KR870001927B1 - 피리딜 화합물의 제조방법 - Google Patents

피리딜 화합물의 제조방법 Download PDF

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더 웰컴 파운데이숀 리미티드
미첼 피터잭슨
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Abstract

내용 없음.

Description

피리딜 화합물의 제조방법
본 발명은 항히스타민 활성을 나타내는 새로운 화합물의 제조방법과 이것을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
미특허 2567245호는 항히스타민 활성을 지니며 일반명으로 브로모페니라민과 클로니라민으로 분류되는 3-(P-브로모페닐)-3-(2-피리딜)-N, N-디메틸프로필아민과 3-(P-클로로페닐)-3-(2-피리딜)-N, N-디메틸프로필아민등을 밝히고 있다.
미특허 2717023호는 항히스타민 활성을 지니며 일반명으로 트리프롤리딘으로 분류되는, (E)-1-(4-메틸페닐)-1-(2-피리딜)-3-피롤리디노프로프-1-엔등을 밝히고 있다. 트리프롤리돈은 광범위한 임상용으로서 가장 효과적인 항히스타민제중의 하나이다.
트리프롤리딘은 인체내에서 거의 또는 전혀 항히스타민 활성을 나타내지 않는 (E)-1-(4-카르복시페닐)-1-(2-피리딜)-3-피롤디노프로프-1-엔으로 대사되는 것으로 알려져 있다.
현재 사용중인 디페닐히드라민, 페니라민, 피릴라민, 프로메타진 및 트리프롤리딘등을 비롯한 항히스타민제는 공통적으로 단점을 지니고 있는데 일부 환자에서 진정 혹은 졸리움을 일으킨다.
현재 항히스타민 활성을 지니는 새로운 화합물이 발견되었는데 본 발명은 다음식(Ⅰ)의 화합물 혹은 염에스테르 혹은 그 아미드를 제조하는 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 C1-7의 2가 지방족 탄화수소기 혹은 단일결합 ;
R2와 R3는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각기 수소 C1-4의 알킬 혹은 질소를 함유하는 4 내지 6탄소 원자고리의 질소-함유 헤테로 사이클릭링을 함유한다 ;
R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4아실옥시, C1-4알콕시 혹은 1 내지 3의 할로겐 원자로 치환된 C1-4알킬 ;
X는 -N= 혹은 -CH=이고
A와 B는 수소원자이고 -CA-CB는 -C=C-를 나타냄.
식(Ⅰ)의 화합물중에서 다음식(Ⅱ) 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 혹은 아미드가 바람직하다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1내지 R4, X, A 및 B는 식(Ⅰ)에서 정의한대로임. R1은 직쇄, 혹은 측쇄, 포화 혹은 불포화된 탄화수소기 혹은 단일결합이 될 수 있다. R1이 직쇄탄화수소기 혹은 단일결합인 것이 적합하다. 적합하게 R1은 많아야 하나의 이중결합 혹은 삼중결합을 포함한다. 바람직하게는 R1은 (CH2)n으로 n은 0에서 7의 정수, 혹은 (CH2)aCH=CH(CH2)b로 a와 b는 각기 0에서 5이며 a와 b의 합이 5를 초과하지 않는다.
바람직한 식(Ⅰ)의 화합물은 다음식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb) 혹은 그것의 염, 에스테르 혹은 아미드를 포함한다.
Figure kpo00003
상기식에서 R1은 (CH2)n으로 n은 1에서 7의 정수, 혹은 (CH2)aCH : CH(CH2)b로 a와 b는 각기 0에서 5이며 a와 b의 합이 5를 넘지 않는다 ; R2와 R3는 동일하거나 서로 다른 것으로서 수소, 저급알킬(1에서 4탄소원자) 혹은 피롤리디노, 피페리디노 혹은 모르폴리노등의 질소를 함유하는 헤테르시클릭환이고 ; R4A는 수소, 브롬 혹은 염소와 같은 할로겐, 저급알킬(1에서 4탄소원자) 혹은 저급알콕시(1에서 4탄소원자)임.
적합하게 n은 0에서 3이고 특히 2이다. 적합하게 a와 b의 합은 2를 넘지 않으며 특히 a와 b는 모두 0인 것이 바람직하다.
적합하게 R2와 R3는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각기 메틸 혹은 에틸 또는 그들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 6탄소고리의 헤테로사이클릭링을 이루며 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 혹은 모르폴린등의 포화된 헤테로사이클릭링이다. NR2R3바람직하게는 피롤리디노기 또는 디메틸아미노기이다.
적합하게 R4는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 혹은 트리플루오로메틸이다. 가장 적합하게 R4는 수소, 메틸 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 브로모, 클로로 풀로로이다. 바람직하게 R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 브로모 혹은 클로로이다. 가장 바람직하게 R4는 메틸이다.
바람직하게 X는 -N=이다.
식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 그룹은 다음식(Ⅳ), 또는 그것의 염, 에스테르 혹은 그 아미드임 :
Figure kpo00004
상기식에서, R1에서 R4는 상기한대로임. 식(Ⅵ) 화합물 R1이 단일결합(즉, n=0), CH=CH 혹은 CH2CH2이고, NR2R3는 피롤리디노이고 R4는 메틸 혹은 트리플루오로메틸인 것이 특히 바람직하다.
식 (Ⅰ)의 화합물 중 또 다른 바람직한 그룹은 다음식(Ⅴ)의 화합물, 혹은 그 염, 에스테르 혹은 아미드이다 :
Figure kpo00005
상기식에서 R1에서 R4는 상기한대로임.
식 (Ⅴ)의 화합물에서 R1이 단일 결합, CH=CH 혹은 CH2CH2이고, NR2R3는 디메틸아미노이고 R4는 염소, 혹은 브롬인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위에 포함되는 식(Ⅰ)의 화합물의 아미드는 통상적으로 카르복실산에서부터 형성된 아미드이다. 글리신과 같이 암모니아, 일차아민 혹은 아미노산에서 형성된 아미드가 특히 알맞다.
식 (Ⅰ)의 화합물의 용매화합물은 본 발명에 포함된다. 바람직한 용매화합물은 하이드레이트와 C1-4알카놀레이트이다.
식 (Ⅰ)의 화합물이 NR2R3에서 종결되는 측쇄에서 이중결합을 지닐때 : 이것은 시스 혹은 트란스 이성체로 존재한다(X-함유환에 대하여). 식 (Ⅳ)의 화합물은 트란스 위치를 지니고 이것은 항히스타민 활성을 지니는 이성체이다. 시스 구조의 화합물은 트란스 이성체를 제조하는 중간체로 유용하다. 본 발명은 이성체의 혼합물을 또한 제공한다. R1CO2H에서 R1이 이중결합을 지니며, 또한 식 (Ⅰ)화합물의 이성체가 존재할 경우 이 화합물의 두 이성체와 이성체 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. R1CO2H가 이중결합을 지닐 경우, 바람직한 이성체는 카르복실산기가 방향족환에 트란스인 것이다.
항히스타민 활성을 지니는 식(Ⅰ)의 에스테르와 아미드는 식(Ⅰ)의 카르복시 화합물 제조에 유용한 중간체가 될 수 있다. 알맞는 에스테르는 알킬기가 직쇄 혹은 측쇄이며 할로겐으로 치환된 C1-6알킬 에스테르와 같은 카르복실산을 보호하는데 유용한 통상의 에스테르를 포함한다. 알킬 에스테르(C1-4)가 특히 바람직하다.
식(Ⅰ)의 화합물의 염은 산부가염 혹은 카르복실산기로써 형성된 염이 될 수 있다. 산부가염이 바람직하지만 카르복실산에서 형선된 염은 대응 카르복시 화합물을 제조하는데 특히 유용하다. 제약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
의약에 사용시, 식(Ⅰ)의 화합물의 염은 약리학적 및 제약학적으로 허용되어야만 하지만 제약학적으로 허용될 수 없는 염을 사용하여 유리활성 화합물 혹은 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 것이 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 이같은 약리학적 및 제약학적으로 허용되는 산부가염은 다음의 산에서 제조되는 것을 포함하지만 그들로써 국한되는 것은 아니다 ; 염산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 살리실산, 톨루엔-P-설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 말론산, 이소티온산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산, 또한, 제약학적으로 허용되는 염은 카르복실산기의 나트륨, 칼륨 혹은 칼슘염과 같은 알칼리 금속 혹은 알칼리토금속염으로 제조될 수 있다.
바람직한 식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 것, 그 염, 에스테르 혹은 아미드를 포함한다 :
(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산
3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)프로피온산
(E)-3-(6-(3-디메틸아미노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산
(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산
(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-메톡시페닐)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산
(E)-3-(6-(1-페닐-3-피롤리디노프로프-1-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산
(E)-3-(6-(1-(4-클로로페닐-3-피롤리디노프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산
6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-1-피리딘-2-카르복실산
(E)-3-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1-에닐)벤조산
(E)-3-(4-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1-에닐)시남산
(E)-3-((E)-3-피롤리디노-1-(4-메톡시페닐)프로프-1-에닐)시남산
(E)-3-((E)-3-디메틸아미노-1-(4-톨릴)프로프-1-에닐)페닐)프로피온산
6-(3-디메틸아미노-1-(4-톨릴)프로필)-2-피리딜-카르복실산
6-(1-(4-클로로페닐)-3-디메틸아미노프로필)-2-피리딜-카르복실산
6-(1-(4-클로로페닐)-3-디메틸아미노프로필)-2-피리딜-아크릴산
본 발명의 화합물중 하나와 트리프로리딘의 뇌와 혈장에서의 상대적 분포를 비교한 약학 동력적 연구에 따르면 트리프로리딘과의 달리 이 화합물(화합물 A)는 설치동물의 뇌에 쉽게 침투하지 않는다.
본 발명은 또한 다음 단계로 구성되는 식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 :
가) 식(Ⅵ)의 화합물 혹은 그 에스테르와 아민 HNR2R3를 반응시킴.
Figure kpo00006
상기 식에서 X, A, B 및 R1에서 R4는 전술한대로이고, L은 이탈기임 :
나) R1이 (CH2)0이고 A와 B는 수소인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우, 식(Ⅶ)의 화합물과 C1-6알킬리튬화합물과 반응시키고 이산화탄소로 처리함.
Figure kpo00007
상기식에서 R2, R3, R4, X, A 및 B는 전술한대로이고, R3는 할로겐임.
다) R1이 (CH2)aCH=CH(CH2)b이고 a가 0인 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우, 다음식(Ⅷ)의 화합물을 CH=CH(CH2)bCOR6측쇄가 부착되기에 적합한 위티그(Wittig)시약과 반응시키고, 필요하면 카르복시기를 탈보호화함.
Figure kpo00008
상기식에서 R2, R3, R4, A 및 B는 상기한 대로이고, COR6는 상기한 대로 산, 에스테르 혹은 아미드기임.
라) CA-CB가 이중결합인 식(Ⅰ)의 합화물을 제조할 경우는 다음과 같다 :
1) 다음식(Ⅸ)의 에스테르, 아미드 혹은 카르복실산염을 =CHCH2NR2R3측쇄부착에 알맞는 위티그시약과 반응시키고 필요시 카르복시기를 탈보호화함.
Figure kpo00009
상기식에서 X와, R1에서 R4는 상기한대로임.
2) 식(Ⅹ)의 화합물 혹은 에스테르 혹은 아미드에서 R7OH의 제거
Figure kpo00010
상기식에서 X, R1에서 R4는 상기한대로이고 R1은 수소 혹은 C1-4아실임 :
3) 식(Ⅸ)의 화합물과 아민 HNR2R3를 반응시킴
Figure kpo00011
상기식에서 R1에서 R4는 상기한대로이고 R8은 C1-4아실옥시기임.
마) 이후, 예를들면 식(ⅩⅡ)의 화합물을 이성화하는 방법.
CA-CB가 이중결합인 경우, 하나이상의 이중결합의 환원 혹은 에스테르기의 탈에스테르화 등으로 다른식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴.
Figure kpo00012
가) 식(Ⅵ)의 화합물에서 적합한 이탈기 L은 J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., P683, 895, McGraw Hill, New York, 1977에 실려있는 것이며 예컨대 -BR, -Cl, 톨루엔 설폰산염, 메탄설폰산염, 아실옥시(초산염등) 등이 있다.
이 반응은 치환반응에 적합한 용매중에서 예컨대 C1-4알칸올과 같은 극성용매 혹은 DMSO같은 극성반 양자성 용매에서 0°와 180℃의 온도로 반응시킨다.
식(Ⅵ)의 화합물은 L이 히드록시인 대응 화합물의 에스테르와 산 혹은 적합한 산유도체와 반응시키고, 필요시 에스테르기를 제거하여 제조할 수 있다. 적합한 반응물은 할로겐화 수소, 포스러스 펜타클로라이드 혹은 포스러스 옥시클로라이드와 같은 할로겐화된 포스포러스 화합물, 설포닐 염화물(메탄 설포닐 클로라이드, 혹은 P-톨루엔 설포닐 클로라이드) 혹은 아세트 무수물과 같은 산무수물을 포함한다. 반응은 공지된 방법으로 적합한 용매, 예, 에테르 혹은 할로겐화된 탄화수소류와 같은 비양자성용매세서 0°내지 100℃ 편리하게는 실온에서 삼차아민(예컨대 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 실시한다. 삼차아민이 염기로 사용될 경우, 과량의 아민이 용매로 사용될 수 있다.
히드록시 화합물은 식(Ⅸ)의 화합물과 다음과 같은 보호된 히드록시기를 지닌 위티그 시약, 예컨대 (R9)3P+=CHCH2O
Figure kpo00013
Hal-(이때R9는 C1-4알킬 또는 페닐기로, 해당 포스포늄염, Hal-(R9)3P+CH2CH2O
Figure kpo00014
(Hal은 염소 또는 브롬)에 대한 강염기의 작용에 의해 유리된다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
식(Ⅵ)의 화합물은 식(ⅩⅠ)의 화합물을 전위시켜 제조할 수 있다. 그 전위는 비스-(벤조니트릴)팔라듐(Ⅱ)디클로라디드 혹은 비스-(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ)의 디클로라이드와 같은 적합한 용해된 팔라듐촉매의 존재하에 아세토니트릴과 같은 극성 양자성용매에서 약 20°와 120℃ 사이의 온도, 가장 적합하게는 40°와 90℃ 사이에서 실시된다.
나) 식(Ⅶ)의 화합물과 알킬리튬과의 반응후 이산화탄소와 반응시키는 것은 질소와 같은 불활성 대기, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 혹은 톨루엔 벤젠에서 낮은온도, 예를들면 -80℃와, -20℃ 사이에서 실시한다. 적합한 알킬 리튬 화합물은 부틸리튬이다. 반응은 질소 대기 -80℃와 -50℃ 사이의 온도에서 톨루엔 혹은 테트라히드로푸란에서 실시된다. 식(Ⅶ)의 화합물은 R5가 영향받지 않는 조건하에서 하기식(ⅩⅢ)의 화합물을 환원시킴으로서 제조할 수 있다 :
Figure kpo00015
상기식에서 R2에서 R5는 상술한대로이다. 환원은 목탄상의 백금과 같은 전이금속 촉매존재하의 수소화에 의해 이루어진다. 식(ⅩⅢ)의 화합물은 하기식(ⅩⅣ)의 화합물과 위티그 시약의 반응으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
유사한 위티그 반응들이 본 명세서에 설명되어 있으며, 위티그 시약은 상응 포스포늄염 (R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal-(이때 Hal-은 Cl-또는 Br-)로부터 강염기의 작용에 의해 유리되는 (R9)3P+CHCH2NR2R3의 화합물인 것이 적합하다. R2와 R3는 전술한 대로이고 R9는 C1-4알킬 혹은 페닐기이다. 적합한 강염기는 부틸리튬과 같은 C1-4알킬 혹은 아릴리튬화합물 혹은 소디움 하디드라이드와 같은 금속하이드라이드이다 반응은 테트라히드로푸란과 같은 에테르등의 불활성 용액에서, 완만한 온도, 예 0°와 50℃ 사이에서 특히 실온에서 수행된다.
(다와 라(1))이 반응들은 통상의 위티그 반응이며 Organic Reactions, 14, 270-490(1965)와 Pure and Applied Chemistry, 9, 245-254(1964)에 서술된 것과 유사하다.
반응은 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로 푸란, 디옥산, 글리콜 에테르 및 C1-6알킬 에테르(예, 에틸에테르)와 같은 불활성 용매에서 -80℃와 100℃ 사이의 온도로 행한다. 위티그 시약은 포스포늄염을 강염기 예를들면 부틸리튬과 같은 C1-4알킬 혹은 아릴리튬 혹은 소듐 하이드라이드와 같은 금속하이드라이드로써 상술한 불활성 용매중에서 처리하므로서 제조된다.
반응 (다)에서 위티그 시약은 식(R10)2PO·(CH2)dCO2R6(R6는 상술한 대로이고, R10은 C1-4알콕시기이며 d는 1-6임) 혹은 (R9)3P(CH2)dCO2R6(R9와 R6가 상술한대로이고 d는 1∼6임)을 소듐하이드라이드와 같은 강염기로써 불활성 용매(예, 테트라하이드로푸란 혹은 디메톡시에탄) 중에서 0℃와 50℃ 사이에서 특히 실온에서 반응시켜 제조한다.
위티그 시약과 식(Ⅷ)의 화합물사이의 반응은 식(Ⅷ)의 화합물을 0℃와 50℃ 사이에서 특히 실온에서 위티그 시약에 가하여 편리하게 수행한다. 식(Ⅷ)의 화합물은 상응 알콜의 산화, 예를들면 0℃내지 75℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 할로겐화 알켄에서 바륨 망간산염으로 산화시켜서 제조한다. 알콜은 R1이 (CH2)0인 식(I)의 화합물등의 산 혹은 에스테르를 환원시켜서 제조할 수 있다. 환원은 0℃∼75℃로 환류하에 에테르와 같은 불활성 용매에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속하이드라이드를 사용하여 실시할 수 있다.
반응 (라(1))에서 위티그 시약은 이것의 상응 포스포늄 염 (R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal- (Hal, R2와 R3는 상술한대로이고 R9는 C1-4알킬 혹은 페닐임)으로부터 강염기와 반응에 의해 유리될 수 있는 식 (R9)3P=CHCH2NR2R3의 화합물인 것이 편리하다. 반응은 0° 내지 50℃에서 특히 실온에서 톨루엔 혹은 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 실시된다. 적합한 강염기는 부틸리튬과 같은 알킬 혹은 아릴 리튬, 화합물 혹은 소듐 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드이다. 실온하에 톨루엔중에서 부틸 리튬을 사용하는 것이 특히 편리한 것으로 밝혀졌다. 포스포늄염 (R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal-는 공지방법으로 제조할 수 있다(예, 영국특허 1161201호).
R1이 -CH=CH-(트란스)인 식(Ⅸ)의 화합물은 팔라듐 아세테이트 및 트리아릴포스핀 및 트리에틸아민 혹은 트리부틸아민과 같은 삼차아민으로 구성된 촉매의 존재하에 상승된 온도, 예 120°내지 180℃, 특히 140 내지 150℃ 사이에서 식(XV)의 화합물과 아크릴레이트 에스테르(XVI)를 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 원하는 온도가 얻어질 수 있는 압력하에서 수행할 수 있다. 임의적으로 아세토니트릴과 같은 용매가 사용될 수 있으며 반응물은 밀봉 압력용기에서 함께 가열될 수 있다(참고예, R.F. Heck etal., J. Org. Chem., 43, 2947(1978)).
Figure kpo00017
상기식에서 R4와 R5는 상술한대로이고 R9는 C1-4알킬기임.
식(Ⅸ)의 화합물은 하기식(ⅩⅦ)의 화합물을 말론산으로 피리딘 혹은 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 혹은 다음식(ⅩⅧB) 혹은 (ⅩⅧA)로 처리하여 제조한 위티그 시약과 적합한 염기의 존재하에 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
상기식에서 R11과 R12는 동일하거나 서로 다른 것으로서 각기 C1-4알킬이거나 혹은 함께 6탄소원자를 함유하는 사이클릭 케탈을 이룬다. R6, R7, R10, Hal과 d는 상기한 대로임.
케톤(Ⅸ)는 보호케탈의 산성 가수분해로 제조한다. R1에서 이중결합은 팔라듐 목탄과 같은 촉매의 존재하에 수소로 환원시킬 수 있다.
식(ⅩⅦ)의 화합물은 산촉매의 존재하에 모노 혹은 디히드록시 화합물과 반응시켜서 케탈로 전환시키고, 부틸리튬과 같은 금속 알킬화합물과 반응, 연속하여 디메틸포름아미드로 처리함으로써 식(ⅩⅤ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응은 저온(-60℃ 이하)에서 톨루엔과 같은 용매에서 실시된다.
다음으로 식(ⅩⅤ)의 화합물은 식(ⅩⅧ)의 화합물을 금속 알킬 화합물로 예컨대 부틸리튬으로 톨루엔과 같은 용매중에서 처리하고, 이후 R5가 염소 혹은 브롬과 같은 할로겐이고 R4는 상술한대로인 식(ⅩⅨ)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
(라(2)) 식(X)의 화합물에서 R7OH의 제거는 강한 무기산의 존재하에, 예컨대 진한 황산의 존재하에 고온 예 100°와 200℃ 사이, 알맞게는 125°에서 150℃ 사이에서 행한다.
식(X)의 화합물은 다음식(XX)의 화합물을 CH=CHCO2R13과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
상기식에서 X 및 R2에서 R4는 상술한 대로이고 CO2R13은 에스테르 혹은 아미드기임. 본 반응은 삼차아민, 편리하게는 N-에틸 모르포린과 같은 수용성 삼차아닌의 존재하에 팔라듐 아세테이트 및 트리아릴포스핀으로 구성된 촉매의 존재하에 행한다. 식(XX)의 화합물은 식(XⅧ)의 화합물과 부틸리튬과 같은 금속 알킬과 반응시키고 이후 다음식(XXI)의 화합물과 반응시켜서 제조한다 :
Figure kpo00021
반응은 저온, 예컨대 -90℃와 -30℃ 사이, 편리하게는 -70℃와 -40℃ 사이에서 톨루엔과 같은 불활성 용매 및 불활성대기하에 실시한다.
식(X)의 화합물은 다음식(XXII)의 화합물과 말론산의 반응으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00022
본 반응은 염기, 예, 피페리딘의 존재하에 고온, 예 50°와 100℃ 사이온도에서 행한다. 식(XXII)의 화합물은 2-브로모-6-(1,2-디옥소란-2-일)피페리딘 혹은 1-브로모-3-(1,3-디옥소란-2-일)벤젠을 식(XXI)의 화합물과 반응시키고 필요하다면 아실화하여 제조할 수 있다.
예를들면 2-브로모-6-(1,3-디옥소란-2-일)피리딘은 톨루엔과 같은 불활성 용매에서 저온, 예, -80°와 -40℃ 사이에서 편리하게는 -60°와 -70℃ 사이에서 질소 대기하에 식(XXI)의 화합물 첨가 전에 혼합한다. 반응은 톨루엔과 같은불활성용매에서 저온, 예 -80°와 -40℃에서 알맞게는 -70°와 -60℃에서 질소와 같은 불활성 대기하에 행한다.
(라(3)) 식(XI)의 화합물과 아민 HNR2R3의 반응은 팔라듐 촉매하에 행한다. 이에 아세토니트릴과 같은 반양자성용매에서 고온, 예 20°와 100℃ 사이, 알맞게는 30와 80℃ 사이 편리하게는 50°와 70℃ 사이에서 행한다. 이 반응은 식(XI)의 에스테르 화합물 상에서 편리하게 행한다.
식(XI)의 화합물은 R8이 히드록시기인 상응 화합물의 아실화로 제조할 수 있다. 이 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 아실 무수물을 사용하여 행한다. 촉매로서 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이 본 반응을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 히드록시 화합물의 제조는 Hal이 브롬등의 적합한 할로겐인 그리그나드 시약 CH2=CHMgHal과 식(IX)의 화합물을 반응시켜서 행한다. 이 반응은 그리그나드 반응에 알맞는 예를들면 테트라히드로푸란과 같은 불활성 무수 용매에서 행하고 식(IX)의 화합물과 반응하는 디비닐아연을 생산하는 염화아연의 존재하에 행할 수 있다.
(바) 식(XII)의 화합물의 이성화는 과량의 일몰 당량의 강산, 적합하게는 강한 무기산, 예, 황산, 고온, 예 50°와 160℃ 사이, 편리하게는 125°와 150℃ 사이에서 행한다.
식(XII)의 화합물은 식(I)의 화합물 제조를 위한 일부 반응 방법중의 부산물로서 제조될 수 있으며 두 이성체 사이의 용해도 차이를 이용한 크로마토그래피등의 분리기술로 분리함으로써 그 반응혼합물로부터 얻어질 수 있으며, 식(Ⅳ)의 화합물을 유리산으로서 제조하려 할 경우, 상응하는 에스테르를 제조하며 에탄올과 같은 C1-4알칸올중에서 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 비누화하는 것이 편리함이 밝혀졌다.
아나 또는 두 이중결합의 환원, 즉 NR2R3에서 끝나는 이중결합의 환원 혹은 카르복시기에서 이중결합의 환원은 목탄상의 백금등의 전이금속촉매의 존재하에 수소화하여 행할 수 있다. 상응하는 카르복실산에서 에스테르 혹은 아미드의 제조 및 그 반대는 공지의 방법으로 행할 수 있다.
신규의 식(Ⅵ)에서 (XXII)의 중간체들은 본 발명의 중요한 부분을 이룬다. 식(VI)에서 (XII)의 중간체는 바람직한 중간체로서 식(VII), (IX), (X) 및 (XII)의 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 트리프롤리딘과 동일한 처방에 사용될 수 있는데, 즉 감기 및 혈관운동신경성 비염에 의한 코 막힘의 증후군 해소 및 코 알레르기, 다년성비염, 담마진, 맥관신경성 수종, 알레르기결막염, 식품알레르기, 약품 및 혈청반응, 곤충물린데 및 독 및 무감반응을 비롯한 알레르기 증상의 증후 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 화합물은 알레르기 피부병, 신경성 피부병, 성기 소양증 및 습진과 같은 비특이성소양증 및 수두, 광감작 및 햇볕에 의한 소양증에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 식(I)의 화합물을 적당량 투여하므로서 알레르기성 증상의 증후치료법을 제공한다. 또한 유효량의 식(I)의 화합물을 투여하므로서 내생히스타민의 안타고니즘(Antagonism)방법을 제공한다. 본 발명의 일부 화합물은 진정 효과가 거의 없으며 항콜린성효과(anticholinergic effect)가 거의 또는 전혀 없다.
상기 증상에 사용하기 위한 활성 화합물의 양은 선택화합물 복용경로 및 증상 및 치료환자에 따라 변화하며, 궁극적으로 의사 처방에 따른다. 포유류에 적합한 경구투여량은 일일에 몸무게 1Kg당 0.003에서 1.0mg ; 바람직하게는 0.04에서 0.24mg/kg이다. 화합물(A)의 인체복용량은 일일에 0.12mg/kg 몸무게이다.
소정 일일 복용은 바람직하게는 하루 일회에서 육회 나누어 복용된다. 식(I)의 화합물의 아-복용량은 0.014에서 0.08mg/kg의 몸무게 ; 예, 1 내지 20mg 사이, 예컨대 4 혹은 8mg이 바람직하다.
식(I)의 화합물이 미가공물질로 단독으로 투여될 수 있지만, 식(I)의 화합물이 제약학적 조성물로 제공되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 식(I)의 화합물과 함께 하나이상의 제약학적 담체 및 다른 치료 성분과 함께 구성되는 수의 및 인간의 약용 조성물을 또한 제공한다. 예를들면, 활성화합물은 디콘제스탄트 슈도에페드린(decongestant pseudoephedrine)과 같은 교감신경흥분제, 코데인과 같은 진해제, 진통제, 소염제, 해열제, 혹은 거담제와 함께 조성될 수 있다. 담체는 타성분과 공존할 수 있으며 환자에 무해하여 약학적으로 허용될 수 있는 것이어야 한다.
조성물은 경구, 좌제, 국소제, 비, 안 혹은 피하(피하, 근육 및 혈관내)복용에 알맞는 것을 포함한다. 조성물은 단위복용 형태로 제공될 수 있으며 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성화합물과 하나이상의 부형제로 구성되는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성화합물과 액체 담체 혹은 세분고체담체와 혼합하고 필요하다면 원하는 형태로 성형하는 것으로 제조될 수 있다.
경구투여에 알맞는 조성물은 캡슐, 카세, 정제 혹은 로젠지와 같은 형태로서 각각은 일정량의 활성화합물(식(I)의 정의된대로임)을 지닌 분말 혹은 입자 ; 혹은 시럽, 엘릭시르현탁액 혹은 드라우트(draught) 같은 액성 혹은 비수용성 액체로 제공될 수 있다.
정제는 하나이상의 부형제와 함께 압착 혹은 성형함으로써 제조할 수 있다. 압착된 정제는 활성 화합물과 결합제, 분산제, 윤활제, 표면 활성제 혹은 분산제와 혼합되는 분말 혹은 입자로 압착하여 제조할 수 있다.
시럽은 활성 화합물과 부형제를 혼합할 수 있는 슈크로오스 같은 당용액을 혼합하여 제조할 수 있다. 이같은 부형제는 향료, 당결정화 방지제 혹은 다가알콜, 예 글리세롤 혹은 솔비톨과 같은 용해도 증진제가 포함된다.
직장투여용 제제는 코코아버터, 수소화된 지방 혹은 수소화된 지방카르복실산과 같은 적당한 담체를 지니는 좌제로 제공될 수 있다.
투여용 제제는 환자 혈액과 등장 인 활성화합물의 살균수용액으로 구성되었다.
비(nasal)분무 제제는 방부제 및 등장제를 지니는 활성화합물의 정제될 수용액을 포함한다. 이같은 제제는 비점막과 양립할 수 있는 pH와 등장성이도록 조절된다.
안과용 제제는 pH와 등장성이 눈의것과 조화되도록 하는 것 이외에는 비 분무제와 동일한 방법으로 제조한다.
국소조성물은 국소용 제약제제에 사용되는 광유, 석유, 폴리히드록시 알콜 혹은 다른 주재와 같은 하나 이상의 매질에 용해 혹은 현탁시킨 활성화합물을 함유한다. 다른 부형제의 첨가가 필요할 수도 있다(하기 참조).
전술한 성분 이외에도, 본 발명의 조성물은 희석제, 완충제, 향료, 결합제, 분해제, 표면활성제, 농후제, 윤활제, 방부제(황산화제 포함)등에서 선택된 하나이상의 부형제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 식(I)화합물을 위약으로 사용하는 방법을 제공한다.
하기의 실시예는 본 발명의 설명을 위한 것이며 본 발명을 국한시키는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
(E)-3(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐(-2-피리딜)아크릴산(화합물A)
부틸리튬(50ml, 헥산중 1.65M)을 질소대기하에 -50℃에서 무수에테르(200ml)중의 2,6-디브로모피리딘(19.5g)교반 현탁액에 가한다. 0.75시간후 에테르(50ml)중의 4-톨루니트릴(10g)용액을 가한다 ; -50℃로 3시간 계속 교반한다. -30℃로하고 염산(200ml, 2M)로 처리한다. 침전된 고체물을 수집, 수세후 에탄올 수용액에서 재결정화한다. 2-브로모-6-(4-톨루오일)피리딘은 무색침상(12.2g), 융점 97∼98℃를 형성한다.
2-브로모-6-(4-톨루오일)피리딘(200g), 에틸렌글리콜(85ml), P-톨루엔설폰산(32g) 및 벤젠(11ml)의 혼합물을 Dean/Stark 트랩에서 물수거가 매우 느려질때까지(16시간에 약 20ml수거) 비등시킨다.
냉각용액을 탄산나트륨(100g)을 함유한 얼음/물에 교반첨가한다. 벤젠층을 분리하고, 수세, 건조후 약 500ml로 증발시킨다. 냉각하면 2-(6-브로모-2-피리딜)-2-(4-톨릴)-1,3-디옥소란(화합물 1), 융점 113∼114°(170g)이 산출된다. 석유 에테르로 희석하면 두번째 수거물, 융점 109∼112°(34g)이 산출된다. 증발후 잔류물(31g)을 재순환시킨다.
무수 톨루엔(800ml)중의 식(I)의 용액(상기참조)(70g)을 5시간에 걸쳐서 질소대기하에 부틸리튬(헥산중 1.6M, 200ml) 및 톨루엔(200ml)의 교반용액에 -65에서 -72°로 적가한다. 70°에서 30분간 무수 디메틸포름아미드(40ml)를 35분에 가한다. 하룻밤 -70°∼-60°에서 계속 교반한다.
염산(2N,400ml)를 가하고, 온도가 약 -10°가 되도록 한다. 30분후, 2N-암모니아(약, 90ml)를 pH7∼8되도록 가한다. 톨루엔층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출한다. 혼합유기액을 얼음/물로 세척하고, 건조(MgSO4)후 50°이하에서 진공증발한다. 알데히드, 2-(6-포르밀-2-피리딜)-2-(4-톨릴)-1,3-디옥소란, (63.9g)을 3°에서 보존하여 결정화한다. 융점 52∼63°
상기 알데히드(2.5g)를 1,2-디메톡시에탄(10ml)에 용해하고 동일용매에서 트리에틸포스포노아세테이트(2g)와 소디움 하이드리드(0.22g)에서 제조된 인산염 카바니온 용액에 가한다. 2시간 교반하고, 에테르(25ml)로 희석후, 염산(5ml, 2M)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수세, 건조, 증발시킨다. 이 결과의 오일을 염산(3ml)과 물(3ml)을 함유한 에탄올(20ml)에 용해한다. 증기욕조에서 10분간 가열후, 용액을 얼음물로 희석하고, 증탄산 나트륨으로 알카리화하여 에테르로 추출한다. 증발하면 (E)-3-(6-(3-톨루오일)-2-피리딜)아크릴레이트(화합물 2)가 얻어지고 무색비늘로 시클로헥산으로부터 결정화된다(1g). 융점 108∼111°
부틸리튬(10ml, 헥산중의 1.64M)을 질소대기하에 무수톨루엔(75ml)중의 트리페닐-2-피롤리디노 에틸포스포늄 브로마이드(7.2g)의 교반현탁용액에 가한다. 0.5시간후, 톨루엔(50ml)중의 화합물 2(상기 참조)(4.8g)을 가한다. 오렌지색인 현탁액은 진한 자주색이되고, 천천히 75°로 2시간동안 가열하면 황색이 된다. 냉각용액을 에테르(150ml)로 희석하고(50ml, 2M)으로 처리한다. 수층을 분리하고, 에테르로 세척하고, 탄산칼륨으로 염기화하고(얼음)에테르로 추출한다. 증발하여 산출된 이성체의 에스테르혼합물을 수산화나트륨(20ml, 1M)을 함유한 에탄올(100ml)에 용해하고 감압하에 5분간 증기욕조에서 부분 증발시킨다. 잔존 수용액을 황상(20ml, 0.5M)으로 중성화하고 건조되기까지 증발시킨다. 고체잔사를 더운 이소프로판올(3×50ml)로 추출하고 추출물을 결정화될때까지 농축한다. (E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산(화합물 A)를 이소프로판올에서 재결정화한다. 222°에서 용융됨(분해).
[실시예 2]
(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴) 프로프-1E-에닐)-2-피리딜)-아크릴아미드 옥살레이트
N-메틸모르포린(0.31g)을 함유한 무수이염화메탄(15ml)에서 화합물 A(실시예 1)(1.75g)의 용액을 -20°로 냉각하고 이소부릴 클로로포르메이트(0.45g)로 처리한다. 2분후 암모니아 가스를 10분간 통과시킨다. 0°에서 1시간 교반하고 물(10ml)로 처리한다. 유기충을 분리, 수세, 건조 및 건조 증류한다. 이소프로판올에서 옥살산(0.3g)으로 아미드(1.4g)을 처리하면 무색결정의 융점 198∼9°(분해)가 산출된다.
