FI82450B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara difenyl- och fenylpyridylderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara difenyl- och fenylpyridylderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI82450B
FI82450B FI830380A FI830380A FI82450B FI 82450 B FI82450 B FI 82450B FI 830380 A FI830380 A FI 830380A FI 830380 A FI830380 A FI 830380A FI 82450 B FI82450 B FI 82450B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
enyl
prop
acid
Prior art date
Application number
FI830380A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI830380A0 (fi
FI830380L (fi
FI82450C (fi
Inventor
Geoffrey George Coker
John William Addison Findlay
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI830380A0 publication Critical patent/FI830380A0/fi
Publication of FI830380L publication Critical patent/FI830380L/fi
Publication of FI82450B publication Critical patent/FI82450B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82450C publication Critical patent/FI82450C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 82450
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyyli- ja fenyylipyridyylijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten difenyy-5 li- ja fenyylipyridyylijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamistusta,
RiCOR,.
@v 10 ' ^ /H (I)
A-C-C-B
\h2nr2r3 »4 15 jossa kaavassa Rx on ryhmä (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 0-3, tai ryhmä CH=CH(CH2)b, jossa b on kokonaisluku 0-3, R2 ja R3 voivat olla samoja tai erilaisia ja tarkoittavat C1.4-alkyyliä tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin 20 kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidinoryhmän, R4 on vety, halogeeni, C1.4-alkoksi tai C1.4-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, R6 on hydrok-si, C1.6-alkoksi, NH2 tai -NHCH2C00H, X on -N= tai -CH= ja A ja B tarkoittavat vetyä tai -CA-CB- on -C=C-. Näillä 25 yhdisteillä on antihistamiininen vaikutus. Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
US-patentissa 2 567 245 on esitetty joukko histamiinin vastaisen vaikutuksen omaavia pyridyyli-alifaat-30 tisia amiineja ja erityisesti 3-(p-bromifenyyli)-3-(2- pyridyyli)-N,N-dimetyylipropyyliamiini ja 3-(p-kloorife-nyyli)-3-(2-pyridyyli)-N,N-dimetyylipropyyliamiini, joista alempana on käytetty niiden vastaavia yleisnimiä bro-mifeniramiini ja kloorifeniramiini.
35 US-patentissa 2 727 023 on esitetty joukko hista miinin vastaisen vaikutuksen omaavia pyridyyli-propenyy- 2 82450 liamiineja, joista merkittävin on yhdiste, josta on käytetty nimitystä (E)-1-(4-metyylifenyyli)-1-(2-pyridyyli)- 3-pyrrolidiinoprop-l-eeni ja josta alempana on käytetty sen yleisnimeä triprolidiini. Triprolidiini on saavutta-5 nut laajalle levinneen kliinisen hyväksynnän ja se on eräs tehokkaimmista saatavilla olevista antihistamiineista.
Triprolidiinin tiedetään muuttuvan ihmisen aineenvaihdunnassa (E)-1-(4-karboksifenyyli)-l-(2-pyridyyli)- 10 3-pyrrolidiinoprop-l-eeniksi, jonka histamiinin vastainen vaikutus on vähäinen tai olematon.
Nykyisin käytössä olevilla antihistamiineilla, di-fenyylihydramiini, feniramiinit, pyrilamiini, prometat-siini ja tripolidiini mukaan luettuna, on eräs merkittävä 15 yhteinen haitallinen ominaisuus; ne kaikki aiheuttavat eräissä potilaissa rauhoittavan vaikutuksen tai aiheuttavat uneliaisuutta.
Nyt kuvatuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan edellä mainittu haitallinen vaikutus välttää.
20 Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joiden kaava on
RlCORg 25 \ C=C R2 / ch2-^ (Ula) (p) 30 4Γ -v^1C0R6 35 f=CC R2 - / ch2-n (Illb) p
R4A
II
3 82450 joissa kaavoissa R3, R2, R3 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4A on vety, halogeeni, kuten Br tai Cl, C^-alkyyli tai C^-alkoksi.
Symboli n on edullisesti 2 ja edullisimmin O.
5 R2 ja R3 tarkoittavat sopivasti metyyliä tai etyy liä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pyrrolidinoryhmän NR2R3 on edullisesti pyrrolidinoryhmä tai dimetyyliaminoryhmä.
R4 on sopivasti vety, metyyli, etyyli, trifluori-10 metyyli, metoksi, bromi, kloori tai fluori. R4 on edullisesti metyyli, trifluorimetyyli, metoksi, bromi tai kloori, erityisesti metyyli.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat myös ne, joiden kaava on 15 C- --S C\ ^ R2 ” 0 ^ r4 jossa kaavassa R2-R4 ovat edellä määriteltyjä. Kaavan 25 (IV) mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia yhdisteet, joissa R3 on yksinkertainen sidos (s.o. n = 0), CH=CH tai CH2CH2, NR2R3 on pyrrolidino ja R4 on metyyli tai trifluorimetyyli.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat 30 edelleen ne joiden kaava on _^1εοΒ6 0 \ R2 35 CH-CH2-CH20 (v) 0 R4 4 82450 jossa kaavassa I*!-R* ovat edellä määriteltyjä. Kaavan (V) mukaisista yhdisteistä ovat erityisen edullisia yhdisteet, joissa Rj on yksinkertainen sidos, CH=CH tai CH2CH2, NR2R3 on dimetyyliamino ja R4 on kloori tai bromi.
5 Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden solvaatit. Ensisijaisia solvaatteja ovat hydraatit ja C1.4-alkanolaatit.
Kun kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on kaksois-sidos sivuketjussa, joka päättyy ryhmään NR2R3, esimer-10 kiksi kaavan (IV) mukaisissa yhdisteissä, ne esiintyvät joko cis- tai trans-isomeerimuotona (muotoina) (X-pitoi-sen renkaan suhteen). Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet on esitetty transkonfiguraation muodossa ja nämä ovat isomeerejä, joilla on edullinen histamiinin vastainen vaiku-15 tus. Kun Rjissä substituentissa Κ3002Η on kaksoissidos, esiintyy muitakin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden isomeerejä. Kun RjCO^issa on kaksoissidos, ensisijaisisa ovat isomeerit, joissa karboksyylihapporyhmä on aromaattisen renkaan suhteen trans-asemassa.
20 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voivat ol la joko happoadditiosuoloja tai suoloja, jotka on muodostettu karboksyylihapporyhmän kanssa. Happoadditiosuolat ovat ensisijaisia.
Lääkkeissä käytettäessä kaavan (I) mukaisen yhdis-25 teen suolojen on oltava sekä farmakologisesti että farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Sellaisia farmakologisesti ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, suolat, jotka on valmistettu seuraavista hapoista: suolahappo, rikkihappo, typ-30 pihappo, fosforihappo, maleiinihappo, salisyylihappo, to-lueeni-p-sulfonihappo, viinihappo, sitruunahappo, metaa-nisulfonihappo, muurahaishappo, malonihappo, isotionihap-po, meripihkahappo, naftaleeni-2-sulfonihappo ja bentsee-nisulfonihappo. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja 35 voidaan valmistaa myös alkalimetalli- tai maa-alkalime-
II
5 82450 tallisuoloina, kuten karboksyylihapporyhmän natrium-, kalium- tai kalsiumsuoloina.
Ensisijaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat: (E)-3-{6-[3-pyrrolidiino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli]-2-5 pyridyylijakryylihappo 3-{6-[3-pyrrolidiino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli]-2-pyridyyli }propionihappo (E)-3-{6-[3-dimetyyliamino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli]-2-pyridyy1i}akryy1ihappo 10 (E)-3-{6-[3-pyrrolidiino-1-(4-trifluorimetyylifenyyli)- prop-lE-enyyli]-2-pyridyyli}akryylihappo (E)-3-{6-[3-pyrrolidiino-l-(4-metoksifenyyli)prop-lE-enyyli] -2-pyridyyli}akryylihappo (E)-3-[6-(l-fenyyli-3-pyrrolidiinoprop-lE-enyyli)-2-pyri-15 dyyli]akryylihappo (E)-3-{6-[l-(4-kloorifenyyli)-3-pyrrolidiinoprop-lE-enyy-li] -2-pyridyyli}akryylihappo 6-[3-pyrrolidiino-l-(4-tolyyli)prop-1-enyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo 20 (E)-3-[3-pyrrolidiino-l-(4-tolyyli)prop-l-enyyli]bentsoe- happo (E)-3-[3-pyrrolidiino-l-(4-tolyyli)prop-1-enyyli]kaneli-happo (E)—3—[(E)-3-pyrrolidiino-l-(4-metoksifenyyli)prop-l-25 enyyli]kanelihappo (E)-3-[(E)-3-dimetyyliamino-l-(4-tolyyli)prop-1-enyyli]-kanelihappo (E)-3-{3-[3-pyrrolidiino-l-(4-tolyyli)prop-l-enyyli]fe-nyy1i}propionihappo 30 6-[3-dimetyyliamino-l-(4-tolyyli)propyyli]-2-pyridyyli- karboksyylihappo 6-[1-(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli]-2-pyri-dyylikarboksyylihappo 6—[1—(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli]-2-pyri-35 dyylikaryylihappo tai niiden suolat, esterit tai amidit.
6 82450
Farmakokineettiset tutkimukset, joissa on verrattu erään tämän keksinnön yhdisteen ja triprolidiinin suhteellista jakaumaa aivoissa ja plasmassa, osoittavat, että, toisin kuin triprolidiini, tämä yhdiste (yhdiste A, 5 katso esimerkkejä) ei tunkeudu helposti jyrsijöiden aivoihin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 10 ^7 » /Tv,,.
R4 20 saatetaan reagoimaan amiinin HNR2R3 kanssa, joissa kaavoissa X, A, B, Rx-R4 ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, joka on Br, Cl, tolueenisulfo-naatti, metaanisulfonaatti tai asyylioksi; tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek- 25 si, joissa Rx on (CH2)0 ja A ja B tarkoittavat vetyä, yhdiste, jonka kaava on /CH CH2~CH2NR2R3 (VII)
P
35 4 11 7 82450 jossa R2, r3, R4, x, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on halogeeni, saatetaan reagoimaan C1.6-alkyylili-tiumyhdisteen kanssa, minkä jälkeen seuraa käsittely hiili-dioksidilla; tai 5 c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa R3 on CH=CH(CH2)b, yhdiste, jonka kaava on
CHO
A~C-C^B (VIII) /-( NCH9NR9Ro <(5) 15 *4 jossa R2, R3, R4, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, joka soveltuu sivuketjun -CH=CH( CH2 )bCOR6 liittämiseen, jolloin 20 R6 on hydroksi, C^-alkoksi, ammoniakilla muodostettu amiini, primäärinen amiini tai aminohappo, minkä jälkeen tarvittaessa ryhmä CORb muutetaan ryhmäksi COR6; tai d) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa CA-CB on -C=C-, 25 i) yhdiste, jonka kaava on jossa X on typpi; R3 on (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 1-3, tai CH=CH(CH2)b, R4 on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi tai trifluorimetyyliryhmä, ja R^ on hydroksi 35 tai esterin tai amidin muodostava ryhmä, saatetaan rea- 8 82450 goimaan Wittig-reagenssin kanssa, joka soveltuu sivuketjun =CHCH2NH2R3 liittämiseen, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen tarvittaessa ryhmä COR8 muutetaan ryhmäksi COR6; tai 5 ii) yhdisteestä, jonka kaava on ^T>-RlC0R6 \2y ch 10 Ach2ch2nr2r3 (X)
P
«4 15 jossa X, R3-R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, poistetaan H20; tai iii) yhdiste, jonka kaava on
,__ RtCO-jH
<2T, v © / R4 saatetaan reagoimaan amiinin HNR2R3 kanssa, joissa kaa-30 voissa X, RL-R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on C^-alkanoyylioksi; ja haluttaessa e) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla toiseksi kaavan (I) mukaiseksi 35 yhdisteeksi isomeroimalla, pelkistämällä kaksoissidos tai de-esteröimällä.
Il 9 82450
Menetelmävaihtoehto a) suoritetaan normaalisti liuottimessa, joka soveltuu sellaisten korvausreaktioiden suorittamiseen, esimerkiksi polaarisessa liuottimessa, kuten C1.4-alkanolissa tai polaarisessa aproottisessa 5 liuottimessa, kuten DMSOrssa, lämpötilan ollessa välillä 0-180°C.
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla vastaavan yhdisteen esterin, jossa L on hydrok-siryhmä, reagoida hapon tai sopivan reaktiokykyisen hap-10 pojohdannaisen kanssa, minkä jälkeen poistetaan halut taessa esterifunktio. Sopivia reagensseja ovat halogeeni-vedyt, halogenoidut fosforiyhdisteet, kuten fosforipenta-kloridi tai fosforioksikloridi, sopiva sulfonyylikloridi (kuten metaanisulfonyylikloridi tai p-tolueenisulfonyyli-15 kloridi) tai happoanhydridi, kuten etikkahappoanhydridi.
Reaktio suoritetaan mukavasti sopivassa liuottimessa alan asiantuntijain hyvin tuntemissa olosuhteissa, esimerkiksi prootittomassa liuottimessa, kuten eetterissä tai haloge-noidussa hiilivedyssä, emäksen kuten tertiäärisen amiinin 20 (esimerkiksi trietyyliamiinin) läsnäollessa kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 0-100°C olevassa lämpötilassa ja sopivasti huoneen lämpötilassa. Kun emäksenä käytetään tertiääristä amiinia, tämän ylimäärää voidaan käyttää liuottimena.
25 Hydroksiyhdisteitä voidaan valmistaa antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan Wittig-reagenssin kanssa, jossa on suojattu hydroksiryhmä, esimerkiksi yhdisteen 30 (R9)3P*=CH CH20 O ai" kanssa, jossa R9 on Cj_4- alkyyli- tai fenyyliryhmä, joka vapautuu vahvan emäksen vaikuttaessa vastaavaan fosfoniumsuolaan 35 Hal~(R9)3P*-CH2CH20 ^ , jossa Hai on kloori tai bromi.
10 82450
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös suorittamalla kaavan (XI) mukaisen yhdisteen toi-siintumisreaktio. Tämä toisiintumisreaktio suoritetaan sopivasti katalyytin, esimerkiksi sopivasti liuotetun 5 palladiumkatalyytin, kuten bis(bentsonitriili)palladium- (IIJdikloridin tai bis(asetonitriili)palladium(II)diklo-ridin läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, sopivassa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonitrii-lissä kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 10 20-120°C olevassa lämpötilassa, sopivimmin 40-90°C:ssa.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktio alkyylilitiumin kanssa, jota seuraa käsittely hiilidioksidin kanssa, suoritetaan sopivasti käytetyissä reaktio-olosuhteissa neutraalissa liuottimessa, 15 esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, neutraalin atmosfäärin, kuten typen suojaamana ja alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -80 - -20°C olevassa lämpötilassa. Sopiva alkyy-lilitiumyhdiste on butyylilitium. Reaktio suoritetaan mu-20 kavasti tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa välillä -80 - -50°C olevassa lämpötilassa typen suojaamana. Kaavan (VII) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (XIII) mukaista yhdistettä: ,-, / Rc 25 (XIII) /q\ CH2NR2R3 30 ) R/ jossa R2-R5 ovat edellä määriteltyjä, olosuhteissa, jotka eivät vaikuta ryhmään R5.
