PL141639B1 - Process for preparing novel pyridyl compounds - Google Patents

Process for preparing novel pyridyl compounds Download PDF

Info

Publication number
PL141639B1
PL141639B1 PL1983245845A PL24584583A PL141639B1 PL 141639 B1 PL141639 B1 PL 141639B1 PL 1983245845 A PL1983245845 A PL 1983245845A PL 24584583 A PL24584583 A PL 24584583A PL 141639 B1 PL141639 B1 PL 141639B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
formula
compound
Prior art date
Application number
PL1983245845A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245845A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL245845A1 publication Critical patent/PL245845A1/xx
Publication of PL141639B1 publication Critical patent/PL141639B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, polegajacy na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub jego sól, amid lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej poddaje sie reakcji odczynnikiem Wittiga, takim jak zwiazek o wzorze /R9/3P=CHCH2NR2R3, w którym X oraz Ri do R4 maja wyzej podane znaczenia, a R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a nastepnie ewentualnie hydrolizuje sie ester lub amid lub przeprowadza sie kwas karboksylowy w odpowiedni ester lub amid i/lub ewentualnie uwodarnia sie jedno lub dwa podwójne wiazania jezeli sa obecne.W przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 5 lub jego soli, amidów lub estrów alkilowych o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym R1 oznacza wiazanie, grupe CH2CH2 lub CH=CH, a ugrupowanie NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa lub dimetyloaminowa, zwiazek o wzorze 7 lub jego sól lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze /R9/3P—CHCH2NR2R3, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a nastepnie ewentualnie usuwa sie grupe chroniaca grupe karboksylowa.Reakcjezwiazków o wzorze 6 z odczynnikami Wittiga sajako takie analogiczne do opisanych w Organie Reactions, 1.14, strony 270-490 (1965) oraz w czasopismie Pure and Applied Chemistry, t.9? strony 245-254 (1964). Reakcje te prowadzi sie korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku, inertnym w warunkach reakcji, na przyklad w toluenie, benzenie, tetrahydrofuranie, dioksanie, eterach glikolu i eterach alkilowych o 1-6 atomach wegla, takichjak eter etylowy, w temperaturach od -80°C do 100°C. Odczynnik Wittiga przygotowuje sie zazwyczaj przez dzialanie na sole fosfo- niowe silna zasada, na przyklad zwiazkami alkilolitowymi o 1-4 atomach wegla lub zwiazkami arylolitowymi, takimi jak butylolit, lub wodorkami metali, takimi jak wodorek sodu, w odpowied¬ nim inertnym rozpuszczalniku, takim jak wymienione wyzej.Odczynniki Wittiga stosowane w reakcji ze zwiazkami o wzorze 6 mozna uwolnic z odpowied¬ nich soli fosfoniowych o wzorze (R^3P+CH2CH2NR3Har, w którym Hal, R2, R3 maja wyzej podane znaczenia, a R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, w reakcji z silnymi zasadami. Reakcjeprowadzi sie korzystnie w inertnym rozpuszczalniku,takimjak toluen lub tetrahydrofuran w temperaturach od 0°C do 50°C, a zwlaszcza w temperaturze pokojowej.Odpowiednimi silnymi zasadami sa tu zwiazki alkilolitowe lub arylolitowe, takie jak butylolit, lub wodorki metali, takie jak wodorek sodu. Ze szczególnie korzystne uznaje sie zastosowanie butylo- litu w toluenie w temperaturze pokojowej. Sole fosfoniowe o wzorze (Rg)3P+CH2CH2NR2R3Har moga byc przygotowywane znanymi sposobami (takimi jak na przyklad przedstawiony w brytyj¬ skim opisie patentowym nr 1 161 201).Zwiazki o wzorze 6, w których R1 oznacza trans-CH=CH- moga byc wytworzone w reakcji zwiazków o wzorze 8, z estrami akrylowymi o wzorze 9, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, w obecnosci katalizatorów skladajacych sie z octanu palladu, trójarylofosfiny i4 141 €39 trzeciorzedowych amin takich jak trójetyloamina lub trójbutytoamina, prowadzonej w tempera¬ turze podwyzszonej, na przyklad do 120-180°C, a korzystnie do 140-150°C. Reakcje te mozna prowadzic pod cisnieniem, jezeli potrzebne to jest do osiagniecia wymaganego zakresu tempera¬ tury. Jako rozpuszczalnik moze byc ewentualnie uzyty acetonitryl, a substraty moga byc ogrze¬ wane razem w zatopionym naczyniu cisnieniowym (naprzyklad takjak podaje R.F.Heck i inni wJ.Org. Chem. 43, str. 2947 (1978).Zwiazki o wzorze 6 moznawytwarzac takze ze zwiazków o wzorze 10, w którym Ri 1 i Ri z maja znaczenie takie samo lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub tworza razem cykliczny ketal zawierajacy do 6 atomów wegla poddajac je reakcji z kwasem malonowym w obecnosci odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyna lub piperydyna, lub reakcji z odczynnikiem Wittiga, przygotowanym przez dzialanie na sole fosfoniowe lub na estry fosfonianowe, odpowied¬ nimi zasadami w odpowiednio dobranym rozpuszczalniku. Ketony o wzorze 6 wytwarza sie takze przez kwasowa hydrolize oslaniajacego ketalu. Jeslijest to pozadane, mozna zredukowacwiazanie podwójne w podstawniku Ri przy uzyciu wodoru w obecnosci katalizatora takiegojak pallad na weglu aktywnym.Zwiazki o wzorze 10 mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 8 przez przemiane ketalu w reakcji ze zwiazkami jedno- lub dwuhydroksylowymi w obecnosci katalizatora kwasowego, a nastepnie przez poddanie go reakcji ze zwiazkami alkilometalicznymi, na przyklad z butylolitem, i zadanie dwumetyloformamidem. Reakcje prowadzi sie korzystnie w niskich temperaturach (poni¬ zej -60°C) w rozpuszczalnikach, takich jak toluen.Zwiazki o wzorze 8 mozna wytwarzac poddajac zwiazki o wzorze 11 dzialaniu zwiazków alkilometalicznych, na przyklad butylolitu, w odpowiednich rozpuszczalnikach, takichjak toluen, a nastepnie przez reakcje ze zwiazkami o wzorze 12, w których Rs oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor lub brom, a R4 ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane przy takich samych wskazaniach, przy których stosuje sie triprolidyne, a mianowicie do lagodzenia objawów dusz¬ nosci rasowej wywolanej przez niezyt blon sluzowych nosa spowodowany przeziebieniem lub czynnikami naczynioruchowymi, oraz do objawowego leczenia stanów alergicznych, wlacznie z alergia nosowa, chronicznym katarem, pokrzywka, obrzekami naczyniowo-nerwowymi, alergi¬ cznym zapaleniem spojówek, uczuleniami pokarmowymi, odczynami wywolanymi przez lekarstwa i surowice, ugryzieniami i uzadleniami przez owady oraz reakcjami odczuleniowymi. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w warunkach wynikajacych z ich dzialania przeciwswiadowego, wlacznie z leczeniem alergicznych zapalen skóry, swierzbiaczki, swiadu w okolicy odbytu i narza¬ dów plciowych i swiadu o charakterze niespecyficznym, takiego jak egzema, lub o charakterze specyficznym, takiego jak ospa wietrzna, uczulenie na swiatlo i zapalenie skóry wywolane opala¬ niem sie. Stosujac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna leczyc stany alergiczne, a takze przeciwdzialac histaminie uwalnianej wewnatrzpochodnie. Niektóre ze zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja — jak stwierdza sie — dzialania uspokajaja¬ cego i maja jedynie nieznaczne dzialanie przeciwcholinergiczne.Ilosc zwiazków czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stosowanych w wyzej wymienionych stanach chorobowych zmienia sie w zaleznosci od zastosowanego zwiazku, sposobu podawania oraz warunków leczenia oraz gatunku ssaka poddawanego leczeniu i ostatecznie jest ustalana przez lekarza. Korzystnadawka przy doustnym stosowaniu substancji czynnej wytwarza¬ nej sposobem wedlug wynalazku u ssaków zawiera sie w zakresie od 0,003 do 1,0 mg na 1 kg wagi ciala na dzien, a zwlaszcza od 0,04 do 0,24 mg/kg. Na przyklad typowa dawka przy stosowaniu u ludzi zwiazku oznaczonego litera A w przykladzie I i w tabeli 1 wynosi 0,12 mg/kg wagi ciala na kazdy dzien stosowania.Wymagana dzienna dawke podaje sie korzystnie w postaci 1-6 dawek jednorazowych w odpowiednich odstepach czasu w ciagu dnia, jesli zachodzi taka potrzeba. Jesli stosuje sie dawki jednorazowe zwiazku o wzorze 1, wówczas wielkosc tych dawek lezy korzystnie w zakresie od 0,014 do 0,8 mg/kg ciala; na przyklad taka typowa jednorazowa dawka przeznaczona do stosowania u ludzi wynosi od 1 do 20 mg, na przyklad 4 lub 6 mg.Zwiazek o wzorze 1 mozna wprawdzie podawac oddzielnie jako surowa substancje chemicz¬ na, jednakze korzystniej jest podawac go w preparatach farmaceutycznych, stosowanych141*3* 5 zarówno w weterynarii jak i w leczeniu ludzi, w których zwiazek o wzorze 1 wystepuje razem z jednym lub z wieksza iloscia nosników akceptowanych z farmaceutycznego punktu widzenia oraz ewentualnie z innymi substancjami leczniczymi. Na przyklad substancja czynna wytworzona sposobem wedlug wynalazku moze w preparatach wystepowac razem ze srodkami sympatykomi- metycznymi, takimi jak pseudoefedryna zmniejszajaca przekrwienie, ze srodkami przeciwko kaszlowi, takimi jak kodeina, ze srodkami znieczulajacymi, ze srodkami przeciwzapalnymi, ze srodkami przeciwgoraczkowymi lub ze srodkami wykrztusnymi. Stosowane nosniki musza byc akceptowalne pod wzgledem farmaceutycznym w tym sensie, ze moga byc mieszane z innymi skladnikami preparatu i nie szkodza osobnikom przyjmujacym ten preparat.Preparaty substancji czynnej przydatne sa do stosowania doustnego, doodbytniczego, lokal¬ nego, donosowego, doocznego lub pozajelitowego, w tym do stosowania podskórnego, domies¬ niowego i dozylnego. Preparaty te moga byc korzystnie przygotowane w postaci dawekjednorazo¬ wego uzytku, przy zastosowaniu sposobów znanych w farmacji. Wszystkie te sposoby obejmuja operacje laczenia substancji czynnej z nosnikiem, który sklada sie z jednego lub wiekszej ilosci pomocniczych skladników. W ogólnym przypadku preparaty te przygotowywane sa przez bezpos¬ rednie polaczenia w sposób powszechnie przyjety substancji czynnej z cieklym nosnikiem lub z dokladnie rozdrobnionym stalym nosnikiem lub z oboma tymi nosnikami, a nastepnie —jesli jest to konieczne — przez przeprowadzenie uzyskanego produktu do wymaganej postaci uzytkowej.Preparaty substancji czynnej przydatne do stosowania doustnego moga byc dostarczane w postaciach jednostkowego uzycia, takich jak kapsulki, tabletki lub pastylki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, bedacej zwiazkiem o wzorze 1, w postaci proszków lub granuli lub w postaci zawiesin w cieczach wodnych i niewodnych, takich jak syropy, eliksiry, emulsje i wyciagi.Tabletki moga byc wytwarzane przez prasowanie lub wytlaczanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub wiecej skladników pomocniczych. Prasowane tabletki moga byc przygotowane przez prasowanie w odpowiednich urzadzeniach, w oparciu o substancje czynna znajdujaca sie w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, które ewentualnie miesza sie ze srodkami wiazacymi, srodkami dezintegrujacymi, srodkami smarujacymi, inertnymi rozcienczalnikami, srodkami po- wierzchniowo-czynnymi lub srodkami dyspergujacymi. Tabletkiwytlaczane skladaja sie z miesza¬ niny sproszkowanej substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami i moga byc wytlaczane w odpowiednich urzadzeniach. Syropy moga byc sporzadzane przez dodanie substancji czynnej do stezonego wodnego roztworu cukru, na przyklad sacharozy, do którego moga byc dodane równiez inne skladniki pomocnicze. Takimiskladnikami pomocniczymi moga byc substancje zapachowe, substancje zapobiegajace krystalizacji cukru lub substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc poszcze¬ gólnych skladników, takie jak alkohole wielowodorotlenowe, na przyklad gliceryna lub sorbit, oraz odpowiednie srodki konserwujace.Preparaty przewidziane do stosowania doodbytniczego moga byc przygotowane w postaci czopków przy uzyciu typowych nosników, takich jak maslo kakaowe, uwodornione tluszcze lub uwodornione karboksylowe kwasy tluszczowe.Preparaty przewidziane do pozajelitowego stosowania maja dogodna postac wodnych prepa¬ ratów substancji czynnej, które sa korzystnie izotoniczne z krwia pacjenta.Preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie sa oczyszczonymi wodnymi roztworami sub¬ stancji czynnej, zawierajacymi srodki konserwujace oraz srodki izotoniczne, takie preparaty sa nastawiane na pH oraz stan izotoniczny zgodny ze stanem blon sluzowych nosa.Preparaty przeznaczone do stosowania doocznego wytwarzane sa w podobny sposób jak preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie, z wyjatkiem tego, ze ich pH oraz charakter izotoniczny dostosowany jest do warunków panujacych w oczodole.Preparaty przeznaczone do stosowania miejscowego zawieraja substancje czynna rozpu¬ szczona lub zawieszona w jednym lub kilku czynnikach, takich jak oleje mineralne, ropa naftowa, alkohole wielowodorotlenowe lub inne substancje podstawowe stosowane w miejscowych prepara¬ tach farmaceutycznych. Celowe moze byc tu stosowanie innych dodatków pomocniczych, jak to pokazano w dalszej czesci opisu.6 141 i» Oprócz wyzej wymienionych skladników preparaty farmaceutyczne moga zawieracjeden lub wiecej skladników, takich jak rozcienczalniki, substancje buforowe, srodki zapachowe, stoiwa, srodki dezintegrujace, srodki powierzchniowo-czynne, srodki zageszczajace, srodki sma ujace, srodki konserwujace, wlacznie z antyutleniaczami, oraz inne substancje o podobnym charakterze.Dzialanie przeciwhistaminowe.A. Dzialanie przeciwhistaminowe in vitro: wyizolowuje sie miesien podluzny dolny jelita kretego swinki gwinejskiej (Hartley, samiec 250-400 g) i umieszcza ten organ pod naprezeniem 300 mg. Po 1 godzinie dochodzenia do stanu równowagi, uzyskuje sie kumulatywne krzywe odpowiedzi na stezenie histaminy (van RossunJ.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,143,299-330, 1963). Po przemyciu tkanki inkubuje sie ja przez 1 godz. z testowanym zwiazkiem, a nastepnie przeprowadza sie doswiadczenie w celu wyznaczenia drugiej krzywej stezeniowej odpowiedzi na histamine. Przesuniecie na prawo krzywych stezeniowej odpowiedzi antagonistów wykorzystuje sie do sporzadzenia wykresu Schilda (Arunlakshana O. i Schild H.O., Br.,J. Pharmacol. 14,48-58, 1959). Regresjawartosci log(dr-l)wzgledem log(B) stanowi molarne stezenie antagonisty i pozwala na oszacowanie wartosci pA2, to znaczy wartosci ujemnego logarytmu ze stezenia antagonisty, który przesuwa krzywa stezeniowej odpowiedzi na histamine w próbie porównawczej dwukrotnie bardziej na prawo.Tabela 1.Wyniki próby przeciwhistamipowej in vitro Zwiazek RiCOO X NR2R3 Ra pA2 A /E/-2-CH=CHC02H N CH3 8,6 B r& 3 -2-CH2CH2C02H /E/-2-CH=CHC02H /E/-2-CH=CHC02Et /E/-2-CH=CHCONH2 /E/-2-CH=CHC02H /E/-2-CH=CHC02H /E/-2-CH=CHCONCH2C02H -2-CO2H N N N N N N N CH CH3 Cl CH3 CH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 9,2 9,0 7,7 8,49 8,94 10,4 6,9 8,1 C /E/-2-CH=CHC02H N CH3 8,2 -2-CO2H CH3 8,9 D /E/-2-CH=CHC02H CH " CH3 8,8 B. Dzialanie przeciwhistaminowe in vivo: swinki gwinejskie (Hartley, samiec 300-350 g) utrzymuje sie na czczo przez 20 godzin i nastepnie podaje im doustnie lub w formie zastrzyku testowany zwiazek. Po uplywie 1 godziny od podania poszczególne swinki gwinejskie umieszcza sie w czystej plastikowej komorze, która nasyca sie i w sposób ciagly gazuje 0,25% histaminy z rozpylacza aerozolowego. Swinki gwinejskie obserwuje sie na obecnosc objawów nadczulosci histaminowej (na przyklad kaszel, kichanie, silne ruchy brzuszne, sinica lub utrata równowagi). W warunkach testu kollaps zwierzat kontrolnych nastepuje srednio po uplywie 33 sekund. Wartosc ED50 oslony przeciwhistaminowej wylicza sie z analizy statystycznej. W tescie tym wartosc ED50 wskazuje wielkosc dawki, przy której 50% testowanych zwierzat bylo calkowicie oslonietych przeciwhistaminowo w czasie próby (1 godzina po podaniu dawki). Calkowita oslone definiuje sie jako brak objawów histaminowych przez 6 minut przebywania w komorze aerozolowej (w przybli¬ zeniu dziesieciokrotnosc czasu, po którym wystapil kollaps u zwierzat kontrolnych).Dodatkowo stwierdza sie, ze zwiazek A posiada dlugotrwale dzialanie przeciwhistaminowe (to znaczy 11 mg/kg podane doustnie wartosc ED50 po 24 godzinach oslony).Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.141639 7 Tabela 2 Wyniki próby przeciwhistaminowej Zwiazek Triprotidyna A B C D EDso(nig/kg, doustnie) 5,77 0,44 0,17 U 0,64 Przyklad I. Kwas /E/-3-/6-/3-pirolidyno-l-/4-tolylo/prop-lE-enyl-/2-i»rydylo/akrylo- ¦wy (zwiazek A).Butylolit (50 ml, 1,65 M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny 2,6-dwubromopirydyny (19,5 g) w bezwodnym eterze (200 ml) w -50°. Po 0,75 godz. dodaje sie roztwór 4-toluylonitrylu (10 g) w eterze (50 ml) i miesza w temperaturze -50° przez 3 godziny.Mieszanine, która ogrzala sie do -30° poddaje sie dzialaniu kwasu chlorowodorowego (200 ml, 2M). Wytracony osad oddziela sie, przemywa woda i rekrystalizuje z uwodnionego etanolu. 2-Bromó-6-/4-toluoyl/pirydyna krystalizuje w postaci bezbarwnych igiel (12,2 g) o temperaturze topnienia 97-98°.Mieszanine 2-bromo-6-/4-toluoylo/pirydyny (200 g), glikolu etylenowego (85 ml), kwasu p- toluenosulfonowego (32 g) i benzenu (11 ml) ogrzewa sie pod nasadka Deana Starka az do momentu, gdy wydzielanie wody stanie sie bardzo wolne (odbiera sie okolo 20 ml w ciagu 16 godzin). Schlodzony roztwór wlewa sie mieszajac do wody z lodem, zawierajacej weglan sodu (100 g). Warstwe benzenowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza do okolo 500 ml. Po ochlodzeniu uzyskuje sie pierwszy rzut 2-/6-bromo-2-pirydylo/-2-/4-tolylo/-l .3- dioksolanu o temperaturze topnienia 113-114° (170 g). Po rozcienczeniu eterem naftowym uzy¬ skuje sie drugi rzut o temperaturze topnienia 109-112° (34 g). Pozostalosc po odparowaniu (31 g) zawraca sie do obiegu. Roztwór 2-/6-bromo-2-pirydylo/-2-/4-tolylo/-l,3-dioksolanu (70g) w bezwodnym toluenie (800 ml) wkrapla sie w ciagu 5 godzin do mieszanego roztworu butylolitu (1,6 M, w heksanie, 200 ml) i toluen (200 ml) w temperaturze od -65° do -72° w atmosferze azotu. Po dalszych 30 minutach w temperaturze -70° dodaje sie bezwodny dwumetyloformamid (40 ml) w ciagu 35 minut. Mieszanie kontynuuje sie przez cala noc w temperaturze od -70° do -60°. Nastepnie dodaje sie kwas solny (2N, 400 ml), pozwalajac wzrosnac temperaturze do okolo -10°. Po 30 minutach dodaje sie 2N amoniaku (ok. 90 ml) do pH 7-8. Warstwe toluenowa oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje eterem. Polaczone warstwy organiczne myje sie mieszanina wody z lodem, suszy (MgS04) i odparowuje pod próznia ponizej 50°. Aldehyd 2-/6-formylo-2-pirydylo/-2-/4-tolylo/- 1,3-dioksolan (63,9 g) krystalizuje sie w temperaturze 3°, uzyskujac produkt o temperaturze top¬ nienia 52-63°. Przygotowany tak aldehyd (okolo 2,5 g) rozpuszcza sie w 1,2-dwumetoksyetanie (10 ml) i dodaje do roztworu karbanionu fosfonianowego wytworzonego z octanu trójetylofosfo- niowego (2 g) i wodorotlenku sodowego (0,22 g) w tym samym rozpuszczalniku. Mieszanine miesza sie przez dwie godziny, rozciencza eterem (25 ml) i zadaje sie kwasem solnym (5 ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, myje woda, suszy i odparowuje. Powstaly olej rozpuszcza sie w etanolu (20 ml) zawierajacym stezony kwas solny (3 ml) i wode (3 ml). Po ogrzaniu w lazni parowej przez 10 minut, roztwór rozciencza sie w wodzie z lodem, alkalizuje roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje eterem. Odparowanie daje /E/-3-/6-/4-to!uoylo/-2-pirydyloAakrylan, który krystali¬ zuje sie z cykloheksanu w postaci bezbarwnych plytek (1 g) o temperaturze topnienia 108-111°.Butylolit (10 ml, 1,64 M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny bromku trójfenylo-2-pirolidynoetylofosfonianowego (7,2 g) w bezwodnym toluenie (75 ml). Po uplywie 0,5 godz. dodaje sie /E/-3-/6-/4-toluoylo/-2-pirydyloakrylan (4,8 g) w toluenie (50 ml). Zawiesina poczatkowo pomaranczowa, staje sie ciemnopurpurowa, a nastepnie powoli blednie do zóltej w ciagu 2 godzin ogrzewania w 75°. Schlodzony roztwór rozciencza sie eterem (150 ml) i zadaje kwasem solnym (50 ml, 2M). Faze wodna oddziela sie, przemywa eterem, alkalizuje weglanem8 14143* potasowym (lód) i ekstrahuje eterem. Mieszanine izomerycznych estrów otrzymanych przez odpa¬ rowanie rozpuszcza sie w etanolu (100 ml), zawierajacym roztwór wodorotlenku sodowego (20ml, IM) i czesciowo odparowuje sie na lazni parowej pod zmniejszonym cisnieniem przez 5 minat.Pozostaly roztwór wodny neutralizuje sie kwasem siarkowym (20 ml, 0,5M)i odparowuje do sucha.Stala pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropanolem (3X50 ml) i ekstrakty zateza sie do wystapienia krystalizacji. Wytworzony kwas /E/-3-/6-/3-|Hrc4idyno-l-/4-tolyk/prop-lE^enylo/- 2-pirydylo/akrylowy (zwiazek A) po rekrystalizacji z izopropnolu, topi sie w temperaturze 22^° z rozkladem.PrzykladH. Kwas 3-/6-/3-pirolklyno-lV4-tolylo/-^ wy (zwiazek B).Roztwór/E/-3-/6-/4-toluoylo/-2-pirydylo/akrylanu (3 g) w alkoholu (100 ml), zawierajacym nikiel Raney'a (Ig) miesza sie w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze i pod normalnym cisnieniem tak dlugo az obliczona ilosc wodoru zostanie zaabsorbowana (okolo 45 minut). Zredu¬ kowany ester wydziela sie przez filtracje, odparowanie i oczyszczenie w kolumnie chromatografi¬ cznej, wypelnionej silikazelem uzywajac eteru naftowego jako eluentu. Potraktowanie tego estru odczynnikiem Wittiga w sposób podany w przykladzie I, a nastepnie hydroliza daje mieszanine dwóch izomerycznych kwasów, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Mniej rozpuszczalny izomer kwasu 3-/6-/3-pirolidyno-l-/4- tolylo/prop-lE-enylo/-2-pirydylo/propionowego (zwiazek B), topi sie w temperaturze 156-7°.Przykladni. Kwas /E/-3-/6-/3Kh¥uetyloammo-l^^ akrylowy (zwiazek C). Przez dzialanie na /E/-3-/6-/4-toluoylo/-2-pirydyloakrylan odczynnikiem Wittiga przygotowanym z bromkutrójfenylodwumetyloaminoetylofosfoniowego w sposób poda¬ ny w przykladzie I otrzymuje sie mieszanine kwasów izomerycznych, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z octanu etylu. Mniej rozpuszczalny izomer, E, kwas /E/-3-/6-/3- dwumetyloamino-l-/4-tolylo/[wop-lE-enyl/-2-pirydylo/akrylowy (zwiazek C) po oczyszczeniu przez krystalizacje z izopropanolu ma temperature topnienia 222-5° z rozkladem.Przyklad IV. Kwas /E/-enyl/-3-/6-/3-pirolidyno-l/4-tolylo/prop-lE-enyl/-2-pirydylo/akrylo- -wy.