[실시예 3]
에틸(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴) 프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴레이트 옥살레이트
황산(0.5ml)을 함유한 에탄올(25ml)에서 실시예 1의 화합물 A(0.5g)의 용액을 2.5시간 환류가열하고 급속히 10ml로 진공 증류한다. 얼음과 과량 암모니아 용액으로 처리하고 에테르로 추출한다. 무수에테르 용액에 에탄올(5ml)중의 옥살산(0.13g)을 가하면, 옥살레이트 염의 침전이 얻어지는데 에틸 아세테이트로부터 흰색주(prisrn)로 결정화된다. 융점 155∼6°
[실시예 4]
3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)프로프-2-엔아미도 아세트산
무수아염화메탄(5ml)중의 이소부틸클로로포르매이트의 용액(1.4)을 N-메틸모르포린(1.1g)을 함유한 디클로로메탄(30ml)중의 화합물 A(3.85g)의 교반 냉각(-25°)용액에 가한다. 2분후 디클로로메탄(25ml)중의 글리신 메틸에스테르 염화수소물(1.25g)과 N-메틸모르폴린(1g)용액을 가한다. 0°로 한시간 유지하고, 중탄산나트륨용액(12ml, 2M)으로 처리한다. 유기층을 분리, 수세, 건조 및 증류한다. 산출된 유층을 비누화하고 산을 이소프로판을 수용액에서 결정화한다. 본 화합물은 무색피리즘을 형성한다. 융점 257∼8°(분해)
[실시예 5]
(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프리프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴산
비닐 마그네슘 브로마이드 용액을 질소 대기하에 테트라 히드로푸란(50ml)중에서 비닐 브로마이드(5.9g) 및 마그네슘부스러기(1.5g)로부터 제조한다. 이 얼음 냉각용액에 무수염화아연(3.74g)을 교반해면서 첨가하고 질소대기하, 실온이하에서 2시간동안 교반한다. 용액을 불용성 무기물 덩어리로부터 분리하고 점차 THF(50ml)중의 케토-에스테르(7.38g)의 얼음냉각 교반현탁액에 가한다. 실온에서 44시간 교반하여 그 반응을 완격시킨다. 냉각 2N 수용성 염산(50ml)을 천천히 가하고 물(450ml)에 붓고 에테르(620ml)로 추출후, 수세(3×250ml) 및 염수(100ml) 세척후 건조시킨다. 용매를 진공상태에서, 여과처리로 제거하면 약간의 잔류 THF를 갖는 갈색오일(8.7g)로서 에틸-(E)-3-(6-/1-톨릴)-1-히드록시-프로프-2-에닐)/-2-피리딜)아크릴레이트가 얻어진다. 트리에틸아민(30ml)중의 상기 카르비놀(8.0g)의 교반용액에 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.80g)과 이후 초산 무수물(8ml)을 가하고 교반한다. 일부분의 초산 무수물(4ml)을 가하고 반응완결후 하룻밤 교반한다. 얼음냉각 에탄올(30ml)을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 진공농축후 잔사를 에테르(250ml)에 용해하고 수세(50ml), 포화된 중탄산나트륨(2×50ml), 물(50ml) 및 염수(40ml)로 세척하고 건조시킨다. 용매를 여과제거하면 진한적색검(gum)이 제조된다(8.4g), 이것을 실리카(50g)을 사용하여 헥산/에테르(3 : 2)로 용출하여 무수칼럼 크로마토 그라피에서 정제한다. 알맞게 혼합하고 진공농축하면 헥산으로 적정하고 냉각할 경우 크림상 고체의 에틸-(E)-3-(6-(1-(4-톨릴)-1-아세톡시-프로프-2-에닐)-2-피리딜 아크릴레이트가 제조된다. 융점 99℃. 샘플을 헥산에서 결정화하면 흰 결정, 융점 100℃가 얻어진다.
상기 아세테이트(1.825g)을 아세토니트릴(15ml)에 용해하고 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(60mg)을 가하고 이어서 트리페닐포스핀(25mg)과 피톨리돈(0.5ml)를 가한다. 질소대기하에 교반하면서 2시간 60∼65℃로 가열한다. 냉각후 물(100ml)에 붓고 2염산 수용액(20ml)로 산성화하고 에테르(50ml)로 추출한다. 수충을 소량의 암모니아수를 첨가하여 중성화하고 에테르(100ml)로 추출하고 수세(50ml)염수세척(25ml)후 건조시킨다. 진공상태에서 필터처리 농축하면 에틸-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1-에닐)-2-피리딜)아크릴레이트의 입체 이성체 혼합물(E,E : EZ=58 : 42)인 갈색점성검(1.85g, 98%)가 얻어진다. 이생산물을 95%W/W 황산(5ml)과 혼합하고 1시간 동안 교반하면서 130∼135℃로 가열한다. 냉각하고 에탄올(50ml)에 붓고 1시간동안 환류 가열한다. 약1/2의 부피로 진공농축하고 수첨(100ml)후 약간 과량의 암모니아수로 중성화한다. 여과 및 진공농축하면 주로 E,E-이성체에틸-(E)-3-(6-(3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프 1E-에닐)-2-피리딜)아크릴레이트인 적색검(1.17g, 63%)이 얻어진다.
상기 E,E 에스테르(0.75g)을 에탄올(15ml)에 용해하고 1N 수산화나트륨(3ml)를 가하고 알콜을 제거하여서 가수분해한다. 냉각된 잔사에 1N 설푸릭산(3ml)을 가하고 진공증류 농축한다. 잔사를 고온 이소프로판올(3×4ml)로 추출하고 냉장고에서 냉각시키면 흰고체(112mg)가 되고 이소프로판올(6ml)에서 결정화하면 표제화합물(42g)의 결정이 얻어진다.
[실시예 6]
에틸 (E)-(6-/3-피롤리디노-1-(4-톨릴)프로프-1-Z-에닐/-2-피리딜)아크릴레이트
상기 에스테르(13.9g)를 90% W/W 황산(28ml)과 혼합하고 130°에서 3시간 교반한다. 냉각후 그 혼합물을 에탄올(300ml)에 냉각하면서 첨가한다. 1시간 환류 가열하고 약 1/3부피로 진공농축하고 과량 얼음에 붓는다. 암모니아수를 가하여 유리 염기를 분리하고 에테르(50ml)로 추출한 추출물을 물(2×250ml), 염수(100ml)로 세척하고 건조시킨다. 여과 및 진공 농축하면 아세토니트릴(50ml) 혼합물과 함께 이루어진 적색 고체물(11.9g, 85%)가 제조되고 냉각기에서 냉각하여 흰고체를 얻고 여과한후 약간의 냉각 아세토니트릴로 세척한다. 이물질(7.5g)은 거의 순수한E,E-이성체이다.
[실시예 7]
(E)-3-(6-(3-아세톡시-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴레이트
아세토니트릴(25ml)중에 용해된 에틸-(E)-3-(6-(1-아세톡시-1-(4-톨릴)프로프-2-에닐)-2-피리딜)아크릴레이트(1.0g)과 비스(벤조니트릴)팔라듐(II)염화물(50mg)의 혼합물을 질소대기하에 24시간 환류 가열한다. 진공 농축하면 기하이성질체 아세테이트 혼합물로 구성되는 진한 적색오일이 얻어진다. 실리카(50g)상에서 이혼합물을 헥산/에테르(1 : 1)로 무수칼럼 크로마토그래피 처리하고 분할을 수집하면 이성체의 부분 분리물이 얻어진다. 한 분획으로부터 본표제 화합물의 E,E-이성체의 연황색침상(0.16g)이 분리된다. 융점 96∼97°다른 양(0.14g)이 다른 분획으로부터 농출 및 헥산 적정에 의해 얻어진다. 두 샘플을 t, l, c, i, r, 와 n, m, r에 의해 표제 화합물의 E,E-이성체로서 확인되었다.
[실시예 8]
에틸 (E)-3-(6-(3-피롤리돈-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴레이트
아세토니트릴(2.5ml)중에 용해된 상기 E,E-아세테이트(182mg), 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐(0)(6mg), 트리페닐포스핀(2.5mg) 및 피롤리딘(0.05ml)의 혼합물을 75°에서 질소대기하에 6시간 가열한다. 냉각후 그 혼합물을 (25ml)에 붓고 2N 염산(5ml)으로 산성화한다. 불용성물질은 에테르(15ml)로 추출하고, 건조 후 진공 농축하여 100mg의 회수된 아세테이트가 얻어진다. 수층을 수용성 암모니아를 첨가하여 중성화하고 에테르(20ml)로 추출후 물(10ml)과 염수(5ml)로 세척하고 건조시킨다. 진공농축하면 표제 화합물의 E,E-이성체가 천천히 결정화되는 오일(50mg)로 얻고, 이것을 석유 스피리트(spirit)(40/60°)로 적정후 흰고체(26mg)로 얻는다. 이것은 t, l ,c, i, ,r 및 n, m, r,에 의해 표제 화합물의 E,E-이성체로 확인되었다.

Claims (10)

  1. 하기식 (Ⅵ)의 화합물 또는 그것의 에스테르를 아민 HNR2R3와 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드의 제조방법.
    Figure kpo00023
    (상기식에서 R1은 C1-7이하의 지방족탄화수소기 또는 단일결합, R2와 R3는 같거나 또는 다르며 각각 수소, C1-4알킬 또는 질소와 함께 4 내지 6탄소고리를 갖는 포화된 질소-함유 헤테로사이클릭링을 포함하며 R4는 수소, 할로겐, C1-4알콕시 또는 하나 내지 세개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬이며 X는 N= 또는 -CH=이며 A와 B는 각각 수소원자를 나타내며 또는 -CA-CB는 -C=C-를 나타내며 L은 이탈기를 나타낸다)
  2. 제 1 항에 있어서, 산출된 식(Ⅰ)의 화합물이 기술상의 공지 방법으로 식(Ⅰ)의 다른 입체화학적 이성체로 전환될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기식(Ⅱ)화합물, 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    (이식에서 R1내지 R4, X, A와 B는 제 1 항에서와 같다)
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 (CH2)n(이때 n은 0 내지 7의 정수임)이거나 또는 (CH2)aCH=CH(CH2)b(이때 a와 b는 각각 0 내지 5이며 a와 b의 합은 5를 넘지 않음)인 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기식(Ⅲa) 또는 (Ⅲb)의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    (상기식들에서 R1은 (CH2)n(이때 n은 1 내지 7의 정수) 또는 (CH2)aCH : CH-(CH2)b(이때 a와 b는 각각 0 내지 5이며 그 합은 5를 넘지 않음), R2와 R3는 같거나 또는 다르며, 수소, 저급알킬(1 내지 4탄소) 또는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르포리노와 같은 질소함유의 헤테로사이클릭 링 (4 내지 6탄소원자고리)를 이룬다. R4A는 수소, Br 또는 Cl과 같은 할로겐, 저급알킬(1 내지 4탄소) 또는 저급 알콕시(1 내지 4탄소)임)
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 (CH2)2또는 CH=CH이며, NR2R3는 피롤리디노기 또는 디메틸아미노기이며 R4는 메틸 트리플루오로 메틸메톡시, 브로모 또는 클로로인 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기식(Ⅳ)의 화합물 또는 그것의 염, 에스테르, 또는 아미드를 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    (이 식에서 R1내지 R4는 제 1 항에서와 같다)
  8. 제 7 항에 있어서, 식(Ⅳ)화합물중 R1이 단일결합, CH
    Figure kpo00027
    CH 또는 CH2CH2이며 NR2R3는 피롤리디노이며 R4는 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, CH2NR2R3기가 X-함유링에 대하여 트란스인 화합물의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 에틸(E)-3-(6-(3-피롤리딘-1-(4-톨릴)프로프-1E-에닐)-2-피리딜)아크릴레이트 또는 그것의 염, 에스테르 또는 아미드의 제조방법.
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