PL140708B1 - Process for preparing novel pyridyl compounds - Google Patents

Process for preparing novel pyridyl compounds Download PDF

Info

Publication number
PL140708B1
PL140708B1 PL1983240412A PL24041283A PL140708B1 PL 140708 B1 PL140708 B1 PL 140708B1 PL 1983240412 A PL1983240412 A PL 1983240412A PL 24041283 A PL24041283 A PL 24041283A PL 140708 B1 PL140708 B1 PL 140708B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PL1983240412A
Other languages
English (en)
Other versions
PL240412A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL240412A1 publication Critical patent/PL240412A1/xx
Publication of PL140708B1 publication Critical patent/PL140708B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków chemicznych, wykazuja¬ cych dzialanie przeciwhistarninowe.Z opisu patentowego St.Zjedn.Am. nr 2 567 245 znana jest grupa pirydylowych amin alifa¬ tycznych, wykazujacych dzialanie przeciwhistaminowe, a w szczególnosci znana jest 3-/p-bro- mofenylo/-3-/2-pirydylo/-N,N-dwumetylopropyloamina oraz 3-/p-chlorofenylo/-3-/2-pirydylo/- -N,N-dwumetylopropyloamina, okreslane odpowiednio nazwami ogólnymi bromofeniraminy i chloro- feniraminy.Z opisu patentowego St.Zjedn.Am. nr 2 717 023 znana jest grupa pirydylowych propenylo- amin o dzialaniu przeciwhistaminowyin, z których najbardziej wyrózniajaca sie okreslona naz¬ wa ogólna triprolidyny, jest zwiazkiem o nazwie /E/-1-/4-metylofenylo/-1-/2-pirydylo/-3- -pirolidyno-prop-1-en. Triprolidyna uzyskala uznanie w szerokim stosowaniu klinicznym i jest jednym z najsilniejszych dostepnych srodków przeciwhistaminowych.Jest rzecza znana, ze triprolidyna ulega przemianie w organizmie ludzkim do /E/-1-/4— -karboksyfenylo/-1-/2-pirydylo/-3-pirolidynoprop-1-enu, który wykazuje jedynie nieznaczne dzialanie przeciwhistaminowe lub w ogóle nie wykazuje takiego dzialania.Bedace obecnie w uzyciu srodki przeciwhistarninowe, takie jak dwufenylohydramina, feni- raminy, pirylamina, prometazyna i triprolidyna maja wspólna wade, która jest dzialanie uspo¬ kajajace lub dzialanie nasenne na niektórych pacjentów.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej grupy zwiazków wykazujacych dzia¬ lanie przeciwhistarninowe.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów 0.1-4- ato- mach wegla w czesci alkilowej, w którym R oznacza grupe /^L^rS w tt^re*3 n oznacza liczbe od 0 do 7 lub grupe /CHp/a CH-CH/C^A,« w której a i b niezaleznie od siebie oznaczaja licz¬ be od O do 5, przy czym suma a i b nie moze przekroczyc 5§ Pp x ^3 s^ "taic^e same lub rózne2 140 708 i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja nasycony pierscien heterocykliczny posiadajacy 4—6 czlonów, taki jak piro¬ lidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hy¬ droksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 ato¬ mami chlorowca, X oznacza -N= lub -CH=, a A i B oznaczaja atomy wodoru lub wziete jako -CA-CB- oznaczaja -C=C-.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa zwiazki o wzorze 2 lub ich sole, estry lub amidy, w których R,., Rp, R*, R^,, X, A i B maja takie znaczenia jak zdefiniowano wyzej w od¬ niesieniu do wzoru 1.Dalszymi korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorach 3a i 3b lub ich sole, estry lub amidy, gdzie R^ oznacza /C^^n* S^zie n oznacza liczbe calkowita w zakresie od 1 do 7f lub /CH2/a CH=CH/CH2/bi gdzie a i b sa niezalezne od siebie i oznaczaja liczby cal¬ kowite w zakresie od O do 51 przy czym suma a i b nie przekracza liczby 5» podstawniki Rp i R* sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa /o 1—4 atomach wegla/ lub tez wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocy¬ kliczny /o 4-6 czlonach/, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy; a R^. oznacza atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom bromu lub chloru, nizsza grupe alkilowa /o 1-4 atomach wegla/ lub nizsza grupe alkoksylowa /o 1-4 atomach wegla/. Korzy¬ stne wartosci n leza w zakresie od O do 3 a zaleca sie wartosc n równa 2. Korzystnymi ta¬ kimi samymi lub róznymi podstawnikami Rp i R* sa takie podstawniki jak grupa metylowa lub grupa etylowa, lub tez gdy sa one wziete razem z atomem azotu do którego sa przylaczone korzystne jest gdy tworza heterocykliczny pierscien o 4— 6 czlonach, a zwlaszcza nasycony pierscien heterocykliczny, taki jak pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolino¬ wy. Korzystne jest gdy ugrupowanie NRpR* oznacza grupe pirolidynowa lub grupe dwumetylo- aminowa. Korzystne jest gdy R^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca; grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa. Bar¬ dziej korzystnym podstawnikiem R^ jest atom wodoru, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa trójfluorometylowa, grupa metoksylowa, atom bromu, atom chloru lub atom fluoru. Zaleca sie jako R^ grupe metylowa, grupe tró jfluorometylowa, grupe metoksylowa, atom bromu lub atom chloru. Szczególnie zalecana jest zwlaszcza grupa metylowa. Jako X zaleca sie ugru¬ powanie -N=.Zalecana grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 4 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od R^. do R^ maja takie znaczenia jak podano wyzej. Ze zwiaz¬ ków o wzorze 4, w którym R- oznacza CH=CH lub CI^CHp szczególnie zalecane sa zwiazki w których NRpR* oznacza grupe pirolidynowa a R^, oznacza grupe metylowa lub grupe tró jfluo¬ rometylowa.Dalsza grupe zalecanych zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 5 lub ich so¬ le, estry lub amidy, gdzie podstawniki od R^. do R^ maja takie znaczenia jak podano wyzej.Ze zwiazków o wzorze 5, w których R. oznacza CH=CH lub CHgCI^ szcze6°lnie zalecane sa ta¬ kie zwiazki, w których TXR£l^ oznacza grupe dwumetyloaminowa a R^ oznacza atom chloru lub bromu.Za amidy zwiazków o wzorze 1 uwaza sie amidy utworzone w sposób konwencjonalny z kwa¬ sów karboksyIowyeh. Szczególnie korzystne sa tu amidy utworzone z amoniaku, amin pierwszo- rzedowych lub aminokwasów, takich jak glicyna.Solwaty zwiazków o wzorze 1 objete sa równiez zakresem wynalazku. Zalecanymi solwata- mi sa hydraty alkanolanów o 1-4 atomach wegla.Jezeli zwiazki o wzorze 1 zawieraja wiazanie podwójne w lancuchu boezr^m grupy NR^R*, jak to ma na przyklad miejsce w przypadku zwiazków o wzorze 4, wówczas wystepuja one w po¬ staci izomerów cis i trans /w odniesieniu do pierscienia, zawierajacego podstawnik X/.Zwiazki o wzorze 4 zapisuje sie w konfiguracji trans i te izomery zasadniczo wykazuja sku-140 708 3 teczne dzialanie przeciwhistarninowe. Zwiazki o konfiguracji cis sa zasadniczo przydatne ja¬ ko pólprodukty do wytwarzania izomerów o konfiguracji trans. Niniejszy wynalazek obejmuje równiez mieszaniny tych izomerów. Gdy R^ w podstawniku R^CO^ zawiera wiazanie podwójne wy¬ stepuja dalsze izomery zwiazków o wzorze 1, przy czym zarówno oba te izomery jak i miesza¬ niny izomeryczne tych zwiazków sa objete zakresem niniejszego wynalazku. Gdy R^CO^ zawie¬ ra wiazanie podwójne, zalecanym izomerem jest ten, w którym grupa karboksylowa znajduje sie w pozycji trans w odniesieniu do pierscienia aromatycznego.Estry i amidy zwiazków o wzorze 1t wykazujace dzialanie przeciwhistarninowe w swej pier¬ wotnej postaci moga byc przydatne jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków karboksylowe eh o wzorze 1. Korzystnymi estrami sa estry zawierajace konwencjonalne grupy estrowe, znane jako przydatne do protekcji grup karboksyIowyeh w kwasach, takie jak estry alkilowe o 1-6 ato¬ mach wegla, w których grupa alkilowa jest prostolancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie podstawiona atomem chlorowca. Szczególnie zalecane sa estry alkilowe o 1-4 atomach wegla.Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc zarówno solami uzyskanymi przez addycje kwasu jak tez i solami utworzonymi przez grupe karboksylowa kwasu. Sole wytworzone przez addycje kwasu sa bardziej korzystne jednakze sole wytworzone poprzez grupe karboksylowa' moga byc w szczegól¬ nosci przydatne przy wytwarzaniu odpowiednich zwiazków karboksyIowyeh. Zalecane sa sole przydatne do zastosowan farmaceutycznych. Przy zastosowaniach medycznych sole zwiazków o wzorze 1 powinny byc akceptowane zarówno z farmakologicznego jak i z farmaceutycznego pun¬ ktu widzenia, jednakze sole nieprzydatne pod wzgledem farmaceutycznym moga byc równiez ko¬ rzystnie stosowane do wytwarzania wolnych substancji czynnych lub tez ich soli akceptowal¬ nych z farmaceutycznego punktu widzenia i objete sa one równiez zakresem stosowania niniej¬ szego wynalazku. Przykladami takich farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnych aoli addycyjnych sa sole wytworzone z kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu maleinowego, kwasu salicylowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu wino¬ wego, kwasu cytrynowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mrówkowego, kwasu malonowego, kwa¬ su izotionovjego, kwasu bursztynowego, kwasu naftaleno-2-sulfonowego, kwasu benzenosulfono- wego i innych kwasów. Farmaceutycznie akceptowalne sole moga byc wytwarzane jako sole gru¬ py karboksylowej oraz metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, po¬ tas lub wapn.Przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 sa: kwas /E/-3-f6-/3-pirolidyno-1-/4— -tolilo/prop-1E-enylo7-2-pirydylojakrylowy, kwas 3-{6-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E- -enylo-7-2-pirydyloJ propionowy, kwas /E/-3- £6-/5-dwumetyloamino-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo7- -2-pirydyloJ akrylowy, kwas /E/-3-[6-/5-pirolidyno-1-/4-trójfluorometylofenylo/prop-1E-eny- lo7-2-pirydylo]akrylowy, kwas /E/-3-[6-/5-pirolidyno-1-/4-metoksyfenylo/prop-1E-enylo7-2- -pirydylot-akrylowy, kwas /E/-3-/6-/1-fenylo-3-pirolidynoprop-1E-enylo/-2-piryGylQ7akrylowy, kwas /E/-3-{6-/5l-/4—chlorofenylo/-3-pirolidynoprop-1E-enylQ7-2-pirydylojakrylowy, kwas 6- -/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo./pirydyno-2-karboksylowy, kwas /E/-3-^3-pirolidy- no-1-/4-tolilo/prop-1-enylo7benzoesowy, kwas /E/-3-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1-eny- lo7cynamonowy, kwas /E/-3-/E/-3-pirolidyno-lV^metokflyfenylo/prop-1-exiyloycynamonowy, kwas /E/-3-//7E/-3-dwumetyloamino-1-/4-tolilo/prop-1-enylQ7cynamonowy, kwas /E/-3-f3-/5-piroli- dyno-1-/4-tolilo/prop-1-enylo7fenyloJ propionowy, kwas 6-/5-dimetyloamino-1-/4-tolilo/pro- pyla7-2-pirydylo-karboksylowy, kwas 6-/5l-/4—chlorofenylo/-3-dimetyloaminopropylo7-2-piry- dylo-karboksylowy, kwas 6-/5]-/4—chlorofenylo/-3-dimetyloaminopropylQ7-2-pirydylo-akrylowy lub ich sole, estry lub amidy.Farmakokinetyczne studia majace na celu porównanie wzglednej dystryoucji zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku w mózgu i plazmie oraz triprolidyny wykazuja, ze zwiazki te nie przenikaja - w odróznieniu od triprolidyny do mózgu gryzoni.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 w którym wszystkie podstaw¬ niki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze zwiaski o wzorze 6 lub ich estry alki¬ lowe o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym X. A, B oraz R,, do R^ maja wyzej po-4 140 708 Aam znaczenie a L oznacza grupe usuwalna taka jak atom chloru, bromu, grupe toluenosulfo- nianowa, metanosulfonianowa lub acyloksylowa poddaje sie reakcji z amina HNRpR*, w której Rp i R, maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze 1, przez izomeryzacje w przypadku gdy wystepuje w pos¬ taci izomerycznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan gdy sa obecne al¬ bo przez de-estryfikacje grup estrowych kiedy te sa obecne. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalnikach odpowiednich dla prowadzenia reakcji wymiany, na przyklad w rozpusz¬ czalnikach polarnych, takich jak alkohole o 1-4 atomach wegla, lub w rozpuszczalnikach apro- tycznych, takich jak dwumetylosulfotlenek, w temperaturach w zakresie 0-180°C.Zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac w reakcji estru odpowiedniego zwiazku, w którym L oznacza grupe hydroksylowa, z kwasem lub inna odpowiednia pochodna kwasowa, z nastepujacym po niej usunieciem grupy estrowej, jesli jest to pozadane. Do odpowiednich reagentów nale¬ za tu chlorowcowodory, zwiazki chlorowcofosforowe, takie jak pieciochlorek fosforu lub tle¬ nochlorek fosforu, odpowiednie chlorki sulfonylowe /takie jak chlorek metanosulfonylowy lub chlorek- p-tolueno-sulfonylowy/ lub bezwodniki kwasowe, takie jak bezwodnik octowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w odpowiednio dobranych rozpuszczalnikach w warunkach znanych ze stanu techniki, na przyklad w rozpuszczalnikach aprotycznych takich jak etery lub chlorow¬ cowane weglowodory, w obecnosci zasad takich jak trzeciorzedowe aminy /na przyklad trójety- loamina/, w umiarkowanych temperaturach, na przyklad w zakresie temperatur 0-100° a korzy¬ stnie w temperaturze pokojowej. W przypadku zastosowania amin trzeciorzedowych jako zasad, ich nadmiar moze sluzyc równoczesnie jako rozpuszczalnik.Pochodne hydroksylowe mozna wytwarzac poddajac zwiazki o wzorze 7 reakcji z odpowied¬ nimi odczynnikami 7/ittiga, zawierajacymi osloniete grupy hydroksylowe, na przyklad takie jak grupa przedstawiona wzorem 10, w którym JU oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenyIowa, a która uwalnia sie przez dzialanie silna zasada na odpowiednia sól fosfo- niowa o wzorze 11, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu.Zwiazki o wzorze 6 mozna takze wytwarzac przez przegrupowanie zwiazków o wzorze 8.Takie przegrupowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci katalizatora, takiego jak na przy¬ klad odpowiedni rozpuszczalny katalizator palladowy, taki jak dwuchlorek bis/ benzonitry- lo/paJ.ladowy lub dwuchlorek bis/ acetonitrylo/palladowy, w odpowiednio dobranym rozpuszczal¬ niku, zwlaszcza w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak acetonitryl, w temperaturach umiarkowanych, na przyklad w zakresie temperatur 20-120°C, a najkorzyst¬ niej w zakresie 40-90°C.Izomeryzacje zwiazków o wzorze 9 prowadzi sie korzystnie w obecnosci nadmiaru jedno- molarnego równowaznika silnego kwasu, zwlaszcza kwasu mineralnego, na przyklad kwasu siar- kowego, w podwyzszonych temperaturach, na przyklad w zakresie temperatur 50-160°C, a ko¬ rzystnie w zakresie 125-150°C.Zwiazki o wzorze 9 moga byc uzyskane jako produkty uboczne z niektórych sposobów wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1 i moga byc wydzielone z mieszaniny poreakcyjnej przy zasto¬ sowaniu konwencjonalnych technik rozdzialu, na przyklad przez chromatografie lub technike oparta o róznice rozpuszczalnosci obu tych izomerów w odpowiednio dobranym rozpuszczalni¬ ku, przy czym stwierdza sie na przyklad, ze gdy pozadane jest wytworzenie zwiazków o wzo¬ rze 4 jako wolnych kwasów to dogodnie mozna wytworzyc odpowiednie estry i nastepnie zmydlic je do kwasu, na przyklad przy uzyciu wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodoro¬ tlenek sodu, w alkanolach o 1-4 atomach wegla, takich jak etanol.Redukcje jednego lub dwóch wiazan podwójnych, to znaczy redukcje wiazan podwójnych w ugrupowaniu NRpR^ lub redukcje wiazan podwójnych w lancuchach bocznych z grupa karboksylo¬ wa, mozna korzystnie przeprowadzic przez uwodornienie w obecnosci katalizatorów z metali przejsciowych, na przyklad platyny na weglu aktywnym, wytwarzanie estrów i amidów z odpo¬ wiednich kwasów karboksylowych, i vice versa, moze byc podobnie prowadzone przy zastoso¬ waniu sposobów znanych ze stanu techniki.140708 5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane przy takich samych wskazaniach przy których stosuje sie triprolidyne, a mianowicie do lagodzenia objawów dusz¬ nosci masowej wywolanej przez niezyt blon sluzowych nosa spowodowany przeziebieniem lub czynnikami naczynioruchowymi oraz do objawowego leczenia stanów alergicznych, wlacznie z alergia masowa, chronicznym katarem, pokrzywka, obrzekami naczyniowo-nerwowymi, alergicz¬ nym zapaleniem spojówek, uczuleniami pokarmowymi, odczynami wywolanymi przez lekarstwa i surowice, ugryzieniami i uzadleniami przez owady oraz reakcjami odczule ni owymi. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w warunkach wynikajacych z ich dzialania przeciwswiadowego, wlacznie z leczeniem alergicznym zapalen skóry, swierzbiaczki, swiadu w okolicy odbytu i narzadów plciowych i swiadu o charakterze niespecyficznym, takiego jak egzema, lub o cha¬ rakterze specyficznym, takiego jak ospa wietrzna, uczulenie na swiatlo i zapalenie skóry wywolane opalaniem sie. Dzieki zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku mozna obja¬ wowo leczyc stany alergiczne a takze przeciwdzialac uwalnianej histaminie, stosujac efekty¬ wne dawki zwiazków o wzorze 1. Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja - jak stwierdza sie - dzialania uspokajajacego i maja jedynie nieznacznie dzia¬ lanie przeciwcholinergiczne.Ilosci zwiazków czynnych otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stosowanych w wyzej wymienionych stanach chorobowych zmienia sie w zaleznosci od zastosowanego zwiazku, sposobu podawania oraz warunków leczenia oraz gatunku ssaka podda anego leczeniu i ostatecznie jest ustalana przez lekarza. Korzystna dawka przy doustnym stosowaniu substancji czynnej wytwa¬ rzanej sposobem wedlug wynalazku u ssaków zawiera sie w zakresie od 0,003 do 1,0 mg na 1 kg wagi ciala na dzien, a zwlaszcza od 0,04 do 0,24 mg/kg. Na przyklad typowa dawka stosowana u ludzi wynosi 0,12 mg/kg wagi ciala na kazdy dzien stosowania.Wymagana dawke dzienna podaje sie korzystnie w postaci 1-6 dawej jednorazowych w odpo¬ wiednich odstepach czasu w ciagu dnia, jesli zachodzi taka potrzeba. Jesli stosuje sie daw¬ ki jednorazowe zwiazku o wzorze 1, wówczas wielkosc tych dawek lezy korzystnie w zakresie od 0,014 do 0,03 mg/kg ciala; na przyklad typowa jednorazowa dawka przeznaczona do stosowa¬ nia u ludzi wynosi od 1 do 20 mg, na przyklad 4 lub 6 mg.Zwiazek o wzorze 1 mozna wprawdzie podawac oddzielnie jako surowa substancje chemicz¬ na, jednakze korzystniej jest podawac go w preparatach farmaceutycznych, stosowanych zarów¬ no w weterynarii jak i w leczeniu ludzi, w których zwiazek o wzorze 1 wystepuje razem z jed¬ nym lub z wieksza iloscia nosników akceptowalnych z farmaceutycznego punktu widzenia oraz ewentualnie z innymi substancjami leczniczymi. Na przyklad substancja czynna moze w prepara¬ tach wystepowac razem ze srodkami sympatykomimetycznymi, takimi jak pseudoefedryna zmniej¬ szajaca przekrwienie, ze srodkami przeciwko kaszlowi, takimi jak kodeina, ze srodkami znie¬ czulajacymi, ze srodkami przeciwzapalnymi, ze srodkami przeciwgoraczkowymi lub ze srodkami wykrztusnymi. Stosowane nosniki musza byc akceptowalne pod wzgledem farmaceutycznym w tym sensie, ze moga byc mieszane z innymi skladnikami preparatu i nie szkodza osobnikom przyj¬ mujacym ten preparat.Preparaty substancji czynnej przydatne sa do stosowania doustnego, doodbytniczego, lo¬ kalnego, donosowego, doocznego lub pozajelitowego, w tym do stosowania podskórnego, domies¬ niowego i dozylnego. Preparaty te moga byc korzystnie przygotowywane w postaci dawek jedno¬ razowego uzytku, przy zastosowaniu sposobów znanych w farmacji. Wszystkie te sposoby obej¬ muja operacje laczenia substancji czynnej z nosnikiem, który sklada sie z jednego lub wiek¬ szej ilosci pomocniczych skladników. W ogólnym przypadku preparaty te przygotowywane sa przez bezposrednie polaczenie w sposób powszechnie przyjety substancji czynnej