HUT54987A - Process for producing carbonic acids substituted by arylsulfonamido and pyridyl or imidazolyl groups, their derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing carbonic acids substituted by arylsulfonamido and pyridyl or imidazolyl groups, their derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT54987A HUT54987A HU904020A HU402090A HUT54987A HU T54987 A HUT54987 A HU T54987A HU 904020 A HU904020 A HU 904020A HU 402090 A HU402090 A HU 402090A HU T54987 A HUT54987 A HU T54987A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- pyridyl
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
A jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport;
B jelentése oxigénatom, kénatom, kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu oxigénatommal, kénatommal, szulfinilcsoporttál vagy szulfonilcsoporttal megszakított alkiléncsoport (oxi-, szulfinil-, szulfonil- vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, feniléncsoport vagy közvetlen kötés;
í.l jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, amelyet oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport szakit meg, (oxi-, szulfinil-, szulfonil- vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, vagy egy közvetlen kötés; vagy
A, B és M egyikének jelentése kis szénatomszámu alkilidénesöpört, és a másik kettő jelentésé egymástól függetlenül kis szénatomszámu alkiléncsoport;
R jelentése hidrogénatom, hacsak A, B vagy M jelentése nem kis szénatomszámu alkilidéncsoport, mert ebben az esetben R jelentése • ·
| a csatlakozó alkilidén telítetlen szénatomhoz kötődő második kötés; | |
| Hét | jelentése 1-imidazolil-csoport, 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 3-piridil-csoport; |
| Ar | jelentése karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport; továbbá |
eljárás gyógyszerészetileg elfogadható észter- és amid-származékaik előállítására; a fenti vegyületek, amelyekben
| Hét | jelentése kivánt esetben szubsztituált piri- dilcsoport, |
N-oxidjainak előállitására;
és sóik előállitására; és általános képletii tetrazol-származékai előállitására, ahol az általános képletben
Ar, A, R, B, M és Hét jelentése a fent megadott;
N-oxidjaik előállításéra, amennyiben
Hét jelentése kivánt esetben szubsztituált piridilcsoport;
sóik előállitására; valamint gyógyszerészeti formált alak előállitására, amelyekben a fenti vegyületek aktív hatóanyagként alkalmazottak.
• · ·
- 4 A fent alkalmazott meghatározások értelmezését az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A fenti csoportok leírásában alkalmazott kis szénát óraszámú elnevezés alatt általában maximálisan 7, előnyösen maximálisan 4, és előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó csoportot értünk.
A kis szénatomszámu alkilcsoport előnyösen
1-4 szénatomot tartalmaz, és lehet például etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, vagy előnyösen metilcsoport.
A kis szénatomszámu alkoxicsoport előnyösen
1-4 szénatomot tartalmaz, és lehet például etoxicsoport, propoxicsoport és/vagy előnyösen metoxicsoport.
A kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz az alkoxicsoportban, és például lehet metoxi-karbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoport.
A kis szénatomszámu alkiléncsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncu lehet, 1-7 szénatomszámu alkiléncsoport, előnyösen 1-5 szénatomszámu alkiléncsoport, például metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport vagy pentiléncsoport.
• · ·
Az (oxi-, szulfinil-, szulfonil- vagy tio)
-kis szénatomszámu alkiléncsoport az M csoport esetében lehet olyan csoport, amelyben például az (I) vagy (lb) általános képletben az oxigén- vagy kénatom a központi szénatomhoz kapcsolódik; a B csoport esetében olyan csoport, amelyben az oxigén- vagy kénatom a központi szénatomhoz vagy a Hét csoporthoz kapcsolódik, előnyösen az oxigén- vagy kénatom a Hét csoporthoz kapcsolódik.
A kis szénatomszámu alkiléncsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncu lehet, 2-7 szénatomszámu alkiléncsoport, előnyösen etiléncsoport, propiléncsoport, 1- vagy 2-butilén-csoport vagy 1- vagy 2-pentilén-csoport.
előnyösen egyenes szénláncu etilidéncsoport, propilidéncsoport, butilidéncsoport, amelyben a kettőskötés a központi szénatomhoz kapcsolódik az (I) általános képletben (és R jelentése egy kötés, amely az alkilidéncsoport terminális szénatomjához kapcsolódik).
A feniléncsoport jelentése orto-, méta- vagy para-fenilén-csoport, előnyösen méta- vagy para-fenilén-csoport.
A halogénatom jelentése előnyösen fluoratom vagy klóratom, de lehet brómatom és jódatom.
• · · • ·
- 6 A karbociklusos arilcsoport jelentése előnyösen 1- vagy 2-naftil-csoport vagy fenilcsoport, vagy a fenti 1- vagy 2-naftil-csoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy három, előnyösen egy vagy kettő szubsztituenst tartalmaz, amelyek lehetnek halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámu alkil-(tio-, szulfinil- vagy szulfonil)-csoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitrocsoport, azidocsoport, aminocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, karboxi-származék-csoport, amely gyógyszercszetileg elfogadható észter- vagy amid-származék, például kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport. További előnyös karbociklusos csoport a fenilcsoport vagy fenilcsoport, amely szubsztituált, ahol előnyösen a szubsztituensek para-helyzetben találhatók, és kis szénatomszámu alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport vagy trifluor-metil-csoport szubsztituensek lehetnek.
A heterociklusos arilcsoport előnyösen lehet tienilcsoport, piridilcsoport, kinolilcsoport, izokinolilcsoport, amelyek kívánt esetben szubsztituáltak (a gyűrű szénatomon), és ahol a szubsztituensek lehetnek például kis szénatomszámu alkilcsoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport vagy halogénatom. A tienilcsoport előnyösen 2- vagy
3-tienil-csoport. A piridilcsoport előnyösen 3-piridil-csoport. Az izokinolinilcsoport előnyösen 5- vagy 8-izokinolinil-csoport, különösen előnyösen 5-izokinolinil-csoport.
·· ·· ·· • · · · · • ··· ·· ···
-ΊΑ kinolinilcsoport előnyösen 8-kinolinil-csopört.
A kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport vagy piridilcsoport a szénatomon szubsztituált, és előnyösen 1-3 szénatomszámu alkilcsoport szubsztituenst, előnyösen metilcsoportot tartalmaz.
A karboxilcsoport gyógyszerészetileg elfogadható észter-származéka előnyösen hatóanyag prekurzor származék, amely fiziológiás körülmények között vagy szolvolizis segítségével a megfelelő szabad karbonsavvá alakítható, és lehet például kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport (aminocsoporttal, mono- vagy di-kis szénatomszámu alkil-amino-csoporttal)-szubsztituált kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoporttal szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, például a-karboxi-szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport például α-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált arilcsoport, például kívánt esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport vagy piridil-metoxi-karbonil-csoport.(hidroxilcsoporttal, kis szénatomszámu alkanoiloxi-csoporttal vagy kis szénatomszámu alkoxicsoporttal) • · · ·· ·· · • ·· · ·· ··· · • · · · · · · szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, például pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport (hidroxilcsoporttal, kis szénatomszámu alkanoiloxicsoporttal vagy kis szénatomszámu alkoxicsoporttal)-szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-metoxi-karbonil-csoport, bicikloalkoxi-karbonil-csoporttál szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, például biciklo[2.2.1] heptiloxi-karbonil-szubsztituált-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, különösen biciklo[2.2.1] heptiloxi-karbonil-szübsztituált-metoxi-karbonil-csoport, mint (borniloxi-karbonil)-metoxi-karbonil-csoport, 3-ftalidoxi-karbonil-csoport (kis szénatomszámu alkilcsoporttal, kis szénatomszámu alkoxicsoporttal, halogénatommal)-szubsztituált-3-ftalidoxi-karbonil-csoport, kis szénatomszámu alkiloxi-karboniloxi-kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, például l-(metoxi- vagy etoxi-karboniloxi)-etoxi-karbonil-csoport, ariloxi-karbonil-csoport, például £enoxi-karbonil-csoport vagy 3-piricLiloxi-karbonil-csoport.
Előnyös hatóanyag prekurzor észterek például a kis szénatomszámu alkil-észterek, a pivaloiloxi-raetil-észter, a 2-dietil-amino-etil-észter és a borniloxi-karbonil-metil-észter. Kis szénatomszámu alkil-észterek például a metil-észter, az etil-észter, a propil-észter, az izopropil-észter és az izobutil-észter, valamint a neopentil-észter, különösen a metil-észter és az etil-észter.
- 9 Különösen előnyös hatóanyag prekurzor észterek a kis szénatomszámu alkil-észterek.
A gyógyszerészetileg elfogadható karboxilcsoport amid-származékok előnyösen egyszerű elsőrendű, másodrendű és harmadrendű amidokkal, valamint aminosavakból származtatott aminok, mint például glicinből, alaninból és hasonlókból előállított amidok.
A másodrendű és harmadrendű amidok azok, amelyekben a karboxilcsoport gyógyszerészetileg elfogadható amidcsoport, amely előnyösen mono- és di-kis szénatomszámu alkil-karbamoil-csoport, például IT-metil-, Κ-etil-, II,ΙΊ-dinetil- és N,ll-dietil-karbamoil-csoport.
Előnyös, gyógyszerészetileg elfogadható aminok azok, amelyekben a karboxilcsöpört származék amid formája karbamoilcsoport vagy mono- vagy di-kis szénatomszámu alkil-karbamoil-csoport.
Különösen előnyös gyógyszerészetileg elfogadható amidok a karbamoilcsoport vagy a mono-kis szénát oms z ámu alkil-karbamoil-csoport.
Az K-oxidok lehetnek piridil-H-oxid-vagy kis szénatomszámu alkil-szubsztituált piridil-N-oxid.
A sók előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sók.‘Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói abban az esetben, amennyiben a • · · · · ·· · • «·· ·· »·> · • · · · · · · vegyület szabad, karboxilcsoportot tartalmaz, előnyösen fémsók vagy ammóniumsók, részletesebben alkálifém- vagy alkáli-földfém-sók, például nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalcium-sók, vagy előnyösen könnyen kristályosítható ammónium-sók, amelyeket ammóniával vagy szerves aminokkal, mint például mono-, di- vagy tri-kis szénatomszámu(alkil-, cikloalkil- vagy hidroxi-alkil)-aminokkal, kis szénatomszámu alkilén-diaminokkal vagy mono-, di- vagy tri-hidroxi-kis szénatomszámu alkil-aminokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, trietanol-aminnal, etilén-diaminnal vagy trisz-(hidroxi-metil)-metil-aminnal képezhetünk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddioiós sói előnyösen győgyszerészetileg elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, mint például erős ásványi savakkal, például hidrohalogenidekkel, például sósavval vagy hidrogén-broraiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy perklőrsawal képzett sók, alifás vagy aromás /
karbonsavakkal, vagy szulfonsavakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, almasavval, borkősavval, glükonsavval, citromsawal, aszkorbinsawal, malonsawal, fumársavval, piruvinsawal, fenil-ecetsawal, benzoesawal, 4-araino-benzoesavval, antranilsavval, 4-hidroxi-benzoesawal, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, pamoinsavval, nikotinsawal, metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, hidroxi-etán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, para-toluel-szülionsavval, naftol-szulfonsavval, szulfonilsavval vagy ciklohexil-szulfaminsavval képzett sók.
Izolálás és tisztítás céljára ugyancsak alkalmazhatók gyógyjszerészetileg nem elfogadható sók. Terápiás célra azonban csak gyógyászerészetileg elfogadható, nem-toxikus sók alkalmazhatók, és ennélfogva ezek a sók előnyösek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai jellemzőkkel rendelkeznek.· Például a tromboxán szintetázt inhibiálják, valamint emlősökben tromboxán A2 és prosztaglandin H2 receptor antagonista hatással rendelkeznek. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek például különösen alkalmasak az endogén tromboxán A2 biológiai hatásainak csökkentésére, azaz az éredények összehúzódásának inhibiálására, a vérlemez aggregáció inhibiálására.
Mivel inhibiálják a tromboxán szintetázt és blokkolják a tromboxán receptort emlősökben, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a tromboxán szintetáz inhibicióra ás a tromboxán receptor antagonista hatásra érzékeny emlősökben fellépő betegségek kezelésére. Elsősorban alkalmasa’· aziv-érrendszeri rendellenese'zek, mint a al / ír-- sz el v/’ c ' e ; zzivnhan; és mé s, érrends a ez1 ·<· z · désos bete^s/el·' kezelésére.
•••V ·· ·· ···· • · 9 9 99··
99· ·9 ·«·· ·»·»«· ··
- 12 A találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő tesztvizsgálatokban tromboxán receptor antagenista hatás és tromboxán szintetáz inhibiciós hatást mutattak·
A fent említett jellemzőket in vitro és in vivő tesztvizsgálatokkal mutathatjuk ki, amelyekben előnyösen emlősöket, például tengeri malacokat, patkányokat, kutyákat, majmokat, nyulakat vagy izolált szerveket, szöveteket és vérpreparátumokat használunk, valamint emberi vérpreparátumot (például vérlemezt) használunk·
A találmány szerinti vegyületeket in vitro oldat formában, például előnyösen vizes oldat formában, és in vivő vagy bélrendszeren keresztül vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatin kapszulákban, mint keményítőben készített szuszpenziókat, vagy mint vizes oldatokat alkalmazhatjuk.
Az in vitro dózis körülbelül 10 mól -10 mól koncentrációju, előnyösen körülbelül 10*' - ΙΟ*’ mól koncentrációjú lehet. Az in vivő dózis a vegyülettől és adagolás formájától függően körülbelül 0,01 - 100 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,1 - 50 mg/kg/nap, különösen előnyösen körülbelüli λ - 30 mí’/k.ír/nap lehet.
A tromboxán szintetáz enzim inhibiáló ha···· ·· ·· ·· • · <···♦« • ··· ·· ··· · ••••♦· · · tást in vitro Sun [Biochem. Biophys. Rés. Comm., 74,
1432 (1977)] eljárásával azonos eljárással mutathatjuk ki. A tesztvizsgálatot az alábbiak szerint végezzük.
h C-arachidonsavat inkubálunk egy enzimmel, amely birka ondóhólyagból nyert, részben tisztított és oldott prosztaglandin ciklooxigenszból és humán fehérjebontott vérlemezekből nyert nyers mikroszóma tromboxán szintetáz preparátumból áll. A pufferban, vagy szükség esetén kis mennyiságü etanolban oldott tesztvizsgálati vegyületet az inkubált közeghez adjuk. A 30 perces inkubálási idő eltelte után a prosztaglandin Eg (PGE2) vegyületet redukáljuk nátrium-bór-hidrid segítségével, prosztaglandin Pga θ8 ^*2® (ÍGEgCt+B) vegyületté. A radioaktív termékeket és a szubsztrát-felesleget etil-acetéttal extraháljuk, majd az extraktumot szárazra pároljuk.
A maradékot acetonban oldjuk, és vékonyréteg-kromatográ fiás lemezekre visszük, majd toluolíaceton:jégeoet (100 : 100 : 3 térfogatarány) eluenssel eluáljuk. A radioaktív zónák helyzetét meghatározzuk, és a tromboxán B2 (TXB2) és a 10^2^+8 anyagoknak megfelelő zónákat folyadók-szointillációs márőedénybe visszük, majd számláljuk.
.. tesztvizsg-'lati vegyület minden koncentrációjára megr ' X* Ά Γ. X . . > ' 1 ....·« J.1 k! '7 v ·... X* G — -k /-..¼ .'. ί .ö j .· ..>· ‘-y .5 ; ..a ·.. j <
vegyület ssto oncentrációi, nael; mellett a kontroll - .';r'-khez ···»
képest a TxI^/EGí^a+B arány értéke 50 £-lcal lecsökken.
Az in vitro tromboxán receptorral szembeni antagonista hatást például Le Breton és munkatársai [Broc, Nat. Acad. Sci., 76, 4097 (1979)] közleményében leirt eljárással határozhatjuk meg. A tromboxán Ág receptor inhibiáló hatást aszpirinnel kezelt emberi mosott vérlemezekben és emberi vérlemezben gazdag plazmában U-46619 által indukált vérlemez-aggregéció inhibiáló hatá^meghatározásóval mérhetjük. Az U-46619 (15S)-hidroxi-11-α,9-a-(epoxi-metanol)-proszta-(5Z,13E)-diénsav, amely tromboxán Ag receptor antagonista, amint ezt Di iíinno és munkatársai [Thromb. Haemost., 103 (1981)] közleményükben leírták.
A találmány szerinti vegyületek előnyös hatása, például elzáródásos szivérrendszeri rendellenességek esetében, hogy a vegyületek különböző kísérletileg indukált vórlemez-aggregációt inhibiálnak, például kollagén vagy U-46619 által aggregedét inhibiálnak. Ezt a vérlemez-aggregéció inhibiáló hatást a szakirodalomban ismert módszerrel határozhatjuk meg, például in vitro eljárásban, emberi 7 írlemezben gazdag plazmában a te.ls-1„tőben, 'o,''”. 'O eboj-o; o'srhi;. / , .'.Idáéi, pilléül orklisao .
inára on·' ne bonnit, emberből nyert plar.eban
vérlemez-aggregációt mérjük, és összehasonlítjuk kontroll mintákkal. A vérlemez-aggregációt Born aggregációméterben mérjük, a vérlemezben gazdag plazmát vénás vérmintából preparáljuk, például Br. J. Haematol., 43. 637 (1979) közleményében leirt eljárás szerint. Alkalmas tesztvizsgálatban alkalmazható állatok az érzéstelenített patkányok vagy tengeri malacok, és a nem érzéstelenített nyulak vagy majmok.
Például a találmány szerinti vegyületek vérlemez aggregáció inhibiáló hatását és plazma tromboxán szintjét csökkentő hatását az alábbi eljárás szerint mutathatjuk ki.
Érzéstelenített patkányoknak vagy tengeri malacoknak a tesztvizsgélati vegyületet adagoljuk, vagy orálisan a vegyületet buzakeményitőben képzett szuszpenzió-formában adagoljuk. Az adagolás után 15 perc - 1 óra idővel vérmintát veszünk, amelynek kis mennyiségét 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd radioimmun vizsgálattal meghatározzuk a tromboxán B2 szintet. A vérminta nagyobb részét a plazma-elválasztásra használjuk fel, amelyet ezután U-46619 vagy kollagén indukált vérlemez aggregációs tesztvizsgálatba visszük.
| • Λ ’’ - | η -t | > Ό x'n O Or,.<O. | ' -‘ ..... | |
| .-λ -.· '1 ·. . - | 7' i ’h ',· i; ;1 · '1 · f' ' <Ί 7 . ...1... l j o ... L | z ιυ ' i | ·' · - > | |
| ,;tlC 1· '-L .) 0 } C i Λ · O ( j | . 3’0 ( | 378JJ JS <.·3.1.Λ·0ν« [j. ' | óta 'lar * | |
| )7>;] -ÍJ | •'r· s·? | ;? zérint: |
Patkányokat hordozóanyaggal vagy vizsgált vegyülettel kezelünk, majd intravénás utón ionofór A23187 (0,5 mg/kg) adunk az állatoknak a kezelés után 2 órával. Az ionofór beadagolása után 2 perccel analízis céljából vérmintát veszünk. Radioimmun vizsgálattal alikvot plazmamintákat vizsgálunk tromboxán B2, valamint 6-keto-PGI^cc tartalom szempontjából, amelyek a tromboxán A2, illetve a prosztaciklin (PGI2) stabil metabolitjai.
A találmány szerinti vegyületek trombolitikus szerek, mint például TPA hatását javító jellemzőit, valamint trombózis utáni ujra-elzáródást gátló hatását érzés telenített, nyitott mellű kutyákban mutathatjuk ki. A kutyákban a koszorúér artéria belső felületén elektromosan indukált sebesülást hozunk létre, és koszoruór-trombuszt létesítünk. Ízt 50 perccel később szövet plazminogén aktivátor segíts égővel fehérjebontásnak vetjük alá (TPA, 10 /ug/kg/perc 30 vagy 6(. percig). .> Tik. beadagolás előtt 15 perccel a kutyákat intravénás injekció vagy intravénás
| infúzió x oru óban | a tesztvizsgálati vegyülettel kezeljük. |
| _.zt mérjük, hogy | a Tik. egyedüli adagol: sóhoz képest a |
tesztvizsga lati vegyület adagolása esetében az ujraá
| 1-Shoz szükséges | idő milyen mértékben csökken, •'•'lamint |
| C' öl·”' C ··’ Γ; Z 11 7?A * ~ 1 ? ' A * |
• ··· ·· ··· * ······ ·♦ ·· ·· ·· ·· ♦···
- 17 A találmány szerinti vegyületek tüdőre kifejtett hatását például érzéstelenített tengerimalaookban araohidonsav által Indukált hörgő összehúzódásra kifejtett lnhibláló hatás mérésével határozhatjuk meg· Br.J.Pharmaool. 30,
283-307 (1967) közlemény eljárásának megfelelően·
A találmány szedntl vegyületek* mivel a tromboxán szlntetáz enzimet Inhiblálják* módosítják az arachldonsav kaszkádot. Nemcsak csökkentik az emdogén tromboxán Ag szintet* amely ebben a kaszkádban keletkezik* és mint tromboxán Ag reoeptor agonlsta áll rendelkezésre* hanem egyldőben növelik az endogén prosztaclklln szintet· Ennélfogva előnyösen hatnak például bizonyos szívérrendszeri betegségek esetében* mert Inhiblálják a vérlemez aggregáoiót* és ugyanakkor értágulást okoznak. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek tromboxán A^reoeptor blokkoló hatása azt eredményezi* hogy a rendelkezésre álló endogén tromboxán Ag, valamint prosztaglandln Hg nem fejti ki biológiai hatását* azaz nem okoz vérlemez aggregáoiót és érösszehuzódás t ·
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösek* amennyiben egymagukban vagy kombinációval emlősöknek adagoljuk őket olyan betegségek vagy tünetek kezelésére* amelyek az endogén tromoxánnal kapcsolatosak. Tlyen beteg3égek különösan a szívérrendszeri rendellenességek, elsőd• · legesen az elzáródásos érrendszeri betegségek, amelyek például vérlemez aggregáoió, mint például végtag érrendszeri betegségek^ trombózis, érelmeszesedés, agyi infarktus, (gutaütés) és elsődleges, szívizom infarktus (színroham), valamint angina (stabil és nem stabil) és magas vérnyomás például terhesség által okozott magas vérnyomás· A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók az érplasztikai és koronaér kikötéses operációkkal kapcsolatos ujraelzáródás kezelésében, valamint mint segédanyagok poszttrombózisos újraélzáródás megelőzésében, amely trombolltlkus szerekkel, mlntpéldául alteplázzal (amelyet TPA-nak is neveznek vagy szövet plazmlnogén aktivátornak neveznek) urokinázzal, sztreptokinázzal, anizollal kezelt plazmlnogén sztreptokináz aktívátor komplexszel (APSAC, antistrep— láz) és hasonló vegyületekkel végzett kezelés után léphet
nak megnövelésére· A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók tüdő rendellenességek, mint például hörgő asztma kezelésére, beültetett szervekkel és immunoszupreszszlós terápiával kapcsolatosan például olklosporlnnak kapcsolatosan abból a célból, hogy csökkentsék a dklosporln által okozott nefrotoxloitást, hogy megnöveljék a veseműködést, például általános vesagyulladás és diabetikus vesebaj esetében abból a célból, hogy megakadályozzák a vérlemez veszteséget vagy azt csökkentsék testen kívüli cirkuláció során, más szív érrendszeri hatóanyagok alkalmazó- 19 val kombinációban, például angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokkal, szerotonln-2-inhibltorokkal, kálóiura áramblokkolókkal, β-blokkólókkal és antikoaguláns szerekkel (mint például hirudinnal, deszulfatohirudinnal és he pari rínál), abból a óéiból, hogy ezek szívérrendszeri hatását megnövelje, ezenkívül alkalmazhatók például protárain által kifejtett mellékhatások (például anafilaxiás reakció) csökkentésére például abban az esetben, amikor protaraint alkalmazunk, hogy a heparin vérlemez aggregáoiót inhibiáló hatását megfordítsuk.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek az (la) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
A Jelentése kis szénatomszámu alkilén-osoport,
B jelentése oxigénatom, kénatom (oxl-, szulfinil-, szulfonil- vagy ti o)—kis szénatomszámu alkLlén-03oport, kis szénatomszámu alkilén-osoport, kis szénatomszámu álkéntlén-osoport, fenilén-csoport vagy közvetlen kötés, m jelentése kis szénatomszámu alkilén-osoport, kis szénatomszámu alkilén-csoport, amelyet oxigénatom, kénatora, szuIfini1-osoport vagy szulfoniΙο a oport szakit meg (oxl—, szulfinil-, szulfotiilvagv tio(“kia szénatomszámi alkHén-osoport) kis szénát orjszánru alkanilén-csoport vag^ közvetlen • · · · • · • · • ·
kötés,
Hot jelentése 1-imidazölil-osoport, 3-piridin-os oport vagy kis szénátomszámú alkilosoporttal szubsztituált 1-imidazolil-oeoport vagy 3-piridi1-osoport,
R jelentése karbooiklusos vagy heterociklusos arilosoportt valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható észter és amidszármazékai, valamint azokban a vegyületekben, amelyekben Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridll-osoport, ezek n-oxidjai és sóik·
A találmány szerinti eljárással előállított további előnyös vegyületek a (TI) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karbooiklusos arilcsoport,
Hét jelentése 1-imidazolil-osoport, 3“piridi1-osoport, vagy kis szénatomszámu alkilosoporttal szubsztituált 1-lmidazolll-osoport vagy 3-piridil-osoport, m jelentése 1-5 közötti egész szám, n jelentése 0 vagy 1-4 közötti egész szám, p jelentése 0 vagy 1-5 közötti egész szám,
COR1 jelentése karboxilesöpört vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amid-származékká alakított karboxilosoport,
R és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilesoport, valamint azon vegyületek, amelyekben Hét jelentése kiváut esetben • · · «
• · ·· ·
-21 szubsztituált piridil-csoport, n-oxidjai és ezek gyógyszer észetileg elfogadható sói· Különösen előnyös fenti ¢11) általános képletű Vegyületek, amelyekben R&, R^, Ar és Hét jelentése a fent megadott, m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám, n jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, p jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, COR1 jelentése karboxilesöpört vagy gyógyszerészetilég elfogadható észter vagy amid karboxll csoport-szármáz ék, valamint ezek gyógyszerészeti lég elfogadható sói.
További előnyös fenti (II) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben m és n (m+n) összege 4, 5 vagy 6, és n és p (n+p) összege 3, 4, 5 vagy 6, Különösen előnyösen n és m összege 5, és n és p összege 4,
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (II) általános képletű vegyületek például
| (a) | m | jelentése | 1» | n | jelentése | 4 | és | P | jelentése | o, |
| (b) | m | jelentése | 2, | n | jelentése | 3 | és | P | jelentése | |
| (0) | m | jelentése | 3» | n | jelentése | 2 | és | P | jelentése | 2, |
| (d) | m | jelentése | 4, | n | jelentése | 1 | és | P | jelentése | 3, |
| (e) | m | jelentése | 5, | n | jelentése | 0 | és | P | jelentése | 4. |
| Előnyös | vegyületek a (b). | , (< | 3) | és (d) pont alatt |
vegyülatok, különösen előnyös vegyületek a (d) pont leirt alatt leírt vegyületek.
További, a találmány szerinti eljárással előállított előnyős vegyületek a (ΙΠ) általános képletű vegyületek, ahol az. általános képletben Ar Jelentése karbociklusos art1-osoport,
Hét Jelentése l^rimldaz öli l-o söpört, 3-plridi 1-osoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imldazöli1-osoport vagy 3-piridil-osoport, m Jelentése 1-5 közötti egész szám, q jelentése 0 vagy 1-3 közötti egész szám, t Jelentése 0 vagy 1-5 közötti egész szám,
COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetlleg elfogadható karboxilosoport észter— vagy amldszármazék, valamint amennyiben Hét Jelentése kívánt esetben szubsztituált piridll-osoport, ezek n-oxidjai és a fenti vegyületek sói.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek továbbá (illa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ár Jelentése karbociklusos aril-csoport,
Hét jelentése 1-imldazolll-osoport, 3-plridil-oaoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-lmidazolll-esoport vagy 3-piridil-osoport,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, m jelentése 1-5 közötti egész szám,
• · ·
q jelentése 0 vagy 1-3 közötti egész szám, p jelentése 0 vagy 1-5 közötti egész szám,
COR.J jelentése karboxilosoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amld-származékká alakított karboxilosoport, a és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilosöpört, valamint azon vegyületek, amelyekben Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált pirldl1-osoport. n-oxidjal és a fenti vegyülő tek sói·
A találmány szerinti előnyös (III) és (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám, q jelentése 0 vagy 1 egész szám, p jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám,
Ar, Hét, X, R& és Rb jelentése a fent megadott,
C0Rl jelentése karboxilosoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxllosoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
További fent leírt előnyös (TIT) és (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben m és q (m+q) összege 3» 4 vagy 5, és p és q (p+q) összege 2, 3 vagy 4· 'íilbnösa·:- előnyösen rj és q összege 4 és p és q » · ··
- 24 összege 3·
Előnyös fenti (III) és (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben (a) (b) (o) jelentése jelentése jelentése
1,
2,
3» jelentése jelentése jelentése és és és jelentése jelentése jelentése
O,
2, (d) jelentése
3» jelentése
0, és p jelentése 3» (a) jelentése
5t jelentése és p jelentése 4
Különösen előnyös vegyületek, amelyek a (d) csoport hoz tartozó vegyületek·
A találmány szerinti eljárással előállított további előnyös vegyületek a (lllb) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karboclklusos árilesöpört,
Hét jelentése 3“pii?idil-osoport, 1-imidazoll1-csoport vagy kis szénatomszámu alkilesöpörttál szubsztituált 1-imidazoli1-osoport vagy 3“Piridi1-csoport,
| X’ | jelentése oxigénatom vagy kénatom, |
| m | jelentése 1, 5 közötti egész szám, |
| n | jelentése 0 vagy 1, h közötti egész szám |
| p’ | jelentése 0 vagy 1, 4 közötti egész szám |
| COR1 | jelentése karboxilesoport vagy |
gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilesöpört,
R& és Rfc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkil»söpört, valamint azon vegyületek, amelyekben Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridil-osoport n-oxidjai és a fenti vegyületek gyógyszerészetilég elfogadható sói.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (iTTb) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben m jelentése 2, 3 vagy4, n jelentése 1, 2 vagy3, p* jelentése 0 vagy 1, 2 vagy3,
Ar, Hét, X», és R^ jelentése a fent megadott,
COR^ jelentése karboxilosöpört vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilosoport, valamint ezek gyógyszerészeti· lég elfogadható sói.
További előnyös fent leirt (Illb) általános kép** letü vegyületek, amelyekben m és n (m+n) összege 4, 5 vagy 6, és p* és n (p’+n) összege 2, 3 vagy 4.
Különösen előnyösen n és m összege 5, és p* és n összege 3·
Előnyös fenti (TXTb) általános képletű vegyületek például
| (a) | m | jelentése | 1, | n | Jelentése | 4 | és | P* | jelentése | 0, |
| (b) | m | jelentése | 2, | n | jelentése | 3 | és | p’ | jelentése | 0, |
| (o) | m | jelentése | 3, | n | jelentése | 2 | és | p’ | jelentése | 1, |
| (d) | m | jelentése | 4, | n | jelentése | 1 | és | p’ | jelentése | 2, |
| (e) | m | jelentése | 5, | n | jelentése | 0 | és | p’ | jelentése | 3, |
| (f) | m | jelentése | 3, | n | jelentése | 2 | és | p’ | jelentése | 0. |
Különösen előnyös vegyületek a (d) csoporthoz tar* tozó vegyületek·
Valamennyi fent leírtvegyület esetében, amely szabad karbonsav vagy észter, például (£Γ), (III), (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észterré alakított karboxilcsoport, ezek a formák előnyösek. Ugyancsak előnyös vegyületek, amelyekben COR^ jelentése karbamoll* csoport.
További előnyös vegyületek, amelyekben Hét jelentése plrldil-osoport vagy kis szénatomszámu alkllosoporttal szubsztituált plrldil-osoport·
A (II) általános képletű vegyületek előnyös csoportja a (IV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karbooiklusos arilcsoport,
COT{.j jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészeti lég elfogadható észter vagy ara > elszármazókká
alakított karboxilesoport,
Hét jelentése 1-inri.dazolil-osoport vagy 3-piridil-osoport, vagy kis szénatomszámu alkilesöpörttál szubszti tuált 1-inri.dazolil-osoport, vagy 3-piridll-csoport vagy ezek piridil-n-oxidjai és sói·
Előnyös (IV) általános képletű Vegyületek, ahol az általános képletben
Ar
Hét jelentése 1- vagy 2-naftil-osöpört, feni1-osoport vagy 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilosoport, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, trifluor-metil-osoport, hidroxilesöpört, kis szénatomszámu alkil-(ti o, szulfinil vagy szulfonil)-osoport, kis szénatomszámu alkoxi-csoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitroosoport, azidoosoport, aminocsoport, cianocsoport, karboxilesoport, és kis szénatomszámu alkoxi-karboni1-osoport, jelentése 3-piridil-csoport, vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3-piridil-osoport vagy ezek n-oxidjai,
COR1 jelentése karboxilesöpört vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter formává alakított karboxilosoport, vagy
COR^ jelentése karba»oi1-osoport, és ezek gyógyszerészatilag elfogadható sói·
További előnyös (IV) általános képletű vegyületek* ahol az általános képletben
Ar jelentése 2-naftil-osoport, fenilosöpört vagy kis szénátóraszámú alkilcsoporttal, halogénatommal* oianoosoporttál vagy trifluor—metil-osoporttál szubsztituált fenilosoport*
Hot jelentése 3-piridil-osoport,
R^ jelentése hldroxilosoport* kis szénatomszámu alkoxlosoport vagy aminoosoport* és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói·
További előnyös (II) általános képletű vegyületek a (TVa) általános képletű vegyületek* ahol az általános képletben
Ar jelentése karbooiklusos arilcsoport*
COR^ jelentése karboxilesöpört* vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilosoport*
Hét jelentése 1-inriLdazolil-osoport vagy 3plridilosoport vagy kis szénatomszámu alkilosoporttál szubsztituált 1-imidazolll-osoport* vagy 3-piridil csoport* vagy piridil-n-oxidok, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik·
Előnyös (IVa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben • · “ 29 Ar jelentése 1- vagy 2-nafti lesöpört, fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek: halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxiosoport, kis szénátóraszámú alkil-(tio, szulfinil vagy szulfonil)-csoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitroosoport, azidocsoport, aminoosoport, olanoosoport, karboxilesöpört és kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-osoport,
Hét jelentése 3-pirldll-osoport vagy 3~piridil-n-oxid,
COR^ jelentése karboxilesoport, vagy gyógyszerészetlleg elfogadható észterosoporttá alakított karboxllcsoport, vagy karbamollesoporttá alakított karboxilcsoport, és gyógyszerészetlleg elfogadható sói·
További előnyös (TVa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése 2-nafti lesöpört, fenilcsoport, vagy kis szénátóraszámú alkilcsoporttál, halogénatómmal, olanoosoporttál vagy trifluor-metil-csoporttál szubsztituált fenilcsoport,
Hét jelentése 3—pl ridilesöpört,
R-| jelentése hldroxilesöpört, kis szénatomszámu alkoxicsoport vagy aminocsoport és gyógyszerészotllcs elfogadható sóik.
Különösen előnyös (iVa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, klór-fenil-csoport, fluor-fenil-osoport, tolilesöpört vagy trifluor-metil-fenil-osoport,
Hét jelentése 3“plridll-osoport, jelentése hldroxilosoport vagy kis szénatomszámu alkoxiosoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
További előnyös (TI) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karbooiklusos arilosoport,
COR^ jelentése karboxilesoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilosoport,
Hét jelentése 1-lmidazolll-csoport vagy 3~piridiΙο söpört vagy kis szénatomszámu alkilosoporttal szubsztituált 1-itnidazolil-csoport, vagy 3-piridll csoport vagy ezek piridi1-n-oxidjai, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Előnyös (V) általános képletű VegyületeK, ahol az általános képletben
Ar jelentése vagy 2-naftl l-cs oport;, feni lesöpör + vagy egy vagy két szabsz ti tuenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek:
• ·
- 31 halogénatom, trif luor-rnetil-osoport, hidroxilesöpört, kis szénatomszámu alkil-(tio, szulfinil vagy szüli*onil)-osoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nltroosoport, azidoosoport, aminoosoport, olanoosoport, karboxilosoport és kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-osoport,
Hét jelentése 3-piridilosoport, vagy 3“pirldil~n-oxid, CQR1 jelentése karboxilosoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észterré alakított karboxilosoport, vagy karbamoilcsoport, és ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói.
További előnyös (V) általános képletű vegyületek, amelyekben
Ar jelentése 2-naftilcsoport, fenilosoport, vagy w η szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, olanoosoporttál szubsztituált feniloso— port, vagy trifluor-meti1-osoporttal szubsztituált fenilosoport,
Hét jelentése 3-piridilosoport, r^ jelentése hldroxilosoport, kis szénatomszámu alkoxiosoport vagy aminocsoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói,
Különösen előnyös (V) általános képletű vegyül^ak, ·· · ·· · · · • ·♦· ·· ··· · • · · · · · ·
- 32 ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, klór-feni1-osoport, fluor-fenil-osoport, tölilosöpört, vagy trifluor—meti1-feni1-osoport,
Hét jelentése 3-piridi1-osoport,
R. jelentése hidroxilesoport vagy kis szénátomszámu i
alkoxiosoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Más, előnyös (TI) általános képlett! találmány szerintlfregyiiletek a (VT) általános képlett! vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karbooiklusos árilesöpört,
COR1 jelentése karboxllosoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilcsoport,
Hét jelentése 1-imidazölilesoport vagy 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazoli1-osoport vagy 3“piridilcsoport vagy ezek piridi1-n-oxidjai, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói·
Előnyös (VT) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése 1- vagy 2-naftilesöpört, fenilcsoport vagy agy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenil• · · ·· ·· · • ··· ·· ··· · • · · · · · ♦ csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek: halogén** atom, triflucr-metll-osoport, hidroxilcsoport, kis szénát óraszámú alkil-(tio, szulfinil- vagy szül** fonil)-csoport, kis szénátóraszámú alkoxicsoport, kis szénatoraszánm alkilcsoport, nitrocsoport, azidoosöpört, aminocsoport, oianocsoport, karboxilesöpört és kis szénátóraszámú alkoxi-karbonil-osoport.
Hét jelentése 3~piridilesöpört vagy 3**piridi 1-n-oxid,
COR^ jelentése karboxilesöpört vagy gyógyszerészetlleg elfogadható észterré alakított karboxiΙο söpört, vagy karbamoilosöpört, és ezek gyógyszerészetlleg elfogadható sói·
További előnyös (VI) általános képlett! vegyületek, amelyekben
Ar jelentése 2-naftilosoport, fenilcsoport vagy kis szénatomszámu alkilosoporttál, halogénatommal, ciano csoporttal vagy trlfluor—metil~osoporttál szubsztltuált fenilcsoport,
Hét jelentése 3**pirldllesöpört,
R^ jelentése hidroxilcsoport, kis szénátóraszámú alkoxivagy aminocsoport, és gyógyszerészetlleg elfogadható sói.
- 34 Különösen előnyös találmány szerinti (VT) általános képletű Vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilosoport, klór-fenil-osoport, fluor-fenil-csoport, tolilesoport vagy trifluor-raetil-fenil-os oport,
Hét jelentése 3-piridilosoport,
R1 jelentése hidroxilesöpört vagy kis szénatomszámu alkilosoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
További, előnyös találmány szerinti vegyületek a (H) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek a (VIZ) általános képlettel rendelkeznek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karbociklusos arilcsoport,
COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetilég elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilosoport,
Hét jelentése 1-imidazolilosoport, vagy 3“piridilesöpört vagy kis szénátóraszámú alkilcsoporttal szubszti tuált 1-imidazolllosoport vagy 3-piridilesöpört vagy ezek piridil-n-oxidjai és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
Előnyös (VTZ) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben « · · ·· · · · • *·* ·· ··· · ······ · ♦
- 35 Ar jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport, fenilcsoport vagy fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsz<tuensek lehetnek: halogénatom, difluor-metilosoport, hidroxiosoport, hidroxil csoport, kis szénatomszámu alkil-(tio, ezulfinil vagy szulfonil)-osoport, kié szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitrocsöpört, azidöcsoport, aminoosöpört, cianocsoport, karboxi1csöpört és kis szénatomszámu alkoxl-karbon!1 csoport,
Hét jelentése 3~piridilesoport vagy 3-piridil-n-oxid,
COR1 jelentése karboxilcsoport vagy győgyszerészetileg elfogadható észterszármazékká átalakított karboxilcs oport, vagy karbamoilesoport, és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói.
Előnyös (VII) általános képletU vegyületek, ahol az általános képletben
Ar Jelentése 2-naftilesoport, vagy fenilcsoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal, halogénatommal, cianoosoporttal vagy trif luor-metll*· csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Ilet jelentése 3“piridilcsoport,
R jelentése hidroxilcsoport, kis szénatomszámu alkoxiosoport vagy aminocsoport, és ezek gyógyszor ész a t‘. elfogadható sói
Különösen előnyös (VXI) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, ki6r-fenil-csoport, fluor—feni1-osoport, tolilesöpört vagy trifluor—metil-fenil-csoport,
Hét jelentése 3-pliH.dilesoport,
R1 jelentése hidroxilosoporévagy kis szénatomszámu alkoxlosoport, és ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói.
Más előnyös találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek a (Vili) általános képletűvegyületek, ahol az általános képletben
| Ar | jelentése karboclklusos arilosoport, |
| COR1 | jelentése karboxilesoport vagy karboxilesoport, amely gyógyszerészetilég elfogadható észter vagy amidszázmazékká alakított, |
| Hét | jelentése 1-imidazolilesoport, vagy 3-piridilcsoport, vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolilesoport, vagy 3-piridil1 csoport vagy ezek pridil-n-oxidjai és gyógyszeréesetileg elfogadható sóik· További előnyös (VTZI) általános képletű vegyü- |
letek, ahol az általános képletben
Jelentése 2-naftilcsoport, fenilcsoport, ki 3 • · « ·
| Hét | - 37 - szénatomszámu alkilcsoporttál, halogénatommal, oianoosoporttál vagy trifluor-weti1-csoporttál szubsztituált fenilesoport, jelentése 3-piridilesöpört, |
| R1 | jelentése hidroxilosoport, kis szénatomszánni alkoxiesoport vagy aminoosoport és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói· Különösen előnyös (VITT) általános képletű vegyü- |
letek,ahol az általános képletben
| Ar | jelentése fenilesöpört, klór-feni1-osoport, fluor-feni1-csoport, tolilosoport, vagy trifluor— -matil-fenilosoport, |
| Hét | jelentése 3“piridilesöpört, |
| R1 | jelentése hidroxilosoport vagy kis szénatomszámu alkoxiosoport, ős ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói· További előnyös találmány szerinti (II) általános |
képletű Vegyületek, a (IX) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
| Ar | jelentése karbociklusos arilcsoport, |
| COR1 | jelentése karboxilesoport vagy gyógyszerészeti lég elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilesoport, |
| Hat | jelentése 1-imidazolíIcaoport, vagy 3“piri cli 1- |
csoport vagy kis szénát óraszáma alkilos op.orttal
| 0· · « « » · · a ··* *· ··· · • ••••a · a - 38 - szubsztituált 1-imidazolilosoport vagy 3-piridilosoport vagy piridll-n-oxidjalk és gyógyszerészetileg elfogadható sóik· Előnyös találmány szerinti (TX) általános képletű |
vegyületek, ahol az általános képletben
| Ar | jelentése 1- vagy 2-naftilesöpört, fenilcsoport, vagy egy vagy két szubsztltuenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek: halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámu alkll-(tio, szulfinilvagy szulfini1)—csoport, kis szénatomszámu alkoxiosoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitroosoport, azidoosoport, aminocsoport, oianoosoport, karboxilcsoport és kis szénatomszámu alkoxi-karboni lesöpört, |
| Hét | jelentése 3-pirldilesöpört vagy 3-piridil-n- -oxid, |
| CCR1 | jelentése karboxilosoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékká alakított karboxilosoport, vagy karbamollesöpört és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. További előnyös találmány szarinti (i-C) általános |
| képi a ti | 'j vegyületek, ahol az általános képletben |
| -ΪΡ | Jelentése 2-naftilosoport, fenilcsoport, vagy |
• · ······ « ··· ·ν ··· « • · · · · · ·
- 39 kis szénatomszámu alkilesöpörttál, halógónatómmal, oianoosoporttál vagy trifluor-meti1-osoporttál szubsztituált fenilcsoport,
Hét jelentése 3~piridilesöpört,
R^ jelentése hidroxilesöpört, kis szénatomszámu alkoxicsoport vagy aminoosoport, és ezek gyógyszerészetilég elfogadható sót·
Különösen előnyös találmány szerinti (TX) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, klór~fenil-osoport, fluor-fenil-osoport, tolllosoport vagy trlfluor-metil-feni1-os oport,
Hét jelentése 3-piridilesöpört,
R.| jelentése hldroxllosoport vagy kis szénatomszámu alkoxicsoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói,
A találmány szerinti előnyös (Illa) képletű vegyületek a (X) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karbooiklusos arilosoport,
COR^ jelentése karboxilosoport vagy gyógyszerészett lég elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilosoport,
Hét jelo’-itösa 1-imldazolilosoport vagy j-plrid4 1~
- 40 csoport vagy kis szénatomszánni alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil- vagy 3“plrídilosoport vagy ezek piridi1-n-oxidjai,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói·
Előnyös (X) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése 1- vagy 2-naftilesöpört, fenilesöpört vagy fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek lehetnek: halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxi1osoport, kis szénatomszámu alkil-(tio, szulfinilvagy szulfonil)-osoport, kis szénatomszámu alkoxiosoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, ndtrocsoport, azidocsoport, aminoosoport, oianoosoport, karboxilesöpört és kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-osoport,
Hét jelentése 3-piridilesöpört, vagy 3piridil-n-oxid,
X jelentése oxigénatom Vagy kénatom,
COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észterré alakított karboxilosoport vagy karbamoilesöpört, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható só4..
~ Μ További előnyös találmány szerinti (X) általános képletű vegyületek» ahol az általános képletben
Ar Jelentése 2-naftilosoport, fenilosoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttál, halogénatommal, oianoosóporttál, vagy trifluor-metil-osoporttál szubsztituált fenilcsoport,
Hét jelentése 3-piridilesöpört,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R^ jelentőse hidroxilcsoport, kis szénátomszáciu alkoxicsoport vagy aminocsoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói·
Különösen előnyös találmány szerinti (X) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilosoport, klór-fenil-osoport, fluor-fenil-csoport, tolilosoport, vagy trifluor-metil-csoport,
Hét jelentése 3piridilesöpört,
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy kis szénatomszámu alkoxies oport,
X jelentés© oxigénatom vagy kénatom, és ezek gyógyszorőszetileg elfogadható sói.
Különösen előnyös találmány szerinti (X) általános képlett5, J .’gyülotak, ahol az általános képletben
o.'ít jénatom.
• ·
Előnyös találmány szerinti vegy illetek, az ok a (X) általános képlett! vegyületek* ahol az általános képletben
X jelentése kénatom.
Előnyös találmány szerinti (illb) általános képletű vegyületek a (Xa) általános képletű vegyületek* ahol az általános képletben
Ár jelentése karbooiklusos árilesöpört*
CORjelentése karboxilosoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká átalakított karboxilesöpört*
Hét jelentése 3-piridilesoport vagy kis szénatomszámu alkilosoporttál szubsztituált 3-piridilosoport* vagy n-oxid jai *
X’ jelentése oxigénatom vagy kénatom* és ezek sói.
Előnyös találmány szerinti (Xa) általános képlete vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése 1- vagy 2-naftilosoport* fenilcsoport* egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport* ahol a szubsztituensek lehetnek: halogénatom* trifluor-metil-osoport, hidroxilcsoport, Icí3 szénát óraszámú alkil-(tio, szulfinilvagy szulfonilj-osoport* kis szénát óraszámú alkoxi • · ·
- 42 csoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitroosoport, azidoosopor t, and. nocs opor t, olanoosoport, karboxilesöpört és kis szénát óraszámú alkoxi** karbonil-osopor t,
Hét jelentése 3-piridilesöpört vagy 3-piridll-n-oxld,
X’ jelentése oxigénatom vagy kénatom,
COR.J jelentése karboxilesöpört, vagy gyógyszerészeti lég elfogadható észterszármazékká alakított karboxi.lesöpört, vagy karbanoilesöpört, és ezek gyógyszerészeti lég elfogadható sói.
További előnyös (X) általános képletű találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése 2-naftilosoport, fenilesoport&agy kis szénát óraszámú alkllcsoporttal, halogénatommal, oianoosoporttal vagy trifluor-metil-osoporttal szubsztituált fenilcsoport,
Ilet jelentése 3-pirldilesöpört,
X’ jelentése oxigénatom vagy kénatom,
R^ jelentése hidroxilcsoport, kis szénátomszámu alkoxicsoport vagy aminocsoport, és ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói.
különösen előnyös találmány szeri nt-‘ (Xa) általános képié ’;ü vegyületek, ahol as által;'-iO3 ’-.épl- ‘ibai
Ar jelentése fenilosoport, klór“feni1-cgoport, fluor-fenil-osoport, tolilosoport vagy tarifluor-metll-fenil-osoport,
Hét jelentése 3-piridilosoport,
R.| jelentése hidroxilosoport vagy kis szénatomszámu alkoxicsoport,
X* jelentése oxigénatom vagy kénatom, és ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói.
Előnyös találmány szerinti (Xa) általános képletü vegyületek, ahol az általános képletben
X’ jelentése oxigénatom, más előnyös (Xa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben X* jelentése kénatom.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a(lZIo) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése karbociklusos árilesöpört,
Hét jelentése méta- vagy para-helyzetben található és 3-pii·!dllosoport vagy kis szénatomszámu alkilosoporttal szubsztituált 3-piridilosoport, m jelentése 1-5 közötti egész szám, n jelentése o vagy 1-Z$ közötti egész szám,
COR^ jelentése karoboxilosoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká • · « alakított karboxilcsoport,
Rft jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy kis szénatomszámu alkilcsoport és ezek sói·
Előnyös találmány szerinti (illő) általános kép** letü vegyületek, ahol az általános képletben m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám, n jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám,
Ar, Hét, COR1, és Rfe jelentése a fent megadott, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói·
Különösen előnyös fenti vegyületek, ahol az általános képletben m és n összege 3, 4 vagy 5 egész szám, különösen előnyösen 5 egész szám.
A legelőnyösebb találmány szerinti (Illő) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben m jelent ése 4, n jelentése 1,
Ar jelentése 2-naftilosoport, fenilcsoport vagy fenilosoport, amely kis szénatomszámu alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport vagy trifluor-meti1-osoport szubsztituenst tartalmaz,
Hat jelentése 3—piridrlosoport,
Ct'R jelentése ’a rboxilcs opor t, kis ssénatoíiaxűn.’ altoxi-karbotó 1-cs oport vagy karba:io’.lcs opor t, *« ·
- 45 Ra ős Rfc jelentése hidrogénatom, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói·
Különösen előnyös fenti vegyületek, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport, klór-fenil-osoport, fluor-fenil-osöpört, tolilesoport vagy trifluor-raetil-feni1-os oport·
Más előnyös találmány szerinti (i) általános képletü vegyületek, ahol az általános képletben
A, B és M egyikének jelentése kis szénátóraszámú alkilidános oport és a másik két osoport jelentése kis szénátóraszámú alkiléncsoport,
Ar jelentése karbooiklusos arilcsoport,
Hét jelentése 3-piridilesöpört vagy kis szénátóraszámú alldlosoporttal szubsztituált 3-piridilesöpört,
R jelentése egy második kötés, amelyik a csatlakozó alkilidén telítetlen szénatomjához csatlakozik, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható észter és amidszárraazékai, valamint sóik·
Előnyös fenti vegyületek, ahol az általános képletben az A, 3 és M alkilidén- vagy alkilén-lánc 1-5 szénatomos, különösen előnyös fent^yegyületek, amelyekben A 4 szénatomon láncot tartalmaz, 3 3 szénatomos láncot tartalmaz és 'I 2 szénatomos láncot tartalmaz. Tovább?.
»*·· ·· ·· ·· • · · · · · · * ··· ·· · · · · ··»··· · · hó előnyös fenti Vegyületek, amelyekben A jelentése alkilidén-osoport és B és M jelentése kis szénatomszámu alkilénosoport·
További előnyös találmány szerinti Vegyületek az (Ib) általános képletű tetrazol-származékok, ahol az általános képletben
Ar, A, R, Β, M és Hét jelentése a fent megadott, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói·
Előnyös találmány szerinti (lb) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben
R , jelentése hidrogénatom,
A jelentése kis szénátomszámu alkilénosoport,
B jelentése oxigénatom, kénatom (oxi-, szulfinil-,
-szulfon.il-, vagy tio-)kis szénatomszámu alkilénosoport, kis szénatomszámu alkilénosoport, kis szénatomszámu alkenilén-osoport, fenilénosoport vagy közvetlen kötés,
M jelentése kis szénatomszámu alkilénosoport, kis szénatomoszánru oxigénatommal, kénatommal,szulfirri.lesöpörttál vagy szulfonilesoporttál megszakított alkilénosoport (oxi—, szulfinil-, szulfonil- tio)-kis szénatomszámu alkilénosoport, ki3 szénátomszámu alkenilén-csoport vagy közvetlen Tötés, • · · · · ·· 99 9 · • 9 9
- k7 Hét jelentés® 1-imidazölilesoport, 3-pirídilesöpört vagy kis szénatomszámu alkilesoporttál szubsztituált 1-imidaz öli les oport, vagy 3-piridilosoport,
Ar jelentése karbooiklusos vagy heterociklusos artlosöpört és amennyiben Hét jelentése kívánt módon szubsztituált piridilesöpört, ezek n-oxidjai és ezek sói·
Továbbá a fenti találmány szerinti tetrazolszármazékok azok, amelyekben a terminális csoport (COOH vagy CCR^) csoport 5-tetrazolilosoporttal van helyettesítve.
Például a találmány szerinti (TVb) általános képlett! vegyületek, ahol az általános képletben
Ar és Hét jelentése fent, a Z;-es képletre megadott, ős ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Előnyös (“Vb) általános képlett! vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése 1- vagy 2-naftilosoport, fenilosoport, egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilosoport, ahol a szubsztituensek lehetnek: halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxi1osoport, kis szénatomszámu alkil-(tio, szulfinilvagy szn.lfonil)-03oport, kis 3zénatomszárau alkoxi• · · ·« ·· · • ··« ·· ·· · · ······ · · ·· ·· ·· ·· · * · ·
- 43 csoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitroosoport, azidoosoport, aminocsoport, oianocsoport, karboxilosoport és kis szénatomszánni alkoxi-karboni 1-cs oport , és
Hét jelentése 3-piridilesoport, vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3“piridilosoport, vagy ezek n-oxidjai és gyógyszerészetilég elfogadható sóik.
További, találmány szerinti (TVb) általános képletü előnyös vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése 2-naftilesoport, fenilcsoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal,halogatómmal, cianocsoporttál, vagy trifluor-mati1-osoporttál szubsztituált fenilcsoport,
Ilet jelentése 3— piridilesoport, valamint ezek gyógyszerészetilég elfogadható sói.
Különösen előnyös találmány szerinti (íVb) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, klór-fanilesöpört, fluor-fani1-osoport, tolilosoport vagy trifluor-□atil-fanil-osoport,
Ilet jelentése 3wpiridilesöpört, és azok gyógyszarészetilag elfogadható sói,
Jlón;-:ös talá.lm-ár>J βζβ”·’.nti vagyülotak például * · · · ♦ ··· 4« ··· • · · · · (I), (la), (Tb), (II), (III), (nia) (lllb) általános képletű Vegyületek és származékaik, amelyekben
Hét jelentés kívánt esetben szubsztituált 3-pirldilosoport és kívánt esetben szubsztitált 1-inri.daz öli les oport,
Továbbá a ta£lmány szerinti vegyületek közé tartoznak a megfelelő 1-imidazolil-csoportot tartalmazó vegyületek, amelyek a fenti piridil szubsztituált (IV) - (Xb) általános képletű vegyületekkel analóg vegyületek, amelyekben
Hét jelentése 1-inidazolilcsoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttál szubsztituált 1-imidazolilos oport.
Például előnyös találmány szerinti (TV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése karbociklusos arilcsoport,
COR1 jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilcsoport,
Hét jelentőse 1-imidazölilesoport, vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-iraidazolilC3oport és ezek sói.
Előnyös (“”-r) általános képletű vegyületek, ahol ά * · · · · · ··* ·· ·♦· • · · · · ·
- 50 az általános képletbon
Ar jelentése 1- vagy 2-naftilosoport, fenilcsoport, egy vagy két szubsztltuenst tartalmazó fenilosoport, ahol a szubsztituensek lehetnek: halogénatom, trifluor-metil-osoport, hidroxilesoport, kis szénatomszámu alkil-(tio, szulfinil- vagy szulfotrLl)-osoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitroosoport, azidoosoport, aminoosoport, olanoosoport, karboxilosoport és kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-osoport,
Hét jelentéso 1-imidaz öli les oport,
CCR^ jelentése karboxi lesoport, vagy gyógyszerészeti— lég elfogadható észterosoporttá alakított karboxilesöpört vagy karbamoilosoport, és ezek gyógyszerészeti lég elfogadható sói.
További előnyös találmány szerinti (IV) általános képletíi vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése 2-naftilcsoport, fenilcsoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal, halogénatonnnal, olanoosoporttál vagy trifluor-metil-osoporttál szubsztituált fenilcsoport,
Hét jelentéso 1-iraidaz öli les oport,
3, joleutéso hidroxilcsoport, kis szénátóraszámú • · 9 · «· *
- 51 alkoxiosoport vagy ami noos oport és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói,
Különösen előnyös találmány szerinti (TV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, klór-feni1-osoport, fluorfeni 1-os oport, tolilcsoport vagy trifluor-meti1-feni1-os oport,
Hét jelentése 1~imidazolilosoport,
R^ jelentése hidroxilesöpört vagy kis szénatomszámu alkoxies oport, és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói.
A találmány szarinti további előnyös vegyületek az (lo) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
A jelentése kis szénatomszámu alkilénosoport,
B jelentése oxigénatom, kénatom, kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu oxigénatommal, kénatommal, szulfinilosoporttál vagy szulfonilosoporttál megszakított kis szénatomszámu alkilénosoport (oxi-, szulfinil-, szulfordl- vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkenilénosoport, fenilénosoport vagy egy közvetlen kötés, k jelentése ki 3 szénátomszámú alkilénosoport, kiénatomszárni alkilénoscport, amelyet oxigénatom, kénatom, szuIfinilosoport vagy szulfonilosoport szakit meg (oxi-, szulfinil-, szulfonilvagy tio)-kis szénatomszámu alkilénosoport, kis szénatomszérau alkilénosoport vagy egy közvetlen kötés vagy
• 9 · ·· · ·· ·« « ·
A, B és lí egyike kis szénatomszámu alkilideniláncsöpört, és a másik kettő jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámu alkilénosoport, jelentése hidrogénatom, haoeak A, B vagy M jelen1 tése nem kis szénatomszámu eűKilidenilénosoport, amely esetben R jelentése a csatlakozó alkilidenilén telítetlen szénatomhoz kapcsolódó második kötés, jelentése 1-imidazolilosoport, los oport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-ínidazolil vagy 3-piridilosoport, 3-piridil-n-oxid, vagy 3-piridi1-n-oxid, amely kis szénatomszámu alkilcsoport szubsztituens tartalmaz, jelentése 1- vagy 2-naftilosoport,fenilcsoport vagy dgy vagy két szubsztituensttartalmazó 1-
2-naftilesoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek: halogénatom, trifluor-metilC3oport, hidroxilesöpört, kis szénatomszámu alkil-
-(tio-, szulfinil- vagy szulfoni1)-csoport, kis szénát óraszámú alkoxiosoport, kis szénatorusraátiu alkilcsoport, ni trocsoport, azidoosöpört, aminocsoport, oianoosoport, karboxilesöpört, kis szénatomszámu alkoxi—karbon!1-osoport és karbamoll csoport, vagy tienilesoport,píridilesöpört, klnolinilcsoport, vagy izokinollnil-osoport, amelyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált a gyűrű szénatomjain, és a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámu alkilcsoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport vagy halogénatom, és W jelentése karboxilosoport, kis szénatomszámu alkoxi-karbon!1-osoport, kis szénatomszámu alkanoiloxi- kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport di(kls szénatomszámu alkil-amino- kis szénatomszámu alkoxi-karbon!1-osoport), biciklo.2,2, 1] heptiloxi-karbontl-matoxi-karbonilycsoport, karbamoilcsoport, mono- kis szénatomszámu alkil-karbamoil-csoport, vagy 5“tetrazolilcsopori és ezek sói.
különösen előnyös (l) általános képletű vegyüleiek, ahol az általános képletben
A jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, jelentése oxigénatom, kis szénatomszámu alkilén,'s épért, oxi- kis szénatomszámu alkilén-cs oport, ?L az oxigén TIet csoporthoz csatlakozik, kis szénatomszámu alkiléncsoport, feniléncsoport • · « ·· · · · • ··· ·· ·»· · «···<· · · ·< ·· 99 ·· 9999
- 54 vagy egy közvetlen kötés, jelentése kis szénátóraszámú alkiléncsoport, OKi-(vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, ahol az oxigénatom vagy kénatom a központi szénatomhoz kapcsolódik, kis szénát óraszámú alkilénosoport vagy közvetlen kötés, vagy M jelentése kis szénátóraszámú alkilideniléncsopart és A és B jelentése egymástól függetlenül kis szénátóraszámú alkilénosoport,
R jelentése hidrogénatom, hacsak M jelentése nem kis szénatomszámu alkilidenilénosoport, amely esetben R jelentése az alkilidenilén telítetlen szénatomhoz csatlakozó második kötés,
Iiet jelentőse 1-iraidazolilosoport, 3-piridilosoport, kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált
3-piridilosoport vagy 3-piridil-n-oxid,
Ar jelentőse 1- vagy 2-naftilosoport, fenilcsoport, agy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehenek: halogénatom, trifluor-rnetil-osoport, kis szénatomszámu alkil-szulfonil-csoport, kis szénatomszámu alkoxiosoport, kis szénátóraszámú alkilcsoport, nitroosoport, arainoosoport, és karboxilesoport, plridilcsoport, kinolilceoport, vagy izokinolilesoporb, és jelentésa karhoxilcsopor t, kis száza torja zárni álkor:'.
• · * ··· ·· · · · · ······ · ·
-55karbotó. 1-osoport, karbamoilesoport vagy 5tetrazolilos oport, és sói·.
A fent lairt valamennyi előnyös találmány szerinti Vegyületet a példákban leírjuk, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóikat is leírjuk.
A találmány szerinti vegyületeket és származékaikat a találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint állítjuk elő.
a) Λ (ΧΣ) általános képletű szulfonsavak, ahol az általános képletben Ar jelentése a fent megadott vagy ennek reaktív származékát a (ΧΣΣ) általán® képletű aminnnl» ahol az általános képletben A, Β, ΪΙ, Hot és R jelnucése a fent megadott.,- és a karboxilosoport szabad osopor·: vagy védett formában van - reagáltatjuk, vagy
b) a (ΧΣΣΣ) általános kápletü vegyületek, ahol az által;·*··-js képletben Ar, R, A,B és Hét jelentése a fentiekben megadott, Vittig reagenssel a megfelelő (l) általános kÁpletü vegyületté alakitjuk,ahol az általános képletben M jelentése kis szénatomszámu alkotó,lénosöpört, vagy
ο) (ΧΣΥ) általános képletű diésztert hidrolizáljuk és dr-x ;·».·.· boxileszük, ahol az általános képletben. Ar, B és .....-= . ilantésj a fent megadott, és ·' Jelentése ós·.·.’:
• ·
- 56 “ rezett kar’><.:1 ι lesöpört, és olyan (X) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben M jelentése közvetlen kötés és R jelentése hldrogénatón, vagy
d) a (,/) általános képletű vegyületet, ahol az általános képi<»l.hQn Ar, A, R és II Jelentése a fent megadott,
B jelentés·» t i3 szénátomszáimi alkiléncsoport, a karboxilosoport vé<l<»(.(, vagy szabad formájú, az ArSOgNH csoport védett vagy ez,abad formájú, és Z Jelentése reaktiv észtere— zett hidroxi |.)3oport, iraidazollal vagy kis szénatomszámu alkilcsoport<szubsztituált inri.dazollal kondenzáljuk és olyan (X) Alialános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általát)<>.-( i-épigtben 3 Jelentése kis szénatomszámu alkiléncsopoi· t An ahol Ilet jelentése 1-imidazolilesöpört, amely kivAnt <»notben kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubszti tv Λ ι t e
e) u ( v) általános képletű vegyületek, ahol az ál- talános képι ni.iign Z jelentése hidroxilcsoport vagy észté— rezett reál tiv hidroxilesoport-származék, a karboxilesöpört szabad fov»;iAt,:,u vagy védett formában van Jelen, és az ArSO^hiI csoport 3 -.át.<».| formájú vagy védett formájú, vagy 3hidro;:i-·,»· . ’ <μ ηηθχ vagy 3-nerkapto-píridinnel, amely kiv.u >bon kis szénatomszámu alkilcsoporttal sziTbsz tituált : .ndljuk, és olyan (7) általános képletű ve57 • 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 99 gyületet állítunk elő, ahol az általános képletben B jelentése kis szénatomszámu alkilénosoport, és ahol Hét jelentése 1-imidazolilosoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilosoport szubsztituenst tartalmaz, vagy
f) A (XV) általános képletű vegyületet, ahol az ál- talános képletben BZ együttes jelentése formll-kis szénatomszámu alkilénosoport, Uittig reagenssel reagáltatjuk, amely Wittig reagenst a 3-hidroxi-metil-piridinből állítunk elő, amely kívánt esetben kis szénatomszánni alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben Hot jelentése 3piridilcsoport, amely kívánt esetben kis szénatomszáma alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, és B jelentése kis szénátomszámu alkenilénosoport, Vagy
g) A (XV) általános képletű alkint, ahol az álta- lános képletben B-Z együttse jelentése terminális kis szénatomszámu alkenilesoport, Heok reakciókörülményei között 3“hidroxi-pirint vagy 3“hidroxi-piridin, amely alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz reaktív származékkal reagáltatjuk, és olyan (l) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben Hét jelentése j-piridil-osoport, esetben kis szénát orr ált, ’ vagy ·<·
h) a (XVl) általános képletű Vegyületet, ahol az általános képletben Αχ», R, Λ, B, Ilet, M jelentése karboxilosoporttói vagy karboxilosoport származéktól eltérő csoport, de a fenti csoportokká átalakítható csoport, a találmány szerinti vegyületté alakítjuk,
i) A (XVT) általános képletű Vegyületek, ahol az általános képletben Ar, R, A, B és M jelentése a fent megadott, és Y jelentése oianocsoport, hidrazonsavval vagy hldrazonsav forrásként szolgáló reaktánssal kondenzáljuk, és olyan (l) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol a COOII csoport 5“tetrazolilosoporttál ((Ib) általános képlet vegyület) van helyettesítve, és kívánt esetben a fenti eljárásokat véd öcsoporttál ellátott kiindulási anyagokkal hajtjuk végre, majd a védőcsoportokat a kapott termékből eltávolítjuk, ős amennyiben szükséges, a kapott (I) általános képletű vegyületet más (l) általános képletű vegyületté alakitjuk, és amennyiben kívánatos, a kapott szabad vegyületet sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk, és amennyiben kívánatos, bármely izomerkeveréket vagy rác etná tkever éke t, amelyet az egyes eljárásokban állítottunk elő egyes izomerekké vagy racemátokká választunk szét, és kívánt esetben a raoeraátokat optikai antiρ ó d o kr a r e z o Ív v. 1.j u k.
A találmány szerinti A eljárást a szakirodalomban jól ismert aminokból történő szulfonamid előállításnak megfelelő eljárás szerint végezzük, és előnyösen a megfelelő aril-szulfonil-hiogenidet előnyösen kloridot, bázis jelenlétében· mint például tercier-amin, például trietil-amin
4-dimetil-amino-plridin és hasonlók jelenlétében a (XII) általános képletű aminnal reagáltatjuk*
Az alkalmazott aril-szulfonil-halogenidek vagy szakirodalomban ismert vegyületek, vagy a szakirodalomban ismert eljárásokkal előáll!thatók.
A(lCŰI) általános képletű vegyületben a karboxilosoport előnyösön védett formában, például gyógyszerészeti lég elf ogad’nató észter vagy amid-származék formában, vagy tetrazol-származék formában a fentiek szerinti alakban van jelen.
Például a (XII) általános képletű kiindulási észter, amely alkalmas a (IV) általános képletű vegyület előállítására, az alábbiak szerint állítható elő:
lJalon3av-di-kis szénatomszámu alkil-észtert például diotil-malonátot 3“(3“piridil)-porpil-halogeniddel például bro.-jíddal kondenzálunk, és például [3“(3-piridi 1)-
| -pr opill - | .malon'-.t kis szénatomszámu alkil-észtert állítunk |
| aló. z ; | a vejyületet bázíkv.s körülmények között, pél- |
| di-’nil erős | báz’.3, rf.nt például nátriumlitdrld Jalenlé bében, |
• ··« ·· ·· · · ······ ··
- 6ο például 1-bróin-4“klór-butánnal kondenzáljuk, és a megfelelő 4-klór-butil-szubsztituált malonát diésztert állítjuk elő, amelyet ezután nátriumaziddal (előnyösen nátriumjodid és egy koronaőter jelenlétében) reagáltatunk, és például dietil-(/;-azldo-butil)- T3~(3“piridil)-propil] —malonát o'^l.i tünk elő, A fenti azidot például trifenil-foszfinnal redukáljuk, és di-kis szénatomszámu alkil-(4“ -amino-butil)- (3“(3“piridil)-propilj -malonát diésztert állítunk elő. Λ malonát diésztert ezután hidrolizáljuk és dekarboxilezzük például sósav segítségével és a (XII) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben A jelentése 1-4 butilénosoport, B jelentése 1“3 propiléncsoport, M jelentése közvetlen kötés és Ilet jelentése 3-piridilesoport. A kapott amint ezután t-BOC-osoporttal (N-t-butoxl-karbonil-csoporttal) védjük szokásosan alkalmazott eljárásokkal, majd észterré, például kis szénatomszámu alkilészterré alakítjuk, és a megfelelő karboxaldehiddé redukáljuk, például diizobutil-aluminium-hidrid segitségévo1. Ezután például kis szénátóraszámú alkil-trifenil-foszforanilidén-aoetáttál vagy trietil-foszfono-acetáttál fittig kondenzációt hajtunk végre, majd a terméket hidrolizáljuk, és igy a megfelelő (iCLI) általános képletű kiindulási anyagot állítjuk elő, ahol az általános képi ί-’,νιη Λ jelentése 1-4 butilénosoport, ü jelentőse 1-3 proptléncsoport, -let jele ntése 3-pi.ridílosoport, és M jelentése 1-2 etiléncsoport, például a fenti vegyület metilészter formájában (amelyet kiindulás?, vegyületként alkalmazhatunk a (lll) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben m jelentése kt p jelentése 3 és q jelentése 0, vagy ezen Vegyület származékainak előállítására.
Az α,β-talitetlen ősztei^redukálása, amelyet ismert eljárásokkal, például nátrium-bórhidriddel, kobalt(H)-klorid jelenlétében végezhetünk, olyan (XII) általános képlet kiindulási amint állíthatunk elő, ahol az általános képletben A jelentése 1-4 butiléncsoport, B jelentése 1-3 propiléncsoport, Hét jelentése 3“piridilesöpört, és M jelentése 1,2 etilénosoport, például metilészter formában, amely a (ív) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagaként szolgálhat.
Rácéra vagy optikailag aktiv forraájxi (XXX) általános képiétti kiindulási észter állítható elő például az alábbi eljárással, amely alkalmas a (IV) általános képletü vegyületek előállításéira.
íipszilin-kaprolaktont 6-hidroxi-hexánsavval hidrolizálunk, amelyet eztán például tri“kis szénát óra szárau
| alkíl-szili 1- | •éter formában védünk, és a kapott savat |
| (mint raakti\ | > szárazé’: ot) átalakítjuk opt-.kaílag aktív |
| araiddá, pőld.· | ’.ul optikailag aktiv fy-benzil-S-oxazoli'Jinonnal |
» · • ··· « ·
- 62 erős bázis (mint például n-butil-litium) jelenlétében.
Az oxazolidinon-származék allil-bróraiddal végzett alkilezése tisztítás és litium-bórhidriddel végzett redukció után például optikailag aktív 2-allil-6“(tri- kis szénatomszámu alki1-szililoxi)-hexanolt szolgáltat, amelyet a megfelelő jodiddá alakítunk. A jodidot például t-butll-aoetáttal erős bázis, mint például litium-diizopropil-amid jelenlétében kondenzáljuk, és optikailag aktiv 8-(tri-kis szénatomszámu alki 1-szi 11 loxi )“!i-allil-oktánsav t-butil-észtert kapunk. Heok reakciókörülményei között
3-bróm-prididinnel kondenzációs reakciót végzünk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, és optikailag aktiv 8-hldroxl-4- [3“( 3“pirídíl)“prop“2-enilj-oktánsav t-bút11“ “észtert kapunk, amelyet ismert és az alábbiakban leirt eljárással a megfelelő 8-amino-Á-f3“(3~piridi1)-prop-2-enil] -oktánsav t-butll-észterré alakítunk (az (la) általános képletű vegyület előállítása céljából, ahol az általános képletben B jelentése 1,3-prop-2-enilén-osoport). Más eljárás szerint az alkoholt először hidrogénezzük, majd
8-amino-4- f3-(3wpii,idil)-propil] -oktánsav t-butil-észterré alakítjuk.
Más eljárás szerint (XTT) általános képletű vegyiiletet állítunk elő, amely alkalmas a (zr) általános '-.ép le Síi vegyület előállítására, az alábbi eljárás szerint.
• ·
- 63 A 2-oxo-2-ciklopentán-karbonsav kis szénatomszámu alkilőszterét allil-bróraiddal alkilezzük, és 1-(2-propenil)-2-oxo^oiklop9ntán-karbonsav kis szénatomszámu alkilészterét állítjuk ölő. Ezt a vegyületet vízmentes ammóniával reagáltatjuk, és 5-karboxi-okt-7-enonsav amidot állítunk elő. A vegyületet tionilklóriddal reagáltatjuk, és 5-karboxi-okt-enénnitril“észtert állítunk elő. Az észtert például nátriun-bórhidriddel a megfelelő alkohollá redukáljuk. A kapott termék reaktív észterszármazékát például metán-szulfonil-észterszármazékká, malonsav diészterrel reagáltatjuk, ős a kapott malonátésztert dekarboxilezzük, igy 4“(3oiano-propil)-6-heptánsav-észter t állítunk elő, amelyet ezután 3~bróm-piridinnel reagáltatunk, Heck reakciókörülményei között, és a 4(3“ciano-propil)-7“ -(3“plrldil)-6-heptánsav észtert állítjuk elő, amelyet a szakirodalomban ismert eljárással hidrogénezünk, például aktív szénre felvitt ródiura katalaizátor jelenlétében etanolos ammónia segítségével, és 8-amino-4- [3-(3-pirldi1)-propiÜ -oktánsav-észtert állítjuk elő.
Más eljárás szerint 2-oxo-oiklopentán-karbonsav kis szénatomszámu alkilésztert például propargil-bróraiddal kondenzálunk, és 1-(2-proini1)-2-oxo-ciklopentánkarbonsav kis szénátoraszáeni-észtert állítunk elő, amelyet ezut·'.»·’ a .Coc’, leírt ölj'.r^ssa] reagáltatunk, és a megfelel·'·* • · · ·«···· ·*
- 64 4“(3“oiano-propil)-6-heptánsav-észtert állítjuk elő, amelyet 3-brónj-plridinnel Heok reakciókörülményei között reagáltatunk fD.T^Unes és munkatársai, Synthesis (1981), 364 közleményében leirt eljárásnak megfelelően, és a 4“(3~oiano-propil)-7“(3“plridil)-6-hepténsav-észtert állítjuk elő. Ezt az észtert a szakirodalomban ismert körülmények között, például aktív szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük, Ó3 a megfelelő
8-amino-4“ T3“(3-piridil)-propil]-oktánsav kis szénatomszámú alkilészterét állítjuk elő.
A (ATI) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben 3 jelentése oxigénatom vagy oxi-kisszénatóraszámú alkilénosoport és Hét jelentése 3-piridilcsoport, a megfelelő alkohol közbenső termék, és 3 -hidroxi-piridin kondenzációjával trifanil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében állíthatjuk elő, például etil-7~oiano-5-hidroxi-heptanoátot 3-hidroxi-piridinnel trifenil-foszfin ős dietil-azodikarboxilát jelenlétében kondenzálunk, ős 7-ciano-5“(3-piridi1-oxi)-heptanoátot állítunk elő, amelyet a megfelelő aminná redukálunk, amely amin a (ATI) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben II és A jelentése propilidénosoport, ’ jelentése exigénatom, és let jelentése J-pir·'.diI030Pe- .
• ··· ·· · · · · ······ · ♦
- 65 Például a (XII) általános képletű. vegyületet, aipely alkalmas az (V) általános képletű vegyület előállítási eljárásában kiindulási anyagként, az alábbi eljárással állíthatjuk elő.
5,6-Dihidro-2H-pirán-2-on Vegyületet vinil-lifiúmmal reagáltatunk réz(l)-s6 jelenlétében, és igy h“ -etenil-tetrahidro-2II-pírán-2-ont állítunk elő, amelyet
3-bróm-piridinnel reagáltatunk Ileok kondenzációs reakciókörülményei között [J .Org.Chem., 43, 2952 (1978), pél- dául Pd(tAo)2 jelenlétében, valamint tri-o-töli1-foszfin jelenlétében] · így a [2-(3“piridil)-eteni 1] -tetrahidro-2lI-pirán-2-ont állítjuk elő. Λ laktont a megfelelő laktollá redukáljuk, például diizobutil—aluminium-hidrid segítségével, amely vegyületet Jittig reakciókörülményei között, például metil-(trifeni1-foszforanilidin)-acetáttal reagáltatxmk, és igy metil—7“hidroxí-5“ [2-(3~piridil)-etenill -hept-2-enoátot állítunk elő. Ezt követően a két kettőskötőst például aktiv szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és metil-7“hidroxi-5 [2-( 3-piridil)-etil] -heptanoátot állítunk elő. Az alkoholt reaktív közbenső termékké, például mezilát-származékká alakítjuk, majd ezt például nátriumoianiddal reagáltatjuk, és így nitrilt állítunk elő, amelyet ezt követően a ('.Z'T) általános képlet*.! amin ett lészt orr óv é
- 66 redukálunk, ahol az általános képletben Hét jelentése 3“plrldilosoport, A és M jelentése 1,3-propiléncsoport, és B jelentése 1,2-etiléncsoport·
A (Xll) általános képletű vegyületet, amely alkalmas a (VT) általános képletű vegyület előállítására kiindulási anyagként, például az alábbi eljárással állítjuk elő,
3-pirldin-karboxaldehidet Wittig reakcióban 5“ -karboxi-pentil-trifeni1-foszfónium-bromlddal reagáltatunk, és 7“(3“piridil)-hept-6-énsavat állítunk elő, amelyet a megfelelő metilészterré alakítunk. Az észtert n-bróm-szukolnimiddel, majd nátrlura-hidriddel reagáltatjuk, és 2-(3-piridil)-3”(4“metoxi-karbonil-bút11)-oxirán epoxidszármazékot állítunk elő. Lewls vagy protonsavval végzett, például oinkjodiddal vagy paratoluolszulfonsavval végrehajtott átrendeződéssel a raetil-7“(3“piridil)-6-oxo-heptanoátot kapjuk. Bzt a vegyületet dieti 1-oiano-metll-foszfonáttál Wittig reakcióban reagáltatjuk, majd hidrogénezzük és igy a (1ΣΣΙ) általános képlett! arain «etilészterét kapjuk, ahol az általános képletben Hét jelentése 3-piridilcsoport, A jelentése 1,2-etilénesoport, B jelentése metiléncsoport, és 11 jelentése 1,^-butilénosoport.
(.1?™) általános képlett! kiindulási észtert például az alább:*. eljárással állítjuk aló.
• · «
- 67 Ez az észter alkalmas a (1ΓΪΙ) általános képletű. vegyület előállítására.
Metil-aceto-aoetátot al111-bróraiddal reagáltatunk nátrium-liidrid jelenlétében, és metil~3-oxo-hept-ó-enoátot állítunk elő. A vegyületet Ileck kondenzációs reakcióban 3“bróm-piridinnol reagáltatjuk, és igy metil-7-(3-piridil)-3-oxo-iiept-6-enoátot kapunk. A vegyületet
4-jód-butironitrillái kondenzáljuk nátrium-hidrid jelenlétében és metil-2-(3-ciano-propil)-7“(3“piridil)-3“Oxo-hept-6-enoátot állítunk elő, A vegyületet például nátrlum-klorid dimetil-szulfoxid/víz reaktáns segítségével dekarboxilezzük, és 1C-(3-piridil)“6-oxo—9-deolnnitrilt kapunk. A vegyületet először trietil-foszfonóacetáttál Wittig reakcióban roagáltatjuk, majd például Raney-nikkel katalizátor jelenlótébonmetanol/ammónia közegben hidrogénezzük és etil-7“(3-pij^idil)-3“(5-amino-pentil)-hept-2-enoátot kapunk, amelyet tovább aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és igy a (m) általános képletű amint állítjuk elő, ahol az általános képletben Hét jelentése 3“Piridilosoport, A jelentése 1,5-pentilénosoport, 3 jelentése 1,4-butiléncsoport, és 21 jelentése étiléncsoport.
általános képletű vegyületet, amely alΆ.’) általános kópiatü vegyület alöállitáeá Av.'· anyagként, például a-x alábbi eljárással állít* · · ·
- 63 juk elő.
Diatil-malonátot például 5bróm*·pont- 1-énnel alkilezürik és dietil-pent-^-enil-malonátot állítunk elő. A vegyületet Heok kondenzáoiós reakcióban 3*bróm-piridinnel reagáltatjuk, és dietil- [5“(3-piridil)-pent-4-enil] -malonátot kapunk. Az olefint palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és a kapott szubsztituált malonátot például 6-bróia-kapronitril segítségével ismét alkilezzük, és igy dietil- f5“(3~piridil)-pentill-(5“Oiano-pentil)~ -malonátot kanunk. A nitrilt Raney nikkel és anraónia jelenlétében hidrogénezzük, és dietil- [5(3piridil)-pentil-(6-ámino-hexil)-malonáttá redukáljuk. Jzt a vegyületet például sósav segítségével hidrolizáljuk és dekarboxilezzíik és (XTI) általános képletű amint kapunk, ahol az általános képletben Hét jelentése 3piridilesöpört, Λ jelentése 1,6-hexilénosoport, B jelentése 1,5-pentilőncsoport és ií jelentése közvetlen kötés, amely vegyületet például etanolos sósav segítségével etilészterré alakíthatunk.
A(.'íZt) általános képletű vegyületet, amely alkalmas kiindulási anyaga a (IX) általános képletű vegyület előállításának, például az alábbi eljárással állíthatjuk elő.
j'-Piridí 1-aootonitriIt például raeiil-6-bróri-hexano-ittal alkilezünk. Bsután a kapott nitrilt például • · * · · · · « ··· «· ··· · ······ ·· hidrogénezés3al redukáljuk, és a (a.TI) általános képle tű amin matilészterét állítjuk elő, ahol az általános képletben Hét jelentése 3-piridilosoport, A jelentése metilénosoport, B jelentése közvetlen kötés, és M jelentése i-pentiléncsoport·
A (ΧΣΣ) általános képletű vegyületet, amely például alkalmas a (ΣΣΣ) általánodképletü vegyület előállítására, a korábbiakban leírt eljárással a megfelelő aldehidből állíthatjuk elő, azt például metil-trifenil-foszforanilidén-acetáttál vagy trietil-foszfonóaoetáttal kondenzálva· Például a dietil-(fy-azido-butil)- [3-(3wpi· ridil)-propil] -malonátból redukcióval hidrolízissel és dakarboxilazéssal nyert OMaga-aminosavat, ari91y N-t-butoxi-karbonilosoport védőosoportot tartalmaz, etilészterré alakítjuk, és például diizobutil-aluminiuEi-hidrid segítségével aldehiddé redukáljuk. Az aldehidet ezután például etil-trifenil-foszforanílidén-acetáttal kondenzáljuk és az IT-védőosoportot szelektíven eltávolítjuk, valamely sav segítségével,és (ΧΣΣ) általános képletű etilésztert állítunk elő, ahol az álteiános képletben Ilet jelentése 3-piridilesöpört, A jelentése 1,4-butiléncsoport, B jelentése 1,3“p?opiléncsoport, és II jelentése 1,2-etilénesöpört.
A ( Ü'i) ?. Ita ián os Eéplatü va-gyUlatat, ρθ1ύίΊ amely vegyület alkalmas kiindulási anyaga a (I.TZa) általános képletű vegyület előállításának, az alábbi eljárással állíthatjuk elő.
···· ·· ·« ·« · · ·· · · · · · · • ··· ·· ·· · * «····· ··
Védett, például tetrahidropiranil-éter formában védett hex-5-enolt méta-klór-perbenzoesav segítségével epoxiddá alakítunk, majd az epoxidot litium-aoetiliddel felnyitjuk és 1-tetrahidropiraniloxi-5“hidroxi-okt-7“ -int kapunk. Ezt a vegyületet módosított Heck reakcióban 3-bróm-piridinnel reagáltatjuk, és 1-tetrahídropiraniloxi“5“hidrox±“3-(3~pirldil)~okt-7“int kapunk, amelyet például aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, ée 1-totrahidropiraniloxi~5“hidroxi-8-(3“piridil)-oktánná alakítunk. A terméket ezután 5“8“ -tozilszáraazékká alakítjuk, és a származékot például etil-tioaoetáttal kondenzáljuk valamely bázis jelenlétében, és igy 1-tetrahidropiraniloxi-5“(etoxl-karbonil-nietiltio)-8-(3wpiridil)-oktánc állítunk elő. A tetraiiidropiranil védőcsoportot 3tandard körülmények között eltávolítjuk, majd az alkoholt standard körülmények között, például meziláton keresztül aminná alakítjuk, és igy GZXI) általános képletii vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben llet jelentése 3”piridilosoport, A jelentése
1,?t—buti lenes oport, 3 jelentése 1,3~propilénosoport, és ti ome t’_ lén-03opot · Az e ti 1-ti oaaetát helyett ·· · ·» ·* · • ·· · ·· ··♦ β ······ ·· például étil-hidroxi-aoetátot alkalmazva hasonlóan állíthatjuk elő a (ΧΙΣ) általános képletű Vegyületet, amelyben az általános képletben M jelentése például oximetilénosoport·
A (XXI) általános képletű vegyületet, illetve ennek észterformáját, ahol az általános képletben A és M jelentése kis szénátomszánru alkilőnosoport, és B jelentése fenilénosoport például az alábbi oljárással állíthatjuk elő, A vegyület alkalmas kiindulási anyaga például olyan (IIXo) általános képletű vegyület előállításának, ahol az általános képletben m jelentése 2;, n jelentése 2, és jelentése hidrogénatom és Hét jelentése m-(3-piridi1)-os oport.
A 3- [(trif luor-matíl)-szulf oniloxi] -piridint hexametil-dion, litiumklorid és tetrakisz(trífenil-foszfín)-palládium jelenlétében etil-m-(trifluor-metánszulfonil-oxi )-feni lace tát tál kondenzálunk, és atll-m-(3-piridil)-fenilaoetátot állítunk elő. A terméket 1-bróm-Á-klór
-butánnal alkilezzük és <x-(4-klór-butil)-szubsztituált fenileoetsav-észtért állítunk elő. Az észtart azután al dehiddé redukáljuk, majd például motll-(trifeni1-foszforanilidén)-aoetá .1 kapott c., β-tol· teilan
-oktanoátot kapunk, amelyet a fent leírt 31iárA30k’'.al ·· · ·· · ♦ · • ··· ·« »· · · *····· · · metil-8-amino-4“ fm-(3plx*idil)-f enil] -oktanoáttá alakítunk.
A (Χΐ) általános képletű észtort, amely alkalmas a (TTIb) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben m jelentése 3, n jelentése 2, p* jelentése 0, R& és jelentése hidrogénatom és Hét jelentése 3-piridilesöpört, például az alábbi eljárással állítjuk elő.
Hex-5énsavat először a megfelelő epoxlddá alakítjuk, például hax-5-énsavat először mataklór-perbenzoesavval a megfelelő epoxiddá alakítunk, majd diazometán segítségével észtarazünk. A matilésztart ezután litium-diizopropil-amid jelenlétében acetonitrillel kondenzáljuk és netil-7-ciano-5*’hidroxi-heptanoátot állítunk elő. A vegyületet trifeni1-foszfin jelenlétében 3-hidroxi-piridinnel kondenzáljuk, majd a nitrilt redukáljuk, és matil-S-ami no-5~(3~plridi loxd)~oktanoát ot állítunk elő.
A találmány szerinti (b) eljárásban a szakirodalomban ismert szénláno meghosszabbító reakciókat végzünk, például a (XTXa) általános képletű aldehidet '-fittig tipusu raakcióban kis szénatomszámu alkánsavészter terminális trifani1 foszforanilidén vagy di-kis szénatomszámu alkíl-foszfono származékával például tri-kis szénátóraszáma alkil-f os:.'.f ono-í'.is szénátor.isz-'V.iu alkil-karboxi lát ’;al vagy Ais szénát óraszámú alkil-( trif onil-f O3zforani l'.dér)• « • * • ·· «· *·« · ······ *3 ·· »· ·♦ ·· ···♦
- 73 kis szénát oms zárni alkil-karboxiláttal reagáltatjuk, és a megfelelő (I) általános képletű Vegyületet vagy származékát állítjuk elő, ahol az általános képletben II jelentése kis szénatomszámu álkéntlénosoport.
Részletesebben, a találmány szerinti eljárásban például a (RVjII) általános képletű karboxaldehidet, ahol az áltáános képletben Ar, m, p, q jelentése például a (ΤΤΣ) általános képletre megadott, Wittig tipusu kondenzációs reakcióban foszfono-eoetsav-tri-kis szénatomszámu alkilészterével vagy trifeni1-foszforanilidén-eoetsav kis szénatomszámu alkilészterével reagáltatjuk és a megfelelő (ül) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben COR^ jelentése észtercsoporttá alakított karboxilcsoport, majd a kapott vegyületet a találmány szerinti más Vagyületté alakítjuk át, például hldrogénezéssel, és igy a megfelelő talé.lmány szerinti vegyületet kapjuk, ahol az (“) általános képletben II jelentése kis szénát óraszámú alkilén-csoport, amely (II) általános képletü vegyület.
Λ kiindulási anyagként alkalmazott karboxaldehidek.et például a megfelelő karbonsav származék, például észter, lakton vagy savklorld szakirodalomban ismert és as a láb bí a’ L eir ·, · ;ód3 nevekbe 1 végzek redukálásával ili c >·,-.
Például a. (XXX) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben m jelentése 4, q jelentése 0, és p jelentőse 3, előállításához szükséges (XV) általános képletű kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
Dietil~(4-aTnino-butil)- 13“(3-piridil)-propil] -malonátot, amelynek előállítási eljárását az (a) eljárás során, az előbbiekben a (XV) általános képletű vegyület kiindulási anyagaként leírtuk, (XX) általános képletű szulfonsav reaktív származékával reagáltatjuk, például az (a) eljárás során leírtak szerint, aril—szulfoni1—halogeniddel, bázis jelenlétében reagáltatjuk. A kapott malonátésztert például sósav segítségével hidrolizáljuk és dekarboxil9zzíik, és igy 6*(aril-szulfonamid<)-2-£3-(3-piridi 1)-propil] -hexánsavat állítunk elő, amelyet ezután tionilkloriddal reagáltatunk kis szénatomszámu alkanol jelenlétében, és a megfelelő kis szénatomszámu alkilésztert állítjuk elő. Az észtert redukálószerrel, például diizobutilTaluminium-liidriddel alacsony hőmérsékleten reagáltatjuk, és a megfelelő 6-(aril-szulfonamido)-2-r3“(3“piridil)-propill -hexanalt kapjuk.
A (b) eljárás szerinti láncnövelő reakció különösen alkalmas a (XV) és
általános képletű vegyületek « · · · • *·· ·« <··· · «·««·· · · •« «· ·· · · ··· ·
- 75 “
A találmány szerinti (c) eljárásban a dekarboxilezésl reakciót a szakirodalomban a malonátok dekarboxílezésére ismert eljárás szerint végezzük, például a vegyületet erős savval, például sósavval, előnyösen ecetsavval, magas hőmérsékleten reagáltatjuk, vagy az alábbiakban leirt módszerekkel reagáltatjuk.
A kiindulási anyagok diszubsztituált malonátszármazékok, és áltálában egymást követő kétszeres alkilezéssel állítjuk elő őket malonsavdiészterekből, majd megfelelő kívánt átalakításokat hajtunk végre, amelyek a szakirodalomban ismert átalakítások és az alábbiakban részletesen ismertatjük őket.
Például a (XiV) általános kópl9tíi vegyületet, amely megfelelő kiindulási anyag, a (V~IT) általános képletű vegyület előállítására az alábbiak szerint állítjuk elő.
Kgy amint például a dietil- [5(3piridil)-pentil] -6-(ariino-/iexll)-cialonátot, amelynek előállítását az (a) eljárásban közöltük, megfelelő (ki) általános képletű szulfonsavszármazékkal, például aril-szulfonil-lialogeniddel szokásos reakciókörülmények között, valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk, ée a megfelelő ári1-szulfonamidr'al jj/ube:.....’ , ...1. . t.1. ’ ászt-íft tjub ·>1ο· • · ν····· • ··♦ ·· ··· * ·*»··· · *
A találmány szerinti (d) eljárásban a kondenzációt kivánt esatban szubsztituált imidazollal a szakirodalomban jól Ismert ΙΊ-alkilezésl eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre, vagy bázis jelenléte nélkül vagy valamely bázis jelenlétében, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, inért oldóezerben, mint például acetonitrilben, vagy dimetilformamidban szobahőmérséklet, és az alkalmazott oldószer forráshőraérséklete közötti hőmérsékleti értéken.
A leírásban említett reaktív észterezett hidroxilcsoport alatt hasadócsoportot értünk, különösen olyan hidroxilcsoportot, amely erős savval, mint például sósavval, hidrogénbróraiddal, hidrogénjodiddal vagy kénsavval vagy erős szerves savval, különösen erős szerves szulfonsavval, mint például alifás vagy aromás szulfonsavval, például metánszulfonsavval 4-metil-benzolszulfonsavval, vagy 4-bróm-benzolszulfonsavval észterezett csoport. A fenti reaktív észterezett hidroxilcsoport lehet halogénatom, például klóratora, brómatoci vagy jódatom vagy alifás vagy aromás szubsztituált szulfoniloxi-csoport, például metil-szulfoniloxi-osoport, fenil-szulfoniloxt-csoport, vagy 4~metil-fenil-szulfoniloxi-osoport (toziloxiosoport)·
| igy (Ti) | általános képletű vegyületben a karboxi1 |
| 03oport előnyösen | védett formában, mint például gyógy- |
| j .· »r és ~ '-· ti1 ng > | ·?;·. ad fa ;ύ észter vagy urai·.; formába.. 7 agy |
| t etra’zol az·.’·, máz ék | f Jában a font megadctbak szorim'. |
···· ν· «··· • · V · 4 · «· • ··* ·<. ··· · ······ · * ·· ·· ·· ·« ····
- 77alakban van Jalan.
Λ (XV) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben a karboxilosoport COR^ védett csoport formában van jelen, amely lehat észterezett karboxilosoport, a megfelelő alkoholból kiindulva (ahol Z jelentése hidroxi1osoport) állítjuk elő, az alkohol reaktív észtérszármazékká például olyan származékká, például olyan származékká, ahol Z jelentése halogénatom, (például brómatom vagy jódatom) aril-szulfoniloxi-csoport vagy alkil-szulfoniloxi—osoport, történő átalakításával állítjuk elő, amely reakoiót a szakirodalomban Ismert körülmények között hajtunk végre· A hldroxi-észter prekurzorokát például az alkalmasan szubsztituált laktonok gyürűnyitási reakcióival állíthatjuk elő.
A (XVa) általános képletű kiindulási anyagot, ahol az általános képletben COR^ jelentése észterezett karboxilesoport, Z jelentése metll-szulfonlloxi-csoport, m jelentése 4, n jelentése 2, p jelentése 2, és amely vegyület alkalmas a megfelelő (IVa) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagául, ahol az általános képletben Hét jelentése 1-imidazolilesoport, az alábbi eljárással állíthatjuk elő·
4-(p-nietoxi-fenil^butanolt folyékony ammóniában nátrium segítségével végzett redukcióval, majd savas hidr ölizissel 4“(4“hidroxi-buti1)-oiklohex-3-enonná alakítjuk. A kettőskötést hidrogőnezéssel redukáljuk, ős a ketont Baeyer-Villiger oxidáció körülményei között laktónná oxidáljuk, például metaklór-perbenzoesav segítségével, és igy a 4“(4-hidroxi-butil)-6-hexanolakton epszllön-kaprolakton származékot állítjuk elő. Ezután az alkoholt szokásos eljárásokkal, például mezilát származékon keresztül aziddá alakítjuk, amelyet például hidrogénezéssel redukálunk, és a megfelelő amint állítjuk elő, amelyet aril-szulfonil-halogeniddel (az (a) eljárás szerint) kondenzálunk, és igy a megfelelő 4~ (4*(aril-szulfonanjido)butilW>-hexanolaktont állítjuk elő. A laktongyürüt vizes bázissal hidroxisavvá nyitjuk, majd alkohollal például tionil-klorid jelenlétében észterezzük, és a kapott hldroxl-észtert ezután a fent leírt metán-szulfoniloxl-származékká a (XVa) általános képletű Vegyületté alakítjuk. Más eljárás szerint a laktont közvetlenül trimetil-szilil-jo— diddal etanolban végzett reakcióval a (XVa) általános képle tü jód-észter-vegyületté nyitjuk, ahol az általános képletben R1 jelentése etoxiosoport, és Z jelentése jódat om.
További (XVa) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben COR^ jelentése észt erezett •· · · • · · · •· · · • · ·
- 79karboxllosoport, Z jelentése jódatóra, m jelentése 4, n jelentése 2, p jelentése 3, amely vegyület alkalmas a (ív) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Hét jelentése 1-1midazölilesöpört((TVo) általános képletű vegyület) előállítására, például az alábbi eljárás szerint állíthatjuk elő·
2-Etoxi—karbonil—cikiopentanont bázis jelenlétében (például kálium-karbonát jelenlétében ) 3-tetrahidropiraniloxi-1-br6m-propánnal alkilezünk, és Így 2-etoxl-karbonll-2- [3-( tetrahidroplraniloxi^proplll -oiklopentanont állítunk elő· A olklopentanon gyűrűt ammóniagáz segítségével felnyitjuk, és igy 5-etoxi-karbonil-5“ í3-(tetrahidroplraniloxi)-propill -valeramldot kapunk· Az észter és amid funkciókat ezután például litium-a Iráni ni um-hidrid segítségével redukáljuk, és 6-amino-2- f3-^tetrahidropiranil oxi)-propil}-hexanolt állítunk elő· Az alkoholt arll-szulfonll halogeniddel reagáltatjuk, és a megfelelő
6-aril-szulf onilanri.do-2-JJ-(tetrahidropiraniloxi)-propil] -hexanolt kapjuk· A hidroxilesöpörtót reaktív származékká például jódszármazékká alakítjuk, majd ezt például t-buti1-aoetát tál kondenzáljuk erős bázis, mint például lltium-diizopropll-amid jelenlétében, és t-butll-8-aril-szulf ona.uiido“4-( 3“tetrahidroplraniloxl )-propi 1] -oktanoátot állítunk elő. A tetrahidropirani1 védőosoportot eltávolít- • ······ ··· ·· ··· · • · · · · · juk, és az alkoholt metánszulfonil-észtérén keresztül jódszármazékká, ée igy a (XVa) általános képletű észter közbenső terméket kapjuk, ahol az általános képletben Z jelentése jódatom, m jelentése 4, n jelentése 2, és p jelentése 3.
A (XV) általános képletű vegyülettel való kondenzációs reakcióban alkalmazott imidazol kiindulási anyagok a szakirodalomban Ismertek vagy a szakirodalomban Ismert eljárással előálltthatók.
A közbenső termékekben, például a (XVa) általános képletű vegyűletekben az -SOgNH-osoportot N-acll-származék formában például t-butoxi-karbont1-származékként védőosoporttal láthatjuk el, az Imldazollal történő kondenzációs reakció előtt.
A találmány szerinti (e) eljárás során a kondenzációé reakciót úgy végezzük, hogy például egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése hidroxilosoport és a karboxilosoport előnyösen észterezett, 3-hidroxi-piridinnel, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsoport szubsztltuenst tartalmaz, trifenil-foszfin és dieti1-azo-dikarboxilát jelenlétében inért oldószerben, mint például diklór-metánban, reagáltatunk· • · ···· · · · · ·· • · · · ·
- 81 Más eljárás szerint a találmány szerinti (e) kondenzáoiós eljárásban, például (XV) vagy (XVa) általános képletű. vegyületet, ahol az általános képletben Z jelentése reaktív észterezett hidroxilesöpört, a karboxiΙο söpört előnyösen észterezett és az -SOgNIt-osoport védőcsoportot tartalmazhat, például egy kívánt esetben szubsztituált 3-hidroxi-piridin vagy 3-merkapto-plridin alkálifémsó származékkal inért, poláros oldószerben reagáltatunk·
A kiindulási vegyületeket,beleértve a (XV) és (XVa) általános képletű vegyületeket, és ezek védett formáit a fentiekben leirt eljárásokkal, például a (d) eljárásban leírt eljárással vagy szakirodalomban Ismert eljárásokkal állítjuk elő,
A találmány szerinti (f) eljárás kondenzáoiós reakcióját a szakirodalomban a Wittig kondenzációra ismert eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre, például egy aldehidet, amely például a (XV) általánosképletü aldehid, (3-piridil-metilén)-trifeni1-foszforánnal reagáltatunk, amely utóbbi vegyületet 3-piridil-metil-trifenil-foszf6nium-halogenid és erős vízmentes bázis, mint például butil-lítium vagy kálium-1-bútoxid reakciójával állítunk elő.
A kiindulási aldehidet a megfelelő (aV) általános képletű alkohol Swern oxidációjával (például ditnetil• « ···♦·· • ··· ·· ··· · • · · · · · ·
-82-szulf oxid/oxalil-klorid reagenssel) állíthatjuk elő·
A találmány szerinti (g) eljárást a szakirodalomban ismert Heok kondenzációs reakcióval alkilén- és arll-halogenid reakciójával az alábbiak szerint végezhetjük.
Például egy itt alkalmazható kiindulási anyag az alábbiak szerint állítható elő:
A oiklopentanon-2-karbonsav-etilésztert allil-bróraiddal alkilezzűk, és 2-allil-2-etoxi-karbonil-oiklopentanont állítunk elő, amelyet ezután ammóniával kezelünk, és igy 5-etoxi-karboni1-okt“7“énsav-amidot kapunk· Az amidot litium-aluminim-hidxi ddel redukáljuk, és 5“hidroxi-metil-okt-7-enil-amint állítunk elő. Ezt megfelelő aril-szulfoni1-habgeniddel kondenzáljuk, majd a kapott N-aril“szulfonil-5-hidroxi-metil-okt-7-enilamint a megfelelő aldehiddé oxidáljuk· Ezután az aldehidet Wittig tipusu reakcióban metil-(trifeni 1-foszforanlüdén)-aoetátttál reagáltatjuk, és a (XIX) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet például 3-bróa-piridinnel, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilosöpört szubsztituenst tartalmazhat, Heck raakoió körülményei között reagáltatjuk, és a (XX) áltdános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben Ar Jelentése a fent megadott, és Hét Jelentése 3-piridilosoport, amely kívánt esetben kis szénatom• V • · · · « · • * · · · ♦ · • ··· ♦· ···
- 83 szénatomszámu alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat· A kettős kötések hidrogénezésével a megfelelő (III) általános képletű Vegyületet állíthatjuk elő, ahol az általános képletben m jelentése 4, q jelentése 0, és p jelentése 3, és/vagy a megfelelő (TV) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, A találmány szerinti (h) eljárásban az Y képletű csoportot karboxilosoporttá vagy gyógyszerészeti lég elfogadható karboxil-észter- vagy amid-származékká alakítjuk, amely reakciót a szakirodalomban Ismert eljárásokkal végzünk. Ilyen átalakítható Y csoport lehet például hidroxl-metil-osoport, forrnilesoport, olanoosoport, vagy halo-metil—osoport·
A találmány szerinti (i) eljárást a szakirodalomban ismert Barton és munkatársai Comprehensive Organio Chemistry Vol, 4, ρρ· 4°7“4θ9 (1979) közleményében leirt tetrazolok előállítására alkalmas, előnyösen inért oldószerben, mint például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban magas hőmérsékleten, kb· 50°C-200°C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben valamely sav jelenlétében végezzük·
A hidrazosav-forrás például lehet a sav valamely fém vagy ammóniumsója, vagy valamely organometallikus származéka, példul trlbutil-ón-azid.
4«
A nitri1 kiindulási anyagot előnyösen a megfelelő (i) általános képlett! primer amid-származékból állítjuk elő dehidratáló szer, mint például trifluor-eoetsavan— hidrid segítségével piridin Jelenlétében, vagy tionilkloriddal dimetil-formamidbán·
A találmány szerinti (I) általános képlett! amidokat például a megfelelő karbonsav savhalogeniddé való általaid.tásával, majd a savhalogenid megfelelő aminnal például ammóniával való kezelésével állíthatjuk elő· Más eljárás szerint az amid okát előállíthat juk a megfelelő kis szénatomszámu alkllészterek aminolizise segítségével is.
A fenti eljárásokban alkalmazott reaktív észterszármáz ékkáalakitott hídroxilosoport általában olyan hidroxilosoport, amelyet erős savval, különösen erős szervetlen savval, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal vagy kénsavval vagy valamely erős szerves savval különösen erős szerves erős szulf onsavval, mint például alifás vagy aromás szulfonsavval, például metánszulfonsavval 4-metil-benzolszulfonsavval vagy 4“ -bróm-benzolszulfonsavval észterszármazékká alakítottunk. Ilyen reaktív észterezett hidroxilosoport származékok például halogénatcm, mint például klóratom, brómatóm vagy jódatóm vagy alifás vagy aromás szulfoni1oxi-osoport, mint például f enil-szulf oniloxi-csoport vagy 4-meti1-fenil♦ · ♦ · « · • ··· ·; ··· · ······ · ·
- 85 -szulfoniloxi-csoport (toziloxicsoport).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokban vagy közbenső termékekben, amelyeket a találmány szerinti eljárással a fentiek szerint a találmány szerinti vegyületekké alakítunk, például a karbonil (formil vagy keto) a karboxll, az amino, a hidroxi és a szufhidril csoportok kívánt esetben védőcsoporttal vannak ellátva, amely védőosoportok a preparatlv szerves kémiában alkalmazott általános csoportok lehetnek· m A védett karbontlesoportok, karboxilcsoport, aminoosoportok, hidroxllosoportok és szulhidrilosoportok olyan osoportok legyenek, amelyeket enyhe reakciókörülmények között szabad karbonilosoporttá, karboxilosoporttá, aminoosoporttá, hidroxilesoporttá és szulfhidrilosoparttá alakíthatunk, anélkül, hogy a molekula szerkezetét károsítanánk vagy nem-kívánatos mellékreakoiók történnének·
Az eljárásokban alkalmazható jól ismert védőcsoportokat ezek bevezetési és eltávolítás! eljárásait Írták le például J.F.MoOmle, Proteotlve Groups In Organic Chend. s try , Plentan Prése, London, Nett York, 1973, T.W.Greene, Poteotive Groups in Qrganio Synthesis”, tfiley, New York, 1984. és The Peptldes, Vol. I, Schroader és Luebke, Aoaderalo Press, London, New York 1965 közleményeikben.
·· ·♦···· • ··« ·· ·· · «···*· · ·
- 86 A találmány szerinti eljárással kapott Vegyületeket szokásos eljárásokkal egymásba alakíthatjuk, például a kapott észtereket vizes alkáliákkal, mint például alkálifém-karbonátokkal vagy hidroxidokkal hidrolizálhatjuk. A kapott szabad savakat észterezhetjük, például szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkanolok vagy ezek reaktív észterezett származékai, mint például alkilhalogenidek vagy diazoalkánok segítségével· A találmány szerinti vegyületek, amennyiben ezek szabad savak, ugyanosak átalakíthat ók fém vagy ammóniumsókká a szokásosan alkalmazott eljárásokkal· A találmány szerinti bázikus vegyületek a szokásos eljárásokkal savaddioiós sókká alakíthatók·
Bármely előállított szabad sav vegyületet vagy szabad bázis vegyületet megfelelő fém, ammÓDiwn vagy savaddioiós sóvá alakíthatjuk ekvivalens mennyiségű megfelelő bázissal bázikus sósai, savval vagy ionoserélő preparátummal történő reagáltatás segítségével·
Mivel a szabad vegyületek és sók szerkezete igen közeli, a találmány szerinti leírásban bármely esetben bármely közbenső termék esetében is, a leírásba beleértjük a megfelelő sókat, amelyek ezen körülmények között létezhetnek.
A találmány szerinti vegyületet sóikat is beleértve,hidrát formában, valamint a kristályősi tássál al··«· ·· -4 *··· • · «·♦··♦ • β·4 «Ο ··♦ ·*··«· · *
- 87kalmazott oldószerrel képzett szolvát formában is keletkezhetnek·
A találmány szerinti vegyületek, amelyek egy vagy több kettőskötést tartalmazhatnak, a megfelelő telített vegyületekké alakithatük. Ezt az átalakítást például katalitikus hldrogénezéssel, például ródium, nikkel vagy palládium katalizátor jelenlétében, poláros oldószerben a szakirodalomban ismert eljárásokkal végezhetjük·
A kiindulási anyagok megválasztásától függően a találmány szerinti eljárással előálLitott uj vegyületek egy lehetséges egyetlen izomer vagy kttlönböbő izomerkeverékek formájában keletkezhetnek· Például keletkezhetnek még tiszta geometriai (Z vagy E, cisz- vagy transz) izomerek optikai izomerek (antipódok) vagy raoemátok vagy ezek keverékei formájában· A fent leirt egyes izomereket és ezek keverékeit beleértjük a találmány tárgykörébe·
Abban az esetben, amennyiben a találmány szerinti vegyületek geometriai,optikai Izomerkeverék formájában keletkeznek, ezeket egyes izomerformákká választhatjuk szét Ismert eljárásokkal, például frakolonált desztilláolóval, kristályosítással és/vagy kromatográfia segítségével· Hasonlóan a raoém vegyületeket optikai antipódokká reszolválhatjuk, például ezek dlasz tér eotner sóinak szétválasztá88 sával, például bázikus vegyületek esetében d- vagy 1-(tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát)sók frakoionált kristályosításával vagy savas vegyületek esetében d- vagy l-(a-metil-benzilamin, oinkonidin, oinkonin, kinin, kinidin, efedrin, dehidroabietil-amin, bruoin vagy sztriohnin)—sóik frakoionált kristályosításával.
A fent leirt reakciókat standard eljárások szerint hajtjuk végre, higitóanyagok jelenlétében vagy anélkül, előnyösen olyan higitóanyagok jelenlétében, amelyek a reagensekkel szemben inertek, de azokat oldják, katalizátorok alkálikus vagy savas kondenzáló vagy más reagensek jelenlétében és/vagy inért atomszférában alaosony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magas hőmérsékleten, előnyösen az oldószerek forráspontjához közeli hőmérsékleten, atomoszférikus vagy túlnyomás alatti körülmények között hajtjuk végre.
A találmány tárgyát képezik továbbá mindazok az eljárások, amelyek a fenti eljárások kombinációi, amelyekben például a közbenső termékeket bármely reakciólépésben kinyerjük, vagy kiindulási anyagként alkalmazzuk, valamint a folyamatot bármely állapotában megszakítjuk. Ezen túlmenően a találmány tárgykörébe értendők azok a reakciók, amelyekben az egyes vegyületeket sóik formájában vagy optikailag tiszta antipódjalk formájában alkalmazzuk .
Λ találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek segítségével a találmány szerinti előnyös vegyületeket kapjuk termékként.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti lég elfogadható formál alak előállítására, amely a találmány szerinti vegyületeket tartalmazza, és amely alkalmas tromboxán mennyiség csökkentésére, például tromboxán szintetáz inhibitorként, és tromboxán reoeptorblokkoló szerként való alkalmazására és ennélfogva tromboxántól függő betegségek és tünetek emlősökben! késelésére, és megelőzésére .
A táálmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti formált alakok alkalmasak bélrendszeren keresztüli, például orális uigy rektális,transzdermális vagy parenterális adagolásra, (az infúziót is beleértve) emlősök, az embert is beleérve, száméra; a tromboxán aktivitást csökkentő hatásból eredő kezelésekben. így például alkalmasak érrendszeri elzáródásos betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti vegyület tromboxán aktivitás csökkentésében hatásos mennyiségét alkalmazzuk, egy vagy több gyógyszerészetlleg elfogadható hordozóanyaggal elegyítve.
Λ találmány szerinti aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal • ·
- 90 jellemezve, hogy ezek hatásos mennyiségét bélen keresztüli vagy parenterális alkalmazásra felhasználható hordozóanyagokkal vagy higitóanyagokkal gyógyszerészeti készítménnyé feldolgozzuk· Előnyös formált alakok a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek aktív hatóanyagot tartalmaznak, valamint a) higitóanyagok, például laktózt, dextrózt, szukrózt, mannitolt, szórbitolt, cellulózt és/vagy glioint; b) kenőanyagokat például szilioium-dioxldot, talkumot, sztearinsavat, ennek magnézium vagy káloiumsóját, és/vagy polietilén-glikolt tartalmaznak; tabletták esetében továbbá o) kötőanyagokat, például magnézi uni aluminium-szilikátot, kemény!tőpasztát, zselatin tragakantot, metil-oellulózt, nátrium-karboxl-metll-oellulózt, nátrium-karboxi-metil-oellulózt és/vagy polivinll-plrrolidont és kivánt esetben d) dezintegráló szereket, például keményítőket, agar-agart, algininsavat vagy ennek nátriumsóját vagy ezek keverékeit és/vagy e) abszorbens anyagokat, színezőanyagokat, ízes!tőanyagokat és édes!tőanyagokat tartalmaznak. Az injektálható formál; anyagok előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók és a kúpok előnyösen zsiremulziókból vagy szuszpenziókból készülnek. A fenti formált alakok sterilizálhatók és/vagy segédanyagokat, mint például tartós!tóanyagokat, stabilizálóanyagokat, nedvesitőszereket vagy enrulzifikálószereket, • ·
- 91 oldhatóságot elősegítő segédanyagokat, az ozmózis nyoma,j szabályozó sókat, és/vagy puff ereket tartalmazhatnak· tó n túlmenően a formált alakok további gyógyszerészetileg 6λ tékes hatóanyagokat is tartalmazhatnak· A formált alakokat a szokásosan alkalmazott keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő, és ezek körülbelül 0,1-75 /®, előnyösen kb. 1—5 0 % aktiv hatóanyagot tar tallóznak.
A transzdermális alkalmazásra felhasználható formált alakok az aktiv hatóanyag hatásos mennyiségét é> hordozóanyagot tartalmaznak. Előnyös hordozóanyagok lehw . nek az abszorbeálható, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyek elősegítik a hatóanyag áthaladását . kezelt beteg bőrén keresztül. Jellemzően a transzdermál . . formált alakok sebpólya formájuak, amely hátsó tartóról.r-t az aktiv hatóanyagot kívánt esetben hordozóanyagokkal e».>-’Utt tartalmazó tartót, kívánt esetben szabályozó anyagot, a hatóanyag bőrön keresztüli átjutásának sebességét hat·4«ózza meg, valamint rögzítő részt tartalmaznak.
A találmány szerinti aktív hatóanyag melegvérű állatoknak (emlősöknek) alkalmazott dózisa függ a betee testsúlyától, a betegség súlyosságától és az adagolás formájától.
• · ·
- 92 Az aktiv hatóanyag tromboxán aktivitást hatásosan csökkentő dózisa például kb· 0,01-25 mg/kg/nap, előnyösen kb, 0,5“ 10 mg/lcg/nap orális adagolás esetében, és kb, 0,1-5 mg/kg/óra infúzió adagolás esetében, és 0,1-1 mg/kg intravénás adagolás esetében,
Előnyösen egy kb, 5θ“7θ kg súlyú emlősnek adagolt egységdózis kb, 25-250 mg aktiv hatóanyagot tartalmazhat,
A gyógyszerészeti formált alakok a találmány szerinti aktiv hatóanyag tromboxán aktivitásban hatásos mennyiségén kívül más, gyógyszerészetlleg értékes hatóanyagokat is tartalmazhatnak,vagy ezeket önmagukban tartalmazhatják, Az alkalmazható gyógyszerészetlleg hatásos anyagok például trombolitikus szerek, angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok, kálcium-áramlás blokkoló, véralvadásgátló, szerotonin-2-antagonista vagy immuno-szupressziv szer, amelyeket terápiásán hatásos dózisban adagolunk. Az ilyen terápiásán hatásos szerek a szakridalómban jól ismertek, valamint hatásos dózisukat is leírták,
Trombolitikus szerként alkalmazhatunk például TPA-t, urokinázt, sztreptokinázt, APSAC-t, angiotenzin konvertáló enzim inhibitorként például kaptoprilt, analaprilt, enalaprilátot, kinaprllt, ramiprilt, cilazaprilt, delaprilt, fosenoprilt, zofenoprilt, indolapriÍt, • ·
- 93 lisinoprilt, moveltripliltt perindoprilt, spiraprilt, pentoprilt, pivoprllt, benazeprilt, benazeprilátót ás libenzaprilt. Káloium-áramlás blokkolóként például diltiazemet, nifedipint, nisoldipint, verapanri.lt és isradipint, szerotonin-2-antagonistaként például ketanserint, cinamserint, irindalont, véralvadásgátlóként például heparint, hirudint és ezek származékait, mint például deszulfato—hirudint, immunoszrupressziv szerként például oiklosporint és hasonló vegyületeket.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősök kezelésére, az embert is beleértve, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti aktiv hatóanyagokat előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható formált alak formában egyedül vagy más terápiás szerekkel együttesen alkalmazzuk.
Részletesebben, a találmány tárgya
a) eljárás emlősökben tromboxán aktivitás csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek a tromboxán aktivitás csökkentésében hatásos mennyiségű találmány szerinti vegyületet adagoljuk;
b) eljárás emlősökben tromboxán szintézis inhibiálásóra, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek a tromboxán szintézis inhibiálásban aktiv mennyiségű találmány szerinti vegyületet adagolunk;
* · · • · • ·
• ·
- 94 o) eljárás tromboxán reoeptor aktivitás blokkolására emlősökben, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő emlősöknek a találmány szerinti vegyület tromboxán reoeptor blokkolásban aktiv mennyiségét adagoljuk;
d) eljárás vérlemez aggregáoló inhibiálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő emlősöknek a találmány szerinti vegyület vérlemez aggregáoló inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk;
e) eljárás tromboxántól függő betegségek kezelésére vagy tünetek kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő emlősöknek a találmány szerinti vegyület tromboxán aktivitást csökkentő mennyiségét adagoljuk,
A tromboxántól függő betegségek vagy tünetek lehetnek például szívizom infarktus (szívroham); agyérrendszeri infarktus (gutaütés); angina (stabil vagy nem stabil) magas vérnyomás, mint például terhesség által előidézett magas vérnyomás (például toxemia, preeolampsla); veserendellenességek, például általános nephrltis, diabetikus nephropathy és ciklosporln indukált vesebaj); végtag érrendszóid, betegségek (például végtagi vénás vagy artériás elzáródás! betegségek) ; érrendszeri például koszorúér elzáródás, trombolitikus terápia után megvezetése operáció vagy érplasztika után; beültetett szerv kilökés, nri nt • · · • · · · · • · · · · · ······ · ·
- 95 például szívátültetés esetében; és tüdőbetegségek, mint például hörgő összehúzódás, például hörgő asztma esetében; vagy vérlemezveszteség külső vezetéses Oirkulálás esetében·
Például a találmány szerinti eljárás érrendszeri elzáródásos betegségek kezelése és megelőzése, azzal Jellemezve, hogy végtag érrendszeri rendellenességeket, trombózist, érelmeszesedést, érplasztika, koszorúér megvezetéses operáció és trombózis terápia után bekövetkező koszorúér ujraelzáródás kezelését végezzük, azzal Jellemezve, hogy az emlősöknek a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti betegségek vagy szimptómák kezelésére, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét más terápiásán hatásos szerekkel együtt adagoljuk emlősöknek abból a célból, hogy az ilyen más terápiás szerek hatásosságát megnöveljük.
Például a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk emlősöknek abból a óéiból, hogy más trombózis elleni szerek (például TPA, urokináz, aztreptoklnáz, antlstrepláz és hasonlók) hatását megnöveljük, például szívizom infarktus esetében a működés visszaállásához szükséges időt leosökkentaük, valamint például trouibóziaellenea szerek ·· · · ♦ ♦ · <
• ··· ·· 4·· · ······ 4 ·
- 96 alkalmazása után leosökkentsük vagy megakadályozzuk az ujraelzáródás lehetős égét·
A találmány eljárást szolgáltat szívizom infarktus és koronaér elzáródás esetében emlősökre, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti vegyületet trombózisellenes szerekkel együtt adagoljuk, amely találmány szerinti vegyületek arra szolgálnak, hogy csökkentsék a trombózis ellenes szerek dózisát, amely aktív a vérlemez aggregátumok fehérje hidrolízisében, valamint,hogy lecsökkentse a vérlemez aggregátumok fehérje hidrolízisének Idejét, valamint, hogy megakadályozza a trombózis ellenes szer adagolása után létrejöhető ujraelzáródást, ezen túlmenően, hogy hosszabb ideig a véredényeket elzáródásmentesen tartsa.
A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatók emlősöknek olyan dózisokban, amelyek nem elegendőek vérnyomáscsökkentő hatás kifejtésére, de amelyek megnövelik az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását, amely inhibitorok például a fent felsorolt vegyületek lehetnek·
Hasonlóan a ta&lmány szerinti vegyületeket emlősöknek adagolhatjuk érrendszeri megbetegedések elleni hatás növelésére, például a kalcium-pumpa bolokkoló (pél• · ···
- 97 dául diltiazem, nifedipin, nisoldipin, verapamin, iaradipin) hatásának növelésére, amelyeket szívizom infarktus kezelésére alkalmazunk·
További találmány szerinti eljárásban a találmány szerinti vegyületeket emlősöknek véralvadásgátlók hatásának növelésére alkalmazhatjuk, például heparin, hirudin, deezulfa-hirúdin és származékai hatásának növelésére alkalmazhatjuk abból a célból, hogy az érrendszeri elzáródás os megbetegedések esetében a keringést javítsuk.
Továbbá a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk emlősökben, abból a célból, hogy a szerotonin-2 receptor antagonista (például ketanserin, oinanserln, irindalon) vérlemez képződés ellenes hatását megnöveljük elzáródásos érrendszeri betegségek kezelésében·
A találmány tárgya továbbá eljárás, amelynek során a találmány szerinti vegyületet emlősöknek adagoljuk abból a célból, hogy a oiklosporin terápia miatt létrejövő oiklosporin indukált vesebetegségek kezeljük olyan módon, hogy a találmány szerinti vegyület tromboxán csökkentésben hatásos mennyiségét adagoljuk.
A fent említett találmány szerinti eljárásokban a találmány szerinti aktív hatóanyagot vagy a másik terápiásán hatásos szerrel egyidőben vagy annak alkál ciazáss « · ·««·«* • ··« ·« ··· · ··«··· ··
- 98 előtt, HLetve után alkalmazzuk azonos vagy külön formált alakban, azonos vagy külön adagolási mód alkalmazásával, A találmány szerinti vegyület tromboxán aktivitásban, csökkentésben hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti eljárás az alábbi példákban részletesen bemutatjuk, A hőmérsékleti értékeket °C értékben adjuk meg. Amennyiben másként nem jelezzük, valamennyi elpárologtatást vákuumban, előnyösen kb. 15-100 Hgmm (kb. 20-133 mbar) nyomáson végezzük, A végtermékek,közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét standard analitikai eljárásokkal, például mikroanalizissel és spektroszkópiai eljárásokkal (például MS, IR, NMR) határoztuk meg. Hacsak másként nem jelezzük, a krómatográfiát szilikagélen végezzük, A gyorskrómatográfia esetében közepes nyomású oszlopkrómatográfiát végzünk Süli, és munkatársai J.Qrg.Chem. 43* 2929 (1978) eljárása szerint,
1. példa
23,0 g (43,8 ramól) dieül- I4“(para-klór-fenil“ -szulf onamido)-butill [3“(3“piridil)-propi 1] -malonát 400 ml eoetsav és 400 ml ón sósav elegyében készült oldatát 36 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízben oldjuk, majd pH-értékét 5τβ szabályozzuk. A szerves fázist 4x 100 ml • · ·
- 99 kloroformmal extrahál juk, majd az egyesített szerves réteget szárazra pároljuk· Az olajos maradékot forró etartóiban oldjuk, és aktiv szénnel kezeljük. Az oldatot kb. 100 ml térfogatra pároljuk, majd visszafolyás melletti forráshőmérséketre melegítjük. Ezután az elegyhez lassan vizet adagolunk, amíg az első opálosodás bekövetkezik. Ezután az oldatot hagyjuk lassan lehűlni és eközben 6-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2- [3-(3-piridil)-propil] -hexánsav válik ki, Op.: 139-141°C.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
32,53 g (0,24 mól) 3“(3-piridil)-propán-1-ol
176 ml 48 ,á-os hidrogén-bromldban készült oldatát 24 óráig vissza!olyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 500 ml izopropanolban oldjuk, majd az oldatot ismét bepároljuk.A bepárlás! eljárást mégegye zer megismételjük. Ezután a kapott terméket forró izopropanolban oldjuk, majd aktiv szénnel kezeljük és leszűrjük. A szürletet lassan lehűtjük, és igy kristályos
3-(3-piridil)-propil-bronri.d hidrobromidot kapunk.
Op.: 103-105°C.
ml (0,37 mól) dietll-malonát 960 ml etanolban készült oldatához 14,03 g (θ,ό1 mól) nátriumfémet adunk, és az elegyet addig keverJük,amig a fém feloldódik.
♦ · 4 4 · 4 ·· * ··· ββι ··♦4 • · 4 · · · *· *· «· · « · ···«
- 100 Ezután az oldatot visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, és 81,04 £ {0t28 mól) 3-(3-piridil)-propil-bromid hidrobromid 960 ml etanolban készült oldatát adjuk hozzá egy részletben, majd a reakcióelegyet 10 óráig visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot 400 ml 1n vizes sósavval oldjuk. Az oldatot 400 ml hexánnal mossuk.
A vizes fázis pH-értékét szilárd nátrium-hidrogén-karbonát segítségével 8-ra állítjuk be. Az elegyet ezután 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk· Az egyesített szerves extraktora ot magnézium-szulfáton megszárltjuk, leszűrjük, és szárazra pároljuk· Dletil- r3-(3“piridil)-propil] -malonátot kapunk, olajos anyag.
63,34 g (0,23 mól) dletil-D-(3-piridil)-propil]malonát 1,1 liter dimetil-formamidban készült oldatához kis részletekben 9,91 g (0,25 mól) nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperziót adagolunk. A reakcióelegyet fél óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 28 ml (0,23 mól) 1-bróm-4-klór-butánt adunk hozzá, és ezután 10 óráig 60°C-ra melegítjük· Ezt követően az elegyhez 68,26 g (0,46 mól) nátrium-jódidőt, majd ezt követően 44,44 g (0,68 mól) nátrium-azidot, és 9,0 g l8-koronaéter-6 vegyületet adunk.
A reakcióelegyet 15 óráig 60°C-ra melegítjük, majd lehűtjük és jégre öntjük. Az elegyet ezután 4x500 ml éterrel « · • ··· • ♦ • · · · · · ·· *·· · • · · ·
- 101 — extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot
1x200 ml, majd 2x100 ml 1n sósavval extraháljuk· Az egyesített vizes extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 8-as ρΞ-értékre lúgosttjük, majd 3x300 ml éterrel extraháljuk· Az egyesített szerves extraktumot 3x100 ml vízzel, majd 1x300 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium -szulfáton megszáritjuk és leszűrjük, valamint szárazra pároljuk· Olajos dietil- pj-azidobutil] f3-(3“plrldil)-propil] -malonátot kapunk·
2,2,59 S (θ,11 mól) dietil--azido-butil] (3-(3“ -piridil)-propil)-malonát 270 ml tetrahidrofurán és 3,1 ml víz elegyében képzett oldatához 29 g (0,11 mól) trifeni1-foszfint adunk, és az oltatot 2,8 óráig erősen keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. 01ajos,dletll- Í4-anri.no-butil] f3~(3“piridil)-propilj-malonátot kapunk.
g (42,8 mmól) dietil- Ρ,-amino-butiÜ [3-(3-piridil)-propil) -malonát 115 ml diklór-metánban készült oldatát 0°C-ra hütjük és 0, 1 g 4-dimetil-amino-piridint, majd 8,4 ml (60 mmól) triéti 1-amint és 10,12 g (46,5 mmól) para-klór-fenil-szulfonil-kloridot adunk hozzá· Az oldatot
2,8 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd teli tett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist • ··· ·· ·«>· 4 • t ·· ·9 ·· ····
- 102 magnézium-szulfáton megszáritjük, leszűrjük és bepáröljük. Olajos dietil- fo-p-klór-feni1-szulfonamido)-butill [3~(3~pix>í.(]i$-propil*»malonátot kapunk.
2. példa
2,53 g (5,9 mmól) 6-(p-klór-feni1-szulfonamido)-2-[3-(3-piridil )-propiÜ-hexánsav 150 ml etanolban készült oldatához lassan 1,5 ml (20,5 mmól) tionilkloridot adunk, majd a reakolóelegyet 8 óráig vlsszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradék pH-értékét 1n vizes nátrium-hidroxid-oldattál 8-as értékre állítjuk be. Az elegyet ezt követően 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk· Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjük, majd bepároljuk· A kapott olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével éter eluens alkalmazásával tisztítjuk· Olajos éti1-6-(p-klór-feni1-szulfonanűdo)-2- Q-(3“piridil)-propil] -hexanoátot kapunk·
3· példa
3,03 g (7,5 mmól) 6-(p-klór-fenil -szulfonamido)-2- f3-(3piridil)-propill -hexanal 40 ml kloroformban készült oldatához 2,88 g (8,4 mmól) metil-(trifeni1-foszforanilidén)-aoetáto adunk, majd az elegyet 3 óráig vlsszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot éterben oldjuk, majd 0,5n
103 sósavval (3x20 ml) extraháljuk. A vizes extráktűni okát egyesitjük és éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 8-as értékre állítjuk be, majd 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk· Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megs zári tjük, leszűrjük és bepároljuk· Sárga olajos anyagot kapunk, amelyet gyorskrómatográfia segítségével 7:3 etil-aoetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk, és olajos metil-8*(p-kl6r-feni 1-szulfonamido)-4- 13”(3“Pirid! 1)-propilj -okt-2-enoátot kapunk.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő·
3,5 S (7,7 mmól) etil-6-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2-D-(3-piridil)-propil]-hexanoát (2. példa) 105 ml diklór-metánban készült oldatát -78°C-ra hütjük, majd
15,2 ml (23,6 mmól) 1,53 mólos,toluolos diizobutil-aluminium-hidrid oldatot adunk hozzá· Az elegyet 10 perolg -78°C-on keverjük, majd a reakoiót 10,8 ml metanol lassú hozzáadásával leállítjuk. Az oldatot ezután hagyjuk 0°C-ra melegedni, a hű tőfürdőt eltávolítjuk, majd 35° ml étert adunk hozzá· Ezt követően az elegyhez 10,8 ml telitett sóoldatot, és7,7 g finomra porított, vízmentes nátrium-szulfátot adunk. A zavaros szuszpenziót éjjelen át szobahőmérsékleten erősen keverjük. Ezután a sókat leszűrjük, és diklór-metánnal (10x20 ml) mossuk. A szürletot bepároljuk és 6-(p-klór-feni1-szulfonamido)-2- [3-(3• τ
- 104
-piridil)-propilj -hexanalt kapunk.
4· példa
a) 3,27 g (7 mmól) metil-8-(p-klór-fenil-szulfonanri.do-4- [3“ (3-piridil)-propiü -okt-2-enoát (3, példa) ml metanolban készült oldatához 0,446 g (1,87 mmól) kobalt(II)-kiorid hexahidrátot adunk. Az oldatot jeges hűtővel lehűtjük, és 0,573 g (15 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá kis részletekben. A nátrium-bórhidrid hozzáadáalatt erős gázfejlődést és fekete csapadék kiválását tapasztaljuk. A beadagolás befejeződése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A fekete csapadékot leszűrjük, majd metanollal mossuk.Az egyesített szürletet bepároljuk, és a maradékot ml diklór-metán és 150 ml éter elegyében szuszpendáljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd a vizes fázist 2x50 ml éterrel extraháljuk· Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárit juk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 3:2 étil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Meti1-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4- D-(3-piridil)-propill -oktanoátot kapunk. Op.: 81-82°C.
b) Hasonló eljárás szerint etil-8-(p-klór-fenil-szulfonalaid0)-4- [3(3-piridil)-propill -oktanoátot állítunk elő.
• ·
- 105 ~
5. példa
a) 2,62 g (5,6 mmól) metil-8-(p-klór-fenil-szul- fonamido)-4- [3-(J-piridil)-propill -oktanoát 14 ml dioxánbán készült oldatához 11,6 ml 1n nátrium-hidroxid (11,6 «mól) oldatot adunk, és az elegyet 2 óráig 60°C-ra melegítjük· Ezután a^5 oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk· A vizes pH-értéket 5-ös értékre állítjuk be 2n sósav alkalmazásával. A kapott elegyet 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk· A szerves oldatot leszűrjük és bepároljuk· Az olajos maradékot éterből kristályosí tjuk. 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3~(3-plridil)-pr<>pi.ll-oktánsavat kapunk· Op,: 114-116°C·
b) Hasonló eljárással a 3· példa szerinti metil-8-(p-klór-fenxl-szu 1 f onamido)-4-^-(3“piridil)-propiÜ -okt-2-enoát hidrolízisével 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4- f3“ ~(3-plrldil)-propllJ-okt-2-énsavat állítunk elő. Op. : körülbelül 75
6· péIda
Az előző példákban leírt eljárások szerint az alábbi vegyülő leket állítjuk elő,
a) 8-(β-ι>uf'ti 1-szulfonamldo)-4- f3“(3-piridil)-propilj - “ ok t A t iá av , op. ' 1 ' 3** 1 θό C f
- ΐο6 -
b) 8-(p-trif luor-meti 1-fenil-szulfonamido)-4“ [3“
- (3~piridil)-propil] -oktánsav, op· : 138-140°C;
o) 8~(fonil-szulfonamido)-3“ (3~(3-piridil)-propil] -oktánsav;
d) 8-(3,4“dikl6r-fonil-szulfonamido)-4“ [3“(3“piridil)-propil] -oktánsav;
e) 8-(p-motoxi-fonil-szulfonamido)-3“ Í3“(3“pirldi 1)~
-propil] -oktánsav, f ) 8-(p-motil-f onil-szulf onamido)-4-r3“(3-piridil)-propil]-oktánsav, op,: 94-9ó°C;
g) 8-(p-karboxi-fonil-szulfonamido)-4- [3“(3-plridi1)-propil] -oktánsav;
h) 8-(p-klór—feni1-szulfonamido)-4~ f3“(4-nietil-3“ -piridil)-propil] -oktánsav, op. : 61-71°C;
i) 8-(p-fluor-feni1-szulfonamido)-4- 13-(3-piridil)-propi1—oktánsav,op.: 90-92°C;
j) 8-(p-moti1-szulfonil-fenil-szulfonamido)-4“Γ3- “(3-piridil)-propil] -oktánsav, op, : 109-112°C;
k) 8-(p-ciano-feni1-szulfonamido)-4- f3“(3-piridil)-
-propilj -oktánsav.
- 107 7· példa
0,1 g (0,22 mmól) 8-( p-klór-fenil-szulfonamido)“4“ [3-(3~piridil)-propil] -oktánsav (5a példa) 10 ml diklór-metánban készült oldatához 50 mg (0,23 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk,majd az oldatot 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük· Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfia segítségével tisztítjuk· A tiszta olajos anyagot éterből kristályosítjuk. 8-(p-klór-fenil -szulfonamido)-4” í3(3-piridil-N-oxid)-propill -oktánsavat kapunk· Op.: 55—57°C.
8. példa
0,127 S (9,045 mmól) metil-8-amino-5- f2-(3-piridil)-etil] -oktanoát 5 ml dlklór-metánban készült oldatához néhány kristály 4-dimetil-amlno-piridlnt, majd 0, 1 ml (0,7 mmól) triéti 1-amint és 0,112 g p-klór-f enil-szulf onil-kloridot adunk. Az elegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézi ion-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot prepárativ vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk. Metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-5- r2-(3*-piridil)-etil] -oktanoátot kapunk, olajos anyag.
108
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
19,6 ml (41,2 mmól) 2,1 mólos vinil-litium tetra- hidrofurános oldatának és 21 ml toluolnak elegyén nitrogéngázt vezetünk át, és a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A maradék halványsárga szuszpenziót 21 ml éterrel hígítjuk és -73°C-ra hütjük.Ehhez az oldathoz 1,87 g (20,9 mmól) réz(l)-olanidot adunk, és a reakcióelegyet 2 percig 0°C-ra melegítjük. A kapott szürke szuszpenziót -78°C-ra hütjük, és 0,9 ml (10,4 nraól) 5,ó-dihidro-2H-plrán-2-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig -78°C-on és 15 percig -20°C-on keverjük. Ezután a reakciót telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan sókat leszűrjük, és 1x20 ml vizzel, majd 2x20 ml éterrel mossuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 2x30 ml éterrel extraháljuk· Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk és Így sárga olajos anyagot kapunk,amelyet gyorskromatográfia segítségével tisztítunk. 4-etenil-tetrahidro-2H-pirán-2-ont kapunk,halványsárga olajos anyag.
0,879 g (7 mmól) 4“etenil-tetrahidro-2H-pirán-2-on 5 ml trietil-amin és 5 ml acetonttril elegyében készült oldatához 0,081 g (0,36 mmól) palládium(iT)-aoetátot,
109 majd 0,659 g (2,5 mmól) tri-o-to 111-foszfin és 0,7ó ti (7,9 mmól) 3-bróm-piridint adunk· A reakcióelegyet 2C óráig 125°C-ra melegítjük lezárt reakolóedényben. Ezután λα elegyet lehűtjük, és diklór-metánnal hígítjuk, majd vízzel mossuk· A szerves fázist magnézium-szulfáton megszáritJuk, leszűrjük és bepároljuk· A kapott pirosas olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével etil-aoetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 4“ r2-(3-plridll)-etenlÜ -tetralüdro2H-pirán-2-ont kapunk, olajos anyag.
1,01 S (5 mmól) 4- f2~(3-piridil)-etenil) -tetrahldro-2H-pirán-2-on 23 ml diklór—metánban készült oldatát -78°O-ra hütjük, és 3,3 »1 (5 ratnól) 1,53 mólos,toluolos diizobutil-alumlniwn-hidrid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 0°C-ra melegítjük, és 2 óráig keverjük. A reakciót 2,5 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet rövid szlllkagél oszlopon szűrjük. Ezután az oszlopot 10x lo ml metanollal eluáljuk. A szűrletet bepároljuk, és 4- [2-(3-piridil)-etanil] -2-hidroxi-tetrahidro-2H-plránt kapunk.
0,993 g (4,8 mmól) 4-f2-(3~plridil)-etanilJ-2-hidroxi-tetrahldro-2H-pirán 12 ml diklór-metánban készült oldatához 1,86 g (5,4 mmól) metil-(trifeni1-foszforanllidén)-acetátot adunk, majd az elegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és • · · · · • «· · · · • · · * * ·
- 110“ a maradékot éterben oldjuk, majd az elegyet leszűrjük, hogy a kívánt trifeni1-foszfin-oxidot eltávolitsuk. A szürletet 1x10 ml, majd 2x5 ml 1n vizes sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot éterrel mossuk, majd pH-értékét 8-as értékre állítjuk be, és ezután 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk· Az egyesített szerves oldatot magnézi tan-szulfáton megszárlt juk, leszűrjük és bepárol juk. Metil-7-hidroxi-5- [2-(3-piridil)-etenil] -hept-2-enoátot kapunk.
1,75 s metil-7-hidroxi-5-r2-(3-piridil)-etenill-hept-2-enoát 50 ml etanolban készült oldatát 0,35 g 10 ‘á-os aktiv szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 3 atm. (3,°4 bar) nyomás alkalmazásával hidrogénezzük. A hidrogénezést 21 óráig szobahőmérsékleten végezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, és 4x10 ml etanollal mossuk. A szürletet bepároljuk, és sárga olajos anyagot kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk. Metil-7-hidroxl“5“ [2-(3plridil)-eti lj -heptanoátot kapunk· °,9 g (3,0 mmól) metil-7“hidroxi-5- [2-(3-piridll)-etilj-heptanoát 3 ml diklór-metánban készült oldatát 0?C-ra hütjük, és 0,52 ml (3,7 mmól) trietil-amint, majd 0,26 ml (3,3 mmól) metil-szulfoni1—klóridőt adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on keverjük, és ezután
1,65 g (25 mmól) finomam porított kálium-cianidot adunk
111 - hozzá, majd 15 ml dimeti1-szulfoxidot adunk hozzá· Az elegyet 3C^erolg keverjük, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk ée a reakoióelegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük· Ezután az elegyet telített,vizes annnónium-klorid oldatba öntjük és 3χ7θ ml etil-aoetáttal extraháljuk· Az egyesített szerves fázist 4x6 0 ml vízzel, 60 ml telített sóol— dattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárltjuk és leszűrjük· Az oldatot bepároljuk, és a kapott olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk· Metil-7-oiano-5- (2-(3-piridil)-etil] -heptanoát, valamint a kiindulási alkohol mezilát származékának keverékét kapjuk. A mozilátót a fent leirt eljárás szerint cianid helyettesítési reakcióba visszük, és további, metil-7“oíano-5“ £2-(3-piridil)-etil] -heptanoátot állítunk elő.
O,1 g (0,37 mmól) metil-7-oiano-5- [2-(3“piridi 1)—etil] -heptanoát 20 ml metanolban készült oldatát, amelyet ammóniával telítettünk, 0,15 ml Raney-nikkel katalizátorral elegyítjük, és ezután a keveréket 3 atm. (3,04 bar) nyomás alkalmazásával szobahőmérsékleten 4 óráig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, és 4x20 ml metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és meti 1-8-amino-5“ l2-(3-piridil)-etil] -oktanátot kapunk.
9. példa (<., 18 mmól) meti 1-8-(p-klór-f ern l-ssul-
- 112fonamido)-5“ [2-(3'’piridil)-etilJ -oktanoát (8. példa) ml diósán és 0,4 ml (0,4 mmól) 1n vizes nátrium-hidroxid elegyét 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben oldjuk, amely oldat pH-értékét 5ös értékre állítjuk be· A vizes keveréket 4-dO ml diklór—metánnal extraháljuk· Az egyesített szerves extraktumot magnézium—szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk, majd a kapott olajos maradékot éterből kristályosítjuk. 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-5“ - j2-(3“piridil)-eti11-oktánsavat kapunk, op.: 83“85°C.
10. példa
A 8. és 9. példák eljárása szerint, az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) 8-B-naftil-szulfonamido-5” [2-(2-piridil)-eti 1] -oktánsav;
b) 8-(p-trifluor-metil-fenil-szulfonamido)-5- Ϊ2-
-(3-piridi l-eti 11 -oktánsav;
o) 8-fenil-szulfonamido-5- r2-(3-piridil)-etil] -oktánsav;
d) 8-(p-fluor-fenil-szulfonamido)-5- f2-(3~piridil)-
-etilj -oktánsav.
···
- 113 -
11. példa
0,5 g metil-8-amino-6-(3-piridil-metil)-oktanoátot 50 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 3 ml trietil-amint adunk. Az elégyhez 0,5 g p-klór-fenil-szulfonil-klorid 10 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük,majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Olajos ’meti1-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-6-(3Piridil)-metill -oktanoátot kapunk.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
Ó9 g 5“karboxi-penti1-trifeni1-foszfónium-bromid 125 ml dinié ti 1-szulf oxid és 250 ml tetrahidrofurán elegyében készült szuszpenzióját 20°C-ra hütjük, és 130 ml 2,4 mólos butil-lítium-oldatot adunk hozzá cseppenként 30 perc alatt. Az elegyet 45 percig kévéjük,majd 10,7 g 3-piridin-karboxaldehid 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet 1 óráig keverjük, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, majd 6-os pH-értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot * · · · · · · • ·♦· ·· ··· · • ♦ · · · · ·
- 114 magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. 7“(3-piridil)-hept-6-énsavat kapunk, amelyet metil-7-(3-piridil)-hept-6-enoáttá alakítunk metanolos sósavval történő visszafolyatás melletti forralás segítségével· g metil-7(3‘pii^.dil)-hept“6-enoátot 100 ml aoeton és 50 ml viz elegyében oldunk. Az oldatot 0°C-ra hütjük,majd 13,5 g N-bróm-szukoinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óráig keverjük. Ezután az elegyet 250 ml Vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, és végül 1n vizes sósavval extraháljuk· A vizes réteget vizes ammónium-hidroxid oldattal meglugositjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk· Az etil-aoetátos extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Metil-ó-bróm-7“hidroxi-(J-piridi1)-heptanoátot kapunk·
16,3 g metil-6-bróm-7-liidroxl-7-(3-piridil)-heptanoá t 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 4,5 g 50 >»-os nátrium-hidrid olajos szuszpenziót adunk részletekben. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-aoetáttal hígítjuk és leszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a nyersterméket oszlopkromatográf!a segítségével szilikagélen etil-aoetát eluens alkalmazásával tiszti tjük. 2-3~( píridil)-3“ (4“Jne t oxi-karboni l)-butil-oxlránt kapu nk.
·· · • 4
- 115 - g fenti vegyületet 100 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 200 mg p-toluolszulfonsav-wonohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet 8 óráig visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk· Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd vizet adunk hozzá és nátrium-hidrogén-karbonát segítségével semlegesítjük· A terméket ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton megszári tjük, leszűrjük és bepároljuk· A nyersterméket oszlopkromatográfaí segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk; meti1-7-(3-piridi1)-6-oxo-heptanoát ot kapunk.
0,7 S fenti vegyület 5 ml toluolbailkészült oldatát 0,2 g 50 ‘j-os nátrium-hidrid olajos szuszpenzió 0,7 g dietil-oiano-metil-foszfonát 5θ ml toluolban készült elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk· Az etil-aoetátos extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk· A nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, tnetil-7—(3—piridil)—6—(ciano—metilidén)-heptanoátot kapunk.
0,6 g fenti vegyületet 7° ml metanolban oldunk, majd az oldatot arjraóníagázzal telitjük. Az elegyhez Raney• · · «««· · • ··· ·« ·«· · ······ « *
- 116-nikkel aktivált katalizátort adunk,majd 6 óráig 3 atm. (3,04 bar) nyomás mellett hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük és a metanolt elpárologtatjuk· A nyersterméket 50 ml metanolban oldjuk, majd 0,7 g 10 ')-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében 3 atm. (3-,04 bar) nyomás alkalmazásával 8 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldatot elpárologtat jukt meti1-8-amino-6-(3piridil-meti1)-oktanodtot kapunk, olajos anyag.
12. példa
0,3 g 11. példa szerinti metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-6-(3“Piridil-metil)-oktanoátot 10 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 20 ml 1n vizes nátrium-hid oxidot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanolt elpárologtatjuk, az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk.A vizes réteget 6,1 pH-értékre savanyítjuk, majd etll-aoetáttal extraháljuk· Az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk,, 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-6-(3“piridil-metil)-oktánsavat kapunk. IJMR-spektrum (CDCl^), delta: 7,7 (d, 2H),
7,4 (d, 2H), 2,9 (m, 2H).
• · · « · · · «
117
13. példa
A 11« és 12. példák eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
a) 8-(B-nafti1-szulfonamido)-6-(3-piridil-metil)-
-oktánsav;
b) 8-(p-trifluor-metil-fenil-szulfonamido)-6-(3-piridil-metil)-oktánsav;
o) 8-(fenil-szulfonamido)-6-(3-piridil-metil)- oktánsav ;
d) 8-(p-fluor-feni1-szulfonamido)-6-(3-piridi1-meti1)-oktánsav·
14. példa
1,0 g éti1-8-amino-3” í4-(3-piridil)-butil]-oktanoát 100 ml diklór-metánban készült oldatához 3 g trietil-amint adunk, majd 1,5 g p-klór-feni1-szulfonil-klőrid ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. A reakoióelegyet bepároljuk, majd közvetlenül kromatográfia segítségével szilikagélen 25 iá etil-aoetát/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk, 8-(p-klór-feni1-szulfonamido)“3“ I4“(3-piridil)-buti 1] -oktanoátot kapunk.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.
• · ·····« • ··· ·· ··· * ·*·*·· · ·
118
34,8 g metil-aoeto-aoetátot csepegtetünk 16,2 g %-os ásványi olajos nátrium-hidrid 75θ ml vízmentes tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 0°C-on· Ehhez az oldathoz 141 ml 2,3 mólos butil-litium-hexános oldatot csepegtetünk 4θ perc alatt, miközben a tetrahidrofurános oldat hőmérsékletét 0°C-on tartjuk. Ehhez az oldathoz ezután 36 g allil-bromid 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakoiót 10 percig keverjük, majd az elegyet 60 ml tömény vizes sósav, és 150 ml viz, valamint 500 ml éter elegyébe öntjük. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk, metil-3-oxo-hept-6-enoátot kapunk.
3ó g fenti Vegyületet 40 g 3“bróm-pír1dinnel 1,6 g tri-o-tolil-foszfinnal 0,67 g palládxum-acetábtal, 150 ml trietil-aminnal és 3υ0 ml acetonitrillel elegyítünk, majd a reakoióelegyet 20 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd bepároljuk, és a kapott maradékot etil-acetát és viz között megosztjuk. Az étil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljük.A kapott nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen éter eluens alkalmazásával tisztítjuk, meti1-7-(3“ piridi 1)-3“oxo-hept-ó-enoátot kapunk.
23,3 g fenti vegyület 5θ ml dimeti 1-f orraarai cldal
119 • · ······ • ··· ·· »·· · ····♦· e · készült oldatát hozzáosepegtetjük 5,5 g 5θ '*-og ásványi olajos nátrium-hidrld szuszpenzió 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez, miközben a hőmérsékletet 25°C alatt tartjuk. Az elegyhez 30 pero elteltével 19,4 g 4-jód-butironitril 5θ ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk, majd 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 2000 ml hideg, híg sóoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk· Az étil-aoetátos oldatot magnézium-szulfáton megszórttjük, leszűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfia segítségével 500 g szilikagélen éter eluens alkalmazásával tisztítjuk, meti1-2-(3-oiano-propi1)-7“(3-piridi1)-3“oxo-hept-6-enoátot kapunk.
3,1 g fenti vegyületet 75 ml dimetil-szulfoxid és 2,5 ml viz elegyében oldunk, majd az oldathoz 5 g nátrium-kloridot adunk. Az elegyet 14 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérséketre hülni, és 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az étil-aoetátos oldatot magnézium-szulfáton tnegs zári tjük. Az oldatot leszűrjük, és bepároljuk, majd a nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/hexán 7:3 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Dekarboxilezett terméket kapunk, amely 10-(3-piridil)-6-oxo-9deoén-nitri1.
120
6,05 g fenti vegyület 30 ml toluolban készült oldatát 6,7 g trietil-foszfono-aoetát 1,5 S 50 >03 nátrium-hidriddel 130 ml toluolban végzett oldásával előállított reagenshez adjuk. Az elegyet 72 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és pH-értékét eoetsavval 6-os értékre állítjuk el. Ezután a keveréket etil-aoetáttal extraháljuk, majd az etil-aoetátos oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfía segítségével szilikaglélen éter eluens alkalmazásával tisztítjuk,10-(3-piridil)-6-(etoxi-karbon±l-metilidén)-9-deoén-nitrilt kapunk.
A fenti vegyület 5,2 g-jának 150 ml etil-acetátban készült oldatához 0,8 g 10 k-os aktiv szénre felvitt palládium-katalizátort adunk, majd az elegyet atmoszférikus nyomáson 4 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, és az etil-aoetátos oldatot bepároljuk, 10-(3“piridil)-6-(etoxi-karbonil-metllidén)-dekán-nitrilt kapunk.
S fenti Vegyület 150 ml metanolban készült oldatát ammóniagázzal telitjük, majd 3 atm. (3,°4 bar) hidrogénnyomás alkalmazásával Raney-nikkel katalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a metanolos oldatot szárazra pároljuk, 7“(3-piridi1)-3-(5-am-!.no-fenil)-aept-2-3noátot kapunk, amelyet etil-8-awino121
-3- 14-( 3-piridil )-bu til] -okt-2-enoátnak is nevezhetünk.
2,0 g fenti vegyület 50 ml metanolban készült oldatához 2 g 10 >03 aktiv szénre felvitt palládiumot adunk, majd az elegyet 3 atm. hidrogénnyomás (3,02; bar) alkalmazásával 120 éráig hidrogénezzük. A letalizátort leszűrjük, és a metanolos oldatot bepároljuk, etil-7(3“piridil)-3-(5-ainino-pentil)-heptanoátot kapunk, amelyet etil-8-amino-3“ r3(3-piridil)-butill-oktanoátnak is nevezhetünk.
· példa
0,7 S éti 1-8-(p-klór-feni 1-szulf onamido)-3- [4-(3-piridil)-buti 1] -oktanoát ( 12;» példa szerinti vegyület), 50 ml metanol és 100 ml 1n vizes nátrium-hidroxid elegyében készült oldatát 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a metanolt eltávolítjuk. A terméket hig sósavval semlegesítjük, majd a vizes oldatot etil-aoetáttal extraháljuk· Az etil-aoetátos extraktumot magnézium-szulfáton megszór!jtűk és bepároljuk, 8-(p-klór-fenil-szulf onamido)-4“ I4(3-piridil)~butlll -oktánsavat kapunk.NMR-spektrum (CDCl^), delta:
7,77 (d, 2Π), 7,43 (d, 2H), 2,9 (t, 211), 2,6 (m, 2Il).
122
16« példa
A 11(., és 15· példa szerinti eljárással az alábbi Vegyületeket állítjuk elő.
a) 8-(B-naf ti1-szulfonamido)-3- P:-(3-piridil)-buti 1] -oktánsav ;
b) 8-(p-trifluor-metil-feni1-szulfonamido)-4- 14-(3-piridil)-butil] - oktánsav;
o) 8-feni 1-szulfonamido-3- I4-(3-piridil)-buti 1] -oktánsav;
d) 8-(p-fluor-feni1-szulfonamido)-3“ 14-(3-piridil )-butil] -oktánsav,
17, példa g metil-7-ainino-6-(3“Piridil)-heptanoát-hidroklőridót 200 ml éti1-aoetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 15 ni trietil-amint adunk, és végül az elegyhez 10 g 4-klór-feni1-szulfonil-klórid 100 ml etil-acetátban készült oldatát csepegtetjük fél óra időtartam alatt. A reakcióelegyet 2 óráig keverjük, majd 1n vizes nátrium-hidroxiddal extraháljuk· Ezután telitett vizes nátriura-klórid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot florisilen (aktivált magnéziuszilikát) etil-aoetát eluens alkalmazásával kromatográfáljuk, és ria ti 1-7-( p-klór-f eni 1-szulfonaraido)-6- ( 3-piricKl'-hgptan oát ot kapunk, olajos anyag.
- 123 A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állifejük elő.
8,6 g nátriumhidrid (50 ',j-os ásványi olajban készült diszperzió) 200 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 17,7 g 3“piridil-aoetonitril 15 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk fél óra időtartam alatt. A reakoióelegyet további fél óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd -20°C-ra hütjük és ezt követően 30 g metil-5-bróm-valerátot adunk hozzá. A reakoióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérséketre melegedni, kb. néhány óra alatt, majd 18 óráig állni, hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 3^0 ml jeges vízbe öntjük, majd 300 ml atil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 3x75 ml 1n sósavval mossuk,majd a vizes oldatot vizes ammóniával semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszáritjuk magnézium-szulfát felett, leszűrjük, majd bepároljuk,metil-6-ciano-6-(3Pirid’.l)-hexanoátot kapunk.
Λ fenti vegyület 17 g-ját 100 ml metanol és 30 ml etil-acetát elegyében oldjuk, amely oldatot sósavgázzel telítünk. Ezután as elegyet 1,5 5 1θ >-os aktiv szénre felvitt palládium-katalizátor Jalenltéban 3 atui. (3,04 bar) hídrogénnyomás alkalmazásával szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amíg a Jitdrogénfelvétel megáll. A
124 reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal eldolgozzuk, metil-7-amino-6-(3-piridil)-heptanoát-hidrokloridot kapunk.
18« példa g metil-7-(p-klór-fenil-szulfonamido)-6-(3
-piridil)-heptanoát 100 ml metanol és 100 ml In vizes nátrium-hidroxtd elegyében készült oldatát 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a metanolt eltávolítjuk, majd 1n sósavval megsavanyitjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk· Az extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk, A maradékot sósavgázzal telitett etil-acetáttal kezeljük, és 7*(p-klór-fenil-szulfonamido)-6-(3-piridi1)-heptánsav-hidrokloridot állitunk elő, op.: 1Ó9172°C.
19. példa
A 17. és 18. példák szerinti eljárással a megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
♦ 4
125 ο) 8-(1-naftil-szulfonamido)-7-(3-piridil)-oktánsav-hidroklorid, op.: 186-189°C;
d ) 9- (p-klór-feni1-szulf onami d o)-8-(3-piri di1)-nonánsav-hidroklorid, op.: 98- 102°C;
e) 8-(2-naf ti1-szulfonamido)-7-(3-piri dil)-oktánsav-
-hidroklorid, op.: 157-16O°C;
f ) 8-(3,4-diklór~f eni 1-szulf onainido )-7-( 3-piridil)-oktánsav-hidroklorid, op.: 152-154°θ;
g) 7-(2-naftil-szulfonamido)-6-(3-piridil)-heptánsav-hidroklorid, op.: 124-127°C;
h) 7- (5-izok±nolini 1-szulf onainido )-6-( 3~piridil)-lieptánsav, op.: 167°C (bomlik);
i) 8-(p-metoxi-feni1-szulfonamido)-7“(3-piridi1)-oktánsav-hidroklorid, op.: 144“146°C;
j) 6-(2-naf ti1-szulfonamid o)-5-(3-pi ridi1)-hexánsav-hidroklorid,op.: 88-9 1°C;
k) 6-(p-klór-f e ni1-szulf onamid o) - 5 - (3-piridi 1) -hexánsav-hidroklorid,op*; 100-103°C;
l) 8-(p-metil-feni1-szulfonamid0)-7-(3~piridi1)~
-oktánsav-hidroklorid, opi ; 152-154°C;
m) 3-(p-nitróf'eni 1-szulf onamido )-7“( 3-piridi 1 )-oktánsav-hidroklorid, op,: 155-158°C;
126
n) 8-(3-piridi1-szulfonamido)-7(3“piridil)-oktánsav, op»: 1O5-1O7°C;
o) 8-( p-anri. no-f eni 1-szulf onatnido)-7“ O-piridi 1)-oktánsav, op. : 134“137°C;
p) 8-(p-karboxi-f eni 1^-szulf onamid o) -7“ (3-piridil) -oktánsav, op,: 154“15ó°C;
q) 8- (p-tri fluor-mati1-feni1-szulfonamido)-7“(3“ -piridi1)-oktánsav^hidroklorid, op. : 110~113°C;
r) 8~ ( o-me ti 1-f eni 1-szulf onamid o) -7- ( 3“piridi 1) -oktánsav-hidroklorid, op.: 135- 139°C;
s) 8-(feni1-szulfonamido)-7“(3-piridil)-oktánsav-amid, op.: 106-10o°C, a megfelelő metilésztérből előállítva ( 19t vegyület), amelyet nyomás alatt metanolos ammóniával kezelünk.
t) metil-8-(f enil-szulf onamido)-7”(3-pii*idi l)-ok- tanoát-hidroklórid, op.: 11O-112°C;
u) 8-(p-fluor-feni1-szulfonamido)-7“(3-piridil)-oktánsav ,
v) 7“(8-kinolini1-szulfonamido)-6-(3-piridil)-hep- tánsav, op,: 193-19ó°C.
20, példa
1,4 éti 1-8-(p-klór-feni1-szulfonamido)-2- Γ5-
-(3-pi.ridil)-pgntil] -2-(atoxi-karbonil)-oktanoát ml
127
6n sósav és 10 ml ecetsav elegyében készült oldatát 23 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot vízzel kezeljük, majd az oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 6,4 pH értékre semlegesítjük. Ezután a vizes oldatot etil-aoetáttal extraháljuk· Az etil-aoetátos extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk· A kapott nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen először etil-acetát eluenssel, majd preparativ vékonyréteg kromatográfia segítségével etil-aoetát/ecetsav 99,5:0,5 eluenssel tisztítjuk, 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2- [5“(3“ -plrldil)-pentill -oktánsavat nyerünk, olajos anyag. NMR-spektrura (CDCU), delta: 7,77 (d, 2H), 7,4 (d, 2Il),
2,85 (t, 2Π), 2,55 (t, 211).
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
300 ml atanolban 5 g apró nátrium darabot oldunk,majd amikor tiszta oldatot kapunk, az oldatba egy részletbe 32,1 g dietil-malonátot adagolunk. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 g 5~bróm-pent-1-őnt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, di e ti 1- p e n t -4 - a ni 1-ma 1 oná t o t kapu n.k.
• · · · * · ··· ·· ··· • * · · · ·
123
16,0 s fenü vegyületet 15,8 g 3“bróm-piridinnel 0,6 g tri-o-tolil-foszfónnal 0,2,5 5 palládium aoetáttal 5θ ml trietil-aminnal és 75 ml aoetonitrillel egyitjük. A reakcióelegyet 22, óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, majd szárazra pároljuk, és e^naradékot éter/viz eleggyel extraháljuk. Az éteres réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen éter eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tovább tisztítjuk, etil-7“(3~piridil)-2-etoxi-karbotttl“hept-6-enoátot kapunk.
1/, g fenti vegyületet 100 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 0,3 g 10 'j-os aktiv szénre felvitt palládiumot adunk, majd az elegyet 3 atm. (3,0*1 bar) hidrogénnyomás alkalmazásával 6 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az etil-acetátot elpárologtatjuk, éti1-7“ -(3wpiridil)-2-etoxi-karbonil-heptanonátot kapunk. 6 g fenti vegyületet hozzácsepegtetünk 1 g nátrium-hidrid 200 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához. Miután a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet 2,5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 3,6 g 6-bróm-kapronitxri.lt adunk hozzá.A reakcióelegyet 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot
129 magnézium-szulfáton megszárl tjuk, leszűrjük és bepároljuk, etil^O-piridi1)-2-etoxi-karbon!1-2-(5-oiano-penti1)-heptanoátot kapunk.
g fenti vegyületet 75 ml ammóniagázzal telített metanolban oldunk. Az elegyet aktivált Raney-nikkel katalizátort adunk, majd 3 atm. (3,04 bar) hidrogénnyomás alkalmazásával 20 óráig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, és a metanolos oldatot bepároljuk· A maradékot etil-aoetátban oldjuk, majd a kapott amin oldatát 5 ml trietil-aminnal és 3 g 4-klór-feni1-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kromatográfia segítségével szlllkagélen éter/hexán 7:3 eluens alkalmazásával tisztítjuk, etil-7“(3-pii,idil)-2-etoxi-karboni 1-2- [6-(p-klór-feni 1-szulf onaraido)-hexi 11 -heptanoátot kapunk, más néven eti1-8-(p-klór-feni1-szulfonaialdo)-2- [5-(3Pi:ridil)-pentil] -2-(etoxi-karbonil)-oktanoát·
1, példa
A 20. példa eljárása szerint 5 bróm-valeronitrilt alkalmazva a 6-bróm-kapronitril helyett az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) (p-klór-fenl 1-szulfonanrído)-2- [5-(3“piridll)-pentil] -heptánsav, ♦ ·<
• · ·
- 130 HMR-spektrum (CDCl^), delta: 7,75 (d, 2Il), 7,43 (d, 211), 2,88 (t, 2ΣΙ), 2,57 (t, 211).
b) 7-/2-nafti1-szulfonamido)-2- β-(3-piridil)-ponti1] -heptánsav,
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 7,53 (m, 3H), 2,9 (t, 3H),
2,55 (t, 211).
22. példa
a) 0,15 S nyers t-butil-( + )-4(R)-8-amino-4-[3-(3-piridil)-propil] -oktanoát 1 ml diklór-metánban. készült oldatához 0,15 ml trietil-amint, majd 0,106 g (0,5 mmól) p-klór-feni1-szulfonil-kloridot, valamint katalitikus mennyiségű 4-dimeti1-amino-plridint adunk. A reakolóelegyet 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel higitjuk. A szerves oldatot 2x15 ml vízzel, majd 15 ml telített sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskormatográfia segítségével 4:6 etil-aoetát/petrolőter eluens alkalmazásával tisztítjuk, t-butil—(+)-4(R)-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4- Í3-(3-piridil)-propil] -oktanoátot kapunk. NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,9 (d, 211), 7,52 (d, 2H),
1,45 (s, 9H).
A kiindulási anyagot az alábbi, eljárás szerint állitjük elő.
131 ml (0,18 mmól) epszilon-kaprolakton 100 ml metanolban készült oldatához 36 ml 5n vizes nátrium-hidroxi· dót adunk, és a kapott elegyet 8 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 200 ml etanolban oldjuk. A kivált osapadékot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban szuszpendáljuk, és 3θ0 ml étert adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük, és a korábbi csapadékkal egyesítjük,
6-liidr oxi-hexánsav-nátriumsót kapunk.
A fenti nátriumsót 200 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 14, 1 £ (0,21 mmól) imidazolt adunk, majd 56,5 g (0,37 mmól) t-buti1-dimeti1-szilil-kloriclot adagolunk. Az elegyet 52 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet 3x300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumot 3x500 ml vízzel, majd 300 ml telített sóoldat talmossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Halványbarna olajos maradékot kapunk, amely t-butil-diraeti 1-szi lí 1-6-1-buti 1-dimeti 1-szi li 1 oxi-hexanoát ·
A fenti szililésztert 600 ml metanolban oldjuk, és 200 uil tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. Ezután az elegyhez 77,65 3 (0,56 mmól) kálium-karbonát 200 ml vizb9n készült oldatát adagoljuk. A kétfázisú rendszert 750 ml 3:1:1 notanol/tatrahidrofurán/viz olegy hozzáadásával
132 * - * · · ♦ · ··* ·· ··» ♦ • ♦ · · · · « homogénné alakítjuk. Ezután az elegyet 1 óráig keverjük, majd kb. eredeti térfogatának negyed részére pároljuk. Ezután jégre öntjük, és pH-értékét vizes nátrium-dihidrogéia -foszfát segítségével 6,3 értékre állítjuk be. A vizes fázist 3^500 ml etil-aoetáttal extraháljuk, ezután az egyesített szerve s fázist 500 ml telitett sőoldattal mossuk. A szerves oldatot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Halványsárga, olajos 6-t-butil-dimetil-szililoxi-hexánsavat kapunk. IR-spektrum (CH2C12^: ^09» 1096 om \
2,71 S (11 mmól) 6-t-butil-dimetil-szililoxi-hexánsav 20 ml toluloban készült oldatához 2,0 ml oxalil-kloridot adunk. Az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és halványsárga olajos savkloridot kapunk.
1,95 5 (11 mmól) (-)-(s)-4-benzil-2-oxazolidinon ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához —78°C-on
4,4 ml (11 mmól) 2,5 mólos,hexános butil-ütium-oldatot csepegtetünk, majd a kapott elegyet 15 percig -78°C-on keverjük. A fant előállított savkloridot a reakoióelegyhez adjuk, előzetesen 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldva. Ezután a -7ö°C-os hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 50 ml telített vizes aunnónium-klor4.d hozzáadásával leállítjuk. Az elagyat 200 ml éterrel extraháljuk,
133 ···· ·· • · • eee • · · e •ν ·· •e » · ···· és a kapott szervas fázist 5θ ml vízzel, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk, és így halványsárga olajos maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfla segítségével 15:85 etil-aoetát/petroléter eluens alkalmazásával tisztítjuk, és sűrű színtelen olajat kapunk, amely (+)-(43)-3- n,-oxo-6,-(t-butil-dimetits2í.liloxi)-hexill -4-benzil-2-oxazolidinon, fcc] 3 +4θ, 13° (12 mg/ml diklór-metánban).
1,2 ml (8,5 mmól) diizopropil-amln 25 ml száraz tetrahidrofuránban készült O°ü-os oldatához 2,8 ml (7,1 mmól) 2,5 mólos,hexános buti1-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 0°C-on keverjük, majd -78°C—ra hütjük. Ezután a reakcióelegyhez 2,88 g (7,1 mmól) (+)-(45)-3- Π’-οχο-ό*-(t-butil-dimetil-szí liloxi^-hexil] -4“benzil-2-oxazolidinon 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A reakolóelegyet 30 percig -7θ°0-οη keverjük, és ekkor 3,1 ml (36, 15 mmól) allil-bromidot adunk hozzá gyors ütemben, majd a reakcióelegyet -10°C-os fürdőbe helyezzük és 2 óráig keverjük. A reakciót telített vizes ammónlum-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel, majd 50 ml telitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Halványsárga olajos maradékot kapunk, amelyet kr ómat ográfia segítségével tisztítunk. Színtelen olajos
134 (+)“3“ Π’“0X0-29 (Rj-alül-ő*-(t-butil-diineti 1-szililoxi )-henrf.il -4(S)-benzil-2-oxazolidinont kapunk, fa] s +52,37° (3,93 mg/ml diklór-metánban).
0, 1 g (0,225 mmól) ( + )-3“f1,-oxo-2,(R)-allil-6*-(t-butil-dirietil-szi liloxi)-hexil] -4(s)-benzi 1-2-oxazolidinon 1 ml száraz tetrahidrofuránban készült 0°C-os oldatához O,16 ml 2 mólos li tium-bróhidríd tetrahidrofurános oldatot adunk. Azután az elegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót telített, vizes aramónium-klőrid oldat lassú hozzáadagolásával leállítjuk, majd pK-értékét 1n sósav segítségével 6-os értékre állítjuk be. Az elegyet azután 100 ml éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist 25 ml vízzel és ezt követően 25 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ni égsz árit juk, leszűrjük és bepároljuk, Olajos maradékot topunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével 1:9 éti 1-aoetát/petinóiét er eluens alkalmazásával tisztítunk.
(-)-2(R)-alü1-6-t-buti1-dimeti1-szililoxi-hexán-1-olt kapunk, fa] = -2,33° (7,5 mg/ml, diklór-metáncán).
hütjük, és 2 ml trietil-amint, majd cseppenként 0,25 ridot adunk hozzá. A hűtőiürdőt eltávolítjuk, ás a reakcióelegyet 2 óráig keverjük, majd. 100 ml éterrel hígítjuk, és kétszer 50 ml vízzel, majd. 50 ml telitett sóoldattal mossuk. A szerves fázist rnegszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga, olajos anyagot kapunk, amely mezilát-származék.
A nyers mezilátot 10 ml acetonban oldjuk,és nitrogén atmoszférában 4 csepp piridint adunk az oldathoz. Ezt követően 2 g nátrium-jodidot adunk az elegyhez, és az elegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml éterrel hígítjuk, 50 ml vízzel, 50 ml vizes, 10 £-os nátriuni-tioszulfét-oldat-
és 50 ml telitett sóoldattal mossuk.
A szerves fázist ezután megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk.
Halványsárga, olajos anyagot kapunk, amelyet kromatográ fia segítségével 3 : 97 etilacetát/petroléter eluens alkalmazásával tisztítunk (+)-5(S)-allil-6-jód-l-t-butil-dimetil-szililoxi-hexánt kapunk színtelen, olajos anyagként.
= + 2,34° (9,8 mg/ml diklór-metánban).
Ο,ββ ml (4 mmól) izopropil-ciklohexil-amin
2,5 ml száraz tetrahidrofuránban készült, 0°0-os oldatához 1,2 ml (3,0 mmól) 2,5 mólos, hexsnos butil-litium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig 0°C-on keverjük, majd. -78°C-ra hütjük. Ekkor 0,4 ml (3,0 mmól) • ·
- 136 - t-butil-acetátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig -78°0-on keverjük. Ezt követően 0,53 g (1,5 mmól) (+)-5(S)-allil-6-jód-l-t-butil-dimetil-szililoxthexán 2,5 ml hexametil-foszforsav-triamidban és 1 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióedényt -25°C-os fürdőbe helyezzük. A reakcióelegyet hagyjuk fürdőben 0°C-ra melegedni, és ekkor a reakciót 15 ml telitett, vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 150 ml éterrel extraháljuk, és a szerves fázist kétszer 50 ml vizzel, majd 50 ml telitett sóoldattal mossuk.
A szerves fázist ezután megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Olajos terméket kapunk, amelyet 3 : 97 etil-acetát/petroléter eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. T-butil-(+)-4(S)-8-t-butil-dimetil-szililoxi-4-allil-oktanoátot kapunk. MS: 371,315.
0,37 g. (1,0 mmól) t-butil-(+)-4(S)-8-t-butil-dimetil-szililoxi-4-allil-oktanoát 1 ml trietil-amin és 1 ml acetonitril elegyében készült oldatához 0,014 g palládium(II)-acetátot adunk, majd 0,105 g (0,35 mmól) tri-o-tolil-foszfint és 0,12 ml (1,25 mmól) 3-bróm-piridint adagolunk. A reakcióelegyet 36 óráig 125°C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml éterrel hígítjuk, 15 ml vizzel és 15 ml telitett sóoldattal mcs suk.
• · · ··
- 137 A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot 3 : 7 éter/hexán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk.
T-butil-(+)-4(S)-8-t-butil-dimetil-szililoxi-4-[3-(3-piridil)-prop-2-enil]-oktanoátot kapunk.
1IMR (CDC13), delta: 6,27 (m, 2H), 3,5 (t, 2H).
0,381 g t-butil-(+)-4(S)-8-t-butil-dimetil-szililoxi-4-[3-(3-piridi3)-prop-2-enil]-oktánost 15 ml etil-acetátban készült oldatához 50 mg 10 #-os aktívszénre felvitt palládiumot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 atmoszféra (3,04 bar) hidrogénnyomás alkalmazásával 18 óráig hidrogénezzük. Ezután az elegye ^leszűr jük, bepároljuk és kromatografáljuk. 4 : 6 éter/hexán eluenst alkalmazunk. T-butil-(+)-4(R)-8t-butil-dimetil-szililoxi-4-[3-(3-piridi])-propil] -oktanoátot kapunk színtelen, olajos anyagként.
IR (CH2C12): 1722, 1461 cm-1.
0,32 g (0,7 mmól) t-butil-(+)-4(R)-8-t-butil-dimetil-szililoxi-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktanoátot tartalmazó gömblombikba 4 ml 1 normál tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 10 ml telitett, vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet 75 ml etil-acetáttal * · « ·
- 138 extraháljuk. A szerves fázist 10 ml vízzel, 10 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután leszűrjük és bepároljuk. Halványsárga, olajos maradékot 8 : 2 etil-acetát/petroléter eluens alkalmazásával, kromatografia segítségével tisztítjuk. Színtelen, olajos t-butil-(+)-4(R)-8-hidroxi-4-[3-(3-piridil)-propil] -oktanoátot kapunk.
[a]p^ = + 2,2° (15 mg/ml diklór-metánban).
0,225 g (0,67 mmól) t-butil-(+)-4(R)-8-hidroxi-
4-[3-(3.-piridil)-propil]-oktánost 1 ml száraz diklór-metánban készült oldatához 0,5 ml trietil-amint adunk.
Az oldatot 0°C-ra hütjük, majd 0,077 ml (1,0 mmól) metil-szulfonil-kloridot adunk hozzá.A reakcióelegyet óráig keverjük, ezután 75 ml éterrel hígítjuk, majd kétszer 5 ml vízzel és egyszer 5 ml telitett sóoldat tal mossuk. A szerves fázist megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk, A kapott sárga, olajos anyagot, amely a 8-mezilát-származék, juk.
A fent kapott mezilát 1 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 0,13 g (2,0 mmól) nátrium-azidot adunk, és az elegyet 15 óráig szobahőmérsékleten, majd 3 óráig 60°0-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml éterrel hígítjuk, és kétszer 10 ml vízzel, majd 10 ml telitett sóoldattal mossuk.
• ·
- 139 • · · · · • «·· ·· ··· · ······ · ·
A szerves fázist megszáritjuk, leszúrjuk és Lepáróljuk. 0,2 g olajos anyagot kapunk, amelyet 3 : 7 etil-acetát/petroléter eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. Színtelen, olajos t-butil-(+)-4(i3)-8-azid.o-4-[3-(3-piriCLÍl)-propií-oktanoátot kapunk.
13. (CH2C!l2j: 2,099, 1722 cm”1.
0,169 g (0,469 mmól) t-butil-(-i-)-4(R)-8-azicLo
-4-[3-(3-piridil)-propil]-cktanoát 1,2 ml tetrahidrofuránban készült g trifenil-foszfint és 0,020 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,01 g trifenil-foszfint és 1 csepp vizet adunk hozzá. Az elegyet 6 óráig tovább keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát eluens alkal mazásával kromatográfiásan tisztítjuk; igy a trifenil-foszfint és a trifenil-foszfin-oxidot az elegyből eltávolítjuk. A terméket ezután 10 : 1 metanol/trietil
-amin eluens alkalmazásával eluáljuk, és t-butil~(+)-4(R)-8-amino-4-[3-(3-piridil)-propil] -oktanoátot kapunk.
b) Hasonló eljárással t-butil-(-)-4(S)-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(3-(3-piridil)-propil]-oktanoátot állítunk elő.
• · * *
- 140 -
c) Hasonló eljárással metil-6-(p-klór-fenil-
-szulfonamido)-2-[3-(3-piridil)-propil] -hexanoátot állítunk elő.
A 22c.) példa kiindulási anyagát az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.
11,540 1 acetonhoz száraz, porított kálium-karbonátot adagolunk (1944 g). Ezt követően az elegyhez 1,0 kg metil-2-oxo-ciklopentán-l-karboxilátot adunk. A reakcióélégyhez 10 perc alatt 936,2 g allil-bromidot adunk. Ezután az elegyet 5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztillációval’tisztitjuk. Metil-l-allil-2-oxo-ciklopentán-l-karboxilátot kapunk. Fp.: 66 - 6s°C/O,45 Hgrnrn (0,60 mbar).
1100 ml előzetesen ammóniagázzal telitett, jeges fürdővel hütött metanolhoz 1,1 kg metil-l-allil-2-oxo-ciklopentan-l-karboxilátot adunk. A reakcióelegyet először jeges fürdő hőmérsékletén, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Közben folyamatosan ammóniát vezetünk az elegybe. Ezután az elegyet bepároljuk, és igy kiindulási anyag, valamint 5-metoxi-karbonil-okt-7-énsav-amid, valamint metil-5-metoxi-karbonil-okt-7-enost elegyét kapjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk, és a kívánt diészter és észter-amid
Λ 9
- 141 keverékét kapjuk. A keverék 25 g-nyi részletét 40 perc alatt 23»6 g tionil-kloridhoz csepegtetjük. Az elegyet ezután 30 percig 80°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd nagyvákuumban desztilláljuk.
5-metoxi-karbonil-okt-7-én-nitrilt kapunk.
23,5 g 5-metoxi-karbonil-okt-7-én-nitril,
20,07 g 3-bróm-piridin és 0,79 g tri-o-tolil-foszfin 200 ml 2 : 1 acetonitril/trietil-amin elegyében készült keverékét nitrogén áram alatt félóráig szobahőraérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 0,27 g palladium-acetátot adunk, majd 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk és keverjük. Az elegyhez további 0,13 g pallá dium-acetátot adunk, majd ismét 20 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel, majd 3 normál sósavval mossuk. A savas extraktumot etil-acetáttal mossuk, majd 8-9 pH-jura lugositjuk. A lugositást vizes ammóniával végezzük. A lúgos elegyet ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot megszorítjuk és bepároljuk. 5-metoxi-karbonil-8-3-piridil-okt-7-én-nitrilt kapunk.
- 142 -
8,7 g 5-metoxi-karbonil-8-(3-piridil)-okt-7-én-nitril és 4,35 g 5 £--os alumínium-oxidra felvitt ródium-katalizátor elegyét, amelyet ammóniával telitett 87 ml metanolban készítünk (7,4 normál), körülbelül 6 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Amenynyiben szükséges, az elegyhez további katalizátort adunk. Ezután a reakcióelegyet feldolgozzuk, és metil-6-amino-2-[3-(3-piridil)-propil]-hexanoátot kapunk.
23. példa
a)
0,136 g (0,26 mmól) t-butil-(4-)-4(E)-8-(p
-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]
-oktánost 1 ml metanolban készült oldatához 0,6 ml normál nétrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet egyesitett szerves
A szerves oldatot leszűrjük és bepároljuk. A kapott színtelen, szilárd anyagot vákuumban megszáritjuk.
• · (+) -4 (R)-8-(p-klór-fenil-szulfonamido )-4-[3-(3-piridil) -propil] -oktánsavat kapunk.
Op.: 106 - 1C9°C.
[a]|5 - 0,59° (10 mg/ml metilén-kloridban).
Hasonló eljárással (- ) -4 (S ) - 8 - (p -ki ór -f e ni 1 -szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil] állítunk elő.
HI.IR (ODCl-j), delta: 7,83 (d
2,3 (t, 2H).
OT.T >
J
c) Hasonlóan, a fenti eljárás szerint rácéin
S-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil] -oktársavat állítunk elő.
*
Op.: 114 - 116 0 (az 5a.) példa szerinti vegyület).
- 1¾¾
24. példa
0,313 g 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3
-(3~piridi])-propil] -oktánsav és 10 ml tionil-klorid elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a felesleg tionil-kloridot elpárologtatjuk
A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatót jeges fürdovel lehűtjük. Ezután az oldaton 1 órán át ammóniagézt buborékoltatunk keresztül. A kapott leszűrjük és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot oszlop-kromatográfia segítségével etil-acetát/metanol (9:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott olajos anyagot éterből kristályosítjuk, és 8-(p-klór
-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktén amidot kapunk
- 145 -
25. példa
0,312 g metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)~propil]-oktanoát [4a.) példa szerinti vegyület] 5 ml izopropanolban készült oldatéhoz katalitikus mennyiségű'nátrium-hidrid 1 ml izopropanolhan készült oldatát adjuk. Az elegyet 13 óráig vissza!olyatás mellett forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot telitett ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Világos, olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével etilacetát/hexán (2 : 3) eluens alkalmazásával tisztítunk. Világos, olajos izopropil-8-(p-klór-fenil-szulíonamido)-4-(3-(3-piridil)-propil]-oktanoátot kapunk.
26. példa
0,378 g 2,2-dimetil-píopanol 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,003 ml 2,5 mólos butil-litium-hexános oldatot adunk. Ehhez az oldathoz 0,332 g metil-8-(p-klór-íenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propilj-oktanoátot adunk, majd a keveréket 20 óráig vissza!olyatás mellett iorraljuk. A reakciót 3 ml telitett
- 146 aiamónium-klorid. hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet háromszor 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett, szerves extraktumokat megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Tiszta, olajos anyagot kapunk, amelyet preparativ vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítunk. Halványsárga, olajos 2,2-dimetil-propil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktanoátot kapunk.
27. példa
a) A 14. példa szerinti etil-s-amino-3-[4-(3-piridil)-butil]-okt-2-enoátot para-klór-fenil-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, a 14. példa szerinti eljárással, és etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-3-[4-(3-piridil) -butil] -okt-2-enoátot állítunk elő.
b) Az 5. példa szerinti eljárással az etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-3-[4-(3-piridil)-butil]-okt-2-enoátot hidrolizáljuk, és 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-3-[4-(3-piridil)-butil]-okt-2-enosavat állítunk elő.
lliffi (CDCip, delta: 7,77 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,2 (d, 2H).
- 147 -
28. példa
0,218 g metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(2-metil-szulfoniloxi-etil)-oktanoát 2 ml dimetil-formamidban készült oldatához 0,101 g imidazolt adunk, majd az elegyet 8 óráig 100°C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 20 ml vízzel mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat preparativ vékonyréteg-kromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával olajos m e t i1-8-(ρ-kiér-f eni1-s zul fonamido)-4-(2-(1-imidazolil)-etil]-oktanoátot kapunk.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással ál· Htjuk elő.
-40°C-on egy lombikban 75 ml ammóniát cseppfolyósítunk. A cseppfolyós ammóniához 5 g (28 mmól) p-(4-hidroxi-butil)-anizol 25 ml etanolban készült oldatát adjuk. Az elegyhez 1 óra alatt 2,76 g (0,12 mmól) nátriumot adunk apró részletekben. A kékszinü oldatot 10 percig -40°0-on keverjük, miközben az oldat fehér csapadék keletkezése közben a színét elveszti. Ezután a reakciót 5,88 g szilárd ammónium-klorid hozzáadásával, majd 25 ml viz hozzáadásával leállítjuk. Az oldószert nitrogén áram segítségével
- 148 elpárologtatjuk, majd a maradékot telített sóoldatba öntjük, és az elegyet négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk. l-metoxi-4-(4-hidroxi-butil)-ciklohexa-l,4-diént kapunk, olaj formájában.
4,76 g 1-metoxi-4-(4-hidroxi-butil)-ciklohexa-1,4-dién 75 ml kénsavban készült najd kétszer egyesített szerves extraktumot mossuk telített nátrium-hidrogén4,63 g 4-(4-hidroxi-butil)-ciklohex-3-en-l-on 130 ml acetonban készült oldatéhoz 0,46 g 10 £-os aktívszénre felvitt palládiumot adunk, és a szuszpenziót 3 atmoszféra (3,04 bar; hídrogénnyomás alkalmazásával 3 óráig hidrogénezzük.
elpárologtatjuk, az oldatot szárazra pároljuk, és olajos
4-(4-hidroxi-butil)-ciklohexanont kapunk, olaj os anyagként, • ·<
4,47 g 4-(4-hidroxi-butil;-ciklohexanon 80 ml diklór-metánban készült oldatához 6,81 g 80 - 85 #-os • · · * · · · • ··· ·* ·»· · ··»··· ··
- 149 m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 3 őrsig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót telitett, vizes nátrium-szulfit-oldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 10 #-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatmegszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Átlátszó, olajos
4-(4-hidroxi-butil)-epszilon-kaprolaktont kapunk
3,53 g 4-(4-hidroxi-butil)-epszilon-kaprolak tón 14 ml diklór-metán és 14 ml tetrahidrofurán eleamidot, majd 7,44 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 0,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan, hűtés közben, 6,1 ml dietil-azodikarboxilátot adunk hozzá.
A beadagolás után a hűtőfürdőt
juk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten kever jük. A reakcióelegyet bepároljuk, és 4-(4-(p-klór-fenil-szulfonamido)-butil]-epszilon-kaprolaktont kapunk.
A fenti maradékot 100 ml metanol és 60 ml normál nátrium-hidroxid elegyében oldjuk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízben « · « «Μ ·« · · ·
- 150 oldjuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, és háromszor 10 ml vízzel mossuk. Az egyesitett vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetát/éter (1:1) eleggyel mossuk, majd 5,0 plí-értékre savanyítjuk. Ezután a vizes fázist háromszor 50 ml diklór-metsnnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Olajos 8-(p-klór-fenil-szulfonamicb)-4-(2-hidroxi-etil)-oktansavat kapunk.
3,55 g fenti terméket 80 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 1,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk.
óra elteltével a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd egyszer 300 ml, és kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen, gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. Sárga, olajos metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(2-hidroxi-etil)-oktanoátot kapunk.
0,174 g metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamick^-4-(2-hidroxi-etil)-oktanost 2 ml diklór-metánban készült oldatát 0°C-ra hütjük, és 0,1 ml trietil-amint, majd 0,042 ml metil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. 1 óra elteltével a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a szerves fázist megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Olajos metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(2-metil-szulfoniloxi-etil)-oktános tót kapunk.
··«· ·· <· ♦ • ···
Ορ.ί 57 - 5s°C.
31. példa
0,815 g metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)ké szült oldatához
3,5 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 60 sékleten keverjük, majd az oldószert
A maraextrahélj uk, majd szárítjuk, leszűrjül8-(p-klór-fenilV-Ί
| Op.: 77 - 79°C. | |
| A termőket még | kétszer ace' |
| juk, és igy az | op. s9 - 91 |
| 32. példa | |
| 0.-545 | g 3-piridil |
οπ ο
-klorid o ml t e t r ahi dr o f un
454 s
153 metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(formil-metil)-oktanoát 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá· A keveréket 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telitett ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd a keveréket etil-acetáttal (háromszor 15 ml) extraháljuk. A szerves extraktumot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A sötétszinü maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk, és világossárga, olajos metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-2-propenil]-oktanoátot kapunk. A termék ciszés transz-izomerek keveréke, a fő komponens cisz-izomor. A fenti terméket 5 ml diklór-metánban oldjuk egy kristályosító csészében, és az oldatot 5 óráig UV fénynyel besugározzuk. A szerves fázist diklór-metánnal hígítjuk, és vizes nátrium-tioszulfáttal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk, és világos, olajos anyagot kapunk, amely körülbelül 1 : 1 arányú cisz- és transz-izomer keverék.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
0,47 ml dimetil-szulfoxid 19 ml diklór-metánban készült oldatát -70°C-ra hütjük, és 0,41 ml oxalil-kloridot adagolunk hozzá, igen lassú ütemben.
154
Az oldatot 15 percig -70°C-on keverjük, majd lassan 0,38 g metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(2-hidfoxi-etil)-oktanoát (28. példa szerinti vegyület) 1 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 15 percig -60°C-on keverjük, majd 1,9 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. Sárga, olajos maradékot kapunk, amelyet éterben oldunk, majd az oldatot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-k-(f ormil-metil)-oktanoátot kapunk.
33· példa
0,097 g metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-2-propenil]-oktánost 1 ml dioxán és 0,45 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid elegyével készült oldatát 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0,45 ml 1 normál sósavval megsavanyitjuk, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldolgozzuk, és a szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Halványsárga, olajos anyagot kapunk, amelyet
155 ml t-butanolban oldunk, és 1 ekvivalens kálium-t-butoxid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet fagyasztva szárítjuk, és igy a 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-2-propenil]-oktánsav káliumsóját kapjuk. Körülbelül 1 : 1 arányú ciszás transz-izomer keverék.
34. példa
a) 34 mg 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(3-(3-piridil)-2-propenil]-oktánsav 2 ml etanolban készült oldatához 5 mg aktivszénre felvitt 10 $-os palládium katalizál őrt adunk. Az elegyet 1 atmoszféra (1,01 bar) hidrogénnyomás alkalmazásával 48 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrt csapadékot oldószerrel mossuk, majd a szerves oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot vékonyréteg-kromatográfia segítségével petroléter/etil-acetát/ecetsav (80 : 18 s 2) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az 5a. példa szerinti 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(3-(3-piridil)-propil]-oktánsavat kapunk.
b) A 32., 33* és 34a. példákban leirt eljárások szerint 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(3-(4-metil-3-piridil)-propil]-oktánsavat állítunk elő. Op.s 61 - 71°C.
156
35. példa
a) 0,34 g metil-8-amino-2,2-dimetil-4-[3-
-(3-piridil)-propil]-oktanoát 5 ml száraz diklór-metánnal készült oldatához katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint, majd 0,2 ml trietil-amint adunk. Az elegyet 0°C-ra hütjük, majd 0,208 g (0,96 mmól) p-klór-fenil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 48 óráig keverjük. Ezután a keveréket diklór-metánnal hígítjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vizzel, és végül telitett sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A sárga, olajos anyagot gyorskromatográfia segítségével 1 : 1 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. így metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2,2-dimetil-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktanoátot kapunk.
IR (CH2C12): 3381, 1729, 1164 cm1.
NMR (CDCip, delta: 3,57 (s, 3H), 2,9 (q, 2H),
2,53 (t, 2H), 1,12 (s, 6H).
157
b) Hasonló eljárással luetil-S-Íp-klór-feni 1-szulf onanri.do)-2-metil-4·· r3*(3piridil)-propil] -oktanoátot állítunk elő,
A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.
8,77 S (47 mmól) 4“(4-hidroxi-butil)-epszilíln-kaprolaktám (28. példa szerinti vegyület) 52 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 6,16 g (90 mmól) imidazolt, majd 11,1g (71 mmól t-butil-dimetil-szilil-kloridot (97 iá-ős tisztaságú) adunk,majd az elegyet 16 óráig keverjük. A reakcióeleget ezután vízbe öntjük, kétszer éterrel extraháljuk, majd a szerves extraktuiuot kétszer Vízzel, telített sóoldattal mossuk,megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajos terméket gyorskromatográf!a segítségével 3:2 hexán/éter eluens alkalmazásával tisztítjuk, és ólajosj4-(4“t-butil-dimetil-szililoxi-butil)-epszi- ·—S lon-kaprolaktont kapunk, ΙΦίΰ-spektrum (CDCl^),delta: 4“4,3 (m, 2H), 3,6 (t, 2Π),
0,88 (s, 9H).
14,3 ml (0,1 mól) diizopropil-amin 170 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 37 ml (93 mmól)
2,5 mólos n-butillitium hexános oldatot csepegtetünk. Az oldatot 15 percig keverjük, majd lassan 13,86 g (46,1 mmól) 4“(4“t-butil-dimetil~szililoxi-butil)-.epszilonkaprolakton 68 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát
158 adagoljuk hozzá. A sárga oldatot fél óráig szobahőmérséklet ön keverjük, majd gyorsan 19 ml (0,3 mól) metil-jodidot adunk hozzá. Az exoterm reakciót vizes hütőfürdő segitségével szabályozzuk. A reakcióelegyet 3 óráig keverjük, majd a reakciót telitett vizes aramónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, majd telitett sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük, bepároljuk és kromatográfia segítségével 3:2 hexán/éter eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2-metil-4“(4t-butil-dimetil-szililoxi-butil)-epszilfln-kaprolaktont kapunk.
NMR (CDC1 ), delta: 4-4,4 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 1,2 (d, 3H), 0,88 (s, 9H).
A vegyületet a 2,2-dimeti1-analóggal korábban leírt eljárás szerint metil-8-amíno-2-metil-4~ Í3(3~piridil)-propil] -oktanoát származókká alakítjuk.
ml ¢65 mmól) díizopropil-amin 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 26 ml 2,5 mólos butil-lititum hexános oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 15 percig keverjük. Az oldathoz lassan 10,11 g (32 mmól)
2-me ti 1-4-( íi-t-buti 1-dirne ti 1-szilil oxi-butil )-epszubnkaprolakton 48 ni száraz tetrahidrofuránban készült ol~ datái3ádjuk, A reakcióelegyet 35 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 14,0 ml (0,22 mól) metil-jodidot adunk hozzá » «
159 - a
gyors ütemben, miközbenTlombikot vízfürdővel hütjük. Az elegyet 3,5 óráig keverjük, majd a reakciót telitett aimnónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, és reakcióelegyet éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A sárga olajos anyagot szilikagélen kromatográfia segítségével 3:2 hexán/éter eluens alkalmazásával tisztítjuk. A nyersterméket másodszor szilikagélen kromatográfia segítségével 4:1 hexán/éter eluens alkalmazásával tisztítjuk, és igy 2,2-diraetil-4“(4~t“hutil-dimetil-szililoxi-butil)-epszilfln-kaprolaktont kapunk.
NMR (CDCip, delta: 4,32 (t, 2H), 3,6 (t, 2Η), 1,3 (d, 6h),
0,83 (s, 9H).
2,35 g (7,2 mmól) 2,2-diraetil-4“(4“t~butil-dimetil-szililoxi-butil)-epszilfin-kaprolakton 22 ml metanolban készült oldatához 0,36 g (7,2 nnnól) nátrium-metoxidot adunk,majd az elegyet 2,5 óráig keverjük. A reakciót telitett vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk.
Olajos meti1-2,2-dimetil-4(2-hidroxi-etil)-8-(t-butil-dimetil-szililoxi)-oktanoátot kapunk.
NMR (CDC13), delta: 3,67 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 4H), 1,3 (s, ÓH), 0,89 (s, 9H).
160
3,4 al (48 mmól) dimetil-szulfoxid 14θ ni száras diklór-metánban készült oldatához ~78°C-on 3,0 ml (35 mmól) oxalil-kloridot csepegtetünk.Az oldatot 15 percig keverjük, majd, lassan 2,57 g (7, 1 mmól) metil-2,2-dimetil-4“(2-hidroxi-etil)-8-(t-butil-dimetil-szi liloxi )-oktan oá t 20 ml száraz diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 15 percig -60°C-on keverjük, majd 15 ml (0, 11 mól) trietil- amint adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd diklór-metánnal liigitjük. A reakcióelegyet telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután megszáritjuk, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben oldjuk, majd az-oldatot vizzel mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk, iaetil-2,2-dimetil-4*“formil-metil-8-(t-buti1-dimeti1-szililoxi)-oktanoátot kapunk.
KW (CDC13), delta: 9,8 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,2 (s, ÓH), °,89 (s, 9H).
8,8 g (22,6 mmól) 3-piridil-nietil-trifenil-
-foszfónium-klorid 4θ ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához O°C-on lassan 9,0 ml (22,5 mmól) 2,5 mólos hexános buti1-litium-oldatot adagolunk. A kapott sötétvörös oldatot fél óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan 3,23 g (9 mmól) meti1-2,2-dimetil-4-formil-metil-8-(t-buti1-dimeti1-szilíloxi)-oktanoát 10 ml száraz tetra• · · · · * · • *♦· ·< ··* · ~ 161 “ hidrofúránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet óráig keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, majd a kapott csapadékot leszűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 1:1 hexán/éter eluens alkalmazásával tisztítjuk, metil-2,2-dimetil-4“ [3”(3“ρίι·ίΰί1)-2-ρτορθηί1] -8-(t-butil-dimetil-szililoxi)-oktanoá tot kapunk.
N2-ÍR (CDC13), delta: 5,7-6,4 (m, 2H), 3,63 és 3,60 (2 s, 3H), 1,2 és 1, 15(2 s, 6H).
1,83 g metil-2,2-dimeti1-4 [3~(3“piridil)-2-propenil] -8-(t-butil-dimetil-szililoxí)-oktanoát 50 ml etanolban készült oldatához 0, 18 g aktív szénre felvitt 10 'ó-os palládium-katalizátort adunk. Az elegyet 3 atm. (3,04 bar) hidrogénnyomás alkalmazásával Parr készülékben 7,5 óráig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűr jük,'Jpajd etanollal mossuk. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, és olajos metíl-2,2-dimetil-4~f3“'(3*Piridil)-propiÍi-8-(t-butil-dimetil-szililoxí)-oktanoátot kapunk.
NMR (CDC13) delta: 3,58 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,13 (s, ÓH).
β ·
- 162 -
1,85 g (4,2 mmól) metil-2,2-dimeti1-4- f3(3“pi ridil)-propil] -8-(t-butil-dimetil-szililoxi )-oktanoát 2 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 4,8 ml (4,8 mmól) 1 mólos tetra-butil-amaónium-fluorid tetrahidrofurános oldatot adunk, majd az elegyet 1 óráig keverjük. A reakciót tolitett ammónium-klorid oldat^hozzáadásával leállításával, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telitett sóoldattal mossuk, leszűrjük, megszorítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 4:1 etil-acetáttal hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Olajos, meti1-2,2-dimetil-4- r3“(3-piridil)-propil] -8-hidroxi-oktanoátot kapunk. NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,59 (s, 3H), 3,6 (m, 2H),
2,58 (t, 2H), 1,21 (s, ÓH).
1,28 g (4 mmól) metil-2,2-dimetil-4- Í3“( 3-piridi 1)propilj-8-hidroxi-oktanoát 20 ml diklór-metánban készült oldatához 0°C-on, 0,9 ml (6,5 mmól) trietil-amint, majd
0,4 ml (5,2 mmól) metil-szulfonil“kl°ridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra elteltével diklór-metánnal hígítjuk, majd telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vizzel és végül telitett sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk, olajos metil-8-metll-szulfoniloxi-2,2-dimetil-4“ f3“(3“Piridil)-propil] -oktanoátot kapunk.
·
- 163 Az előállított nyerslésztert 20 ml száraz dimetil-formamídban oldjuk, majd 0,61 g (9,4 nnuól) nátrium-azidot adunk hozzá, és az elegyet 16 óráig 60°C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd telitett sóoldattal mossuk, raegszári t juk, leszűrjük és bepároljuk, olajos metil-8-azido-2,2-dinietil-4- Γ3” -(3-piridil)-propil] -oktanoátot kapunk.
1,29 g fenti nyers azidot 7 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, majd 0,82 g (3,1 mmól) trif eni 1-f oszfint és ezt követően két forrkövet és 0,08 ml (4,4 mmól) vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 óráig keverjük. Ekkor további 0,82 g trifenil-f oszfint és 0, G8 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet további 5 óráig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen először etil-acetát eluens alkalmazásával és a nem poláris szennyeződések eltávolításával, valamint a trifenil-foszfin eltávolításával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ezután az eluenst 9:1 netanol/trietil-amin alegyre csaréljük, és igy olajos ma ti 1-8-ami no-2,2-dirneti 1-4” f3“ ( 3”piridi 1) -pr opi 1] - oktanoátot kapunk.
I&ÍR (CDC13), delta: 3,59 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,13 (s, 611).
A “ 164“ ·« *·»··♦ « ··· ·· ·*· · • · · * · · ·
36. példa
a) Q, 357 S (0,72 mmól) meti1-8-(p-klór-feni1-szulfonamido)-2,2-dimetil-4“ [3“(3-piridil)-propil) -oktanoát 3° ml metanolban készült oldatához 2,Zt ml (2,4 mmól) 1n vizes nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet 22} óráig visszafolyatás mellet forraljuk. Ekkor az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vizben oldjuk. A vizes oldatot éterrel mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét 1n sósav segítségével
6-értékre állítjuk be. A kapott elegyet háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizzel, majd telített sóoldattal mossuk, megszáritjuk és szárazra pároljuk. A kapott 8-(p-klór-fení1-szulfonamido)-2,2-dimetil-4- l'3“(3-piridil)-propil] -oktánsavat (op. : 114-115°C) metanolban oldjuk, majd 1 ekvivalens metanolos nátrium-hiőr oxid oldattal reagáltatjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott habos maradékot hexánnal eldolgozzuk. A kapott fehér szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, és nátrium-só származékot kapunk.
NMR- spektrum (CűCl), delta:2,93 (t, 2Ií), 2,63 (t, 2H),
1,15 (s, óll).
b) Hasonló eljárással a 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2-metil-4~ Í3~(3“piridil)-oktánsav-nátriumsót a nátrium-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2-metil-4- Γ3“(3“ -piridil)-propil] -oktanoátát állítjuk elő.
»··· ·· 4· ·· *· • ·«·<«· • ··· ♦· ··» · • · » · · · · ·
165 “ 1H-NMR-spektruni (CD^OD), delta: 7,8 (d, 2H), 7,55 (d, 2I-I), 2,82 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,32 (a, 1H),
1,05 (d, 3H).
37. példa
0,2 19 g etil-8-amino-4- [3“(3-piridil)-propil] ~3~ tiaoktanoát 1,5 ni diklór-metánban készült oldatához néhány kristály Z;-dimetil-aiaino*piridiiit,uiajd 60 yul trietil-amint adunk. Ezt követően 0,068 g p-klór-fenil-szulfonil-kloridot adunk az elegyhez, majd azt 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket éterrel hígítjuk, majd telített vizes nátriurj-hídrogén-karbonát oldattal mossuk. Az éteres réteget megszáritjuk, leszűrjük és bppároljuk, sárga olajos maradékot kapunk, amelyet 3:2 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk, olajos etil-8-(p-klór-feni1-szulfonamido)-/’- Γ3—(3— piridil)-propíl] -3“tia-óktanoátot kapunk·
NMR (CDC1 ), delta: 8,0 (d, 211), 7,55 (d, 2H), 3,15 (s, 2H);
a Vegyület (X) általános képletű vegyület, ahol az általános képi-ötben X jelentése kénatom, Ar jelei tése p-klór-fenil-csoport, Hét jelentése 3-piridilcsoport és R^ jelentése etoxiosoport.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
• · ····«« • ··· ·· ··· · • · · a · · ·
- 166 “
8,5 S 5“hexán-1-ol 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 14 sál dihidropiránt, majd 0,5 S paratoluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk. Az elegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (telitett) mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk.
A kapott olajos maradékot szilikagélen hexán/éter (18:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 6-(2-tetrahidropiranil-oxi)-hex-1-ént kapunk·
NMR-spektmim (CDCl^),delta: 5,85 (m, 1H) , 4,6 (széles 1H) .
11,57 g ó-(2-tetrahidropiranil-oxi)-hex-1-én
200 ml diklór-metánban készült oldatához 10,8 g m-klór-perbenzoesavat adunk, majd az elegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakoiót telített,vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával, majd telített nátrium-szulfit oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az átlátszó olajos anyagot kromatográfia segítségével szilikagélen hexán/éter (4:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,2-epoxi-6—(2-tetrahidropiranil-oxi)-hexánt kapunk. IR-spektrum (CH2CJI2): 1450, 1135, 1033 cm”1.
9,95 g (50 mmól) 1J2-epoxi-ó-(2-tetrahidropiraniI-oxi)-hexán 50 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához
167
5,2 g (51 mmól) 90 J~os litium-acetilid-etilén-disimin komplexet adunk, majd a reakcióelegyet 18 óráig szobahőmérsékleten. keverjük. A reakciót 0°C-on 100 ml telitett ammónium-klorid és 100 ml telített sóoldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet ezután kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot megszárítjuk, leszűrjük és bapároljuk. A sárga olajos anyagot kromatográfia segítségével szilikagélen hexán/éter (7:3) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 4-hidroxi-8-(2-1 e trakidropirani1-oxi)- 1-oktint kapunk.
TR-spektrum (CH^ClIp): 3584, 3304, 2114 cm \
5,84 S (25,8 mmól) 4~hidroxi-8-(2’”tatrahidropiranil-oxi )-1-oktin, és 4,7 ml dietil-amint, valamint 10 ml (100 mól) 3“bróm-piridin 0,032 g réz(l)-jodid és 0,187 S bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ΣΣ)-klorid alegyét szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres fázist telitett,vizes, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vizzel majd telitett sóoldattal mossuk. A szervas oldatot megszorítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajos maradékot kromatográfia segítségével éter eluens alkalmazásával tisztitjuk. 1-(3-piridil)“4“hidroxi-8-(2-tetraliidropiranil-oxi)- 1-oktint kapunk.
KMR-. spektrum (CDCl^), delta: 4,6 (széles, 1H), 2,6 (2, 211).
168
7,36 g (24 mmól) 1-(3“piridil)-4“hidroxi-8-(2-tetrahidropiranil-oxi)- 1-oktin 100 ml etanolban készült oldatához 0,74 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátort adunk. Az elegyet Parr készülékben 3 atm. hídrogénnyomás (3,04 bar) mellett 8 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, majd etanollal mossuk, Az egyesített szürletet bepároljuk, és 5hidroxi -8-(3-piridil)- 1-(2-tetrahidropiranil-oxi)-oktánt kapunk. NMR-spektrum (CDCl^), delta: 4,4 (széles s,1H), 2,67 (t, 2H),
0,405 g (1,3 mmól) 5-hidroxi-8-(3-piridil)-1-(2-tetrahidropirani1-oxí)~oktán 8 ml metilén-kloridban készült oldatához néhány kristály 4“dimetil-amino-piridint, majd 0,5 ml (3,6 mmól) trietil-amint és 0,5 g (2,6 mmól) para-toluol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd éterrel hígítjuk. Az éteres fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük, és bepácoljuk. A sárga olajos maradékot krómatográfia segítségével szilikagélen éter/etil-acetát (4í 1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 5~toziloxi-8-(3-pirídil)-1-(2-1e trahidropirani1-oxi)-oktánt kapunk.
MMR-spektrum (CDCl^), delta: 7,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H),
2,45 (s, 3H).
169
0,125 ml (1,’1mtnól) etil-2-merkapto-acetát 2,4 ml dimetil-formamidban készült oldatához; 0,68 ml (1,1 mmól)
1,61 mólos kálium—t-botoxid tetrahidrofurános oldatot adunk. Az; elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,402 g (0,87 mmól) 5“toziloxi-8-(3“piridil)-1-(2-tetrahidropiranil-oxi)-oktán 1 ml-es dímetil-formamidós oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 18 óráig szobahőmérsékleten, keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk· A szerves fázist vízzel, majd tolitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A kapott narancssárga olajos maradékot preparativ vékonyrétegkromatográfia segítségével éter/hexán (4:1) eluens alkalmazásával tisztitjul, éti l-8-(2-tetraliidropiranil-oxi )-4~ I4(3-piridil)-propil] -3“tia-oktanoátot kapunk.
IR-spektrum (CHgClg); 1729, 1134 cm \
0,241 g (0,59 mmól) éti 1-8-(2-tetrahidropirani 1-oxi)-4“ í3-(3**piridil)-propil] -3“tia-oktanoát 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 1 ml 1n sósavat adunk. Az elagyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd pH-értékét o-as értékre állítjuk be, és a kapott oldatot diklór-metánnal extráháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajos anyagot preparativ vékonyrétegkromatográfia segítségével szilikagélen éter/eti1-acetát
170 (4:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk, etil-8—hidroxi-4~ I3“(3*pix’idil)-propili ~3“tia-oktanoátot kapunk. IR-spektrum (Cl^Cjg): 3679, 173θ cm \
0,094 g (0,29 omol) etil-8-hidroxi-4*“ Γ3“(3~ -piridil)-propil] -3“tia-oktanoát 1,5 al diklóx—metánban készült oldatát 0°C-ra hütjük, majd 0,1 ml trietil-aaint és ezt követően 0,027 al metil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órági O°C~on. keverjük, majd éterrel hígítjuk, An éteres fázist, vizes, telített nátrium-hidrogén-karonát oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszáritjük, leszűrjük és bepároljuk, e ti l-o~;ne ti 1-szulf0011031-4- [3O~piridil) — -propill - j-tía-oktanoátot kapunk.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,2 (s, 2Ií), 3,1 (s, 3H).
0,12 g (0,3 mmól) etil-8-metil-szulf oniloxi-4~ fö-O-piridilJ-propil] -3“tia-oktanoátot 1,5 dimetil-formamidbán oldunk, majd az oldathoz 0,062 g (0,95 nrnól) nátrium-azidot adunk. Az elegyet 18 óráig 60°C-ra melegítjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A. szerves fázist vízzel, telitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük ős bepároljuk, etil-8-azido-4~ r3”(3”piridil) -propil] -3-tia-oktanoátot kapunk.
IR-spektrum (CIÍ2C12): 2099, 1732 cm1.
171 ο, 1 g (0,28 ura ól) etil-8-azído-4- f3-(3-piridíl)-propil] -3tia-oktanoát 0,7 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,082 g trifenil-foszfint, majd 0,01 ml vizet adunk. Az elegyet 52 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, etil-8-amino-4- r3“(3“piridil)-propxl] -3“tia-oktanoátot kapunk.
KIÍR-spektrum (CDCl^), delta: Zj.,2 (q, 2H), 3,2 (s, 2H).
38. példa
A 37. példa szerinti eljárással metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4- r3“(3“piridil)-propil] -3oxa-oktanoátot állítunk elő.
A metil-8-hídroxi-4- f3“(3“piridil)-pr optl] -3~ -osa-oktanoátot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.
4,17 S (13,8 mmól) 5-hidroxi-8-(3piridil)-1-(2-tetrah.idropíx,anil-oxi)-oktán (37· példa szerinti Vegyület) 30 ml száraz, dimeti1-fórmamidban készült oldatához 17 ml (27,6 mmól) 1,61 mólos kálium-t-butoxid-tetrahídrofurános oldatot adunk, majd a kapott vörös oldatot fél óráig keverjük. Ezután az elegyet 10°C-ra hütjük, és
4,9 g (30,4 mmól) nátrium-bróin-acetátot adunk hozzá, majd 40 ml száraz dimetil-f ormamidot adunk az elegyhez. A keveréket 18 óráig szobahőmérsékleten, keverjük, majd éterrel és vízzel hígítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, és a
172 vizes fázis ρΞ-értékét 1n sósav segítségével 6,5értékre állítjuk be, A kapott oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk, A vizes fázis pH-ját ismét 6,5 pH-értékre állítjuk be, majd ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telitett sóoldattal mossuk,megszáritjük, leszűrjük és bepáróljuk, 8-hidroxi-4“ [3“(3”Piridil)-propil]-3~oxa-oktánsavat kapunk,
A fent kapott savat 50 al metanolban oldjuk, és ml tionil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük,majd bepároljuk, és a metanolt eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vizben oldjuk, majd a pli-értékét 1n vizes nátrium-hidroxid segítségével 7“es értékre állítjuk be. A kapott keveréket háromszor etil-acetáttal extraliáljuk, majd a szerves fázist egyesitjük, és telített sóoldattal mossuk, megszári tjük, leszűrjük és bepároljuk, metil-o-hidroxi-h— [3- (3“piridil)-pr opil] -3oxa-oktanoát ot kapunk.
Az alkoholt ezután a 37. példa szerinti eljárással a megfelelő végtermékké alakítjuk.
39« példa
a) 0,07 S (θ, 14 mmól) etil-8-(p-klór-feni1-szulfonamido)-4“ [3“ (3“piridil)-propil] -3“tia-oktanoát 1 ml • ·
- 173 dioxán és 0,3 al 1n vizes nátrium-hidroxid elegyét 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 0,5 ml viz és 0,3 ml sósav elegyőben oldjuk, A kivált csapadékot háromszor díklór-metánnal extraháljuk, Az egyesitett szerves fázist Eiegszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk, 65 ml olajos anyagot kapunk, amelyet éterből kristályosítunk, és igy 8-(p-klór-fanil-szulfonamido)-4“ Í3“(3~pii*idil)-propíll -3-tia-oktánsavat állítunk elő. Op.: 78-8O°C.
b) Hasonló eljárással 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4“ [3“(3~piridil)-propil] -3-oxa-oktánsavat állítunk elő. Op.: 101-104°C,
40. példa
0,32 g (0,57 mmól) t-butil-8-p-klór-fenil-szulfonamido)-4“(3jód-propil)-oktánost 3 al dimetil-formamidban készült oldatához 0,116 g (1,7 mmól) imidazolt adunk, majd az elegyet etil-acetáttal visszaf olyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszorítjuk, leszűrjük, bapáróljuk, majd etil-acetát eluens a lka lmazás áv afromat ográfia segítségével tisztítjuk, t-butil~8-(p-klór~fanil-szulfonaraido)-4“ Í3“( 1-lmidazolil)-propil] -oktanoátot kapunk. IR-spektrum (film): 1718, 1337, 1164 cnT1, NMR-spektrum (CDCl^), delta: 7,5 (széles 1H), 7,1 (s, 1H),
6,9 (s, 1H), 4,2 (t, 2H) .
174 A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.
•2,0 g (12,8 mmól) etil-2-oxo-ciklpentán-karboxilát 5,71 g (25,6 mmól) 1-(tetrahidr opiranil-oxi )-3“bróm-propán 7,08 g (52,2 maól) porított kálium-karbonát és 60 ml aceton elegyét nitrogénatmoszférában 8 óráig 60°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, leszűrjük, majd bepáróljuk. A sárga, folyékony anyagot gyorskromatográfia segítségével 1:9 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, 2- [3-(tetrahidropiranil-oxi)-propi 1] -2-atoxL-karbonil-oiklopentanont kapunk. IR-spektrum (film): 1750, 1724 · °,5 g (1,67 mmól) 2- [3“(tötrahidropiranil-oxi)χ
-propil] -2-etoxi-l<-_arbon.il-oiklopenanon és 5 ml etanol elegyét 5°C hőmérsékleten ammóniagázzal vastagfalu lombikban tolitjük. A lombikot leforrasszuk, majd 17 óráig a reakcióelegyet 80°C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és bepároljuk. A kapott olajos anyagot 4:1 etil-acetát/hexán 1 ‘t vizes ammónia eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk, 5~etoxi-karbon!1“5“ Í3“(tetraliidropiranil-oxi)-valeramidot kapunk. IR-spektrum (film): 3413, 3349, 1727, 1668 cm**1.
1,0 g (3,17 mmól) 5-etoxi-karbonil“5 f3~(tetrahidropiranil-oxi)-propil] -Valeramid 5 ml tetrahidrofu • ♦
175 rában készült oldatát 0,481 g (12,68 nnnól) litium~alu— minixun-hidrid 20 ni tetrahidrofuránban, készült ©legyéhez csepegtetjük, A reakcióelegyet 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges fürdővel lehűtjük, és 0,5 ml víz, 0,5 ml 15 Jíros vizes nátrium-hidroxid, végül ismét
1,5 ml viz hozzáadásával a reakciót leiállit jxik, Az elegyet percig keverjük, majd leszűrjük, a csapadékot mossuk és a szürletet bepároljuk, 6-aminö-2- [3“( tetrahi dropiranil-oxi)-·propil] -hexán-1-olt kapunk·
A fenti amint trietil-amin jelenlétében, p-klór-fenil-szulfonil-klorddal szobahőmérsékleten éjjelen át reagáltatjuk, oldószerként diklór-metán/tetrahidrofurán elegyet alkalmazunk. Ezután a nyersterméket kromatográfia segítségével 1:1 atil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, 6-(p-klór-fenil-szulfonamído)-2- f3“(tetrahidropirani 1-oxi )-propill -hexán- 1-olt kapunk·
IR-spektrum (film): 3679, 3617, 1336, 1164 cm1.
A fenti alkoholt metil-szulfonil-koriddal és trietil-aminnal diklór-metánban, szobahőmérsékleten reagáltatjuk, és 6*^p-klór-fenil-szulfonamido)-2- f3-(tetrahidropiranil-oxí )-pr opil] - 1-(metil—szulf oniloxi)-hexánt állítunk elő.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,0 (s, 3H), 4,0 (d, 2H),
5,4 (t, 1H), »9 · · t> · · · * ·♦· ·· ««· t ······ · ·
- 176 _
1,17 fenti meztlátót 20 al aoetonban oldunk. Ezután az oldathoz 3,37 S (.22,5 mmól) nátrium-jodidot ós 6 csepp piridint adunk. A reakcióelegyet 5 aráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd étert adunk hozzá, és az oldatot 10 jí-os nátrium-tioszulfát oldattal mossuk. Ezután az oldatot vízzel, majd telitett sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A sárga olajos maradékot kromatográfia segítségével 1:2, etil-acetát/hexán eluenst alkalmazva tisztítjuk, 6-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2—
- [3“(tetrahidropiranil-oxi)-propil] -1-jód-Iaexánt kapunk. MíR-spektrum (CDCl^), delta: 3,3 (s, 211).
0,11 ml ciklohexil-izoporpil-ariin (0,68 trnaól) ml száraz tetrahidrofuránban készült 0°C-os oldatához 0,23 ^1 (0,57 mmól) 2,5 mólos butil-lítium hexános oldatot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig 0°C-on kevertetjük. Ezután -78°C-ra hütjük. Az elegyhez 0,077 ml (0,57 mmól) p-butil-acetátot adunk, majd 0,5 óráig -7θ°0-οη keverjük. Ezután 0,12 g (o,22nrjól) 6-(p-klór-fenil-szulfonamido)-2- f3“(tetrahidropiranil-oxi)~propil] - 1-jód-hexán 0,5 ml sárga olajos anyagot kapunk, amelyet kromatográfia segítségével 3:7 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk, t-butil-o-(p-klór-fenil)-szulfonamido)-2,- [3“(3“
- te trahidropira nil-oxi) propil] -oktanoátát kapunk.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 2,2 (t, 2H), 1,6 (s, $?H) . IR-spektrum (film): 1721 cm .
»··· · * ·« »· ·· • ♦ ······ • »♦· ·· ·« · φ ·····» ·» ·· ·· ·· ·· ·«··
177 °,453 S t-butxl-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)“4 f3~(tetrahidroplranxl-oxi)-propil] -oktanoát 7 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 5 ml 1n sósavat adunk, majd az oldatot 18 óráig keverjük. Ezután a reakoióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Sárga, olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagélen atil-acetát/hexán (1:4) eluens alkalmazásával tisztítunk, t-butil -8-(p-klór-fani 1-szulfonaraido) -4“(3“hidr oxi-propil)-oktanoátot kapunk.
13T-R-spektrum · (CDCLj), delta: 3,65 (m, 2H), 3,0 (q, 2H),
2,2 (t, 2H).
A fenti bekezdés szerinti eljárással t-butil- 8 - ( p-klór - f a ni 1- s zulf o nami d o ) -4 - ( 3-Ili dr oxi -pr opi 1) - oktanoátot először metánszulfonil-kloriddal, majd utána nátrium-jodiddal reagáltatunk, és etil-acetát/hexán (1:4) eluálószerral végzett kromatográfiás tisztítás után t-butil-8-(p-klór-feni1-szulf onamido)-4“(3-jód-propil)-oktanoátot kapunk.
IR~spektrum (CH^Cl^): 1722, 1164 cm \
NIúR-spektrum (CDCip, delta: 3,2 (t, 2H), 3,0 (q, 2H),
2,2 (t, 2H),
178
A terméket ezután kromatográfia segítségével 1 : 4 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, igy t-butil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(3-j ód-propil )-oktanoátot kapunk.
IR (CH2C12): 1722, 1164 cm1.
JSMR (CDC13), delta: 3,2 (t, 2H), 3,0 (q, 2H), 2,2 (t, 2H).
41. példa
a) 0,17 g (0,34 mmól) t-butil-8-(p-klór-fenil-
-szulfonamido)-4-[3-(1-imidazolil)-propil] -oktanoát 5 ml diklór-metánban készült oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az oldatot másfél óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 5 ml vizben oldjuk. Az oldat pH-értékét 1 normál, vizes nátrium-hidroxid segítségével 6,5-re állítjuk be. Ezután a vizes oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel, majd telitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A halványsárga, olajos maradékot ötször 2 ml éterrel eldolgozzuk, majd végül megszárit juk. 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(l-imidazolil)-propil]-oktánsavat kapunk. Op.: 136 - 138°C.
- 179 A 40. és 41a. példák szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
b) 8-(B-naftil-szulfonamido)-4-(3-(1-imidazolil)-propil]-oktánsav,
c) 8-(p-trifluor-metil-fenil-szulfonamido)-4-(3-
-(1-imidazolil)-propil] -okt ánsav,
d) 8-(fenil-szulfonamido)-4-(3-(1-imidazolil)-propil]-oktánsav,
e) 8-(3,4-diklór-fenil-szulfonamido)-4-(3-(l-imidazolil)-propil]-oktánsav,
f) 8-(p-met oxi-fenil-szulfonamido)-4-(3-(1-imidazolil)-propil]-oktánsav,
g) 8-(p-me til-f eni1-s zulfonamido)-4-(3-(1-imidasolil)-propil]-oktánsav,
h.) 8-(p-karboxi-f enil-szulf onamido )-4-(3-(1 -imidazolil)-propil]-oktánsav,
i) 8-(p-fluor-fenil-szulfonamido)-4-(3-(1-imidazolil)-propil]-oktánsav.
···« ©w *· • · <····· • ··· ·* ··· · ···«»· ♦ · «· ·· ·· ·· ····
- 180 42. példa
A fent leirt példákban közölt eljárás segítségével etil-7-amino-3-[3-(3-piridil)-propil]-heptanoátot p-klór-fenil-szulfonil-kloriddal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, és kromatográfia segítségével 1 : 1 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával végzett tisztítás után etil-7-(p-klór-fenil-szulfonamido)-3-[3-(3-piridil)-propil]-heptanoátot állítunk elő.
NMR (CDCip, delta: 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 6,0 (t, 1H), 2,9 (q, 2H).
A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.
1,62 ml (22,73 mmól) dimetil-szulfoxid 60 ml száraz diklór-metánban készült oldatát -78°C-ra hütjük, és 1,44 ml (16,53 mmól) oxalil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 0,5 óráig -78°C-on kevertetjük, majd 1,0 g (3,31 mmól) l-(3-piridil)-4-hidroxi-8-(2-tetrahidro-piraniloxi)-oktánt, más néven a 37. példa szerinti vegyület 5-hidroxi-8-(3-piridil)-l-(2-tetrahidro-piraniloxi)-oktánt adunk hozzá, amelyet előzetesen 15 ml száraz diklór-metánban oldunk. A reakcióelegyet 10 percig -78°C-on keverjük, majd -60°C-ra melegítjük,
181 és 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciót 6,9 ml trietil-amin hozzáadásával leállítjuk. A hütőfürdőt eltávolítjuk, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével 3 : 2 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. l-(3-piridil)-4-oxo-8-(2-tetrahidro-piraniloxi)-oktánt kapunk.
UMR (CDCip, delta: 2,6 (t, 2H), 2,4 (t, 4H).
5,74 ml (93,33 mmól) 0,58 mólos kálium-hexametil-diszilazan toluolos oldatát 0,66 ml trietil-foszfonoacetáthoz csepegtetjük, és sárga, zselatinszerü elegyet kapunk, A reakcióelegyet 25 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 g (1,66 mmól) l-(3-piridil)-4-oxo-8-(2-tetrahidro-piraniloxi)-oktán 3 ml toluolban készült oldatát adjuk hozzá. A keveréket 15 óráig visszafolyat ás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a reakciót 5 ml telített, vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist vízzel., majd telitett sóoldattal mossuk.
182
A szerves oldatot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A barna, olajos maradékot kromatográfia segítségével 1 : 1 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Etil-3-[3-(3-piridil)-propil] -7-(2-tetráhidro-piraniloxi)-hept-2-enoátot kapunk. Gisz- és transz-izomer keveréke.
NMR (CDC13), delta: 5,7 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
1,385 g etil-3-[3-(3-piridil)-propil]-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-hept-2-enoát 30 ml etil-acetátban készült oldatát Parr-berendezésben 3 atmoszféra (3,04 bar) hidrogénnycmás alkalmazásával 5 %-os aktivszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 13 óráig hidrogénezzük. Etil-3-[3-(3-piridi1)-propil]-7-(2-t etrahidro-piraniloxi)-heptanoátot kapunk.
NMR (CDCip, delta: 2,2 (ddd, 2H).
A fenti terméket 12 ml 1 normál sósavval tetrahidrofurános oldatban kezeljük, az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, és etil-7-hidroxi-3-[3-(3-piridil)-propil]-heptanoátot állítunk elő. IR (film): 3616, 1725 cm1.
183
A termékei kromatográfia segítségével etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk.
A 22a. példa szerinti eljárással etil-7-hidroxi-3-[3-(3-piridil)-propil] -heptanoátot azidon 3r keresztül etil-7-amino-*[3-(3-pii»idil)-propil] -heptanoáttá alakítunk.
WiR (CDCip, delta: 3,3 (q, 2H).
43· példa
A fenti példákban leirt eljárással etil-7-(p-klór-fenil-szulfonamido)-3-[3-(3-piridil)-propil] -heptanoátot 3 ml metanolban 5,2 ml (5,2 mmól) 1 normál, vizes nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk. 7-(p-klór-fenil-szulfonamido)-3-(3-(3-piridil)-propil]-heptánsavat kapunk.
Op.: 95 - 97°C.
184
44. példa
0,528 g 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(3-(3-piridil)-propil]oktán-nitrilt és 1,04 ml tributil-ón-azidot 5 ml tetrahidrofuránban 120°C-ra melegítünk 64 órán át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskrómatográfia segítségével szilikagélen diklór-metán/hexán/metanol/ecetsav (45 : 25 : 5 : 0,8) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az olajos terméket ismét preparativ vékonyréteg-kromatográfia segítségével diklór-metán/hexán/metanol/ecetsav (45 : 25 : 5 s 0,8) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott olajat éter és hexán elegyével eldolgozzuk, és 5-[7-(p-klór-fenil-szulfonamido)-3-[3-(3-piridil)-propil]-heptil-lH-tetrazol-hemihidrátot kapunk.
Op.: 56 - 81°C,
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő:
1,44 g 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktán-amid(24. példa szerinti vegyület) és 0,52 ml piridin 58 ml dioxánban készült elegyét 0°C-ra hütjük, és 1 óra időtartam alatt 0,51 ml trifluor-ecetsav-arihidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat
185 hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet kétszer ml diklór-me^tánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil] -oktán-nitrilt kapunk.
45. példa
a) 0,144 g (0,44 mmól) metil-8-amino-4-[m-(3-
-piridil)-fenil]-oktanoát 2 ml diklór-metánban készült oldatához katalitikus mennyiségű (0,02 g) 4-dimetil-amino-piridint, majd 0,08 ml (0,57 mmól) trietil-amint és 0,098 g (0,5 mmól) p-fluor-fenil-szulfonil-kloridokádunk, A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk. Ezután az elegyet telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, és végül telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. A zöldeszinü, olajos maradékot kromatográfia segítségével 3 : 2 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Metil-8-(p-fluor-fenil-szulfonamido)-4-[m-(3-piridil)-fenii] -oktanoátot kapunk olajos anyagként.
NMR (CDCip, delta: 3,63 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 8,95 (d, 1H), 8,67 (dd, 2H).
186
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő?
2,52 g (14 mmól) etil-m-hidroxi-fenil-acetát ml diklór-metánban készült oldatát O°C-ra hütjük, és 5,0 g (14 mmól) N-fenil-bisz-(trifluor-metán-szulfonimidet (= N-fenil-triflimidet), majd 2,1 ml (15 mmól) trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk. Az elegyet 1 normál, vizes nátrium-hidroxiddal mossuk, majd félig telitett kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton megszorítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és olajos etil-(n-tri1luor-met i1-s zulfoni1oxi)-feni1-ace tatot kapunk. IR (CH2C12): 1734, 1421, 1220, 1141 om1.
Hasonló eljárással 3-hidroxi-piridinből kiindulva 3-(trifluor-metil-szulfoniloxi)-piridint állítunk elő.
IR (CH2C12): 1428, 1219, 1139 cm1.
2,04 g (6,5 mmól) etil-m-(trifluor-metil-szulfoniloxi)-fenil-acetát 33 ml dioxánban készült oldatához 1,33 ml (6,5 mmól) hexametil-diont, majd 1,49 g (6,6 mmól) 3-(trifluor-metil-szulfoniloxi)-piridint) 0,827 g (19,5 mmól) litium-kloridot és 0,15 g (0,13 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t adunk. Az elegyet 62 órán át 90°C-ra melegítjük, majd
187 éterrel hígítjuk, és 10 $-os, vizes ammónia-oldattal, majd vízzel és telitett sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 1 í 1 éter/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Etil-m-(3-piridil)-fenil-acetátot kapunk.
IR (CH2C12): 1731 cm1.
0,363 g (1,5 mmól) etil-m-(3-piridil)-fenil-acetát 5,4 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 5°C-on 1,56 ml 1 mólos nátrium-hexametil-diszilazid tetrahidrofurános oldatát adjuk. A szerves fázist elpárologtatjuk, és a maradék sárga oldatot 10 percig keverjük. Ezután 0,54 ml (4,7 mmól) l-bróm-4-klór-butánt adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet 2 órán át 5°C-on keverjük, majd vízbe öntjük, és az elegyet háromszor éterrel extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradék olajat gyorskromatográfia segítségével : 1 éter/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Etil-6-klór-2-[m-(3-piridil)-fenil]-hexanoátot kapunk.
IR (CH2G12)í 1728, 1278, 1184, 1165, 1023 cm1.
0,54 g (1,6 mmól) etil-6-klór~2-[m-(3-piridil)-fenil]-hexanoát 10 ml diklór-metánban készült, -78°C-ra hütött oldatához lassan 2,2 ml (3,4 mmól) 1,5 mólos • ·
- 188 diizobutil-aluminium-hidrid hexános oldatát adjuk. A reakcióelegyet -78°C-on 5 percig keverjük, majd 1,6 ml metanolt, és ezt követően 50 ml étert adunk hozzá. Az elegyet 0°C-ra melegítjük, és 1,6 ml telitett sóoldatot, majd 1,11 g finoman poritott nátrium-szulfátot adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd leszűrjük. A szűrőlepényt diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített szerves oldatot bepároljuk. 6-klór-2-[m-(3-piridil)-fenil]-hexanoátot kapunk,,olajos anyagként.
IR (CH2C12): 1724, 1682 cm1,
0,55 g (1,9 mmól) 6-klór-2-[m-(3-piridil)-fenil]-hexanal 10 ml diklór-metánban készült oldatéhoz 0,66 g, 1,9 mmól metil-trifenil-foszforanilidén-acetátot adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskromatográfia segítségével 3 : 7 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Metil-8-klór-4~[m-(3-piridil)-fenil]-okt-2-enoátot kapunk. IR (CH2C12): 1718, 1280, 896 cm1.
0,422 g (1,2 mmól) metil-8-klór-4-[m-(3-piridil)-fenil]-okt-2-enoát 0,097 g (0,41 mmól) kobalt(II)-klorid és 8 ml metanol 0°C-os elegyéhez lassan 0,105 g (2,8 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. A kapott fekete szuszpenziót 30 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd • ·
- 189 aktivált magnézium-szilikston (Florisil) keresztül leszűrjük, és a szürőlepényt többször metanollal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és metil-8-klór-4-[m-(3-piridil)-fenil]-oktanoátot kapunk.
IR (CH2C12)s 1732 cm1.
A korábbi példák eljárása szerint (pl. 1. példa) metil-8-kiór-4-[m-(3-piridil)-feni1]-oktanoát ot nátrium-aziddal és nátrium-jodiddal reagáltatunk, és metil-8-azido-4-[ra-(3-piridil)-fenil]-oktanoátot állítunk elő olajos anyagként.
IR (CH2C12)s 2099, 1732 cm1.
A korábbi példák eljárása szerint az azidot trifenil-foszfinnal tetrahidrofuránban redukáljuk, és metil-8-amino-4-[m-(3-piridil)-fenil]-oktanoátot állítunk elő.
IR (CH2C12): 1732 cm”1.
V A fenti eljárás szerint metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[m-(3-piridil)-fenil]-oktanoátot állítunk elő,
c) A fenti eljárás szerint metil-8-(p-klór-fenil-
-szulfonamido)-4-[p-(3-piridil)-fenil]-oktanoátot állítunk elő.
190
d) A fenti eljárás szerint metil-8-(p-fluor-fe- nil-szulfonamido)-4-[p-(3-piridil)-fenil]-oktanoátot állítunk elő.
46. példa
a) A korábbi példákban leirt eljárások szerint metil-8-(p-fluor-fenil-szulfonamido)-4-[m-(3-piridil)-fenil]-oktanoátot hidrolizálmik, és 8-(p-fluor-fenil-szulfonamido)-4-[m-(3-piridil)-fenil]-oktánsavat állítunk elő.
Op.: 61 - 63°C.
b) Hasonló eljárással 8-(p-klór-fenil-szulfonamido )-4-[m-(3-piridil)-fenil]-oktánsavat állítunk elő.
Op.: 157 - 158°C.
c) Hasonló eljárással 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[p-(3-piridil)-fenil]-oktánsavat állítunk elő.
NMR (CDC13), delta: 7,76 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,6 (m, 1H).
d) Hasonló eljárással 8-(p-fluor-fenil-szulfonamido)-4-[p-(3-piridil)-fenil]-oktánsavat állítunk elő.
• * »
- 191 -
47. példa
2200 g nyers etil-8-amino-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktanoát 28,8 1 diklór-metánban készült oldatához 1377 g trietil-amint adunk. Az elegyet 0°C-ra hütjük, és 45 per c alatt a hőmérsékletet 5°C alatt tartva, 1435 g p-(klór-fenil)-szulfonil-klorid 14,3 1 diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá. A reakoióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni egy éjszakán át. Ezután a reakcióelegyet háromszor 15 1 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfátón megszáritjuk és bepároljuk. Etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktanoátot kapunk (a 4b. példa szerinti vegyület), olajos anyagként.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.
1,125 1 (1,835 kg, 15,42 mól) tionil-kloridot 0°C-ra hütünk, és 2 óra időtartam alatt a hőmérsékletet 10°C alatt tartva 1,199 1 (1,132 kg, 15,50 mól) dimetil-formamidot csepegtetünk hozzá. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyhez ezután 2,671 kg (13,42 mól) 5-metoxi-karbonil-okt-7-énsav-amidot (22c. példa szerinti vegyület) adagolunk 3 órán át.
192 ··*· ·· ·· ·· • * * · · · • ·*» ·· · · · · · · *
A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük^ majd hasonló, párhuzamosan előállított sarzzsal elegyítjük, és 35 1 dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot O°C-ra hütjük, és 8 kg jéggel, valamint 12 1 vízzel keverjük. A keveréket 30 percig keverjük, majd 12 1 2,5 mólos, vizes ammónia-oldattal meglugositjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 12 1 vízzel és 12 1 telitett sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot 7,5 kg vízmentes nátrium-szulfáton megszorítjuk. A keveréket leszűrjük és bepároljuk. A nyers, olajos anyagot 24 1 dietil-éterben újra oldjuk, és ezt az oldatot 7 kg szilikagéllel több órán át keverjük. Ezután leszűrjük és bepároljuk. Részben tisztított anyagot kapunk, amelyet ezután desztillációval tisztítunk.
5-metoxi-karboni1-okt-7-én-nitni11 kapunk·
Pp.: 118 - 120°C/0,15 Hgmm (= 0,20 mbar).
75°C-ra melegített 2054 g 5-metoxi-karbonil-okt-7-én-nitril,1286 g nátrium-bór-hidrid és 20,5 1 1,2-dimetoxi-etán elegyhez 3 óra alatt 4136 ml metanolt csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 3,5 órán át 95°C-ra melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges fürdővel 8°C-ra hütjük, és lassan 21,0 1 vizet adunk hozzá. Az elegyet ismét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszer 20 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett extraktumot • · · * · ♦· ·
999 99 ·»· 9 • · * * « 9 9
- 193 telitett sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk és bepakoljuk. A bepárlást 65 - 7O°C/3 Hgmm (= 4,00 mbar) nyomáson végezzük. A maradékot desztillációval tisztítjuk. 6-hidroxi-5-(2-propenil)-hexán-nitrilt kapunk.
Fp.: 113 - 116°C/0,8 Hgmm ( = 1,07 mbar).
2679 g 6-hidroxi-5-(2-propenil)-hexán-nitril
1 diklór-metánban készült oldatához 2681 ml trietil-amint adunk. Az elegyet -10°C-ra hütjük, jeges-sós fürdő segítségével, és 3 óra időtartam alatt a hőmérsékletet -5°C alatt tartva 2103 g metán-szulfonil-klorid 2 1 diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet 3 órán át jeges hütőfürdőben keverjük, majd éjszakán át 10°C-on. Az elegyet vízzel mossuk, majd telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ismét vízzel, és végül telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszáritjuk, szárazra pároljuk, és 45°C/3 Hgmm (4,00 mbar) nyomáson szárítjuk. 6-metil-szulfoniloxi-5-(2-propenil)-hexánnitrilt kapunk.
5410 g dietil-malonát 2000 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 4 óra alatt a hőmérsékletet 26°C alatt tartva 1351 g 60 %-os ásványi olajos nátrium-hidrid és 36 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk.
194 ···* · -·*- .·*.
• V ♦·«··· • ··· ·· ··· · ··*·** * _ ·« ·· ·· ·· ····
A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd, gyorsan 3705 g 6-metil-szulfoniloxi-5-(2-propenil)-hexán-nitril 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az elegyhez. A keveréket 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd éjszakán át hagyjuk lehűlni· Az elegyet jégecet segítségével (körülbelül 1 1) 7 pH-ra semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 1 éterben oldjuk, majd sorrendben vízzel, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telitett sóoldattal mossuk. Ezután szárazra pároljuk. Az ásványi olajos anyagot elválasztó tölcsérben elválasztjuk, és a maradék terméket háromszor heptánnal mossuk. Ezután 80°C/0,01 Hgmm (= 0,013 mbar) hőmérsékleten betöményitjiik, majd 150°C-on desztilláljuk. így a dietil-malonátot eltávolítjuk, és nyers dietil-5-ciano-2-(2-propenil)-pentil-malonstot kapunk.
A fent kapott malonát-észtert (2169 g) 622,9 g litinm-klorid,10845 ml dimetil-formamid és 1085 ml viz elegyében készült oldatához adjuk. Az elegyet 27 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. Az oldatot 22 1 jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, és az extraktumot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszorítjuk, és szárazra pároljuk.
195
A maradékot desztillációval tisztítjuk. Etil-(3-ciano-propil)-6-heptanoátot kapunk.
Fp,: 136 - 138°C/0,2 Hgmm (= 0,27 mbar).
1300 g etil-4-(3-ciano-propil)-6-heptanoát 6397 ml acetonitril, 3190 ml trietil-amin és 920,9 g
3-bróm-piridin elegyét gáztalanitjuk, majd visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletére melegítjük. Az elegyhez 13 g palládiumul)-acetát katalizátort és 36,42 g tri-o-tolil-foszfint adunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ekkor további 13 g katalizátort adunk hozzá, és további 7 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően újabb
6,5 g katalizátort adunk az elegyhez, és ismét éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakoióelegyet ezután lehűtjük, 6 1 diklór-metánnal hígítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éter és viz között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesitett éteres extraktumokat kétszer 811 normál sósavval extraháljuk. A savas extraktumot lehűtjük, és 1200 ml tömény, vizes ammónia-oldattal meglúgositjuk. A pH értéke 10. Ezután a lúgos oldatot háromszor 8 1 éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfáton megszáritjuk és szárazra pároljuk. Etil-4-(3-ciano-propil)-7-(3-piridil)-6-heptanoátot kapunk.
196
125 g etil-4-(3-ciano-propil)-7-(3-piridil)-6-heptanoát 825 ml 9,53 $-os etanolos ammóniában készült oldatát 62,5 g 5 $-os aktivszénre felvitt pódium (50 $-os vízzel nedvesített forma) 300 ml 9,53 ¢-08 etanolos ammóniában készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyet körülbelül 3 atmoszféra (50 psi = 3,45 bar) hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel a nitril telítéséhez, valamint a kettőskötés telítéséhez (4 mól) be nem fejeződik (körülbelül 12 óra). Ezután a katalizátort leszűrjük, diklór-metánnal, majd etanollal mossuk, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot toluolban újra oldjuk. Ezután ismét szárazra pároljuk, és etil-8-amino-4-[3-(3“PÍridil)-propil] -oktanoátot kapunk.
48. példa
130,15 g nátrium-metoxid 2,4 1 metanolban készült oldatát szobahőmérsékleten, 5469 g etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktánost
52,3 1 metanolban készült oldatához adjuk. Az elegyet nitrogén áramban 40 órán át keverjük. Ezután 145,5 g jégecetet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 60°G-on 3 Hgmm (= 4,00 mbar) nyomáson bepároljuk. A maradékot
197
1 etil-acetátban oldjuk, és az oldatot hig nátrium-hidrogén-karbőnát-oldattal, majd 5 $-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk, aktivszénnel kezeljük, és szárazra pároljuk. Nyers metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktanoátot kapunk (4a. példa szerinti vegyület).
49. példa
3046 g metil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktánost,10 1 acetonitríJ és 6701 ml 2 mólos litium-hidroxid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a^elegyet 20 1 vízzel hígítjuk. A keverékhez 1 1 ecetsavat adunk, és a pH-értéket 5,5 értékre állítjuk be. Ezt követően további 12 1 vizet adunk az elegyhez. A kivált terméket leszűrjük, és 50 1 vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót keverjük, majd a csapadékot ismét leszűrjük, vízzel mossuk, és 60°C-on 3 Hgmm (= 4,00 mbar) nyomáson 48 órán át szárítjuk. A terméket kétsze^etil-acetátból és egyszer acetonitrilből átkristályositjuk, és 8-(p-klór-f enil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil] -oktánsavat kapunk.
Op.: 116,5 - 118°G.
198
50. példa
a) A korábban leirt eljárás szerint etil-8-amino-5-(3-piridiloxi)-oktanoátot kondenzálunk p-klór-fenil-szulfonil-kloriddal, és igy etil-8-(p-klór-f enil-s zulfonamido)-5-(3-piridiloxi)-oktanoátót állítunk elő, amelyet kromatográfia segítségével szilikagélen 7 : 3 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk.
1H-NMR (CDCip, diéta: 8,26 (br, 1H), 8,20 (br, 4H), 5,23 (t, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,08 (q, 2H).
A kiindulási anyagot az alábbi eljái'ással állítjuk elő:
ml (60 mmól) kálium-hexametil-diszilazid száraz tetrahidrofuránban (140 ml) készült oldatához -70°C-on lassan 36 ml (30 mmól) 5-oxo-hexánsavat adunk. A kapott sárga szuszpenziót 1 órán át -70°C-on keverjük, majd lassan 2,2 ml (32 mmól) bróm-acetonitrilt adunk h'o.zzá. A reakcióelegyet -7O°C-on 1 órán át keverjük, majd 0,5 órán át szobahőmérsékleten. Ezután a reakciót 100 ml 1 normál, vizes sósav hozzáadásával leállítjuk, a vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves oldatokat megszáritjuk, leszűrjük
199 és bepároljuk. A kapott sötétszinü, olajos maradékot szilikagélen, löOmatográfia segítségével 1 % ecetsav-tartalmu, 9 : 1 éter/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 7-ciano-5-oxo-heptánsavat kapunk olajos anyagként.
A fenti savat 0°C-on 20 ml diklór-metánban oldjuk, és felesleg diazometánéteres oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,25 órán át keverjük. Ezután a felesleg diazometánt néhány csepp ecetsav hozzáadásával megbontjuk, majd a szerves fázist telitett, vizesjnátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, A szerves fázist megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Metil-7-ciano-5-oxo-heptanoátot kapunk, olajos anyagként. l-H-NMR (CDCip, delta: 3,63 (s, 3H), 2,78 (t, 2H),
2,55 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 1,91 (q, 2H).
1,32 g (7,2 mmól) metil-7-ciano-5-oxo-heptanoát 30 ml etanolban készült oldatához 0°C-on kis részletekben 0,28 g (7,3 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán át keverjük. A reakciót telitett, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telitett sóoldattal mossuk, megszáritjuk,
200 • · · · · · · • ··· ·· ··· ······ · leszűrjük, és rotációs bepárlón bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amely etil-7-ciano-5-hidroxi-heptanoát.
1H-NMR (CDCip, delta: 4,1 (q, 2H), 3,67 (m, 1H),
2,49 (t, 2H), 2,33 (t, 2H),
1,4 - 1,9 (m, 6h), 1,22 (t, 3H).
2,42 g (9,2 mmól) trifenil-foszfin és
0,7 g (7,3 mmól) 3-hidroxi-piridin 20 ml diklór-metánban készült elegyéhez a fent nyert etil-7-oiano-5-hidroxi-heptanoátot adjuk. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd 1,0 ml (6,3 mmól) dietil-azodikarboxilátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen éter eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Sárga, olajos maradékot kapunk, amelyet 10 ml éterben oldunk,0°C-ra hütjük, majd a kivált trifenil-foszfin-oxidot leszűrjük. A szürletet ezután bepároljuk, és nyers etil-7-ciano-5-(3-piridil-oxi)-heptanoátot kapunk.
IR (CH2C12): 2239, 1729, 1576, 1229, 1167, 1120 cm1.
1,74 g nyers etil-7-ciano-5-(3-piridil-oxi)-heptanoát 50 ml metanolban készült oldatát ammóniával telítjük, majd 5 órán át 3 atmoszféra hidrogénnyomás alkalmazásával Raney-nikkel katalizátor (1 ml vizes szuszpenzió) jelenlétében hidrogénezzük.
201
Ezután a katalizátort leszűrjük, és metanollal mossuk. A szarletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon szűrjük. Eluensként étert alkalmazunk. így a maradó trifenil-foszfin-oxidot eltávolítjuk. A találmány szerinti vegyületet a szilikagélről metanol/trietil-amin (95 í 5) eluens alkalmazásával eluáljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és etil-8-amino-5-(3-piridil-oxi)-oktanoátot kapunk.
1H-NMR (CDC13), delta: 8,28 (br, IH), 8,19 (br, IH),
4,39 (m, IH), 4,08 (q, 2H).
b) Etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-5-(3-piri- dil-oxi)-oktanoátot 1 normál nátrium-hidroxid-oldat és dioxán keverékében hidrolizálunk, majd a terméket preparativ vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagélen 1 $ ecetsav-tartalmu 4 : 1 etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 8-(p4klór-fenil-szulfonamido )-5-(3-piridil-oxi)-oktánsavat kapunk.
1H-NIáR (CDC13), delta: 8,16 (br, IH), 8,08 (d, IH),
4,39 (m, IH), 2,86 (t, 2H).
202
51. példa
2,9 g (5 mmól) etil-8-[N-(p-klór-fenil-szulf onil)-N- (t-bútoxi-karbonil)-amino]-4-(2-(3-piridil-oxi)-etil]-oktánost 30 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük.
óra múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 1 í 1 etil-acetát/diklór-metán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[2-(3-piridil-oxi)-etil]-oktanoátot kapunk.
A kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő.
A fent leirt eljárás szerint 4-(4-hidroxi-butil)-epszilon kaprolaktont (28. példa szerinti vegyület) először 4-(4-azido-butil)-epszilon-kaprolaktonná alakítunk, majd ezt etil-acetátban 5 $-os^ktívszénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával aminná hidrogénezzük. Az amint ezután 4-(4-(p-klór-fenil-szulfonamido)-butil]-epszilon-kaprolaktonná alakítjuk. Op.: 90 - 93°C.
203
3,60 g (10 mmól) fenti lakton 36 ml diklór-metánban készült, O°C-os oldatához inért atmoszférában 4,4 g (22 mmól) jód-trimetil-szilánt csepegtetünk. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 0°C-ra hütjük, és 2,52 g (55 mmól) vízmentes etanolt csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. Ezután az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hideg, 10 $-os, vizes nátrium-szulfit-oldattal mossuk. Ezután megszáritjuk, bepároljuk, és etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(2-jód-etil)-oktanoátot kapunk.
2,6 g (5 mmól) etil-8-(p-klór-feil-szulfonamido)-4-(2-jód-etil)-oktanoát 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 1,63 g (7,5 mmól) di-(t-butil)-dikarbonátot és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telitett sóoldattal mossuk. Az elegyet megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 1 : 40 éter/diklór-metán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Etil-8-[N-(p-klór-fenil-szulfonil)-N-(t-butoxi-karbonil)-amino]-4-(2-jód-etil)-oktanoátot kapunk.
» · · · · · * * ·*· ·· ··· · ······ · ·
- 204 3,1 g (5 mmól) etil-8-[H-(p-klór-fenil-szulfonil)-N-(t-butoxi-karbonil)-amino] -4-(2-jód-etil)-oktanoát 10 ml dimetil-formamidban készült, 0°C-os oldatához inért atmoszférában 0,62 g (5,5 mmól) 3-hidroxi-piridin és 0,73 g kálium-t-butoxid 20 ml dimetil-formamidban készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot hideg, 5 %-os, vizes nátrium-karbonát-oldattál, majd telitett sóoldattal mossuk. Ezután az oldatot megszáritjuk és bepároljuk, 8-[N-(p-klór-fenil-szulfonil)-N-(t-butoxi-karbonil)-amino-4-[2- (3-piridil-oxi)-etil]-oktanoátot kapunk.
52. példa
1,3 g (2,7 mmól) etil-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4—[2-(3-piridil-oxi)-etil]-oktanoát 8,1 ml acetonitrilben készült.oldatához 2,7 ml (5,4 mmól) 2 mólos, vizes litium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 9,5 ml vízzel hígítjuk. Ezután leszűrjük, és a kis mennyiségű oldhatatlan csapadékot eltávolítjuk. A szűrletet 0,36 g (5,94 mmól) ecetsavval megsavanyitjuk, és jeges fürdőben keverjük. 2 óra múlva a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és megszáritjuk. A szilárd terméket acetonitrilből ···· ·· • 4
Β »44
VB • »4 · « · »· ·»· « • 4 4 4
- 205 - átkristályositjuk, és tiszta, 31. példa szerinti vegyületet kapunk. 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(2-(3-piridil-oxi)-etil]-oktánsav.
Op.: 86 - 88°C.
A terméket ismét átkristályositjuk, és igy op.: 89 - 91°C értéket kapunk. A termék hidrát formában képez káliumsót (amely hidrát forma 1,5 mól vizet tartalmaz ).
53. példa
Egyenként 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó
1000 kapszula formált alakot állítunk eló'j
Alkotóelemek:
8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-(3-(3-piridil)-propil-oktánsav 50,0 g laktóz 167,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
Eljárás:
Valamennyi poralaku komponenst 0,6 mm nyílású szitán bocsátjuk keresztül. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük, majd először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzál, és végül a keményítővel homogénné keverjük. Kapszulatöltő gépben 2. számú kemény zselatin kapszulákba 300 mg keveréket töltünk.
206
Hasonló eljárással kapszula formált alakot ál-
líthatunk ele, amely más, fent leírt vegyületet tartalmaz hatóanyagként, például 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[2-(3-piridil-oxi)-etil]-oktánsavat tartalmaz.
54. példa
Egyenként 5 ml oldatban 10 mg aktív hatóanyagot tartalmazó, injektálható formált alakot állítunk elő:
Alkotóelemek:
nátrium-8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[3-(3-piridil)-propil]-oktanoát propilparabén injektálásra alkalmas viz
10,0
0,5 g
5000,0 ml.
Az aktív hatóanyagot és a tartósítószert
3500 ml injektálásra alkalmas vizben oldjuk. Ezután az oldatot 5000 ml térfogatra hígítjuk. Az oldatot sterilizáló szűrőn szűrjük, majd injekciós ampullákba töltjük steril körülmények között úgy, hogy minden ampulla 5 ml oldatot tartalmazzon.
Hasonló eljárással más, találmány szerinti, a fenti példákban felsorolt hatóanyagot tartalmazó, injektálható formált alakot állíthatunk elő. Például 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4-[2-(3-piridil-oxi)-etil] -oktánsavat.
Claims (43)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamint sóik előállítására, ahol
A jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport,
B jelentése oxigén-, kénatom, kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, amely oxigénatommal, kénatommal, szulfinilcsoporttal vagy szulfonilcsoporttal megszakított (oxi-, szulfinil-, szulfonil- vagy tio-kis szénatomszámu alkiléncsoport), kis szénatomszámu alkenilénesoport, feniléncsoport vagy egy közvetlen kötés,
M jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, amely oxigénatommal, kénatommal, szulfinilcsoporttal vagy szulfonilcsoporttal megszakított (oxi-, szulfinil-, szulfonil- vagy tio-) kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkeniléncsoport, vagy egy közvetlen kötés, vagy
A, B és M egyikének jelentése kis szénatomszámu alkiliclenil éne söpört, és a másik kettő jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámu alkiléncsoport,
208
R jelentése hidrogénatom, ha csak A, B vagy M jelentése nem kis szénatomszámu alkilideniléncsoport, amely esetben
R jelentése egy második kötés, amelyik az alkilideniléncsoport telítetlen szénatomjához kapcsolódik,
Hét jelentése 1-imidazolil-csoport, 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 3 piridil-csoport,
Ar jelentése karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható észter- és amid-származékai, N-oxidjai abban az esetben, amennyiben Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridilcsoport, és sói, valamint (Ib) általános képletii,tetrazol-származékai, ahol
Ar, A, R, Β, M és Hét jelentése az (I) általános képletre fent megadott,
N-oxidjai abban az esetben, amennyiben
Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridilcsoport, és sói előállítására, azzal j ellemezve, hogy
209
a) a (XI) általános képletű szulfonsavat, ahol az általános képletben Ar jelentése a fent megadott, vagy ennek reaktív származékát a (XII) általános képlet ü aminnal, ahol A, B, M, Hét és R jelentése a fent megadott, és a karboxilcsoport szálad vagy védett formájú, kondenzáljuk; vagy
b) a (XIII) általános képletű vegyületet, ahol
Ar, R, A, B és Hét jelentése a fent megadott, olyan
Wittig-reagenssel kondenzáltatjuk, amely megfelel olyan (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Ivl jelentése alkeniléncsoport; vagy
c) a (XIV) általános képletű diészter-vegyületet, ahol Ar, A, B és Hét jelentése a fent megadott, és COR2 jelentése észterezett karboxilcsoport, hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol M jelentése közvetlen kötés és vagy
d) a (XV) általános képletű vegyületet, ahol Ar,
A, R és M jelentése a fent megadott, B jelentése .kis szénatomszámu alkiléncsoport, a karboxilcsoport szabad vagy védett formájú, Ar502NH szabad vagy védett formájú, és Z jelentése reaktív észter-származékká alakított hldroxilcsoport, imidazollal vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált imidazollal kondenzáljuk, és
210 olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol B jelentése kis szénatomszámu alkilénosoport és Hét jelentése 1-imidazolil-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat; vagy
e) a (XV) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése hidroxilcsoport vagy reaktív észter-származékká alakított hidroxilcsoport, a karboxilcso őrt szabad vagy védett formájú, és ArSOgNH szabad vagy védett formájú, vagy 3-hidroxi-piridinnel vagy 3-merkapto-piridinnel, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, kondenzáljuk, és igy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Hét jelentése 3-piridil-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsoportot tartalmazhat, szubsztituensként, és B jelentése oxigén-, kénatom, oxi-kis szénatomszámu alkilénosoport vagy tio-kis szénatomszámu alkilénosoport; vagy
f) a (XV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B-Z együttes jelentése formil-kis szénatomszámu alkilénosoport, Wittig-reagenssel reagáltatjuk, amely 3-hidroxi-metil-piridin reaktív származéka, amely alapvegyület kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Hét jelentése
3-piridil-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámu
211 alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és B jelentése kis szénatomszámu alkeniléncsoport; vagy
g) (XV) általános képletű álként, ahol B-Z együttes jelentése terminális kis szénatomszámu alkenilcsoport, 3-hidroxi-piridin vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3-hidroxi-piridin, reaktív származékával Heck-reakció körülményei között reagáltatjuk, és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Hét jelentése 3-pii*idil-csoport, amely kívánt esetben kis szénatomszámu alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és B jelentése kis szénatomszámu alkenilénosopurt; vagy
h) a (XVI) általános képletű vegyületet, ahol Ar,
R, A, B, Hét, M jelentése a fent megadott, és Y jelentése eltérő csoport, karboxilcsoporttól/vagy származékká alakított karboxilcsoport, és ezzé alakítható csoport, a találmány szerinti vegyületté alakítjuk; vagy
i) a (XVI) általános képletű vegyületet, ahol Ar, R, A, B és M jelentése a fent megadott, és Y jelentése cianocsoport, hidrazonsawal vagy hidrazonsav forrásként szolgáló anyaggal kondenzáljuk, és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben a karboxilcsoport 5-tetrazolil-csoporttal helyettesített [(Ib) általános képletű vegyületek];
212 és kívánt esetben a fenti eljárásokat védőcsoporttal ellátott kiindulási anyagokkal hajtjuk végre·, majd a kapott termékből a védőcsoportokat eltávolítjuk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet más, (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá alakítjuk, vagy a sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk; és kívánt esetben az izomerek vagy racemátok bármely kapott keverékét egyes izomerekké vagy racemátokká választjuk szét, és kívánt esetben a racemátot optikai antipódokra választjuk szét.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol A jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, B jelentése oxigén-, kénatom (oxi-, szulfinil-, szulfonil- vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkeniléncsoport, feniléncsoport vagy közvetlen kötés, M jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, amelyet oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport szakit meg (oxi-, szulfinil-, szulfonil- vagy tio-)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu
213 alkenilénesöpört vagy direkt kötés, Hét jelentése 1-imidazolil-csoport, 3-piridll-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy
3-piridil-csoport, Ar jelentése karbociklusos vagy keterociklusos arilcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható észter- és amid-származékaikat, N-oxidjaikat, olyan vegyületek esetében, amelyekben Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridilcsoport, és sóikat állítjuk elő, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
3. A 2. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű. vegyületek, ahol Ar jelentése karbociklusos arilcsoport, Hét jelentése 1-imidazolil-csoport, 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 3-piridil-csoport, m jelentése 1-5 közötti egész szám, n jelentése 0 vagy 1-4 közötti egész szám, p jelentése 0 vagy 1-5 közötti egész szám, COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter- vagy amid-származékká alakított karboxilcsoport, Ra és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilcsoport, ezek H-oxidjai, abban az esetben, amennyiben Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridilcsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
• · • ··
- 214 -
4. A 3. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek, ahol R , R^, Ar és Hét jelentése a 3. igénypontban megadott, n jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám, m jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, p jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, COR1 jelentése karboxilcsoport, vagy gyógyszerészetlleg elfogadható észter- vagy amid-származékká alakított karboxilcsoport, és gyógyszerészetlleg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő· kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m jelentése 4, n jelentése 1 és p jelentése 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése karbooiklusos arilcsoport, Hét jelentése 1-imidazolil-csoport, 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 3-piridil-csoport, m jelentése 1-5 közötti egész szám, q jelentése
0 vagy 1-3 közötti egész szám, p jelentése 0 vagy 1-5 közötti egész szám, GOI/ jelentése karboxilcsoport, vagy gyógyszerészetlleg elfogadható észter- vagy amid-származékká alakított karboxilosoport, ezek N-oxidjai, amenynyiben Hét jelentése kívánt esetben piridilcsoport vagy • ·
- 215 szubsztituált piridilcsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás a (III) általános képletű vegyületek, ahol m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám, q jelentése 0 vagy 1 egész szám, p jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, Ar és Hét jelentése a 6. igénypontban megadott, CO^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter- vagy amid-származékká alakított karboxilcsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás a (Illa) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése karbociklusos arilcsoport, Hét jelentése 1-imidazolil-csoport, 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 3-piridil-csoport, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, m jelentése 1-5 közötti egész szám, q jelentése 0 vagy 1-3 közötti egész szám, p jelentése 0 vagy 1-5 közötti egész szám, CORj. jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható amid- vagy észter-származékká alakított karboxilcsoport, Ra és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilcsoport, • · » » · * « < · » · ·
- 216 ezek lí-oxidjai, amennyiben Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridilcsoport, és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás a (Illa) általános képletii vegyületek előállítására, ahol m jelentése 2, 3 vagy 4 egész szám, q jelentése 0 vagy 1 egész szám, p jelentése 1,,2 vagy 3 egész szám, Ar, Hét, X, R& és Rfc jelentése a 8. igénypontban megadott, COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter- vagy amid-származékká alakított karboxilosoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. A 20 igénypont szerinti eljárás a (Illb) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése karbociklusos arilcsoport, Hét jelentése 3-piridil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 3-piridil-csoport, X’ jelentése oxigénatom vagy kénatom, m jelentése 1-5 közötti egész szám, n jelentése 0 vagy 1-4 közötti egész szám, p’ jelentése 0 vagy 1-4 közötti egész szám, COr^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter- vagy amid-származékká alakított karboxilcsoport, Ra és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilcsoport, és ezek lí-oxidjai, amennyiben az általános képletben Hét *· * · Ρ ·· ·» • ♦·· ·« «»« · • · · · · · ·
- 2 17 jelentése kívánt esetben szubsztituált piridilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
11. A 10, igénypont szerinti eljárás a (illb) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben m jelentése 2, 3, vagy 4 egész szám, n jelentése 1, 2 vagy 3 egyész szám, ρ» jelentése 0 vagy 1, 2 vagy 3 egész szám, Ar, Hét, X*, Ra és R& jelentése a fent megadott, COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilcsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
12, A 10. igénypont szerinti eljárás a (illb) általános képletű Vegyületek, ahol az általános képletben, iá jelentése 4, n jelentése 1, és p’ jelentése 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
13· A 3· igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyülete, ahol az általános képletben Ar jelentése karbociklusos arilcsoport, COR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilcsoport, Hét jelentése 1-imidazöli1-csoport vagy 3-plridilesoport vagy kis szénatom • » ««···« • ··· ·· «*·· · ··*«·« ·« »· ** ♦· ·· ····
- 218 szánni alkilesoporttál szubsztituált 1-imidazoli1- vagy
3-piridil-osoport va,gy piridil-N-oxidjaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
14. A 13« igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képlett! vegyületek,ahol az általános képletben Ar jelentése 1- vagy 2-naftilesoport, fenilcsoport vagy 1 vagy 2 szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámu alkil-(tio-szulfinil- vagy szulfonil)-osoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitröcsoport, azidocsoport, aminocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport és kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, Hét j elöntése 3-piridilcsoport, vagy kis szénatomszámu alkllcsoporttal szubsztituált 3-piridilesoport, ezek N-oxidjai, COR^ jelentése karboxilcsoport, gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilcsoport, vagy COR^ jelentése karbamoilesöpört, és gyógyszerészetileg lefogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
15· A 13· igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése 2-naftilesoport, fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkllcsoporttal, halogénatómmal, cianocsoporttal vagy trifluor-metil-esoporttal szubsztituált fenilcsoport, Hét jelentése 3“piridilesoport, R^ jelentése hidroxilesoport,
- 219 kis szénát óraszáma alkoxicsoport vagy aminocsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. A 13· igénypont szerinti eljárás a (TV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, klór-feni1-csoport, fluor-feni1-csoport, tolilesöpört vagy trifluor-metil-feni1-csoper t, Hét jelentése 3-piridilcsoport, R^ jelentése hidroxilosoport, vagy kis szénatomszámu alkoxicsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
17. A 8. igénypont szerinti eljárás a (X) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Ar jelentése karbociklusos arilcsoport, GOR^ jelentése karboxilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilesoport, Hét jelentése 1-imidazoli1-csoport vagy 3“piridilesöpört vagy kis szénát óraszámú alkilcsoporttal szubsztituált 1-iraidazolilesoport vagy 3“pi~ ridilcsoport vagy ezek piridil-N-oxidjai, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
18. A 17· igénypont szerinti eljárás a (X) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben, Ar jelentése 1- vagy 2-naf ti les oport, fenilcsoport vagy 1 vagy 2 szubsztituest tartalmazó fenilcsoport, ahol a ··♦· ·« 99 «· 4» • · · «· ·· »
- 220 - szubsztituensek lehetnek halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilosoport, kis' szénatotaszámu alkil,(tio-szulfinil-szulfonil)-csoport,kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, nitrocsoport, azidocsoport, aminocsoport, olanoosoport,karboxilesöpört és kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport, Hét Jelentése 3-piridilesöpört vagy 3-piridil-N-oxid, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, C0R1 jelentése karboxilosoport, vagy gyógyszerészetilég elfogadható észter csoporttá alaki tót t karboxi lesöpört vagy kar bataoi lesöpört, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk ·
19· A 17· igénypont szerinti eljárás a (X) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, klór-fenil-csoport, fluor-fenil-csoport, tolilcsoport, vagy tf*if luor-metil-feni 1-csoport, Hét jelentése 3-piridilosoport, jelentése hidroxilcsoport vagy kis szénatomszámu alkoxicsoport, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
20. A 19. igénypont szerinti eljárás a (X) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
• ·
- 221 -
21, A 10, Igénypont szerinti eljárás a (Xa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése karbooiklusos arilcsoport, jelentése karboxil- cs oport, vagy győgyszerészetileg elfogadható észter vagy amidszármazékká alakított karboxilesoport, Hét jelentése 3-piridilosoport, vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3-pírjai los oport vagy ezek Ifr-oxidjai, X* jelentése oxigénatom vagy kénatom és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
22· A 21, igénypont szerinti eljárás a (Xa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport, fenilcsoport, vagy 1- vagy 2-szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek, halogénatom, trifluor-meti1-osoport, hidroxilosoport, kis szénatomszámu alkil-(tio-szulfinil- vagy szulf0nil)-csoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitrocsoport, azidθ'csoport, aminoosoport,ciánöcsoport, karboxilosoport vagy kis szénatomszámu alkoxi-karbonilesoport, Hét jelentése 3-piridil-csoport, vagy 3-piridil-N-oxid, Xf jelentése oxigénatom vagy kénatom, COR^ jelentése karboxilesoport vagy győgyszerészetileg elfogadható észtercsoporttá alakított karboxilesöpört vagy karbamoilesoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
222
23, A 21, igénypont szerinti eljárás a (Xa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése 2-naftilesöpört, fenilcsoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal,halogénatommal, cianocsoporttál vagy trifluor-meti1-osoporttál szubsztituált fenilesoport, Hét jelentése 3-piridilesöpört, X* jelentése oxigénatom vagy kénatom, R^ jelentése hidroxilosoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport vagy aminocsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
24, A 21. igénypont szerinti eljárás a (Xa) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, klór-fenil-cs oport, fluor-fenil -csoport, tolilcsoport vagy trifluor-metil-fenil-csoport, Hét jelentése 3-piridi1-csoport, R^ jelentése hidroxilesöpört vagy kis szénatomszámu alkoxicsoport, X* jelentése oxigénatomvagy kénatom, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
25, A 24. igénypont szerinti eljárás a (Xa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X' jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
26, A 2. igénypont szerinti eljárás a (HIc) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése karbociklusos arilcsoport, Hat jelentése méta• ·
- 223 - vagy para-helyzetben található, 3-piridil- vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3“pirxdil-csoport, m jelentése 1-5 közötti egész szám, n jelentése O vagy 1-4 közötti egész szám, COR^ jelentése karboxilesöpört vagy gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy ami elszármazókká alakított karboxilesoport, R& és R& jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilcsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
27. A 26. igénypont szerinti eljárás a (iZIc) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben m jelentése 4, n jelentése 1, Ar jelentése 2-naftil-csoport, fenilcsoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal, halogénatommal, cianocsöpörttál vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, Hét jelentése 3“piridi1-csoport, COR^ jelentése karboxilesoport, kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoi1-csoport, R& és Rb jelentése hidrogénatom és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
28, Az 1, igénypont szerinti elárás az (I) áltálános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
A, B és M egyikének jelentése kis szénatomszámu alkilidenilén-csoport és a másik kettő jelentése kis szénatomszámu alkilén-osoport, Ar jelentése karbociklusos arilcsoport, Hét jelentése 3-piridi1-csoport vagy kis szénatomszámu
- 224 “ alkilesoporttál szubsztituált 3-piridil-csöpört, R jelentése egy második kötés, amely a kapcsolódó alkilidenilén-csoport telítetlen szénatomjához kapcsolódik, és gyógyszerészetileg elfogadható észter és amidszármazékaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
29· Az 1. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, A Jelentése kis szénatomszámu alkilénesöpört, B jelentése oxigénatom, kénatom (oxi-szul finil-szulfonil- vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkenilén-csoport, feniléncsoport vagy egy közvetlen kötés, M jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, amelyet oxigénatom, kénatom, szulfini 1-esoport, vagy szulfonilcsoport szakit meg, (oxi-szulfini1-, szulfonil- vagy tio)-kis szénatomszámu alkilén-csoport, kis szénatomszámu alkenilén-csoport vagy egy közvetlen kötés, Hét jelentése 1-imidazolil-csoport,3*piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkiΙο csoporttal szubsztituált 1-imidazlil-csoport vagy 3-piridil-csoport, Ar jelentése karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport, ezek N-oxidjai, amennyiben az általános képlet Hét jelentése kívánt esetben szubsztituált piridil-csoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
*··· · · ·· · • · · · * • ··« ·· ·· * ·· · · · · ' ·
- 225 -
30. A 29, igénypont szerinti eljárás a (íVb) általános képletű vegyületek· ahol az általános képletben Ar jelentése 1- vagy 2-naftilesöpört, fenilcsoport vagy
1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámu alkil-(tio-, szulfinilvagy szulfonil)-csoport, kis szénatomszámu alkoxicsoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitrocsoport, azidocsoport, aminocsoport, cianoosoport karboxilesoport, kis szénatomszámu alkoxi-karboni1-osoport, Hat jelentése 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3-piridil-osoport, vagy essek N-oxidjai és győgyszerészetileg elfogadható sóik előállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
31. A 30. igénypont szerinti eljárás a (XVb) általános képletű vegyületek,ahol az általános képletben
Ar jelentése fenilcsoport, klór-fenil-csoport, fluor-fenil-esoport, tolilosoport, vagy trifluor-metil-fenil-csoport, Hét jelentése 3“piridil-osoport és győgyszerészetileg elfogadható sóik előállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
32. A 3. igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
Ar jelentése karbooiklusos arilcsoport, COR^ jelentése karboxilesöpört vagy győgyszerészetileg elfogadható észter«»·« ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • ··· ·♦ ··· · ····«· · ·
- 226 vagy amidszármazékká alakított karboxilesoport, Hét jelentése 1-imidaz öli 1-cs oport vagy kis szénatomszámu alkil*>
csoporttal szubsztituált 1-imidazöli1-csoport, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
33. A 32, igénypont szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, klór-feni1-csoport, fluor-fenil-csoport, tolilcsoport vagy trifluor-metil-feni1-csoport, Hét jelentése 1-imidazolil-csoport, jelentése hidroxilcsoport vagy kis szénatomszámu alkoxicsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
34. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (lo) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben A jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, B jelentése oxigénatom, kénatom, kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, amelyet oxigénatom, kénatom, szulfinilesöpört vagy szulfonilesoport szakit meg (oxf, szulfinil-jszulfonil- vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkeniléncsoport, feniléncsoport vagy egy közvetlen kötés, M jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkiléncsoport, amelyet oxigénatom, kénatom, szulfinilesoport vagy szulfonilesoport szakit meg, (oxi-, szulfinil-, szulfoni1- vagy tio)-kis szénatomszámu alkiléncsoport, kis szénatomszámu alkeniléncsoport vagy egy közvetlen
- 227 • ·· kötés vagy A, B és M egyikének jelentése alkilidenilén-csoport és a másik kettő jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámu alkiléncsoport, R jelentése hidrogénatom, hacsak A, B vagy M egyikének jelentése nem kis szénatomszámu alkilidenilén-csoport, amely esetben R jelentése a kapcsolódó alkilidenilén tjeli tetlen szénatomhoz kötődő kötés, Hét jelentése 1-imidazölil~csoport, 3-piridil-csoport vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 3“piridilesoport, 3-piridil-N-oxid vagy kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3-piridil-N-oxid, Ar jelentése 1- vagy 2-naf tilos oport, feni lesöpört, vagy 1-vagy 2 szubsztituenst tartalmazó 1 vagy 2-naftilcsoport vagy fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, tx*i— fluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, kis szénatomszámu alkil-(tio-, szulfinll- vagy szulfonil)-esoport, kis szénatomszámu alkoxiesoport, kis szénatomszámu alkilcsoport, nitröcsoport,azidöcsoport, aminocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, kis szénatomszámu alkoxi-karbont1-osoport, és karbamoilesoport vagy tienilesoport, piridilcsoport, kinolilesoport vagy izokinolil-csoport, amelyek mindegyike lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált és a szubsztituenst a gyűrű szénatanon tartalmazza, amely szubsztituens lehet kis szénatomszámu alkilcsoport, kis szénatomszámu alkoxiesoport, vagy halogénatom, és W jelentése karboxilcsoport, kis szénatomszámu alkoxi-karboni1-csoport, kis • · • ·
- 228 ·« szénátóraszámú alkanoil-oxi-, kis szénatomszámu alkoxi-karboni1-csoport, di(kis szénatomszámu alkil-amino)-(kis szénatomszámu alkoxi)-karboni 1-csoport, biciklo [2,2,1] heptil oxi-karboni1-metoxi-karboni1-es oport, karbanoilesoport, mono-(kis szénatomszámu alki1)-karbamoi1-csoport vagy 5“tetrazöli1-csoport és sóik eleállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
35· A 34. igénypont szerinti eljárás az (le) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben A jelentése kis szénatomszámu alkiléncsoport, B jelentése oxigénatom, kis szénatomszámu alkiléncsoport, oxi-(kis szénatomszáinu)-alkilén-csoport, ahol az oxigén a Hat csoporthoz kapcsolódik, kis szénatomszámu alkeniléncsoport, feniléncsoport, vagy egy közvetlen kötés, M jelentés e kis szénatomszámu alkiléncsoport, (oxi-, vagy tio-(kis szénatomszárau alkilén)-csoport, ahol az oxigén vagy kénatom a központi szénatomhoz kapcsolódik, kis szénatomszámu alkenilén-esoport vagy agy közvetlen kötés, vagy M jelentése kis szénatomszámu alkilidenilén-csoport és A és B jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámu alkiléncsoport, R jelentése hidrogénatom, hacsak M jelentése nem alkilidenilén-csoport, amely esetben R jelentése a kapcsolódó alkilidenilén telítetlen szénatomhoz kapcsolódó más odik kötés, Hét jelentése 1-imidazoli1-osoport, 3-piridi1-csoport, kis szénatomszámu alkilcsoporttal szubsztituált 3“ ·«· •· ·» ·· • · · · · · ·· ··· ·
- 229 -piridi lesfoport vagy 3-piridil-N-oxid, Ar jelentése 1- vagy
2-naftilesöpört, f enilcsoport, 1“ vagy 2 szubsztituenst tartalmazó feni1-csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, trifluor-meti1-csoport, kis szénatomszámu alkil-szulfoni 1-osoport, kis szénatomszánni alkoxicsoport, kis száratóraszámú alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport és karboxilesoport, piridilesöpört, kinolini1-csoport vagy izokinolini1-csoport, és W jelentése karboxilesoport, kis szénatomszámu alkoxl-karboni1-csoport, kar batnoi lesöpört vagy 5“tetrazolilesoport, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási agyagokat alkalmazzuk.
3ó. A 13. igénypont szerinti eljárás 8-(p-klór-feni 1-szulf onamido/4- i3-(3-piridil)-propil] -oktánsav vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
37· A 13. igénypont szerinti eljárás 8-(p-fluor-feni 1-szulf onamido)-4“ f3~(3piridil)-propí 1] -oktánsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
38, A 6, igénypont szerinti eljárás 8-(p-klór-feni 1-szulf onamido)-/;- [3-(3“piridil)-propilj -okt-2-enénsav vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
« · · · ··· · • · ·· ··♦·
- 230
39· A 10, igénypont szerinti eljárás 8-(p—klór—feni 1—szulfonamid)-4- [2-(3-piridil-oxi)-etil] -oktánsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
40, A 3. igénypont szerinti eljárás 8-(p-klór-fanil-szulfonamido)-4“ [3“(3“piridil)-propil] -oktánsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hegy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
41, A 17. igénypont szerinti eljárás 8-( p-klór-fenil-szulfonajaido)-4- [3-(3-piridil)-propil] -3-tia-oktánsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
42, A 32. igénypont szerinti eljárás 8-(p-klór-fenil-szulfonamido)-4- f3-( 1-imidaz olil)-propi 1] -oktánsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
43^ A 30, igénypont szerinti eljárás 5“^7(p-klór-fenil-szulf onamido)-3“ [3-(3“piridil)-propil] -heptil^-1H-tetrazol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
44· Eljárás gyógyszerészetileg elfogadható formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-43. igénypontok bármelyikében leirt anyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37312589A | 1989-06-28 | 1989-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904020D0 HU904020D0 (en) | 1990-12-28 |
| HUT54987A true HUT54987A (en) | 1991-04-29 |
Family
ID=23471073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904020A HUT54987A (en) | 1989-06-28 | 1990-06-27 | Process for producing carbonic acids substituted by arylsulfonamido and pyridyl or imidazolyl groups, their derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0405391A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0331261A (hu) |
| KR (1) | KR910000646A (hu) |
| AU (1) | AU636620B2 (hu) |
| CA (1) | CA2019808A1 (hu) |
| DD (1) | DD297405A5 (hu) |
| FI (1) | FI903177A0 (hu) |
| HU (1) | HUT54987A (hu) |
| IE (1) | IE902335A1 (hu) |
| IL (1) | IL94805A (hu) |
| MX (1) | MX21289A (hu) |
| NO (1) | NO902858L (hu) |
| NZ (1) | NZ234237A (hu) |
| PT (1) | PT94492A (hu) |
| ZA (1) | ZA904999B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153214A (en) * | 1989-06-28 | 1992-10-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| US5374641A (en) * | 1991-02-25 | 1994-12-20 | Terumo Kabushiki Kaisha | N-(3-pyridylalkyl)sulfonamide compounds which have useful pharmaceutical activity |
| GB9107043D0 (en) * | 1991-04-04 | 1991-05-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4114330A1 (de) * | 1991-05-02 | 1992-11-05 | Basf Ag | Neue arzneimittelkombination |
| DE4216364A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| WO1999002146A1 (fr) | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide amine |
| US6232316B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-05-15 | Targacept, Inc. | Methods for treatment of CNS disorders |
| TWI245035B (en) | 1998-06-26 | 2005-12-11 | Ono Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives |
| US6903119B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-06-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
| CA2376061A1 (en) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| HN2001000224A (es) | 2000-10-19 | 2002-06-13 | Pfizer | Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos. |
| GB0420424D0 (en) * | 2004-09-14 | 2004-10-20 | Ionix Pharmaceuticals Ltd | Therapeutic compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068968B1 (fr) * | 1981-06-16 | 1985-09-18 | Choay S.A. | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation |
| JPH02501142A (ja) * | 1987-08-20 | 1990-04-19 | スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド | 生物学的に活性な化合物 |
-
1990
- 1990-06-20 IL IL9480590A patent/IL94805A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 MX MX2128990A patent/MX21289A/es unknown
- 1990-06-25 AU AU57811/90A patent/AU636620B2/en not_active Ceased
- 1990-06-25 EP EP90112025A patent/EP0405391A1/en not_active Ceased
- 1990-06-25 FI FI903177A patent/FI903177A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-06-26 CA CA002019808A patent/CA2019808A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-26 PT PT94492A patent/PT94492A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-26 NZ NZ234237A patent/NZ234237A/en unknown
- 1990-06-26 DD DD90342101A patent/DD297405A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 ZA ZA904999A patent/ZA904999B/xx unknown
- 1990-06-27 NO NO90902858A patent/NO902858L/no unknown
- 1990-06-27 HU HU904020A patent/HUT54987A/hu unknown
- 1990-06-27 IE IE233590A patent/IE902335A1/en unknown
- 1990-06-28 JP JP2168608A patent/JPH0331261A/ja active Pending
- 1990-06-28 KR KR1019900009602A patent/KR910000646A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA904999B (en) | 1991-03-27 |
| MX21289A (es) | 1993-12-01 |
| DD297405A5 (de) | 1992-01-09 |
| NO902858L (no) | 1991-01-02 |
| AU636620B2 (en) | 1993-05-06 |
| CA2019808A1 (en) | 1990-12-28 |
| EP0405391A1 (en) | 1991-01-02 |
| AU5781190A (en) | 1991-01-03 |
| PT94492A (pt) | 1991-04-18 |
| HU904020D0 (en) | 1990-12-28 |
| KR910000646A (ko) | 1991-01-29 |
| IE902335A1 (en) | 1991-01-16 |
| IE902335L (en) | 1990-12-28 |
| FI903177A0 (fi) | 1990-06-25 |
| IL94805A (en) | 1994-04-12 |
| IL94805A0 (en) | 1991-04-15 |
| NO902858D0 (no) | 1990-06-27 |
| JPH0331261A (ja) | 1991-02-12 |
| NZ234237A (en) | 1992-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT54987A (en) | Process for producing carbonic acids substituted by arylsulfonamido and pyridyl or imidazolyl groups, their derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP4991711B2 (ja) | 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用 | |
| US8299102B2 (en) | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals | |
| US6900232B2 (en) | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists | |
| US20050209225A1 (en) | Substituted indoles and their use as integrin antagonists | |
| EA017530B1 (ru) | Производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстераз | |
| CZ291478B6 (cs) | Deriváty hydroxamových kyselin, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi | |
| JP2005508384A (ja) | イミダゾール−４−カルボキシアミド誘導体、それらの製造及び肥満の処置のための使用 | |
| JPH03151379A (ja) | 置換５―［（テトラゾリル）アルケニル］イミダゾール | |
| JP2001523272A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼのリバースヒドロキサメート阻害剤 | |
| US9662310B2 (en) | Cyclopropanecarboxylic acid derivative | |
| IE51949B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors,processes for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20013155A3 (cs) | Inhibitory metaloproteas | |
| JPH05509106A (ja) | 置換［１ｈ―イミダゾル―５―イル］アルカン酸 | |
| WO2001090087A1 (fr) | Composes heterocycliques | |
| US6921767B2 (en) | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives | |
| EP0649412B1 (en) | Pharmaceutical pyridine compounds | |
| US5025025A (en) | (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity | |
| JP2003519100A (ja) | ベータ二置換メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| US10316035B2 (en) | Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase | |
| US5153214A (en) | Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity | |
| EP0267439A2 (en) | Alpha-(phenylalkyl) pyridinealkanol derivatives | |
| HUT53615A (en) | Process for producing thioformamide derivataives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS62167765A (ja) | 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法 | |
| JPH085871B2 (ja) | クマラン誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |