CS235306B2 - Method of new aminocompounds production - Google Patents

Method of new aminocompounds production Download PDF

Info

Publication number
CS235306B2
CS235306B2 CS83754A CS75483A CS235306B2 CS 235306 B2 CS235306 B2 CS 235306B2 CS 83754 A CS83754 A CS 83754A CS 75483 A CS75483 A CS 75483A CS 235306 B2 CS235306 B2 CS 235306B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
ester
Prior art date
Application number
CS83754A
Other languages
English (en)
Inventor
Geoffrey G Coker
John W A Findlay
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Priority to CS842019A priority Critical patent/CS235348B2/cs
Priority to CS842021A priority patent/CS235350B2/cs
Priority to CS842020A priority patent/CS235349B2/cs
Priority to CS842018A priority patent/CS235347B2/cs
Publication of CS235306B2 publication Critical patent/CS235306B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I (I)
H в yR2
R3 kde
R zněměná bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 ež 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu,
nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh obsahující 4 ež 6 členů v kruhu,
R) znamená vodík, halogen, hydrooqrskupinu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu s 1 · až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substiuuovanou 1 až 3 atomy halogenu,
X · znamená skupinu - N = nebo - CH = a
A a B představuj atomy vodíku nebo
CA - CB znamená - C = C - , ‘ nebo jejich solí, esterů nebo amidů·.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II
H
(II) kde
Rj až R^, X, A a B meai význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejich soli', estery nebo amidy.
R, může být přímý nebo rozvětvený řetězec nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo jednoduchá vazba. Výhodně R, obsahuje nejvýše jednu dvojnou nebo trojnou vazbu.
Rj s výhodou znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 0 až 7 nebo skupinu vzorce (CH2)aCH=CH(CHo)b, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.
Delší výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou sioučeniny Quecnéuú vzorce ixxa nebo obecného vzorce Illb kde
(Hle) (Illb) znamená skupinu vzorce (^¾)^ kde R2 R4A n je celé číslo 1 až 7 nebo skupinu vzorce (CH^^CHsCHCCH,,)^, kde a a b jsou nezávisle čísle 0 až 5 a součet a 8 b nepřesahuje 5,
R^ které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl (3 1 nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh (se 4 až 6 jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkyl (s nebo nižší alkoxyskupinu (s 1 až 4 atomy uhlíku).
až atomy uhlíku) Členy kruhu), až 4 atomy uhlíku)
Účelně n znamená 0 až 3 a s výhodou n značí 2. Účelně součet a a přičemž s výhodou jak a, tak b značí 0.
b nepřesahuje 2,
Účelně R^ a Jsou stejné nebo rozdílné a značí vždy metyl nebo etyl nebo tvoří / dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny Čtyřčlenný až Šestičlenný heterocyklický kruh, 8 výhodou nasycený heterocyklický kruh, jako pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový. NR^R^ s výhodou znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimetyleminoskupinu.
Účelně znamená vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu 3 1 až atomy uhlíku nebo trifluormetyl. Zvláště účelně znamená vodík, metyl, etyl, tri- ’ fluormetyl, metoxyskupinu, brom, chlor nebo fluor. S výhodou značí metyl, trifluormetyl, metoxyskupinu, brom nebo chlor. Nejvýhodnější je, pokud R^ znamená metyl.
X s výhodou znamená skupinu - N - .
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je vyjádřena obecným vzorcem IV
(IV) kde
Kj až R^_ maaí význem uvedený výáe, nebo jde o jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce IV jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Rj znamená jednoduchou vazbu (tj. n značí 0), skupinu - CH = CH nebo NR^Rj znamená pyrrolidinoskupinu a R^ značí metyl nebo trifluormetyl.
Daeší výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce V
я2 R3 (V) kde
Rj až R| mají význam uvedený výše, nebo jejich soli, estery nebo amidy. Ze sloučenin obecného vzorce V jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Rj znamená Jednoduchou vazbu, skupinu - CH = CH - nebo - C^CHg -, NRgH^ znamená ' dimetylaminoskupinu a R^ značí chlor nebo brom.
Amidy sloučenin obecného vzorce I zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu Jsou amidy obvykle tvořené karboxylovými kyselinami. Zvláště výhodné jsou amidy vzniklé z aminiaku, primárních aminů nebo a^inok^yseeiny, jako glycinu.
Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Výhodné solváty zehrnují hydráty e alkanoláty β 1 ež 4 atomy uhlíku.
Když sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvojnou vazbu v postranním řetězci zakončeném skupinou - NRgR^j například sloučeniny obecného vzorce IV, existují buS v cisnebo trans-iomerní formě nebo formách (ve vztahu ke kruhu obsahujícímu X). Sloučeniny obecného vzorce IV jsou znázorněny v trans-konfiguraci a tyto Jsou i^2^c^i^:rs, které především mej vhodný antihlsaBminový účinek.
Sloučeniny s cis-konfigurací jsou především vhodné jako mmziprodukty pro výrobu trans-iomerů. Tento vynález se také týká síísí isomerů. Když R, v substituentu -R^COgH obsahuje dvojnou vazbu, existují další isomery sloučenin obecného vzorce I. Oba i s cmery s směs isomerů těchto sloučenin spadá do rozsahu tohoto vynálezu. CCssehJe--i skupina -RjCCiH dvojnou vazbu, výhodné isomery jsou ty, ve kterých karboxylové skupina je v transkonfiguraci vzhledem k aromatickému kruhu.
Estery s amidy sloučenin obecného vzorce I, které mm j antihistarninový účinek, nohou být také vhodné jako meežprodukty pro výrobu ktrboxysloučenin obecného vzorce I. Vhodné estery obsahují běžné ester-skupiny, u kterých je známo, že jsou vhodné k ochraně karboxyskupin, jako alkylestery s I až o atomy uhlíku, přčeemž elkylskupine má přímý nebo rozvětvený řetězec a je popřípadě substituována halogenem. Zvláště výhodné jsou elkylestery s i až 4 atomy uhlíku.
Zdi sloučenin obecného vzorce 1 '-oho^ být lu? dění soli s kyselinami nebo sdi vzniklé na skupině kerboxylové kyseliny. /ýhiodná jsou adiční sdi s kyselinám, avšak *
soH tvořené nn skupině karboxylové kyseliny mohou být zvláště vhodné pro výrobu odpovídá·. jících karboxysloučenin. výhodné jsou ftritceutiiCy přijatelné soH.
Pokud se maí sdi sloučenin obecného vzorce I použít v lékařství, měly by být jak :ftrmaaoloзicky, tak fяritcpeUicky přijatelné. Avšak pro výrobu volných účinných sloučenin nebo jejich farmadudky priiaeelných solí se mohou běžně používat nejen farmíceeticky přijatelné soH a takové soH nejsou vyloučeny z rozsahu tohoto vynálezu. FermakoVogicky a farmaceuticky přijatenné adiční soH kyseein zahrnuj sdi vyrobené z dále uvedených kyseein, které však nejsou uvedeny vyčerpávajícím způsobem: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina m^aeLnová, kyselina sdicylová, kyselina p-toluensulfo^ová, kyseli-na vinná, kyselina citrónová, kyselina rnetenstlfvnová, kyselina mravennč, kyselina malonová, kyselina isvtVonvvá, kyselina jantarová, kyselina uafttlen-2-suiVnnová a kyselina benzoová. Také farmaceuticky přijatenné sdi se mohou vyrábět jako sdi alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako soH sodné, draselné nebo vápenaté tvořené na karbo^yskuj^ině.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnuj:
(E)-3“í(r~/3-ρyrrdiiinv-l-(4-VoУyP)vrpp-l E-euy1/-2-pyridyl]ckryVovvu kyseeiut,
3-C6-/3-pyrrolid^o-l-í 4-vlyyl)vrop-l Eeertyl--^pyiídy^prppiL novou cyseeiut, (E^3-[r-/^3^ilmety]^til^(^v| -(4-to^y^rop-l E-eeny/---pyridyl] akrylovou Cyseeiut, (E)-3-[6-/3-pyrrvliiinv-1-(í-triu!vormeeyУfenyУ)-pro^-1E-eeuУ/-2-pyriiyl] akrylovou Cyseeint, (E)-3- Ги-ХЗ-ругрХ^^о-1 -(í-metoxy^nyl)prop-1 E-ee^/^-^yrityl] akrylovou kys (E)-3-Γó-/I-eeuyl-3-pyrrol.idloopvop-1-E-enyУ/-2-pyridyl] kyselinu,
O-3--3/1 -(4-chlvrfeuyl)-3-pyrrvliilvρprvp-1E-enul)-2-pyriiy1]] эCryVovvu kyseHnu, t-/3-ppyroViiinov]-(44t(0lУ ) prop-l E-enuУ/-pyridln-2ctab0oxyVovvu kyseeinu, EE)-3-/3-pyrrvlidlo--1-4--tylyp)vpop-1nθnylenezvvovvu kyselinu, (E)-3-/3-ppyrolidinovl --(ítdll ^rop-l -euyl/skvřivovvu kyseeinu, EE)'-3’·LEE)-·3-pyrrvlidlno-I -(4-ietvxyfeuyl)prop-1 -enylj skořicovou kyselinu, ( E)-3-/E^)-3-iiietyltiinv-1 -E4-tdy- )prop-1 - θη^Ε^Μ c ovou kyseeinu , (EM^-Zd-K/mlíino-i -(4~tdyl)prop-1 -en^ý-fenyl] ^o^onovou tyseHnu, o- [3-iinety1aii^uvl -(44tdyl)prvpyl] -2-pyriiyyctarboxyloou kyselinu, v-/1-E4-cryvrfennУ ) -3-iiietyltminovPOvpУ/-2-pyriiyl-karbvxyloou kyseeiuu, o-[l -E4-chУvrfenyl)зЗiyiietyУeiiuvprovpУ1 ---pyridyl^ry^vou kyseeinu, nebo jejich soH, estery nebo andy.