z cieklym nosnikiem lub z dokladnie rozdrobnionym stalym nosnikiem lub z oboma tymi nosnikami, a na¬ stepnie - jesli jest to konieczne - przez przeprowadzenie uzyskanego produktu do wymaganej postaci uzytkowej.Preparaty substancji czynnej przydatne do stosowania doustnego moga byc dostarczane w postaciach jednostkowego uzycia, takich jak kapsulki, tabletki lub pastylki, z których kaz-6 140 708 da zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, bedacej zwiazkiem o wzorze 1, w postaci pro¬ szków lub granulek lub w postaci zawiesin w cieczach wodnych i nie wodnych, takich jak syrop, eliksiry, emulsje i wyciagi.Tabletki moga byc wytwarzane przez prasowanie lub wytlaczanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub wiecej skladników pomocniczych. Prasowane tabletki moga byc przygotowywane przez prasowanie w odpowiednich urzadzeniach, w oparciu o substancje czynna znajdujaca sie w pos¬ taci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, które ewentualnie miesza sie ze srodkami wia¬ zacymi, srodkami dezinegrujacymi, srodkami smarujacymi, inertnymi rozcienczalnikami, srodka¬ mi powierzchniowo-czynnymi lub srodkami dyspergujacymi. Tabletki wytlaczane skladaja sie z mieszaniny sproszkowanej substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami i moga byc wytlaczane w odpowiednich urzadzeniach.Syropy moga byc sporzadzane przez dodanie substancji czynnej do stezonego wodnego roz¬ tworu cukru, na przyklad sacharozy, do którego moga byc dodane równiez inne skladniki pomoc¬ nicze. Takimi skladnikami pomocniczymi moga byc substancje zapachowe, substancje zapobiega¬ jace krystalizacji cukru lub substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc poszczególnych skladni¬ ków, takie jak alkohole wielowodorotlenowe, na przyklad gliceryna lub sorbit, oraz odpowied¬ nie srodki konserwujace.Preparaty przewidziane do stosowania doodbytniczego moga byc przygotowywane w postaci czopków przy uzyciu typowych nosników, takich jak maslo kakaowe uwodornione tluszcze lub uwo¬ dornione karboksylowe kwasy tluszczowe.Preparaty przewidziane do pozajelitowego stosowania maja dogodna postac wodnych prepa-^ ratów substancji czynnej, które sa korzystnie izotoniczne z krwia pacjenta.Preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie sa oczyszczonymi wodnymi roztworami sub¬ stancji czynnej, zawierajacymi srodki konserwujace oraz srodki izotoniczne, takie preparaty sa nastawiane na pH oraz stan izotoniczny zgodny ze stanem blon sluzowych nosa.Preparaty przeznaczone do stosowania doocznego wytwarzane sa w podobny sposób jak pre¬ paraty przeznaczone do rozpylania w nosie, z wyjatkiem tego, ze ich pE oraz charakter izo¬ toniczny dostosowany jest do warunków panujacych w oczodole.Preparaty przeznaczone do stosowania miejscowego zawieraja substancje czynna rozpusz¬ czona lub zawieszona w jednym lub kilku czynnikach, takich jak oleje mineralne, ropa nafto¬ wa, alkohole wielowodorotlenowe lub inne substancje podstawowe stosowane w miejscowych pre¬ paratach farmaceutycznych. Celowe moze byc tu stosowanie innych dodatków pomocniczych, jak to pokazano w dalszej czesci opisu.Oprócz wyzej wymienionych skladników preparaty te moga zawierac jeden lub wiecej skla¬ dników, takich jak rozcienczalniki, substancje buforowe, srodki zapachowe, spoiwa, srodki dezintegrujace, srodki powierzchniowo-czynne, srodki zageszczajace, srodki smarujace, srod¬ ki konserwujace, wlacznie z antyutleniaczami, oraz inne substancje o podobnym charakterze.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Wszystkie tem¬ peratury podane sa w stopniach Celsjusza.Dzialanie przeciwhistaminowe.A. Dzialanie przeciwhistaminowe in vitro: wyizolowuje sie miesien podluzny dolny jeli¬ ta kretego swinki gwinejskiej /Hartley, samiec 250-400 g/ i umieszcza ten organ pod napreze¬ niem 300 mg. Po 1 godzinie dochodzenia do stanu równowagi, uzyskuje sie kumulatywne krzywe odpowiedzi na stezenie histaminy /van Rossun J.M., Arch.Int.Pharmacodyn.Ther., 143, 299-330, 1963/. Po przemyciu tkanki inkubuje sie ja przez 1 godz. z testowym zwiazkiem a nastepnie przeprowadza sie doswiadczenie w celu wyznaczenia drugiej krzywej stezeniowej odpowiedzi na histamine. Przesuniecia na prawo krzywych stezeniowej odpowiedzi antagonistów wykorzystuje sie do sporzadzenia wykresu Schilda /Arunlakshana, 0. i Schild H.O., Er., J.Pharmacol. 14, 46-58, 1959/• Regresja wartosci log/dr-1/ wzgledem log/B/ stanowi molarne stezenia anatago- nisty i pozwala na oszacowanie wartosci pAp, to znaczy wartosci ujemnego logarytmu ze ste¬ zenia antagonisty, który przesuwa krzywe stezeniowej odpowiedzi na histamine w próbie porów¬ nawczej dwukrotnie bardziej na prawo.140 708 Tabela 1 Wyniki próby przeciwhistaminowej in vitro Zwiazek o wzorze 1 HjOOO /E/-2-CH=CHC02H I -2-GH2CH2C02H I /E/-2-CH=CH.C02H I /E/-2-CH=CHC02Et I /E/-2-CH=CHC0NH2 I /E/-2-CH=CHC02H /E/-2-CH=CHC02H /E/-2-CH=CHC0NCH2C02H I -2-00^ /E/-2-CH=CHC02H I -2-C02H /E/-2-CH=CHC02H j ! z N N N N N N N N CH N N CH NR2R3 3-pirolidyna fi ti it tt « tt ti tt N/CH3/2 tt tt j*4 CH3 CHj Cl CH3 CH3 OGH3 cp3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 P^ 8,6 9,2 9,0 7,7 8,49 8,94 1 10,4 6,9 8,1 6,2 8,9 8,8 B. Dzialanie przeciwhistaminowe in vivo: Swinki gwinejskie /Hartley, samiec, 300-350 g/ utrzymuje sie na czczo przez 20 godzin i nastepnie podaje im doustnie lub w fonie zas¬ trzyku testowany zwiazek. Po uplywie 1 godziny od podania poszczególne swinki gwinejskie umieszcza sie w czystej plastikowej komorze, która nasyca sie i w sposób ciagly gazuje 0,25 % histaminy z rozpylacza aerozolowego. Swinki gwinejskie obserwuje sie na obecnosc objawów nadczulosci histarninowej /na przyklad kaszel, kichanie, silne ruchy brzuszne, sinica lub utrata równowagi/. W warunkach testu zapasc zwierzat kontrolnych nastepuje srednio po uply¬ wie 33 sekund. Wartosc ED^ oslony przeciwhist aminów ej wylicza sie z analizy statystycz¬ nej. W tescie tym wartosc EDj-0 wskazuje wielkosc dawki przy której 50tf testowanych zwie¬ rzat bylo calkowicie oslonietych przeciwhistaminowo w czasie próby /1 godzina po podaniu dawki/. Calkowita oslone definiuje sie jako brak objawów histaminowych przez 6 minut prze¬ bywania w komorze aerozolowej /w przyblizeniu dziesieciokrotnosc czasu, po którym wystapi¬ la zapasc u zwierzat kontrolowanych/.Tablica 2 Wyniki próby przeciwhistaminowej Zwiazek Triprolidyna A I B I ° I D EDcq /mg/kg, doustnie/ 5,77 0,44 I 0,17 1,7 0,646 140 708 Dodatkowo stwierdza sie, ze zwiazek A posiada dlugotrwale dzialanie przeciwhistarninowe /to znaczy 11 mg/kg podane doustnie wartosc EDcq po 24 godzinach oslony/.Przyklad I. /B/-3-[6-/J-acetoksy-1-/zl-tolilo/prop-1B-enyl7-2-PirydyloJakry- lan etylu.Mieszanine B-5-f6-^-acetoksy-1-/4-tolilo/-prop-2-enyi7-2-pirydyljakrylanu etylu /1.0 g/ i chlorku bis/benzoilonitryl/ palladu/II/ /50 mg/ rozpuszczona w acetonitrylu /25 ml/ ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 24 godziny. Zatezanie w prózni daje ciemno czerwony olej zawierajacy mieszanine stereoizometrycznych octanów. Po kolumnie chromatograficznej z krzemem /50 g/ i eluatem stanowiacym mieszanine heksanu i eteru /1:1/ i zebraniu frakcji, otrzymuje sie oddzielone izomery. Z jednej frakcji otrzymuje sie izo- mer-E,B tytulowego zwiazku /0,16 g/ o temperaturze topnienia 96-97°C w postaci jasno zól¬ tych igiel. Dalsza ilosc /O,14 g/ otrzymuje sie z innej frakcji przez zatezenie i roztar¬ cie z heksanem. Obie próbki zidentyfikowano przez t.l.c, i.r. i n*m.r. jako izomer -E,E ty¬ tulowego zwiazku./E/-5- f6-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-IE-enylq/-2-pirydylojakrylan etylu.Mieszanine powyzszego E,E-octanu /182 mg/, tetrakistrifenylo-fosfino-palladu /O/ /6 mg/t trifenylofosfiny /2f5 mg/ i pirolidyny /0f05 ml/ rozpuszczona w acetonitrylu /2,5 ml/ ogrzewa sie w temperaturze 75°C w atmosferze azotu przez 6 godzin. Po ochlodzeniu, miesza¬ nine wylewa sie do wody /25 ml/ i zakwasza dodajac 2N wodnego roztworu kwasu solnego. Nie¬ rozpuszczalna substancje zawierajaca nieprzereagowany octan ekstrahuje sie eterem /15 ml/ i ekstrakt ten po osuszeniu i zatezeniu pod próznia daje 100 mg odzyskanego octanu. Wodna warstwe neutralizuje sie przez dodanie wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje eterem /20 ml/ i ekstrakt przemywa sie woda /10 ml/ i solanka /5 ml/ i suszy* Zatezanie pod próznia daje izomer-E,E tytulowego zwiazku w postaci wolno krystalizujacego oleju /50 mg/ który po roz¬ tarciu z benzyna lakowa /4O/600/ daje biale cialo stale /26 mg/. Pózniejsza identyfikacja przez t.l.c, i.r. i n.m.r. potwierdza izomer-E,E tytulowego zwiazku.Kwas /E/-f6-/5-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo/-2-pirydylojakrylowy.Miesza sie uzyskany wyzej zwiazek /39 g jako zanieczyszczony zwiazek/, etanol /750 ml/ i roztwór wodorotlenku sodu /150 ml, 1H/ i mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej pod zmniejszonym cisnieniem usuwajac alkohol tak szybko jak to mozliwe. Do pozostalego wodnego roztworu dodaje sie kwas siarkowy /150 ml, 0,5 U/ i obojetny roztwór odparowuje sie do su¬ cha pod próznia. Sucha stala pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropanolem /4 x 200 ml/.Czesciowe odparowanie i ochlodzenie daje 19 g kwasu /E/-3-f6-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop- -1E-enylq7-2-pirydylolakrylowego o temperaturze topnienia 220-220°C /z rozkladem/.Przyklad II. Szczawian /E/-3-/6-3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo/-2- -pirydylo/-akrylamidu. Roztwór kwasu /EC3-f6-/5-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo7-2-pi- rydylolakrylowego /1,75 % g/ w bezwodnym dwuchlorometanie /15 ml/, zawierajacym N-metylo- morfoline /0,31 g/t chlodzi sie do -20° i poddaje dzialaniu chloromrówczanu izobutylu /0,45 g/. Po 2 minutach podaje sie malym strumieniem gazowy amoniak przez 10 minut. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0° przez 1 godzine i zadaje woda /10 ml/. Faze organiczna oddzie¬ la sie, przemywa woda, suszy i odparowuje do sucha. Pozostaly amid /1,4 g/ zadaje sie kwa¬ sem szczawiowym /0,3 g/ w izopropynolu i otrzymuje zwiazek wymieniony w tytule przykladu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 198-9° /rozklad/.Przyklad III. Szczawian /E/-3-/6-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo/-2- -pirydylo/akrylanu etylu. Roztwór kwasu /E/-3-{6-/5-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo7- -2-pirydylo]akrylowego, w etanolu /25 ml/, zawierajacym kwas siarkowy /0,5 ml/ ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. i szybko odparowuje do 10 ml pod próznia.Roztwór zadaje sie lodem i nadmiarem roztworu amoniaku, a nastepnie ekstrahuje eterem. Do¬ danie kwasu szczawiowego /0,13 g/ w etanolu /5 ml/ do suchego eterowego roztworu powoduje wytracenie sie soli szczawiowych, które krystalizuja z octanu etylu w postaci bialych gra¬ nia stoslupów o temperaturze topnienia 155-6°.140 708 9 Przyklad IV, Kwas 3-/6-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enylo/-2-pirydylo/ /prop-2E-enamidooctowy. Roztwór chloromrówczanu izobutylu /1,44 g/ w bezwodnym dwuchlorome- tanie /5 ml/ dodaje sie do mieszanego i oziebionego /-25°/ roztworu kwasu /E/-3-fo-/5-pi- rolidyno-1-/4-tolilo/prop-1E-enyloJ-2-pirydylo?akrylowego /3f85 6/ w dwuchlorometanie /30 m.l/t zawierajacym N-metylomorfine /1,1 g/. Po 2 minutach dodaje sie chlorowodorek metylowe¬ go estru glicyny /1,25 g/ i N-metylomorfoline /1 g/ w dwuchlorometanie /25 ml/. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0° przez 1 godzine a nastepnie poddaje dzialaniu roztworu wo¬ doroweglanu potasu /12 ml, 2M/. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odpa¬ rowuje. Tak otrzymany oleisty ester zmydla sie i otrzymany kwas krystalizuje sie z izopro- panolu. Zwiazek wymieniony w tytule przykladu krystalizuje w postaci bezbarwnych graniasto- slupów o temperaturze topnienia 257-8° /rozklad/.Przyklad V. Kwas 3-/3-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1-enylo/fenylo/propio- nowy. 3-/4-toluoilo/ nynamonian etylu /3,0 g/ w roztworze octanu etylu /90 ml/ wytrzasa sie z wodorem w obecnosci niklu Raneya jako katalizatora az zostanie zaabsorbowany nieco wie¬ cej niz 1 molowy równowaznik wodoru. Po usunieciu katalizatora przez filtracje, pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie /200 ml/, dodaje sie manganianu baru /14 g/ i mieszanine miesza sie w 50° przez 2 godziny. Przesaczony roztwór odparowuje sie uzyskujac czysty 3- -/3-/4-toluoilo/-fenylo/propion etylu w postaci zóltego oleju. Czesc tego oleju hydrolizuje sie rozcienczonym wodnoalkoholowym roztworem wodorotlenku sodowego, uzyskujac odpowiedni kwas karboksylowy o temperaturze topnienia 137-138,5°• Otrzymany ketoester poddaje sie konwersji, poprzez mieszanine izomerów 3-/3-/3-piro- lidyno-1-/4-tolilo/-prop-1-enylo/fenylo/propionianu etylu, do kwasu /E/-3-/3-pirolidyno-1- -/4-tolilo/prop-1-enylo/fenylo/propionowego o temperaturze topnienia 138-140°C i kwasu /Z/-3-/3-/3-pirolidyno-1-/4-tolilo/prop-1-enylo/fenylo/propionowego, którego nie wydziela sie w postaci czystej.Przyklad VI. Izomeryzacja /E/-/6-/3-pirolidyno-1-/4-toliio/prop-1-Z-enyio/-2- -pirydylo/akrylanu etylu. Powyzszy ester /13,9 g/ miesza sie z kwasem siarkowym o steze¬ niu 90 % wagowych /28 ml/ i mieszanine ogrzewa sie mieszajac w 130°C przez 5 godziny. Po schlodzeniu mieszanine stopniowo wlewa sie do schlodzonego etanolu /300 ml/. Roztwór ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, zateza pod próznia do okolo jednej trzeciej objetosci i wlewa sie do niej nadmiar tluczonego lodu. W celu otrzymania wolnej zasady do¬ daje sie wodny roztwór amoniaku, które ekstrahuje sie eterem /500 ml/, ekstrakt przemywa sie woda /2 x 250 ml/, solanka /100 ml/ i suszy. Filtracja i zatezanie pod próznia daja czerwony staly produkt /11,9 6, 85 %/, skladajacy sie z mieszaniny z acetonitrylem /5C ml/.Po schlodzeniu w lodówce uzyskuje sie prawie bialy staly produkt, który filtruje sie i przemywa chlodnym acetonitrylem. Substancja ta /7,5 S/ jest rzeczywiscie czystym izomerem E, E.Przyklad VII. Kwas 6-/V/4-chloroferiylo/-3-dwumetyloaminopropylg7-2-pirydy- nokarboksyIowy. Do mieszanego roztworu 2,6-dwubrornopirydyny /100 g/ w bezwodnym eterze /1 1/ w atmosferze azotu w -70° dodaje sie kroplami przez 2 godziny roztwór n-butylolitu /270 ml, 1,7N w heksanie/. Po dodatkowym mieszaniu przez 0,5 godziny dodaje sie roztwór p-chlorobenzaldehydu /65 g/ w bezwodnym eterze /500 ml/ w czasie 1 godziny. Mieszanina reak¬ cyjna ogrzewa sie do temperatury 0° a nastepnie wylewa sie ja do wodnego roztworu kwasu solnego /1 1, 4N/. Warstwe eterowa oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo dwo¬ ma porcjami eteru /30C ml/. Polaczone warstwy eterowe przezjywa sie woda /500 ml/, suszy /NapSO./ i zateza do postaci syropu. Surowy produkt chromatografuje sie na silikozelu /Waters Prep 500/ w chlorku metylenu, uzyskujac alkohol 0C-/6-bromo-2-pirydylo/-4—chloro- benzylowy /93,8 g/ o temperaturze topnienia 64,5-65°. Chromatografia cienkowarstwowa /si- likozel, heksan - octan etylu 1:1 /Rf 0,56. NMP /SO HHzf CDCiy /d, 1H/, 7,04-7,51 /m, 7K/.10 140 708 Obliczono dla C^HgBrClNO: C 48,27; H 3,04; N 4,69.Znaleziono: C 48,32; H 3,05; N 4,67.W chlorku metylenu /400 ml/ rozpuszcza sie benzhydrol /68 g/ i dodaje do mieszanej za¬ wiesiny chlorochromianu piiydyniowego /120 g/ w chlorku metylenu /500 ml/. Po 22 godzinach rozpuszczalnik dekantuje sie a pozostajacy szlam przemywa czterema porcjami eteru /250 ml/.Polaczone warstwy organiczne przesacza sie przez Florisil /500 g/ i odparowuje. Puszysta stala pozostalosc /78,6 g/ rekrystalizuje sie mieszanina heksanu i chlorku metylenu uzysku¬ jac 2-bromo-6-/4-chlorobenzoilo/pirydyne /71,8 g/ o temperaturze topnienia 83,5-84°. Chro¬ matografia cienkowarstwowa /silikozel, heksan - octan etylu 4:1 /Rf 0,48. NMR /80 MHz, CDCl,/cT 7,26 8,16 /m, 7H/.Obliczono dla C^BrClNO C 48,60; H 4,72; N 2,38; Cl 11,96; Br 26,95.Znaleziono: C 48,70; H 4,68; N 2,44; Cl 11,92; Br 26,87.Roztwór n-butylolitu /60 ml, 1,55M w heksanie/ dodaje sie kroplami przez 45 minut do mieszanej zawiesiny bromku /2-dwumetyloaminoetylo/trójfenylofosfoniowego /38,1 g/ w bezwod¬ nym tetrahydrofuranie /500 ml/ w atmosferze azotu. Po dodatkowym mieszaniu przez 4 godziny o temperaturze pokojowej dodaje sie kroplami roztwór 2-bromo-6-/4—chlorobenzoilo/piiydyny /27,3 g/ w suchym tetrabydrofuranie /200 ml/. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej przez 20 minut a nastepnie ogrzewa chlodnica zwrotna przez 80 minut, schladza do tem¬ peratury pokojowej i wylewa do wody /500 ml/. Warstwe eterowa oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje sie trzema dodatkowymi porcjami eteru. Warstwy eterowe laczy sie, przemywa wo¬ da, suszy /MgSOn/ i odparowuje uzyskujac olej, któiy nastepnie rozciera sie z heksanem /500 ml/. Warstwe heksanowa de kantuje sie i zateza uzyskujac surowa mieszanine izomerycznych al¬ kenów Z i E, które nastepnie rozdziela sie chromatograficznie /Waters Prep 500/ na silika¬ zelu w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu 95 : 5 /E, 7,53 g; Z, 15, 19 g/. Poszczegól¬ ne izomery chromatografuje sie ponownie na siiikazelu w octanie etylu. /Z/-2-Bromo-6-/V -/4—chlorofenylo/-3-dwumetyloaminoalilo7pirydyna temperatura topnienia 56-62°, R^ 0,41 na silikazelu /metanol/. NMR /80 MHz, CDClz/cT2,25 /S, 6H/, 3,11 /d, 2H/ 6,26 /t, 1K/, 7,04- -7,64 /m, 7H/.Obliczono dla C16H16BrClN2; C 54,64; H 7,97; N 4,59; Cl 10,08; Br 22,73.Znaleziono: C 54,71; H 7,99; N 4,56; Cl 10,07; Br 22,69./E/-2-Bromo-6-^-/4-chlorofenylo/-3-/dwumetyloaminoallilo7pirydyna, temperatura top¬ nienia 69-70°; Rf 0,52 na silikazelu /metanol/. NMR /80 MHz, CDCl5/cT2,22 /S, 6H/, 2,94 d-2H/, 6,76 /dd, 1H/, 7,02-7,45 /m, 7H/.Obliczono dla C16H16BrCIN2: C 54,64; H 7,96; N 4,59; Cl 10,08; Br 22,73.Znaleziono: C 54,55; H 7,99; N 4,56; Cl 10,10; Br 22,78.Do roztworu alkenu o konfiguracji Z /1,1 g/ w bezwodnym tetrahydrofuranie /7 ml/ do¬ daje sie kroplami przy mieszaniu w atmosferze azotu w -70° przez 15 minut roztwór n-buty¬ lolitu /2,0 ml, 1,5M w heksanie/. Po dodatkowym mieszaniu przez 15 minut w -70° na roztwór dziala sie gazowym dwutlenkiem wegla a nastepnie ogrzewa go do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie /10 ml/ i po dodaniu gazowego chlorowodorku /3,1 ml, 1N/ usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Chromatografia pozostalosci /Waters Prep 500, silikazel, mieszanina chlorku metylenu i me¬ tanolu 3:1/ daje kwas /Z/-6-/5l-/4-chlorofenylo/3-dwumetyloaminoallilQ7piiydyno-2-karbo- ksylowy. Chromatografia cienkowarstwowa /silikozel, chiorek'metylenu + metanol 3 : 1/ R* 0,26. NMR /60 MHz, CDClj/ (f 2,83 /S, 6H/, 3,64 /d, 2H/, 6,08 /t, 1H/, 7,0-8,3 /m, TH/, 8,9 /br, wymienne/.Zwiazek ten /0,30 g/ redukuje sie w etanolu /150 ml/ na weglu aktywnym zawierajacym 10 % platyny /1,9 g/ przez 72 godziny. Katalizator usuwa sie przez przesaczenie przez zlo¬ ze Celitu a pzzesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na silikazelu /Waters Prep 500/ w metanolu /chromatografia cienkowarstwowa R.p 0,32 na silikazelu w metanolu/, a nastepnie produkt dalej oczyszcza metoda chromatogra-140 708 11 fii z odwrócona faza /C18, metanol - woda 55*45/* Uzyskuje sie kwas 6-/1-/4-chlorofenylo/-3- -dwumetyloaminopropylo/-2-pirydynokarboksylowy /0,14 g/ jako dwuhydrat /K^.31 na C.g w ukla¬ dzie metanol - woda 55:45/. NMR /80 MHz, CDC1,/ (T 2,30-2,70 /m, 2H9, 2,85/ S, 6H/ nalozone na 2,70-3,15 /m, 2H/, 3,83 /br, wymienne/ 4,40 /br t, 1H/, 6,90-7,45 /m, 5H/, 7,68 /dd, 1H/, 8,13 /d, 1H/.Obliczono dla C^^CLM^ . 2H20? C 57,54; H 6,53; N 7,89; Cl 9,99- Znaleziono: C 57,68; H 6,52; N 7,86? Cl 10,10, Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 ato- 1 mach wegla w czesci alkilowej w którym R oznacza grupe /CHp/ w której n oznacza liczbe od O do 7, lub grupe /CH2/aCH=CH/CH2/b w której a i b niezaleznie od siebie oznaczaja liczbe od O do 5 a suma a i b nie moze przekraczac 5, R2 i R* sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu ozna¬ czaja nasycony heterocykliczny pierscien posiadajacy 4-6 pierscieni taki jak pierscien pi- rolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, cyjanowa, acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub alkilowa o 1-4 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza N a A i B kazdy oznacza atom wodoru lub ugrupowanie -CA-CB- oznacza -C=C-, znamie n - n y tym, ze zwiazek o wzorze 6 lub jego ester alkilowy o 1-6 atomach wegla w czesci 12 3 4 alkilowej w którym X, A, B oraz R , R , r i R maja wyzej podane znaczenia a L oznacza grupe usuwalna taka jak atom chloru, bromu lub grupa toluenosulfonianowa, metanosulfonia- nowa lub acyloksylowa poddaje sie reakcji z amina HNR2R* w której R~ i R* maja wyzej poda¬ ne znaczenie a nastepnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze 1, 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 w któ¬ rym Ry. oznacza grupe /CK2/2 lub CH=CH, R^ oznacza grupe metylowa, trójfluorometylowa, me- toksylowa, atom bromu lub chloru a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz, 1 23 2 3 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR Tr w której ugrupowanie R R^ oznacza grupe dwune- tyloaminowa. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 ato- mach wegla w czesci alkilowej w którym R oznacza grupe /CH2/ w której n oznacza liczbe od O do 7, lub grupe /CH-/ CH=CH/CH2A w której a i b niezaleznie oznaczaja liczbe od O do 5 a suma a i b nie moze przekraczac 5, R2 i R* s3 takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja na¬ sycony heterocykliczny pierscien posiadajacy 4-6 pierscieni taki jak pierscien pirolidyno- wy, piperydynowy lub morfolinowy, R^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, cyjanowa, acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub al¬ kilowa o 1-4 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza CE a A i B kazdy oznacza atom wodoru lub ugrupowanie -CA-CB- oznacza -C=C-, znamie nny tym, ze zwiazek o wzorze 6 lub jego ester alkilowy o 1-6 atomach wegla w czesci alki- 12 3 4 lowej w którym X, A, B oraz R , R , Br i R maja wyzej podane znaczenia a L oznacza grupe opuszczajaca taka jak atom chloru, bromu lub grupa toluenosulfonianowa, met anosulfoniano¬ wa lub acyloksylowa poddaje sie reakcji z amina HNR2Rz w której Rp i R7 maja wyzej podane znaczenie a nastepnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze 1. 4. Sposób wedlug zastrz, 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 w któ-12 140 708 rym R. oznacza grupe /CH^/p luD CH=CH, R^, oznacza grupe metylowa, trójfluorometylowa, meto- ksylowa, atom bromu lub chloru a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1 23 P 5 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR R^ w której ugrupowanie R R^ oznacza grupe dwume- tyloaminowa.R1C02H H .R CH2 -N WZÓR 1 2 *3 R1 C02H -N WZÓR 2 R^OOH C-C H R.T CHL-N 2 I R2 R- R3 WZDR 3a140 708 R4A RlCOOH H c = c \ CH2- ?2 N I Ro WZÓR 3b R)C02H H -CH2-CH2N WZÓR 5 R] C02H H A-C—c-B R4 CH2L WZÓR 6 R] COpH WZÓR ? R1CO2H WZÓR 8140 708 .Rl C02H fr CH2NR2R3 WZÓR 9 0- (Rg)3P+= CH CH20— WZÓR 40 Haf(R9)3P+CH2CH20 O- WZÓR iA Pracownia Pblfeiaficzitt UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 ato- 1 mach wegla w czesci alkilowej w którym R oznacza grupe /CHp/ w której n oznacza liczbe od O do 7, lub grupe /CH2/aCH=CH/CH2/b w której a i b niezaleznie od siebie oznaczaja liczbe od O do 5 a suma a i b nie moze przekraczac 5, R2 i R* sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu ozna¬ czaja nasycony heterocykliczny pierscien posiadajacy 4-6 pierscieni taki jak pierscien pi- rolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, cyjanowa, acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub alkilowa o 1-4 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza N a A i B kazdy oznacza atom wodoru lub ugrupowanie -CA-CB- oznacza -C=C-, znamie n - n y tym, ze zwiazek o wzorze 6 lub jego ester alkilowy o 1-6 atomach wegla w czesci 12 3 4 alkilowej w którym X, A, B oraz R , R , r i R maja wyzej podane znaczenia a L oznacza grupe usuwalna taka jak atom chloru, bromu lub grupa toluenosulfonianowa, metanosulfonia- nowa lub acyloksylowa poddaje sie reakcji z amina HNR2R* w której R~ i R* maja wyzej poda¬ ne znaczenie a nastepnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze 1,
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 w któ¬ rym Ry. oznacza grupe /CK2/2 lub CH=CH, R^ oznacza grupe metylowa, trójfluorometylowa, me- toksylowa, atom bromu lub chloru a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz, 1 23 2 3 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR Tr w której ugrupowanie R R^ oznacza grupe dwune- tyloaminowa.
3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 ato- mach wegla w czesci alkilowej w którym R oznacza grupe /CH2/ w której n oznacza liczbe od O do 7, lub grupe /CH-/ CH=CH/CH2A w której a i b niezaleznie oznaczaja liczbe od O do 5 a suma a i b nie moze przekraczac 5, R2 i R* s3 takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja na¬ sycony heterocykliczny pierscien posiadajacy 4-6 pierscieni taki jak pierscien pirolidyno- wy, piperydynowy lub morfolinowy, R^ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, cyjanowa, acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub al¬ kilowa o 1-4 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza CE a A i B kazdy oznacza atom wodoru lub ugrupowanie -CA-CB- oznacza -C=C-, znamie nny tym, ze zwiazek o wzorze 6 lub jego ester alkilowy o 1-6 atomach wegla w czesci alki- 12 3 4 lowej w którym X, A, B oraz R , R , Br i R maja wyzej podane znaczenia a L oznacza grupe opuszczajaca taka jak atom chloru, bromu lub grupa toluenosulfonianowa, met anosulfoniano¬ wa lub acyloksylowa poddaje sie reakcji z amina HNR2Rz w której Rp i R7 maja wyzej podane znaczenie a nastepnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze 1.
4. Sposób wedlug zastrz, 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 w któ-12 140 708 rym R. oznacza grupe /CH^/p luD CH=CH, R^, oznacza grupe metylowa, trójfluorometylowa, meto- ksylowa, atom bromu lub chloru a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1 23 P 5 poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR R^ w której ugrupowanie R R^ oznacza grupe dwume- tyloaminowa. R1C02H H .R CH2 -N WZÓR 1 2 *3 R1 C02H -N WZÓR 2 R^OOH C-C H R. T CHL-N 2 I R2 R- R3 WZDR 3a140 708 R4A RlCOOH H c = c \ CH2- ?2 N I Ro WZÓR 3b R)C02H H -CH2-CH2N WZÓR 5 R] C02H H A-C—c-B R4 CH2L WZÓR 6 R] COpH WZÓR ? R1CO2H WZÓR 8140 708 .Rl C02H fr CH2NR2R3 WZÓR 9 0- (Rg)3P+= CH CH20— WZÓR 40 Haf(R9)3P+CH2CH20 O- WZÓR iA Pracownia Pblfeiaficzitt UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130zl PL PL
PL1983240412A 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds PL140708B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL240412A1 PL240412A1 (en) 1985-01-30
PL140708B1 true PL140708B1 (en) 1987-05-30

Family

ID=26281898

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245843A PL140811B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245845A PL141639B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983240412A PL140708B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245841A PL140809B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245844A PL140812B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245843A PL140811B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245845A PL141639B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245841A PL140809B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds
PL1983245842A PL140810B1 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Process for preparing novel pyridyl compounds

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0085959B1 (pl)
JP (2) JPS6479153A (pl)
KR (6) KR880001466B1 (pl)
AT (2) ATE42282T1 (pl)
AU (1) AU555083B2 (pl)
BG (6) BG42185A3 (pl)
CA (2) CA1249830A (pl)
CS (1) CS235306B2 (pl)
CY (1) CY1627A (pl)
DD (1) DD209446A5 (pl)
DE (2) DE3382321D1 (pl)
DK (1) DK164662C (pl)
ES (6) ES8403872A1 (pl)
FI (1) FI82450C (pl)
GB (1) GB2114565B (pl)
GR (1) GR77407B (pl)
HK (1) HK25892A (pl)
HU (1) HU189223B (pl)
IE (1) IE54600B1 (pl)
IL (3) IL78419A (pl)
MC (1) MC1498A1 (pl)
NL (1) NL930057I2 (pl)
NO (2) NO162556C (pl)
NZ (1) NZ203171A (pl)
PH (1) PH21348A (pl)
PL (6) PL140812B1 (pl)
PT (1) PT76192B (pl)
SG (1) SG106091G (pl)
SI (1) SI8310221A8 (pl)
SU (1) SU1301312A3 (pl)
UY (1) UY23404A1 (pl)
YU (1) YU44821B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3711866A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Hoechst Ag Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
JPH04506072A (ja) * 1989-06-19 1992-10-22 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 癌治療に有用であり、かつ抗ヒスタミン特性を有する医薬
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5420866A (en) * 1994-03-29 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system
US5866588A (en) * 1995-04-05 1999-02-02 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Imidazopyridine derivatives
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
IT1277597B1 (it) 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
JP2002212167A (ja) * 2001-01-22 2002-07-31 Nippon Nohyaku Co Ltd ジアセチルピリジン誘導体の製造方法
CN101838235B (zh) * 2009-06-12 2013-08-07 重庆华邦制药有限公司 3-苯基-3＇-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法
EP2619181A1 (en) * 2010-09-23 2013-07-31 Syngenta Participations AG Novel microbiocides
CN104254589B (zh) 2012-04-23 2016-06-15 沙特基础工业公司 基于太阳能的连续方法和用于通过相应的烷烃脱氢生产烯烃的反应器系统

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228802A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino-cétoniques
FR2197583B1 (pl) * 1972-09-07 1975-10-17 Rhone Poulenc Ind

Also Published As

Publication number Publication date
PL245841A1 (en) 1985-01-30
ES523417A0 (es) 1984-10-01
BG42003A3 (en) 1987-09-15
CA1275102C (pl) 1990-10-09
NL930057I1 (nl) 1993-09-01
CA1249830A (en) 1989-02-07
JPH0251897B2 (pl) 1990-11-08
ES8500235A1 (es) 1984-10-01
DK43683A (da) 1983-08-05
JPH0468B2 (pl) 1992-01-06
NZ203171A (en) 1986-12-05
HK25892A (en) 1992-04-16
PL140812B1 (en) 1987-05-30
NL930057I2 (nl) 1994-02-16
NO162556B (no) 1989-10-09
PH21348A (en) 1987-10-13
ES523415A0 (es) 1984-10-01
YU22183A (en) 1986-02-28
ES8500234A1 (es) 1984-10-01
ES519491A0 (es) 1984-04-01
YU44821B (en) 1991-02-28
KR880001466B1 (ko) 1988-08-11
EP0249950B1 (en) 1991-06-19
SI8310221A8 (en) 1995-10-31
JPH01301661A (ja) 1989-12-05
FI830380A0 (fi) 1983-02-03
ES8403872A1 (es) 1984-04-01
IL78419A0 (en) 1986-08-31
DK164662C (da) 1992-12-14
CS235306B2 (en) 1985-05-15
UY23404A1 (es) 1992-10-19
NO162556C (no) 1990-01-17
SU1301312A3 (ru) 1987-03-30
EP0085959A2 (en) 1983-08-17
FI830380L (fi) 1983-08-05
EP0085959A3 (en) 1984-07-18
MC1498A1 (fr) 1983-11-17
ES8500232A1 (es) 1984-10-01
AU555083B2 (en) 1986-09-11
IE830213L (en) 1983-08-04
NO830368L (no) 1983-08-05
NO172341C (no) 1993-07-07
NO874330L (no) 1983-08-05
ES8500233A1 (es) 1984-10-01
ES523416A0 (es) 1984-10-01
DK43683D0 (da) 1983-02-03
FI82450B (fi) 1990-11-30
DE3382321D1 (de) 1991-07-25
IL67829A0 (en) 1983-06-15
IL78419A (en) 1989-01-31
BG42005A3 (en) 1987-09-15
GR77407B (pl) 1984-09-13
ATE42282T1 (de) 1989-05-15
DD209446A5 (de) 1984-05-09
ES523418A0 (es) 1984-10-01
EP0085959B1 (en) 1989-04-19
ES523414A0 (es) 1984-10-01
GB2114565A (en) 1983-08-24
BG42185A3 (en) 1987-10-15
PL245842A1 (en) 1985-01-30
BG41822A3 (en) 1987-08-14
KR870001915B1 (ko) 1987-10-22
CA1275102A (en) 1990-10-09
PL140811B1 (en) 1987-05-30
ES8500231A1 (es) 1984-10-01
PL140809B1 (en) 1987-05-30
KR870001916B1 (ko) 1987-10-22
JPS6479153A (en) 1989-03-24
KR840003628A (ko) 1984-09-15
PL245845A1 (en) 1985-01-30
SG106091G (en) 1992-03-20
NO172341B (no) 1993-03-29
CY1627A (en) 1992-07-10
EP0249950A1 (en) 1987-12-23
BG41821A3 (en) 1987-08-14
PT76192B (en) 1986-01-24
DE3379654D1 (en) 1989-05-24
BG42004A3 (en) 1987-09-15
PT76192A (en) 1983-03-01
PL245843A1 (en) 1985-01-30
KR870001917B1 (ko) 1987-10-22
PL140810B1 (en) 1987-05-30
DK164662B (da) 1992-07-27
IE54600B1 (en) 1989-12-06
IL67829A (en) 1988-06-30
KR870001918B1 (ko) 1987-10-22
GB8302971D0 (en) 1983-03-09
PL240412A1 (en) 1985-01-30
HU189223B (en) 1986-06-30
NO874330D0 (no) 1987-10-16
PL141639B1 (en) 1987-08-31
AU1098283A (en) 1983-08-11
GB2114565B (en) 1985-06-26
PL245844A1 (en) 1985-01-30
FI82450C (fi) 1991-03-11
ATE64596T1 (de) 1991-07-15
KR870001927B1 (ko) 1987-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL140708B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
US20070293703A1 (en) Preparation and purification of synthetic capsaicin
WO2012129562A2 (en) Compounds and methods for inducing chondrogenesis
KR0178469B1 (ko) 흥분성 아미노산 길항제
CN110680823B (zh) 联苯磷酸酯类化合物的用途
US5252572A (en) Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DD206376A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzofuranonen
AU752820B2 (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
KR20050106421A (ko) 카르복실산 화합물
WO2005016881A1 (de) Bicyclische indolinsulfonamid-derivate
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
GB1600127A (en) Piperazine-dione derivatives
JP2005239611A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
DE60209029T2 (de) Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung
US3622610A (en) Sulfonate esters of gallic acid derivatives
US4690933A (en) Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
EP0133534B1 (en) Pyridyl compounds
US3910950A (en) Hexahydro-1H-furo(3,4-c)pyrrole compounds
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JPS5993021A (ja) フエノ−ル誘導体、その製造方法及びそれを用いた医薬調製剤
CS235349B2 (cs) Způsob výroby nových aminosloučenin