４３（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）、　２．７５ｒ２．８５
（ｍ。

１８）、　　３．８３＝３．９３（ｍ、　　１８）、　
　５．１３（ｄＡＢｑ、　　Ａｐａｒｔ。

Ｊ−１２，０，ＬＨ＞、５．１８（ＡＢｑ、　　Ｂｐａ
ｒｔ、　　Ｊ＝１２．ＯＨ７，ＩＨ）。

５．２９（ｂｒ、　ｓ、ＬＨ）、　７．３８（ｂｒ、　
ｓ、　５Ｈ）。

（以下余白）（６）　　（ＩＲ，２Ｓ、３３，４Ｓ）−３−ベンジル
オキシカルボ二ルアミノビシクロ［２，２，１１ヘプタ
ン−２−カルバルデヒド　７の製造カルボン酸旦６．Ｏ
ｇ　（２０，７４ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン１００ｍ１
溶液にチオニルクロライド７．４８ｍ１（５Ｘ　２０．
７４ｍｍｏｌ）を加え、更に３００μｍのピリジンを加
えて１時間加熱還流する０反応液を減圧濃縮し、残渣に
乾燥ベンゼン３０ｍ１を加えて再度減ＥＥ濃縮するとほ
ぼ定量的に中間体の酸クロライドを得る。

ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｌ／ｍａｘ：　　３２８５．１７８２
．１６９２．１５１５゜１２６１　ｃｍ月乾燥ジメチルホルムアミド３６ｍ１に窒素気流中水素化
ホウ素ナトリウム６２８ｍｇ（０，８Ｘ　２０゜７４ｍ
ｍｏｌ）を加え、次いで乾燥テトラヒドロフラン５４ｍ
１を加え均一溶液にする。−７０℃に冷却して固形物と
し、２分後に０℃に昇温して泥状にする。更に２分後、
−７０℃に冷却して上記で得た酸クロライド（２０，７
４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１２ｍ１溶液を
１分間で加える。２分間激しく攪拌した後、反応液にエ
チルビニルエーテル４０ｍ１を加える０次いで直ちに、
２Ｎ−塩酸２０ｍ１、ｎ−プロピオン酸８０ｍ１の氷冷
混液に激しく攪拌し乍ら注ぎ込む、更に飽和食塩水２０
０ｍ１、酢酸エチル１００ｍ１を加え２分間攪拌した後
分液する。有機層を飽和食塩水、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム、飽和食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮すると油状の目的アルデヒドヱ　４．２３　ｇ
を得る。

化合物６より収率ニア４．６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　ｐｐｍ：　１．１０（，８０
（ｍ、　　６Ｈ）、　　１．８８〜２．０５（ｍ、　　
ＩＨ）、　　２．４０〜２．６０（ｍ、　　２Ｈ）、　
　４．１５〜４．２６（ｍ。

１）１）、　　４．８０〜５．１６（ｍ、　　ＩＨ）、
　　５．１０（ｓ、　　２Ｈ）、　　７．３６（ｓ。

５Ｈ）、　　９．７８（ｓ、　　ＩＨ）。

（７）　　（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４　Ｓ　）−メチル
　（５Ｚ）−６−（３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノビシクロ［２，２，１］］ヘプトー２−イル−５−ヘ
キセノエート　８の製造（以下余白）乾燥テトラヒドロフラン９０ｍ１に４−カルボキシブチ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイド９．５　ｇ　（
３Ｘ　７．　ｌ　３ｍｍｏｌ）を窒素気流中で加え、攪
拌する。これに、カリウムｔａｒｔ−ブトキシド４．３
　ｇ　（５，４Ｘ　７．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で
３０分間攪拌する０次いで水冷下に原料アルデヒドヱ　
１．９５　（７，１３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン１０ｍ１溶液を加え、室温で１時間攪拌する０反応
液を２Ｎ塩酸、酢酸エチル中に注ぎ込み分液する。有機
層を水洗、乾燥マグネシウム乾燥後、減圧濃縮すると油
状残渣を得る。これをエチルエーテル中にて、ジアゾメ
タンでメチル化を行なう、濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
４：１）にて溶出する分画を集めると油状の目的物８９
４６ｍｇを得る。収率：３５．７％。