ForiokcVCnutiiCé studie porovnávací rebativní distribuci jedné ze sIoučiuzíu podie vynáiezu a triprllídlnt v mozku a plasmě ukezzj, že na rozdíl od t),p[^)^v1.ϋήlt tato sloučenina (sloučenina j - viz příklady) nesnadno proniká do mozků·hlodavců.
ύ
Předmětem spočívá v tom, tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který že se sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde
Hj , R, X, A a B mejí výše uvedený význam a
L zněměná odštěpitelnou skupinu, nebo její ester, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce XX
HNRR (XX) kde 0 kj mají výše uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I metodami dobře známými odborníkům v oboru, například tím, že se sloučenina obecného vzorce XII
kde
X a Rj až R mají výše uvedený význam a
CA-CB znamená dvojnou vazbu, isomeruje, jedna nebo několik dvojných vazeb se redukuje nebo ester-skupina se deeeterifikuje.
Vhodné odStěpitelné skupiny L ve sloučenině obecného vzorce VI jsou ty skupiny, které vymeeil J. March v Advanced Organic Chernistry, 2 vyd., str. 683 a 895, McGrew Hiil, New York, 1977. Jde například o brom, chlor, toluensulfonát, meeansulfonát, ecyloryskupinu (jako acetát) a podobně.
Tato reakce se běžně provádí v rozp^i^u^t^i^i^le vhodném k provedení takové vytěsňovací reakce, například v polárním rozpou^ěd^, jako alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo v polárním aprotickéí rozpouštědle, jako diieeyl8Ulforidl, při •teplo-t.ě mezi 0 a 180 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrábět reakcí esteru odppoíddjjcí sloučeniny, kde L znamená hydro^skupinu, s kyselinou nebo jejím vhodným reaktivním derivátem e je-H zapotřebí, potom se odstraní esterová funkce. Vhodné reakční složky zahrnuj halogenovodíky, halogenované sloučeniny fosforu, jako chlorid fosforečný nebo orrchluгid fosforečný, vhodný sulfonylchlorid (jako metynsulfenylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid) nebo anhydridy kyselin, jako acetanhydrid. Heelkce obvykle probíhá·ve vhodném rozpouutědle za podmínek dobře známých odborníkům v oboru, například v nepolárním · rozpoultědle, jeko éteru nebo halogenovaném uhlovodíku, v přítoronnoti báze, jako terciárního aminu (například trietyleminu) při teplotě, která není extremní, napřiklad při 0 až I00 °C a otoykle · za teploty místnooSi. Poouijeeli se terciárního aminu jako báze, jeho přebytku se může použit jako rozpouutědla.
HySdooynloučeniny se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s přís^ným Wttigovýrn činideem obsahujícím chráněnou hydroxyskupinu, například vzorce (R9)3P+ = CHCH2O
Hal“ kde
Kg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu· a
Hol znamená chlor nebo brom, které se uvolní působením silné báze na odpo^/vídajcí fosfoniovou sůl obecného vzorce
HaFlRg^P^C^C^O kde
Hal a Kg mwjí výše uvedený význam.
sloučeniny obecného vzorce VI se mohou také vyrábět přesmykem sloučeniny obecného vzorce II
(XI) kde
K, K4 a X mají výše uvedený význam a к^ znamená jcyloyyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tento přesmyk je vhodný provádět v oříΛomnísti · katalyzátoru, například vhodného spolubilizovaného katalyzátoru na bázi palladia, jako například bis(benzonitril0pθlj8dlum(II) dichloridu nebo bis(jcetonitoil)ojljθdium(II) dichloridu, ve vhodném rozp^uut^i^(^]Le, jako ve vhodném molárním aprotickém rozpoautědle, například při tepLotě, která není eytréfmnty napří^ad mezi 20 a 12° °C, výtodně 40 a 9° °C.
Isomerace sloučeniny obecného vzOrce XII se účelně provádí v oíς:Stomníзti přebytku jednoho molárního ekvivalentu silné kyseliny, účelně silné лхппгйШ kyseliny, například tyseli^ ssoové, za zvýšené teoloty, napřík'lad^ mezi 50 a 160 °C obvykle mezi 125 a 1 50 °C.
23>30ώ
Sloučeniny obecného vzorce XII se mohou vyrábět jako vedlejší produkty při některých reakčních metodách výroby sloučenin obecného vzorce I e mohou se získat z reakční běžnými separačními technikami, například chromattgrafií nebo technikami, které spočívají na rozdílné rozpustnosti mmzi oběma isomery ve vhodném rozpouštědle. Například bylo zjištěno, že když je požadováno v/robit sloučeninu obecného vzorce IV ve formě volné kyseliny, je často obvyklé vyrobit odpooVdltící ester a ten potom zmýdenit, například hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným v alkaionu я I až 4 atomy uhlíku jako v etanolu, aby se získala kyselina.
nedukce jedné nebo dvou dvojných vazeb, to jest redukce dvojné vazby konníc:í ve skupině —NHzrJrtj nebo redukce dvojné vazby v karboxyl^o^v^é^m bočním řetězci se může obvykle provádět hydrogenací v přítomnnoti katalyzátoru' na bázi přechodného kovu, například platiny na aktivním ulili. Výroba esterů nebo amidů z sdposVdltjcí karbo:xylové kyseliny s naopak se podobně provádět metodami dobře známými odborníkům v oboru.
Výchozí látka obecného vzorce VI nebyla dosud popsána a tvoří důležitý znak tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro stejné indikace jako triprolilii, totiž při symptomech ulehČuuíc.ích ucpání nosu v důsledku nachlazení a alergické rýmy s kontrolu příznaků alergických podmínek včetně nosní alergie, trvalé rýmy, kopřivky, engioneurozním edemu, alergické konjunk^ivti^, alergie na potraviny, reakce na drogy a sérum, kousnutí a bodnutí hmyzem a reakce obsehnujcí odstranění citlivosti.
Sloučeniny se mohou také podívat při podmínkách sdpooVdltících na zmírnění účinku svědění včetně alergických dermmtóz, ieuroderηaatd, tnogrnitáliíhs . svědění a svědění neurčitého původu, jako v důsledku ekzemů a ze zvláštních příčin jako vyvolané planými neštovicemi, foto^^e^iti-vitou a následky opálení sluncem. Tento vynález se proto týká metody symptomů ckého ošetřování alergických řsdminek podáním účinného monos^! sloučeniny obecného vzorce I. Tento vynález se také týká metody protichůdného působení na vnitřně uvolněný histem^ podáním účinného m^ož^í sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu byly shledány v poddtatě bez sedativních účinků a m^í mmlé tntichsliierrické účinky nebo tyto účinky nemma! vůbec.
Mnisství účinné sloučeniny požadované pro pouužtí při výše uvedených podmi^nkách se mění podle zvolené sloučeniny, cesty podáiin, podmínek a savce, který se léčí a řídí se nakonec podle pokynů lékaře. Vhodná orální dávka účinné sloučeniny pro savce je v rozmezí od 0,003 do : ,0 mg na kilogram tělesné hmaSnis·Si ' a ' den, s výhodou od 0,04 do 0,24 mg/kg. Například typická dávka pro člověka jako příjemce sloučeniny A (viz příklad I e tabulka I uvedené dále) je 0,12 mg/kg tělesné hmotnosti a den.
Požadovaná denní dávka je s výhodou podávána v jedné až šesti dílčích dávkách podávaných v príslušrých intervalech během dne, jak je ztpoSřebi. PosSSije—i se tří dílčích dávek sloučeniny obecného vzorce I, každá z nich bude v rozmezí 0,014 až 0,08 mg/kg tělesné hmotnost, například typická daší dávka takové sloučeniny pro člověka jako příjemce je mezi I a 20 mg, například 4 až 8 mg· Zatímco je možné sloučeninu obecného vzorce I podávat samotnou jako surovou chernikálli, je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I jako farmaceutickou směs. Tento v^^l.ez se také týká farmaceutických sísí, jak pro veterinární, tak pro humánní léčebné účely, které sestávají ze sloučeniny obecného vzorce I dohromady s jedním nebo několika jeho χϋaeuticky přij^enými íOoíčí a popřípadě nějakými jinými terapeutickými přísadami, účinná sloučenina se může formulovat nep^íklad se sympatomimmtickým prostředkem,'jako de— kongestantním pseudseiedrinem, prostřddkem proti kaaši, jako kodeinem, e^^e^ckým, p^c^o^tL— áiětlVvýi, protihorečnatým nebo expektorantním prostředkem. Nooič nebo nosiče muuí být farmaceuticky přijatelné v tom síísLu, že jsou snášenlivé s jiiými přísadami síí^í a nejsou škoddivé proti jejich příjemce.
Prostředky zahrnují takové, které jsou vhodné pro orální, rektální, lokální, nosní, oční nebo perenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intrevenózního) podání.
Prostředky mohou být obvykle podávány v jednotkové dávkové formě a mohou se vyrábět některou z metod dobře známých v oblasti farmacie. Všechny metody zahrnují stupeň uvedení aktivní sloučeniny do styku s nosičem, který tvoří jeden nebo několik vedlejších složek. Obecně se prostředky vyrábějí tím, že se rovnoměrně a důkladně uvede do styku účinná látka. s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo oběma a potom - je-li zapotřebí - se produkt upraví ne požadované prostředky.
Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro orální podání mohou být příoomny jako oddělené jednotky, jako kapsle, oplatky se speciálním uzávěrem, tablety nebo pokroutky, obsahuj cí vždy předem stanovené mnnoství účinné sloučeniny (vymezené zde jako sloučenina obecného vzorce I), jako práěek nebo granule, nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, jako sirup, elixír, emulze nebo nápoj.
