JPH0331261A - カルボン酸およびその誘導体 - Google Patents

カルボン酸およびその誘導体

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JPH0331261A
JPH0331261A JP2168608A JP16860890A JPH0331261A JP H0331261 A JPH0331261 A JP H0331261A JP 2168608 A JP2168608 A JP 2168608A JP 16860890 A JP16860890 A JP 16860890A JP H0331261 A JPH0331261 A JP H0331261A
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JP
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pyridyl
formula
carboxy
het
pharmaceutically acceptable
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JP2168608A
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English (en)
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Shripad S Bhagwat
シュリパド　エス．バグワト
Alan J Main
アラン　ジェイ．マイン
Herman R Rodriquez
ハーマン　アール．ロドリク
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Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、（アリールスルホンアミド−およびピリジル
−もしくはイミダゾリル−）置換カルボン酸およびその
誘導体に関する。
（発明の構成、作用および効果） 本発明は、次式Ｉ： （式中、Ａは低級アルキレンを表わし；Ｂは酸素、イオ
ウ、低級アルキレン、酸素、イオウ、スルフィニルもし
くはスルホニルにより中断された低級アルキレン、（オ
キシ−、スルフィニル−スルホニル−もしくはチオ）−
低級アルキレン、低級アルケニレン、フェニレン又は直
接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン、酸素、イオウ、
スルフィニルもしくはスルホニルにより中断された低級
アルキレン、（オキシ−、スルフィニル−、スルホニル
−もしくはチオ）−低級アルキレン、低級アルケニレン
又は直接結合を表わすか；またはＡ、ＢおよびＭの一種
は低級アルキリデニレンであり更に残りの二種は独立に
低級アルキレンを表わし；Ｒは水素を表わすが、但しＡ
、ＢもしくはＭは低級アルキリデニレンを表わさない場
合であって、この場合Ｒは隣接アルキリデニレン不飽和
炭素原子に対し第二の結合を表わし；　　Ｈｅｔは１イ
ミダゾリル、３−ピリジル、又は低級アルキルにより置
換された１−イミダゾリルもしくは３−ビリジルを表わ
し；Ａｒは炭環式又は複素環式アリールを表わす） で表わされる化合物、その医薬として許容されうるエス
テルおよびアミド誘導体；該化合物のＮ−オキシド（こ
こにおいてＨｅｔは所望により置換されたピリジルを表
わす）；およびその塩；および 次式Ｉｂ： ２ （式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ，Ｂ、ＭおよびＨｅｔは式Ｉで定
義された意味と同じ意味を有する）で表わされるそのテ
トラゾール誘導体；該化合物のＮ−オキシド（ここにお
いてＨｅｔは所望により置換されたピリジルを表わす）
；およびその塩；該化合物の製造方法、該化合物を含ん
でなる医薬組成物；並びに医薬として又は医薬組成物の
製造のための該化合物の使用に関する。
本発明で用いられている一般的定義は、本発明の範囲内
において次の意味を有する。
語句「低級」とは、有機基、基または化合物に関して前
記または後期で言及されている場合、それぞれ、炭素原
子７個まで、好ましくは４個まで更に好都合には１個、
２個または３個を有するものを意味するものとする。
低級アルキルは、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み
、更に例えば、エチル、プロピル、ブチルまたは好都合
にはメチルを表わす。
低級アルコキシは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を
含有し更に、例えばエトキシ、プロポキシまたは好都合
にはメトキシを表わす。
低級アルコキシカルボニルは、好ましくはアルコキシ部
分に１〜４個の炭素原子を有し更に、例えばメトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルまたは好都合にはエトキシカルボニルを表わす。
直鎖または分岐鎖であってもよい、低級アルキレンは、
０１〜Ｃ７アルキレン、好ましくはＣ３〜Ｃｓ７ＪＬｔ
キレン、特にメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、またはペンチレンを表ゎず。
）Ｉｉ、Ｍに対する（オキシ−、スルフィニル−、スル
ホニル−もしくはチオ）−低級アルキレンは、例えば式
Ｉまたは弐ｌｂにおいて酸素またはイオウ末端が中央の
炭素に結合している場合のような基を表わし；基Ｂに対
して、該基は、酸素またはイオウ末端が中央炭素または
基１１ｅｔに結合しているような基を表わし、好都合に
は酸素またはイオウ末端が基Ｈｅｔに結合しているよう
な基を表わす。
直鎖または分岐鎖であってもよい、低級アルケニレンは
、Ｃ２ｋｃ−ｒアルケニレン、好ましくはエチニレン、
プロペニレン、１−もしくは２−ブテニレンまたはｌ−
もしくは２−ペンテニレンを表わす。
低級アルキリデニレンは、直鎖または分岐鎖のＣ，−Ｃ
，アルキリデニレン、好ましくは直鎖のエチリデニレン
、プロピリデニレン、プロペニレンを表わし、ここにお
いて二重結合は式■の中央炭素原子に結合している（更
にＲはアルキリデニレンの末端炭素原子に対する結合を
意味する）。
フェニレンは、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェニレン、好
ましくはｍ−もしくはｐ−フェニレンを表わす。
ハロゲンは、好ましくはフッ素または塩素であるが、臭
素またはヨウ素であってもよい。
成環式アリールは、好ましくは１−もしくは２−ナフチ
ルまたはフェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニル
もしくはスルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル
、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシまたは
医薬として許容されうるエステルまたはアミドの形態で
誘導されたカルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニ
ルまたはカルバモイルから選ばれた１〜３個、好ましく
は１個または２個の置換基による置換されたそのような
１−もしくは２−ナフチルまたはフェニルを表わす、更
に好ましくはフェニルであるかまたは好都合にはパラ位
において、低級アルキル、ハロゲン、シアノまたはトリ
フルオロメチルにより置換されたフェニルである。
複素環式アリールは、好ましくは例えば低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンにより所望により置換さ
れた（環状炭素原子上で）チエニル、ピリジル、キノリ
ニル、ノソキノリニルを表わす。チエニルは、好ましく
は２−もしくは３チエニルを表わす。ピリジルは、好ま
しくは３−ピリジルを表わす。イソキノリニルは、好ま
しくは５−もしくは８−イソキノリニル、特に５−イソ
キノリニルを表わす。キノリニルは、好ましくは８−キ
ノリニルを表わす。
低級アルキルにより置換されたイミダゾリルまたはピリ
ジルは、環状炭素原子上で好ましくはＣＩ〜Ｃ，アルキ
ル、好都合にはメチルにより置換されたそのような基を
表わす。
医薬として許容されうるエステルの形態にあるエステル
化されたカルボキシは、好ましくは加溶媒分解によりま
たは生理学的条件下で遊離カルボン酸に変換しうるよう
なプロドラッグエステルを表わし、例えば低級アルコキ
シカルボニル；　（アミノ、モノ−もしくはジー低級ア
ルキルアミノ）置換低級アルコキシカルボニル；カルボ
キシ置換低級アルコキシカルボニル、例えばアルファー
カルボキシ−置換低級アルコキシカルボニル；低級アル
コキシカルボニル−置換低級アルコキシカルボニル、例
えばアルファー低級アルコキシカルボニル−置換低級ア
ルコキシカルボニル；７’Ｊ　−ルー置換低級アルコキ
シカルボニル、例えば所望により置換されたベンジルオ
キシカルボニルもしくはピリジルメトキシカルボニル；
　（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシもしくは低級
アルコキシ）−置換低級アルコキシカルボニル、例えば
ピバロイルオキシメトキシカルボニル；　（ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキシもしくは低級アルコキシ）−
置換低級アルコキシ−メトキシカルボニル；ビシクロア
ルコキシカルボニル−置換低級アルコキシカルボニル、
例えばビシクロ（２，２，１）へブチルオキシカルボニ
ル−置換低級アルコキシカルボニル、特にビシクロ（２
，２，１）−へブチルオキシカルボニル−置換メトキシ
カルボニル、例えばボルニルオキシカルボニルメトキシ
カルボニル；３−フタリドオキシカルボニルｉ　　（低
級フルキル、低級アルコキシ、ハロ）−置換３−フタリ
ドオキシカルボニル；低級アルコキシカルボニルオキシ
−低級アルコキシカルボニル、例えば１−（メトキシも
しくはエトキシ−カルボニルオキシ）−エトキシカルボ
ニル；アリールオキシカルボニル、例えばフェノキシカ
ルボニルもしくハコピリジルオキシカルボニルである。
プロドラッグエステルとして、例えば低級アルキル、ピ
バロイルオキシメチル、２−ジエチルアミノエチル及び
ボルニルオキシカルボニルメチルエステルが好ましい。
低級アルキルエステルは、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル及びネオペンチルエス
テルであり更に特にメチル及びエチルエステルである。
プロドラッグエステルとして、低級アルキルエステルが
特に好ましい。
医薬として許容されうるアミドの形態にある誘導された
カルボキシは、好ましくは筒車な第−第二及び第三アミ
ド並びにアミノ酸、例えばグリシン、アラミン等から誘
導されたアミドを表わす。
第二及び第三アミドは、医薬として許容されうるアミド
の形態で誘導されたカルボキシが、好ましくは七ノー及
びジー低級アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチル−
３Ｎ−エチル−３Ｎ、Ｎ−ジメチル−及びＮ、Ｎ−ジエ
チルカルバモイルを表わすような基である。
好ましい医薬として許容されうるアミドは、アミドとし
て誘導されたカルボキシがカルバモイルまたはモノ−も
しくはジー低級アルキルカルバモイルを表わすような基
である。
カルバモイルまたはモノー低級アルキルカルバモイルが
特に好ましい医薬として許容されうるアミドである。
Ｎ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシドまたは低級アル
キル−置換ピリジルＮ−オキシドを表わす。
塩は、好ましくは医薬として許容されうる塩である。医
薬として許容されう、る塩は、好ましくは遊離カルボキ
シ基を有する式Ｉの該化合物の金属もしくはアンモニウ
ム塩であり、更に好ましくはアンモニアまたは有機アミ
ンから誘導された容易に結晶化しうるアンモニウム塩、
例えばモノ−ジーもしくはトリー低級（アルキル、シク
ロアルキルまたはヒドロキシアルキル）−アミン、低級
アルキレンジアミンまたは七ノー、ジーもしくはトリー
ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばメチルアミン
、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、
またはトリー（ヒドロキシメチル）メチルアミンである
。周知の該化合物は、好ましくは以下に掲げる医薬とし
て許容されうる無機もしくは有機酸の酸付加塩を形成す
る；例えば、強鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば
塩酸、臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸または過塩素酸
；脂肪族もしくは、芳香族カルボン酸またはスルホン酸
、例えばギ酸、酢酸、ブリオピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グリコール酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマール酸、ピ
ルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香
酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチ
ル酸、４−アミンサリチル酸、パモイック酸、ニコチン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、ベンゼンスルボン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸ま
たはシクロへキシルスルファミン酸の酸付加塩である。
単離または精製の目的に対し、医薬として許容しえない
塩を用いることも可能である。しかし医薬として許容さ
れうる、非毒性の塩は治療的に用いられ更にこれらのも
のが好ましい。
本発明の化合物は、価値ある薬理特性を示す。
例えば、該化合物は、トロンボキサンシンテターゼの抑
制剤、並びに哺乳動物におけるトロンボキサンＡ２及び
プロスタグランジンＨｔ　レセプターアンタゴニストと
して有用である。従って本発明の化合物は、例えば特に
、例えば哺乳動物における、血管収縮及び血漿板凝集を
抑制するため、内因性のトロンボキサンの生物学的作用
を抑制するのに有用である。
哺乳動物におけるトロンボキサンシンテターゼ活性を選
択的に抑制することにより更にトロンボキサンレセプタ
ー活性を選択的に遮断することにより、本発明の化合物
は、トロンボキサンシンテターゼ抑制並びに哺乳動物に
おけるトロンボキサンレセプターアンタゴニスト活性に
応答する疾患、主に心臓血管の疾患例えば血栓症、アテ
ローム硬化症、大脳梗塞（発作）、心筋梗塞（心臓発作
）、及び他の閉塞性の血管状態を治療するのに有用であ
る。
本発明の新規化合物は、トロンボキサンレセプターアン
タゴニスト活性及びトロンボキサンシンテターゼ抑制活
性を示す、試験管内及び生体内試験において技術的水準
に関して活性である。
前記の特性は、好都合には哺乳動物、例えばモルモット
、ラット、犬、猿、家兎または単離した器官、組織、及
びその血液調製品、並びにヒトの血液（例えば血漿板）
調製品を用いて試験管内及び生体内試験において実証出
来る。該化合物は、溶液、例えば好ましくは水溶液の形
態で適用出来更に生体内において経腸または非経口的に
、好都合には経口または直腸投与され、例えばゼラチン
カプセル剤において、スターチ懸濁液または水性溶液の
形態で投与出来る。試験管内用量は、約１０−’ｍｏｌ
　〜ＩＯ−’ｍｏｌ濃度で好ましくは１０−７〜１０−
”ｓ＋ｏｌ濃度の範囲で変わりうる。生体内用量は、化
合物及び投与形態に応じて、約０．０１〜１００■／ｋ
ｇ／日の範囲で変わることが出来、好ましくは約０．１
〜５０■／ｋｇ／日、好都合には約１〜３０■／ｋｇＺ
日の範囲で変わりうる。トロンボキサンシンテターゼ合
成の試験管内抑制は、サンの方法（Ｂｉ。
ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　ＣｏＩＩＩ
ｍ、　７４＋　１４２２　（１９７７））と同様の方法
により実証出来る；試験手順は次のごとくである： ４Ｃ−アラキドン酸を、羊の精管から得られる不溶化し
更に部分的に精製したプロスタグランジンシクロ−オキ
シゲナーゼ及び溶解したヒトの血漿板から得られるトロ
ンボキサンシンテターゼの粗製顆粒調製品からなる酵素
とインキュベートする。被験化合物（緩衝溶液中に溶解
、または必要により少量のエタノールに溶解）を、イン
キュベーション媒質に添加する。インキュベーション時
間（３０分）終了後に、プロスタグランジンＥ２（ＰＧ
ｈ）は水素化ホウ素ナトリウムを添加してプロスタグラ
ンジンＦ、アルファ及びＦ２ベーター（ＰＧＦ２アルフ
ァ＋ベーター）の混合物に減少する。
放射活性生成物及び過剰基質を、酢酸エチルに抽出し：
抽出物を蒸発乾固し；残留物をアセトンに溶解し、薄層
プレートにスポットしついで溶剤系トルエン：アセトン
：氷酢酸（１００容１：　１００容量＝３容量）におい
てクロマトグラフィ処理する。放射活性領域を決め；ト
ロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）及びＰＧＦ、アルファ＋
ベーターに対応する領域を、液体のシンチレーションヴ
アイアルに移しついでカウントする。ＴＪｚ／ＰＧＦ２
アルファ士ベーターに対ナベ−タートの割合を、被験化
合物の各々の濃度に対して計算し′ついでＩＣ，。値を
被験化合物の濃度としてグラフ的に測定しこの場合Ｔｘ
ｌｈ／ＰＧＦｚアルファ＋ベーターの割合は対照値の５
０％に減少している。
トロンボキサンレセプター活性の試験管内拮抗性は、例
えばレプレトン等（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、　７６、４０９７　（１９７９））により記載
されたごと（実証出来る。
トロンボキサン−Ａ２レセプター活性の抑制は、アスピ
リネート化ヒト洗浄血漿板及びヒト血漿機内の冨プラス
マのＵ−４６６１９誘発血漿板凝集の抑制を測定するこ
とにより決定出来る。Ｕ−４６６１９は、ジミンノ等（
ＴｈｒｏＩＩＩｂ、　Ｈａｅｍｏｓｔ、　４５．１０３
　（１９８１））により記載されるごとく、（１５３）
−ヒドロキシ−１１−アルファ、９−アルファ（エポキ
シメタン）−プロスター（５Ｚ、１３Ｅ）−ジエン酸、
トロンボキサン−Ａ２レセプターアゴニドストである。
ａ ｂ １ １ ６ｂ ９ａ １ａ ４ ０．００２　　　　　　　　　　０．００８６０．０１
　　　　　　　　　　　０．０７０．００１　　　　　
　　　　　　０．１０Ｂ０．００２６　　　　　　　　
　　０．０１４０．０３４　　　　　　　　　　０．０
５３０．００２３　　　　　　　　　　０．０１２０．
００３　　　　　　　　　　０．９８０．００５　　　
　　　　　　　０．０２２例えば、閉塞性心臓血管の疾
患における有利な作用から明らかなように、本発明の化
合物は、種々の実験的に誘発された血漿様凝集、例えば
コラーゲンまたはＵ−４６６１９により誘発された血漿
様凝集を抑制する。血漿様凝集のこのような抑制は、例
えば試験管内においてヒト血Ｆｔ　＋Ｈ富プラスマ中本
発明の化合物の存在下、当業者に公知の方法を用いて測
定されるかまたは例えば経口投与によりまたは静脈内投
与により本発明の化合物をあらかじめ投与した哺乳動物
から得られるプラスマ中に認められる凝集の抑制を、対
照と比較して測定することにより決定される。血漿様凝
集は、ボーン（Ｂｏｒｎ）血漿板凝集計において測定さ
れ更に血漿板冨プラスマは、例えばＢｒ、Ｊ、ｆｌａｅ
ｍａｔｏｌ、　４３＋　６３７（１９７９）において記
載されるごとく、静脈の血液から調製される。適当な試
験動物は、麻酔したラットまたはモルモットであり更に
及び未麻酔家兎またはシアノモルガス猿である。
例えば、血漿様凝集の抑制並びにトロンボキサンのプラ
スマレベルの減少に関する本発明の化合物の効果は次の
方法で測定出来る： 麻酔したラットまたはモルモットに、被験化合物または
コンスターチ中の懸濁液として経口的にビヒクルのいず
れかで投与する。血液を１５分位１時間後に吸引し、そ
の少量を３７゛Ｃでインキュベートし、ひきつづきトロ
ンボキサンＢ２の血清レベルを測定するため放射イムノ
アッセイにゆだねる。
血液の主な部分を、処理してブラスマを分離しこれを前
述のごと（Ｕ−４６６１９またはコラーゲン誘発血漿凝
集分析にゆだねる。
トロンボキサン及びプロスタサイクリンのプラスマレベ
ルに関する効果はまた、次の方法（タイ等、Ａｎａｌ、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　８７．３４３　（１９７８）及び
サムソン、ｆ’ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１５．３
８３　（１９７８）による手順から採用されるごとく）
においてラットに投与した場合生体内で測定されうる： ラットにビヒクルまたは被験化合物を投与しついで２時
間後イオノフオアーＡ２３１８７　（０，５ｍｇ／　ｋ
ｇ　）を静脈内投与する。血液をイオノフオア−注入２
分後に分析に対して採取する。各プラスマ資料の単一ア
リフォートを、トロンボキサンＢ２に対して分析し更に
６−ケ）−ＰＧＦ、アルファに対し他のアリフォートを
ラジオイムノアッセイにより分析するが、それらはトロ
ンボキサンＡ２及びプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の
安定な代謝物である。
血栓溶解剤例えばＴＰＡの増強並びに血栓溶解後の再閉
塞防止における本発明の化合物の作用は、麻痺した開胸
犬において実証でき、ここにおいて冠状内トロンビーは
動脈内膜表面に対する電気的に誘発された損傷により回
旋冠動脈内で発生し、次いで組織プラスミノーゲンアク
チベータ（’ｒｐＡ、１０Ｉ！ｇ／ｋｇ／分で３０分間
又は６０分間）を用い６０分後に溶解する。犬を、ＴＰ
Ａ前１前置５分験化合物の静脈内注射又は静脈内温浸に
より処理する。
ＴＰＡ単独と比較して再環流に必要な時間の減少並びに
ＴＰＡ単独と比較した再閉塞の発生率の減少を測定する
。ＴＰＡの有効用量の減少をも測定する。
本発明の化合物の肺疾患への作用は、例えばＯｒ。
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ＊１．３０．２８３〜３０７　（１
９６７）に記載される如く麻痺したモルモットモデルに
おけるアラキドン酸により誘発された気管支狭窄の抑制
を測定することにより実証できる。
酵素トロンボキサンシンテターゼのそれらの抑制による
本発明の化合物は、アラキドン酸カスケードを調整する
。それらは、トロンボキサンＡ２レセプターのアゴニス
トとをして作用するために合成されかつ入手可能な内因
性Ａ２レセプターのレベルを減少するのみならず、内因
性プロスタサイクリンのレベルの増加をももたらすこと
ができ；このことは例えば一定の心臓血管状態において
、血漿様凝集の抑制および血管拡張をももたらすことに
より好都合である。更に、本発明の化合物のトロンボキ
サンＡ２レセプター遮断作用は、例えば血漿様凝集およ
び血管拡張をひきおこす場合、それらの生物学的作用を
及ぼすことから、人手可能な内因性トロンボキサンＡ２
ｆｆ１びにプロスタグランジンＨｔを抑制する。
かくして、本発明の化合物は、内因性トロンボキサンの
作用が関係している状態または症状の治療または予防に
対し単独でまたは組合わせて哺乳動物に投与した場合、
特に有用である。そのようなものには、特に心臓血管の
疾患、主に血漿板凝集をもたらす閉塞性血管状態、例え
ば末梢血管の疾患、血栓症、アテローム硬化症、大脳梗
塞（発作）および主に心筋梗塞（心臓発作）、並びにア
ンギナ（安定および不安定）および高血圧症、例えばＤ
Ｉ娠誘発高血圧症が含まれる。本発明の化合物はまた、
血管形成術および冠状バイパス手術に起因した再閉塞の
防止のため用いることもでき、更に、血栓溶解剤、例え
ばアルチプラーゼ（また、ＴＰＡもしくは組織プラスミ
ノーゲンアクチベータとも称される）、ウロキナーゼ、
ストレプトキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン、
ストレプトキナ−ゼアクチベータ錯体（ＡＰＳＡＣ、ア
ニストレプラーゼ）および関連化合物を用いて治療後に
発生するから後−血管溶解再閉塞を防止するため並びに
該血栓溶解剤の血栓溶解作用の増強のための添加物とし
て用いることができる。本発明の化合物は、更に肺性疾
患、例えば気管支ぜん息の治療において；並びに例えば
サイクロスポリン−誘発腎毒素を最少にするためにサイ
クロスポリンを用いた移植および免疫抑制治療と共に；
例えば狼疹賢炎および糖尿病性腎炎における腎機能を改
善するため；体外循環中の血漿＋７ｉＬ）員失の予防ま
たは減少のため；他の心臓血管剤、例えば心臓血管作用
を増強するためのアンギオテンシンー変換酵素抑制剤、
セロトニン−２−抑制剤、カルシウム管遮断薬、β−遮
断薬および抗凝固薬（例えばヒルジン、デスルファトヒ
ルジンおよびヘパリン）と共に；および例えばプロタミ
ンをヘパリンの抗凝固作用の除去に対して用いた場合、
プロタミンにより誘発された副作用（例えばアナフィラ
キシ−様反応）を最少にするために更に用いることがで
きる。
本発明の特別の態様は、次式Ｉａ： （式中、Ａは低級アルキレンを表わし；Ｂは酸素、イオ
ウ、（オキシ−、スルフィニル−、スルホニル−もしく
はチオ）−低級アルキレン、低級アルキレン、低級アル
ケニレン、フェニレン又は直接結合を表わし；Ｍは低級
アルキレン、酸素、イオウ、スルフィニルもしくはスル
ボニルにより中断された低級アルキレン、（オキシ−、
スルフィニル−、スルホニル−もしくはチオ）−１ｌｌ
アルキレン、低級アルケニレン又は直接結合を表わし；
　　Ｈｅｔは１−イミダゾリル、３−ピリジル、又は低
級アルキルにより置換された１−イミダゾリルもしくは
３−ピリジルを表わしｉＡｒは成環式又は複素環式アリ
ールを表わす） で表わされる化合物、その医薬として許容されうるエス
テルおよびアミド誘導体；該化合物のＮ−オキシド（こ
こにおいてＨｅｔは所望により置換されたピリジルを表
わす）；およびその塩に関する。
更に本発明の好ましい態様は、次式■：Ｒ。
（式中、Ａ「は、成環式アリールを表わしＨＩＩｅＬは
、ｌ−イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキ
ルにより置換されたｌ−イミダゾリルもしくは３−ピリ
ジルを表わし；ｍは１〜５の整数を表わし；ｎはＯまた
は１〜４の整数を表わし；ｐは０または１〜５の整数を
表わす；ＣＯＲ，は、カルボキシまたは医薬として許容
されうるエステルまたはアミドの形態にある誘導された
カルボキシを表わし；Ｒａ及びＲゎは独立に、水素また
は低級アルキルを表わす） で表わされる化合物、該化合物のＮ−オキシド（ここに
おいて、１ＩｅＬは所望により置換されたピリジルを表
わす）、及び他の医薬として許容されうる塩に関する。
前記式■（式中、Ｒａ　　、Ｒｂ　　、Ａｒ及びＨｅｔ
は請求項３で記載された意味を有し；ｍは２．３また４
の整数を表わし；ｎは１，２または３の整数を表わし；
ｐは１．２または３の整数を表わし；ＣＯＲ、はカルボ
キシまたは医薬として許容されうるエステルまたはアミ
ドの形態にある誘導されたカルボキシを表わす）の化合
物、及びその医薬として許容されうる塩が好ましい。
前記化合物（前記式■中、ｍ及びｎ　（ｍ＋ｎ）の合計
が、４，５または６であり、更にｍ及びｐ（ｍ＋ｐ）の
合計が３．４．５または６である）の化合物が特に好ま
しい。最も好都合には、ｍ及びｎの合計が５であり、ｍ
＋ｐの合計が４である。
前記式■において、（（ａ）ｍが１を表わし、ｎが４を
表わし更にｐがＯでありＨ（ｂ）ｍが２でありｎが３で
あり更にｐが１であり；（ｃ）ｍが３でありｎが２であ
り更にｐが２であり；　（ｄ）ｍが４でありｎが１であ
り更にｐが３であり；（ｅ）ｍが５でありｎが０であり
更にｐが４である）の化合物が例示的に好ましい態様で
ある。
一方、群（ｂ）、　（ｃ）及び（ｄ）によって表わされ
る化合物が好ましい。特に群（ｄ）によって表わされる
化合物が好ましい。
本発明の別の態様は、次式■： （式中、Ａｒは、成環式アリールを表わし；Ｈｅｔは、
１−イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキル
により中断された１−イミダゾールもしくは３−ピリジ
ルを表わし；ｍは１〜５の整数を表わし；ｑは０または
１〜３の整数を表わし；ｐはＯまたは１〜５の整数を表
わし；ＣＯＲ，はカルボキシまたは医薬として許容され
うるエステルまたはアミドの形態にある誘導されたカル
ボキシを表わす） で表わされる化合物；該化合物のＮ−オキシド（ここで
Ｈｅｔは所望により置換されたピリジルを表わす）、及
びその塩に関する。
本発明の他の態様は、次式■ａニ − （式中、Ａｒは成環式アリールを表わし；Ｈｅｔはｌ−
イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキルによ
り置換された１−イミダゾリル、もしくは３−ピリジル
を表わし；Ｘは酸素またはイオウを表わし；ｍは１〜５
の整数を表わし；ｑは０または１〜３の整数を表わし；
ｐは０または１〜５の整数を表わし；ＣＯＲ＋はカルボ
キシまたは医薬として許容されうるエステルまたはアミ
ドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；Ｒａ及
びＲ１は独立に水素または低級アルキルを表わす）の化
合物、該化合物のＮ−オキシド（ここでＨｅｔは所望に
より置換されたピリジルを表わす）の化合物、及びその
塩に関する。
前記式■およびｌ１ｌａ（式中、ｎは２，３または４の
整数を表わし；ｑは０またはｌの整数を表わし；ｐは１
．２または３の整数を表わし；Ｈｅｔ。
Ｘ、Ｒ，およびＲｂは先に定義した意味を有し；ＣＯＲ
、は、カルボキシまたは医薬として許容されうるエステ
ルまたはアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表
わす）の化合物、及びその医薬として許容されうる塩が
好ましい。
前記式■及びＩＩ［ａ（式中、ｍ及びｑ　（ｍ＋ｑ）の
合計が３．４または５であり、ｐ及びｑ　（ｐ＋ｑ）の
合計が２．３または４である）の前記化合物が特に好ま
しい、最も好都合にはｍ及び９０合計が４でありｐ及び
ｑの合計が３であるのが最も好ましい。
式■及びｍ　ａ　（（ａ　）　ｍが１であり、ｑが３で
あり史にｐがＯでありＨ（ｂ）ｍが２であり、ｑが２で
あり史にｐが１であり；（ｃ）ｍが３であり、ｑが１で
あり更にＰが２であり；（ｄ）ｍが４であり、９が０で
あり更にｐが３であり；（ｅ）ｍが５であり、ｑがＯで
あり更にｐが４である）の前記化合物が例示的に好まし
い態様である。
特に好ましいものは群（ｄ）によって示されるものであ
る。
本発明の別の態様は、次式ＩＩＩ　ｂ　：Ｒ３ （式中、Ａｒは成環式アリールを表わし；　　ｆｌａｔ
は３−ピリジル、ｌ−イミダゾリル、または低級アルキ
ルにより置換された１−イミダゾリルもしくは３−ピリ
ジルを表わし、　Ｘ　ｌは酸素またはイオウを表わし；
ｍは１〜５の整数を表わし；ｎは０または１〜４の整数
を表わし；ｐ′は０または１〜４の整数を表わし；ＣＯ
Ｒ，はカルボキシまたは医薬として許容されうるエステ
ルまたはアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表
わす；Ｒ１及びＲｂは独立に水素または低級アルキルを
表わす） で表わされる化合物、該化合物のＮ−オキシド（ここで
Ｈｅｔは所望により置換されたピリジルを表わす）、及
びその医薬として許容されうる塩に関する。
前記式Ｉｂ（式中、ｍは２，３または４の整数を表わし
；ｎは１，２または３の整数を表わし；ｐ′はＯまたは
１，２または３の整数を表わし；Ａｒ、　Ｈｅｔ、　Ｘ
’　Ｉ　　Ｒｍ及びＲ１は先に定義した意味を有し；Ｃ
ＯＲ１はカルボキシまたは医薬として許容されうるエス
テルまたはアミドの形態にある誘導されたカルボキシを
表わす）の化合物、及びその医薬として許容されうる塩
が好ましい。
前記式１１Ｉｂにおいて、ｍ及びｎ　（ｍ＋ｎ）の合計
が４．５または６であり、ｐ′及びｎ（ｐ’十ｎ）の合
計が２．３または４であるような前記の任意の化合物が
更に好ましい。最も好都合にはｍ及びｎの合計が５であ
り、ｐ′及びｎの合計が３であるようなものが最も好都
合である。
例示的な態様は、式ｌ１Ｉｂ（式中、（ａ）ｍが１であ
り、ｎが４であり更にｐ′が０であり；　（ｂ）ｍが２
であり、ｎが３であり更にｐ′が０であり；（ｃ）ｍが
３であり、ｎが２であり更にｐ′が１であり；（ｄ）ｍ
が４であり、ｎが１であり更にｐ′が２であり；（ｅ）
ｍが５でｂす、ｎが０であり更にｐ′が３であり：　（
ｆ）ｍが３であり、ｎが２であり更にｐ′が０である）
の前記化合物に関する。
前記群（ｄ）によって表わされるものが特に好ましい。
前記全てのタイプの化合物において、遊離カルボン酸及
びエステル、例えば弐ｎ、ｍ、ｍａ及びＩＩ［ｂ−（式
中、ＣＯＲ、はカルボキシまたは医薬として許容されう
るエステルの形態でエステル化されたカルボキシを表わ
す）の化合物が好ましい。また、式中ＣＯＲ、はカルバ
モイルを表わす化合物が好ましい。
更にＨｅｔがピリジルまたは低級アルキルにより置換さ
れたピリジルである化合物が好ましい。
式■の化合物の特定の態様は、次式■：（式中、Ａｒは
成環式アリールを表わし；ＣＯＲ。
はカルボキシまたは医薬として許容されうるエステルま
たはアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし
；　　Ｈｅｔは１−イミダゾリルまたは３−ピリジル、
または低級アルキルにより置換されたｌ−イミダゾリル
もしくは３−ピリジル、またはそのピリジル−Ｎ−オキ
シドを表わす）で表わされる化合物、及びその塩に関す
る。
前記式ＩＶ（式中、Ａ「はｌ−もしくは２−ナフチル、
フェニルまたは、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくは
スルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ
、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコ
キシカルボニルから選ばれた一種または二種の置換基に
より置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピ
リジルまたは、低級アルキルにより置換された３−ピリ
ジル、またはそのＮ−オキシドを表わし；ＣＯＲ＋はカ
ルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形態にあ
るエステル化されたカルボキシを表わしまたはＣＯＲ＋
はカルバモイルを表わす）の化合物、及びその医薬とし
て許容されうる塩が好ましい。
更に、前記式ＩＶ（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニ
ル、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、またはト
リフルオロメチルにより置換されたフェニルを表わし；
　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；Ｒ３はヒドロキシ
、低級アルコキシ、またはアミノを表わす）の化合物、
及びその医薬として許容されうる塩が好ましい。
特に、前記式ＩＶ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェ
ニル、フルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロ
メチルフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを
表わし；Ｒ３はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わ
す）の化合物、及びその医薬として許容されうる塩が特
に好ましい。
次式■ａ： （式中、Ａｒは成環式アリールを表わし；ＣＯＲ１はカ
ルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまたは
アミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；　
　Ｈｅｔは１−イミダゾリルもしくは３−ピリジル、ま
たは低級アルキルにより置換された１−イミダゾリルも
しくは３−ピリジル、またはそれらはピリジル−Ｎ−オ
キシドを表わす）で表わされる化合物、及びその医薬と
して許容されうる塩が式■の化合物の別の特定の態様で
ある。
弐ＩＶ（式中、Ａｒはｌ−もしくは２−ナフチル、フェ
ニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスル
ホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ア
ジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコキシ
カルボニルから選ばれた一種または二種の置換により置
換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジル
もしくは３ビリジルーＮ−オキシドを表わしＩｃＯＲ，
はカルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形態
にあるエステル化されたカルボキシ査表わす）の化合物
、及びその医薬として許容されうる塩が好ましい。
式ＩＶ　ａ　（式中、Ａｒが２−ナフチル、フェニル、
または低級アルキル、ハロゲン、シアノもしくはトリフ
ルオロメチルにより置換されたフェニルを表わし；　　
Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；ＲＩはヒドロキシ、低
級アルコキシ、またはアミノを表わす）の化合物、及び
その医薬として許容されうる塩が更に好ましい。
式ｒＶ　ａ　（式中、Ａ　ｒはフェニル、クロロフェニ
ル、フルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロメ
チルフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表
わし；Ｒ１はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす
）の化合物、及びその医薬として許容されうる塩が特に
好ましい。
前記式■の更に好ましい態様は、次式Ｖ：（式中、Ａｒ
は成環式アリールを表わし；Ｃ０Ｉｌ＋は、カルボキシ
または医薬として許容されうるエステルまたはアミドの
形態にある誘導されたカルボキシを表わし；　　Ｈｅｔ
は１−イミダゾリルもしくは３−ピリジルまたは低級ア
ルキルにより置換されたｌ−イミダゾリルもしくは３−
、ピリジル、またはそのピリジル−Ｎ−オキシドを表わ
す）で表わされる化合物、及びその医薬として許容され
うる塩に関する。
式■（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フェニ
ル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホ
ニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、アジ
ド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコキシカ
ルボニルから選ばれた一種または二種の置換基により置
換されたフェニルを表わし；　　ｔｌｅＬは３−ピリジ
ルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わしＩｃＯＲ
，はカルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形
態でエステル化されたカルボキシまたはサルバモイルを
表わす）の化合物、及びその医薬として許容されうる塩
が好ましい。
前記式■（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、また
はアルキル、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメ
チルにより置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは
３−ピリジルを表わし；Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコ
キシもしくはアミンを表わす）の化合物、及びその医薬
として許容されうる塩が特に好ましい。
式Ｖ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、フルオ
ロフェニル、トリルもしくはトリフルオロメチルフェニ
ルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；Ｒ７
はヒドロキシもしくは低級アルコキシを表わす）の化合
物、及びその医薬として許容されうる塩が特に好ましい
。
次式Ｈの化合物の他の特定の態様は、次式ｖ１：（式中
、Ａｒは炭環式アリールを表わし、ＣＯＲ。
はカルボキシまたは医薬として許容されうるエステルま
たはアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし
；　　ｌｌ０Ｌはｌ−イミダゾリルもしくは３−ピリジ
ル、または低級アルキルより置換されたｌ−イミダゾリ
ルもしくは３−ピリジル、またはそのピリジル−Ｎ−オ
キシドを表わす）で表わされる化合物、及びその医薬と
して許容されうる塩に関する。
前記式■（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フ
ェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはス
ルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、
アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコキ
シカルボニルから選ばれた一種または二種の置換基によ
り置換されたフェニルを表わし；　　ｆＨｅｔは３−ピ
リジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし、Ｃ
ＯＲ。
はカルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形態
でエステル化されたカルボキシまたはカルバモイルを表
わす）の化合物、及びその医薬として許容されうる塩が
好ましい。
式■（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、または低
級アルキル、ハロゲン、シアノ、またはトリフルオロメ
チルにより置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは
３−ピリジルを表わし；ＲＩはヒドロキシ、低級アルコ
キシ、またはアミノを表わす）の前記化合物、及びその
医薬として許容されうる塩が更に好ましい。
式■（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、フルオ
ロフェニル、トリル、またはトリフルオロメチルフェニ
ルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；Ｒ１
はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす）の化合物
、及びその医薬として許容されうる塩が特に好ましい。
式■の化合物の更に特定の態様は、次式■：（式中、Ａ
ｒは炭環式アリールを表わしＩｃＯＲ。
はカルボキシまたは医薬として許容されうるエステルま
たはアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし
；　　ｌ１ｅＬはｌ−イミダゾリルもしくは３−ピリジ
ル、または低級アルキルにより置換された１−イミダゾ
リルもしくは３−ピリジル、またはそのピリジル−Ｎ−
オキシドを表わす）で表わされる化合物、及びその医薬
として許容されうる塩に関する。
式■（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フェニ
ル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒトＬ］キ
シ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスル
ホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ア
ジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコキシ
カルボニルから選ばれた一種または二種の置換基により
置換されたフェニルを表わし；　　）Ｈｅｔは３−ピリ
ジルもしくは３ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし、ＣＯ
Ｒ，はカルボキシ、医薬として許容されうるエステルの
形態でエステル化されたカルボキシまたはカルバモイル
を表わす）の化合物、及びその医薬として許容されうる
塩が好ましい。
式■（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、または低
級アルキル、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメ
チルにより置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは
３〜ピリジルを表わし；Ｒ１はヒドロキシ、低級アルコ
キシもしくはアミノを表わす）の前記化合物、及びその
医薬として許容されうる塩が更に好ましい。
式■（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、フルオ
ロフェニル、トリル、またはトリフルオロメチルフェニ
ルを表わし；　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；Ｒ９は
ヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす）の化合物、
及びその医薬として許容されうる塩が特に好ましい。
前記式１ａの化合物の別の特定の態様は、次式ｖ■： （式中、Ａ「は炭環式アリールを表わし；ＣＯＲ＋はカ
ルボキシまたは医薬として許容されうるエステルの形態
で誘導されたカルボキシを表わし；Ｈｅｔはｌ−イミダ
ゾリルもしくは３−ピリジル、または低級アルキルによ
り置換されたｌ−イミダゾリルもしくは３−ピリジルを
表わす） で表わされる化合物、及びその医薬として許容されうる
塩に関する。
式■（式中、Ａｒはｌ−もしくは２−ナフチル、フェニ
ル、またはハロゲン、ｌ−リフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスル
ホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ア
ジド、アミノ、シアノ、カルボキシ、または低級アルコ
キシカルボニルから選ばれた一種または二種の置換基に
より置換されたフェニルで表わし；　　Ｈｅｔは３−ピ
リジルまたは；３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；
ＣＯＲ＋はカルボキシ、医薬として許容されうるエステ
ルの形態でエステル化されたカルボキシ、またはカルバ
モイルを表わす）の化合物、及びその医薬として許容さ
れうる塩が好ましい。
弐■（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、または低
級アルキル、ハロゲン、シアノもしくはトリフルオロメ
チルにより置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは
３−ピリジルを表わし；Ｒ１はヒドロキシ、低級アルコ
キシもしくはアミノを表わす）の前記化合物、及びその
医薬として許容されうる塩が更に好ましい。
式■（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、フルオ
ロフェニル、トリルもしくはトリフルオロメチルフェニ
ルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；ＲＩ
はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす）の化合物
、及びその医薬として許容されうる塩が特に好ましい。
式ＩＩの化合物の別の特定の態様は、次式■：（式中、
Ａ「は炭環式アリールを表わし；ＣＯＲ。
はカルボキシまたは医薬として許容されうるエステルま
たはアミドの形態にあるｒｌされたカルボキシを表わし
；　　Ｈｅｔは１−イミダゾリルもしくは３−ピリジル
、または低級アルキルにより置換されたｌ−イミダゾリ
ルもしくは３−ピリジルを表わし、またはそのピリジル
−Ｎ−オキシドを表わす） で表わされる化合物、及びその医薬として許容されうる
塩に関する。
式■（式中、Ａｒはｌ−もしくは２−ナフチル、フェニ
ル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホ
ニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、アジ
ド、アミノ、シアノ、カルボキシ、または低級アルコキ
シカルボニルから選ばれた一種または二種の置換恭によ
り置換されたフェニルを表わしｉ　　Ｈｅｔは３−ピリ
ジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；Ｒ１
はカルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形態
でエステル化されたカルボキシ、またはカルノｓｌモイ
ルを表わす）の化合物、及びその医薬として許容されう
る塩が好ましい。
式ＩＸ（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、または
低級アルキル、ハロゲン、シアンもしくはトリフルオロ
メチルにより置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔ
は３−ピリジルを表わしｉ　ＲＩ　はヒドロキシ、低級
アルコキシもしくはアミノを表わす）の前記化合物、及
びその医薬として許容されうる塩が更に好ましい。
式■（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、フルオ
ロフェニル、トリルもしくはトリフルオロメチルフェニ
ルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；ＲＩ
はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす）の化合物
、及びその医薬として許容されうる塩が特に好ましい。
次式Ｘ： （式中、Ａｒは成環式アリールを表わし；ＣＯＩ？＋は
カルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまた
はアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；
　　Ｈｅｔはｌ−イミダゾリルまたは３−ビリジル、ま
たは低級アルキルにより置換された１−イミダゾリルも
しくは３−ピリジル、またはそのビリジルーＮ−オキシ
ドを表わし；Ｘは酸素またはイオウを表わす） で表わされる化合物、及びその医薬として許容されうる
塩に関する。
前記式Ｘ（式中、Ａｒはｌ−もしくは２−ナフチル、フ
ェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはス
ルホニル）、低ｍアルコキシ、低級アルキル、ニトロ、
アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコキ
シカルボニルから選ばれた一種または二種の置換基によ
り置換されたフェニルを表わし；　　Ｈａｔは３−ピリ
ジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；Ｘは
酸素またはイオウを表わし；ＣＯＲ＋はカルボキシ、医
薬として許容されうるエステルまたはカルバモイルの形
態にあるエステル化されたカルボキシを表わす）の化合
物、及びその医薬として許容されうる塩に関する。
更に前記式Ｘ（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、
または低級アルキル、ハロゲン、シアノもしくはトリフ
ルオロメチルにより置換されたフェニルを表わし；　　
Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；Ｒ１はヒドロキシ、低
級アルコキシもり、　＜はアミノを表わす）の前記化合
物、及びその医薬として許容されうる塩が更に好ましい
。
ｎ？Ｉ　記式Ｘ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニ
ル、フルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロメ
チルフェニルを表わしｉ　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表
わし；Ｒ１　はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わ
し；Ｘは酸素またはイオウを表わす）の化合物、及びそ
の医薬として許容されうる塩が特に好ましい。
その特定の態様は、Ｘが酸素を表わすような式Ｘの化合
物に関する。
式Ｘ（式中、Ｘがイオウを表わす）の化合物が別の特定
の態様である。
次式ｘａ： （式中、Ａｒは成環式アリールを表わし；ＣＯＲ＋はカ
ルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまたは
アミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；　
　Ｈｅｔは３−ピリジルまたは低級アルキルにより置換
された３−ピリジル、またはそのＮ−オキシドを表わし
；Ｘは酸素またはイオウを表わす） で表わされる特定の態様の化合物、及びその塩に関する
。
前記式Ｘａ（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、
フェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくは
スルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ
、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコ
キシカルボニルから選ばれた一種または二種の置換基に
より置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピ
リジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；Ｘ
′は酸素またはイオウを表わしＩｃＯＲ，はカルボキシ
、医薬として許容されうるエステルの形態にあるエステ
ル化されたカルボキシ、またはカルバモイルを表わす）
の化合物、及びその医薬として許容されうる塩が好まし
い。
前記式Ｘａ（式中、Ａｒは２−ナフチル、）工ニル、ま
たは低級アルキル、ハロゲン、シアノまたはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルを表わしＨＨｅｔは
３−ピリジルを表わし；Ｘ′は酸素またはイオウを表わ
し；Ｒ１はヒドロキシ、低級アルコキシ、またはアミノ
を表わす）の化合物、及びその医薬として許容されうる
塩に関する。
前記式Ｘａ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、
フルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロメチル
フェニルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし
；Ｒ１はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わし、　
Ｘ　／は酸素またはイオウを表わす）の請求項２１記載
の化合物、及びその医薬として許容されうる塩。
特定の態様は、式Ｘａ（式中、Ｘ′が酸素を表わす）の
化合物に関する。別の特定の態様は式Ｘａ（式中、Ｘ′
はイオウの表わす）の化合物に関する。
別の本発明の特定の態様は、次式ＩＩＩｃ：Ｒ１ （式中、Ａｒは成環式アリールを表わし；　　Ｈｅｔは
ｍ−もしくはｐ−位に存在し更に３−ピリジルまたは低
級アルキルにより置換された３−ピリジルを表わし；ｍ
は１〜５の整数を表わし；ｎは０または１〜４の整数を
表わし；ＣＯＲ，はカルボキシ、または医薬として許容
されうるエステルまたはアミドの形態にある誘導された
カルボキシを表わし；Ｒ１及びＲ５は独立に水素または
低級アルキルを表わす） で表わされる化合物、及びその塩に関する。
一方式ＩＩＩｃ（式中、ｍは２，３または４の整数を表
わし；ｎは１，２または３の整数を表わし；Ａ　ｒ、　
！Ｈｅｔ、　ｃｏＬ　＋　Ｒａ及びＲ５は先に定義した
意味を有する）のｉｌ￥ｉｌ記化合物、及びその医薬と
して許容されうる塩が好ましい。
ｍ及びｎの合計が３．４または５、好ましくは５である
前記化合物が特に好ましい。
前記式Ｉｎｃ（式中、ｍは４を表わし、ｎはｌを表わし
、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、または低級アルキル
、ハロゲン、シアン、またはトリフルオロメチルにより
置換されたフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピリジルを
表わし；　ＣＯＲ，はカルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル、またはカルバモイルを表わし：Ｒ１及びＲｂは
水素を表わす）の化合物、及びその医薬として許容され
うる塩が最も好ましい。特に好ましくは、Ａｒがフェニ
ル、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリル、マタ
ハトリフルオロフェニルを表わす化合物である。
別の本発明の特定の態様は、前記式■　（式中、Ａ、Ｂ
及びＭの一種は、低級アルキリデニレンを表わし他の二
種は低級アルキレンを表わし；Ａ「は成環式アリールを
表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジル、または低級アルキ
ルにより置換された３−ピリジルを表わし；Ｒは隣接ア
ルキリデニレン不飽和炭素原子に対し第二結合を表わす
）の化合物、その医薬として許容されうるエステル及び
アミド誘導体、及びその塩に関する。
Ａ、ＢまたはＭにおけるアルキリデニレンまたはアルキ
レン鎖が１〜５の炭素原子を有するような前記化合物が
好ましい。Ａが鎖中に４個の炭素原子を有し、Ｂが鎖中
に３個の炭素原子を有し、Ｍが鎖中に２個の炭素原子を
有する該化合物が特に好ましい。八がアルキリデニレン
を表わし、更にＢ及びＭが低級アルキレンを表わす該化
合物が更に好ましい。
本発明の別の態様は、次式ｌｂ： ２ （式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ，Ｂ、ＭおよびＨｅｔは式Ｉで定
義された意味と同じ意味を有する）で表わされるそのテ
トラゾール誘導体；および該化合物の医薬として許容さ
れうる塩を形成する。
前記式Ｉｂ（式中、Ｒは水素であり、Ａは低級アルキレ
ンを表わし；Ｂは酸素、イオウ、（オキシ−、スルフィ
ニル−、スルホニル−もしくはチオ）−低級アルキレン
、低級アルキレン、低級アルケニレン、フェニレン、ま
たは直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン、酸素、ス
ルフィニル、スルホニル、またはスルホニルにより中断
された低級アルケニレン、（オキシ−、スルフィニル−
スルホニル−もしくはチオ）−低級アルキレン、低級ア
ルケニレン、または直接結合を表わし；Ｈｅｔはｌ−イ
ミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキルにより
置換された３−ピリジルを表わし；Ａｒは成環式または
複素環式アリールを表わす）の化合物、該化合物のＮ−
オキシド（ここでＨｅｔは所望により置換されたピリジ
ルを表わす）、及びその塩が好ましい。
同様に本発明は、先の構造式によってすでに定義された
化合物（ここで末端基ＣＯＯ１１またはＣＯＲ，は５−
テトラゾリルにより置換されている）に対応するテトラ
ゾールに関する。
例えば、その特定の態様は、次式ＩＶｂ：（式中、Ａ「
及びｆｌａｔは式■の化合物に対して先に定義したと同
じ意味を有する） で表わされる化合物、及びその医薬として許容されうる
塩に関する。
前記式ｒＶｂ（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル
、フェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、低級アルキル（チオ、スルフィニルもしくは
スルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ
、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコ
キシカルボニルから選ばれた一種または二種の置換基に
より置換されたフェニルを表わし；更にＨｅｔは３−ピ
リジルまたは低級アルキルにより置換された３−ピリジ
ル、またはそのＮ−オキシドを表わす）の化合物、及び
その医薬として許容されうる塩が好ましい。
式ＩＶｂ（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、また
は低級アルキル、ハロゲン、シアン、またはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルを表わし１更にＩＩ
ｅＬは３−ピリジルを表わす）の該化合物、及びその医
薬として許容されうる塩が更に好ましい。
式ＩＶｂ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、フ
ルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロメチルフ
ェニルを表わし；　　Ｈｅｔは３−ピリジルを表わす）
の化合物、及びその医薬として許容されうる塩が特に好
ましい。
本発明の特定の化合物は、例えば弐１．ｌａ。
Ｉｂ、１１，１１１．ＩＩｒａ、ｌ１ｌｂ　（これらの
式中、ＩＩｅＬは所望により置換された３−ピリジル並
びに所望により置換された１−イミダゾリルをそれぞれ
表わす）の化合物に関する。
かくして本発明はまた、式ＩＶ〜式Ｘｂ（ここで１１ｅ
【は１−イミダゾリルまたは低級アル−１−ルによって
置換された１−イミダゾリルを表わずが他の基は先に定
義した意味と同じである）の前記ピリジル置換態様に顕
示した対応する１−イミダゾリル化合物に関する。
例えば、本発明の特定の態様は、次式■：（式中、Ａｒ
は成環成子り−ルを表わし、ＣＯＲ１はカルボ：１−シ
または医薬として許容されうるエステルもしくはアミド
の形態にある誘導されたカルボキシを表わし；　　Ｈｅ
ｔは１−イミダゾリルまたは低級アルキルにより置換さ
れた１−イミダゾリルを表わす） で表わされる化合物、及びその塩に関する。
弐ＩＶ（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フェ
ニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスル
ホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ア
ジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコキシ
カルボニルから選ばれた一種または二種の置換基により
置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔは１−イミダ
ゾリルを表わし；ＣＯＲ１はカルボキシ、医薬として許
容されうるエステルの形態にあるカルボキシ、またはカ
ルバモイルを表わす）の化合物、及びその医薬として許
容されうる塩が好ましい。
弐ＩＶ（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、または
低級アルキル、ハロゲン、シアノ、またはトリフルオロ
メチルにより置換されたフェニルを表わし；　　Ｈｅｔ
は１−イミダゾリルを表わし；Ｒはヒドロキシ、低級ア
ルコキシまたはアミンを表わす）の該化合物、及びその
医薬として許容されうる塩が更に好ましい。
弐Ｎ　（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニル、フル
オロフェニル、トリル、またはトリフルオロメチルフェ
ニルを表わし；　　ｆｌａｔは１−イミダゾリルを表わ
し；］？Ｉはヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす
）の化合物、及びその医薬として許容されうる塩が特に
好ましい。
本発明の別の態様は、次式Ｉｃ： で表わされる化合物、及びその塩に関する；前記式！中
、Ａは低級アルキレンを表わし；Ｂは酸素、イオウ、低
級アルキレン、酸素、イオウ、スルフィニルもしくはス
ルホニルにより中断された低級アルキレン、（オキシ−
、スルフィニル−スルホニル−もしくはチオ）−低級ア
ルキレン、低級アルケニレン、フェニレンもしくは直接
結合を表わす；Ｍは低級アルキレン、酸素、イオウ、ス
ルフィニルもしくはスルホニルにより中断された低級ア
ルキレン、（オキシ−、スルフィニル−スルホニルもし
くはチオ）−低級アルキレン、低級アルケニレンもしく
は直接結合を表わす；またはＡ、Ｂ及びＭの一種は低級
アルキリデニレンを表わし更に他の二種は独立に低級ア
ルキレンを表わし；Ｒは水素を表わすが、もしもＡ、Ｂ
またはＭが低級アルキリデニレンを表わさない場合、こ
の場合Ｒは隣接アルキリデニレン不飽和炭素原子に対す
る第二結合を表わし：　　Ｈｅｔは１−イミダゾリル、
３−ピリジル、または低級アルキルによって置換された
ｌ−イミダゾリルまたは３−ピリジル、３−ピリジル−
Ｎ−オキシドまたは低級アルキルにより置換された３−
ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；Ａｒはｌ−もしくは
２−ナフチル、フェニルを表わし；またはハロゲン、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキル−（チオ
、スルフィニルもしくはスルホニル）、低級アルコキシ
、低級アルキル、ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル及びカルバモイル
から選ばれた一種または二種の置換基によって置換され
たｌ−もしくは２−ナフチルまたはフェニル；またはチ
エニル、ピリジル、キノリニル、またはイソキノリニル
であってこれらの各々は未置換でもあるいは環状炭素原
子上で低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンに
より置換されており；更にＷはカルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルカノイルオキシ−低級アルコ
キシカルボニル、ジー低級アルキルアミノ−低級アルコ
キシカルボニル、ビシクロ（２，２，１）−へブチルオ
キシカルボニル−メトキシカルボニル、カルバモイル、
モノー低級アルキルカルバモイル、または５−テトラゾ
リルを表わす。
前記式Ｉｃ（式中、Ａｒは低級アルキレンを表わし；Ｂ
は酸素、低級アルキレン、オキシ−低級アルキレンを表
わしここにおいて酸素は基１１ｅｔに結合している、低
級アルケニレン、フェニレン、または直接結合を表わし
；Ｍは低級アルキレン、（オキシまたはチオ）−低級ア
ルキレンを表わしくここにおいて酸素またはイオウは中
央炭素に結合している）、低級アルケニレンもしくは直
接結合を表わし；またはＭは低級アルキリデニレンを表
わし更にＡ及びＢは独立に低級アルキレンを表わし：Ｒ
は水素を表わすが、ただしＭは低級アルキリデニレンを
表わさない場合には、この場合Ｒは隣接アルキリデニレ
ン不飽和炭素原子に対し第二結合を表わし；　　Ｈｅｔ
は１−イミダグリル、３ピリジル、低級アルキルにより
置換された３−ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキ
シドを表わし；Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フェ
ニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルス
ルホニル、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、ア
ミノ、及びカルボキシから選ばれた一種または二種の置
換基により置換されたフェニル；ピリジル、キノリニル
もしくはイソキノリニルを表わし；更にＷはカルボキシ
、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルもしくは５
−テトラゾリルを表わす）の化合物、及びその塩が特に
好ましい。
とりわけ、実施例で記載した本発明の化合物、及びその
医薬として許容されうる塩が好ましい。
本発明に係る化合物およびその誘導体は、例えば、次の
プロセスによって製造できる：（ａ）次式Ｘ■： Ａｒ　　５（ｈｌｌ　　　　　　　　　　　　　（Ｘ　
Ｉ　）（式中、Ａｒは先に定義した意味を有する）で表
わされるスルホン酸又はその反応性官能性誘導体を、次
式ＸＩＩ： （式中、Ａ、Ｂ、Ｍ、ＨｅｔおよびＲは先に定義した意
味を有し、更にカルボキシ基は遊離の形態にあるかまた
は保護された形態にある） で表わされるアミンと縮合させるか、又は（ｂ）次式Ｘ
■： （式中、Ａｒ、Ｒ，Ａ、ＢおよびＩＩｅＬは先に定義さ
れた意味を有する） で表わされる化合物をウィティヒ試薬と縮合させて請求
項１の式■　（式中、Ｍは低級アルケニレンを表わす）
の対応する化合物に変えるか、又は（ｃ）式！　（式中
、Ｍは直接結合を表わし、更にＲは水素を表わす）の化
合物に対し、次式Ｘ■：夏Ｈｅｔ （式中、Ａｒ、Ａ、ＢおよびＨｅｔは先に定義した意味
を有し、更にＣ０Ｒ２はエステル化カルボキシを表わす
） で表わされる化合物のジエステルを加水分解し次いで脱
カルボキシル化するか、又は （（１）式ｒ　（式中、Ｂは低級アルキレンを表わし、
更にここにおいてＨｅｔは所望により低級アルキルによ
り置換された１−イミダゾリルを表わす）の化合物に対
し、次式Ｘ■： （式中、Ａｒ、Ａ、ＲおよびＭは先に定義した意味と同
じであり、Ｂは低級アルキレンを表わし、カルボキシは
遊離形態もしくは保護形態にあり、Ａｒ５Ｏ□Ｎｌｌは
遊離形態もしくは保護形態にあり、更にＺは反応性エス
テル化ヒドロキシを表わす）で表わされる化合物を、イ
ミダゾール又は低級アルキル置換イミダゾールと縮合さ
せるか、又は（ｅ）式Ｉ　（式中、Ｈｅｔは所望により
低級アルキルにより置換された３−ピリジルを表わし更
にＢは酸素、イオウ、オキシ−低級アルキレンもしくは
チオー低級アルキレンを表わす）の化合物に対し、式Ｘ
Ｖ（式中、Ｚはヒドロキシまたは反応性エステル化ヒド
ロキシを表わし、カルボキシは遊離形態もしくは保護形
態にあり更に＾ｒｓＯ２Ｎｌｌは遊離形態もしくは保護
形態にある）の化合物を、所望により低級アルキルによ
り置換された３−ヒドロキシピリジンもしくは３−メル
カプトピリジンのいずれかと縮合させるか、又は （「）式１　（式中、Ｈｅｔは所望により低級アルキル
により置換された３−ピリジルを表わし、更にＢは低級
アルケニレンを表わす）の化合物に対し、アルデヒド（
ここにおいて、式Ｘ■中、−緒になったＢ−Ｚはホルミ
ル−低級アルケニレンを表わす）を、所望により低級ア
ルキルにより置換された３−ヒドロキシメチルピリジン
の反応性誘導体から誘導されたウィティヒ試薬と縮合さ
せるか、又は （ｇ）式Ｉ　（式中、ＩＩｅＬは低級アルキルにより所
望により置換された３−ピリジルを表わし、更にＢは低
級アルケニレンを表わす）の化合物に対し、アルケン（
ここにおいて式ＩＶ中、−緒になったＢ−Ｚは末端低級
アルケニルを表わす）と、３−ヒドロキシビリジンまた
は低級アルキルにより置換された３−ヒドロキシピリジ
ンとへツク反応（ｆｌｅｃｋ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）の条
件下で縮合させるか、又は（ｈ）次式Ｘ■： （式中、Ａｒ　　、Ｒ，Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ　　、Ｍは先に
定義した意味を有し、更にＹはカルボキシまたは誘導さ
れたカルボキシとは異なる基であり更に本発明の化合物
に変換しうる基である） で表わされる化合物を本発明の化合物に変換するか、又
は （ｉ）式Ｉ　（式中、Ｃ００ＩＩは５−テトラゾリルに
より：〃換されている）の本発明の化合物（すなわち、
弐Ｉｂの化合物）に対し、式ＸＶＩ（式中、ＡｒＲ１Δ
、ＢおよびＭは先に定義した意味を有し、更にＹはシア
ノを表わす）の化合物を、アジ化水素又はアジ化水素の
源として作用する化合物と縮合させ； 更に所望により、保護された形態にある出発物質を用い
て前記の任意のプロセスを行い次いで生成物から保護基
を除去し；更に所望により、式■の生成物を他の式ｌの
化合物に変換し、更に所望により、得られた遊離化合物
を塩に変換し又は生成した塩を遊離化合物又は他の塩に
変換し；更に所望により、得られた異性体又はラセミ体
の’ｔｒ１．合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し
、更に所望により、ラセミ体を光学対掌体に分割する。
プ［Ｉセス（ａ）にかかる調製は、アミンからスルホン
アミドの調製に対しての周知の方法を用い、塩基、例え
ば第三アミン、例えばトリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン、ピリジン等の存在下、好ましくは適当
な塩化アリールスルホニル、好都合には塩化物を、式ｘ
Ｈのアミンと反応させることにより行われる。
ハロゲン化アリールスルホニルは、当業者に公知である
かまたは当業者に周知の方法を用いて調製することが出
来る。
式ＸＨの化合物において、カルボキシ基は、好ましくは
保護された形、例えば先に定義したごとき医薬として許
容されうるエステルもしくはアミド誘導体もしくはテト
ラゾール誘導体にある。
式Ｘｎ（特に、式中１１ｅｔは所望により置換された３
−ピリジル、例えばそのエステルとして）の出発物質は
、含まれる化合物の特定のタイプに対し連続的に適当な
方法によって調製される。このような手順を以下に掲げ
るが、これらは例えば異なる鎖長を有する本発明の他の
化合物に適用出来るものである。
弐■の化合物の調製に対して適当な式ＸＨの化合物の例
示的出発エステルは、次のような方法で調製出来る： 例えばジエチルマロネートのごときマロン酸のジー低級
アルキルエステルを３−（３−ピリジル）−プロピルハ
ロゲン化物、例えば臭化物と縮合させ例えばジー低級ア
ルキル（３−（３−ピリジル）−プロピル〕−マロネー
トジエステルを得る。ごれを例えば強塩基例えば水素化
リチウムの存在下塩基性条件のもと例えば１−ブロモ−
４−クロロブタンと縮合させ対応する４−クロロブチル
−置換マロネートジエステルを得一方これをアジ化水素
（好都合には水素化ナトリウム及びクラウンエーテルの
存在下）で処理し例えばジエチル（４−アジドブチル）
−（３−（３−ピリジル）−プロピル〕−マロネートを
得る。アジドを例えばトリフェニルホスフィンで還元さ
せ、ジー低級アルキル（４−アミノブチル’）−（３−
（３−ピリジル）−プロピル］−マロネートジエステル
を得る。ついでマロネートエステルを加水分解し更に例
えば塩酸を用いて脱カルボキシレート化し、式ＸＩＩ（
式中、Ａは１．４−ブチレンを表わし、Ｂは１゜３−プ
ロピレンを表わし、Ｍは直接結合を表わし更にＨｅｔは
３−ピリジルを表わす）の化合物を得る。ついで上記ア
ミノを、例えば標準手順に従いＬ−ＢＯＣ−（＝Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル）誘導体として保護し、エステル
、例えば低級アルキルエステルに変換しついで例えば水
素化ジイソブチルアルミニウムを用い対応するカルボキ
サルデヒドに還元する。例えば低級アルキルトリフェニ
ルホスホラニリデン−アセテートもしくはトリエチルホ
スホノアセテートを用いたウィティヒタイプの縮合並び
にひきつづき加水分解を行い、式ＸＩ（式中、Ａは１．
４−ブチレンを表わし、Ｂは１．３−プロピレンを表わ
し、Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし更にＭは１．２−エ
チレンを表わす）の対応する出発物質を、例えばそのメ
チルエステル（これは式ＩＩＩ　（式中、ｍは４であり
、ｐは３であり更にｑは０である）の化合物、またはそ
の誘導体を調製するために出発物質として用いることが
出来る）として得る。
塩化コバルト（■）の存在下例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用い、公知の方法に従ってアルファ、ヘーター不
飽和エステルの還元により、式ＸＩ（式中、Ａは１．４
−ブチレンを表わし、Ｂは１．３−プロピレンを表わし
、Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし更にＭは１．２−エチ
レンを表わす）の出発アミンを、例えばメチルエステル
として得、これは弐■の化合物の調製に対し出発物質と
して役立つ。
式ＩＶの化合物の調製に対し適当なうセミ体または光学
活性形態にある式ＸＵの化合物の例示的出発エステルは
、また次のごとき方法で調製出来る：イプシロンーカブ
ロラクトンを加水分解し６〜ヒドロキシ−ヘキサン酸に
加水分解し、これを例えばトリー低級アルキルシリルと
して保護しついで得られた酸（反応性誘導体として）を
例えば強塩基（例えばｎ−ブチルリチウム）の存在下光
学活性４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを用いて処
理することにより光学活性アミドに変換する。
臭化アリルを用いてオキサゾリジノン誘導体をアルキル
化すると、精製及び水素化リチウムホウ素を用いた還元
後、例えば光学活性２−アリル−６（トリー低級アルキ
ルシリルオキシ）−ヘキサノールを得これは対応するヨ
ウ化物に変換される９ヨウ化物を、強塩基例えばリチウ
ムジイソプロピルアミドの存在下し一ブチルアセテート
と縮合させ、光学活性８−（トリー低級アルキルシリル
オキシ）−４−アリルオクタン酸し一ブチルエステルを
得る。ヘック（ｌｌｅｃｋ）反応の条件下３−ブロモピ
リジンと縮合させ、光学活性８−ヒドロキシ＝４−　（
３−（３−ピリジル）−プロブ−２−エニル］−オクタ
ン／ｌｔ−ブチルエステルを得、これは公知の方法及び
本発明に例示した方法に従い式Ｉａ（式中、Ｂは１．３
−プロブ−２−エニレン）の対応化合物を調製するため
、８−アミノ−４（５−（３−ピリジル）−プロブ−２
−エニル〕オクタン酸む−ブチルエステルに変換出来る
。
或いはまた、最初にアルコールを水素添加しついで８−
アミノ−４−（３−（３−ピリジル）−プロピル］−オ
クタン酸ｔ−ブチルエステルに変換する。
別に、弐■の化合物を調製するのに適当な式ＸＨの例示
的出発エステルは、次のごとく調製することも出来る： ２−オキソシクロペンタンカルボン酸の低級アルキルエ
ステルを、臭化アリルでアリル化し、１−（２−プロペ
ニル）−２−オキソシクロペンタンカルボン酸の低級ア
ルキルエステルを得る。無水アンモニアで処理し、５−
カルボキシ−オクト−エノン酸アミドのエステルを得る
。塩化チオニルで処理し、５−カルボニル−オクト−７
−ニンニトリルのエステルを得る。エステルを、例えば
水素化ナトリウムホウ素で還元し対応するアルコールを
得る。その反応性エステル、例えばメタンスルホニルエ
ステルを、マロン酸ジエステルと反応させ、得られたマ
ロン酸エステルを脱カルボキシル化し、４−（３−シア
ノプロピル）−６−ヘプテン酸のエステルを得、ついで
これをヘック反応の条件下３−ブロモピリジンと反応さ
せ４（３−シアノプロピル）−７〜（３−ピリジン）−
６−ヘプテン酸のエステルを得、これを当業者に周知の
条件で例えば炭素上のロジウム触媒を用いエタノール性
アンモニア中で水素添加し、８−アミノ−４−［３−（
３−ピリジル）−プロピル］−オクタン酸のエステルを
得る。
別に、２−オキソシクロペンタンカルボン酸の低級アル
キルエステルを、例えば臭化プロパルギルと縮合させ、
■−（２−プロピニル）−２−オキソシクロペンクンカ
ルボン酸の低級アルキルエステルを得、ついでこれを上
述のごとく反応させ４−（３−シアノプロピル）−６−
ヘプテン酸の対応エステルを得ついでこれを変形された
ヘック反応（Ｄ、Ｅ、アメス等、シンセシス１９８１．
３６４に記載のごとく）の条件のもとで３−ブロモピリ
ジンと反応させ、４−（３−シアノプロピル）−７−（
３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を得、これを公知の条
件下で例えば木炭上のパラジウムの存在下で水素添加し
、８−アミノ−４−（３−（３−ピリジル）−プロピル
〕−オクタン酸の低級アルキルエステルを得る。
式ＸＩＩ（式中、Ｂは酸素またはオキシ−低級アルキレ
ンを表わし更にＨｅｔは３−ピリジルを表わす）の出発
物質は、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカ
ルボキシルレートの存在下、アルコール中間体を３−ヒ
ドロキシピリジンと縮合させることによって調製出来る
。例えば、エチル７−ジアツー５−ヒドロキシ−ヘプタ
ノエートを、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾ
ジカルボキシレートの存在下、３−ヒドロキシピリジン
と縮合させ、７−ジアツー５−（３−ピリジルオキシ）
−ヘプタノニー１・を得、これを弐Ｘ１ｌ（式中、Ａ及
びＭは（ＣＨＩ）：ｌを表わし、Ｂは酸素を表わし史に
Ｈｅｔは３−ピリジルを表わす）の対応アミンに還元す
る。
式■の化合物の調製に適当な式ＸＨの化合物の例示的出
発エステル化合物は次のように調製出来る： ５．６−シヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オンを、第一銅
塩の存在下、ビニルリチウムで処理し４−エチニル−テ
トラヒドロ−２ＩＩ−ビラン−２−オンを得、これをヘ
ック縮合（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４３．２９５２（
１９７８）、例えばＰｄ　（ＯＡｃ）　を及びトリー〇
−トリルホスフィンの存在中）の条件のもとて３−ブロ
モピリジンで処理し、４−　（２−（３−ピリジル）エ
チニルクーテトラヒドロ−２０−ビラン−２−オンを得
る。ラクトンを、例えば水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを用いて対応するラクトールに還元し、これをウィテ
ィヒ縮合の条件下メチル（トリフェニルホスホラニリデ
ン）−アセテートをもっと縮合させ、メチル７−ヒドロ
キシ−３（２−（３−ピリジル）−エチニル］−ヘフト
２−エノエートを得る。ついで２個の二重結合を、木炭
に担持したバラジューム触媒の存在下、例え、ば水素を
用いて飽和させ、メチル７−ヒドロキシ５−（２−（３
−ピリジル）−エチル〕−ヘプタノエートを得る。アル
コールを反応性中間体、例えばメシレート誘導体に変換
し、例えばシアン化ナトリウムを用いて処理し、ニトリ
ルを得、ついでこれを式ＸＩＩ（式中、Ｈｅｔは３−ピ
リジルを表わし、Ａ及びＭは１．３−プロピレンを表わ
し更にＢは１．２−エチレンを表わす）のアミンのエチ
ルエステルに還元する。
弐■の化合物の調製に適した式ＸＩＩの化合物の例示的
出発エステルは次の方法で調製出来る：例工ば５−カル
ボキシペンチル−トリフェニルホスホニウムプロミドと
３−ビリジン力ルポキザルデヒドとのウィティヒ縮合に
より、７−ピリジル）−ヘプト−６−エノン酸が得られ
、これを例えばメチルエステルに変換する。Ｎ−ブロモ
コハク酸イミドで処理し、ひきつづき水素化ナトリウム
で処理して、エポキシド２−（３−ピリジル’）−３−
（４−メトキシカルボニルブチル）−オキシランを得る
。ルイス酸もしくはプロトン酸、例えばヨウ素亜鉛もし
くはｐ−１ルエンスルホン酸を用いて転位させると、ケ
トン、メチル７（３−ピリジル）−６−オキツヘブタノ
エートを得る０例えばジエチルシアノメチルホスホ２−
トを用いてウィティヒタイプ縮合並びに水素添加により
、式ＸＩＩ（式中、Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし、Ａ
は１．２−エチレンを表わし、Ｂはメチレンを表わし更
にＭは１．４−ブチレンを表わす）のアミンのメチルエ
ステルを得る。
式■の化合物の調製に適した式ＸＨの化合物の例示的出
発エステルは次のように調製出来る：メチル３−オキソ
−ヘプト−６−エノエートは、例えば水素化ナトリウム
の存在下臭化アリルを用いてメチルアセトアセテートと
縮合させることによって調製される。ヘック縮合の条件
のもと、３−ブロモ−ピリジンと縮合させメチル７−ピ
リジル）−３−オキソ−ヘプト−６−エノエートを得る
。水素化ナトリウムの存在下例えば４ヨードブチロニト
リルとその縮合により、２−（３−シアノプロピル）−
７−（３−ピリジル）３−オキソ−ヘプト−６−エノエ
ートを得る。
ジメチルスルホキシド／水に溶解した例えば塩化ナトリ
ウムを用いその脱カルボキシル化により、１（１−（３
−ピリジル）−６−オキラージクー９エンニトリルを得
る。これを、トリエチルホスホアセテートを用いてウィ
ティヒタイプ縮合にゆだねひきつづき例えばメタノール
／アンモニア中例えばラネイニッケル触媒を用いて水素
添加することにより、エチル７−（３−ピリジル）−３
−（５−アミノペンチル）−ヘプト−２−エノエートを
得る。更にＰｄ　／Ｃ触媒を用い水素添加し、弐Ｘｎ（
式中、Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし、Ａは１．５−ペ
ンチレンを表わし、Ｂは１．４−ブチレンを表わし更に
Ｍはメチレンを表わす）のアミンをエチルエステルとし
て得る。
式■の化合物の調製に対し適当な式ＸＨの化合物の例示
的出発エステルを次のように調製することが出来るニ ジエチルマロネートを、例えば５−ブロモベント−１−
エンでアルキル化し、ジエチルベント−４−エニルーマ
ロネートを得る。これを、ヘック縮合の条件のもと３−
ブロモピリジンと反応させ、ジエチル（５−（３−ピリ
ジル）−ベント−４エニル〕−マロネーｔ４得る。オレ
フィンを、例えばバラジューム触媒の存在下で水素添加
しついで得られた置換マロネートを再び、例えば６−ブ
ロモカプロニトリルでアルキル化し、ジェチル（５−（
３−ピリジル）−ペンチル〕−（５−シアノペンチル）
−マロネートを得る。ニトリルを例えばラネイニッケル
及びアンモニアの存在下水素を用いてアミンに還元し、
ジエチル（５−（３−ピリジル）−ペンチル）−（６−
アミンへキシル）−マロネートを得、これを水素添加し
ついで例えば塩酸を用いて脱カルボキシル化し、式ＸＩ
Ｉ（式中、Ｈｅｔは３−ピリジルを表し、Ａは１．６ヘ
キシレンを表わし、Ｂは１．５−ペンチレンを表わし更
にＭは直接結合を表わす）のアミンを得、これを、エタ
ノール性塩酸を用いて例えばメチルエステルに変換する
ことが出来る。
式■の化合物の調製に対し適当な式ＸＨの化合物の例示
的出発エステルは次のように調製することが出来る： ３−ピリジンアセトニトリルを、例えばメチル６−ブロ
モヘキサノエートでアルキル化する。得られたニトリル
を、例えば水素添加により式ＸＩＩ（式中、Ｈｅｔは３
−ピリジルを表わし、Ａはメチレンを表わし、Ｂは直接
結合を表わし史にＭは１５−ペンチレンを表わす）のア
ミンのメチルエステルに還元する。
弐■の化合物の調製に適当な式Ｘ■の化合物の例示的出
発エステルは、すでに上述のごとく、適当なアルデヒド
から、例えばメチルトリフェニルホスホラニリデン−ア
セテートもしくはトリエチルホスホノアセテートと縮合
させることにより調製することが出来る。例えば、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護された、還元
、加水分解及びジエチル（４−アジドブチル）−（３−
（：３−ピリジル）−プロピル］−マロネートの脱カル
ボキシル化により得られたオメガ−アミノ酸を、エチル
エステルに還元しついで例えば水素化ジイソブチルアル
ミニウムを用いてアルデヒドに還元する。ついでアルデ
ヒドを、例えばエチルトリフェニルホスホラニリデン−
アセテートと縮合させついで酸を用い選択的にＮ−脱保
護し、式Ｘ■（式中、Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし、
Ａは１．４−ブチレンを表わし、Ｂは１．３−プロピレ
ンを表わし更にＭは１．２−エチレンを表わす）の中間
体をエチルエステルとして得る。
式１１１ａの化合物の調製に対して適当な式Ｘ■の化合
物の例示的出発エステルは次のように調製出来る： 例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして、保護され
たヘキシ−５−エノールをｍ−クロロ過安息香酸で処理
してエポキシドに変換する。エポキシドをリチウムアセ
ナリドで開環し、■−テトラヒドロピラニルオキシー５
−ヒドロキシ−オクト−７−インを得る。変形されたヘ
ック反応の条件のもと３−ブロモピリジンで処理し、ｌ
−テトラヒドロピラニルオキシ−５−ヒドロキシ−３（
３−ピリジル）−オクト−７−インを得、これを、例え
ば木炭に担持したパラジュームの存在下で水素添加し、
テトラヒドロピラニルオキシ−５−ヒドロキシ−３−（
３−ピリジル）−オクタンを得、一方これを５−０−ト
シル誘導体に変換し、例えば塩基の存在下エチルチオア
セテートと縮合させ、１−テトラヒドロピラニルオキシ
−５（エトキシカルボニルメチルチオ）−８−（３−ピ
リジル）−オクタンを得る。テトラヒドロピラニル保護
基を、標準条件下で除去しついでアルコールを標準条件
、例えばメシレートを介して、式ＸＩＩ（式中、Ｎｅｔ
は３−ピリジルを表わし、Ａは１．４−ブチレンを表わ
し、Ｂは１．３−プロピレンを表わし更にＭはチオメチ
レンを表わす）のアミンに変換する。同様にＭは例えば
オキシメチレンを表わす中間体を、エチルチオアセテー
トの代わりにエチルヒドロキシアセテートを用いて得ら
れる。
式［Ｉ［ｃ（式中、ｍは４であり、ｎは２であり、Ｒ１
及びＲ１は水素であり更にＨｅｔはｍ−（３−ピリジル
）である）の例えば例示的化合物の調製に適した式ＸＩ
Ｉ（式中、Ａ及びＭは低級アルキレンを表わし更にＢは
フェニレンを表わす）の酸のエステルとして、出発物質
を次のように調製することが出来る： ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ピリジ
ンを、ヘキサメチルジチン、塩化リチウム及びテトラキ
ス−（トリフェニルホスフィン）パラジュームの存在下
、エチルｍ−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）
−フェニルアセテートと縮合させエチルｒｎ−（３−ピ
リジル）−フェニルアセテートを得る。生成物を、アル
ファー（４−クロロブチル）−置換フェニル酢酸エステ
ルを得るため１−ブロモ−４−クロロブタンでアルキル
化する。ついでエステルを還元してアルデヒドを得、こ
れを例えばメチル（トリフェニルホスホラニリデン）−
アセテートと縮合させる。得られたアルファ、ベーター
未飽和エステルを飽和し、メチル８−クロロ−４−（ｍ
−（３−ピリジル）−フェニル〕−オクタノエートを得
、これを本発明で記載した方法に従って、メチル８−ア
ミノ−４−（ｍ−（３−ピリジル）−ペンチル〕−オク
タノエートに変換する。
式［１Ｉｂ（式中、ｍは３であり、ｎは２であり、ｐ′
は０であり、Ｒ１及びＲｂは水素であり更に１１ｓｔが
３−ピリジルである）の化合物の調製に適した式ＸＩＩ
の化合物の例示的出発エステルは次のように調製出来る
： 最初にヘキス−５−エノン酸を、例えばｍ−クロロ−過
安息香酸を用いて対応するエポキシドに変換しついでジ
アゾメタンでエステル化しメチルエステルとし、ついで
これをリチリウジイソプロビルアミド（ＬＤ＾）の存在
下アセトニトリルと縮合させ、メチル７−ジアツー５−
ヒドロキシ−ヘプタノエートを得る。トリフェニルホス
フィンの存在下、３−ヒドロキシピリジンと縮合させつ
いでニトリルを還元し、メチル８−アミノ−３−（３−
ピリジルオキシ）−オクタノエートを得る。
プロセス（ｂ）による調製を、炭素鎖を拡張するため、
当業者に周知の方法に従い、例えばウィティヒ反応にお
いて式Ｘ■のアルタしドを、低級アルカン酸エステルの
末端トリフェニルホスホラニリデンもしくはジー低級ア
ルキルホスホノＢｇ　”Ｊ−体と、例えばトリー低級ア
ルキルホスホノ−低級アルキルカルボキシレートもしく
は低級アルキル（トリフェニルホスホラニリデン）−低
級アルキルカルボキシレートと縮合させ、式Ｉの対応す
る化合物またはその誘導体（ここでＭは低級アルキレン
を表わす）を得る。
本発明の更に特定の対応において、次式Ｘ■：（式中、
Ａｒ　＋　ｍ　、ｐ　、Ｑは例えば式Ｉｌｌで定義した
意味と同じである） で表わされるカルボキサルデヒドを、ウィティヒタイプ
の条件のもと、ホスホノ耐酸のトリー低級アル；１−ル
ーエステルもしくは（トリフェニルホスホラニリデン）
−酢酸の低級アルキルエステルと縮合させ、式Ｉｌｌ　
（式中、ＣｏＩ２．はエステルの形態で誘導されたカル
ボキシを表わす）の対応する化合物を得、ついで得られ
た化合物を、例えば水素添加することにより本発明の他
の化合物に変え、例えば式！　（式中、Ｍは低級アルキ
レンを表わす）の、特に式Ｈの、本発明の対応する化合
物を得る。
出発カル、ｊ＜　＝１−サルデヒドは、例えば各りのカ
ルボン酸誘導体、例えばエステル、ラクトースまたは酸
塩化物を、当業者に公知の条件のもと更に本発明で説明
したごとく、還元することにより調製することが出来る
。
例えば、式■（式中、ｍが４であり、ｑが０であり更に
ｐが３である）の化合物を調製するため１、式Ｘ■の対
応する出発アルデヒドは次のように調製されるニ ジエチル（４−アミノブチル）　”　（３−ピリジル）
−プロピル）−マロネート（この調製は弐■の化合物の
調製に対してプロセス（ａ）のもとで上記のごとく記載
されている）を、例えばプロセス（ａ）のもとで記載さ
れるごとく、式ＸＩのスルホン酸の反応性官能性誘導体
、例えば塩基の存在下アリールスルホニルハロゲン化物
で処理する。得られたマロネートエステルを、ついで加
水分解し更に例えば塩酸を用いて脱カルボキシル化し、
６−（アリールスルホンアミド）−２−（３−（３−ピ
リジル）−プロピル〕−ヘギナン酸を得、一方これを、
例えば低級アルカノールの存在下塩化チオニルで処理し
、対応する低級アルキルエステルを得る。還元剤、例え
ば水素化ジイソブチルアルミニウムを用い低温でそれを
処理することにより対応する６−（アリールスルホンア
ミド）−２−（３−（３−ピリジル）−プロピル〕−ヘ
キサノールを得る。
鎖を延長するプロセス（ｂ）は、特に式ｒＶ　及び式Ｉ
Ｖａの化合物の調製に対し適当である。
プロセス（Ｃ）による脱カルボキシル化は、マロネート
の脱カルボキシル化に対して１．１知の方法に従い、例
えば強酸、例えば塩酸、好都合には酢酸の存在中高温で
処理することにより、或いはまた更に以下に述べるごと
き方法で処理することにより行われる。
未置換されたマロネート誘導体である、出発物質は、−
ｉにマロン酸ジエステルの連続的二重アルキル化及びひ
きつづき更に当業者に公知の方法及び本発明で説明する
方法に従って適当な変換を行うことにより調製される。
例えば式■の化合物の調製に適し６た式ＸＩＶの例示的
出発物質は次のごとく調製出来る：アミン、例えばジエ
チル（５−（３−ピリジル）ペンチル）−（６−アミノ
へキシル）−マロネート（この調製は、プロセス（ａ）
のもとで概説されている）を、塩基の存在のもと、標準
条件下、式Ｘ１の適当なスルホン酸誘導体、例えばハロ
ゲン化アリールスルホニルで処理し、対応するアリール
スルホンアミド−置換マロネートエステルを得る。
所望により置換されたイミダゾールとプロセス（ｄ）に
かかる縮合は、そのまままたは塩基、例えばトリエチル
アミンもしくはピリジンの存在下、不活性溶剤例えばア
セトニトリルもしくはジメチルホルムアミドの溶剤中、
室温〜使用する溶剤の沸点近くの温度で当業者に周知の
Ｎ−アルキル化法に従い行うことが出来る。
本発明で言及した反応性エステル化ヒドロキシ基は、脱
離基を表わし、特に強酸、特に塩酸、臭化水素もしくは
ヨウ化水素酸、硫酸により、または強有機酸、特に強有
機スルホン酸、例えば脂肪族もしくは芳香族スルホン酸
、例えばメタンスルホン酸、４−メチルフェニルスルホ
ン酸もしくは４−ブロモフェニルスルホン酸によりエス
テル化されたヒドロキシを表わす。このような反応性エ
ステル化ヒドロキシ基は、特にハロ、例えばクロロ、ブ
ロモまたはヨード、または脂肪族もしくは芳香族置換ス
ルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ、フェ
ニルスルホニルオキシもしくは４−メチルフェニルスル
ホニルオキシ（トシルオキシ）である。
式Ｘ■の化合物において、カルボキシ法は好ましくは保
護された形で存在し、例えば上述のごとき医薬として許
容されうるエステルもしくはアミド誘導体またはテトラ
ゾール誘導体の形で存在する。
式ＸＶ（式中、カルボキシは、エステル化されたカルボ
キシを表わすＣＯＲ，基として保護されている）の出発
物質は、対応するアルコール（又はヒドロキシを表わす
）から、反応性エステル化誘導体（例えばここにおいて
Ｚはハロ（例えばブロモまたはヨウド）、アリールスル
ホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシを表わす
）に、周知の条件下で変換することにより調製される。
ヒトｌ′Ｉキシエステル前駆物質は、−・方例えば適当
な置換ラクトンを開環するごとにより得ることが出来る
。
次代Ｘ　Ｖ　ａ　： （式中、ＣＯＲ、はエステル化されたカルボキシを表わ
し、Ｚはメチルスルホニルオキシを表わし、ｍは４を表
わし、ｎは２を表わし、ｐは２を表わし、史に式ＩＶａ
（式中、１１８（はｌ−イミダゾリルを表わす）の対応
する化合物を１１４製するため適当である） の代表的出発物質は次のごとく調製出来る：４−（ｐ−
メトキシフェニル）−ブタノールを、ナトリウム及び液
体アンモニアで還元し、ひきつづき酸性加水分解により
４−（４−ヒドロキシブチル）−シクロへラス−３−エ
ノンに変換する。
二重結合を水素添加により還元しついでラクトン形成に
対するバイヤービリガー酸化条件のもと、例えばｍ−ク
ロロ過安息香酸を用いイプシロン−カプロラクトン誘導
体４＝（４−ヒドロキシブチル）−６−ヘキサノラクト
ンを得ろ。ついでアルコールを標準方法に従い、例えば
メシレートａＭ　”Ｌ体を介してアジドに変換しこれを
、例えば水素添加により対応するアミンに還元し、つい
でこれをハロゲン化アリールスルホニル（プロセスａに
記載したごとく）と縮合させ、対応する４−〔４（アリ
ールスルホンアミド）−ブチル〕−６−ヘキサノラクト
ンを得る。ラクトン環を、水溶性塩基で開環しヒドロキ
シ酸を得一方これを例えば塩化チオニルの存在下アルコ
ールを用いてエステル化し、得られたヒドロキシエステ
ルを式ＸＶａの上記メタンスルホニルオキシ誘導体に変
換する。
或いはまた、ラクトンを、エタノール中ヨウ化トリメチ
ルシリルを用いて直接開環し、式ＸＶａ（式中、Ｒ１は
エトキシを表わし更にＺはヨードを表わす）のヨードエ
ステルとする。
史に、式ＸＶａ　（式中、ＣＯＲ，はエステル化カルボ
、１−シを表わし、Ｚはヨードを表わし、ｍは４であり
、ｎは２であり、ｐは３である）の代表的出発物質、す
なわちこれは弐ＩＶ（式中、Ｈｅｔはｌイミダゾリルを
表わす）の化合物（式ＩＶｃの化合物）は、例えば次の
ごとく調製出来る：２−エトキシカルボニルシクロペン
タノンを、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、３−
テトラヒドロピラニルオキシ−１−ブロモプロパンでア
ルキル化し２−エトキシカルボニル−２−〔３−（テト
ラヒドロピラニルオキシ）・プロピルコシクロペンタノ
ンを得る。アンモニアガスを用いてシクロペンタノン環
を開環し、５−エトキシルボニル−５−（３−（テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−プロピル〕−バレルアミドを
得る。ついでエステル及びアミド部分を、例えば水素化
リチウムアルミニウムを用いて還元し、６−アミノ−２
−（５−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル］−
ヘキサノールを得、これをハロゲン化アリールスルホニ
ルで処理し、対応する６−アリールスルボンアミド−２
−（３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル］−
セキサノールを得る。ヒドロキシ部分を、反応性誘導体
、例えばヨード誘導体に変換し、ついでこれを強塩ノ、
（、例えばＬＤＡの存在下例えばし−ブチルアセテート
と縮合させ、８−アリールスルホンアミド−４［（３−
テトラヒドロピラニルオキシ）〜プロピル］−オクタン
酸のｔ−ブチルエステルを得る。
テトラヒドロピラニル保護基を除去しついでアルコール
をヨード（メタンスルホニルエステルを介して）に変換
して、式ＸＶａ　（式中、Ｚはヨードを表わし、ｍは４
であり、ｎは２であり更にｒ）は３である）の対応する
エステル中間体を得る。
弐Ｘ■の化合物と縮合させるため出発物質として用いら
れるイミダゾールは、公知であるかまたは公知の方法に
従って調製される。
例えば式ＸＶａの中間体において、−３ｏ２Ｎｌｌ　−
基は、イミダゾールとの縮合前に、Ｎ−アシル誘導体、
例えばｔ−ブトキシカルボニル誘導体の形で保護される
。
プロセス（ｅ）による縮合は、例えば弐Ｘ■（式中、Ｚ
はヒドロキシを表わし更にカルボキシ基は好ましくはエ
ステル化されている）の化合物を、所望により低級アル
キルにより置換された３−ヒドロキシピリジンと、トリ
フェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレー
トの存在下、不活性溶剤例えば塩化メチレン中で反応さ
せることによって行われる。
或いはまた別に、プロセス（ｅ）による縮合ば、例えば
式ＸＶまたはＸＶａ　（式中、Ｚは反応性エステル化ヒ
ドロキシを表わし、カルボキシル基は好ましくはエステ
ル化されており更に−ＳＯ□Ｎｌ＋は保護されることが
出来る）の化合物を、例えば所望により置換された３−
ヒドロキシピリジンもしくは３−メルカプトピリジンの
アルカリ金属塩と、不活性の極性溶剤中で反応させるこ
とによって行うことが出来る。
式Ｘｖ及びＸＶａの化合物を含む更にその保護された形
態にある出発物質は、例えばプロセス（ｄ、）のもとで
本発明中で記載したごとく、或いはまた公知の方法で調
製される。
プロセス（ｆ）による縮合は、弐Ｘｖによって定義され
たごときアルデヒドと例えば、３−ピリジルメチルトリ
フェニルホスホニウムハロゲン化物を、強無水塩基、例
えばｎ−プチルリウチムもしくはカリウムＬ−ブトキシ
ドで処理することによって得られる（３−ピリジルメチ
レン）−１〜リフヱニルホスホランと縮合させることに
より、ウィティヒ条件に対する公知の方法に従って行わ
れる。
出発アルデヒドは、（例えばジメチルスルホキシド／塩
化オキサリルを用い）式Ｘ■の対応するアルコールのス
ワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により調製出来る。
プロセス（ｇ）による方法は、ハロゲン化アリールを用
いアルケンのへツクの縮合に対し当業者に公知の縮合条
件のもと更に本発明で記載したごとく行うことが出来る
。
例示的出発物質は次のごとく調製出来るニジクロペンタ
ノン−２−カルボン酸のエチルエステルを、臭化アリル
を用い一ζアルキル化し、２−アリル−２−エトキシカ
ルボニル−シクロペンタノンを得、アンモニアで処理し
５−エトキシカルボニル−・オクト−７−エン酸アミド
を得る。水素化リチウムアルミニウムで還元し、５−ヒ
ドロキシメチル−オクト−７−エニルアミンを得る。
適当なハロゲン化アリールスルホニルと縮合させ、Ｎ−
アリールスルボニル−５−ヒト［１キシメチル−オクト
−７−エニルアミンを得これは酸化され°ζ対応するア
ルデヒドとなる。ついでアルデヒドを例えばメチル（ト
リフェニルホスホラニリデン）−アセテートとウィティ
ヒタイプ反応で縮合させ、Ｃ１１２−ＣＩＩ＝Ｃ１１２ で表わされる化合物を得、ついでこれを例えば、低級ア
ルキルにより所望により置換された３−フロモピリジン
とへツタ反応の条件のもとで縮合させ、次式 ％式％ （式中、Ａｒは先に定義した意味を有し史にＩＩｅＬは
低級アル−１−ルにより所ｅｔｉにより置換された３ピ
リジルを表土）ず） で表わされる化合物を得る。二重結合を水素添加して、
式ＩＩＩ　（式中、ｍは４であり、ｑは０であり更にｐ
は３である）の対応する化合物及び／または弐■の対応
する化合物を得る。
プロセス（１＋　）は、基Ｙを、カルボキシまたは医薬
として許容されうるエステルもしくはアミドの形態にあ
る誘導されたカルボキシに変換することが含まれ更に公
知の方法に従って行われる。変換可能な基Ｙの例は、ヒ
ト１１；１−ジメチル、ホルニル、シアノまたはハロメ
チルである。
プ［ｌセス（ｉ）は、例えばハト［１ン等（Ｃｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣＩ＋ｅｍｉｓｔ
ｒｙ、　Ｖｏｌ、Ｃｐｐ、４０７〜４０９（１９７９）
　）に記載されるごとく、好ましくは不活性溶剤、例え
ばジメチルホルムアミドまたはテ１−ラしドロフラン中
で、更に約５０°〜２００°Ｃのａ；温で、所望により
酸の存在下、テトラゾールの調装に対し当業者に周知の
方法に従って行われる。
アジ化水素酸の源は、例えばその金属もしくはアンモニ
ウム塩または有機金属誘導体、例えばアジ化トリブチル
錫である。
ニトリル出発物質は、例えば式Ｉの化合物の対応する第
一アミドから、ピリジン、またはジメチルホルムアミド
に熔解した塩化チオニルの存在中無水酸フッ化酢酸のご
とき脱水剤を用いて処理することにより好ましく調製さ
れる。
式１の化合物のアミドは、例えば対応するカルボン酸を
酸ハロゲン化物に変換しひきつづき適当なアミンで、例
えば第一アミドを得るため、゛アンモニアで処理するこ
とにより調製出来る。或いはまた、アミドは、対応する
低級アルキルエステルのアミツリシスにより調製出来る
。
上記プロセスにおける任意の反応性エステル化ヒドロキ
シ基は、強酸、特に強無機酸、例えばハロゲン化水素酸
、特に塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または硫酸によ
る、或いはまた強酸、特に強有機スルホン酸、例えば脂
肪族もしくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、４−メチルフェニルスルホン酸もしくは４−ブロモ
フェニルスルホン酸によりエステル化されたヒドロキシ
である。該反応性エステル化ヒドロキシ店は、特にハロ
、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、または脂肪族
もしくは芳香族置換スルホニルオキシ、例えばフェニル
スルホニルオキシもしくは４−メチルフヱニルスルホニ
ルオキシ（トシルオニトシ）である。
本発明で記載した方法により本発明の化合物に変換され
る出発物質及び中間体において、存在する官能基、例え
ばカルボニル（ホルニルまたはテト）、カルボキシ、ア
ミノ、ヒドロキシ及びスルフヒドリル基は、所望により
合成有機化学において通常の保護基により保護される。
保護されたカルボニル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキ
シ及びスルフヒドリル基は、分子構造を破壊することな
（または他の好ましくない副反応が生起することなく温
和な条件のもと遊離カルボニル、カルボキシ、アミノ、
ヒドロキシ及びスルフヒドリル基に変換されうるような
基である。
これらの条件及びそれらの導入及び除去に合致する周知
の保護基は、例えばＪ、Ｆ、マツクオミー（ＭｃＯｍｉ
ｅ）　’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓＬｒｙ」、７’ルナムプ
レス、ロンドン、ニューヨーク、１９７３年において、
Ｔ、獣グリーンｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　、ウ
イレー、ニューヨーク、１９８４年において、更にまた
ｒ　ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ　Ｊ第１巻、シュレーデル
及びループング、アカデミイクブレス、ロンドン、ニュ
ーヨーク、１９６５年において記載されている。
得られた本発明の化合物は、常法に従い互いに変換出来
る。従って、例えば得られたエステルは、水性アルカリ
、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは水酸化物を用いて
加水分解される。得られた有機酸は、例えば該未置換も
しくは置換アルカノールまたはその反応性エステル誘導
体、例えばハロゲン化アルキル、またはジアゾアルカン
を用いてエステル化される。本発明の化合物は、遊離酸
の場合、また常法により金属もしくはアンモニウム塩に
変換される。本発明の塩基性化合物はまた常法により酸
付加塩に変換される。
得られた遊離酸もしくは塩基は、それを、当量の対応す
る塩基、塩基性塩、酸もしくはイオン交換剤と反応させ
ることにより、対応する金属、アンモニアもしくは酸付
加塩にそれぞれ変換される。
遊離化合物、及びその塩との間には密接な関係があるこ
とを考慮すれば、本発明の化合物、または中間体がそれ
に関連して言及されている場合には、対応する塩もまた
意図される。ただしそのようなことが条件下で可能もし
くは適当な場合である。
それらの塩を含む化合物はまた、それらの水和物の形態
で得られ、或いはまた結晶化に対して用いられる他の溶
剤を含有しうる。
一種またはそれ以上の二重結合を存する本発明の化合物
は、本発明の対応する飽和化合物に変換される。このよ
うな変換は、例えばロジュム、ニッケルもしくは白金触
媒の存在下、極性媒質中当業者に周知の手順を用い例え
ば接触水素化により更に実施例で説明されるごとく行わ
れる。
出発物質及び方法の選択に応じて、新規化合物は、可能
な異性体の一種またはそれらの混合物の形態で、例えば
実質的に純粋な幾何異性体（ＺまたはＥ、シスまたはト
ランス）、光学異性体（対字体）、ラセミ体、またはそ
れらの混合物の形態で存在しうる。前述の可能な異性体
またはそれらの１１２合物は、本発明の範囲内にある。
前記化合物の幾何異性体もしくは光学異性体の混合物が
得られる場合、それらはそれら自身公知の方法により、
例えば分別蒸留、結晶化及び／またはクロマトグラフィ
法により個々の異性体に分離出来る。ラセミ体生成物は
同様に−５例えばそれらのジアステレオマー塩の分離に
より光学対掌体に分割することが出来、例えば塩基性化
合物に対しては、ｄ−もしくは１−（タートレート、マ
ンプレートもしくはサンファスルホネート）塩の分別結
晶化により、または酸性化合物に対しては、ｄ−もしく
は１−（アルファーメチルヘンジルアミン）、ジンコニ
デン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、
ジヒドロアリエチルアミン、ブルシンまたはストリキニ
ン）−塩の分別結晶により光学対掌体に分割出来る。
上記反応は、好ましくは反応試剤及びその溶剤に不活性
な希釈剤の存在もしくは非存在下、アルカリ性もしくは
酸性縮合剤もしくは他の試剤の存在もしくは非存在下及
び／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温で好
ましくは溶剤の沸点近くの温度で、大気圧もしくは加圧
下で標準方法に従って行われる。
本発明は更に、該プロセスの任意の変法を含むものであ
り、ここにおいてプロセスの任意の工程で得ることの出
来る中間生成物は、出発物質として用いられ更に残りの
任意の工程が行われるか、或いはプロセスがその任意の
工程で中断されるか、またはこの場合出発物質が反応条
件下で形成され、或いはその場合反応成分がそれらの塩
または光学的に純粋な対掌体の形態で用いられる。
好都合には、これらの出発物質は、好ましいものとして
先に示された化合物を形成するような該反応において用
いられるべきである。
本発明はまた、医薬組成物、トロンボキサン抑制、すな
わち哺乳動物におけるトロンボキサン依存性状態もしく
は症候群の治療もしくは予防に対し有用なトロンボキサ
ン合成阻害及びトロンボキサンレセプター遮断作用を有
する特に医薬組成物の調製に対する本発明の化合物の使
用に関する。
本発明にかかる医薬組成物は、トロンボキサン作用の抑
制に起因する症状または症候群、例えば閉塞性血管症状
の治療または予防に対し、ヒトを含む哺乳動物に対し経
腸、例えば経口もしくは直腸、経皮及び非経口投与（温
浸を含む）に適当な組成物である、これらは一種または
それ以−トの医薬とて適当な担体とともに本発明の化合
物の有効なトロンボキサン活性抑制量を含んでなる。
本発明の薬理活性化合物は、該化合物の有効量とともに
或いはそれと混合して経腸もしくは非経口投与に適した
賦形剤もしくは担体を含んでなる医薬組成物の製造にお
いて有用である。有効成分並びにａ）希釈剤、例えばラ
クトース、デキシトロース、ショクロース、マンドール
、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシンｉｂ
）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、その
マグネシウムもしくはカルシウム塩及び／またはポリエ
チレングリコール；錠剤に対してはまたＣ）結合剤、例
えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、スターチペース
！・、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリ
ビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えばスタ
ーチ、寒天、アルシン酸もしくはそのナトリウム塩、ま
たは起泡剤混合物；及び／またはｅ）吸収剤、着色剤、
香味剤及び住味剤を含んでなる錠剤及びゼラチンカプセ
ル剤が好ましい。注入可能な組成物は、好ましくは水性
同県溶液もしくは懸濁液であり更に坐剤は好都合には、
脂肪エマルションもしくは懸濁液から調製される。該組
成物は、滅菌されるか及び／または保護剤、例えば保存
剤、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透
圧調整用塩及び／または緩衝剤を含有する。加えて組成
物はまた他の治療的に価値ある物質を含有しうる。該組
成物は、通常の混合、蒸留もしくはコーチング方法に従
ってそれぞれ調製され更に約０．１〜７５％、好ましく
は約１〜５０％の有効成分を含有する。
経皮適用に対し適当な製剤は、有効けの本発明の化合物
及び担体を含有する。有利なｌｕ体には、ホストの皮膚
を通して流入を促進する吸収可能な医薬的に許容しうる
溶剤を含有する。特徴的には、経皮装置は、支持部材、
化合物を含有する容器、所望により担体、所望により化
合物をホストの皮膚に一定の定められた速度で一定時間
にわたって化合物を送るための速度調節バリヤー及び装
置を皮膚に確保するための手段を含んでなる。
投与される活性化合物の用量は、温血動物（１ｌｄｉ乳
動物）の種、体重、年令及び個体条件並びに投与形態に
依存する。
活性成分は、有効なトロンボキサン活性抑制用量で、例
えば約０．０１〜２５ｍｇ／　ｋｇ／日、好ましくは約
０．５〜１０ｍｇ／　ｋｇ／日　（経口）、約０．１〜
５　ｍｇ／ｋｇ／時（温浸）、及びｏ、１１−１ＩＩ１
／ｋｇ（静脈内）で投与される。
約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対し経口投与される単位
用量は、好都合には約２５■〜２５０ｍｇの活性成分を
含有する。
医薬製剤は、先に定義したごとく本発明の化合物の有効
なトロンボキサン活性抑制量を単独で或いは例えば有効
な治療用量で血栓溶解剤、アンギオテンシン変換酵素抑
制剤、カルシウム管遮断薬、抗凝固剤、セロトニン−２
−アンタゴニストもしくは免疫抑制剤と組合わせて含ん
でなる。このような治療剤は並びそれらの有効用量は当
業者に周知である。
例示的血栓溶解剤は、例えばＴＰＡ、ウロキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣであり；例示的アンギオ
テンシン変換酵素抑制剤は、例えばカプトブリルミエナ
ラプリル、エナラプリルト、キナプリル、ラミプリル、
シラザプリル、デラプリル、ホセノブリル、ゾフェノプ
リル、イントラプリル、リシノブリル、ソベルチプリル
、ベントプリル、スピラプリル、ベントラプリル、ビボ
プリル、ベナゼプリル、ベナゼブリラト及びリベンザブ
リルであり；例示的カルシウム管遮断薬は、例えばジル
チアゼム、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル及
びイスラジピンであり；例示的セラトーン−２−アンタ
ゴニストは、例えばケタンセリン、シナンセリン、イリ
ンダロンであり；例示的抗凝固剤は、ヘパリン、ヒルジ
ン及びそれらの誘導体、例えばデスルファトヒルジンで
ある；及び例示的免疫抑制剤は、例えばサイクロスポリ
ン及び関連化合物である。
本発明は更に好ましくは医薬組成物の形態にある本発明
の化合物を単独で或いは本発明で述べたごとき他の治療
剤とともに組合わせて用い、ヒトを含む哺乳動物の治療
にも関する。
史に詳しくは本発明は以下の方法に関する；（ａ）本発
明の化合物の有効なトロンボキサン抑制量を、それが必
要としている哺乳動物に投り。
することを含んでなる、哺乳動物におけるト・ロンホキ
サン活性の抑制方法； （ｂ）本発明の化合物の有効なトロンボキサン合成阻害
量を、それが必要とする哺乳動物に投与することを含ん
でなる、哺乳動物におけるトロンボキサン合成阻害方法
； （Ｃ）本発明の化合物の有効なトロンボキサンレセプタ
ー遮断用を、それが必要とする哺乳動物に投与すること
を含んでなる、哺乳動物におけるトロンボキサンレセプ
ター遮断の方法；（ｄ）本発明の化合物の有効な血漿板
凝集阻害量を、それが必要とする哺乳動物に投与するこ
とを含んでなる、哺乳動物における血漿板凝集の阻害方
法； （ｅ）本発明の化合物の有効なトロンボキサン活性抑制
量を、それが必要とする哺乳動物に投与することを含ん
でなる、哺乳動物におけるトロンボキサン依存状態もし
くは症状を治療もしくは予防する方法。
トロンボキサン依存状態もしくは症状は、例えば心筋梗
塞（心臓発作）−大脳梗塞（発作）；アンギナ（安定も
しくは不安定）；高血圧症、例えば妊娠誘発高血圧症（
例えば毒血症、予価前症）：腎臓疾患（例えば狼１Δ腎
炎、糖尿病性腎臓病症及びサイクロスポリン誘発賢母症
）；末梢血管疾患（例えば末梢の静脈もしくは静脈閉塞
性状態）；血栓溶解治療後の血管の例えば冠状再咬合；
バイパス手術または血管形成術；心臓移植におけるごと
き同種移植片拒絶；及び肺疾患例えば気管支ぜん息にお
けるごとき気管支収縮；または体外循環中の血漿板損失
である。
特別の面として、本発明の化合物の有効量をそれを必要
とする哺乳動物に投与することを含んでなる、末梢挿管
疾患、証栓症、アテローム硬化症、大脳及び心筋梗塞及
び血管形成術後の冠状バイパス手術後もしくは血栓崩壊
手術後に発生ずる冠状再咬合の治療もしくは予防方法を
含んでなる。
更に本発明の別の面は、本発明で記載した疾患及び症状
の治療方法に関するものであり、これは他の治療薬剤の
治療的効果を増強せしめるため、本発明の化合物ととも
に他の治療薬剤を投与することを含んでなる。
例えば、本発明の化合物は、例えばそれらの必要な用量
及び心筋梗塞における再潅流を達成するための必要な時
間を減少することにより、血栓溶解剤（例えばＴＰＡ、
ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アニストレプラー
ゼ等）の効果を増強せしめるため並びに該血栓溶解剤に
よる治療後の再咬合の発生と防止または減少するため哺
乳動物に投与出来る。
かくして本発明は、哺乳動物における心筋梗塞及び冠状
閉塞の治療方法を提供するものであり、これは該血栓溶
解剤とともに、凝血を溶解するために必要な血栓溶解剤
の用量を減少するため、血栓の溶解のために要求される
時間を減少するため、血栓溶解剤を用いて再閉塞後に再
閉塞に伴う血栓崩壊を防止するため及び長期間血管を正
常に保つために役立つ本発明の化合物を投与することを
含んでなる。
本発明の化合物はまたアンギオテンシン変換酵素抑制剤
例えば本発明で記載しているものの抗高血圧効果を増加
するため抗高血圧作用が実質的にない用量で哺乳動物に
投与することも出来る。
同様に、本発明の化合物はまた、心筋梗塞の治療におけ
るカルシウム管遮断薬の心臓血管効果、例えば抗アンギ
ナ効果を増加するため哺乳動物に投与することも出来る
。
更に本発明の例として、本発明の化合物は、閉塞性血管
の疾患における潅流を改善するため、抗凝固剤、例えば
ヘパリン、ヒルジン、デサルファトヒルジン及びそれら
の誘導体の作用を増強せしめるため、哺乳動物に投与す
ることも出来る。
本発明の例として、本発明の化合物は更に閉塞性血管の
治療における、セロトニン−２−レセプタ−アンタゴニ
スト（例えば、ゲタンセリン、シナンセリン、イリンダ
ロン）を抗血葉板作用を増強せしめるため哺乳動物に投
与することも出来る。
更に本発明の別の面は、サイクロスポリン治療を受ける
哺乳動物に、本発明の化合物の有効なトロンボキサン抑
制量を投与するごとによる、サイクロスポリン−誘発腎
毒素を軽減する方法を含んでなる。
他の有効成分とともに上記治療方法において、本発明の
化合物は、トロンボキサン活性を抑制する有効量で、他
の有効成分と同時に、或いはその前に或いはその後に投
与出来、或いはまた同一もしくは異なる投与形態で別個
に投与するが或いはまた同じ医薬組成物において同時に
投与することも出来る。
次の実施例は本発明を例示的に説明するためのものであ
り、本発明を制限するものではない。温度は）Ｈ氏で与
えられる。特に言及しない限り、全ての蒸発は減圧下で
、好ましくは１５〜ｂぼ２０〜１３３ＩＩＩｂａｒ）の
もとで行われる。最終生成物、中間体及び出発物質の構
造は、標準分析法例えば微叶分析及び分光分析法（例え
ばＭＳ　、　ＩＲ、ＮＭＲ）により確認される。特に言
及しない限り、クロマトグラフィ法は、シリカゲルを用
いて行われる。フラッシュクロマトグラフィは、スティ
ール等（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４３．２９２８　（１９７８））
による中圧カラムクロマトグラフィに関する。
〔実施例］ 例　　１ ２３．０　ｇ　（４３，８ｍｍｏ　ｌ　）のジエチル（
４−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−フチル）
　　（３（３−ピリジル）プロピルツーマロネート、４
００ｍ１の酢酸及び４００戚の６Ｎ塩酸を、３６時間還
流する。溶剤を蒸発させ、残留物を水に吸収させついで
ｐ］１５に調節する。水性相を、クロロホルム（４Ｘ１
００ｍＮ）で抽出する。−緒にした有機相を蒸発乾固す
る。オイルを、熱エタノールに吸収させついで木炭で処
理する。溶液を約１００ｄに濃縮しついで加熱還流し、
水を曇りの最初の印が現われるまでゆっくり添加する。
ついで溶液をゆっくり冷却し、６−（ｐ−クロロフェニ
ルスルホンアミド）−２−（３−（３−ピリジル）プロ
ピル〕−ヘキサン酸を結晶化せしめる。融点１３９〜１
４１　”出発物質を次のように調製する： １７６ｄの４８％臭化水素酸に溶解した３２．５３ｇ（
０，２４ｍｏ　１．　ｅ）の３−（３−ピリジル）−プ
ロパン−１−オールの溶液を、２４時間還流する。反応
混合物を蒸発させついで残留物を５００ｍｆのイソプロ
パツールに吸収させついで再び蒸発せしめる。蒸発手順
をもう一度繰り返えず。得られた生成物を、熱イソプロ
パツールに吸収させついで木炭で処理し更に濾過する。
濾液をゆっくり冷却し、融点１０３〜１０５°を有する
３−（３−ピリジル）プロピルプロミド臭化水素塩を得
る。
９６０戚のエタノールに？容解した４８ｍ　（０，３７
ｓｏ　ｒ’、　ｅ）のジエチルマロネートの溶液に、１
４．０３　ｇ　（０，６１ｓｏ　ｌ　ｅ）のナトリウム
金属を添加しついで混合物を全ての金属が溶解するまで
撹拌する。溶液を加熱還流しついで９６（ｌｄのエタノ
ールに溶解した８０．０４ｇ　（０，２８ｓｏ　ｌ　）
の３−（３−ピリジル）−ピリジルプロミド臭化水素塩
の溶液を直ちに添加し、つい混合物を１０時間還流状態
で保持する。反応混合物を蒸発させついで残留物を４０
０ｍ１ｌのＩＮ塩酸に吸収させついで４００ｍｊ！のヘ
キサンで洗浄する。水層を、固体炭酸水素ナトリウムを
用いｐＨ８に３１１節する。ついで混合物を塩化メチレ
ン（３Ｘ２００　ｒｒｄｌ’）で抽出する。−緒にした
抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過しついで蒸発乾固
しオイルとしてジエチル（３−（３−ピリジル）プロピ
ルゴーマロネートを得る。
１、　ｌ　ｌに溶解した６３．３４　ｇ　　（０，２３
ｓｏ　ｌ　ｅ）のジエチル［３−（３−ピリジル）プロ
ピルゴーマロネートの溶液に、６０％のオイル分散液と
して９．９１　ｇ（０，２５ｍｏｊ！ｅ）の水素化ナト
リウムを少量ずつ添加する。室温で０，５時間撹拌後、
２８ｍ１　（０，２３ｓｏ　ｌ　ｅ）の１−ブロモ−４
−クロロブタンを添加しついで６０”に１０時間加熱す
る。ついで６８．２６　ｇ　　（０，４６ｔａｏ　ｌ　
ｅ）のヨウ化ナトリウムを添加し更に４４．４４　ｇ（
０，６８■ｏ　ｉ　ｅ）のアジ化ナトリウム及び９．０
ｇのクラウンエーテル１８−クラウン−６を添加する。
反応混合物を６０°で１５時間加熱し、ついで冷却し更
にＩＮ塩酸（Ｉ　Ｘ２００　ｍｌ　、　２　ｘｌｏｏ　
ｍｌ）で抽出する。−緒にした水性抽出液を、固体炭酸
水素すトリウムを添加してｐＨ８に調節しついでエーテ
ル（３ｘ３００　ｄ）で抽出する。−緒にした抽出液を
水（３Ｘ１００　ｄ）で洗浄し、ついでブライン（ＩＸ
３００ｄ）で洗浄し乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）　、濾過しつ
いで蒸発乾固しオイルとしてジエチル〔４−アジドブチ
ル）（３−（３−ピリジル）プロピルゴーマロネートを
得る。
２１０ｄのＴ　ＨＦ及び３．１　ｒｒｄｌの水に溶解し
た４２．５９ｇ　　（０，ｌｌｍｏ　ｌ　ｅ）のジエチ
ル〔４−アジドブチル］（３−（３−ピリジル）プロピ
ル］−マロネートの溶液に、２９ｇ　　（０，１，１ｍ
ｏｆｆｉｅ）のトリフェニルホスフィンを添加しついで
溶液を４８時間充分撹拌する。
溶剤を蒸発させついで残留物をフラッシュクロマトグラ
フィにゆだねオイルとしてジエチル〔４−アミノブチル
］（３−（３−ピリジル）−プロピルゴーマロネートを
得る。
１１５ｄの塩化メチレンに溶解した１５．０　ｇ　　（
４２，８ｍｍｏ　ｌ　）のジエチル〔４−アミノブチル
］〔３（３−ピリジル）プロピルゴーマロネートの溶液
をＯｏに冷却し、ついで０．１ｇの４−ジメチルアミノ
ピリジンを添加し、ついで８．４　ｍｌｌ　（６０ｍｍ
ｏ　ｌ　）のトリエチルアミン及び１０．１２　ｇ　（
４６，５ｍｍｏ　ｌ　）のｐ−クロロフェニルスルホニ
ルクロリドヲ添ＪＪＩＩ　１−る。溶液を室温で４８時
間撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過しついで
蒸発乾固しオイルとしてジエチル（４−（ｐ−クロロフ
ェニルスルホンアミド）ブチル）（３−（３−ピリジル
）プロピル］−マロネートを得る。
例２ １５０ｄのエタノールに溶解した２、５３　ｇ　（５，
９ｍｍｏ　ｌ　）の６−（ｐ−クロロフェニルスルホン
アミド）２−　（３−（３−ピリジル）プロピル〕−ヘ
キサン酸の溶液に１．５　ｍｌ　（２０，５ｍｍｏ　ｌ
　）の塩化チオニルを添加しついで反応混合物を８時間
還流せし７める。
溶剤を蒸発させ、残留物を、ＩＮ水性水酸化ナトリウム
溶液を用いてｐＨ１８に調節する。ついで混合物を塩化
メチレン（２Ｘ５０ｍｆ）で抽出する。−緒にした有機
抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、ついで蒸発させオイ
ルを得これを？容器１ン夜としてエーテルを用いフラッ
シュクロマトグラフィ法により精製し、オイルとしてエ
チル６−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−２−
［３−（３−ピリジル）プロピル］−へキサニー・トを
得る。
例　　３ ４０ｍ１のクロロホルムに溶解した３、０８　ｇ　（７
，５ｍｍｏ　Ｅ　）（７）６−　（ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド）＝２−　（３−（３−ピリジル）プロ
ピル〕−ヘキサノールの溶液に、２．８８　ｇ　　（８
，４ｍｍｏ　ｅ　）のメチル（トリフェニルホスホラニ
リデン）−アセテ−１−を添加しついで３時間還流せし
める。溶剤を蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させつ
いで０．５Ｎの塩酸（３Ｘ２０ｄ）で抽出する。水性抽
出液を一緒にしついでエーテルで洗浄する。水性相をｐ
１１８に調節しついで塩化メチレン（３Ｘ５０ｄ）で抽
出する。−緒にした有機抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）
、濾過しついで蒸発させ琥珀色のオイルを得る。これを
溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（７：３）を用いフ
ラッシュクロマトグラフィ法により精製し、オイルとし
てメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−
４−（３−（３−ピリジル）プロピルゴーオクト−２−
エノエートを得る。
出発物質を次のように調製する： １０５ｄの塩化メチレンに溶解した３、　５　ｇ　（７
，７ｍｍｏ　ｌ　）のエチル６−（ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド）−２−（３−（３−ピリジル）プロピ
ル）−ヘキサノエート（例２）の溶液を、−７８゜に冷
却しついでこの溶液に、トルエンに溶解した水素化ジイ
ソブチルアルミニウムの１．５３Ｍ？８？ｆｆｊ１５．
２ｍ１（２３，６ｍｍｏ　ｌ　）をゆっくり添加する。
溶液を＝７８°で１０分間撹拌しついで１０．８ｄのメ
タノールをゆっくり添加して冷却する。ついで溶液を、
冷浴を除去して０°に加温せしめついで３５０ｍｆのエ
ーテルを添加しひきつづき１０．８ｄの飽和ブライン及
び７．７ｇの微細粉末の無水硫酸ナトリウムを添加する
。曇状の懸濁液を室温で一夜激しく撹拌する。溶液を濾
別しついで塩化メチレン（１０Ｘ２０ｍｌ）で洗浄する
。濾液を蒸発させ６−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−２−（３−（３−ピリジル）プロピル］ヘキサ
ノールを得る。
例　　４ ａ）３２ｍｊ！のメタノールに溶解した３、２７　ｇ　
（７ｍｍｏ　ｌ　）のメチル８−（ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピ
ル）オクト−２−エノエート（例３）の溶液に、０．４
４６ｇ　（Ｌ８７＋ｍｏ　ｉ！、）の塩化コバルト（■
）６永和物を添加する。溶液を水浴で冷却しついで０．
５７３　ｇ　（１５ｍｍｏ１．）の水素化ホウ素ナトリ
ウムを少唯ずつ添加する。激しいガス発生と黒色沈殿物
の形成が、水素化ホウ素ナトリウムの添加中に観察され
る。
添加終了後、水浴を除きついで【１１合物を室温で１時
間撹拌する。黒色沈殿物を濾別し、ついでメタノールで
洗浄する。−緒にした濾液を蒸発させ更に残留物を３０
ｄの塩化メチレン及び１５０ａ１のエーテル混合物に懸
濁させる。有機相を水で洗浄する。
水性相をエーテル（２Ｘ５０ｍ）で抽出する。−緒にし
た有機抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏａ）　、濾過しついで
溶剤を蒸発させる。残留物を、溶離液として酢酸エチル
／ヘキサン（３：２）を用いシリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィにゆだね、融点８１〜８２°を有す
るメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−
４−（３−（３−ピリジル）プロピル］−オクタノエー
トを得る。
ｂ）同様にエチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル）−オク
タノエートを得る。
例５ ａ　）　１４ｄのジオキサンに？容解した２、６２　ｇ
　（５，６ｍｍｏ　ｅ　）のメチル８−（ｐ−クロロフ
ェニルスルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）
プロピルゴーオクタノエートの′）容Ｙ俊に、１１　、
６　ｍｇ、のＩＮ。
Ｎａ０１１（１１，６Ｉ１ｍｏ　ｌ　）を添加しついで
混合物を６０°で２時間加熱する。溶剤を蒸発させ、残
留物を水に熔解する。水性溶液のｐｌ＋を２Ｎの塩酸を
用い５．０に１ｍ節する。得られた混合物を塩化メチレ
ン（３Ｘ２０＋ｌ１ｆｆｉ）で抽出する。−緒にした有
機抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）　、濾過しついで蒸発
乾固させオイルを得る。エーテルから再結晶し、融点１
１４〜１１６゜を’ｆｆする８−（ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピ
ル］オクタン酸を得る。
ｂ）同様に、例３のメチル８−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル
ゴーオクト−２−エノエートを加水分解して８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−４−［３−（３−ピ
リジル）プロピル〕オクトー２−エン酸を得る。
例６ 先の実施例に記載した手順に実質的に従い以下の化合物
を調製する： （ａ）８−ｉ＼−ター−ナフチルスルホンアミｌ’　）
−４−［３−（３−−ピリジル）プロピル］−オクタン
酸、融点１０３−　ｉ０４°； （ｂ）８−　（ｐ−トリフルオロメチルフェニルスルホ
ンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピルクー
オクタン酸、融点１３８−１４０　’　。
（ｃ）８−（フェニルスルホンアミド）−４−（３−（
３−ピリジル）プロピル］−オクタン酸；（ｄ）８−　
（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−４−（
３−（３−ピリジル）プロピルクーオクタン酸； （ｅ）８−（Ｐ−メトキシフェニルスルホンアミ）”）
−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕オクタン酸； （ｆ）８−　（Ｐ−メチルフェニルスルホンアミド）４
−　（３−（３−ピリジル）プロピルクーオクタン酸、
融点９４−９６°； （ｇ）８−（ｐ−カルボキシフェニルスルホンアミド）
−４−（３−（３−ピリジル）プロピル）−オクタン酸
； （ｈ）８　　（Ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−
４−（３−（４−メチル−３−ピリジル）プロピル）−
オクタン酸、融点６１−７１’　；（ｉ）８　　（Ｐ−
フルオロフェニルスルホンアミド）−４−（３−（３−
ピリジル）プロピル）オクタン酸、融点９０−９２’　
； （ｊ）８−（ｐ−メチルスルホニルフェニルスルホンア
ミド）　−４−（３−（３−ピリジル）プロピルクーオ
クタン酸、融点１０９−１１２°；（ｋ）８−　（ｐ−
シアノフェニルスルホンアミド）−４−［３−（３−ピ
リジル）プロピルクーオクタン酸。
例７ １０ｄの塩化メチレンに溶解した０、　１　ｇ　（０，
２２ｍｎ＋ｏ　ｊ２　）の８−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル
クーオクタン酸（例５ａ）の溶液に、５０ｎ＋ｇ　（０
，２３ｍｍｏ　ｒ！　）のｍクロロ過安息香酸を添加し
、ついで得られた溶液を室温で１８時間撹拌する。溶剤
を蒸発させついで残留物をクロマトグラフィ法により精
製し、゛澄明なオイルを得る。エーテルから再結晶し、
融点５５〜５７°ヲ有スる８−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル−Ｎオキシ
ド）−プロピルクーオクタン酸を得る。
例日 ５ｄの塩化メチレンに溶解した０、　１２７　ｇ　（９
，０４５ｍｍｏ　１．　）のメチル８−アミノ−３−（
２−１３ピリジル）−エチル］−オクタノエートの溶液
に、少量の結晶の４−ジメチルアミノピリジンを添加し
、ついで０．１　ｄ　（０，７ｍｍｏ　ｆ　）のトリエ
チルアミン及ヒ０．１１２ｇのｐ−クロロフェニルスル
ホニルクロリドを添加しついで溶液を室温で１６時間撹
拌する。反応混合物を１０蔵の塩化メチレンで希釈しつ
いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。
有機相を乾燥しくＭｇ５０４）　、濾過しついで蒸発さ
せオイルを得、これを調製薄層クロマトグラフィ法によ
り精製し、オイルとしてメチル８−（ｐ−クロロフェニ
ルスルホンアミド）−５−（２−ピリジル）エチル）−
オクタノニー１・を得る。
出発物質を次のように調製する： チッ素ガス流を、テトラヒドロフランに溶解した１９．
６Ｉ１１（４１，２ｓａ＋ｏ　ｌ　）の２．１Ｍビニル
リチウム及び２１　ｔｘｆｌのトルエン混合物に通過せ
しめテトラヒドロフランを蒸発させる。得られた薄黄色
懸濁液を、２１ｍ１のエーテルで希釈しついで一７８°
に冷却する。
この溶液に、１．８７　ｇ　（２０，９ｍｍｏ　ｌ　）
のシアン化第−銅を添加しついで反応混合物をＯ゛に２
分間加熱する。得られた灰色の懸濁液を一７８°に冷却
しついで０．９　ＩＩＩ　Ｃ１０，４ｔｓｍｏ　ｌ　）
の５．６−シヒドロー２　Ｈ−ピラン−２−オンを添加
する。反応混合物を一７８°で３θ分間撹拌しついで一
２０°で１５分間撹拌する。反応物を飽和水性塩化アン
モニウムを添加して冷却しついで１時間室温で撹拌する
。不溶性塩を濾別しついで水（ｌ　Ｘ２０＋＋ｊり及び
エーテル（２ｘ２０ｍｇ）で洗浄する。相を分離し、水
性相をエーテル（２Ｘ３０ｄ）で抽出する。−緒にした
有機相を乾燥しくＭｇ５０４）、濾過しついで蒸発させ
黄色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィ法
により精製し、薄黄色オイルとして４−エチニルテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得る。
５ｄのトリエチルアミン及び５−のアセトニトリルに溶
解した０、８７９　ｇ　　（７ｍｍｏ　ｌ　）の４−エ
チニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの溶液に
、０．０８１　ｇ　（０，３６ｍｍｏ　１　）の酢酸バ
ラジューム（ＩＩ）を添加しついで０．６５９　ｇ　　
（２，５ｍｓ＋ｏ　ｌ　）のトリー〇−トリルホスフィ
ン及び０．７６ｄ　（７，９ｍｍｏ　１　）の３−ブロ
モピリジンを添加しついで混合物を密閉管中で１２５°
で２０時間加熱する。ついで冷却し、塩化メチレンで希
釈し更に水で洗浄する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）
　、濾過しついで蒸発させ帯赤色オイルを得、これを溶
離剤として酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラ
フィ処理し、オイルとして４−　（２−（３−ピリジル
）エチニル］−テトラヒドロー２Ｈ−ピラン−２−オン
を得る。
２３ｍ１の塩化メチレンに溶解した１、０１　ｇ　　（
５ｍｍｏ　ｌ　）の４−（２−（３−ピリジル）エチニ
ルゴーテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの溶液を
−７８゜に冷却しついでトルエンに溶解した３、　３　
ｍｌ　（５ｍｍｏ　ｌ　）の１．５３Ｍの水素化ジイソ
ブチルアルミニウム溶液を添加する。溶液を０°に加熱
しついで２時間撹拌する。反応物を２．５−のメタノー
ルで冷却しついで混合物をシリカゲルの短い充填物内を
通して濾過しメタノール（１０Ｘ　１０ｔｄ）で濃縮せ
しめる。
濾液を蒸発させ４−　（２−（３−ピリジル）エチニル
］−２−ヒドロキシーテトラヒＦロー２Ｈビランを得る
。
１２ｍ１の塩化メチレンに溶解した０、９９３　ｇ　（
４，８ｍｍｏ　Ｑ　）の４−　（２−（３−ピリジル）
エチニルツー２−ヒドロキシ−テトラヒトロー２　Ｈ−
ピランの溶液に、１．８６　ｇ　　（５，４ｍｍｏ　ｌ
　）のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）−アセ
テートを添加し更に混合物を室温で１６時間撹拌する。
溶剤を蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ更に混合
物を濾過し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシト
を除去する。濾液をＩＮ塩酸（ＩＸｌｏｄ、２Ｘ５ｍｌ
）で抽出する。−緒にした水性抽出液をエーテルで洗浄
し、ｐＨ８に調節し更に塩化メチレン（３Ｘ２０＋＋４
りで抽出する。−緒にした有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏａ
）　、濾過しついで蒸発させメチル７ヒドロキシー５−
　［２−（３−ピリジル）エチニル］−ヘプトー２−エ
ノエートを得る。
５０ｍ！のエタノールに？容解した１、７５ｇのメチル
７−ヒドロキシ−５−（２−（３−ピリジル）エチニル
］−ヘプトー２−エノエートの溶液’ｉ：、３気圧（３
，０４ｂａｒ）の水素圧で木炭に担持した１０％バラジ
ューム０．３５ｇを用いて室温で２１時間水素添加する
。結晶を濾別し、ついでエタノール（４ＸＩＭ）で洗浄
する。濾液を蒸発させ黄色オイルを得、これをクロマト
グラフィ処理しメチル７−ヒドロキシ−５−（２−（３
−ピリジル）エチル〕−ヘプタノエートを得る。
３ｄの塩化メチレンに溶解した０、８　ｇ　（３，０ｍ
ｍｏ　ｌ　）のメチル７−ヒドロキシ−５−（２−（３
−ピリジル）エチル〕−へブタノエートの）各法を、０
゜に冷却しついで０．５２ｍ　（３，７ｍｍｏ　ｌ　）
のトリエチルアミンを添加し、ついで０．２６ｍ１（３
，３ｍＮ）の塩化メチルスルホニルを添加する。反応混
合物を０゛で２０分間撹拌しついで１．６５　ｇ　（２
５ｍｍｏ　ｌ　）の微粉末のシアン化カリウムを添加し
ついで１５ｍ！のジメチルスルホキシドを添加する。３
０分間撹拌後、冷浴を取り除き混合物を室温で１８時間
撹拌する。反応混合物を飽和水性塩化アンモニラ１、溶
液に注ぎついで酢酸エチル（３Ｘ７０ｄ）で抽出する。
−緒にした有機相を水（４Ｘ６０ｍｊり　、ブライン（
６０ｍりで洗浄し更に乾燥しくＭｇ５０４）　、濾過し
ついで蒸発させオイルを得、これをフラッシュクロマト
グラフィにより精製し、所望のメチル７−シアツー５（
２−（３−ピリジル）エチル〕−ヘプタノエート及び出
発アルコールのメシレートの双方を得る。
メシレートを上記のシアニド置換条件にゆだね、更にメ
チル７−ジアツー５−（２−（３−ピリジル）エチル〕
−ヘプタノエートを得る。
アンモニアで飽和した２０戒のメタノールに溶解した０
、　１　ｇ　（０，３７ｍｎ＋ｏ　Ｑ　）のメチル７−
ジアツー５−　（２−（３−ピリジル）エチルツーヘプ
タノニー４の溶液に、０．１５ｍ１のラネイニッケルを
添加しついで混合物を３気圧（３，０４ｂａｒ）の水素
圧の正史に室温で４時間水素添加する。結晶を濾別しつ
いでメタノール（４Ｘ２０ｄ）で洗浄する。濾液を蒸発
させメチル８−アミノ−５−（２−（３−ピリジル）エ
チル］−オクタノエートを得る。
例９ ０．０８３　ｇ　（０，１８ｏ＋ｍｏ　Ｉ！、）のメチ
ル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−５−（
２−（３−ピリジル）エチル）−オクタノエート（例８
）、２成のジオキサン及び０．４　ｍｌ　（０，４ｍｍ
ｏ　ｌ　）のＩＮ水性水酸化ナトリウムの混合物を室温
で１６時間撹拌する。溶剤を蒸発させついで残留物を水
に吸収させ更にｐＨを５に調節する。ついで水性混合物
を塩化メチレン（４Ｘ１０ｒｎ１）で抽出する。−緒に
した有機抽出液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過しつい
で蒸発させオイルを得エーテルから再結晶し融点８３〜
８５°を有する８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミ
ド）−５−（２−（３−ピリジル）エチル］−オクタン
酸を得る。
例１０ 例日及び例９で記載した手順に実質的に従い次の化合物
を調製する： ａ）８−ベーター−ナフチルスルホンアミド−３（２−
（３−ピリジル）エチル］−オクタン酸；ｂ）８−（ｐ
−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド）−５−
（２−（３−ピリジル）エチル〕−オクタン酸； ｃ）８−フェニルスルホンアミド−３−（２−（３−ピ
リジル）エチル〕−オクタン酸；ｄ）Ｅｌ−（ｐ−フル
オロフェニルスルホンアミド）−５−（２−（３−ピリ
ジル）エチル〕−オクタン酸； 例１１ メチル８−アミノ−６−（５−ピリジルメチル）オクタ
ノエート（０，５ｇ）を、５０ｍ２の塩化メチレンに溶
解しついで３成のトリエチルアミンを添加する。この溶
液に、１０　ｍｌの塩化メチレンに溶解した０、５ｇの
ｐ−クロロフェニルスルホニルクロリドの溶液を滴下す
る。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶剤を蒸発させ
、得られた残留物を溶離剤として塩化メチレンを用いて
シリカゲルによるクロマトグラフィ処理して精製し、オ
イルとしてメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−６−（３−ピリジルメチル）−オクタノエート
を得る。
出発物質を次のように調製する： ２０゛　に冷却した１２５Ｉｎ１のＤＭＳＯ及び２５０
／ｄのＴＨＦの混合物に懸濁した６９ｇの５−カルボキ
シペンチル−トリフェニルホスホニウムプロミドの懸濁
液に、１３０ｄの２．４Ｍのｎ−ブチルリチウムを３０
分にわたって滴下する。４５分間撹拌後、２５ｍ１のＴ
ＨＦに溶解した１０．７　ｇの３−ピリジン−カルボキ
サルデヒドの溶液を滴下し、ついで溶液を水及び酢酸エ
チルを添加する前に１時間撹拌する。水性相を分離し、
ｐ１１６に酸性化しついで酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しつい
で濃縮し７−（３−ピリジル）−ヘプト−６−エン酸を
得これをメタノール性塩酸中で還流させメチル７−（３
−ピリジル）−ヘプト−６−エノエートに変換する。
１１ｇのメチル７−（３−ピリジル）−ヘプト６−エノ
エートを、１００戒のアセトン及び５０ｍ１の水混合物
に溶解し、溶液を０゛に冷却しついで１３．５ｇのＮ−
ブロモコハク酸イミドを添加する。
反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。反応混合
物を２５０−の水で希釈し、酢酸エチルで抽出しついで
ＩＮ塩酸で抽出する。水性相を、水性水酸化アンモニウ
ムで塩基性とし更に酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濃縮
してメチル６−プロモーフ−ヒドロキシー７−（３−ピ
リジル）−ヘプタノエートを得る。
１６．３　ｔｓのメチル６−プロモーフ−ヒドロキシー
７−（３−ピリジル）−ヘプタノエートを、２００戚の
ＴＨＦに溶解しついで鉱油に懸濁させた４、５ｇの５０
％水素化ナトリウムを少量ずつ添加する。
室温で３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、濾過しついで濃縮し粗製生成物を得、これを溶離剤と
して酢酸エチルを用いシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィにより精製し、２（３−ピリジル）−３−（４
−メトキシカルボニルブチル）−オキシランを得る。
前記化合物（５ｇ）を、ｔｏｏｙのトルエンに溶解し、
２００ｍｇのｐ−）ルエンスルホン酸−水和物を添加し
ついで反応混合物を８時間加熱還流する。
反応混合物を室温に冷却し、水を添加しついで混合物を
炭酸水素ナトリウムで中性にする。ついで生成物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過しついで濃縮し粗製生成物を得これを溶離剤として
酢酸エチルを用いシリカゲルによるクロマトグラフィ処
理して精製しメチル７−（３−ピリジル）−６−オキツ
ヘプタノエートを得る。
５雁のトルエンに溶解した前記化合物（０，７ｇ）の溶
液を、鉱油中の０．２ｇの５０％水素化ナトリウムを５
０１１ｄ！のトルエンに溶解した０、７ｇのジエチルシ
アツノチルホスホネートに添加して得られた試剤の溶液
に滴下する。室温で３時間撹拌後、反応物を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮し粗製生成物を得これを溶
離として酢酸エチルを用いシリカゲルによるクロマトグ
ラフィ処理して精製しメチル７−（３−ピリジル）−６
−（シアノメチリデン）−ヘプタノエートを得る。
前記化合物（０，６ｇ）をアンモニアガスで飽和した７
０成のメタノールに溶解し、活性化ラネイニッケル触媒
を添加しついで混合物を３気圧（３，０４ｂａｒ）で６
時間水素添加する。ついで触媒を濾別し、エタノールを
蒸発させ粗製生成物を得、これを直接５０ｍ１のメタノ
ールに溶解し、木炭に担持した０、７ｇのｌθ％バラジ
ューム触媒で処理し更に３気圧（３，０４ｂａｒ）で８
時間水素添加する。触媒を濾別し溶剤を濃縮しオイルと
してメチル８−アミノ６−（３−ピリジルメチル）−オ
クタノエートを得る。
例１２ 例１１（０，３ｇ）のメチル８−（ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド）−６−（３−ピリジルメチル）−オク
タノエートを１０−のメタノールに溶解し、２０ｍ１の
ＩＮ水性水酸化ナトリウムを添加しついで反応液を室温
で一夜撹拌する。メタノールを蒸発させ、水を添加しつ
いで混合物を酢酸エチルで抽出する。水相をｐｉｆ６．
１に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濃縮し８
−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−６−（３−
ピリジルメチル）−オクタン酸を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１，３）　：デルタ７．７（ｄ、　２１（）、　７．４
（ｄ、２ｆｔ）、　２．９（ｍ、　２１１）。
例１３ 例１１及び１２に記載した手順に実質的に従い次の化合
物を調製する： （ａ）８−Ｃベーター−ナフチルスルホンアミド）−６
−（３−ピリジルメチル）−オクタン酸；（ｂ）８−（
ｐ−）リフルオロメチルフェニルスルホンアミド３−６
−　（３−ピリジルメチル）−オクタン酸； （ｃ）８−（フェニルスルホンアミド）−６−（３−ピ
リジルメチル）−オクタン酸；（ｄ）８−　（ｐ−フル
オロフェニルスルホンアミド）−６−（３−ピリジルメ
チル）−オクタン酸例１４ １００　ｍｌの塩化メチレンに溶解した１、ｏｇのエチ
ル８−アミノ−３−（４−（３−ピリジル）−ブチル〕
−オクタノエートのを容ン夜に、３ｇのトリエチルアミ
ンを添加しひきつづき１５ｄの塩化メチレンにン容解し
た１、５ｇのｐ−クロロフェニルスルホニルクロリド 縮しついで溶離剤として塩化メチレン中に溶解した２５
％酢酸エチルを用い、シリカゲルによるクロマトグラフ
ィ処理により直接精製しエチル８−（ｐ−クロロフェニ
ルスルホンアミド）−３−（４−（３−ピリジル）−ブ
チル〕ーオクタノエートを得る。
出発物質を次のように調製する： メチルアセトアセテート（３４．８　ｇ　）を、０°に
冷却した７５０−の無水テトラヒドロフランに懸濁させ
た鉱油中の１６．２　ｇの５０％水素化ナトリウム慧濁
液に滴下する。この溶液に、ヘキサンに溶解した１４１
１ｄの２．３Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を４０分にわ
たって滴下し、この間Ｔ　ＨＦの温度を０゜に保持する
。この溶液に、１５０ｍ１のＴ　ＨＦに溶解した３６ｇ
の臭化アリル溶液を添加する。１５分後、６０ｍ２の濃
塩酸、１５０ｍ１の水及び５００ｍＮのエーテル混合物
に注ぐことによって反応物を処理する。エーテル相を分
離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
ついで蒸発させエチル３−オキソ−ヘプト−６−エノエ
ートを得る。
前記化合物（３６ｇ　）を、４０ｇの３−ブロモピリジ
ン、１．８ｇのトリーｏ−）リルーホスフィン、０．６
７　ｇの酢酸バラジューム、１５（ｂ＋＋１のトリエチ
ルアミン及び３００戚のアセトニトリルと一緒にし、つ
いで混合物を２０時間加熱還流する。反応混合物を室温
に冷却し蒸発させ、ついで得られた残留物を酢酸エチル
と水量に分配する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過しついで蒸発させ粗製生成物を得これを
、溶離剤として酢酸エチルを用いシリカゲルによるクロ
マトグラフィ処理により精製しエチル７−（３−ピリジ
ル）−３−オキソ−ヘプト−６−エノエートを得る。
５０ｍ１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した
前記化合物（２３，３ｇ　）の溶液を２５°未満に保持
した５００ｍｆのＤＭＦに溶解した鉱油中の５．５ｇの
５０％水素化ナトリウム混合物に滴下する。３０分後、
５０ｍ！のＤＭＦに溶解した１９．４　ｇの４−ヨード
ブチロニトリルを添加しついで反応混合物を室温で１８
時間撹拌する。混合物を２０００ｍｊ！の冷希釈ブライ
ン’１Ｂ？Ｐｉ、に注ぎついで酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
ついで濃縮して粗製生成物を得これを、溶離剤として酢
酸エチルを用い５００ｇのシリカゲルでクロマトグラフ
ィ処理して精製しメチル２−（３−シアノプロピル）−
７−（３−ピリジル）−３−オキソ−ヘプト−６−エノ
エートを得る。
前記化合物（８，１ｇ）を、７５ｍ１のジメチルスルホ
キシド及び５ｇの塩化ナトリウムが添加された２、　５
　ｍｌｌの水混合物中に溶解する。溶液を１４時間加熱
還流し、室温に冷却せしめ水（２００＋＋ｆ）を添加し
ついで混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濃縮し粗製
生成物を得これを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（
７：３）の混合物を用いシリカゲルによるクロマトグラ
フィ処理して精製し、脱カルボキシル化生成物、１Ｏ−
（３−ピリジル）６−オキラージクー９−ニンニトリル
を得る。
３０ｍ１のトルエンに溶解した６、０５　ｇの前記化合
物の溶液を、１３０Ｉｎｌのトルエンに溶解した１、５
ｇの５０％水素化ナトリウムを用いて６．７ｇのトリエ
チルホスホノアセテートの溶液を処理して得られた試剤
に添加する。反応混合物を、室温で７２時間撹拌し、つ
いで水に注ぎ、酢酸を用いてｐ１１６に調節しついで酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過しついで濃縮し粗製生成物を得、これ
を溶離剤としてシリカゲルによるクロマトグラフィ処理
して精製し、１Ｏ−（３−ピリジル）−６−（エトキシ
カルボニルメチリデン）−デク−９−エンニトリルを得
る。
１５０−の酢酸エチルに溶解した前記化合物（５，２ｇ
）の溶液に、０．８ｇの１０バラジユーム／木炭触媒を
添加しついで混合物を大気圧がっ室温で４時間水素添加
する。触媒を濾別しついで酢酸エチル溶液を蒸発乾固さ
せ、１Ｏ−（３−ピリジル）−６−（エトキシカルボニ
ルメチリデン）−デカンニトリルを得る。
１５０ｄのメタノールに溶解した前記化合物（５，０ｇ
）の溶液を、アンモニアガスで飽和しついで３気圧（３
，０４ｂａｒ）の水素圧で触媒としてラネイニッケルを
用いて水素添加する。触媒を濾別しついでメタノール溶
液を蒸発乾固し、エチル７−ピリジル）−３−（５−ア
ミノペンチル）−ヘット−２−エノエート或いはまたエ
チル８−アミノ−３−（４−（３−ピリジル）−ブチル
〕−オクト−２−エノエートと称される化合物を得る。
５０ｍ１のメタノールに溶解した２、０ｇの前記化合物
の溶液に、木炭に担持した２ｇの１０％バラジュームを
添加しついで混合物を３気圧（３，０４ｂａｒ）の水素
圧で１２０時間水素添加する。触媒を濾別しついでメタ
ノール溶液を蒸発させエチル７−ピリジル）−３−（５
−アミノペンチル）−ヘプタノエート〔或いはまたエチ
ル８−アミノ−５（４−（３−ピリジル）−ブチル〕−
オクタノエートと呼ばれる）を得る。
例１５ ５０戚のメタノール及び１００ａ＋ｆｆｉのＩＮ水性水
酸化ナトリウム混合物に溶解した０、７ｇのエチル８−
（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−３−（１（３
−ピリジル）−ブチル〕−オクタノエート（例１４）の
溶液を室温で１８時間撹拌する。ついで反応混合物を濃
縮しメタノールを除去する。
生成物を希釈塩酸で中性にしついで水溶液を酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過しついでｍ　Ｎ　Ｌ　８　　（ｐ−クロロフ
ェニルスルホンアミド）−３−（４−（３−ピリジル）
−ブチルクーオクタン酸を得る；ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）
：デルタ７．７７（ｄ、　２１１）、　７．４３（ｄ、
　２＋１）。
２．９（ｔ、　２）り、　２．６（ｍ、　２１１）。
例１６ 例１４及び例１５で記載した手順に実質的に従い次の化
合物を調製する： （ａ）８−（ベーターナフチルスルホンアミド）−３−
［４−（３−ピリジル）−ブチル］−オクタン酸； （ｂ）　８−　（ｐ−トリフルオロメチルフェニルスル
ホンアミド）−３−（４−（３−ピリジル−ブチル）−
オクタン酸； （ｃ）８−フェニルスルホンアミド−５−（４（３−ピ
リジル）−ブチル］−オクタン酸；（ｄ）８−（ｐ−フ
ルオロフェニルスルホンアミド）−３−（４−（３−ピ
リジル）−ブチルクーオクタン酸。
例１７ メチル７−アミノー６−（３−ピリジル）−ヘプタノエ
ート塩酸塩（８，０ｇ）を、２００ｄの酢酸エチルに懸
濁させて、１５　ｍｌのトリエチルアミンを添加し、つ
いで１００ｄの酢酸エチルに溶解した１゜ｇの４−クロ
ロフェニルスルホニルクロリドの）合液を０．５時間に
わたって滴下する。ついで反応混合物を２時間撹拌し更
にＩＮ水性水酸化ナトリウムで抽出し飽和水性塩化ナト
リウムで洗浄しついで硫酸マグネシウムで乾燥し更に蒸
発させる。残留物を、フロリジル（活性化ケイ酸マグネ
シウム）でクロマトグラフィ処理しついで酢酸エチルで
溶出しオイルとしてメチル７−（ｐ−クロロフェニルス
ルホニルアミド）−６−（３−ピリジル）ヘプタノエー
トを得る。
出発物質を次のように調製する： ２００ｄのジメチルホルムアミドに懸濁した８、６ｇの
水素化ナトリウム（５０％鉱油懸濁液）の懸濁液に１５
　ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した１７．７ｇの
３−ピリジルアセトニトリルの溶液を０６５時間にわた
って添加する。反応混合物を更に室温で０．５時間撹拌
し、ついで３０ｇのメチル５−ブロモバレレートを添加
する前に一２０°に冷却する。ついで反応混合物を室温
に数時間にわたって加温しついで１８時間放置する。反
応混合物を３００−の氷水に注ぎついで３００ｍＡの酢
酸エチルで抽出する。
抽出液を、７５ｄのＩＮ塩酸で３回洗浄しついで水性溶
液を水性アンモニアで中和しついで酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで
蒸発させメチル６−ジアツー６−（３−ピリジル）−ヘ
プタノエートを得る。
１００ｍ１のメタノール及び塩酸で飽和した３０ｍ１の
酢酸エチルに溶解した１７．０ｇの前記化合物の溶液を
、３気圧（３，０４ｂａｒ）でかつ室温で水素の吸収が
止むまで木炭で担持した１、５ｇの１０％パラジウムを
用いて水素添加する。ついで反応混合物を濾過し更に蒸
発させ残留物を酢酸エチルで砕きメチル７−アミノ−６
−（５−ピリジル）−ヘプタノエート塩酸塩を得る。
例１８ １００ｍＩｌのメタノール及び１００ｄのＩＮ水性水酸
化ナトリウムに溶解した８ｇのメチル７−（ｐり１コロ
フヱニルスルホンアミド）−６−（３−ピリジル）−ヘ
プタノエートの溶液を、室温で２４時間撹拌し、ついで
蒸発させメタノールを除去しついでＩＮ塩酸で酸性化す
る。ついで混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過しついで蒸発させ残留物を
酢酸エチルの飽和塩酸ガス溶液で処理し融点１６９〜１
７２°を有する７−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミ
ド）−６−（３−ピリジル）−へブタン酸塩酸塩を得る
。
例１９ 適当な出発物質から出発し、例１７及び例１８で記載し
た手順に実質的に従い以下の化合物を得る：（ａ）８　
　　（フェニルスルホンアミド）−７（３−ピリジル）
−オクタン酸、融点１５８−１６０°；（ｂ）８−　（
Ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−７−（３−ピリ
ジル）−オクタン酸塩酸塩、融点１０７−１１０　’　
； （ｃ）８−（１−（ナフチルスルホンアミド）＝７−（
３−ピリジル）−オクタン酸塩酸塩、融点１８６−１８
９°； （ｄ）９−（ｐ−りＵロフェニルスルホンアミド）−８
−（３−ピリジル）−ノナン酸塩酸塩、融点９８−１０
２°； （ｅ）８−（２−ナフチルスルホンアミド）−７−（３
−ピリジル）−オクタン酸塩酸塩、融点１５７−１６０
　’　　； （ｒ）８−　（３，４−ジクロロフヱニルスルホンアミ
ド）−７−（３−ピリジル）−オクタン酸塩酸塩、融点
１５２−１５４°； （ｇ）？−（２−ナフチルスルホンアミド）−６−（３
−ピリジル）−へブタン酸塩酸塩、融点１２４−１２７
“； （ｈ）７−　（５−イソキノリニルスルホンアミ１；）
−６−（３−ピリジル）−へブタン酸、融点１６７゛（
分解）； （ｉ）８　　　（Ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド
）−７−（３−ピリジル）−オクタン酸塩酸塩、融点１
４４−１４６°； （ｊ）６−（２−ナフチルスルホンアミド）−５−（３
−ピリジル）−ヘキサン酸塩酸塩、融点８８−９ピ　； （ｋ）６−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−５
−（３−ピリジル）−ヘキサン酸塩酸塩、融点ｔｏｏ−
１０３°： （１）８−（ｐ−メチルフェニルスルホンアミド）−７
−（３−ピリジル）−オクタン酸塩酸塩、融点１５２−
１５４°； （ｍ）８−　（ｐ−ニトロフェニルスルホンアミド）７
−（３−ピリジル）−オクタン酸塩酸塩、融点１５５−
１５８°； （ｎ）８−（３−ピリジルスルホンアミド）−７（３−
ピリジル）−オクタン酸、融点１０５１０７： （ｏ）８−ＣＰ−アミノフェニルスルホンアミド）７−
（３−ピリジル）−オクタン酸、融点１３４１３７°； （ｐ）８−（ｐ−カルボキシフェニルスルホンアミド）
−７−（３−ピリジル）−オクタン酸、融点１５４−１
５６°； （ｑ）　８−　（ｐ−ｔ−リフルオロメチルフェニルス
ルホンアミド）−７−（３−ピリジル）−オクタン酸塩
酸塩、融点１１０−１１３　’　：（ｒ）８−（ｏ−メ
チルフェニルスルホンアミド）−７−（３−ピリジル）
−オクタン酸塩酸塩、融点１３５−１３９°； （ｓ）８−（フェニルスルホンアミド）−７（３−ピリ
ジル）−オクタン酸アミド、融点１０６−１０８°；圧
力下メタノール中アンモニアで処理することによりメチ
ルエステル（例１９Ｌ）から得る； （１）メチル８−（フェニルスルホンアミド）−７−（
３−ピリジル）−オクタノエート塩酸塩、融点１１０−
１１２°； （ｕ）８−（ｐ−フルオロフェニルスルホンアミド）−
７−（３−ピリジル）−オクタン酸；（ｖ）７　　　（
８−キノリニルスルホンアミド）６−（３−ピリジル）
−へブタン酸、融点１９３１９６°。
例２０ １０ｍＩｌの６ＮＩＩＣ１及び１０戚の酢酸に溶解した
１、４ｇのエチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−２−（５−（３−ピリジル）−ペンチル〕−２
−（エトキシカルボニル）−オクタノエートの溶液を、
２３時間加熱還流し、この時間後薄発させオイルを得る
。これを水で処理し溶液を固体炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ６，４に中性化しついで酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しつい
で濃縮し粗製生成物を得、これを更にシリカゲルによる
クロマトグラフィ法〔（１）溶離剤として酢酸エチル、
（２）酢酸エチル／酢酸９５．５　：　０．５を用いた
調製薄層クロマトグラフィ法〕により精製し、８−（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−２−（５−ピリジ
ル）ペンチル〕−オクタン酸をオイルとして得る；　　
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｊ）　：デルタ７．７７（ｄ、　
２＋１）。
７．４（ｄ、　２Ｈ）、　２．８５（ｔ、　２１１）、
　２．５５（ｔ、　２１１）。
出発物質を次のように調製する： ３００ｍｆのエタノールに、球状ナトリウム５ｇを添加
しついで澄明な溶液を得、３２．１ｇのジエチルマロネ
ートを１度に添加する。室温で１時間後、１５ｇの５−
ブロモベント−ｌ−エンを添加しついで反応混合物を室
温で１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させつい
で残留物を高真空下で蒸留し、ジエチルベント−４−エ
ールマロ２−ｔ４得る。
上記化合物（１６，０ｇ）を、１５．８ｇの３−ブロモ
ピリジン、０．６ｇのトリーｏ−１−リルホスフイン、
０．４５ｇの酢酸パラジウム、５０ｍのトリエチルアミ
ン及び７５ｄのアセトニトリルと混合し、ついで混合物
を２４時間加熱還流する。反応混合物を冷却し蒸発乾固
させついで残留物をエーテル／水で抽出する。エーテル
相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで
濃縮させ粗製生成物を得、これを溶離剤としてエーテル
を用いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理により精
製しエチル７（３−ピリジル）−２−エトキシカルボニ
ル−ヘプト−６−エノエートを得る。
上記化合物（１４ｇ）を、１００ｍｆの酢酸エチルに熔
解し、木炭に担持した０、８ｇの１０％パラジウムを添
加しついで混合物を３気圧（３，０４ｂａｒ）で６時間
水素添加する。触媒を濾過して除去しついで酢酸エチル
溶液を蒸発乾固させエチル７−（３−ピリジル）−２−
エトキシカルボニル−ヘプタノエートを得る。
上記化合物（６ｇ）を、２００ｄのＤＭＦに懸濁させた
１ｇの水素化ナトリウム懸濁液に滴下する。
添加完了後、反応混合物を室温で４５分間撹拌しついで
３．６ｇの６−ブロモカプロニトリルを添加する。反応
混合物を１６時間室温で撹拌し、氷水に注ぎついで酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過しついで濃縮させエチル７−（３−ピ
リジル）−２−エトキシカルボニル−２−３−（シアノ
ペンチル）−ヘプタノエートを得る。
上記化合物（４ｇ）をアンモニアガスで飽和したメタノ
ール７５成に溶解し、活性ラネイニッケルを添加しつい
で混合物を３気圧（３，０４ｂａｒ）の水素圧雰囲気下
２０時間水素添加する。触媒を濾別しついでメタノール
溶液を蒸発させ残留物を得、これを酢酸エチルに吸収さ
せる。得られたアミン溶液を、５　ｍｌのトリエチルア
ミン及び３ｇの塩化４−クロロフェニルスルホニルで処
理する。反応混合物を蒸発させ残留物を得、これを？８
離剤としてエーテル／ヘキサン（７：３）の混合物を用
いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理により精製し
、エチル７−（３−ピリジル）−２−エトキシカルボニ
ル−２−（６−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）
−ヘキシル］−ヘプタノエート（或いはまたエチル８−
　（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−２−（５〜
（３−ピリジル）−ペンチル）−２−（エトキシカルボ
ニル）−オクタノエートとも命名される）を得る。
例２１ ６−ブロモカプロニトリルの代わりに５−ブロモバレロ
ニトリルを用い、同様に例２０に記載したごと（以下の
化合物を調製する： （ａ）７−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−２
−（５−（３−ピリジル）ペンチル〕−へブタン酸；　
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：デルタ７．７５（ｄ、　
２１１）、　７．４３（ｄ、　２＋１）、　２．８８（
ｔ、　２Ｈ）、　２．５７（ｔ、　２＋１）　　；（ｂ
）７−（２−ナフチルスルホンアミド）−２（５−（３
−ピリジル）ペンチル〕−へブタン酸；　　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ　３）　：デルタ７．５３（ｍ、　３１１）、　
２．９（ｔ。
３）１）、　２．５５（ｔ、　２）１）。
例２２ （ａ）１ｍｊ！の塩化メチレンに溶解した０、　１５　
ｇの粗製Ｌ−ブチル（＋）−４（Ｒ）−ｓ−アミノ−４
−（３−（３−ピリジル）プロピル）−オクタノエート
の溶ン夜に、０．１５ｄのトリエチルアミンを添加しつ
いで０．１０６ｇ　（０，５ｍｍｏｆ）のｐ−クロロフ
ェニルスルホニルクロリド及び触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンを添加する。反応混合物を室温で４８時間
撹拌しついで５Ｍのエーテルで希釈する。有機溶液を１
５　ｍ（ｌの水で２回洗浄し、１５ｄのブラインで洗浄
し、乾燥し、濾過しついで蒸発させオイルを得これを４
：６の酢酸エチル／石油エーテルを用いフラッシュクロ
マトグラフィにゆだね、む−ブチル（＋）　−４（Ｒ）
　−８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−
（３−ピリジル）プロピル）−オクタノエートを得る；
ＮＩＲ（ＣＤＣｌ　：＋）　：デルタ７．９（ｄ、　２
Ｈ）、　７．５２（ｄ、　２１１）１．４５（ｓ、　９
１１）。
出発物質を次のように調製する： １００ｒｎＱのメタノールに溶解した２０　ｍＱ　（０
、１８ｍｍｏ　Ｑ　）のイプシロン−カプロラクトンの
溶液に、３６ｍ１の５Ｎ水性水酸化ナトリウムを添加し
ついで得られた混合物を８時間加熱還流する。溶剤を蒸
発させついで残留物を２００７のエタノールに吸収させ
る。
沈殿物を採集しついで濾液を蒸発させる。残留物を５０
蔵のエタノールに懸濁させ、３００ｄのエーテルを添加
する。沈殿物を濾別しついで最初の沈殿物と一緒にし６
−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウム塩を得る。
上記で得られたナトリウム塩を２００　ｄのジメチルホ
ルムアミドに懸濁させ、１４．１　ｇ　（０，２１ｍｍ
ｏ　ｌ　）のイミダゾールを添加しついで５６．５　ｇ
　（０，３７ｍｍｏ　１．　）のし−ブチルジメチルシ
リルクロリドを添加する。
混合物を室温で５２時間撹拌させる。ついで混合物を１
００ｍ１の水に注ぎ、得られた混合物を３００ｍｆｌの
エーテルで各々３回抽出する。−緒にした有機抽出液を
５００ｄの水で３回洗浄し、３０（１＋＋１のブライン
で洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発させ１−ブチルジ
メチルシリル６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘキ
サノエートとして同定された薄い黄褐色オイルを得る。
上記シリルエステルを、６００ｍ１のメタノール及び２
００戚のテトラヒドロフランに溶解し、ついでこの溶液
に、２００ｍ１の水に溶解した７７．６５　ｇ　（０，
５６ｍｍｏ　ｌ　）の炭酸カリウム溶液を添加する。二
相の系を得、これをメタノール、テトラヒドロフラン及
び水の各々３：１：１Ｍ合物７５０　ｔｔｒｌを添加し
て均質にする。１時間撹拌後、混合物を濃縮し約全量の
１７４に濃縮しついで氷上に注ぐ。水性硫酸−水素ナト
リウムを添加して、ｐｌ＋を６．３に調節する。
水性相を５００ｍＭの酢酸エチルで２回抽出しついで一
緒にした水性相を５００ｍＩｌのブラインで洗浄する。
これを乾燥し、濾過しついで蒸発させ、６−ｔブチルジ
メチルシリルオキシヘキサン酸として同定された淡黄色
オイルを得る；　ＩＲ（Ｃ１１□にｆｚ）：１７０９、
１０９６ｃｍ−’ ２０／ｄのトルエンに溶解した２、７１　ｇ　（ｌｌｍ
ｍｏ　ｌ　）の６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘ
キサン酸の溶液に、２．０−の塩化オキサリルを添加す
る。
混合物を室温で１時間撹拌し、ついで真空下で蒸発させ
淡黄色オイルとして酸塩化物を得る。
２０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した１、９５
ｇ　（ｌｌｍｍｏ　ｅ　）の（）　　（Ｓ）　−４−ヘ
ンシル−２−オキサゾリジノンの溶液に、−７８°でヘ
キサンに溶解した４、　４　ｉｊ！（１１ｍｍｏｊ２）
の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を滴下しついで得
られた混合物を一７８゛　で１５分間撹拌する。ついで
前記で得られた酸塩化物を反応混合物に５　ｍｌの乾燥
テトラヒドロフランを合液として添加する。−７８°の
冷却液を取り除き反応混合物を室温で１時間撹拌しつい
で５０戚の飽和水性塩化アンモニウムを用いて冷却する
。反応混合物を２００ｍ１のエーテルで抽出し得られた
有機相を５０ｍ１の水、５０ｍ１のブラインで洗浄し、
乾燥し、濾過しついで蒸発させ淡黄色オイルを得る。１
５　：　８５の酢酸エチル／石油エーテルを用いクロマ
トグラフィ処理して濃い澄明な無色のオイルを得これは
、（＋）−（４Ｓ）−１−（１’−オキソ−６’　−（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−へキシル〕−４−
ベンジルー２−オキサゾリジノンとして同定される、〔
アルファ）　”ｏ５”＝　＋　４８．１３゜（塩化メチ
レン中１２ｍｇ／Ｉｎ１）。
２５戚の乾燥テトラヒドロフランに溶解した１、２ｍｌ
　（８，５ｍｍｏ　ｌ　）のジイソプロピルアミンの溶
液に、０゛で、ヘキサンに溶解した２、５Ｍのｎ−ブチ
ルリチウム溶液２．８　ｍｌ　（７，１ａ＋ｍｏ　ｌ　
）を添加する。混合物を０゛で撹拌しついで一７８°に
冷却する。５社の乾燥テトラヒドロフランに溶解した２
、８８ｇ（７，１ｍｍｏｆｆｉ）の（＋）　−（４Ｓ）
　−３−（１’オキソ−６’−（Ｌ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ヘキシル〕−４−ベンジルー２−オキサゾ
リジノンの溶液を、反応混合物に添加しついで−７８“
で３０分間撹拌する。この時間に、３．１７　（３６，
１５ｍｍｏ　ｌ　）の臭化アリルを速やかに添加しつい
で混合物を一１０°で浴に装入しついで２時間撹拌する
。
反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムを用いて急冷
しついで２００ｍｆｆ１のエーテルで抽出する。有機相
を５０ｍ１の水で洗浄し更に５０ｍ１のブラインで洗浄
し、乾燥し濾過しついで蒸発させ淡黄色オイルを得、こ
れをクロマトグラフィ法により精製し、澄明な無色オイ
ルとして（＋）−３−（１’　−オキソ−２’　　（Ｒ
）−アリル−ａ’　＝（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−ヘキシル）−４（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾ
リジノンを得る、アルファ）　”Ｄ’＝　＋５２．３７
°　（塩化メチレン中８．９８ｍｇ／ｒｄ）。
１ｍの乾燥テトラヒドロフランに溶解した０、　１ｇ　
（０，２２５ｍ＋ｗｏ　１　）の（＋）−３−（１’−
オキソ−２’　　（Ｒ）−アリル−６′　（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−ヘキシル）−４（Ｓ）−ベン
ジル−２−オキサゾリジノンの溶液に、０°でテトラヒ
ドロフランに溶解した０、　１６ｍの２Ｍ水素化リチウ
ムホウ素の溶液に添加し、ついで混合物を室温で６時間
撹拌する０反応物を、飽和水性塩化アンモニウムをゆっ
くり添加して栄、冷する。混合物のｐＨを、ＩＮ塩酸を
用い６．０に調節しついで混合物を１００ｄのエーテル
で抽出する。有機相を、２５ｍ２の水で洗浄し、２５ｄ
のブラインで洗浄しついで乾燥し、濾過しついで蒸発さ
せ、オイルを得、これを酢酸エチル／石油エーテル（１
：　９）を用いフラッシュクロマトグラフィ法により精
製し、（−）　−２（Ｒ）−アリル−６−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシヘキサン−１−オールを得る；〔ア
ルファ）　”ｏ””　　２．３８°　（塩化メチレン中
７．５ｍｇ　／　ｍｌ　）。
１０雁の乾燥塩化メチレンに溶解した０、５９　ｇ　（
２，１６ｍｍｏ　ｌ　）の（−）　−２（Ｒ）−アリル
−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘキサン−１−
オールの溶液と０°に冷却しついで２　ｍｆｌのトリエ
チルアミンを添力１１Ｌひきつづき０．２５ｍｌ１の塩
化メタンスルホニルをゆっくり滴下する。冷却浴を、取
り除きついで反応混合物を２時間で撹拌しこの時間に１
００ｒＩｄｌのエーテルで希釈し、５０ａｌｌの水及び
５０ｄのブラインで２回洗浄する。有機相を乾燥し、濾
過しついで蒸発させ琥珀色のオイルを得、これはメシレ
ート誘導体である。
粗製メシレートをチッ素雰囲気中ｔｏ　ｍｌのアセトン
に）容解しついで４滴のピリジンを添加し、ひきつづき
２ｇのヨウ化ナトリウムを添加する。混合物を２時間還
流しついで反応混合物を１００ｄのエーテルで希釈し、
５０ａｌｌの水で洗浄し、ついで５０ａｌｌの１０％水
性チオ硫酸ナトリウム及び５０ｍ１のブラインで洗浄す
る。有機相を乾燥し、濾過しついで蒸発させ淡色琥珀色
のオイルを得、これを３：９７の酢酸エチル／石油エー
テルを用いてクロマトグラフィ処理し澄明な無色オイル
として（＋）−５（Ｓ）−アリル−６−ヨード−１−１
−ブチルジメチルシリルオキシヘキサンを得る；　〔ア
ルファ〕ｚｉ１５−＋２．３４°　（塩化メチレン中９
，８■／ｍ２）。
２．５威の乾燥テトラヒドロフランに溶解した０、６６
ａｌｌ　（４，Ｏｎ＋ｗｏ　ｌ　）のイソプロピルシク
ロヘキシルアミンの溶液に、０°でヘキサンに溶解した
１、　２　ｍｆｌ　（３，抛ｍｏ　′Ｉ！、）の２．５
Ｍｎ−ブチルリチウム溶液を滴下する。混合物を０°で
１５分間撹拌しついで一７８°に冷却し；　０．４　ｍ
ｌ　（３，０ｍｍｏ　ｌ　）のＬ−ブチルアセテートを
添加しついで混合物を−７８゜で３０分間撹拌する。つ
いで、２．５　ｍｌのへキサブチルホスホリックトリア
ミド（ＩＩＭＰＡ）及び１Ｉｎｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン溶解した０、５８　ｇ　　（１，５ｍｍｏ　ｅ　）
の（＋）　−５（Ｓ）−アリル−６−ヨード−１−も−
ブチルジメチルシリルオキシヘキサンの溶液を添加しつ
いで反応フラスコを一２５°の浴内に載置する。反応混
合物を浴中０°に加温しついで反応物を１５戚の飽和塩
化アンモニウム水溶液を用いて急冷する。混合物を１５
０ｄのエーテルで抽出しついで有機相を、５０ｍ２の水
及び５０戚のブラインで２回洗浄する。ついで有機相を
乾燥し、濾過しついで蒸発させオイルを得、これを３：
９７の酢酸エチル／石油エーテルを用いてクロマトグラ
フィ処理にゆだね、し−フ゛チル（＋）−４（Ｓ）−８
−Ｌ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−アリルオクタ
ノエートを得る。　Ｍ　Ｓ　：　３７１．３１５゜１　
ｔｒｔｌのトリエチルアミン及び１ｒｄのアセトニトリ
ルに溶解した０、３７　ｇ　（１，０ｍｍｏ　ｌ　）の
む−ブチル（＋）　−４（Ｓ）　−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−４−アリル−オクタノエートの？８
液に、０．０１４　ｇの酢酸バラジューム（ＩＩ）を添
加しひきつづき０．１０５　ｇ　（０，３５ｍｍｏ　Ｉ
！、）のトリーｏ−）リルホスフィン及び０．１２ａ＋
ｊｌ（１，２５ｍ５＋ｏβ）の３−ブロモピリジンを添
加する。ついで混合物を１２５°で３６時間加熱する。
反応混合物を、１００戚のエーテルで希釈しついで１５
　ｍｌの水及び１５ｄのブラインで洗浄する。有機相を
乾燥し、濾過しついで蒸発させ琥珀色オイルを得、これ
を３ニアのエーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィ処理し、Ｌ−ブチル（＋）　−４（Ｓ）　−３−Ｌ−
ブチルジメチルシリルオキシ−４−（３−（３−ピリジ
ル）プロプ−２−エニル）−オクタノエートを得る：　
　ＮＭＩ？（ＣＤＣｌ　３）　：デルタ６．２７（ｍ、
　２Ｈ）、　３．５（ｔ、　２Ｈ）。
１５成の酢酸エチルに溶解した０、３８１　ｇのｔ−ブ
チル（＋）　−４（Ｓ）　−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−４−（３−（３−ピリジル）プロプ−２−
エニル〕−オクタノエートの溶液に、木炭に担持した１
０％バラジューム５０■を添加する。
混合物を、室温でかつ３気圧（３，０４ｂａｒ）で１８
時間水素添加する。ついで混合物を濾過し、蒸発させ更
に４：６のエーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィ処理し、無色のオイルとしてｔ−ブチル（＋）−４（
Ｒ）−８−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（３
−（３−ピリジル）プロピル）−オクタノエートを得る
；　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｆｆｉ　２）　：１７２２．１４６
０ｃｍ−’ ０．３２　ｇ　　（０，７ｍｍｏ　ｌ　）のも−フ゛チ
ル（＋）−４（Ｒ）Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−４−（５−（３−ピリジル）プロピル］−オクタノ
エートを含有する丸底フラスコにテトラフランに溶解し
た４　ｍｌの１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド溶液を添加しついで得られた溶液を、室温で３時
間撹拌する。１０　ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムを
用い反応物を急冷し、ついで７５ｄの酢酸エチルで抽出
する。有機相をＩＯ−の水で洗浄し、１０　ｍｌのブラ
インで洗浄し濾過しついで蒸発させ淡黄色オイルを得、
これを８：２の酢酸エチル／石油エーテルを用いてクロ
マトグラフィ処理し、澄明な無色オイルとしてｔ−ブチ
ル（＋）　−４（Ｒ）−８−ヒドロキシ−４−（３−（
３−ピリジル）プロピル）−オクタノエートを得る； 〔アルファ）”（１’＝＋２．２°　（塩化メチレン中
１５ｍｇ／ｍｌ）。
ｌｄの乾燥塩化メチレンに溶解した０、２２５ｇ（０，
６７ｍｍｏ　Ｉ！　）のｔ−フ゛チル（＋）　−４（Ｒ
）　−８−ヒドロキシ−４−（３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕−オクタノエートの溶液に、０．５ｄのトリエ
チルアミンを添加する。溶液をＯｏに冷却しついで０．
０７７Ｉｄ（１，０ｍｍｏ　ｌ　）の塩化メチルスルホ
ニルを添加する。混合物を２時間撹拌する。反応混合物
を、７５Ｉｄのエーテルで希釈しついで５　ｔｒｄｌの
水及び５　ｍｌのブラインで２回洗浄する。有機相を乾
燥し、濾過しついで蒸発させ淡黄色オイルを得、これを
８−メシレート誘導体として同定しそのまま用いる。
ｌ　ｍＨの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した上記メ
シレート溶液に、０．１３　ｇ　　（２，０ｍｍｏ　ｌ
　）のアジ化ナトリウムを添加し、混合物を室温で１５
時間撹拌しついで６０゛で３時間撹拌する。反応混合物
を１００ａ＋１のエーテルで希釈しついで１０ｄの水及
び１０戚のブラインで２回洗浄する。有機素を乾燥し、
濾過しついで蒸発させ０．２ｇのオイルを得、これを３
ニアの酢酸エチル／石油エーテルを用いてクロマトグラ
フィ処理し澄明な無色オイルとしてし一ブチル（＋）−
４（Ｒ）−８−アジド−４（３−（３−ピリジル）プロ
ピルツーオクタノエートを得る：　ＩＲ（ＣｋｈＣＩ２
　ｚ）　：　２０９９，１７２２ｃｍ−’１、２　ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解した０、　１６９ｇ　（０
，４６９ｍｍｏ　１　）のｔ−ブチル（＋）　−４（Ｒ
）−８−アジド−４−（３−（３−ピリジル）プロピル
］−オクタノエートの？合液に、０．１３５ｇのトリフ
ェニルホスフィン及び０．０２（ｂｎＱの水を添加する
。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。更に０．０１
　ｇのトリフェニルホスフィン及び１滴の水を添力１１
Ｌついで混合物を更に６時間撹拌する。溶剤を蒸発させ
、残留物を酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ処理し
トリフェニルホスフィン及び酸化トリフェニルホスフィ
ンを除去する。ついで生成物を、１０：１のメタノール
／トリエチルアミンを用いて溶出しｔ−ブチル（＋）　
−４（Ｒ）　−８アミン−４−（３−（３−ピリジル）
プロピル）オクタノエートを得る。
（ｂ）同様にも一ブチル（−）　−４（Ｓ）　−３（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−４（３−（３−ピ
リジル）プロピル）−オクタノエートを得る。
（ｃ’ＨＪ＊にメチル６−（ｐ−クロロフェニルスルホ
ンアミド）−２−（３−（３−ピリジル）プロピル）−
ヘキサノエートを調製する。
例２２（ｃ）の化合物に対する出発物質をまた次のよう
に調製する： 乾燥粉末炭酸カリウム（１９４４ｇ　）を、１１．５４
ｆのアセトンに添加しついで１．０　ｋｇのメチル２−
オキソ−シクロペンクン−１−カルボキシレートを添加
する。臭化アリル（９３６，２ｇ　）を１０分にわたっ
て添加する。反応混合物を撹拌しついで５時間加熱還流
する０反応混合物を蒸発乾固しついで残留物を減圧下で
留去し、沸点６６〜６８°／　０．４５ｎｕｓ　／　Ｉ
ｌｇ（−〇、６０ＩＩＩｂａｒ）を有するメチル１−ア
リル−２オキソシクロペンタン−１−カルホキシレー１
を得る。
メチル１−アリル−２−オキソシクロペンクン−１−カ
ルボキシレート（１，１ｋｇ）を水浴温度であらかじめ
アンモニアガスで飽和した１１００ｄのメタノールに添
加する。最初に反応混合物を水浴温度で撹拌しついで室
温でアンモニアを一定速度で導入しながら一夜撹拌する
。反応混合物を蒸発乾固し、出発物質及び５−メトキシ
カルボニル−オクト−７−エン酸アミド及びメチル５−
メトキシカルボニル−オクト−７−エノエートの混合物
を得る。残留物を減圧下で希釈し、ジエステル及びエス
テルアミド混合物を得る。一部分（２５ｇ　）を４０分
にわたって２３．６ｇの塩化チオニルに滴下し、ついで
混合物を８０°で３０分間加熱する。反応混合物を、水
流減圧下で蒸発乾固しついで高真空下で蒸留し５−メト
キシカルボニル−オクト−７−ニンニトリルを得る。
２：１のアセトニトリル／トリエチルアミン２００ｄに
溶解した２３．５　ｇの５−メトキシカルボニル−オク
ト−７−ニンニトリル、２０．０７ｇの３−ブロモピリ
ジン及び０．７９ｇのトリー〇−トリルホスフィンの混
合物を、チッ素雰囲気下室温で０．５時間撹拌する。酢
酸パラジヱーム（０，２７ｇ）を添加しついで混合物を
４０時間撹拌還流する。更に０．１３　ｇの酢酸バラジ
ュームを添加しついで反応混合物を更に２０時間加熱還
流する。反応混合物を蒸発乾固しついで残留物を酢酸エ
チルに吸収させる。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、つい
で３Ｎ塩酸で洗浄する。酸性抽出物を、酢酸エチルで洗
浄し、水性アンモニアでＰＨ８〜９に塩基性にしついで
酢酸エチルで再抽出する。酢酸エチル抽出液を乾燥しつ
いで蒸発乾固し５−メトキシカルボニル−３−（３−ピ
リジル）−オクト−７−ニンニトリルを得る。
アンモニア（７，４Ｎ）で飽和した８７ｄのメタノール
に溶解した８、７ｇの５−メトキシカルボニル８＝　（
３−ピリジル）−オクト−７−ニンニトリル及びアルミ
ナに担持した５％ロジウム４．３５　ｇの混合物を、室
温で約６時間水素添加する。必要により更に触媒を添加
する。反応混合物を処理しメチル６−アミノ−２−［３
−（３−ピリジル）プロピル〕−ヘキサノエートを得る
。
例２３ （ａ）ｌｓｆｆｉのメタノールに溶解した０、１３６ｇ
（０，２６ｎ＋ｍｏ　ｌ　）のも−ブチル（＋）　−４
（Ｒ）　−８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）
−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕−オクタノエ
ートの溶液に、０．６　ｄのＩＮ水酸化ナトリウムを添
加しついで溶液を６０°で５２時間加熱する。反応混合
物を１５ｍ２の水で希釈しついで１０　ｍｌのエーテル
で洗浄する。水性相を、０．６４のＩＮ塩酸を用いｐＨ
５，５に酸性化する。白色沈殿物を、３Ｘ５０ｍｊ！の
酢酸エチルで抽出しついで一緒にした有機相をブライン
で洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発させオイルを得、
これを１５威のエーテルで砕く。得られた無色の固体を
真空下で乾燥し融点１０６〜１０９゜を有する（＋）　
−４（Ｒ）　−８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミ
ド）−４−［３−（ｌピｌＪジル）プロピル］−オクタ
ン酸を得る；〔アルファ〕”ｎ’　＝　＋０．５９°　
（塩化メチレン中１０ｍｇ／　ａｌｌ　）。
（ｂ）同様に（−）−４（Ｓ）−８−（ｐ−クロロフェ
ニルスルホンアミド）−４−（３−ピリジル）プロピル
）−オクタン酸を得る；ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３）　：デ
ルタ７．８３（ｄ、　２１１）、　７．４３（ｄ、　２
１（）。
２．３（ｔ、　　２Ｈ）。
（ｃ）同様にラセミ体の８−（ｐ−クロロフェニルスル
ホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕
−オクタン酸を得る。融点１１４〜１１６’（例５ａ）
。
例２４ ０．３１３ｇの８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミ
ド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル］−オクタ
ン酸及び１０ｍ１の塩化チオニルの混合物を１時間還流
しついで過剰の塩化チオニルを蒸発させる。残留物を２
０ｍ１の塩化メチレンに吸収させついで溶液を水浴中で
冷却しついでアンモニアを溶液中に１時間吹き込む。懸
濁液をアンモニア雰囲気中で２時間撹拌する。反応混合
物を水で洗浄し、乾燥し、・濾過しついで蒸発させ琥珀
色のオイルを得る。溶離剤として酢酸エチル／メタノー
ル（９：１）を用いフラッシュクロマトグラフィ処理し
てオイルを得これをエーテルから再結晶し融点１００〜
１０２°を有する８−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕−オク
タンアミドを得る。
例２５ ５ｄのイソプロパツールに熔解した０、３１２ｇのメチ
ル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（
３−（３−ピリジル）プロピル〕−オクタノエート（例
４ａ）の溶液に、ｌｄのイソプロパツールに溶解した触
媒量の水素化ナトリウム溶液を添加する。混合物を１８
時間還流し、溶剤を蒸発させる。残留物を塩化メチレン
に溶解しついで溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄
する。有機相を乾燥し、濾過しついで蒸発させ澄明なオ
イルを得これを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２
：３）を用いフラッシュクロマトグラフィ法により精製
し、澄明なオイルとしてイソプロピル８−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミｌ’）−４−（３−（３−ピリジ
ル）プロピル〕−オクタノエートを得る。
例２６ ３−のテトラヒドロフランに熔解した０、３７８ｇの２
，２−ジメチルプロパツールの溶液に、ヘキサンに溶解
した０、００３ｍｊ！の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム
を添加する。この溶液に、０．３３２　ｇのメチル８−
（−一クロロフェニルスルホンアミド）４−　（３−（
３−ピリジル）プｔ１ピル］−オククノエートを添加し
ついで混合物を２０時間還流する。
反応物を３　ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を添加し
た急冷する。ついで塩化メチレン（３Ｘ１０ｍｌ）で抽
出する。−緒にした有機抽出物を乾燥し、濾過しついで
蒸発させ澄明なオイルを得、これを調製薄層クロマトグ
ラフィ法により精製し淡黄色オイルとして２．２−ジメ
チルプロピル８−　（ｐ　−クロロフェニルスルホンア
ミド）　−１−（３（３−ピリジル）プ■ピル〕−オク
タノエートを得る。
例２７ ａ　）　例１４の手順に従い塩化ｐ−クロロフェニルス
ルホニルを用いエチル８−アミノ−３−［４（３−ピリ
ジル）ブチル］−オクト−２−エノエート（例１４参照
）を処理しエチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−３−（４−（３−ピリジル）ブチルゴーオクト
−２−エノエートを得る。
ｂ）例５に従いエチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホ
ンアミド）−３−［４−（３−ピリジル）−ブチルゴー
オクト−２−エノエートを加水分解し、８−（ｐ−クロ
ロフェニルスルホンアミド）−３−（４−（３−ピリジ
ル）−ブチル〕−オクト−２−エン酸を得る；　　ＮＭ
Ｒ（Ｃｏｌ、Ｉ）　：デルタ７．７７（ｄ、　２１１Ｌ
　７．４３（ｄ、　２１）、　２．９（ｔ、　２１１）
、　２．６（ｔ。
２Ｈ）、　２．２（ｄ、　２Ｈ）。
例２８ ２ｄのジメチルホルムアミドに溶解した０、２１８ｇの
メチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４
−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−オクタノエ
ートの溶液に、０．１０１　ｇのイミダゾールを添加し
ついで溶液を１００゛で８時間加熱する。混合物を水に
注ぎついで酢酸エチルで抽出する。有機相を水（２ｘ２
０ａｅ）で洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発させ琥珀
色のオイルを得、これを溶離剤として酢酸エチルを用い
調製薄層クロマトグラフィ法により精製し黄色オイルと
してメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）
−４−（２−（１−イミダゾリル）エチル〕−オクタノ
エートを得る。
出発物質を次のように調製する： アンモニア＜１５ｄ＞を−４０°でフラスコ中で滴下せ
しめついで２５Ｉｎ１のエタノールに溶解した５ｇ（２
８ｍｍｏ　ｌ　）のｐ−（４−ヒドロキシブチル）−ア
ニソールを添加する。２．７６　ｇ　（０，１２ｖ＋＋
ｏ　ｌ　）のナトリウムを小片ずつ１時間にわたって添
加する。空色の溶液を一４０’　で１０分間撹拌しこの
時間溶液は脱色し、白色沈殿物を形成する。反応物を、
５．８８ｇの固体塩化アンモニウムを用いて急冷し、つ
いで２５磁の水で急冷する。溶剤をチッ素雰囲気中で蒸
発させ、ついでブラインに注ぎ更にエーテル（４Ｘ１０
０ｄ）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、乾燥し、濾
過しついで蒸発させオイルとして１−メトキシ−４−（
４−ヒドロキシブチル）シクロヘタ−１，４−ジエンを
得る。
７５ｍ１のＩＮ硫酸に懸濁させた４、７６ｇの１〜メト
キシ−４−（４−ヒドロキシブチル）−シクロヘタ−１
，４−ジエンの懸濁液を室温で１．５時間撹拌しついで
塩化メチレン（２Ｘ４０ｄ）で抽出する。
−緒にした抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し
、乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）　、濾過しついで蒸発させオイ
ルとして４−（４−ヒドロキシブチル）−シクロハク−
３−エン−１−オンヲ得る。
１３０ｍ１のアセトンに溶解した４、６３ｇの４−（４
−ヒドロキシブチル）−シクロヘタ−３−エン−１−オ
ンの溶液に、炭素上に担持した１０％パラジュウム０．
４６ｇを添加し、ついで３気圧（３，０４ｂａｒ）で３
時間水素添加する。触媒を蒸発させ、オイルとして４−
（４−ヒドロキシブチル）−シクロヘキサノンを得る。
８０ｍ１の塩化メチレンに溶解した４、４７ｇの４（４
−ヒドロキシブチル）−シクロヘキサノンの溶液に、６
．８１　ｇの８０〜８５％ｍ−クロロ過安息香酸を添加
しついで混合物を室温で３時間撹拌する。
反応物を、飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加して象、冷
する。ついで混合物を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶
液上に注ぎ、相を分離する。有機相を乾燥し、濾過しつ
いで蒸発乾固させ澄明なオイルとして４−（４−ヒドロ
キシブチル）−イプシロン−カプロラクトンを得る。
１４１Ｆｌｌ！の塩化メチレン及び１４ｍ１のテトラヒ
ドロフランに？容解した３、５３ｇの４−（４−ヒドロ
キシブチル）−イプシロン−カプロラクトンの溶液に、
４．２４ｇのｐ−クロロフェニルスルホンアミドを添加
しついで７．４４　ｇのトリフェニルホスフィンを添加
する。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、ついで６
．１　ｄのジエチルアゾジ力ルポキシレ−１・を冷却し
ながらゆっくり添加する。添加後、冷却浴を取り除き、
溶液を室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、
４−（４−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−ブ
チル〕−イプシロンーカプロラクトンを得る。
上記残留物を１００１ｄのメタノールに溶解しついで６
０ｍｆｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加する。室温で一
夜撹拌後、溶剤を蒸発させついで残留物を水に吸収させ
る。白色沈殿物を濾別しついで水（３Ｘ１０ｍｇ）で洗
浄する。−緒にした有機相をエーテル及び酢酸エチル（
１：　１　、３　Ｘ５０Ｉｄ）で洗浄する。ついで、水
相をｐＨ５に酸性化しついで塩化メチレン（３Ｘ５０ｍ
ｆ）で抽出する。−緒にした有機抽出物を水で洗浄し、
ブラインで洗浄し乾燥し、濾過しついで蒸発させオイル
として８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド”）　
−４−（２−１ニー１’ロキシエチル）−オクタン酸を
得る。
上記生成物（３，５５ｇ　）を、８０ｍ１ｌのメタノー
ルニ溶解しついで１．４　ｄの塩化チオニルを滴下する
。
２時間後、反応混合物を水に注ぎついで塩化メチレン（
Ｉ　Ｘ３００　ｍｌ　、　２　Ｘ１００　ｒｎｌ）で抽
出する。
緒にした有機抽出物を乾燥し、濾過しついで蒸発させオ
イルを得、これをシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィ法により精製し、黄色オイルを得、これはメチ
ル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（
２−ヒドロキシエチル）−オクタノエートとして同定す
る。
２戚の塩化メチレンに溶解した０、　１７４　ｇのメチ
ル８−　（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−
（２−ヒドロキシエチル）−オクタノエートの溶液を、
０゛に冷却しついで０．１　ｍｌのトリエチルアミンを
添加しついで０．０４２１ｎｊ！の塩化メチルスルホニ
ルを添加する。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄しついで有機相を乾燥し、濾過しつ
いで蒸発させオイルとして８（ｐ−クロロフェニルスル
ボンアミド）−４−（２−メチルスルホニルオキシエチ
ル）−オクタノエートを得る。
例２９ ３　ｍｌのメタノールに溶解した０、１１７ｇのメチル
８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（２
−（１−イミダゾリル）エチル〕−オクタノエートの溶
液を、０．５５ｍ１のＩＮ水性水酸化ナトリウムと混合
する。混合物を５０°で４時間加熱する。反応混合物を
、０．５５ｄのＩＮ塩酸で中性化しついで溶剤を蒸発さ
せる。残留物を塩化メチレンで砕きついで有機相を蒸発
乾固させる。黄色オイルをエーテルで砕き、結晶性固体
として８−（ｐクロロフェニルスルホンアミ）’）　−
４−（２（ｌ−イミダゾリル）エチルツーオクタン酸を
得る。　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、３）　？デルタ７．８２
（ｄ、　２１１）、　７．４５（ｄ。
２１１Ｌ　４．１５（ｍ、　２Ｈ）、　２３５（ｔ、　
２Ｈ）。
例３０ １２ｍ１の塩化メチレンに熔解した１、２ｇのメチル８
−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４〔２−ヒ
ドロキシエチル）−オクタノエート（例２８）の溶液に
、１．１４　ｇのトリフェニルホスフィンを添加しひき
つづき０．３３６　ｇの３−ヒドロキシピリジンを添加
する。５分間撹拌後、０．５５＋＋ｆ！のジエチルアゾ
ジカルボキシレートをゆっくり添加する。１時間後、溶
剤を蒸発させついで残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィにゆだね、融点５７〜５８°ヲ有スるメチル８−（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（２−（３−
ピリジルオキシ）エチル〕−オクタノエートを得る。
例３１ １３ｍ１のジオキサンに溶解した０、８１５　ｇのメチ
ル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（
２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕−オクタノエート
の溶液に、３．５　ｄのＩＮ水性水酸化ナトリウムを添
加する。溶液を室温で６０時間撹拌しついで溶剤を蒸発
させる。残留物を水に熔解し、溶液ヲｐＨ６，５に調節
しついで塩化メチレン（３×２０ｍｌ１）で抽出する。
−緒にした抽出液を乾燥し、濾過しついで蒸発させオイ
ルを得、これをエーテルから再結晶し融点７７〜７９°
を有する８−（ｐクロロフェニルスルホンアミド）　−
４−（２−（３−ピリジルオキシ）エチルツーオクタン
酸を得る。更にアセトニトリルから２回再結晶し、融点
を８９〜９１’　に上昇せしめる。
例３２ ６　ｍｌｌのテトラヒドロフランに懸濁せしめた０、５
４５ｇの３−ピリジルメチルトリフェニルホスホニウム
クロリドの懸濁液に、テトラヒドロフランに溶解した１
、　６　ｍｌの１．６１ＭカリウムＬ−ブトキシドをゆ
っくり添加し、ついで混合物を室温で１時間撹拌する。
１戚のテトラヒドロフランに溶解した０、４５４　ｇの
メチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４
−（ホルミルメチル）−オクタフェートの溶液をゆっく
り添加しついで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物
を飽和塩化アンモニウムに注ぎついで酢酸エチル（３Ｘ
１５＋＋ｊりで抽出する。−緒にした有機抽出液を乾燥
し、濾過しついで蒸発させ黒色残留物を得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィにゆだね淡い琥珀色オイルとし
てメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルボンアミド）−
４−［３−（３−ピリジル）−２−プロペニル］−オク
タノエートを得る。生成物はシス及びトランス異性体の
混合物であり、主成分はシス異性体である。上記生成物
を、結晶化皿中の５　ｍｌ塩化メチレンに溶解しついで
溶液を５時間ＵＶ光のもとで照射する。有機相を塩化メ
チレンで希釈しついで水性子オ硫酸ナトリウムで洗浄す
る。有機相を乾燥し、濾過しついで蒸発させる。残留物
を調製薄層クロマトグラフィ法により精製し、澄明なオ
イルを得、これはシス及びトランス異性体の約１：１混
合物として同定される。
出発物質を次のように調製する： １９ｍ１の塩化メチレンに溶解した０、４７ｍのジメチ
ルスルホキシドの溶液を、−７０°に冷却しついで０．
４１ｄの塩化オキサリルをゆっくり添加する。溶液を一
７０゛で１５分間撹拌しついで１　ａｆｔの塩化メチレ
ンに溶解した０、３８ｇのメチル８−（ｐ−クロロフェ
ニルスルホンアミド）−４−（２−ヒドロキシエチル）
−オクタノニー１−　（例２８）の溶液をゆっくり添加
する。溶液を一６０°で１５分間撹拌しついで１．９　
ｄのトリエチルアミンを添加する。混合物を室温に加温
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾
燥し、濾過しついで蒸発させ黄色オイルを得る。このオ
イルをエーテルに吸収させついで飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄する。エーテル相を乾燥し、濾過しついで
蒸発させメチル８−　（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−４−（ホルミルメチル）−オクタノニー１・を
得る。
例３３ １ｄのジオキサンに溶解した０、０９７ｇのメチル８−
　（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４（３−（
３−ピリジル）−２−プロペニル〕−オククノエート及
び０　、４５　ｌｌＴｌ１のＩＮ水性水酸化ナトリウム
の混合物を、室温で１８時間撹拌する。混合物を０．４
５ｄのＩＮ塩酸で酸性化しついで蒸発させる。残留物を
塩化メチレンで砕き更に有機相を乾燥し、濾過しついで
蒸発させ淡い琥珀色オイルを得る。このオイルを１ｄの
む一ブタノールに溶解しついでテトラヒドロフランに溶
解した１当川のカリウムｔ−ブトキシドを添加する。混
合物を凍結軸ｔｆｆｉＬ、８−　（ｐ−クロロフェニル
スルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）−２−
プロペニル］−オクタン酸のカリウム塩、カリウム８（
ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４（３−（３−
ピリジル）−２−プロペニルゴーオクタノエートをシス
及びトランス異性体約ｌ：１混合物として得る。
例３４ （ａ）２ｍｆのエタノールに溶解した３４■の８−（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（３−（３−
ピリジル）−２−プロペニルツーオクタン酸の溶液に、
木炭に担持した１０％パラジウム５■を添加する。混合
物を水素１気圧（１，０Ｉｂａｒ）で室温のもと４８時
間水素添加する。ついで混合物を濾過し、洗浄し更に蒸
発させオイルを得、これを溶剤として石油エーテル／酢
酸エチル／酢酸（８０７１８：　２）を用い調製薄層ク
ロマトグラフィにより精製し例５ａの８−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル
）プロピル）−オクタン酸を得る。
（ｂ）同様に、例３２　、３３及び３４ａで記載した手
順に従い、融点６１〜７１°を有する８−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド）−４−（３−（４−メチル−
３−ピリジル）プロピルツーオクタン酸を得る。
例３５ ａ）５−の乾燥塩化メチレンに溶解した０、３４ｇのメ
チル８−アミノ−２，２−ジメチル−４〔３−（３−ピ
リジル）−プロピルツーオクタノエートの溶液に、触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、ついで０．
２　ｒｔｄｌのトリエチルアミンを添加し更に混合物を
０゛に冷却し；　　０．２０８　ｇ　（０，９６ｍｍｏ
　Ｉｌ　）のｐ−クロロフェニルスルホニルクロリドを
添加し、反応混合物を室温に加温しついで４８時間撹拌
する。混合物を、塩化メチレンで希釈しついで飽和炭酸
水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄する。有機相を
乾燥し、濾過しついで蒸発させ琥珀色オイルを得、これ
を１：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロ
マトグラフィ法により精製しメチル８−（ｐ−クロロフ
ェニルスルホンアミド）　−２、２−ジメチル−４−〔
３（３−ピリジル）プロピルツーオクタノエートを得る
；　ＩＲ（ＣＤＣｊ２　：ｌ）　：　３３８１，１７２
９，１１６４ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ）
　：デルタ３．５７（ｓ、　３１１）、　２．９（ｑ、
　２１１）、　２．５３（ｔ、　２ｆｌ）、　１．１２
（ｓ、　６１１）。
ｂ）同様に、メチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホン
アミド）−２−メチル−４−（３−ピリジル）プロピル
ツーオクタノエートを得る。
出発物質を次のように調製する： ５２ｍの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した８、７７
　ｇ　（４７ｍｍｏ　ｅ　）の４−（４−ヒドロキシブ
チル）−イプシロン−カプロラクトン（例２８）の溶液
に、６、１６　Ｂ　（９０ｍｍｏ　ｎ　）のイミダゾー
ルヲ添加シ、ライで１１．１　ｇ　（７１ｍｍｏ　１　
）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（純度９７％）を添
加し、更に混合物を１６時間撹拌する。反応混合物を水
に注ぎ、エーテルで２回抽出する。−緒にした有機抽出
液を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、濾過しついで
濃縮しオイルを得、これを３：２のへキサン／エーテル
を用いフラッシュクロマトグラフィ法により精製しオイ
ルとして４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブ
チル）−イプシロン−カプロラクトンを得る；　　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：デルタ４〜４．３（ｍ、　２１
）。
３．６（ｔ、　２０）、　０．８８（ｓ＋　９１１）。
１７０ｄの乾燥テトラヒドロフランに溶解した１４．３
ｍ　（０，Ｉｎ＋ｏ　ｌｅ）のジイソプロピルアミンの
溶液に、３７　ｔｒｄｌ　＜９３ｔａｍｏ　ｌ　）の２
．５Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下する。溶
液を１５分間撹拌しついで６８ｔｎｌの乾燥テトラヒド
ロフランに溶解した１３．８６　ｇ　（４６，１ｍｍｏ
　１．　）の４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シブチル）−イプシロン−カプロラクトンの溶液をゆっ
くり添加する。黄色オイルを室温で０．５時間撹拌し、
更に１９ｍ１　（０，３ｍｍｏｌのヨウ化メチルを直ち
に添加する。発熱反応を、水浴中で冷却して調節する。
反応混合物を３時間撹拌しついで飽和塩化アンモニウム
水溶液を用いて冷却する。混合物をエーテルで抽出しつ
いで有機相を水及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥
し、濾過しついで濃縮し、溶離剤として３：２のヘキサ
ン／エーテルを用いクロマトグラフィ法により精製し２
−メチル−４−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ブチル）−イプシロン−カプロラクトンを得る；　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）　：デルタ４〜４．４（ｍ、　２１
１）、　３．（ｉ（ｔ、　２１１）、　１．２（ｄ、　
３１１）、　０．８８（ｓ、　９１１）。
２−２−ジメチルに対して以下に記載したと同様の方法
でこれをメチル８−アミノ−２−メチル−４−（３−（
３−ピリジル）プロピルツーオクタノエートに変換する
。
１２０　ｒｒ／１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した
１０ｍ１　（６５ｍｍｏ　ｌ　）のジイソプロピルアミ
ンの溶液に、ヘキサンに）８解した２６ｍの２゜５Ｍの
ｎ−フ゛チルリチウム溶液を滴下しついで混合物を１５
分間撹拌する。この溶液に４８ｄの乾燥テトラヒドロフ
ランに？容解した１０．１１　ｇ　（３２ｍｍｏ　ｌ　
）の２−メチル−４（４−も−ブチルジメチルシリルオ
キシブチル）イプシロン−カプロラクトンの溶液をゆっ
くり添加する。混合物を室温で３５分間撹拌しついで１
４．０ｒｎ１（０，２２１１ＩＩｓｏｆ）のヨー化メチ
ルを急速に添加しこの間フラスコを水浴中で冷却する。
３．５時間撹拌後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶
液を用いて栄、冷しついでエーテルで抽出する。有機相
を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過しついで濃縮
し琥珀色オイルを得３；２のヘキサン／エーテルを用い
、これをシリカゲルを用いたクロマトグラフィ法により
精製し、純粋でない生成物を得る。溶離剤として４：１
のヘキサン／エーテルを用い第２回目のシリカゲルによ
るクロマトグラフィ法により更に精製し、２．２−ジメ
チル−４（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル
）イプシロン−カプロラクトンを得る。　　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ　３）　：デルタ４．３２（ｔ、　２Ｈ）、　３
．６１（ｔ、　ｚｌＤ、　１．３（ｄ、　６１１）、　
０．８８（ｓ、　９Ｈ）。
２２ｍ２のメタノールに？８解した２、３５　ｇ　　（
７，２ｍｍｏ　ｌ　）の２，２−ジメチル−４−（４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチル）−イプシロン
−カプロラクトンの溶液に、０．３８６　ｇ　　（７，
２ｍｍｏ　ｌ　）のナトリウムメトキシドを添加しつい
で混合物を２．５時間撹拌する。反応液を飽和水性塩化
アンモニウムで象、冷しついで塩化メチレンで２回抽出
する。−緒にした有機抽出液を水及びブラインで洗浄し
、乾燥し、濾過しついで蒸発させオイルとしてメチル２
．２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−８−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−オクタノエート
を得る；　Ｎ門Ｒ（ＣＤＣＱ　３）　：デルタ３．６７
（ｓ、　２１１）、　　３．５５〜３．６５（ｍ、　４
Ｈ）、　１．１８（ｓ、　６Ｈ）。
０．８９（ｓ、　９１１）。
１４０ｆｆｉｊ！の乾燥塩化メチレンに溶解した３、　
４　ｄ（４８ｍｍｏ　ｌ　）のジメチルスルホキシドの
溶液に、７８°で３．　Ｏｍｌ　（３５ｍｍｏ　ｅ　）
の塩化オキサリルを滴下する。溶液を１５分間撹拌しつ
いで２０ｍ１の乾燥塩化メチレンに溶解した２、５７ｇ
　　（７，１ｍ閘ｏｊ２）のエチル２．２−ジメチル−
４−（２−ヒドロキシエチル）−８−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−オクタノエートの溶液をゆっくり
添加する。溶液を一６０°で１５分間撹拌しついで１５
ｍ１　（０，ｌｌｍｏ　ｌ　ｅ）のトリエチルアミンを
添加する。反応混合物を室温に加温し、ついで塩化メチ
レンで希釈する。有機相を飽和水性炭酸水素すＩ−ＩＪ
ウム溶液で洗浄し、水及びブラインで洗浄する。有機相
を乾燥し、濾過しついで濃縮乾固する。オイルをエーテ
ルに熔解しついで溶液を水で洗浄する。有機相を乾燥し
、濾過しついで濃縮しメチル２．２−ジメチル−４−ホ
ルミルメチル−３−（し−ブチルジメチルシリルオキシ
）−オクタノエートを得るｉ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３
）　：デルタ９．８（ｔ、　ＩＨ）、　３．６７（ｓ、
　３１り、　１．２（ｓ、　６Ｈ）　、　０．８９（ｓ
、　９Ｈ）。
４０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した８、８ｇ
　（２２，６ｍ＋ｗｏ　１　）の３−ピリジルメチルト
リフェニルホスホニウムクロリドの溶液に、０°でヘキ
サンにｔ８解した９、　０　ｔｔｔ！　（２２，５ｍｍ
ｏ　ｉ　）の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを添加する
。室温で０．５時間精製した濃い赤色溶液を撹拌後、１
０ｄの乾燥テトラヒドロフランに溶解した３、２３　ｇ
　　（９ｍｍｏ　ｌ　）のメチル２．２−ジメチル−４
−ホルミルメチル−３−（Ｐ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−オクタノエートの溶液をゆっくり添加しついで
１６時間撹拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液
を添加して急、冷しついでエーテルで２回抽出する。−
緒にした有機抽出液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し
、濾過しついで濃縮する。残留物をエーテルに吸収させ
ついで得られた沈殿物売濾過して除去する。濾液を蒸発
させ残留物を、１：ｌへキサン／エーテルを用いてシリ
カゲルクロマトグラフィ法により隋製しメチル２，２−
ジメチル−４（５−（３−ピリジル）−プロペニル〕−
３−（Ｌ−ブチルジメチルシリルオキシ）−オクタノエ
ートを得る；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）　？デルタ５．７
〜６．４（ｍ、　２１１）、　　３．６３及び３．６０
（２個の３．３１１）、１．２及び１．１５（２個のｓ
、　６Ｈ）。
５０ｍ１のエタノールに溶解した１、８３ｇのメチル２
゜２−ジメチル−４−（３−（３−ピリジル）−２−７
’ロペニル）−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−オクタノエートの溶液に、炭素に担持した１０％パ
ラジウム０．１８ｇを添加する。混合物をパー（Ｐａｒ
ｒ）装置内で３気圧（３，０４ｂａｒ）のもと７．５時
間水素添加する。触媒を濾別しついでエタノールで洗浄
する。溶剤を蒸発させオイルとしてメチル２，２−ジメ
チル−４−（３−（３−ピリジル）プロピル）−８−（
ｔ、−ブチルジメチルシリルオキシ）−オクタノエート
を得る；　　ＮＭＲ（ＣｎＣｆｆｉ　３）　：デルタ３
．５８（ｓ、　３１１）　、　３．５５（ｔ、　２）１
）２．５７（む、　　２８）、１．１３（ｓ、　　６）
１）　　。
２ｄの乾燥テトラヒドロフランに溶解した１、８５ｇ　
　（４，２ｍｎ＋ｏ　ｌ　）のメチル２．２−ジメチル
−４−（５−（３−ピリジル）プロピル）−８−（Ｌ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−オクタノエートの溶液
に、テトラヒドロフランに熔解した４、　８　ｍｌ（４
，８ｍｎｏ　ｌ　）の１Ｍテトラ−ｎ−プチルアンモニ
ウムフルオリドを添加しついで混合物を１時間撹拌する
。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液を添加して急冷し
、混合物を酢酸エチルで抽出する。
有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過しつい
で濃縮する。残留物を、溶離剤として４：１の酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いシリカゲルによるクロマトグラフィ
処理にゆだね、オイルとしてメチル２，２−ジメチル−
４−（３−（３−ピリジル）プロピル］−８−ヒドロキ
シオクタノエートを得る；　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）
　：デルタ３．５９（ｓ、　３１１）。
３．６（ｍ、　２ｆｌ）、　２．５８（ｔ、　２Ｈ）、
　１，２Ｈｓ、　６１１）。
２０ｄの塩化メチレンに溶解した１、２８　ｇ　　（４
ｍ＋ｎｏ　ｌ　）のメチル２．２−ジメチル−４−（３
−（３−ピリジル）プロピル〕−８−ヒドロキシオクタ
ノエートの溶液にＯｏで０．９　ｍｌ（６，５ｍｏ　ｌ
　）のトリエチルアミンを添加し、ひきつづき０．４Ｉ
ＩＴ１（５，２ｍｍｏ　１　）の塩化メシルスルホニル
を添加する。１時間後、反応混合物を塩化メチレンで希
釈し、ついで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水及び
ブラインで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過しついで蒸
発させオイルとしてメチル−８−メチルスルホニルオキ
シ−２，２−ジメチル−４−（３−（３−ピリジル）プ
ロピル］−オクタノエートを得る。
上記のごとく得られた粗製生成物を、２０ｄの乾燥ジメ
チルホルムアミドに溶解し０．６１　ｇ　（９，４ｍ＋
ｍｏ　Ｅ　）のアジ化ナトリウムを添加しついで混合物
を６０゜で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、水
中に注ぎついでエーテルで２回抽出する。−緒にした有
機抽出液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過しつ
いで濃縮しオイルとしてメチル８−アジド−２，２−ジ
メチル−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕−オク
クノエートを得る。
粗製アジド（１，２９ｇ　）を７−の乾燥テトラヒドロ
フランに溶解しついで０．８２ｇ　　（３，１ｍｍｏｆ
ｆｉ）のトリフェニルホスフィンを添加しついで２個の
沸騰石を添加しついでこの沸騰石及び０．０８戚Ｃ４，
４ｔｓｍｏ　ｌ　）の水を添加する。溶液を１４時間撹
拌する。更に０．８２ｇのトリフェニルホスフィン及び
０．０８ｍｊ！の水を添加し、混合物を更に５時間撹拌
する。反応混合物を真空下で濃縮し、ついで最初に酢酸
エチルを用いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理に
より精製し、非極性の不純物及び酸化トリフェニルホス
フィンを除く。ついで溶離剤を９＝１のメタノール／ト
リエチルアミンにかえ、オイルとしてメチル８−アミノ
−２，２−ジメチル−４−［３−（３−ピリジル）プロ
ピル］−オクタノエートを得る；　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ
！ｚ）　：デルタ３．５９（ｓ、　３Ｈ）。
２．６７（ｔ、　２８）、　２．５４（ｔ、　２Ｈ）、
　１．１３（ｓ、　６Ｈ）　。
例３６ ａ　）　３０ｒｔｄｌのメタノールに溶解した０、３５
７　ｇ　（０，７２ｍｍｏ　ｌ　）のメチル８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）　−２、２−ジメチル
−４−（３−（３−ピリジル）プロピル］−オクタノエ
ートの溶液に、２．４　ｍｌ　（２，４ｍｒｎｏ　ｌ　
）のＩＮ水性水酸化ナトリウムを添加しついで混合物を
２４時間還流する。
溶剤を蒸発させ、残留物を水に吸収させついでエーテル
で洗浄する。水性相を、ＩＮ塩酸を用いてｐｏ６．ｏに
調節する。得られた混合物を塩化メチレンで２回抽出し
ついで一緒にした有機抽出液を水及びブラインで洗浄し
、乾燥し、濾過しついで蒸発乾固させる。得られた８−
（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）　−２、２−ジ
メチル−４−（５−（３−ピリジル）プロピル〕−オク
タン酸融点１１４〜１１５°）をメタノールに溶解しつ
いで１当量のメタノール性水酸化ナトリウム溶液で処理
する。溶剤を蒸発させ得られたフオームをヘキサンで砕
き白色固体を得、これを減圧下で乾燥しナトリウム塩を
得る；　ＮＭＲ（０，０）　：デルタ２．９３（ｔ。
２Ｈ）、　２．６３（ｔ、　２Ｈ）、　１．１５（ｓ、
　６Ｈ）。
ｂ）同様に、８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド
）−２−メチル−４−（３−（３−ピリジル）プロピル
〕−オクタン酸のナトリウム塩、ナトリウム８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−２−メチル−４−（
５−（３−ピリジル）プロピル〕−オクタノエートを調
製する：’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：デルタ７．
８（ｄ、　２＋り、　７．５５（ｄ、　２１１）、　２
．８２（ｔ＋　２Ｈ）、　２．６（ｔ、　２１１）、　
２．３２（彌、　ＩＩ）、　■、０５（ｄ、　３Ｈ）。
例３７ １、５　ｄの塩化メチレンに溶解した０、２１９　ｇの
エチル８−アミノ−４−（３−（３−ピリジル）プロピ
ル〕−３−チア−オクタノエートの溶液に、４−ジメチ
ルアミノピリジンの少量結晶を添加し、ひきつづき６０
−のトリエチルアミン及び０．０６８　ｇのｐ−クロロ
フェニルスルホニルクロリドを添加する。混合物を室温
で１８時間撹拌し、エーテルで希釈しついで飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄する。エーテル相を乾燥し、
濾過しついで蒸発させ琥珀色オイルを得、これを３：２
の酢酸エチル／ヘキサンを用いクロマトグラフィ処理し
、オイルとしてエチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホ
ンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕−
チアーオクタノエートを得る。　　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ
ｉ　ｆｆ）　：デルタ８．０（ｄ、　２Ｈ）、　７．５
５（ｄ、　２１１）、　３．１５（ｓ、　２１１）　；
　この化合物を式Ｘ（式中、Ｘはイオウを表わし、Ａｒ
はｐ−クロロフェニルを表わし、Ｈｅｔは３−ピリジル
を表わし更にＲ，はエトキシを表わす）の化合物である
。
出発物質を次のように調製する： １００ｄのテトラヒドロフランに溶解した８、５ｇの５
−ヘキサン−１−オールの溶液に、１４ｄのジヒドロピ
ランを添加し、ついで０．５ｇの塩化ｐ−トルエンスル
ホニルを添加する。混合物を室温で１８時間撹拌しつい
でエーテルで希釈する。ついで混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発させる。
得られたオイルを、溶離剤とし°Ｃヘキサン／エーテル
（１８：１）を用いシリカゲルによるクロマトグラフィ
処理にゆだね、６−（２−テトラヒドロピラニルオキシ
）−ヘタ−１−エンを得る；　　ＮＭＲ（ＣＤＣｇｚ）
　：デルタ５．８５（ｍ、　ｌ１ｌ）、　４．６　（ブ
ロード、１ｌｌ）。
２０Ｑｍｆｆｉの塩化メチレンに溶解した１１．５７ｇ
の６−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−ヘタ−ｌ
−エンの溶液に、１０．８　ｇのｍ−クロロ過安息香酸
を添加し、ついで混合物を室温で１８時間撹拌する。反
応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して急冷
し、ついで飽和硫酸ナトリウム溶液を添加する。有機相
を乾燥させ、濾過しついで蒸発させ澄明なオイルを得、
これを溶離剤としてヘキサン／エーテル（４：１）を用
いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理により精製し
１．２−エポキシ−６−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−ヘキサンを得る；ＩＲ（ＣＩＩ□Ｃ１ｈ）　：
　１４５０．１１３５゜１０３３ｃ＋ｒ’。
５０ｍｆＬのジメチＪレスＪレホキシドにン容解した９
、９５ｇ（５０ｎｎｏ　１　）の１．２−エポキシ−６
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−ヘキサンの溶
液に、５、２　ｇ　（５１ｎｎｏ　ｉ　）の９０％リチ
ウムアセチリド−エチレンジアミン錯体を添加しついで
得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。反応液を、
１０ｏＩｄの飽和塩化アンモニウム及び１００ｄのブラ
インを用いて０°に急冷する。ついで１００ｒｄの酢酸
エチルで２回抽出する。−緒にした有機抽出液を乾燥し
、濾過しついで蒸発させ琥珀色オイルを得、これを溶離
剤としてヘキサン／エーテル（７：３）を用いシリカゲ
ルによるクロマトグラフィ処理して精製し４−ヒドロキ
シ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−オ
クチンを得る；ＩＲ（ＣＩｌ□Ｃ１１□）：３５８４、
３３０４．２１１４ｃｍ−’５．８４　ｇ　（２５，８
ｍｍｏ　ｌ　）の４−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−１−オクチン、４．７　ｍｌｌ
のジエチルアミン、１０Ｉｄ（１００ｍｍｏ　ｌ　）の
３−ブロモピリジン、０．０３２　ｇのヨウ化銅（１）
及ヒ０．１８７ｇの塩化ビス−トリフェニルホスフィン
パラジウム（Ｉｔ）の混合物を室温で１８時間撹拌する
。溶剤を蒸発させついで残留物をエーテルに吸収させる
。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発
させ琥珀色オイルを得、これを溶離剤としてエーテルを
用いてクロマトグラフィ処理して精製し１−（３−ピリ
ジル）−４−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−オクチンを得る；　　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃρ：ｌ）：デルタ４．６（ブロード、１ｌｌ）、　２
．６（ｄ、　２）１）。
７．３６　ｇ　（２４ｎｎｏ　１２　）の１−（３−ピ
リジル）−４ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−オクチン、１００ｍｆｆ１のエタノ
ール及び木炭に担持した０、７４ｇの１０％パラジウム
の混合物を、パー（Ｐａｒｒ）装置内で３気圧（３，０
４ｂａｒ）のもと室温で８時間水素添加する。触媒を濾
別しついでエタノールで洗浄する。−緒にした濾液を蒸
発させ５−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）−１−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）−オクタンを得るｉ
　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　？デルタ４，４（ブロー
ド、ＩＩ＋）、　２．６７（ｔ、　２８）。
８　ｍｌの塩化メチレンに溶解した０、４０５　ｇ　（
１，３ｍｎｏりの５−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル
）１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−オクタン
の溶液に、４−ジメチルアミノピリジンの少量結晶を添
加し、ひきつづき０．５　ｍｌ　（３，６ｍｍｏ　Ｑ　
）のトリエチルアミン及び０．５　ｇ　　（２，６ｏ＋
ｎ＋ｏＺ）のｐトルエンスルホニルクロリドを添加する
。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついでエーテル
で希釈する。エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発させ琥珀色オイ
ルを得、これを溶離としてエーテル／酢酸エチル（４：
１）を用いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理して
精製し５−トシルオキシ−８−（３−ピリジル）−１−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−オクタンを得る
。　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：デルタ７．９（ｄ、　
２＋１）、　７．４（ｄ、　２＋１）、　２．４５（ｓ
、　３Ｈ）。
２、４１ｄのジメチルホルムアミドに溶解した０、１２
５ｍ１　（１，１ｍｍｏｌ）のエチル２−メルカプトア
セテートの溶液に、テトラヒドロフランに溶解した０、
６８ｔｄ　（１，１ｍｍｏｊ２）の１．６１Ｍカリウム
Ｌ−ブトキシドを添加する。溶液を室温で３０分間撹拌
しついで１ｄに溶解した０、　４０２　ｇ　（０，８７
＋＋ｍｏ　ｅ　）の５−１−’ｉミルオキシ−３（３−
ピリジル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−オクタン溶液を添加する。混合物を室温で１８時間撹
拌し、水に注ぎついで酢酸エチルで抽出する。有機相を
水で洗浄し、ブラインで洗浄し乾燥し、濾過しついで蒸
発させオレンジ色オイルを得、これを溶離剤としてエー
テル／ヘキサン（４：１）を用い調製薄層クロマトグラ
フィにより精製しエチル８−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−４−（３−（３−ピＩＪジル）プロピル）
−３−チア−オクタノエートを得るｉ　ＩＲ（ＣＨｚＣ
ｆ　ｚ）　：　１７２９．１１３４Ｃ１ｍ−’。
１　ｍｆｔのテトラヒドロフランに溶解した０、２４１
ｇ＜０．５９ｒａｔｓｏ　１　）のエチル８−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−４−（３−（３−ピリジ
ル）−プロピルゴー３−チア−オクタノエートの溶液に
、１　ｍｌのＩＮ塩酸を添加する。室温で１時間撹拌後
、薄層クロマトグラフィにより不完全な変換がわかる。
別に０．３５ｄの６Ｎ塩酸を添加しついで混合物を１時
間撹拌する。反応混合物のｐｕを８．０に調節しついで
得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発
させ黄色オイルを得、これを溶離剤としてエーテル／酢
酸エチル（４１）を用いシリカゲルによる調製クロマト
グラフィにより精製しエチル８−ヒドロキシ−４−（３
−（３−ピリジル）プロピルゴー３−チア−オクタノエ
ートを得る；ＩＲ（ＣＨｚＣｆ　ｚ）　：　３６７９．
１７３０ｃｍ−’。
１、５　ｍｌの塩化メチレンに溶解した０、０９４　ｇ
　（０，２９ｍ…ｏｌ）のエチル８−ヒドロキシ−４−
（５−（３−ピリジル）プロピルゴー３−チア−オクタ
ノエートの溶液を０°に冷却しついで０．１　ｍのトリ
エチルアミンを添加し、ついで０．０２７１１Ｎの塩化
メチルスルホニルを添加する。反応混合物を０゜で１時
間撹拌しついでエーテルで希釈する。エーテル相を飽和
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄しブラインで洗
浄しついで乾燥し、濾過しついで蒸発させエチル８−メ
チルスルホニルオキシ−４−（３−（３−ピリジル）プ
ロピルクー３チオーオクタノエートを得る；Ｎ？５Ｒ（
ＣＤＣ１，）　：デルタ３．２（ｓ、　２Ｈ）、　３．
Ｈｓ、　３Ｈ）。
０．１２ｇ　　（０，３ｍｍｏｆ）のエチル８−メチル
スルホニルオキシ−４−（３−（３−ピリジル）プロピ
ル］−３−チオ−オクタノエート、１．５７のジメチル
ホルムアミド及び０．０６２　ｇ　（０，９５ｍｍｏ　
ｉ！、　）のアジ化ナトリウムの混合物を６０”　で１
８時間加熱する。
混合物を水に注ぎついでエーテルで抽出する。有機相を
水で洗浄しついで飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過
しついで蒸発させエチル８−メチルスルホニルオキシ−
４−（５−（３−ピリジル）プロピルゴー３−チア−オ
クタノエートを得る；ｒＲ（ＣＩＩｚＣｌｚ）　：　２
０９９　１７３２ｃｍ−’０、７　ｄのテトラヒドロフ
ランに溶解した０、１ｇ（０，２８ｍ＋＊ｏ　ｌ　）の
エチル８−アジド−１−（５−（３−ピリジル）プロピ
ルゴー３−チア−オクタノエートの溶液に、０．０８２
　ｇのトリフェニルホスフィンを添加しひきつづき０．
０１ｓＪ！の水を添加する。
混合物を室温で５２時間撹拌しついで蒸発させエチル８
−アミノ−４−（３−（３−ピリジル）プロピルツー３
−チア−オクタノエートをを得る。　ＮＭＲ（（：ＤＣ
ｌ　３）　：デルタ４．２（ｑ、　２１１）、　３．２
（ｓ、　２１１）。
例３８ 例３７に記載した手順と同様にして、メチル８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−４−（３−（３−ピ
リジル）プロピル）−３−オギサーオクタノエートを調
製する。
中間体メチル８−ヒドロキシ−４−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル〕−３−オキサ−オクタノエートを次のよ
うに調製する： ３０ｄの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した４、１７
　ｇ　（１３，８ｍ＋＊ｏ　４２　）の５−ヒドロキシ
−３−（３−ピリジル）−１−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−オクタン（例３７）の溶液に、テトラヒ
ドロフランに溶解した１７ＩＴｆｆｉ　（２７，６ａ＋
ｍｏ　ｌ　）の１．６１Ｍカリウムも一ブトキシド溶液
を添加し、ついで得られた赤色溶液を０．５時間撹拌す
る。ついで混合物をｌＯｏに冷却し更に４．９　ｇ　（
３０，４ａ＋ｍｏ　ｌ　）のナトリウムブロモアセテー
トを添加しひきつづき４０Ｉｄの乾燥ジメチルホルムア
ミドを添加しついで反応混合物を室温で１８時間撹拌す
る。反応混合物をエーテル及び水で希釈する。エーテル
相を分離しついで水相をＩＮ水性塩酸を用いＰＨ６，５
に調節する。
得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出する。再び水相を
ｐｌ！６．５に調節しついで再び抽出する。−緒にした
有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過しついで濃縮
し８−ヒドロキシ−４−（５−（ｐ−ピリジル）プロピ
ルツー３−オキサ−オクタン酸を得る。
上述の得られた酸を５０ｄのメタノールに溶解しついで
ｌＩｉの塩化チオニルを滴下する。反応混合物を室温で
１８時間撹拌しついで濃縮しメタノールを除去する。残
留物を１０ｄの水に吸収させついで溶液のｐＨを、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液を用いて７．０に調節する。得
られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、濾過し更に蒸発させメチル８−ヒ
ドロキシ−４−（５−（３−ピリジル）プロピル］−３
−オキサ−オクタノエートを得る。
ついでアルコールを、例３７で記載した方法に従い最終
生成物に変換する。
例３９ ａ　）　０．０７　ｇ　（０，１４ｍｍｏ　ｉ　）のエ
チル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−
（３−ピリジル）プロピル）−３−チア−オクタノエー
ト、１　ｍｌのジオキサン及び０．３　ｄのＩＮ水性水
酸化ナトリウムの混合物を室温で１８時間撹拌する。
溶剤を蒸発させついで残留物を０．５　ｄの水及び０．
３−の塩酸に吸収させる。沈殿した生成物を塩化メチレ
ンで３回抽出する。−緒にした有機抽出液を乾燥し、濾
過しついで蒸発させ６５ｍｇのオイルを得、これをエー
テルから再結晶し融点７８〜８０゜を有する８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−４−（３−（３−ピ
リジル）プロピル〕−３−チア−オクタン酸を得る。
ｂ）ｌ［に８−７（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド
）−４−（３−（３−ピリジル）プロピルツー３−オキ
サ−オクタン酸を調製する。融点１０１〜１０４゜ 例４０ ３　ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した０、３
２　ｇ　（０，５７ｍｏ＋ｏ　ｌ　）のし−ブチル８−
（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（３−ヨ
ーＦプロピル）−オクタノエートの溶液に０．１１６　
ｇ（１，７ｍｍｏ　ｌ　）のイミダゾールを添加しつい
で混合物を酢酸エチルとともに還流し更に水及びブライ
ンで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮しついで
溶離剤として酢酸エチルを用いクロマトグラフィ処理し
ｔ−ブチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）
−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピルツーオクタ
ノエートを得る；ＩＲにエート）：　１７１Ｂ、１３３
７，１１６４ｃ＋ｒ’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）：
デルタ７．５（ｂｒ、　Ｉｆｔ）、　７．１（ｓ＋　Ｉ
Ｈ）、　６．９（ｓ、　ＩＨ）。
４．２（ｔ、　２Ｈ）。
出発物質を次のように調製する； ２、０　ｇ　（１２，８ｓ＋ｍｏ　１　）のエチル２−
オキソシクロペンクンカルボキシレート、５．７１　ｇ
　（２５，６ｍｍｏ　ｌ　）の１−（テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−３−ブロモプロパン、７．０８　ｇ　（
５２，２ｍｍｏ　ｌ　）の粉末炭酸カリウム及び６０ｍ
１のアセトン混合物をチッ素雰囲気中撹拌しながら８時
間６０°に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濾過
しついで蒸発させ黄色オレンジ液体を得、これを酢酸エ
チル／ヘキサンｌ。
９を用いフラッシュクロマトグラフィにより精製し２−
　（３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕−
２−エトキシカルボニルシクロペンタノンを得る；ＩＲ
（−一ト）　　：　１７５０．１７２４ｃｍ−’０、５
　ｇ　（１，６７ｍｍｏ　ｎ　）の２−　（３−（テト
ラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕−２−エトキシカ
ルボニルシクロペンタノン及び５ｄのエタノール混合物
を、厚壁管内で５°のアンモニアガスで飽和する。チュ
ーブをシールしついで８０”　に１７時間加熱する。反
応混合物を冷却しついで蒸発せしめる。得られたオイル
を、４：１の酢酸エチル／ヘキサン及び１％アンモニア
水を用いクロマトグラフィ処理し、５−エトキシカルボ
ニル−５−〔３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロ
ピル〕−バレルアミドを得る；ＩＲにニート）　　：３
４１３゜３３４９、１７２７．１６６８ｃｍ−’５　ｍ
ｌのテトラヒドロフランに溶解した１、０ｇ（３，１７
ｍｍｏｆｆｉ）の５−エトキシカルボニル−５−〔３−
（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル］−バレルア
ミドの溶液を２０ｒｎ１の乾燥テトラヒドロフランに懸
濁させた０、４８１　ｇ　　（１２，６８ｍ＋ｓｏ　ｌ
　）の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下する
。
反応混合物を２．５時間還流し、水浴中で冷却しついで
０．５　ｍｌの水を添加して急冷し、ついで０．５　ｍ
ｌの１５％水酸化ナトリウム水溶液を添加し更に１．５
−の水を添加する。混合物を１５分間撹拌しついで濾過
し、洗浄し蒸発させ６−アミノ−２−（５−（テトラヒ
ドロピラニルオキシ）プロピル〕−ヘキサンー１−オー
ルを得る。
塩化メチレン／テトラヒドロフラン中、トリエチルアミ
ンの存在下ｐ−クロロフェニルスルホニルクロリドを用
い室温で一夜上記アミンを処理し、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：　１）を用いクロマトグラフィ処理して精製す
ると、６−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−２
−（３−（テトラヒドロピラニルオキシ）−プロピル〕
−ヘキサンー１−オールを得る。ＩＲ（ニート）：　３
６７９．３６１７゜１３３６．１１６４ｃｍ−’。
塩化メチレン中塩化メチルスルホニル及びトリエチルア
ミンを用いて前記アルコールを室温で処理すると６−（
ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−２−（３−（テ
トラヒドロピラニルオキシ）プロピル）−１−（メチル
スルホニルオキシ）ヘキサンを得る；　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ　３）　：デルタ３．０（ｓ、　３１１）。
４．０（ｄ、　２Ｂ）、　５．４（ｔ、　１１１）。
１、１７　ｇの前記メシレートに、２０ｄのアセトン、
３．３７　ｇ　（２２，５ｍｍｏ　（１）のヨウ化ナト
リウム及び６滴のピリジンを添加しついで混合物を５時
間還流する。混合物を冷却しエーテルに吸収させついで
１０％千オチオナトリウム溶液で洗浄し、水及びブライ
ンで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過しついで濃縮し琥
珀色オイルを得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：４
）を用いてクロマトグラフィ処理し、６−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド）−２−（３−（テトラヒドロ
ピラニルオキシ）プロピル）−１−ヨードーヘキサンヲ
得る。　　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　、）　：デルタ３．
３（ｓ、　２Ｈ）。
１　ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した０、　１
１−のシクロへキシル−イソプロピルアミン（０，６８
ｔｓｍｏ　ｌ　）の溶液に０°でヘキサンに溶解した０
、２３ｍ１　（０，５７＋ｗｍｏ　Ｅ　）の２．５Ｍの
ｎ−プチルリウチム溶液を滴下する。混合物を０°で１
５分間撹拌する。
反応混合物を一７８°に冷却しついで０．０７７ｍｆｆ
１（０，５７ｍｍｏ　（１）のむ−ブチルアセテートを
添加しついで混合物を一７８゛で０．５時間撹拌する。
ついで０．５ｍｌのへキサメチルリン酸トリアミドに溶
解した０、　１２　ｇ　（０，２２ｍｍｏ　ｌ　）の６
　　（ｐ　　’ｙ　ｏ　Ｏ７エニＪＬ／スルホンアミド
）−２−［３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピ
ル］−１−ヨード−ヘキサンの溶液を添加しひきつづき
１　ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを添加する。反応混
合物を一２３°に上昇させついで１時間にわたって０°
に加温する。
ついで反応液を５　ｔｅｌの飽和塩化アンモニウム溶液
を添加して急冷しついでエーテルで抽出する。有機相を
水（３Ｘ２５ｍｊり及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾
過しついで濃縮し黄色オイルを得、これを酢酸エチル／
ヘキサン（３ニア）を用いクロマトグラフィ処理しＬ−
ブチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４
−（３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピルツー
オクタノエートを得る。　　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　：デ
ルタ２．２（ｔ、　２＋１）、　１．６（ｓ、　９１り
　　；　　Ｉ　Ｒにエート）　：　　１７２Ｉｃｍ−’
。
７ｄのテトラヒドロフランに溶解した０、４５３　ｇの
ｔ−７’チル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド
）−４−（３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピ
ルツーオクタノエートの溶液に、５ＪＩｌのＩＮ塩酸を
添加しついで溶液を１８時間撹拌する。反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出し黄色オイルを得、これを
溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：　４）を用い
シリカゲルによるクロマトグラフィにゆだねｔ−ブチル
８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（３
−ヒドロキシプロピル）−オクタノエートを得る；　Ｎ
ＭＲ（Ｃ［ｌＣｌ　ｔ）　；デルタ３．６５（＋＊、　
２Ｈ）　、　３．０（ｑ、　２Ｈ）　、　２．２（ｔ、
　２Ｈ）　。
先の工程における手順と同様にして、最初にｔ−ブチル
８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（３
−ヒドロキシプロピル）−オクタノエートを塩化メタン
スルホニルで処理し、ついでヨウ化ナトリウムで処理し
、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用い
クロマトグラフィにより精製後、ｔ−ブチル８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−４−（３−ヨードプ
ロピル）−オクタノエートを得るｉ　ＩＲ（ＣＩｌ□Ｃ
ＺＺ）：１７２２、１１６４ｃｍ−’　：　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２　ｓ）　：デルタ３．２（ｔ、２Ｈ）　。
３．０（ｑ、　２Ｈ）、　２．２（ｔ、　２Ｈ）。
例４１ （ａ）５ｍｆｆｉの塩化メチレンに溶解した０、１７ｇ
（０，３４＋ｕ＋＋ｏ　ｌ　）のｔ−ブチル８−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）〜４−　（３−（１−
イミダゾリル）プロピルツーオクタノエートの溶液に１
−の三フッ化酢酸を添加しついで溶液を室温で１、５時
間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を５−の水に吸収
させる。溶液のｐｎをＩＮ水性水酸化ナトリウムを用い
て６．５に調節する。ついで水溶液を酢酸エチルを用い
て２回抽出する。−緒にした有機相を水及びブラインで
洗浄し、乾燥し、濾過しついで′ａ縮し淡黄色オイルを
得る。生成物を２戚のエーテルで各々５回砕きついで最
後に乾燥し融点１３６〜１３８°を有する８−（ｐ−ク
ロロフェニルスルホンアミド）−４−（３−（ｉ−イミ
ダゾリル）プロピル］−オクタン酸を得る。
例４０及び４１ａに従って同様に以下の化合物を得る： （ｂ）８−　（ベーターナフチルスルホンアミド）−４
−［３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−オクタン酸
； （ｃ）８−（ｐ−トリフルオロメチルフヱニルスルホン
アミド）−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピル〕
−オクタン酸； （ｄ）８−（フェニルスルホンアミド）−４−（３−（
１−イミダゾリル）プロピル）−オクタン酸； （ｅ）８−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド
）−４−（３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−オク
タン酸； （ｆ）８−（ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド）−
４−（３−（１−イミダゾリル）プロピル〕−オクタン
酸； （ｇ）８−（ｐ−メチルフェニルスルホンアミド）−４
−（３−（１−イミダゾリル）プロピル］−オクタン酸
； （ｈ）８−（ｐ−カルボキシフェニルスルホンアミド）
−４−（３−（１〜イミダゾリル）プロピル〕−オクタ
ン酸； （ｉ）８　　（Ｐ−フルオロフェニルスルホンアミド）
−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］−オクタ
ン酸。
例４２ 先の実施例に記載した手順に従い、エチル７−アミノ−
３−（３−（ピリジル）プロピル〕−ヘプタノエートを
トリエチルアミンの存在下ｐ−クロロフヱニルスルホニ
ルクロリドで処理し、６Ｍエチル／ヘキサン（１：ｌ）
を用いクロマトグラフィにより精製し、エチル７−（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−３−（３−（３−
ピリジル）プロピル］−ヘプタノエートを得る。　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ　ｉ）　：デルタ７．８（ｄ、　２Ｈ）
、　７．５（ｄ、　２１１）、　６．０（ｔ、　ＩＨ）
、　２．９（ｑ、　２Ｈ）。
出発物質を次のように調製する： ６０Ｉｎｌの乾燥塩化メチレンに溶解した１、６２ｄ（
２２、７３ｍｍｏ　ｌ　）のジメチルスルホキシドの溶
液を＝７８゛に冷却しついで１．４４ｍＮ　（１６，５
３ｍｍｏ　ｌ　）の塩化オキサリルを滴下する。混合物
を０．５時間−７８゜で撹拌しついで１５ｄの乾燥塩化
メチレンに溶解した１、　０　ｇ　（３，３１ｍｎ＋ｏ
　ｌ　）の１−（３−ピリジル）４−ヒドロキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−オクタン〔−５
−ヒドロキシ−３（３−ピリジル）−１−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−オクタン、例３７参照〕の溶
液を添加し、ついで混合物を一７８°で１０分間撹拌す
る。
混合物を一６０゛に加温しついで該温度で１５分間保持
する。６．９　ｍｌのトリエチルアミンを添加して反応
液を冷却する。水浴を取り除き混合物を室温に加温せし
める。反応混合物を１５０ｄの塩化メチレンで処理しつ
いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を
乾燥し、濾過し、濃縮しついで酢酸エチル／ヘキサン（
３：２）を用いクロマトグラフィ処理し１−（３−ピリ
ジル）−４−オキソ−３−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）オクタンを得るｉ　　ＮＭＲ（Ｃ［］１３）　
：デルり２．６（ｔ。
２ｆｌ）、　２．４（ｔ、　、ｉｌＤ。
トルエンに溶解した５、　１４ｍ１　（９３，３３ｎ＋
ｍｏ　Ｅ　）の０．５８Ｍカリウムへキサメチルジシラ
ザンの溶液に、０．６６ｄのトリエチルホスホノアセテ
ートを滴下し黄色のゲラシン質の混合物を得る。この反
応混合物を室温で２５分間撹拌し、３ｄのトルエンに溶
解した０、　５　ｇ　（１，６６ａ＋ｓ＋ｏ　ｌ　）の
１−（３−ピリジル）−４−オキソ−３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−オクタンの溶液を添加しつい
で混合物を１５時間還流する。反応混合物を室温に冷却
し、５戚の飽和水性塩化アンモニウム溶液で急冷しつい
で酢酸エチルで２回抽出する。−緒にした有機相を水及
びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し濃縮し乾燥オイル
を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：　ｌ）を用い
クロマトグラフィにより精製しシス及びトランス異性体
の混合物としてエチル３−　（３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
ヘプト２−エノエートを得る；　　ＮＭＲ（ＣＤｉ３）
　：デルタ５．７（ｓ、　ＩＨ）、　４．２（ｑ、　２
１１）、　１．３（ｔ、　３！ｌ）。
３０戚の酢酸エチルに溶解した１、３８５ｇのエチル３
−　（３−（３−ピリジル）プロピル〕−７−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−ヘプト−２−エノエート
の溶液を、バー（Ｐａｒｒ）装置内で３気圧（３，０４
ｂａｒ）のもと室温でかつ５％Ｐｄ　／Ｃ触媒の存在下
１３時間水素添加しエチル３−　（３−（３−ピリジル
）プロピル］　−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−ヘキサノエートを得る；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　ｚ
）　：デルタ２．２（ｄｄｄ、　２）１）。
テトラヒドロフラン中で１２ｄのＩＮ塩酸を用いて室温
で３時間処理しエチル７−ヒドロキシ−５（３−（３−
ピリジル）プロピル〕−ヘプタノエートを得る。ＩＲに
−ト）　：　３６１６．１７２５ｃｍ溶離剤として酢酸
エチルを用いこの精製物をクロマトグラフィにより精製
する。
エチル７−ヒドロキシ−３−（３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕−ヘキサノエートを、例２２ａに記載した手順
を用いアジドを介してエチル７−アミノ−３−［３−（
３−ピリジル）プロピル］ヘプタノエートを得る；　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ！、、）　：デルタ３．３（ｑ、　２Ｈ
）。
例４３ 先の実施例に記載した手順に従い３　ｍｌのメタノール
に溶解したエチル７−（ｐ−クロロフェニルスルホンア
ミド）−３−（３−（３−ピリジル）プロピル〕−ヘプ
タノエートを５．２　ｍｌ　（５，２ｍｍｏ　ｌ　）の
ＩＮ水性水酸化ナトリウムで加水分解し、融点９５〜９
７°ヲ有スる７−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド
）−３−（３−（３−ピリジル）プロピル）−へブタン
酸を得る。
例４４ ５　ｍｌのテトラヒドロフランに？容解した０、５２８
ｇの８−　（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）４−
　（３−（３−ピリジル）プロピル〕−オクタンニトリ
ル及び１．０４ｄのアジ化トリブチル錫の混金物を１２
ｏ°　で６４時間加熱する。溶剤を蒸発させ、溶離剤と
して塩化メチレン／ヘキサン／メタノール／酢酸（４５
：　２５　：　５　：　０．８）を用いシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィにゆだねオイルを得、こ
れを再び溶離剤として塩化メチレン／−、キサン／メタ
ノール／酢酸（４５：　２５　：　５　：　０．８）を
用い調製薄層クロマトグラフィにより精製しオイルを得
、これをエーテル及びヘキサンで砕き５−（７−（ｐ−
クロロフェニルスルホンアミド）−３−（３−（ピリジ
ル）プロピル〕−ヘプチル）−ＩＨ−テトラゾール半水
和物（融点５６〜８１°）を得る。
出発物質を次のように調製する： ５、８　ｄのジオキサンに溶解した１、４４　ｇの８−
（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４（３−（３
−ピリジル）プロピル〕−オクタンアミド（例２４）及
び０．５２ｍｊ！のピリジンの混合物を、０°に冷却し
ついで０．５１１１ｆｔの無水三フフ化酢酸を１時間に
わたって添加する。ついで混合物を室温で３時間撹拌す
る。反応液を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し
て急冷しついで塩化メチレン（２Ｘ２０ｄ）で抽出する
。−緒にした有機抽出液を乾燥し、濾過し更に蒸発させ
８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド”）−４−（
３−（３−ピリジル）プロピル〕−オクタンニトリルを
得る。
例４５ （ａ）２ｍの塩化メチレンに溶解した０、　１４４　ｇ
（０，４４ｍｍｏｆｆｉ）のメチル８−アミノ−４−〔
ｍ（３−ピリジル）フェニル〕−オクタノエートの溶液
に、触媒！　（０，０２ｇ）の４−ジメチルアミノピリ
ジンを添加し、ひきつづき０．０８ｍ　（０，５７ｍｍ
ｏ　ｌ　）のトリエチルアミン及び０．０９８　ｇ　　
（０，５ｍｎ＋ｏ　１　）の塩化ｐ−フルオロフェニル
スルホニルを添加する。
混合物を室温で１８時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水及びプライン
で洗浄し、乾燥し、濾過しついで蒸発させ帯緑色オイル
を得、これを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（３：
　２）を用いクロマトグラフィにより精製しオイルとし
てメチル８−（ｐ−フルオロフェニルスルホンアミド）
−４−（ｍ−（３−ピリジル）プロピル〕−オクタノエ
ートを得る；　　ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）　：デルタ３．
６３（ｓ、　３１１）　、　２．９（ｑ。
２Ｈ）、　８．９５（ｄ、　１ｌｌ）、　８．６７（ｄ
ｄ、　２１＋）。
出発物質を次のように調製する： ３６ｄの塩化メチレンに溶解した２、５２　ｇ　（１４
ｍｍｏ　Ｑ　）のエチルｍ−ヒドロキシフェニルアセテ
ートのン各法を０°に冷却しついで５．０　ｇ　（１４
ｍｍｏ　ｒ’、　）のＮフェニル−ビス（トリフルオロ
メタンスルホンイミド）（−Ｎ−フェニルトリフリミド
）を添加しついで２．１　ｍｇ　（１５ｍｍｏ　ｌ　）
のトリエチルアミンを添加する。溶液を室温で１６時間
撹拌し塩化メチレンで希釈し更にＩＮ水性水酸化ナトリ
ウムで洗浄し更に半飽和炭酸カリウム溶液で洗浄する。
有機相をうすい炭酸カリウムで乾燥し、濾過しついで蒸
発させオイルとしてｍ−（）リフルオロメチルスルホニ
ルオキシ）−フェニル酢酸を得る；ＩＲ（ＣＨｚＣｆｇ
）　：　１７３４，１４２１．　１２２０．　１４４Ｉ
ｃｍ−’　　３−（トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ）−ピリジンを同様に３−ヒドロキシピリジンから調
製する：　ＩＲ（Ｃ１ｌ、Ｃｆｇ）　：　１４２８．１
２１９．１１３９ｃｍ−’３３ｄのジオキサンに溶解し
た２、０４　ｇ　　（６，５ｍｍｏ　ｌ　）のエチルｍ
−（）リフルオロメチルスルホニルオキシ）−フェニル
アセテートのン容ン仮に、１．３３ｍ１（６，５ｔｍｔ
ａｏ　ｌ　）のへキサメチルジ錫を添加し、１．４９ｇ
　　（６，６ｍｍｏ　ｌ　）の３−（トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ）−ピリジン、０．８２７　ｇ　（
１９，５ｍｍｏ　ｌ　）の塩化リチウム及び０．１５　
ｇ　（０，１３ｍｍｏ　ｌ　）のテトラキス＝（トリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）を添加する。ついで
混合物を９０°で６２時間加熱し、エーテルで希釈しつ
いで１０％アンモニア水で洗浄しひきつづき水及びブラ
インで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過しついで蒸発さ
せ残留物を、溶離剤として１：１のエーテル／ヘキサン
を用いフラッシュクロマトグラフィにより精製しエチル
ｍ　−（３−ピリジル）−フェニルアセテートを得る：
ＩＲ（Ｃ１ｌ＊Ｃｊ！　ｔ）　：　１７３Ｉｃｍ−’。
５、４　ｄの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した０、
３６３　ｇ　（１，５ｍ＋ｍｏ　ｉ　）のエチルｍ−（
３−ピリジル）−フェニルアセテートの溶液に、５°で
テトラヒドロフランに溶解した１、５６ａｅのＩＭナト
リウムヘキサメチルジシラジドの溶液を添加する。を機
相を蒸発乾固させついで得られた有機着色溶液を１０分
間撹拌し更に０．５４ｍｅ　（４，７ｍｍｏ　ｆ　）の
１−ブロモ−４−クロロブタンを直ちに添加する。反応
混合液を５°で２時間撹拌しついで水に注ぎ更にエーテ
ルで３回抽出する。有機相を蒸発乾固させ、得られたオ
イＪしを１；１のエーテＪし／ヘキサンを用いフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製しエチル６−クロロ−２
−（ｍ−（３−ピリジル）プロピル〕−ヘキサノエート
を得る；　ＩＲ（ＣＨｚＣｌ　ｇ）　：１７２８、１２
７８．１１８４．１１６５．１０２３ｃ＋ａ−’。
１０ｄの塩化メチレンに溶解した０、５４　ｇ　（１，
６＋ｕｗｏ　ｌ　）のエチル６−クロロ−２−（ｎｔ−
（５−ピリジル）−フェニル）−ヘキサノエートの溶液
に一７８°でヘキサンに溶解した２、　２　ｍｌ！　（
３，４＋＋ｓｏ　ｌ　）の１．５Ｍ水素ジイソブチルア
ルミニウム溶液をゆっくり添加する。反応混合液を一７
８°で５分間撹拌しついで１．６　ｍのメタノールを添
加しひきつづき５０−のエーテルを添加する。混合物を
Ｏｏに加温しついで１．６ｄのブライン及び１．１１　
ｇの微粉末硫酸ナトリウムを添加する。混合物を撹拌し
ついで濾過する。フィルターケークを塩化メチレンで洗
浄しついで一緒にしたを機相を蒸発させオイルとして６
−クロロ−２−（ｍ−（３−ピリジル）フェニル〕ヘキ
サナールを得る；　Ｉｌ’１（ＣＩＩｚＣｊ！　ｚ）　
：　１７２４．１６８２０ｍ　　や ＩＯｍＱの塩化メチレンに溶解した０、５５　ｇ　（１
，９ｍｍｏ　ｌ　）の６−クロロ−２−（ｍ−（３−ピ
リジル）−フェニル〕−ヘキサナールの溶液に、０．６
（ｉ　ｇ　　（１，９ｔａｍｏ　ｌ　）のメチルトリフ
ェニルホスホラニリデンアセテートを添加しついで混合
物を室温で１６時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物
を３＝７の酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュク
ロマトグラフィにより精製しメチル８−クロロ−４−［
ｍ−（３−ピリジル）−フェニル］−オクト２−エノエ
ートを得る；　ＩＲ（ＣＨｚＣｆｆｉ　ｔ）　：　１７
１８゜１２８０、８９６ｃｍ−’ ０．４２２　ｇ　　（１，２ｍｏ　ｅ　）のメチル８−
クロロ−４（ｍ−（３−ピリジル）−フェニル〕−オク
ト−２−エノエート、０．０９７　ｇ　（０，４１ｍｍ
ｏ　ｌ　）の塩化コバルｌ−（ｕ）及び８−のメタノー
ルの混合物を０°で０．１０５　ｇ　　（２，８ｍｍｏ
　ｌ　）の水素化ホウ素ナトリウムに添加する。得られ
た赤色沈殿物を０°で３０分間撹拌しついで活性ケイ酸
マグネシウム（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）を通して濾過しつい
でフィルターケークをメタノールで数回洗浄する。溶剤
を蒸発させメチル８−クロロ−４−（ｍ−（３−ピリジ
ル）−フェニル〕−オクタノエートを得る；ＩＲ（ＣＨ
ｚＣ１ｚ）　：　１７３２ｃｍ−’。
メチル８−クロロ−４−（ｍ−（３−ピリジル）−フェ
ニル〕−オクタノエートをアジ化ナトリウム及びヨウ化
ナトリウムを用いて実施例（例えば例１）に従って処理
し、オイルとしてメチル８−アジトー４−（ｍ−（３−
ピリジル）−フェニル）−オクタノエートを得るＨ　Ｉ
Ｒ（ＣＨｚＣＪｌ！□）　：　２０９９゜１７３２ｃｌ
’。
先の実施例に従いテトラヒドロフラン中アジドをトリフ
ェニルホスフィンで還元し、メチル８−アミノ−４−（
ｍ−（３−ピリジル）−フェニル〕−オクタノエートを
得る；　ＩＲ（ＣＩ、Ｃｆｆ１２）　：　１７３２ｃｍ
−’（ｂ）同様にメチル８−（ｐ−クロロフェニルスル
ホンアミド）−４−（ｍ−（３−ピリジル）−フェニル
）−オクタノエートを調製する。
（Ｃ）ＩＪｉにメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホ
ンアミド）−４−（ｐ−（３−ピリジル）−フェニル）
−オクタノエートを調製する。
（ｄ）同様にメチル８〜（ｐ−フルオロフェニルスルホ
ンアミド）−４−（ｐ−（３−ピリジル）−フェニル）
−オクタノエートを調製する。
例４６ （ａ）先の実施例に記載した手順と同様にメチル８−（
ｐ−フルオロフェニルスルホンアミド）−４−（ｍ−（
３−ピリジル）〜フェニル〕−オクタノエートを、８−
〔ｐ−フルオロフェニルスルホンアミド）−４−（ｍ−
（３−ピリジル）−フェニル〕−オクタン酸（融点６１
〜６３°）に加水分解する。
（ｂ）Ｉｎに８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド
）−４−（ｍ−（３−ピリジル）−フェニル〕−オクタ
ン酸（融点１５７〜１５８°）を調製する。
（ｃＮＪ！に８−（ｐ−クロロフェニルスルボンアミド
）−４−（ｐ−（３−ピリジル）−フェニル〕−オクタ
ン酸を調製する：　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：デルタ
７．７６（ｄ、　２１１）、　７．２（ａ、　２Ｈ）、
　２．２（ｔ、　２ｔｌ）。
２．６（ｍ、　ＩＨ）。
（ｄ）ｌ［に８−Ｃｒ）−フルオロフェニルスルホンア
ミド）−４−（ｐ−（３−ピリジル）−フェニル］−オ
クタン酸を調製する。
例４７ ２８．８１のジクロロメタンに溶解した２２００　ｇの
精製エチル８−アミノ−４−（３−（３−ピリジル）プ
ロピル〕−オクタノエートの溶液に、１３７７　ｇのト
リエチルアミンを添加する。溶剤を０°に冷却しついで
１４．３１のジクロロメタンに溶解した１４３５ｇのｐ
−クロロフェニルスルホニルクロリドの溶液を５°未溝
の温度に保持しながら４５分にわたって添加する。反応
混合物を一夜室温にゆっくり加温せしめる。反応混合物
をｌｉの炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄しついで
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発乾固さ
せオイルとしてエチル８−　（ｐ−クロロフェニルスル
ホンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕
−オクタノエート（例４ｂの化合物）を得る。
出発物質を次のように調製する： 塩化チオニル（１，１２５ｆ　、　　１．８３５ｋｇ、
　　１５．４２ｍｏｆｆｉ）を０°に冷却しついでジメ
チルホルムアミド（１，１９９４！　、　　１．１３２
ｋｇ　、　　１５．５０ｍｏｆ）を温度を０°未満に保
持しながら２時間にわたって滴下する。
添加終了後、反応液を２時間にわたって室温に至らしめ
る。この溶液に５−メトキシカルボニル−オクト−７−
エン酸アミド（例２２ｃ参照、２．６７１ｋｇ　、　　
１３，４２ｍｏｊりをほぼ３時間ニｔ）　タつ”’Ｃ添
７Ｊ［ｌ　する。反応液を室温で１８時間撹拌しついで
同様の実験からの材料と一緒に更にジエチルエーテル（
３５１）で希釈する。溶液を０°に冷却しついで８　ｋ
ｇの氷及び１２Ｉ！、の水と混合する。混合物を３０分
間撹拌しついでアンモニア水（１２ｆ　、　２．５　Ｍ
）で塩基性にする。相を分離しついで有機相を水（１２
ｉ！、）及びブライン（１２ｊ１！　）で洗浄し更に無
水硫酸ナトリウム（７，５ｋｇ）で乾燥する。これを濾
過しついで蒸発させ粗製オイルを得これをジエチルエー
テル（２４１）に溶解しこの溶液を７　ｋｇのシリカケ
ル上で数時間撹拌する。濾過後蒸発させ部分的に純粋な
物質を得ついでこれを蒸留し沸点１１８〜１２０　’１
０．１５ｍｍｌ１ｇ（０，２０ＩＩＩｂａｒ）を有する
５−メトキシカルボニル−オクト−７−ニンニトリルを
得る。
メタノール（４１３６ｄ）を、２０５４　ｇの５−メト
キシカルボニル−オクト−７−ニンニトリル、１２８６
ｇの水素化ホウ素ナトリウム及び２０．５１の７５°に
加熱した１、２−ジメトキシエタンの混合物に３時間に
わたって滴下する。反応混合物を９５°で３．５時間加
熱し、室温で一夜加熱しついで水浴中で８°に冷却する
。水（２１，０１）をゆっくり添加し、混合物を再び室
温で１．５時間撹拌しついで酢酸エチル（２ｘ２０１で
抽出する。−緒にした抽出液をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥しついで６５〜７０°／　３　ｆｆｌ
ｍＨｇ（４，ＯＯＩＩＩｂａｒ）で蒸発乾固させる。残
留物を蒸留し沸点１１３〜１１６°１０．８ｍｍＨｇ（
１，０７ａ＋ｂａｒ）を有する６−ヒドロキシ−５−（
２−プロペニル）−ヘキサンニトリルを得る。
２５１！の塩化メチレンに溶解した２６７９　ｇの６−
ヒドロ−１ｚ−３−（２−プロペニル）−ヘキサンニト
リルの溶液に、２６８１　ｄのトリエチルアミンを添加
する。混合物を水塩浴中で一１０°に冷却しついで２１
塩化メチレンに溶解した２１０３　ｇの塩化メタンスル
ホニルの溶液を、−５°に温度を保持しつつ３時間にわ
たって滴下する。添加終了後、混合物を水塩浴中３時間
撹拌しついで１０’で一夜撹拌する。混合物を水で洗浄
し、飽和炭酸水素すＩ−ＩＪウム溶液で洗浄し、水及び
ブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固させ４５゜／　３　ＩＩＬＬＩＨｇ（４，ＯＯＩ
ＩＩｂａｒ）で乾燥し６−メチルスルホニルオキシ−５
−（２−プロペニル）−ヘキサンニトリルを得る。
２０００ｄのテトラヒドロフランに熔解した５４１０ｇ
のジエチルマロネートの溶液を、温度を２６°未満に保
持しながら４時間にわたって３６ｍ１のテトラヒドロフ
ランに溶解した鉱油中６０％水素化ナトリウム１３５１
ｇの混合物に添加しついで混合物を０．５時間撹拌する
。２０ｈ＋４！のテトラヒドロフランに溶解した３７０
５　ｇの６−メチルスルホニルオキシ−３（２−７”ロ
ペニル）−ヘキサンニトリルの溶液ヲ直ちに添加しつい
で混合物を２４時間加熱還流し更に一夜冷却する。混合
物を、氷酢酸（約ＩＩ！、）を用いｐ１１７に中性化し
ついで蒸発乾固する。３０１のエーテルに残留物を溶解
した溶液を連続的に水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、水及びブラインで洗浄し更に蒸発乾固させる。
鉱油を分離漏斗で濾過し更に残りの生成物をヘプタンで
３回洗浄し８０°１０．０１ｍｍｌ１ｇ（０，０１３Ｉ
ＩＩｂａｒ）で濃縮しついで１５０°で蒸留しジエチル
マロネートを除去しついで粗製ジエチル〔５−シアノ−
２−（２−プロペニル）−ペンチル〕−マロネートｔ−
得ル。
上記マロネートエステル（２１６９ｇ　）を、１０８４
５ｄのジメチルホルムアミド及び１０８５ｄの水の混合
物に溶解した６２２．９ｇの塩化リチウム溶液に添加す
る。混合物を２７時間加熱還流しついで室温に一夜冷却
する。溶液を２２２の氷／水に注ぎ、エーテルで抽出し
ついで抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸
発乾固させる。残留物を蒸留し沸点１３６〜１３８　／
　０．２　ｍｍＨｇ（０，２７ＩＩＩｂａｒ）を有する
エチル４−（３−シアノプロピル）−６−へブテノエー
トを得る。
１３００　ｇのエチル４−（３−シアノプロピル）−６
−へブテノエート、６３９７ｄのアセトニトリル、３１
９０　ｍｌのトリエチルアミン及び９２０．９　ｇの３
−ブロモピリジンの混合物を脱ガスしついで加熱還流す
る。酢酸パラジウム（ＩＩ）触媒（１３ｇ）及び３６．
４２ｇのトリー〇−トリルホスフィンを添加しついで混
合物を一夜加熱還流する。更に触媒（１３ｇ）を添加し
ついで混合物を再び７時間加熱還流する。更に触媒（６
，５ｇ）を再び添加しついで反応混合物を再び一夜加熱
還流する。反応混合物を冷却し、６２の塩化メチレンで
希釈し蒸発乾固する。残留物をエーテル及び水量に分配
する。エーテル相を分離しついで水相をエーテルで２回
以上抽出する。−緒にしたエーテル抽出液を２×８！の
ＩＮ塩酸で抽出する。酸性抽出液を冷却しついで１２０
０ｍ１の濃アンモニア水でｐＨＩＯに塩基性とし、つい
でエーテル（３ｘ８１）で抽出する。エーテル抽出液を
硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発乾固させエチル４−
（３−シアノプロピル）−７−（３−ピリジル）−６−
ヘプタノエートを得る。
８２５戚の９．５３％エタノール性アンモニアに溶解し
た１２５ｇのエチル４−（３−シアノプロピル）−７−
（３−ピリジル）−６−ヘプタノエートの溶？＆ヲ３０
０ｍｆｆ１の９．５３％のエタノール性アンモニアに懸
濁させた６２．５ｇの５％ロジウム／炭素（５０％水分
湿）のスラリーに添加する。混合物を、ニトリル及び二
重結合の飽和に対する水素＜４ｔａｏ　１．　ｅｓ）の
理論的吸収が得られるまで（約１２時間）、約３気圧（
５０ｐｓｉ＝３．４５ｂａｒ）のもとで水素添加する。
ついで触媒を濾別し、塩化メチレン及びエタノールで洗
浄しついで濾液を蒸発乾固させ、残留物を得、これをト
ルエンに溶解する。蒸発乾固させ、エチル８−アミノ−
４−（３−（３−ピリジル）プロピル］−オクタノエー
トを得る。
例４８ ２．４１のメタノールに溶解した１３０．１５ｇのナト
リウムメトキシドの溶液を室温で５２．３４２のメタノ
ールに溶解した５４６９　ｇのエチル８−（ｐ−クロロ
フェニルスルホンアミド）　−４−（３−（３−ピリジ
ル）プロピル〕−オクタノエートの溶液に添加する。混
合物をチッ素雰囲気中４０時間撹拌する。
氷酢酸（１４５，５ｇ　）を添加しついで反応混合物を
６０’かつ３　ＩＩｌｌｌＨｇ（４，００ＩＩＩｂａｒ
）で蒸発乾固する。残留物を４Ｏｆの酢酸エチルに溶解
し、溶剤を粉炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し更に５％
硫酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、木炭で処理し更に蒸発乾固させメチル８−（ｐ−クロ
ロフェニルスルホンアミド）　−４−（３−（３−ピリ
ジル）プロピル〕−オクタノエート（例４ａの化合物）
を得る。
例４９ ３０４６　ｇのメチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホ
ンアミド）−４−（３−（３−ピリジル）プロピル〕−
オクタノエート、１０ｆのアセトニトリル及び６７０１
ｄの２Ｍ臭素化リチウムの混合物を室温で一夜撹拌し、
ついで１０ｆの水で希釈する。酢酸（１１）を添加しｐ
）１５．５に調節し更に水（１２ｆ）を添加する。沈殿
生成物を採集し、水で洗浄し６０゛／　３　ｍｍＨｇ（
４，００ＩＩＩｂａｒ）で４８時間乾燥する。生成物を
酢酸エチルから２回再結晶し更にアセトニトリルから１
回再結晶し融点１１６．５〜１１８゛　を有する８（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−４Ｃ３−＜３−ピ
リジル）プロピルクーオクタン酸を得る。
例５０ ａ）エチル８−アミノ−３−（３−ピリジルオキシ）−
オクタノエートを、先に記載した方法に従い塩化ｐ−ク
ロロフェニルスルホニルと縮合させエチル８−（ｐ−ク
ロロフェニルスルホンアミド）−５−（３−ピリジルオ
キシ）−オクタノエートを得これを溶離剤として酢酸エ
チル／ヘキサン（７：３）を用いシリカゲルによるクロ
マトグラフィにより精製する；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／
！ｘ）　：デルタ８．２６　（ブロード、１ｌｌ）、　
８．２０（ブロード、４１１）。
５．２２（ｔ、　　１８）、　　４．２８（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）、　　４．０８（ｑ、　　２１１）　　。
出発物質を次のように調製する： 乾燥テトラヒドロフラン（１４０ｄ）に溶解したカリウ
ムへキサメチルジシラジド（６６ｍ　、　　６０ｍｍｏ
　ｌ　）の）容ン佼に、−７０°で５−オキソヘキサン
酸（３６ｍＬ３０ｍｍｏ　Ｉｔ　）をゆっくり添加する
。得られた黄色懸濁液を一７０゛で１時間撹拌しついで
ブロモアセトニトリル（２，２ｒｒｄｌ　、　　３２ｍ
ｍｏｆ）をゆっくり添加する。反応混合物を一７０°で
１時間撹拌しついで室温で０．５時間撹拌する。反応液
を、ＩＮ水性塩酸（１００ｄ）を添加して急冷する。水
相をエーテルで２回抽出する。−緒にした有機相を乾燥
し、濾過しついで蒸発させ黒色オイルを得、これを溶離
剤として１％の酢酸を含有するエーテル／′ヘキサン（
９１）を用いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理に
より精製しオイルとして７−ジアツーオキソヘブタン酸
を得る。
上記酸を、２０ｄの塩化メチレンにＯｏで溶解しついで
エーテルに溶解した過剰のジアゾメタン溶液を添加しつ
いで０．２５時間撹拌する。過剰のジアゾメタンを、２
．３滴の酢酸を添加して崩壊し、有機相を飽和水性炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過
しついで蒸発させオイルとして７−シアツーオキソヘプ
タノエートを得る；　’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＩ　３）　
：デルタ３．６３（ｓ、　３１１）。
２．７８（Ｌ、　２１１）、　２．５５（ｍ、　４１１
）、　２．３３（ｔ、　２１１）　　１．９１（Ｑ、　
２１＋）　。
３０ｍ１のメタノールに溶解したメチル７−シアノ５−
オキソヘプタノニー）　　（１，３２ｇ　、　７．２ｍ
ｍｏ　ｉ　）の溶液に０゛で水素化ホウ素ナトリウム（
０，２８ｇ　。
７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。溶液を室温に加
温しついで１時間撹拌する。反応液を、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を用いて象、冷しついで酢酸エチルで抽出
する。−緒にした有機相をプラインで洗浄し、乾燥し、
濾過しついで回転蒸発にゆだねオイルを得、これをエチ
ル７−ジアツー５−ヒドロキシヘプタノエートとして同
定する。’ｌｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：デルタ４
．１（ｑ、　２Ｈ）、　　３．６７（ｍ、　１Ｉｌ）。
２．４９０．２１１）、　２．３３（ｔ、　２Ｈ）、　
　１．４〜１．９（ｍ、　６１１）。
１．２２（ｔ、　３１１）。
塩化メチレン（２０ｍｊりに溶解したトリフェニルホス
フィン（２，４２ｇ　、　９．２ｍｎ＋ｏ　ｌ　）及び
３−ヒドロキシピリジン（０，７ｇ　、　７．３ｍｍｏ
ｌの混合物に、上記で得られたエチル７−ジアツー５−
ヒドロキシヘプタノエートを添加する。反応混合物を５
分間撹拌しついでジエチルアゾカルボキシレート（１，
Ｏｔａｌｌ　、　６．３ｏｎ＋ｏ　ｉ　）を滴下する。
反応混合物を一夜撹拌しついで溶剤を蒸発させる。残留
物を、溶離剤としてエーテルを用いシリカゲルによるク
ロマトグラフィ処理し琥珀色オイルを得る。オイルを１
ＯＩｄのエーテルに溶解し、０°に冷却しついで沈殿し
た酸化トリフェニルホスフィンを濾別する。濾液を蒸発
させ粗製エチル７−シアツー５（３−ピリジルオキシ）
−ヘプタノエートを得る；ＩＲ（Ｃ１１２＋、Ｌ）　：
　２２３９．１７２９．１５７６、１２２９．１１６７
１１２０ｃｒ’ アンモニアで飽和した５０ｍｋのメタノールに溶解した
粗製エチル７−ジアツー５−（３−ピリジルオキシ）−
ヘプタノエート（１，７４ｇ）のン各法を、触媒として
ラネイニッケル（１，０ｍｊ！の水性％、Ａ　Ｉ液）を
用い水素３気圧のもと５時間水素添加せしめる。
触媒を濾別しついでメタノールで洗浄する。濾液を蒸発
させ残留物を、溶離剤としてエーテルを用いシリカゲル
のプラグを通して濾過し、残存する酸化トリフェニルホ
スフィンを除去する。化合物をメタノール／トリエチル
アミン（９５：　５　）を用いシリカゲルから溶出する
。溶剤を蒸発させエチル８−アミノ−３−（３−ピリジ
ルオキシ）−オクタノエートを得る；　’ＩＩ　　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ２＋）　：デルタ８．２８　（ブロード、
ＩＩＩ）、　８．１９（ブロード、ｌ１１）、　４．３
９（ｍ、　ＩＨ）、　４．０８（ｑ、　２Ｈ）。
ｂ）エチル８−（ｐ〜クロロフェニルスルホンアミド）
−５−（３−ピリジルオキシ）−オクタノエートを、Ｉ
Ｎ水性水酸化ナトリウム及びジオキサンで加水分解しつ
いで生成物を、溶離剤として１％酢酸を含有する酢酸エ
チル／ヘキサン（４：１）を用いシリカゲルによる調製
薄層クロマトグラフィにより精製する。精製し８−（ｐ
−クロロフェニルスルホンアミド）−５−（３−ピリジ
ルオキシ）−オクタン酸を得る；　’ｔ（ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｆｆｉｓ）：デルタ８．１６（ブロード、ＩＨ）、　
８．０８（ｄ、　ＩＩＩ）、　４．３９（ｍ、　　ＩＩ
Ｉ）、　　２．８６（ｔ、　　２Ｈ）。
例５１ ３０ｍ２の三フッ化酢酸に溶解した２、　９　ｇ　（５
ｍｍｏｆ）のエチル８−（Ｎ−（ｐ−クロロフェニルス
ルホニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ
）−４−（２−（３−ピリジルオキシ）エチルゴーオク
タノエートの溶液を室温で撹拌する。１８時間後、反応
混合物を蒸発乾固する。残留物を塩化メチレンに溶解し
ついで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥しついで蒸発させる。
残留物を、溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（１
：　１）を用いシリカゲルでクロマトグラフィ処理しエ
チル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−
（２−（３−ピリジルオキシ）エチルゴーオクタノエー
トを得る。
出発物質を次のように調製する： 本発明で説明した方法に従い、４−（４−ヒドロキシブ
チル）−イブシロン−カプロラフ１〜ン（例２８参照）
をまず４−（４−アジドブチル）イプシロン−カプロラ
クトンに変換しこれを、５％パラジウム／炭素触媒を用
い酢酸エチル中で水素添加しアミンを得、これを融点９
０〜９３°を有する４−（４−（ｐ−クロロフェニルス
ルホンアミド）ブチル〕−イプシロンーカプロラクトン
を得る。
３６．０ｄの塩化メチレンに溶解した３、６０　ｇ　　
（１０ｍｍｏ　Ｑ　）のラクトンの溶液に、不活性雰囲
気のもと０°で４．４０　ｇ　（２２ｍｍｏ　ｉ　）の
ヨードトリメチルシランを滴下する。室温で２０時間後
、反応液を０゛に冷却しついで２．５２　ｇ　（５５ｍ
ｍｏ　Ｉｌ　）のエタノール（無水）を１５分にわたっ
て滴下する。室温で２４時間後、反応混合物を、冷ｌＯ
％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥しついで蒸発さ
せエチル８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−
４−（２−ヨードエチル）−オクタノエートを得る。
３０戚のテトラヒドロフランに熔解した２、６ｇ（５ｍ
ｍｏ　ｌ　）のエチル８−（ｐ−’７０口フェニルスル
ホニルアミド）−４−（２−ヨードエチル）−オクタノ
エートの溶液に、１．６３ｇ　　（７，５ｓ＋ｍｏｆ）
のジーし一プチルジカルボネート及び触媒量の４＝ジメ
チルアミノピリジンを添加する。室温で１８時間後、溶
剤を蒸発させる。残留物を酢酸エチルに熔解しついで溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し
、乾燥しついで蒸発させる。
残留物を溶剤としてエーテル／塩化メチレン（ｌ：４０
）を用いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理にゆだ
ね、エチル８−（Ｎ−（ｐ−クロロフェニルスルホニル
）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（
２−ヨードエチル）−オクタノエートを得る。
１０威のジメチルホルムアミドに溶解した３、１ｇ（５
ｍｎｏ　ｌ　）のエチル８−（Ｎ−（ｐ−クロロフェニ
ルスルホニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−４−（２−ヨードエチル）−オクタノエートの溶
液に、不活性雰囲気中０°で２０ｍｆｌのジメチルホル
ムアミドに溶解した０、６２ｇ　　（６，５ｍｍｏ　ｉ
　）の３−ヒドロキシピリジン及び０．７３［のカリウ
ム−Ｌ−ブトキシドの溶液を滴下する。室温で２４時間
後、反応液を蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解
しついで溶液を１５％炭酸ナトリウム水溶液及びプライ
ンで洗浄し、乾燥しついで蒸発させ８−［Ｎ−（ｐ−ク
ロロフェニルスルホニル）−Ｎ〜（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］＝４−　（２−（３−ピリジルオキシ）
エチルゴーオクタノエートを得る。
例５２ ８、１　ｄのアセトニトリルに溶解した１、　３　ｇ　
（２，７１ｍ１ＩＩＯりのエチル８−（ｐ−クロロフェ
ニルスルホンアミド）　−４−（２−（３−ピリジルオ
キシ）エチルゴーオクタノエートの溶液に、水に溶解し
た２、　７　ｄ　（５，４ｍｍｏ　ｌ　）の２ＭＬｉ０
１１溶液を添加する。
室温で１８時間後反応混合物を９．５　ｄの水で希釈し
ついで濾過し少量の不溶性固型物を除去する。濾液０．
３６　ｇ　（５，９４ｍｍｏ　ｌ　）の酢酸を用いて酸
性にしついで水浴中で撹拌する。２時間後置体を濾別し
、水で洗浄し更に乾燥させる。アセトニトリルから再結
晶し例３１の純粋な化合物すなわち８−（ｐ−クロロフ
ェニルスルホンアミド”）−４−（２−（３−ピリジル
オキシ）−エチルツーオクタン酸（融点８６〜８８°）
を得；更に再結晶して融点８９〜９１°を得る。化合物
は水和物としてカリウム塩を形成する（１．５ｍｏＩ２
の水を含有する）。
例５３ ５Ｑ＋＋＋ｇの有効成分を含有する１０００個の錠剤の
調製：処方： ラクトース　　　　　　　　　　　　　１６７．０ｇ変
性デン粉　　　　　　　　　　　　　８０．０ｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　３．０ｇ手順： 全ての粉末を開口０．６　ｔｍを有する篩を通過させる
。ついで薬物を適当な混合器内に装入しついでまずステ
アリン酸マグネシウムを混合しついでラクトース及びで
ん粉と均質になるまで混合する。
番号２の硬ゼラチンカプセルを、カプセル充填器を用い
各々該混合物３００ｍｇで充填する。
同様に、本発明で開示しかつ例示した他の化合物、例ｔ
ば８−（ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（
２−（３−ピリジルオキシ）エチルツーオクタン酸を含
有するカプセル剤が調製出来る。
例５４ ５戒の溶液あたり１０ｎ＋ｇの有効成分を含有する注入
可能な製剤の調製： 処方 プロピルパラベン　　　　　　　　　　　０．５ｇ適量
の注入用水を加えて５０００．０ｄとする有効成分及び
防腐剤を、注入のための３５００ｍｆｆｉの水に溶解し
ついで溶液を５００ｄに希釈する。溶液を滅菌フィルタ
ーに通して濾過しついで滅菌条件のもと注入バイアルに
充填し、各々のバイアルは５ｄの溶液を含有する。
同様に、本発明で開示しかつ例示した他の化合物、例え
ば８−（Ｐ−クロロフェニルスルホンアミド）−４−（
２−（３−ピリジルオキシ）エチル）−オクタン酸を含
有する注入可能な製剤を調製することが出来る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは低級アルキレンを表わし；Ｂは酸素、イオ
    ウ、低級アルキレン、酸素、イオウ、スルフィニルもし
    くはスルホニルにより中断された低級アルキレン、（オ
    キシ−、スルフィニル−、スルホニル−もしくはチオ）
    −低級アルキレン、低級アルケニレン、フェニレン又は
    直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン、酸素、イオウ
    、スルフィニルもしくはスルホニルにより中断された低
    級アルキレン、（オキシ−、スルフィニル−、スルホニ
    ル−もしくはチオ）−低級アルキレン、低級アルケニレ
    ン又は直接結合を表わすか；またはＡ、ＢおよびＭの一
    種は低級アルキリデニレンであり更に残りの二種は独立
    に低級アルキレンを表わし；Ｒは水素を表わすが、但し
    Ａ、ＢもしくはＭは低級アルキリデニレンを表わさない
    場合であって、この場合Ｒは隣接アルキリデニレン不飽
    和炭素原子に対し第二の結合を表わし；Ｈｅｔは１−イ
    ミダゾリル、３−ピリジル、又は低級アルキルにより置
    換された１−イミダゾリルもしくは３−ピリジルを表わ
    し；Ａｒは炭環式又は複素環式アリールを表わす） で表わされる化合物、その医薬として許容されうるエス
    テルおよびアミド誘導体；該化合物のＮ−オキシド（こ
    こにおいてＨｅｔは所望により置換されたピリジルを表
    わす）；およびその塩；および 次式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ、Ｂ、ＭおよびＨｅｔは式 I で
    定義された意味と同じ意味を有する） で表わされるそのテトラゾール誘導体；該化合物のＮ−
    オキシド（ここにおいてＨｅｔは所望により置換された
    ピリジルを表わす）；およびその塩。 ２、次式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ａは低級アルキレンを表わし；Ｂは酸素、イオ
    ウ、（オキシ−、スルフィニル−、スルホニル−もしく
    はチオ）−低級アルキレン、低級アルキレン、低級アル
    ケニレン、フェニレン又は直接結合を表わし；Ｍは低級
    アルキレン、酸素、イオウ、スルフィニルもしくはスル
    ホニルにより中断された低級アルキレン、（オキシ−、
    スルフィニル−、スルホニル−もしくはチオ）−低級ア
    ルキレン、低級アルケニレン又は直接結合を表わし；Ｈ
    ｅｔは１−イミダゾリル、３−ピリジル、又は低級アル
    キルにより置換された１−イミダゾリルもしくは３−ピ
    リジルを表わし；Ａｒは炭環式又は複素環式アリールを
    表わす） で表わされる化合物、その医薬として許容されうるエス
    テルおよびアミド誘導体；該化合物のＮ−オキシド（こ
    こにおいてＨｅｔは所望により置換されたピリジルを表
    わす）；およびその塩。 ３、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａｒは、炭環式アリールを表わし；Ｈｅｔは、
    １−イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキル
    により置換された１−イミダゾリルもしくは３−ピリジ
    ルを表わし；ｍは１〜５の整数を表わし；ｎは０または
    １〜４の整数を表わし；ｐは０または１〜５の整数を表
    わす；ＣＯＲ＿１は、カルボキシまたは医薬として許容
    されうるエステルまたはアミドの形態にある誘導された
    カルボキシを表わし；Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは独立に、水素
    または低級アルキルを表わす） で表わされる請求項２に記載の化合物、該化合物のＮ−
    オキシド（ここにおいて、Ｈｅｔは所望により置換され
    たピリジルを表わす）、及び他の医薬として許容されう
    る塩。 ４、前記式II（式中、Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ａｒ及びＨｅｔ
    は請求項３で記載された意味を有し；ｍは２、３また４
    の整数を表わし；ｎは１、２または３の整数を表わし；
    ｐは１、２または３の整数を表わし；ＣＯＲ＿１はカル
    ボキシまたは医薬として許容されうるエステルまたはア
    ミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わす）の請
    求項３記載の化合物、及びその医薬として許容されうる
    塩。 ５、前記式II（式中、ｍは４を表わし、ｎは１を表わし
    更にｐは３を表わす）の請求項３記載の化合物。 ６、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａｒは、炭環式アリールを表わし；Ｈｅｔは、
    １−イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキル
    により中断された１−イミダゾールもしくは３−ピリジ
    ルを表わし；ｍは１〜５の整数を表わし；ｑは０または
    １〜３の整数を表わし；ｐは０または１〜５の整数を表
    わし；ＣＯＲ＿１はカルボキシまたは医薬として許容さ
    れうるエステルまたはアミドの形態にある誘導されたカ
    ルボキシを表わす） で表わされる請求項２記載の化合物；該化合物のＮ−オ
    キシド（ここでＨｅｔは所望により置換されたピリジル
    を表わす）、及びその塩。 ７、前記式III（式中、ｎは２、３または４の整数を表
    わし；ｑは０または１の整数を表わし；ｐは１、２また
    は３の整数を表わし；Ａｒ及びＨｅｔは請求項６で定義
    した意味を有し；ＣＯＲ＿１は、カルボキシまたは医薬
    として許容されうるエステルまたはアミドの形態にある
    誘導されたカルボキシを表わす）の請求項６記載の化合
    物、及びその医薬として許容されうる塩。 ８、次式IIIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ａｒは炭環式アリールを表わし；Ｈｅｔは１−
    イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキルによ
    り置換された１−イミダゾリル、もしくは３−ピリジル
    を表わし；Ｘは酸素またはイオウを表わし；ｍは１〜５
    の整数を表わし；ｑは０または１〜３の整数を表わし；
    ｐは０または１〜５の整数を表わし；ＣＯＲ＿１はカル
    ボキシまたは医薬として許容されうるエステルまたはア
    ミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；Ｒ＿
    ａ及びＲ＿ｂは独立に水素または低級アルキルを表わす
    ）の化合物、該化合物のＮ−オキシド（ここでＨｅｔは
    所望により置換されたピリジルを表わす）の請求項２記
    載の化合物、及びその塩。 ９、前記式IIIａ（式中、ｍは２、３または４の整数を
    表わし；ｑは０または１の整数を表わし；ｐは１、２ま
    たは３の整数を表わし；Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ＿ａ及び
    Ｒｂは請求項８で定義した意味を有し；ＣＯＲ＿１はカ
    ルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまたは
    アミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わす）の
    請求項８記載の化合物、及びその医薬として許容されう
    る塩。 １０、次式IIIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中、Ａｒは炭環式アリールを表わし；Ｈｅｔは３−
    ピリジル、１−イミダゾリル、または低級アルキルによ
    り置換された１−イミダゾリルもしくは３−ピリジルを
    表わし；Ｘ′は酸素またはイオウを表わし；ｍは１〜５
    の整数を表わし；ｎは０または１〜４の整数を表わし；
    ｐ′は０または１〜４の整数を表わし；ＣＯＲ＿１はカ
    ルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまたは
    アミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わす；Ｒ
    ＿ａ及びＲ＿ｂは独立に水素または低級アルキルを表わ
    す） で表わされる請求項２記載の化合物、該化合物のＮ−オ
    キシド（ここでＨｅｔは所望により置換されたピリジル
    を表わす）、及びその医薬として許容されうる塩。 １１、前記式IIIｂ（式中、ｍは２、３または４の整数
    を表わし；ｎは１、２または３の整数を表わし；ｐ′は
    ０または１、２または３の整数を表わし；Ａｒ、Ｈｅｔ
    、Ｘ′、Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは先に定義した意味を有し；
    ＣＯＲ＿１はカルボキシまたは医薬として許容されうる
    エステルまたはアミドの形態にある誘導されたカルボキ
    シを表わす）の請求項１０記載の化合物、及びその医薬
    として許容されうる塩。 １２、前記式IIIｂ（式中、ｍは４を表わし、ｎは１を
    表わし更にｐ′は２を表わす）の請求項１０記載の化合
    物。 １３、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａｒは炭環式アリールを表わし；ＣＯＲ＿１は
    カルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまた
    はアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；
    Ｈｅｔは１−イミダゾリルまたは３−ピリジル、または
    低級アルキルにより置換された１−イミダゾリルもしく
    は３−ピリジル、またはそのピリジル−Ｎ−オキシドを
    表わす） で表わされる請求項３記載の化合物、及びその塩。 １４、前記式IV（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチ
    ル、フェニルまたは、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもし
    くはスルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニ
    トロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級ア
    ルコキシカルボニルから選ばれた一種または二種の置換
    基により置換されたフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピ
    リジルまたは、低級アルキルにより置換された３−ピリ
    ジル、またはそのＮ−オキシドを表わし；ＣＯＲ＿１は
    カルボキシ、医薬として許容されうるエステルの形態に
    あるエステル化されたカルボキシを表わし、またはＣＯ
    Ｒ＿１はカルバモイルを表わす）の請求項１３記載の化
    合物、及びその医薬として許容されうる塩。 １５、前記式IV（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニル
    、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、またはトリ
    フルオロメチルにより置換されたフェニルを表わし；Ｈ
    ｅｔは３−ピリジルを表わし；Ｒ＿１はヒドロキシ、低
    級アルコキシ、またはアミノを表わす）の請求項１３記
    載の化合物、及びその医薬として許容されうる塩。 １６、前記式IV（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニ
    ル、フルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロメ
    チルフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし
    ；Ｒ＿１はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす）
    の請求項１３記載の化合物、及びその医薬として許容さ
    れうる塩。 １７、次式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ａｒは炭環式アリールを表わし；ＣＯＲ＿１は
    カルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまた
    はアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；
    Ｈｅｔは１−イミダゾリルまたは３−ピリジル、または
    低級アルキルにより置換された１−イミダゾリルもしく
    は３−ピリジル、またはそのピリジル−Ｎ−オキシドを
    表わし；Ｘは酸素またはイオウを表わす） で表わされる請求項８記載の化合物、及びその医薬とし
    て許容されうる塩。 １８、前記式Ｘ（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナスチ
    ル、フェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルもし
    くはスルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニ
    トロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級ア
    ルコキシカルボニルから選ばれた一種または二種の置換
    基により置換されたフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピ
    リジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；Ｘ
    は酸素またはイオウを表わし；ＣＯＲ＿１はカルボキシ
    、医薬として許容されうるエステルまたはカルバモイル
    の形態にあるエステル化されたカルボキシを表わす）の
    請求項１７記載の化合物、及びその医薬として許容され
    うる塩。 １９、前記式Ｘ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニ
    ル、フルオロフェニル、トリルまたはトリフルオロメチ
    ルフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；
    Ｒ＿１はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わし；Ｘ
    は酸素またはイオウを表わす）の請求項１７記載の化合
    物、及びその医薬として許容されうる塩。 ２０、前記式Ｘ（式中、Ｘはイオウを表わす）の請求項
    １９記載の化合物。 ２１、次式Ｘａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘａ） （式中、Ａｒは炭環式アリールを表わし；ＣＯＲ＿１は
    カルボキシまたは医薬として許容されうるエステルまた
    はアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし；
    Ｈｅｔは３−ピリジルまたは低級アルキルにより置換さ
    れた３−ピリジル、またはそのＮ−オキシドを表わし；
    Ｘは酸素またはイオウを表わす） で表わされる請求項１０記載の化合物、及びその塩。 ２２、前記式Ｘａ（式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフ
    チル、フェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル
    、ヒドロキシ、低級アルキル−（チオ、スルフィニルも
    しくはスルホニル）、低級アルコキシ、低級アルキル、
    ニトロ、アジド、アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級
    アルコキシカルボニルから選ばれた一種または二種の置
    換基により置換されたフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−
    ピリジルまたは３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；
    Ｘ′は酸素またはイオウを表わし；ＣＯＲ＿１はカルボ
    キシ、医薬として許容されうるエステルの形態にあるエ
    ステル化されたカルボキシ、またはカルバモイルを表わ
    す）の請求項２１記載の化合物、及びその医薬として許
    容されうる塩。 ２３、前記式Ｘａ（式中、Ａｒは２−ナフチル、フェニ
    ル、または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、またはト
    リフルオロメチルにより置換されたフェニルを表わし；
    Ｈｅｔは３−ピリジルを表わし；Ｘ′は酸素またはイオ
    ウを表わし；Ｒ＿１はヒドロキシ、低級アルコキシ、ま
    たはアミノを表わす）の請求項２１記載の化合物、及び
    その医薬として許容されうる塩。 ２４、前記式Ｘａ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェ
    ニル、フルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロ
    メチルフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピリジルを表わ
    し；Ｒ＿１はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わし
    ；Ｘ′は酸素またはイオウを表わす）の請求項２１記載
    の化合物、及びその医薬として許容されうる塩。 ２５、前記式Ｘａ（式中、Ｘ′は酸素を表わす）の請求
    項２４記載の化合物。 ２６、次式IIIｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｃ） （式中、Ａｒは炭環式アリールを表わし；Ｈｅｔはｍ−
    もしくはｐ−位に存在し更に３−ピリジルまたは低級ア
    ルキルにより置換された３−ピリジルを表わし；ｍは１
    〜５の整数を表わし；ｎは０または１〜４の整数を表わ
    し；ＣＯＲ＿１はカルボキシ、または医薬として許容さ
    れうるエステルまたはアミドの形態にある誘導されたカ
    ルボキシを表わし；Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは独立に水素また
    は低級アルキルを表わす） で表わされる請求項２記載の化合物、及びその塩。 ２７、前記式IIIｃ（式中、ｍは４を表わし、ｎは１を
    表わし、Ａｒは２−ナフチル、フェニル、または低級ア
    ルキル、ハロゲン、シアノ、またはトリフルオロメチル
    により置換されたフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピリ
    ジルを表わし；ＣＯＲ＿１はカルボキシ、低級アルコキ
    シカルボニル、またはカルバモイルを表わし；Ｒ＿ａ及
    びＲ＿ｂは水素を表わす）の請求項２６記載の化合物、
    及びその医薬として許容されうる塩。 ２８、前記式 I （式中、Ａ、Ｂ及びＭの一種は、低級
    アルキリデニレンを表わし他の二種は低級アルキレンを
    表わし；Ａｒは炭環式アリールを表わし；Ｈｅｔは３−
    ピリジル、または低級アルキルにより置換された３−ピ
    リジルを表わし；Ｒは隣接アルキリデニレン不飽和炭素
    原子に対し第二結合を表わす）の請求項１記載の化合物
    、その医薬として許容されうるエステル及びアミド誘導
    体、及びその塩。 ２９、前記式 I ｂ（式中、Ｒは水素であり、Ａは低級
    アルキレンを表わし；Ｂは酸素、イオウ、（オキシ−、
    スルフィニル−、スルホニル−もしくはチオ）−低級ア
    ルキレン、低級アルキレン、低級アルケニレン、フェニ
    レン、または直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン、
    酸素、スルフィニル、スルホニル、またはスルホニルに
    より中断された低級アルケニレン、（オキシ−、スルフ
    ィニル−、スルホニル−もしくはチオ）−低級アルキレ
    ン、低級アルケニレンまたは直接結合を表わし；Ｈｅｔ
    は１−イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキ
    ルにより置換された３−ピリジルを表わし；Ａｒは炭環
    式または複素環式アリールを表わす）の請求項１記載の
    化合物、該化合物のＮ−オキシド（ここでＨｅｔは所望
    により置換されたピリジルを表わす）、及びその塩。 ３０、次式IVｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） （式中、Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フェニル、
    またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
    級アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル
    ）、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、アジド、
    アミノ、シアノ、カルボキシ及び低級アルコキシカルボ
    ニルから選ばれた一種または二種の置換基により置換さ
    れたフェニルを表わし；及びＨｅｔは３−ピリジル、ま
    たは低級アルキルにより置換された３−ピリジル、また
    はそのＮ−オキシドを表わす） で表わされる請求項２９記載の化合物、及びその医薬と
    して許容されうる塩。 ３１、前記式IVｂ（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェ
    ニル、トリフルオロフェニル、トリル、またはトリフル
    オロメチルフェニルを表わし；Ｈｅｔは３−ピリジルを
    表わす）で表わされる請求項３０記載の化合物、及びそ
    の医薬として許容されうる塩。 ３２、次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａｒは炭環式アリールを表わし；ＣＯＲ＿１は
    カルボキシまたは医薬として許容されうるエステルもし
    くはアミドの形態にある誘導されたカルボキシを表わし
    ；Ｈｅｔは１−イミダゾリルまたは低級アルキルにより
    置換された１−イミダゾリルを表わす） で表わされる請求項３記載の化合物、及びその塩。 ３３、前記式IV（式中、Ａｒはフェニル、クロロフェニ
    ル、フルオロフェニル、トリル、またはトリフルオロメ
    チルフェニルを表わし；Ｈｅｔは１−イミダゾリルを表
    わし；Ｒ＿１はヒドロキシまたは低級アルコキシを表わ
    す）の請求項３２記載の化合物、及びその医薬として許
    容されうる塩。 ３４、次式 I ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中、Ａは低級アルキレンを表わし；Ｂは酸素、イオ
    ウ、低級アルキレン、酸素、イオウ、スルフィニルもし
    くはスルホニルにより中断された低級アルキレン、（オ
    キシ−、スルフィニル−、スルホニル−もしくはチオ）
    −低級アルキレン、低級アルケニレン、フェニレンまた
    は直接結合を表わし；Ｍは低級アルキレン、酸素、イオ
    ウ、スルフィニルもしくはスルホニルにより中断された
    低級アルキレン、（オキシ−、スルフィニル−、スルホ
    ニル−もしくはチオ）−低級アルキレン、低級アルケニ
    レン、または直接結合を表わし；またはＡ、Ｂ及びＭは
    低級アルキリデニレンを表わし更に残りの二種は独立に
    、低級アルキレンを表わし；Ｒは水素を表わすが、但し
    Ａ、ＢまたはＭは低級アルキリデニレンを表わさない場
    合であって、この場合においてＲは隣接アルキリデニレ
    ン不飽和炭素原子に対し第二結合を表わし；Ｈｅｔは１
    −イミダゾリル、３−ピリジル、または低級アルキルに
    より置換された１−イミダゾリルもしくは３−ピリジル
    、３−ピリジル−Ｎ−オキシド、または低級アルキルに
    より置換された３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；
    Ａｒは１−もしくは２−ナフチル、フェニル；またはハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルキ
    ル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）、低級
    アルコキシ、低級アルキル、ニトロ、アジド、アミノ、
    シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル及びカ
    ルバモイルから選ばれた一種または二種の置換基により
    置換されたフェニル；またはチエニル、ピリジル、ピノ
    リル、またはイソピノリルであってこれらの各々は未置
    換であるかまたは環状炭素原子上で低級アルキル、低級
    アルコキシ、またはハロゲンにより置換されており；更
    にＷはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ア
    ルカノイルオシキ−低級アルコキシカルボニル、ジ−低
    級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニル、ビシク
    ロ〔２，２，１〕−ペプチルオキシ−カルボニル−メト
    キシカルボニル、カルバモイル、モト低級アルキルカル
    バモイル、または５−テトラゾリルを表わす） で表わされる請求項１記載の化合物、及びその塩。 ３５、前記式 I ｃ（式中、Ａは低級アルキレンを表わ
    し；Ｂは酸素低級アルキレン、オキシ−低級アルキレン
    （ここにおいて酸素は基Ｈｅｔに結合している）、低級
    アルケニレン、フェニレンまたは直接結合を表わし；Ｍ
    は低級アルキレン、（オキシまたはチオ）−低級アルキ
    レン（ここにおいて酸素またはイオウが中央炭素に結合
    している）、低級アルケニレンまたは直接結合を表わし
    ；またはＭは低級アルキリデニレンを表わし更にＡ及び
    Ｂは独立に低級アルキレンを表わし；Ｒは水素を表わす
    が、但しＭは低級アルキリデニレンを表わさず、この場
    合Ｒは隣接アルキリデニレン不飽和炭素原子に対し第二
    の結合を表わし；Ｈｅｔは１−イミダゾリル、３−ピリ
    ジル、低級アルキルにより置換された３−ピリジルまた
    は３−ピリジル−Ｎ−オキシドを表わし；Ａｒは１−も
    しくは２−ナフチル、フェニル、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ、
    低級アルキル、ニトロ、アミノ及びカルボキシから選ば
    れた一種または二種の置換基により置換されたフェニル
    ；ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルを表わし
    ；更にＷはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カ
    ルバモイル、または５−テトラゾリルを表わす）の請求
    項３４記載の化合物、及びその塩。 ３６、請求項１３記載の８−（ｐ−クロロフェニルスル
    ホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
    −オクタン酸またはその医薬として許容されうる塩。 ３７、請求項１３記載の８−（ｐ−フルオロフェニルス
    ルホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル
    〕−オクタン酸またはその医薬として許容されうる塩。 ３８、請求項６記載の８−（ｐ−クロロフェニルスルホ
    ンアミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕−
    オクト−２−エン酸またはその医薬として許容されうる
    塩。 ３９、請求項１０記載の８−（ｐ−クロロフェニルスル
    ホンアミド）−４−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチ
    ル〕−オクタン酸またはその医薬として許容されうる塩
    。 ４０、請求項３記載の８−（ｐ−クロロフェニルスルホ
    ンアミド）−２−メチル−４−〔３−（３−ピリジル）
    プロピル〕−オクタン酸またはその医薬として許容され
    うる塩。 ４１、請求項１７記載の８−（ｐ−クロロフェニルスル
    ホンアミド）−４−〔３−（３−ピリジル）プロピル〕
    −３−チア−オクタン酸またはその医薬として許容され
    うる塩。 ４２、請求項３２記載の８−（ｐ−クロロフェニルスル
    ホンアミド）−４−〔３−（１−イミダゾリル）プロピ
    ル〕−オクタン酸またはその医薬として許容されうる塩
    。 ４３、請求項３０記載の５−｛７−（ｐ−クロロフェニ
    ルスルホンアミド）−３−〔３−（３−ピリジル）プロ
    ピル〕−ヘプチル｝−１Ｈ−テトラゾールまたはその医
    薬として許容されうる塩。 ４４、一種またはそれ以上の医薬として適当な担体と混
    合してまたは共同して、請求項１〜４３のいずれか１項
    に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。 ４５、一種またはそれ以上の医薬として適当な担体と混
    合してまたは共同して、請求項１５または２３記載の化
    合物を含んでなる医薬組成物。 ４６、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物並
    びに血栓溶解剤、アンギオテンシン交換酵素抑制剤、カ
    ルシウム管遮断薬、抗凝固剤及びセロトニン−２−レセ
    プタ−アンタゴニストの群から選ばれる化合物、及び一
    種またはそれ以上の医薬的に適当な担体を含んでなる医
    薬組成物。 ４７、ヒト及び動物の治療に対し治療方法において使用
    を目的とした請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化
    合物。 ４８、ヒト及び動物においてトロンボキサン合成の抑制
    剤としての請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合
    物。 ４９、末梢血管の疾患、血栓症、アテローム硬化症、大
    脳梗塞、心筋梗塞、または血管形成術後の冠状再咬合、
    冠状バイパス手術後または血管溶解手術後の治療または
    予防剤としての請求項１〜４３のいずれか１項に記載の
    化合物。 ５０、血栓溶解剤、アンギオテンシン交換酵素抑制剤、
    カルシウム管遮断薬、抗凝固剤またはセロトニン−２−
    レセプタ−アンタゴニストの治療効果を増加するための
    薬剤としての請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化
    合物。 ５１、医薬組成物の製造に対しての請求項１〜４３のい
    ずれか１項に記載の化合物の使用。 ５２、閉塞性の血管状態の治療または予防に対する医薬
    組成物の製造のための請求項１〜４３のいずれか１項に
    記載の化合物の使用。 ５３、請求項１に係る化合物の製造方法であって、（ａ
    ）次式Ｘ I ： Ａｒ−ＳＯ＿３Ｈ（Ｘ I ） （式中、Ａｒは先に定義した意味を有する）で表わされ
    るスルホン酸又はその反応性官能性誘導体を、次式ＸI
    I： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ａ、Ｂ、Ｍ、ＨｅｔおよびＲは先に定義した意
    味を有し、更にカルボキシ基は遊離の形態にあるかまた
    は保護された形態にある） で表わされるアミンと縮合させるか、又は （ｂ）次式ＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ａｒ、Ｒ、Ａ、ＢおよびＨｅｔは先に定義され
    た意味を有する） で表わされる化合物をウィティヒ試薬と縮合させて請求
    項１の式 I （式中、Ｍは低級アルケニレンを表わす）
    の対応する化合物に変えるか、又は（ｃ）式 I （式中
    、Ｍは直接結合を表わし、更にＲは水素を表わす）の化
    合物に対し、次式ＸIV：▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ＸIV） （式中、Ａｒ、Λ、ＢおよびＨｅｔは先に定義した意味
    を有し、更にＣＯＲ＿２はエステル化カルボキシを表わ
    す） で表わされる化合物のジエステルを加水分解し次いで脱
    カルボキシル化するか、又は （ｄ）式 I （式中、Ｂは低級アルキレンを表わし、更
    にここにおいてＨｅｔは所望により低級アルキルにより
    置換された１−イミダゾリルを表わす）の化合物に対し
    、次式ＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、Ａｒ、Ａ、ＲおよびＭは先に定義した意味と同
    じであり、Ｂは低級アルキレンを表わし、カルボキシは
    遊離形態もしくは保護形態にあり、ＡｒＳＯ＿２ＮＨは
    遊離形態もしくは保護形態にあり、更にＺは反応性エス
    テル化ヒドロキシを表わす）で表わされる化合物を、イ
    ミダゾール又は低級アルキル置換イミダゾールと縮合さ
    せるか、又は（ｅ）式 I （式中、Ｈｅｔは所望により
    低級アルキルにより置換された３−ピリジルを表わし更
    にＢは酸素、イオウ、オキシ−低級アルキレンもしくは
    チオ−低級アルキレンを表わす）の化合物に対し、式Ｘ
    Ｖ（式中、Ｚはヒドロキシまたは反応性エステル化ヒド
    ロキシを表わし、カルボキシは遊離形態もしくは保護形
    態にあり更にＡｒＳＯ＿２ＮＨは遊離形態もしくは保護
    形態にある）の化合物を、所望により低級アルキルによ
    り置換された３−ヒドロキシピリジンもしくは３−メル
    カプトピリジンのいずれかと縮合させるか、又は （ｆ）式 I （式中、Ｈｅｔは所望により低級アルキル
    により置換された３−ピリジルを表わし、更にＢは低級
    アルケニレンを表わす）の化合物に対し、アルデヒド（
    ここにおいて、式ＸＶ中、一緒になったＢ−Ｚはホルミ
    ル−低級アルケニレンを表わす）を、所望により低級ア
    ルキルにより置換された３−ヒドロキシメチルピリジン
    の反応性誘導体から誘導されたウィティヒ試薬と縮合さ
    せるか、又は （ｇ）式 I （式中、Ｈｅｔは低級アルキルにより所望
    により置換された３−ピリジルを表わし、更にＢは低級
    アルケニレンを表わす）の化合物に対し、アルケン（こ
    こにおいて式IV中、一緒になったＢ−Ｚは末端低級アル
    ケニルを表わす）と、３−ヒドロキシピリジンまたは低
    級アルキルにより置換された３−ヒドロキシピリジンと
    ヘック反応（Ｈｅｃｋｒｅａｃｔｉｏｎ）の条件下で縮
    合させるか、又は（ｈ）次式ＸVI： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、Ａｒ、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ、Ｍは先に定義した
    意味を有し、更にＹはカルボキシまたは誘導されたカル
    ボキシとは異なる基であり更に本発明の化合物に変換し
    うる基である） で表わされる化合物を本発明の化合物に変換するか、又
    は （ｉ）式 I （式中、ＣＯＯＨは５−テトラゾリルによ
    り置換されている）の本発明の化合物（すなわち、式
    I ｂの化合物）に対し、式ＸVI（式中、Ａｒ、Ｒ、Ａ、
    ＢおよびＭは先に定義した意味を有し、更にＹはシアノ
    を表わす）の化合物を、アジ化水素又はアジ化水素の源
    として作用する化合物と縮合させ； 更に所望により、保護された形態にある出発物質を用い
    て前記の任意のプロセスを行い次いで生成物から保護基
    を除去し；更に所望により、式 I の生成物を他の式 I
    の化合物に変換し、更に所望により、得られた遊離化
    合物を塩に変換し又は生成した塩を遊離化合物又は他の
    塩に変換し；更に所望により、得られた異性体又はラセ
    ミ体の混合物を個々の異性体又はラセミ体に分離し、更
    に所望により、ラセミ体を光学対掌体に分割する、前記
    製造方法。
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