-Mieszanine 2-bromo-6-/4-toluoylo/pirydyny (56 g), akrylanu etylu (25 ml), trójetyloaminy (30 ml), octanu palladu (0,4 g), trójfenylofosfiny (0,9 g) i acetonitrylu (50 ml) umieszcza sie w autoklawie i ogrzewa mieszajac w 150° przez 6 godzin. Po ochlodzeniu wytraca sie staly produkt, który przemywa sie woda i alkoholem, a nastepnie rekrystalizuje z alkoholu, otrzymujac /E/-3-/6- /4-toluoylo/-2-pirydyloakrylan (5Ig) w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 110-112°. Bromek trójfcnylo-2-pirolidynoetylofosfiniowy (72 g), zawieszony w bezwod¬ nym toluenie (750 ml) w atmosferze azotu, chlodzi sie lodem i zadaje butylolitem (100 ml, 1,6 M w heksanie) w ciagu 15 minut. Laznie usuwa sie i kontynuuje mieszanie przez 6 godzin. Nastepnie ponownie rozpuszcza /E/-3-/6-/4-toluoilo/-2-pirydyloakrylan (48 g) w bezwodnym toluenie (500 ml) chlodzac lodem przez 30 minut. Mieszanine ogrzewa sie na lazni w 75° przez 2 godziny.Nastepnego dnia dodaje sie ochlodzony lodem kwas solny (500 ml, 2 M). Warstwewodna oddziela sie, przemywa eterem, alkalizuje sie wodorotlenkiem amonowym (lód) i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje sie mieszanine estrów zasadowych (46 g). Dodaje sie nastep¬ nie stezony kwas siarkowy (75 ml) i mieszanine ogrzewa sie w 150° na lazni olejowej mieszajac przez 5 minut. Mieszanine szybko chlodzi sie i ostroznie wprowadza do metanolu (500 ml). Po godzin¬ nym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna roztwór zateza sie pod próznia do 200 ml, wylewa sie na nadmiar lodu i alkalizuje wodorotlenkiem amonowym. Ekstrakcja eterem, osuszenie przemytych ekstraktów i odparowanie daje ciemny olej (39 g). Nastepnie dodaje sie etanol (750 ml) i roztwór wodorotlenku sodu (150ml, IM) i mieszanine ogrzewa na lazni parowej usuwajac alkohole mozliwie szybko pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalego wodnego roztworu dodaje sie kwas siarkowy (150 ml, 0,5 M) i neutralny roztwór odparowuje do sucha p5d próznia. Sucha stala pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropanolem (4 X 200 ml). Czesciowe odparowanie i schlo¬ dzenie prowadzi do otrzymania 19 g kwasu /E/-2-/6-/3-pirolidyno-l-/4-tolylo/prop-lE-enylo/-2- pirydylo/akrylowego o temperaturze topnienia 220-220° (rozklad).Przyklad V. Kwas 6-/3-pirolidyno-l-/4-tolylo/-prop-lE-enylo/-iMrydyno-2-karboksylo- wy. Roztwór 2-/6-bromo-2--pirydylo/-2-/4-tolylo/-l,3-dioksolanu (7g) w bezwodnym toluenie (80 ml) dodaje sie wkraplajac w atmosferze azotu do mieszanego roztworu butylolitu (1,6 M w heksanie, 20 ml), schlodzonego ponizej -60°. Po trzech godzinach przebywania w tejMI temperaturze dodaje sie stalego dwutlenku wegla (25 g). Mieszanine ogrzewa sie do 10° i zadaje kwasem solnym (2M, 20 ml), a nastepnie odsacza mata ik*c stalego 2-/6-karboksy -2- pirydylo/-2-/4-tolylo/-l ,3-dioksolanu. Warstwetoluenowa oddiiela sie i zateza otrzymujac ofej (7 g). Olej ten ogrzewa sie na lazni parowej przez 10 minut z 6 M kwasem solnym (10 ml), zawieraja¬ cym odpowiednia ilosc alkoholu konieczna do otrzymania klarownego roztworu. Schlodzenie i rozcienczenie woda prowadzi do wydzielenia s«e lepkiego ciaiast&fcgo, które krystalizuje z wody w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 151-3°. Zadanie stalego 2-/6-karboksy-2- ptrydylo/-2-/4-tolylo/-l,3-dioksolanu kwasem solnym pozwala na otrzymanie 0,9g tego samego produktu. Estryfikuje sie ten kwas mitsmnma etanolu i kwasu siarkowego, poatepujar w sposób ogólnie przyjety i otrzymuje sie 6-/4-tcrfyto/-pirydyno-2-karboksylan etylu (2,8 g) w postaci bez- harwnego oleju, który powoli krystalizuje. 6-/4-Tolylo/^iydyk-2-/kartK*sylanetylu zadaje sie odczynnikiem Wittiga otrzymanym z bromku trójfeaylo-2-pirolklyno-etylofosfoniowego w spo¬ sób podany w przykladzie I, otrzymujac po zmy rów, które rozdziela sie przez ekstrakcje goracym octanem etylu. Nierozpuszczalny izomer E wymieniony w tytule przykladu po krystalizacji z izopropanolu topi sie w temperaturze 290-202°.Schlodzenie roztworu octanu etylu z przykladu III prowadzi do krystalizacji bardziej rozpuszczal¬ nego izomeru Z o temperaturze topnienia 187-9°.Przyklad VI. Kwas /E/-3-/6-Pirolidyno-l-/4-trójfluoromctykrfenylo/prop-1E-enylo/-2- fpirydylo/akrylowy. 2-Bromo-6-/4-trójfluorometyiobenzylo/-pttydyne; o temperaturze topnienia 66-68° (przygo¬ towana z 2,6-dwubromopirydyny i 4-trójfluorometylobenzonitrylu wedlug sposobu z przykladu I)poddaje sie konwersji wedlug sposobu z przykladu IV do /E/-3^/%-/4-trójfliKrometylobenzylo/- 2-pirydylo/-akrylanu etylu o temperaturze topnienia 129-132° . Zwiazek ten poddaje sie dzialaniu odczynnika Wittiga wedlug sposobu z przykladu I, a nastepnie zmydla sie i krystalizuje z izopropa¬ nolu otrzymujac kwas /E/-3-/6-/3-pirolidyi»/V4^ró^ rydylo/akrylowy o temperaturze topnienia 223-225° z rozkladem.Przyklad VII.Kwas/E/-3-/6-/3-Pirolkiyno-l-/4-metoksyfenylo/-prop-lE-enylo/-2-piry- dylo/akrylowy. 4-Metoksybenzonitryl poddaje sie konwersji wedlug sposobu z przykladu VI do 2-bromo-6- /4-metoksybenzoylo/pirydyny o temperaturze topnienia 116-8°, a nastepnie do /E/-3-/6-4- metoksybenzoilo/-2-pirydylo/akrylanu etylu o temperaturze topnienia 99-100° i dalej do kwasu /E/-3-/6-/3-pirolidyno-1-/4-metoksyfenyk/-prop-1 E-enylo/-2-pirydylo/-akrylowego, który z izopropanolu daje bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 231-2° z rozkladem.Przyklad VIII. Kwas /E/-3-/6-/l-Fenylo-3-pirolidynopr<^HlE-enyl/-2-i»rydylo/akrylo- wy.Benzonitryl poddaje sie reakcji z 2,6-dwubromopirydyna w sposób podany w przykladzie VI uzyskujac 2-bromo-6-benzoylopirydyne o temperaturze topnienia 56-62°, z której nastepnie otrzymuje sie /E/-3-/6-benzoilo-2-pirydynylo/akrylan etylu o temperaturze topnienia 34-36°.Poddajac go dzialaniu odczynnika Wittiga otrzymuje sie kwas /E/3-/6-/l-fenylo-3-pirolidyno- prop-lE-enylo/-2-pirydylo/-akrykwy, który krystalizuje z octanu etylu w postaci bialych grania- stoslupów o temperaturze topnienia 180-182° (rozklad).Przyklad IX. Szczawian/E/-3-/6-3-pircrfidyno-l/-4-tolyk)/prop-lE-enylo/-2-pirydylo/- akrylamidu.RoztwórzwiazkuA (1,75 g) (z przykladu I) w bezwodnym dwuchlorometanie (15 ml), zawiera¬ jacym N-metylomorfine (0,31 g), chlodzi sie do -20° i poddaje dzialaniu chloromrówczanu izobu- tylu (0,45 g). Po 2 minutach podaje sie malym strumieniem gazowy amoniak przez 10 minut.Mieszanine miesza sie w temperaturze 0° przez 1 godzine i zadaje woda (10 ml). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostaly araki (Mg) zadaje sie kwasem szczawiowym (0,3 g) w izopropanolu i otrzymuje zwiazek wymieniony w tytule przykladu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 198-9° (rozklad).Przyklad X. Szczawian /E/-3-/6-/-3-pirolidyno-1 -/4-tolyk/prep-1 E«enylo/-2-pirydylo/- ajcrylanu etylu.Roztwór zwiazku A (0,5 g) (z przykladu I), w etanolu (25 ml), zawierajacym kwas siarkowy (0,5 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. i szybko odparowuje do 10 ml pod próznia. Roztwór zadaje sie lodem i nadmiarem roztworu amoniaku, a nastepnieto 14t4* ekstrahuje eterem. Dodanie kwasu szczawiowego fi, 13 g) w stanolu (5 mL)4& nrhsfo f+trowcgo roztworu powoduje wytracanie sie soli szczawiowych, które krystalizuja z octanu etylu w postaci bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 135-6°.Przyklad XI.Kwas/E/-3-/6-/l-/4K*kro#^ akrylowy. l-/4-Chlorofenylo/-3-pirotidynopropen-l-on po przerókce ufega koowcriji do zwiazku wymienionego w tytule przykladu, który krystalizuje z izopropanolu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 218-220°.Przyklad XII. Kwas3-/6-/3-pirolkiyiio-l-/4^ enamidooctowy.Roztwórchloromrówczanu izobutylu (1,44 g) w bezwodnym dwuchlorometanie (5 ml) dodaje sie do mieszanego i oziebionego (-25°) roztworu zwiazku A (3,851) w dwuchlorometanie (30 ml), zawierajacym N-metylomorfoline (1,1 g). Po 2 minutach dodaje sie chlorowodorek metylowego estru glicyny (1,25 g) i N-metylomorfoline (1 g) wdwuchlorometanie (25 ml). Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0° przez 1 godzine, a nastepaae poddaje dziateniu roztworu wodoroweglanu potasu (12 ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Tak otrzymany oleisty ester zmydla sie i otrzymany kwas krystalizuje sie z izopropanolu. Zwiazek wymieniony w tytule przykladu krystalizuje w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperatu¬ rze topnienia 257-8° (rozklad).Przyklad XIII. Kwas /E/-3-/3-pirotódyiio-lV4-tolylo/prop-l^ayl/benzocsowy.Do mieszanej i chlodzonej zawiesiny bromku trójl^yk)-2-pirolidynoetykfo«fonk)wego (17,6 g) w tetrahydrofuranie (96 ml) dodaje sie porcjami roztwór butylolitu w heksanie (28 ml, 1,6 M) utrzymujac temperature 0°, przez nastepne pól godziny mieszania, po czym wkrapla sie roztwór 3-metoksykarbonylo-4'-metylobenzofenonu (Smith, J. Amer. Chem Soc., 1921,43,1921)(10,16g) w tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszanine doprowadza sie do temperatury pokojowej, a nastepnie ogrzewa sie w temperaturze 55° przez 18 godzin. Wieksza ciesc tetrahydrofuranu odparowuje sie pod próznia, dodaje wode i rozcienczony kwas solny, a nastepnie mieszanina przemywa sie eterem.TClarownywodny roztwór alkalizuje sie roztworem weglanu 2N-sodowego i wytracony olej ekstra¬ huje eterem. Oczyszczanie prowadzi sie przy zastosowaniu chromatografii w kolumnie wypelnionej krzemionka przy uzyciu mieszaniny chloroform-metanol (50:1) jako eluenta i otrzymuje sie mieszanine izomerów /E/*+ i/Z/ 3-/3-pirolidyno-l-/4-tolylo/prop-l-enylo/benzoesanów metylu w postaci kremowo zabarwionego ciala stalego (9,8 g). Roztwór tego estru (1,34g) w etanolu (8 ml) i roztwór wodorotlenku2N-sodowego (3 ml) miesza sie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.Po dodaniu 2N kwasu solnego (3 ml) roztwór odparowuje sie do sucha. Pozostalosc ekstrahuje sie wrzacym etanolem (2 X 20 ml) do otrzymania nierozpuszczalnej pozostalosci, która przemywa sie woda otrzymujac kwas /Z/-3-/3-pirolidyno-l-/4-tolylo/-prop-l-enylo/benzoesowy (300 mg) kry¬ stalizujacy z metanolu w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 238-240° (rozklad).(Temperaturatopnienia chlorowodorku 205-207°). Ekstrakt etanolowy odparowuje sie do sucha i pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu otrzymujac bezbarwne graniastoslupy (285 mg) o tempe¬ raturze topnienia 210-215° (rozklad) kwasu /E/ -/3-/3-pirolidyno-l-/4-td[ylo/-prop-l-enylo/- benzoesowego (temperatura topnienia chlorowodorku 180-182°). Dalsze ilosci poszczególnych izomerów uzyskuje sie przez odpowiednia rekrystalizacje pozostalosci z filtratów.Przyklad XIV. Kwas 4-/3-Pirolidyno-1-/4-tolylo/prop-1 -enylo/cynamonowy.Mieszanine 4-bromo-4/-metylobenzofenonu (Slootmaekers, Roosen i Verhulst, Buli. Soc.Chim. Belges), 1962, 71,446) (6,9 g), akrylanu etylu (2,65 g), octanu palladu dwuwartosciowego (lOOmg), trójetylofosfiny (225 mg) i trójetyloaminy (2,65 g) w acetronitrylu (20ml) ogrzewa sie w stalowym autoklawie w atmosferze azotu w temperaturze 155° przez 5 godzin. Po schlodzeniu dodaje sie wode i wytracony osad rekrystalizuje z metanolu otrzymujac bezbarwne plytki 4- toluoilocynamonianu etylu (2,5 g) o temperaturze topnienia 105,5-106,5°. Taka sama ilosc pro¬ duktu (2,45 g) otrzymuje sie oddzielajac przez odparowanie z lugu macierzystego i oczyszczajac chromatograficznie pozostalosc rozpuszczona w dwuchlorometanie w kolumnie wypelnionej krzemionka. Reakcja otrzymanego ketonu (5,9 g) z fosforanem otrzymanym z bromku trójfenylo-141499 11 2-pirolidynoetylofosfonkwego (8,8 g) w warunkach opisanych w przykladne XIII daje surowa mieszanine izomerów /E/ i /Z/ 4-/3-piroKdyno-l-/4-tolylo/prop-l-enylo/cynamcMManu etylu (4,3 g). Roztwór tej mieszaniny surowego estru w etanolu (43 ml) i roztwór 2 n wodorotlenku sodowego (20 ml) miesza sie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, to neutralizacji 2 n kwasem solnym (20 ml) roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z etanolem. Po usunieciu nierozpuszczalnego chlorku sodu, przesacz cModzi sie i wytraca krysztaly (1,1 g) czystego kwasu/E/^//E/-3-pirolidyno-l-/4-tolyk)/pr^ który krystalizuje z metanolu w postaci malych bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 225-230° z rozkladem (chlorowodoreko temperaturze topnienia okolo 250° z rozkladem). Etano- lowy lug macierzysty odparowuje sie i pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej krzemionka w roztworze chloroform — metanol (1:1), otrzymujac czysty kwas /E/-4-/ /Z-/3- pirolidyno-1-/4-tolylo/prop-1 -enyloAcynamonowy (1,1 g), który krystalizuje z metanolu w posta¬ ci bezbarwnych igiel pryzmatycznych o temperaturze topnienia 210-220° z rozkladem (chlorowo¬ dorek o temperaturze topnienia 230-235° z rozkladem).Przyklad XV. Kwas 3-/3-pirolidyno-l-/4-nietoksyfenylo/prop-l^nyk/cynainonowy.W warunkach opisanych w przykladzie XIV prowadzi sie reakcje 3-bromo-4'-metoksybenzo- fenonu (Allen, Schumann, Day and Van Campan, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 591) (14,6 g) z akrylanem etylu (5,3 g) uzyskujac 3-/4-metoksybcnzoik)/cynamonian etylu o temperaturze top¬ nienia 71-71,5° (5,6 g). Keton ten (3,1 g) poddaje sie reakcji z fosforanem otrzymanym z bromku trójfenylo-2-pirolidynoetylosulfoniowego (4,4 g) (w warunkach opisanych w przykladzie XIII) i otrzymuje sie surowa mieszanine izomerów /E/ i /Z/ 3-/3-pirolidyno-l-/4-metoksyfenylo/prop- 1-enylo/cynamonianu etylu (4,3 g). Te mieszanine surowego estru hydrolizuje sie wodno- etanolowym roztworem wodorotlenku sodu jak opisano w przykladzie XIV, otrzymujac miesza¬ nine kwasów karboksylowych. Mieszanine rozdziela sie przez powtórna krystalizacje z etanolu lub mieszaniny etanolu i eteru uzyskujac kwas /E/-3-//Z/-3-pirolidyno-l-/4-metoksyfenyk)/prop-l- enylo/cynamonowy w postaci malych bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 215-220° z rozkladem i kwas /E/-3-/ /E/-3-pirolidyno-l-/4-metoksyfenylo/prop-l-enylo/cyna- monowy w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 220-225° z rozkladem.Przyklad XVI. Kwas 3-/3-Pirolidyno-l-/4-chlorofenylo/jM,op-l-enylo/cynamonowy. 3-Bromo-4'-chlorobenzofenon (temperatura topnienia 118-119°) przygotowany z chlorku 3-bromobenzoilowego i nadmiaru chlorobenzenu w obecnosci chlorku glinu wedlug sposobu Smitha (J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43 1921) (5,9g) i akrylanu etylu (2,1 g) poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisanego przykladu XIV i otrzymuje sie 3-/4-chlorobenzoilo/-cynamonian etylu (4,1 g) o temperaturze topnienia 98-99,5°. Uzyskany keton (2,1 g) poddaje sie dzialaniu fosforanu otrzymanego z bromku trójfenylo-2-pirolidynoetyk)fosfoniowego (2,9 g) wedlug sposobu z przy¬ kladu XIV, otrzymujac mieszanine izomerów/E/ i/Z/ 3-/3-pirolidyno-l-/4-chlorofenylo/prop- 1-enylo/cynamonianu etylu (1,6 g). Te mieszanine estrów hydrolizuje sie sposobem opisanym w przykladzie XIII stosujac wodno-etanolowy roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszanine kwa¬ sów karboksylowych (1,5 g) rozdziela sie na kolumie wypelnionej krzemionka w mieszaninie chloroformu i metanolu (1:1) i ottzymuje sie kwas /E/-3-/ /Z/-3-pirobdyno-l-/4-chlorofenylo/- prop-1-enylo/cynamonowy o temperaturze topnienia 178-181° oraz kwas /E/-3- //E/3-piroli- dyno-l-/4-chlorofenylo/prop-l-enylo/-cynamonowy o temperaturze topnienia 193-195°.Przyklad XVII. Kwas 3-/3-dwuetyloamino/-l-/4-tolylo/prop- 1-enylo/cynamonowy.Przy uzyciu sposobu opisanego w przykladzie XIV, 3-bromo-4'-metylobcnzofenon (Opatieff and Friedman, J. Amer. Chem, Soc., 1939,61,684) poddaje sie konwersji do 3-/4-toluoylo/cyna- monowego etylu o temperaturze topnienia 86-87°, a nastepnie do mieszaniny izomerów/E/ i/Z/ 3-/3-dwumetyloamino-l-/4-tolylo/prop-1-enylo/cynamonianu etylu. Mieszanine estrów hydroli¬ zuje sie i oddziela przez krystalizacje mieszanine kwasów karboksylowych uzyskujac kwas /E/-3-/ /E/-3-dwumetyloamino-l-/4-tolylo/prop-1-enylo/cynamonowy o temperaturze topnienia 200- -205° i kwas /E/-3-/ /Z/-3-dwumetyloamino-l-/4-tolylo/prop- 1-enylo/cynamonowy o tempe¬ raturze topnienia 200-205°.Przyklad XVIII. Kwas 3-/3-/3-pirolidyno-1 -/4-tolylo/-prop-1 -enylo/fenylo/propiono- wy. 3-/4-toluoilo/cynamonian etylu (przyklad XVII) (3,0 g) w roztworze octanu etylu (90 ml) wytrzasa sie z wodorem w obecnosci niklu Raneya jako katalizatora az zostanie zaabsorbowany12 141 tó» nieco wiecej niz 1 molowy równowaznik wodoru. Po usunieciu katalizatoraprzez filtracje pozosta¬ losc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie (200 ml), dodaje sie manganianu baru (14 g) i mieszanine miesza sie w 50° przez 2 godziny. Przesaczony roztwór odparowuje sie uzyskujac czysty 3-/3-/4- toluoiloAfenylo/propionian etylu w postaci zóltego oleju. (Czesc tego oleju hydrolizuje sie roz¬ cienczonym wodnoalkoholowym roztworem wodorotlenku sodowego, uzyskujac odpowiedni kwas karboksylowy o temperaturze topnienia 137-138,5°. Wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie XV, poprzedni ketoester poddaje sie konwersji, poprzez mieszanine izomerów 3-/3-/3- pirolidyno-l-/4-tolylo/-prop-l-enylo/fenylo/jwroj»onianu etylu, do kwasu /E/-3-/3-/3-piroli- dyno-l-/4-tolylo/prop-l-enylo/fenylo/propionowego o temperaturze topnienia 138-140° i kwasu /Z/-3-/3-/3-pirolidyno-l-/4-tolylo/prop-l-enylo/fenylo/propionowego,którego nie wydziela sie w postaci czystej.Przyklad XIX. Izomeryzacja /E/-/6-/3-pirolidyno-l-/4-tolylo/prop-l-Z-enylo/ /E/-pi- rydylo/akrylanu etylu.Powyzszy ester (13,9 g) miesza sie z kwasem siarkowym o stezeniu 90% wagowych (28 ml) i mieszanine ogrzewa sie mieszajac w 130° przez 3 godziny. Po schlodzeniu mieszanine stopniowo wlewa sie do schlodzonego etanolu (300 ml). Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, zateza pod próznia do okolo jednej trzeciej objetosci i wlewa sie do niej nadmiar tluczonego lodu. W celu otrzymania wolnej zasady dodaje sie wodny roztwór amoniaku, który ekstrahuje sie eterem (500 ml), ekstrakt przemywa sie woda (2 X 250 ml), solanka (100 ml) i suszy.Filtracja i zatezanie pod próznia daja czerwony staly produkt (ll,9g, 85%), skladajacy sie z mieszaniny z acetonitrylem (50 ml). Po schlodzeniu w lodówce uzyskuje sie prawie bialy staly produkt, który filtruje sie i przemywa chlodnym acetonitrylem. Substancja ta (7,5 g)jest rzeczywis¬ cie czystym izomerem R, E.Przyklad XX. Kwas6-/6-/3-pirolidyno-1 -/4-tolylo/-prop-lZ-enylo/-2-pirydylo/heks-5E- enowy.Bromek 4-karboksybutylotrójfenylofosfoniowy (12,8 g) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanego roztworu, otrzymanego z dwumetylosulfotlenku (30 ml) i wodorku sodowego (2,8 g 50% zawiesiny oleistej). Po 5 minutach dodaje sie roztwór 2-/6-formylo-2-pirydylo/-2-/4-tolylo/- 1,3-dioksolanu (9,9 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) i mieszanine miesza w 45° przez 2,5 godziny.Schlodzona mieszanine rozpuszcza sie w wodzie (100 ml), przemywa eterem, zakwasza kwasem solnym (lodowatym) i ekstrahuje z chloroformu. Ekstrakty ponownie przemywa sie woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostaly olej (20 g) ogrzewa sie w etanolu (100 ml) zawierajacym kwas solny (50 ml, 2M), przez 40 minut. Surowy kwas wydzielony przez odparowanie estryfikuje sie metano¬ lem i kwasem siarkowym i estry oczyszcza sie przez destylacje w temperaturze wrzenia 200-210° 0,2 mm. Ester poddaje sie dzialaniu odczynnika Wittiga wedlug sposobu z przykladu I otrzymujac mieszanine kwasów, z których zwiazek wymieniony w tytule przykladu krystalizuje sie z octanu etylu w postaci bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 118-121°.Przyklad XXI. Kwas 6-/l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropyloA2-pirydynokar- boksylowy.Do mieszanego roztworu 2,6-dwubromopirydyny (100 g) w bezwodnym eterze (11) w atmosfe¬ rze azotu w -70° dodaje sie kroplami przez 2 godziny roztwór n-butylolitu (270 ml, 1,7 N w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 0,5 godziny dodaje sie roztwór p-chlorobenzaldehydu (65 g) w bezwodnym eterze (500 ml) w czasie 1 godziny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 0°, a nastepnie wylewa sieja do wodnego roztworu kwasu solnego (11,4 N). Warstwe eterowa oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo dwoma porcjami eteru (300 ml).Polaczone warstwy eterowe przemywa sie woda (500 ml), suszy (Na2S04) i zateza do postaci syropu. Surowy produkt chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w chlorku metylenu, uzyskujac alkohol a-6-bromo-2pirydylo/-4-chlorobenzylowy (93,8 g) o temperaturze topnienia 64,5-65°. Chromatografia cienkowarstwowa /silikazel, heksan — octan etylu 1:1 /Rf 0,56. NMR/ 80 MHz, CDC13/ 6 4,39 /d, 1H/, 5,71 /d,lH/, 7,04-7,51 /m, 7HA Analiza: obliczono dla Ci2H9BrClNO: C 48,27 H 3,04 N 4,69.Znaleziono: C 48,32 H 3,05 N 4,67.W chlorku metylenu (400 ml) rozpuszcza sie benzhydrol (88 g) i dodaje do mieszanej zawiesiny chlorochromianu pirydyniowego (120g) w chlorku metylenu (500 ml). Po 22 godzinach rozpu-141*39 13 szczalnik dekantuje sie, a pozostajacy szlam przemywa czterema porcjami eteru (250 ml). Pola* czone warstwy organiczne przesacza sie przez Florisil (500 g) i odparowuje. Puszysta stala pozosta¬ losc (78,6 g) rekrystalizuje sie mieszanina heksanu i chlorku metylenu uzyskujac 2-bromo-6-/4» chlorobenzoiloApirydyne (71,8 g) o temperaturze topnienia 83,5-84°. Chromatografia cienko¬ warstwowa (silikazel, heksan — octan etylu 4:1), R4 0,48. NMR (80 MHz, CDCI3) 6 7,26,8,16 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci2H7BrClNO: C 48,60 H 4,72 N 2,38 Cl 11,96 Br 26,95.Znaleziono: C 48,70 H 4,68 N 2,44 Cl 11,92 Br 26,87.Roztwór n-butylolitu (60 ml, 1,55M w heksanie) dodaje sie kroplami przez 45 minut do mieszanej zawiesiny bromku/2-dwumetyloaminoetylo/trójfenylofosfoniowego (38,1 g) w bezwodnym tetra- hydrofuranie (500 ml) w atmosferze azotu. Po dodatkowym mieszaniu przez 4 godziny w tempera¬ turze pokojowej dodaje sie kroplami roztwór 2-bromo-6-/4-chlorobenzoilo/pirydyny (27,3 g) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 60 minut, schladza do temperatury pokojowej i wylewa do wody (500 ml). Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie trzema dodatkowymi porcjami eteru. Warstwy eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy (MgSCU) i odparowuje uzyskujac olej, który nastepnie rozciera sie z heksanem (500 ml). Warstwe heksanowa dekantuje sie i zateza uzyskujac surowa mieszanine izomerycznych alkenów Z i E, które nastepnie rozdziela sie chromatograficznie (Waters Prep 500) na silikazelu w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu (95:5)E, 7,53 g, Z, 15,9 g). Poszczególne izomery chromatografuje sie ponow¬ nie na silikazelu w octanie etylu. /Z/-2-Bromo-6-/l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminoalliloA pirydyna, temperatura topnienia 56-62°, Rf 0,41 na silikazelu (metanol). NMR (80 MHz, CDCI3) 6 2,25 (s, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04-7,64 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2: C 54,64 H 7,97 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73.Znaleziono: C 54,71 H 7,99 N 4,56 Cl 10,07 Br 22,69./E/-2-Bromo-6-/1-/4-chlorofenylo/-3-/dwumetyloaminoallilo/-pirydyna, temperatura topnie¬ nia 69-70°, Rf 0,52 na silikazelu (metanol). NMR (80 MHz, CDCI3) 6 2,22 (s, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,0-7,45 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2: C 54,64 H7,96 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73.Znaleziono: C 54,55 H 7,99 N 4,56 Cl 10,10 Br 22,78.Do roztworu alkenu o konfiguracji Z (1,1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (7 ml) dodaje sie kroplami przy mieszaniu w atmosferze azotu w -70° przez 15 minut roztwór n-butylolitu (2,0 ml, 1,5 M w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 15 minut w -70° na roztwór dziala sie gazowym dwutlenkiem wegla, a nastepnie ogrzewa sie go do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (10 ml) i po dodaniu gazowego chlorowodoru (3,1 ml, IN) usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia pozostalosci (Waters Prep 500, silikazel, mieszanina chlorku metylenu i metanolu 3:1) daje kwas /Z/-6-/4-/4- chlorofenylo/-3-dwumetyloaminoallilo/pirydyno-2-karboksylowy. Chromatografia cienkowar¬ stwowa (silikazel, chlorek metylenu + metanol 3:1) Rf 0,26. NMR (60 MHz, CDCI3) 6 2,83 (s, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (br, wymienne). Zwiazek ten (0,30 g) redukuje sie w etanolu (150 ml) na weglu aktywnym zawierajacym 10% platyny (1,9 g) przez 72 godziny. Kataliza¬ tor usuwa sie przez przesaczenie przez zloze Celitu, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w metanolu (chromatografia cienkowarstwowa Rf 0,32 na silikazelu w metanolu), a nastepnie produkt dalej oczyszcza metoda chromatografii z odwrócona faza (Cis, metanol — woda 55 :45). Uzyskuje sie kwas 6-/l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropylo/-2-pirydylokarboksylowy (0,14g) jako dwuhydrat (K1 • 31 na Cie w ukladzie metanol — woda 55:45). NMR (80 MHz, CDCI3) 6 2330-2,70 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), nalozone na 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (br, wymienne), 4,40 (br, t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H); 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d,lH).Analiza: obliczono dla Ci7Hi9ClN2CV2H20: C 57,54 H 6,53 N 7,89 Cl 9,99.Znaleziono: C 57,68 H 6,52 N 7,86 Cl 10,10.14 141 i» Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, amidów lub estrów alkilowych o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X oznacza N=, R1 oznacza wiazanie pojedyncze, grupe (CFb)™ lub CH—CH-(CH2n, w których m oznacza liczbe 0-7, a n oznacza liczbe 0-5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ugrupowanie NR R3 tworzy grupe pirolidynowa, pipcrydynowa lub morfoli- nowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe trifluorometylowa, awiwy tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub jego sól, amid lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X, R1 i R4 maja wyzej podane znaczeniapoddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze /R9/3P=CHCH2NR2R3, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a nastepnie ewentualnie hydrolizuje sie ester lub amid lub przeprowadza sie kwas karboksylowy w odpowiedni ester lub amid i/lub ewentualnie uwodarnia sie jedno lub podwójne wiazanie, o ile sa obecne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, TBiiir—y tyn, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 5 lub jego soli, amidu lub estru alkilowego o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym R1 oznacza wiazanie, CH2CH2 lub CH=CH, a ugrupowanie NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa lub dimetyloaminowa, zwiazek o ogólnym wzorze 7 lubjego sól lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze /R9/3P= CHCH2NR2R3, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a nastepnie ewentualnie usuwa sie grupe chroniaca grupe karboksylowa. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, amidów lub estrów alkilowych o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X oznacza CH=, R1 oznacza grupe /CH2/m lub CH=CH-/CH2/n, w których m oznacza liczbe 0-7, a n oznacza liczbe 0-5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ugrupowanie NR2R3 tworzy grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfinowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe trifluorometylowa, znamiemy tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub jego sól, amid lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze /R*/3P=CHCH2NR2R3, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a nastepnie ewentualnie hydrolizuje sie ester lub amid lub przeprowadza sie kwas karboksylowy w odpowiedni ester lub amid i/lub ewentualnie uwodarnia sie jedno lub podwójne wiazanie, o ile sa obecne.141639 RjCC^H C=C H CH2- N R- R- WZÓR 1 P,C02H H ^ CHn- N.R- WZÓR 2 RtCOOH N C=C./ H / ?2 R4 CH2-N R- WZÓR 3a14f«3» R1CQOH WZÓR 3b R] C02H N H C=C o CH2N R.R- R, WZÓR 4 r, co2h fc=C' CH2NR2R3 WZÓR 5141«» O fy -R, C02H WZÓR 6 O H3C R1C02H WZÓR 7 O Ra -Rr WZÓR 8141639 CH2=CHC02R9 WZÓR 9 R A CHO WZÓR 10 R5^^x^R5 CN R A WZÓR 11 WZÓR 12 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz Cena 220 zl PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, amidów lub estrów alkilowych o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X oznacza N=, R1 oznacza wiazanie pojedyncze, grupe (CFb)™ lub CH—CH-(CH2n, w których m oznacza liczbe 0-7, a n oznacza liczbe 0-5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ugrupowanie NR R3 tworzy grupe pirolidynowa, pipcrydynowa lub morfoli- nowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe trifluorometylowa, awiwy tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub jego sól, amid lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X, R1 i R4 maja wyzej podane znaczeniapoddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze /R9/3P=CHCH2NR2R3, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a nastepnie ewentualnie hydrolizuje sie ester lub amid lub przeprowadza sie kwas karboksylowy w odpowiedni ester lub amid i/lub ewentualnie uwodarnia sie jedno lub podwójne wiazanie, o ile sa obecne.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, TBiiir—y tyn, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogól¬ nym wzorze 5 lub jego soli, amidu lub estru alkilowego o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym R1 oznacza wiazanie, CH2CH2 lub CH=CH, a ugrupowanie NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa lub dimetyloaminowa, zwiazek o ogólnym wzorze 7 lubjego sól lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze /R9/3P= CHCH2NR2R3, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a nastepnie ewentualnie usuwa sie grupe chroniaca grupe karboksylowa.
3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, amidów lub estrów alkilowych o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X oznacza CH=, R1 oznacza grupe /CH2/m lub CH=CH-/CH2/n, w których m oznacza liczbe 0-7, a n oznacza liczbe 0-5, R2 i R3 sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ugrupowanie NR2R3 tworzy grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfinowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe trifluorometylowa, znamiemy tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6 lub jego sól, amid lub ester alkilowy o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze /R*/3P=CHCH2NR2R3, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a nastepnie ewentualnie hydrolizuje sie ester lub amid lub przeprowadza sie kwas karboksylowy w odpowiedni ester lub amid i/lub ewentualnie uwodarnia sie jedno lub podwójne wiazanie, o ile sa obecne.141639 RjCC^H C=C H CH2- N R- R- WZÓR 1 P,C02H H ^ CHn- N. R- WZÓR 2 RtCOOH N C=C. / H / ?2 R4 CH2-N R- WZÓR 3a14f«3» R1CQOH WZÓR 3b R] C02H N H C=C o CH2N R. R- R, WZÓR 4 r, co2h fc=C' CH2NR2R3 WZÓR 5141«» O fy -R, C02H WZÓR 6 O H3C R1C02H WZÓR 7 O Ra -Rr WZÓR 8141639 CH2=CHC02R9 WZÓR 9 R A CHO WZÓR 10 R5^^x^R5 CN R A WZÓR 11 WZÓR 12 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz Cena 220 zl PL PL
PL1983245845A 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds PL141639B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245845A1 PL245845A1 (en) 1985-01-30
PL141639B1 true PL141639B1 (en) 1987-08-31

Family

ID=26281898

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245845A PL141639B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983240412A PL140708B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245841A PL140809B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245843A PL140811B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983240412A PL140708B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245841A PL140809B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245843A PL140811B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0085959B1 (pl)
JP (2) JPS6479153A (pl)
KR (6) KR880001466B1 (pl)
AT (2) ATE42282T1 (pl)
AU (1) AU555083B2 (pl)
BG (6) BG41821A3 (pl)
CA (2) CA1249830A (pl)
CS (1) CS235306B2 (pl)
CY (1) CY1627A (pl)
DD (1) DD209446A5 (pl)
DE (2) DE3382321D1 (pl)
DK (1) DK164662C (pl)
ES (6) ES8403872A1 (pl)
FI (1) FI82450C (pl)
GB (1) GB2114565B (pl)
GR (1) GR77407B (pl)
HK (1) HK25892A (pl)
HU (1) HU189223B (pl)
IE (1) IE54600B1 (pl)
IL (3) IL78419A (pl)
MC (1) MC1498A1 (pl)
NL (1) NL930057I2 (pl)
NO (2) NO162556C (pl)
NZ (1) NZ203171A (pl)
PH (1) PH21348A (pl)
PL (6) PL140810B1 (pl)
PT (1) PT76192B (pl)
SG (1) SG106091G (pl)
SI (1) SI8310221A8 (pl)
SU (1) SU1301312A3 (pl)
UY (1) UY23404A1 (pl)
YU (1) YU44821B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3711866A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Hoechst Ag Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
DK0409406T3 (da) * 1989-06-19 1994-02-07 Wellcome Found Arylsubstituerede aminderivater, der er anvendelige ved cancerterapi
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5420866A (en) * 1994-03-29 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
AU698487B2 (en) * 1995-08-05 1998-10-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives
IT1277597B1 (it) 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
JP2002212167A (ja) * 2001-01-22 2002-07-31 Nippon Nohyaku Co Ltd ジアセチルピリジン誘導体の製造方法
CN101838235B (zh) * 2009-06-12 2013-08-07 重庆华邦制药有限公司 3-苯基-3＇-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法
BR112013006671A2 (pt) * 2010-09-23 2016-06-07 Syngenta Participations Ag microbiocidas21
WO2013159884A2 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Saudi Basic Industries Corporation Solar energy based countinuous process and reactor system for the production of an alkene by dehydrogenation of the corresponding alkane

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228802A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino-cétoniques
FR2197583B1 (pl) * 1972-09-07 1975-10-17 Rhone Poulenc Ind

Also Published As

Publication number Publication date
PH21348A (en) 1987-10-13
KR880001466B1 (ko) 1988-08-11
KR870001927B1 (ko) 1987-10-22
ES523414A0 (es) 1984-10-01
ATE42282T1 (de) 1989-05-15
ES8500231A1 (es) 1984-10-01
CS235306B2 (en) 1985-05-15
EP0085959A2 (en) 1983-08-17
CA1275102A (en) 1990-10-09
PL140810B1 (en) 1987-05-30
CY1627A (en) 1992-07-10
PT76192A (en) 1983-03-01
NO874330D0 (no) 1987-10-16
DE3382321D1 (de) 1991-07-25
BG41822A3 (en) 1987-08-14
PL245845A1 (en) 1985-01-30
CA1275102C (pl) 1990-10-09
PT76192B (en) 1986-01-24
HK25892A (en) 1992-04-16
GB8302971D0 (en) 1983-03-09
IE54600B1 (en) 1989-12-06
JPH0251897B2 (pl) 1990-11-08
DK43683D0 (da) 1983-02-03
CA1249830A (en) 1989-02-07
NO162556B (no) 1989-10-09
PL245842A1 (en) 1985-01-30
PL245843A1 (en) 1985-01-30
KR870001916B1 (ko) 1987-10-22
SU1301312A3 (ru) 1987-03-30
ES8500232A1 (es) 1984-10-01
BG42185A3 (en) 1987-10-15
NZ203171A (en) 1986-12-05
GR77407B (pl) 1984-09-13
ES523418A0 (es) 1984-10-01
PL245841A1 (en) 1985-01-30
BG42005A3 (en) 1987-09-15
ATE64596T1 (de) 1991-07-15
NO830368L (no) 1983-08-05
AU1098283A (en) 1983-08-11
NO172341C (no) 1993-07-07
KR870001917B1 (ko) 1987-10-22
NO172341B (no) 1993-03-29
SG106091G (en) 1992-03-20
HU189223B (en) 1986-06-30
BG42004A3 (en) 1987-09-15
ES519491A0 (es) 1984-04-01
FI830380A0 (fi) 1983-02-03
BG41821A3 (en) 1987-08-14
KR840003628A (ko) 1984-09-15
JPH01301661A (ja) 1989-12-05
IE830213L (en) 1983-08-04
ES523417A0 (es) 1984-10-01
ES8500235A1 (es) 1984-10-01
NL930057I1 (nl) 1993-09-01
ES8403872A1 (es) 1984-04-01
NL930057I2 (nl) 1994-02-16
ES8500234A1 (es) 1984-10-01
DK164662C (da) 1992-12-14
PL140708B1 (en) 1987-05-30
DE3379654D1 (en) 1989-05-24
PL140812B1 (en) 1987-05-30
ES523415A0 (es) 1984-10-01
DK43683A (da) 1983-08-05
KR870001915B1 (ko) 1987-10-22
NO162556C (no) 1990-01-17
KR870001918B1 (ko) 1987-10-22
EP0249950B1 (en) 1991-06-19
YU22183A (en) 1986-02-28
DD209446A5 (de) 1984-05-09
PL140811B1 (en) 1987-05-30
IL67829A0 (en) 1983-06-15
FI830380L (fi) 1983-08-05
GB2114565B (en) 1985-06-26
SI8310221A8 (en) 1995-10-31
MC1498A1 (fr) 1983-11-17
ES8500233A1 (es) 1984-10-01
EP0085959B1 (en) 1989-04-19
IL67829A (en) 1988-06-30
GB2114565A (en) 1983-08-24
YU44821B (en) 1991-02-28
ES523416A0 (es) 1984-10-01
BG42003A3 (en) 1987-09-15
FI82450B (fi) 1990-11-30
IL78419A0 (en) 1986-08-31
IL78419A (en) 1989-01-31
EP0085959A3 (en) 1984-07-18
PL240412A1 (en) 1985-01-30
PL245844A1 (en) 1985-01-30
DK164662B (da) 1992-07-27
PL140809B1 (en) 1987-05-30
JPH0468B2 (pl) 1992-01-06
FI82450C (fi) 1991-03-11
EP0249950A1 (en) 1987-12-23
UY23404A1 (es) 1992-10-19
JPS6479153A (en) 1989-03-24
NO874330L (no) 1983-08-05
AU555083B2 (en) 1986-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL141639B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
IE66324B1 (en) New N-aryl and N-heteroarylamide and ure derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A:cholesterol acyl transferase
JPS6333343A (ja) ピリジル化合物製造用の新規中間体化合物
NZ235193A (en) Quinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
CZ282400B6 (cs) Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin
US4588732A (en) Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
EP0068386B1 (de) Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
JP2001527073A (ja) Ｎ−フェニルアミド誘導体およびｎ−ピリジルアミド誘導体、該化合物の製造方法ならびに該化合物を含む医薬組成物
US4294969A (en) Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US4279913A (en) Polysubstituted-2-(3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
GB1600127A (en) Piperazine-dione derivatives
US5081152A (en) Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
US4393212A (en) Certain nicotinic acid esters and corresponding nicotinonitriles
CS235350B2 (cs) Způsob výroby nových aminosloučenin
JPH11335365A (ja) サイトカイン産生インヒビタ―
JPH06345695A (ja) リグナン類縁体の製法
NO881221L (no) Styrylketoner.
JPH0495063A (ja) ナフチルチオアルキルカルボン酸誘導体