Tablety se mohou vyrábět sisooááním nebo roztavením, popřípadě s jedním nebo několika vedlejšími složkami. Slisované tablety se mohou podávat slisované na vhodném stroji s účinnou složkou ve volné - formě jako prášek nebo granule, popřípadě smísené s pojivém, desin-. -.....
tegračním prostředkem, lubrikentem, inertním . ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo Hspergečním prostředkem. Lité tablety sestávající ze směsi práěkové účinné sloučeniny s určitým vhodným nosičem se mohou zhotovit roztavením' ve vhodném stroji.
Sirup se může vyrábět přidáním'účinné sloučeniny ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharidu, - - ke kterému se může přidat také některá vedlejší složka nebo složky. Taková vedlejší složka nebo složky mohou zahrnovat ochucovadla, prostředky zpomaaujjcí krystal-izac cukru nebo prostředek ke zvýšení rozpustnnoti některé jiné složky, jako všemocný alkohol, například glycerol nebo sorbi-tol e vhodný konzervační prostředek.
Prostředky pro rektální podání mohou být podávány jako čípky s obvyklým nosičem, jako kakaovým máslem, nebo hydrogenovanými tuky nebo hydrogenovanými alifaiicýii karboxylovými kyselinami.
Prostředky vhodné pro pairentejnální podání obvykle - zahrnuj sterilní vodné prostředky účinné sloučeniny, které jsou s výhodou isotonické s krví příjemce.
Naaální sprejové prostředky zahrnují čištěné vodné roztoky účinné sloučeniny s konzervačními a isotoniclými přísadami. Takové prostředky se upravuj ne pH a isotonický stav snášenlivý s nosními slinnioovými membbánami.
Oční prostředky se vyráběj podobnou - metodou jako nasální sprej s tím rozdílem, že pH a isotonické faktory se upraví na hodnoty hodící se pro oči.
L)kální prostředky obsahuj účiirnou složku rozpuštěnou nebo suspendovanou v jednom nebo několika prostředích, jako minerálním oleji, ropě, všemocných alkoholech nebo jiných bázích používaných pro lokální farmmaeutické prostředky. Přídavek jiných vedlejších přísad uvedených dále může být žádoucc.
Kromě shora uvedených složek prostředky ^dle vynálezu mohou dále zahrnovat jednu nebo několik vedlejších přísad zvolených z ředidel, pufrů, ochucoveddl, pojiv, desintegračnšh prostředků, povrchově aktivních látek, zahušloveddl, mmazv, ochranných .. -prostředků, (včetně antloxidentů) a podobně.
Tento vynález se také týká prvního pouuití sloučenin obecného vzorce I v lékařství.
Následující příklady slouží k ilustraci tohoto vynálezu a nepředstavují jeho o^ez^z^r^íí. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních CeZste.
Příklad 1
Způsob výroby kyseliny (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)popp-1E-enyl-(2-pyridyl)akrylové (sloučeniny Al ml 1,65 M roztoku butyllitia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchaná suspenzi 19,5 g ^^šbromipyrišnu ve 200 ml suchého éteru zs teploty -50 °C. Za 0,75 hodiny se přidá roztok 10 g 4-Уsltniypilt v 50 ml éteru a v míchání se pokračuje za teploty -50 °C 3 hodiny. Směs se nechá oWřát na teplotu -3° °C e působí na ni 200 ml 2 M kyselic chlorovodíkové. Vysrážená pevná látka se odt^dlí, promyje vodou a rek^staluje z vodného etano^Lu. Vzniklý 2-b^(^i^m-6(4^«-^(^^iu^^^].ip^]^j^-din, o hrnoonossi 12,2 g, tvoří bezbarvé jehličky o teplotě tání 97 ež 98 °C.
Směs 200 g 2-brom-66(4-toltoyl)plriUiot, 85 ml etyleogllkslt, 32 g kyseliny p^-toluenstlfonsvé a 11 ml benzenu se vaří pod Dean-Starkotym nástavcem do chvíle do kdy se odděluje voda, co probíhá velmi pomalu (asi 20 ml se odddlí za 16 hodin).
Ochlazený roztok se vylije ne led a vodou s obsahem 100 g uhličitanu sodného za míchání. Benzenová vrstva ae ^^č^dllí, promyje vodou, suSí síranem sodným a odpaří asi ns . 500 ml· Oohlazení způsobí, že se jako první výtěžek získá 170 g 2-(6-brsmo(-pprlPyU)-2-(4-toSyl)-1 ^-Šoxenu (sloučenin1 11 o teplot1 ttoí 113 ež 114 °C. Zře^ním ^trolé^treem se dostane jeko touhý výt1žek 34 g látky o teplot1 tání 109 až U2 °C. Odparek o hmosnosti 31 g, získaný po odpaření, se ^cirkuluje.
Roztok 70 g sloučeniny 1 uvedené výSe v 800 ml suchého toluenu se přikepe během 5 hodin k míchanému roztoku 200 ml 1,6 M butyllitia v hexanu a 200 ml toluenu za teploty -65 až -72 °C pod dusíkem Po dal^ch 30 minutách za teploty -70 °C se během 35 minut přidá 40 ml suchého uim!t,llsrraem.uu. V míhání se pokračuje přes noc za ^pioty -70 ež -60 °C.
Poté se přidá 400 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a teplota se nechá vystoupit asi na -10 °C. Za dalS^h 30 minut se přidá asi 90 ml 2 N amoniaku, pro úpravu pH na 7 až 8. Toluenová vrstva se odádlí a vodná fáze extrahuje éterem. Spojené organické vrstvy se prommlí vodou a ledem, su^í síranem hořečnetým a oU]^í^2^:í za sníženého tlaku při teplotě pod jo · °C. Vzniklý a^eh1^ ‘tj. 2-(6-f opm01--2^1^^))22^-^1^^ l^^^xo^n o hmosyosti
63,9 g se krystaluje ze tepoty udržovaoé při 3 °C- Látka má tepotu tání 52 až 63 °C.
2,5 g aldehydu vyrobeného jak uvedeno výše se rozpuutí v 10 ml 1,2-UioeУoxyeУeou a přidá k roztoku fosfonát karbanio^ vyrobenému ze 2 g УpietylOosSonseceУáУt a 0,22 g oetriuohydriUu ve stejném rozpouštědle. Směs se míchá 2 hodiny, zředí 25 ml éteru a zpracuje s 5 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se odddlí, promyje vodou, suší a odpeai. Výsledný olej se rozpuutí ve 20 ml etano^, který obsahuje 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 3 ml vody. VSe se poté · zahřívá 10 minut na parní lázni, roztok se zředí ledovou vodou, zalkalizuje roztokem hl<UlrO!Í®rϊohllδiteou sodného a extrahuje éterem. Odpařením se dostane (E)-3-/6-(4-tsltSll)-2-plPiUll/ekrylát (sloučenina 2), který se krystaluje z c^lohexanu na bezbarvé tastáčty o tá^otá tání 108 až 1 11 °C, kyeré ooSí hгno0nosy 1 g.
ml 1,64 M roztoku butyllitia v hexanu se přidá pod dusíkem k míchané suspenzi 7,2 g tri:eony---plrrollUdiooetySSfsOotimbPoooiUt v 75 ml suchého toluenu. Po 0,5 hodiny se 4,8 g sloučeniny 2 uvedené výSe vnese do 50 ml toluenu. Suspenze z počátku oranžová, přechází v t^vě purpurovou a potom pomalu na Hutou během 2 hodin při zah^:íván^ °a táplotá 75 °C. Ochlazený roztok se zředí 150 ml éteru a zpracuje s 50 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze · se o^č^UIiÍ, promyje éterem a zalkalizuje uhličieo]eeo draseným ze chlazení ledem a extrahuje éterem. Soěs isooerních esterů získaná odpeřením se zředí 100 ml etanolu obsahujícího 20 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného e Částečně odpařuje ne parní lázni za sníženého tlaku po dobu 5 oinut. Zbbvající vodný roztok se neutralizuje 20 ml 0,5 M kyseliny sírové a do sucha. Pevný odparek se třikrát extrahuje vždy 50 ml horkého isopropanolu a extrakty se odpařuj, dokud nenastane kj^stalizace. Kyselina (2)-3-^-/3^7^011^1^— 1 -(4-toly1)prop-1E-eny1/-2-pyridyl] akciová (sloučenina A) po rekxrrsselizeci z iso propene lu má teplotu tání 222 °C (za rozkladu).
Příklad 2
Způsob výroby (EJ-l-^-T^-p^roULdino^-^-toty^-poopil E-en^Z-Z-pyridyl] ak^laeid-oxeKtu
Roztok 1,75 g sloučeniny A . (z příkladu 1) v 15 ml suchého dichlormetanu s obsahem 0,3' . g N-metylmorrolinu se ochladí na teplotu -20 °C a zpracuje s 0,45 g isobutylchioroformiátu. Po 2 minutách se roztokem 10 minut vede slabý proud plynného amoniaku. Směs se m^chá 1 hodinu ze t^loty 0 °C e zpracuje s 10 ml vody. . Organická fáze se odd^í, promoje vodou, suší a odpaří do . suché. Zpracováním výsledného amidu o hmoOnioti 1,4 g s 0,3 g kyseliny oxelové v iso^open^u se dostane titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalů o teplotl tání 198 až 199 °C (ze rozladu).
