KR0137209B1 - 치환 헥센산유도체의 주사용 제제 - Google Patents

치환 헥센산유도체의 주사용 제제

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KR0137209B1 KR1019900002056A KR900002056A KR0137209B1 KR 0137209 B1 KR0137209 B1 KR 0137209B1 KR 1019900002056 A KR1019900002056 A KR 1019900002056A KR 900002056 A KR900002056 A KR 900002056A KR 0137209 B1 KR0137209 B1 KR 0137209B1
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후미히꼬 와따나베
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요시또시 가즈오
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Abstract

내용 없음

Description

[발명의 명칭]
치환 헥센산유도체의 주사용 제제
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 강한 트롬복산 A₂(TXA₂)리셉터 길항작용을 갖는 본 발명의 화합물을 사용한 트롬복산 A₂기인성 질환 치료를 위한 약학제제 및 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는. 본 발명은 유효성분으로 페닐술포닐아미노비시클로[2,2,1]헵틸 헥센산유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 그의 염을 사용한 트롬복산 A2,기인성 질환 치료를 위한 약학제제 및 방법에 관한 것이다. 상기 약학제제는 항혈전제, 항혈관수축제, 항기관수축제등으로 유용하다.
종래에, 발명가들은 강한 TXA₂리셉터 길항작용을 갖는 여러 종류의 비시클릭 술폰아미드 유도체를 발견하였고, 그중 많은 화합물이 USP 4,861,913호에 기재되어 있다.
그중, 비시클로 [2,2,1] 헵탄형 유도체는 매우 우수한 약리활성 및 저독성을 가져서 유망하게 보인다. 이 화합물은 경구 투여에서와 같이 혈중 농도가 완만하게 상승되는 투여시에 탁월한 효율성을 나타낸다. 그러나, 만일 원 -샷 (one-shot)정맥내 주입과 같은 갑작스런 고혈중농도상승을 일으키는 투여일 경우, 투여 직후에 화합물은 순간적인 TXA₂리셉터 길항작용 (부분적 길항작용)을 보임이 확인되었다. 이같은 역반응으로 인해 이 화합물은 주사용으로 바람직하지 않다.
정맥내로 투여될 수 있는 TXA₂리셉터 길항제 등의 개발이 기대된다.
본 발명은 약리학적으로 유효량의 적어도 일종의 하기식 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 그의 염을 일종 이상의 비독성 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 유효성분으로 함유하는, 포유동물의 트롬복산 A₂기인성 질환 치료의 주사용 약학제제 및 트롬복산 A₂기인성 질환 치료를 위한 방법을 제공한다. :
Figure kpo00001
(식중. R¹은 카르복실 또는 5-테트라졸릴이고 :
R²는 수소, 메틸, 히드록시, 클로로 또는 브로모이다). 화합물을 제조하였다. 그들은 상기식 (I)의 치환 헥센산 또는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 그의 염이 본 발명의 목적에 부합함을 발견하였다. 본 발명은 이 발견을 기초로 한다.
상기 식 (I)로부터 명백히 이해된 바와같이 본 발명의 화합물 (R¹= 카르복실)은 USP 4,861,913호 (JP-A-63-139161)에서 이미 특허를 받은 발명의 범위내에 있다. 그러나, 본 발명에서 제공한 치환 또는 비치환 페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1] 헵틸헥센산유도체와 같은 것은 상기 발명에 전혀 상세히 기재되어 있지 않고 단순히 5-헥센산 잔기가 2-위치에서 치환체가 될 수 있음을 본체로 기제하고 있다. 대신, 2-위치에서 대부분 헵텐산 잔기를 갖는 화합물이 실제로 응용의 작업예에서 제공되어 있다.
본 발명의 화합물 (R¹= 테트라졸릴)은 미국특허출원 제 07/377,409호에 기재되어 있다.
치환 또는 비치환 페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1] 헵틸 헥센산류는 상기 출원의 실시예의 모든 화합물중 구조면에서 본 발명의 주제화합물에 가장 가까운 것으로 인식되어진다. 본 발명의 화합물은 그 화합물과 매우 유사하고 단지 하나의 메틸렌기의 부족으로 인해 구조면에서 다를 수 있다. 그러므로, 구조면에서 이러한 약간의 상이성이 생물학적 활성에 있어 상당한 상이성을 제공할 수 있다고 기대할 수 없다. 상기식에 의해 명확히 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물이 카르복실산 및 테트라졸이므로, 기술분야에 숙련된 사람들에 의해 기대될 수 있는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 및 염이 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 명세서에서, 본 발명의 화합물은 편의상 절대배치의 상기식 (I)로 나타내고 있으나, 그의 거울상 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함함을 의미한다. 상기식 (I)로 나타낸 절대 배치를 갖는 화합물은 가장 강한 활성을 가지며, 본 발명의 목적에 바람직하다. 그러나, 비대칭 합성이 비용이 비싸므로 본 발명을 위한 고광학순도를 가진 것을 제조하는 것은 중요하지 않고, 그것이 광학적으로 불순물일지라도 구소량 투약으로 고활성을 나타낼수 있다.
따라서, 본 명세서의 하기 부분에서는 일반적으로 이들을 단순히 본 발명의 화합물로 일컫는다.
본 발명의 화합물의 약리효과는 특별히 2-위치의 헥센산 잔기에 의해 특징 지워지는 것처럼 보인다. 그러므로, 다른 측쇄인 페닐술포닐아미노기의 페닐상의 메틸, 히드록시, 클로 또는 브로모 등과 같은 치환기는 2-, 3-또는 4-위치 중 어느 한 곳에 결합될 수 있다. 발명가들의 연구에 있어서, 4-위치에서 메틸, 히드록시, 클로 또는 브로모로 치환 또는 비치환된 페닐을 갖는 것은 주요 활성에 대해 특히 바람직하다. 히드록시는 아세틸 등으로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 화합물(R¹= 카르복실)은 하기의 것과 에스테르를 형성할 수 있다.
카르복실 -보호 에스테르의 대표적인 예는 1내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬기와의 에스테르(예, 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에록시메틸, 요오드에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 에톡시에틸, 메틸리오에틸, 메탄술포닐에틸, 트리클로에틸, t -부틸에스텔), 3내지 8개의 탄소원자를 갖는 알케닐기와의 에스테르 (예. 프로페닐, 알릴, 프레닐, 헥세닐, 페닐프로페닐, 디메틸헥세닐 에스테르 ), 7내지 19개의 탄소원자를 갖는 아르알킬기와의 에스테르(예. 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 페닐에틸, 트리틸, 디 -t -부틸히드록시벤질, 프탈리디일, 펜아실에스테르), 6내지 12개의 탄소원자를 갖는 아릴기와의 에스테르 (예. 페닐, 톨릴, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐에스테르), 1내지 12개의 탄소원자를 갖는 N-히드록시아미노 화합물과의 에스테르 (예. 아세토자임, 아세토페논옥심, 아세토알독심, N-히드록시숙신아미드, N-히드록시프탈이미드와의 에스테르), 3내지 12개의 탄소원자를 갖는 탄화수소-실릴기와의 에스테르(에. 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴, t -부릴디메실릴 에스테르), 3내지 12개의 탄소원자를 갖는 탄화수소-스탠닐기와의 에스테르 (예. 트리메틸스탠닐 에스테르)등이다.