ＩＲ（ＣＩＣＩＩ）Ｌ／　ｗａｘ：　３４６０．１７２
６．１５１０．１０１０１５Ｑ’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δｐｐｍ：　１．Ｌ６＝１．７５
（ｍ、　８Ｈ）、　１７９”１．９５（ｍ、　２８）、
　２．０３（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．２８
（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒ。

４．９７〜５．１８（ｍ、ＩＨ）。

＞、　　５．１１（ＡＢｑ−Ｂｐａｒｔ２Ｈ）、　　７
．３５（ｓ、　　５Ｈ）ｓ、　　ＬＨ）、　　３．６４
（ｂｒ、　　ｓ、　　４Ｈ）。

５．０５（ＡＢｑ−Ａｐａｒｔ　Ｊ＝１２Ｈｚ、　　Ｉ
ＨＪ＝１２Ｈｚ、　　１８）、　　５．２３〜５．４５
（ｍ。

（以下余白）実施例１（−）−（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−メチル　（５Ｚ
）−６−（３−フェニルスルホニルアミンビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル）−５−ヘキセノエートＩ
ａ−ａの製造原料エステル８　２．７５ｇのアニソール１０ｍ１、ト
リフルオロ酢酸３０ｍ１溶液を４０’Ｃ５７時加熱する
０反応液より減圧下に溶媒を除去する。

きらに氷冷下にてｎ−ヘキサンでリンスすると、トリプ
ルオロ酢酸塩１」二　３．１４ｇを得る。（純度８２．
８％）得られた化合物Ｈａ二の純度計算した０、４５（のジク
ロロメタン５＋ｅｌ溶液に、水冷下、トリエテルア逝ン
０．７１ｍ１、フェニルスルホニルクロライド０．３４
　ｇを加え、同温３０分間攪拌する。

反応液を２Ｎ−塩酸−酢酸エチルにあけ分液する。有機
層を５％炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（４：工〜２：１）にて溶出する部分を集めると
０．３９　ｇの目的物が得られる。（収率：８０．７％
）ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）δｐｐｍ：　１．１７〜１
．７（１（ｍ、　８Ｎ）、　１．８０〜２．００（ｍ、
　４Ｈ）、　２．１１Ｊ−２，３１（ｍ、　ＬＨ）、　
２．２５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　　　２Ｈ）、　　　３
．１３〜３．２４（ｍ、　　　ＬＨ＞、　　３ゴＯ（ｓ
、　　　３Ｈ）、　　　５．０８〜５．２６＜ｍ、　　
３８）、　　　７．４１”７．６０（ｍ、　　　３）！
＞、　　　７．７０〜７．９１（ｍ、　２Ｍ）ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）ｌ／ｗａｘ：　３３９０．３２８０
．１７３０．５．１１６２゜１１５６、１０９４ｃｍ−
’ ［ａ］ｐ　−６９，７±１．１　（ｃ＝０．９６８．　
Ｍ＠ＯＨ）。

元素分析（ｃｍ。Ｈ□Ｎ０．５・０．０ＩＣ廖Ｈ，とじ
て）計算値ｍ　：　Ｃ，６３゜６８；　Ｈ，７，２Ｌｉ
　Ｎ、３．７０：Ｓ、８．４８；実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６３，７４；　Ｈ，７，３８：
Ｎ、３．７６；５．８．２０゜実施例２〜５［Ｉｂ−ｅ−ａの一般的製法］（以下金白
）実施例２（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−エチル　（５Ｚ）−６−
［３−（ｐ−トリルスルホニルアミノ）ビシクロ［２，
２，１］］ヘプトー２−イル］−５−ヘキセノエートＩ
ｂ−ａ実施例３（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−１ｆル　（５Ｚ）−６−
［３−（４−アセトキシフェニルスルホニルアミノ）ビ
シクロ［２，２，１］］ヘプトー２−イル］−５−ヘキ
セノエートＩｃ−ａ実施例４（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−ｆｉｆル　（５Ｚ）−６
−４３−（４−ブロモフェニルスルホニルアミン）ビシ
クロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−５−ヘキセノ
エート　Ｉｄ−ａ実施例５（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−１ｆル　（５Ｚ）−６−
［３−（４−クロロフェニルスルホニルアミン）ビシク
ロ［２，２，１コヘブト−２−イル］−５−ヘキセノエ
ート　Ｉｅ−ａ化合物−１にの純度計算したＡ［重量コのジクロロメタ
ンＢ［ｍｌ］ｍ液に、水冷下トリエチルアミンＣ［ｌｌ
１１コ、置換フェニルスルホニルクロライドＤ［重量コ
を加え、同温０．５〜１時間攪拌する０反応液を２Ｎ−
塩酸−酢酸エチルにあけ分液する。有機層を５％炭酸水
素ナトリウム、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１
〜２：１）にて溶出する部分を集めるとＥＣ重量］の目
的物が得られる。

と記の一般的製造法に徒い、第１表に示す条件で反応を
行ない、前記および第２表に示す化合物を得る。

第１表実施例６（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−（５Ｚ）−６−（３−フ
ェニルスルホニルアミノビシクロ［２，２゜１コヘブト
−２−イル）−５−ヘキセン酸　上１−ｂの製造Ｉｎ−ａ原料エステルＩａ−ａ３００ｍｌのメタノール４ｍｌ溶
液に、窒素気流中室温にてＩＮ−水酸化カノウム１゜６
ｍｌを加え同温７時間放置する１反応液を水にあけ酢酸
エチル存在下に２Ｎ−塩酸にて酸性にする０分液した後
、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残渣にベンゼンを加え減圧濃縮を
行なうとガム状の目的物２４６ｍｇを得る。収率：８５
．０％、融点：１００〜１０４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ）＃　ｐｐｍ：　１．１４〜１．７
３＜ｍ、　８８）、　１．８０〜２．０６（ｍ、　４Ｈ
）、　２．１９（ｂｒ、　ｓ、　１８）、　２．３４＜
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．１８（ｂｒ、　ｓ、　ＩＮ）、　１．１
０〜５．６０（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。

５．１０〜５．２６（ｍ、　２Ｈ）、　５．３３〜５．
５０（ｍ、　ＬＨ）、　７．４２〜７．６１（＋ｏ、　
３８）、　７．８０〜７．９２（ｍ、　２Ｈ）［αコ、
＝　　−６８，７±１．１°　（ＭｅＯＨ，ｃ；１．ｏ
１９．　２３℃）。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）νｍａｘ：　３３９０．３２８０．
２９６５．２８８２゜２６５０ｂｒ、　１７１０．１４
６０．１４４９゜１３４６、１３２２．１３１１．１１
６４゜１１５５、１０９６．１０８２　ｃｍ−元素分析
　（Ｃ＋　＊Ｈ□ＮＯ，Ｓとして）計算値＜％＞：Ｃ，
６２，７７：　）１．６．９５；　Ｎ、３．８５：　Ｓ
、８．８２；実測値（Ｘ）：Ｃ，６２，７５；　Ｈ，６
，８６；　Ｎ、３．７９；　Ｓ、８．６８゜（以下余白
）実施例７〜１０［１ｂ−ｅ−ｂの一般的製法］実施１ｌ
ＮＪ７（ｌＲ，２Ｒ，３ｓ、４Ｓ）−（５Ｚ）−６−［３−（
ｐ−トリルスルホニルアミノ）ビシクロ［２２，１］ヘ
プト−２−イルツー５−ヘキセン酸Ｉ　ｂ−ｂの製造実施例８（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−（５２）−６−［３−（
４−ヒドロキシフェニルスルホニルアミン）ビシクロ［
２，２，１］］ヘプトー２−イル］−５ヘキセン酸Ｉｃ
−ｂの製造実施例９（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−（５Ｚ）−６−［３−（
４−ブロモフェニルスルホニルアミノ）ビシクロ［２，
２，１１ヘプト−２−イルツー５−ヘキセン酸　Ｉｄ−
ｂの製造実施例１０（ＩＲ，２Ｒ，３３，４Ｓ）−（５２）−６−［３−（
４−クロロフェニルスルホニルアミン）ビシクロ［２，
２，１］］ヘプトー２−イル］−５−ヘキセンｒｌｉｌ
ｅｂの製造原料メチルエステルＩ−ａＡ［重量コのメタノールＢ［
ｍｌ］溶液に、窒素気流中室温にてＩＮ−水酸化カリウ
ムＣ［ｍｌ］を加える。同温６〜７時間放置した後、反
応液を水に加え酢酸エチル存在に２Ｎ−塩酸にて酸性に
する０分液後、有機層を飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシ
ウム乾燥後減圧濃縮する。残渣をベンゼンにてフラッシ
ュすると目的とするカルボン酸上−ｂをＤ［重量］得る
。

上記の一般的製造法に従い、第３表に示す条件で反応を
行ない、前記および第４表に示す化合物を得る。

第３表（以下余白）実施例１１（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３５，４Ｓ　）−ナトリウム（５Ｚ）
−６−（３−フェニルスルホニルアミノビシフ０［２，
２，１］］ヘプトー２−イル−５−ヘキセノエート　Ｉ
ｂ−ｃの製造Ｉａ−ｂ縮し、残渣を水２ｍｌに溶解許せ凍結乾燥すると粉末の
Ｉａ−ａｌ１９ｍｇを得る。収率：９０．２％。

［αコｂ　　−７０，３±ｔ、ｔ°　　（ＭｅＯ）ｌ、
　　ｃ：１．０１３．　２３　　℃）ＩＲ（ＫＢｒ）ν
ｍａｘ：　３４００．３２９０．３１６０ｂｒ、　１５
６５゜１４４９、１４１０．１３２０．１３１０．　Ｌ
ｉ２Ｏ，１０９７ｃｍ−’元素分析　Ｃ＋＊Ｈ＊４ＮＯ
ａＳＮａ・０．７Ｈ＊Ｏとして計算値（％）　：　Ｃ，
５７，３２ｉ　ｎ、ｓ、ａ４；　Ｎ、３．５２；５、８
．０５実測値（％）　：　Ｃ，５７，２１Ｈ，６，１７：　Ｎ
、３．７３ｉＳ、　８．２８（以下余白）原料カルボン酸Ｉａ−ｂ１２５ｍｇのメタノール２ｍｌ
溶液に、水冷下に０．１７７Ｎ−ナトリウムメトキシド
１．８５ｍ１を加える。２公役減圧濃実施例１２＝ｌ　
５　［Ｉ　ｂ−ｅ−ｃの一般的製法コ実施＠１２（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４　Ｓ　）−ナトリウム　（５
Ｚ）−６−［３−（ｐ−ｈリルスルホニルアミノ）ビシ
クロ［２，２，１］］ヘプトー２−イルコー５−ヘキセ
ノエートＩｂ−ｃの製造（以下余白）９１施例１３（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３！９．４　Ｓ　）−ナトリＳム　（
５Ｚ）−６−［３−（４−ヒドロキシフェニルスルホニ
ルアミノ）ビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］
−５−ヘキセノエート　Ｉｃ−ｃの製造実施例１４（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｓ、４　Ｓ　）−ｆトリウム（５ｚ
）−６−［３−（４−ブロモフェニルスルホニルアミノ
）ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルツー５−ヘ
キセノエート　ＩＣｔ−ｃの製造実施例１５（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−ナトリウム　（５Ｚ）−
６−［３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ビ
シクロ［２，２，１］］ヘプトー２−イルコー５−ヘキ
セノエートＩｅ−ｃの製造原料カルボン酸Ａ（ｍｇ）の
メタノールＢ（＋ｎｌ）に、水冷下０．１７７Ｎ−ナト
リウムメトキシドＣ（ｍｌ）を加える。２公役減圧濃縮
し、得られた残渣を水２ｍｌより凍結乾燥すると粉末の
目的物をＤ（ｍｇ）を得る。

上記一般的製法に従い、第５表に示す条件で反応を行ない、前記および第６表に示す化合物を得る。

第５表（以下余白）試験例１゜アンタゴニスト活性（ラット血小板凝集抑制作用）［試
験材料および試験方法］雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙ、　８週令
）の腹部動脈よりＡＣＤ（８５ｍＭクエン酸ナトリウム
、７０　ｍＭクエン酸、１１０ｍＭグルコース＞１．５
ｍｌおよびプロスタグランジンＥ、（２０μｇ）の入っ
たプラスチック製シリンジにて血液１０　ｍｌを採取し
た。血液は、プラスチック製試験管に入れ軽く転倒混和
した後、１６０ｇ、１０分間遠心分離し、上清の多血小
板血漿〔ＰＲＰ（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ　ｐｌａ
ｓｍａ）コを採取した。得られたＰＲＰにアビラーゼ（
２５Ｉｔ　ｇ／ｍｌ）を加えた後、４０％ウシ血清アル
ブミン上に重層し、１２００　Ｘ　＆、　２５分間遠心
分離する。血小板ベレットを少量の緩衝液（１３７ｍＭ
　ＮａＣ１，２，７ｍＭ　ＫＣＩ、１．０　ｍＭ　Ｍｇ
ＣＬ、３．８ｍＭ　ＮａＨ＊ＰＯａ、　３．８　ｍＭ　
Ｒａｐｅｓ、　５．６　ｍＭグルコース、０．０３５　
％　ウシ血清アルブミン、ｐＨ７，３５）ニ浮遊させ、
セファロース２Ｂ　（Ｓｅｐｈａｒｏｓａ　２Ｂ）のカ
ラム（１０ｍｌ）に重層し、緩衝液にて溶出し、洗浄血
小板を得た。