Příklad 3 Způsob výroty kyseliny 3-[6-/3-pyppolidino-1-(4-0osyp)pro-l1 E-enyl/-2-pyrědylpprop-2E-enaoidooctové
Roztok 1,44 g i^í^o^butyl^c^hl^c^r^o^j^(^2^;iátu v 5 ol suchého dichlo]mttaiu se přidá . k míchanému ne -25 °C zchozenému roztoku 3,85 g slou^nOy A v 30 ol ^^lo^etanu, který obsahuje
1,1 g N-moeylmoorf0iiU. Po 2 minutách se přidá roztok 1,25 g hydrochloridu glyoin meetl-— esteru a ' 1 g ^meeyloo^olinu v 25 ol dichlopottanu. Soés se udržuje za teplot^y 0 °C 1 hodinu a potom se ne ni působí 12 ol 2 M roztoku hydrogenvihllčitanu draselného. Or&anická fáze se oddděí, promy^ vodou, suší a odppaí. Olejovitý ester takto získaný se a výsledná kyselina krystaluje z vodného iso^openo^. Titulní sloučenina tvoří bezbarvé hranoly o teplotl tání 297 ež 258 °C (za rozlcladu).
Příklad 4 Způsob výroby kyseliny' (E)-3-[6-/3-pyppolidino-1-(4-olsyl)poρp11E-eiyl/2-o]pyrddyl]akciové
Roztok vintylmagit8hoebromidu se vyrobí pod dusíkovou atmosférou z 5,9 g vinylbrooidu a 1,5 g hořčíkových třísek v 50 ol tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku chlazenému vodou se ze míchání přidá 3,74 g bezvodého chloridu zinečnetého a směs se míchá po dusíkovou ateooférou 2 hodiny za teploty oístnooti . nebo při teplotě nižší než je teplota oíítnoosi. Výsledný roztok s« dekentuje od pevného poddlu nerozpustných anorganických látek a postupné přidá k ledem chlazené a míchané suspenzi 7,38 g keto-esteru v 50 ol tetrahydrofuranu. Soěs se míchá za teploty místnouti 44 hodiny, přičemž během této doby reakce proběhne takřka kvantitativně. Za chlazení se postupné přidá 50 ol 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se potom vylije ne 450 ol vody. Produkt se extrahuje 600 ol éteru, extrak třikrát pomyje 250 ol vody a potom 100 ml solanky a suší. . Filtrací a odstraninío pevné látky ve vakuu se dostane 8,7 g etyl [(E)-3-(6-/1--(4tolsyl1-1->dpoo:yrprrp-2-tijrl/-2-pyPidyl)akrslát] , jako světle hnědého oleje, který obsahuje určitý zbytek tttrαlydprfuranu.
K míchanému roztoku 8,0 g shora uvedeného karbinolu ve 30 ol tpietylomiiu se přidá 0,80 g 4-N,N-dioetyltmiiopyridiiU a potom 8 ol actttnlydridh a směs se míchá za teploty ' a oístnooti přes noc. Potom se přidá 4ml. poddl . actteilydridh. ' e směs se míchá přes noc. Po této r^kě^ době Je reakce opět v podstatě dokončena. Ke sOi^i se přidá 30 ol ledem chlazeného etanolu a míchá se ze teploty mfítnooti 30 minut. Po odpaření za sníženého tlaku se odparek rozpustí ve 250 ml éteru a roztok se promyje 50 ml vody, dvakrát 50 ml nasyceného roztoku hydrogeeuhhlčitanu sodného, 50 ml‘vody a 40 ml solanky a suší. Filtrací a odpařením rozpouštědle za sníženého tlaku se dostane 8,4 g tmavočervené gumoovté látky. Tento surový produkt se potom čistí na suchém sloupci 250 g oxidu křemičitého ze použití směsi hexanu a éteru v poměru 3:2, Jako elučního prostředku.
Spojením příslušných frakcí e odpařením za sníženého tlaku se dostane produkt, který se trituruje hexanem. Ochlazením se dostane 2,86 g (31 %) etyl £(E)-3-66-1-(4-tooyl)-1-jcetoxy-prop--2ennS/-2-pyridyljkrysátus > jako světle krémově zbarvené pevné látky o toplotě tání 99 °C. Vzorek se krystaluje z hexanu'a poskytne bílé krystaty o toplotě tání 100 °C.
,82> g výše popsaného acetátu se rozpuutí v 15 ml a přidá 60 mg tetrakistrifenylfosfinpelladia(C), se potom 25 mg trifeoslfoifios a poté 0,50 ml pyrrolidinu. Směs se potom zahřívá na topJ-oto 60 až 65 °C pod duetovou atmosférou za míchání 2 hodiny. Po ochlazení se směs vylije na 100 ml vody a okkyelí přídavkem 20 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje 50 ml éteru. Vodná vrstva se potom neutralizuje vodným amoniakem přidarým v malém přebytku a produkt se extrahuje '00 ml éteru. Extrakt se promyje >0 ml vody a 25 ml solanky a suší. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku se dostane 1,85 g (98 %) světle hnědého viskdzního produktu charakteru gumy, který je směsí steroioomerii (E,E : EZ = 58 : 42) etyl [3--6-(3-pysrr0idino-1-(4-(tolsl)prop-1-^^/-2-^г^Шк^Ши].
Tento produkt se míchá s 5 ml hmoonostně 95 % kyseliny sírové a zahřívá na teplotu 130 až 135 °C za míchání 1 hodinu. Výsledný roztok se ochlad a vylije do 50 ml etanolu a roztok zahřívá při refluxu 1 hodinu. Objem se potom zmenší asi na jednu polovinu odpařením za sníženého tlaku a ' potom se přidá 100 ml vody. Roztok se neutralizuje přidáním vodného amoniaku v malém přebytku* Produkt se extrahuje 100 ml éteru a extrakt promyJe 50 ml vody a suší. Filtrací a odpařením se sníženého tlaku se dostane 1,17 g (63 %) červené látky charalcteru tysel!.^, kterou ^e^vSím tvoří Ε,Ε-isomer etyl [^^-/b-z^-p^rolidino-1-(4з.toly)L)poop-1E-eill/-2-plridlljkkrylásu] .
0,75 g výše uvedeného EjE-esteru se hydrolýzuje běžným způsobem tím, že se rozpuutí v 85 ml etanolu, přidají se 3 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a alkohol se potom odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku. K ochlazenému odparku se přidají 3 ml 1 N vodné kyseliny sírové a směs se odpeiří do sucha za sníženého tlaku. Suchý odparek se třikrát extrahuje vždy 4 ml horkého isopropenolu, a'spojené extrakty se ochladí v chladničce. Získá se 112 mg bílé pevné látky, která se krystaluje ze 6 ml isopropanolu. Dostane se 42 mg krystalů titulní sloučeniny.
Příklad 5
Způsob iso^race etyl [(E)-[6-/3-0lrrolidios-1-(4-toly))proo-1-Z-eoll/-2-OSridsl ^ryldu]
13,9 g shora uvedeného esteru se smííí s 28 mil hmoonostně 90 % tyseliny sírové a směs zahřívá ze dchání na teplotu 130 °C 3 hodiny. po hlazení se směs postopně ^lije na 300 ml etanolu za chlazení. Roztok se potom zahřívá při refluxu 1 hodinu, poté odpaří ne přibližně jednu · třetinu svého objemu za sníženého tlaku a potom vylije na přebytek drceného ledu. Potom se přidá vodný jmoл0jk, aby se uvolnila volná báze. Ta se extrahuje 500 ml éteru a extrakt se promyje dvakrát 250 ml vody, 100 ml solanky a suší. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku se dostane 11,9 g (85 %) červeného pevného produktu, který tvoří směe s 50 ml acetoп^г!^. Ochlazením v chladničce se dostane skoro pevná látka, která se odfiltruje a pro^Je malým mnnostvím studeného ^е^пИт!^. Tento mmaterál, · o hmoOnosti
7,5 g, je v poddtatě čistý E, E-isomer.
η
Příklad 6
Způsob výroby kyseliny 6-/3-dimetylamincoi»(4-metylfenyl)propyl/-2-pyridiCaarboxylOié
K míchané suspenzi 50 g, 2,6-dibrompyridinu v 500 ml suchého dietyléteru se pod dusíkovou at-mos^rou zs teploty -7° °C přikape bghem 1,5 hodiny 145 ml 1,55 M roztoto n-bu^llitia v hexanu. Reakční směs se krátce ohřeje na tepotu -60 °C s potom opět ochladí na -70 °C. Ke sm^í^i se přikape roztok 26 ml p-tolualdehydu ve 200 ml é^teru. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnooti a vylije na 1 litr 2,5 N C^^i^^Lí^cii chlorovodíkové. Vodná vrstva se oddělí a třikrát extrahuje éterem. Spojené extrakty se suší síranem hořečnatým a potom odpaaí, aby se získal pevný odparek o hmotnnsSi 55,2 g. Odparek se reCj^j^y^Staluje ze etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Dostane se 41,1 g alfa((6ubtom-2-pyridyl)”4'menylUenzylalCsUslj, který má teplotu tání 79,5 až 80 °C a Uoří fr^é krystaly e
NMR (80 MHz, CIDC3): delta 2,32 (S,34), 4,32 (široký s, 1H), 5,70 (široký s, 1H), 7,0? až 7,57 (m, 7H)
Analýza pro C ýj gBrNO: * vypočteno: 56,13 % C, 4,35 % H, 5,04 % N, 28,73 % Br, nalezeno: 56,15 %C · 4,6·% H · :),00 % N · 28,33 % Br.
Roztok 41 g alfa“(bubrom-2·-pyridyl)“4-menll.UenzylalCsUslj ve 200 ml meeylenchloridu se přidá k suspenzi 53 g ρyridinjumcUlorchromátu ve 200 ml mmeylenchloridu. Směs se míchá za teploty míítnooti 6 hodin a potom se přidá 500 ml éteru. ^oppi^těJ^ se dekantuje a zbytek promyje čtyřmi dalšími 150mi po^diy éteru. Spojené éterové roztoky se vedou přes 500 g fi.ttn^<^r^:^bio prostředku (Flooisil) e potom odpaaí, aby se získalo 37,7 g pevné látky, která se ^krystaluje z absolutního etano^. Získá se 32,1 g 2-Ursm-66(4-meenlbencool)“ j.iyridi.nu o •te^ot.ě tání 95 až 9o °C. .
NMH (80 MHz, CDC13): delta 2,43 (S, 3H), 7,23 až 8,10 (m, 7H).
Analýza pro C^H^BrNO: , 5,07 % N, 28,94 % Br,
vypočteno: ^,54 % C, 3,65 % H,
nalezeno; >6,52 % C, 3,70 % H, , 5,03 % N, 28,97 % Br.
Během jsdné hodiny se přikape roztok 7' ml ‘ ',55 1' n-buutllitia v hexanu k míchané
suspenzi 45,' g (2-iimetylaminootyl)trieclylffonouiuuttomiiu v 500 ml suchého netr8Uydtsfuranu pod dusíkovou atmosférou a k tomu se přikape za další 1 hodinu za teploty míítnosti /Roztok 30 g 2-Urtm-t>-(4-metylUenzoyl)aytidinu ve 300 m.-l suchého netr8Uydttfutanu. Směs se refluxuje 2,5 · hodiny, potom och^La^^ na teplotu a vylije na Uitr vody. Éterová vrstva se κ1ί1£1ϊ a v^ná fáze ex^a^je dvčšma dalšími pobity á^ro. Étero^ vrs^1 se s^íí, suší síranem horečnatým a o^j^e^a^í· Získá se olej, který se důkladně ntitui“jje 500 ml hexanu.
Hexan se dekantuje a ^^j^e^a^í, aby se získala směs ispmerních Z a E alkenů v poměru Z : E asi 55:45. Isomery se odd^í aгePatitiiní kapalinovou chromaantrtaií o vysoké citlivosti (Waters Prep 500) na silikagelu, za aos^jit;í sm^ě^iL meeylenchlttiiu a metanolu v poměru 95:5.
(Z)-3-(6-Utsm-22paltdil)-N,Ν-díme tyl--3(4-meenlfennl)allyaamin,
Rf (siliiagel, met^I^nt): 0,37j, · 2,28 (S, 3H) ,
NMR (60 MHz, CDCCp: delta 2,23 (S; 6H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95 až 7>5 (m, 7H.
(E)-3-(6-Urtm-2-pyriiy1)-N,N--dimety1-3-(4-metylfsny1)allylamin, Rf (silikagel, metanol): 0,53»
NMR (60 MHz, CDC13) 2,23 (S, 6H), 2,39 (S, 3H), <96 (d, 2H), 6,70 až 7,33 (m, 8H)
E-isomer se opět chromatografuje o teplotě tání 65 až 66 °C.
(silikegel, rtát, Prep 500) a získá se vzorek
Analýza pro vypočteno: nelezeno:
61,63 % C,
61,64 % C,
5,78 % H,
5,82 % H,
8,46 % N,
8,42 % N,
24,13
24,12 % Br;
% Br
4,48 g E-3-(6-brom-2-pyridyl)-N,N-dimetyl-3-(4-metylfenyl)allyleminu ve 150 ml etanolu se hydrogenuje na aktivním uhlí opatřeném 10 % platiny po dobu 7 dnů·
Roztok absolutního Reakční směs se filtruje přes filtrační prostředek (Celit) a během redukce se čtyřikrát přidá čerstvý katalyzátor. Když se výchozí látka spotřebuje, podle stanovení chrometograflí ne tenké vrstvě, provede se filtrace a odpaření. Získá se 3,8 g oleje, který se chrometogrefuje na silikagelu za použití metanolu. Získá se 0,86 g 2-brom-6-(3-dimetylamlno-l-(4-metylfenyl)propyl)pyridinu stanoveného podle chromátografie ne tenké vrstvě, dále TI.C, Rf : 0,25 (oxid křemičitý - silike, metanol)
NMH (80
MHz, CDC13): delta 2,05 až 2,45 (m, 13 H), zahrnuje 2,18 (S, 3H) a 2,30 (S, 3H), 7,50 (η», 7H).
4,15 (široký m,
1H), 7,03 až
Analýze pro
C17H21BrN2:
vypočteno:
61,26 % C,
6,35 % H, nalezeno:
61,37 % C,
6,37 % H,
8,41 % N,
8,38 % N,
23,98 % Br;
23,84 % Br se za míchání přikape к roztoku 0,537 g 2-brom-6-[3-diroetylBmino-1-(4)-metylfenyl)propyl] pyridinu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazené nu teplotu -70 několik minut probublává plynný oxid uhličitý. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku
0,1 N kyselině chlorovodíkové a výsledný roztok se odpaří do sucha. Kyselina ó-Qj-dimetylsmino-1-(4-nietylfenyl)propylj-2-pyridinkarboxylová se izoluje jako monohydrát, po chromá tograf ii na silné vrstvě silikagelu, TLC Rf: 0,34 (oxid křemičitý - silika, metanol).
,0 ml
1,7 M roztoku n-butyllitia v hexanu °C pod dusíkovou atmosférou. Po uplynuté 15 minut se roztokem
Odparek se rozpustí v 16,1 ml
NMR (80 HMz, CDC13): delta 2,10 až 3,0 (m, 13H) zahrnuje 2,30 (S, 3H) 8 2,77 (S, 6H),
1H), 4,6 až 5,2 (široký, vyměnitelný), 6,80 až 8,20
4,47 (široký m, (m, 7H).
Analýza pro C1зИ22М2°2*Н2°: vypočteno: nalezeno:
68,33 % C,
68,16 % C,
7,65 % H,
7,65 % H,
8,85 % N;
8,82 % N.
Příklad 7
Způsob výroby kyseliny 6-/1-( 4-uh0oftolyl) ”3-dieelymm0oopropll/-2plrгiil0kkaгboxyLLové
K míchanému roztoku 100 g 2,6-dibrompyridiou v 1 litru suchého éteru pod dusíkovou atmosférou při teplotě -70 °C se během 2 hodio jpři^pie 270 ml 1,7 M roztah о-Ъь^Ы!.· v hexanu.
Po dalších 30 minutách se během 1 hodiny přidá roztok 65 g p-chlorítozeldehldt v 500 ml · suchého éteru. Reakční směs ··se oectá okřát na “tepotu asi 0 °C a ^.om ee vylije na 1 litr 4 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Éterová vrstva se oddděí a vodná vrstva extrahuje dvěma dalšími 30Oml podíly éteru. Spojené éterové vrstvy se promm! 500 ml vody, suší síranem sodným a odpaří na sirup. Surový produkt se chrlmatogгefuít na sklikagelu (Waat^jrs Prep 500) za pouští meeyleochloridu. Získá se 93,8 g alft-(6~brlm-2-pplidyl)-4-cUloríeozllalkouolu o .e^o^ táoí 64,5 až 65 °C TLC R^ : 0,56 (зiliktgtl, směs hexanu a ^^ac^átu v poměru i : 1).
NMR (80 MHz, CIDC^) delta 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04 až 7,51 (m, 7H.
Analýza pro C 2H9B1CINO:
vypočteno: 48,7? % C , 3,44 % H , 4,69 % Nj nalezeno: 4G,32 % C , 3^5 % H, 4,,77 % N.
g benzhydrolu se rozpuutí ve 400 ml meeyleochloridt a za míchání přidá k suspenzi 120 g pyridinžumchlorchromátt v 500 ml meeyleochloridu. Po 22 hodinách se rozpouštědlo dekantuje a výsledný kal čtyřnásobně promyje vždy 250 ml éteru. Spojené organické vrstvy se filtrují přes 500 g filtrační prostředek (Flooiuil) a ^ppař. 78,6 g prachovitého odparku se rekrystaluje ze smšěk hexanu e meeyleochloridu. Získá se 71,8 g 2-^^--6(4chlor^nzo^^^r^iou o teplotě táoí B3,5 až 84 °C. TLC R^ : 0,48 (siliktgel, směs hexanu e ^^ac^átu v poměru 4:1).
NMR (80 MHz, CDCC-j) : delta 7,26, 8,16 (m, 7H)
Analýza pro C^RybrClNO:
vypočteno: 48,60 % C, 4,72 % H, 2,38 % N, 11,96% Cl, 26,95 % Br; nalezeno: 48,70 % C, 4,68 % H, 2,44 % N, 11,92 % Cl, 26,87 % Br.
Roztok 60 ml 1,55 M n-'íížtllitit v hexanu se během 65 minut přikape k míchané suspenzi
38,1 g (2-dimetylaminooeyl)-trffnlfOSfoO(iuiuíioomidž v 500 ml suchého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Po další jedné hodině za teploty , místnooti se přikape roztok 27,3 g 2-írom66(4-cUlorítozoyl)pyridiou ve 200 ml suchého tetгaUldrofurtou. Směs se míchá za teploty místnooti 20 minut, potom refluxuje 80 minut, ochladí na teplotu e vylije na 500 ml vody. Éterová vrstva se ^ά^ί , a vodná vrstva^ extrahuje třemi dalšími podíly éteru. Éterové vrstvy se · spooí, jednou promyj vodou, suší síranem hořečnatým a odppaí. Získá se olej, který se tiitžržít 500 ml hexanu. Hexanová vrstva · ee dekano^je a odppří, aby se získala surová směs isomeru Z a E alket^ která se dělí (Wai^rs
Prep 500) na si^^gel-u směsí meeyleochloridž a metanolu v poměru 95:5. Získá se 7,53 g isomeru E a 15,19 g isomeru Z. Jednoolivé isomery se potom opětovně chro1matgrituží oa silkktgtlž etlltcetátm.
(JZ)-2-írom-6-((-(4·“Culorftoyl)-3-dmttllamknootlyl/-plridio o tejotě táoí 56 až 62 °C má R^ 0,41 na silkkegelž (met^a^ol).
BR (80 MHz, CLC13): delta 2,25 (S, 6H), 3,1’ (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04 až 7,64 (m, 7H)
Analýza pro θΗ^6ВгС1Ы2 :
vypočteno: 54,64 % C, 7,97 % H, 4,59 % N. 10,08 % Cl, 22,73 % Br;
nalezeno: 54,71 % C, 7,99 % H, 4,56 % N, 10,07 % Cl, 22,69 % Br.
(E)v2-brom-6-(1 -(4-chlorfenyl)-3-dimetylaminoallyl/pyridin o teplotě tání 69 až 70 °C má 0,52 ne silikagelu (metanol).
NMR (80 MHz, GDG13): delta 2,22 (S, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, Ш), 7,02 až 7,45 (m, 7H).
Analýza pro C1^BrClN2;
vypočteno; 54,64 % C, 7-,96 % H, 4,59 % N, 10,08% Cl, 22,73 % Br;
nalezeno: 54,55 % C, 7,99 % H, 4,56 % N, 10,10 % Cl, 22,78 % Br.
К roztoku 1,1 g .Z-alkenu v 7 ml suchého tetrahydrofuranu míchanému pod dusíkovou atmosférou za teploty -70 °C se během 15 minut přikapou 2,0 ml 1,5 M roztoku n-butyllitia v hexanu. Po dalších 15 minutách za teploty -70 °C se na roztok působí plynným oxidem uhličitým, roztok se potom nechá ohřát na teplotu místnosti e rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 10 ml vody a po zavedení 3,1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové Jako plynu se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Chromátografií odparku (Waters Prep 500) za použití směsi metylenchloridu a metanolu v poměru 3:1 se získá kyselina (£)-6-/1-(4-chlorfenyl)-3-dimetylaminoallyl/pyridin-2-karboxylová TLC 0,26 (silikagel, směs metylenchlorid a metanolu v poměru 3:1).
BR (60 MHz, CDClj): delta 2,83 (S, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0 až 8,3 (m, 7H), 8,9 (široký, vyměnitelný).
0,30 g této sloučeniny se redukuje ve 150 ml etanolu na 1,9 g 10% platiny na aktivním uhlí po dobu 72 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek, se chromatografuje na silikagelu (Waters Prep 500) v metanolu. Získaný produkt má TLC í 0,32 ne silikagelu v metanolu. Tento produkt se dále čistí chromátografií s reverzí fází (Ο^θ, směs metanolu a vody v poměru 55:45). Získá se tak 0,14 g kyseliny 6-/1 -(4-chlorf,enyl)-3-dimetylaminopropyl/-2-pyridinkerboxylové, Jako dihydrát (K1 = 0,31 na C]Q se směsí metanolu a vody v poměru 55:45).
№ (80 MHz, CDC13): delta 2,30 až 2,70 (m, 2H), 2,85 (S, 6H), překrývání přes 2,70 až 3,15 (m, 2H), 3,83 (široký, vyměnitelný, 4,40 (široký t, 1H), 6,90 až 7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).
Analýza pro C^ ^H1 ^CIN^O^ .2^0:
vypočteno: 57,54 % C, 6,53 % H, 7,89 % N, 9,99 % Cl;
nalezeno: 57,68 %C, 6,52 % H, 7,86 % N, 10,10% Cl.
Způsobem podle vynálezu se dají vyrobit nejen sloučeniny uvedené v příkladech, ale také sloučeniny uvedené dále:
isomer E kyseliny 3~[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)-prop-1E-enyl/-2-pyridyl]propionové (sloučenina Β), teplota tání 156 až 157 °C, isomer E kyseliny 3-[6-/3-dimetylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylové, teplota tání 222 až 225 °C (za rozkladu) kyselina (E)-3-[6-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylová, teplota tání 220 °C (za rozkladu), kyselině (E)-3- [b-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyí] akrylová, teplota tání 218 až 219 °C (za rozkladu),
E-isomer kyseliny 6-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1 E-enyl] pyridin-3-^arboxylové, teplota tání 200 až 202 °C,
Z-isomer kyseliny 6-[з-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridin-3-karboxylové, teplota tání 187 až 189 °C, kyselina (E)-3-[6-/(3-pyrrolidino)-(4-trifluormetylfenyl)prop-1E-eny l/-2-pyridyl] akrylová, teplota tání 223 až 225 °C (za rozkladu), kyselina (E)-3- [ó-/3-pyrrolidino-1-(4-metoxyfenyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylová, teplota tání 231 ež 232 °C (za rozkladu), kyselina (E)-3-[б-(1-fenyl-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl]akrylová, teplota tání 180 až 182 °C (za rozkladu), etyl [(E)-3-[6-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl) prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylát]-oxalát, teplota tání 155 ež 156 °C, kyselina (E)-3-[6-/1-(4-chlorfeny1)-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl/-2-pyridyl]akrylová, teplota tání 218 až 220 °C, kyselina (E)-3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/benzoová, teplota tání 210 až
215 °C (za rozkladu), kyselina (É)-3-ÚE)3-pyrrolidino-l -(4-tolyl)prop-1 -enyl]skořicová, teplota tání
190 °C (za rozkladu), kyselina (E)-4-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-eny 1] -benzoová, teplota tání 235 ež
240 °C (za rozkladu), kyselina (Z)-4-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1-enyl] benzoová, teplota tání 245 až
250 °C (za rozkladu), kyselina (E)-4-^(Z)-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] skořicová, teplota tání
210 až 220 °C (za rozkladu), kyselina (E)-3-[/Z)-3-pyrrolidino-1-(4-netoxyfenyl)prop-1-enyl] skořicová, teplota tání 215 až 220 °C (za rozkladu), kyselina (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-1-(4-metoxyfenyl)prop-1-enyl]skořicová, teplota tání 220 až 225 °C (za rozkladu), kyselina (E)-3-[(Z)-3-pyrrolidino-l-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl] skořicová, teplota tání 178 až 181 °C, kyselina (E)-3-[(E)-3-pyrrolidino-1-(4-chlorfenyl)prop-1-enyl]skořicová, teplota tání 193 ež 195 °C, kyselina (E)-3-[(E)-3-dimetylaniino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl] skořicová, teplota tání
200 až 205 °C, kyselina (E)-3-f(Z)-3-dimetylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]skořicová, teplota tání
200 až 205 °C, kyselina (E)-3-C3-/3-pyrrolidino-l-(4-tolyl)prop-1-eny1/fenyl] propionová, teplota tání 138 až 140 °C, kyselina (Z)-3-[3-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl/fenyl] propionová, která se neizolovala v čisté formě, kyselina (E)-3-[ó-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl/-2-pyridyl] akrylová, kyselina 6.[ó-/3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1Z-enyl/-2-pyridyl] hex-5E-enová, teplota tání 118 až 121 °C,
235306 18
6-Ll-(4-chlorfenyl)-3-dimetylAtninopropyí] ^-pyridinkerboxylová, TLC R^ : 0,24 (eilikagel, metanoO), tyselina ^Е)-6-[1-(4’«сЬ1огеепу1)-3-^.ееПуаэт0поргорп1] -2-pnridnltkonlová, ΊΙΌ
Rf : 0,40 (silikagtl, metenoO),
NMR (80. MHz, C^Clhj) delta 2,40 (s, 6H), překrývání přes 2,0 až 3,0 (m, 4H), 3,97 (široký, t, 1И), 6,65 až 7,70 (m, 9H), 11,5 (široký s, vyměnitelný), etyl f(E)-3-[6-/3-ecetoxy-1 ргсф-ИЕ-еоуХ-Х^о!^:!.] akrylá-t] a ťtyl[(E)-3-[6-/3-pnrrolidii-1-(4-tonylpooop-1E-eoyl/-2-pyoidnh]акгу1-!].
Aniihistamioový účinek
A. Aniihisaaminový účinek ie vitro
Izoluje se podélný sval z neporušeného ilea mooOete (Heaeley, samci o hmoOnooti
250 sž 400 g) a umístí v organické lázni pod napětím 300 mg. Po jedné hodině rovnováhy se získají křivky odppoíSθtící úhrnné koncentraci (J. №. Van Rossum, Arch, Int. Pharmacodyn. Ther. 143. 299 až 330, 1963) histвíinu. Po prommtí se tkáně inkubují 1 hodinu s testovanou sloučeninou a potom probíhá křivka oappoídoajcí sekundární koncentraci histaminu. Posuny napravo z křivky odpPoíSθtící kpncentraci agpnistu vytvořené antagonisty se ppožijí pro konstrukci Schildových diagramů (O. Arunlakshana, a H. 0. Schild, Br. J. ΡΗθοπ^οΙ: 14.
až 58, 1959). Regrese Log (dr—1) na Log(B), kde dr je ekviaktivní odezva při přítomnc)oti nebo nepí^:ít^o^m^c^o1^:L anttgonestž a (B) je mcioární koncentrace tntagonestž, umžnuje určit pA2, to jest negativní log koncentrace tnttgonestž, jehož diagramy kontrolní koncentrace hisaaíinž odponVdatí křivce 2x vpravo.
