Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej grupy zwiazków pirydylowych wyka¬ zujacych dzialanie przeciwhistaminowe.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania now;ych zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza /CH2/0, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien pirolidy- nowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -N= lub -CH=, a A i B oznaczaja atomy wodoru.2 140812 Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa zwiazki o wzorze 2 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie R1-R4, X, A i B maja takie znaczenia, jak zdefiniowano wyzej w odniesieniu do wzoru 1.Dalszymi korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorach 3a i 3b lub ich sole, estry lub amidy, gdzie Ri ma wyzej podane znaczenie, podstawniki R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub tez wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny (o 4-6 czlonach), taki jak pierscien pirolidy- nowy, piperydynowy lub morfolinowy, a R4A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom bromu lub chloru, nizsza grupe alkilowa (o 1-4 atomach wegla) lub nizsza grupe alkoksylowa (o 1-4 atomach wegla). Korzystnymi takimi samymi lub róznymi podstawnikami R2 i R3 sa takie podstawniki jak grupa metylowa lub grupa etylowa, lub tez gdy sa one wziete razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, korzystne jest, gdy tworza heterocykliczny pierscien o 4-6 czlonach, a zwlaszcza nasycony pierscien heterocykliczny, taki jak pierscien pirolidynowy, pipery¬ dynowy lub morfolinowy. Korzystnie jest, gdy NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa lub grupe dwumetyloaminowa. Korzystnie jest,gdy R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alki¬ lowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa.Bardziej korzystnym podstawnikiem R4 jest atom wodoru, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa trójfluorometylowa, grupa metoksylowa, atom bromu, atom chloru lub atom fluoru. Zaleca sie jako R4 grupe metylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe metoksylowa, atom bromu lub atom chloru. Szczególnie zalecana jest zwlaszcza grupa metylowa. Jako X zaleca sie ugrupowanie -N=.Zalecana grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 4 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od R1 do R4 maja takie znaczenia, jak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 4, w którym Ri oznacza wiazanie pojedyncze (to znaczy n=0) szczególnie zalecane sa zwiazki, w których NR2R3 oznacza grupe pirolidynowa, a R4 oznacza grupe metylowa lub grupe trójfluorometylowa.Dalsza grupe zalecanych zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki o wzorze 5 lub ich sole, estry lub amidy, gdzie podstawniki od Ri do R4 maja takie znaczeniajak podano wyzej. Ze zwiazków o wzorze 5, w których R1 oznacza wiazanie pojedyncze szczególnie zaleca sie takie zwiazki, w których NR2R3 oznacza grupe dwumetyloaminowa, a R4 oznacza atom chloru lub bromu.Za amidy zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku uwaza sie amidy utworzone w sposób konwencjonalny z kwasów karboksylowych. Szczególnie korzystne sa tu amidy utworzone z amoniaku, amin pierwszorzedowych lub aminokwasów, takich jak glicyna.Solwaty zwiazków o wzorze 1 objete sa równiez kresem stosowania niniejszego wynalazku.Zalecanymi solwatami sa hydraty alkanolanów o 1-4 atomach wegla.Jezeli zwiazki o wzorze 1 zawieraja wiazanie podwójne w lancuchu bocznym grupy NR2R3, jak to ma na przyklad miejsce w przypadku zwiazków o wzorze 4, wówczas wystepuja one w postaci izomerów cis i trans (w odniesieniu do pierscienia, zawierajacego podstawnik X). Zwiazki o wzorze 4 zapisuje sie w konfiguracji trans i te izomery zasadniczo wykazuja skuteczne dzialanie przeciwhi- staminowe. Zwiazki o konfiguracji cis sa zasadniczo przydatne jako pólprodukty do wytwarzania izomerów o konfiguracji trans. Niniejszy wynalazek dotyczy równiez mieszanin tych izomerów.Estry i amidy zwiazków o wzorze l, wykazujace dzialanie przeciwhistaminowe w swej pierwot¬ nej postaci moga byc przydatne jako pólprodukty do wytwarzania zwiazkówr karboksylowych o wzorze 1. Korzystnymi estrami sa estry zawierajace konwencjonalne grupy estrowe, znanejako przydatne do protekcji grup karboksylowych w kwasach, takie jak estry alkilowe o 1-6 atomach wegla, w których grupa alkilowa jest prcstolancuchowa lub rozgaleziona i ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca. Szczególnie zalecane sa estry alkilowe o 1-4 atomach wegla.Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc zarówno solami uzyskanymi przez addycje kwasu, jak tez i solami utworzonymi przez grupe karboksylowa kwasu. Sole wytworzone przez addycje kwasu sa bardziej korzystne, jednakze sole wytworzone poprzez grupe karboksylowa moga byc w szczegól¬ nosci przydatne przy wytwarzaniu odpowiednich zwiazków karboksylowych. Zalecane sa sole przydatne do zastosowan farmaceutycznych. Przy zastosowaniach medycznych sole zwiazków o wzorze 1 powinny byc akceptowalne zarówno z farmakologicznego jak i z farmaceutycznego punktu widzenia, jednakze sole nieprzydatne pod wzgledem farmaceutycznym moga byc równiez korzystnie stosowane do wytwarzania wolnych substancji czynnych lub tez ich soli, akceptowal¬ nych z farmaceutycznego punktu widzenia i objete sa równiez zakresem stosowania niniejszego wynalazku. Przykladami takich farmaceutycznie i farmakologicznie akceptowalnych soli addycyj¬ nych sa sole wytworzone z: kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego, kwasu fosforo-140812 3 wego, kwasu maleinowego, kwasu salicylowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mrówkowego, kwasu malonowego, kwasu izotionowego, kwasu