약리학적 활성 에스테르의 대표적인 예는 직쇄, 측쇄, 고리형 또는 부분 고리형 알카노일옥시알킬과 같은 2 내지 15개의 탄소원자를 갖는 1-산소-치환 알킬기와의 에스테르 (예. 아세톡시메릴, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 시클로헥산아세톡시에틸, 시클로헥산카르보닐옥시시클로헥실메릴 에스테르), 3내지 15개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬과의 에스테르 (예, 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르모닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시프로필, t -부톡시카르보닐옥시에틸, 이소펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시메틸, 보르닐옥시카르보닐옥시이소프로필에스테르), 2내지 8개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬과의 에스테르 (예. 메톡시메틸, 메톡시에틸에스테르), 4내지 8개의 탄소원자를 갖는 2-옥사시클로알킬과의 에스테르 (예. 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 에스테르), 8내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환된 아르알킬과의 에스테르(에. 펜아실, 프탈리딜 에스테르), 6내지 12개의 탄소원자를 갖는 아릴과의 에스테르 (예. 페닐, 크실릴, 인다닐 에스테르), 2내지 12개의 탄소원자를 갖는 알캐닐과의 에스테르 (예. 알릴에스테르)등이다. 이 에스테르 잔기는 임의로 더 치환될 수 있다.
약학 제제를 본 발명의 화합물로부터 제제화할때는, 에스테르를 목적에 적합한 상기 언급된 기들중에서 선택할 수 있다. 저급알킬에스테르, 특히 메틸에스테르가 바람직하다.
페닐이 히드록시에 의해 치환될 때, 이것은 알카노일(예. 아세틸 등)로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 알칼리금속 (예. 리튬, 나트륨, 칼륨 등)광의 알칼리토금속 (예. 칼슘, 마그네슘 등)과의, 유기염기 (예. 트리에틸아민, 2-아미노부탄, t -부틸아민, 디이소프로필에틸아민, n -부틸메틸아민, n-부틸디메틸아민, 트리-n-부틸아민, 디시클로헥실아민, N -이소프로필시클로헥실아민, 푸르푸릴아민, 벤질아민, 메틸벤질아민 디벤질아민 N,N-디메틸벤질아민, 2-크로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 1-나프릴메틸아민, 디페닐벤질아민, 트리페닐아민, 1-나프릴아민, 1-아미노안트라센, 2-아미노안트라센, 데히로아비에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등)와의, 아미노산(예. 리신, 아르기닌, 히스티딘 등)등과의 염을 수용한다. 특히, 나트륨, 칼슘 또는 리신과의 염이 바람직하다.
본 발명의 대표적인 예는 하기와 같이 기재되어 있다 :
(1) (1R, 2R, ES, 4S)-(5Z)-6-(3-페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1]헵트-2-일)-5-헥센산 (Ia-b),
(2) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(0-톨릴술포닐아미노)비시클로 [2,2,1]헵트-2 -일]-5-헥센산,
(3) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z) -6-[3-(m -톨릴술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1]헵트 -2 -일]-5-헥센산,
(4) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(p-톨릴술포닐아미노 ) 비시클로 [2,2,1]헵트 -2-일]-5-헥센산 (Ib-b),
(5) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(2-히드록시페닐술포닐아미노비시클로[2,2,1]헵트 -2 -일]-5-헥센산,
(6) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6 -[3-13-히드록시페닐술포닐아미노비시클로[2,2,1]헵트-2-일] -5 -헥센산,
(7) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6 [3-(4-히드록시페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1]헵트-2-일]-5-헥센산 (Ic-b),
(8) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6 [3 -(2 -브로모페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1]헵트-2-일] -5-헥센산,
(9) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(3-브로모페닐술포닐아미노비시클로[2,2,1]헵트-2 -일]-5-헥센산,
특허 제137209호 4/21
(10) (1R, 2R, 3S, 4S) -(5Z) -6-[3-(4-브로모페닐아미노비시클로 [2,2,1]헵트-2-일 ]-5-헥센산 (Id -b),
(11) (1R, 2R, 3S, 4S) -(5Z)-6-[3-(2-클로로페닐술포닐 아미노비시클로 [2,2,1]헵트-2-일] -5-헥센산,
(12) (1R, 2R, 3S, 4S) -(5Z)-6 [3-(3-클로로페닐술포닐아미노비시클로 [2,2, 1] 헵트-2-일]-5-헥센산,
(13) (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[ 3-(4-클로로페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥센산 (Ie-b),
페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1]헵트-2-일 ]-5-헥센산-2 -
(14) (1R, 2R, 3S, 4S)-3-페닐술포아미노-2 -[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1-펜테닐 ] 비시클로 [2,2,1]헵탄 (If-b),
(15) (1R, 2R, 3S, 4S) -3-(2-브로모페닐술포닐아미노)-2-[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1-펜테닐] 비시클로 [2,2,1] 헵탄,
(16) (1R, 2R, 3S, 4S)-3-(3-브로모페닐술포닐아미노)-2-[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1-펜테닐]비시클로[2,2,1]헵탄 및
(17) ((1R, 2R, 3S, 4S)-3-(4-브로모페닐술포닐아미노)-2[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1-펜테닐]비시클로[2,2,1]헵탄 (Ig-b), 및 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 그의 염. 본 발명의 화합물을 식 (II)의 화합물을 식
Figure kpo00002
의 화합물과 반응시킨후, 임의로 탈보호, 활성 에스테르 형성, 및/ 또는 염형성시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
(식중 R1＇는 COO-카르복실 보호기 또는 테트라졸릴이며, R'는 수소로, 메틸, 아세톡시, 클로로 또는 브로모이고, Hal은 할로겐이다).
술폰아미드 형성을 통상의 방법, 예를들어 USP 4,861,913 호에 기재된 방법으로 수행할 수 있다.
탈보호는 하기 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다.
예를 들면,
1) 카르복실 보호기의 탈보호는 일반적으로 불활성 용매에서 산 또는 염기의 존재하에 수행한다.
동일한 특정 경우에, 예를 들어 금속 및 산의 처리를 트리클로로아세틸 에스테르의 탈보호에, 그리고 광 -조사를 펜아실 에스테르의 탈보호에 적용할 수 있다.
2) 카르복실 보호기 아르알킬을, 필요하다면 아니솔, 벤젠티올 등의 양이온성 살균제 존재하에서, 무기산, 루이스산(예. 염화암모늄, 염화제일주석, 염화티타늄), 술폰산 (예, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리풀루오토메탄술폰산), 강산성 카르복실산(예. 트리플루오로아세트산) 과 같은 산으로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다.
3) t -일킬, 시클로프로필메틸, 2-알케닐, 아르알킬, 술포닐에틸 등의 카르복실 보호기를 필요하다면 아니솔, 벤젠티올 등의 양이온성 살균제 존재항서, 무기산, 루이스산 (예. 염화암모늄, 염화제일주석, 염화티타늄), 술폰산(예. 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산), 강산성 카르복실산(예. 트리플루오로아세트산)과 같은 산으로 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다,
4) 카르복실 보호기 2-알케닐을 트리아릴포스핀 -팔라듐 착물로 처리함으로써 탈보호 시킬 수 있다.
5) 펜아실, 2-알케닐, 히드록시아르알킬 등의 카르복실 보호기를 염기 또는 친핵성 시약으로 처리함으로써 탈보호 시킬 수 있다, 및
6) 카르복실 보호기를 탈보호하는 다른 대등한 방법.
에스테르화를 하기 통상의 방법으로 수행할 수 있다 : 예를 들면,
1) 디시클로헥실카르보디이미드 존재하에 목적 에스테르를 형성하는 알코올 또는 페놀 유도체로 탈수시킴에 의한 카르복실산의 축합,
2) 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘, 수산화나트륨 등의 염기 존재하에 목적 에스테르를 형성하는 알코올 또는 페놀 유도체와 염소산의 반응,
3) 건조염산, 진한 술폰산 등의 산성 촉매 존재하에 목적 에스테르를 형성할 수 있는 알코올, 해당 알켄 또는 페놀 유도체와 카르복실산의 반응, 및
4) 목적 에스테르를 형성하는 알킬 할로겐화물과 카르복실산의 염의 반응.
카르복실산의 염을 공지의 방법으로 예를들어, 용매내에서 카르복실산과 알칼리금속 또는 알칼리토금 속의 수산화물 또는 탄산염, 수산화암모늄, 암모니아 또는 유기아민과 같은 적절한 염기를 이론양만큼 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염을 동결-건조로 분리할 수 있고 또는, 그것이 용매에 충분히 불용성이라면 용매 일부를 제거한 후 여과로 분리할 수 있다.
본 발명에서 가장 요랑되는 화합물은 하기식의 광학적 활성 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 그의 염이다 :
Figure kpo00004
(식중, R²는 수소, 메틸, 히드록시, 클로로 또는 브로모이다).
식 (II)의 화합물을 하기 3-치환 아미노-2-비시클로 [2,2,1] 헵틸카르복실산 유도체로부터 쉽게 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
(반응도식에서, R1＇는 COO -카르복실 보호기 또는 테트라졸릴 이고, R³은 아미노보호기이다).
(단계 1)
이 단계에서 카르복실산 6' 이 알데히드 7' 로 환원된다.
이 단계를 USP 4,681,913호에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
다른 방법으로, 이 단계를 카르복실산을 염소산과 같은 산할로겐화물로 전환시킨후, 수득한 화합물을 수소화붕소나트륨과 같은 금속 수소화물로 환원시켜서 수행하기도 한다.
(단계 2)
이 단계에서, 일리드 화합물 7 ' 로 축합하여 화합물 II'를 수득한다. 이 단계를 비티히 반응의 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
이 단계에 사용된 일리드를 트리페닐 [ 4-(5 -테트라졸릴)부틸]포스포늄 브로마이드 [J. Med. Chem., 22, 1340,(1979)] 또는 4-카르복실부틸트리페닐스포늄 브로마이드를 염기 (예. 수산화나트륨, n-부틸리튬, t-부톡시화칼륨, 딤실나트륨, 딤실칼륨, )로 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응을 에테르 (예 디에틸에테르, 테트라히드로푸란), n-헥산, 디메틸술폭시드 등과 같은 용매에서 가열화 또는 실온에서 수시간 동안 수행한다.
단계 3에서의 카르복실산의 보호 및 아미노보호기 제거를 USP 4,861,913호에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다.
단계 2의 비티히 반응에 의해 Z -이성질체 화합물을 고수율로 제조한다. 단계 3에서 최초로 제조된 트리플루오로아세트산염인 아민 II를 다음 반응에 적용할 수 있다.
페닐술포닐잔기를 3-위치의 아미노 보호기 대신에 사용할 수 있다.
용어 카르복실보호기는 예를 들어 저급알킬 (예. 메틸, 에틸, t -부틸등) 및 아르알킬 (예. 벤질, 4-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 디페닐메틸 등)을 포함하여, 당분야에 통상 사용되는 모든 전술의 카르복실 보호 에스테르 잔기를 의미한다.
용어 아미노 보호기 (R³)는 예를 들어, 알콕시카르보닐 (예. t-부톡시카르보닐), 아르알콕시카르보닐(예. 벤질옥시카르보닐, 디페닐모톡시카르보닐), 저급 알카노일(예. 포르밀, 아세틸) 등을 포함하는 모든 통상의 보호기를 의미한다.
용어 할로겐화물은 플루오르화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 트롬복산 A₂리셉터에 대해 강한 길항 활성을 가지므로, 이것은 기관지 천식, 염증, 고혈압, 혈전증, 뇌졸증, 심근경색증, 뇌경색증 등과 같은 트롬복산 A₂기인성 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
실제로, 화합물이 하기 실험예에 나타난바와 같이 부분적 길항 활성을 보이지 않아서 특히 주사용으로 적절하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 우수한 안정성 및 흡수성을 지녀서 필요하다면 경구제, 좌약등으로 제제화할 수 있다.
경구 투여에 대해서, 이것을 통상적으로 고형제제 (예. 정제, 분말제, 캡슐제, 과립제)또는 액제제(예. 수성산제, 오일현탁제, 시럽게, 엘릭시르제)와 같은 공지의 제제로 제제화한다. 비경구투여에 대해서, 이것을 수용액 또는 오일 현탁액형으로 주사하기도 한다. 부형제, 결합제, 윤활제, 용제, 가용화제, 유화제, 산제 등을 상기 제제의 조제에 사용하기도 한다. 방부제 및 안정화제와 같은 다른 부가물을 거기에 더 첨가하기도 한다.
본 발명의 화합물 (I)의 복량은 복용형, 연령, 체중, 환자의 증상 등에 따라 변하며 통상적으로 규정식이법상 1회 복용 또는 2내지 5회의 분할 복용으로 경구 투여에 대해 매일 약 0.01내지 59mg/kg,바람직하게는 매일 0.05mg내지 10mg/kg이고, 비경구 투여에 대해 매일 0.001mg/kg 내지 5mg/kg, 바람직하게는 매일 0.005mg/kg 내지 1mg/kg 이다.
본 명세서에서, 5-테트라졸릴은 5-1H-테트라졸릴 또는 5-2H-테트라졸릴 또는 그의 혼합물이다.
본 발명에 대한 실질적이고 현재 바람직한 구체적 표현은 하기 실시예에 나타나 있으나, 이 실시예는 설명만을 목적으로 한 것이지 본 발명을 제한시키지는 않는 것으로 파악해야 한다.
실시예 및 실험예에서 제조 또는 사용된 모든 화합물은 식에 나타난 절대 배치를 갖는 광학적 활성화합물이다. 이것은 주제화합물의 약리 효과를 명확히 증명하려함이며 본 발명의 범위에서 거울상 이성질체를 배제시키려는 의도는 아니다.
중간체 1의 제조
(1) (1S, 2R, 3S, 4R)-비시클로 [2,2,1]헵트-5-엔-2,3-디카르복실산 2-(벤질 D -만델레이트)에스테르 2의 제조
Figure kpo00006
질소 분위기하에서, 50ml 테트라히드로푸란 (THF)에 용해시킨 벤질 D-만델레이트 (5.33g (22. 0mmol) )의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산에 용해시킨 1.6M n-부틸리튬 용액13.13ml(21.0mmol)을 적가하고 혼합물을 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 20ml의 THF에 용해시킨 3.32g(20.0mmol) 비시클로[2,2,1] 헵트-5-엔-엔도, 3-엔도-디카르복실산 무수물 1의 용액을 가하고 수득한 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 산물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고 농축시켜서 실리카겔 칼럼 크로마트그래피 (톨루엔-에틸아세테이트)로 정제되는 9.33g의 조생성물 2를 수득한다. IR (필름)νmax :3600∼2400,1748, 1710, 1498, 1456,1342,1257,1208,1165,1084,1072,912,732,696㎝-1.
(2) (1R, 2R, 3S, 4S) 비시클로 [2,2,1] 헵탄 -2, 3-디카르복실산 2-(D-만델산) 에스테르 3a의 제조
Figure kpo00007
30ml 메탄올에 용해시킨 4.06g(10.0 mmol)의 조생성 물 2의 용액에 0.4g의 10% 팔라듐-탄소를 가하고 혼합물을 수소분위기하, 통상의 압력하에 실온에서 1.5시간동안 교반한다.
반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트와 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 분액시키고 수층을 분리한다. 유기층은 물로 추출한다. 수층을 수집하고 에틸 아세테이트로 세정한다. 2N 염산으로 산성화시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고 농축시켜서 산무수물로부터 3.14g 의 조생성물 3a를 99% 수율로 수득한다. 화합물 3a : 화합물 3b = 86:14 (HPLC 에 의한 결정).
목적 화합물 3a를 에틸 아세테이트로부터 재결정에 의해 분리한다. (2.05g, 수율 64%).
융점 164∼ 166℃
[α]D= -177.1 ± 0.8°(MeOH, c=1.934, 25℃)
(3) (1R, 2S, 3S, 4S)-2-메톡시카르복실-3-카르복시
비시클로 [2,2,1] 헵탄 4의 제조
Figure kpo00008
질소 분위기에서 5.51g (17.3mmol)의 화합물 3a, 40ml의 THF, 50ml의 메탄올, 22.0ml (44.0mmol)의 매톡시화나트륨(메탄올 내의 2M 용액)의 혼합물을 4시간동안 환류 시킨다.
반응 혼합물에 2N염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트도 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세정하고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 3회 세정한다. 유기층을 농축시켜서 3.22g 의 목적 화합물 4를 94%수율로 수득한다.
융점 59∼60℃
[α]D= +38.4±0.4°(MeOH, c=2.002,25℃),
(4) (1R, 2S, 3S, 4S)-메틸3-벤질옥시카르보닐-아미노비시클로 [2,2,1] 헵탄-2-카르복실레이트 5의 제조
Figure kpo00009
질소분위기에서, 24ml의 아세톤에 용해시킨 2.80g (14.1mmol) 화합물 4의 용액을 0℃로 냉각하고, 거기에 2.54ml (18.3mmol)의 트리에틸아민 및 1.75ml (18.3mmol)의 에틸클로카르보네이트를 첨가한다. 그후 무색고체를 즉시 침전시킨다. 혼합물을 15분간 교반하고 8ml 물에 용해시킨 2.75g (42.3mmol)의 아지드화나트륨의 용액을 가한다. 혼합물을 빙냉하에 교반하고 2N 염산으로 산성화시킨다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고 농축시킨다. 벤젠을 잔류물에 가하고 에틸아세테이트를 완전히 제거하기 위해 농축시킨다.
수득한 오일을 20ml의 벤젠에 용해시키고 혼합물을 80℃로 가열하여 열전위를 수행한다. 질소기체의 발생이 끝날 때, 2.54ml (18.3mmol)의 트리에틸아민 및 1.75ml (16.9mmol)의 벤질알코올을 가하고 수득한 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 반응을 끝낸후에, 2N 염산을 반응혼합물에 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 다음으로 염화나트륨 수용액으로 세정하고 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 재결정하여 3.03g의 화합물 5를 71% 수율로 수득한다.
융점 61∼62℃
[α]D= +40.1±0.4˚(CHCl3, C=2.006, 25℃)
(5) (1R, 2S, 3S, 4S)-3-벤질옥시카르보닐아미노비시콜로 [2,2,1] 헵탄-2-카르복실산 6의 제조
Figure kpo00010
200ml의 메탄올에 용해시킨 15.25g (50.3mmol)의 출발물질 5의 용액에 100ml(2×50.3mmol)의 1N 수산화칼륨을 질소분위기중에 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 부은후, 에틸아세테이트 존재하에서 2N 염산으로 산성화한다. 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 14.10g의 목적화합물 6을 96.9% 수율로 수득한다.
융점 104.5∼106.5℃
원소분석
C16H19NO4에 대한 계산치(%) =289.33 : C, 66.42; H, 6.62; N, 4.84;
실측치(%) : C, 66.48; H, 6.61; N, 4.80;
[α]D= +20.8 ± 0.6˚(c=1.010, CHCl3, 23℃)
IR(CHCl3) νmax : 3440, 2960, 2880, 2720, 1745, 1705, 1670, 1515 cm-1
NMR(CDCl3) δppm : 1.17∼1.82(m,6H), 2.15(br.s, 1H), 2.43(br.s. 1H), 2.75∼2.85(m,1H), 3.83∼3.93(m,1H), 5.13(ABq, Apart, J=12.0, 1H), 5.18(ABq, Bpart, J=12.0Hz, 1H), 5.29(br.s, 1H), 7.38(br.s, 5H).
(6) (1R, 2S, 3S, 4S)-3-벤질옥시카르보닐아미노비시콜로 [2,2,1] 헵탄-2-카르브알데히드 7의 제조
Figure kpo00011
100ml의 건조벤젠에 용해시킨 6.0g (20.74mmol) 카르복실산 6의 용액에 7.48ml (5×20.74mmol)의 염화티오닐을 가한후, 300㎕의 피리딘의 및 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 거기에 30ml의 건조벤젠을 가하고 수득한 혼합물을 감합하에 다시 농축시켜 정량적으로 중간체산염화물을 수득한다.
IR(필름) νmax : 3285, 1782, 1692, 1515, 1261 cm-1
질소분위기에서, 628mg (0.8×20.74mmol)의 수소화붕소나트륨을 36ml의 건조디메틸포름아미드에 가한후, 거기에 54ml의 건조테트라히드로푸란을 가하여, -70℃로 냉각하여 고형물을 수득하는 균질용액을 제조한다. 2분후에, 혼합물을 0℃로 데우고 2분후에 수득한 페이스트를 -70℃로 냉각한다. 혼합물에 12ml의 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 상기 제조된 20.74mmol의 산염화물의 용액을 1분에 걸쳐 가한다.
수득한 혼합물을 2분간 격렬히 교반하고 거기에 40ml의 에틸비닐에테르를 가한다. 혼합물을 격렬한 교반하에 20ml의 2N 염산 및 80ml의 n-프로피온산의 빙냉혼합물에 붓는다. 나아가, 200ml의 염화나트륨 포화수용액 및 100ml의 에틸아세테이트를 가하고, 수득한 혼합물을 2분간 교반한다. 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화수용액, 1N 수산화나트륨 및 다음으로 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고 이어서, 황산마그네슘으로 건조시키기고 감압하에 농축시켜서 화합물 6으로부터 4.23g의 오일상의 목적 알데히드 7을 74.6% 수율로 수득한다.
NMR(CDCL3) δppm : 1.10∼1.80(m,6H), 1.88∼2.05(m,1H), 2.40∼2.60(m,2H), 4.15∼4.26(m,1H), 4.80∼5.16(m,1H), 5.10(s,2H), 7.36(s,5H), 9.78(s,1H).
(7) (1R, 2S, 3S, 4S)-(5Z)-메틸6-(3-벤질옥시카르보닐아미노비시콜로 [2,2,1] 헵트-2-일)-5-헥센산 8a의 제조.
Figure kpo00012
질소분위기하에 90ml의 테트로히드로푸란에 용해시킨 9.5g (3×7.13mmol)의 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 교반한 현탁액에 4.3g(5.4×7.13mmol)의 t-부톡시화칼륨을 가하고, 혼합물을 신온세서 30분간 교반한다. 상기혼합물에 10ml의 건조테트로히드로푸란에 용해시키긴 1.95g(7.13mmol)의 알데히드 7의 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 에틸아세테이트의 혼합물에 붓는다.
분리한 후, 유기층을 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨후 감압하에 농축시켜서, 에틸에테르내에서 디아조메탄으로 메틸화되는 오일성잔류물을 수득한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피한다.
n-헥산-에틸아세테이트(4:1)로 용출된 분획을 수집하여 946mg의 오일상의 목적 화합물 8a를 35.7% 수율로 수득한다.
IR(CHCl3) νmax : 3460, 1726, 1510, 1015 cm-1
NMR(CDCl3) δppm : 1.16∼1.75(m, 8H), 1.79∼1.95(m, 2H), 2.03(q,J=7Hz, 2H), 2.28(t, J=7Hz, 2H), 2.47(br.s,1H), 2.64(br.s. 4H), 4.97∼5.18(m, 1H), 5.05(ABq Apart, J=12.0Hz, 1H), 5.11(ABq Bpart, J=12.0Hz, 1H), 5.23∼5.45(m, 2H), 7.35(s, 5H).
(8) (1R, 2S, 3S, 4S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1-펜테닐] 비시클로 [2,2,1] 헵탄
8b의 제조
Figure kpo00013
질소분위기에서, 100ml의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨 11.7g (3×8.3mmol)의 트리페닐 [4-(5-테트라졸릴)부틸] 포스포늄 브로마이드 [J.Med. Chem., 22, 1340 (1979)]의 현탁액에 5.0g (5.4×8.3mmol)의 t-부톡시화칼륨을 가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반한다. 빙냉하에, 15ml의 건조테트라히드로푸란에 용해시킨 2.28g (8.3mmol)의 출발물질 7의 용액을 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 2N 염산 및 에틸아세테이트의 혼합물에 붓고 분리하다. 유기층을 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜서 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행할 오일성 잔류물로 수득한다. 톨루엔-에틸아세테이트 (2:1) 혼합물로 용출된 분획을 수집하여 1.50g의 결정성 잔류물을 수득하여, 이를 에틸에테르로부터 재결정시켜서 1.01g의 목적화합물 8b로 31.9% 수율로 수득한다.
융점 150∼153℃.
원소분석 C21H27N5O2에 대한 계산치(%) : C, 66.11; H, 7.13; N, 18.36;
실측치(%) : C, 65.94; H, 7.41; N, 18.14.
[α]D: -31.38 ± 0.7˚(c=0.992, MeOH 24℃)
IR(CHCl3) νmax : 3245, 3110, 1672, 1562, 1455, 1301, 1284 cm-1
NMR(CD3OD) δppm : 1.10∼1.90(m, 9H), 1.95∼2.20(m, 3H), 2.87(t, J=7Hz, 2H), 3.46∼3.57(m, 1H), 5.01(s, 2H), 5.23∼5.48(m, 2H), 7.20∼7.44(m, 5H), 7.53∼7.74(m, 1H).
실시예 1
(-)-(1R, 2R, 3S, 4S)-메틸(5Z)-6-(3-페닐-술포닐아미노비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일)-5-헥세노에이트 Ia-a의 제조
Figure kpo00014
10ml의 아니솔 및 30ml의 트리플루오토아세트산의 혼합물에 용해시킨 2.75g의 출발물질 8a의 용액을 40℃에서 7시간동안 가열한다. 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 빙냉하에 n-헥산으로 헹구어 3.14g의 트리플루오로아세테이트 IIa'를 82.8% 순도로 수득한다.