Tabulka I
Výsledky in vitro stanovení antihisaвíitιových zkoušek
R^COQ X Hi^R^ *4 pAg
Sloučenina A N CH3 8,6
Sloučenina B -2CCH2CHgCOgH N NR^Hj CH3 9,2
(E1-2cHH=CH-CO2H N nr2r3 n 9,0
N NR2R3 CH3 7,7
(E)-2-HHlHHCO^ίH2 N NRgR^ CH3 8,49
(El-2lHHlCHlO2H N nr2r3 OCH3 8,94
(E)-2-HHlCHlO2H N nr2r3 CF3 '0,4
(E) -2lHH==CHCONLlH2lO2H N nr2R3 CH3 6,9
-2CCOgH CH nr2R3 CH3 8,1
Sloučenina C (E)-2lHHlCHlO2H N CH3 8,2
-2CCOgH CH3 8,9
Sloučenina D (E) CH N^3 —. . CH3 8,8
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
23530b
B. Antihistminový účinek in vivo
Morčata (Hartley, samci o hmoOnooti 300 až 350 g) se 20 hodin ponechhjí bez potravy a potom se jim podá perorálně nebo intrapertOoneálně testovaná sloučenina. Jedou hodinu po obdržení dávky se morčata na individuálním základě umOstí do průhledných komor z plastické hmooy, které jsou nasyceny histaminem, který je neepetržitě doplňován'v plynné foirně jako 0,25 % hisaaminu z aerosolového inhtltčnSho přístroje. U mc>rčat se zaznamenával znaky hisaaminové anafylaxe (například kašel, kýhhání, silné břišní pohyby, hyanóza). Za podmínek testu kont-rolní zvířata kolapsují v průměru za 33 sekundy. ED pro ochranu proti histaoinu se vypooítá z probitové analýzy. Při tomto testu ERQ' se že při zvláštní dávce % zvířat je úplně chráněno proti působení histaminu během testu (1 hodinu po dávce). Úplná ochrana se stanoví jako ochrana prooi hisaom0no,ýo symptomům po dobu 6 v aerosolové komoře (přibližně destinásobná doba kolapsu kon0roloShh zvířat)..
Tabulka II výsledky in vivo stanovení tntihSstao0novýhh zkoušek
Sloučenina ERq (mg/kg, p.o.)
T^poIíí!) 5.77
A 0,44
B · 0,17
C 1,7
D 0,64
Kromě těchto výsledků bylo zjištěno, že sloučenina A může mít velmi dlouhý mtihi^s>a^mi^r^ový účinek (například 11 mg/kg p.o. ED-θ pro ochranu na 24 hodin).
P ř íka a d 8
FaгmatceUihké prostředky
Prostředek A
Injekce
Složka Γ^ζ^νί na ammpui
Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg
Voda pro injekce do 1,0 ml
Jemně rozmělněná účinná sloučenina se rozpuutS ve vodě pro injekce. Hoztok se filtuuje a steriluje v eutoklávu.
Prostředek Β
23>30ϋ
Čípky
Složka nožstvi na čípek
Sloučenina obecného vzorce I 1,0 mg
Keksové máslo nebo základ Wecobee TF do 2,0 g
Wecobee je chráněné označenn, jde o hydrogenovenou mmstnou kerboxylovou kyselinu, Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smísí s roztaveným čipkoýrn základem (bu3 kakaové m^slo nebo základ V/eecoee), vylije do forem a nechá vychladnout, aby se získaly požadované čípky.
Prostředek C
Sirup
Složka
Fnnoství na 5 ml
Sloučenina obecného vzorce I
Etanol
Sacharóza ‘
Fetylparaben
Benzoát sodný
Třešňová příchuí
Barvivo
Voda
1,0 mg
0,3 mg
2,0 mg
0,5 mg
0,5 mg podle potřeby podle potřeby do 3,0 ml
Etanol, sacharóza, benzoát sodný, metylparaben a příchut se v 70 % celkově potřebného mmnoství vody pro dávku. Ve zbývvjící vodě se rozpustí barvivo a účinná sloučenina a potom se oba roztoky sm^j:( a čistí filtrací.
Prostředek D
Tablety
Složka
Množství na tabletu
Sloučenina obecného vzorce I 1 ,0 mg
Laktóza 110,0 mg
Předem želatinizovaný kuku-
řičný Škrob 2,5 mg
Bramborový škrob 12,0 mg
Stearát hořečnatý 0,5 mg
Účinná sloučenina se jemně rozemele a důkladně promíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou, kukuřičným Škrobem, bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým. Prostředek se potom slisuje ne tablety o hmotnosti 126 mg.
Prostředek E
Tobolky
Složka
Množství na tobolku
Sloučenina obecného vzorce I
Laktóza
Stearát hořečnatý ,0 mg
440,0 mg
5,0 mg
Jemně rozmělněná účinná sloučenina se smíchá s práškovými excipienty, tj. laktózou a stearátem hořečnatým a balí do želatinových tobolek.
Prostředek F
Tablety
Složka
Množství na tabletu
Sloučenina obecného vzorce I 1 ,0 mg Hydrochlorid pseudoefedrinu 60,0 mg Laktóza 62,5 mg
Bramborový Škrob 14,0 mg
Stearát hořečnatý •1,0 mg
Želatina 2,8 mg
Tablety se připraví z prostředku metodou, která je popsána v příkladě 3 D výše.
Prostředek G
Sirup
Složka
Množství na 5 ml
Sloučenina obecného vzorce I Hydrochlorid pseudoefedrinu Kodein fosfát
Guaifenesin
Metylparaben
Benzoát sodný
Příchul
Barvivo
Glycerol
Sacharóza
Čištěná voda
1,0 mg
30,0 mg
10,0 mg
100 mg
0,5 mg
0,5 mg
podle potřeby
podle potřeby
500 mg
2 000 mg
do 5,0 ml
Sirup obsahující jiné účinné složky kromě sloučeniny obecného vzorce I se připraví ze složek uvedených výše obdobnou metodou, jako je popsána v příkladě 8 C výše.
Prostředek H
Nosní postřik
Složka
Množství na 100,0 ml
Sloučenina obecného vzorce I Chlorid sodný
Konzervační prostředek
Čištěná voda 1 g
0,8 g
0,5 g do 100,0 ml
Ochranný prostředek se rozpustí v horké čištěné vodě a po ochlazení na teplotu až 30 °C se přidá chlorid sodný a sloučenina obecného vzorce I. Hodnota pH se potom upraví na 5,5 až 6,5 a objem se doplní čištěnou vodou na konečných 100,C ml.
Prostředek I
Oční roztok
Složka
MnoOství na 100,0 ml
Sloučenina obecného vzorce I Chlorid todoý
Konzervační prostředek
Voda pro injekce
OJ g
0,8 g
0,5 g do 100,0 ml
Tento prostředek te připravuje podobným způsobem jako nosní postřik*
Prostředek J
Lokální krém
Složka Mnnožtví na 100,0 ml
Sloučenina obecného vzorce I 0,1 g
Emulgační vook, N.F. 15,0 g
Minnrální olej 5,0 g

Claims (11)

1 . Způsob Týroby nc>oých вainoslločen0n ooeennho vvzoce I kde
R znamená bivalentní alifatickou uhlovodíkovou skupinu o 1 až 7 atomy uhlíku nebo jednoduchou vazbu, · '
Rg a Rj které jtou ohodné nebo rozdílné, značí vždy vodík, alkyl o 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady o dusíkem dusíkatý letecoiykliikc kruh obsahující 4 až 6 členů v kruhu,
R^ znamená vodík, halogen, hydrouskupinu, kyanoskupinu, acyloxytkuůiou o 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxytkupiou o 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou okupinu o 1 až 4 atomy uhlíku, které - joou popřípadě ^bati^ované 1 až 3 atomy halogenu,
X znamená okupinu vzorce - N = nebo - CH = a
A a B představují atomy vodíku nebo (VI)
CA-CB znamená skupinu vzorce - C = C nebo jejich solí, esterů nebo amidů, vyzniačujcí se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI
H
В ch2l kde « , X, A a B ajL výše uvedený význam a
L znamená odštěpitelnou skupinu, nebo její ester nechá reagovat s aminem obecného vzorce XX (XX) kde
Rg a ooBí výše uvedený význam, a potom se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její sůl, ester nebo amid.
2. Zppůob podde bodu Ц vyz^ačujcc se tím, že se vychháí ze sloučenin iýše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
R4 (II) kde
K až X, A в B mmaí výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
3. ZZpůob poode bodu 1 nebo 2, vysíojčSJcí se tím ž® se vychááz ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, v němž R| znamená skupinu vzorce (CH2)o, kde o je celé číslo 0 až 7 nebo skupinu vzorce (CHg^CHsCHHCCHgb, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila (lila) kde
R1 znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 až 7 nebo znamená skupinu vzorce (CH2)qCH=CH(CH2)^, kde a a b jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,
8 Rp které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižěí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu a znamená vodík nebo halogen, jako brom nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, esteru nebo amidu.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R1 znamená skupinu vzorce (CH2)2 nebo -CH=CH-, zbytek -NR2R3 znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimetylaminoskupinu a R^ znamená metyl, trifluormetyl, metoxyskupinu, brom nebo chlor.
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce Illb (Illb) kde
R^ . znamená skupinu vzorce (CH2)n, kde n je celé číslo 1 ež 7, nebo znamená skupinu vzorce (CH2)θΟΗ-ΟΗ(ΟΗ2)^, kde
Rg a h4A nebo a axb jsou nezávisle čísla 0 až 5 a součet a a b nepřesahuje 5,
R, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík, nižší alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady s dusíkem dusíkatý heterocyklický kruh se 4 až 6 členy kruhu, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu znamená vodík nebo halogen, jako brom atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu její soli, esteru nebo amidu.
nebo morfolinoskupinu a nebo chlor, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4
8 1 až 4 atomy uhlíku,
7. Způsob podle některého z bodů 1 až
3 θ 6, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde R1 znamená skupinu vzorce (CRJg nebo -CH=CH-, zbytek -NRgR^ znamená pyrrolidinoskupinu nebo dimetylaminoskupinu a R znamená metyl, trifluormetyl, metoxyskupinu, brom nebo chlor.
8. Způsob podle některého z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kde
R1 až R mají výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce vzorce -CH=CH- nebo -ORCHg-, zbytek -NRR nebo trifluormetyl.
tím, že IV, kde znamená se vychází ze sloučenin výše uvedených znamená jednoduchou vazbu, skupinu pyrrolidinoskupinu a R znamená metyl
10. Způsob podle některého z bodů 1 až
9, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce, kde CA-CB představuje dvojnou vazbu a skupina -CRNRR je v trans-poloze vzhledem к kruhu obsahujícímu X.
11. Způsob podle některého z bodů 1 až 7, vyznačující se .tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce^V (V) kde
Rj až Rr mjí výše uvedený význam, nebo její soli, esteru nebo amidu.
1 12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených vzorců za vzniku sloučenin obecného vzorce v, kde lú znamená jednoduchou vazbu, skupinu vzorce -CH=CH- nebo -CngCl^-, zbytek -I—R^ znamená dimetylaminoskupinu a Rr znamená chlor nebo brom.
CS83754A 1982-02-04 1983-02-03 Method of new aminocompounds production CS235306B2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS842019A CS235348B2 (cs) 1982-02-04 1984-03-21 Způsob výroby nových aminosloučenin
CS842021A CS235350B2 (cs) 1982-02-04 1984-03-21 Způsob výroby nových aminosloučenin
CS842020A CS235349B2 (cs) 1982-02-04 1984-03-21 Způsob výroby nových aminosloučenin
CS842018A CS235347B2 (cs) 1982-02-04 1984-03-21 Způsob výroby nových aminosloučenin

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235306B2 true CS235306B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=26281898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS83754A CS235306B2 (en) 1982-02-04 1983-02-03 Method of new aminocompounds production

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0085959B1 (cs)
JP (2) JPS6479153A (cs)
KR (6) KR880001466B1 (cs)
AT (2) ATE42282T1 (cs)
AU (1) AU555083B2 (cs)
BG (6) BG42185A3 (cs)
CA (2) CA1249830A (cs)
CS (1) CS235306B2 (cs)
CY (1) CY1627A (cs)
DD (1) DD209446A5 (cs)
DE (2) DE3379654D1 (cs)
DK (1) DK164662C (cs)
ES (6) ES519491A0 (cs)
FI (1) FI82450C (cs)
GB (1) GB2114565B (cs)
GR (1) GR77407B (cs)
HK (1) HK25892A (cs)
HU (1) HU189223B (cs)
IE (1) IE54600B1 (cs)
IL (3) IL78419A (cs)
MC (1) MC1498A1 (cs)
NL (1) NL930057I2 (cs)
NO (2) NO162556C (cs)
NZ (1) NZ203171A (cs)
PH (1) PH21348A (cs)
PL (6) PL140809B1 (cs)
PT (1) PT76192B (cs)
SG (1) SG106091G (cs)
SI (1) SI8310221A8 (cs)
SU (1) SU1301312A3 (cs)
UY (1) UY23404A1 (cs)
YU (1) YU44821B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501893A (en) * 1982-02-04 1985-02-26 Findlay John W A 3-{6-[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]-2-pyridyl}acrylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3711866A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Hoechst Ag Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen
IL94768A (en) * 1989-06-19 1995-08-31 Wellcome Found Use of aryl-substituted amine derivatives in the preparation of pharmaceutical compositions
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5420866A (en) * 1994-03-29 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
MX9707187A (es) * 1995-08-05 1997-11-29 British Biotech Pharm Derivados de imidazopiridina.
IT1277597B1 (it) * 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
JP2002212167A (ja) * 2001-01-22 2002-07-31 Nippon Nohyaku Co Ltd ジアセチルピリジン誘導体の製造方法
CN101838235B (zh) * 2009-06-12 2013-08-07 重庆华邦制药有限公司 3-苯基-3＇-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法
US20140309244A1 (en) * 2010-09-23 2014-10-16 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
WO2013159884A2 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Saudi Basic Industries Corporation Solar energy based countinuous process and reactor system for the production of an alkene by dehydrogenation of the corresponding alkane

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228801A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino carboxyliques et des composés tertio-amino cétoniques correspondants
FR2197583B1 (cs) * 1972-09-07 1975-10-17 Rhone Poulenc Ind

Also Published As

Publication number Publication date
ATE42282T1 (de) 1989-05-15
KR870001918B1 (ko) 1987-10-22
ES8403872A1 (es) 1984-04-01
KR880001466B1 (ko) 1988-08-11
HK25892A (en) 1992-04-16
PT76192B (en) 1986-01-24
ES523418A0 (es) 1984-10-01
GR77407B (cs) 1984-09-13
NO172341C (no) 1993-07-07
EP0085959A2 (en) 1983-08-17
YU44821B (en) 1991-02-28
GB8302971D0 (en) 1983-03-09
PL140812B1 (en) 1987-05-30
ES8500233A1 (es) 1984-10-01
NL930057I1 (nl) 1993-09-01
ES8500235A1 (es) 1984-10-01
PH21348A (en) 1987-10-13
ATE64596T1 (de) 1991-07-15
CA1275102A (en) 1990-10-09
CA1275102C (cs) 1990-10-09
BG41821A3 (en) 1987-08-14
KR870001916B1 (ko) 1987-10-22
ES8500232A1 (es) 1984-10-01
FI830380A0 (fi) 1983-02-03
NO172341B (no) 1993-03-29
PL245841A1 (en) 1985-01-30
NO162556C (no) 1990-01-17
MC1498A1 (fr) 1983-11-17
NO874330L (no) 1983-08-05
PL140809B1 (en) 1987-05-30
ES519491A0 (es) 1984-04-01
PL245845A1 (en) 1985-01-30
FI830380L (fi) 1983-08-05
ES523416A0 (es) 1984-10-01
IL78419A0 (en) 1986-08-31
EP0085959B1 (en) 1989-04-19
HU189223B (en) 1986-06-30
IL67829A0 (en) 1983-06-15
PL140708B1 (en) 1987-05-30
ES8500234A1 (es) 1984-10-01
DK164662C (da) 1992-12-14
DE3382321D1 (de) 1991-07-25
NO162556B (no) 1989-10-09
ES523414A0 (es) 1984-10-01
ES523417A0 (es) 1984-10-01
PL245844A1 (en) 1985-01-30
PL141639B1 (en) 1987-08-31
ES523415A0 (es) 1984-10-01
DE3379654D1 (en) 1989-05-24
IL78419A (en) 1989-01-31
FI82450C (fi) 1991-03-11
DK43683D0 (da) 1983-02-03
KR870001927B1 (ko) 1987-10-22
IL67829A (en) 1988-06-30
PT76192A (en) 1983-03-01
NO874330D0 (no) 1987-10-16
KR870001917B1 (ko) 1987-10-22
DD209446A5 (de) 1984-05-09
CA1249830A (en) 1989-02-07
AU1098283A (en) 1983-08-11
GB2114565B (en) 1985-06-26
SU1301312A3 (ru) 1987-03-30
UY23404A1 (es) 1992-10-19
NL930057I2 (nl) 1994-02-16
BG41822A3 (en) 1987-08-14
BG42005A3 (en) 1987-09-15
JPH0468B2 (cs) 1992-01-06
AU555083B2 (en) 1986-09-11
FI82450B (fi) 1990-11-30
DK43683A (da) 1983-08-05
PL245842A1 (en) 1985-01-30
NZ203171A (en) 1986-12-05
EP0249950B1 (en) 1991-06-19
NO830368L (no) 1983-08-05
IE54600B1 (en) 1989-12-06
CY1627A (en) 1992-07-10
GB2114565A (en) 1983-08-24
KR840003628A (ko) 1984-09-15
YU22183A (en) 1986-02-28
PL140810B1 (en) 1987-05-30
EP0085959A3 (en) 1984-07-18
JPS6479153A (en) 1989-03-24
KR870001915B1 (ko) 1987-10-22
IE830213L (en) 1983-08-04
JPH0251897B2 (cs) 1990-11-08
BG42003A3 (en) 1987-09-15
PL140811B1 (en) 1987-05-30
PL245843A1 (en) 1985-01-30
SI8310221A8 (en) 1995-10-31
DK164662B (da) 1992-07-27
JPH01301661A (ja) 1989-12-05
PL240412A1 (en) 1985-01-30
ES8500231A1 (es) 1984-10-01
BG42004A3 (en) 1987-09-15
BG42185A3 (en) 1987-10-15
SG106091G (en) 1992-03-20
EP0249950A1 (en) 1987-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5374648A (en) Indole derivatives and pharmaceutical use thereof
CS235306B2 (en) Method of new aminocompounds production
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
JP2021511374A (ja) ピリドン誘導体と、その組成物、並びにそれらが抗ウイルス薬物としての応用
JPH06107649A (ja) ベンズアニリド誘導体
MX2014014961A (es) Compuestos y composiciones que modulan la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr).
JP2022116233A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
KR20190086442A (ko) 피리딘 화합물
JPH05194513A (ja) 化学中間体
CN112004802A (zh) 作为神经元组胺受体-3拮抗剂的化合物及其用途
US7932275B2 (en) 2-aminopyridine compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
UA100867C2 (uk) Похідна (аза)індолу, заміщена в положенні 5, фармацевтична композиція, що містить її, проміжні сполуки та спосіб їх одержання
CA3066328A1 (en) Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
EP1535922A1 (en) Pyrrolopyridine derivative and use thereof
TW202416973A (zh) Ｋｉｆ１８ａ抑制劑及其用途
TW202115077A (zh) Ｍａｌｔ１抑制劑及其用途
PT94070A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
AU617988B2 (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
WO2008025526A1 (en) Indole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
JP2016528269A (ja) １ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体及び増殖性障害の治療のための当該誘導体の医薬組成物
WO1998058930A1 (fr) Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
US4690933A (en) Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
WO1995019345A1 (fr) Derive du diazacycloalcanealkylsufonamide
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물