35 Tämä pelkistys suoritetaan sopivasti hydraamalla siirtymämetallikatalyytin, kuten puuhiilellä olevan pla-
II
11 82450 tinan läsnäollessa. Kaavan (XIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa mukavasti antamalla sopivan Wittig-rea-genssin reagoida kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa: y=== ° (xiv) R4
Analogisia Wittig-reaktioita on selostettu tässä asiakirjassa toisaalla ja sopiva Wittig-reagenssi on yh-15 diste, jonka kaava on (R9)3P=CHCH2NR2R3, joka vapautetaan vastaavasta fosfoniumsuolasta (R9 )3P*CH2CH2NR2R3Hal', jossa Hai' on Cl' tai Br', antamalla vahvan emäksen vaikuttaa siihen. R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R9 on Cj_4-al-kyyli- tai fenyyliryhmä. Sopivia vahvoja emäksiä ovat 20 C1.4-alkyyli- tai aryylilitiumyhdisteet, kuten butyylili-tium tai metallihydridit, kuten natriumhydridi. Reaktio suoritetaan sopivasti neutraalissa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0-50°C:ssa ja mukavasti 25 huoneen lämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdot c) ja di) ovat tavallisia Wittig-reaktioita ja sellaisina ne ovat analogisia reaktioiden kanssa, joita on selostettu teoksessa Organic Reactions, 14, 270-490 (1965) ja julkaisussa Pure and 30 Applied Chemistry, 9, 245-254 (1964). Reaktiot suoritetaan sopivasti vedettömässä liuottimessa, joka on neutraali käytettävissä reaktio-olosuhteissa, esimerkiksi to-lueenissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaa-nissa, glykolieettereissä ja C1.6-alkyylieettereissä, ku-35 ten etyylieetterissä, lämpötilan ollessa välillä -80- 100°C. Wittig-reagenssi valmistetaan normaalisti käsitte- i2 82450 lemällä fosfoniumsuolaa vahvan emäksen, esimerkiksi C1.4-alkyyli- tai aryylilitiumyhdisteen, kuten butyylilitiumin tai metallihydridin, kuten natriumhydridin kanssa sopivassa neutraalissa liuottimessa, kuten edellä eritellyis-5 sä liuottimissa.
Menetelmävaihtoehdossa (c) käytettävää Wittig-rea-genssia valmistetaan mukavasti antamalla yhdisteen, jonka kaava on (H10)2 PO(CH2)d C0R6 jossa R6 on edellä määritelty, R10 on C1.4-alkoksiryhmä ja d on 1-6 tai yhdisteen, 10 jonka kaava on (Rg )3P( CH2 )dCORj jossa R9 ja R6 ovat edellä määriteltyjä ja d on 1-6, reagoida vahvan emäksen, kuten natriumhydridin kanssa sopivassa inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanissa lämpötilan ollessa välillä 0-50°C, mukavasti huoneen lämpöti-15 laa vastaava.
Wittig-reagenssin ja kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan mukavasti lisäämällä kaavan (VIII) mukainen yhdiste Wittig-reagenssin joukkoon lämpötilan ollessa välillä 0-50°C ja sopivasti huoneen 20 lämpötilaa vastaava.
Kaavan (VIII) mukaista yhdistettä valmistetaan sopivasti hapettamalla vastaavaa alkoholia, esimerkiksi hapettamalla bariummanganaatilla halogenoidussa alkaanissa, kuten dikloorimetaanissa kohtuullisessa lämpötilassa, 25 esimerkiksi välillä 0-75°C olevassa lämpötilassa. Alkoho lia voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa happoa tai sen esteriä, so. kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Rt on (CH2)0. Tämä pelkistys voidaan suorittaa sopivasti käyttämällä metallihydridiä, kuten litiumaluminiumhydri-30 diä neutraalissa liuottimessa, kuten eetterissä, esimer kiksi dietyylieetterissä välillä 0-75°C olevassa lämpötilassa ja sopivasti kiehumislämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdossa di) käytettävä sopiva Wit-tig-reagenssi on yhdiste, jonka kaava on (Rg)3P=CHCH2NR2R1, 35 joka voidaan vapauttaa vastaavasta fosfoniumsuolastaan (R9)3P+CH2CH2NR2R3Hal", jossa Hai, R2 ja R3 ovat edellä mää- 13 82450 riteltyjä ja R9 on C1.4-alkyyli- tai fenyyliryhmä, antamalla sen reagoida vahvan emäksen kanssa. Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa, kuten tolueenis-sa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilan ollessa välillä 0-5 50°C ja mukavasti huoneen lämpötilaa vastaava. Sopiva vahva emäs on alkyyli- tai aryylilitiumyhdiste, kuten bu-tyylilitium tai metallihydridi, kuten natriumhydridi. Bu-tyylilitiumin käytön tolueenissa huoneen lämpötilassa on todettu olevan erityisen sopivaa. Fosfoniumsuoloja 10 (Rg )3P*CH2CH2NR2R3Hal' voidaan valmistaa tunnetuin menetel min (ks. esimerkiksi GB-patenttia 1 161 201).
Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on -CH=CH(trans), voidaan valmistaa antamalla kaavan (XV) mukaisen yhdisteen reagoida akrylaattiesterin (XVI) kans-15 sa katalyytin läsnäollessa, joka sisältää palladiumase-taattia ja triaryylifosfiinia ja tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia tai tributyyliamiinia, normaalia korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi 120-180°C:ssa, sopivasti 140-150°C: ssa. Reaktio voidaan suorittaa halut-20 taessa paineen alaisena lämpötilan saattamiseksi halutulle alueelle. Valinnaisesti voidaan käyttää liuotinta, kuten asetonitriiliä ja reagensseja voidaan lämmittää yhdessä suljetussa paineastiassa [ks. esim. artikkelia R.F. Heck ym., J. Org. Chem., 43, 2947 (1978)].
25 o <xv> jUJ MCTj 5 ch2=chco2r9 (XVI)
30 R
4 joissa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä ja R, on C1.4-al-35 kyyliryhmä.
Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös antamalla yhdisteen, jonka kaava on (XVII) on: i4 82450 [OJ Oj- CH0 (XVII)
5 f4/ ^ V
jossa ja R^2 voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpi kin on C^_^-alkyyli tai voivat yhdessä muodostaa syklisen ketaalin, jossa on enintään kuusi hiiliatomia, reagoida ma-10 lonihapon kanssa sopivan emäksen, kuten pyridiinin tai pi-peridiinin läsnäollessa tai Wittig-reagenssin kanssa, jota on valmistettu käsittelemällä fosfoniumsuolaa (XVIII A) tai fosfonaattiesteriä (XVIII B) sopivan emäksen kanssa sopivassa liuottimessa: 15 (R9)3P+(CH2)dC02R6Hal' (R10)2PO(CH2)dCO2R6 (XVIII A) (XVIII B) 20 joissa Hai, Rg , Rg, ja d ovat edellä määriteltyjä. Keto- nia (IX) muodostetaan hydrolysoimalla hapolla suojaava ke-taali. Haluttaessa ryhmässä R^ oleva kaksoissidos voidaan pelkistää vedyllä katalyytin, kuten puuhiilellä olevan pal-25' ladiumin läsnäollessa.
Kaavan (XVII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan (XV) mukaisista yhdisteistä muuttamalla ne ketaalik-si antamalla niiden reagoida mono- tai dihydroksiyhdisteen kanssa happokatalyytin läsnäollessa, minkä jälkeen seuraa 30 reaktio metallialkyyliyhdisteen, esimerkiksi butyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen käsittely dimetyyliformamidin kanssa. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti alhaisessa lämpötilassa (-60°C:n alapuolella) liuottimessa, kuten tolueenissä*
Kaavan (XV) mukaisia yhdisteitä voidaan vuorostaan 35 valmistaa käsittelemällä kaavan (XVIII) mukaista yhdistettä metallialkyyliyhdisteen, esimerkiksi butyylilitiumin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, minkä jälkeen 15 82450 seuraa reaktio kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5 on halogeeni, kuten kloori tai bromi ja Rj on edellä määritelty.
5 CN
Rp \. / y v. / Rp J.
[O j (XVIII) fol (IXX)
ίο I
R4
Menetelmävaihtoehdossa dii) H20:n poistaminen kaavan (X) mukaisista yhdisteistä suoritetaan mukavasti vahvan epäor-15 gaanisen hapon, esimerkiksi väkevän rikkihapon läsnäollessa, normaalia korkeammassa lämpötilassa esimerkiksi välillä 100-200°C olevassa lämpötilassa, sopivasti 125-150°C:ssa.
Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka kaava (XX) on: 20
Br \_/ OH <XX> 25.
-/ ch2ch2nr2r3 (o) 3° „4 /
reagoida yhdisteen CH=CHC00R1l kanssa, joissa kaavoissa 2 4 z IJ
R -R ovat edellä määriteltyjä ja CC^R.^ on esteri tai ami-diryhmä. Tämä reaktio suoritetaan mukavasti katalyytin läs-35 näollessa, joka sisältää palladiumasetaattia ja triaryyli-fosfiinia ja tertiäärisen amiinin, sopivasti vesiliukoisen tertiäärisen amiinin, kuten N-etyylimorfoliinin läsnäollessa.
16 82450
Kaavan (XX) mukaista yhdistettä valmistetaan mukavasti antamalla kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen reagoida metalli-alkyyliyhdisteen, kuten butyylilitiumin kanssa, minkä jälkeen seuraa reaktio kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen kanssa: 5 , -<ö>- cch2ch2nr2r3 (XXI) 10 Tämä reaktio suoritetaan sopivasti alhaisessa lämpö tilassa, esimerkiksi välillä -90 - -30°C olevassa lämpötilassa, mukavasti välillä -70 - -40°C olevassa lämpötilassa, neutraalissa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa ja neutraalin atmosfäärin suojaamana.
15 Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan myöskin val mistaa antamalla kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen:
CHO
/o* 20 /
'—\ PH
,-{ ^ CH2CH2NR2R3 (XXII) (O) 25 / R4 reagoida malonihapon kanssa. Tämä reaktio suoritetaan mukavasti pyridiinissä emäksen, esimerkiksi piperidiinin läsnäollessa, normaalia korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi 30 välillä 50-100°C olevassa lämpötilassa. Kaavan (XXII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla 2-bromi-6-(1,3-dioksolan-2-yyli)pyridiinin tai 1-bromi-3-(1,3-diokso-lan-2-yyli)bentseenin reagoida edellä määritellyn kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen seuraa halut- 35 taessa asylointi.
Esimerkiksi 2-bromi-6-(1,3-dioksolan-2-yyli)pyridii-niä sekoitetaan sopivasti butyylilitiumin kanssa neutraalissa i7 82450 liuottimessa, kuten tolueenissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -80 - -40°C, sopivasti välillä -60 -70°C olevassa lämpötilassa, neutraalin atmosfäärin, kuten typen suojaamana, ennen kuin lisätään kaavan (XXI) mukai-5 nen yhdiste. Reaktio suoritetaan mukavasti neutraalissa liuottimessa, kuten tolueenissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -80 - -40°C ja sopivasti välillä -70 ja -60°C olevassa lämpötilassa inertin atmosfäärin, sopivasti typen suojaamana.
10 Menetelmävaihtoehdossa diii) kaavan (XI) mukaisen yhdisteen reaktio amiinin HNR2R3 kanssa suoritetaan sopivasti palladiumkatalyytin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mukavasti polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, normaalia korkeammassa lämpöti-15 lassa, esimerkiksi välillä 20-100°c, sopivasti välillä 30-80°C ja mukavasti välillä 50-70°C olevassa lämpötilassa. Reaktio suoritetaan mukavasti käyttämällä kaavan (XI) mukaisen yhdisteen esteriä.
Kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 20 mukavasti asyloimalla vastaavaa yhdistettä, jossa Rs on hydroksiryhmä. Tämä reaktio suoritetaan sopivasti käyttämällä sopivaa asyylianhydridiä emäksen, esimerkiksi tri-etyyliamiinin, läsnäollessa. 4-N,N-dimetyyliaminopyridii-nin käytön katalyyttinä on todettu helpottavan tätä reak-25 tiota. Hydroksiyhdisteiden valmistus suoritetaan sopivasti antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida Grignard-reagenssin CH2=CHMg Hai kanssa, jossa Hai on sopiva halogeeniatomi, kuten bromi. Tämä reaktio suoritetaan olosuhteissa, joita tavallisesti käytetään Grignard-30 reaktioiden yhteydessä, esimerkiksi neutraalissa kuivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja se voidaan suorittaa edullisesti sinkkikloridin läsnäollessa muodostamalla näin divinyylisinkkiyhdistettä, joka reagoi in situ kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa.
ie 82450
Menetelmävaihtoehdossa e) kaavan (I) mukaisen yhdisteen isomerointi suoritetaan sopivasti siten, että läsnä on yksi mooliekvivalentti ylimäärin vahvaa happoa, sopivasti vahvaa epäorgaanista happoa, esimerkiksi rikki-5 happoa, normaalia korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 50-160°C, mukavasti välillä 125-150°C olevassa lämpötilassa.
On todettu, että kun on valmistettava esimerkiksi kaavan (IV) mukaista yhdistettä vapaana happona, on usein 10 mukava valmistaa vastaavaa esteriä ja saippuoida sitten tämä, esimerkiksi alkalimetallihydroksidilla, kuten nat-riumhydroksidilla, C1.4-alkanolissa, kuten etanolissa, jolloin saadaan happoa.
Yhden tai kahden kaksoissidoksen pelkistys, so.
15 kaksoissidoksen, joka päättyy ryhmään NR2R3 tai sen kar-boksisivuketjussa olevan kaksoissidoksen pelkistys, voidaan suorittaa mukavasti hydraamalla transtiometallikata-lyytin, esimerkiksi puuhiilellä olevan platinan läsnäollessa. Samalla tavalla esterien tai amidien valmistus 20 vastaavasta karboksyylihaposta ja päinvastoin, voidaan suorittaa alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin.
Keksintö koskee myös välituotteita, joiden kaavat ovat c
A-C-C-B
,_/ \ (VI·) P " jossa X, A, B, Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, Ra on Cl_6-alkyyli ja L on il 19 82450 C1.4-alkanoyylioksi;
,-^R1C02RA
V (X·) / ch2ch2nr2r3
P
10 R4 jossa X, R1-R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Ra on C^g-alkyyli; ja γ,, z' (XI') 20 (O/ R4 jossa X, Rj ja R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, Ra on C^g-alkyyli ja R8 on C1_4-alkanoyylioksi. 25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sa moihin hoidonaiheisiin kuin triprolidiinia, nimittäin helpottamaan kylmettymisistä ja herkistymänuhasta aiheutuvia nenän tukkeutumisoireita ja allergisten tilojen, mukaan luettuina nenäallergian, monivuotisen nuhan, nok-30 kosihottuman, verisuonihäiriöpöhön, allergisen sidekalvo-tulehduksen, ruoka-allergian, lääkeaine- ja seerumireak-tioiden, hyönteisten puremien ja pistojen ja herkkyyden häviämisreaktioiden oireenmukaiseen hillitsemiseen. Yhdistettä voidaan myös käyttää kutinaa lievittävän vaiku-35 20 8 2 450 tuksensa takia erilaisissa tiloissa, mukaan luettuina allergiset ihotaudit, hermostollinen ihotauti, anogenitaa-likutina ja epäselvää alkuperää oleva kutina, kuten rohtumasta ja tietystä syystä, kuten vesirokosta, valonherk-5 kyydestä ja päivettymisestä aiheutuva kutina. Eräiden tämän kaavan (I) mukaisten yhdisteiden osalta on todettu, että niillä ei ole oleellisia rauhoittavia vaikutuksia ja että niiden antikolinergiset vaikutukset ovat vähäisiä tai niitä ei esiinny lainkaan.
10 Edellä mainituissa tiloissa tarvittava käytettävän aktiivisen yhdisteen määrä vaihtelee riippuen valitusta yhdisteestä, antotiestä ja hoidon kohteena olevan kunnosta ja hoidettavasta nisäkkäästä ja viime kädessä lääkärin harkinnasta. Nisäkkäälle sopiva suun kautta annettava ak-15 tiivisen yhdisteen annos on rajoissa 0,003 - 1,0 mg kehon painon kiloa kohden päivässä; ensisijaisesti 0,04 - 0,24 mg/kg. Esimerkiksi tyypillinen ihmiselle annettava yhdisteen (A) annos (katso seuraavaa esimerkkiä 1 ja taulukkoa 1) on 0,12 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
20 Haluttu päivittäinen annos annetaan ensisijaisesti yhtenä-kuutena osa-annoksena, jotka annetaan sopivin aikavälein päivän aikana tarpeen mukaan. Käytettäessä kolmea kaavan (I) mukaisten yhdisteiden osa-annosta, kunkin määrä on ensisijaisesti rajoissa 0,014 - 0,08 mg kehon 25 painon kiloa kohden; esimerkiksi tyypillinen sellaisen yhdisteen ihmiselle annettava osa-annos on välillä 1-20 mg, esimerkiksi 4 tai 8 mg.
