JPH09505605A - 置換ピリジンロイコトリエンｂ▲下４▼拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ｘは、Ｏ又はＣ＝Ｏであり；Ｙは、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_uＲ⁸ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁸、ＯＲ⁹、Ｒ¹⁰又は−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰であり；Ｚは、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹又はＲ¹⁰であり；Ｒ¹及びＲ³は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、低級アルキル又はアラルキルであり；Ｒ²は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立してそれぞれ存在し、水素又は低級アルキルであり；Ｒ⁷は、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＮＲ⁵Ｒ⁶であり；Ｒ⁸は、低級アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルであり；Ｒ⁹は、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、低級アルカノイル又はアロイルであり；Ｒ¹⁰は、ＣＯＲ⁷、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；ｍは、３〜８の整数であり；ｎ及びｓは、独立して、１〜１２の整数であり；ｔは、０〜１の整数であり；ｕは、０〜２の整数であり；ｖは、２〜１２の整数であり；ｙは、０〜１の整数であり；そしてｚは、０〜１の整数であるが、ただし、ＹがＲ¹⁰若しくは−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰であるか、又はＺが−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰若しくはＲ¹⁰であるかのいずれかであり、かつ更にｎ＝１の場合、Ｙは、Ｒ¹⁰又は−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰である］で示される化合物、光学異性体（Ｒ⁵及びＲ⁶が両方とも水素又は同じ低級アルキルではない場合）、及び塩基との薬剤学的に許容しうるその塩（Ｒ⁷がヒドロキシである場合）。式（Ｉ）の化合物は、強力なロイコトリエンＢ₄拮抗物質であり、したがって、乾癬、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、アレルギー、慢性関節リウマチなどの関節炎、接触皮膚炎などの皮膚炎、ＮＳＡＩＤ誘発性胃炎、痛風、虚血／再灌流障害、及び脊髄損傷などの外傷誘発性炎症のような、炎症性疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピリジンロイコトリエンｂ₄拮抗物質 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｘは、Ｏ又はＣ＝Ｏであり； Ｙは、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_uＲ⁸、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁸、ＯＲ⁹、Ｒ¹⁰又は−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰であ り； Ｚは、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰、−(Ｏ)y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹又はＲ¹⁰ であり； Ｒ¹及びＲ³は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、低級ア ルキル又はアラルキルであり； Ｒ²は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり； Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立してそれぞれ存在し、水素又は低級アルキルであり； Ｒ⁷は、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ⁸は、低級アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルであり； Ｒ⁹は、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、低級ア ルカノイル又はアロイルであり； Ｒ¹⁰は、ＣＯＲ⁷、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルであ り； ｍは、３〜８の整数であり； ｎ及びｓは、独立して、１〜１２の整数であり； ｔは、０〜１の整数であり； ｕは、０〜２の整数であり； ｖは、２〜１２の整数であり； ｙは、０〜１の整数であり；そして ｚは、０〜１の整数であるが、ただし、ＹがＲ¹⁰若しくは−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰である か、又はＺが−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰若しくはＲ¹⁰であるかのいずれかであ り、かつ更にｎ＝１である場合、Ｙは、Ｒ¹⁰又は−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰である］で示され る化合物、光学異性体（Ｒ⁵及びＲ⁶が両方とも水素又は同じ低級アルキルではな い場合）、及び塩基との薬剤学的に許容しうるその塩（Ｒ⁷がヒドロキシである 場合）に関する。 式（Ｉ）の化合物は、強力なロイコトリエンＢ₄拮抗物質であり、したがって 、乾癬、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、 嚢胞性線維症、アレルギー、慢性関節リウマチなどの関節炎、接触皮膚炎などの 皮膚炎、ＮＳＡＩＤ誘発性胃炎、痛風、虚血／再灌流障害、及び脊髄損傷などの 外傷誘発性炎症のような、炎症性疾患の治療に有用である。 別の面で、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む、薬剤組成物及び使用方法に関 する。 本明細書で使用される用語「アリール」は、好適にはナフタレニル、フェニル 、アントラセニル、フェナントレニルなどを意味する。用語「置換アリール」は 、好適には、例えばハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、フェニル、 低級アルコキシ、シアノ若しくはニトロ、又は その組合せにより、モノ−、ジ−、若しくはトリ置換されていてもよいアリール 基を意味する。 用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の複 素原子を含有する５員又は６員芳香族複素環基を意味し、この基は、場合により １個又は２個以上の低級アルキル、低級アルコキシ基、塩素又はフッ素で置換さ れていてもよい。複素環とは、１つ以上の炭素が酸素、窒素又は硫黄により独立 して置換されている炭素環残基のことをいうと理解されたい。 ５員又は６員芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリニル、チエニル 、２−クロロチエニル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリニルなどである。 用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子、好適には１〜４個の炭素原子 を含有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素（例えば、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘプチルなど） を意味する。 用語「アラルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基（例えば、ベ ンジル、フェネチルなど）を意味し、これは、ハロゲン、トリフルオロメチル、 低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロなどで置換されていてもよい。 用語「ハロゲン」は、全てのハロゲン、即ち、臭素、塩素、フッ素、及びヨウ 素を意味する。 用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が上述のものであるアルキルエーテル 基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシなど）を意味する。 用語「低級アルカノイル」は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチリルなどのような、７個までの炭素原子を含有する第一級又は第二級ア ルカノイル基を意味する。 用語「アロイル」は、好適にはベンゾイル基、又は例えばニトロベンゾイル基 （例えば、ｐ−ニトロベンゾイル）若しくはハロベンゾイル基（例えば、ｏ−、 ｍ−、又はｐ−ヨードベンゾイル）のような置換ベンゾイル基を意味する。 −Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰基は、オルト、メタ又はパラ置換されていてもよい。 −(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_n,s,v−の例は、１，１−ジメチルプロピレニル、２，２−ジメ チルプロピレニル、２，６−ジメチルヘプチレニル、１−メチル−１−エチルペ ンチレニル、１−エチル−３−メチルヘキシレニルなどである。 本明細書で使用される脱離基とは、ハロゲン、好適には、臭素及びヨウ素；（ メチルスルホニル）オキシ、（トリフルオロメチルスルホニル）オキシなどのよ うな低級アルキルスルホニルオキシ；パラートルエンスルホニルオキシなどのよ うなアリールスルホニルオキシを意味する。 本明細書で使用される酸感受性ヒドロキシル保護基とは、テトラヒドロピラニ ル、トリチル、１−エトキシエチルなどのような、酸処理により開裂しうる、ヒ ドロキシルの任意の保護基を意味する。 式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ¹及びＲ³がアリールであり；そしてＲ²及 びＲ⁴が水素である化合物である。 式（Ｉ）の化合物の更なる好適な群は、Ｒ¹及びＲ³がアリールであり；Ｒ²及 びＲ⁴が水素であり；ＹがＳ(Ｏ)_uＲ⁸、ＯＲ⁹又はＲ¹⁰であり；そしてＺが−(Ｏ)_y (ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰又は−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹である化合物である。 式（Ｉ）の化合物のより好適な群は、Ｒ¹及びＲ³がアリールであり；Ｒ²及び Ｒ⁴が水素であり；ＹがＲ¹⁰であり；Ｚが−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹若しくは −(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰であるか、又はＲ⁷がヒドロキシであり；Ｒ⁹が水素 であり；そしてＲ¹⁰が−ＣＯＲ⁷である化合物である。 式（Ｉ）の化合物の最も好適な群は、Ｒ¹及びＲ³がアリールであり；Ｒ²及び Ｒ⁴が水素であり；Ｘが０であり；ｚが０であり；ｔが１であり；ｎが３〜５で あり；ＹがＲ¹⁰であり；Ｚが−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹又は−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵ Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰であり；ｙが０であり；ｓ又はｖが２〜６であり；Ｒ⁷がヒドロキシ であり；Ｒ⁹が水素であり；そしてＲ¹⁰が−ＣＯＲ⁷である化合物である。 式（Ｉ）の化合物の別のより好適な群は、Ｒ¹及びＲ³がアリールであり；Ｒ² 及びＲ⁴が水素であり；ＹがＳ(Ｏ)_uＲ⁸又はＯＲ⁹であり；Ｚが−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵ Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁷がヒドロキシであり；Ｒ⁸が低級アルキルであり；Ｒ⁹が 水素であり；そしてＲ¹⁰が−ＣＯＲ⁷である化合物である。 式（Ｉ）の化合物の別の最も好適な群は、Ｒ¹及びＲ³がアリールであり；Ｒ² 及びＲ⁴が水素であり；Ｘが０であり；ｚが０であり；ｔが１であり；ｎが３〜 ５であり；ＹがＳ(Ｏ)_uＲ⁸又はＯＲ⁹であり；Ｚが−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰ であり；ｙが０であり；ｓが２〜６であり；Ｒ⁷がヒドロキシであり；Ｒ⁸が低級 アルキルであり；Ｒ⁹が水素であり；そしてＲ¹⁰が−ＣＯＲ⁷である化合物である 。 本発明の最も好適な例は、以下の化合物である： ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［（４，６−ジフェニル−２ −ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］ベンゼンプロパン酸 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ベンゼンプロパン酸 ４−［３−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシ ル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ］ブタン酸 ３−（２−カルボキシエチル）−４−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピ リジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンペンタン酸 ５−（３−カルボキシプロポキシ）−２−［６−［（４，６−ジフェニル−２ −ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸。 他の好適な例は、以下の化合物を含む： ２−［３−（２−カルボキシフェニル）プロポキシ］−６−［６−［（４，６ −ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 ２−［３−（３−カルボキシフェニル）プロポキシ］−６−［６−［（４，６ −ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［５−［（４，６−ジフェニル−２ −ピリジニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベンゼンプロパン酸 ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［（４−フェニル−６−（４ −フルオロフェニル）−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン 酸 ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［（４−フェニル−６−｛２ −チエニル）−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 ２−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 ２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 ２−［（３−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸。 一般式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩は、本発明により下記 によって製造することができる： ａ）一般式（１−１）： で示される化合物を、一般式（１−２）： ［上記式中、Ｌは、脱離基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、 Ｒ⁶、Ｘ、ｍ、ｎ、ｚ及びｔは、前記と同義であり；そしてＹ′及びＺ′は、前 記と同義であるが、ただし、いかなるＣＯＲ⁷においてもＲ⁷は、低級アルコキシ である］で示される化合物と反応させるか、又は ｂ）一般式（Ｉ）［式中、Ｙ及び／又はＺは、−ＣＯＲ⁷基を含み；そしてＲ⁷ は、低級アルキルである］の化合物をけん化し、一酸−若しくは二酸−誘導体に するか、又は ｃ）一般式（Ｉ）［式中、Ｙ及び／又はＺ基は、−ＣＯＯＨ基を含む］の化合 物を、下記式： ＨＮＲ⁵Ｒ¹³ ［式中、Ｒ⁵は、上記と同義であり；そしてＲ¹³は、水素、低級アルキル又は− ＳＯ₂Ｒ⁸基であり、かつＲ⁸は、前記と同義である］で示されるアミンと反応さ せて、対応するモノ−若しくはジ−置換アミド若しくはスルホンアミドにするか 、又は ｄ）一般式（Ｉ）［式中、Ｙは、−ＣＮである］の化合物を、金属アジ化物と 反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルである］の 化合物にし、次いで ｅ）必要であれば、一般式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換す る。 更に、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に後述の反応スキーム１〜５に詳述した ように調製することができる。 ここで、Ｌは、脱離基であり；Ｍは、アルカリ金属カチオンであり；Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、ｍ、ｎ、ｚ、及びｔは、前記と同義である。Ｙ′は 、前記と同義のＹであるが、ただし、任意のＣＯＲ⁷は、Ｒ⁷'が低級アルコキシ であるＣＯＲ⁷'である。Ｙ″は、前記と同義のＹであるが、ただし、任意のＣＯ Ｒ⁷は、Ｒ⁷"がヒドロキシであるＣＯＲ⁷"であり、かつ任意のＲ⁹は、Ｒ⁹"が水素 であるＲ⁹"である。Ｚ′は、前記と同義のＺであるが、ただし、任意のＣＯＲ⁷ は、Ｒ⁷'が低級アルコキシであるＣＯＲ⁷'である。Ｚ″は、前記と同義のＺであ るが、 ただし、任意のＣＯＲ⁷は、Ｒ⁷"がヒドロキシであるＣＯＲ⁷"であり、かつ任意 のＲ⁹は、Ｒ⁹"が水素であるＲ⁹"である。 反応スキーム１において、式（１−１）のピリドンを式（１−２）の化合物に よりアルキル化して式（Ｉａ）の生成物を得る。このアルキル化は、塩基の存在 下、不活性溶媒中で行われる。このアルキル化反応に使用される好適な塩基には 、炭酸ナトリウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、又は炭酸銀の ような遷移金属炭酸塩がある。このアルキル化を行うのに好適な不活性溶媒は、 トルエン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。このアルキル化は８０〜１ ２０℃の温度範囲内で行うのが好適である。式（Ｉａ）の化合物は、従来法のク ロマトグラフィーにより回収することができる。１つ又は２つのエステル官能基 を含有しうる式（Ｉａ）の化合物のけん化は、エステルのけん化の標準的条件下 で行われ、対応する式（Ｉｂ）の一酸又は二酸を与える。例えば、このけん化は 、水酸化ナトリウム、カリウム、又はリチウムのようなアルカリ金属水酸化物を 使用して、メタノール又はエタノールのような低級アルカノール溶媒中で６０〜 ８０℃の温度範囲内で行うことができる。式（Ｉｂ）の酸は、再結晶により回収 される。 式（１−１）の公知の中間体の例は、Journal of Medicinal Chemistry，Vo1 ．35，pp.4315-4324，1992に記載のように調製される以下の化合物である： ４，６−ジフェニル−２−ピリドン、 ４−（３−メトキシフェニル）−６−フェニル−２−ピリドン、 ４−（２−フルオロフェニル）−６−フェニル−２−ピリドン、 ６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリドン、及び ６−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−２−ピリドン。 式（１−１）の公知の中間体の他の例は、以下の化合物である： ４，６−ジフェニル−５−メチル−２−ピリドン（Tetrahedron Letters，Vol ume 29，pp.4855-4858，1988に記載のように調製される）、 ６−tert−ブチル−４−フェニル−２−ピリドン、及び ４−フェニル−６−（２−チエニル）−２−ピリドン（両者とも国際特許出願 第９２／０１６７５号に記載のように調製される）、 ４，６−ジフェニル−５−メトキシ−２−ピリドン（J．Chem．Soc.，pp.2588 -2594，1959に記載のように調製される）、及び ５−ブロモ−４，６−ジフェニル−２−ピリドン（An．Quim.，Vol．75，pp.1 24-127，1979に記載のように調製される）。 式（１−２）の公知の中間体の例は、米国特許第５，２７３，９９９号に記載 のように調製される以下の化合物である： ２−［［５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］−５−（４ −エトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸エチルエステル、 ２−［６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル］−５−（４−メトキシ −４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ６−（５−エトキシ−５−オキソペンチルオキシ）−２−［［５−［（メチル スルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ４−［（５−ブロモペンチル）オキシ］−３−（３−エトキシ−３−オキソプ ロピル）−δ−オキソベンゼンペンタン酸エチルエステル、 ４−［（５−ブロモペンチル）オキシ］−３−（３−エトキシ−３−オキソプ ロピル）−γ−オキソベンゼンブタン酸エチルエステル、 （Ｅ）−４−［３−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−４−［ ６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル］フェノキシ］ブタン酸メチルエ ステル、 ２−（５−メトキシ−５−オキソペンチルオキシ）−６−［６−［（メチルス ルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ２−［［５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］−４−（４ −メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−６−［６−［（メチルスルホニ ル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ２−［（６−メトキシ−６−オキソヘキシル）オキシ］−６−［６−［（メチ ルスルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ４−［［５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル］オキシ］−１，３− ベンゼンジプロパン酸ジメチルエステル、 ２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−［６−［（メチルスルホニ ル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンヘキサン酸メチルエステル、 ２−［（４，４−ジメチル−５−メトキシ−５−オキソペンチル）オキシ］− ６−［６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチ ルエステル、 ２−［［５−（アセチルオキシ）ペンチル］オキシ］−６−［６−［（メチル スルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ２−［（８−メトキシ−８−オキソオクチル）オキシ］−６−［６− ［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル 、 ２−［（９−メトキシ−９−オキソノニル）オキシ］−６−［６−［（メチル スルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ２−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−６−［６−［（メチルスルホニ ル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル、 ４−（６−ブロモヘキシル）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）− δ−オキソベンゼンペンタン酸エチルエステル、 ４−（５−ブロモペンチルオキシ）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロピ ル）ベンゼンペンタン酸エチルエステル、 ４−（６−ブロモヘキシル）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベ ンゼンペンタン酸エチルエステル、 ２−［（７−メトキシ−７−オキソヘプチル）オキシ］−６−［６−［（メチ ルスルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル。 ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＬは、前記と同義であり；Ｒ⁷'は、低級アルコキシで あり；Ｒ¹¹は、酸感受性ヒドロキシル保護基であり；そしてｑ及びｒは、独立し て、１〜１０の整数である。 反応スキーム２において、公知の化合物を表す式（２−１）のフェノール（米 国特許第５，２７３，９９９号に記載のように調製される）を、塩基の存在下で 、公知の化合物又は公知の方法で調製しうる化合物を表す式（２−２）の化合物 によりアルキル化し、式（２−３）の生成物を得る。これは、標準的なクロマト グラフィー法により回収される。このアルキル化反応は、好適には、炭酸ナトリ ウム又はカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を塩基として使用して、約２５℃ 〜約１１０℃の温度範囲で、 アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ブタノン、又はジメチル スルホキシドのような極性非プロトン溶媒中で行われる。式（２−３）の化合物 を接触水素化して、式（２−４）の生成物を得る。これは、クロマトグラフィー により回収される。この水素化は、触媒としてパラジウム担持炭素を、溶媒とし て酢酸エチルを使用して行うのが好適である。式（２−４）の化合物は、酸感受 性ヒドロキシル保護基の脱離に一般的に利用される条件を用いて、式（２−５） の化合物に変換される。例えば、式（２−４）の化合物を低級アルカノール溶媒 中で酸で処理することができる。この脱保護反応は、メタノール水溶液中でシュ ウ酸を使用して、約２５℃〜約６５℃の温度範囲で行うのが好適である。式（２ −５）の生成物は、クロマトグラフィーにより回収され、ヒドロキシ基を脱離基 に変換するための当該分野で公知の標準的方法を使用して、対応する誘導体（２ −６）に変換される。これらの方法は、ジクロロメタン中でのＮ−ブロモスクシ ンイミド／トリフェニルホスフィン又はヨウ素／トリフェニルホスフィンのよう なハロゲン化試薬での処理を含む。別の方法として、式（２−５）の化合物を、 塩化アリールスルホニルと有機アミンでの処理のような従来法により、対応する 式（２−６）のスルホン酸エステルに変換することができる。これらのスルホン 酸エステルは、次に、極性非プロトン溶媒中でアルカリ金属ヨウ化物での処理に より、対応する式（２−６）のヨウ化物に変換することができる。この変換は、 ヨウ化ナトリウムを使用して、アセトニトリル中で２０℃〜８０℃の温度範囲で 行うのが好適である。式（２−６）の化合物は、従来法の抽出操作により回収さ れる。 ここで、Ｌ、Ｒ⁷'、Ｒ¹¹、Ｙ′、ｎ、及びｑは、前記と同義である。 反応スキーム３において、式（２−１）のフェノールを、公知化合物又は公知 の方法により調製しうる化合物を表す式（３−１）の化合物により、塩基の存在 下でアルキル化し、式（３−２）の生成物を得る。これは、標準的クロマトグラ フィー法により回収される。このアルキル化反応は、式（２−３）の化合物への 式（２−１）の化合物の変換に関して反応スキーム２に記載のように行われる。 式（３−２）の化合物の接触水素化は、式（２−４）の化合物への式（２−３） の化合物の変換に関して反応スキーム２に記載のように行われる。式（３−４） のアルコール生成物を与える式（３−３）の化合物の脱保護は、式（２−５）の 化合物への式（２−４）の化合物の変換に関して反応スキーム２に記載のように 行われる。式（２−６）の化合物への式（２−５）の化合物の変換に関して反応 スキーム２に記載のように、式（３−４）の化合物は、式（３−５）の化合物に 変換される。 ここで、Ｒ⁵'は、低級アルキルであり；Ｍ′は、リチウム又はハロマグネシウ ムであり；そしてＬ、Ｒ⁷'、Ｒ¹¹、ｎ、及びｑは、前記と同義である。 反応スキーム４において、式（２−４）の化合物への式（２−３）の化合物の 変換に関して反応スキーム２に記載のように、式（２−１）のフェノールを接触 水素化して対応する式（４−１）の還元化合物を得る。式（４−２）のアルコー ル生成物を与える式（４−１）の化合物の脱保護は、式（２−５）の化合物への 式（２−４）の化合物の変換に関して反応スキーム２に記載のように行われる。 式（４−２）の化合物と、公知化合物を表す過剰の式（４−３）の有機金属試薬 との反応により、式（４−４）のトリオールを得る。この試薬（４−３）がグリ ニャール試薬又は有機リチウム試薬であり、この反応はエーテル又はテトラヒド ロフランのような不活性溶媒中、０℃〜約６５℃の温度範囲で行うのが好適であ る。式（４−４）の生成物は、クロマトグラフィーにより回収される。式（４− ４）の化合物の、公知化合物を表す式（４−５）の化合物によるアルキル化は、 式（２−３）の化合物への式（２−１）の化合物の変換に関して反応スキーム２ に記載のように行い、式（４−６）の化合物を得る。これは、クロマトグラフィ ーにより回収される。式（２−６）の化合物への式（２−５）の化合物の変換に 関して反応スキーム２に記載のように、式（４−６）の化合物は、式（４−７） の化合物に変換される。 ここで、Ｍ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｙ″、Ｚ′、 同義のＹであるが、ただし、任意のＣＯＲ⁷は、Ｒ⁷'''がＮＲ⁵Ｒ⁶であ ＣＯＲ⁷は、Ｒ⁷'''がＮＲ⁵Ｒ⁶であるＣＯＲ⁷'''であり；Ｒ¹³は、水 素、低級アルキル、又はＳＯ₂Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁸は、前記と同義である）であり ；Ｍ″は、ナトリウム、リチウム、アルミニウム、マグネシウム、又はトリ（低 級アルキル）スズであり；そしてｋは、Ｍ″の原子価に依存して１〜３の整数で ある。 反応スキーム５において、式（Ｉｂ）の酸（反応スキーム１）は、公知化合物 を表すアミン又はスルホンアミドＲ⁵Ｒ¹³ＮＨとの反応により、式（Ｉｃ）の対 応するアミド又はアシルスルホンアミドに変換される。この反応は、酸からアミ ド又はアシルスルホンアミドを形成する任意の標準的方法を使用して行うことが できる。これらは、１，１′−カルボニルジイミダゾールとアミンによるこの酸 の処理、又は塩基、カルボジイミド及びアミン若しくはスルホンアミドへのこの 酸の暴露を含む。出発物質の酸に２つ以上のカルボキシル基が存在するならば、 全てのこのような基は対応するアミド又はアシルスルホンアミド結合に変換され ることを理解されたい。この反応は、ジクロロメタン溶液中で周囲温度で、式（ Ｉｂ）の酸を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン、 及びアミン又はスルホンアミドＲ⁵Ｒ¹³ＮＨで処理することにより行うのが好適 である。式（Ｉｃ）のアミド又はアシルスルホンアミドは、クロマトグラフィー 又は再結晶により回収される。 反応スキーム１及び３に記載のように調製しうる式（Ｉｄ）のニトリルを、公 知化合物を表す金属アジ化物Ｍ″(Ｎ₃)_kにより処理し、式（Ｉｅ）のテトラゾー ルを得る。これは、クロマトグラフィー又は再結晶により回収される。この反応 は、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化マグネシウム、アジ化アルミニ ウム、及びアジ化トリ（低級アルキル）スズを含む通常の任意のアジド試薬を使 用して行うことができる。こ の反応は、ジオキサン溶液中、約８０℃〜約１００℃の温度範囲で、アジ化トリ （ｎ−ブチル）スズを使用して行うのが好適である。エステル（Ｉｅ）のけん化 は、式（Ｉｂ）の化合物への式（Ｉａ）の化合物の変換に関して反応スキーム１ に記載のように行い、式（Ｉｆ）のテトラゾール酸を得る。これは、クロマトグ ラフィー又は再結晶により回収される。 ここで、Ｌ、Ｒ⁷'、Ｒ¹¹、ｎ、及びｑは、前記と同義である。 反応スキーム６において、式（４−１）のフェノールを、公知化合物 又は公知の方法により調製しうる化合物を表す式（６−１）の化合物で、塩基の 存在下でアルキル化し、式（６−２）の生成物を得る。これは、標準的クロマト グラフィー法により回収される。このアルキル化反応は、式（２−３）の化合物 への式（２−１）の化合物の変換に関して反応スキーム２に記載のように行われ る。式（６−３）のアルコール生成物を与える式（６−２）の化合物の脱保護は 、式（２−５）の化合物への式（２−４）の化合物の変換に関して反応スキーム ２に記載のように行われる。式（２−６）の化合物への式（２−５）の化合物の 変換に関して反応スキーム２に記載のように、式（６−３）の化合物は、式（６ −４）の化合物に変換される。 ここで、Ｌ、Ｒ⁷'、Ｒ¹¹、ｑ、及びｖは、前記と同義であり；そしてＡｒは、 アリールである。 反応スキーム７において、式（２−１）のフェノールを、公知化合物又は公知 の方法により調製しうる化合物を表す式（７−１）の化合物と、ホスフィンとア ゾジカルボン酸ジエステルの存在下で縮合し、式（７−２）の生成物を得る。こ れは、標準的クロマトグラフィー法により 回収される。この縮合に使用しうる好適なホスフィンには、トリフェニルホスフ ィンのようなトリアリールホスフィンがある。この縮合に使用しうる好適なアゾ ジカルボン酸ジエステルには、アゾジカルボン酸ジエチルのような低級アルキル アゾジカルボン酸ジエステルがある。この縮合は、ジエチルエーテル又はテトラ ヒドロフランのような不活性なエーテル溶媒中、２５℃〜７５℃の温度範囲で行 われるのが好適である。対応する飽和化合物（７−３）を与える式（７−２）の 化合物の接触水素化は、式（２−４）の化合物への式（２−３）の化合物の変換 に関して反応スキーム２に記載のように行われる。式（７−４）のアルコール生 成物を与える式（７−３）の化合物の脱保護は、式（２−５）の化合物への式（ ２−４）の化合物の変換に関して反応スキーム２に記載のように行われる。式（ ２−６）の化合物への式（２−５）の化合物の変換に関して反応スキーム２に記 載のように、式（７−４）の化合物は、式（７−５）の化合物に変換される。 ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷'、Ｌ、Ｍ、ｎ及びｖは、前記と同義である 。 反応スキーム８において、当該分野で公知の化合物を表す式（８−１）のクマ リンを、これも当該分野で公知の化合物を表す式（４−５）のエステルにより、 塩基の存在下でアルキル化し、式（８−２）の生成物を得る。このアルキル化は 、式（２−３）の化合物への式（２−１）の化合物 の変換に関して反応スキーム２に記載のようなフェノールのアルキル化を行うた めの標準的条件下で行われる。式（８−２）の化合物は、従来のクロマトグラフ ィー法により回収され、低級アルカノール溶媒中でアルカリ金属低級アルコキシ ドを使用するラクトン環のアルコーリシスにより、対応する式（８−３）の２− ヒドロキシケイ皮酸に変換される。この変換は、リチウム、ナトリウム、又はカ リウム低級アルコキシドを使用して行われる。この変換は、メタノール又はエタ ノール中でナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドにより、６０℃〜１ ２０℃の範囲の温度で行うのが好適である。式（８−３）の化合物は、標準的な クロマトグラフィー法により回収される。１，５−ジブロモペンタン、１−ブロ モ−３−クロロプロパンなどのような公知化合物を表す式（８−４）の化合物に よる式（８−３）の化合物のアルキル化は、式（２−３）の化合物への式（２− １）の化合物の変換に関して反応スキーム２に記載のように行い、式（８−５） の化合物を得る。これは、クロマトグラフィーにより回収される。式（８−５） の化合物による式（１−１）のピリドンのアルキル化は、式（Ｉａ）の化合物へ の式（１−１）の化合物の変換に関して反応スキーム１に記載のように行い、式 （８−６）の化合物を得る。これは、クロマトグラフィーにより回収される。式 （３−３）の化合物への式（３−２）の化合物の変換に関して反応スキーム３に 記載の方法を使用する式（８−６）の化合物の接触水素化により、対応する（Ｉ ａ）の亜種である式（８−７）の飽和化合物を得る。 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物が塩基との塩形成に役立つ酸性官能基を含 む場合に、この化合物の塩にも関与する。カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合 物の塩は、非毒性の薬理学的に許容しうるカチオンを有する塩基との反応により 調製される。一般に、カルボン酸との塩を形成し、か つその薬理学的性質が有害な生理学的作用を引き起こさない任意の塩基が、本発 明の範囲に含まれる。 したがって、適切な塩基は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水 酸化物、炭酸塩など（例えば、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナト リウム、炭酸カリウムなど）、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリア ルキルアミンのようなアンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン（例えば、 メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、窒素含有複素環アミ ン（例えば、ピペリジンなど）を含む。こうして製造される塩は、Ｒ⁷がヒドロ キシである対応する式（Ｉ）の化合物の機能的同等物であり、当業者であれば、 本発明に包含される種々の塩は、対応する塩を形成するのに使用される塩基が非 毒性でかつ生理学的に許容しうるという基準のみにより制限されることは理解し えよう。 ロイコトリエンＢ₄拮抗物質としての式（Ｉ）の化合物の有用な活性は、本明 細書で後述されるように証明することができる。 インビボ（生体内）のモルモット気管支収縮 体重３００〜５００ｇのオスのモルモット(Hartley種)をウレタン（２g/kg） の腹腔内投与により麻酔し、薬剤投与のため頚静脈にポリエチレンカニューレを 挿入した。気管に挿入してグールド（Gould Ｐ２３ＩＤ圧力変換器につないだカ ニューレからの気管圧を記録した。モルモットを外科的に処置した後、肺機能が 安定するまで一定時間おいた。以下のプロトコールにより、試験化合物を経口投 与し、そして２時間後にロイコトリエンＢ₄を投与した：モルモットをスクシニ ルコリン（１．２mg/kg、静脈内投与）により麻痺し、４０呼吸／分で２．５cc の一回換気量で機械的に呼吸させた（ハーバード(Harvard)齧歯類人工呼吸 装置）。次に、ロイコトリエンＢ₄の投与の５分前にプロプラノロール(０．１mg /kg)を静脈内投与した。次に、モルモットに、静脈内投与され中程度の収縮を起 こす用量のロイコトリエンＢ₄（２００μg/kg）を投与した。 換気圧表示の、投与前とピーク時の間の変化（cm Ｈ₂Ｏ）を、６匹の対照群 と６匹の薬剤処理群について平均した。阻害パーセントを下記式： （（対照群−薬剤処理群）／対照群）×１００ から計算した。 式（Ｉ）の化合物を試験した場合の０．１mg/kg経口用量の阻害パーセントは 、下記の通りであった。 完全な好中球の単離 クエン酸血又はヘパリン血からヒト好中球を調製した。血液をハンクスの平衡 塩類溶液（ＨＢＳＳ）からカルシウムとマグネシウムを除いたもので１：１希釈 して、リンパ球分離培地(Organon Teknika)１０mlに積層して、次に室温で３０ 分間５００×ｇで遠心分離した。上澄液を赤血球ペレットのところまで取り出し た。ＨＢＳＳからカルシウムとマグネシウムを除いたものを添加して２５mlにし た。ここへ０．８５％ＮａＣｌ中の６％デキストラン２５mlを添加した。試料を 混合して室温で２０分間静置 した。上澄液を取り出して４℃で５分間５００×ｇで遠心分離した。ペレットを ０．２％食塩水２０mlで２０秒間再懸濁して、次に１．６％食塩水２０mlを添加 した。試料を４℃で５分間５００×ｇで遠心分離した。溶解を繰り返して細胞（ ９０〜９５％好中球）をゲイの塩類溶液（GEY's salt solution)に２×１０⁶細 胞/mlで再懸濁した。 ＬＴＢ₄受容体結合検定 結合検定はマイクロタイターウェルで行った。ゲイの塩類溶液中の単離したヒ ト好中球を、試験化合物の存在下又は非存在下で０．５nM ³Ｈ−ＬＴＢ₄と共に 氷上で４５分間インキュベートした。氷冷５０mMトリス（pH７．４）１２mlを添 加して、次に真空下でＧＦ／Ｃフィルターにより迅速に濾過することにより、検 定を終了した。シンチレーション計測により放射活性を測定した。非特異的結合 は、１００倍過剰量の未標識ＬＴＢ₄によって置換されない結合として定義した 。特異的結合は、総結合と非特異的結合との差として定義した。結合データの非 線形解析は、ＬＩＧＡＮＤ(MunsonとRodbard，1980)を使用して行った。Ｋ_i（阻 害定数）値は、チェン・プルソフ(Cheng-Prusoff)関係(ChengとPrusoff，1973) を使用して決定した。 本発明の代表的な式（Ｉ）の化合物を試験し、下記の通り³Ｈ−ＬＴＢ₄結合の 阻害として表される結果を得た。 本発明の実施において、投与される式（Ｉ）の化合物又はその塩の用量及び投 与の頻度は、症状の重篤度や性質及び治療を受ける哺乳動物の年齢などと共に、 投与される特定の式（Ｉ）の化合物又はその塩の能力及び活性の持続時間、並び に投与の経路に依存する。本発明の実施において使用 する式（Ｉ）の化合物又はその塩の経口用量は、単回用量か又は分割用量のいず れかとして、２mg〜約２ｇ／日、好適には約２mg〜約１ｇ／日の範囲であってよ い。 式（Ｉ）の化合物又は塩、あるいは治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、エナ ンチオマー若しくはラセミ化合物又はその塩を含有する組成物は、当該分野で周 知の方法により投与することができる。即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、 単独又は他の薬剤（例えば、抗ヒスタミン剤、メディエーター放出阻害剤、メチ ルキサンチン、ベータ作用薬又はプレドニゾンやプレドニゾロンのような抗喘息 ステロイド）と共に、経口、非経口、直腸内、又は例えばエーロゾル、微粉化粉 末若しくは噴霧化溶液の形での吸入により投与することができる。経口投与のた めに、これらは例えばタルク、デンプン、乳糖又は他の不活性成分、即ち、薬剤 学的に許容しうる担体と混合して錠剤、カプセル剤の形で、あるいは例えば糖又 は他の甘味料、香料、着色料、増粘剤及び他の通常の薬剤賦形剤と混合して、水 性液剤、懸濁剤、エリキシル剤又は水性アルコール溶液の形で投与することがで きる。非経口投与のために、これらは、この投与様式に一般的な賦形剤及び担体 を使用して、溶液又は懸濁液として（例えば水溶液又は落花生油溶液若しくは懸 濁液として）投与することができる。エーロゾルとして投与するために、これら は適切な薬剤学的に許容しうる溶媒（例えばエチルアルコール）又は混和性溶媒 の組合せて溶解することができ、薬剤学的に許容しうるプロペラントと混合する ことができる。このようなエーロゾル組成物は、この加圧組成物の放出に適した エーロゾルバルブを取付けた加圧容器で使用するために包装される。好適には、 このエーロゾルバルブは計量バルブ、即ち、作動時に所定の有効用量のエーロゾ ル組成物を放出するバルブである。 本発明の式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有することがあるため、これらは 、通常ラセミ混合物として得られる。このエナンチオマーとジアステレオマーも 本発明の一部を形成することは理解されたい。このようなラセミ化合物の光学活 性異性体への分割は、公知方法により行うことができる。あるラセミ混合物は共 晶として沈殿し、その後分離することができる。しかし化学分割が好適である。 この方法により、光学活性分割剤を用いて、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物か らジアステレオマーが形成される。形成したジアステレオマーを選択的結晶化又 はクロマトグラフィーにより分離し、対応する光学異性体に変換する。即ち、本 発明は、式（Ｉ）の化合物のラセミ化合物と共にその光学活性異性体（エナンチ オマー）も含む。 以下の実施例により本発明を更に説明する。 以下の実施例において、「通常の処理」手順は、特定の溶媒による３回の抽出 を含む。有機抽出物は、合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、水アスピレーター圧力下で濃縮した。残渣は、４５℃／高 真空下で一定の重量になるまで乾燥した。水素化以外の全ての反応は、窒素又は アルゴンの不活性雰囲気下で行った。 実施例１ ２−（６−ヨードヘキシル）−６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベン ゼンプロパン酸メチルエステルの調製 粗生の２−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−６−［６−［（メチルス ルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル１０．８１ｇ （約２３．３７mmol）、無水ヨウ化ナトリウム７．０１ｇ（４６．７mmol）、及 び無水アセトニトリル４４mLの混合物を室温で １７時間撹拌し、次いで３．５時間還流した。冷却後、この混合物をエーテル２ ００mLで希釈し、吸引濾過した。この固体をエーテルで十分に洗浄した。瀘液と 洗浄液を合わせ、１２％重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、通常の方法で処理を完了 した。黄色の油状物として２−（６−ヨードヘキシル）−６−（４−メトキシ− ４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル１１．１４ｇ（９７． ３％）を得た。 実施例２ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの 調製 ２−（６−ヨードヘキシル）−６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベ ンゼンプロパン酸メチルエステル１２．８６ｇ（２６．２４mmol）、４，６−ジ フェニル−２−ピリドン６．１８ｇ（２５mmol）、炭酸銀３．４５ｇ（１２．５ １mmol）、及びトルエン２５０mLの混合物を１８時間撹拌還流した。冷却後、こ の混合物をセライトのパッドを通して吸引濾過した。この固体ケークをトルエン で十分に洗浄した。瀘液と洗浄液を合わせ、真空下で濃縮して黄色の油状物を得 た。この物質をピリドン１ｇ（４．０５mmol）、新鮮な炭酸銀３．４５ｇ（１２ ．５１mmol）、及びトルエン２５０mLで処理した。この混合物を還流しながら更 に２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。前記のように処理し、油状生成物１ ７．９６ｇを得た。この物質を、ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出させるシリ カゲルクロマトグラフィーに付した。粘性のコハク色の油状物として純粋な標題 のジメチルエステル１４．２９ｇ（８９．４％）を得た。 実施例３ ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［（４，６−ジフェニル−２− ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル （上記実施例）（１４．２９ｇ；２３．４６mmol）、水酸化カリウム４．４８ｇ （７０．４mmol）、及びメタノール２５０mLの混合物を４．５時間撹拌還流した 。生じた淡黄色の溶液を真空下で濃縮して大部分の溶媒を除去し、残渣を水に溶 解して１N 塩酸水溶液で酸性にした。この混合物を通常の方法でジクロロメタン で処理し、粘性で黄色のゴム状物を得た。この生成物の薄層クロマトグラフィー 及びＮＭＲスペクトル分析により、けん化が不完全であることが判った。したが って、この物質をメタノール２５０mLに再溶解し、水酸化カリウム７．５ｇ（１ １７．８６mmol）を添加した。この溶液を２１時間撹拌還流し、次いで真空下で 濃縮した。残渣の糊状物を水２５０mLにとり、生じた乳濁溶液を吸引濾過した。 瀘液を３N 塩酸水溶液で酸性にし、通常の方法でエーテルで処理した。淡黄色の 固体１３．１８ｇを得、これをアセトニトリルから再結晶し、融点７７〜７９℃ の無色の固体として純粋な標題の二酸１２．４８ｇ（９１．６％）を得た。 元素分析：C₃₆H₃₉NO₆の計算値：C，74.33; H，6.76; N，2.41．実測値：C，74 .14; H，6.64; N，2.40． 実施例４ ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−［（４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンチニル ）オキシ］−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ −１−ヘキシニル］フェニル］−２−プロペン酸メチルエステルの調製 ２−ブタノン５０mL中の５−ブロモ−２−メチル−３−ペンチン−２−オール １．０８ｇ（６．１１mmol）、ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−［ ６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］ フェニル］−２−プロペン酸メチルエステル２．１９ｇ（６．１１mmol）及び無 水の顆粒状炭酸カリウム３．３８ｇ（２４．４５mmol）の混合物を５．３３時間 還流しながら撹拌加熱した。別の５−ブロモ−２−メチル−３−ペンチン−２− オール（０．１７ｇ；０．９４mmol）と２−ブタノン１０mLを添加し、反応を更 に１７．３３時間続けた。室温に冷却後、この混合物を少量の無水硫酸マグネシ ウムを通して濾過し、固体を酢酸エチルで十分に洗浄した。瀘液と洗浄液を合わ せ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出さ せるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物とし て標題化合物２．５２ｇ（９０．６％）を得た。 元素分析：C₂₇H₃₄O₆の計算値：C，71.34; H，7.54．実測値：C，71.31; H，7. 36． 実施例５ ｒａｃ−２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］−６−［６− ［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロ パン酸メチルエステルの調製 酢酸エチル１００mL中のｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−［（４−ヒドロキシ−４ −メチル−２−ペンチニル）オキシ］−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ ラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］フェニル］−２−プロペン酸メチ ルエステル２．４ｇ（５．２８mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを添加 し、この混合物を室温、大気圧下で一晩水 素化した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、固体を酢酸エチルで 十分に洗浄した。溶媒の除去後、粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１） で溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色の油 状物として標題化合物２．０１ｇ（８１．８％）を得た。 元素分析：C₂₇H₄₄O₆の計算値：C，69.79; H，9.55.実測値：C，69.98; H，9.4 0． 実施例６ ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチ ル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 メタノール７５mL中のｒａｃ−２−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル ）オキシ］−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル２．０ｇ（４．３mmol）の溶液に 、水１０mLとシュウ酸二水和物２．０ｇ（１５．８６mmol）を添加し、得られた 溶液を室温で１７時間撹拌した。大部分のメタノールを減圧下で除去し、残渣を 酢酸エチルにとった。次にこの酢酸エチル溶液を水で２回洗浄した。通常の処理 の終了後、ヘキサン：酢酸エチル（２：１次に１：１）で溶出させるフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーにより、この粗生成物を精製し、淡黄色の油状物 として標題化合物１．４０ｇ（８５．２％）を得た。 元素分析：C₂₂H₃₆O₅の計算値：C，69.44; H，9.54．実測値：C，69.22; H，9. 51． 実施例７ ２−（６−ブロモヘキシル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル） オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペン チル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル１．３６ｇ（３．５６mmol） 、四臭化炭素１．７７ｇ（５．３４mmol）及びトリフェニルホスフィン１．４０ ｇ（５．３４mmol）の混合物に、エーテル７５mLを添加し、得られた混合物を室 温で２４時間撹拌した。別の四臭化炭素（１．７７ｇ；５．３４mmol）とトリフ ェニルホスフィン（１．４０ｇ；５．３４mmol）を添加し、この反応を更に１７ ．２５時間続けた。この混合物を無水硫酸マグネシウムを通して濾過し、固体を エーテルで十分に洗浄した。通常の処理後、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で 溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、この粗生成物を精 製し、無色の油状物として標題化合物１．０４ｇ（６５．５％）を得た。 元素分析：C₂₂H₃₅BrO₄の計算値：C，59.59; H，7.96; Br，18.02．実測値：C ，59.66; H，8.14; Br，17.77． 実施例８ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチ ルエステルの調製 ４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．２９ｇ（１．１７mmol）、２−（６− ブロモヘキシル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］ベ ンゼンプロパン酸メチルエステル０．５２ｇ（１．１７mmol）、炭酸銀０．３３ ｇ（１．１９mmol）及びトルエン４０mLの混合物を、アルミホイルで遮光し、４ ６．２時間撹拌還流した。この混合物を室温に冷却し、少量の無水硫酸マグネシ ウムを通して濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。瀘液と洗浄液を合わせ、濃 縮後、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出させるフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーによ り、この粗生成物を精製し、明黄褐色の油状物として標題化合物０．６０ｇ（８ ４．７％）を得た。 元素分析：C₃₉H₄₇NO₅の計算値：C，76.82; H，7.77; N，2.30．実測値：C，76 .63; H，7.71; N，2.30． 実施例９ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］ベンゼンプロパン酸の調 製 ＴＨＦ１３mLと水１３mL中の２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジ ニル）オキシ］ヘキシル］−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オ キシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル０．６０ｇ（０．９９mmol）の混合物 に、水酸化リチウム一水和物８５．０mg（２．０３mmol）を添加して、得られた 混合物を室温で４２．５時間撹拌した。３N 硫酸２５mLを添加してこの溶液を酸 性にし、得られた混合物を通常の方法で酢酸エチルで処理した。粗生成物をヘキ サン：酢酸エチルから再結晶して、融点８３〜８４．５℃の白色の固体として標 題化合物０．５１ｇ（８６．１％）を得た。 元素分析：C₃₈H₄₅NO₅の計算値：C，76.61; H，7.61; N，2.35．実測値：C，76 .60; H，7.76; N，2.24． 実施例１０ ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］−６−［６ −［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］フ ェニル］−２−プロペン酸メチルエステルの調製 ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］フェニル］− ２−プロペン酸メチルエステル１．１６ｇ（３．２３mmol）と臭化４−（メチル スルホニル）ブチル０．７１ｇ（３．３０mmol）から出発して、実施例４の方法 により、融点４２〜４３℃の白色の固体として標題化合物（１．３９ｇ；８７． ４％）を得た。 元素分析：C₂₆H₃₆O₇Sの計算値：C，63.39; H，7.37; S，6.51．実測値：C，63 .25; H，7.20; S，6.50． 実施例１１ ｒａｃ−２−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］−６−［６−［（テトラヒ ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチル エステルの調製 ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］−６−［ ６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］ フェニル］−２−プロペン酸メチルエステル１．３３ｇ（２．７１mmol）から出 発して、実施例５の方法により水素化し、無色の油状物として標題化合物（１． ２３ｇ；９０．８％）を得た。 元素分析：C₂₆H₄₂O₇Sの計算値：C，62.62; H，8.49; S，6.43．実測値：C，62 .27; H，8.75; S，6.41． 実施例１２ ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ｒａｃ−２−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］−６−［６−［（テトラ ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチ ルエステル１．１８ｇ（２．３７mmol）から出発して、実施例６の方法により加 水分解し、無色の油状物として標題化合物（０．７９ｇ；８０．６％）を得た。 元素分析：C₂₁H₃₄O₆Sの計算値：C，60.83; H，8.27; S，7.73．実測値：C，61 .02; H，8.16; S，7.45． 実施例１３ ２−（６−ブロモヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ベン ゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル０．７２ｇ（１．７３mmol）から出発して 、実施例７の方法により、無色の油状物として標題化合物（０．７１ｇ；８６． １％）を得た。 元素分析：C₂₁H₃₃BrO₅Sの計算値：C，52.83; H，6.97; Br，16.74; S，6.72． 実測値：C，53.03; H，6.90; Br，16.49; S，6.56． 実施例１４ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの 調製 ４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．３４ｇ（１．３９mmol）と２−（６− ブロモヘキシル）−６−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ベンゼンプロパ ン酸メチルエステル０．６６ｇ（１．３９mmol）から出発して、実施例８の方法 により、無色の油状物として標題化合物（０．８６ｇ；９６．２％）を得た。 実施例１５ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ベンゼンプロパン酸の調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシ ル］−６−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエ ステル０．７７ｇ（１．２０mmol）から出発して、実施例９の方法により加水分 解し、融点７２．５〜７４．５℃の白色の固体として標題化合物（０．４９ｇ； ６４．５％）を得た（ヘキサン：酢酸エチルから再結晶）。 元素分析：C₃₇H₄₃NO₆Sの計算値：C，70.56; H，6.88; N，2.22; S，5.09．実 測値：C，70.26; H，6.84; N，2.05; S，5.10． 実施例１６ ｒａｃ−２−ヒドロキシ−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ ル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］フェニル］−２−プロペン酸 メチルエステル３．２９ｇ（９．１９mmol）から出発して、実施例５の方法によ り水素化し、無色の油状物として標題化合物（３．０７ｇ；９１．６％）を得た 。 元素分析：C₂₁H₃₂O₅の計算値：C，69.20; H，8.85．実測値：C，69.26; H，8. 87． 実施例１７ ２−ヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンゼンプロパン酸メチルエ ステルの調製 ｒａｃ−２−ヒドロキシ−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２− イル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル３．０２ｇ（８． ２９mmol）から出発して、実施例６の方法により加水分解し、無色の油状物とし て標題化合物（２．１３ｇ；９１．７％）を得た。 元素分析：C₁₆H₂₄O₄の計算値：C，68.55; H，8.63．実測値：C，68.19; H，8. 18． 実施例１８ ３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンヘキサノ ールの調製 ＴＨＦ４０mL中の２−ヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンゼン プロパン酸メチルエステル２．０ｇ（７．１３mmol）の撹拌溶液に、室温でＴＨ Ｆ中の塩化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ；６０mmol）２０mLを添加し、次いで 、得られた溶液を４．３３時間還流した。室温に冷却後、この反応混合物を１N 硫酸水溶液７５mLで処理して、この混合物を通常の方法で酢酸エチルで処理した 。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出させるフラッシュシリカゲルクロマト グラフィーにより、この粗生成物を精製し、融点７２〜７３．５℃の白色の固体 として標題化合物１．８１ｇ（９０．６％）を得た。 元素分析：C₁₇H₂₈O₃の計算値：C，72.82; H，10.07．実測値：C，72.79; H，1 0.30． 実施例１９ ４−［３−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブ チル）フェノキシ］ブタン酸エチルエステルの調製 ２−ブタノン２５mL中の３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル ブチル）ベンゼンヘキサノール０．６８ｇ（２．４１mmol）、４−ブロモ酪酸エ チル０．４７ｇ（２．４２mmol）及び無水の顆粒状炭酸カリウム１．３３ｇ（９ ．６６mmol）の混合物を、２１．５時間撹拌還流した。２−ブタノン５mL中の別 の４−ブロモ酪酸エチル（０．２４ｇ；１．２５mmol）を添加し、反応混合物を 更に２２時間撹拌還流した。室温 に冷却後、この混合物を少量の無水硫酸マグネシウムを通して濾過し、固体を酢 酸エチルで十分に洗浄した。瀘液と洗浄液を合わせて濃縮した。２回目の反応は 、３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンゼンヘキサ ノール０．９１ｇ（３．２４mmol）から出発して行った。両方の反応からの粗生 成物を合わせ、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出させるフラッシュシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として標題化合物２．０９ ｇ（９３．７％）を得た。 元素分析：C₂₃H₃₈O₅の計算値：C，70.02; H，9.71．実測値：C，69.99; H，9. 57． 実施例２０ ４−［３−（６−ブロモヘキシル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル ）フェノキシ］ブタン酸エチルエステルの調製 ４−［３−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル ブチル）フェノキシ］ブタン酸エチルエステル２．０４ｇ（５．１６mmol）から 出発して、実施例７の方法により、無色の油状物として標題化合物（２．１１ｇ ；８９．４％）を得た。 元素分析：C₂₃H₃₇BrO₄の計算値：C，60.39; H，8.15; Br，17.47．実測値：C ，60.36; H，8.06; Br，17.66． 実施例２１ ４−［３−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル ］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ］ブタン酸エチルエ ステルの調製 ４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．５９ｇ（２．３９mmol）と４−「３− （６−ブロモヘキシル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ ル）フェノキシ］ブタン酸エチルエステル１．０９ｇ（２．３９mmol）から出発 して、実施例８の方法により、無色の油状物として標題化合物（１．４３ｇ；９ ５．８％）を得た。 元素分析：C₄₀H₄₉NO₅の計算値：C，77.01; H，7.92; N，2.25．実測値：C，76 .54; H，7.77; N，2.15． 実施例２２ ４−［３−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル ］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ］ブタン酸の調製 ４−［３−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシ ル］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ］ブタン酸エチル エステル１．３６ｇ（２．１８mmol）から出発して、実施例９の方法により、融 点９７．５〜９８．５℃の白色の固体として標題化合物（１．０８ｇ；８３．６ ％）を得た（ヘキサン：酢酸エチルから再結晶）。 元素分析：C₃₈H₄₅NO₅の計算値：C，76.61; H，7.61; N，2.35．実測値：C，76 .30; H，7.88; N，2.26． 実施例２３ ４−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−３ −（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンゼンペンタン酸エチルエステルの 調製 ４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．２４ｇ（０．９７mmol）と４−（６− ブロモヘキシル）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンゼンペンタ ン酸エチルエステル０．４６ｇ（０．９７mmol）から出発して、実施例８の方法 により、無色の油状物として標題化合物（０．５６ ｇ；９０．３％）を得た。 元素分析：C₄₁H₄₉NO₅の計算値：C，77.45; H，7.77; N，2.20．実測値：C，77 .22; H，7.52; N，2.11． 実施例２４ ３−（２−カルボキシエチル）−４−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリ ジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンペンタン酸の調製 ４−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ベンゼンペンタン酸エチルエステル ０．４９ｇ（０．７７mmol）から出発して、実施例９の方法により、融点１０４ ．５〜１０６．５℃の白色の固体として標題化合物（０．３７ｇ；８２．９％） を得た（ヘキサン：酢酸エチルから再結晶）。実施例２５ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−５ −（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの 調製 ４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．６８ｇ（２．７５mmol）、２−［６− ［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル］−５−（４−メトキシ−４−オキソ ブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステル１．１４５ｇ（２．５０mmol）、 無水炭酸カリウム０．７６ｇ（５．５mmol）、ヨウ化ナトリウム０．０３７ｇ（ ０．２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．２mLの混合物を、８５〜 ９０℃で１６時間撹拌加熱した。この反応混合物を冷却して吸引濾過した。固体 を酢酸エチルで洗浄し、次いで瀘液と洗浄液を合わせて真空下で濃縮した。油状 残渣を、ヘキサン：エーテル混合物で溶出させるフラッシュシリカゲルクロマト グラフィーに付した。淡黄色の油状物として標題のジエステル０．５６ｇ（３７ ％）を得 た。 実施例２６ ５−（３−カルボキシプロポキシ）−２−［６−［（４，６−ジフェニル−２− ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 上記実施例からの２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキ シ］ヘキシル］−５−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン 酸メチルエステル０．５６ｇ（０．９２mmol）、水酸化カリウム０．２６ｇ（４ ．６４mmol）及びメタノール１５mLの混合物を２０時間撹拌還流した。得られた 溶液を冷却して真空下に濃縮した。残渣を水に溶解し、このアルカリ性水溶液を エーテルで１回抽出（抽出物を廃棄した）し、次いで３N ＨＣｌで酸性にした。 この混合物を通常の方法でジクロロメタンで処理し、固体の生成物を得た。アセ トニトリルから再結晶し、融点１３３〜１３４℃の無色の固体として標題の二酸 （０．４ｇ；７５％）を得た。 元素分析：C₃₆H₃₉NO₆の計算値：C，74.33; H，6.76; N，2.41．実測値：C，73 .92; H，6.60; N，2.34． 実施例２７ ２−［６−［［６−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル ］オキシ］ヘキシル］−６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプ ロパン酸メチルエステルの調製 実施例２の方法により、４−フェニル−６−（４−フルオロフェニル）−２− ピリドンを、２−（６−ヨードヘキシル）−６−（４−メトキシ−４−オキソブ トキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルでアルキル化し、淡黄色の油状物と して定量的収率で標題のジエステルを得た。 実施例２８ ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［［６−（４−フルオロフェニル）− ４−フェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 実施例３の方法により、上記実施例からの２−［６−［［６−（４−フルオロ フェニル）−４−フェニル−２−ピリジニル］オキシ］ヘキシル］−６−（４− メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルをけん化し 、アセトニトリルから再結晶し、融点７８．５〜８１．０℃の無色の固体として 収率２９％で標題の二酸一水和物を得た。 元素分析：C₃₆H₃₈FNO₆.H₂H₂Oの計算値：C，70.00; H，6.53; N，2.27．実測値 ：C，70.25; H，6.27; N，2.24． 実施例２９ ２−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−６−［６−［［４−フェニル−６ −（２−チエニル）−２−ピリジニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 メチルエステルの調製 実施例２の方法により、４−フェニル−６−（２−チエニル）−２−ピリドン を、２−（６−ヨードヘキシル）−６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ） ベンゼンプロパン酸メチルエステルでアルキル化し、淡黄色の油状物として収率 ９４％で標題のジエステルを得た。 実施例３０ ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［［４−フェニル−６−（２− チエニル）−２−ピリジニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 実施例３の方法により、上記実施例からの２−（４−メトキシ−４−オ キソブトキシ）−６−［６−［［４−フェニル−６−（２−チエニル）−２−ピ リジニル］オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルをけん化し、 アセトニトリルから再結晶し、融点１１９．０〜１２０．５℃の無色の固体とし て収率３３％で標題の二酸を得た。 元素分析：C₃₄H₃₇NO₆Sの計算値：C，69.48; H，6.35; N，2.38．実測値：C，6 9.43; H，6.47; N，2.29． 実施例３１ ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［［４−（メトキシカルボニル）フェニ ル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−ブタノン３０mL中の実施例１６からのｒａｃ−２−ヒドロキシ−６−［６ −［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプ ロパン酸メチルエステル１．１５ｇ（３．１６mmol）、４−ブロモメチル安息香 酸メチルエステル１．５９ｇ（６．９４mmol）及び無水の顆粒状炭酸カリウム２ ．６２ｇ（１８．９３mmol）の混合物を油浴中で２０．５時間還流しながら加熱 した。この混合物を室温に冷却し、無水硫酸マグネシウムを通して濾過した。こ のフィルターケークを酢酸エチルで洗浄し、次いで瀘液と洗浄液を合わせて真空 下で濃縮した。残渣をメタノール５０mLに溶解し、濃硫酸（１mL）を添加し、得 られた溶液を室温で２１時間撹拌した。大部分のメタノールを真空下で除去し、 残渣を酢酸エチル２５０mLにとった。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗 浄し、通常の方法で処理を終了した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグ ラフィー（２００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出）に付して、融点 ６０℃の白色の固体として標題化合物１．０１ｇ（７４．９％）を得た。 元素分析：C₂₅H₃₂O₆の計算値：C，70.07; H，7.53．実測値：C， 69.97; H，7.59． 実施例３２ ２−（６−ブロモヘキシル）−６−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［［４−（メトキシカルボニル）フェ ニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル０．５０ｇ（１．１７mmol ）、四臭化炭素１．１７ｇ（３．５１mmol）及びトリフェニルホスフィン０．９ ２ｇ（３．５１mmol）の混合物にエーテル２５mLを添加し、得られた混合物を室 温で２４．５時間撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、フィルター ケークをエーテルで十分に洗浄した。瀘液と洗浄液を合わせて真空下で濃縮した 。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（７０ｇ、ヘキサン：酢酸エ チル（８：１）で溶出）に付し、無色の油状物として標題化合物０．３２ｇ（５ ５．７％）を得た。 元素分析：C₂₅H₃₁BrO₅の計算値：C，61.10; H，6.36; Br，16.26．実測値：C ，61.03; H，6.52; Br，16.36． 実施例３３ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メ チルエステルの調製 トルエン５０mL中の粗生の２−（６−ブロモヘキシル）−６−［［４−（メト キシカルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル１． ３５ｇ、４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．６８ｇ（２．７５mmol）及び炭 酸銀０．７６ｇ（２．７５mmol）の混合物を遮光して４５．８時間撹拌還流した 。この混合物を室温に冷却し、無水硫酸マ グネシウムを通して濾過した。フィルターケークを酢酸エチルで十分に洗浄し、 次いで瀘液と洗浄液を合わせて真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル クロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル（７：１）で溶出）に付 し、淡黄色の油状物として標題化合物１．０６ｇ（２工程で７１．３％）を得た 。 元素分析：C₄₂H₄₃NO₆の計算値：C，76.69; H，6.59; N，2.13．実測値：C，76 .46; H，6.56; N，2.09． 実施例３４ ２−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフェ ニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 テトラヒドロフラン８mLと水８mL中の２−［６−［（４，６−ジフェニル−２ −ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−［［４−（メトキシカルボニル）フェ ニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル８６３．２mg（１．３１mm ol）の混合物に水酸化リチウム一水和物１８７．８mg（４．４８mmol）を添加し 、この反応混合物を室温で１１３時間撹拌した。３N 硫酸水溶液１５mLの添加後 、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を合わせて３N 硫酸水溶液 ５０mLで洗浄し、通常の方法で処理を終了した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチ ルから再結晶し、融点１００〜１０３℃の白っぽい固体として標題化合物６８８ mg（８３．３％）を得た。 元素分析：C₄₀H₃₉NO₆の計算値：C，76.29; H，6.24; N，2.22．実測値：C，75 .98; H，6.24; N，2.16． 実施例３５ ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［［２−（メトキシカルボニル） フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−ヒドロキシ−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オ キシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル８１０mg（２．２２mmol） と２−ブロモメチル安息香酸メチルエステル１．１２ｇ（４．８９mmol）から出 発して、実施例３１の方法により、融点４３〜４４℃の黄褐色の固体として標題 化合物（６３５ｍｇ；６６．８％）を得た。 元素分析：C₂₅H₃₂O₆の計算値：C，70.07; H，7.53．実測値：C，70.00; H，7. 62． 実施例３６ ２−（６−ブロモヘキシル）−６−［［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［［２−（メトキシカルボニル）フェ ニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル４７０mg（１．１０mmol） から出発して、実施例３２の方法により、無色の油状物として標題化合物（５１ ８ｍｇ；９６．１％）を得た。 元素分析：C₂₅H₃₁BrO₅の計算値：C，61.10; H，6.36; Br，16.26．実測値：C ，61.09; H，6.43; Br，16.21． 実施例３７ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［［２−（メトキシカルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メ チルエステルの調製 トルエン５０mL中の粗生の２−（６−ブロモヘキシル）−６−［［２−（メト キシカルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル１． ０４ｇ、４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．５３ｇ （２．１２mmol）及び炭酸銀０．５９ｇ（２．１２mmol）の混合物を遮光して６ ７時間撹拌還流した。実施例３３に記載のように処理して残渣を得、これをフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル（６： １）で溶出）により精製した。こうして黄色の油状物として標題化合物０．７８ ｇ（２工程で８０．４％）を得た。 元素分析：C₄₂H₄₃NO₆の計算値：C，76.69; H，6.59; N，2.13．実測値：C，76 .53; H，6.60; N，2.17． 実施例３８ ２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフェ ニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−［［２−（メトキシカルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸 メチルエステル７３２mg（１．１１mmol）から出発して、実施例３４のけん化法 により、融点１３４．５〜１３７．５℃の白色の固体として標題化合物を得た（ ヘキサン：酢酸エチルから再結晶）。 元素分析：C₄₀H₃₉NO₆の計算値：C，76.29; H，6.24; N，2.22．実測値：C，75 .91; H，6.09; N，2.14． 実施例３９ ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［［３−（メトキシカルボニル）フェニ ル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−ヒドロキシ−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オ キシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル１．３５ｇ（３．６９mmol ）と３−ブロモメチル安息香酸メチルエステル１．８６ｇ（８．１３mmol）から 出発して、実施例３１の方法により、無色の油状物 として標題化合物（１．１１ｇ；７０．１％）を得た。 元素分析：C₂₅H₃₂O₆の計算値：C，70.07; H，7.53．実測値：C，69.91; H，7. 61． 実施例４０ ２−（６−ブロモヘキシル）−６−［［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 ２−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−［［３−（メトキシカルボニル）フェ ニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル１．１１ｇ（２．５９mmol ）から出発して、実施例３２の方法により、無色の油状物として標題化合物（０ ．９６ｇ；７５．７％）を得た。 元素分析：C₂₅H₃₁BrO₅の計算値：C，61.10; H，6.36; Br，16.26．実測値：C ，61.08; H，6.29; Br，16.34． 実施例４１ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［［３−（メトキシカルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メ チルエステルの調製 トルエン５０mL中の２−（６−ブロモヘキシル）−６−［［３−（メトキシカ ルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル９１９mg（ １．８７mmol）、４，６−ジフェニル−２−ピリドン４６２mg（１．８７mmol） 及び炭酸銀５１５mg（１．８７mmol）の混合物を４４．７時間撹拌還流した。別 の４，６−ジフェニル−２−ピリドン（１００．２mg；０．４１mmol）を添加し 、この反応を更に７時間続け、次いで３日間撹拌しながら室温に冷却した。実施 例３３に記載されるように処理して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶出）により精 製した。 こうして淡黄色の油状物として標題化合物１．０９ｇ（８８．９％）を得た。 元素分析：C₄₂H₄₃NO₆の計算値：C，76.69; H，6.59; N，2.13．実測値：C，76 .58; H，6.47; N，2.05． 実施例４２ ２−［（３−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフェ ニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−［［３−（メトキシカルボニル）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸 メチルエステル１．０１ｇ（１．５４mmol）から出発して、実施例３４の方法に より、融点１５７．５〜１５９．５℃の白っぽい固体として標題化合物を得た（ ヘキサン：酢酸エチルから再結晶）。 実施例４３ ４−［（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル）オキシ］ブタン酸エ チルエステルの調製 ５−ヒドロキシクマリン８．７８ｇ（５４．１５mmol）、４−ブロモ酪酸エチ ル１０．５６ｇ、無水の顆粒状炭酸カリウム１８．９３ｇ（１３７mmol）及び無 水ジメチルスルホキシド５０mLの混合物を室温で３日間撹拌した。得られたスラ リーをセライトパッドを通して吸引濾過し、次いで、フィルターケークを酢酸エ チルで洗浄した。瀘液と洗浄液を合わせて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル に溶解し、この溶液を水で３回洗浄した。通常の方法で処理を終了し、油状物を 得、これをヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出させるフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製した。淡黄色の油状物として標題のエステル９．９０ ｇ（６６．２％） を得た。 実施例４４ （Ｅ）−４−［３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペ ニル）フェノキシ］ブタン酸メチルエステルの調製 上記実施例からの４−［（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル） オキシ］ブタン酸エチルエステル９．９０ｇ（３５．８７mmol）、２５％メタノ ール性ナトリウムメトキシド２０mL及びメタノール６０mLの溶液を３２時間撹拌 還流し、次いで、室温で２４時間維持した。生じた黄色の溶液を真空下で濃縮し 、固体残渣を得、これを酢酸エチルと過剰の１N 塩酸水溶液で処理した。この混 合物を通常の方法で酢酸エチルとエーテルで処理（有機抽出物を更に飽和重炭酸 ナトリウム水溶液で洗浄した）し、白色の固体９．４２ｇを得た。この物質をメ タノール５０mLに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．９３４ｇを添加 した。この溶液を２４時間撹拌還流し、次いで、冷却して真空下で濃縮した。残 渣を通常の方法で酢酸エチルで処理（有機抽出物を更に飽和重炭酸ナトリウム水 溶液で洗浄した）し、ベージュ色の固体１１．０７ｇを得た。この物質を、ヘキ サン：酢酸エチル混合物で溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー （１，５００ｇ）により精製した。無色の固体とし、純粋な標題のジエステル２ ．６０ｇ（２４．６％）を得た。 実施例４５ （Ｅ）−４−［３−［（５−ブロモペンチル）オキシ］−２−（３−メトキシ− ３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］ブタン酸メチルエステルの調製 上記実施例からの（Ｅ）−４−［３−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−３− オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］ブタン酸メチルエステ ル２．６０ｇ（８．８４mmol）、１，５−ジブロモペンタン９．７３mL（１６． ２７ｇ；７０．７５mmol）、無水の顆粒状炭酸カリウム３．８６ｇ（２７．９９ mmol）及びアセトニトリル１５０mLの混合物を室温で４８時間撹拌した。得られ たスラリーをエーテルで希釈し、セライトのパッドを通して吸引濾過した。フィ ルターケークをエーテルで洗浄し、次いで、瀘液と洗浄液を合わせて真空下で濃 縮した。この油状残渣を、ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出させるフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィー（７５０ｇ）に付した。淡黄色の油状物として標 題の臭化物３．２０ｇ（８１．６％）を得た。 実施例４６ （Ｅ）−４−［３−［［５−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ ］ペンチル］オキシ）］−２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル） フェノキシ］ブタン酸メチルエステルの調製 上記実施例からの（Ｅ）−４−［３−［（５−ブロモペンチル）オキシ］−２ −（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］ブタン酸メチル エステル（２．２２ｇ；５mmol）による４，６−ジフェニル−２−ピリドン（１ ．２３ｇ；５mmol）のアルキル化は、実施例２の方法により行った。油状物とし て標題化合物２．１９ｇ（７２．０％）を得た。 実施例４７ ２−［［５−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］オ キシ］−６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチル エステルの調製 上記実施例からの（Ｅ）−４−［３−［［５−［（４，６−ジフェニル−２− ピリジニル）オキシ］ペンチル］オキシ）］−２−（３−メトキ シ−３−オキソ−１−プロペニル）フェノキシ］ブタン酸メチルエステル２．１ ９ｇ（３．５９mmol）、１０％パラジウム担持炭素０．２１９ｇ、メタノール２ ５mL及び酢酸エチル２５mLの混合物を、気体の吸収が止むまで水素雰囲気中、室 温で撹拌した。この混合物をセライトのパッドを通して吸引濾過し、次にフィル ターケークを酢酸エチルで洗浄した。瀘液と洗浄液を合わせて真空下で濃縮した 。淡黄色の油状物として標題のジエステル１．８６ｇ（８４．６％）を得た。 実施例４８ ２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［［５−［（４，６−ジフェニル−２ −ピリジニル）オキシ］ペンチル］オキシ］ベンゼンプロパン酸の調製 実施例３の方法を使用して、上記実施例からの２−［［５−［（４，６−ジフ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチル］オキシ］−６−（４−メトキシ− ４−オキソブトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルエステルをけん化し、アセトニ トリルから再結晶し、融点１３０〜１３１℃の無色の固体として収率４６．９％ で標題の二酸を得た。 元素分析：C₃₅H₃₇NO₇の計算値：C，72.02; H，6.39; N，2.40．実測値：C，71 .86; H，6.35; N，2.39． 実施例４９ ｒａｃ−（Ｅ）−３−［３−［２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニ ル）−３−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１− ヘキシニル］フェノキシ］プロピル］安息香酸エチルエステルの調製 ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］フェニル］− ２−プロペン酸メチルエステル１．４５ｇ（４．０４mmol）、３−（３−ヒドロ キシプロピル）安息香酸エチルエステル０．８４１ｇ（４．０４mmol）、トリフ ェニルホスフィン３．１５ｇ（１２．０mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル１． ９１mL（１２mmol）及び無水テトラヒドロフラン１００mLの混合物を室温で３日 間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ）とアゾジカルボン酸 ジエチル（１．９１mL）を添加し、撹拌を２４時間続けた。この反応混合物を真 空下で濃縮して、次いで、油状残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー （５００ｇ）に付した。ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出させ、僅かに石竹色 の油状物として標題化合物１．７０ｇ（７６．６％）を得た。 実施例５０ ｒａｃ−２−［３−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］−６ −［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］ベン ゼンプロパン酸メチルエステルの調製 上記実施例からのｒａｃ−（Ｅ）−３−［３−［２−（３−メトキシ−３−オ キソ−１−プロペニル）−３−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ ル）オキシ］−１−ヘキシニル］フェノキシ］プロピル］安息香酸エチルエステ ル１．７０ｇ（３．１０mmol）、１０％パラジウム担持炭素０．５ｇ、及びメタ ノール１７０mLの混合物を、気体の吸収が止むまで水素雰囲気中、室温で撹拌し た。セライトを通して吸引濾過することにより触媒を除去し、次いで、瀘液を真 空下で濃縮した。油状物として標題化合物１．５３ｇ（８９％）を得た。 実施例５１ ２−［３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］−６−（６− ヒドロキシヘキシル）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 上記実施例からのｒａｃ−２−［３−［３−（エトキシカルボニル）フェニル ］プロポキシ］−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ シ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル１．５３ｇ（２．７６mmol） 、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１ｇ及びメタノール５０mLの溶液を２０ 時間撹拌還流し、次いで、冷却し、真空下で濃縮した。残渣を通常の方法でエー テルで処理して油状残渣を得、これの¹ＨＮＭＲ分析により、テトラヒドロピラ ニル保護基は完全に脱離したが、メチルエステルとエチルエステルの混合物が存 在することが判った。この物質をメタノール／ｐ−トルエンスルホン酸一水和物 で再処理（２４時間還流；４８時間室温）し、主に目的の標題のジメチルエステ ルである黄色の油状物１．３０ｇ（１００％）を得た。 実施例５２ ２−［３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］−６−［６− ［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル の調製 上記実施例からの２−［３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポ キシ］−６−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンゼンプロパン酸メチルエステル１ ．３０ｇ（約２．７６mmol）、トリエチルアミン２．９mL及び酢酸エチル２０mL の撹拌溶液に、氷浴で冷却しながら塩化メタンスルホニル０．９mL（１１．６３ mmol）を添加した。得られたスラリーを０℃〜５℃で３．５時間撹拌し、次いで 、２４時間冷蔵した。この反応混合物を１N 塩酸と氷で処理し、次いで、通常の 方法でエーテルで処理した。こうして淡黄色の油状物として標題のメシル化物１ ．５９ｇ（１００％）を得た。 実施例５３ ２−（６−ヨードヘキシル）−６−［３−［３−（メトキシカルボニル）フェニ ル］プロポキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 実施例１の方法により、上記実施例からの２−［３−［３−（メトキシカルボ ニル）フェニル］プロポキシ］−６−［６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘ キシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルを、定量的収率で油状物の標題のヨ ウ化物に変換した。 実施例５４ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［３−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］ベンゼンプロパ ン酸メチルエステルの調製 実施例２の方法により、４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．８２８ｇ（３ ．３５mmol）を、上記実施例からの２−（６−ヨードヘキシル）−６−［３−［ ３−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］ベンゼンプロパン酸メチル エステルでアルキル化した。淡黄色の油状物として標題のジエステル０．９６ｇ （５０．８％）を得た。 実施例５５ ２−［３−（３−カルボキシフェニル）プロポキシ］−６−［６−［（４，６− ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 実施例３の方法により、上記実施例からの２−［６−［（４，６−ジフェニル −２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−［３−［３−（メトキシカルボニ ル）フェニル］プロポキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（０．９６ｇ） をけん化した。アセトニトリルから再結晶し、融点１０２〜１０５℃の無色の固 体として標題の二酸０．５８ｇ（６３％）を得た。 元素分析：C₄₂H₄₃NO₆の計算値：C，76.69; H，6.59; N，2.13．実測値：C，76 .39; H，6.63; N，2.12． 実施例５６ ｒａｃ−（Ｅ）−２−［３−［２−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニ ル）−３−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１− ヘキシニル］フェノキシ］プロピル］安息香酸メチルエステルの調製 実施例４９の方法により、ｒａｃ−（Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−６−［６ −［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］フ ェニル］−２−プロペン酸メチルエステル１．４５ｇ（４．０４mmol）と２−（ ３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチルエステル０．７８４ｇ（４．０４mmol ）を、定量的収率で無色の油状物の標題のジエステルに変換した。 実施例５７ ｒａｃ−２−［３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］−６ −［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］ベン ゼンプロパン酸メチルエステルの調製 実施例５０の方法により、上記実施例からのｒａｃ−（Ｅ）−２−［３−［２ −（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）−３−［６−［（テトラヒド ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−１−ヘキシニル］フェノキシ］プロピ ル］安息香酸メチルエステル（２．２ｇ）を接触水素化し、収率９７％で無色の 油状物の標題化合物を得た（２．１１ｇ）。 実施例５８ ２−［３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］−６− （６−ヒドロキシヘキシル）ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 １回のみのメタノール／ｐ−トルエンスルホン酸処理を行うように変更を加え た実施例５１の方法により、上記実施例からのｒａｃ−２−［３−［２−（メト キシカルボニル）フェニル］プロポキシ］−６−［６−［（テトラヒドロ−２Ｈ −ピラン−２−イル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（ ２．１１ｇ）を、収率９５％で無色の油状物の標題化合物に変換した（１．６９ ｇ）。 実施例５９ ２−［３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］−６−［６− ［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステル の調製 実施例５２の方法により、上記実施例からの２−［３−［２−（メトキシカル ボニル）フェニル］プロポキシ］−６−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンゼンプ ロパン酸メチルエステル（１．６９ｇ）を、定量的収率で黄色の油状物の標題の メシル化物に変換した。 実施例６０ ２−（６−ヨードヘキシル）−６−［３−［２−（メトキシカルボニル）フェニ ル］プロポキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 実施例１の方法により、上記実施例からの２−［３−［２−（メトキシカルボ ニル）フェニル］プロポキシ］−６−［６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘ キシル］ベンゼンプロパン酸メチルエステルを、定量的収率で淡黄色の油状物の 標題のヨウ化物に変換した。 実施例６１ ２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６ −［３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］ ベンゼンプロパン酸メチルエステルの調製 実施例２の方法により、４，６−ジフェニル−２−ピリドン０．９９８ｇ（４ ．０４mmol）を、上記実施例からの２−（６−ヨードヘキシル）−６−［３−［ ２−（メトキシカルボニル）フェニル］プロポキシ］ベンゼンプロパン酸メチル エステルでアルキル化した。淡黄色の油状物として標題のジエステル２．０２ｇ （８０％）を得た。 実施例６２ ２−［３−（２−カルボキシフェニル）プロポキシ］−６−［６−［（４，６− ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸の調製 実施例３の方法により、上記実施例からの２−［６−［（４，６−ジフェニル −２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−６−［３−［２−（メトキシカルボニ ル）フェニル］プロポキシ］ベンゼンプロパン酸メチルエステル（２．０２ｇ） をけん化した。アセトニトリルから再結晶して、融点１２６〜１２８℃の無色の 固体として標題の二酸１．０９ｇ（５６％）を得た。 元素分析：C₄₂H₄₃NO₆の計算値：C，76.69; H，6.59; N，2.13．実測値：C，76 .30; H，6.75; N，2.07． 実施例６３ 錠剤処方（湿式造粒） 製造方法： １）成分１と２を適切なミキサーで１５分間混合した。 ２）工程１からの混合粉末を１５％ＰＶＰ Ｋ３０溶液と共に造粒した。 ３）工程２からの顆粒を５０℃で乾燥した。 ４）工程３からの顆粒を適切な粉砕装置を通過させた。 ５）工程４からの粉砕した顆粒に成分４を添加して３分間混合した。 ６）工程５からの顆粒を適切な圧力で圧縮した。 実施例６４ カプセル剤処方 製造方法： １）成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合した。 ２）成分４と５を添加して３分間混合した。 ３）適切なカプセルに充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/64 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/64 213/69 9164−4Ｃ 213/69 213/75 9164−4Ｃ 213/75 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｊ Ｐ，ＮＺ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 ヤガロフ，キース・アラン アメリカ合衆国、ニュージャージー 07423、ホーホーカス、ロイド・ロード 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｘは、Ｏ又はＣ＝Ｏであり； Ｙは、ＣＮ、Ｓ(Ｏ)_uＲ⁸、ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁸、ＯＲ⁹、Ｒ¹⁰又は−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰であ り； Ｚは、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹又はＲ¹⁰ であり； Ｒ¹及びＲ³は、独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、低級ア ルキル又はアラルキルであり； Ｒ²は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり； Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立してそれぞれ存在し、水素又は低級アルキルであり； Ｒ⁷は、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ⁸は、低級アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルであり； Ｒ⁹は、水素、低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、低級ア ルカノイル又はアロイルであり； Ｒ¹⁰は、ＣＯＲ⁷、ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁸又は１Ｈ−テトラゾール−５−イルであ り； ｍは、３〜８の整数であり； ｎ及びｓは、独立して、１〜１２の整数であり； ｔは、０〜１の整数であり； ｕは、０〜２の整数であり； ｖは、２〜１２の整数であり； ｙは、０〜１の整数であり；そして ｚは、０〜１の整数であるが、ただし、ＹがＲ¹⁰若しくは−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰である か、又はＺが−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰若しくはＲ¹⁰であるかのいずれかであ り、かつ更にｎ＝１である場合、Ｙは、Ｒ¹⁰又は−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰である］で示され る化合物、光学異性体（Ｒ⁵及びＲ⁶が両方とも水素又は同じ低級アルキルではな い場合）、及び塩基との薬剤学的に許容しうるその塩（Ｒ⁷がヒドロキシである 場合）。 ２．Ｙが、Ｒ¹⁰又は−Ｃ₆Ｈ₄Ｒ¹⁰である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｚが、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰又はＲ¹⁰である、請求項１又は２記載の 化合物。 ４．Ｒ¹及びＲ³が、アリールであり；そしてＲ²及びＲ⁴が、水素である、請求項 １〜３のいずれか１項記載の化合物。 ５．Ｙが、Ｓ(Ｏ)_uＲ⁸、ＯＲ⁹又はＲ¹⁰であり；そしてＺが、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶ )_s−Ｒ¹⁰又は−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹である、請求項１〜４のいずれか１ 項記載の化合物。 ６．Ｙが、Ｒ¹⁰であり；Ｚが、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_v−ＯＲ⁹又は−(Ｏ)_y−(Ｃ Ｒ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰であり；Ｒ⁷が、ヒドロキシであり；Ｒ⁹が、水素であり；そして Ｒ¹⁰が、−ＣＯＲ⁷である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７．Ｘが、０であり；ｚが、０であり；ｔが、１であり；ｎが、３〜５であり； ｙが、０であり；そしてｓ又はｖが、２〜６である、請求項６記載 の化合物。 ８．Ｙが、Ｓ(Ｏ)_uＲ⁸又はＯＲ⁹であり；Ｚが、−(Ｏ)_y−(ＣＲ⁵Ｒ⁶)_s−Ｒ¹⁰で あり；Ｒ⁷が、ヒドロキシであり；Ｒ⁸が、低級アルキルであり；Ｒ⁹が、水素で あり；そしてＲ¹⁰が、−ＣＯＲ⁷である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化 合物。 ９．Ｘが、０であり；ｚが、０であり；ｔが、１であり；ｎが、３〜５であり； ｙが、０であり；そしてｓが、２〜６である、請求項８記載の化合物。 １０．式（Ｉ）の化合物が、２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［ （４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン 酸；２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ −６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ］ベンゼンプロパン酸 ；２−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］− ６−［４−（メチルスルホニル）ブトキシ］ベンゼンプロパン酸；４−［３−［ ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］−２−（３ −ヒドロキシ−３−メチルブチル）フェノキシ］ブタン酸；３−（２−カルボキ シエチル）−４−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘ キシル］ベンゼンペンタン酸；及び５−（３−カルボキシプロポキシ）−２−［ ６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプ ロパン酸よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 １１．式（Ｉ）の化合物が、２−［３−（２−カルボキシフェニル）プロポキシ ］−６−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ ベンゼンプロパン酸；２−［３−（３−カルボキシフェニ ル）プロポキシ］−６−［６−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキ シ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸；２−（３−カルボキシプロポキシ）−６− ［５−［（４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ペンチルオキシ］ベ ンゼンプロパン酸；２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［（４−フ ェニル−６−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ ベンゼンプロパン酸；２−（３−カルボキシプロポキシ）−６−［６−［（４− フェニル−６−（２−チエニル）−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼ ンプロパン酸；２−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（ ４，６−ジフェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸 ；２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフ ェニル−２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸；及び２−［ （３−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−［６−［（４，６−ジフェニル− ２−ピリジニル）オキシ］ヘキシル］ベンゼンプロパン酸よりなる群から選択さ れる、請求項１記載の化合物。 １２．特に、乾癬、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、喘息、急性呼吸窮 迫症候群、嚢胞性線維症、アレルギー、慢性関節リウマチなどの関節炎、接触皮 膚炎などの皮膚炎、ＮＳＡＩＤ誘発性胃炎、痛風、虚血／再灌流障害、及び外傷 誘発性炎症のような、炎症性疾患の治療又は予防のための薬剤組成物であって、 有効量の請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物又は塩基との薬剤学的に許 容しうるその塩及び不活性担体を含有する組成物。 １３．請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、 ａ）一般式（１−１）： で示される化合物を、一般式（１−２）： ［式中、Ｌは、脱離基であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、ｍ、ｎ、ｚ 及びｔは、請求項１と同義であり；そしてＹ′及びＺ′は、請求項１で定義され たＹ及びＺであるが、ただし、いかなるＣＯＲ⁷においてもＲ⁷は、低級アルコキ シである］で示される化合物と反応させるか、又は ｂ）一般式（Ｉ）［式中、Ｙ及び／又はＺは、−ＣＯＲ⁷基を含み；そしてＲ⁷ は、低級アルキルである］の化合物をけん化して、一酸−又は二酸−誘導体にす るか、又は ｃ）一般式（Ｉ）［式中、Ｙ及び／又はＺ基は、−ＣＯＯＨ基を含む］の化合 物を、下記式： ＨＮＲ⁵Ｒ¹³ ［式中、Ｒ⁵は、請求項１と同義であり；そしてＲ¹³は、水素、低級アルキル又 は−ＳＯ₂Ｒ⁸基であり、かつＲ⁸は、請求項１と同義である］で示されるアミン と反応させ、対応するモノ−若しくはジ−置換アミド又はスルホンアミドにする か、又は ｄ）一般式（Ｉ）［式中、Ｙは、−ＣＮである］の化合物を、金属アジ化物と 反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルである］の 化合物にし、次いで ｅ）必要であれば、一般式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換す ることを特徴とする方法。 １４．請求項１３記載の方法又はその明白な化学的に同等の方法により製造され る、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。 １５．特に、乾癬、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、喘息、急性呼吸窮 迫症候群、嚢胞性線維症、アレルギー、慢性関節リウマチなどの関節炎、接触皮 膚炎などの皮膚炎、ＮＳＡＩＤ誘発性胃炎、痛風、虚血／再灌流障害、及び外傷 誘発性炎症のような、炎症性疾患の治療又は予防のための臨床的に活性な物質と して使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。 １６．炎症性腸疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、アレルギー、 慢性関節リウマチなどの関節炎、接触皮膚炎などの皮膚炎、ＮＳＡＩＤ誘発性胃 炎、痛風、虚血／再灌流障害、及び外傷誘発性炎症の制御又は予防における、あ るいは活性な薬剤処方の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化 合物の用途。 １７．本明細書に詳しく記載された発明。