血小板凝集反応は、アブリボメーター（ＮＫＫＨＥＭＡ
　ＴＲＡＣＥＲＩ　ＭＯＤＥＬ　ＰＡＩ−６Ａ・６Ｍ、
二元バイオサイエンス）を用いて測定した。すなわち、
血小板数が、５　Ｘ　１０”／μｍになるように調整し
た洗浄血小板２４５μｍを測定用キュベツトに入れて、
凝集計にセットし、３７℃で攪拌（１０００ｒｐｍ）、
０．１ＭＣａＣ１＊　３．８μｍを加え、１分後に試験
化合物液（ジメチルスルホキシド溶液）０．５μｍを加
え、２分後に凝集惹起物質としてフラーゲン［Ｃｏｌｌ
ａｇａｎｒａＣｏｌｌａ　Ｈｏｒｒｒｒ＠　　ホルモン
ーケミエ、ミュンヘン、（ＨＯＲＭＯＮ−ＣＨＥＭＩＥ
　Ｍｊｉｎｃｈａｎ　ＧＭＢＨ）コを１μｍ（終濃度４
μｓ／ｍｌ）加えて凝集より生じた透光度の変化を経時
的に記録した。

５０％血小板凝集阻害濃度は、凝集率より算出する。（
血小板の凝集率は、洗浄血小板および緩衝液の透光度を
それぞれＯｘおよび１００ｘとし、凝集惹起物質添加３
分後の透光度として測定した。）試験結果を第７表に示
す。

（以下余白）試験例２゜パーシャルアゴニスト活性（ラット血小板形態変化惹起
作用）［試験材料および試験方法］パーシャルアゴニスト活性は、血小板凝集反応の測定法
に準じて行なった。すなわち、洗浄血小板に０．１ＭＣ
ａＣ＋を加え、１分後に試験化合物を加えた際に生じる
化合物自身による透過度の減少を測定して求めた。ただ
し評価の基準として対照化合物による最大活性を１００
％としてその５０％活性を惹起する試験化合物濃度をＥ
Ｄ、。と定めた。

試験結果を第７表に示す。

（以下余白）第７表０試験化合物番号は、実施例中の化合物番号または下記
化合物に対応する。

対照化合物として特開昭６３−１３９１６１に開示きれ
ている化合物のなかで、最も血小板凝集抑制作用の強い
と思われるものを選んだ。

試験結果から明らかなように、本発明化合物は、従来の
トロンボキサンＡ、レセプターアンタゴニストと同程度
の主作用を有し、きらにその上対照化合物と比較して、
約１３０分の１以下のアゴニスト性しか示さなかった。

マウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏでの静脈内注射時のパー
シャルアゴニスト作用である呼吸抑制作用発現を指標と
して検定した結果、対応ヘプテン酸誘導体に比べて極め
て低いパーシャルアゴニスト性しか示さないことが確か
められた。

特許出願人　　塩野義製薬株式会社代　理　人　　弁理士　潮１）雄−「−”−！鷹

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、メチル、ヒドロキシ、クロロまたは
ブロモを表わす］で示される化合物またはその製薬上許
容しうるエステルもしくは塩。
（２）ビシクロ［２．２．１］ペプチルアミノカルボン
酸をアルデヒドに変換し、所望のウィッチヒ試薬を作用
させ、更にスルホニルアミノ形成反応を適当な保護基を
用いて行ない、要すればエステル形成反応または塩形成
反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製
法。
（３）請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しう
るエステルもしくは塩を有効成分とするトロンボキサン
Ａ＿２起因性疾患治療剤。
（４）請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しう
るエステルもしくは塩および適当なキャリヤーを含有す
るトロンボキサンＡ＿２起因性疾患治療用注射剤。