Joskin kaavan (I) mukaista yhdistettä on mahdollista antaa pelkkänä raakana kemikaalina, on suositelta-30 vaa, että kaavan (I) mukaista yhdistettä annetaan farmaseuttisena seosmuotona.
Seosmuodot sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajansa ja valinnaisesti muiden terapeuttis-35 ten aineosien kanssa. Esimerkiksi aktiivisesta yhdistees- il 2i 82450 tä voidaan formuloida seosmuoto sympaattikusta ärsyttävän aineen, kuten tungosta vähentävän pseudoefedriinin, yskänlääkkeen, kuten kodeiinin, kivuntuntoa turruttavan aineen, tulehduksenvastaisen aineen, kuumelääkkeen tai ys-5 köksiä poistavan aineen kanssa. Kantajan (kantajien) on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä (hyväksyttäviä) siinä mielessä, että ne ovat seosmuodon muiden aineosien kanssa sekoittuvia ja että ne eivät ole saajalleen vahingollisia .
10 Seosmuotoihin sisältyvät seosmuodot, jotka sovel tuvat annettaviksi suun kautta, peräsuoleen, paikallisesti, nenään, silmään tai parenteraalisesti (mukaan luettuna annot ihonalaisesti, lihaksensisäisesti ja laskimonsisäisesti ).
15 Seosmuotoja voidaan antaa mukavasti annosyksikön muodossa ja niitä voidaan valmistaa kaikilla lääkealan hyvin tuntemilla menetelmillä. Kaikkiin menetelmiin sisältyy vaihe, jossa aktiivinen yhdiste saatetaan kantajan yhteyteen, joka koostuu yhdestä tai useammasta lisäaine-20 osasta. Yleensä seosmuodot valmistetaan saattamalla aktiivinen yhdiste tasaisesti ja perinpohjaisesti sekoittaen nestemäisen kantajan tai hienojakoisen kiinteän kantajan tai kummankin yhteyteen ja sen jälkeen, tarvittaessa, tuote muotoillaan halutuiksi seosmuodoiksi.
25 Seosmuotoja, jotka soveltuvat annettaviksi suun kautta, voidaan antaa erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tärkkelyskapseleina, tabletteina tai pastilleina, jotka kukin sisältävät edeltä käsin määritellyn määrän aktiivista yhdistettä (tässä kaavan (I) mukaisena yhdis-30 teenä määriteltynä); jauheena tai rakeina; tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vedettömässä nesteessä, kuten siirappina ja eliksiirinä, emulsiona tai lääkeryyp-pynä.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai muo-35 vaarnalla, valinnaisesti yhden tai useamman lisäaineosan 22 82450 kanssa. Puristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa, aktiivisen yhdisteen ollessa vapaasti virtaavassa muodossa, kuten jauheena tai rakei-na, jonka joukkoon on valinnaisesti sekoitettu sideainet-5 ta, hajottavaa ainetta, luistoainetta, neutraalia laimen- ninta, pinta-aktiivista ainetta tai dispergointiainetta.
Muovailtuja tabletteja, jotka sisältävät seoksena jauhe maista aktiivista yhdistettä minkä tahansa sopivan kantajan kanssa, voidaan valmistaa suorittamalla muovailu so-10 pivassa koneessa.
Siirappia voidaan valmistaa lisäämällä aktiivinen yhdiste konsentroituun sokerin, esimerkiksi sakkaroosin vesiliuokseen, johon voidaan myös lisätä mitä tahansa li-säapuainetta (lisäapuaineita). Sellaisena lisäapuaineena 15 (lisäapuaineina) voivat olla mausteaineet, aine, joka hi dastuttaa sokerin kiteytymistä tai ainetta minkä tahansa muun aineosan, kuten polyhydrisen alkoholin, esimerkiksi glyserolin tai sorbitolin liukoisuuden lisäämiseksi ja sopivat suoja-aineet.
20 Peräaukkoon annettaviksi tarkoitettuja seosmuotoja voidaan antaa peräpuikkona, joka sisältää tavallista kantajaa, kuten kaakaovoita tai hydrattuja rasvoja tai hyd-rattuja rasvakarboksyylihappoja.
Parenteraaliseen antoon soveltuvat seosmuodot si-25 sältävät sopivasti aktiivisen yhdisteen steriiliä vesipitoista preparaattia, joka on ensisijaisesti isotonista saajan veren kanssa.
Nenäruiske-seosmuodot sisältävät aktiivisen yhdisteen puhdistettuja vesiliuoksia suoja-aineiden ja isoto-30 nisten aineiden yhteydessä. Sellaiset seosmuodot säädetään pH-arvoon ja isotoniseen tilaan, joka soveltuu nenän limakalvojen yhteyteen.
Silmään soveltuvia seosmuotoja valmistetaan samanlaisella menetelmällä kuin nenäruisketta, sillä poikkeuk- 23 8 2 4 5 0 sella, että pH ja isotoniset tekijät säädetään silmälle sopiviksi.
Paikallisesti käytettävät seosmuodot sisältävät aktiivista yhdistettä liuotettuna tai suspendoituna yh-5 teen tai useampaan väliaineeseen, kuten mineraaliöljyyn, kiviöljyyn, polyhydroksialkoholeihin tai muihin perusaineisiin, joita käytetään paikallisesti käytettävissä farmaseuttisissa seosmuodoissa. Muiden lisäapuaineiden, katso alempana, lisääminen voi olla toivottavaa.
10 Edellä mainittujen aineosien lisäksi seosmuodot voivat edelleen sisältää yhtä tai useampaa aineosaa, jotka on valittu laimentimien, puskurien, mausteaineiden, sideaineiden, hajottavien aineiden, pinta-aktiivisten aineiden, paksunnosaineiden, luistoaineiden, suoja-aineiden 15 (antioksidantit mukaan luettuina) ja näiden kaltaisten aineiden joukosta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki ilmoitetut lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Esimerkki 1 20 (E)-3-{6-[3-pyrrolidiino-l-(4-tolyyli)prop-lE- enyyli)-2-pyridyyli}akryylihappo (Yhdiste A)
Butyylilitiumia (50 ml, 1,65-mol. heksaanissa) lisättiin typen suojaamana sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,6-dibromipyridiiniä (19,5 g) kuivassa eetterissä 25 (200 ml) -50°:ssa. 0,75 tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 4-tolunitriiliä (10 g) eetterissä (50 ml); sekoittamista jatkettiin -50°:ssa kolme tuntia. Seoksen annettiin lämmetä -30°;seen ja lisättiin suolahappoa (200 ml, 2-mol.). Saostunut kiinteä aine koottiin talteen, 30 pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista. 2-bromi-6-(4-tolyoyyli)pyridiini oli värittöminä neulasina (12,2 g), sp. 97-98°.
Seosta, jossa oli 2-bromi-6-(4-toluoyyli)pyridiiniä (200 g), etyleeniglykolia (85 ml), p-tolueenisulfonihappoa 24 82450 (32 g) ja bentseeniä (11 ml), kiehutettiin Dean/Stark-louk-kua käyttäen, kunnes veden kerääntyminen oli tullut hyvin hitaaksi (16 tunnin kuluessa kerätty määrä oli noin 20 ml).
Jäähdytetty liuos kaadettiin sekoittaen jää/vesi-5 seokseen, jossa oli natriumkarbonaattia (100 g). Bentseeni-kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin noin 500 ml:ksi. Jäähdytettäessä saatiin ensimmäisenä eränä 2-(6-bromi-2-pyridyyli)-2-(4-tolyyli)-1,3-dioksolaania (yhdiste 1), sp. 113-114° (170 g). 10 Laimennettaessa petrolieetterillä saatiin toinen erä, sp. 109-112° (34 g). Haihduttamisen jälkeen saadun jäännöksen (31 g) käsittely toistettiin.
Liuos, jossa oli yhdistettä 1, katso yllä, (70 g) kuivassa tolueenissa (800 ml), lisättiin tiputtamalla viiden 15 tunnin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli butyylili-tiumia (1,6 mol. heksaanissa, 200 ml) ja tolueenia (200 ml) -65 - -72°:ssa typen suojaamana. Seoksen oltua edelleen 30 minuuttia -70°:ssa, 35 minuutin kuluessa lisättiin (40 ml) kuivaa dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin yön 20 ajan -70 - -60°:ssa.
Lisättiin suolahappoa (2-norm., 400 ml), antamalla lämpötilan kohota noin -10°:seen. 30 minuutin kuluttua lisättiin 2-norm. ammoniakkia (noin 90 ml), kunnes pH oli 7-8. Tolueenikerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin eetterillä. 25 Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin jää/vesi-seoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa 50°:n alapuolella olevassa lämpötilassa. Aldehydi, 2-(6-for-myyli-2-pyridyyli)-2-(4-tolyyli)-1,3-dioksolaani (63,9 g), kiteytyi pidettäessä 3°:ssa, sp. 52-63°.
30 Edellä valmistettu aldehydi (2,5 g) liuotettiin 1,2- dimetoksietaaniin (10 ml) ja lisättiin liuokseen, jossa oli fosfonaatti-karbanionia, jota oli muodostettu trietyylifos-fonoasetaatista (2 g) ja natriumhydridistä (0,22 g) samassa liuottimessa. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, laimennet-35 tiin eetterillä (25 ml) ja lisättiin suolahappoa (5 ml, 2-mol.). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotettiin
II
25 82450 etanoliin (20 ml), jossa oli väkevää suolahappoa (3 ml) ja vettä (3 ml). Kun liuosta oli lämmitetty vesihauteella kymmenen minuuttia, liuos laimennettiin jäävedellä, tehtiin al-kaliseksi natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutettiin eet-5 terillä. Haihduttamalla kuiviin saatiin (E)-3-/6-(4-toluoyy-li)-2-pyridyyli/akrylaattia (yhdiste 2), joka kiteytyi syk-loheksaanista värittöminä levysinä (2 g), sp. 108-111°C.
Butyylilitiumia (10 ml, 1,64-mol. heksaanissa) lisättiin typen suojaamana sekoitettuun suspensioon, jossa oli 10 trifenyyli-2-pyrrolidiinoetyylifosfoniumbromidia (7,2 g) kuivassa tolueenissa (75 ml). 0,5 tunnin kuluttua lisättiin yhdiste 2, katso yllä, (4,8 g) tolueenissa (50 ml). Suspensio, joka oli aluksi oranssinvärinen, muuttui syvän purppuran punaiseksi, vaaleten sitten hitaasti keltaiseksi lämmi-15 tettäessä kaksi tuntia 75°:ssa. Jäähtynyt liuos laimennettiin eetterillä (150 ml) ja lisättiin suolahappoa (50 ml, 2-mol.) Vesifaasi erotettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla (jäitä käyttäen) ja uutettiin eetterillä. Kuiviin haihduttamalla saatu isomeerieste-20 rien seos liuotettiin etanoliin (100 ml), jossa oli natrium-hydroksidiliuosta (20 ml, 1-mol.) ja haihdutettiin osittain vesihauteella vakuuraissa viisi minuuttia. Jäljelle jäänyt vesiliuos neutraloitiin rikkihapolla (20 ml, 0,5-mol.) ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös uutettiin kuumalla 25 isopropanolilla (3 x 50 ml) ja uutteita väkevöitiin, kunnes kiteytyminen alkoi. Isopropanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen (E)-3-f6-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1E-enyy-li7-2-pyridyyli}akryylihappo (yhdiste A) suli 222°:ssa (hajoten) .
30 Esimerkki 2 3-{6-£3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli)prop-1E-enyyli7~2-pyridyylijpropionihappo (yhdiste B)
Liuosta, jossa oli yhdistettä 2, katso yllä, (3 g) alkoholissa (100 ml), joka sisälsi Raney-nikkeliä (1 g), 35 sekoitettiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja paineessa, kunnes laskettu määrä vetyä oli absorboitunut (noin 45 minuuttia). Pelkistynyt esteri otettiin talteen suodatta- 26 82450 maila ja haihduttamalla ja puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina petrolieet-teriä. Käsittelemällä tätä esteriä Wittig-reagenssin kanssa esimerkin 1 menetelmällä ja sen jälkeen saippuoimalla saa-5 tiin kahden isomeerisen hapon seosta, jotka erotettiin frak-tiokiteyttämällä etyyliasetaatti/petrolieetteriseoksista. Huomonpiliukoinen E-isomeeri, 3-£6-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli)prop-1E-enyyli7“2-pyridyyliJpropionihappo (yhdiste B) , suli 157-7°:ssa.
1 0 Esimerkki 3 (E)-3-{6-/3-dimetyyliamino-1-(4-tolyyli)prop-1E-enyy-li7-2-pyridyyli^akryylihappo (Yhdiste C) Käsittelemällä yhdistettä 2, katso yllä, Wittig-rea-genssin kanssa, jota oli saatu trifenyylidimetyyliaminoetyy-15 lifosfoniumbromidista esimerkin 1 menetelmällä, saatiin isomeeristen happojen seosta, joka erotettiin fraktioki-teyttämällä etyyliasetaatista. Huonompiliukoinen E-isomeeri, (E)-S-fö-Z^-dimetyyliamino-l-(4-tolyyli)prop-1E-enyyli/-2-pyridyyli\akryylihappo (yhdiste C), puhdistettiin kiteyttä-20 mällä isopropanolista, sp. 222-5° (hajoten).
Esimerkki 4 (E)-3- {6-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1E-enyy-li/-2 -pyridyyli}akryylihappo
Seos, jossa oli 2-bromi-6-(4-toluoyyli)pyridiiniä 25 (56 g), etyyliakrylaattia (25 ml), trietyyliamiinia (30 ml), palladium(II)asetaattia (0,4 g), trifenyylifosfiinia (0,9 g) ja asetonitriiliä (50 ml), pantiin autoklaaviin ja lämmitettiin sekoittaen kuusi tuntia 150°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä tuote murskattiin, pestiin vedellä ja alkoho-30 lilla ja kiteytettiin uudelleen alkoholista, jolloin saatiin yhdistettä 2 (51 g) värittöminä prismoina, sp. 110-112°.
Trifenyyli-2-pyrrolidiinoetyylifosfoniumbromidia (72 g) suspendoitiin kuivaan tolueeniin (750 ml) typen suojaamana, jäähdytettiin jäillä ja käsiteltiin 15 minuuttia 35 butyylilitiumin (100 ml, 1,6-mol. heksaanissa) kanssa. Kylpy poistettiin ja sekoittamista jatkettiin kuusi tuntia. Jälleen jäillä jäähdyttäen lisättiin 30 minuutin kuluessa 27 82450 yhdistettä 2, katso yllä, (48 g) liuotettuna kuivaan toluee-niin (500 ml). Seosta lämmitettiin sitten 75°:ssa hauteessa kaksi tuntia. Seuraavana päivänä lisättiin jäillä jäähdyttäen suolahappoa (500 ml, 2-mol.). Vesikerros erotettiin, 5 pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidillä (jäillä jäähdyttäen) ja uutettiin eetterillä. Kuivaamalla ja haihduttamalla kuiviin saatiin emäksisten esterien seosta (46 g). Lisättiin väkevää rikkihappoa (75 ml) ja seos upotettiin 150°:ssa olevaan öljyhauteeseen ja sekoitettiin vii-10 si minuuttia. Nopean jäähdytyksen jälkeen seos lisättiin varovaisesti metanoliin (500 ml). Kun liuosta oli kiehutettu paluujäähdyttäjän alla tunnin ajan se haihdutettiin va-kuumissa 200 ml:ksi, kaadettiin jääylimäärään ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Uuttamalla eetterillä, 15 kuivaamalla pestyt uutteet ja haihduttamalla kuiviin, saatiin tummaa öljyä (39 g). Lisättiin etanolia (750 ml) ja natriumhydroksidiliuosta (150 ml), 1-mol.) ja seosta lämmitettiin vesihauteella vakuumissa alkoholien poistamiseksi mahdollisimman nopeasti. Jäljelle jääneeseen vesiliuokseen 20 lisättiin rikkihappoa (150 ml, 0,5-mol.) ja neutraali liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt kuiva kiinteä aine uutettiin kuumalla isopropanolilla (4 x 200 ml). Osittaisen haihduttamisen ja jäähdyttämisen jälkeen saatiin 19 g (E) -3-^6-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-IE-enyyli,/-25 2-pyridyyli3,akryylihappoa, sp. 220-220° (hajoten).
