JP2000506120A - ベータ―チオプロピオニル―アミノ酸およびそのベータ―ラクタマーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents

ベータ―チオプロピオニル―アミノ酸およびそのベータ―ラクタマーゼ阻害剤としての使用

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Abstract

(57)【要約】 ヒトまたは動物における細菌感染の治療法であって、β−ラクタム抗生物質と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）のアミノ酸誘導体またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを投与することからなる方法が提供され、ここで式（Ｉ）の化合物は、 ［式中、Ｒは、水素、塩を形成するカチオンまたはインビボにて加水分解可能なエステルの形成基であり；Ｒ1は、水素、３個までのハロゲン原子により、または１個のメルカプト、(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基により置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ2は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ3は、水素、３個までのハロゲン原子で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ2-6)アルキル，(Ｃ2-6)アルケニル，(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、アリール-(ＣＨＲ10)m-Ｘ-(ＣＨＲ11)n、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(ＣＨＲ10)m-Ｘ-(ＣＨＲ11)nであり、ここでｍは０ないし３であり、ｎは１ないし３であり、Ｒ10およびＲ11は、各々、独立して水素または(Ｃ1-4)アルキルであり、ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)x（ここに、ｘは０−２である）または結合手であり;Ｒ4は、水素またはインビボにて加水分解可能なアシル基であり；Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および(Ｃ1-6)アルキルまたは一緒になって(ＣＨ2)p（ここに、ｐは２ないし５である）を意味する］で示される。本発明はある化合物それ自体もクレームしている。

Description

【発明の詳細な説明】 ベータ−チオプロピオニル−アミノ酸およびそのベータ−ラクタマーゼ阻害剤と しての使用 本発明はメタロ-β-ラクタマーゼ阻害活性および抗菌特性を有する化合物に関 する。本発明はまた、かかる化合物の製法、かかる化合物を含有する医薬組成物 およびその使用に関する。 メタロ-β-ラクタマーゼは、カルバペネムを含め、極めて多種のβ-ラクタム に基づく療法に対して耐性を付与し、将来におけるそのような薬剤の使用を危う くするものである。カルバペネムおよび他のβ-ラクタム抗生物質が頻繁に使用 されるようになった結果、その臨床的環境はメタロ-β-ラクタマーゼを産生する 臨床菌株が生存するのにより好ましいものとなっており、メタロ-β-ラクタマー ゼは、今日では、Bacillus fragilis、Klebsiella．Pseudomonas aeruginosaお よびSerratia marcescensなどのありふれた病原体で同定されている。新たな学 説はメタロ-β-ラクタマーゼが抗菌化学療法について危機的状況をもたらす可能 性があると強調する。 米国特許第４５１３００９号は、エンケファリナーゼ阻害作用、鎮痛作用、下 痢止め作用および低血圧作用を有するチオファンを含む、アミノ酸誘導体を開示 する。鎮痛作用は、チオルファン(Ｂ.Ｐ．Roquesら、Nature，１９８０，２８８ ，２８６)および他のメルカプトアミノ酸誘導体(ＪＯ３００２１１７−Ａ)につ いて開示されている。メルカプトアミノ酸誘導体は、アンジオテンシン変換酵素 （ＡＣＥ）の阻害剤である（J.L.Stantonら、Med．Chem.，１９８３，２６，１ ２５７、米国特許第４０５３６５１号およびＧＢ２０９０５９１）と；抗低血圧 作用を付与するもの(ＷＯ９３０８１６２)と；エンケリファリナーゼ(中性エン ドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤である（米国特許第４４７４７９９号およびMi muraら、J.Med Chem.，１９９２，３５，６０２およびその中で引用されている 文献）と；ＡＣＥおよびＮＥＰの二相性阻害剤である（Fournie-Zaluskiら、J． Med Chem.，１９９４，３７(８)，１０７０、ＷＯ９４１７０３６）と；エンド セリン変 換酵素（ＥＣＥ）の阻害剤である（ＷＯ９３１１１５４、Burtenshawら、Bioま たはg．Med．Chem．Lett.，１９９３，３(１０)，１９５３およびDeprezら、Bio またはg．Med．Chem．Lett.，１９９６，６(１９)，２３１７）と；メタロプロ テイナーゼ阻害剤である（ＷＯ９４２５４３５）と；および放射線防護作用およ び細胞毒性を有するものである（M．Hikitaら、J．Radjat．Res.，１９７５，１ ６(３)，１６２およびＤＥ２３４９７０７）と開示されている。ＤＥ３８１９５ ３９（(Squibb)は、中性エンドペプチダーゼの阻害剤としてのアミノ酸およびペ プチド誘導体ならびにその抗高血圧剤および利尿剤としての使用を開示する。 前記した活性を有するアミノ酸誘導体に関する他の文献は：Ｇまたはdonら、L ife Sciences １９８３，３３(増補Ｉ)，１１３-６;Wallerら、Ｊ,Med．Chem． １９９３，３６，２３９０-２４０３;Saundersら、J．Comp．Aided Mole．Des． １９８７，１，１３３-４２; Gomez-Monterreyら、J．Med．Chem．１９９３，３ ６，８７-９４;Oyaら、Chem．Pharm．Bull．１９８１，２９(４)，９４０-７;Tr apaniら、Biochem．Mol．Biol．Int １９９３，３１(５)，８６１−７; Baxter ら、J．Med．Chem．１９９２，３５(２０)，３７１８-２０; Condonら、Ｊ．Med ．Chem．１９８２，２５(３)，２５０-８;Cheungら、J．Biol．Chem．１９８０ ，２５５(２)，４０１-７; Cushmanら、Biochemistry１９７７，１６(２５)，５ ４８４-９１;ＥＰ０５３９８４8、ＥＰ０４１９３２７、ＥＰ０２５４０３２、 ＥＰ０３５５７８４、ＥＰ０４４９５２３、ＥＰ０１５３７５５、米国特許第５ ０６１７１０号、米国特許第４３３９６００号、米国特許第４４０１６７７号、 米国特許第４１９９５１２号、ＤＥ２７１７５４８、ＤＥ２７１１２２５、ＪＰ ５４０５２０７３、ＪＰ５４０６３０１７、ＪＰ５４０９２９３７、ＪＰ５５０ ５５１６５、ＪＰ５４０６３０１７、ＷＯ９４０７４８１、ＷＯ８２０２８９０ およびＢＥ８９０３９８. 他のアミノ酸誘導体は；Fuchsらにより、Arzneim.-Ｆまたはsch．１９８５， ３５(９)１３９４-４０２において、ミトコンドリア機能不全および後虚血性心 筋損傷活性を有すると;Rajkovicらにより、Biochem．Pharmacol．１９８４，３ ３(８),１２４９-５０において、好中球応答の強化ならびにスーパーオキシドお よび過酸 化水素の生成の制御を有すると；Sakuraiらにより、Chem．Pharam．Bull．１９ ７９，２７(１２)，３０２２-８において、ペプチド／シトクロームＰ-4５０ヘ ムシステムを形成すると；およびSugiuraらにより、J．Am．Chem．Soc．１９７ ７，９９(５)，１５８１-５において、銅(II)およびニッケル(II)複合体を形成 すると記載されている。 本発明によれば、ヒトまたは動物における細菌感染症の治療法であって、β- ラクタム抗生物質、治療上有効量の式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは、水素、塩を形成するカチオンまたはインビボにて加水分解可能なエステ ルの形成基であり； Ｒ1は、水素、３個までのハロゲン原子により、または１個のメルカプト、(Ｃ1-6 )アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルキル カルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(Ｃ1-6)アル キルカルボニル基により置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロ アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2- 6 )アルキニル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリル(Ｃ1-6)アルキルであり； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり； Ｒ3は、水素、３個までのハロゲン原子で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキ ル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シ クロアルキル(Ｃ2-6)アルキル，(Ｃ2-6)アルケニル，(Ｃ2-6)アルキニル、アリ ール、アリール-(ＣＨＲ10)m-Ｘ-(ＣＨＲ11)n、ヘテロサイクリルまたはヘテロ サイクリル-(ＣＨＲ10)m-Ｘ-(ＣＨＲ11)nであり、ｍは０ないし３であり、ｎは １ないし３であり、Ｒ10およびＲ11は、各々、独立して水素 または(Ｃ1-4)アルキルであり、ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)x（ここに、ｘは０−２である） または結合手であり； Ｒ4は、水素またはインビボにて加水分解可能なアシル基であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および(Ｃ1-6)アルキルまたは一緒になって( ＣＨ2)p（ここに、ｐは２ないし５である）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボにて 加水分解可能なエステルを投与することからなる方法が提供される。 一の態様において、ＸはＯ、Ｓまたは結合手であり、Ｒ10およびＲ11の各々は 水素である。 式（Ｉ）の化合物は多くの異性体の形態で存在してもよく、ラセミ体およびジ アステレオマーの形態を含め、その全てが本発明の範囲内に含まれる。 （*）の印を付した炭素原子での立体化学は、特にＲ1がフェニルである場合、 Ｄ-形である。 式（Ｉ）の公知化合物の（*）Ｄ-およびＬ-ジアステレオマーのラセミ体およ び他の混合物を記載するが、該化合物の抗−高血圧活性は優勢的にＬ-異性体に 存在することが判明したため、本明細書にて定義するような純粋なＤ-異性体を 単離しようとする試みはほとんどまたは全くなされなかった。 （+）の印を付した炭素原子での立体化学特性はＳである。 Ｒ1の置換されていてもよいアルキルは、例えば、メチル、イソブチル、カル ボキシメチル、メルカプトメチルおよび1-ヒドロキシエチルを包含する。Ｒ1の アリールアルキルは、例えば、置換されていてもよいベンジルを包含する。Ｒ1 のアリールは、例えば、５個までの、好ましくは３個までのハロゲン、メルカプ ト、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、 １−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-6 )アルキル、メルカプト(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カ ルボキシ、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、 ホルミルまたは(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基で置換されていてもよいフェニル を包含する。好ましくは、非置換フェニルである。Ｒ1のヘテロアリールは、例 えば、 インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フリルおよびベンゾチ エニルを包含する。好ましくは、２−チエニル、２−フリルまては２−ベンゾチ エニルである。Ｒ1は非置換のフェニルが最も好ましい。 Ｒ1がアリールまたはヘテロサイクリルであり、Ｒ3がアリール-(ＣＨＲ10)m- Ｘ-(ＣＨＲ11)nである化合物（以下、式(ＩＡ)の化合物という）、Ｒ5およびＲ6 が水素以外の基である化合物（以下、式(ＩＢ)の化合物という）および（*）の 印を付した炭素での立体化学がＤ-である式（Ｉ）の化合物（以下、式(ＩＣ)の 化合物という）を含む、式（Ｉ）の特定の化合物は新規であり、それ自体本発明 の一部を形成する。 Ｒ2の適当な例として、水素、メチルおよびベンジルが挙げられる。 Ｒ2は、好ましくは、水素である。 Ｒ3の例として、メチル、イソブチル、フェニル-(ＣＨ2)1-5、フェノキシエチ ル、1-インダニル、３,４-ジヒドロキシベンジル、４-ヒドロキシカルボニル-フ ェニルエチル、２-トリフルオロメチルキノリン-６-イル、４-ジフルオロメトキ シ-フェニルエチルおよび３-メチル-２,４,５-トリカルボニルイミダゾリジン-1 -イルが挙げられる。 好ましくは、Ｒ3はアリール-(ＣＨ2)m-Ｘ-(ＣＨ2)nであり、最も好ましくは、 ベンジル、２-フェネチルまたは３-フェニルプロピルである。ＸがＳ(Ｏ)xであ る場合、ｘは０であることが好ましい。 Ｒ4は水素であることが好ましい。 Ｒ5およびＲ6は、好ましくは、独立して水素またはメチルである。 式（Ｉ）の化合物のカルボン酸基（または任意の置換基として存在してもよい 他のカルボン酸基）の適当な医薬上許容される塩は、Ｒが金属イオンである塩、 例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまた はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム 塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例えば、低級アルキルアミン （例えば、トリエチルアミン）、ヒドロキシ−低級アルキルアミン(例えば、２ −ヒドロキシエチルアミン)、ビス-(２-ヒドロキシエチル)アミン、トリス-(２- ヒドロキシエチ ル)アミン、低級-シクロアルキルアミン(例えば、ジシクロヘキシル-アミン)と の塩、またはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ.−ジベンジル−エチレンジ アミン、１−エフェナミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ −ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、エチレンジア ミン、Ｎ,Ｎ'−ビスヒドロアビエチルエチレンジアミン、ピリジン型の塩基(例 えば、ピリジン、コリジンおよびキノリン)、および第４級アンモニウム塩であ るか、または該アンモニウム塩を形成するのに用いることができる他のアミンと の塩が挙げられる。 医薬上許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物の任意の置換基として存在して もよい、いずれかのアミノ基または置換アミノ基（複数でも可）の酸付加塩であ ってもよく、あるいは複素環基の環窒素原子の酸付加塩であってもよい。適当な 塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩などを包含し、 他の医薬上許容される塩は当業者に明らかであろう。適当な付加塩は塩酸塩およ び硫酸水素塩である。 好ましい塩はナトリウム塩である。 適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステルの形成基Ｒの例 として、ヒトの体内で容易に崩壊して親酸またはその塩を遊離するエステルを形 成する基が挙げられる。この型の適当な基として、式（ｉ）、(ii)、(iii)、(iv )および（v）： ［式中、Ｒaは水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチルまたは フェニルであり、Ｒbは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、フェニル、ベン ジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1-6)アルキ ル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１-アミノ(Ｃ1-6)アルキルまたは１−(Ｃ1-6アルキ ル)アミノ(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは一緒になって１また は２個のメトキシ基で置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；ＲC はメチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキレンであり、Ｒd およびＲeは、独立して、(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒfは(Ｃ1-6)アルキルであり ；Ｒgは水素またはハロゲン、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルコキシより選 択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素または ＮＨであり；Ｒhは水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒiは水素、ハロゲンで 置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1-6)アルコキ シカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；またはＲhおよびＲiは一 緒になって(Ｃ1-6)アルキレンを形成し；Ｒjは水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6 )アルコキシカルボニルであり；およびＲkは(Ｃ1- 8 )アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルコキシまたは アリールを意味する］ で示される基が挙げられる。 適当なインビボにて加水分解可能なエステルの形成基の例として、例えば、ア セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロ イルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロプ−１−イルお よび(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基 ；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよ びプロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキ ル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルま たはジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特にジ−低級アル キルアミノアルキル基；２−(イソブトキシカルボニル)ペント−２−エニルおよ び２−(エトキシカルボニル)ブト−２−エニルなどの２−(アルコキシカルボニ ル)−２−アルケニル基;およびフタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラ クトン基が挙げられる。 さらに適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステルの形成基 は、式： ［式中、Ｒkは水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルを意味する］ で示される基である。 Ｒは、好ましくは、水素である。 本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルを 包含し、その各々は、５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、メルカプ ト、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、 １−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-6 )アルキル、メルカプト(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カ ル ボキシ、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル または(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基から選択される基で置換されていてもよい 。 本明細書で用いる「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、芳香族お よび非芳香族の、適当には各環にて酸素、窒素および硫黄から選択される４個ま でのヘテロ原子を含有する、単環および縮合環を包含し、該環は置換されていな いか、または、例えば、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、ＣＦ3、ハロ(Ｃ1-6 )アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、 例えば、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6) アルキル、アリールおよびオキソ基より選択される３個までの基で置換されてい てもよい。複素環は、各々、適当には、４ないし７個の、好ましくは５または６ 個の環原子を有する。「ヘテロアリール」なる語はヘテロ芳香族の複素環式環ま たは環系をいい、適当には、各環が５または６個の環原子を有する。縮合複素環 式環系は炭素環式環を有していてもよく、複素環式環を１つだけ有する必要があ る。ヘテロサイクリル基の例として、インドリル、チエニル、イソイミダゾリル 、チアゾリル、フリル、キノリニル、イミダゾリジニルおよびベンゾチエニルが 挙げられる。ヘテロサイクリル基を有する本発明の範囲内にある化合物は、その ヘテロサイクリル基の特性に応じて、２またはそれ以上の互変異性体の形態にて 存在してもよく、そのような互変異性体の形態のすべてが本発明の範囲内に含ま れる。 本発明にて用いる場合、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アル キニル」および「アルコキシ」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖 状および分岐した鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを包 含する。特定のアルキル基はメチルである。 本明細書にて用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素をいう。 式（I）の化合物中に任意の置換基として存在することのできるカルボキシ基 の、医薬上許容される塩およびインビボにて加水分解可能なエステルを含む医薬 上許容されるエステルも本発明の範囲内に含まれることは明らかであろう。 式（I）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）のうちいくつかの化合物は、有 機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。そのような場合、 溶媒和物が形成されていてもよい。本発明は、水和物ならびに凍結乾燥などの方 法により生成することのできる水などの可変量の溶媒を含有する化合物を含め、 化学量論的溶媒和物を本発明の範囲に含むものである。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物は、例えば、化合物を好ましくは最小量の水に溶 解し、つづいてこの水溶液をジ-(Ｃ1-6)アルキルケトン、例えばアセトンなどの 低級脂肪族ケトンまたはエタノールなどの(Ｃ1-6)アルコール等の水混和性有機 溶媒と混合することにより、結晶形態にて調製することができる。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物はメタロ-β-ラクタマ ーゼ阻害剤であり、医薬組成物にて用いることを意図とする。したがって、該化 合物は、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適当 には少なくとも７５％純度、好ましくは８５％純度、特に少なくとも９５％、と りわけ少なくとも９８％純度（％は重量／重量で表す）で提供されることが好ま しいことは容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物を用いて、医薬組成物 に用いられるより純粋な形態を調製することができる。これらの化合物のもつと 純度の低い調製物であっても、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、 好ましくは１０ないし５９％の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の 化合物あるいはその塩、溶媒和物またはインビボにて加水分解可能なエステルを 含有していなければならない。 式（Ｉ）の化合物は、一般に、前記した先行文献に記載されている方法と類似 する方法により調製できる。 本発明はまた、前記した式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の製法 であって、式（II）: Ｙ-Ｃ(Ｒ5'Ｒ6')-ＣＲ7(Ｒ3')-ＣＯ-Ｗ （II） で示される化合物を、式（III）： Ｘ1-ＣＨ(Ｒ1')-ＣＯ2ＲX （III） で示される化合物 ［式中、Ｗは脱離基であり、ＹはＹ'（ここで、Ｙ'はＲ4'Ｓまたはそれに変換可 能な基である）であり、Ｒ7はＨであるか、またはＹおよびＲ7が一緒になって結 合手を形成し、ＲXはＲまたはカルボキシレート保護基であり、Ｘ1はＮ3または ＮＨＲ2'であり、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'およびＲ6'はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6であるか、またはそれに変換可能な基であり（ここで、Ｒ、 Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）に おける記載と同意義である］ と反応させ、その後、ＹおよびＲ7が結合手を形成している場合、その生成物を 求核硫黄試薬、Ｙ'Ｈと反応させ、要すれば、Ｙ'をＲ4'Ｓに、ＲX、Ｒ1'、Ｒ2' 、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'および/またはＲ6'をＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および/ またはＲ6に変換し、所望によりＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および/またはＲ6 と相互変換してもよいことからなる方法を提供する。 インビボにて加水分解可能なエステルの形成基以外で、適当なエステルを形成 するカルボニル保護基ＲXは、通常の条件下で除去できる基である。ＲXに関する そのような基は、メチル、エチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、ベンゾイ ルメチル、p−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル，２,２,２−トリクロロエ チル、２,２,２−トリブロモエチル、t−ブチル、t−アミル、アリル、ジフェニ ルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、 ４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロピラン− ２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、p−トルエンスルホニルエチル 、メトキシメチル、シリル(トリメチルシリルなど)、スズまたはリン含有基ある いは式:−Ｎ=ＣＨＲ7（式中、Ｒ7はアリールまたはヘテロサイクリルである）の オキシム基または後記するようなインビボにて加水分解可能なエステル基を包含 する。 式（II）および（III）の特定の化合物はアミノ基を含んでいてもよく、それ は保護されていてもよい。適当なアミノ保護基は当業者に周知であり、必要なら ば残りの分子を破壊することなく通常の条件下で取り除くことができる。 アミノ保護基の例として、(Ｃ1-6)アルカノイル;ベンゾイル;フェニル環が(Ｃ1-4 )アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニト ロより選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいベンジル;(Ｃ1- 4 )アルコキシカルボニル；ベンジルについて前記したように置換されているベン ジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカルボニル、トリクロロエ トキシカルボニルまたはクロロアセチルが挙げられる。 式（III）の化合物のＸ1がＮＨＲ2'である場合、該化合物はアミンをトリエチ ルアミン、ピリジンまたはモルホリンなどの有機塩基で処理することにより調製 されるアニオンとして提供されることが好ましく、式（II）の化合物の脱離基Ｗ の適当な例として、クロロなどのハロゲンがあり、Ｗが混合スルホン酸無水物の メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタン スルホニルオキシであるような混合スルホン酸無水物が挙げられる。式（III） の化合物はトリメチルシリルエステル塩酸塩として提供することができる。 式（II）および（III）の化合物の反応は、好ましくは、クロロホルム、テト ラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなど の不活性溶媒中、外界温度、例えば、１５−２５℃で行うことが好ましい。 式（III）の化合物のＸがＮ3である場合、式（II）の化合物における脱離基Ｗ はＳＨであることが好ましく、トルエンなどの不活性溶媒中、還流温度のような 高温で反応を行う。 Ｒ4'Ｓに変換可能なＹ'の例として、ブロモなどのハロゲンが挙げられ、チオ 安息香酸またはチオ酢酸で変換することができる。 Ｒ7およびＹが一緒になって結合手を表す場合、Ｒ4'Ｓ基は求核硫黄試薬Ｙ'Ｈ を添加することにより導入することができる。Ｙ'はＲ4'Ｓまたはそれに変換可 能な基である。チオ酢酸が適当な硫黄試薬である。 Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'基をＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変換する例として、カ ルボキシまたはアミノ基がカルボキシ保護基またはアミノ保護基で保護されてい る場合が挙げられる。 式（II）の化合物のＲ4'は、好ましくは、水素以外の基、例えば、アセチルで ある。 式（II）の酸誘導体は、好ましくは、水素化ナトリウムなどの強塩基で処理し 、つづいてＷがクロロの場合は塩化オキサリルまたはＷがＳＨの場合は硫化水素 などのアニオン性脱離基Ｗの供給源で処理することにより、対応する遊離酸より 調製する。 式（II）および（III）の化合物の反応の第１の生成物は、式（IV）： Ｙ-Ｃ(Ｒ5'Ｒ6')-ＣＲ7(Ｒ3')-ＣＯＮ(Ｒ2')-ＣＨ(Ｒ1')-ＣＯ2ＲX （IV） ［式中、可変基は式（II）および（III）にて記載したとおりである］ で示される化合物である。Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'およびＲ6'がＲ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6である場合に、ＲXがＲ以外の基である式（IV）の新 規な中間体もまた本発明の一部を形成する。一の態様において、ＹはＲ4'Ｓであ り、Ｒ7はＨである。 ＲXが水素以外の基である場合、カルボキシ基-ＣＯＯＲXは脱保護されていて もよく、すなわち、例えばＥＰ０２３２９６６Ａに記載されているように、常法 にて、遊離カルボキシ、カルボキシ塩またはカルボキシエステル基-ＣＯＯＲに 変換されていてもよい。 -ＣＯＯＲXおよびＲ4'Ｓを同時に脱保護するには、水／メタノール中の硫化ナ トリウム無水和物で処理することにより達成できる。 異性体の混合物より式（Ｉ）の好ましい異性体の遊離酸または塩を得ることが 望ましい場合、生成物のジアステレオマーをクロマトグラフィー分離操作に付す ことにより行うことができる。これがエステルである場合および／またはＲ4'が 水素以外の基である場合、所望の異性体を脱保護し、対応する遊離酸または塩を 得ることができる。しかしながら、ある場合には、まず、異性体の混合物を脱保 護して式(Ｉ)の遊離酸または塩の異性体の混合物を得、つづいて分別再結晶に付 して所望の酸または塩の異性体を得ることが都合がよいことが判明した。式（Ｉ ）の*Ｄ異性体が望ましい場合、式（III）の中間体の対応する*Ｄ異性体を用い ることが好ましい。 式（III）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形態を（Ｉ）の化合物の調製 に用いる場合、（Ｉ）の化合物の（＋）位の好ましいジアステレオマーもまたク ロマトグラフィー操作により分離することができる。さらに、式（II）の化合物 のエナンチオマー的に純粋な形態を用いてもよい。 カルボキシル基は、その分子の残基が実質的に影響を受けない条件下、個々の ＲX基に適する一般的な方法により、例えば、酸−および塩基−触媒加水分解に より、または酵素触媒加水分解により、または水素化分解により、前記したいず れかのエステルより形成することができる。例えば、アセトニルの場合には、ア セトニトリル中、０．１Ｍ水酸化カリウム水溶液での加水分解が挙げられる。 医薬上許容される塩は、かかる酸を塩基で処理し、その後、要すれば、一般的 な後処理に付すことにより調製することができる。ナトリウム塩を形成するのに 、適当な塩基として炭酸水素ナトリウムが挙げられる。 Ｒが塩形成カチオンである結晶形の式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（Ｉ）の 化合物を、適当には外界温度で最小量の水に溶かし、ついで水混和性有機溶媒、 例えば、エタノールまたはアセトンなどの(Ｃ1-6)アルコールまたはケトンを添 加すると、結晶化が起こり、それを冷却またはトリチュレーションすることによ り促進させることにより調製することができる。 式（II）および（III）の化合物は公知化合物であるか、または前記した先行 文献に記載の方法に類似する操作により調製することができる。 式（II）のＲ5'/Ｒ6'置換の化合物（ＹがＹ'であり、Ｒ7がＨである）は、一 般に、求核硫黄試薬であるＹ'Ｈを添加することにより、式（Ｖ）： ［式中、ＺはＨまたは加水分解可能なエステルの形成基であり、残りの可変基は 前記したとおりである］ で示されるアクリル酸、クロトン酸、β−置換アクリル酸またはβ,β−ジ置換 アクリル酸またはエステルより調製できる。チオ酢酸が適当な硫黄試薬である。 その 後、カルボキシレート基ＣＯ2Ｚを反応性酸誘導基ＣＯＷに変換し、式（II）の 化合物を得る。 ＹおよびＲ7が結合手である式（II）の化合物は、その酸基を脱離基ＣＯＷに 変換することにより式（Ｖ）の化合物より得ることができる。 式（Ｖ）の化合物は、一般に、例えば、カルボニル化合物Ｒ5'ＣＯＲ6'をホス ホランＲ3'Ｃ(ＰＰｈ3)ＣＯ2Ｚと反応させることで調製される。 α-アミノ酸である、式（III）の新規な化合物は、通常のアミノ酸合成操作に より、例えば一般的合成経路により、対応するα-ケトエステルＲ1'-ＣＯ-ＣＯ2 ＲXからオキシムエステルＲ1'-Ｃ(=Ｎ-ＯＨ)-ＣＯ2ＲXを介して調製することが できる。そのα-ケトエステルは常法（J．March、後掲）によりＲ1'-Ｈ、Ｒ1'− ＣＨ2ＣＯ2ＲXまたはＲ1'-ＣＯ2ＲXにより入手可能である。また、式（III）の 化合物は、Strecker合成法[Advanced Organic Chemistry;Mechanism and Struct ure,第４版、J.March、セクション６-５０、９６５頁；１９９2、John Wiley an d Sons Inc、ＩＳＢＮ ０-４７１-６０１８０-２]により、アルデヒド中間体Ｒ1 '-ＣＨＯから調製してもよい。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物あるいはその塩、溶媒 和物またはインビボにて加水分解可能なエステルは、医薬上許容される担体と一 緒に医薬組成物の形態にて投与することができる。式（Ｉ）の化合物はメタロ- β-ラクタマーゼ阻害活性を有し、動物、特にヒトを含む哺乳動物にて、とりわ けヒトおよび飼育（家畜を含む）動物における感染症を治療するのに有用である 。該化合物は、特にヒトにおける、とりわけ、気道、尿管、および軟組織および 血液の感染症の治療に用いることができる。 該化合物は、抗生物質パートナーの抗菌スペクトルの範囲内に含まれる感染症 に加えて、メタロ-β-ラクタマーゼ産生菌により引き起こされる感染症を治療す るために、抗生物質パートナーと組み合わせて用いることができる。メタロ-β- ラクタマーゼ産生菌は、Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae、Xant homonas maltophilia、Bacteroides fragilis Serratia marcescens、Bacteroid es distasonis、Pseudomonas cepacia、Aeromonas hydrophila，Aeromonas sobri a、Aeromnas salmonicida、Bacillus cereus、Legionella gormaniiおよびFlavobacterium sp pを包含する。 本発明の化合物はメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤特性を有するため、本発明 の化合物を、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、または相乗作用を もたらし得る他のβ−ラクタム抗生物質と混合するか、または組合わせて用いる ことが一般に有利である。そのような場合、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）また は（ＩＣ）の化合物およびβ−ラクタム抗生物質は、以下にさらに詳細に記載す るように、別々に、または両方の活性成分を含有する単一組成物の形態にて投与 することができる。本発明の組成物は、経口的、局所的または非経口的使用に適 する形態のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染症の治療に用い ることができる。式(Ｉ)、（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物は非経口 的投与に特に適している。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、他の抗生物質およ び他のβ−ラクタム抗生物質／β−ラクタマーゼ阻害剤の組合わせより類推して 、ヒトまたは動物医薬にて用いられるいずれか都合のよい方法にて投与するよう に処方することができる。 組成物は、経口的、局所的または非経口的経路などのいずれかの経路により投 与するように処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、 ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば経口または滅菌非経口溶液または 懸濁液の形態であってもよい。 本発明の局所用処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏 および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾルとして投与してもよく 、軟膏およびクリームにおける薬剤の浸透性および皮膚軟化性を助けるために適 当な慣用的添加剤、例えば、保存剤、溶媒を含んでいてもよい。 処方はまた、クリームまたは軟膏用基剤およびローション用にエタノールまた はオレイルアルコールなどの慣用的な融和性担体を含有してもよい。そのような 担体は処方全体の約１％から約９８％までの量にて配合されていてもよい。その ような担体は処方全体の約８０％までを構成するのがより一般的である。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与形であってもよく、結合剤、例 えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムま たはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコ シ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例え ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ ；崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリ ル硫酸ナトリウム等の慣用的賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は一般的製薬慣習 における周知方法に従って被覆されていてもよい。経口用液体調製物は、例えば 、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形 態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾 燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、慣用的添加剤、例え ば、沈殿防止剤（例、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、 ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア リン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂）、乳化剤（例、レシチン、ソルビタ ンモノオレアートまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含んでいて もよい）（例、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチル アルコールなどの油性エステル；保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま たはプロピル）および所望により、通常のフレーバーまたは着色剤を含有しても よい。 坐剤は、慣用的坐剤用基材、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含むで あろう。 非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて流体 単位投与形を調製する。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクル に懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかとすることができる。溶液の調 製においては、化合物を注射用水に溶かし、濾過滅菌処理し、適当なバイアルま たはアンプルに充填して密封することができる。 有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの試薬をビヒクルに溶かすこ とができる。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結さ せて水を真空下で除去することができる。ついで、その凍結乾燥した粉末をバイ アルに 密封し、使用前に液体を構成するための注射用水のバイアルを添付して供給して もよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌 処理を濾過操作により行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法によ り調製する。滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことにより化合 物を滅菌処理することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に 含め、化合物の均一な分配を容易にする。 投与方法に応じて、組成物は、０.１重量％からの、好ましくは１０−６０重 量％からの活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位からなる場合、各単位 は、好ましくは、５０-５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療 にて用いる場合の投与量は、好ましくは、一日当たり１００ないし３０００ｍｇ の範囲にあり、例えば、投与経路および頻度に応じて一日当たり１５００ｍｇで ある。そのような投与量は一日当たり１.５−５０ｍｇ/ｋｇに相当する。その投 与量は一日当たり５−２０ｍｇ/ｋｇであるのが適当である。 （Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩を前記した投与量の範囲で投与した場合、毒物学的作用は何ら示されない 。 本発明の組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物ま たはその塩、溶媒和物もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、１また はそれ以上の添加活性成分または治療剤、例えば、カルバペネム（carbapenem） 、ペニシリン（penicillin）またはセファロスポリン（cephalosporin）もしく はそのプロドラッグなどのβ−ラクタム抗生物質と一緒に有していてもよい。カ ルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよび個々に投与するか、または本 発明の組成物に配合するかにより、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ ）の化合物と共同投与するのに適する他のβ−ラクタム抗生物質は、メタロ-β- ラクタマーゼに対して不安定であるか、さもなければメタロ-β-ラクタマーゼに 対して感受性であることがわかっているもの、およびメタロ-β-ラクタマーゼに 対してある程度の耐性を有することが分かっているものを包含する。 クラブラン酸、サルバクタム（sulbactam）またはタゾバクタム（tazobactam ）などのセリンβ-ラクタマーゼ阻害剤を、本発明の化合物およびβ-ラクタム抗 生物 質と、個々に投与するか、または本発明の化合物およびβ-ラクタム抗生物質の 一方、他方または両方との共同処方として投与するかのいずれかにより、共に投 与してもよい。 本発明の化合物と共同投与することのできるカルバペネムの例として、イミペ ネム（imipenem）、メロペネム（meropenem）、ビアペネム（biapenem）、ＢＭ Ｓ１８１１３９([４Ｒ-[４アルファ,５ベータ,６ベータ(Ｒ*)]]-４-[２-[（アミ ノイミノメチル)アミノ]エチル]-３-[(２-シアノエチル)チオ]-６-(１-ヒドロキ シエチル)−７-オキソ-１-アザビシクロ[３.２.０]ヘプト２-エン-２-カルボン 酸)、ＢＯ２７２７([４Ｒ-３[３Ｓ*,５Ｓ*(Ｒ*)],４アルファ,５ベータ,６ベー タ(R＊)]]-６-(１-ヒドロキシエチル)-３-[[５-[１-ヒドロキシ-３-(メチルアミ ノ)プロピル]-３-ピロリジニル]チオ]-４-メチル-７-オキソ-１-アザビシクロ[ ３.２.０]へプト-２-エン-２-カルボン酸モノ塩酸塩)、ＥＲ３５７８６（(１Ｒ, ５Ｓ,６Ｓ)-６-[１(Ｒ)-ヒドロキシメチル]-２-[２(Ｓ)-[１(Ｒ)-ヒドロキシ-１ -[ピロリジン-３(Ｒ)-イル]メチル]ピロリジン-４(Ｓ)-イルスルファニル]-１- メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸塩酸塩）およびＳ４６６１((ＩＲ, ５Ｓ,６Ｓ)-２-[(３Ｓ,５Ｓ)-５-(サルファモイルアミノメチル)ピロリジン-３- イル]チオ-６-[(１Ｒ)-１-ヒドロキシエチル]-１-メチルカルバペン-２-エム-３ -カルボン酸)が挙げられる。 本発明の化合物と共同投与するのに適するペニシリンの例として、ベンジルペ ニシリン（benzylpenicillin）、フェノキシメチルペニシリン （phenoxymethylpenicillin）、カルベニシリン（carbenicillin）、アジドシリ ン（azidocillin）、プロピシリン（propicillin）、アンピシリン（ampicillin ）、アモキシシリン(amoxycillin)、エピシリン(epicillin)、チカルシリン(tic arcillin)、シクラシリン（cyclacillin）、ピルベニシリン（pirbenicillin） 、アズロシリン（azlocillin）、メズロシリン（mezlocillin）、スルベニシリ ン（sulbenicillin）、ピペラシリン（piperacillin）および他の公知ペニシリ ンが挙げられる。ペニシリンは、そのプロドラッグ、例えば、インビボにて加水 分解可能なエステルとして、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリンおよび アモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α-エトキシカ ルボニルオキシエチルおよびフタリ ジルエステル；６-α-アミノアセトアミド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒ ドまたはケトンアダクツとして(例えば、ヘタシクリン、メタムピシリンおよび アモキシシリンの類似誘導体);およびカルベニシリンおよびチカルシリンのα- エステルとして、例えば、フェニルおよびインダニルα-エステルの形態にて用 いることができる。 本発明の化合物と共同投与することのできるセファロスポリンの例として、セ ファトリジン（cefatrizine）、セファロリジン（cephaloridine）、セファロチ ン（cephalothin）、セファゾリン（cefazolin）、セファレキシン（cephalexin ）、セファセトリル（cephacetrile）、セファピリン（cephapirin）、セファマ ンドールナファート（cephamandole nafate）、セフラジン（cephradine）、４- ヒドロキシセファレキシン(４−hydroxycephalexin)、セファログリシン(cephal oglycin)、セホペラゾン（cefoperazone）、セフスロジン（cefsulodin）、セフ タジジム（ceftazidime）、セフロキシム（cefuroxime）、セフメタゾール（cef metazole）、セホタキシム（cefotaxime）、セフトリアゾン（ceftriaxone）お よび他の公知セファロスポリンが挙げられ、そのすべて化合物をプロドラッグの 形態にて用いることができる。 本発明の化合物と共同投与することのできるペニシリンおよびセファロスポリ ン以外のβ−ラクタム抗生物質の例として、アズトレオナム（aztreonam）、ラ タモキセフ（latamoxef）（Moxalactam(登録商標)）および他の公知β−ラクタ ム抗生物質が挙げられる。そのすべての化合物をプロドラッグの形態にて用いる ことができる。 本発明の化合物と共同投与するのに特に適するペニシリンとして、アンピシリ ン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシ リンおよびチカルシリンが挙げられる。かかるペニシリンはその医薬上許容され る塩、例えばそのナトリウム塩の形態にて用いることができる。また、アンピシ リンまたはアモキシリンは、例えば、本発明の化合物に関連して前記されている 方法にて、注射または注入可能な懸濁液の形態にて用いるための両性イオンの形 態の微粒子の形態にて（通常、アンピシリン三水和物またはアモキシシリン三水 和物として）用 いることができる。本発明の共同作用性組成物に用いる場合、例えば、ナトリウ ム塩または三水和物の形態のアモキシシリンが、特に好ましい。 本発明の化合物と共同投与するのに特に適するセファロスポリンはセホタキシ ムおよびセフタジジムを包含し、それらは医薬上許容される塩、例えば、ナトリ ウム塩の形態にて用いることができる。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、カルバペネム、ペ ニシリンまたはセファロスポリンなどのβ-ラクタム抗生物質と、相互依存的に 有効な量にて組み合わせて患者に投与してもよい。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物は、体重１ｋｇ当たり ０.７ないし５０ｍｇの一日用量にて患者に投与するのが適当である。成人(体重 約７０ｋｇ)の場合、５０ないし３０００ｍｇ、好ましくは１００ないし１００ ０ｍｇの本発明の化合物を、一日に、１ないし６回、好ましくは２ないし４回の 個々の用量にて投与することができる。しかしながら、臨床経験に従ってより多 量または少量の用量を用いてもよい。 本発明の組成物を単位投与形にて投与する場合、単位投与形は、各々、本発明 の化合物を２５ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇ有してい るのが適当である。単位用量は、各々、例えば、本発明の化合物を６２.５、１ ００、１２５、１５０、２００または２５０ｍｇ有していてもよい。 式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物をペニシリン、セファ ロスポリン、カルバペネムまたは他のβ-ラクタム抗生物質と共同投与する場合 、本発明の化合物の配合量の他のβ-ラクタム抗生物質の配合量に対する割合は 広範囲に変化しうる。その割合は、例えば、１００：１から１：１００であって もよく、さらに言えば、例えば、２：１から１：３０までとすることができる。 本発明の共同組成物中のカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは 他のβ-ラクタム抗生物質の配合量は、通常、それだけで用いられる量と略同量 であり、例えば、約５０ｍｇ、有利には約６２.５ｍｇから、単位用量当たり約 ３０００ｍｇまで、より一般的には単位用量当たり約１２５、２５０、５００ま たは１０００ｍｇまでである。 本発明は、さらには、細菌感染症の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボにて加水分解可能なエ ステル、特に式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物を提供する。 本発明はまた、細菌感染症の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボにて加水分解可能なエ ステルの使用を包含する。 本発明はまた、メタロ-β-ラクタマーゼ阻害剤としての、式（Ｉ）の化合物、 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボにて加水分解可能なエ ステルの使用を包含する。 さらなる態様において、本発明は、ヒトまたは動物における細菌感染症の治療 法であって、カルバペネム抗生物質、治療上有効量のメタロ-β−ラクタマーゼ 阻害剤を組み合わせて投与することからなる方法を提供する。 本発明のさらなる態様王の組成物は、メタロ-β−ラクタマーゼ阻害剤を、カ ルバペネム抗生物質および医薬上許容される担体と一緒に有してなる。 かかる方法および組成物は、式（Ｉ）の化合物の使用について前記したように 投与することができる。 前記した組成物および方法はすべて、所望により前記したようなセリンβ-ラ クタマーゼ阻害剤を包含していてもよい。 本発明の化合物はグラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を含む広範囲に及ぶ 微生物により産生されるメタロ-β−ラクタマーゼ阻害剤酵素に対して活性であ る。 以下の実施例は本発明にて有用な化合物およびその調製における中間体を説明 するものである。（温度はすべて℃である）。 実施例 実施例１：Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]フェニルアラニンa) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]フェニルアラニ ン メチル エステル ＤおよびＬ-フェニルアラニン メチル エステル 塩酸塩（２３８ｍｇ、１.０ ミリモル、Aldrich）の１：１混合物および２-アセチルチオメチル-３-フェニル プロパン酸［ＥＰ０３６１３６５］（１１３ｍｇ、０．５ミリモル）を用いるが 、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。標記化合物を半結晶性塊状物の略等モ ル量のジアステレオマー混合物として７７％収率にて得た。これらの混合物を部 分的に分離した。 極性の小さな化合物：δH（ＣＤＣｌ3）２.３４(３Ｈ，s，MeＣＯＳ)，２.５８( １Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７５-１.１５（６Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2，ＣＨ 2 Ar)，３.６１(３Ｈ，MeＯ)，４.７４(１Ｈ,明瞭なdqＨＣＮ)，５.７７（１Ｈ， bd，ＮＨ)，７.０5-７.３０(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ） 極性の大きな化合物：δH（ＣＤＣｌ3）２.３２(３Ｈ，s，MeＣＯＳ)，２.５６( １Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.６８-３.１３(６Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2，ＣＨ 2 Ar)，３.６６ (３Ｈ，MeＯ)，４.８５(１Ｈ，明瞭なdqＨＣＮ)，５.８１(１Ｈ ，bd，ＮＨ)，６.６０（２Ｈ，dd，Ar-Ｈ）７.０５-７.３５(８Ｈ,m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-フェニルアラニン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-フェニルアラ ニンメチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）を用いるが、実施例１９の 方法Ｃに従って調製した。標記化合物を、透明な油状物の略等モル量のジアステ レオマー混合物として得た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）２.４５-２.６０(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７５-３.２ ８(６Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2，ＣＨ 2Ar)，４.８３-４.９３(１Ｈ，m，ＨＣＮ)， ５.８６(１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.７５(１Ｈ，dd，Ar-Ｈ)，７.１0-７.３０(９Ｈ， m，Ar-Ｈ); m/z（ＥＳＩ）３４４(Ｍ＋Ｈ+，１００％)。 実施例２: Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]ロイシン a) Ｄ-ロイシン メチル エステル 塩酸塩 Ｄ-ロイシン（１.０ｇ、７.６ミリモル、Aldrich）を用いるが、実施例１９の 方法Ａに従って調製した。標記化合物が白色泡沫体として定収率にて形成された 。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.０，１.０２(６Ｈ，2d，(ＣＨ 3)2ＣＨ)，１.６-１.９(３Ｈ ,m,Me2ＣＨＣＨ 2)，７.９０(３Ｈ，s，MeＯ)，４.１２(１Ｈ,明瞭なt，ＨＣＮ) 。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]ロイシンメチ ルエステル ＤおよびＬ-ロイシンメチルエステル塩酸塩の１：１混合物（１１３ｍｇ、０ ．５ミリモル、Ｌ異性体、Aldrichより入手）に基づき、Ｓ-アセチル-２-ベンジ ル-３-メルカプトプロピオン酸（０.５ミリモル）を用いるが、実施例１９の方 法Ｂに従って調製した。この操作により、透明な油状物の標記化合物を、略等モ ル量のジアステレオマー混合物として、８１％収率にて得た。これらの混合物を 部分的に分離した。 極性の小さな化合物：δH（ＣＤＣｌ3）０.９１，０.９３(６Ｈ，２d，(ＣＨ 3)2 ＣＨ)，１.４０-１.６５(３Ｈ，m，Me2ＣＨＣＨ2 )，２.３２(３Ｈ，s，MeＣＯＳ )，２.６３(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７８-３.０８(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨ ＣＨ 2)，３.６２(３Ｈ，MeＯ)，４.５３(１Ｈ，明瞭なdq ＨＣＮ)，５.７０(１ Ｈ，bd，ＮＨ)，７.１０-７.２５(５Ｈ，m，Ar-Ｈ). 極性の大きな化合物:δH （ＣＤＣｌ3）０.７５，０.７７(６Ｈ，２d，(ＣＨ 3)2 ＣＨ)，０.８０-１.４０(３Ｈ，m，Me2ＣＨＣＨ2 )，２.３２(３Ｈ，s，MeＣＯＳ )，２.６２(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８８，３.１０(４Ｈ，２bd，ＣＨ 2 ＣＨＣＨ 2)，３.６５(３Ｈ,MeＯ)，４.４８(１Ｈ,明瞭なdq ＨＣＮ)，５.６１( １Ｈ，bd，ＮＨ)，７.１０-７.２８(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-ロイシン メタノール:水（４：１）の混合物中のＮ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メ ルカプトプロピオニル)-ロイシン メチル エステル（６０ｍｇ、０.２０ミリモ ル）を４時間にわたって用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製した。生成 物をギ酸-ギ酸メチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、標記化合物を略等モル量のジアステレオマー混合物として７５％収 率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）０.７５,０.７８，０.８８，０.９１(６Ｈ，４d，(ＣＨ 3)2Ｃ Ｈ)，０.９０-１.８０(３Ｈ，m，Me2ＣＨＣＨ 2)，２.４７-２.６５(１Ｈ，m，Ｃ Ｈ2ＣＨＣＨ2)，２.７５-３．００(４Ｈ，m，ＣＨ2 ＣＨＣＨ2 )，４.４０-４.５ ３(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，５.８４，５.９５(１Ｈ，２d，ＮＨ)，６.３(２Ｈ，bs， ＳＨ，ＣＯ2Ｈ)，７.０５-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 実施例３: Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]アラニン a) Ｄ-アラニンメチルエステル塩酸塩 アミノ酸としてＤ-アラニン（Aldrich）を用いるが、実施例１９の方法Ａに従 って調製した。この操作により、白色結晶固体としての標記化合物を定収率にて 得た。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]アラニン メ チルエステル Ｓ-アセチル-２-ベンジル-３-メルカプトプロピオン酸（１５０ｍｇ、０.６３ ミリモル）およびＤおよびＬ-アラニンメチルエステル塩酸塩の１：１混合物（ １００ｍｇ、０.７ミリモル、Ｌ-異性体（Aldrichから入手））を用いるが、実 施例１９の方法Ｂに従って調製した。この操作により、標記化合物を透明な油状 物の略等モル量のジアステレオマー混合物として８２％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3） １.０９，１.３３，(３Ｈ，２d,ＣＨ 3ＣＨＮ)，１.９５，１. ９４(３Ｈ，２s，MeＯ)，２.５３-２.６６(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７８ -３.１１（４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ2 )，３.６７，３.７０(３Ｈ，２s，MeＯ)， ４.４０-４.５３(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，５.７８，５.９２(１Ｈ，２bd，ＮＨ)，７ .１５-７.３０(５Ｈ，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]アラニン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)アラニンメチル エステルを用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調製した。この標記化合物を 透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 δH（ＣＤＣｌ3）１.１０，１.３５(３Ｈ，４d，(ＣＨ 3ＣＨＮ)，２.４９-２.６ ６(1Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７９-３.０８(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，４ .４１ -４.５２(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，５.８５，５.９３(１Ｈ，２d，ＮＨ)，６.５(２Ｈ ，bs，ＳＨ，ＣＯ2Ｈ)，７.０５-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ);m/z（ＣＩ+）２６８ (Ｍ+Ｈ+１００％)，２８６(Ｍ+ＮＨ4 +８５％)。 実施例４: Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]アスパラギン酸 a) Ｎ-[Ｓ-アセチノレ-２'-ベンジル-３',-メルカプトプロピオニル]アスパラギ ン酸ジメチルエステル ＤＬ-アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（Aldrich）を用いるが、実施例 １９の方法Ｂに従って調製した。この操作により、透明な油状物としての標記化 合物を、略等モル量のジアステレオマー混合物として６１％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３０，２.３３(３Ｈ，MeＣＳ)，２.５５-２.７０（１Ｈ，m ，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８０-３.１５(６Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2，ＣＨ 2ＣＯ2) ，３.５６，３.６８，３.６９，３.７０(６Ｈ，４s，MeＯ)，４.７-４.８(１Ｈ ，m，ＨＣＮ)，６.２５，６.３９(１Ｈ，２bd，ＮＨ)，７.１０-７.３０(５Ｈ， m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]アスパラギン酸 Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)アスパラギン酸 ジメチルエステルを用い、硫化ナトリウムと一緒に３時間攪拌するが、実施例１ ９の方法Ｃに従って調製した。この操作により、透明な油状物としての標記化合 物を略等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.４５-３.０６(７Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ2) ，４.６５-４.７５(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，７.１５-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７. ５０，７.６０(１Ｈ，２bd，ＮＨ)。 実施例５: Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トリプトファン a) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トリプトファン メチル エ ステル ＤおよびＬ-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の１：１混合物(１７８ｍｇ 、０.７ミリモル、Aldrich)を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した 。この操作により、透明な油状物としての標記化合物を、８０％収率にて、略等 モル量のジアステレオマー混合物として得た。これらの混合物を部分的に分離し た。極性の小さな化合物：δH（ＣＤＣｌ3）２.２７(３Ｈ，s，MeＣＯＳ)，２. ５５(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７５-３.０８(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ2 ) ，３.２５(２Ｈ，d，ＣＨ 2ＣＮ)，３.５６(３Ｈ．MeＯ)，４.８５(１Ｈ，明瞭な dqＨＣＮ)，５.８８(１Ｈ，bd，ＮＨ-アミド)，６.９０(１Ｈ，d，Ar-Ｈ)，７. ００-７.５０(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)，８.２(１Ｈ，bs，ＮＨ-インドール)。 極性の大きな化合物:δH（ＣＤＣｌ3）１.２９(３Ｈ，s，MeＣＯＳ)，２.５３( １Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７５-３.１０(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３. ２３(２Ｈ，d，ＣＨ 2ＣＮ)，３.６２(３Ｈ，MeＯ)，４.８５(１Ｈ，明瞭なdq Ｈ ＣＮ)，５.９３(１Ｈ，bd，ＮＨ-アミド)，６.２９(１Ｈ，d，Ar-Ｈ)，７.００- ７.５０(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)，８.０（１Ｈ，bs，ＮＨ-インドール)。 b) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-トリプトファン メチル エステル Ｄ-トリプトファン メチル エステルを用いるが、ラセミ体についての方法［ 実施例５a)］に従って調製した。標記化合物を、（a）:極性の小さなおよび大き な異性体の２:１混合物、および（b）:極性の大きな純粋な異性体に部分的に分 離される２つのジアステレオマーとして得た。化合物は、共に、そのラセミ体に ついて記載されているスペクトルに対応するＮＭＲスペクトルを有する蝋状物で あった。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｌ-トリプトファン メチル エステル Ｌ-トリプトファン メチル エステルを用いるが、ラセミ体についての方法［ 実施例５a)］に従って調製した。標記化合物を、（c）極性の小さなおよび大き な異性体の３:１混合物、および（d）極性の小さなおよび大きな異性体の１:２ 混合物に部分的に分離される二種のジアステレオマーとして得た。該化合物は共 にラセミ体 について記載されているスペクトルに対応するＮＭＲスペクトルを有する蝋状物 であった。 d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トリプトファン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-トリプトファ ンメチルエステル（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いるが、実施例１９の方 法Ｃに従って調製した。この操作により、透明な油状物としての標記化合物を、 略等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.３５-２.５５(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.６０-３ .００(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３.１０-３.４０(２Ｈ，m，Ｈ 2ＣＨＣＮ)， ４.７５-４.９０(１Ｈ，Ｈ2ＣＨＣＮ)，６.８０-７.４０(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)， ７.５０，７.６０（１Ｈ，２d，ＮＨ-アミド)，１０.０，１０.１(１Ｈ，２bs， ＮＨ-インドール)。 e) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-トリプトファン ラセミ体［実施例５d］について記載されているように、Ｎ-[２'-ベンジル-３ '-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-トリプトファン メチル エステルの部分的に分 離された異性体の混合物を独立して用いて調製した。 極性の小さなエステルの混合物(a)：δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.３５-２.５５（１ Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.６０-３.００(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３.１ ０-３.４０(２Ｈ，m，Ｈ 2ＣＨＣＮ)，４.７５-４.９０(１Ｈ，Ｈ2ＣＨＣＮ)，６ .８０-７.４０(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.６５(１Ｈ，d，ＮＨ-アミド)，１０.１( １Ｈ，bs，ＮＨ-インドール);m/z（ＮＨ3ＤＣI）３８３(Ｍ+Ｈ+３５％)，１３２ １００％。 極性の大きなエステル（b）:δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.３５-２.５５(１Ｈ，m， ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.６０-３.００(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３.１０-３.２ ０(２Ｈ，m，Ｈ 2ＣＨＣＮ)，４.７-４.８５(１Ｈ，Ｈ2ＣＨＣＮ)，６.８０-７. ４０(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.５０，７.５５（１Ｈ，d，ＮＨ-アミド)，１０.０ (１Ｈ，bs，ＮＨ-インドール)。 f) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｌ-トリプトファン Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｌ-トリプトファン メチル エステルの混合物（c）および（d）の各異性体を用いるが、Ｄ-異性体について 記載されている方法［実施例５e］と同じ方法にて調製した。Ｄ-異性体について 記載されているスペクトルに対応するＮＭＲスペクトルを有する生成物を得た。 実施例６: Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トレオニン a) Ｄ-トレオニン メチル エステル 塩酸塩 Ｄ-トレオニン（７５０ｍｇ、０.１６ミリモル、A1drich）を３日間にわたっ て用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調製した。これにより、標記化合物を 定収率にて吸湿性粘性油として得た。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.３４（３Ｈ，d，MeＣＯ)，３.８７(３Ｈ，s，MeＯ)，３.９ ４(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，４.２９(１Ｈ，dq，ＨＣＯ) b) Ｌ-トレオニン メチル エステル 塩酸塩 Ｌ-トレオニン（７５０ｍｇ、０．１６ミリモル、Aldrich）を３日間にわたっ て用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調製した。これにより、標記化合物を 定収率にてＤ-異性体と同じＮＭＲスペクトルを有する吸湿性粘性油を得た。． c) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トレオニン メチル エステル ＤおよびＬ-トレオニン メチル エステル 塩酸塩の１：１混合物（１１９ｍｇ 、０.７ミリモル）を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。これに より、透明な油状物の略１：１のジアステレオマー混合物としての標記化合物を ４２％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）０.７８，１.２０(１Ｈ，２d,MeＣＨＯＨ)，２.１(１Ｈ，bs， ＯＨ)，２.３４(３Ｈ，２s，MeＣＯＳ)，２.７０-３.１５(５Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨ ＣＨ2)，３.６５，３.７４(３Ｈ，２s，MeＯ)，４.１２，４.２８(１Ｈ，２dq，Ｈ ＣＯＨ)，４.４４，４.５３(１Ｈ，２dd，ＨＣＮ)，６.１２，６.２０(１Ｈ， ２bd，ＮＨ)，７.１５-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ). d） Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トレオニン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)トレオニン メ チル エステル（６０ｍｇ、０．１７ミリモル）に基づくが、実施例１９の方法 Ｃに従って調製した。これにより、透明な油状物の略等モル量のジアステレオマ ー混合物としての標記化合物を得た。 δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）０.８９，１.２０(１Ｈ，２d，MeＣＨＯＨ)，２.４５-３. １０(５Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，４.４０-４.６０(２Ｈ，m，ＯＣＨＣＮＨ)， ５.９(３Ｈ，bs，ＳＨ,ＣＯ2Ｈ，ＯＨ)，７.１０-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７ .７０，７.７５(１Ｈ，２d，ＮＨ). 実施例７:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]システイン a) Ｄ-シスチン diメチル エステル ジ塩酸塩 Ｄ-シスチン（Aldrich）を用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調製した。 これにより、白色結晶固体としての標記化合物を定収率にて調製した。 δH（ＣＤ3ＯＤ）３.３８(４Ｈ，ddd，ＣＨ2)，３.８９(６Ｈ，s，MeＯ)，４.４ ８(２Ｈ，dd，ＨＣＮ). b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]シスチン メチ ル エステル ＤおよびＬ-シスチン メチル エステル 塩酸塩の１：１混合物（１２０ｍｇ、 ０.３５ミリモル、Ｌ-異性体(A1drichから入手)）および２-アセチルチオメチル -３-フェニルプロパン酸（１５０ｍｇ、０．６３ミリモル）を用いるが、実施例 １９の方法Ａに従って調製した。これにより、透明な油状物の略等モル量のジア ステレオマー混合物としての標記化合物を４３％全収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３４，２.３５(６Ｈ，２s,MeＣＳ)，２.６０-３.１５(１４ Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2，ＣＨ2Ｓ)，３.７０，３.７４(６Ｈ，２s，MeＯ)，４. ６-４.８(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，６.３５(２Ｈ，bs，ＮＨ)，７.１５-７.３０(１０ Ｈ，m，Ar-Ｈ). c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]システイン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)シスチン メチ ル エステル（５０ｍｇ）を脱気したメタノール（５ｍｌ）に溶かし、硫化ナト リウム９水和物（３００ｍｇ）およびジチオトレイトール(１２２ｍｇ)と反応さ せた。混合物を室温で１４時間攪拌し、ついで水（３０ｍｌ）中に注ぎ、クロロ ホルム（２x２０ｍｌ）で抽出し、水相をｐＨ１-２に酸性化し、酢酸エチル(３x １０ｍｌ)で再び抽出し、乾燥(MgＳＯ4)し、透明な油状物にまで蒸発させ、略等 モル量のジアステレオマー混合物としての標記化合物を８６％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.５５-３.３０（７Ｈ，m ＣＨ2ＣＨＣＨ2，ＣＨ2Ｓ)，４.２ ５-４.４０(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，６.３０，６.４０(１Ｈ，２d，ＮＨ)，７．１５ -７.３３(５Ｈ，m，Ar-Ｈ); m/z（ＥＳI+）２９８(Ｍ-Ｈ-，１００％)。 実施例８:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]チロシン a) Ｄ-チロシン メチル エステル 塩酸塩 実施例１９の方法Ａに従い、アミノ酸としてＤ-チロシン（Aldrich）を用いて 調製した。これにより、白色結晶固体としての標記化合物を定収率にて得た。 δH（ＣＤ3ＯＤ）３.０５，３.１８(２Ｈ，２dd，ArＣＨ 2)，４.２２(１Ｈ，dd ，ＨＣＮ)，６.７９，７.０７(４Ｈ，２d，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]チロシン メチ ル エステル 実施例１９の方法Ｂに従って、トリエチルアミン（１０１.２ｍｇ、１ミリモ ル）を添加した、ＤおよびＬ-チロシン メチル エステル 塩酸塩の１：１混合物 （２３２ｍｇ、１ミリモル、Ｌ-異性体(Aldrichから入手)）を用いて調製した。 これにより、粘性蝋状物の略等モル量のジアステレオマー混合物としての標記化 合物を７５％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３０，２.３２(３Ｈ，２s，MeＣＳ)，２.５５-２.７０(１ Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８０-３.３７(６Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2，ＣＨ 2Ar )，３.６０，３.６８(３Ｈ，２s，MeＯ)，４.７４，４.８２(１Ｈ，２つ明瞭なd q，Ｈ ＣＮ)，５.９０，５.９３(１Ｈ，２bd，ＮＨ)，６.４１，６.５８，６.６９，６ .９３(４Ｈ，４d，Ar-Ｈ)，７.１０-７.３５(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]チロシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)チロシンメチル エステルを用いるが、実施例１９の方法Cに従って調製した。これにより、標記 化合物を透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.３５-２.５５(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７０-３ .２０（７Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2，ＣＨ 2Ar)，４.６５-４.７５(１Ｈ，m，ＨＣ Ｎ)，６.６５-７.３５(１１Ｈ，m，Ar-Ｈ，ＮＨ)，８.２(１Ｈ，bs，ＯＨ)；m/z （ＥＳＩ）３５８(Ｍ-Ｈ-，１００％)。 実施例９：Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]フェニルグリシン a) Ｌ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 Ｌ-フェニルグリシン（Aldrich）を用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調 製した。標記化合物を白色結晶固体として定収率にて得た。 δH（ＣＤ3ＯＤ）３.８０(３Ｈ，ｓ，MeＯ)，５.１９(１Ｈ，ｓ，ＨＣＮ)，７. ４２-７.５０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 Ｄ-フェニルグリシン（Aldrich）を用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調 製した。標記化合物をL-異性体と同じＮＭＲスペクトルを有する白色結晶固体と して定収率にて得た。 c) Ｄ-フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩 Ｄ-フェニルグリシンおよびメタノールの代わりにエタノールを用いるが、実 施例１９の方法Ａに従って調製した。これにより、標記化合物を白色結晶固体と して定収率にて得た。 δH（ＣＤ3ＯＤ）１.２０(３Ｈ，bt，MeＣ)，４.２９(２Ｈ，dq，ＣＨ2Ｏ)，５. １８(１Ｈ，ｓ，ＨＣＮ)，７.４２-７.５０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 d)Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-フェニルグリ シンメチルエステル Ｌ-およびＤ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩の混合物（２０１ｍｇ、 １.０ミリモル）を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。この操作 で、標記化合物をジアステレオマーのラセミ混合物として７０％収率にて得た。 極性の小さな化合物:δH（ＣＤＣｌ3）２.２６(３Ｈ，s，MeＣＯＳ)，２.５９( １Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８０-３.１１(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３. ６５(３Ｈ，MeＯ)，５.４３(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.３２(１Ｈ，bd，ＮＨ)，6. ９５-７.３５(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 極性の大きな化合物:δH（ＣＤＣｌ3）２.３４(３Ｈ，s，MeＣＯＳ)，２.６９( １Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８２，-３.１２(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３ .６８(３Ｈ，MeＯ)，５.４９(１Ｈ，明瞭なdq ＨＣＮ)，６.３７(１Ｈ，bd，Ｎ Ｈ)，７.００-７.３５(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 e) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]フェニルグリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-フェニルグリ シンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製した。この操 作で、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物として 得た。 δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.４５-２.５５(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７０-３ .１０(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３.１０-３.４０(２Ｈ，m，Ｈ 2ＣＨＣＮ)， ４.９５，５.０５(１Ｈ，ＨＣＮ)，７.１０-７.５０(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.７ ８，７.８３(１Ｈ，２d，ＮＨ)。 f)[２'Ｓ]-Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリシ ンメチルエステルおよび g)[２'Ｒ]-Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリシ ンメチルエステル Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩のエナンチオマーを用い、ラセミ 体について前記した方法（実施例９dおよび９e）に従って調製し、ジアステレオ マー をクロマトグラフィーにより分離した。（２'-Ｓ）異性体は極性の大きな異性体 に相当する。 極性の小さな異性体［αD 20］-２９.５°(c，１.４２５，ＣＨＣｌ3)。 極性の大きな異性体［αD 20］-１３４.７°(c，１.４２５，ＣＨＣｌ3)。 h) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニル グリシン Ｄ-フェニルグリシン（３０２ｍｇ、２ミリモル）のクロロホルム（５ｍｌ） およびアセトニトリル（０.５ｍｌ）中攪拌懸濁液を、クロロトリメチルシラン （０.２６ｍｌ、２ミリモル）で処理し、混合物を１時間還流した。それを氷浴 中で冷却した。２-アセチルチオメチル-３-フェニルプロパノイル酸クロリド（ 実施例１９の方法Ｂによりカルボン酸および塩化オキサリルから調製）（１ミリ モル）のクロロホルム(５ｍｌ)中溶液を、つづいてトリエチルアミン（０.６２ ｍｌ、４.４ミリモル）を氷冷したシリルエステルに滴下した。混合物を室温に まで加温し、２時間攪拌し、１Ｍ塩酸(１０ｍｌ)、水(２x１０ｍｌ)、飽和ブラ イン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥(MgＳＯ4)して蒸発させた。残渣をエタノール のジクロロメタン中混合液で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー に付して精製し、Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル] -Ｄ-フェニルグリシン(３５５ｍｇ、９５％)を得た。 δH(ＣＤＣｌ3)２.２３(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.６２-３.１８(５Ｈ，m，２ｘ ＣＨ2，２'-ＣＨ)，４.３０(１Ｈ，bs，ＣＯ2Ｈ)，５.４２(１Ｈ，bs，α-ＣＨ) ，６.５６(１Ｈ，bs，ＮＨ)，７.２０（１０Ｈ，m，２ｘPh）ppm.ＥＩＭＳ Ｍ+ ３７１.ＤＣＩＭＳ ＭＨ+ ３７２。 i) [２'Ｓ]-Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリ シン (２'Ｓ)-Ｎ-(２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-Ｄ-フェニルグリシ ンメチルエステルのジアステレオマーを用いるが、ラセミ体について前記した方 法（実施例９e）に従って調製した。 j) [２'Ｒ]-Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリ シン (２'Ｒ)-Ｎ-(２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-Ｄ-フェニルグリシ ンメチルエステルのジアステレオマーを用いるが、ラセミ体について前記した方 法（実施例９e）に従って調製した。 k) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-Ｄ-フェニルグ リシン（１００ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液を、室温で０.８８０Ｓ.G. アンモニア(０.５ｍｌ)と反応させた。０.２５時間経過後、該溶液を酢酸エチル (１０ｍｌ)で希釈し、１Ｍ塩酸(５ｍｌ)、水(２ｘ５ｍｌ)、飽和ブライン(５ｍ ｌ)で洗浄し、乾燥(MgＳＯ4)して蒸発させた。メタノールのジクロロメタン中混 合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ-(２'-ベンジ ル-３'-メルカプトプロピオニル)-Ｄ-フェニルグリシンをジアステレオマーの混 合物(３:２，２'Ｓ:２'Ｒ)として得た。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]２.０９(０.６Ｈ，t ，Ｊ７.８Hz，２'Ｓ-ＳＨ)，２.３０-３.０５（５.４Ｈ，m，２ｘＣＨ2，α-Ｃ Ｈ，２'Ｒ-ＳＨ)，５.０３(１Ｈ，２d，Ｊ７.１，７.０Hz，２ｘα-Ｈ)，７.２ ５(１０Ｈ，m，２ｘPh)，８.０８(０.４Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，ＮＨ)，８.２１(０. ６Ｈ，d，Ｊ７.１Hz，ＮＨ).ＥＩＭＳ Ｍ+ ３２９.ＤＣＩＭＳＭＨ+ ３３０。 実施例１０:Ｎ-[(Ｒ)-およびＮ-[(Ｓ)-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニ ル］グリシン a) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]グリシンメチ ルエステル グリシンメチルエステル塩酸塩（Aldrich）を用いるが、実施例１９の方法Ｂ に従って調製した。これにより、標記化合物を無色油状物として６２％収率にて 得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３２(３Ｈ，s，MeＣＳ)，２.６５(１Ｈ，dddd，ＣＨ2ＣＨ ＣＨ2)，２.８５，２.９７，３.０４，３.１１(４Ｈ，４dd，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)， ３. ７０(３Ｈ，s，MeＯ)，３.８０，４.００(２Ｈ，２dd，ＣＨ2ＣＯ2)，５.９０( １Ｈ，bt，ＮＨ)，７.１５-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]グリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)グリシンメチル エステルを用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。チオルファンを白 色固体として得た。 δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.５０(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.７０-３.１０(４ Ｈ，m，，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３.２(２Ｈ，bs，ＳＨ，ＣＯ2Ｈ)，３.８５，４.０ １(２Ｈ，２dd，ＣＨ2ＣＯ2)，７.１５-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.５(１Ｈ ，bt，ＮＨ)。 c) [２'Ｓ]-Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]グリシンおよび [２'Ｒ]-Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]グリシン ラセミＮ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)グリシン メチルエステル（１５ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ(Chiralpak-ＡＤ、移動相８０: ２０ヘキサン:エタノール)を用いて、その２成分異性体に分離した。各異性体を ４ｍｇのスケールであるが、実施例１９の方法により加水分解した。エステルの 右旋性異性体で(２'Ｒ)-Ｎ-(２チオメチル-３-フェニルプロパノイル）グリシン 、αD 20-３４°(c，エタノール中３.５)が得られ、他の点はチオルファンと分光 学的に同じであった。左旋性エステルのエナンチオマーを加水分解し、逆である が対応する旋行性を有するチオルファンのもう一つの正反対の異性体を得た。 実施例１１:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ヒドロキシフ ェニルグリシン a) ３-ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 Strecker反応を介して３-ヒドロキシベンズアルデヒド（Aldrich）より得られ る３-ヒドロキシフェニルグリシンを用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調 製した。これで標記化合物を白色結晶固体として定収率にて得た。 δＨ（MeＯＤ）３.８０，(３Ｈ，s)，５.１０(１Ｈ，s，ＨＣＮ)，６.９０-７. ３６(４Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-3-ヒドロキ シフェニルグリシンメチルエステル ３-ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩を用いるが、実施例１ ９の方法Ｂに従って調製した。これにより、無色油状物としての標記化合物を４ １％収率にて、略等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）２.２８，２.３５(３Ｈ，２d，AcＳ)，２.７０-３.１５(５Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.６５，３.７０(３Ｈ，２s，ＯMe)，５.４０，５.４ ３(１Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.５０-７.６０(1０Ｈ，m，Ar-Ｈ，ＮＨ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ヒドロキシフェニルグ リシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-３-ヒドロキシ フェニルグリシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製 した。この操作により、無色油状物としての標記化合物を略等モル量のジアステ レオマー混合物として得た。 νmax（フィルム）３３５８(ＯＨ)，３０２５-２９３１(ＣＨ-伸縮)，２５６６ （ＳＨ)，１７３１(Ｃ=Ｏ，酸)，１６４２(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５２５-１４５４ (Ａr-伸縮);δＨ（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.４０-２.５８(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2) ，２.７０-３.１３(４Ｈ，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，５.４０，５.４９(１Ｈ，２d，Ｈ ＣＮ)，６.７０-７.３０(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.７５，７.８０(１Ｈ，２bd，Ｎ Ｈ)，８.５(１Ｈ，bs，ＣＯ2Ｈ)。 実施例１２:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-ヒドロキシ-Ｄ -フェニルグリシン a)Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-ヒドロキシ -Ｄ-フェニルグリシンエチルエステル ４-ヒドロキシ-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（実施例１９の方 法Ａにより４-ヒドロキシ-Ｄ-フェニルグリシン（Aldrich）より調製）を用いる が、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。この操作により、無色油状物として 標記化合物を３８％収率にて略等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）１.１９(３Ｈ，dt，ＣＨ2ＣＨ 3)，２.２８，２.３４(３Ｈ， ２s，AcＳ)，２.６８-２.７８(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８５-３.１５(４ Ｈ，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，４.００-４.２２(２Ｈ，m，ＯＣＨ2)，５.３０-５.３２( １Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.５０-７.３４(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ，ＮＨ)。 b) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-ヒドロキシ-Ｄ-フェニ ルグリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-４-ヒドロキシ -Ｄ-フェニルグリシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って 調製した。この操作により標記化合物を無色油状物の略等モル量のジアステレオ マー混合物としてえた。 νmax（フィルム）３３１０(ＯＨ)，３０１５-２９４０(ＣＨ-伸縮)，２５６７ （ＳＨ)，１７３１(Ｃ=Ｏ，酸)，１６３５(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５３５-１４４５ (Ar-伸縮);δＨ（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.４０-２.５８(１Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2) ，２.７５-３.１５(４Ｈ，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，５.３８，５.３４(１Ｈ，２d，Ｈ ＣＮ)，６.７０-７.３５(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.６９，７.７８(１Ｈ，２bd，Ｎ Ｈ)，８.５(１Ｈ，bs，ＣＯ2Ｈ)。 実施例１３:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メトキシフェ ニルグリシン a) ４-メトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 ４-メトキシフェニルグリシン（Doy1eら、Ｊ.Chem.Soc.，１９６２，１４４０ およびその中に記載の参考文献)を用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調製 した。この操作により、標記化合物を白色固体として定収率にて調製した。 δＨ（MeＯＤ）３.８０，３.８２(３Ｈ，２s，２xＯMe)，５.１０(１Ｈ，s，Ｈ ＣＮ)，７.０１-７.３６(４Ｈ，２d，Ar-Ｈ)。 b)Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メトキシフ ェニルグリシンメチルエステル ４-メトキシフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩を用いるが、実施例１９ の方法Ｂに従って調製した。この操作により、標記化合物を無色油状物の略等モ ル量のジアステレオマー混合物として５７％収率にて得た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）２.３０，２.３４(３Ｈ，２d，AcＳ)，２.６０-２.７５(５Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８０-３.１０(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３.６３ ，３.６７，３.７７，３.７８(６Ｈ，m，２ｘＯMe)，５.３８，５.４１(１Ｈ， ２d，ＨＣＮ)，６.３５，６.３８(１Ｈ，s，ＮＨ)，６.７５-７.３０(９Ｈ，m， Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メトキシフェニルグリ シン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-４-メトキシフ ェニルグリシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製し た。この操作により、標記化合物を無色油状物の略等モル量のジアステレオマー 混合物として得た。 νmax（フィルム）３２７１(ＯＨ)，３０５５-２９３５(ＣＨ-str)，２５５０（ ＳＨ)，１７３１(Ｃ=Ｏ，酸)，１６３３(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５１３-１４５４(A r-伸縮);δＨ（ＣＤＣｌ3）２.４８-３.１０(５Ｈ，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.７８ ，３.７９(３Ｈ，２s，MeＯ)，５.３８-５.４５(ＩＨ，２d，ＨＣＮ)，６.４２ ，６.４８(１Ｈ，２d，ＮＨ)，６.７５-７.２５(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 実施例１４:Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-ヒドロキシ-３- ニトロフェニルグリシン a) ４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 Strecker反応を介して４-ヒドロキシ-３−ニトロベンズアルデヒド（Aldrich ）より得られる、４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニルグリシンを用いるが、実施 例１ ９の方法Ａに従って調製した。この操作により、標記化合物をクリーム色固体と して、定収率にて得た。 δH（MeＯＤ）３.８５(３Ｈ，s，ＯMe)，５.２５(１Ｈ，s，ＨＣＮ)，７.２４， ８.２４(２Ｈ，２d，Ar-Ｈ)，７.６６(２Ｈ，dd，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-ヒドロキ シ-３-ニトロフェニルグリシンメチルエステル ４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩を用いるが 、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。この操作により、標記化合物を黄色固 体の略等モル量のジアステレオマー混合物として４０％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３５，２.４０(３Ｈ，２s，AcＳ)，２.７０-３.３０(５Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.６７，３.７２(３Ｈ，２s，ＯMe)，５.３５，５.５ ３(１Ｈ，２dd，ＨＣＮ)，６.４９-６.５２(１Ｈ，bm，ＮＨ)，６.７０-８.１( ８Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-[４-ヒドロキシ-３-ニトロ ]フェニルグリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-４-ヒドロキシ -３-ニトロフェニルグリシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに 従って調製した。この操作により、標記化合物を黄色油状物の略等モル量のジア ステレオマー混合物として得た。 νmax（フィルム）３３０５(ＯＨ)，３０２８-２９３１(ＣＨ-伸縮)，２５７３( ＳＨ)，１７３１(Ｃ=Ｏ，酸)，１６３０(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５３８-１４３２(A r-伸縮)。 実施例１５:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３,４-ジヒドロキ シ-Ｄ-フェニルグリシン a) ３,４-ジヒドロキシ-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 Strecker反応により３,４-ジヒドロキシベンズアルデヒドより得られる、３, ４-ジヒドロキシ-Ｄ-フェニルグリシンを用いるが、実施例１９の方法Ａに従っ て調製した。この操作により、標記化合物を白色固体として定収率にて得た。 δＨ（MeＯＤ）３.８(３Ｈ，s，ＯMe)，５.１(１Ｈ，s，ＨＣＮ)，６.７-７.３( ３Ｈ，m，Ar-Ｈ). b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３,４-ジヒド ロキシ-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル ３,４-ジヒドロキシ-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩を用いるが、 実施例１９の方法Ｂに従って調製した。この操作により、標記化合物を透明な油 状物の略等モル量のジアステレオマー混合物として１１％収率にて得た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）２.３６，２.３８(３Ｈ，2d，AcＳ)，２.６５-３.３０(５Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.６５，３.７０(３Ｈ，２s，ＯMe)，５.２８，５.３ ５(１Ｈ，2d，ＨＣＮ)，６.５０(１Ｈ，bs，ＮＨ)，６.７０-８.１０(８Ｈ，m， Ar-Ｈ). c) Ｎ-[２’-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３,４-diヒドロキシ-Ｄ- フェニルグリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-３,４-ジヒド ロキシ-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル（２１ｍｇ）を用いるが、実施例１ ９の方法Ｃに従って調製した。この操作により、標記化合物を透明な油状物の略 等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 νmax（フィルム）３３１７(ＯＨ)，３０２５-２９２２(ＣＨ-伸縮)，２６３０( ＳＨ)，１７３４(Ｃ=Ｏ，酸)，１６９１(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５１５-１４４６（ Ar-伸縮） 実施例１６:Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-フルオロ-Ｄ-フ ェニルグリシン a) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-フルオロ -Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル Ｎ-[ベンジルオキシカルボニル]-４-フルオロ-Ｄ-フェニルグリシン（１.０ｇ 、３.３ミリモル）をエタノール(５ｍｌ)に溶かし、シクロヘキせン（０.５ｍｌ ）および１０％パラジウム/炭素で処理した。混合物を１時間加熱還流し、つい で冷却し、セライト上に注いだ。水およびエタノール（５０ｍｌ）の１：１混合 液を導入し、得られた懸濁液を塩酸でpH１に酸性化した。混合物を８０℃に加熱 し、熱濾過し、蒸発させて、ついでトルエンと一緒に蒸発させ、４-フルオロ-Ｄ -フェニルグリシン（Ｄ.Landini，ら，Synthesis，１９７０，１，２６）を油状 物(５０ｍｇ)として得た。この化合物を塩化アセチル(１ｍｌ)のメタノール(４ ｍｌ)中混合液に注意して溶かし、室温で２４時間保持した。溶媒を除去して白 色固体の４-フルオロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩を得、それをさら に精製することなく実施例１９の方法Ｂにて用いた。この操作により標記化合物 を透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物として４４％収率にて得 た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）２.３０，２.４０(３Ｈ，２d，AcＳ)，２.６５-３.１５(５Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.６２，３.６８(３Ｈ，２d，ＯMe)，５.４０-５.４５ (１Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.３５(１Ｈ，bs，ＮＨ)，６.９０-７.３５(９Ｈ，m，A r-Ｈ)。 b) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-フルオロ-Ｄ-フェニル グリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-４-フルオロ- Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩を用いるが、実施例１９の方法Ｃに 従って調製した。この操作により、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジ アステレオマー混合物として得た。 νmax（フィルム）３３２０(ＯＨ)，３０２８-２９３１(ＣＨ-伸縮)，２５６９( ＳＨ)，１７３１(Ｃ=Ｏ，酸)，１６５１(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５１０-１４５４(A r-伸縮)。 実施例１７:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-フルオロフェ ニルグリシン a) ３-フルオロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 3-フルオロフエニルグリシン（Aldrich）を用いるが、実施例１９の方法Ａに 従って調製した。この操作により、標記化合物を白色固体として定収率にて得た 。 δＨ（MeＯＤ）３.８３(３Ｈ，s，ＯＭｅ)，５.２７(１Ｈ，s-ＨＣＮ)，７.２- ７.６(４Ｈ，m，Ar)。 b) Ｎ-[Ｓ−アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-フルオロ フェニルグリシン メチル エステル ３-フルオロフェニルグリシン メチル エステル塩酸塩およびトリエチルアミ ン(１０１ｍｇ)を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。この操作に より、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物として ４２％収率にて得た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）２.３２，２.３６(３Ｈ，２s，AcＳ)，２.６５-３.１５(５Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.６５-３.７１(３Ｈ，２s，ＯMe)，５.４２-５.４８( １Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.４(１Ｈ，bs，ＮＨ)，６.６５-７.４(９Ｈ，m，Ar-Ｈ) 。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-fluまたはoフェニルグ リシン Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-フルオロフ ェニルグリシン メチル エステル塩酸塩を用いるが、実施例１９の方法Ｃに従っ て調製した。この操作により、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジアス テレオマー混合物として得た。 νmax（フィルム）３３１２(ＯＨ)，３０２９-２９３４(ＣＨ-伸縮)，２５６９( ＳＨ)，１７３１(Ｃ=Ｏ，酸)，１６５９(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５３7-1４５３(Ar- 伸縮)。 実施例１８:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ニトロ-Ｄ-フ ェニルグリシン a）３-ニトロ-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩 ３-ニトロ-Ｄ-フェニルグリシン(Doyleら、Ｊ.Chem.Soc.，１９６２，１４４ ０およびその中の参考文献)を用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調製した 。この操作により、標記化合物をクリーム色固体として定収率にて得た。 δＨ（MeＯＤ）３.８５(３Ｈ，s，ＯMe)，５.４５(１Ｈ，s)，７.７-８.５(４Ｈ ，m，Ar-Ｈ). b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ニトロ- Ｄ-フェニルグリシン メチル エステル ３-ニトロ-Ｄ-フェニルグリシン メチル エステル塩酸塩およびトリエチルア ミン（１０１ｍｇ）を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。この操 作により、標記化合物を黄色油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物とし て６３％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３４，２.３５(３Ｈ，２s，AcＳ)，２.６０-３.１５(５Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.６７，３.７２(３Ｈ，２s，ＯMe)，５.４７-５.５６ (１Ｈ，２dd，ＨＣＮ)，６.５０-６.６５(１Ｈ，bm，ＮＨ)，６.９５−８.２(９ Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ニトロ-Ｄ-フェニルグ リシン Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ニトロ-Ｄ- フェニルグリシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製 した。この操作により、標記化合物を黄色油状物の略等モル量のジアステレオマ ー混合物として得た。 νmax（フィルム）３３２６(ＯＨ)，３１７５-２９３０(ＣＨ-伸縮)，２６００( ＳＨ)，１７３８(Ｃ=Ｏ，酸)，１６５０(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５３０-１３４９(A r-伸縮);δH（ＣＤＣｌ3）２.５５-２.３１(５Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，５.４ ５，５.５０(１Ｈ，2d，ＨＣＮ)，６.４８，６.５２(１Ｈ，２bd，ＮＨ)，７.０ ０-８.１５(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 実施例１９:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-フルオロフェ ニルグリシン a) ２-フルオロフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（方法Ａ） 塩化アセチル（４ｍｌ）を０℃で２分間にわたってメタノール（２０ｍｌ）に 注意して滴下した。添加終了後、２-フルオロフェニルグリシン(１ｇ、５.９ミ リモル、Aldrich)を一度に導入した。混合物を溶解するまで攪拌し、室温で２４ 時間放置した。ついで、溶媒を蒸発させ、トルエンと２回蒸発させ、標記化合物 を白色結晶固体として定収率にて得た。 δH（ＣＤ3ＯＤ）３.８２(３Ｈ，s，Me)，５.４２(１Ｈ，s，ＣＨＣＯ)，７.２ ０-７.６０(４Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b)Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-フルオロフ ェニルグリシン メチル エステル（方法Ｂ） ２-アセチルチオメチル-３-フェニルプロパン酸[ＥＰ０３６１３６５](０.２ ｇ、０.８４ミリモル）をジクロロメタン(３ｍｌ)および塩化オキサリル(０.２ ５ｍｌ)の溶液に加えた。ジメチルホルムアミド（１滴）を導入し、混合物をア ルゴン下で攪拌し、発生した気体を逃がした。１時間経過した後、溶媒を蒸発さ せ、ついでトルエンと一緒に２回蒸発させた。２-フルオロフェニルグリシンメ チルエステル塩酸塩の試料（０.１８３ｇ、１ミリモル）を導入し、ピリジン(２ ｍｌ)を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を蒸発させ、ついで０.１Ｍ水 性ＨＣｌ（２０ｍl）および酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）の間に分配させた。合 した乾燥（MgＳＯ4）有機相を蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン−酢酸エチル）に付し、標記化合物のラセミジアステレオマーを３４％収 率で略等モル比にて得た。 νmax（フィルム）;３４２４(ＯＨ)，３０１３-２９１９(ＣＨ-伸縮)，２３９０ (ＳＨ)，１７２５(Ｃ=０，酸)，１６７２(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５１３-１４１９( Ar-伸縮):δH（ＣＤ3ＯＤ）２.２０，２.３４(３Ｈ，２s，AcＳ)，２.７-３.２( ５Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.６３，３.７０(３Ｈ，２s，ＯMe)，５.６５(１ Ｈ，ｄ，ＨＣＮ)，７.０-７.５(９Ｈ，m，２ｘAr)。 c) Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-フルオロフェニルグリシ ン（方法Ｃ） 実施例１９ｂのＮ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル) -２-フルオロフェニルグリシン メチル エステル(０.２ミリモル)のメタノール( ２ｍｌ)中溶液をアルゴンで２０分間脱気し、ついで硫化ナトリウム（１ミリモ ル）の脱気した水(２ｍｌ)中溶液で処理した。３０-９０分経過した後、０.２５ Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）を導入し、混合物を酢酸エチル(３x２０ｍｌ)で抽出 した。有機相を乾燥（MgＳＯ4）させて蒸発させ、標記化合物を透明な油状物の 略等モル量のジアステレオマー混合物として得た。 δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.４５-３.１０(３Ｈ，m，ＣＨ2Ｓ，ＣＨＣＯ)，４.０( ２Ｈ，vbs，ＣＯ2Ｈ，ＳＨ)，５.８０，５.７５(１Ｈ，２d，ＨＣＮ)，７.１０- ７.５０(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.８５，７.９５(１Ｈ，bd，ＮＨ)。 実施例２０:Ｎ-[２'-ベンジル-３，-メルカプトプロピオニル]-２-チエニルグリ シン a) ２-チエニルグリシン メチル エステル塩酸塩 ２-チエニルグリシン（Ger.Offen.ＤＥ３,５２８,６３１）を用いるが、実施 例１９の方法Ａに従って調製した。この操作により、標記化合物を白色固体とし て定収率にて得た。 δＨ（MeＯＤ）３.８５(３Ｈ，s，ＯMe)，５.５(１Ｈ，s)，７.１，７.２８，７ .６２(３Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-チエニル グリシンメチルエステル ２-チエニルグリシン メチル エステル塩酸塩およびトリエチルアミン（１０ １ｍｇ、１ミリモル）を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した。この 操作により、標記化合物を黄色油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物と して４４％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３０-２.３５(３Ｈ，２s，AcＳ)，２.６５-３.１５(５Ｈ， m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.７１-３.７７(３Ｈ，２d，ＯMe)，５.７５，５.７８（ １Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.３(１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.７(０.５Ｈ，d，Ar-Ｈ)，６. ８５-７.４０(７.５Ｈ，m，２ｘAr)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-チエニルグリシン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-２-チエニルグ リシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製した。この 操作により、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物 として得た。 νmax（フィルム）３４１２(ＯＨ)，３０１３-２９３１(ＣＨ-伸縮)，２３６７( ＳＨ)，１７３７(Ｃ=Ｏ，酸)，１６６０(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５１３-１４２５(A r-伸縮);δH（Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）２.４５-２.６０(１Ｈ，bm，ＣＨＣＯ)，２.７５ -３.１０(２Ｈ，m，ＣＨ2Ｓ)，５.３(２Ｈ，vbsＣＯ2Ｈ，ＳＨ)，５.７８，５. ８３(１Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.８５-７.４０(８Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.９０-７.８ ０(１Ｈ，bm，ＮＨ)。 実施例２１:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-ベンジル-フェ ニルグリシン a) Ｎベンジル-フェニルグリシン メチル エステル塩酸塩 Ｎ-ベンジル-フェニルグリシン(W.Dickinson Burrows，Ｊ.Org.Cheln.，１９ ６６，３１，３４３５)を用いるが、実施例１９の方法Ａに従って調製した。こ れにより標記化合物を白色固体として定収率にて得た。 δＨ（MeＯＤ）３.８(３Ｈ，s，ＯMe)，４.１-４.３(２Ｈ，q，ＣＨ2Ｐｈ)，５. ２５(１Ｈ，s)，７.２(１Ｈ，m，ＮＨ)，７.４-７.６(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-ベンジル -フェニルグリシンメチルエステル Ｎ-ベンジル-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミン （１０１ｍｇ、１ミリモル）を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従って調製した 。 この操作により、無色油状物としての標記化合物を１１％収率にて略等モル量の ジアステレオマー混合物として得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３，２.４(３Ｈ，２s，AcＳ)，２.８-３.２(５Ｈ，m，ＣＨ2 ＣＨＣＨ2)，３.６８，３.７５(３Ｈ，２s，ＯMe)，５.５５-５.６０(１Ｈ，２ s，ＨＣPh)，７.２０-７.４(１５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[2'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-ベンジル-フェニルグリ シン Ｎ-(Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル)-Ｎ-ベンジル- フェニルグリシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製 した。この操作により、透明な油状物としての標記化合物を略等モル量のジアス テレオマー混合物として得た。 νmax（フィルム）３３００(ＯＨ)，３０２８-２９１７(ＣＨ-伸縮)，２６５２( ＳＨ)，１７０３(Ｃ=Ｏ，酸)，１５９７(Ｃ=Ｏ，アミド)，１４９８-１４１９(A r-伸縮)。 実施例２２:Ｎ-[２'-メチル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリシ ン a) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-メチル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグ リシンエチルエステル Ｄ-フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩（実施例９ｃ）およびＳ-アセチル -2-メチル-３-メルカプトプロピオン酸[米国特許４０４６８８９]を用いるが、 実施例１９の方法Ｂに従って調製した。標記化合物を、白色結晶固体の略等モル 量のジアステレオマー混合物として７８％収率にて得た。 νmax（フィルム）３３２５，１７２８，１６９１および１６４７;δH（ＣＤＣ ｌ3）１.２０(３Ｈ，t，ＣＨ 3ＣＨ2)，２.３１(３Ｈ，s，AcＮ)，２.５４(１Ｈ ，ddq，ＣＨＣ=Ｏ)，２.９５，３.１４(２Ｈ，２dd，ＣＨ2Ｓ)，４.１０-４.２ ０(２Ｈ，２dq，ＣＨ3ＣＨ 2)，５.５４(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.６９(１Ｈ，bd， ＮＨ)，７.３０-７.４０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ);m/z(ＮＨ3ＤＣＩ)，２２４（Ｍ+Ｈ+ ，１００％）３４１(Ｍ+ＮＨ4 +，６０％)。 b) Ｎ-[２'-メチル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリシン Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-メチル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリ シンエチルエステル(０.１５ミリモル)を用いて実施例１９の方法Ｃに従って調 製した。この操作により、標記化合物を９１％収率にて蝋状固体の略等モル量の ジアステレオマー混合物として得た。 νmax(フィルム)１５１０，１６００，１６８０，２９５０ ＆ ３３００cm-1;δH (Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2）１.１２，(３Ｈ，d，Me)，２.４５-２.９０(３Ｈ，m，ＣＨ2 Ｓ，ＣＨＣＯ)，５.２（２Ｈ，vbs，ＣＯ2Ｈ，ＳＨ)，５.５５，(１Ｈ，d，ＨＣ Ｎ)，７.３０-７.５０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.９(１Ｈ，bd，ＮＨ)。 実施例２３:Ｎ-[４-メチル-２-メルカプトメチルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン a) Ｓ-アセチル-４-メチル-２-メルカプトメチルペンタン酸（方法Ａ） ２-イソブチルアクリル酸メチルエステル(W.Ｈ.Parsonsら、Ｊ.Med Chem.，１ ９８８，３１(９)，１７７２;Atta-ur-Rahmanらの方法、Tetrahedron，１９８0 ，３６，１０６３により調製)（３０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中 溶液を、水酸化カリウム（１０ｇ）の水（５ｍｌ）中溶液と５時間還流した。混 合物を冷却し、低容量にまで蒸発させて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し た。水相を５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で酸性化し、ついでジクロロメタン（３x２ ０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥（MgＳＯ4）させ、濾過して蒸発させ た。残渣をチオ酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、８０℃に３日間加熱し、ついで室温 に冷却し、さらに７日間放置した。溶媒を蒸発させて残渣をジクロロメタン（３ x１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）の間に分配した。水相を ５Ｍ水性ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（３x５０ｍｌ）で抽出した。合し た有機相を乾燥（MgＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、残渣をシリカゲル上の フラッシュクロマトグラフィー（EtＯＡｃ）で出発物質を３０％含む標記化合物 にまで精製した。 δH（ＣＤＣｌ3）０.９３，０.９７(６Ｈ，d，(ＣＨ 3)2ＣＨ)，１.３５-１.７５ (３Ｈ，m，Me2ＣＨＣＨ 2)，２.３５(３Ｈ，s，Ａｃ)，２.７０(１Ｈ，dddd，Ｃ ＨＣＯ），２.９８，３.１４(２Ｈ，２dd，ＣＨ2Ｓ)。 b)Ｎ-[Ｓ-アセチル-４-メチル-２-メルカプトメチルペンタノイル]-Ｄ-フェニル グリシン メチル エステル（方法Ｂ） 実施例２３a)の酸（１.２５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中攪拌溶 液を、０℃で、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.３４ミリモル）およびＮ ,Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.３０ミリモル）反応させた。２分 後、トリエチルアミンと反応させることで実施例９ｂの塩酸塩より得られたＤ- フェニルグリシン メチル エステル（１.５ミリモル）を加え、その混合物を２ ０℃まで加温した。２４時間経過後、混合物を濾過し、２０ｍｌのジクロロメタ ンを加え、２０ｍｌ部の飽和炭酸水素ナトリウム、水および水性クエン酸で濾液 を連続的に洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥（MgＳＯ4）させ、濾過し、蒸発 させてガム状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ サン）で精製し、標記化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。 δH（ＣＤＣｌ3）０.８０-０.９５(６Ｈ，m，Me 2Ｃ)，１.３０-１.７０(３Ｈ，m ，Me2ＣＨＣＨ 2)，２.２６，２.３３（３Ｈ，２s，AcＳ)，２.４５-２.５５（１ Ｈ，m，ＣＨＣＯ)，２.９０-３.０５（２Ｈ，m，ＣＨ2Ｓ)，３.７４(３Ｈ，s，M eＯ)，５.４０，５.４２(１Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.６８-６.９０（６Ｈ，m，Ar- Ｈ，ＮＨ).m/z（ＣＩ）３５２(Ｍ+Ｈ+，１００％)。 c) Ｎ-[４-メチル-２-メルカプトメチルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン Ｎ-[Ｓ-アセチル-４-メチル-２-メルカプトメチルペンタノイル]-Ｄ-フェニル グリシンメチルエステルを実施例１９の方法Ｃに従って調製した。この操作によ り、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混合物として得 た。 νmax（フィルム）１５２０，１６１０，１６８０，２９５０ ＆ ３３００cm-1; δH(Ｏ=Ｃ(ＣＤ3)2)０.７５-１.００(６Ｈ，m，Me 2Ｃ)，１.２０-１.８０(３Ｈ ，m，Me2ＣＨＣＨ 2)，２.４５-２.９５(３Ｈ，m，ＣＨ2Ｓ，ＣＨＣＯ)，５.３０ -５. ５０(１Ｈ，bs，ＨＣＮ)，６.７５-７.００(５Ｈ，m，Ar-Ｈ，７.７５(１Ｈ，bs ，ＮＨ)。 実施例２４:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メチルフェニ ルグリシン a) ２-アセチルチオメチル-３-フェニルプロパンチオール酸 ２-アセチルチオメチル-３-フェニルプロパン酸［ＥＰ０３６１３６５］（１. １８５ｇ、５ミリモル）および１，１-カルボニルジイミダゾールをジクロロメ タン（２０ｍｌ）に溶かした。Ｈ2Ｓを１時間にわたって吹き込み、ついで溶媒 を蒸発させて、残渣をエーテル（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を蒸発させて 、生成物をエーテル（３x５０ｍｌ）と１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）の間に分配させ た。合した有機相を乾燥（MgＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて標記化合物を８ ９％収率にて無色油状物として得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.３１(３Ｈ，s，ＣＨ3ＣＯ)，２.８５-３.２０（５Ｈ，m，P hＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，７.１５-７.３５(５Ｈ，m Ar-Ｈ);m/z(ＮＨ3ＤＣＩ)，２７ ２(Ｍ+ＮＨ4 +)。 b) ２-アジド-２-[４-メチルフェニル]酢酸エチルエステル カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２.３２ｍｌ、６.１６ミリモル ）を無水テトラヒドロフラン（６２mｌ）に溶かし、-７８℃に冷却した。４-メ チルフェニル酢酸エチルエステル（５ミリモル、Aldrich）をＴＨＦ（１９ｍｌ ）に溶かし、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液にゆっくりト添加し た。３０分後、２，４，６-トリイソプロピルスルホニルアジド（２.０８g、６. ７２ミリモル）のＴＨＦ（２２ｍｌ）中冷却溶液をゆっくりと添加した。さらに ２分後、氷酢酸（１.４７ｍｌ）を導入した。混合物を室温で１６時間放置し、 ついで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３x５０ｍｌ）とブライン（５ ０ｍｌ）の間に分配した。ジクロロメタン層を合し、乾燥（MgＳＯ4）させ、溶 媒を蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン-エーテル）上のフラッシュクロマトグ ラフィーに付して精製を行い、標記化合物を３０％収率にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）１.３０（３Ｈ，t，ＣＨ 3ＣＨ2)，２.３６(３Ｈ，s，Ar-ＣＨ3 )，４.１０-４.３５(２Ｈ，２dq，ＣＨ3ＣＨ 2)，４.４０(１Ｈ，s，ＣＨＮ)，７ .１-７.３(４Ｈ，abq，Ar-Ｈ);νmax（ＫBr円盤）２１０５(Ｎ3)，１７４２(Ｃ Ｏ)，１１８７，１０２７cm-1;m/z(Ｃｌ+)２３７（Ｍ+ＮＨ4 +１００％)。 c) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メチルフ ェニルグリシン エチル エステル ２-アジド-２-(４-メチルフェニル)酢酸エチルエステル（０.４５ミリモル） および２-アセチルチオメチル-３-フェニルプロパンチオール酸（０.２３ｇ、０ .９ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）に溶かし、その混合物を１２０℃で６０時 間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をブライン（５ｍｌ）で洗浄した。生成物を 酢酸エチル（３x２５ｍｌ）で抽出し、蒸発させ、生成物を酢酸エチル-ヘキサン で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記 化合物のラセミ体のジアステレオマーを４２％収率にて略等モル量の異性体の混 合物として得た。 δH(ＣＤＣｌ3) １.２０(３Ｈ，t，ＣＨ 3ＣＨ2)，２.３５，２.３７(３Ｈ，２s ，AcＳ)，２.５-３.２(５Ｈ，m，PhＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，４.１５ＣＨ3ＣＨ 2)，５. ３８，５.４０（１Ｈ，２d，ＣＨＮ)，６.２５（１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.９０-７. ３０(９Ｈ，m，Ar-Ｈ);m/z(ＮＨ3ＤＣＩ)，４１３(Ｍ＋ＮＨ4 +)。 d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メチルフェニルグリシ ン Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メチルフ ェニルグリシンエチルエステルを用い、実施例１９の方法Ｃに従って調製した。 この操作により、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジアステレオマー混 合物として得た。 νmax（フィルム）３３１４(ＯＨ)，３１２５-２９２６(ＣＨ-伸縮)，２５８６( ＳＨ)，１７３１（Ｃ=Ｏ，酸)，１６５１(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５１３-１４２５( Ａr-伸縮)。 実施例２５:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-[１-メチルイ ソイミダゾリル]グリシン a) ４-[１-メチルイソイミダゾリル]グリシンメチルエステル塩酸塩 Strecker合成法を用いて、４-ホルミル-１-メチルピラゾール(Ｆinarら、Ｊ. Ｃhem Soc.，１９５７，３３１４）からヒダントイン（hydrantoin）を介して 調製される、４-(１-メチルピラゾリル)-グリシンを用いるが、実施例１９の方 法Ａに従って調製した。この操作により、標記化合物を白色固体として定収率に て得た。 δＨ（MeＯＤ）３.８(３Ｈ，s，ＯMe)，４.１(３Ｈ，s，ＮMe)，５.４(１Ｈ，s) ，７.２(１Ｈ，d，ＮＨ)，８.０-８.２５(２Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-[１-メチ ルイソイミダゾリル]グリシン メチル エステル ４-(１-メチルイソイミダゾリル)グリシン メチル エステル塩酸塩およびトリ エチルアミン（１０１ｍｇ、１ミリモル）を用いるが、実施例１９の方法Ｂに従 って調製した。この操作により、標記化合物を無色油状物の略等モル量のジアス テレオマー混合物として収率３３％にて得た。 δＨ（ＣＤＣｌ3）２.３３，２.４７(３Ｈ，２s，AcＳ)，２.６０-２.７５(１Ｈ ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８３-３.１４(４Ｈ，m，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，３.７０ ，３.７５，３.８１，３.８６(６Ｈ，３s，ＯMe，ＮMe)，５.４５-５.５２(１Ｈ ，m，ＨＣＮ)，６.１５(１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.８３（０.５Ｈ，s，Ar-Ｈ ７.１ ０-７.４０(６.５Ｈ，m，Ar-Ｈ);m/z（ＮＨ3ＤＣＩ）３９０(Ｍ+Ｈ+100％)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-[１-メチルイソイミダ ゾリル]グリシン Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-[１-メチル イソイミダゾリル]グリシンメチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに 従って調製した。この操作により、標記化合物を透明な油状物の略等モル量のジ アステレオマー混合物として得た。 νmax（フィルム）３２５７(ＯＨ)，３０６８-２９３９(ＣＨ-伸縮)，２５３５( ＳＨ)，１７１７(Ｃ=Ｏ，酸)，１６３１(Ｃ=Ｏ，アミド)，１５７１-１４５１( Ａr-伸縮)。 実施例２６:Ｎ-[２'−ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-メチルフェニ ルグリシン（異性体ＡおよびＢ） a) ２-アジド-２-[３-メチルフェニル]酢酸エチルエステル ２-(３-メチルフェニル)酢酸エチルエステル（Aldrich）を用いるが、実施例 ２４ｂ）の方法に従って調製した。この操作により、標記化合物を透明な油状物 として収率９０％にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）1.２５(３Ｈ，t，ＣＨ 3ＣＨ2)，２.３８(３Ｈ，s，Me-Ar)，４ .１５-４.３２(２Ｈ，2dq，ＣＨ3ＣＨ 2)，４.９０(１Ｈ，s，ＣＨＮ)，７.１５- ７.３３(４Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-メチルフ ェニルグリシンエチルエステル ２-アジド-２-(３-メチルフェニル)酢酸エチルエステル（０.５ミリモル）の 酢酸エチル（５ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム/炭素を用いて２.５時間水素添 加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて３-メチルフェニルグリシン エチル エステル（δH （ＣＤＣｌ3）１.２２(３Ｈ，t，ＣＨ3ＣＨ2)，２.３２(３Ｈ，s ，MeAr)，４.１２，４.１８(２Ｈ，２dq，ＣＨ3ＣＨ 2)，４.５３，(1Ｈ，s，Ｈ ＣＮ)，７.０５-７.２５(４Ｈ，m，Ar-Ｈ)）を得、直ちに次の段階に用いた。２ -アセチルチオメチル-３-フェニルプロパン酸［ＥＰＯ３６１３６５］（０.５ミ リモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）および塩化オキサリル（０.２５ｍｌ）の 溶液に加えた。ジメチルホルムアミド（１滴）を添加し、その混合物をアルゴン 下で攪拌し、発生した気体を逃がした。１時間経過後、溶媒を蒸発させ、ついで ジクロロメタンを用いて共に２回蒸発させた。上記アミノ酸を、つづいてピリジ ン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.５ミリモル）を導入し、混合物を室 温で１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、０.１Ｍ水性ＨＣｌ（２５ｍｌ）と酢 酸エチル(３x２５ｍｌ)の間に分配した。合した乾燥(MgＳＯ4)有機相を蒸発させ 、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）に付し、 標記化合物を分離可能なジアステレオマーの１:１混合物として８３％収率にて 得た。 極性の小さな異性体:δH(ＣＤＣｌ3）１.１２(３Ｈ，t，ＣＨ 3ＣＨ2)，２.２９ ，２.３１，(６Ｈ，s，MeAr，AcＳ)，２.６６(１Ｈ，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８０ -３.１３(４Ｈ，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，４.１０，４.２０(２Ｈ，２dq，ＣＨ3ＣＨ 2) ，５.４１(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.２５(１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.７０-７.２５（９ Ｈ，m，Ar-Ｈ） 極性の大きな異性体:δH（ＣＤＣｌ3）１.１１(３Ｈ，t，ＣＨ 3ＣＨ2)，２.２９ ，２.３３，(６Ｈ，s，MeAr，AcＳ)，２.７０(１Ｈ，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，２.８５ -３.１５(４Ｈ，ＣＨ 2ＣＨＣＨ 2)，４.０５，４.２０(２Ｈ，２dq，ＣＨ3ＣＨ 2) ，５.３７(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.３０(１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.７０-７.２５(９ Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-メチルフェニルグリシ ン ２つのジアステレオマー、Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプ ロピオニル]-３-メチルフェニルグリシンエチルエステルを別々に用いるが、実 施例１９の方法Ｃに従って調製した。この操作により、標記化合物を透明な油状 物のラセミ体対として得た。 極性の小さなエステル異性体Ａ:νmax（フィルム）３３３０(ＯＨ)，３９２３( ＣＨ-伸縮)，２５３５(ＳＨ)，１７３１(Ｃ=Ｏ，酸)，１６４３(Ｃ=Ｏ，アミド) ，１５３０(Ar-伸縮)。 極性の大きなエステル異性体Ｂ:δH，（ＤＭＳＯ-d6）２.２５，（３Ｈ，s，MeA r)，２.３５-３.００(５Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，５.３０(１Ｈ，d，ＨＣＮ)， ６.８５-７.３０(９Ｈ，m，Ar-Ｈ)，８.７０(１Ｈ，d，ＮＨ)，１２.５(１Ｈ，b s，ＣＯ2Ｈ);νmax（ＣＨＣｌ3）３４１３(ＯＨ)，３０１９(ＣＨ-伸縮)，２５ ３０(ＳＨ)，１７２２(Ｃ=Ｏ，酸)，１６４３(Ｃ=Ｏ，アミド)，１４９６(Ar-伸 縮)。 実施例２７:Ｎ-[２'-イソブチル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄフェニルグリシ ン a） Ｓ-アセチル-２-イソブチル-３-メルカプトブタン酸 ２-イソブチル-３-メチルアクリル酸メチルエステル［米国特許第４５９５７ ００号］を用いるが、実施例２３の方法Ａに従って調製した。この操作により、 標記化合物を黄色油状物として収率７％にて得た。 δH（ＣＤＣｌ3）０.８２-０.９５(６Ｈ，m，(ＣＨ 3)2ＣＨ)，１.３５-１.８０( ６Ｈ，m，Me2ＣＨＣＨ 2ＣＨＣＨＣＨ 3)，２.３５，２.３６(３Ｈ，２s，Ac)，２ .５０-２.７０(１Ｈ，m，ＣＨＣＯ)，３.５０-３.７５(１Ｈ，m，ＣＨＳ). b) Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-イソブチル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニル グリシン エチル エステル Ｓ-アセチル-２-イソブチル-３-メルカプトブタン酸およびＤ-フェニルグリシ ンエチルエステル（実施例９ｃの塩酸塩およびトリエチルアミンより得られる） を用いるが、実施例２３の方法Ｂに従って調製した。この操作により、標記化合 物を黄色油状物として収率２０％で、略４：４：１：１のジアステレオマー混合 物として得た。 δH（ＣＤＣｌ3）０.７８-０.９３(６Ｈ，m，Me 2Ｃ)，１.２０-１.８０(９Ｈ，m ，Me2ＣＨＣＨ 2ＣＨＣＨＣＨ 3，ＯＣＨ2ＣＨ 3)，２.２７，２.２９，２.３２(３ Ｈ，3s，４ｘAcＳ)，２.４０-２.６０(１Ｈ，m，ＣＨＣＯ)，３.６０-３.８５( １Ｈ，m，ＣＨＳ)，４.０５-４.２５(３Ｈ，m，ＯＣＨ2ＣＨ 3)，５.５-５.６２ （１Ｈ，m，ＨＣＮ)，６.５５，６.６８，６.７２，６.７９(１Ｈ，m，ＮＨ)， ７.３０-７.３０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'-イソブチル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-イソブチル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシンエチルエステルを用いるが、実施例１９の方法Ｃに従って調製した。この 操作により、標記化合物を透明な油状物の略１：１：４：４のジアステレオマー 混合物として得た。 δH，（ＤＭＳＯ−d６）０.７５-０.９０(６Ｈ，m，Me 2Ｃ)，１.１０-１.６０( ６Ｈ，m，Me2ＣＨＣＨ 2ＣＨＣＨＣＨ 3)，２.２５-３.０(２Ｈ，m，ＣＨＣＯ，Ｃ ＨＳ)，５.３０-５.４０(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，７.３-７.４(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，８ .６０-８.８０(１Ｈ，m，ＮＨ)，１２.７(１Ｈ，bs，ＣＯ2Ｈ);νmax（ＣＨＣｌ3 ）３ ２８０(ＯＨ)，３０１８(ＣＨ-伸縮)，２５３０(ＳＨ)，１７２５(Ｃ=Ｏ,酸)， １６４０(Ｃ=Ｏ，アミド)，１４９８(Ar-伸縮)。 実施例２８: Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-メチル-フェ ニルグリシン（異性体ＡおよびＢ） a) Ｎ-メチル-フェニルグリシン メチル エステル塩酸塩 Ｎ-メチル-フェニルグリシン（２-クロロフェニル酢酸およびメチルアミンか ら調製）(３.５ｇ)、メタノール（２０ｍｌ）および塩化アセチル（４０mｌ）を ４８時間にわたって用いる以外、実施例１９の方法Ａに従って調製した。標記化 合物を、メタノールでトリチュレーションした後、白色固体として収率９４％に て得た。 δＨ（ＣＤ3ＯＤ）２.６２，(３Ｈ，s，MeＮ)，３.８０(３Ｈ，s，MeＯ)，５.１ ８(１Ｈ，ｓ，ＨＣＮ），７.５０-７.５５(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b) Ｎ=[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-メチル-フ ェニルグリシン メチル エステル Ｎ-メチル-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミン（ １ミリモル）を添加して用いることを除いて、実施例１９の方法Ｂに従って調製 した。標記化合物を、共に無色油状物のジアステレオマーの１:１混合物として 収率４２％にて得た。そのジアステレオマーを分離した。 極性の小さな異性体:δH（ＣＤＣｌ3）２.２８(３Ｈ，s，AcＳ)，２.５４(３Ｈ ，s，MeＮ)，２.８０-３.３５(５Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.７５(３Ｈ，s，M eＯ)，６.４３(１Ｈ，s，ＨＣＮ)，７.１０-７.３８（１０Ｈ，m，Ar-Ｈ） 極性の大きな異性体:δH（ＣＤＣｌ3）２.３８(３Ｈ，s，AcＳ)，２.４４（３Ｈ ，s，MeＮ)，２.８５-３.４０(５Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨＣＨ2)，３.７８(３Ｈ，s，M eＯ)，６.３６(１Ｈ，s，ＨＣＮ)，６.８０-６.８８(２Ｈ，m，Ar-Ｈ)７.１８- ７.３６(８Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-メチル-フェニルグリシ ン Ｎ-[Ｓ-アセチル-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-メチル- フェニルグリシンメチルエステルを用いることを除いて、実施例１９の方法Ｃに 従って 調製した。異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3-メタノール）に より精製した。各成分を白色泡沫体として得た。 極性の小さな異性体Ａ:νmax（ＣＨＣｌ3）３４１０(ＯＨ)，２９３０(ＣＨ-伸 縮)，２５４０(ＳＨ)，１７３８(Ｃ=Ｏ，酸)，１６０２(Ｃ=Ｏ，アミド)，１４ ９６(Ar-伸縮). 極性の大きな異性体Ｂ:νmax（ＣＨＣｌ3）３４２０(ＯＨ)，２９３０(ＣＨ-伸 縮)，２５３０(ＳＨ)，１７２５(Ｃ=Ｏ，酸)，１６０１(Ｃ=Ｏ，アミド)，１４ ９５(Ar-伸縮)。 実施例２９:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(４'-チアゾリ ル）グリシン a) ２-オキソ-２-(４-チアゾリル)酢酸エチル 亜硝酸アミル（５.４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中溶液を２-ア ミノ-４-チアゾリルグリオキシル酸エチル（４.００ｇ）（Aldrich）のテトラヒ ドロフラン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に６０℃で滴下した。添加終了後（１時間） 、混合物を６０℃でさらに２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残渣を酢酸エチル と炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を勾配溶出操作(キーゼルゲル( Kiese1gel)；ヘキサン:酢酸エチル２：１〜１：１）を用いるカラムクロマトグ ラフィーに付して、生成物（２.５４ｇ）を単離した。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 １７３７および１６９６.δ(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，１.４２(３Ｈ，t，Ｊ７. １１)，４.４６(２Ｈ，q，Ｊ７.２２)，８.８４（１Ｈ，d，Ｊ１.９５)，８.９ １(１Ｈ，d，Ｊ１.９８)。 b) ２-ヒドロキシイミノ-２-(４-チアゾリル)酢酸エチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.３７g）を、２-オキソ-２-(４-チアゾリル)酢 酸エチル（２.５４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。混合 物を３時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶 液の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標記オキシムを単一異性体（１. ３１５ｇ）と して得た。融点１７１-１７５℃。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 １７３６。δH(２５ ０ＭHz，ＣＤ3ＣＯＣＤ3)１.３５(３Ｈ，t，Ｊ６.９５)，４.３９(２Ｈ，q，Ｊ ７.０３)，７.９８(１Ｈ，d，Ｊ１.９７)，9.０７(１Ｈ，d，Ｊ１.９６)，１１. ０５(１Ｈ，ｓ)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(４"-チアゾリル)グ リシン エチル エステル ２-ヒドロキシイミノ-２-(４-チアゾリル)酢酸エチル(４００ｍｇ)の５０％水 性ギ酸（４ｍｌ）中攪拌懸濁液を氷浴にて冷却し、亜鉛微粉末（３００ｍｇ）を 少しずつ１時間にわたって加えた。混合物を０℃で３〜５時間攪拌し、ついで固 体を濾去し、５０％ギ酸で洗浄した。合した濾液を蒸発させて、残渣を水および クロロホルムと攪拌した。水相を炭酸カリウムで中和し、クロロホルムで４回抽 出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、約１ｍ ｌにまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした。同時に、塩 化オキサリル（０.１ｍｌ）を、２-アセチルチオメチル-３-フェニルプロパン酸 ［ＥＰ０３６１３６５］（２３８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶 液に添加した。ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、混合物を１時間攪拌した 。溶媒を蒸発させて、残渣をクロロホルムでトリチュレーションし、２回蒸発さ せた。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、前に調製したアミン溶液に添 加した。トリエチルアミン（０.２８ｍｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。 その混合物をクエン酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで 連続的に洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をカラム クロマトグラフィーに付すことで生成物（３０４ｍｇ）を異性体の混合物として 単離した。（キーゼルゲル;酢酸エチル：ヘキサン１：１）。 νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４２２，１７４０，１６８２.δH(２５０ＭHz，ＣＤ Ｃｌ3)１.１９および１.２２(３Ｈ，２つのt，Ｊ７.１７)，２.２６および２.３ ５(３Ｈ，２つのs)，２.６６-３.１４(４Ｈ，m)，４.０５−４.２６(２Ｈ，m，) ，５.７２および５.７４(１Ｈ，２つのd，Ｊ７.３７)，６.６０および６.６９( １Ｈ，２ つのd，Ｊ７.３３)，７.０１-７.４１(６Ｈ，m,)，８.６７および８.７７(１Ｈ ，２つのd，Ｊ２.０４)，m/z(ＥＩ)４０６(Ｍ+)。 d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(４'-チアゾリル)グリ シン ナトリウムサルファイド（４９１ｍｇ）を、アルゴン下、Ｎ-[２'-ベンジル- ３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(４"-チアゾリル)グリシンエチルエステル （２２７ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中溶液に添 加した。１５分間攪拌した後、混合物を希塩酸（１ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチ ルと水の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル;酢酸０.１％ を含むクロロホルム中２０％メタノール）により生成物を精製した。生成物を酢 酸エチルと炭酸水素ナトリウムの間に分配し、水相を希塩酸で酸性化し、酢酸エ チルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、蒸発させ、生成物（５９ｍｇ）を異性体の混合物として得た。（測定値:Ｍ+ ，３３６.０５９８.Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ2計算値３３６.０６０２). νmax(ＣＨＣ ｌ3)/cm-1 ３４１８，３３０２，１７２７および１６７２.δH(２５０ＭHz，Ｃ ＤＣｌ3)，１.４５および１.６９(１Ｈ，２つのt，Ｊ７.８８)，２.４９-３.５ ５(４Ｈ，m)，５.８６および５.８７(１Ｈ，２つのd，Ｊ７.６５)，７.０１-７. ５１(７Ｈ，m)，８.７２および８.８０(１Ｈ，２つのd，Ｊ２.００);m/z(ＥＩ) ３３６(Ｍ+). 実施例３０: Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-（２"-フラニ ル）グリシン a) ２-オキソ-２-(２-フラニル)酢酸メチル ヨウ化メチル（３.３４ｍｌ）を炭酸カリウム（７.４ｇ）およびフランα-オ キソ酢酸(５ｇ)(Ｆluka)のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中攪拌混合物に添 加した。混合物を３日間攪拌し、ついで酢酸エチルと水の間に分配した。有機相 を水で３回、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた 。グラジエント溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィー（キーゼルゲル;ヘ キサン: 酢酸エチル３：１から１：１に進行）に付して生成物（２.１ｇ）を単離した。 δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，３.９６(３Ｈ，s)，６.６２-６.６５(１Ｈ，m)， ７.７５-７.７８(２Ｈ，m). b) ２-ヒドロキシイミノ-２-(２-フラニル)酢酸メチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.９５１ｇ）を、２-オキソ-２-(２-フラニル) 酢酸メチル（２.１０７ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。 混合物を３時間攪拌し、ついで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分 配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。 標記のオキシムを、残渣を勾配溶出操作（キーゼルゲル；ヘキサン：酢酸エチル ３：１〜１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより単離した。(Ｃ7Ｈ7 ＮＯ4として、測定値:Ｍ+，１６９.０３７８;計算値Ｍ，１６９.０３７５)。νm ax (ＣＨＣｌ3/cm-1 ３５５５，３２７８および１７３９。δH(２５０ＭHz，ＣＤ Ｃｌ3)，３.９５(３Ｈ，s)，６.５７(１Ｈ，dd，Ｊ１.５８および３.４８)，７. ４５(１H，d，Ｊ３.２２)，７.５８(１Ｈ，d，Ｊ２.１１)，９.７５(１Ｈ，br.s )，m/z(ＥＩ)１６９(Ｍ+). c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-2-（２"-フラニル）グ リシン メチル エステル 亜鉛粉末（３００ｍｇ）を、２-ヒドロキシイミノ-２-(２-フラニル)酢酸メチ ル（３３８ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）および５０％水性ギ酸（４ｍｌ）中攪 拌溶液に、０℃で少しずつ添加した。添加終了後、混合物をさらに４時間０℃で 攪拌した。個体を濾過し、５０％ギ酸で洗浄した。合した濾液を蒸発させて残渣 をクロロホルムおよび水と一緒に攪拌した。水相を炭酸カリウムで中和し、クロ ロホルム層を分離し、水相をクロロホルムで４回抽出した。合した有機抽出液を ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、約１ｍｌまで蒸発させた。残渣 をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした。同時に、塩化オキサリル（０.２ｍ ｌ）を、２-アセチルチオメチル-3-フェニルプロパン酸［ＥＰ０３６１３６５］ （４７６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。ジメチルホ ルムアミド（１滴）を添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、ク ロロホルムを残渣より ２回蒸発させた。その残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、前に調製した アミンの攪拌溶液に添加した。トリエチルアミン（０.５６ｍｌ）を加え、混合 物を２.５時間攪拌した。該溶液をクエン酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。生成物（３３６ｍｇ）を勾配溶出法(キー ゼルゲル；２：１→１：１ヘキサン:酢酸エチル)を用いて残渣をカラムクロマト グラフィーにより単離した。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４２７，１７４９および １６８２.δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，２.２９および２.３５(３Ｈ，２つのs) ，２.５５-３.１９(５Ｈ，m)，３.７０および３.７４(３Ｈ，２つのs)，５.６６ (１Ｈ，t，Ｊ７.６２)，６.１２-６.３５(３Ｈ，m)，７.０４-７.３５(６Ｈ，m) ;m/z(ＣＩ)３７６(Ｍ＋Ｈ)+. d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(２"-フラニル)グリシ ン この化合物は、実施例２９d）に記載の方法により、Ｎ-[２'-ベンジル-３'-ア セチルチオプロピオニル]-２-(２"-フラニル)グリシン メチル エステルより調 製した。(Ｃ16Ｈ17ＮＯ4Ｓとして、測定値:Ｍ+，３１９.０８７８；計算値３１ ９.０８７８)。νmax(ＣＨＣｌ3/cm-1３４３１，１７２５，１６７７。δH(２５ ０ＭHz，ＣＨＣｌ3)，１.４４および１.６９(１Ｈ，２つのt)，２.４５-３.０５ (５Ｈ，m)，５.６０-５.７５(１Ｈ，m)，６.１２-６.８８(２Ｈ，m)，6.６４(１ Ｈ，br.s)，７.０４-７.２６(６Ｈ，m);m/z(EI)３１９(Ｍ+)。 実施例３１:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(２"-ベンゾチ エニル)グリシン a) ２-ヒドロキシイミノ-２-(２-ベンゾチエニル)酢酸エチル n-ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｎ溶液、２５mｌ）をベンゾチオフェン（ ５.３６ｇ、Lancaster）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中攪拌溶液にアルゴ ン下で滴下し、-７８℃に冷却した。添加終了後、反応物を-７８℃で１０分間、 ついで室温で２０分間攪拌した。該溶液をカニューレを介してシュウ酸ジエチル (１１.６８ｇ)の攪拌溶液に加え、-７８℃に冷却した。混合物を-７８℃で０.５ 時間、ついで室温で１時間攪拌した。酢酸（１.５ｍｌ）を該混合物に添加し、 つい でそれを酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で３回、ついで炭酸水素ナ トリウム、水およびブラインで洗浄した。勾配溶出法（キーゼルゲル;９：１→ ４：１ヘキサン:酢酸エチル）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、エ チル-２-オキソ-２-(２-ベンゾチエニル)アセテートおよびシュウ酸ジエチルの 混合物を得た。該混合物をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、ヒドロキシルアミ ン塩酸塩（４３５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌し、ついで溶媒 を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブライン で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。標記したオキシムの異性体 を残渣をカラムクロマトグラフイー（キーゼルゲル；４：１ヘキサン：酢酸エチ ル）に付すことで分離した。 異性体Ａ:８８７ｍｇ，νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３５６４，３３０９および１７ ３６。δH(２５０ＭHz;ＣＤＣｌ3)，１.４６(３Ｈ，t，Ｊ７.０８)，４.５３(２ Ｈ，q，Ｊ７.１１)，７.３１-７.４２(２Ｈ，m)，７.４６(１Ｈ，.s)，７.７２- ７.８２(２Ｈ，m)，８.８３(１Ｈ，ｓ);〜z(ＥＩ)２４９(Ｍ+)。 異性体Ｂ:６２４ｍｇ，νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３５４５，３２４９，１７３１ 。δH(２５０ＭHz;ＣＤＣｌ3)，１.４９(３Ｈ，t，Ｊ７.１９)，４.４９(２Ｈ， q，Ｊ７.２５)，７.３５-７.４７(２Ｈ，m)，７.８６-７.９３(２Ｈ，m)，８.４ ０(１Ｈ，s)，１０.４３(１Ｈ，br.s);m/z(ＥＩ)２４９(Ｍ+). b) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(２"-ベンゾチエニル )グリシン エチル エステル この化合物は、実施例３０ｃ)に記載の方法により、２-ヒドロキシイミノ-２- (２-ベンゾチエニル)酢酸エチルより調製した。(Ｃ24Ｈ25ＮＯ4Ｓ2として、測定 値:Ｍ ４５５.１２３０;計算値４５５.１２２５)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４ １８，１７３８および１６８２。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，１.２５および １.２８(３Ｈ，２つのt，Ｊ６.９５)，２.２９および２.３６(３Ｈ，２つs)，２ .７０-３.１５(５Ｈ，m)，４.０８-４.３１(２Ｈ，m)，５.７９-５.８８(１Ｈ， m)，６.３７-６.４４(１Ｈ，m)，７.０７-７.３８(８Ｈ，m)，７.６５-７.７９( ２Ｈ，m);m/z(EI)４５５(Ｍ+). c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(２-ベンゾチエニル) グリシン この化合物は、溶出液がクロロホルム中１０％メタノールであることを除いて 、実施例２９ｄ)に記載の方法により、Ｎ-(２-ベンジル-３-アセチルプロピオニ ル)-２-(２-ベンゾチエニル)グリシンエチルエステルより調製した。(Ｃ20Ｈ19 ＮＯ3Ｓ2として、測定値:Ｍ+ ３８５.０８１１；計算値３８５.０８０６)。νma x (ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４１４，３２５６，１７１４および１６３５。 δH(２５０ＭHz,ＣＤ3ＳＯＣＤ3),２.２０-３.０３(６Ｈ,m),５.４９-５.５５( １Ｈ,m),７.１７-７.３５(８Ｈ，m),７.６７-７.９１(２Ｈ，m),８.６４および ８.７２(１Ｈ,２つのd,Ｊ７.２４)。 実施例３２:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３"-フラニル ）グリシン a) ３-(２-メチルスルフィニル-２-メチルチオ)アセチルフラン ３-フロ酸エチル（５ｇ）（Aldrich）およびメチルメチルスルフィニルメチル スルフィド（４ｍｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中攪拌溶液を、アル ゴン下、氷浴中にて冷却し、水素化ナトリウム（５０％油性分散液、３.５ｇ） を少しずつ１時間にわたって添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、ついで酢 酸（５ｍｌ）を添加した。該混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、セライトを 介して濾過した。有機相を水で４回、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥して蒸発させた。生成物（９７８ｍｇ）を、残渣をカラムクロマトグラ フィー（キーゼルゲル;酢酸エチル）に付して精製した。(Ｃ8Ｈ10Ｏ3Ｓ2として 、測定値:Ｍ+２１８.００６８；計算値２１８.００７１)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 １６６６。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，２.２２および２.２９(３Ｈ，２つ のｓ)，２.６３および２.８４(３Ｈ,２つのs)，４.８０および４.８２(１Ｈ，２ つのs)，６.８４(１Ｈ，dd，Ｊ１.８６および２.８８)，７.４８(１Ｈ，d，Ｊ１ .７７)，８.１９および８.２２(１Ｈ，２つのd Ｊ１.０９);m/z（EI）２１８(Ｍ+ ). b) ２-オキソ-２-(３-フラニル)酢酸メチル ３-(２-メチルスルフィニル-２-メチルチオ)アセチルフラン（９７６ｍｇ）お よび過ヨウ素酸ナトリウム（２３８ｍｇ）の酢酸（２０ｍｌ）中混合物を、７０ ℃で４５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル と水の間に分配し、有機相をチオ流酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶 かし、ナトリウム（１０３ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた 。２０分経過後、該溶液を酢酸エチルと希塩酸の間に分配した。有機相を水とブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣を炭酸カリウム （６１４ｍｇ）およびヨウ化メチル（０.５ｍｌ）と一緒にジメチルホルムアミ ド（２０ｍｌ）中で１７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、 有機相を水で３回、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発 させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル；３：１ヘキサン：酢 酸エチル）に付して、生成物（１３８ｍｇ）を単離した。 νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 １７３６，１６８３.δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，３. ９５(３Ｈ，s)，６.９１(１Ｈ，dd，Ｊ０.６８および１.９１)，7.４８(１Ｈ，t ，Ｊ１.８０)，８.５６(１Ｈ，d，Ｊ１.３１)。 c) ２-ヒドロキシイミノ-２-(３-フラニル)酢酸メチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ）を２-オキソ-２-(３-フラニル)酢酸メ チル（１３８ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。６時間後、さ らにヒドロキシルアミン塩酸塩（６０ｍｇ）を加え、混合物を３日間攪拌した。 溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマ トグラフィー（キーゼルゲル；３：２ヘキサン：酢酸エチル）に付して生成物（ １３１ｍｇ）を単離した。 νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３２６３，１７３５。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，３ .９４(３Ｈ，s)，７.１５(１Ｈ，d，Ｊ１.９１)，７.４７(１Ｈ，t，Ｊ１.６８) ，８.４８(１Ｈ，d，Ｊ１.２４)，１０.２６(１Ｈ，br.s)。 d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(３"-フラニル)グリ シン メチル エステル 使用した溶出液が３：１→１：１ヘキサン：酢酸エチルであることを除いて、 実施例３０ｃ）に記載されている方法により、２-ヒドロキシイミノ-２-(３-フ ラニル)酢酸メチルから標記化合物を調製した。(Ｃ19Ｈ21ＮＯ5Ｓとして、測定 値:Ｍ+ ３７５.１１４０;計算値３７５.１１４０)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３ ４２４，１７４５，１６８２。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，２.３２および２. ３６(３Ｈ，２つのs)，２.６１-３.２０(５Ｈ，m)，３.７０および３.７５(３Ｈ ，２つのs)，５.４６および５.４８(１Ｈ，２つのd，Ｊ７.１３)，６.０６およ び６.３２(１Ｈ，２つのs)，６.１３(１Ｈ，d，Ｊ７.３２)，６.９６-７.４３( ７Ｈ，m);m/z(EI)３７５(Ｍ+). e) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３-フラニル)グリシ ン 使用した溶出液がクロロホルム中１０％メタノールであることを除いて、実施 例２９d）に記載の方法により、Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニ ル]-２-(３"-フラニル)グリシンメチルエステルから標記化合物を調製した。(Ｃ16 Ｈ14ＮＯ4Ｓとして、測定値:Ｍ+ ３１９.０８７８;計算値３１９.０８７８)。νmax (ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４２８，１７２５および１６７５。δH(２５０ＭHz，Ｃ ＤＣｌ3)，１.４９および１.７０(１Ｈ，２つのt，Ｊ８.１５)，２.５０-２.９ ９(５Ｈ，m)，５.４５および５.５２(１Ｈ，２つのd，Ｊ６.９７)，６.１０およ び６.３６(１Ｈ，２つのs)，６.４０(１Ｈ，s)，７.０９-７.４６(７Ｈ，m);m/z (EI)３１９(Ｍ+). 実施例３３:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(１"-ナフチル ）グリシン a) ２-オキソ-２-(１-ナフチル)酢酸メチル １-ナフチル酢酸メチルを、実施例３４a）の方法により、炭酸カリウムの存在 下、ジメチルホルムアミドなか、１-ナフチル酢酸（Aldrich）およびヨウ化メチ ルより調製した。１-ナフチル酢酸メチル（２.００ｇ）および二酸化セレン（１ .１２g）の混合物を１９０℃で１.５時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エ チル と一緒に攪拌した。固体を濾過して酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を炭酸水 素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾 燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル；３：１ヘ キサン:酢酸エチル）に付して生成物（１.８０６ｇ）を単離した。 (Ｃ13Ｈ10Ｏ3として、測定値:Ｍ+２１４.０６３０；計算値２１４.０６３０)。 νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1１７３８，１６８０。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)４.０ ２(３Ｈ，s)，７.５３-７.７４(３Ｈ，m)，７.９１-８.００(２Ｈ，m)，８.１３ (１Ｈ，d，Ｊ８.２５)，９.０４(１Ｈ，d，Ｊ８.０８);m/z(EI)２１４(Ｍ+). b) ２-ヒドロキシイミノ-２-(１-ナフチル)酢酸メチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（８３４ｍｇ)を、２-オキソ-２-(１-ナフチル)酢 酸メチル（１.７２ｇ）のメタノール中攪拌溶液に加えた。混合物を一夜放置し 、ついで溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水お よびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣を酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶することで、標記オキシム（８２８ｍｇ）を得た。 (Ｃ13Ｈ11ＮＯ3として、測定値:Ｍ+ ２２９.０７４３;計算値２２９.０７３９ )。 νmax(ＣＨＣｌ3)３３１１，１７２５。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，３.８４( ３Ｈ，s)，７.４３(１Ｈ，dd，Ｊ１.２１および７.１２)，７.４６-７.６４(４ Ｈ，m)，７.８９-７.９７(２Ｈ，m);m/z(EI)２２９(Ｍ+)。 c) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(１"-ナフチル)グリ シン メチル エステル 使用した溶出液が３：１→１：１ヘキサン:酢酸エチルであることを除いて、 実施例３０c）に記載の方法により、２-ヒドロキシイミノ-２-(１-ナフチル)酢 酸メチルから標記化合物を調製した。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，２.１０お よび２.３４(３Ｈ，２つのs)，２.５９-３.２２(５Ｈ，m)，３.６８および３.７ ０(３Ｈ，２つのs)，６.２３-６.３１(２Ｈ，m)，６.９０-６.９４(３Ｈ，m)， ７.１４-７.５７(７Ｈ，m)，７.８６-８.１４(２Ｈ，m); m/z（ＥＩ）４３５(Ｍ+ )。 d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(１"-ナフチル)グリシ ン 実施例３２ｅ）に記栽の方法により、Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプ ロピオニル]-２-(１"-ナフチル)グリシンメチルエステルから標記化合物を調製 した。 (Ｃ22Ｈ21ＮＯ3Ｓとして、測定値:Ｍ+ ３７９.１２４８；計算値３７９.１２４ ２)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４２８，３２９７，１７１８，１６５１。δH( ２５０ＭHz，ＣＤ3ＳＯＣＤ3)，２.００-２.９８(６Ｈ，m)，５.８６および５. ９１(１Ｈ，２つのdＪ７.０８)，７.０７-７.５５(９Ｈ，m)，７.７８-７.９２( ２Ｈ，m)，８.１０-８.２８(１Ｈ，m)，８.５０および８.６２(１Ｈ，２つのd， Ｊ６.９８)；m/z(EI)３７９(Ｍ+)。 実施例３４:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(４"-ビフェニ ル）グリシン a) ４-ビフェニル酢酸メチル ヨウ化メチル（０.７５ｍｌ）を、４-ビフェニル酢酸（２.１２ｇ）（Lancast er）および炭酸カリウム（１.３８ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中 攪拌混合物に添加し、混合物を一夜放置した。混合物を酢酸エチルと水の間に分 配し、有機相を水で５回、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し て蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル；３：１ヘキサ ン：酢酸エチル）に付して生成物（２.１１ｇ）を単離した。νmax(ＣＨＣｌ3)/ cm-1 １７３５。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，３.６９(２Ｈ，s)，３.７３(３ Ｈ，s)，７.３２-７.４９(５Ｈ，m)，７.５５-７.６２（４Ｈ，m). b) ２-オキソ-２-(４-ビフェニル)酢酸メチル 実施例３３a)に記載の方法により、４-ビフェニル酢酸メチルから標記化合物 を調製した。(Ｃ15Ｈ12Ｏ3として、測定値:Ｍ+ ２４０.０７８６；計算値２４０ .０７８６)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 １７３８，１６８３，１６０２。δH(２５ ０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，４.０１(３Ｈ，s)，７.４０-７.５３(３Ｈ，m)，７.６２- ７.６７(２Ｈ，m)，７.７２-７.７７(２Ｈ，m)，８.０８-８.１４(２Ｈ，m);m/z (EI)２４０(Ｍ+)。 c) ２-ヒドロキシイミノ-２-(４-ビフェニル)酢酸メチル ２-オキソ-２-(４-ビフェニル)酢酸メチル（１.２２ｇ）およびヒドロキシル アミン塩酸塩（７０６ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液を一夜放置した。 溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣を酢酸エチルから の再結晶に付し、標記オキシム（８００ｍｇ）を得た。νmax(ヌジョール)/cm-1 ３２１６および１７３６。δ(２５０ＭHz，ＣＤ3ＳＯＣＤ3)，３.７８(３Ｈ，s) ，７.３６-７.５４(５Ｈ，m)，７.６９-７.７４(４Ｈ，m)，１２.５５(１Ｈ，s) . d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(４"-ビフェニル)グ リシン メチル エステル 使用した溶出液が３：１→１：１ヘキサン:酢酸エチルであることを除いて、 実施例３０ｃ）に記載の方法により、２-ヒドロキシイミノ-２-(４-ビフェニル) 酢酸メチルから標記化合物を得た。(Ｃ27Ｈ27ＮＯ4Ｓとして、測定値:Ｍ+ ４６ １.１６５１；計算値４６１.１６６１)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４２０，１ ７４０および１６８２。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，２.３０および２.３７( ３Ｈ，２つのs)，２.６４-３.１５(５Ｈ，m)，３.６９および３.７３(３Ｈ，２ つのs)，５.４８および５.５４(１Ｈ，２つのdＪ７.０５)，６.３５-６.４０(１ Ｈ，m)，６.８４-７.５９(１４Ｈ，m);m/z(EI)４６１(Ｍ+)。 e) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(４"-ビフェニル)グリ シン 実施例３２ｅ）に記載の方法により、Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプ ロピオニル]-２-(４"-ビフェニル)グリシンメチルエステルから標記化合物を得 た。 νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４１３，３２８３，１６５３および１６２０。δ(２ ５０ＭHz，ＣＤ3ＳＯＣＤ3)，２.１０-３.００(６Ｈ，m)，５.０４(１Ｈ，d，Ｊ ６.５５)，７.１６-７.６３(１４Ｈ，m)，８.０９および８.２４(１Ｈ，２つのd ，Ｊ６.５);m/z(CI)４２３(Ｍ＋NＨ4)+。 実施例３５:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(４"-イソプロ ピルフェニル)-グリシン a) ４-イソプロピルフェニル酢酸メチル 実施例３４a）に記載の方法により、４-イソプロピルフェニル酢酸（Lancaste r）から標記化合物を調製した。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 １７３５。δH(２５０ ＭHz，ＣＤＣｌ3)，１.２４(６Ｈ，d，Ｊ６.９６)，２.９０(１Ｈ，７重線，Ｊ ６.９３)，３.６０(２Ｈ，s)，３.６９（３Ｈ，s)，７.１６-７.２４(５Ｈ，m) 。 b) ２-オキソ-２-(４-イソプロピルフェニル)酢酸メチル 使用した溶出液が４：１ヘキサン:酢酸エチルであり、生成物が出発物質を含 有することを除いて、実施例３３a）に記載の方法により、４-イソプロピルフェ ニル酢酸メチルから標記化合物を調製した。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，１. ２８(６Ｈ，d，Ｊ６.８７)，２.９９(１Ｈ，7重線)，３.９８(３Ｈ，s)，７.３ ７(２Ｈ，ｄ，Ｊ８.２５)，7.９５(２Ｈ，d，Ｊ８.３３)。 c） ２-ヒドロキシイミノ-２-(４-イソプロピルフェニル)酢酸メチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.８７ｇ）を、前に得られた２-オキソ-２-(４- イソプロピルーフェニル)酢酸メチルおよび４-イソプロピルフェニル酢酸メチル (１.２９ｇ）の混合物のメタノール（２０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。固体が 溶解した後、該混合物を一夜放置した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと 水の間に分配し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 して蒸発させた。残渣を勾配溶出操作を用いるカラムクロマトグラフィー(キー ゼルゲル;３：１→１：１ヘキサン:酢酸エチル)に付し、生成物(３０７ｍｇ)を 得た。νmax(CＨＣｌ3)/cm-1 ３５６８，３２９５および１７３８。δH(２５０ ＭHz，ＣＤＣｌ3)，１.２８(６Ｈ，d，Ｊ６.８７)，２.９５(１Ｈ，７重線，Ｊ ６.９２)，３.８８(３Ｈ，s)，７.３２(２Ｈ，dd，Ｊ１.８１および６.４７)， ７.４７(２Ｈ，dd，Ｊ１.８３および６.６５)，９.５９(１Ｈ，s)。 d) Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(４"-イソプロピルフ ェニル)グリシンメチルエステル 使用した溶出液が３：１→１：１ヘキサン:酢酸エチルであることを除いて、 実施例３０c）に記載の方法により、２-ヒドロキシイミノ-２-(４-イソプロピル フェニル)酢酸メチルから標記化合物を調製した。(Ｃ24Ｈ29ＮＯ4Ｓとして、測 定 値:Ｍ+ ４２７.１８１６;計算値４２７.１８１７)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３ ４２２，１７４０および１６８１。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，１.２１-１. ２５(６Ｈ，m)，２.２８および２.３５(３Ｈ，２つのs)，２.５９-３.１９(６Ｈ ，m)，３.６６および３.７０(３Ｈ，２つのs)，５.４１および５.４６(１Ｈ，２ つのd，Ｊ６.８５)，６.２２-６.２８(１Ｈ，m)，６.９４-７.３３(９Ｈ，m);m/ z(ＣＩ)４２８(Ｍ＋Ｈ)+. e）Ｎ-[２'-ベンジノレ-３'-メノレカプトプロピオニノレ]-２-(４"-イソプロピ ルフェニル)グリシン 実施例３２e)に記載の方法のより、Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロ ピオニル]-２-(４"-イソプロピルフェニル)グリシン メチル エステルから標記 化合物を調製した。(Ｃ21Ｈ25ＮＯ3Ｓとして、測定値:Ｍ+ ３７１.１５４９;計 算値３７１.１５５５)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1 ３４２７，３２９２，２５６２ ，１７２０および１６５２。δH(２５０ＭHz，ＣＤ3ＳＯＣＤ3)，１.１７７およ び１.１８４(６Ｈ，２つのd，Ｊ６.８８)，２.０５-２.９４(７Ｈ，m)，５.１３ および５.１９(１Ｈ，２つのd，Ｊ７.１７)，７.０７-７.３３(９Ｈ，m)，８.４ １および８.４９(１Ｈ，２つのd，６.８５);m/z(EI)３７１(Ｍ+)。 実施例３６:Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３"-ベンゾチ エニル)グリシン a) ２-オキソ-２-(３-ベンゾチエニル)酢酸メチル ２-(３-ベンゾチエニル)酢酸メチル（２.２６ｇ）（Ｊ.Chem.Soc.，Perkin Tr ans.１，１９８３，(５)，９０９-１４）および二酸化セレン（１.３４ｇ）の混 合物を１６０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルでトリチュレー トした。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合した濾液を炭酸水素ナトリウ ム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。 残渣をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル；溶出液として、４：１ヘキサ ン：酢酸エチル）に付して生成物（０.７９ｇ）を単離した。νmax(ＣＨＣｌ3)/ cm-1 １７３６および１６６８。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)４.００(３Ｈ，s) ，７.４４-７. ５９(２Ｈ，m)，７.９０(１Ｈ，dd，Ｊ１.１６および７.７０)，８.７２(１Ｈ， dd，Ｊ１.１６および７.５１)，８.９４(１Ｈ，s)。 b） ２-ヒドロキシイミノ-２-(３-ベンゾチエニル)酢酸メチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０３ｍｇ）を、２-オキソ-２-(３-ベンゾチエ ニル)酢酸メチル（７９０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中攪拌溶液に添加し た。固体が溶解した後、該混合物を一夜放置した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢 酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル ；３：１→１：１ヘキサン：酢酸エチル）に付し、異性体の混合物として標記オ キシム(６２２ｍｇ)を単離した。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1３５６８，３２９６， １７３７。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，３.９０および４.００(３Ｈ，２つのs )，７.３７-７.５９(２Ｈ，m)，７.６１および７.７７(１Ｈ，２つのs)，８.３ ０および９.１５(１Ｈ，２つのブロードなs)，８.４３-８.４７(１Ｈ，m)；m/z( EI)２３５(Ｍ)。 c） Ｎ-[２'-ベンジル-3'-アセチルチオプロピオニル]-２-(３"-ベンゾチエニ ル)グリシンメチルエステル 使用した溶出液が３：１→１：１ヘキサン：酢酸エチルであることを除いて、 実施例３０ｃ）に記載の方法により、２-ヒドロキシイミノ-２-(３-ベンゾチエ ニル)酢酸メチルから標記化合物を調製した。(Ｃ23Ｈ23ＮＯ4Ｓ2として、測定値 ：Ｍ+４４１.１０７２；計算値４４１.１０６９)。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1３４ ２９，１７４２，１６８１。δH(２５０ＭHz,ＣＤＣｌ3)，２.１４および２.３ ５(３Ｈ，２つのs)，２.５９-３.２２(５Ｈ，m)，３.６９および３.７２(３Ｈ， ２つのs)，５.９２(１Ｈ,d，Ｊ７.４５)，６.２６(１Ｈ,d，Ｊ７.３８)，６.９ ５-7.０１(３Ｈ，m)，７.２０-７.４０(５Ｈ，m)，７.６５-７.８８(２Ｈ，m)； m/z(EI)４４１(Ｍ+)． d） Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３"-ベンゾチエニル )グリシン 実施例３２ｅ）に記載の方法により、Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプ ロピオニル]-２-(３"-ベンゾチエニル)グリシンメチルエステルから標記化合物 を調 製した。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1３４０５，３２９１，１６５０および１６０５ 。δH(２５０ＭHz，ＣＤ3ＳＯＣＤ3)，２.０５-３.００(６Ｈ，m)，５.４１およ び５.４６(１Ｈ,２つのd，Ｊ７.１7)，６.９６-７.５０(８Ｈ，m)，７.８８-８. １０(２Ｈ，m)，８.２４および８.３８(１Ｈ，２つのd，Ｊ７.３０)；m/z(CI)４ ０３(Ｍ+ＮＨ4)+。 実施例３７：Ｎ-[(Ｒ)-およびＮ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-４'-フェニルブ タノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a） ２-フェニルエチルマロン酸ジエチル マロン酸ジエチル（６.０７ｍｌ、４０ミリモル）のジメチルホルムアミド（ ６０ｍｌ）中溶液を、０℃で水素化ナトリウム（１.６g、４０ミリモル、油中６ ０％分散液）で少しずつ処理し、０.２５時間攪拌した。ジメチルホルムアミド （３０ｍｌ）中の臭化２-フェニルエチル（５.４８ｍｌ、４０ミリモル）を滴下 した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。該混合物をジエチルエーテル（ ３００ｍｌ）で希釈し、水（４ｘ２００ｍｌ）、飽和ブレインで洗浄し、乾燥（ MgSO4）して蒸発させた。ヘキサン中１％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラ ッシュクロマトグラフィーに付し、無色油状物として標記化合物を得た(７.５５ g、７１％)。νmax(ＣＨ2Ｃｌ2)，１７２６cm-1；δH(ＣＤＣｌ3),１.２７（６ Ｈ，ｔ，Ｊ７Hz，２ｘＣＨ3)，２.２１(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.６８(２Ｈ，m，Ｃ Ｈ2)，３.３４(１Ｈ，t，Ｊ７.６Hz，ＣＨ)，４.１８(４Ｈ，q，Ｊ７Hz，２ｘＯ ＣＨ2)，７.２５(５Ｈ，m，Ph)。ＥＩＭＳ Ｍ+２６４，ＤＣＩＭＳ＋２６５。 b） ２-フェニルエチルマロン酸 ２−フェニルエチルマロン酸ジエチル（３.６１g）および水酸化カリウム（１ .６９g、２.５当量）の水（１５ｍｌ）中混合物を２時間還流し、室温に冷却し た。該溶液をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ついでｐＨ２（５Ｍ 塩酸）に酸性化した。水相をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合 した抽出液を水（２ｘ２０ｍｌ）および飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥（MgSO4)し、蒸発させて白色固体の標記化合物を得た(１.８５g、６５％)。νmax (ＫＢｒ)３ ０８０(br)，１７０５cm-1：δH[(ＣＤ3)2ＣＯ]，２.１８(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２ .７０(２Ｈ，m，ＣＨ2)，３.４０(１Ｈ，t，Ｊ７.４Hz，ＣＨ)，７.２５(５Ｈ， m，Ph)．ＤＣＩＭＳ ＭＮＨ4 +２２６。 c） ２-アセチルチオメチル-４-フェニルブタン酸 ２-フェニルエチルマロン酸(１.８g)、４０％水性ジメチルアミン(１.０８ｍ ｌ、１当量)および３７％水性ホルムアルデヒド（０.６４ｍｌ、１当量）の水（ １０ｍｌ）中混合物を室温で一夜攪拌した。０℃に冷却した後、固体を濾過し、 水で洗浄して乾燥した。白色固体を１７０℃で１０分間加熱し、室温に冷却した 。得られたガム状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かし、１０％硫酸水素カリウ ム(１０ｍｌ)、水(２ｘ１０ｍｌ)、飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ MgSO4）して蒸発させ、粗製２-メチレン-４-フェニルブタン酸を得た。δH(ＣＤ Ｃｌ3) ７.２５(５Ｈ，m，Ph)。該固体をチオ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、１００℃で１時 間加熱した。蒸発後、そのガム状物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、飽和炭 酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を酢酸エチル （２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、１０％硫酸水素カリウム溶液（ｐＨ３）で酸性化し た。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を水（２ｘ１０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて黄色油状物の標記化合物を得た( ０.５２g、２４％)。δH(ＣＤＣｌ3)２.００(２Ｈ，m，ＣＨ2),2.７１(３Ｈ，m ，ＣＨ2，ＣＨ)，３.１４(２Ｈ，m，ＣＨ2)，７.２４(５Ｈ，m，Ph)．ＥＩＭＳ Ｍ+２５２ＤＣＩＭＳ ＭＮＨ4 +２７０。 d）Ｎ-[２'-アセチルチオメチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシ ン ジクロロメタン(２０ｍｌ)中の２-アセチルチオメチル-４-フェニルブタン酸 （５１３ｍｇ、２.０３ミリモル）を、室温にて塩化オキサリル(０.５ｍｌ)で、 つづいてジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。４５分経過後、溶液を蒸発 させ、ついでトルエン（２ｘ１０ｍｌ）より再び蒸発させた。酸塩化物を用いて 実施例９ｈ）の方法に記載されているように(Ｄ)-フェニルグリシンをアシル化 した。後処 理を行い、メタノールおよびジクロロメタンの混合液で溶出するシリカ上のクロ マトグラフィーに注意して付し、標記化合物の２つのジアステレオマーを分離し た。 (異性体Ａ),Ｎ-[(Ｒ)-２'-アセチルチオメチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フ ェニルグリシン(１７０ｍｇ、２２％)；δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.８１(２Ｈ，m，Ｃ Ｈ2)，２.２８(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.６５(３Ｈ，m，ＣＨ，ＣＨ2)，３.０ ２(２Ｈ，m，ＣＨ2)，５.３２(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，α−ＣＨ)，７.１０-７.５ ０(１０Ｈ，m，２xPh)，８.７５(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，ＮＨ)。 ＤＣＩＭＳ ＭＨ+３８６ＭＮＨ4 +４０３。 (異性体Ｂ)，Ｎ-[(Ｓ)-２'-アセチルチオメチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ- フェニルグリシン(１７０ｍｇ，２２％)；δH ［(ＣＤ3)2ＳＯ］１.７１(２Ｈ， m，ＣＨ2)，２.３２(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.３４-２.７６(３Ｈ，m，ＣＨ， ＣＨ2)，３.０２(２Ｈ，m，ＣＨ2)，５.２２(１Ｈ,d，Ｊ７.１Hz,α−ＣＨ)，７ .０１-７.４６(１０Ｈ，m，２xPh)，８.４９(１Ｈ，d，Ｊ７.１Hz，ＮＨ)。 ＤＣＩＭＳ ＭＨ+３８６，ＭＮＨ4 +４０３。 e） Ｎ-[(Ｒ)-２'-メルカプトメチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン 実施例９ｋ）の方法に記載されているように、Ｎ-[(Ｒ)-２'-アセチルチオメ チル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン（１５０ｍｇ）を脱アシル 化し、標記化合物の２'(Ｒ)-異性体を得た(１１１ｍｇ、８３％)。νmax(ＣＨ2 Ｃｌ2)３４１８，１６５４，１６２０および１４９７cm-1；δH［(ＣＤ3)2ＳＯ ］１.７５(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.１０(１Ｈ，bt，ＳＨ)，２.６０(５Ｈ，m，２ ｘＣＨ2，ＣＨ)，５.１８(１Ｈ，d，Ｊ７.１Ｈz，α−ＣＨ)，７.１０-７.５０( １０Ｈ，m，２ｘPh)，８.３１(１Ｈ，d，Ｊ７.１Hz，ＮＨ)。電子噴射[Ｍ-Ｈ]- ３４２。 f） Ｎ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン 実施例９ｋ）の方法にて記載されているように、Ｎ-[(Ｓ)-２'-アセチルチオ メチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン（１４０ｍｇ）を脱アセ チル化し、標記化合物の２'(Ｓ)-異性体を得た(８４ｍｇ、６７％)。δH ［(Ｃ Ｄ3)2Ｓ Ｏ］１.７０(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.２５-２.７５(６Ｈ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ， ＳＨ)，５.１１(１Ｈ，d，Ｊ６.９Hz，α−ＣＨ)，７.０-７.５(１０Ｈ，２xPh) ,８.２４(１Ｈ，d，Ｊ６.９Hz，ＮＨ)。電子噴射ＭＳ[Ｍ-Ｈ]-３４２。 実施例３８：Ｎ-[(Ｒ)-およびＮ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-５'-フェニルペ ンタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a） ３-フェニルプロピルマロン酸ジエチル マロン酸ジエチル（５.８１ｍｌ、４０ミリモル）のジメチルホルムアミド（ ６０ｍｌ）中氷冷溶液を、水素化ナトリウム（１.６ｇ、４０ミリモル、油中６ ０％分散液）で少しずつ処理した。０.２５時間経過後、臭化３-フェニルプロピ ル（６.７１ｍｌ、４４ミリモル）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。実施 例３７ａ）に記載されているように後処理を行い、クロマトグラフィーに付して 、標記化合物を無色油状物として得た(１０.８ｇ、９７％)。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2 ）２９６０(br)，１７５０（br）および１４５７cm-1；δH(ＣＤＣｌ3)１.２６( ６Ｈ，t，Ｊ７Hz，２ｘＣＨ3)，１.６８(２Ｈ，m，ＣＨ2)，１.９５(２Ｈ,m，Ｃ Ｈ2)，２.６５(２Ｈ，t，Ｊ７.６Hz，ＣＨ2)，４.１９(４Ｈ，q，Ｊ７Hz，２ｘ ＯＣＨ2)，７.２３(５Ｈ,m，Ph)，ＥＩＭＳ Ｍ+２７８，ＤＣＩＭＳ ＭＨ+２７ ９，ＭＮＨ4 +２９６。 b） ３-フェニルプロピルマロン酸 ３-フェニルプロピルマロン酸ジメチル（５.５g）および水酸化カリウム（２. ８g、２.５当量）のエタノール（２０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中混合物を５ 時間還流した。実施例３７ｂ）に記載されているように後処理を行い、標記化合 物を得た(４.３g、９８％)。νmax(ＣＨ2Ｃｌ2)２９４０(br)，１７２７および １４１３cm-1；δH(ＣＤＣｌ3)１.７３(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.００(２Ｈ，m，Ｃ Ｈ2)，２.６６(２Ｈ，t，Ｊ７.５Hz，ＣＨ2)，３.４４(１Ｈ，t，Ｊ６.８Hz，Ｃ Ｈ)，６.８４(２Ｈ，bs，２ｘＣＯ2Ｈ)，７.２６(５Ｈ，m，Ph)。ＥＩＭＳ Ｍ+ ２２２，ＤＣＩＭＳ ＭＮＨ4 +２４０。 c） ２-アセチルチオメチル-５-フェニルペンタン酸 実施例３７ｃ)に記載されている方法により、３-フェニルプロピルマロン酸（ ６.１４g）を２-メチレン-５-フェニルペンタン酸（２.１g、４０％）に変換し た。δH（ＣＤＣｌ3）１.８８(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.３７(２Ｈ,t，Ｊ７.６Hz， ＣＨ2)， ７.２６(５Ｈ，m，Ph)。該固体をチオ酢酸（５ｍｌ）に溶かし、１００℃で２時 間加熱した。蒸発させて、標記化合物を得た(２.９g、１００％)；δH(ＣＤＣｌ3 )１.７１(４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，２.３３(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.６４(３Ｈ ，m，ＣＨ，ＣＨ2)，３.０８(２Ｈ，m，ＣＨ2)，７.２７(５Ｈ，m，Ph)。 d）Ｎ-[２'-アセチルチオメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグリ シン 実施例３７ｄ）に記載されているように、２-アセチルチオメチル-５-フェニ ルペンタン酸(７５６ｍｇ)を酸塩化物に変換した。この化合物を用い、実施例９ ｈ）の方法に記載されているようにＤ-フェニルグリシンをアシル化し、２つの 分離したジアステレオマーを得た。 (異性体Ａ)，Ｎ-[(Ｒ)-２'-アセチルチオメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ -フェニルグリシン(２９８ｍｇ、３１％)。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ］１.３５-１.７２ （４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，２.２６(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.３７-３.００(５Ｈ ，m，２xＣＨ2，ＣＨ)，５.３１(１Ｈ，d，Ｊ７.１Hz，α−ＣＨ)，７.0-７.５( １０Ｈ，m，Ph)，８.７４（１Ｈ，d，Ｊ７.１Hz，ＮＨ)。ＥＩＭＳ ＭＨ+４００ ＤＣＩＭＳ ＭＨ+４００。 (異性体Ｂ)，Ｎ-[(Ｓ)-２'-アセチルチオメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ -フェニルグリシン(１５０ｍｇ、１６％)．δH［(ＣＤ3)2ＳＯ］１.４１(４Ｈ， m，２ｘＣＨ2)，２.３２(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.３８-３.００(５Ｈ，m，２ ｘＣＨ2，ＣＨ)，５.１８(１Ｈ，d，Ｊ７.４Hz，α−ＣＨ)，７.０-７.５(１０ Ｈ，m，Ph)，８.４８(１Ｈ，d，Ｊ７.４Hz，ＮＨ)。ＥＩＩＭＳ ＭＨ+４００， ＤＣＩＭＳ ＭＨ+４００。 e）Ｎ-[(Ｒ)-２'-メルカプトメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン Ｎ-[(Ｒ)-２'-アセチルチオメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ-フェニル グリシン（２８０ｍｇ）を、実施例９ｋ）の方法に記載されているように、脱ア セチル化し、標記化合物（９５ｍｇ、３８％）を得た。νmax(ＣＨ2Ｃｌ2)１６ ６２および１６２０cm-1。δH［(ＣＤ3)2ＳＯ］１.５３(４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)， ２.０４(１Ｈ，bt，Ｊ７.５Hz，ＳＨ)，２.５１(５Ｈ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ)，5 .１０(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，α-ＣＨ)，７.０３-７.５０(１０Ｈ，m，Ph)，８. ２４(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，ＮＨ)。ＥＩＭＳ Ｍ+３５７，ＤＣＩＭＳ ＭＨ+３５ ８，ＭＮＨ4 +３７５。 f）Ｎ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン Ｎ-[(Ｓ)-２'-アセチルチオメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ-フェニル グリシン（１４０ｍｇ）を、実施例９ｋ）の方法に記載されているように、脱ア セチル化し、標記化合物（６２ｍｇ、４９％）を得た。δH［(ＣＤ3)2ＳＯ］１. ４８(４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，２.２５(１Ｈ，br，ＳＨ)，２.５５(５Ｈ，m，２ｘ ＣＨ2，ＣＨ)，５.０９(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，α−ＣＨ)，７.０２-７.４８(１ ０Ｈ,m，Ph)，８.２８(１Ｈ，d，Ｊ７Hz，ＮＨ)。ＥＩＭＳ Ｍ+３５７，ＤＣＩ ＭＳ ＭＨ+３５８。 実施例３９：Ｎ-[２'-メルカプトメチル-６'-フェニルヘキサノイル]-Ｄ-フェニ ルグリシン a）４-フェニルブチルマロン酸ジエチル 反応物を７０℃で４８時間加熱することを除いて、実施例３８ａ）に記載され ているように、塩化４-フェニルブチル（５.４８g）を標記化合物（５.８g、６ ４％）に変換した。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2）２９３６，１７２５および１１８０ｃm-1 ；δH(ＣＤＣｌ3)１.２４(６Ｈ，t，Ｊ７.２Hz，２ｘＣＨ3)，１.３７(２Ｈ， m，ＣＨ2)，１.６６(２Ｈ，m，ＣＨ2)，１.９２(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.６２(２ Ｈ，t， Ｊ７.６Hz，ＣＨ2)，３.３１(１Ｈ，t，Ｊ７.５Hz，ＣＨ)，４.１７(４Ｈ，q， Ｊ７.２Hz，２ｘＯＣＨ2)，７.２４(５Ｈ，m，Ph)。ＥＩＭＳ Ｍ+２９２，ＤＣ ＩＭＳ ＭＨ+２９３。 b）４-フェニルブチルマロン酸 実施例３７ｂ）に記載されている方法に従って、４-フェニルブチルマロン酸 ジエチル（５.５g）を標記化合物（４.２g、９４％）に変えた。νmax（ＫBr） ３０２２(br)，１６９６および１４２３cm-1。δH(ＣＤ3ＯＤ)［(ＣＤ3)2ＣＯ］ １.４２(２Ｈ，m，ＣＨ2)，１.６８(２Ｈ，m，ＣＨ2)，１.９０(２Ｈ，m，ＣＨ2 )，２.６４(２Ｈ，t，Ｊ７.５Hz，ＣＨ2)，３.３８(１Ｈ，t，Ｊ７.４Hz，ＣＨ) ，７.２２(５Ｈ，m，Ph)。ＥＩＭＳ Ｍ+２３６，ＤＣＩＭＳ ＭＮＨ4 +２５４。 c）２-アセチルチオメチル-６-フェニルヘキサン酸 実施例３７ｃ）に記載されている方法により、４-フェニルブチルマロン酸（ ４.１g）を２-メチレン-６-フェニル-ヘキサン酸（２.０g、５６％）に変えた。 δH(ＣＤＣｌ3)１.６１(４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，２.３５(２Ｈ，t，Ｊ７.０Hz,Ｃ Ｈ2)， ７.２５(５Ｈ，m，Ph)。該固体を実施例３８ｃ）に記載の方法により標記化合物 （３.０g、１００％）に変えた。δH(ＣＤＣｌ3）１.３６-１.８０(６Ｈ，m，３ xＣＨ2)，２.３７(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.５０-２.７０(３Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨ )，３.０８（２Ｈ，m，ＣＨ2)，７.２３(５H，m，Ph)。 d）Ｎ-(２'-アセチルチオメチル-６'-フェニルヘキサノイル)-Ｄ-フェニルグリ シン 実施例３７ｄ）に記載されているように、２-アセチルチオメチル-６-フェニ ルヘキサン酸（１.１８g）を酸塩化物に変えた。この塩化物を用い、実施例９ｈ ）に記載されているように、Ｄ-フェニルグリシンをアシル化し、標記化合物（ ６７０g、４０％）を得た。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.０５-１.６８(６Ｈ，m，３ｘ ＣＨ2)，２.２６，２.３２(３Ｈ，２ｘｓ，ＣＯＣＨ3)，２.３５-３.０５(５Ｈ ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ)，５.３２(０.５Ｈ，d，Ｊ７.３Hz,α−ＣＨ)，５.３８( ０.５Ｈ，d，Ｊ ７.８Hz，α−ＣＨ)，７.０５-７.５０(１０Ｈ，m，Ph)，８.７２(０.５Ｈ，d， Ｊ７.３Hz，ＮＨ)，８.８０(０.５Ｈ，d，Ｊ７.８Hz，ＮＨ)。 e）Ｎ-(２'-メルカプトメチル-６'-フェニルヘキサノイル)-Ｄ-フェニルグリシ ン 実施例９ｋ）の方法にて記載されているように、Ｎ-(２'-アセチルチオメチル -６'-フェニルヘキサノイル)-Ｄ-フェニルグリシン（６６０ｍｇ）を脱アセチル 化し、標記化合物（２０６ｍｇ、３５％）を得た。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.００- １.６８(６Ｈ，m，３ｘＣＨ2)，２.０２(０.５Ｈ，bt，ＳＨ)，２.２０(０.５Ｈ ，bt，ＳＨ)，２.３５-２.６８(５Ｈ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ)，５.３８(０.５Ｈ ，d，Ｊ７.４Hz，α−ＣＨ)，５.３９(０.５Ｈ，d，Ｊ７.５Hz，α−ＣＨ)，７. １０-７.５０(１０Ｈ，m，Ph)，８.７０(０.５Ｈ，d，Ｊ７.５Hz，ＮＨ)，８.７ ８(０.５Ｈ，d，Ｊ7.４Hz，ＮＨ)．電子噴射ＭＳ ＭＨ+３７２。 実施例４０: Ｎ-[(Ｒ)-およびＮ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-７'-フェニルヘ プタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a）５-フェニルペンチルマロン酸ジエチル 反応物を７０℃で２０時間加熱すること以外、実施例３８ａ）に記載されるよ うに、塩化５-フェニルペンチル（４.５g）を標記化合物（３.６７g、４７％） に変える。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2）２９３４，１７２４および１１８０cm-1。δH( ＣＤＣｌ3）１.２４(６Ｈ，t，Ｊ７.２Hz，２ｘＣＨ3)，１.３６(４Ｈ，m，２ｘ ＣＨ2)，１.６２(２Ｈ，m，ＣＨ2)，１.８７(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.６０(２Ｈ， t，Ｊ７.５Hz，ＣＨ2)，３.３１(１Ｈ，t，Ｊ７.５Hz，ＣＨ)，４.１７(４Ｈ，q ，Ｊ７.２Hz，２ｘＯＣＨ2),７.２３(５Ｈ，m，Ph)。ＥＩＭＳ Ｍ+３０６,ＤＣ ＩＭＳ ＭＨ+３０７。 b）５-フェニルペンチルマロン酸 実施例３８ｂ）に記載されている方法により、５-フェニルペンチルマロン酸 ジエチル（３.５６g）を標記化合物（２.９g、１００％）に変換した。νmax（ ＫBr）３０２２(br)，１７００および１４１８cm-1。δH(ＣＤＣｌ3)１.３２(４ Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，１.５２(２Ｈ，m，ＣＨ2)，１.８５(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２. ５０(２Ｈ， t，Ｊ７.４Hz，ＣＨ2)，３.２９(１Ｈ，t，Ｊ７.２Hz，ＣＨ)，７.１２(５Ｈ，m ，Ph)。ＥＩＭＳ Ｍ+２５０，ＤＣＩＭＳ ＭＮＨ4 +２６８。 c）２-アセチルチオメチル-７-フェニルヘプタン酸 実施例３７ｃ）に記載の方法により、５-フェニルペンチルマロン酸(２.６g) を２-メチレン-７-フェニルヘプタン酸（１.５６g、７０％）に変えた。δH(Ｃ ＤＣｌ3)１.２０-１.７５(６Ｈ，m，３ｘＣＨ2)，２.３１(２Ｈ，t，Ｊ７.８Hz ，ＣＨ ７.２５(５Ｈ，m，Ph)。この固体を、実施例３８ｃ）に記載の方法により標記化 合物（２.０g、１００％）に変換した。δH(ＣＤＣｌ3）１.２５-１.８０(８Ｈ ，m，４ｘＣＨ2)，２.３５(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.５-３.１(５Ｈ，m，２ｘ ＣＨ2，ＣＨ)，７.２３(５Ｈ，m，Ph)。 d）Ｎ-[２'-アセチルチオメチル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェニルグリ シン 実施例３７ｄ）に記載されているように、２-アセチルチオメチル-７-フェニ ルヘプタン酸（１.２７g）を酸塩化物に変換した。この塩化物を用い、実施例９ ｈ）の方法に記載されているよＤ-フェニルグリシンをアシル化し、２つのジア ステレオマーを得た； Ｎ-[(Ｒ)-２'-アセチルチオメチル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン(４２０mg、２５％)；δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.０５-１.７０(８Ｈ，m，４ｘ ＣＨ2)，２.２５(３Ｈ，s,ＣＯＣＨ3)，２.４０-３.０３（５Ｈ，m，２ｘＣＨ2 ，ＣＨ)，５.３２(１Ｈ，d，Ｊ７.４Hz，α−Ｈ)，７.１０-７.５０(１０Ｈ，m ，Ph)，８.７１(１Ｈ，d，Ｊ７.４Hz，ＮＨ)，１２.８１(１Ｈ，s，ＣＯ2Ｈ)； ＤＣＩＭＳ ＭＨ+４２８： Ｎ-[(Ｓ)-２'-アセチルチオメチル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン(３６０ｍｇ、２２％)；δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.０５-１.５５(８Ｈ，m，４ ｘＣＨ2)，２.３１(３Ｈ，s，ＣＯＣＨ3)，２.４２-２.６９(３Ｈ，m，ＣＨ2Ｃ Ｈ)，２.９２(２Ｈ，m，ＣＨ2)，５.１３(１Ｈ，d，Ｊ７.４Hz，α−Ｈ)，７.２ ３(１ ０Ｈ，m，Ph)，８.３３(１Ｈ，d，Ｊ７.４Hz，ＮＨ)：ＤＣＩＭＳ ＭＨ+４２８ 。 e）Ｎ-[(Ｒ)-２'-メルカプトメチル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン 実施例９ｋ）の方法に記載されているように、Ｎ-[(Ｒ)-２'-アセチルチオメ チル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン（４００ｍｇ）を脱アセ チル化し、標記化合物（２４０g、７２％）を得た。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ］１.０５ -１.６０(８Ｈ，４ｘＣＨ2)，１.９６(１Ｈ，bt，ＳＨ)，２.３０-２.６０(５Ｈ ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ)，５.２１(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，α−Ｈ)，７.０１−７. ４５(１０Ｈ，m,Ph)，８.４８(１Ｈ，d,Ｊ７.０Hz，ＮＨ)．ＤＣＩＭＳ ＭＨ+３ ８６。 f）Ｎ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン Ｎ-[(Ｓ)-２'-アセチルチオメチル-７'-フェニルヘプタノイル)-Ｄ-フェニル グリシン（３５０ｍｇ）を、実施例９ｋ）の方法に記載されているように、脱ア セチル化し、標記化合物（１６４ｍｇ、５２％）を得た。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ］１ .０５−１.６０(８Ｈ，m，４ｘＣＨ2)，２.１３-２.９５(６Ｈ，m，２ｘＣＨ2， ＣＨ，ＳＨ)，５.０８(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，α−Ｈ)，７.２５(１０Ｈ，m，Ph) ，８．１８(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，ＮＨ)。電子噴射ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+３８６。 実施例４１：Ｎ−[２'-(インダン-１-イル)-３'-メルカプトプロパノイル]-Ｄ- フェニルグリシン a）インダン-１-イルマロン酸ジエチル インダン(６.１１ｍｌ、５０ミリモル)，Ｎ-ブロモスクシンイミド（８.９g、 ５０ミリモル）およびアゾ-イソ-ブチロニトリル（１０ｍｇ）の四塩化炭素中混 合物を、強照度の下、１.２５時間還流した。氷冷し、濾過し、蒸発させて、粗 製１-ブロモインダンを、実施例３８ａ）に記載されているように標記化合物（ ８.１g、５９％）に変換した。νmax(ＣＨ2Ｃｌ2)１７３０(b)cm-1。δH(ＣＤＣ ｌ3）１.２３(６Ｈ，m，２ｘＣＨ3)，２.００，２.３２(２Ｈ，２xm，ＣＨ2)， ２.９１（２Ｈ，m， ＣＨ2)，３.５８(１Ｈ，d，Ｊ８.８Hz，ＣＨ)，３.９２(１Ｈ，m，ＣＨ)，７.１ ８(４Ｈ，m，Ar)。ＥＩＭＳ Ｍ+２７６，ＤＣＩＭＳ ＭＮＨ4 +２９４。 b）インダン-１-イルマロン酸 インダン-１-イルマロン酸ジエチル（７.７４g）を実施例３８ｂ）に記載され ている方法により標記化合物（６.1g、９８％）に変換した。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2 ）２９５０(br)，１７３１(br)cm-1。δH[(ＣＤ3)2ＣＯ］２.０２-２.４３(２Ｈ ，m，ＣＨ2)，２.７３-３.１０(２Ｈ，m，ＣＨ2)，３.６０(１Ｈ，d，Ｊ７.８Hz )，３.８５(１Ｈ，m，ＣＨ)，７.１９(４Ｈ，m，Ar)。ＥＩＭＳ Ｍ+２２０ ＤＣ ＩＭＳ ＭＮＨ4 +２３８。 c）３-アセチルチオ-２-(インダン-１-イル)プロパン酸 インダン-１-イルマロン酸（５.９g）を、実施例３７ｃ）に記載の方法に従っ て、２-(インダン-１-イル)-アクリル酸（２.９g、５８％）に変換した。νmax （ＣＨ2Ｃｌ2）２９４８(br)，１６９６cm-1。δH(ＣＤＣｌ3）１.９５，２.５ １（２Ｈ，２ｘm，ＣＨ2)，２.９６(２Ｈ，m，ＣＨ2)，４.３０(１Ｈ，t，Ｊ７. ８Hz，ＣＨ)，５. ８８。該固体（２.６４g）を実施例３７ｃ）に記載の方法により標記化合物（３ .７g、１００％）に変換した。δH(ＣＤＣｌ3）１.９１-３.８０(１１Ｈ，ｍ， ３ｘＣＨ2，ＣＨ3，２xＣＨ)，７.２３(４Ｈ，m，Ar)。 d）Ｎ-[３'-アセチルチオ-２'-(インダン-１-イル)プロパノイル]-Ｄ-フェニル グリシン ３-アセチルチオ-２-(インダン-１-イル)プロパン酸（１.５３g）を、実施例 ３７ｄ）に記載されるように、酸塩化物に変換した。この塩化物を用い、実施例 ９ｈ）の方法に記載されているように、Ｄ-フェニルグリシンをアシル化し、標 記化合物（１.１g、４８％）を得た。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ］１.８１-３.４８(１Ｈ ，m，２ｘＣＨ，３xＣＨ2,ＣＨ3)，５.３８(１Ｈ，m,α−Ｈ)，６.９５-７.４６ (９Ｈ，m，Ａｒ)，８.８２(１Ｈ，m，ＮＨ)，１２.８８(１Ｈ，bs，ＣＯ2Ｈ)； ＥＩＭＳ Ｍ+３９７，ＤＣＩＭＳ ＭＨ+３９８。 e）Ｎ-[２'-(インダン-１-イル)-３'-メルカプトプロパノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン Ｎ-[３'-アセチルチオ-２'-(インダン-１-イル)プロパノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン（１.１g）を、実施例９ｋ）の方法に記載されているように、脱アセチル 化し、２.５：２.５：１：１の４種のジアステレオマーの混合物として標記化合 物（６１０ｍｇ、６２％）を得た。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2）３４１９，２９４６(br )，１７２２，１６７４および１５００cm-1。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.７５-３.６ ２(９Ｈ，m，３xＣＨ2，３ｘＣＨ)，５.３７(１Ｈ，m，α−Ｈ)，６.９９-７.４ ８(９Ｈ，m，Ar)，８.７７（１Ｈ，m，ＮＨ）；ＥＩＭＳ Ｍ+３５５；ＤＣＩＭ Ｓ ＭＨ+３５６。 実施例４２：Ｎ-[２'-およびＮ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-４'-フェノキシブ タノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a）２-フェノキシエチルマロン酸ジエチル β-ブロモフェネトール（５.８１ｍｌ、４０ミリモル）を、実施例３７ａ）に 記載の方法に従って、標記化合物（１０.３g、９２％）に変換した。δ（ＣＤＣ ｌ3）１.２６(６Ｈ，t，Ｊ７.１Hz，２ｘＣＨ2)，２.４０(２Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨ) ，３.６８(１Ｈ，t，Ｊ７.３Hz，ＣＨ)，４.０５(２Ｈ，t，Ｊ７.１Hz，ＯＣＨ2 )，６.９０，７.２８(５Ｈ，２ｘm，Ph)。 b）２-フェノキシエチルマロン酸 ２-フェノキシエチルマロン酸ジエチル（１g）を、エタノール（１０ｍｌ）お よび水（５ｍｌ）で水酸化ナトリウム（２８５ｍｇ、２当量）と反応させた。１ ６時間後、該溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ ）で洗浄し、ｐＨ２（５Ｍ塩酸）に酸性化し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽 出した。合した抽出液を水（３ｘ２０ｍｌ)、飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥（MgＳＯ4）し、蒸発させて標記化合物（５１０ｍｇ、６４％）を得た 。νmax（ＫBr）２９１５(br)，１７３０および１２４３cm-1。δH[(ＣＤ3)2Ｃ Ｏ]２.３６(２Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨ)，３.６９(１Ｈ，t，Ｊ７.２Hz，ＣＨ)，４.１ ２(２Ｈ，t，Ｊ７. ３Hz，ＯＣＨ2)，６.９４，７.２８(５Ｈ，m，Ph)。ＥＩＭＳ Ｍ+２２４，ＤＣ ＩＭＳ ＭＮＨ4 +２４２。 c）２-アセチルチオメチル-４-フェノキシブタン酸 ２-フェノキシエチルマロン酸（５.４g）を、実施例３７ｃ）に記載の方法に より、２-メチレン-４-フェノキシブタン酸（２.８g、６０％）に変えた。νmax （ＣＨ2Ｃｌ2）２９３７(br)，１６９５，１２４４cm-1。δH(ＣＤＣｌ3)２.８ ６(２Ｈ，t，Ｊ６.８Hz，ＣＨ2)，４.１４(２Ｈ，t，Ｊ６.８Hz，ＯＣＨ2)，５. ８８，６. ＭＳ Ｍ+１９２。この固体（２.６g）を実施例３８ｃ）に記載の方法により標記 化合物（３.６g、１００％）に変えた。δH(ＣＤＣｌ3)１.９５-２.４５(５Ｈ， m，ＣＨ3，ＣＨ2），２.９５(１Ｈ，m，ＣＨ)，３.２０(２Ｈ，m，ＣＨ2)，４. ０９(２Ｈ，m，ＯＣＨ2)，６.９３，７.３１(５Ｈ，m，Ph)。 d）Ｎ-[２'-アセチルチオメチル-４'-フェノキシブタノイル]-Ｄ-フェニルグリ シン ２-アセチルチオメチル-４-フェノキシブタン酸（１.６g）を、実施例３７ｄ ）に記載されているように、酸塩化物に変えた。この塩化物を用い、実施例９ｈ ）の方法に記載されているように、Ｄ-フェニルグリシンをアシル化し、標記化 合物（６１０ｍｇ、２５％）を得た。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.８９(２Ｈ，m,ＣＨ2 )，２.２８，２.３４(３Ｈ，２ｘs，ＣＯＣＨ3)，２.７３-３.１５(３Ｈ，m，Ｃ Ｈ2 ＣＨ)，３.７０-４.１５(２Ｈ，m，ＯＣＨ2)，５.３０-５.３６（１Ｈ，２ ｘｄ，Ｊ７.０，７.６Hz)，６.７０-７.４５(１０Ｈ，m，２xPh)，８.７７，８. ８３(１Ｈ，２ｘd，Ｊ７.０，７.６Hz，ＮＨ)；ＤＣＩＭＳ ＭＨ+４０２。 e）Ｎ-[２'-メルカプトメチル-４'-フェノキシブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシ ン Ｎ-[２'-アセチルチオメチル-４'-フェノキシブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシ ン（６００ｍｇ）を、実施例９ｋ）の方法に記載されているように、脱アシル化 してジアステレオマーの混合物を得、その混合物からＮ-[(Ｓ)-２'-メルカプト メチル-４-フェノキシブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン（１２０ｍｇ、２２％ ）を単離し た。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2）３４１５，２９３４，１７２２，１６７５および１４ ９８cm-1。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ]１.９２(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.３２(１Ｈ，br，ＳＨ) ，２.７１(３Ｈ，m，ＣＨ2，ＣＨ)，３.７２(２Ｈ，m，ＯＣＨ2)，５.２１(１Ｈ ,d，Ｊ７.１Hz，α−Ｈ)，６.７１-７.４８(１０Ｈ，m，２xPh)，８.５１(１Ｈ ，d，Ｊ７.１Hz，ＮＨ)。ＥＩＭＳ Ｍ+３５９ ＤＣＩＭＳ ＭＨ+３６０。 実施例４３：Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３"-チエニ ル)グリシン a）Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピオニル]-２-(３"-チエニル)グリ シンメチルエステル 塩化オキサリル（０.０５ｍｌ）を、２-アセチルチオメチル-３-フェニルプロ パン酸［ＥＰ０３６１３６５］（１１９ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中攪 拌溶液に添加した。ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、その混合物を室温で ０.５時間攪拌し、ついでさらに０.５時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸 発させ、クロロホルムをその残渣から２回蒸発させた。残渣をジクロロメタン（ ５ｍｌ）に溶かし、２-(３-チエニル)グリシンメチルエステル塩酸塩（Ger．Off en.ＤＥ３，５２８，６３１： ＣＡ１０６：Ｐ１３３８１９ｃ）（１０４ｍｇ） およびトリエチルアミン（０.１４ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中攪拌溶 液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、ついでクロロホルムで希釈し、クエ ン酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣を勾配溶出法（キーゼルゲル；３ ：１→１：１ヘキサン：酢酸エチル）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し て生成物（１９０ｍｇ）を単離した。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1３４２３，１７４ ２および１６８１。δH（２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3）２.３１および２.３６(３Ｈ ，２つのs)，２.５６-３.１４(５Ｈ，m)，３.６９および３.７４(３Ｈ，２つのs )，５.６０(１Ｈ，t，Ｊ６.６４)，６.２３(２Ｈ，t，Ｊ６.２０)，６.７４-６. ７７(１Ｈ，m)，６.９８-７.３３(７Ｈ，m)。 b）Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３"-チエニル)グリシ ン 水（２.６ｍｌ）を、アルゴン下、Ｎ-[２'-ベンジル-３'-アセチルチオプロピ オニル]-２-(３"-チエニル)グリシンメチルエステル(１６２ｍｇ)のメタノール( ２.６ｍｌ)中攪拌溶液に添加した。硫化ナトリウム・９水和物（４００ｍｇ）を 加え、その混合物を２０分間攪拌した。ついで、希塩酸（５Ｎ、２ｍｌ）を加え 、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（キ ーゼルゲル；クロロホルム中１０％メタノール）に付して標記生成物（１０２ｍ ｇ）を単離した。νmax(ＣＨＣｌ3)/cm-1３４１１，３２９０，１６４６(s)，１ ６１９。δH(２５０ＭHz，ＣＤＣｌ3)，２.１０-２.９７(６Ｈ，m)，５.１４お よび５.１９(１Ｈ，２つのd，Ｊ７.５１)，６.９４-６.９０(１Ｈ，m)，７.１５ -７.４０(７Ｈ,m)，８.１０および８.２５(１Ｈ，２つのd，Ｊ７.５４)；m/z（ 電子噴射）３３４[Ｍ-Ｈ]-。 実施例４４ Ｎ-[２'-(１"-メルカプトエチル)-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシ ン a）(+/-)４-フェニル-２-ホスホノ酢酸トリエチル ２-ブロモエチルベンゼン（５ｍｌ、３６ミリモル）、炭酸カリウム(８.２８g 、６０ミリモル)、ホスホノ酢酸トリエチル（６.７１ｍｌ、３０ミリモル）およ びヨウ化ナトリウム（２.２５g、１５ミリモル）の混合物を７０℃で４８時間撹 拌した。反応物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水(４ｘ４０ｍｌ)、飽和ブ ライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して蒸発させた。ヘキサン中２０ ％から５０％勾配の酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフ ィーに付し、標記化合物（３.３g、３４％）を得た。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１７ ３２.５cm-1;δH(ＣＤＣｌ3),１.３１(９Ｈ，m，３ｘＣＨ3)，２.１０-３.１０ （４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，４.１８(６Ｈ，m，２ｘＯＣＨ2)，７.２７(５Ｈ，m，P h)；m/z(CI)３２９[Ｍ+Ｈ]+ b）２-(２'-フェニルエチル)クロトン酸エチル 水素化ナトリウム（０.４５g、油中６０％分散液）の乾燥テトラヒドロフラン （２０ｍｌ）中懸濁液を、室温で、実施例４４ａ）（２.９３g）の乾燥テトラヒ ドロフ ラン（２０ｍｌ）中溶液で滴下処理した。混合物を１時間攪拌し、ついでアセト アルデヒド（０.７５ｍｌ）を加えた。攪拌を２時間続け、該混合物を酢酸エチ ル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）、飽和ブライ ン（２x２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して蒸発させた。ヘキサン中２％か ら１０％の勾配の酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、異性体の３：１混合物（トランス−クロトネートが優勢）の標記化合 物を得た(１.４g、７２％)。νmax(ＣＨ2Ｃｌ2)１７１０cm-1；δH（ＣＤＣｌ3 ） 1.３３(３Ｈ，m，ＣＨ3)，１.６３，１.９７(３Ｈ，２xd，Ｊ７.１Hz，ＣＨ3 ＣＨ=)，２.６７(４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，４.２２(４Ｈ，m，ＯＣＨ2)，５.９７ ，６.８９(１Ｈ，２ｘq，Ｊ７.１Hz，ＣＨ=)，７.２５(５Ｈ，m，Ph)；m/z（EI ）２１８(Ｍ+)。 c）２-(２'-フェニルエチル)クロトン酸 実施例４４ｂ）（１.1g）および水酸化ナトリウム（０.３g）のエタノール（ １５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中混合物を一夜還流し、室温に冷却した。水相 をエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ｐＨ２（５Ｍ ＨＣｌ）で酸性化した。 ついで水相をさらなるエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を水 （２ｘ２０ｍｌ）、飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥(MgSO4)して蒸発 させ、標記化合物（０.８７ｇ、９１％）を得た。 νmax(ＣＨ2Ｃｌ2)１６８３ ｃｍ-1；δH（ＣＤＣｌ3）１.６３，２.０４（３Ｈ，２ｘｄＪ７.３Hz，ＣＨ3Ｃ Ｈ=）２.６８(４Ｈ，m，２ｘＣＨ2)，６.１２，７.０４(１Ｈ，２ｘq，Ｊ７.３H z，ＣＨ=)，７.２３(５Ｈ，m，Ph)；m/z（E1）１９０(Ｍ+)。 d）(Ｒ，Ｓ)-２-((Ｒ，Ｓ)-１'-アセチルチオエチル)-４-フェニルブタン酸 実施例４４c）（８００ｍg）のチオ酢酸中溶液を１００℃で５時間加熱し、蒸 発させて標記化合物（１.１２g、１００％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）１.２３- ２.８０（８Ｈ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ，ＣＨ3)，２.３３-２.５５(３Ｈ，m，ＣＯ ＣＨ3)，３.８８(１Ｈ，m，ＣＨ)，７.２３(５Ｈ，m，Ph);m/z(EI)，２６６(Ｍ+ )。 e）Ｎ-[２'-(１"-アセチルチオエチル)-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニル グリシンメチルエステル 実施例４４ｄ）（２９６ｍｇ）の酸を、実施例２３の方法Ｂにより標記化合物 （１５０ｍｇ、３３％）に変換した。δH（ＣＤＣｌ3）１.１８-１.４８(３Ｈ， m，ＣＨ3)，１.６２-２.８１(６Ｈ，m，２ｘＣＨ2，２ｘＣＨ)，２.２５，２.２ ８，２.３０，２.３２(３Ｈ，４ｘs，ＣＯＣＨ3)；m/z(EI),４１４[Ｍ+Ｈ]+。 f）Ｎ-[２'-(１"-メルカプトエチル)-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシン 実施例１９の方法Ｃを用いて、標記化合物を実施例４４ｅ）（１２０ｍｇ）よ り調製した(６６ｍｇ，６４％)。該化合物をジアステレオマーの１：１：２：２ 混合物として単離した。δH[(ＣＤ3)2ＳＯ］１.１２-１.４０(３Ｈ，m，ＣＨ3) ，１．６８-２.０８(２Ｈ，m，ＣＨ2)，２.２８-３.２１(４Ｈ，m，PhＣＨ2)， ２ｘＣＨ)，５.２８(１Ｈ，m，ＣＨ)，７.３５(１０Ｈ，m，２xPh)，８.６０(１ Ｈ，m，ＮＨ)；m/z(EI)，３５７(ＭＨ)+。 実施例４５ Ｎ-[３'-(３"，４"-ジヒドロキシフェニル)-(Ｒ，Ｓ)-２'-メルカプトメチル-プ ロパノイル)-Ｄ-フェニルグリシン a）３.４-イソプロピリデンジオキシトルエン ４-メチルカテコール(１２.４g、０.１Ｍ)、２，２-ジメトキシプロパン（６ ２ｍｌ、０.５Ｍ）および五酸化リン（１００ｍｇ）のトルエン（２５０ｍｌ） 中混合物を、４Åモレキュラーシーブ含有のソックスレット抽出器(Soxhlet ext ractor)下で４時間還流した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ ００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して蒸発させた。そのヘキサン中の油状物 をシリカを介して濾過し、標記化合物（１５.１４g、９２％）を得た。δH（Ｃ ＤＣｌ3）１.６６(６Ｈ，s，２ｘＣＨ3)，２.３０(３Ｈ，s，ＣＨ3)，６.６０（ ３Ｈ，m，Ar)；m/z（EI）１６４(Ｍ+)。 b）３，４-イソプロピリデンジオキシベンジルマロン酸ジエチル 実施例４５ａ）（８.２ｇ）の四塩化炭素中溶液をＮ−ブロモスクシンイミド （８.９ｇ）と一緒に、強照度の下、１時間還流した。氷冷し、濾過し、低容量 （約２０ｍｌ）にまで蒸発させた。粗製臭化物を、実施例３７ａ）に記載の方法 により標記化合物（１０.１４g、６３％）に変換した。δH（ＣＤＣｌ3）１.１ ５-１.３５(６Ｈ，m，２ｘＣＨ3)，１.６４，１.６５(６Ｈ，２ｘs，２ｘＣＨ3) ，３.１０(２Ｈ，d，Ｊ７.８Hz，ＣＨ2)，３.５７(１Ｈ，t，Ｊ７.８Hz，ＣＨ) ，４.０８-４.８５(４Ｈ，m，２ｘＯＣＨ2)，６.６０(３Ｈ，m,Ar),m/z（ES+） ３２３(ＭＨ+)。 c）３，４-イソプロピリデンジオキシベンジルマロン酸 実施例４５ｂ）（４.８g）を、実施例３７ｂ）に記載の方法により標記化合物 に変換した(２.４g，６１％)。δH[(ＣＤ3)2ＣＯ］１.６３(６Ｈ，s，２ｘＣＨ3 )，３.１１(２Ｈ，d，Ｊ７.７Hz，ＣＨ2)，３.６２(１Ｈ，t，Ｊ７.７Hz，ＣＨ) ，７.２１(３Ｈ，m，Ar)；m/z（ES-）２６５(Ｍ-Ｈ)- d）２-メチレン-３-(３'４'-イソプロピリデンジオキシフェニル)プロパン酸 実施例４５ｃ）（２.３g）を、実施例３７ｃ）に記載の方法に従って標記化合 物（６７０ｍｇ、３３％）に変換した。δH（ＣＤＣｌ3）１.６８(６Ｈ，s，２ ｘＣＨ3)，３.５２(２Ｈ，s,ＣＨ2)，５.５１，６.６８（２Ｈ，２ｘs，Ｈ2Ｃ=) ，６.６２(３Ｈ，m,Ar)；m／z(ES-)233(Ｍ-Ｈ)-。 e）Ｎ-[２-メチレン-３-(３',４'-イソプロピリデンジオキシフェニル)プロパニ ル]-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル 実施例４５ｄ）（４１６ｍｇ）を、実施例３７ｄ）の方法に記載されているよ うに酸塩化物に変換した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の酸塩化物を、Ｄ-フェ ニルグリシンメチルエステル（３５８ｍｇ)およびトリエチルアミン（０.６ｍｌ ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中氷冷溶液に滴下し、室温に加温し、１時間攪拌 した。その混合物をシリカフラッシュカラムに直接入れ、ヘキサン中１０％から ３０％の勾配の酢酸エチルで溶出し、標記化合物を得た（５４７ｍｇ、８１％） 。δH[(ＣＤ3)2ＣＯ］１.６３(６Ｈ，２ｘs，２ｘＣＨ3)，３.５３(２Ｈ，s，Ｃ Ｈ2)，３.６８(３Ｈ，s,ＣＨ3)，５.３８，５.８９（２Ｈ，２ｘs，Ｈ2Ｃ=）， ５.５６(１Ｈ，d，Ｊ６.２Hz，ＮＨ)，６.６４(３Ｈ，m，Ar)，７.３３(５Ｈ，m ，Ph)，７.７２(１Ｈ，d，Ｊ６.２Hz，ＮＨ)；m/z（ES+）３８２(ＭＨ+)。 f）Ｎ-[３-(３',４'-ジヒドロキシフェニル)-２-メチレンプロパノイル]-Ｄ-フ ェニルグリシン 実施例４５ｅ）（４６０ｍｇ）を氷酢酸（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中で ３時間還流し、蒸発させた。再び、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かし、水（２ｘ １０ｍｌ)、飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）して蒸発させた 。ヘキサン中３５％から４０％の勾配の酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッ シュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（３５６ｍｇ、８６％）を得た。 δH（ＣＤＣｌ3）３.５１(２Ｈ，s，ＣＨ2)，３.６８(３Ｈ，s，ＣＨ3)，５.３ ５，５.８８（２Ｈ，２ｘＨ，Ｈ2Ｃ=），５.５２(１Ｈ，d，Ｊ７.０Hz，ＣＨ)， ６.１５(１Ｈ，bs，ＯＨ)，６.５２-７.３５（１０Ｈ,m，Ar，Ph，ＮＨ，ＯＨ) ；m/z(ＥＳ+)３４２(ＭＨ+)。 g）Ｎ-[(Ｒ，Ｓ)-２-アセチルチオメチル-３-(３,４-ジヒドロキシフェニル)プ ロパノイル]-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル 実施例４５ｆ）（２９０ｍｇ）のチオ酢酸（２ｍｌ）中溶液を室温で３時間放 置し、蒸発させた。ヘキサン中３０％から６０％の勾配の酢酸エチルで溶出する シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（２８０ｍｇ、７ ９％）を得た。δH（ＣＤＣｌ3）２.２８，２.３５(３Ｈ，２ｘs，ＣＯＣＨ3)， ２.６０-３.１２(５Ｈ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ)，３.６６，３.６９(３Ｈ，２xs， ＯＣＨ3)，５.４５(１Ｈ，m，ＣＨ)，６.４０-７.４０（１Ｈ，m，ＮＨ，Ph，Ar ，２xＯＨ)；m/z（ES+）４１８(ＭＨ+)。 h）Ｎ-[(Ｒ，Ｓ)-３-(３，４-ジヒドロキシフェニル)-３-メルカプトメチルプロ パノイル]-Ｄ-フェニルグリシン 実施例４５ｇ）（２４５ｍｇ）を実施例２３の方法Ｂに記載されているように 脱保護し、標記化合物（１１５ｍｇ、５４％）を得た。δH［(ＣＤ3)2ＳＯ］２. ３５-３.１５(６Ｈ，m，２ｘＣＨ2，ＣＨ，ＳＨ)，５.０１(１Ｈ，m，ＣＨ)，６ .２０-７.４６(１Ｈ，m，Ph，Ar，ＮＨ，２ｘＯＨ)。 実施例４６ Ｎ-[２'-メルカプトメチル-４'-(４"-ヒドロキシカルボニル)フェニルブタノイ ル]-Ｄ-フェニルグリシン a） ２-ブロモメチルアクリル酸ベンズヒドリルエステル ジフェニルジアゾメタンのジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、２-ブロモ メチルアクリル酸（Aldrich）（４.９５g）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪 拌スラリーに室温でゆっくりと加えた。１時間経過後、溶媒を蒸発させ、残渣を ヘキサンおよびジエチルエーテルの混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマト グラフィーに付した。この操作により、２-ブロモメチルアクリル酸ベンズヒド リルエステルを無色油状物として収率６７％で得た。δH(ＣＤＣｌ3）４.２４（ ２Ｈ，s，ＣＨ2Br),６.０２，６.４８(２Ｈ，２s,=ＣＨ2)，７.０７(１Ｈ，s,Ｃ ＨＰｈ2)，７.２５-７.４５(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b）２-(２'-(４”-メトキシカルボニルフェニル)エチル)アクリル酸ベンズヒド リルエステル 亜鉛ホイール（０.１２５mm厚、５２０ｍｇ）の乾燥THF中試料を、アルゴン雰 囲気下、クロロトリメチルシラン（１５ｍｇ）、ついで１，２-ジブロモエタン （１８８ｍｇ）で処理し、１５分間攪拌した。混合物を０℃と５℃の間に冷却し 、４-ブロモメチル安息香酸メチル（Aldrich）（１１４５ｍｇ）を導入し、反応 物をこの温度で２時間維持した。ついで、この混合物の２.５ｍｌアリコートをC uＣＮ（１８０ｍｇ）およびLiCl（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に-７ ０℃で加えた。混合物を０℃に加温し、ついで蒸発させ、−７８℃に再び冷却し 、実施例４６ａ）（６６２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液で処理した 。混合物を０℃に加温し、この温度で１時間超音波処理し、ついでジクロロメタ ン（３ｘ２０ｍｌ）と飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍｌ）の間に分配した。 合した有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発させて油状物を得、それを−２ ０℃でヘキサンから結晶化し、標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。 δH（ＣＤＣｌ3）２.６７(２Ｈ，dt，ＣＨ2ＣＨ2Ａｒ)，２.８５(２Ｈ，t，ＣＨ2 ＣＨ2Ａｒ)，３.９１(３Ｈ，s，Ｍｅ)，５.５５，(１Ｈ，d，=ＣＨ，Ｊ＝０.９ Ｈz)，６.３１(１Ｈ，s，=ＣＨ)，６.９６(１Ｈ，s，ＣＨPh2)，７.１２(２Ｈ， d，安息香酸エステル-Ｈ)，７.２５-７.３８(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.９４（２ Ｈ，d，安息香酸エステル-Ｈ)。 c）Ｎ-[２'-(Ｓ-アセチルメルカプトメチル)-４'-(４”-メトキシカルボニル)フ ェニルブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル 実施例４６ｂ）（１００ｍｇ）のチオ酢酸（１ｍｌ）中溶液をチオフルオロ酢 酸(０.５ｍｌ）と反応させた。室温で１６時間経過後、溶媒を蒸発させて黄色油 状物を得た。これをジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリル（１ｍ ｌ）および１／４滴のＤＭＦで処理した。激しい沸騰が起こり、その混合物を室 温で３時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させ、ジクロロメタンと共蒸発させた。 残渣を、Ｄ-フェニルグリシン塩酸塩メチルエステル(１g)の懸濁液を含有するピ リジン（５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.３ｍｌ）を導入した。反応 混合物を室温で８時間攪拌し、ついで蒸発させ、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ ）と水性塩酸（０.１Ｍ、１００ｍｌ）の間に分配した。合した有機相を乾燥（M gSO4）し、濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリ カゲルクロマトグラフィーに付し、２つの に分離したジアステレオマーの標記化合物（１０４ｍｇ）を得た。 極性の小さな異性体(４９ｍｇ)：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.７-２.１(２Ｈ，m)，２. ３４(３Ｈ，s，MeＣ=Ｏ)，２.４-３.２(５Ｈ，m)，３.７４(３Ｈ，s，MeＯ-グリ シン)，３.８９(３Ｈ，ｓ，MeＯ−安息香酸エステル)，５.６０(１Ｈ，d，ＨＣ Ｎ)，６.６７(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.０９(２Ｈ，d，安息香酸エステル-Ｈ)，７. ２５-７.３８(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.９０(２Ｈ，d，安息香酸エステル-Ｈ)；m/z （ＣＩ+Ｉ’ＮＨ3）４７５(Ｍ＋ＮＨ4 +２５％)，４５８(Ｍ+Ｈ+１００％)。 極性の大きな異性体(５５ｍｇ):δＨ（ＣＤＣｌ3）１.７-２.１(２Ｈ，m)，２. ２７（３Ｈ，s，MeＣ=Ｏ)，２.４-３.２(５Ｈ，m)，３.７５(３Ｈ，s， MeＯ-グリシン)，３.９０(３Ｈ，s，MeＯ-安息香酸エステル)，５.５５，(１H,d ，ＨＣＮ)，６.４８(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.３１(２Ｈ，d，安息香酸エステル-Ｈ )，７.３５-７.３８(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.９７(２Ｈ，d，安息香酸エステル-Ｈ )；m/z（ＣＩ+ＮＨ3）４７５(Ｍ+ＮＨ4 +６０％)，４５８(Ｍ+Ｈ+１００％)。 d）Ｎ-[２'-(メルカプトメチル)-４'-(４"-ヒドロキシカルボニル)フェニルブタ ノイル]-Ｄ-フェニルグリシン 異性体Ａ；実施例４６ｃ）の極性の小さな異性体の脱気したメタノール中溶液 を、硫化ナトリウム・９水和物（２００ｍｇ）の水（２ｍｌ）中溶液に加えた。 混合物を９０分間攪拌し、水性塩酸（０.１Ｍ、３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル （３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥（MgSO4)し、濾過し、蒸発さ せ、ついで１，４-ジオキサンからフリーズドライし、白色泡沫体の標記化合物 （２９ｍｇ）を得た。νmax（ＫBrディスク）３４２１，２９５４，１７１８， １６４２および１５２１cm-1；δＨ（MeOD）１.７５-１.９５(２Ｈ，m)，２.５ ０-２.９５(５Ｈ，m)，５.４９(１Ｈ，bs，ＨＣＮ)，７.３２-７.７８(７Ｈ，m ，Ar-Ｈ)，７.９５(２Ｈ，d，安息香酸エステル−Ｈ)； m/z（ＥＳＩ+MeCN）４ ２９(Ｍ+MeCN＋Ｈ+１００％)，２４２(６５％)。 異性体Ｂ；実施例４６ｃ）の極性の大きな異性体（４５ｍｇ）を用いて同じ操作 にて、白色泡沫体としての標記化合物（３３ｍｇ）の対応するジアステレオマー を得た。νmax（ＫBrディスク）３４１３，２９４９，１７１７，１６３７およ び１５２９cm-1;δＨ（MeOD）１.７５-１.９５(２Ｈ，m)，２.５０-２.９５（５ Ｈ，m)，５.５２(１Ｈ，bs，ＨＣＮ)，７.１９(２Ｈ，d，安息香酸エステル-Ｈ) ，７.３２-７.４８(７Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.８８（２Ｈ，ｄ，安息香酸エステル- Ｈ）；m/z（ＥＳＩ+MeCN)４２９(Ｍ+MeCN+Ｈ+１００％)，２７７(１５％)。 実施例４７ Ｎ-[２'-メルカプトメチル-４'-(２"−トリフルオロメチル-６"-キノリン-６-イ ル)ブタノイル)-Ｄ-フェニルグリシン a）２-(２'-(２"-トリフルオロメチルキノリン-６"-イル)エチル)アクリル酸ベ ンズヒドリルエステル ４−ブロモメチル安息香酸メチルの代わりに６-ブロモメチル-２-トリフルオ ロメチルキノリン（１.１g）を用いる以外、実施例４６ｂ）の方法に従って標記 化合物を調製した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、 白色固体の標記化合物を得た(７５０ｍｇ)。δＨ（ＣＤＣｌ3）２.７８，３.０ ２(４Ｈ，２t，ＣＨ2ＣＨ2)，５.２９，６.３２(２Ｈ，２s，=ＣＨ2),６.９８( １Ｈ，s，ＣＨＰｈ2)，７.２５-７.４０(１０Ｈ，m，Ph-Ｈ)，７.５５-７.７０( ３Ｈ，m,キノリン-Ｈ)，８．１０-８.２４(２Ｈ，m，キノリン-Ｈ)。 b）Ｎ-[２'-(Ｓ-アセチルメルカプトメチル)-４'-(２"-トリフルオロメチルキノ リン-６"-イル)ブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル 実施例４７ａ）（４６１ｍｇ）のチオ酢酸（０.５ｍｌ）中溶液をＴＦＡ（１ ｍｌ）と反応させた。１６時間経過後、混合物を５０℃に３日間加温し、冷却し て蒸発させた。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、黄色油状物を得た 。この化合物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリルおよびＤＭ Ｆ（１滴）で処理した。１時間後、混合物を蒸発させ、フェニルグリシンメチル エステル塩酸塩（２ｇ）の懸濁液を含有するピリジン(５ｍｌ)に溶かし、トリエ チルアミン（３ｍｌ）を導入し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。溶 媒を蒸発させ、残渣を水性塩酸（０.５Ｍ、１００ｍｌ）と酢酸エチル（３ｘ１ ００ｍｌ）の間に分配した。合した有機相を乾燥(MgSO4）し、濾過し、蒸発させ 、ついでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）に付し、約１ ：１の割合の分離した２つのジアステレオマーとして標記化合物（９０ｍｇ）を 得た。 極性の小さな異性体：νmax（フィルム）３３５０，２９４０，１７４４，１６ ９５，１６５７，１５１１，１３４２，１１７９，１１３６および１０８１ｃｍ-1 ；δＨ（ＣＤＣｌ3） １.８-２.２(２Ｈ，m)，２.２６(３Ｈ，s，MeＣ=Ｏ)， ２.３３-２.４５(１Ｈ，m)，２.７０-３.０５(４Ｈ，m)，３.７６(３Ｈ，m，Me Ｏ)，５.５６(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.４７(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.３７(５Ｈ，bs ，P h-Ｈ)，７.７０-７.８０(３Ｈ，m，キノリン-Ｈ)，８.１６，８.３２(２Ｈ，２d ，キノリン-Ｈ)；m/z（ＥＳ+）５１９(Ｍ+Ｈ+１００％)。 極性の大きな異性体：νmax（フィルム）３３５０，２９４０，１７４４，１６ ９０，１５００，１３３７，１１７９，１１３０および１０７１cm-1；δＨ（Ｃ ＤＣｌ3）１.８-２.１５(２Ｈ，m)，２.３４(３Ｈ，s，MeＣ=Ｏ)，２.３５-２. ４５(１Ｈ，m)，２.６０-３.２０(４Ｈ，m)，３.７４(３Ｈ，m，MeＯ)，５.６１ (１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.６８(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.４１(５Ｈ，bs，Ph-Ｈ)，７ .４５-７．７２(３Ｈ，m，キノリン-Ｈ)，８．０９，８．２１(２Ｈ，２d，キノ リン-Ｈ)； m/z（ＥＳ+）５１９(Ｍ+Ｈ+１００％)． c）Ｎ-[２'-(メルカプトメチル)-４'-(２”-トリフルオロメチルキノリン-６”- イル)ブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン 異性体Ａ；出発物質として実施例４７ｂ）の極性の小さな異性体（３０ｍｇ） を用いる以外、実施例４７ｄ）の方法により標記化合物を調製し、その化合物を ガム状物として得た。 δＨ（MeOD）１.９５-２.０５(１Ｈ，m)，２.５５-２.９５(６Ｈ，m)，５.５０( １Ｈ，d，ＨＣＮ)，７.２５-８.１０(８Ｈ，m，Ar-Ｈ)，８.３７，８.５１(２Ｈ ，２d，キノリン-Ｈ)。 異性体Ｂ；実施例４７ｂ）の極性の大きな異性体を同様にして処理し、同様の ガム状物を得た。 δＨ（MeOD）１.９５-２.０５(１Ｈ，m)，２.５５-２.９５(６Ｈ，ｍ)，５.４０ (１Ｈ，d，ＨＣＮ)，７.２５-８.１０(８Ｈ，m，Ar-Ｈ)，８.４１，８.５４(２ Ｈ，２d，キノリン-Ｈ)。 実施例４８ Ｎ-[３-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a）Ｎ-クロトニル-Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（４０４ｍｇ）のピリジン（１０ ｍｌ）およびトリエチルアミン（４００ｍｇ）中溶液を０℃に冷却し、塩化クロ トニル（２０２ｍｇ）を１分間にわたって滴下して処理した。得られた橙色懸濁 液を室温で２日間攪拌し、ついで蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、 １Ｍ水性塩酸(１Ｍ、２x２５ｍｌ)、水（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリ ウム（１０ｍｌ）で連続的に洗浄した。その酢酸エチル層を乾燥（MgSO4）し、 濾過し、蒸発させ、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ ル-ヘキサン）により精製し、白色固体として標記化合物を収率４２％で得た。 δＨ（ＣＤＣＩ3）１.８５(３Ｈ，dd，MeＣ)，３.７４(３Ｈ，s，MeＯ)，５.６ ７(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，５.８７(１Ｈ，２d，=ＣＨＣＯ)，６.４(１Ｈ，bd，ＮＨ )，６.８８(１Ｈ，dq，=ＣＨMe)，７.３０-７.３６(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b）Ｎ-[３-S-アセチルメルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシンメチルエス テル 実施例４８a）のチオ酢酸（７０ｍｇ）中溶液を室温に１２時間維持した。溶 媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル-ヘキサン）に 付し、透明な油状物の標記化合物を、約１：１のジアステレオマーの混合物とし て収率９４％にて得た。δＨ（ＣＤＣｌ3）１.３２-１.３６(３Ｈ，m，MeＣＨ) ，２.２６，２.２７(３Ｈ，２s，MeＣ=Ｏ)，２.４０-２.６５(２Ｈ,４dd，ＣＨ2 )，３.７１(３Ｈ，s，MeＯ)，３.７８-３.９１(１Ｈ，m，ＳＣＨ)，５.５６，５ .５７(１Ｈ，２d，ＨＣＮ)，６.６５，６.７１（１Ｈ，２bd，ＮＨ）７.３４(５ Ｈ，bs，Ar-Ｈ)。 c）Ｎ-[３-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン 出発物質として実施例４８ｂ）（５０ｍｇ）を用いる以外、実施例４６ｄ）の 方法により標記化合物を調製し、その化合物（４３ｍｇ）を透明な油状物、約１ ：１のジアステレオマーの混合物として得た。δＨ（ＣＤＣｌ3）１.２６-１.３ ６(３Ｈ，m，MeＣＨ)，１.７５，１.９３(１Ｈ，２d，ＳＨ)，２.３０-２.６０( ２Ｈ，m，ＣＨ2)，３.２９-３.４８(１Ｈ，m，ＳＣＨ)，５.５６，５.５７(１Ｈ ，２d，ＨＣＮ)，６.８７（１Ｈ，bd，ＮＨ）７.３０-７.４０(５Ｈ，bs，Ar-Ｈ )，８.７５(１Ｈ，bs，ＣＯ2Ｈ)；m/z（ＥＳ+）２５４(Ｍ+Ｈ+１００％)，（ES- ）２５２(Ｍ-Ｈ-５０％)，２０８(１００％)。 実施例４９ Ｎ-[２-ベンジル-３-メルカプトペンタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a）１-ベンジル-１-(tert−ブチルオキシカルボニル)メチレントリフェニルホス ホラン tert−ブチルオキシカルボニルメチレントリフェニルホスホニウムブロミド( ４.５７g)、炭酸セシウム（６.５g）および臭化ベンジル（１.２ｍｌ）のアセト ニトリル（５０ｍｌ）中スラリーを室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロ メタン（３ｘ１００ｍｌ）と１０％水性炭酸カリウム（２００ｍｌ）の間に分配 した。合した有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過して蒸発させた。残渣をエーテル- ヘキサンから結晶化し、黄色固体として標記化合物を収率９０％にて得た。δＨ （ＣＤＣｌ3）０.９８(９Ｈ，s，Me3Ｃ)，３.３６(２Ｈ，d，ＣＨ2)，６.９１- ７.１０(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)，７.３６-７.５６(１５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b）２-ベンジル-３-エチルアクリル酸tertブチルエステル 実施例４９ａ）（９２０ｍｇ）の１，２-ジクロロエタン（５ｍｌ）中溶液を プロピオンアルデヒド（１７４ｍｇ）で処理した。混合物を６２℃に１６時間加 熱し、ついで冷却し、ブライン（２５ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ） の間に分配し、有機相を合し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発させて、残渣を フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-エーテル）に付して精製した。標記 化合物を透明な油状物として収率４７％にて得た。δＨ（ＣＤＣｌ3）１.０６( ３Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨ3)，１.３８(９Ｈ，s，Me3Ｃ)，２.２３(２Ｈ，略五重線， ＣＨ2ＣＨ3)，３.６３(２Ｈ，s，ＣＨ2Ph)，７.０-７.５(６Ｈ，m，Ar-Ｈ，=Ｃ Ｈ)。 c）２-ベンジル-３-エチルアクリル酸 実施例４９ｂ）（２００ｍｇ）のアニソール（１ｍｌ）およびジクロロメタン （１ｍｌ）中溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。２時間後、溶媒を 蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル- ヘキサン-酢酸）に付し、白色固体として標記化合物を得た(１３０ｍｇ)。δＨ （ＣＤＣｌ3）１.０９(３Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨ3)，２.３３(２Ｈ，略五重線，ＣＨ2 Ｃ Ｈ3)，３.７０(２Ｈ，s，ＣＨ2Ph)，７.１０(１Ｈ，t，=ＣＨ)，７.１８-７.３ ３(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)． d)Ｎ-[２'-ベンジル-３'-エチルアクリルオキシ]-Ｄ-フェニルグリシンメチルエ ステル 実施例４９ｃ）（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を、塩化オ キサリル（１ｍｌ）および１/４滴のＤＭＦで処理した。混合物を１時間攪拌し 、ついで蒸発させ、トルエンと共蒸発させて透明な油状物を得た。この化合物を ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、Ｄ-フェニルグリシンメチルエステル塩酸 塩（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ）のジクロロメタン（５ ｍｌ）中攪拌懸濁液に滴下した。該混合物を１２時間攪拌し、ついでジクロロメ タン（３ｘ２５ｍｌ）と０.５Ｍ塩酸（２５ｍｌ）の間に分配した。合した有機 相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ ー（酢酸エチル-ヘキサン）に付し、ガム状物の標記化合物を収率８５％にて得 た。δＨ（ＣＤＣｌ3）１.０８(３Ｈ，m，ＣＨ2ＣＨ3)，２.３０(２Ｈ，略五重 線，ＣＨ2ＣＨ3)，３.６９(３Ｈ，s，MeＯ)，３.７２(２Ｈ，d，ＣＨ2Ph)，５. ５３(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.６１(１Ｈ，t，=ＣＨ)，６.６４(１Ｈ，bd，ＮＨ) ，７.１０-７.３３(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 e）Ｎ-[３'-Ｓ-アセチルメルカプト-２'-ベンジルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグ リシンメチルエステル 実施例４９d）（１００ｍｇ）をチオ酢酸（１ｍｌ）に溶かし、室温で２日間 放置した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル-ヘ キサン）に付し、標記化合物をガム状物の、約１：１：４：４のジアステレオマ ーの混合物として得た。δＨ（ＣＤＣｌ3）０.８６-１.１１(３Ｈ，m)，１.２３ -１.９０(２Ｈ，m)，２.３４，２.３８(３Ｈ，２s，MeＣＳ)，２.５５-２.９７( ４Ｈ，m)，３.６３，３.６５，３.７０，３.７３(３Ｈ，４s，MeＯ)，５.４０- ５.５５(１Ｈ，m，ＨＣＮ)，６.１６，６.３１，６.４７，６.５５(１Ｈ，４bd ，ＮＨ)，６.９５-７.３３(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 f）Ｎ-[２'ベンジル-３'-メルカプトペンタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン 出発物質として実施例４９ｅ）（４５ｍｇ）を用いる以外、実施例４６ｄ）の 方法に従って標記化合物を調製し、その化合物を透明な油状物の、約１：１：４ ：４のジアステレオマーの混合物として得た。ｖmax３３５０，２９６５，１７ ３１，１６３４，１５１９および１１７７cm-1；m/z(ＥＳ+)３５８(Ｍ+１００％ )，３２４（４５％)。 実施例５０ Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a）２-ベンジル-３-メチルアクリル酸tertブチルエステル プロピオンアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（８８ｍｇ）を用い、ホス ホラン（７００ｍｇ）を用いる以外、実施例４９ｂ）の方法により標記化合物を 調製し、該化合物を透明な油状物として得た（１６５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3 ）１.３９(９Ｈ，s，Me3Ｃ)，１.８６(３Ｈ，d，=ＣＣＨ3)，３.６５(２Ｈ，s， ＣＨ2Ph)，６.９５（１Ｈ，q，=ＣＨ） ７.１３-７.３７(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b）２-ベンジル-３-メチルアクリル酸 実施例５０ａ）（２０５ｍｇ）を用いる以外、実施例４９c）の方法により標 記化合物を調製し、エーテル-ヘキサンから結晶化することで精製し、白色固体 として該化合物を得た（１５５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ3）１.９４(３Ｈ，d，= ＣＣＨ3)，３.７１(２Ｈ，s，ＣＨ2Ph)，６.８９（１Ｈ，q，=ＣＨ）７.１７-７ .３６(５Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 c）Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メチルアクリルオキシル]-Ｄ-フェニルグリシンメチ ルエステル 実施例５０ｂ）（１４０ｍｇ）を用いる以外、実施例４９ｄ）の方法により、 標記化合物を無色油状物として収率８９％で得た。δＨ（ＣＤＣｌ3）１.８９( ３Ｈ，d，=ＣＣＨ3)，３.６８(３Ｈ，s，MeＯ)，３.７４(２Ｈ，d，ＣＨ2Ph)， ５.５４(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.６７(１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.７４(１Ｈ，q，=Ｃ Ｈ)，７.１１-７.４１(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 d）Ｎ-[３'-Ｓ-アセチルメルカプト２'-ベンジルブタノイル]-Ｄ-フェニルグリ シンメチルエステル 実施例５０c）（２００ｍｇ）を用いる以外、実施例４９ｅ）の方法により、 標記化合物を調製した。クロマトグラフィーに付した後、４つの分離した標記化 合物のジアステレオマーを、極性の増大する順序で、４０ｍｇ：４０ｍｇ：２０ ｍｇ：２５ｍｇの割合にて得た。 極性の最も小さいな異性体：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.２５(２Ｈ，d，=ＣMe)，２. ３１(３Ｈ，s，MeＣＳ)，２.６４-３.０９(４Ｈ，m)，３.６４(３Ｈ，s，MeＯ) ，５.４２(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.３４(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.１２-７.３３(１ ０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 極性の２番目に小さな異性体：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.４１(２Ｈ，d，=ＣMe)，２ .３６(３Ｈ，s，MeＣＳ)，２.５４-３.０９(４Ｈ，m)，３.７１(３Ｈ，s，MeＯ) ，５.４５(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.１８(１Ｈ，bd，ＮＨ)，６.９５-７.３３(１ ０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 極性の３番目に小さな異性体：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.３１(２Ｈ，d，=ＣMe)，２ .３８(３Ｈ，s，MeＣＳ)，２.５５-３.２０(４Ｈ，m)，３.７１(３Ｈ，s，MeＯ) ，５.４３(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，７.４４(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.２０-７.３３(１ ０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 極性の最も大きな異性体：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.４７(２Ｈ，d，=ＣMe)，２.４ ２(３Ｈ，s，MeＣＳ)，２.９０-３.３０(４Ｈ，m)，３.６４(３Ｈ，s，MeＯ)， ５.４０(１Ｈ，d，ＨＣＮ)，７.４１(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.００-７.３３(１０ Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 e）Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン 実施例５０ｄ）のジアステレオマー（２０ｍｇ）を用いる以外、実施例４９ｆ ）の方法により、標記化合物を調製した。４つのジアステレオマーの異性体を別 々に単離した。 異性体Ａ；極性の最も小さいな異性体から：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.２７(２Ｈ，d ，=ＣMe)，２.０７(１Ｈ，d，ＳＨ)，２.４４-３.２５(４Ｈ，m)，５.４２(１ Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.４３(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.００-７.４０(１０Ｈ，m，Ar- Ｈ)；m/z（ES+）３４４(ＭＨ+１００％)，３１０(２５％)。 異性体Ｂ；極性の２番目に小さな異性体から：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.４１(２Ｈ ，d，=ＣMe)，２.０７(１Ｈ，d，ＳＨ)，２.４０-３.２５(４Ｈ，m)，５.４３( １Ｈ，d，ＨＣＮ)，６.３６(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.００-７.３５（１０Ｈ，m，A r-Ｈ）；m/z（ES+）３４４(ＭＨ+１００％)，３１０(８５％)。 異性体Ｃ；極性の３番目に小さな異性体から：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.２２(２Ｈ ，d，=ＣMe)，２.１０(１Ｈ，bs，ＳＨ)，２.３５-３.４５(４Ｈ，m)，５.４３( １Ｈ，d，ＨＣＮ)，７.４４(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.００-７.３５(１０Ｈ，m，Ar -Ｈ)；m/z（ES+）３４４(ＭＨ+ ４０％)，２０４(１００％)。 異性体Ｄ；極性の最も大きな異性体から：δＨ（ＣＤＣｌ3）１.２５(２Ｈ，d， =ＣMe)，２.０５(１Ｈ，bs，ＳＨ)，２.３５-３.４５(４Ｈ，m)，５.５１(１Ｈ ，d，ＨＣＮ)，７.４１(１Ｈ，bd，ＮＨ)，７.００-７.３５(１０Ｈ，m，Ar-Ｈ) ；m/z（ES+）３４４(ＭＨ+ １０％)，２０４(１００％)。 実施例５１ Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプト-４'-メチルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグリ シン プロピオンアルデヒドの代わりにイソブテルアルデヒドを用いる以外、実施例 ４９の類似する方法により標記化合物を調製した。 実施例５２ Ｎ-[２'-ベンジル-２'-(１"-メルカプトシクロプロピル)アセチル]-Ｄ-フェニル グリシン プロピオンアルデヒドの代わりに１-トリメチルシリルオキシ-１-エトキシシ クロプロパン（Aldrich）および１０モル％安息香酸を用いる以外、実施例４９ に類似する方法により標記化合物を調製した。 実施例５３ Ｎ-[２'-(１"フェニルエチル)-３'-メルカプト-４'-メチルペンタノイル]-Ｄ-フ ェニルグリシン a）１-(２'-フェニルエチル)-１-(tert-ブチルオキシカルボニル)メチレントリ フェニル-ホスホラン tertブチルオキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（１.８５g）の ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をヨウ化ナトリウム粉末（１５１ｍｇ）および臭化フ ェネチル（０．７５ｍｌ）で処理した。混合物をアルゴン下で４時間加熱還流し 、ついで冷却して水素化ナトリウム（６０％油性分散液、２００ｍｇ）を導入し た。混合物をさらに２日間室温で攪拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （１００ｍｌ）とジクロロメタン（３x１００ｍｌ）の間に分配した。合した有 機相を乾燥（MgSO4）し、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ フィーに付し、標記化合物を収率４０％にて白色固体として得た。δＨ（ＣＤＣ ｌ3）０.９６(９Ｈ，s，ＣMe3)，２.１３(２Ｈ，dt，PhＣＨ2)，２.５１(２Ｈ， bt，ＣＨ2Ｃ=)，６.８４-７.６８(２０Ｈ，m，Ar-Ｈ)。 b）Ｎ-[２'-(１”フェニルエチル)-３'-メルカプト-４'-メチルペンタノイル]- Ｄ-フェニルグリシン 出発物質のホスホランとして実施例５３ａ）を用いる以外、実施例５１の方法 により標記化合物を調製した。 実施例５４ Ｎ-[２'-(１"-メルカプトシクロプロピル)-２'-(１"-フェニルエチル)アセチル] -Ｄ-フェニルグリシン イソブテルアルデヒドの代わりに１-トリメチルシリルオキシ-１-エトキシ-シ クロプロパン（Aldrich）および１０モル％安息香酸を用いる以外、実施例５３ の方法により標記化合物を調製した。 実施例５５ Ｎ-[２'-メルカプトメチル-４'-(４"-ジフルオロメトキシフェニル)ブタノイル) -Ｄ-フェニルグリシン ４−ブロモメチル安息香酸メチルの代わりに１-ブロモメチル-４-ジフルオロ メトキシベンゼンを用いる以外、実施例４６に類似する方法により標記化合物を 調製した。 実施例５６ Ｎ-[２'-メルカプトメチル-３'-(３"-メチル-２"，４"，５"-トリカルボニルイ ミダゾリジン-１"-イル)プロパノイル]-Ｄ-フェニルグリシン a）２-(３'-メチル-２',４',５'-トリカルボニルイミダゾリジン-１'-イル)メチ ルアクリル酸ベンズヒドリルエステル ２-ブロモメチルアクリル酸ベンズヒドリルエステル（６６１ｍｇ）のアセト ニトリル（５ｍｌ）中溶液を、１-メチル-２，４，５-トリカルボニルイミダゾ リジン（３００ｍｇ）および炭酸セシウム（７００ｍｇ）と反応させた。得られ た混合物を室温で３日間攪拌し、ついで濾過し、シリカゲル充填剤に通し、エー テルで溶出した。標記化合物を白色固体として収率８２％で得た。δＨ（ＣＤＣ ｌ3）３.１１(３Ｈ，s，ＮMe)，４.５５(２Ｈ，s，ＮＣＨ2)，５.８６，６.５７ (２Ｈ，２s，=ＣＨ2)，６.９７(１Ｈ，s，ＣＨPh2)，７.２８-７.３５(１０Ｈ， m，Ph-Ｈ)。 b）Ｎ-[２'-メルカプトメチル-３'-(３"-メチル-２"，４"，５"-トリカルボニル イミダゾリジン-１"-イル)プロパノイル]-Ｄ-フェニルグリシン 出発物質として実施例５６ａ）を用いる以外、工程ｃ）で出発する実施例４６ に記載の方法により標記化合物を調製した。 実施例２c、３cおよび１０bの化合物は米国特許第４５１３００９号に記載さ れている。 実施例１b、５d、５fおよび８cの化合物は、ＤＥ３８１９５３９に記載されて いる。 生物学的活性 I50スクリーン 本発明の化合物の阻害活性を、２５ｍＭ ＰＩＰＥＳ（ｐＨ７）緩衝液中、１ ０種の濃度（１０００、３３３、１１１、３７、１２.３、４.１、１.４、０.４ ６、０.１５および０.０５μＭ）にて、３７℃で、レセプター基質としてニトロ セフィン(最終濃度９１μＭ)を用いて測定した。酵素および阻害剤で５分間プレ インキュベーションし、添加した硫酸亜鉛（Ｚｎ2+１００μＭ、最終濃度）の存 在下でアッセイを行った。その方法は以下の文献に詳細に記載されている：Payn eら(１９９１)， J．Antimicrob. Chemother.， 28：255；Payneら(１９９４)， Antimicrob．Agents and Chemother.，３８：７６７。 結果 実施例の化合物は、Ｂ．fragils CfiAメタロ-β-ラクタマーゼに対して＜１０ ００μＭのI50値を示す。実施例５d)、５e)、９e)、９i)、９k)、１２、１３、 １４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２７、 ３０、３１、３２、３７f)、３８f)、３９、４０f)、４１、４２、４３、４４、 ４６(異性体Ａ)、４７（異性体Ｂ）、５０（異性体ＢおよびＣ）および５５のＩ50 値は＜１μＭであった。 前記した実施例の化合物はすべて、０.０８−１０００μＭの範囲にあるＩ50 値で、Stenotrophomonas maltophilja L-1（以前には、Xanthomonas maltophilj a L-１と称される）およびBacillus cereus IIメタロ-β-ラクタマーゼに対して 有意な阻害作用を示した。 CfiAメタロ-β-ラクタマーゼを産生するBacteroides fragilis ２６２株に対す る、カルバペネム抗生物質、メロペネムと組み合わせた本発明の化合物の抗菌活 性 ［ＭＩＣ=最小阻害濃度(μg/ｍｌ)］ メロペネムの抗菌活性は次のとおり薬効が増加した： メロペネム単独でのＭＩＣ(μg/ｍｌ)は＞１２８である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/43 Ａ６１Ｋ 31/43 31/545 31/545 Ｃ０７Ｃ 323/41 Ｃ０７Ｃ 323/41 327/30 327/30 // Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/34 ６０１ 31/381 31/38 ６０１ 31/426 31/425 ６０１ Ｃ０７Ｄ 209/26 Ｃ０７Ｄ 209/26 233/96 233/96 277/30 277/30 307/54 307/54 333/26 333/26 (31)優先権主張番号 ９６１９１４７．３ (32)優先日 平成８年９月13日(1996．9．13) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウィッティ，デイビッド・アール イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、ニュー・フロンテ ィアーズ・サイエンス・パーク・ノース、 スミスクライン・ビーチャム・ファーマシ ューティカルズ (72)発明者 ガソン，ブライアン・チャールズ イギリス、アールエイチ３・７エイジェ イ、サリー、ベッチワース、ブロッカム・ パーク、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ (72)発明者 ベスト，デズモンド・ジョン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、ニュー・フロンテ ィアーズ・サイエンス・パーク・ノース、 スミスクライン・ビーチャム・ファーマシ ューティカルズ (72)発明者 ペイン，デイビッド・ジョン アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ ア州カレッジビル、ポスト・オフィス・ボ ックス5089、サウス・カレッジビル・ロー ド1250番、スミスクライン・ビーチャム・ ファーマシューティカルズ 【要約の続き】 あり；Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および(Ｃ1-6) アルキルまたは一緒になって(ＣＨ2)p（ここに、ｐは２ ないし５である）を意味する］で示される。本発明はあ る化合物それ自体もクレームしている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトまたは動物における細菌感染の治療法であって、β−ラクタム抗生物 質と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）： ［式中、 Ｒは、水素、塩を形成するカチオンまたはインビボにて加水分解可能なエステ ルの形成基であり； Ｒ1は、水素、３個までのハロゲン原子により、または１個のメルカプト、(Ｃ1-6 )アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルキル カルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、ホルミルまたは (Ｃ1-6)アルキルカルボニル基により置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、( Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ2-6)アル ケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、アリール(Ｃ1-6)アルキル、ヘテロサイ クリルまたはヘテロサイクリル(Ｃ1-6)アルキルであり； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり； Ｒ3は、水素、３個までのハロゲン原子で置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキ ル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シ クロアルキル(Ｃ2-6)アルキル，(Ｃ2-6)アルケニル，(Ｃ2-6)アルキニル、アリ ール、アリール-(ＣＨＲ10)m-Ｘ-(ＣＨＲ11)n、ヘテロサイクリルまたはヘテロ サイクリル-(ＣＨＲ10)m-Ｘ-(ＣＨＲ11)nでぁり、ここでmは０ないし３であり、 ｎは１ないし３であり、Ｒ10およびＲ11は、各々、独立して水素または(Ｃ1-4) アルキルであり、ＸはＯ、Ｓ(Ｏ)x（ここに、ｘは０-２である）または結合手で あり； Ｒ4は、水素またはインビボにて加水分解可能なアシル基であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および(Ｃ1-6)アルキルまたは一緒になって( ＣＨ2)p（ここに、ｐは２ないし５である）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはインビボにて 加水分解可能なエステルを投与することからなる方法。 ２．Ｒ1がアリールまたはヘテロサイクリルであって、Ｒ3がアリール-(ＣＨＲ10 )m-Ｘ-(ＣＨＲ11)nである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物で示される式（Ｉ Ａ）の化合物。 ３．Ｒ5およびＲ6が水素以外の基である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物で示 される式（ＩＢ）の化合物。 ４．（*）を付した炭素の立体化学形態がＤ-である請求項１記載の式（Ｉ）の 化合物で示される式（ＩＣ）の化合物。 ５．Ｒ1がメチル、イソブチル、カルボキシメチル、メルカプトメチル、１-ヒ ドロキシエチル、置換されていてもよいベンジル、５個までの、好ましくは３個 までの、ハロゲン、メルカプト、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい( Ｃ1-6)アルキル、フェニル、１−３個のハロゲンで置換されていてもよい(Ｃ1-6 )アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-6)アルキル、ヒド ロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ1-6 )アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基から 選択される基で置換されていてもよいフェニル、インドリル、チエニル、イソイ ミダゾリル、チアゾリル、フリルおよびベンゾチエニルより選択される請求項１ 記載の方法。 ６．Ｒ1が置換されていないフェニルである請求項５記載の方法。 ７．Ｒ2が水素、メチルおよびベンジルより選択される請求項１またはその従 属するいずれかの請求項に記載の方法。 ８．Ｒ2が水素である請求項７記載の方法。 ９．Ｒ3がアリール-(ＣＨ2)m-Ｘ-(ＣＨ2)nである請求項１またはその従属する いずれかの請求項に記載の方法。 １０．Ｒ4が水素である請求項１またはその従属するいずれかの請求項に記載 の方法。 １１．Ｒ5およびＲ6が、独立して、水素またはメチルである請求項１またはそ の従属するいずれかの請求項に記載の方法。 １２．ＸがＯ、Ｓまたは結合手であり、Ｒ10およびＲ11が、各々、水素である 請求項１またはその従属するいずれかの請求項に記載の方法。 １３．（*）を付した炭素原子の立体化学の形態がＤ-であり、（+）を付した 炭素原子の立体化学の形態がＳ-である請求項１またはその従属するいずれかの 請求項に記載の方法。 １４．式（Ｉ）の化合物が： Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]フェニルアラニン; Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]ロイシン; Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]アラニン; Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トリプトファン; Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｌ-トリプトファン; Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]チロシン; Ｎ-[(Ｒ)-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]グリシン;および Ｎ-[(Ｓ)-２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]グリシン; またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボにて加水分解可能な エステルから選択される請求項１記載の方法。 １５．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]アスパラギン酸である 化合物。 １６．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-トリプトファンで ある化合物。 １７．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]トレオニンである化合 物。 １８．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]システインである化合 物。 １９．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]フェニルグリシンであ る化合物。 ２０．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリシン である化合物。 ２１．[２'Ｓ]-Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニル グリシンである化合物。 ２２．[２'Ｒ]-Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニル グリシンである化合物。 ２３．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ヒドロキシフェニ ルグリシンである化合物。 ２４．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-ヒドロキシ-Ｄ-フ ェニルグリシンである化合物。 ２５．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メトキシフェニル グリシンである化合物。 ２６．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-ヒドロキシ-３-ニ トロフェニルグリシンである化合物。 ２７．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３,４-ジヒドロキシ- Ｄ−フェニルグリシンである化合物。 ２８．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-フルオロ-Ｄ-フェ ニルグリシンである化合物。 ２９．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-フルオロフェニル グリシンである化合物。 ３０．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-ニトロ-Ｄ-フェニ ルグリシンである化合物。 ３１．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-フルオロフェニル グリシンである化合物。 ３２．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-チエニルグリシン である化合物。 ３３.Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-ベンジル-フェニル グリシンである化合物。 ３４．Ｎ[２'-メチル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｄ-フェニルグリシンで ある化合物。 ３５．Ｎ-[４-メチル-２-メルカプトメチルペンタノイル]-Ｄ-フェニルグリシ ンである化合物。 ３６．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-メチルフェニルグ リシンである化合物。 ３７．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-４-[１-メチルイソイ ミダゾリル]グリシンである化合物。 ３８．[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-３-メチルフェニルグリ シン（異性体ＡおよびＢ）である化合物。 ３９．Ｎ-[２'-イソブチル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシン である化合物。 ４０．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-Ｎ-メチル-フェニル グリシン（異性体ＡおよびＢ）である化合物。 ４１．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(４”-チアゾリル )グリシンである化合物。 ４２．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(２”-フラニル) グリシンである化合物。 ４３．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(２”-ベンゾチエ ニル)グリシンである化合物。 ４４．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３”-フラニル) グリシンである化合物。 ４５．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(１”-ナフチル) グリシン． ４６．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロビオニル]-２-(４”-ビフェニル )グリシンである化合物。 ４７.Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(４”-イソプロピ ルフェニル)-グリシンである化合物。 ４８．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３″-ベンゾチエ ニル)グリシンである化合物。 ４９．Ｎ-[(Ｒ)-２'-メルカプトメチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニ ルグリシンである化合物。 ５０．Ｎ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェニ ルグリシンである化合物。 ５１．Ｎ-[(Ｒ)-２'-メルカプトメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ-フェ ニルグリシンである化合物。 ５２．Ｎ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-５'-フェニルペンタノイル]-Ｄ-フェ ニルグリシンである化合物。 ５３．Ｎ-(２'-メルカプトメチル-６'-フェニルヘキサノイル)-Ｄ-フェニルグ リシンである化合物。 ５４．Ｎ-[(Ｒ)-２'-メルカプトメチル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェ ニルグリシンである化合物。 ５５．Ｎ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-７'-フェニルヘプタノイル]-Ｄ-フェ ニルグリシンである化合物。 ５６．Ｎ-[２'-(インダン-１-イル)-３'-メルカプトプロパノイル]-Ｄ-フェニ ルグリシンである化合物。 ５７．Ｎ-[２'-およびＮ-[(Ｓ)-２'-メルカプトメチル-４'-フェノキシブタノ イル]-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ５８．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトプロピオニル]-２-(３”-チエニル) グリシンである化合物。 ５９．Ｎ-[２'-(１”-メルカプトエチル)-４'-フェニルブタノイル]-Ｄ-フェ ニルグリシンである化合物。 ６０．Ｎ-[３'-(３”,４”-ジヒドロキシフェニル)-(Ｒ,Ｓ)-２'-メルカプト メチル-プロパノイル)-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ６１．Ｎ-[２'-メルカプトメチル-４'-(４''-ヒドロキシカルボニル)フェニル ブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ６２．Ｎ-[２'-メルカプトメチル-４'-(２''-トリフルオロメチル-６''-キノ リン-６-イル)ブタノイル)-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ６３．Ｎ-[３-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ６４．Ｎ-[２-ベンジル-３-メルカプトペンタノイル]-Ｄ-フェニルグリシンで ある化合物。 ６５．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプトブタノイル]-Ｄ-フェニルグリシンで ある化合物。 ６６．Ｎ-[２'-ベンジル-３'-メルカプト-４'-メチルペンタノイル]-Ｄ-フェ ニルグリシンである化合物。 ６７．Ｎ-[２'-ベンジル-２'-(１''-メルカプトシクロプロピル)アセチル]-Ｄ -フェニルグリシンである化合物。 ６８.Ｎ-[２'-(１''フェニルエチル)-３'-メルカプト-４'-メチルペンタノイ ル]-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ６９．Ｎ-[２'-(１''-メルカプトシクロプロピル)-２'-(１''-フェニルエチル )アセチル]-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ７０．Ｎ-[２'-メルカプトメチル-４'-(４''-ジフルオロメトキシフェニル)ブ タノイル)-Ｄ-フェニルグリシンである化合物。 ７１．Ｎ-[２'-メルカプトメチル-３'-(３''-メチル-２'',４'',５''-トリカ ルボニルイミダゾリジン-１''-イル)プロパノイル]-Ｄ-フェニルグリシンである 化合物。 ７２.請求項１５ないし７１のいずれか１つに記載の化合物の医薬上許容され る塩、溶媒和物またはインビボにて加水分解可能なエステル。 ７３．請求項２にて定義される式（ＩＡ）、請求項３にて定義される式（ＩＢ ）または請求項４にて定義される式（ＩＣ）の化合物の製法であって、 式（II）: Ｙ-Ｃ(Ｒ5'Ｒ6')-ＣＲ7(Ｒ3')-ＣＯ-Ｗ （II） で示される化合物を、式（III）: Ｘ1-ＣＨ(Ｒ1')-ＣＯ2ＲX （III） で示される化合物 ［式中、Ｗは脱離基であり、ＹはＹ'（ここで、Ｙ'はＲ'4Ｓまたはそれに変換可 能な基である）であり、Ｒ7はＨであるか、またはＹおよびＲ7が一緒になって結 合手を形成し、ＲXはＲまたはカルボキシレート保護基であり、ＸlはＮ3または ＮＨＲ2'であり、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'およびＲ6'はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6であるか、またはそれに変換可能な基であり（ここで、Ｒ、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）にお ける記載と同意義である］ と反応させ、その後、ＹおよびＲ7が結合手を形成している場合、その生成物を 求核硫黄試薬、Ｙ'Ｈと反応させ、要すれば、Ｙ'をＲ4'Ｓに、ＲX、Ｒ1'、Ｒ2' 、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'および/またはＲ6'をＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および/ またはＲ6に変換し、所望によりＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および/またはＲ6 と相互変換してもよいことからなる方法。 ７４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶 媒和物またはインビボにて加水分解可能なエステルを、相互作用有効量のβ−ラ クタム抗生物質と一緒に、医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物。 ７５．請求項２、３，４または１５ないし７２に記載の化合物と、医薬上許容 される担体とを有してなる医薬組成物。 ７６．さらに、相互作用有効量のβ−ラクタム抗生物質を有してなる請求項７ ５記載の医薬組成物。 ７７．イミペネム、メロペネム、ビアペネム、ＢＭＳ１８１１３９（[４Ｒ-[ ４アルファ,５ベータ,６ベータ(Ｒ*)]]-４-[２-[(アミノイミノメチル)アミノ] エチル]-３-[(２-シアノエチル)チオ]-６-(１-ヒドロキシエチル)-７-オキソ-１ -アザビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン-２-カルボン酸)、ＢＯ２７２７([４Ｒ -３[３Ｓ*,５Ｓ*(Ｒ*)],４アルファ,５ベータ,６ベータ(Ｒ*)]]-６-(１-ヒドロ キシエチル)-３-[[５-[１-ヒドロキシ-３-(メチルアミノ)プロピル]-３-ピロリ ジニル]チオ]-４-メチル-７-オキソ-１-アザビシクロ[３.２.０]ヘプト-２-エン -２-カルボン酸モノ塩酸塩)、ＥＲ３５７８６（(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-６-[１(Ｒ)ヒ ドロキシメチル]- ２-[２(Ｓ)-[１(Ｒ)-ヒドロキシ-１-[ピロリジン-３(Ｒ)-イル]メチル]ピロリジ ン-４(Ｓ)-イルスルファニル]-１-メチル-１-カルバ-２-ペネム-３-カルボン酸 塩酸塩）およびＳ４６６１（(ＩＲ,５Ｓ,６Ｓ)-２-[(３Ｓ,５Ｓ)-５-(サルファ モイルアミノメチル)ピロリジン-３-イル]チオ-６-[(１Ｒ)-１-ヒドロキシエチ ル]-１-メチルカルバペン-２-エム-３-カルボン酸)から選択されるカルバペネム である請求項７４または７６記載の組成物。 ７８．細菌感染の治療にて用いるための請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボにて加水分解可能な エステル。 ７９．細菌感染の治療用の医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはインビボにて加水分解 可能なエステルの使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011102282A (ja) * 2009-11-12 2011-05-26 Hokkaido Univ 光学活性シアノヒドリン化合物類およびその製造方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156774A (en) * 1996-10-17 2000-12-05 Smithkline Beecham P.L.C. Beta-thiopropionyl-amino acid derivatives and their use as beta-lactamase inhibitors
US6630510B1 (en) 1999-10-28 2003-10-07 Merck & Co., Inc. Substituted succinic acid metallo-β-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections
WO2003084997A1 (en) * 2001-04-10 2003-10-16 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems and methods for drug discovery
US7875268B2 (en) 2004-04-06 2011-01-25 L'oreal S.A. Dimercaptoamides, compositions comprising them as reducing agents, and processes for permanently reshaping keratin fibers therewith
RU2462450C2 (ru) 2005-09-22 2012-09-27 Мейдзи Сейка Кайся, Лтд. ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ
US20110046101A1 (en) * 2008-03-17 2011-02-24 Dmitrienko Gary I Bate-lactamase inhibitors
GB201317619D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Uni I Oslo Compounds
GB201613946D0 (en) 2016-08-15 2016-09-28 Univ Oslo Compounds
CN108117502A (zh) * 2017-11-29 2018-06-05 四川大学 一类2-取代-(s)-(3-巯基-2-甲基丙酰基)-甘氨酸衍生物的制备及用途
KR102224550B1 (ko) * 2018-04-02 2021-03-09 울산대학교 산학협력단 신규한 에테르 화합물, 및 광 산화환원 촉매를 이용하여 활성화된 알켄 화합물로부터 에테르 화합물을 제조하는 방법
FR3111544A1 (fr) * 2020-06-18 2021-12-24 Universite Paris-Saclay Nouveaux composés dipeptidiques, leur procédé de fabrication et une nouvelle application thérapeutique de composés dipeptidiques.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113610A0 (en) * 1994-06-03 1995-08-31 Immunomedics Inc A method of radiolabeling a protein, radiolabeled proteins prepared thereby and diagnostic kits containing the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011102282A (ja) * 2009-11-12 2011-05-26 Hokkaido Univ 光学活性シアノヒドリン化合物類およびその製造方法

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