5ml의 디클로로메탄에 용해시킨 화합물 IIa'- (0.45g 까지 포함하도록 계산됨)의 용액에 빙냉하에 0.71ml의 트리에틸아민 및 0.34g의 페닐술포닐 클로라이드를 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물은 2N 염산과 에틸아세테이트로 분액된다. 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 및 물로 세정하고 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고 n-헥산-에틸아세테이트 (4:1 내지 2:1)로 용출된 분획을 수집하여 0.39g의 목적화합물을 80.7% 수율로 수득한다.
NMR(CDCL3) δppm : 1.17∼1.70(m, 8H), 1.80∼2.00(m, 4H), 2.19∼2.31(m, 1H), 2.25(t, J=7Hz, 2H), 3.13∼ 3.24(m, 1H), 3.70(s, 3H), 5.08∼5.26(m, 3H), 7.41∼7.60(m, 3H), 7.70∼7.91(m, 2H).
IR(CHCl3) νmax : 3390, 3280, 1730.5, 1162, 1156, 1094 cm-1
[α]D: -69.7 ± 1.1(c=0.968, MeOH).
원소분석 C20H27NO4S*0.01 C6H6에 대한 계산치(%) : C, 63.68; H, 7.21; N, 3.70; S, 8.48;
실측치(%) : C, 63.74; H, 7.38; N, 3.76; S, 8.20.
실시예 2∼5 [화합물 Ib-a∼Ie-e에 대한 일반적 방법]
Figure kpo00015
실시예 2
(1R, 2R, 3S, 4S)-메틸(5Z)-6-[3-(p-톨릴술포닐아미노) 비시클로[2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥세노에이트 Ib-a
실시예 3
(1R, 2R, 3S, 4S)-메틸(5Z)-6-[3-(4-아세톡시페닐술포닐아미노) 비시클로[2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥세노에이트 Ic-a
실시예 4
(1R, 2R, 3S, 4S)-메틸(5Z)-6-[3-(4-브로모페닐술포닐아미노)-비시클로[2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥세노에이트 Id-a
실시예 5
(1R, 2R, 3S, 4S)-메틸(5Z)-6-[3-(4-클로페닐술포닐아미노)-비시클로[2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥세노에이트 Ie-a
B[ml]의 디클로로메탄에 용해시킨 화합물 IIa'(A[중량]를 함유하도록 계산됨)의 용액에 빙냉하에 C[ml]의 트리에틸아민 및 D[중량]의 페닐술포닐클로라이드를 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 0.5내지 1시간동안 교반한다. 반응혼합물은 2N 염산과 에틸아세테이트로 분액된다. 유기층을 5%탄산수소나트륨 및 물로 세정하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고 n-헥산-에틸 아세테이트 (4:1 내지 2:1)로 용출된 분획을 수집하여 목적화합물 E[중량]를 수득한다.
일반적인 방법에 따라 표 1에 나타낸 조건하에 수행하여 상기 및 표 2에 나타낸 바의 화합물을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00016
[표 2]
Figure kpo00017
실시예 6
(1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-(3-페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일)-5-헥센산 Ia-b의 제조
Figure kpo00018
4ml의 메탄올에 용해시킨 300ml의 에세테르 Ia-a의 용액에 질소 분위기하의 실온에서 1.6ml의 1N 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 7시간동안 방치한다. 반응혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트존재하에서 2N 염산으로 산성화한다. 유기층을 염화나트륨의 포화수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 벤젠을 잔류물에 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켜서 246mg의 무색프리즘의 목적 생산물을 85.0% 수율로 수득한다.
융점 107∼109℃
NMR(CDCL3) δppm : 1.14∼1.73(m, 8H), 1.80∼2.06(m, 4H), 2.19(br.s. 1H), 2.34(t, J=7Hz, 2H), 3.18(br.s, 1H), 1.10∼5.60(br.s, 1H), 5.10∼5.26(m, 2H), 5.33∼5.50(m, 1H), 7.42∼7.61(m, 3H), 7.80∼7.92(m, 2H).
[α]D: -77.2 ± 1.2˚(MeOH, c=1.011, 24℃).
IR(CHCl3) νmax : 3390, 3280, 2965, 2882, 2650br, 1710, 1460, 1449, 1346, 1322, 1311, 1164, 1156, 1096, 1082 cm-1.
원소분석 C19H25NO4S에 대한 계산치(%) : C, 62.77; H, 6.95; N, 3.85; S, 8.82;
실측치(%) : C, 62.75; H, 6.86; N, 3.79; S, 8.68.
실시예 7∼10(화합물 Ib-b∼Ie-b에 대한 일반적 방법)
Figure kpo00019
실시예 7
(1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(P-톨릴술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥센산 Ib-b의 제조
실시예 8
(1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(4-히드록시페닐술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥센산 Ic-b의 제조
실시예 9
(1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(4-브로모페닐술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥센산 Id-b의 제조
실시예 10
(1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-[3-(4-클로로페닐술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥센산 Ie-b의 제조
B[ml]의 메탄올에 용해시킨 A[중량]의 에스테르 용액에 질소 분위기하의 실온에서 C[ml]의 1N 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 6내지 7시간동안 방치한다. 반응혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트 존재하에서 2N 염산으로 산성화한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 벤젠을 잔류물에 가하고 혼합물을 감합하에 농축시켜서 D[중량]의 목적 카르복실산을 수득한다.
일반적인 방법에 따라, 반응을 표 3에 나타난 조건에서 수행하여 상기 및 표 4에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 3]
Figure kpo00020
[표 4]
Figure kpo00021
실시예 11
(1R, 2R, 3S, 4S)-나트륨-(5Z)-6-(3-페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일)-5-헥세노에이트 Ia-c의 제조
Figure kpo00022
2ml 메탄올에 용해시킨 125mg의 카르복실산 Ia-b의 용액에 메탄올에 용해시킨 1.85ml의 0.177N 메톡시화나트륨을 빙냉하게 가한다. 2분후에 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 2ml의 물에 용해시키고 혼합물을 동결건조하여 119mg의 분말상의 화합물 Ia-c를 90.2% 수율로 수득한다.
[α]D: -70.3 ± 1.1˚(MeOH, c=1.013, 23℃).
IR(KBr) νmax : 3400, 3290, 3160br, 1565, 1449, 1410, 1320, 1310, 1160, 1097 cm-1.
원소분석 C19H24NO4SNa°0.7H2O에 대한 계산치(%) : C, 57.32; H, 6.44; N, 3.52; S, 8.05;
실측치(%) : C, 57.28; H, 6.17; N, 3.73; S, 8.28.
실시예 12∼15(화합물 Ib-c∼Ie-c에 대한 일반적 방법)
Figure kpo00023
실시예 12
(1R, 2R, 3S, 4S)-나트륨(5Z)-6-[3-(p-톨릴술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥세노에이트 Ib-c의 제조
실시예 13
(1R, 2R, 3S, 4S)-나트륨(5Z)-6-[3-(4-히드록시페닐술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥세노에티트 Ic-c의 제조
실시예 14
(1R, 2R, 3S, 4S)-나트륨(5Z)-6-[3-(4-브로모페닐술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥센산 Id-c의 제조
실시예 15
(1R, 2R, 3S, 4S)-나트륨(5Z)-6-[3-(4-클로로페닐술포닐아미노) 비시클로 [2,2,1] 헵트-2-일]-5-헥센산 Ie-c의 제조
B[ml]의 메탄올에 용해시킨 A[mg]의 카르복실산의 용액에 메탄올에 용해시킨 C[ml]의 0.177N 메톡시화나트륨을 빙냉하에 가한다. 2분후 혼합물을 감합하에 농축시킨다. 잔류물을 2ml의 물에 용해시키고 혼합물을 동결건조시켜서 D[mg]의 분말상의 목적 화합물을 수득한다.
일반적인 방법에 따라, 반응을 표 5에 나타난 조건하에에 수행하여 상기 및 표 6에 나타낸 화합물을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00024
[표 6]
Figure kpo00025
실시예 16
(1R, 2R, 3S, 4S)-3-페닐술포닐아미노-2-[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1-펜테닐] 비시클로 [2,2,1] 헵탄 If-b 및 그의 나트륨염 If-c의 제조
Figure kpo00026
(1) 5ml의 아니솔에 용해시킨 1.03g의 테트라졸 8b 및 20ml의 트리플루오토아세트산의 혼합물을 45℃에서 7시가농안 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 빙냉하에서 n-헥산으로 헹구어서 1.416g의 고무질함유화합물 8b'를 이론상 68.8% 순도로 수득한다.
4ml의 디클로로메탄 및 1ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 용해시킨 452mg (1.25mmol) 테트라졸 8b'의 용액에 질소분위기의 빙냉하에서 1.0ml (6×1.25mmol)의 트리에틸아민 및 그후 0.4ml (2.5×1.25mmol)의 페닐술포닐클로라이드를 가하고, 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 에틸아세테이트의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 감합하에 농축시킨다. 5ml 메탄올에 용해시킨 오일성 잔류물 용액에 2.5ml의 1N 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치한다. 반응 혼합물은 물과 에틸아테트로 분액된다. 수층을 에틸아세테이트 존재하에서 2N 염산으로 산성화한다. 유기층을 분리하고 염화나트륨의 포화수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피하고 톨루엔-에틸 아세테이트 (1:1) 내지 에틸 아세테이트-메탄올(10:1)로 용출된 분획을 수집하여 129mg의 고무상의 목적 화합물 If-b를 26.6수율로 수득한다.
IR(CHCl3) νmax : 3210br, 1670br, 1550, 1155, 1095 cm-1
NMR(CDCl3) δppm : 1.10∼2.25(m,13H), 2.94∼3.16(m,2H), 3.23∼3.35(m,1H), 5.15∼5.38(m,2H), 5.69(d, J=7.5), 7.43∼7.66(m,3H), 7.80∼7.94(m,2H).
(ii) 2ml의 메탄올에 용해시킨 114mg의 출발물질 If-b의 용액에 1.58mg의 0.177N 메톡시화나트륨을 빙냉하에서 가하고 2분후에 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 2ml의 물에 용해시키고 동결건조하여서 115mg의 분말상의 목적 If-c를 97.5% 수율로 수득한다.
[α]D: -51.7 ± 1.3˚(c=0.692, MeOH, 23℃).
IR(KBr) νmax : 3410br, 1640, 1603, 1448, 1320, 1310, 1160, 1094 cm-1.
NMR(CD3OD) δppm : 1.13∼2.21(m,13H), 2.73(t,J-7Hz,2H), 3.10∼3.18(m,1H), 4.98∼5.19(m,2H), 7.38∼7.60(m,3H), 7.75∼7.88(m,2H).
실시예 17
(1R, 2R, 3S, 4S)-3-(4-브로모페닐술포아미노)-2-[(1Z)-5-(5-테트라졸릴) 펜트-1-에닐 비시클로 [2,2,1] 헵탄 Ig-b 및 그의 나트륨염 Ig-c의 제조
Figure kpo00027
4ml의 디클로로메탄 및 1ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 용해시킨 749mg(1.43mmol)의 출발물질 8b'의 용액에 1.19ml(6×1.43mmol)의 트리에틸아민 및 0.91g(2.5×1.43mmol)의 4-브로모벤젠술포닐클로라이드를 질소 분위기에서 빙냉하에 가하고 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N 염산 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 분리된 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키기고 감압하에 농축하여 오일성 잔류물을 수득하고 6ml의 메탄올에 용해시킨다. 수득한 용액에 1N 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 15분간 방치한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 에테트로 세정한다. 수층을 에틸 에세테이트 존재하에서 2N 염산으로 산성화한다. 분리후 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피하고 톨루엔-에틸아세테이트 (1:1)내지 에틸 아세테이트-메탄올(10:1)로 용출된 분획을 수집하여 330mg의 고무성 잔류물의 목적 화합물 Ig-b를 49.5% 수율로 수득한다.
원소분석 C19H24N5BrO2S˚0.32C6H6에 대한 계산치(%) : C, 51.13; H, 5.32; N, 14.25; S, 6.52;
실측치(%) : C, 50.73; H, 5.41; N, 13.92; S, 6.03.
[α]D: -66.6 ± 1.1˚(c=1.016, MeOH).
IR(KBr) νmax : 3260br, 2950, 2880, 1635, 1575, 1555, 1470, 1390, 1322, 1150, 1090, 1068, 1010 cm-1
NMR(CDCl3) δppm : 1.10∼2.23(m,13H), 3.07(t,J=7Hz,2H), 3.28(br.s,1H), 5.10∼5.40(m,3H), 6.12(br,s,1H), 7.55∼7.80(m,4H).
(iii) 화합물 Ig-b를 실시예 16과 동일한 방법으로 처리하여 그의 나트륨염 Ig-c를 수득한다.
원소분석 C19H23N5BrO2SNa·1.5H2O에 대한 계산치(%) : C, 44.28; H, 5.08; N, 13.59; S, 6.22;
실측치(%) : C, 44.73; H, 5.08; N, 13.12; S, 6.64.
[α]D: -62.8 ± 1.0˚(c=1.014, MeOH).
IR(KBr) νmax : 3400br, 2950, 2870, 1640(br), 1575, 1473, 1390, 1325, 1165, 1092, 1068, 1010 cm-1
NMR(CD3OD) δppm : 1.10∼2.04(m,12H), 2.15(br.s,1H), 2.73(t,J=.37Hz,2H), 3.03∼3.16(m,1H), 4.93∼5.20(m,2H), 7.50∼7.76(m,4H).
제약 제조의 실시예는 하기에 나타난다.
약학제제 1
트롬복산 A2기인성 질환치료에서 정맥내 사용을 위한 트롬복산 A2리셉터 길항질의 주사용액은 하기와 같이 제조된다 :
Figure kpo00028
트롬복산 A2리셉터 길항제, 방부제 및 염화나트륨을 주사를 위해 300ml의 물에 용해시킨후 부피를 500ml로 한다. 용액을 무균 필터로 여과하고 이미 살균시킨 바이알에 무균상태로 체운후 미리 살균시킨 고무마개로 막는다. 각각의 바이알은 20ml 용액당 25mg의 활성성분을 함유한다.
약학제제 2
트롬복산 A2기인성 질환 치료에서 정맥내 사용을 위한 트롬복산 A2리셉터 길항질의 주사용액을, 사용된 트롬복산 A2리셉터 길항질이 (1R, 2R, 3S, 4S)-3-페닐술포아미노)-2-[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1- 펜테닐] 비시클로 [2,2,1] 헵탄, 나트륨염임을 제외하고는 제약제조1 에 기재된 바에 따라 제조한다.
실험예 1
길항 활성
(쥐의 혈소판 응집의 제어효과)
[재료 및 방법]
수컷 쥐(Sprague-Dowley, 8주생)의 복부 동맥으로부터 1.5ml의 ACD(85mM의 시트르산 나트륨, 70mM의 시트르산, 110mM의 글루코스) 및 20㎍의 프로스타글란딘 E1을 함유하는 플라스틱 주사기로 10ml의 혈액을 채취한다. 혈액을 플라스틱 시험관에 넣고, 돌리며 가볍게 흔들고 160×g에서 10분간 원심분리하여 다혈소판 혈장을 (PRP)를 채취한다. 수득한 PRP에 아피라제 (25㎍/ml)를 가하고 혼합물을 40% 소혈청 알부민상에 층으로 만든다. 수득한 혼합물을 1200×g에서 25분간 원심분리한다. 소량의 완충액 (137mM의 NaCl, 2.7mM의 KCl, 1.0mM의 MgCl2, 3.8mM의 NaH2PO4, 3.8mM의 Hepes, 5.6mM의 글루코스, 0.035%의 소혈청 알부민, pH 7.35)에 현탁시킨 혈소판 펠릿을 10ml의 세파로스 2B 컬러상에 걸고 완충액으로 용출시켜서 세정된 혈소판을 제조한다.
혈소판 응집반응을 응집게(aggregometer, NKK HEMA TRACER 1 MODEL PAT - 64·6M, Niko bioscience)로 측정한다. 측정 큐벳에 혈소판 농도를 5×105/㎕로 조정한 245㎕의 세정된 혈소판을 넣고 응집개내에 장치한다. 조정된 세정혈소판을 37℃에서 교반(1000rpm)하고 거기에 3.8㎕의 0.1M CaCl2를 가한다. 1분후, 디메틸술폭시드에 용해시킨 시험화합물의 0.5㎕ 용액을 가하고 2분후에 혈소판 응집유도제로 1㎕의 콜라겐(Collagen reagent Horm,, HORMON-CHEMIE M
Figure kpo00029
chen GMBH, 최종농도 4㎕/ml)을 가한다.
50% 제어농도를 제어응집률 (이것은 세정혈소판 및 완충시료의 투광도가 각각 0% 및 100%인 것으로 가정한 상태에서 혈소판응집유도제를 첨가한지 3분후에 측정한 시료의 투광도에 상응한다)로부터 계산한다.
시험결과를 표7에 나타낸다.
실험예 2
부분적 길항활성 (쥐혈소판의 형태 변화)
[재표 및 방법]
부분적 길항 활성 측정을 혈소판 응집에 대해 기재된 방법에 따라서 수행한다. 세정 혈소판에 0.1M의 CaCl2를 가하고, 1분후에 거기에 시험화합물을 가한다. 시험 화합물 자체에 의한 투광도의 감소를 활성을 계산하여 측정한다. 표준으로, 대조 화합물의 최대 길항활성을 100%로 하고 그 50%활성을 보이는 시험 화합물의 농도를 ED50으로 표시한다.
[표 7]
Figure kpo00030
* 화합물 번호는 실시예에 사용된 것에 상응한다.
Figure kpo00031
USP 4,891,913호(I-1 실시예 16; 표1)에 기재된 라세미체인 대조화합물로는 혈소판 응집에 대해 가장 강한 제어활성을 보이는 화합물을 선택한다.
그 결과로 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 공지의 트롬복산 A2리셉터길항질에 대한 주요 효과와 동일한 작용을 하고 나아가 대조 화합물과 비교해서 약 1/130배 이하의 부분적 길항 활성을 갖는다.
TXA2리셉터 길항질을 생쥐에게 정맥내 주사를 할 때 일어나는 호흡 제어활성을 부분적 길항 활성 (생체내)의 지표로 검정한다. 시험결과로, 본 발명의 화합물은 해당 헬텐산 유도체와 비교해서 곡히 낮은 부분적 길항 활성만을 보임이 확인된다.
급성 독성 1
[재료 및 방법]
수컷 Scl-ddY 생쥐(4주생, 23∼27g)를 사용한다. 각 실험군은 5마리로 구성된다. 식염에 용해된 시험화합물을 티알정맥에 주입하고, 24시간내의 사망률을 프로빗 방법에 의한 ID50으로 얻는다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
[표 8]
Figure kpo00032

Claims (3)

  1. 일종 이상의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용 가능한 그의 에스테르 또는 염의 약리학적 유효량과 일종 이상의 약학적으로 허용가능한 비독성 담체를 함께 함유함을 특징으로 하는, 포유동물의 트롬복산 A2기인성질환 치료를 위한 주사용약학제제.
    Figure kpo00033
    (식중, R1은 카르복실 또는 5-테트라졸릴이고 ; R2는 수소, 메틸, 히드록시, 클로로 또는 브로모이다).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 (1R, 2R, 3S, 4S)-(5Z)-6-(3-페닐술포닐아미노비시클로 [2,2,1] 헵틸)-5-헥센산인 약학제제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 (1R, 2R, 3S, 4S)-3-페닐술포닐아미노-2-[(1Z)-5-(5-테트라졸릴)-1-펜테닐] 비시클로 [2,2,1] 헵탄인 약학제제.
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