Esimerkki 5 (E) -3-f6-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-IE-enyyliJ7-2-pyridyyli^ akryylihappo
Liuos, jossa oli 2-bromi-6-(1,3-dioksolan-2-yyli)-30 pyridiiniä (91 g) tolueenissa (50 ml), lisättiin typen suojaamana sekoitettuun seokseen, jossa oli butyylilitiumia (260 ml, 1,6-mol.) ja tolueenia (1,1 1) välillä -60 - -70° olevassa lämpötilassa. Kahden tunnin kuluttua lisättiin -70°:ssa liuos, jossa oli 1-pyrrolidiino-3-(4-tolyyli)pro-35 pan-3-onia (valmistettu 85 g:sta vastaavaa hydrokloridia ja kuivattu) tolueenissa (200 ml) ja seosta sekoitettiin edelleen kolme tuntia tässä lämpötilassa. Liuoksen annettiin 28 82450 lämmetä -20°:seen ja lisättiin suolahappoa (510 ml, 1-mo.)· Erotettu vesikerros pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidiliuoksella (10-mol.) 0°:ssa ja uutettiin tolueenilla. Haihduttamalla kuivatut uutteet kuiviin, saa-5 tiin öljyä (120 g). Tämä liuotettiin suolahappoon (200 ml, 2-mol.) ja lämmitettiin vesihauteella 30 minuuttia. Jäähdyttämällä, tekemällä emäksiseksi ja eristämällä uudelleen, saatiin 2-/1-hydroksi-3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)propyyli/-pyridiini-6-aldehydiä öljynä (115 g). Raaka aldehydi liuo-10 tettiin pyridiiniin (133 ml) ja annettiin reagoida maloni-hapon (58 g) kanssa piperidiinin (2 ml) läsnäollessa tunnin ajan kiehuttaen. Vakuumissa suoritetun haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin pieneen tilavuusmäärään jääetikka-happoa, laimennettiin vedellä (2 1) ja pantiin sivuun 15 0°:seen kiteytymään. Kiinteä tuote esteröitiin metanolin ja rikkihapon kanssa, jolloin saatiin metyyli-(E)-3 - {6-/1 -hydroksi-3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)propyyli7-2-pyridyyli$-akrylaattia tummana öljynä (27 g). Pieni näyte kiteytettiin petrolieetteristä värittöminä prismoina, sp. 75-77°. Seosta, 20 jossa oli raakaa esteriä (25 g) ja väkevää rikkihappoa (50 ml), lämmitettiin öljyhauteessa 160°:ssa 20 minuuttia. Eristämällä uudelleen ja saippuoimalla esimerkissä 5 selostetulla menetelmällä, saatiin (E) -3-{6-/3-pyrrolidiino-1 -(4-tolyyli)prop-1E-enyyli7~2-pyridyyli$akryylihappoa harmah-25 tavan valkeina kiteinä, sp. 218-9° (hajoten). Kiteyttämällä jälleen uudelleen isopropanolista, sulamispiste kohosi 222-3°: seen.
Esimerkki 6 6-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1E-enyyli/pyri-30 diini-2-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli yhdistettä I (7 g) kuivassa toluee-nissa (80 ml), lisättiin tiputtamalla typen suojaamana sekoitettuun liuokseen, jossa oli butyylilitiumia (1,6 mol. heksaanissa, 20 ml) jäähdytettynä -60°:n alapuolelle. Seok-35 sen oltua kolme tuntia tässä lämpötilassa, lisättiin kiinteää hiilidioksidia (25 g). Seoksen annettiin lämmetä 10°:seen, lisättiin suolahappoa (2-mol., 20 ml) ja 29 82450 suodatettiin erilleen pienestä määrästä kiinteää ainetta (3). Tolueenikerros erotettiin ja konsentroitiin, jolloin jäljelle jäi öljyä (7 g). Tätä lämmitettiin vesihauteella kymmenen minuuttia 6-mol. suolahapon (10 ml) kanssa, jossa 5 oli juuri riittävästi alkoholia kirkkaan liuoksen saamiseksi. Jäähdyttämällä ja laimentamalla vedellä saatiin hartsi-maista kiinteää ainetta, joka kiteytyi vedestä värittöminä neulasina, sp. 151-3°. (Käsittelemällä kiinteää ainetta 3 suolahapon kanssa saatiin edelleen 0,9 g samaa ainetta.) 10 Esteröimällä tämä happo etanoli/rikkihappo-seoksella tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saatiin etyyli-6-(4-tolyyli)-pyridiini-2-karboksylaattia (yhdiste 4) (2,8 g) värittömänä öljynä, joka kiteytyi hitaasti.
Käsittelemällä yhdistettä 4 Wittig-reagenssin kanssa, 15 jota oli saatu trifenyyli-2-pyrrolidiinoetyylifosfoniumbro-midista esimerkin I menetelmällä, saatiin saippuoimisen jälkeen kahden geometrisen isomeerin seosta, jotka erotettiin uuttamalla kuuman etyyliasetaatin kanssa. Liukenematon E-iso-meeri (otsikon yhdiste) syli, isopropanolista kiteyttämisen 20 jälkeen, 200-202°:ssa. Esimerkin 3 etyyliasetaattiliuoksen jäähdyttäminen aiheutti liukoisemman Z-isomeerin kiteytymisen, sp. 187-9°.
Esimerkki 7 (E)-3-/6-pyrrolidiino-1-(4-trifluorimetyylifenyyli)-25 prop-lE-etyyliJ-2-pyridyyli5 akryylihappo 2-bromi-6-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)pyridiini, sp. 66-68° (valmistettu 2,6-dibromipyridiinistä ja 4-tri-fluorimetyylibentsonitriilistä esimerkin 1 menetelmällä) muutettiin esimerkin 4 menetelmällä (E)-etyyli-3-/6-(4-30 trif luorimetyylibentsoyyli)-2-pyridyyliJ7akrylaatiksi , sp. 129-132°. Käsittelemällä edelleen Wittig-reagenssin kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaisesti, saatiin saippuoinnin ja isopropanolista kiteyttämisen jälkeen (E)-3-/6-(3-pyrroli-diino)-(4-trifluorimetyylifenyyli)prop-lE-enyyli/-2-pyri-35 dyylijakryylihappoa, sp. 223-225° (hajoten).
3o 82450
Esimerkki 8 (E)-3- f6-/3-pyrrolidiino-1-(4-metoksifenyyli)prop-1E-enyyli/-2-pyridyyli}akryylihappo 4-metoksibentsonitriili muutettiin esimerkin 7 mene-5 telmällä 2-bromi-6-(4-metoksibentsoyyli)pyridiiniksi, sp. 116-8° ja sitten (E)-etyyli-3-/6-(4-metoksibentsoyyli)-2-pyridyyli/akrylaatiksi, sp. 99-100° ja edelleen (Ε)-3-£β-/3-pyrrolidiino-1-(4-metoksifenyyli)prop-1E-enyyli7~2-pyri-dyyli^akryylihapoksi, josta muodostui isopropanolista ki-10 teytettynä värittömiä kiteitä, sp. 231-2° (hajoten).
Esimerkki 9 (E) -3-/16- (1-fenyyli-3-pyrrolidiinoprop-1E-enyyli) -2-pyr idyy1iJakryy1ihappo
Bentsonitriilin annettiin reagoida esimerkin 7 mene-15 telmällä 2,6-dibromipyridiinin kanssa, jolloin saatiin 2-bromi-6-bentsoyylipyridiiniä, sp. 56-62°, jota jatkokä-sittelemällä saatiin (E)-etyyli-3-(6-bentsoyyli-2-pyridyyli)-akrylaattia, sp. 34-36°. Käsittelemällä Wittig-reagenssin kanssa, saatiin sitten (E)-3-/6-(1-fenyyli-3-pyrrolidiino-20 prop-1E-enyyli)-2-pyridyyli7akryylihappoa, josta muodostui etyyliasetaatista kiteytettynä valkeita prismoja, sp. 180-182° (hajoten).
Esimerkki 10 (E) -3-/6-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-IE-enyyliJ7-25 2-pyridyyli}akryyliamidioksalaatti
Liuos, jossa oli yhdistettä A (1,75 g) (esimerkistä 1) kuivassa dikloorimetaanissa (15 ml), joka sisälsi N-metyyli-morfoliinia (0,31 g), jäähdytettiin -20°:seen ja lisättiin isobutyyliklooriformiaattia (0,45 g). Kahden minuutin kulut-30 tua seokseen johdettiin hitaana virtauksena ammoniakkikaa-sua 10 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan ja lisättiin vettä (10 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Käsittelemällä jäljellä olevaa amidia (1,4 g) oksaalihapon 35 (0,3 g) kanssa isopropanolissa, saatiin otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 198-9° (hajoten).
31 82450
Esimerkki 11
Etyyli-(E)-3- f6-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli7~2-pyridyyli}akrylaatti-oksalaatti
Liuosta, jossa oli yhdistettä A (0,5 g) (esimerkistä 1) 5 etanolissa (25 ml), joka sisälsi rikkihappoa (0,5 ml), kiehutettiin paluujäähdyttajän alla 2,5 tuntia ja haihdutettiin nopeasti 10 ml:ksi vakuumissa. Liuosta käsiteltiin jäiden ja ylimäärin käytetyn ammoniakkiliuoksen kanssa ja uutettiin eetterillä. Lisäämällä kuivattuun eetteriliuokseen oksaali-10 happoa (0,13 g) etanolissa (5 ml), saatiin oksalaattisuola-sakkaa, joka kiteytyi etyyliasetaatista valkeina prismoina, sp. 155-6°.
Esimerkki 12 (E) -3-{6-/Ί- (4-kloorifenyyli) -3-pyrrolidiinoprop-lE-15 enyyli7-2-pyridyyli]akryylihappo
Noudattamalla esimerkin 5 menetelmää 1 -(4-kloorifenyyli)-3-pyrrolidiinopropan-1-oni muutettiin otsikon yhdisteeksi, josta muodostui isopropanolista kiteytettynä valkeita kiteitä, sp. 218-220°.
20 Esimerkki 13 3- {ö-Z^-pyrrolidiino-l - (4-tolyyli) prop-1 E-enyyli^-2-pyridyyli}prop-2E-eeniamidoetikkahappo
Liuos, jossa oli isobutyyliklooriformiaattia (1,44 g) kuivassa dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin sekoitettuun 25 ja jäähdytettyyn (-25°) liuokseen, jossa oli yhdistettä A
(3,85 g) dikloorimetaanissa (30 ml), joka sisälsi N-metyyli-morfoliinia (1,1 g). Kahden minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli glysiinimetyyliesteri-hydrokloridia (1,25 g) ja Nämetyylimorfoliinia (2 g) dikloorimetaanissa (25 ml).
30 Seos pidettiin 0°:ssa tunnin ajan, sitten lisättiin kalium-vetykarbonaattiliuosta (12 ml, 2-mol). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatu öljymäinen esteri saippuoitiin ja saatu happo kiteytettiin vesipitoisesta isopropanolista. Otsikon 35 yhdisteestä muodostui värittömiä prismoja, sp. 257-8° (hajoten) .
32 82450
Esimerkki 14 (E) -3-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-1 -enyyli_7~ bentsoehappo
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 5 trifenyyli-2-pyrrolidiinoetyylifosfoniumbromidia (17,6 g) tetrahydrofuraanissa (96 ml), lisättiin annoksittain liuos, jossa oli butyylilitiumia heksaanissa (28 ml, 1,6-mol.), pitämällä lämpötila 0°:ssa. Kun oli sekoitettu vielä 30 minuuttia 0°:ssa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 10 3-metoksikarbonyyli-4'-metyylibentsofenonia (Smith, J.
Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 1921) (10,16 g) tetrahydrofuraa nissa (50 ml), ja seoksen annettiin palautua huoneen lämpötilaan ja sitten lämmitettiin 55°:ssa 18 tuntia. Suurin osa tetrahydrofuraanista haihdutettiin pois vakuumissa, lisät-15 tiin vettä ja laimeaa suolahappoa ja seos pestiin eetterillä. Kirkas vesiliuos tehtiin emäksiseksi 2-norm. natrium-karbonaattiliuoksella ja saostunut öljy uutettiin eetterillä. Puhdistettaessa kromatografoimalla silikageelikolonnis-sa käyttämällä eluenttina kloroformi-metanoli-seosta (50:1), 20 saatiin metyyli-3-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyy-lij/bentsoaatin (E)- ja (Z)-muotojen seosta kermanvärisenä kiinteänä aineena (9,8 g).
Liuosta, jossa oli edellä mainittua esteriä (1,34 g) etanolissa ( 8 ml) ja 2-norm. natriumhydroksidiliuosta 25 (3 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Kun oli lisätty 2-norm. suolahappoa (3 ml), liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin kiehuvalla etanolilla (2 x 20 ml), jolloin jäljelle jäi liukenematon jäännös, joka pestiin vedellä, jolloin jäännökseksi jäi (Z)-3-/3-pyrrolidiino-1-30 (4-tolyyli)prop-1-enyyli/bentsoehappoa (300 mg), joka kiteytyi metanolista värittöminä neulasina, sp. 238-240° (hajoten) (hydrokloridi, sp. 205-207°). Etanoliuute haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin värittöminä prismoina (285 mg), sp. 210-35 215° (hajoten), (E)-3-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1- enyyli/bentsoehappoa (hydrokloridi, sp. 180-182°). Kiteyt-
II
33 82450 tämällä sopivalla tavalla suodoksesta saatua jäännöstä, saatiin lisää yksityisiä isomeerejä.
Esimerkki 15 (E) -3-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli)prop-1 -enyyli_7-5 kanelihappo
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminium-hydridiä (330 mg) eetterissä (62 ml), lisättiin metyyli-3-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/bentsoaattia £(E)- ja (Z)-isomeerien seostaj7 (esimerkki 14) ja seosta 10 kiehutettiin kuusi tuntia. Lisättiin vettä (0,33 ml), minkä jälkeen lisättiin natriumhydroksidiliuosta (15 %, 0,33 ml) ja lopuksi vettä (1 ml) ja kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä. Eetterisuodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (4,1 g), josta jäähdytettäessä 15 liuoksena eetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°) seoksessa saostui kiteitä (1,43 g); kiteyttämällä uudelleen petro-lieetteristä (kp. 60-80) saatiin puhdasta (E)-3-/3-pyrro-lidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/bentsyylialkoholia värittöminä neulasina, sp. 96-97°. Eetteripetrolieetteri-suodos 20 haihdutettiin kuiviin ja jäännös erotettiin käyttämällä suuritehoista nestekromatografiaa (piidioksidi, dikloorimetaa-ni:metanoli:trietyyliamiini 98,5:1,25:0,25), jolloin saatiin lisää edellä mainittua (E)-isomeeriä ja myöskin (Z)-3-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/bentsyylialkoho-25 lia, josta muodostui värittömiä prismoja, sp. 67-69°, kiteytettäessä petrolieetteristä (kp. 60-80°).
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä mainittua (E) -3-/”3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-1 -enyyli_7bentsyyli-alkoholia (1,1 g) dikloorimetaanissa (75 ml), lisättiin 30 bariummanganaattia (Firouzabadi ja Ghaderi, Tetrahedron Letters, 1978, 839) ja seosta pidettiin seitsemän tuntia 40°:ssa ja jätettiin huoneen lämpötilaan 16 tunniksi. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa (E)-3-/3-pyrrolidiino-1-35 (4-tolyyli)prop-1-enyyli/bentsaldehydiä (1,9 g), jota ei puhdistettu enempää. Sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (107 mg; 80-%:inen öljysuspensio) 34 82450 1,2-dimetoksietaanissa (3,7 ml), lisättiin dietyyli-metok-sikarbonyylimetyyli-fosfonaattia (740 mg) 1,2-dimetoksietaa-nissa (3,7 ml). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli edellä mainittua (E)-aldehydiä 5 (1,09 g) 1,2-dimetoksietaanissa (3,7 ml) ja seosta sekoitet tiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun oli lisätty vettä ja tehty happameksi laimealla suolahapolla, suspensio pestiin eetterillä ja kirkas vesiliuos tehtiin emäksiseksi nat-riumkarbonaattiliuoksella ja saostunut öljy uutettiin eette-10 riin. Pesty ja kuivattu eetteriliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi kiinteää ainetta (800 mg), joka liuotettiin etanoliin ja kiehutettiin Girard-reagenssi P:n (200 mg) kanssa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois, lisättiin vettä ja eetteriä ja eetteriuute pestiin, kuivat-15 tiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi metyyli-(E)-3-/(E)-3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyll7sinna-maattia, sp. 102-107° (620 mg).