bursztynowego, kwasu naftaleno-2-suifonowego, kwasu benzenosul- fonowego i innych kwasów. Farmaceutycznie akceptowalne sole moga byc wytwarzane jako sole grupy karboksylowej oraz metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, potas lub wapn.Przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 sa: kwas /E/-3- {6-[3- pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-lE -enylo]-2 -pirydylojakrylowy, kwas 3-{6 -[3-pirolidyno -l-/4-tolilo/prop- 1E- enylo]-2 -pirydylo}propionowy, kwas /E/-3- {6-[3 -dwumetyloamino-1- /4-tolilo/prop- lE-enylo]-2 ^pirydylojakrylowy, kwas /E/-3- {6-[3-pirolidyno-l-/4-trójfluorometylofenylo/prop- lE-enylo]-2- pirydylo}akrylowy, kwas /E/-3- {6-[3- pirolidyno-l-/4- metoksyfenylo/prop- lE-enylo]-2- pirydylo} -akrylowy, kwas /E/-3- [6-/1- fenylo-3-piro!idyno- prop-lE-enyIo/-2- pirydylojakrylowy, kwas /E/-3- {6-[l-/4- chlorofenylo/-3- pirolidynoprop- lE-enylo]-2- pirydylojakrylowy, kwas 6-[3- pirolidyno-l-/4-tolilo/ prop-lE-enylo]pirydyno-2- karboksylowy, kwas /E/-3-[3- pirolidyno-l-/4 -tolilo/prop-1- enylo]benzoesowy, kwas /E/-3- [3-pirolidyno -1- /4-tolilo/prop -l-enylo]cynamonowy, kwas /E/-3- [/E/-3-pirolidyno-l- /4-metoksyfenylo/prop -l-enylo]cynamonowy, kwas /E/-3- [/E/-3- dwumetyloamino-l-/4- tolilo/prop-1 -enylo/]cyna- monowy, kwas /E/-3- (3-[3- pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1- enylo]- fenylojpropionowy, kwas 6-[3 -dimetyloamino-1-/ 4-tolilo/-propylo]-2- pirydylo- karboksylowy, kwas 6-[l/4- chlorofcnylo/-3- dimetyloaminopropylo]-2- pirydylo-karboksylowy, kwas 6-[/l- /4-chlorofenylo/-3-dimetyloami- nopropylo] -2-pirydylo-akrylowy lub ich sole, estry lub amidy.Farmakokinetyczne studia majace na celu porównanie wzglednej dystrybucji zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w mózgu i plazmie oraz triprolidyny wykazuja, ze zwiazki te (takie jak zwiazek oznaczony w przykladach jako zwiazek A) nie przenikaja — w odróznieniu od triprolidyny — do mózgu gryzoni.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R2, R3, R4 i X maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z alkilolitem o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, a nastepnie poddaje sie dzialaniu dwutlenku wegla i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku, gdy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcjejednego lub wiecej wiazan podwójnych, gdy sa obecne albo przez destryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne.Reakcje zwiazków o wzorze 6 z alkilolitem oraz nastepujaca po niej reakcje z dwutlenkiem wegla prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku inertnym w warunkach reakcji, na przyklad w benzenie, toluenie, lub eterze, takim jak tetrahydrofuran, w atmosferze gazu inertnego, takiego jak azot, w niskiej temperaturze, na przyklad w zakresie od -80°C do -20°C. Jako zwiazek alkilolitówy stosuje sie korzystnie butylolit. Reakcje prowadzi sie korzystnie w toluenie lub tetrahydrofuranie w temperaturach od -80°C do -50°C w atmosferze azotu. Zwiazki o wzorze 6 mozna wytwarzac przez redukcje zwiazków o wzorze 7, w którym podstawniki R2 do R5 sa takie jak podano wyzej w warunkach, które nie wplywaja na podstawnik R5. Redukcja prowadzona jest korzystnie przez uwodornienie w obecnosci stosowanych jako katalizatory metali przejsciowych, takich jak platyna na weglu aktywnym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga^byc stosowane przy takich samych wskazaniach, przy których stosuje sie triprolidyne, a mianowicie do lagodzenia objawów duszo- nosci nosowej wywolanej przez niezyt blon sluzowych nosa spowodowany przeziebieniem lub czynnikami naczynioruchowymi oraz do objawowego leczenia stanów alergicznych, wlacznie z alergia nosowa, chronicznym katarem, pokrzywka, obrzekami naczyniowo-nerwowymi, alergi¬ cznym zapaleniem spojówek, uczuleniami pokarmowymi, odczynami wywolanymi przez lekarstwa i surowice, ugryzieniami i uzadleniami przez owady oraz reakcjami odczuleniewymi. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w warunkach wynikajacych z ich dzialania przeciwswiadow-ego, wlacznie z leczeniem alergicznych zapalen skóry, swierzbiaczki, swiadu w okolicy odbytu i narza-4 140812 dów plciowych i swiadu o charakterze niespecyficznym, takiego jak egzema, lub o charakterze specyficznym, takiego jak ospa wietrzna, uczulenie na swiatlo i zapalenie skóry wywolane opala¬ niem sie. Dzieki zwiazkom wytworzonym sposobem wedlug wynalazku mozna objawowo leczyc stany alergiczne a, takze przeciwdzialac uwalnianej histaminie, stosujac efektywne dawki zwiaz¬ ków o wzorze 1. Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja — jak stwierdza sie — dzialania uspokajajacego i maja jedynie nieznaczne dzialanie przeciwcholinergiczne.Ilosci zwiazków czynnych stosowanych w wyzej wymienionych stanach chorobowych zmienia sie w zaleznosci od zastosowanego zwiazku, sposobu podawania oraz warunków leczenia oraz gatunku ssaka poddawanego leczeniu i ostatecznie jest ustalana przez lekarza. Korzystna dawka przy doustnym stosowaniu substanji czynnej wedlug wynalazku u ssaków zawiera sie w zakresie od 0,003 do 1,0 mg na 1 kg wagi ciala na dzien, a zwlaszcza od 0,04 do 0,24 mg/kg. Na przyklad typowa dawka przy stosowaniu u ludzi zwiazku oznaczonego litera A w przykladzie I i w tabeli I wynosi 0,12 mg/kg wagi ciala na kazdy dzien stosowania.Wymagana dzienna podaje sie korzystnie w postaci 1-6 dawek jednorazowych w odpowied¬ nich odstepach czasu w ciagu dnia,jesli zachodzi taka potrzeba. Jesli stosuje sie dawkijednorazowe zwiazku o wzorze 1, wówczas wielkosc tych dawek lezy korzystnie w zakresie od 0,014 do 0,08 mg/kg ciala; na przyklad taka typowa jednorazowa dawka przeznaczona do stosowania u ludzi wynosi od 1 do 20 mg, na przyklad 4lub 6 mg. Zwiazek o wzorze 1 mozna wprawdzie podawac oddzielnie jako surowa substancje chemiczna, jednakze korzystniej jest podawac go w preparatach farmaceutycznych, które mozna stosowac zarówno w weterynarii jak i w leczeniu ludzi, w których zwiazek o wzorze 1 wystepuje razem lub z wieksza iloscia nosników akceptowalnych z farmaceuty¬ cznego punktu widzenia oraz ewentualnie z innymi substancjami leczniczymi. Na przyklad sub¬ stancja czynna moze w preparatach wystepowac razem ze srodkami sympatykomimetycznymi, takimi jak pseudoefedryna zmniejszajace przekrwienie, ze srodkami przeciwko kaszlowi, takimi jak kodeina, ze srodkami znieczulajacymi, ze srodkami przeciwzapalnymi, ze srodkami przeciwgo- raczkowymi lub ze srodkami wykrztusnymi. Stosowane nosniki musza byc akceptowalne pod wzgledem farmaceutycznym w tym sensie, ze moga byc mieszane z innymi skladnikami preparatu i , nie szkodza osobnikom przyjmujacym ten preparat.Preparaty substancji czynnej przydatne sa do stosowania doustnego, doodbytniczego, lokal¬ nego, donosowego, doocznego lub pozajelitowego, w tym do stosowania podskórnego, domiesnio¬ wego i dozylnego. Preparaty te moga byc korzystnie przygotowywane w postaci dawek jednorazowego uzytku, przy zastosowaniu sposobów znanych w farmacji. Wszystkie te sposoby obejmuja operacje laczenia substancji czynnej z nosnikiem, który sklada sie zjednego lub wiekszej ilosci pomocniczych skladników. W ogólnym przypadku preparaty te przygotowywane sa przez bezposrednie polaczenie w sposób powszechnie przyjety substancji czynnej z cieklym nosnikiem lub z dokladnie rozdrobnionym stalym nosnikiem lub z oboma tymi nosnikami, a nastepnie —jesli jest to konieczne — przez przeprowadzenie uzyskanego produktu do wymaganej postaci uzytkowej.Preparaty substancji czynnej wedlug wynalazku przydatne do stosowania doustnego moga byc dostarczane w postaciach jednostkowego uzycia, takich jak kapsulki, tabletki lub pastylki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej, bedacej zwiazkiem o wzorze 1, w postaci proszków lub granulek, lub w postaci zawiesin w cieczach wodnych i niewodnych, takich jak syropy, eliksiry, emulsje i wyciagi.Tabletki moga byc wytwarzane przez prasowanie lub wytlaczanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub wiecej skladników pomocniczych. Prasowane tabletki moga byc przygotowywane przez prasowanie w odpowiednich urzadzeniach, w oparciu o substancje czynna znajdujaca sie w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, które ewentualnie miesza sie ze srodkami wiaza¬ cymi, srodkami dezintegrujacymi, srodkami smarujacymi, inertnymi rozcienczalnikami, srodkami powierzchniowo^czynnymi lub srodkami dyspergujacymi. Tabletkiwytlaczane skladaja sie z mie¬ szaniny sproszkowanej substancji czynnej z odpowiednimi nosnikami i moga byc wytlaczane w odpowiednich urzadzeniach.Syropy moga byc sporzadzone przez dodanie substancji czynnej do stezonego wodnego roztworu cukru, na przyklad sacharozy, do którego moga byc dodane równiez inne skladniki140812 s pomocnicze. Takimi skladnikami pomocniczymi moga byc substancje zapachowe, substancje zapobiegajace krystalizacji cukru lub substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc poszczególnych skladników, takie jak alkohole wielowodorotlenowe, na przyklad gliceryna lub sorbit, oraz odpo¬ wiednie srodki konserwujace.Preparaty przewidziane do stosowania doodbytniczego moga byc przygotowywane w postaci czopków przy uzyciu typowych nosników, takich jak maslo kakaowe, uwodornione tluszcze lub uwodornione karboksylowe kwasy tluszczowe.Preparaty przewidziane do pozajelitowego stosowania maja dogodna postac wodnych prepa¬ ratów substancji czynnej, które sa korzystnie izotoniczne z krwia pacjenta.Preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie sa oczyszczonymi wodnymi roztworami sub¬ stancji czynnej, zawierajacymi srodki konserwujace oraz srodki izotoniczne, takie preparaty sa nastawiane na pH oraz stan izotoniczny zgodny ze stanem blon sluzowych nosa.Preparaty przeznaczone do stosowania doocznego wytwarzane sa w podobny sposób jak preparaty przeznaczone do rozpylania w nosie z wyjatkiem tego, ze ich pH oraz charakter izotoniczny dostosowany jest do warunków panujacych w oczodole.Preparaty przeznaczone do stosowania miejscowego zawieraja substancje czynna rozpu¬ szczona lub zawieszona w jednym lub kilku czynnikach, takich jak oleje mineralne, ropa naftowa, alkohole wielowodorotlenowe lub inne substancje podstawowe stosowane w miejscowych prepara¬ tach farmaceutycznych. Celowe moze byc tu stosowanie innych dodatków pomocniczych, jak to pokazano w dalszej czesci opisu.Oprócz wyzej wymienionych skladników preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeden lub wiecej skladników, takich jak rozcienczalniki, substancje buforowe, srodki zapachowe, spoiwa, srodki dezintegrujace, srodki powierzchniowo-czynne, srodki zageszczajace, srodki smarujace, srodki konserwujace , wlacznie z antyutleniaczami, oraz inne substancje o podobnym charakterze.Dzialanie przeciwhistaminowe A. Dzialanie przeciwhistaminowe in vitro: wyizolowuje sie sie miesien podluzny dolny jelita kretego swinki gwinejskiej (Heartley, samiec 250-400g) i umieszcza ten organ pod naprezeniem 300 mg. Po 1 godzinie dochodzenia do stanu równowagi, uzyskuje sie kumulatywne krzywe odpowiedzi na stezenie histaminy (van Rossum J. M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143, 299-330, 1963). Po przemyciu tkanki inkubuje sie ja przez 1 godz. z testowanym zwiazkiem, a nastepnie przeprowadza sie doswiadczenie w celu wyznaczenia drugiej krzywej stezeniowej odpo¬ wiedzi na histamine. Przesuniecia na prawo krzywych stezeniowej odpowiedzi antagonistów wykorzystuje sie do sporzadzenia wykresu Schilda (Arunlakshana, O. i Schild H. O., Br., J.Pharmacol. 14, 48-58, 1959). Regresja wartosci log(dr-l) wzgledem log(B) stanowi molarne stezenia antagonisty i pozwala na oszacowanie wartosci pA2, to znaczy wartosci ujemnego loga- rytmu ze stezenia antagonisty, który przesuwa krzywa stezeniowej odpowiedzi na histamine w próbie porównawczej dwukrotnie bardziej na prawo.Tabela I.Wyniki próby przeciwhistaminowej in vitro Zwiazek o wzorze 1 RiCOO /E/-2-CH = CHC02H -2-CH2CH2CO2H /E/-2-CH-CHC02H /E/-2CH = CKC02Et X N N N N NR2H3 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna R4 CH3 CH3 Ci CH3 pA2 8,6 9,2 9,0 7,7 /E/-2-CK =CHCONH2 N 3~piroli- CHj 8,49 dyna140812 /E/-2-CH = CHC02H /E/-2-CH = CHC02H /E/-2-CH = CHCONCH2C02H -2-CO2H /E/-2-CH = CHC02H -2-C02H /E/-2-CH = CHC02H . N N N CH N N CH 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna 3-piroli- dyna N/CH3/2 N/CH3/2 N/CH3/2 OCH3 CF3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 8,94 10,4 6,9 8,1 8,2 8,9 8,8 B. Dzialanie przeciwhistaminowe in vivo: Swinki gwinejskie (Hartley, samiec 300-350g) utrzymuje sie na czczo przez 20 godzin i nastepnie podaje im doustnie lub w formie zastrzyku testowany zwiazek. Po uplywie \ godziny od podania poszczególne swinki gwinejskie umieszcza sie w czystej plastikowej komorze, która nasyca sie i w sposób ciagly gazuje 0,25% histaminy z rozpylacza aerozolowego. Swinki gwinejskie obserwuje sie na obecnosc objawów nadczulosci histaminowej (na przyklad kaszel, kichanie, silne ruchy brzuszne, sinica lub utrata równowagi). W warunkach testu zapasc zwierzat kontrolnych nastepuje srednio po uplywie 33 sekund. Wartosc ED50 oslony przeciwhistaminowej wylicza sie z analizy statystycznej. W tescie tym wartosc ED50 wskazuje wielkosc dawki, przy której 50% testowanych zwierzat bylo calkowicie oslonietych przeciwhistaminowo w czasie próby (1 godzina po podaniu dawki). Calkowita oslone definiuje sie jako brak objawów histaminowych przez 6 minut przebywania w komorze aerozolowej (w przybli¬ zeniu dziesieciokrotnosc czasu, po którym wystapila zapasc u zwierzat kontrolnych).Tabela II.Wyniki próby przeciwhistaminowej Zwiazek Triprolidyna A B C ED5o(mg/kg, doustnie) 5,77 0,44 0,17 1,7 Dodatkowo stwierdza sie, ze zwiazek A posiada dlugotrwale dzialanie przeciwhistaminowe (to znaczy 11 mg/kg podane doustnie wartosc ED50 po 24 godzinach oslony).Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jednakze zakresu jego stosowalnosci. Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas /E/-3- {6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/prop- lE-enyI]2-pirydylo}akrylowy (zwiazek A). Butylolit (50ml, 1,65 M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny 2,6-dwubrcmopirydyny (19,5g) w bezwodnym eterze (200ml) w -50°. Po 0,75godz. dodaje sie roztwór 4-toIui!onitrylu (lOg) w eterze (50m!) i miesza w temperaturze -50° przez 3 godziny. Mieszanine, która ogrzala sie do -30° poddaje sie dzialaniu kwasu chlorowodorowego (200 ml, 2N). Wytracony osad oddziela sie i przemywa woda i rekrystalizuje z uwodnionego etanolu. 2-Bromo-6-/4-toluoilo/pirydyna krystalizuje sie w postaci bezbarwnych igiel (12,2g) o temperaturze topnienia 97-98°.Mieszanine 2-bromo-6-/4-toluoilo/pirydyny (200 g), glikolu etynylenowego (85 ml), kwasu p-toluenosulfonowego (32 g) i benzenu (11 ml) ogrzewa sie pod nasadka Deana-Starka az do momentu, gdy wydzielanie wody stanie sie bardzo wolne (odbiera sie okolo 20 ml w ciagu 16 godzin). Schlodzony roztwór wlewa sie mieszajac do wody z lodem, zawierajacej weglan sodu (100 mg). Warstwe benzenowa oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza do okolo 500 ml. Po ochlodzeniu uzyskuje sie pierwszy rzut 2-/6- bromo-2-pirydylo/ -2-/4-tolilo/-l,3- dicksclanu o temperaturze topnienia 113-114° (170 g). Po rozcienczeniu eterem naftowym uzyskuje sie drugi rzut o temperaturze topnienia 109-112° (34 g). Pozostalosc po odparowaniu (31 g)140812 7 zawraca sie do obiegu. Roztwór 2-/6-bromo- 2-pirydylo/-2- /4-tolilo/-l,3 -dioksolanu (70g) w bezwodnym toluenie (800 ml) wkrapla sie w ciagu 5 godzin do mieszanego roztworu butylolitu (1,6 M, w heksanie, 200 ml) i toluen (200 ml) w temperaturze od -65° do -72° w atmosferze azotu. Po dalszych 30 minutach w temperaturze -70° dodaje sie bezwodny dwumetyloformamid (40 ml) w ciagu 35 minut. Mieszanie kontynuuje sie przez cala noc w temperaturze od -70° do -60°, Nastepnie dodaje sie kwas solny (2N, 400 ml), pozwalajac wzrosnac temperaturze do okolo -10°. Po 30 minutach dodaje sie 2N amoniaku (ok. 90ml) do pH 7-8. Warstwe toluenowa oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje eterem. Polaczone warstwy organiczne myje sie mieszanina wody z lodem, suszy (MgS04) i odparowuje pod próznia ponizej 50°. Aldehyd 2-/6- formylo-2-pirydylo/ -2-/4-tolilo/ -1,3-dioksolan (63,9g) krystalizuje sie w temperaturze 3°, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 52-63°. Przygotowany tak aldehyd (okolo 2,5 g) rozpuszcza siew 1,2-dwumetoksyetanie (10 ml) i dodaje do roztworu karbanionu fosfonianowego wytworzonego z octanu trójeiylofosfo- niowego (2g) i wodorotlenku sodowego (0,22 g) w tym samym rozpuszczalniku. Mieszanine miesza sie przez dwie godziny, rozciencza eterem (25 ml) i za.daje sie kwasem solnym (5 ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, myje woda, suszy i odparowuje. Powstaly olej rozpuszcza sie w etanolu (20 ml) zawierajacym stezony kwas solny (3 ml) i wode (3 ml). Po ogrzaniu w lazni parowej przez dziesiec minut, roztwór rozciencza sie w wodzie z lodem, alkalizuje roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje eterem. Odparowanie daje /E/-3- [6-/4- toluoilo/-2- pirydylo]-akrylan, który krystalizuje z cykloheksanu w postaci bezbarwnych plytek (1 g) o temperaturze topnienia 108-111°.Butylolit (10 ml, 1,64 M w heksanie) dodaje sie w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny bromku trójfenylo-2-pirolidynoetylofosfoniowego (7,2 g) w bezwodnym toluenie (75 ml). Po uplywie 0,5 godz. dodaje sie /E/-3-/6- /4-toluoilo/-2- pirydyloakrylan (4,8 g) w toluenie (50 ml). Zawiesina poczatkowo pomaranczowa, staje sie ciemnopurpurowa, a nastepnie powoli blednie do zóltej w ciagu dwóch godzin ogrzewania w 75°. Schlodzony roztwór rozciencza sie eterem (150 ml) i zadaje kwasem solnym (50ml, 2M). Faze wodna oddziela sie,.przemywa eterem, alkalizuje weglanem potasowym (lód) i ekstrahuje eterem. Mieszanine izomerycznych estrów otrzymanych przez odpa¬ rowanie rozpuszcza sie w etanolu (100 ml) zawierajacym roztwór wodorotlenku sodowego (20 ml, IM) i czesciowo odparowuje sie na lazni parowej pod zmniejszonym cisnieniem przez 5 minut.Pozostaly roztwór wodny neutralizuje sie kwasem siarkowym (20 ml, 0,5M) i odparowuje do sucha.Stala pozostalosc ekstrahuje sie goracym izopropanolem (3X50 ml) i ekstrakty zateza sie do wystapienia krystalizacji. Wytworzony kwas /E/-3- {6-[- pirolidyno-l-/4- to!ilo/-3-prop- 1E- enylo-J2- pirydylojakrylowy (zwiazek A) po rekrystalizacji z izopropanolu, topi sie w 222° z rozkladem.Przyklad II. Kwas 3-{6-[3-pirolidyno-l-/4-tolilo/-prop-lE-enyl]-2-pirydylo}propionowy (Zwiazek B). Roztwór /E/-3- [6-/4- toluoilo/ -2-pirydyIo]akrylanu (3g) w alkoholu (100 ml), zawierajacym nikiel Raney'a (1 g) miesza sie w atmosferze wodoru w pokojowej temperaturze i pod normalnym cisnieniem tak dlugo, az obliczona ilosc wodoru zostanie zaabsorbowana (okolo 45 minut). Zredukowany ester wydziela sie przez filtracje, odparowanie i oczyszczenie w kolumnie chromatograficznej, wypelnionej silikazelem uzywajac eteru naftowego jako eluentu. Potraktowa¬ nie tego estru odczynnikiem Wittiga w sposób podany w przykladzie I, a nastepnie hydroliza daje mieszanine dwóch izomerycznych kwasów, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Mniej rozpuszczalny izomer kwasu 3-{6- [3-pirolidyno -1/4-tolilo/prop- lE-enylo] -2-pirydylo}propionowego (Zwiazek B), topi sie w 156-7°.Przyklad III. Kwas /E/-3- {6-[3 -dwumetyloamino- l-/4-tolilo/prop-lE -enyl]-2- pirydy- lojakrylowy (Zwiazek C). Przez dzialanie na /E/-3-/6-/4-tolouoilo/-2- pirydyloakrylan odczynni¬ kiem Wittiga przygotowanym z bromku trójfenylodwumetyloaminoetylofosfoniowego w sposób , podany w przykladzie I otrzymuje sie mieszanine kwasów izomerycznych, które rozdziela sie przez frakcjonowana krystalizacje z octanu etylu. Mniej rozpuszczalny izomer E, kwas /E/-3- {6-[3 -dwumetyloamino-1-/4- tolilo/prop-lE- enyl] -2-pirydylo}akrylowy (Zwiazek C) po oczyszczeniu przez krystalizacje z izopropanolu ma temperatura topnienia 222-5° z rozkladem.Przy klad IV. Szczawian /E/-3- {6-[3 -pirolidyno-1/4- tolilo/-prop-lE- enylo]-2- pirydylo} -akrylamidu. Roztwór zwiazku A (1,75 g) (z przykladu I) w bezwodnym dwuchlorometanie (15 ml), zawierajacym N-metylomorfoline (0,31 g), chlodzi sie do -20° i poddaje dzialaniu chloromró- wczanu izobutylu (0,45 g). Po 2 minutach podaje sie malym strumieniem gazowy amoniak przez 10 minut. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0° przez 1 godzine i zadaje woda (10 ml). Fazeg 140812 zadaje sie kwasem szczawiowym (0,3 g) w izopropanolu i otrzymuje zwiazek wymieniony w tytule przykladu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 198-9° (rozklad).PrzvkladV. Szczawian /E/-3- {6-[3 -pirolidyno-1 -/4-tolilo/prop- lE-enylo]-2-pirydy- lo}akrylanu etylu. Roztwór zwiazku A (0,5 g) (z przykladu I), w etanolu (25 ml), zawierajacy kwas siarkowy (0,5 ml) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. i szybko odparo¬ wuje do 10 ml pod próznia. Roztwór zadaje sie lodem i nadmiarem roztworu amoniaku, a nastepnie ekstrahuje eterem. Dodanie kwasu szczawiowego (0,13 g) w etanolu (5 ml) do suchego eterowego roztworu powoduje wytracanie sie soli szczawiowych, które krystalizuja z octanu etylu w postaci bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 155-6°.P r z y k la d VI. Kwas 3-{6- [3-pirolidyno -l-/4-tolilo/prop - lE-enylo] -2-pirydylo}prop -2E- enamidooctowy. Roztwór chloromrówczanu izobutylu (l,44g) w bezwodnym dwuchlorometanie (5 ml) dodaje sie do mieszanego i oziebionego (-25°) roztworu zwiazku A (3,85 g) w dwuchlorome¬ tanie (30 ml), zawierajacym N-metylomorfoline (1,1 g). Po 2 minutach dodaje sie chlorowodorek metylowego estru glicyny (1,25 g) i N-metylomorfoline (1 g) w dwuchlorometanie (25 ml). Miesza¬ nine utrzymuje sie w temperaturze 0° przez 1 godzine, a nastepnie poddaje dzialaniu roztworu wodoroweglanu potasu (!2ml, 2M). Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Takotrzymany oleisty ester zmydla sie i otrzymany kwas krystalizuje sie z izopropa¬ nolu. Zwiazek wymieniony w tytule przykladu krystalizuje w postaci bezbarwnych graniastoslu¬ pów o temperaturze topnienia 257-8° (rozklad ).Przyklad VII. Kwas 3{3- [3-pirolidyno- l-/4-tolilo/prop- l-enylo]propionowy. 3-/4- toluoilo/nynamonian etylu (3,0g) w roztworze octanu etylu (90ml) wytrzasa sie z wodorem w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora az zostanie zaabsorbowany nieco wiecej niz 1 molowy równowaznik wodoru. Po usunieciu katalizatora przez filtracje, pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlorometanie (200 ml), dodaje sie manganianu baru (14g) i mieszanine miesza sie w 50° przez 2 godziny. Przesaczony roztwór odparowuje sie uzyskujac czysty 3-/3- /4-toluoilo/- fenylo/pro- pionian etylu w postaci zóltego oleju. (Czesc tego oleju hydrolizuje sie rozcienczonym wodnoalko- holowym roztworem wodorotlenku sodowego, uzyskujac odpowiedni kwas karboksylowy o temperaturze topnienia 137-138,5°). Ketoester poddaje sie konwersji, poprzez mieszanine izome¬ rów 3-{3 -[3- pirolidyno-l-/4- tolilo/-prop-l- enylojfenylo} propionianu etylu, do kwasu /E/-3- {3-[3- pirolidyno-l-/4- tolilo/prop-1- enylo]fenylo} propionowego o temperaturze topnienia 138-140° i kwasu /Z/-3-{3 -[3-pirolidyno- 1-/4-tolilo/prop -1-enylo] -fenylojpropionowego, któ¬ rego nie wydziela sie w postaci czystej.Przyklad VIII. Izomeryzacja /E/-{6 -[3-pirolidyno- l-/4-tolilo-/prop -1-Z-enylo] -2- pirydylojakrylanu etylu. Powyzszy ester (13,9g) miesza sie z kwasem siarkowym o stezeniu 90% wagowych (28 ml) i mieszanine ogrzewa sie mieszajac w 130° przez 3 godziny. Po schlodzeniu mieszanine stopniowo wlewa sie do schlodzonego etanolu (300 ml). Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, zateza pod próznia do okolo jednej trzeciej objetosci i wlewa sie do niej nadmiar tluczonego lodu. W celu otrzymania wolnej zasady dodaje sie wodny roztwór amoniaku, który esktrahuje sie eterem (500ml), ekstrakt przemywa sie woda (2 X 250 ml), solanka (lOOml) i suszy. Filtracja i zatezenie pod próznia daja czerwony staly produkt (ll,9g, 85%), skladajacy sie z mieszaniny z acetonitrylem (50 ml). Po schlodzeniu w lodówce uzyskuje sie prawie bialy staly produkt, który filtruje sie i przemywa chlodnym acetonitrylem. Substancja ta (7,5 g)jest rzeczywiscie czystym izomerem E, E.Przyklad IX. Kwas 6-[3- dwumetyloamino- l-/4-metylofenylo/propylo]-2-pirydynokar- boksylowy. Do mieszanej zawiesiny 2,6-dwubromopirydyny (50 g) w bezwodnym eterze (500 ml) w atmosferze azotu w temperaturze -70° dodaje sie wkraplajac w ciagu 1,5 godziny roztwór n- butylolitu (145ml, 1,55M w heksanie). Mieszanine reakcyjna krótko ogrzewa sie do-60° i ponownie oziebia do -70°. Roztwór.p-toluafdehydu (26ml) w eterze (200ml) dodaje sie kroplami, a po dodaniu calosci mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury pokojowej i wlewa do kwasu solnego (11, 2,5M). Warstwe wodna oddziela sie i ekstrahuje trzema porcjami eteru. Polaczone ekstrakty suszy sie (MgS04) i zateza uzyskujac stala pozostalosc (55,2 g), która rekrystalizuje sie z octanu etylu-heksanu (1:1) do otrzymania alkoholu a-/6- bromo-2-pirydylo/-4-metylo-benzylo¬ wego w postaci bialych krysztalów (41,1 g) o temperaturze topnienia 79,5-80°. NMR (80 MHz, CDCI3) 6 2,32 (s, 3H) 4,32 (br, s 1H) 5,70 (br, s, 1H), 7,05-7,57 (m, 7H).140812 9 Analiza:obliczono dla CnH^BrNO: C 56,13 H 4,35 N 5,04 Br 28,73. Znaleziono: C 56,15 H4',36N 5,00 Br 28,63. Roztwór alkoholu a-/6- bromo-2-pirydylo/ -4-metylobenzylowy (41 g) w chlorku metylenu (200 ml) dodaje sie do zawiesiny chlorochromianu pirydyniowego (53 g) w chlorku metylenu (200ml). Mieszanine miesza sie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje eter (500 ml). Rozpuszczalnik dekantuje sie i pozostalosc przemywa czterema dodatkowymi porcjami eteru (150 ml). Polaczone roztwory eterowe przepuszcza sie przez Florisil (500 g) i nastepnie zateza do wydzielenia substancji stalej (37,7 g), która rekrystalizuje sie z bezwodnego etanolu uzyskujac 2-bromo-6-/4-metylobenzoilo/pirydyne (32,Ig) o temperaturze topnienia 95-96°. NMR (80 MHz, CDC13)6 2,43 (S, 3H), 7,23-8,10 (m, 7H). Analiza: obliczono dla CirS- HioBrNO: C 56,54 H 3,63 N 5,07 Br 28,94. Znaleziono: C 56,52 H 3,70 N 5,03 Br 28,97. Roztwór n-butylolitu (71 ml, 1,55M w heksanie) dodaje sie kroplami przez 1 godzinedo mieszanej zawiesiny bromku (2-dwumetyloaminoetylo)trójfenylofosfoniowego (45,1 g), w bezwodnym tetrahydrofura- nie (500ml) w atmosferze azotu. Po dodatkowym utrzymywaniu mieszaniny przez 1 godzine w temperaturze pokojowej dodaje sie do niej kroplami roztwór 2-bromo-6-/4-metylobenzoilo/piry- dyny (30 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml). Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny, a nastepnie schladza do temperatury pokojowej i wylewa do wody (11).Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna ekstrahuje dwoma dodatkowymi porcjami eteru.Warstwy eterowe laczy sie ze soba, suszy (MgS04) i zateza uzyskujac olej, który nastepnie rozciera sie z heksanem (500 ml). Heksan dekantuje sie i odparowuje uzyskujac mieszanine izomerycznych alkenów Z i E w stosunku okolo 55:45 = Z: E. Izomery rozdziela sie przy zastosowaniu prepara- tywnej wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej (Waters Prep 500) na silikazelu przy uzyciu mieszaniny chlorek metylenu-metanol (95:5). /Z/-3-/6-Bromo-2-pirydylo/N,N-dwumetylo-3-/4- metylofenyloamina: Rf (silikazel, metanol) 0,37; NMR (60 MHz, CDC1 3) 6 2,23 (S, 6H), 2,28 (S, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95-7,5 (m, 7H), /E/-3-/6- Bromo-pirydylo/- N,N-dwumetylo-/4- metylofenylo/ alliloamina: Rf (silikazel, metanol) 0,53; NMR(60MHz, CDCh), 62,23 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70-7,33 (m, 8H). Izomer E chromatografuje sie ponownie (silikazel, octan etylu, Prep 500) uzyskujac próbke o temperaturze topnienia 65-66°. Analiza: obliczono Cn-r- Hi9BrN2: C 61,63 H 5,78 N 8,46 Br 24,13. Znaleziono: C 61,64 H 5,82 N 8,42 Br 24,12. Roztwór E-/3-/6-bromo -2-pirydylo/-N,N,- dwumetylo-3-/4- metylofenylo/alkiloaminy (4,48 g) w bez¬ wodnym etanolu (150 ml) poddaje sie uwodornieniu na weglu aktywnym zawierajacym 10% platyny przez 7 dni. Mieszanine reakcyjna przesacza sie (Celit) i dodaje swiezy katalizator czterok¬ rotnie w trakcie procesu redukcji. Gdy surowiec wyjsciowy ulegnie przemianie (chromatografia cienkowarstwowa) przesacza sie mieszanine poreakcyjna i zateza, uzyskuje olej (3,8 g), który chromatografuje sie (silikazel, metanol) w celu uzyskania 2-bromo-6-/3-dwumetyloamino-l-/4- metylofenylo/propylo/pirydyny (0,86g). Chromatografia cienkowarstwowa Rf 0,25 (krzemionka, metanol); NMR (80 MHz, CDC13) 52,05-2,45 (m, 13H), wlacznie 2,18 (s, 6H) i 2,30 (s, 3H), 4,15 (br, m, 1H), 7,03-7,50 (m, 7H).Analiza: obliczono dla Ci7H2iBrN2: C 61,26 H 6,35 N 8,41 Br 23,98. Znaleziono: C 61,37 H 6,37 N 8,38 Br 23,84. Roztwór n-butylolitu w heksanie (l,0ml, 1,7 M) dodaje sie kroplami przy mieszaniu do ochlodzonego (-70°) roztworu 2-bromo- 6-/3-dwumetyloamino/-l-/4-metylofenylo/propylo- /pirydyny (0,537 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) w atmosferze azotu. Po 15 minutach przez roztwór barbotuje sie gazowy dwutlenek wegla przez kilka minut. Mieszanina reagujaca ogrzewa sie do temperatury pokojowej, a nastepnie pod próznia usuwa sie rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w kwasie solnym (16,1 ml, 0,1N) i uzyskany roztwór odparowuje sie do sucha. Kwas 6-/3-dwumetyloamino -1-/4- metylofenylo/propylo/ -2-pirydynokarboksylowy wydziela sie w postaci monohydratu i poddaje sie cienkowarstwowej chromatografii na silikazelu Rr 0,34 (silikazel, metanol). NMR (80MHz, CDC13): 6 2,10-3,0 (m, 13H), wlacznie 2,30 (s, 3H) i 2,77 (s, 6H), 4,47 (br, m, 1H), 4,6-5,2) (br, wymienne) 6,80-8,20 (m, 7H), Analiza: obliczono dla Ci8H22N202-H20:C 68,33 H 7,65 N 8,85. Znaleziono: C 68,16 H 7,65 N 8,82.Przyklad X. Kwas 6-[l-/4-chlorofenylo/-3-dwumetyloaminopropylo]-2-pirydynokarbo- 4 ksylowy. Do mieszanego roztworu 2,6-dwubromopirydyny (lOOg) w bezwodnym eterze (11) w atmosferze azotu -70p dodaje sie kroplami przez 2 godziny roztwór n-butylolitu (270 rnl, 1,7 N w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 0,5 godziny dodaje sie roztwór p-chlorobenzaldehydu (65 g) w bezwodnym eterze (500 ml) w czasie 1 godziny. Mieszanina reakcyjna ogrzewa sie do10 140 812 temperatury 0°, a nastepnie wylewa sie ja do wodnego roztworu kwasu solnego (11,4N). Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowo dwoma porcjami eteru (300ml).Polaczone warstwy eterowe przemywa sie woda (500 ml), suszy (Na2S04) i zateza do postaci syropu. Surowy produkt chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w chlorku metylenu, uzyskujac alkohol a-/6- bromo-2-p£rydylo/ -4-chlorobenzylowy (93,8 g) o temperaturze topnienia 64,5-65°. Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, heksan-octan etylu 1:1) R 0,56 NMR (80 MHz, CDC13) 6 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04-7,51 (m, 7H). Analiza: obliczono dla Ci2H9BrClNO: C 48,27 H 3,04 N 4,69. Znaleziono: C 48,32 H 3,05 N 4,67. W chlorku metylenu (400 ml) rozpuszcza sie benzhydrol (88 g) i dodaje do mieszanej zawiesiny chlorochromianu pirydy- niowego (120g) w chlorku metylenu (500 ml). Po 22 godzinach rozpuszczalnik dekantuje sie, a pozostajacy szlam przemywa czterema porcjami eteru (250 ml). Polaczone warstwy organiczne przesacza sie przez Florisil (500g) i odparowuje. Puszysta stala pozostalosc (78,6g) rekrystalizuje sie mieszanina heksanu i chlorku metylenu uzyskujac 2-bromo-6- /4-chlorobenzoilo/ pirydyne (71,8 g) o temperaturze topnienia 83,5-84°C. Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, heksan- octan etylu 4:1) Rf 0,48. NMR (80 MHz, CDCb) 8 7,26, 8,16 (m,7H). Analiza: obliczono dla Ci2H7BrClNO: C 48,60 H 4,72 N 2,38 Cl 11,96 Br 26,95. Znaleciono C 48,70 H 4,68 N 2,44, Cl 11,92 Br 26,87.Roztwór n-butylolitu (60 ml, 1,55M w heksanie) dodaje sie kroplami przez 45 minut do mieszanej zawiesiny bromku (2-dwumetyloaminoetylo/trójfenylofosfoniowego (38,1 g) w bezwod¬ nym tetrahydrohuranie (500 ml) w atmosferze azotu. Po dodatkowym mieszaniu przez 4godziny w temperaturze pokojowej dodaje sie kroplami roztwór 2-bromo-6-/4-chlorobenzoilo/-pirydyny (27,3 g)) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszanine miesza sie w temperturze pokojowej przez 20 minut, a nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 80 minut, schladza do tempera¬ tury pokojowej i wylewa do wody (500ml). Warstwe eterowa oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje sie trzema dodatkowymi porcjami eteru. Warstwy eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy (MgSC4) i odparowuje uzyskujac olej, który nastepnie rozciera sie heksanem (50ml). War¬ stwe heksanowa dekantuje sie i zateza uzyskujac surowa mieszanine izomerycznych alkenów Z i E, które nastepnie rozdziela sie chromatograficznie (Waters Prep 500) na silikazelu w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu 95: 5 (E, 7,53 g; Z, 15,19g). Poszczególne izomery chromatografuje sie ponownie na silikazelu w octanie etylu. /Z/-2-Bromo- 6-/l-/4-chlorofenylo/ -3- dwumetyioaminoallilo/ pirydyna temperatura topnienia 56-62°, Rf 0,41 na silikazelu (metanol).NMR (80MHz, CDCh) 5 2,25 (s,6H), 3,11 (d,2H), 6,26 (t, 1H), 7,04-7,64 (m, 7H). Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrCIN3: C 54,64 H 7,97 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73. Znaleziono: C 54,71 H 7,99 N 4,56 Cl 10,07 Br 22,69. /E/-2-Bromo -6-/-1-/4- chlorofenylo/-3- /dwumetyloaminoallilo/piry- dyna, temperatura topnienia 69-70°; Rf 0,52 na silikazelu (metanol). NMR (80 MHz, CDC13) 62,22 (s, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,02-7,45 (m, 7H). Analiza: obliczono dla Ci6Hi6BrClN2: C 54,64 H 7,96 N 4,59 Cl 10,08 Br 22,73. Znaleziono: C 54,55 H 7,99 N 4,56 Cl 10,10 Br 22,78. Do roztworu alkenu o konfiguracji Z (1,1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (7 ml) dodaje sie krop¬ lami przy mieszaniu w atmosferze azotu w -70° przez 15 minut roztwór n-butylolitu (2,0ml, 1,5 M w heksanie). Po dodatkowym mieszaniu przez 15 minut w -70° na roztwór dziala sie gazowym dwutlenkiem wegla, a nastepnie ogrzewa do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie (10ml) i po dodaniu gazowego chlorowodoru (3,1 ml, IN) usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia pozostalosci (Waters Prep 500, silikazel, mieszanina chlorku metylenu i metanolu 3: 1) daje kwas /ZA6-/4- /4-chlorofenylo/- 3-dwumetyloaminoallilo/ pirydyno-2-karboksylowy. Chromatografia cienko¬ warstwowa (silikazel, chlorek metylenu + metanol 3:1) Rf 0,26. NMR (60 MHz, CDCh) 5 2,83 (s, 6H), 3,64(d,2H), 6,08(t, 1H), 7,0-8,3 (m,7H), 8,9 (br? wymienne). Zwiazek ten (0,30 g) redukuje sie w etanolu (150ml) na weglu aktywnym zawierajacym 10% platyny (l,9g) przez 72 godziny.Katalizator usuwa sie przez saczenie przez zloze Celitu, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) w metanolu (chromatografia cienkowarstwowa Rf 0,32 na silikazelu w metanolu), a nastepnie pro¬ dukt dalej oczyszcza140812 11 metoda chromatografii z odwrócona faza (Cis, metanol-woda 55:45). Uzyskuje sie kwas 6-/1-/4- chlorofenylo/-3- dwumetyloaminopropylo/ -2-pirydynokarboksylowy (0,14g) jako dwuhydrat (K' = 3,l na Cig.w ukladzie metanol-woda 55:45). NMR (80MHz, CDCh) 8 2,30-2,70 (m, 2H), 2,85 (s,6H) nalozone na 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (br, wymienne), 4,40 (br, t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,69 (dd, 1H), 8,13 (d,lH). Analiza: obliczono dla Ci7Hi9ClN2022H20:C 57,54 H 6,53 N 7,89 Cl 9,99. Znaleziono C 57,68 H 6,52 N 7,86 Cl 10,10.Przyklad XI. Kwas 6-/i-/4-chlorofenylo/-3-/dwumetyloaminopropylo/-2-pirydynokar- boksylowy. Katalityczne uwodornienie podanych wyzej izomerów E i Z 2-bromo-6-/l-/4- chlorofenylo/-3- dwumetyloaminoallilo/pirydyny lub tez mieszaniny tych izomerów Z i E na weglu aktywnym zawierajacym 10% platyny daje 2-bromo-6- [l-/4-chlorofenylo/ -3- dwumetyloaminopropylo]pirydyne. Podaje sie nastepujacy typowy sposób postepowania. Roz¬ twór izomeru E bromoolefiny (2,0 g w bezwodnym etanolu 150 ml) miesza sie w atmosferze wodorowej z 10% Pt/C (0,86g)przez 48 godzin. Mieszanine poreakcyjna przesacza sie przez Celiti redukcje kontynuuje ze swiezym katalizatorem (0,67 g) przez dodatkowe 96godzin. Saczenie przez Celit i zatezenie pod zmniejszonym cisnieniem daje olej, który chromatografuje sie na silikazelu (Waters Prep 500) z mieszanina metanolu i chlorku metylenu 3:1. Uzyskuje sie 2-bromo-6- /l-/4-chlorofenylo/ -3-dwumetyloaminopropylo/ pirydyne (0,66g) jako olej. Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, metanol) Rf0,22. NMR (80 MHz, CDCh) S 2,38 (s,10H), 4,09 (br, m, 1H), 7,0-7,5(m,7H). Analiza: obliczono dla Ci^BrClN* C 54,33 H 5,13 N 7,92 Br 22,60 Cl 10,02. Znaleziono: C 54,22 H 5,17 N 7,89 Br 22,51 Cl 9,99. Otrzymany bromek (0,25 g) rozpuszcza sie w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i ochladza do -70° w atmosferze azotu. Nastepnie dodaje kroplami roztwór przy mieszaniu, które kontynuuje sie przez dalsze 15 minut w -70°. Przez roztwór barbotuje sie gazowy dwutlenek wegla, mieszanine reakcyjna ogrzewa do temperatury pokojowej i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym kwasie solnym (7,1 ml, 0,1N) i uzyskany roztwór odparowuje do sucha pod próznia. Pozostalosc majaca postac piany chromatografuje sie na krzemionce (Waters Prep 500) w metanolu uzyskujac kwas karboksylowy (0,08 g). Chromatografia cienkowarstwowa (silikazel, metanol) Ri 0,24; Kl = 3,l na Cis w mieszaninie metanol-woda 55:45.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1, lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)o, R2 i R3 sa takie same lub lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azotu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, taki jak pierscien pirolidy- nowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa, grupe cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza N=, a A i B oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R2, R3, R< i X, maja wyzej podane znaczenia, a R5 oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z alkilolitem o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, a nastepnie poddaje sie dzialaniu dwutlenku wegla i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku,gdyy wystepuje w postaci izomerycznej lub przez redukcjejednego lub wiecej podwójnych wiazan, gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych^kiedy te sa obecne. 2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pirydylowych o ogólnym wzorze 1 lub ich soli, estrów alkilowych o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, amidów, alkiloamidów o i-4 atomach wegla w czesci alkilowej, w którym Ri oznacza grupe (CH2)o, R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, lub wziete razem z atomem azoiu oznaczaja zawierajacy azot pierscien heterocykliczny o 4-6 czlonach, R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grype hydroksylowa, grupa cyjanowa, grupe acyloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, X oznacza -CH=, a A i B oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R2, R3, R4 maja wyzej podane znaczenia, a R512 140812 oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z alkilolitem o 1-6 atomach wegla w czesci alkilowej, a nastepnie poddaje sie dzialaniu dwutlenku wegla i ponadto jeden zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1 przez izomeryzacje w przypadku, gdy wystepuje w postaci izomery¬ cznej lub przez redukcje jednego lub wiecej podwójnych wiazan, gdy sa obecne albo przez deestryfikacje grup estrowych, kiedy te sa obecne.R}C02H H A-C-C-B CH2- K WZÓR 1 R- R1C02H WZÓR 2 -R^OOH (O H C=C R *4A CH2-N R- WZÓR 3 a140812 R|COOH H C=C R- o R CH -N 2 I R.£A WZÓR 3b ,R]C02H (O H O CC /R2 XH2N ^R, *V WZÓR U O ,R1C02H R.CH-ChL-ChLN O R- R, WZÓR 5140812 R£ CH-CH2-CH2NR2R3 / P% WZÓR 6 R."V CH2NR2R3 R, WZÓR 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 eg/ Cena 130 zl PL PL