Tämä esteri (620 mg) liuotettiin etanoliin (7 ml), lisättiin 2-norm. natriumhydroksidiliuosta (2,85 ml) ja 20 seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 2-norm. suolahappoa (2,85 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Uuttamalla kiinteä jäännös etanolilla ja haihduttamalla suodatettu uute kuiviin, saatiin kiinteää ainetta (600 mg), joka kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta iso-25 propanolista, jolloin saatiin vaalean nahanruskeina levysi-nä, sp. 190° (hajoten), (E)-3-/”(E)-3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli) ProP-1-enyyli-7kanelihappoa. Yhdisteestä muodostui hyd-rokloridia, sp. 140-145° (hajoten).
Esimerkki 16 30 4-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli7bentsoe- happo
Olosuhteissa, joita on selostettu esimerkissä 14, 4-metoksikarbonyyli-4’-metyylibentsofenonin (Smith, J. Amer. Chem. Soc., 1921, 43, 1921) annettiin reagoida fosforaanin 35 kanssa, jota oli saatu trifenyyli-2-pyrrolidiinoetyylifos-foniumbromidista, jolloin saatiin metyyli-4-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/bentsoaatin (E)- ja (Z)-muotojen 35 82450 seosta. Esimerkissä 14 selostetulla tavalla suoritetun hyd-rolysoinnin jälkeen happojen seos erotettiin helposti kiteyttämällä etanolista, jolloin saatiin (E)-4-/3-pyrrolidii-no-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/bentsoehappoa pieninä värittö-5 minä prismoina, sp. 235-240° (hajoten) /hydrokloridi, sp. 250° (hajoten)./ ja (Z)-4-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1 -enyylij^bentsoehappoa värittöminä neulasina, sp. 245-250° (hajoten); /hydrokloridi, sp. suurempi kuin 260° (hajoten hitaasti)].
10 Esimerkki 17 4-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/kaneli- happo
Seosta, jossa oli 4-bromi-4'-metyylibentsofenonia (Slootmaekers, Roosen ja Verhulst, Bull. Soc. Chim. Beiges., 15 1962, 71, 446) (6,9 g), etyyliakrylaattia (2,65 g), palla dium (II)asetaattia (100 mg), trifenyylifosfiinia (225 mg) ja trietyyliamiinia (2,65 g) asetonitriilissä (20 ml), lämmitettiin ruostumattomassa teräsautoklaavissa typpiatmos-fäärin suojaamana 155°:ssa viisi tuntia. Jäähdyttämisen 20 jälkeen lisättiin vettä ja saostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin värittöminä le-vysinä (2,5 g), sä. 105,5 - 106,5° etyyli-4-toluoyylisinna-maattia. Lisäerä samaa ainetta (2,45 g) eristettiin haihduttamalla emäliuos kuiviin ja puhdistamalla dikloorimetaaniin 25 liuotettu jäännös kromatografoimalla silikageelikolonnissa.
Antamalla edellä mainitun ketonin (5,9 g) reagoida fosforaanin kanssa, jota oli saatu trifenyyli-2-pyrrolidii-noetyylifosfoniumbromidista (8,8 g) esimerkissä 14 selostetuissa olosuhteissa, saatiin raakaa etyyli-4-/3-pyrroli-30 diino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/sinnamaatin (E)- ja (Z)-muotojen seosta (4,3 g).
Liuosta, jossa oli edellä mainittua raakaa esteri-seosta etanolissa (43 ml) ja 2-norm. natriumhydroksidiliuos-ta (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. 35 2-norm. suolahapolla (20 ml) suoritetun neutraloinnin jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä kiehutettiin etanolin kanssa. Liukenemattoman natriumkloridin poistamisen 36 82450 jälkeen suodos jäähdytettiin ja saostuneiden (E) -4-/"(E) -3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli.7kanelihapon kiteiden (1,1 g), jotka kiteytyivät metanolista pieninä värittöminä prismoina, sp. oli 225-230° (hajoten); /hydrokloridi, 5 sp. noin 250° (hajoten)./. Etanoli-emäliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin piidioksidikolonnissa kloroformi-metanoli (1:1)-liuoksella, jolloin saatiin puhdasta (E) -4-/*(Z) -3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-1-enyylij-kanelihappoa (1,1 g), joka kiteytyi metanolista värittöminä 10 prismamaisina neulasina, sp. 210-220° (hajoten); /hydrokloridi, sp. 230-235° (hajoten)7.
Esimerkki 18 3-/3-pyrrolidiino-1-(4-metoksifenyyli)prop-1-enyylij-kanelihappo 15 Esimerkissä 17 selostetuissa olosuhteissa, antamalla 3-bromi-4'-metoksibentsofenonin (Allen, Schumann, Day ja Van Campen, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 591) (14,6 g) rea goida etyyliakrylaatin (5,3 g) kanssa, saatiin etyyli-3-(4-metoksibentsoyyli)sinnamaattia, sp. 71 - 7,5° (5,6 g).
20 Edellä mainitun ketonin (3,1 g) annettiin reagoida trifenyyli-2-pyrrolidiinoetyylifosfoniumbromidista (4,4 g) saadun fosforaanin kanssa esimerkissä 14 selostetuissa olosuhteissa, jolloin saatiin raakaa etyyli-3-/3-pyrrolidiino-1-(4-metoksifenyyli)prop-1-enyyli/sinnamaatin (E)- ja (Z)-25 muotojen seosta (4,3 g).
Tämä raaka esteriseos hydrolysoitiin vesipitoisella natriumhydroksidin etanoliliuoksella esimerkissä 14 selostetulla tavalla, jolloin saatiin karboksyylihappojen seosta. Seos erotettiin toistuvin kiteytyksin etanolista tai metano-30 iin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin (E)-3-/(Z)-3- pyrrolidiino-1 - (4-metoksifenyyli) prop-1 -enyyli^/kanelihappoa pieninä värittöminä prismoina, sp. 215-220° (hajoten) ja (E) —3 — /"(E) -3-pyrrolidiino-1 - (4-metoksifenyyli) prop-1 -enyyli.]-kanelihappoa värittöminä neulasina, sp. 220-225° (hajoten).
37 82450
Esimerkki 19 3-/3-pyrrolidiino-1 - (4-kloorifenyyli) prop-1 -enyyli/-kanelihappo 3-bromi-4'-klooribentsofenonin /sp. 118-119°; val-5 luistettu 3-bromibentsoyylikloridista ja ylimäärin käytetystä klooribentseenistä aluminiumkloridin läsnäollessa Smith'in menetelmällä (J. Amer. Chem. Soc., 1921 , 43, 1921 ).7 (5,9 g) ja etyyliakrylaatin (2,1 g) annettiin reagoida esimerkissä 17 selostetuissa olosuhteissa, jolloin saatiin etyyli-3-(4-10 klooribentsoyyli)sinnamaattia (4,1 g), sp. 98 - 99,5°. Edellä mainittua ketonia (2,1 g) käsiteltiin trifenyyli-2-pyr-rolidiinoetyylifosfoniumbromidista (2,9 g) saadun fosforaa-nin kanssa esimerkin 14 menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin etyyli-3-/3-pyrrolidiino-1-(4-kloorifenyyli)prop-1-15 enyylijsinnamaatin (E)- ja (Z)-muotojen seosta (1,6 g).
Esteriseos hydrolysoitiin käyttämällä vesipitoista natriumhydroksidin etanoliliuosta esimerkissä 14 selostetulla tavalla. Saatu karboksyylihappojen seos (1,5 g) erotettiin piidioksidikolonnissa kloroformin ja metanolin seoksel-20 la (1:1), jolloin saatiin (E) —3 — /*(Z) -3-pyrrolidiino-1 - (4-kloorifenyyli)prop-1-enyylij'kanelihappoa, sp. 178-181°C ja (E)-3-^( E)-3-pyrrolidiino-1-(4-kloorifenyyli)prop-1-enyyli/-kanelihappoa, sp. 193-195°C.
Esimerkki 20 25 3-/3- (3-dimetyyliamino) -1 - (4-tolyyli) prop-1 -enyyli_7- kanelihappo Käyttämällä esimerkissä 17 selostettuja menetelmiä 3-bromi-41-metyylibentsofenoni (Ipatieff ja Friedman, J.
Amer. Chem. Soc., 1939, 61, 684) muutettiin etyyli-3-(4-30 toluoyyli)sinnamaatiksi, sp. 86-87° ja sitten etyyli-3-/3-dimetyyliamino-1 - (4-tolyyli) prop-1 -enyylij'sinnamaatin (E) -ja (Z)-isomeerien seokseksi. Hydrolysoimalla tämä esteriseos ja erottamalla karboksyylihappojen seos kiteyttämällä, saatiin (E) -3-/”(E) -3-dimetyyliamino-1- (4-tolyyli) prop-1 -enyylij7-35 kanelihappoa, sp. 200-205° ja (E)-3-/( Z)-3-dimetyyliamino-1-(4-tolyyli)prop-1-enyyli/kanelihappoa, sp. 200-205°.
38 8 2 450
Esimerkki 21 3- {3-/!3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-1 -enyylij^f enyy-li$ propionihappo
Etyyli-3-(4-toluoyyli)sinnamaattia (esimerkki 20) 5 (3,0 g) ravisteltiin etyyliasetaattiin (90 ml) liuotettuna vedyn kanssa Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa, kunnes vetyä oli absorboitunut hiukan enemmän kuin yksi mooliekvi-valentti. Suodattamalla suoritetun katalyytin poistamisen jälkeen, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml), 10 lisättiin bariummanganaattia (14 g) ja seosta sekoitettiin 50°:ssa kaksi tuntia. Suodatettu liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi puhdasta etyyli-3-/"3-(4-toluoyyli) -fenyyli7propionaattia keltaisena öljynä. (Laimealla vesipitoisella natriumhydroksidin alkoholiliuoksella hydrolysoi-15 dusta erästä saatiin vastaavaa karboksyylihappoa, sp. 137 -138,5°.)
Esimerkissä 17 selostetuin menetelmin edellä mainittu ketoesteri muutettiin etyyli-3-^3-/5-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli) prop-1 -enyyli^fenyyli} propionaatin isomeerien seoksen 20 kautta (E) -3-f3-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli)prop-1-enyyliJ-fenyyli3propionihapoksi, sp. 138-140°C ja (Z)-3-i3-/3-pyr-rolidiino-1-(4-tolyy1i) prop-1-enyyli/fenyy1ij propionihapoksi, jota ei eristetty puhtaassa muodossa.
Esimerkki 22 25 (E)-3-f 6-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1E-enyyli/- 2-pyridyy1i^akryy1ihappo
Vinyylimagnesiumbromidin liuosta valmistettiin typen suojaamana vinyylibromidista (5,9 g) ja magnesiumlastuista (1,5 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Tähän jäissä jäähdy-30 tettyyn liuokseen lisättiin sekoittaen vedetöntä sinkkiklo-ridia (3,74 g) ja seosta sekoitettiin ^ίη suojaamana kaksi tuntia huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa. Muodostunut liuos dekantoitiin erilleen liukenemattomien epäorgaanisten aineiden massasta ja lisättiin vä-35 hitellen jäillä jäähdytettyyn ja sekoitettuun suspensioon, jossa ketoesteriä (7,38 g) oli THF:ssa (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 44 tuntia, jonka ajan kuluessa 39 82 450 reaktio oli tapahtunut lähes täydellisesti. Jäähdyttäen lisättiin vähitellen 2-norm. HCl:n vesiliuosta (50 ml) ja sitten seos kaadettiin veteen (450 ml) ja tuote uutettiin eetterillä (600 ml) ja uute pestiin vedellä (3 x 250 ml) ja 5 suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin. Suodattamalla ja poistamalla liuotin vakuumissa saatiin etyyli-(E) -3-(6-/1 -(4-tolyyli) -1 -hydroksi-prop-2-enyyli7~2-pyridyyli3,akrylaat-tia vaaleanruskeana öljynä (8,7 g), jossa oli jonkin verran jäljelle jäänyttä THF:a.
10 Sekoitettuun liuokseen, jossa edellä mainittu karbi- noli (8,0 g) oli trietyytiamiinissa (30 ml), lisättiin 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,80 g) ja sitten etikkahappoa (8 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Lisättiin vielä lisäerä etikkahappoanhydridiä (4 ml) ja 15 seosta sekoitettiin jälleen yön ajan, minkä jälkeen reaktio oli tapahtunut pääasiallisesti loppuun. Jäillä jäähdyttäen lisättiin etanolia (30 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Vakuumissa konsentroinnin jälkeen jäännös liuotettiin eetteriin (250 ml) ja liuos pestiin ve-20 dellä (50 ml), kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok- sella (2 x 50 ml), vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (40 ml) ja kuivattiin. Suodattamalla ja poistamalla liuotin vakuumissa, saatiin tummanpunaista hartsia (8,4 g). Tämä raaka tuote puhdistettiin sitten kromatografoimalla kuivassa ko-25 lonnissa käyttämällä piidioksidia (250 g) ja eluoimalla heksaani/eetteri-seoksella (3:2). Yhdistämällä sopivat fraktiot ja konsentroimalla vakuumissa saatiin tuotetta, josta heksaanilla trituroimalla ja jäähdyttämällä saatiin etyyli-(E) -3-6-/1 - (4-tolyyli) -1 -asetoksi-prop-2-enyyliJr-2-pyridyy-30 liakrylaattia vaalean kerman värisenä kiinteänä aineena (2,86 g, 31 %), sp. 99°. Heksaanista kiteytettiin näyte-erä, jolloin saatiin valkeita kiteitä, sp. 100°.
Edellä mainittu asetaatti (1,825 g) liuotettiin ase-tonitriiliin (15 ml) ja lisättiin tetrakis-trifenyylifosfii-35 ni-palladiumia (O) (60 mg) ja sen jälkeen trifenyylifosfii- nia (25 mg) ja sitten pyrrolidiinia (0,50 ml). Seosta lämmitettiin sitten 60-65°C:ssa typen suojaamana kaksi tuntia 4o 82450 sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen (100 ml) ja tehtiin happameksi lisäämällä 2-norm. suolahapon vesiliuosta (20 ml) ja liuos uutettiin eetterillä (50 ml). Vesikerros neutraloitiin sitten lisäämällä pieni ylimäärä 5 ammoniakin vesiliuosta ja tuote uutettiin eetterillä (100 ml) ja uute pestiin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (25 ml) ja kuivattiin. Suodattamalla ja konsentroimalla vakuumissa saatiin vaaleanruskeaa viskoosista hartsia (1,85 g, 98 %), joka oli etyyli-l-^-^-pyrrolidiino-l- (4-tolyyli)prop-1 -10 enyyli7-2-pyridyyli3akrylaatin stereoisomeerien (E,E:EZ = 58:42) seosta.
Tämä tuote sekoitettiin 95-paino-%:isen rikkihapon (5 ml) kanssa ja lämmitettiin sekoittaen tunnin ajan 130-135°:ssa. Muodostunut liuos jäähdytettiin ja kaadettiin 15 etanoliin (50 ml) ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Sitten sen tilavuus pienennettiin noin puoleen konsentroimalla vakuumissa ja sen jälkeen lisättiin vettä (100 ml) ja liuos neutraloitiin lisäämällä pieni ylimäärä ammoniakin vesiliuosta. Tuote uutettiin eetterillä (100 ml) 20 ja uute pestiin vedellä (50 ml) ja kuivattiin. Suodattamalla ja konsentroimalla vakuumissa saatiin punaista hartsia (1,17 g, 63 %), joka oli pääasiallisesti etyyli-(E)-3-/6-{2-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli)prop-1E-enyyli^-2-pyridyyli3 akrylaatin E,E-isomeeria.
25 Edellä mainittu E,E-esteri (0,75 g) hydrolysoitiin tavalliseen tapaan liuottamalla etanoliin (15 ml) ja lisäämällä 1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta (3 ml) ja poistamalla alkoholi pyörivässä haihduttimessa vakuumissa. Jäähtyneeseen jäännökseen lisättiin 1-norm. rikkihapon vesi-30 liuosta (3 ml) ja seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Kuiva jäännös uutettiin kuumalla isopropanolilla (3 x 4 ml) ja koko uute jäähdytettiin jääkaapissa, jolloin saatiin valkeaa kiinteää ainetta (112 mg), joka kiteytettiin isopro-panolista (6 ml), jolloin saatiin otsikon yhdisteen kiteitä 35 (42 mg).
tl 41 82450
Esimerkki 23
Etyyli-(E)-£6-/¾-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1-Z-enyyliv7-2-pyridyyli3akrylaatin isomerointi
Edellä mainittu esteri (13,9 g) sekoitettiin 90-pai-5 no-%:isen rikkihapon (28 ml) kanssa ja seosta lämmitettiin sekoittaen kolme tuntia 130°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin jäähdyttäen vähitellen etanoliin (300 ml). Sitten liuosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja se konsentroitiin tilavuudeltaan noin kolmanteen osaansa vakuu-10 missä ja sen jälkeen se kaadettiin ylimäärin käytettyihin murskattuihin jäihin. Sitten lisättiin ammoniakin vesi-liuosta vapaan emäksen vapauttamiseksi, joka uutettiin eetteriin (500 ml) ja uute pestiin vedellä (2 x 250 ml), suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin. Suodattamalla ja kon-15 sentroimalla vakuumissa saatiin punaista kiinteää tuotetta (11,9 g, 85 %), joka sisälsi seoksena asetonitriiliä (50 ml) ja jäähdyttämällä jääkaapissa saatiin lähes valkeaa kiinteää ainetta, joka suodatettiin erilleen ja huuhdeltiin pienellä määrällä kylmää asetonitriiliä. Tämä aine (7,5 g) oli pää-20 asiallisesti puhdasta E,E-isomeeria.
Esimerkki 24 (E) -3-f6-/3-pyrrolidiino-1 - (4-tolyyli) prop-1 E-enyyli_7~ 2-pyr idyy1i$ akryy1ihappo
Liuokseen, jossa oli 2,6-dibromipyridiiniä (52,14 g) 25 tolueenissa jäähdytettynä -50°:seen, lisättiin typen suojaamana sekoittaen n-butyylilitiumia (130 ml 1,70-mol. heksaa-niliuosta) pitämällä lämpötila lisäyksen aikana -50°:ssa.
Kun oli sekoitettu -50°:ssa kahden tunnin ajan, lisättiin -50°:ssa liuos, jossa oli 3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)pro-pan-1-onia (valmistettu 50,72 g:sta vastaavaa hydrokloridia 30 ja kuivattu aseotrooppisesti) tolueenissa (150 ml). Reak-tioseosta sekoitettiin -50°:ssa 1,5 tuntia ennen kuin sen annettiin lämmetä -30°:seen ja pidettiin siinä 1,5 tuntia. Sitten lisättiin suolahappoa (2-norm., 300 ml) ja sen jälkeen vettä (800 ml). Erotettu vesikerros pestiin eetterillä 35 ja tehtiin emäksiseksi 2-norm. natriumhydroksidiliuoksella. Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin ja 42 82450 kiteytettiin kahdesti SVM:stä, jolloin saatiin 1-(4-tolyyli)-1-[2-(6-bromi)pyridyyli7-3-pyrrolidiino-1-propanolia valkeina kiteinä (43,0 g), sp. 124°.
Edellä mainittu karbinoli (43,0 g), etyyliakrylaattia 5 (12,61 g), palladiumasetaattia (0,518 g), trifenyylifosfii- nia (1,55 g) ja N-etyylimorfoliinia (140 ml) sekoitettiin keskenään ja lämmitettiin 145°:ssa sekoittaen viisi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (800 ml) ja tuote uutettiin lakkabensiinillä (60-80°). Uutteet pes-10 tiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin etyyli-(E)-3-£6-/"l-(4-tolyyli)-1-hydroksi-3-pyrrolidiino^-2-pyridyyliJakrylaattia punaisena hartsina (41,6 g).
Edellä mainittu karbinoliesteri (25,39 g) sekoitet-15 tiin 90-paino-%:isen rikkihapon (50 ml) kanssa ja seosta lämmitettiin sekoittaen kolme tuntia 135°:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin etanoliin (760 ml) ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen 1,5 tuntia. Liuos konsentroitiin tilavuudeltaan noin kolmannekseensa vakuumissa ja sitten se kaadettiin jäi-20 hin (1 litra). Liuos neutraloitiin jäähdyttäen lisäämällä vähäinen ylimäärä ammoniakin vesiliuosta ja tuote uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin punaista kiinteää ainetta (21,1 g), joka oli etyyli- (E) -3-{6-/*3-pyrrolidiino-1 - (4-25 tolyyli)prop-1E,Z-enyyli17-2-pyridyyli akrylaatin stereoiso-meerien (E,E:E,Z = 80:20) seosta.
Edellä mainittu esteriseos (15 g) liuotettiin etanoliin (250 ml) ja lisättiin 1-norm. natriumhydroksidin vesi-liuosta (60 ml). Alkoholi poistettiin sitten pyörivässä 30 haihduttimessa vakuumissa. Jäännös neutraloitiin lisäämällä 1-norm. rikkihapon vesiliuosta (60 ml) ja seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös uutettiin kuumalla isopropanolilia (3 x 75 ml) ja yhdistetyt uutteet jäähdytettiin jääkaapissa. Saatu kiteinen kiinteä aine suodatettiin erilleen ja 35 kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,57 g).
Toinen erä (0,625 g) saatiin konsentroimalla emäliuos. Yhdistetyt erät kiteytettiin isopropanolista.
43 82450
Esimerkki 25 6-{6-/3-pyrrolidiino-1-(4-tolyyli)prop-1Z-enyyli/-2- pyridyyli^heks-5E-eenihappo 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia (12,8 g) 5 lisättiin typen suojaamana sekoitettuun natriumdimetyyli-sulfoksidiliuokseen, joka oli valmistettu dimetyylisulfoksidista (30 ml) ja natriumhydridistä (2,8 g 50-%:ista öljy-suspensiota). Viiden minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 2-(6-formyyli-2-pyridyyli)-2-(4-tolyyli)-1,3-diokso-10 laania (9,9 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 45°:ssa 2,5 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä (100 ml), pestiin eetterillä, tehtiin happameksi suolahapolla (jäissä) ja uutettiin kloroformilla. Uutteet pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kui-15 viin. Jäljelle jäänyttä öljyä (20 g) lämmitettiin 40 minuuttia etanolissa (100 ml), jossa oli suolahappoa (50 ml, 2-mol.). Haihduttamalla talteen otettu raaka happo esteröi-tiin metanoli/rikkihappo-liuoksella ja esteri puhdistettiin tislaamalla, kp. 200-210°/0,2 mm. Käsittelemällä tätä este-20 riä Wittig-reagenssin kanssa esimerkin 1 menetelmällä saatiin happojen seosta, josta otsikon yhdiste eristettiin kiteyttämällä etyyliasetaatista harmaanvalkeina prismoina, sp. 118-121°.
Esimerkki 26 25 6-/"3-dimetyyliamino-1-(4-metyylifenyyli)propyyli7-2- pyridiinikarboksyylihappo
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,6-dibromipyri-diiniä (50 g) kuivassa eetterissä (500 ml) typen suojaamana -70°:ssa, lisättiin tiputtamalla 1,5 tunnin kuluessa liuos, 30 jossa oli n-butyylilitiumia (145 ml, 1,55-mol. helsaanissa). Reaktioseosta lämmitettiin lyhyen ajan -60°:ssa ja jäähdytettiin sitten takaisin -70°-.seen. Lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli p-tolualdehydiä (26 ml) eetterissä (200 ml) ja lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä huo-35 neen lämpötilaan ja kaadettiin suolahappoon (1 litra, 2,5-norm.). Vesikerros erotettiin ja uutettiin kolmella eetteri-erällä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja sitten 44 82450 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää jäännöstä (55,2 g), joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-hek-saani-seoksesta (1;1), jolloin saatiin 0C-(6-bromi-2-pyri-dyyli)-4-metyyli-bentsyylialkoholia valkeina kiteinä 5 (41,1 g), sp. 79,5 - 80°.
NMT (MHz, CDC13) 6 2,32 (S, 34), 4,32 (br s, 1H), 5,70 (br s, 1H) , 7,05 - 7,57 (m, 7H) .
Analyysi yhdisteelle C^3H^2BrN0:
Laskettu: C 56,13 H 4,35 N 5,04 Br 28,73 10 Saatu: C 56,15 H 4,36 N 5,00 Br 28,63.
Liuos, jossa oli C(- (6-bromi-2-pyridyyli) -4-metyyli-bentsyyli-alkoholia (41 g) metyleenikloridissa (200 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli pyridiniumkloorikromaattia (53 g) metyleenikloridissa (200 ml). Seosta sekoitettiin 15 huoneen lämpötilassa kuusi tuntia, sitten lisättiin eetteriä (500 ml). Liuotin dekantoitiin pois ja jäännös pestiin neljällä lisäerällä (150 ml) eetteriä. Yhdistetyt eetteri-liuokset laskettiin Florisil'in (500 g) läpi ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta 20 (37,7 g), joka kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etano lista, jolloin saatiin 2-bromi-6-(4-metyylibentsoyyli)pyri-diiniä (32,1 g), sp. 95-96°.
NMR (80 MHz, CDCl3) 8 2,43 (S, 3H), 7,23 - 8,10 (m, 7H) .
25 Analyysi yhdisteelle C^H^BrNO:
Laskettu: C 56,54 H 3,65 N 5,07 Br 28,94 Saatu: C 56,52 H 3,70 N 5,03 Br 28,97.
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (71 ml, 1,55-mol. heksaanissa) lisättiin tiputtamalla tunnin kuluessa sekoi-30 tettuun suspensioon, jossa oli (2-dimetyyliaminoetyyli)tri-fenyylifosfoniumbromidia (45,1 g) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (500 ml) typen suojaamana. Seoksen oltua vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2-bromi-6-(4-metyylibentsoyyli)pyridiiniä (30 g) 35 kuivassa tetrahydrofuraanissa (300 ml). Seosta kiehutettiin 2,5 tuntia ja sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin veteen (1 litra). Eetterikerros erotettiin ja 45 82450 vesifaasi uutettiin kahdella lisäerällä eetteriä. Eetteri-kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, jota trituroitiin perusteellisesti heksaanin (500 ml) kanssa. Heksaani dekantoitiin 5 erilleen ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin isomee-risten Z- ja E-alkeenien seosta suhteessa noin 55:45/Z:E. Isomeerit erotettiin preparatiivista hplc:tä (Waters Prep 500) käyttäen silikageelillä eluoimalla seoksella metyleeni-kloridi-metanoli (95:5).
10 (Z)-3-(6-bromi-2-pyridyyli)-N,N-dimetyyli-3-(4-metyy- lifenyyli)allyyliamiino: Rf (silikageeli, metanoli) 0,37; NMR (60 MHz, CDCl3) 6 2,23 (S, 6H), 2,28 (S, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95 - 7,5 (m, 7H). (E)-3-(6-bromi-2-pyridyyli)-N,N-dimetyyli-3-(4-metyylifenyyli)allyyliamiini: 15 R^ (silikageeli, metanoli) 0,53; NMR (60 MHz, CDCl^) 2,23 (S, 6H), 2,39 (S, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70 - 7,33 (m, 8H). E-isomeeri kromatografoitiin uudelleen silikageeli, etyyliasetaatti, Prep 500), jolloin saatiin näytettä, jonka sp. oli 65-66°.
20 Analyysi yhdisteelle C^H^BrN2:
Laskettu: C 61,63 H 5,78 N 8,46 Br 24,13 Saatu: C 61,64 H 5,82 N 8,42 Br 24,12.
Liuosta, jossa oli E-3-(6-bromi-2-pyridyyli)-N,N-dimetyyli-3-(4-metyylifenyyli)allyyliamiinia (4,48 g) abso-25 luuttisessa etanolissa (150 ml), hydrattiin 10-%:isella platinoidulla puuhiilellä seitsemän päivän ajan. Reaktioseos suodatettiin (Celite) ja pelkistyksen kuluessa lisättiin tuoretta katalyyttiä neljä kertaa. Lähtöaineen kuluttua loppuun (TLC), suodattamalla ja konsentroimalla saatiin öljyä (3,8 g), 30 joka kromatografoitiin (silikageeli, metanoli), jolloin saatiin 2-bromi-6-/‘3-dimetyyliamino-1 - (4-metyylifenyyli) propyy-li7pyridiiniä 0,86 g; TLC: 0,25 (piidioksidi, metanoli).
NMR (80 MHz, CDCl^) δ 2,05 - 2,45 (m, 13H), mukaan lukien 2,18 (S, 6H) ja 2,30 (S, 3H), 4,15 (br m, 1H), 7,03 -35 7,50 (m, 7H).
46 82450
Analyysi yhdisteelle C.j :
Laskettu: C 61,26 H 6,35 N 8,41 Br 23,98 Saatu: C 61,37 H 6,37 N 8,38 Br 23,84.
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa (1,0 ml, 5 1,7-mol.), lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen kylmään (-70°) liuokseen, jossa oli 2-bromi-6-/3-dimetyyliamino-1-(4-metyylifenyyli) propyyli_7pyridiiniä (0,537 g) kuivassa tetrahydrofuräänissä (15 ml) typen suojaamana. 15 minuutin kuluttua liuoksen läpi johdettiin kuplina usean minuutin 10 ajan kaasumaista hiilidioksidia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin vakuumis-sa. Jäännös liuotettiin suolahappoon (16,1 ml, 0,1-norm.) ja saatu liuos haihdutettiin kuiviin. 6-/"3-dimetyyliamino-1 -{4-metyy1ifenyy1i)propyy1 \J-2-pyridiini-karboksyy1ihappo 15 eristettiin monohydraattina, minkä jälkeen seurasi kromato-grafointi paksulla silikageelikerroksella: TLC R^ 0,34 (piidioksidi, metanoli). NMR (80 MHz, CDCl^) 6 2,10 - 3,0 (m, 13H), mukaan lukien 2,30 (S, 3H) ja 2,77 (S, 6H), 4,47 (br m, 1H) , 4,6 - 5,2 (br, vaihtuva) 6,80 - 8,20 (m, 7H) .
20 Analyysi yhdisteelle 8H22N2^2*:
Laskettu: C 68,33 H 7,65 N 8,85 Saatu: C 68,16 H 7,65 N 8,82.
Esimerkki 27 6-/~1- (4-kloorifenyyli) -3-dimetyyliaminopropyyli7-2-25 pyridiini-karboksyylihappo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6-dibromipyridii-niä (100 g) kuivassa eetterissä (1 litra) typen suojaamana -70°:ssa, lisättiin tiputtamalla kahden tunnin kuluessa liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (270 ml, 1,7-mol. heksaa-30 nissa).
0,5 tuntia tämän jälkeen tunnin kuluessa lisättiin liuos, jossa oli p-klooribentsaldehydiä (65 g) kuivassa eetterissä (500 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä noin 0°:seen ja sitten se kaadettiin suolahapon vesiliuokseen 35 (1 litra, 4-norm.). Eetterikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kahdella lisäerällä (300 ml) eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin vedellä (500 ml), kuivattiin il 47 82450 (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin siirapiksi. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelillä (Waters Prep 5-0) metylee-nikloridilla, jolloin saatiin QC-(6-bromi-2-pyridyyli)-4-klooribentsyylialkoholia (93,8 g), sp. 64,5 - 65°; TLC 5 (silikageeli, heksaani-etyyliasetaatti 1:1) 0,56.
NMR (80 MHz, CDC13) S 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04 - 7,51 (m, 7H).
Analyysi yhdisteelle C12HgBrClN0:
Laskettu: C 48,27 H 3,04 N 4,69 10 Saatu: C 48,32 H 3,05 N 4,67.
Bentshydroli (88 g) liuotettiin metyleenikloridiin (400 ml) ja lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli pyridiniumkloorikromaattia (120 g) metyleenikloridissa (500 ml). 22 tunnin kuluttua liuotin dekantoitiin pois ja 15 jäljelle jäänyt liete pestiin neljällä erällä (250 ml) eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset suodatettiin Florisil-in (500 g) läpi ja haihdutettiin kuiviin. Kuohkea kiinteä jäännös (78,6 g) kiteytettiin uudelleen heksaani-metyleeni-kloridi-seoksesta, jolloin saatiin 2-bromi-6-(4-klooribentso-20 yyli)pyridiiniä (71,8 g), sp. 83,5 - 84°. TLC Rf (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 4:1) 0,48.
NMR (80 MHz, CDC13) & 7,26 8,16 (m, 7H).
Analyysi yhdisteelle C^2H7BrClN°:
Laskettu: C 48,60 H 4,72 N 2,38 Cl 11,96 Br 26,95 25 Saatu: C 48,70 H 4,68 N 2,44 Cl 11,92 Br 26,87.
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (60 ml, 1,55-mol. heksaanissa) lisättiin tiputtamalla 45 minuutin kuluessa sekoitettuun suspensioon, jossa oli (2-dimetyyliaminoetyyli)-trifenyylifosfoniumbromidia (38,1 g) kuivassa tetrahydrofu-30 raanissa (500 ml) typen suojaamana. Seoksen oltua vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 2-bromi-6-(4-klooribentsoyyli)pyridiiniä (27,3 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, sitten kiehutettiin 80 mi-35 nuuttia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin veteen (500 ml). Eetterikerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin kolmella lisäerällä eetteriä. Eetterikerrokset yhdis- 48 82450 tettiin, pestiin kerran vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka trituroitiin heksaanin (500 ml) kanssa. Heksaanikerros dekantoitiin erilleen ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakana isomeeristen 5 Z- ja E-alkeenien seosta, joka erotettiin kromatografoimalla (Waters Prep 500) silikageelillä metyleenikloridi/metanoli-seoksella 95:5 (E, 7,53 g; Z, 15,19 g). Yksityiset isomeerit kromatografoitiin sitten uudelleen silikageelillä etyyliasetaatilla . (Z)-2-bromi-6-/1 -(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyli-10 aminoallyyli7pyridiinin, sp. 56-62°, R^-arvo oli 0,41 silikageelillä (metanoli).
NMR (80 MHz, CDC13) b 2,25 (S, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,04 - 7,64 (m, 7H).
Analyysi yhdisteelle C^gH^gBrCl^: 15 Laskettu: C 54,64 H 7,97 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73
Saatu: C 54,71 H 7,99 N 4,56 Cl 10,07 Br 22,69.
(E)-2-bromi-6-/l-(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliamino-allyyli/pyridiinin, sp. 69-70°, R^-arvo oli 0,52 silikageelillä (metanoli).
20 NMR (80 MHz, CDC13) 6 2,22 (S, 6H), 294 (d, 2H), 6,76 (dd, 1 H), 7,02 - 7,45 (m, 7H).
Analyysi yhdisteelle C^gH16BrClN2:
Laskettu: C 54,64 H 7,96 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73
Saatu: C 54,55 H 7,99 N 4,56 Cl 10,10 Br 22,78.
25 Liuokseen, jossa oli (Z)-alkeenia (1,1 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (7 ml) ja jota sekoitettiin typen suojaamana -70°:ssa, lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (2,0 ml, 1,5-mol. heksaa-nissa). Kun liuos oli ollut vielä 15 minuuttia -70°:ssa, 30 siihen lisättiin kaasumaista hiilidioksidia ja sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen (10 ml) ja kun tähän oli lisätty kaasun muodossa kloorivetyhappoa (3,1 ml, 1-norm.), liuotin poistettiin vakuumissa. Kromatografoimal-35 la jäännös (Waters Prep 500, silikageeli, metyleenikloridi/ metanoli-seos 3:1) saatiin (Z)-6-/Ί-(4-kloorifenyyli)-3-di-
II
49 82450 metyyliaminoallyyli/pyridiini-2-karboksyylihappoa; TLC 0,26 (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli-seos 3:1).
NMR (60 MHz, CDC13) 2,83 (S, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t, 1H), 7,0 - 8,3 (m, 7H), 8,9 (br, vaihtuva).
5 Tätä yhdistettä (0,30 g) pelkistettiin etanolissa (150 ml) 10-%:isella platinoidulla puuhiilellä (1,9 g) 72 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite-patjän läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (Waters Prep 500) metano-10 lilla (tuotteen TLC R^ = 0,32 silikageelillä metanolissa) ja tuotetta puhdistettiin edelleen käänteisfaasi-kromatografoin-tia käyttäen (C^g, metanoli/vesi 55:45). Näin saatiin 6-/1-(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli7-2-pyridiini-karboksyy lihappoa (0,14 g) dihydraattina. (K ^ .31 C-|g/ meta-15 noli/vesi-seoksella 55:45.) NMR (80 MHz, CDClg) 2,30 - 2,70 (m, 2H), 2,85 (S, 6H), päällekkäin 2,70 - 3,15 (m, 2H):n kanssa, 3,83 (br, vaihtuva), 4,40 (br t, 1H), 6,90 - 7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1H).
20 Analyysi yhdisteelle C^H^gCl^C^·2H20:
Laskettu: C 57,54 H 6,53 N 7,89 Cl 9,99 Saatu: C 57,68 H 6,52 N 7,86 Cl 10,10.
Esimerkki 28 6-/Ί - (4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli7-2-25 pyridiini-karboksyylihappo
Hydrattaessa katalyyttisesti joko E- tai Z-2-bromi-6-/1- (4-kloorifenyyli) -3-dimetyyliaminoallyylij/pyridiiniä (katso yllä) tai Z- ja E-isomeerien seosta 10-%:isella platinoidulla puuhiilellä, saatiin 2-bromi-6-/1-(4-kloorife-30 nyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli7pyridiiniä. Seuraavassa on esitetty tyypillinen menetelmä.
Liuosta, jossa oli E-bromi-olefiinia (2,0 g) absoluuttisessa etanolissa (150 ml), sekoitettiin vetyarmosfää-rissä 10-%:isen Pt/C-katalyytin kanssa (0,86 g) 48 tuntia.
35 Reaktioseos suodatettiin Celite'n läpi ja pelkistämistä jatkettiin tuoreella katalyytillä (0,67 g) vielä 96 tuntia. Suodattamalla Celite'n läpi ja haihduttamalla kuiviin so 82450 vakuumissa saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikagee-lillä (Waters Prep 500) metanoli/metyleenikloridi-seoksella 3:1. Näin saatiin 2-bromi-6-/l-(4-kloorifenyyli)-3-dimetyy-liaminopropyyli7pyridiiniä (0,66 g) öljynä: TLC R^ 0,22 5 (silikageeli, metanoli).
NMR (80 MHz, CDC13) <5 2,18 (S, 10H), 4,09 (br m, 1H) , 7,0 - 7,5 (m, 7H).
Analyysi yhdisteelle C^gH^gBrClN2:
Laskettu: C 54,33 H 5,13 N 7,92 Br 22,60 Cl 10,02 10 Saatu: C 54,22 H 5,17 N 7,89 Br 22,51 Cl 9,99.
Bromidi (0,25 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (5 ml) ja jäähdytettiin -70°:seen typen suojaamana. 10 minuutin aikana lisättiin liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (0,42 ml, 1,7-mol. heksaanissa) ja sekoittamista jatkettiin 15 vielä 15 minuuttia -70°:ssa. Liuoksen läpi johdettiin kuplina hiilidioksidikaasua ja reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin suolahapon vesiliuokseen (7,1 ml, 0,1-norm) ja tämä liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
20 Jäljelle jäänyt vaahto kromatografoitiin piidioksidilla (Waters Prep 500) metanolissa, jolloin saatiin karboksyyli- happoa (0,08 g), TLC R^ 0,24 (silikageeli, metanoli); K 3,1; C-jq, metanoli/vesi 55:45.
Esimerkki 29 25 (E) -6-/Ί - (4-kloorifenyyli) -3-dimetyyliaminopropyyli_7- 2-pyridyy1iakryy1ihappo
Kylmään (-70°) liuokseen, jossa oli 2-bromi-6-/l-(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli7pyridiiniä (1,44 g) typen suojaamana kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), li-30 sättiin sekoittaen liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (2,4 ml, 1,7-mol. heksaanissa). Seoksen oltua vielä viisi minuuttia -70°:ssa, kahden minuutin aikana lisättiin tiputtamalla kuivaa dimetyyliformamidia (1,5 ml). Liuoksen annettiin lämmetä ja siihen kaadettiin sitten vettä (5 ml). Liuottimet pois-35 tettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyleeniklori-diin (50 ml). Tämä liuos uutettiin veden kanssa (3 x 25 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin il si 82450 raakaa 6-/Ί-(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli7-2-pyridiini-karboksialdehydiä (formyyliprotoni 10,05, 60 MHz, CDCl..) , joka kromatografoitiin käänteisfaasimenetelmällä (C^g, Waters Prep 500, asetonitriili/vesi 60:40), K = 6,3 5 (C-18» asetonitriili/vesi 70:30).
Antamalla aldehydin reagoida trietyylifosfonoasetaa-tin natriumsuolan (natriumhydridistä) kanssa kuivassa toluee-nissa typen suojaamana ja eristämällä sen jälkeen tuote uuttamalla eetterin kanssa, saatiin raakaa etyyli-6-/l - (4-10 kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli7-2-pyridyyliakry- laattia (K^ = 9,3, C^gj asetonitriili/vesi-seoksella 70:30); NMR (80 MHz, CDClg) 1,32 (t, 3H) , 2,15 (m, 10H), 4,25 (m, 3H), 6,75 - 7,80 (m, 9H). Esteri hydrolysoitiin natriumhydr-oksidilla (4 ekviv.) vesipitoisessa metanolissa. Reaktioseos 15 neutraloitiin kloorivedyn vesiliuoksella (1-norm) ja liuottimet poistettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin metano-lin kanssa, suodatettiin ja metanoli poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa happoa. Kromatografoimalla käänteis-faasimenetelmällä (C^g,· metanoli/vesi 40:60) saatiin (E)-6-20 /1-(4-kloorifenyyli)-3-dimetyyliaminopropyyli7-2-pyridyyli- akryylihappoa (K^ = 5,7, C^g; metanoli/vesi-seoksella 30:70); TLC 0,40 (silikageeli, metanoli); NMR (80 MHz, CDClg) <$ 2,40 (S, 6H), päällekkäin 2,0 - 3,0:n kanssa (m, 4H), 3,97 (br t, 1H), 6,65 - 7,70 (m, 9H), 11,5 (br s, vaihtuva).
25 Etyyli-(E)-3-^6-/3-asetoksi-1-(4-tolyyli)prop-1E- enyyli.7-2-pyridyyli} akrylaatti
Seosta, jossa oli etyyli-(E)-3-{6-/l-asetoksi-1-(4-tolyyli)prop-2-enyyli7-2-pyridyyliJakrylaattia (1,0 g) ja bis(bentsonitriili)palladium(II)kloridia (50 mg) liuo-30 tettuna asetonitriiliin (25 ml), lämmitettiin typen suojaamana kiehuttaen 24 tuntia. Konsentroimalla vakuumissa saatiin tummanpunaista öljyä, joka oli stereoisomeeristen ase-taattien seosta. Kromatografoimalla tämä seos kuivassa kolonnissa silikageelillä (50 g) eluoimalla heksaani/eetteri-35 seoksella (1:1) ja keräämällä fraktiot erilleen, isomeerit saatiin erottumaan osittain. Yhdestä fraktiosta erottui vaaleankeltaisia otsikon yhdisteen Ε,Ε-isomeerien neulasia 52 82450 (0,16 g), sp. 96-97°. Muista fraktioista saatiin lisää ainetta (0,14 g) konsentroimalla ja trituroimalla heksaanin kanssa. Molempien näytteiden todettiin TLC:n, IR:n ja NMR:n perusteella olevan otsikon yhdisteen E,E-isomeeria.
5 Etyyli-(E)-3-f6-/3-pyrrolidiini-1-(4-tolyyli)prop-lE- enyylij-2-pyridyyli}akrylaatti
Seosta, jossa oli edellä mainittua E,E-asetaattia (182 mg), tetrakistrifenyylifosfiini-palladiumia (O) (6 mg), trifenyylifosfiinia (2,5 mg) ja pyrrolidiinia (0,05 ml) liuo-10 tettuna asetonitriiliin (2,5 ml), lämmitettiin 75°:ssa typen suojaamana kuusi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin veteen (25 ml) ja tehtiin happameksi lisäämällä 2-norm. suolahapon vesiliuosta (5 ml). Liukenematonta ainetta, joka sisälsi reagoimatonta asetaattia, uutettiin eetterin kanssa 15 (15 ml) - kuivaamisen ja vakuumissa konsentroinnin jälkeen tästä uutteesta saatiin takaisin 100 mg asetaattia. Sitten vesikerros neutraloitiin lisäämällä ammoniakin vesiliuosta ja sen jälkeen uutettiin eetterillä (20 ml) ja uute pestiin vedellä (10 ml) ja suolaliuoksella (5 ml) ja kuivattiin.
20 Konsentroimalla vakuumissa saatiin otsikon yhdisteen E,E-isomeeria hitaasti kiteytyvänä öljynä (50 mg), josta lakka-bensiinin (40/60°) kanssa trituroimisen jälkeen saatiin valkeaa kiinteää ainetta (26 mg). Jälkimmäisen todettiin TLC:n, IR:n ja NMR:n perusteella olevan otsikon yhdisteen 25 E,E-isomeeria.
Esimerkki 30
Histamiinin vastainen vaikutus A. Histamiinin vastainen vaikutus in vitro: Marsujen (Hartley, uros, 250-400 g) eheästä sykkyräsuolesta eristet-30 tiin pitkittäislihas ja pantiin elinkylpyyn 300 mg:n kuormituksen alaiseksi. Tunnin tasapainotuksen jälkeen saatiin histamiinin osalta kumulatiiviset konsentraatioreaktiokäyrät (Van Rossum, J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963). Pesun jälkeen kudoksia haudottiin tunnin ajan 35 koeyhdisteen kanssa ja sitten ajettiin toinen histamiini-konsentraatioreaktiokäyrä. Vasta-aineiden vaikutuksesta aiheutuneita vasta-aine-konsentraatioreaktiokäyrän siirtymiä
II
53 82450 oikealle käytettiin Schild'in käyrien laatimiseen (Arun-lakshana, O. ja Schild, H.O., Br. J. Pharmacol: 14, 48-58, 1959). Log (dr-1):n regressio log/B/:n suhteen, dr:n merkitessä yhtä aktiivista reaktiota vasta-aineen läsnäollessa 5 ja ilman sitä ja fhj:n merkitessä vasta-aineen moolikonsentraa-tiota, mahdollisti pA2:n arvioinnin, s.o. vasta-aineen kon-sentraation negatiivisen logaritmin, joka siirtää kontrolli-histamiinikonsentraatio-reaktiokäyrää 2 x oikealle.
Taulukko I
10 In vitro suoritettujen antihistamiinikokeiden tulokset R1COQ X NR2R3 Ra pA2
Yhdiste A (E)-2-CH=CHC02H N CH3 8,6 15
Yhdiste B -2-CH2CH2C02H N " CH3 9,2 (E)-2-CH=CH.C02H N " Cl 9,0 (E)-2-CH=CHC02Et N " CH3 7,7 20 (E)-2-CH=CHCONH2 N " CH-j 8,49 (E)-2-CH=CHC02H N " OCH3 8,94 (E)-2-CH=CHC02H N " CF3 10f4 (E)-2-CH=CHC0NCH2C02H N " CH3 6,9 -2-C02H CH " CH3 8,1 25.
Yhdiste C (E)-2-CH=CHC02H N -N(CH3)2 CH-j 8,2 -2-C02H CH3 8,9
Yhdiste D (E)-2-CH=CHC02H CH " CH3 8,8 30 B. Histamiinin vastainen vaikutus in vivo: Marsuja (Hartley, uros, 300-350 g) pidettiin ravinnotta 20 tuntia ja sen jälkeen niille annettiin p.o. tai i.p. koeyhdistettä.
Tunnin kuluttua annoksen antamisen jälkeen marsut pantiin 35 läpinäkyvästä muovista valmistettuun kammioon, yksi kuhunkin, joka kammio täytettiin 25-%:isella histamiinikaasulla ja jota johdettiin jatkuvasti aerosolisumuttimesta. Marsuista 54 82450 tarkkailtiin merkkejä histamiinin aiheuttamasta anafylaksias-ta (esim. rykiminen, aivastaminen, voimakkaat vatsan liikkeet, sinerrys tai suoristautumisen menetys). Koe-olosuhteis-sa kontrollieläimet lysähtivät kokoon keskimäärin 33 sekun-5 nissa. Histamiinin vastainen suojauksen osalta ED^-arvot laskettiin todennäköisyysanalyysin avulla. Tässä kokeessa ED,-Q-arvo osoittaa, että tiettyä annosta käytettäessä 50 % eläimistä saatiin suojatuksi täydellisesti histamiinialtis-tusta vastaan kokeen ajaksi (tunti annoksen antamisen jäl-10 keen). Suoja määriteltiin täydelliseksi, kun histamiinioi-reita ei esiintynyt eläinten oltua kuusi minuuttia aerosoli-kammiossa (noin 10 kertaa pitemmän ajan kuin kului kontrol-lieläinten kokoonlysähtämiseen).
Taulukko I
15 Antihistamiinikokeiden tulokset
Esimerkin mukainen yhdiste ED^q (ntg/kg, p.o.)
Triprolidiini 5,77 1 0,44 2 0,17 20 3 1,7 6 1,7 14 3,2 15 0,64
Yhdisteiden jakautuminen aivoihin ja plasmaan 25 Kahdelle 8 rotan ryhmälle annettiin 2 mg/kg i.v. tripro-lidiinin tai yhdisteen A lääkeannosta. Neljä rottaa kummastakin ryhmästä uhrattiin 1,5 minuutin ja jäljellä olevat 15 minuutin kuluttua annostelusta, minkä jälkeen veri ja aivot kerättiin kaikista eläimistä. Lääkkeiden 30 pitoisuus aivoissa ja plasmassa määritettiin biologisten näytteiden liuotinuuton perustfeella. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
55 82450
Taulukko II
Keskimääräinen konsentraatio (pg/ml)
Aivo/ Lääke Aika (min) Plasma Aivot plasma-suhde 5 triprolidiini 1,5 1,63+0,58 4,12+1,10 3,01+0,53
Esimerkin 1 mu- 15 0,23+0,03 1,36+0,23 6,05+1,24 kainen yhdiste 1,5 6,53+0,70 0,14+0,03 0,02+0,004 15 0,59+0,03 0,03+0,01 0,05+0,008 10 Näiden tulosten lisäksi todettiin, että yhdisteellä histamiinin vastaisen vaikutuksen kestoajat voitiin saada hyvin pitkiksi (esim. 24 tuntia kestävän suojauksen ED5Q-arvo on 11 mg/kg p.o.).

Claims (6)

56 8 2 4 50
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten difenyyli- ja fenyylipyridyylijoh-5 dannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi R-, COR, io ' ( /H (i) 1U A-9-c-B /q\ Xch2nr2r3 r4 15 jossa kaavassa R3 on ryhmä (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 0-3, tai ryhmä CH=CH(CH2)b, jossa b on kokonaisluku 0-3, R2 ja R3 voivat olla samoja tai erilaisia ja tarkoittavat C1.4-alkyyliä tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidinoryhmään, R4 20 on vety, halogeeni, C^-alkoksi tai C^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, R6 on hyd-roksi, C^g-alkoksi, NH2 tai -NHCH2C00H, X on -N= tai -CH= ja A ja B tarkoittavat vetyä tai -CA-CB- on -C=C-, tunnettu siitä, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on <^7 A-C-C-B _/ \ (VI) R4 57 82450 saatetaan reagoimaan amiinin HNR2R3 kanssa, joissa kaavoissa X, A, B, Rx-R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, joka on Br, Cl, tolueenisulfo-naatti, metaanisulfonaatti tai asyylioksi; tai 5 b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa Rx on (CH2)0 ja A ja B tarkoittavat vetyä, yhdiste, jonka kaava on <^'s CH-CH2-CH2NR2R3 (VII) P R4 jossa R2, R3, R4, X, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on halogeeni, saatetaan reagoimaan C^-alkyylili-tiumyhdisteen kanssa, minkä jälkeen seuraa käsittely hii-20 li-dioksidilla; tai c) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx on CH=CH(CH2)b, yhdiste, jonka kaava on CHO C· A-C-C^B (VIII) /-( CH-jNR-jR-j (O) 30 *4 jossa R2, R3, R4, A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, joka so-35 veltuu sivuketjun -CH=CH(CH2)bCOR6 liittämiseen, jolloin 58 82 450 R6 on hydroksi, C^-alkoksi, ammoniakilla muodostettu amiini, primäärinen amiini tai aminohappo, minkä jälkeen tarvittaessa ryhmä COR6 muutetaan ryhmäksi COR6; tai d) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-5 si, joissa CA-CB on -C=C-, i) yhdiste, jonka kaava on O
10 JO)^C'^rRlC0R; R4 jossa X on typpi; R3 on (CH2)n, jossa n on kokonaisluku 1-3, tai CH=CH(CH2)b, R4 on vety, halogeeni, C1.4-alkyyli,
15 C1.4-alkoksi tai trifluorimetyyliryhmä, ja Rb on hydroksi tai esterin tai amidin muodostava ryhmä, saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, joka soveltuu sivuketjun =CHCH2NH2R3 liittämiseen, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen tarvittaessa ryhmä CORb 20 muutetaan ryhmäksi C0R6; tai ii) yhdisteestä, jonka kaava on ^Rl COR, <§r:. V (x) / \rH2CH2NR2R3
30 R4 jossa X, R1-R4 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, poistetaan H20; tai iii) yhdiste, jonka kaava on 11 35 (XI) 59 82450 r-,co2h 5 _/ (δ) r4 10 saatetaan reagoimaan amiinin HNR2R3 kanssa, joissa kaavoissa X, R^R* tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 on C1.4-alkanoyylioksi; ja haluttaessa e) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan si-15 nänsä tunnetulla tavalla toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi isomeroimalla, pelkistämällä kaksoissidos tai de-esteröimällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 20 (E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli]-2- pyridyylijakryylihappo, tai sen suola, esteri tai amidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli]-2-pyri-25 dyylijpropionihappo, (E)-3-{6-[3-dimetyyliamino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli]-2-pyridyy1i}akryy1ihappo, (E)-3-{6-[3-pyrrolidino-l-(4-trifluorimetyylifenyyli)-prop-lE-enyyli]-2-pyridyyli}akryylihappo, 30 6-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyyli]pyridiini- 2-karboksyylihappo tai (E)-3-[3-pyrrolidino-l-(4-tolyyli)prop-l-enyyli]kaneli-happo, tai niiden suola, esteri tai amidi. 35 60 82450
4. Uudet välituotteet, joiden kaava on ^ R1C02Ra c. A-C-C-B (VI') /—( \:h0l <§> ‘ / S4 10 4 jossa X, A, B, Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, Rx on C1.6-alkyyli ja L on C1.4-alkanoyy-lioksi.
5. Uudet välituotteet, joiden kaava on 15 ^/RlC02RA <2/ OH )( (X'> / CH2CH2NR2R3 " P R4 jossa X, R!-R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuk-25 sessa 1 ja R, on C^-alkyyli.
6. Uudet välituotteet, joiden kaava on y _/ (XI') R4 35 jossa X, Rx ja R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, Ra on Cx_6-alkyyli ja R8 on C^-alkanoyylioksi. ei 82450
FI830380A 1982-02-04 1983-02-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara difenyl- och fenylpyridylderivat. FI82450C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
GB8203261 1982-02-04
GB8229705 1982-10-18
GB8229705 1982-10-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI830380A0 FI830380A0 (fi) 1983-02-03
FI830380L FI830380L (fi) 1983-08-05
FI82450B true FI82450B (fi) 1990-11-30
FI82450C FI82450C (fi) 1991-03-11

Family

ID=26281898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI830380A FI82450C (fi) 1982-02-04 1983-02-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara difenyl- och fenylpyridylderivat.

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0085959B1 (fi)
JP (2) JPS6479153A (fi)
KR (6) KR880001466B1 (fi)
AT (2) ATE64596T1 (fi)
AU (1) AU555083B2 (fi)
BG (6) BG42185A3 (fi)
CA (2) CA1249830A (fi)
CS (1) CS235306B2 (fi)
CY (1) CY1627A (fi)
DD (1) DD209446A5 (fi)
DE (2) DE3379654D1 (fi)
DK (1) DK164662C (fi)
ES (6) ES519491A0 (fi)
FI (1) FI82450C (fi)
GB (1) GB2114565B (fi)
GR (1) GR77407B (fi)
HK (1) HK25892A (fi)
HU (1) HU189223B (fi)
IE (1) IE54600B1 (fi)
IL (3) IL78419A (fi)
MC (1) MC1498A1 (fi)
NL (1) NL930057I2 (fi)
NO (2) NO162556C (fi)
NZ (1) NZ203171A (fi)
PH (1) PH21348A (fi)
PL (6) PL140708B1 (fi)
PT (1) PT76192B (fi)
SG (1) SG106091G (fi)
SI (1) SI8310221A8 (fi)
SU (1) SU1301312A3 (fi)
UY (1) UY23404A1 (fi)
YU (1) YU44821B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501893A (en) * 1982-02-04 1985-02-26 Findlay John W A 3-{6-[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]-2-pyridyl}acrylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3711866A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Hoechst Ag Synthese von peptidamiden mittels festphasenmethode unter verwendung von saeurelabilen ankergruppen
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
DK0409406T3 (da) * 1989-06-19 1994-02-07 Wellcome Found Arylsubstituerede aminderivater, der er anvendelige ved cancerterapi
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5420866A (en) * 1994-03-29 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Methods for providing conditional access information to decoders in a packet-based multiplexed communications system
WO1997006167A1 (en) * 1995-08-05 1997-02-20 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
IT1277597B1 (it) 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
CN101838235B (zh) * 2009-06-12 2013-08-07 重庆华邦制药有限公司 3-苯基-3＇-吡啶基丙烯胺类化合物及其合成方法
US20140309244A1 (en) * 2010-09-23 2014-10-16 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
US20150139896A1 (en) 2012-04-23 2015-05-21 Saudi Basic Industries Corporation Solar energy based countinuous process and reactor system for the production of an alkene by dehydrogenation of the corresponding alkane

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228802A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino-cétoniques
FR2197583B1 (fi) * 1972-09-07 1975-10-17 Rhone Poulenc Ind

Also Published As

Publication number Publication date
PL140708B1 (en) 1987-05-30
KR870001916B1 (ko) 1987-10-22
NO830368L (no) 1983-08-05
DE3379654D1 (en) 1989-05-24
CA1275102A (en) 1990-10-09
KR840003628A (ko) 1984-09-15
PL140812B1 (en) 1987-05-30
NO162556B (no) 1989-10-09
AU555083B2 (en) 1986-09-11
PL141639B1 (en) 1987-08-31
BG42003A3 (en) 1987-09-15
KR870001927B1 (ko) 1987-10-22
NO874330L (no) 1983-08-05
BG41822A3 (en) 1987-08-14
EP0085959A2 (en) 1983-08-17
UY23404A1 (es) 1992-10-19
PL245841A1 (en) 1985-01-30
GR77407B (fi) 1984-09-13
ES8500231A1 (es) 1984-10-01
PL140809B1 (en) 1987-05-30
ES523415A0 (es) 1984-10-01
SU1301312A3 (ru) 1987-03-30
IL67829A0 (en) 1983-06-15
KR870001915B1 (ko) 1987-10-22
YU44821B (en) 1991-02-28
PL245842A1 (en) 1985-01-30
YU22183A (en) 1986-02-28
KR870001917B1 (ko) 1987-10-22
ES8500235A1 (es) 1984-10-01
PT76192A (en) 1983-03-01
CS235306B2 (en) 1985-05-15
IL78419A (en) 1989-01-31
ES523417A0 (es) 1984-10-01
NL930057I1 (nl) 1993-09-01
IE830213L (en) 1983-08-04
NO162556C (no) 1990-01-17
DK164662C (da) 1992-12-14
IL78419A0 (en) 1986-08-31
ES8403872A1 (es) 1984-04-01
GB2114565B (en) 1985-06-26
PL140810B1 (en) 1987-05-30
DK43683D0 (da) 1983-02-03
CA1275102C (fi) 1990-10-09
DE3382321D1 (de) 1991-07-25
NO172341C (no) 1993-07-07
PL245845A1 (en) 1985-01-30
NZ203171A (en) 1986-12-05
PL240412A1 (en) 1985-01-30
BG42185A3 (en) 1987-10-15
PT76192B (en) 1986-01-24
ATE64596T1 (de) 1991-07-15
GB2114565A (en) 1983-08-24
CA1249830A (en) 1989-02-07
BG42004A3 (en) 1987-09-15
ES523416A0 (es) 1984-10-01
NO172341B (no) 1993-03-29
GB8302971D0 (en) 1983-03-09
ES519491A0 (es) 1984-04-01
DK43683A (da) 1983-08-05
PL245843A1 (en) 1985-01-30
EP0249950A1 (en) 1987-12-23
ES8500234A1 (es) 1984-10-01
HU189223B (en) 1986-06-30
NO874330D0 (no) 1987-10-16
ES523418A0 (es) 1984-10-01
ES8500233A1 (es) 1984-10-01
EP0085959B1 (en) 1989-04-19
AU1098283A (en) 1983-08-11
FI830380A0 (fi) 1983-02-03
EP0249950B1 (en) 1991-06-19
KR880001466B1 (ko) 1988-08-11
CY1627A (en) 1992-07-10
EP0085959A3 (en) 1984-07-18
JPH0468B2 (fi) 1992-01-06
PL140811B1 (en) 1987-05-30
JPH0251897B2 (fi) 1990-11-08
JPH01301661A (ja) 1989-12-05
NL930057I2 (nl) 1994-02-16
FI830380L (fi) 1983-08-05
SG106091G (en) 1992-03-20
JPS6479153A (en) 1989-03-24
DD209446A5 (de) 1984-05-09
HK25892A (en) 1992-04-16
IL67829A (en) 1988-06-30
SI8310221A8 (en) 1995-10-31
FI82450C (fi) 1991-03-11
ES523414A0 (es) 1984-10-01
ATE42282T1 (de) 1989-05-15
BG41821A3 (en) 1987-08-14
IE54600B1 (en) 1989-12-06
DK164662B (da) 1992-07-27
MC1498A1 (fr) 1983-11-17
PL245844A1 (en) 1985-01-30
BG42005A3 (en) 1987-09-15
ES8500232A1 (es) 1984-10-01
KR870001918B1 (ko) 1987-10-22
PH21348A (en) 1987-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82450B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara difenyl- och fenylpyridylderivat.
JPH0153671B2 (fi)
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
JPH0673038A (ja) ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
EA006069B1 (ru) Тиенодибензоазуленовые соединения в качестве ингибиторов фактора некроза опухоли
BG60472B2 (bg) Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина
JPH10504315A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体
EP0080154B1 (de) N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
US3631103A (en) 5-(3&#39;-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
US5071858A (en) Antipsychotic benzothiopyranylamines
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
DD223713A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(pyridyl und imidazolyl)-indolen
US4129658A (en) 4-Styryl-hexahydro-4-indolinols
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
NO166713B (no) Analogifremgangsmaate for fremstikling av terapeutisk aktive monobasiske diisobutamid derivater.
US4175191A (en) 4-Phenyl isoquinolines
JPH0342276B2 (fi)
US4318909A (en) Benzoxazocines
US4626522A (en) Benzoxazocines intermediates
CS235348B2 (cs) Způsob výroby nových aminosloučenin
WO1996019454A1 (fr) Derives de pyridylalkyle-phenyl-sulfone et preparation medicinale les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L38

Extension date: 20030923

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY

MA Patent expired

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY