PT94492A - Processo para a preparacao de acidos carboxilicos ( arilsulfonamido- e piridil-ou imidazolil- )-substituidos e de seus derivados - Google Patents

Processo para a preparacao de acidos carboxilicos ( arilsulfonamido- e piridil-ou imidazolil- )-substituidos e de seus derivados Download PDF

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PT94492A
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PT94492A
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Shripad S Bhagwat
Alan J Main
Herman R Rodriquez
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Ciba Geigy Ag
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Description

A rSu 0NH-- A—u*" M—(JUOH e
Het em que ft representa alquileno inferior? ,y rs, alqt j.i leno inferior igénio. enxof re, sul fonil- í ou tio- / Ϊ X Σ · no inferior interrompido por οκiq-éni o, em-cofre, sulfinilo ou sulfonilo, (okí-, suifinil—, sulfomi- ou tio—J—alquileno inferior, alcenileno inferior, fenileno ou uma liqaçlo directag π representa alquileno inferior, alquileno inferior interrompido por enxofre, sulfinilo ou sulfonilo, (οκi-= suifinil—, sulfonil- ou tio-)—alquileno inferior, alcenileno inferior ou uma 1 i g aç -áo d i rec ta s ou um de entre A, B e 11 representa alquilidsnileno inferior S 05 O U t =“ O S· dois representam , independ ©n tsíivsn .. alquileno intsrioTç R represen t a h i d rog èn i 0, a menos que A, B ou M represente alquilideni1enα inferior, caso em que R represen ta a segunda ligaçlo ao átomo de carbono insaturado do slqui1itíeni lem centas
Het representa 1—imidasolilo, .3—ρiridi 1 o ou 1 — imidaEolilo ou 3-piridilo substituído por alquilo inferior? λ: \
Ar representa arilo carhaxílico gu hetercáMíiicas aos ésteres e amid a.s ssuís aos> N-óxidos Q OS compos
Ssii uiiS Insfl" saresenta piridilo fscul tativsmente substituído e aos- seus saisg s a.os seus· derivados tetrasole de fórmula de estrutura Ib
ArSG^NH—Α-φ—M-1 Htet
,-N < Ib) Y « era que ftr5 hR5 B5 M a Het tem o significado definido para a T onnu i
BA~i T<5 Γ10 Γ S aos N-óxidc dos toQ'Ξ> p.¾Ϋ 3. u 05 luS f £t SΓ"ILQQ5 em que Het representa t© substituído^ e aos seus sais? a praces- referi d ds c om pos tos5 a com posxço^ss Tanna m os referidos compostos s e à uti1ização dos reter idos compostos como agentes tannac*8'uticos ou para o fabrico de preparações farmacêuticas» H5 OBTiniçbss gerais aqui utiiizaoas t'e'm o seguinte significado dentro do âmbito tío presente invento» o oxigénio ou enxofre terminal está ligado ao átomo de carbono central | para o grupo 33 o termo referido representa, aaueles em que o oxigénio ou enxofre terminal está ligado ao carbono central ou ao grupo Het.. estando vantajosamente o oxigénio ou enxofre terminal ligado ao grupa Het»
Alcenileno inferior5 aua pode ser de cadeia linear ou ^ f Sfpf È3SH*n*£sS nu ? propeniIano P 1— ou ramificada5 representa C^-C-y-aicenileno, preferivelmente etenile·
Dtitsn i x en u ou ou 2-pen teni1eno»
esenia Ct —C7—alquil.ideni — ferive1mente et i11den i1e— cadeia linear em que a A1 qux 1 íde*iilenu intenor 5 rs.pi1 Iεηα de cadeia 1inear ou ramifiçada, pr s no, propilítíeni1eno5 butilidenileno de dupla liqaçSo se situa na átomo de carbono central na fórmula arfaono terminal do grupo (s R representa uma 1 IqaçSo ao átomo de de alqui1idenileno),
Fenileno representa orto-, meta- ou para-fenileno, preferivelmente meta- ou para-fenilena»
Halogénio é preferivelmente flúor ou cloro, mas também pode representar bromo ou iodo. a. 1 qui 1 ~ ( txo, v v 4 ’! D Γ**Ϊ u SLÍ1 f oni lo) inf e 3 n i tro, a eido. amino O n a forma de um éster tt c w.í OíuO í lo QU a i_O Tii .1 Ou f eni lo subst
Ari lo carboííílico representa preferivelmente 1— ou 2-naftilo ou fenilo, ou 1- ou 2-naftilo ou fenilo substituído por um até três, preferivelmente um ou dois-, substituintes escolhidos halogénio, trifluorometilo, hidroxilo inferior, alcoxilo inf amino, ciano, carboxilo ou derivado de :amente aceitável, e= g, carbamoílo ou alcoxicarbonilo inferior. Ainda preferi do é Tsruio ou tenxío substituído, vantajosamante na posição para, por alquilo inferior, halogénio, ciano ou trifluorometilo.
Arilo heterocíc1ico representa preferivelmente tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo facultativamente substituído (num átomo de carbono do anel) por e= g, alquilo inferior, aIcoxilo inferior ou halogénio, Tienilo representa preferivelmente 2— ou 3~tienilo, F’iridilo representa preferivelmente 5— ou 8-isoguinalin ilo? especia1mente 5-isoquinolIn ilo, Guinaiin ilo representa preferivelmente B—quinolinilo»
Imidazolilo ou. pir idilo suta resenta um radi cal referido uustxtuidD num átomo os carbono do anel preferivelmente por CC. -C-J-alquilo,, vantajosa-mente meti lo,
CarbOKilo esterifiçado na forma, de um éster farmaceuti" camente aceitável representa vantajosamente um éster pró-droga que pode ser convsrtível por solvélise ou sob condiçSss fisioló- gicas para 0 ácido carboxllico liv f e, e = g» a. 1 u 0 x x carbonilo interx ΟΓ jj alcoxicarbonilo inferior substituído com amj.no ou mono— ou. d i—a. 10 u i 1 a m i n 0 inferiors alcoxicarbonilo inferior su ds t .i tu 1 tí d com rsroo;ii λ o , e, g„ -alcoKxcarbonx lo inferior substituído com a-carbo>:11 o ?, alcoxicarbonilo inferior substituído com alcoxicarbonilo inferior , a„ g„ alcoxicarbonilo inferior substituído com a—alcoxicarbonilo! alcoxicarbonilo inferior substitui” do com arilo, e* g, piridilmetoxicarbonilo ou bsnziioxícarbonilo facultativamente substituídos; alcoxicarbonilo inferior substi tuído com hidroxilo, slcanoiloxilo inferior ou alcoxilo inferior, e« g- piv a 1 o il ox Ί —meto: inf erior 5 ubs tit ui do com alc oxilo inf eri 0 Γ 5 a 1 c 0 bic icloa 1c O X .1 car bc sni 1 o, e = do com bi cic loC -£· 5 ·**" 5 1 3-hep : b. r bon i lo 5 a 1 c o x i —me t o x i c a. r bon i 1 o .droxxlo, alcanoilDHilo inferior ou :om roDinio alcoxicí x n f e r i o r su. bs t x t u 1 α o - oon x i o mt s r i a r carbonilo inferior substituído com bicicIoL2?2,, 1 l-hsptiloxicarbo-nilo tal como bomx1oxícarboni1-metoxicarboni1o5 3-ftalidoxicar-bonilop 3~ftalidoxicarbonilo substituído com alquilo inferior, alcoxilo inferior ou baios; alcoxilinferiorlcarboniloxi— alcoxi— {inferior>carbonilos eg„ 1— (metoxi— ou stoxicarboniloxi)-stoxã— carbonilop ariloxicarbonilo, e» g, fenoxicarbonilo ou. 3—piridi-1 o x i c a r bon i 1 o *
Preferidos como ésteres pró-drogas são e. g» os ésteres ie alquilo inferior, pivaloxloximetilo, 2-dietilaminoetilo e
barniloxicarbonilraetilo» Os ésteres alquí 1 icos inferiores sao por exemplo os ésteres metílico, etílico, propilico, isopropilico. isobutílieo s neopentilico, e sspecia 1 íiísnte, os ésteres roetílicc e etílico* rarticularmente preferidos como pró-tírogas são ésteres alquí1icos inferiores.
Derivados de carboxilo.na forma de uma amida farsiacsu-ticamente aceitável representa, preferivelmente, amidas primárias, secundárias e terciárias simples s derivados de amidas a partir de aminoácidos tais como qlicina, alanina e semelhantes* rias e terei árias sSo aquelas sm qus u a forma de uma amida farmaceuti c amen te ferivelmente iTiono™ e dial quii carbamoílo MS x d as sec un d â r x a inferior, por exemplo M—meti 1, N~et.il, N,N—dimet.il— e N,N~dietil— -ca rtaamoí1 o .
As amidas farínaceuticamente aceitáveis são aquelas em que g derivado de carboxilo que é amida representa carhamoílo ou mono— e dialquilcarbamoílo inferior.
As amidas farmaceuticamente aceitáveis particularmentc: preferidas são carbamoílo ou monoalquilcarbamoílo inferior.
Um N-óxido representa N-óxido da piridilo ou N~óxido de piridilo substituído com alquilo.
Qs sais são preferivelmente sais tarmaceoticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preferivelmente sais metálicos ou de amónio dos referidos compostos de fórmula I que teYn um grupo carboxilo livre, mais particularmente
amónio que- cristalizam facilmente, derivados da amónia ou da aminas orgânicas, tais como mano-, di- ou tri.-í alquil cicloal-quil ou hidroxialqui 1 ) — aminas inferiores, alquilenodiaminas
U is alcalinos ou al calino—terrasos5 e. g« sais ΠΡ io, magnésio ou cál cio? ou, vantajosamsnte. J. inferiores ou mono-, di— ou tri-bidroxialquilaminas inferiores, e« g« metilamina, dietilamina, trietilamina, diciclo—hexilami— na,trietanolamina ou tris-Éhidroximetiljmetilamina. Γ a Lj ·. rmu 1 a I de sais por adiçã inor gan X c OS ou. orgânico· como de ácidos minerai ácido i'"i orídrico DU oroilíi'
Os referidas co.n d e é.c i d o, p r e f e r i v ε 1 men t ε f s.rmBC. eu t i c a me n t e a c ai té. vai: fortes, por exemplo ftalídricos dricos ácido sulfúrico, fosfórico nítrico ou perclórico? ácidos carboxílicos alifáticos ou aroinâticos ou ácidos sulfónicos, e. g» ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicóiico, láctico, málico, tartárico, glucónico, cítrico, ascórbico, maleico, furoárico, pirúvico, tsni1acética, benzóico, 4—afninabenzóico, antranílico, 4-hidroxihenzóicD, salicílico, 4- aminossalicílico, paroóico, nicotínico, metano—sulfónico, etano—sulfónico, hidroxx— b tan o-su 1 f ón í c o, ben z en o-su 1 f ón i c o, p~ to 1 uen o-su 1 f ón i c o, n afta .1 e-no—sul fónico, sulfanílico ou ciclo—hexilsulfâmxco.
Para o propósito de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis. Apenas os sais farmaceutieamente aceitáveis, não tóxicos, são contudo terapeuticamsnte utilizados, e estes são por conseguinte preferidos.
Lfe :ompc iios do invento exibem propneosasí » r tHf
ÍU W A U gicas valiosas. Por exemplo, eles são úteis como inibidores de sintetase de tromboxano, assim como antagonistas de receptores de tromboxano A.-, e de prostaglandina H~ em mamíferos. Os compostos do invento sSo par isso e. g. espec ia Intente úteis na supressão de
efeitos biológicos de trombo;·;ano A,-, endógeno» e = g» de maneira ·£* inibir a vssoconstricção e agregação de plaquetas, em mamíferos*
Pela inibição selectiva da actividade da sintetase de troiTiboxano e bloqueamento da actividade oo receptor de tromboxano nos mamíferos, os compostos do invento são ateis para o tratamsn— smretaí ae desordens correspondentes da inibição da tromboKano e da actividade anta ganiste. de nos mamíferos. principa1men te aesord©πs c orno troaboss, aterosc1erose, ©Γι τ & f~ te*' :ardiovasculares tais cerebrais (derrames· :erebrais), enfartes do roioeárdio <ataqu.es do coração) e outras ;ondicões vasculares oc1usivss* us novos compostos do inventa são activos na situação de técnica in vitr*o © ení sis·temas- de teste in vivo3 indicativo da ac t i v i d ad e an tagonista de receptor O-S t ΓΟϊΤϊ do λ *sn Q e actividade inibidora da. sintetase de t r oat bo κ an o,
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, utilizando com vantagem mamíferos, e« g = porquinhos da índia (cabaias), ratazanas, cães, macacos, coelhos ou preparações dos seus órgãos isolados, dos seus tecidos e do seu sangue, bem como com preparações de sangue humano Ce, g« plaquetas). Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na form-a de soluções, e» g» soluções preferivelmente aquosas, e in vivo, quer entericamente quer pareniericsments, vaniajosamente oralmente ou intravenosasente, a, g., no interior de cápsulas de gelatina, como suspensões de amido ou em soluções aquosas, h oosagsffl m vitro pode variar entre concentrações 5 10 M e 10“ 9 M. i t —£5 , **? 10 M e 10 ' M, preferivelmente entre concentrações lu f Μ e dosagem in vivo pode variar entre @,0Í e ΙΦΘ mg/kg/dis.
X X ρ r e t erx ve I ssan te e 3Θ mq / k q / d i a q entre 0,i e 5ã mq/kg/dia, vantajasamenta entre i dependendo do coo posto e da via. de administração = A inibição in vitro da encima sintstasa de tromboxano pode ser demonstrada-,- de modo análogo ao método de Sun ? Biophys. Res» Com®,, 745 1432 <1977> § o processo de testagem ê como se seques é i 4 incubado ácido C -ar •sq consiste de c i c 1 o*~ox i Q©n as© d© pr= pare ialmente purifiçada de vesicu ,1a- uma enzxma que d 1 ·=-Β OiV íuQ Buí i np ) é \ de incuba çSo para uma ίΟΓ sdiçao do m sx cesso sSd rapor ado até à uma preparação microssomatica crua de sinfcetase de tromboxano de plaquetas humanas lisadas» 0 composto de teste tampão ou, se necessário, -numa pequena quantidai adicionado ao meio de incubação» No fim da períot í3Θ minutos), a Prostaglandina E2 íPGE.-,) é red« mistura de ProstaQlandins F._.o; e F._Js íFÍBF-cí-í-R) boro—hidreto de sódio»
Os produtos radioactivDS e o subslraeto extractados em acetato de etilos o sxtracto é * sscuras o rssíduo e dissolvido em acetona.., espalhado sobre placas de camada, fina s cromatografado no sistema solvente toluenosace— £^cr. ^nr as r -ad io-sc 11 vas são 1oc ai. XCaj das 5 as gue c o r r es pon d -em a xano B.-j {T xB.-, > e PRF„.?+P, . — . . j ·*· t*r são t ransferidas para frascos OE aç ão de líquidos e subme tidas a contagem» é calculada a o de con tapem T>;B/P8Fa +f3 para cada concentração do c .este e são determinados- g raf á.c amen te n*~. vftlnrpcj T ZM en tr. ação do composto de teste à qual a. ra z -So ι h.~ / PSh sida para Ον á do vaior d e c ontrolo»
0 antagonismo da -•se ti vi. d - í4« auc do rocopl :or tíe trombox Sino in vi f pQ pod e ser demonstr íS li íí& Ce tt g« c DiTiO ©Stel de scr ito por L&f Breion e Ϊ 5 U dl r. z n Froc» Wat = Acad * w’C 4- ss 76, Λ ΛΠ“? — / C s. 9 / V / A i n i b i ç So d a a c t ivitíade dO rec eptor de tromboxano A_ • ”t pode ser det erminada pela medição da ini hi r^n — tr — da n r/ ragação €l0 plaq UB L as in duzida pu r U~ 4 6 619 de ρ 1 aquetas lavad SS ΐ lUiuan as aspi rin adas em «1 asma rico em p 1 aguets s humanas» U— 46o 19 é o ή J~! o í 15S > - •hidf “ f~* :· i-ii tt / Çí\ ( i~> v i O e|. metano -prosta—C 5Z ?1 3-E) —dienó i- CD « um agonx sta de rec eptor d pv ff~n mboxan O A_, como est ,á. descri to por Dl Minno - s t si ~ 5 ! hromb* Haema ;S i. « «j ΕΧζ , 103 (1981).
Coíbo indicativo dos efitos benéficos, e» q = em desordens cardiovasculares oclusivasrefere-se que os compostos do invento inibem de /isodo vário a agregação de plaquetas εκρε ri merc ai mente induzida, e„ g« agregação de plaquetas indu; - *í rija pOf1 colagénio ou por U—46619» tsta inibição da agregação de plaquetas é determinada utilizando metodologia conhecida na técnica, e» g» in vitro na presença de um composto da invento em plasma rico em verificada em plasma plaquetas humanas, ou medindo a agregação obtido de um mamífera, a auem prev.lamente se administrou, um composto do invento, e» g„ oralmente' ou intravenosamente5 quando comparada com os controlos» H agregação de plaquetas á medida s mm agregã metro Born e o p 1 asma rico em p ;1 aquetas s preparado a partir o. ρ* pa venoso e„ g» descrito em Br» J» Haematol=, 43-, 637 (1979)» Os animais de teste adequados são ratazanas ou porquinhos da índia anestesiados e coelhos não anestesiados ou. macacos cinomalgus» a redução dos níveis de do como ss SHQ Ll-S b
Por exempla,, o efeito dos compostos do invento sob? inibição da agregação de dIaquetas e
A rataz anas ou por quinhos d *s indiã a nestesia 1»f iM «/ são adm in f ado s ora 1mente quer o compc JSt te q U. 0 D veí CLílO na f o i~{Ba de UíHã S uspenslo em amido de mx 1 ho» 0 s anous έ t t_ U j. hido depoi s de 15 LUt:· á LCÍBcS. hora ? t «ma qusna P ore 'ê.o do n-f ta t ~ “* 1 é b n tib ado a 3 *7 ΟΓ*' a que se segue um r "ad ioi .fnunosn sa ia pau dato ΓϊΤίΧ“* nar o nível de tromboxano no soro» A porção principal sanque é processada até se seoarar o plasma que é sujeito íil lios de agregação de plaquetas induzida por U—46619 ou por colaqénio, como anteriormente se mencionou, e de prostaci~ o 5 por admmis-dos processos 43 < 1978) e por ϋ efexto sobr*— os uiveis us trusuooxano clina no plasma pode também ser determinado in vi tração a ratazanas, da seguinte maneira tadaptad-mencionados por Tai et ai» em Anal» Biochem» 875 Salmon era Prostaglandins |_S5 383 <1978)3? sanas s3o dossadas com o veiculo ou com a droga nj ectadas int ravan osamen te uui« x O? i éf oro Huilw i U / Horas íbhxs Í3.rQS# LJ SâílQUS é colhido para
As rat de teste e br.au . ϊ Θ5- mg /kg) duas análisa 2 m inuto- isolado de o ad a depois da injecçao de ionóforo» Um alíquata mostra de plasma é ensaiado para tromboxano £'„ e outro alíquota para 6-ceto-P8h1a? tromboxa.no B.-j e de prostag 1 andina os met í PGI„) bo1i tos sstáveis resosctivamente = de por
J rad i oimunoen saio» 0 efeito dos compostos do invento na potenciação de agen tes trombo1í t icos tais como i PA s na prev fpnr^n 1 ’ ^ — — da reoc 1 u.s-So s<. pás-trombolítica pode c.gr deííion strada em cãs SS de pe.i to aber to anestesiados nos quais sao produ zidos trombos intrac aronários na artéria coronária circunflexa por injúria induzida electricamente e lisados é& minutos mais tarde de tecido (TPAj 1© pg/kg/síin são tratados 15 minutos antes na superfície da. membrana interna com activador de plasminogénio durante 3Θ ou 6Θ minutos)» Os cass -sr χ a ;α· C2Q í ΟΟΓ injecção i„v * ou por infus 3o i „ v- dos compostos de •r* cr, i- pi observad ã E- a diminuição no tempo requerido para reperfusSo comparado com T PA isolado e a redução na incidência de rSQC 1 UB ei D C Qt7(p3.r Báj. 3. com TF ' A iso1ado» è também observada a redução na dose eficaz de TPA.
.J
Os efeitos pulmonares dos compostos do invento podem ser demonstrados- e= g» pela medição da inibição de broncocons— tricção induzida por ácido araquidónico no modelo de cobaia anestesiada como está descrito em Br» J« Pharmacol» 3tí, 'iS3=—3®/ {19^/la
Os compostos do invento por virtude da sua inibição da enzima sintetase de iramhoK-ano regulam a cascata de ácido araqui— dónico. Eles não só reduzem o nível de trosiboxano ft._, endógeno sintetizado e disponível para -actuar como agonista do receptor de trombDKa.no ft._ , mas também podem provocar um aumento do nivel de prostaciclina endógena? isto é- benéfico, s* q = em certas condições cardiovasculares, pela inibição da agregação de plaquetas ' e lÇ ao „ AX éiíi disso. s i de trombo;·; ,dí iO í~i do·; lível tromboκ ano A,-: S~i d i arcsrsiis os seus efeití p i ie tas θ vasouoi nst.r activida.de de t»· J. i uu \~i —· i r ’* ’ **”* ........ e* rins* invento inibe o ainda dx a prostaglandina da e„ a- causando aoreoacão
Os compostos do invento são por conseguinte úteis quando administrados, quer isoladamente quer em combinação, a mamíferos para o tratamento ou prevenção de condições ou síndromas em que o efeito do tromhoxano endógeno esteja implicado* Isto compreende particularmente desordens cardiovasculares, principal-mente condições vasculares oclusivas que envolvem agregação de plaquetas tais como doenças vasculares periféricas, trombose, a te rose1srose, enfartes cerebrais <derrames cerebrais) s -\
V .c ί-0 ' cardíacos)» bem principalínsnte enfartes do miocárdla {ataque·: como -angina (estável e instável) e hipertensão, e, q = hl per tensão u.t i 1 i zatios
Os compostos do invento podem também para a prevenção de reoclusão associada cora sngioplastia e cirurgia de hypass coronário, e como adjuntos para a prevenção da reoclusão pós-trombolitica que pode ocorrer depois de tratamento com agentes tromboliticos tais como alteolase (também chamado TPft ou. activador da plasrainogéneo de tecido), urocinase, estreptoci— na.se, compleKo activador de estreptocinase de plasminogéneo ϋΠ i so i 1 a d o (í-^PdHL.-, anxscrepiase), e compostos relacxonados, e para potertciar o efeito tromboli tico dos referidos agentes-trombo!í ticos.
Ogf r x íls" i Γ a perda minimizar os efeitos uzidos por pr otamina, a inversão do efeito tratamento de desordens pulmonares, tais como asma brônquica? em conjugação com transplantes e terapia imune-supressiva, e. gcom ciclosporina para minimizar a nsf rotoííicidade induzida por ciclosporina? para melhorar a função renal, e» g= em lupus e nefropatia diabética? para pre’ de plaquetas durante a circulaçSo BKtracorporsl? em conjugação com outros agentes caroiovascu.lares, e» g» xnxpioores- oa enzxma que converte a anqiotensina, inibidores de serotonina—2, hloquea— dores de canal de cálcio, bloqueadores β e anticoagulantes (tais como hirudina, dessulfato—hirudina e heparina) para aumentar os seus efeitos cardiovasculares? e para laterais íe, qreacção anafilactóide) ir e* q„ quando á utilizada protamina para anticoaqu1ante da heparina.
Uma encorporação particular do invento diz respeito compostos de fórmula de estrutura la
em qus A representa alquileno inferior; B representa oxigénio,, enxofre, Coxi-, sul tini Ιου. tio-·) -alquileno inferior, alquileno inf erior , inTerior, fenileno ou uina i.igagáo directa; suxtonxx-b. I csn i I eno rompido par sulfin.il-* ox:iginio, enxofre sulfanil- ou tio-)-alquileno inferior, alquileno inferior inter-es sultini lo du sulfonilo, í dhi~, inferior, alceniieno intsrxor ou uma iigação Dirscta; Het representa 1—im 3—piridilo substituído ρ úazalil o =r 3“pir ‘ r" Ei 1 Q Li X X O xn*ffc?r
Ar representa -arilo heterocidico ou carboxílico; aos ésteres e amidas seus derivados íarmaceutícamente aceitáveis. aos M—óxidos dos compos tos referidos em que Het rsprsssn te. pi ridi1o facu1 t a t i vamen t e substituído s aos seus sais» Uma outra en.cor poraç-Io prefer •ida do 1 nvento refsrs”ss aos compostos de fórmula de estrutura li rç
ArSO.-,ΝΗ- (CH--) _-CH-(CH-,) -C-COh'-: ^ IH , ^ n , i ( Ϊ T > (CR-,),
He em que nr representa arilo ca.rbox.ilico;
J
-1Α-
Het representa I-imxdazoIi1d, 3-piridiIo ou 1-ImidazolIIo ou 3-piridilo substituído -por alquilo inferior? o representa um inteiro desde í até 5 inclusive; n reoresenta zero ou um inteiro aesoe i até 4 inclusive? ρ representa zero ou um inteiro desde í até 5 inclusive? COR1 representa carboKilo ou derivado de csrbosilo na forma de um éster ou amida farmaceuticamente aceitável? R e R. reoresentam indeoendentemente hidroqénio ou alquilo a b inferior? aos N—ókidos dos compostos referidos em que Het representa piridilo facultativamente substituído? e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
Por sua vez são preferidos os fórmula de estrutura II em que referidos compostos ae
Ar e Hat tem o significada anteriormente definido; m representa o inteiro OU -V; n representa o inteiro i, 2 ou 3? representa o inteiro t5 2 au 3? COR. representa carboKilo ou derivado de c»rfanwiin n; 1 ' de um éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis rorma N Pref sriuus ScsQ ainda quai squer dos c OffipOS tos an t e r x 0 r— mente citados em .que na fórmula de 85tfUtUf3. II a Ss-OCIia d*0 fu 0 n (m-tn ) e 4, O ou 6; e a i soma de n e p(n+p) è ; 3 _ 2l. _ 5 ou 6= Mais vants. josamente a soma de m e n é 5 & B. SCuTi-5. Ó0 n e η Φ· 4 B r * ___ ·»___2____.A. As encorporaçSes ilustrativas referem—se aos compostos anteriores em que na fórmula de estrutura li (a) m representa 15 n represen ta 4 fclc p representa Heroj < b) m representa ? n represen ta 3 e p 1^13 n ·ζ pi 1 ϊ íc) m representa Ti - π represen ta ‘2 0 ρ represen ta O a .C. 5 C d) m representa 4, n representa 1 e p represen ta íe) m representa cr w ts n represen ta 2 era e ρ represen *ca 4 5 Por sua vez s •ãO preferidos os como 03 ·*~*τ*—·. F0Df* essntados pa 1 os c rj upos <b)5 íc) e ídí. Part icularm ente prefe ridos os composts represen t ados- pa Io grupo íd)u
Uma outra snccrporação do inventa refere—se aos compostos de fórmula de estrutura III <III)
ArSO„NH~íCH„) —UH—(CH_) —CH—UH—COR i Λ·: m , 2 q í CHn, ). H et em que Ar representa arilo carborí1icos
Hat representa i-imidasolilo pifidilOj uu l-imidacolxio ou 3—piridilo substituído por alouil inferior ? m representa um inteiro desde 1 até 5 inclusive? q representa ssro ou um inteiro desde 1 até 3 inclusive;· -18-
D representa zero ou um inteiro desde 1 até 5 inclusive? ‘1 representa carboni1o ou derivado de carbonilo na form de um éster ou amida farmacsuticamente aceitáveis aos N—óxidos dos compostos referidos em que Het represerrt piridilo facultativamente substituído; e aos seus sais.
Uma outra encorporaçlo do invento refere-se aos compo tos de fórmula de estrutura IIIa w
D (Ui a >
ArSO._,MH-CCH.-,) --CH- í CH„) -X-Ò-COR. d d m } z q , i CCH^> —Het R, 2 ρ b em que Ar representa arilo carboxílico;
Het representa i—imidazolilo? 3—piridilo? ou I—imidazoli1 ou. 3-pirid.ílo substituído por alquilo inferior; X representai oxigénio ou enxofre; Π! representa um inteiro desde 1 até q representa zero ou um inteiro oesde 1 ate ò; p representa zero ou um inteiro desde 1 até UOR1 representa carboxilo ou derivado de carboxilo na form de um éster ou amida farmacsuticamente aceitáveis í ^ e Hj_ representam independentemente hidrogénio ou. alquil xnrerxor
Por* sua vez s-Mo prefer idOS i_r=> c0sí·:μ:_j =. L0·=- de ; órmulss íjg ΙΣΪ e IIIa bííí que q representa zero ou o inteiro I; p representa q inteiro 13 2 ou ói L..Í tr- Hi ti f 5ÇST L :
e K b t§m D significado que i o x s&n xife?r*3. θΓ*ΐΓΐξ=?π τ.%2 definidas COR., representa carboxilo ou derivado de carboKilo na forni de um éster ou amida farmaceuticamente aceitável 5 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferidos sSo ainda qua ie Quer qds cofn postos a.ntsi rior~ suen te citados em que nas f órmul SS í*}CS fef·"- t-i* u. l.liríi\ j. j. a '0:·0(Tia {._í s m & q(m+q/ è 3, 4 ou 5 s e a soma de p e q(pí-q) é 2, 3 ou 4. Ma i s vantaj osamente a soma de m e q Jl .*1 0 **r 0 a soma de p e q á 3„
As encor porações ilustrativas referem-se aos compostos anteriores em que nas fórmulas da estrutura III e (IIIa) ff! representa i — 5 q reoresenta 0 p represen ta zero§ (b) ffi representa --¾ 5 q represen ta ϋ. 0 P representa 15 C C ) m representa ♦J* ? n representa 0 P representa 25 Cd) ffl representa 4 = n r e p r esen ca •s i. 0 p represen ta 3 % ( 0 ) ffi representa 5 ? n ΓδΟΓ858Πta sro ; e ps representa 43
sSo os compostos representa™ η a r t i c u. I arroen te prsí sr idos d o s paio grupo íd)«
Uma outra. enccrporacSo do invento refere-se aos compos· :os ds fórmula de estrutura IHb R_ s '-s i
ArSO^WH- (CH^s) -CH“ < UR-,)_ -(J-COH, ^ m r Π I 1 ! ώi, (11Ϊ h) ÍÓH„) . R.
Het em que Ar representa arilo carboxílicos
Het representa 3—piridila, l-imidazoli lo s ou i—imidasolilo ou 3-~piridilo substituído por alquilo inferior, X' representa oxigénio ou enxofre| m representa um inteiro desde 1 a.té 5? n representa sero ou um inteira desde 1 até 4| ã « p' represenra sero ou um inteiro desde í até COH1 representa carfaoxila ou. derivado de carboxila na forma de um éster ou amida farmaceulicamente aceitável? R e R4 rearesentam independentemente hidroqénio ou. a. 1 ciu.11 •5. D ! inferiors
dos N—óxidos das QstOB f”Sf S?rÍdD5 em QLã? Het representa pi ri dilo facultati% /amante substituído^ ε dos seus sais farmaceuticamente aceit-âvei
Por sua vez sao preferidos as compostos de fórmula de estrutura Illb ens ous sn rsprssenus u in ueii· u ou 4-¾ n representa o inteiro 1, 2 ou 3 ρ representa sero ou o inteiro ls 2 ou op
Ar5 Het5 X's R; do acifflaí e Rb tfm o mesmo significado que foi defini repr ssen ta carboxilo ou deri\ íddo de carboxilo na T or ssí-a ter ou amida f a r ma c eu t i c amen t a ctCSitáV©! t e os seus sais fariBacsuticsnsents aceitáveis =
Prefer i. G -J S ίϊ· O ainda qual squer dos compostos ante; mente citados em qus na. fórmula de £» Jr p jj -l· jj f-.cj Illb a soma -ds nCnvi-n} é 4S 5 ou ò« BB. soma d e o e n (p' π-n) 6 2j 3 ou 4 = vantajosamente a soma de m s n e 5 e a soma de d" e n ê 3= ior-m e rj| hs sncorporaçoeanteriores em que na fónt lil ustrativas n et s=rrt=fiff de estru.tur a Illb comaostos
\ a ^ m representa .1 «s Π representa 4 μ' represes s La sro ρ (b) m representa 2. a n represen ta e P' representa saro ^ (c) Te representa n represen ta © M represen ta 1 » (d) m represen ta 4 *T ? 1*5 1 s represen ta I P represen ta í e} π? rspresen ta 5 m representa
Λ ί Λ \ π representa zero e p' representa, o? n representa 2 s ρ'' representa zero»
U y
Particu 1 ar mente preferidos são os compostos representa— dos pado grupo (d)
Em todos· os tipos anteriores de cosTspostos os ácidos carboxílicas livres s ésteres, e» g« os compostos de fórmulas II, ϊΐϊι, IIIa e íllb em que COR^ representa carbox.11 o ou. carboxilo esterifiçado na forma de um éster farmaceuiicamente aceitável,
são ui· prefsf iduiin São também preferidos us compus tos eu· uue COR representa carbamoíIo «
Outros sim5 os compostos em que Het representa, piridilo ou piridilo substituído por alquila inferior são preferidos»
Uma encorporação particular dos compostos de fórmula de estrutura II refere—se aos compostas de fórmula de estrutura IV
ArSO^NH-(.CH0)í CH„).-.-COR, -Het em que Ar representa arilo carboxílicos
J
CuRj representa carboxilo ou. derivado de carboxilo na form; de um éster ou atnida f armacsocticamente aceitável s
Het representa i-imidazolilo, 3~piridilo5 ou i-imidazolilo ou 3—piridilo substituído por alquilo inferior;; ou aos seus piridil-N-óxidosp çj 0.ΟΈΞ' SSU.S 5âÍSa
fR) qus
Ar representa 1 — ou 2—naftilo, fenilo ou ísniio substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre halogênia5 trif 1 uorornetilo, hidroxilo, alqu.il inferior—(tio, su.lfinilo ou sulfonilo)5 alcoxilo inferior, alquilo inferia amíno, ciano, carboxilo ε alcoxicarbonilo inferior?
Het representa .5-μΧΓΧ dl . lo ou 3-pirid i1o substituído pOf alquilo inferior, ou ΟΈ- S-0LÍS- N~ÓKldOSp de um éster fsrsnsceu11csmente aceitável, uii CuR^ rept esenis COR1 representa carboxilo ou derivado de carboxilo na forma t èstsi :arbamoílo? e aos seus sais farmaceuticacnente aceitáveis. 31o ainda preferidos os referidos compostos- de fórmula
Tf QU© Ar representa 2—nafti1o, fenilo ou fenilo : alquilo inferior. halogénio. ciano ou trifluorome He t representa -5—piridil W ti Ri representa hidroxilo, alcoxilo inferior o de estrutura UU íJUs
e os seus saxs Tannaceuticanient:© acextavsxsB S3a particularmente preferidos os referidos compostos de fórmula de estrutura IV em que
Ar representei fenilo, clorofenilo* fIuorofeni 1 o, tolilo ou trifluorometilfenílo?
Hei represente. 3—pi rid.il o § R1 representa hidroxilop alcoxilo inferior? s os seus sais farmaceu.ticamsnte aceitáveis*
Outra encorporaçSo particular dos compostos de fórmula de estrutura II refere-se acs compostos de fórmula de estrutura T Wfl {IVa)
AróU„iMri“ l Ui“U} „-wri- \ L-rt- sm que Ar representa arilo carbox.il.icoi presença carboxilo ou derí^ /ado de carboxilo na forma cu amlda f ãnriac buí I. c amen te aceitável 5
Het representa i-imidazolilo ou. 3-piridiIos ou i—imidazolilo ou ό y X fZuXiu SU .DSC ou 303 seus pi ri dil- S -3 ,Q5 S S'U.S S*ai s f an SSo pr ef e: BiTí que A r reores en ta pOF Um OU do xs S-! São preferidos os compostos de fórmula de estrutura 1 Vs. ou z-naTtiio» Tem xo ou Temio :-u bs Li tu ii i te a fbL α 1 h i d os t r i f1uorornet iI o, h i d rοκ i1o sulfonilo), alcoxilo inferior* alquila inferior sfflino5 ciano, carhoxilo e alqui1 inferior— ítio >ti tuído s entre halogênio, su 1 f i n i 1 o ou n i tro, azido. .coxicarbonilo inferiors
Hei representa 3~dx rid i 1 o ou ó—piridi I—N—óx ido 5 COR. raorsssnta carhoxilo ou carhoxilo ssierifiçado na forma.
X de uutí éster fãrmacsuficam-snis aceitável ou csrbsmoiloj e os seus sais 'farínaceuticamente aceitáveis.
Sao ainda preferidos os referidos compostos de fórmula de estrutura IVa em que
Ar representa. 2-naftilo5 fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferior;i halogénio? cis.no ou trifluorometilof
Het representa 3—piridilo?
Ri representa hidroxilo, alcoxilo inferior ou. amino? e os seus sais farmaceutic ausente aceitáveis» Sáo particularmente preferidos os referidos compostos de fórmula, de estrutura IVa em que
Ar representa fenílo? clorofenilo? fluorofenilo, tolilo ou t r i f1uoremeti 1feni1o %
J
Het representa 3-piridilo» R^ representa hidroxilo 5 alcoxilo inferior? e os seus- sais farmaceutica.mente aceitáveis»
Uma outra, encorporação particular dos compostos de fórmu.la de estrutura II refere-se aos compostos de fórmula de estrutura V
em que Ar representa arilo earboxi1icoq r o rma COR1 representa carboxilo ou derivada de earboxilo na de um éster du. amida farmaceuticamente aceitável?
Het representa 1~imidazolxlo ou. S—piridilo* ou l~iinidasol.ilo .lo substituída por alquilo inferior;i ou aos seus piridil-N—óxidos?
SltâVSI:
São preferidos os compostos de fórmula de estrutura V
Ar representa 1— ou v~ n-afti 1 o, fenilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre halogénio, trif 1 uoronieti 1 o, hidrοκilo, alquil inferior-( tio, sulfinilo ou sulfonilo), alcoxilo inferior, alquilo inferior, nitro, azido, sniino, ciano, carboxilo e alcoxicarbonilo inferior?
Hat representa b-piriuilo ou 3—piridil-N—óxido?
J ouRh representa carboxilo ou carboxilo esterificado na formí de um éster ou carfaamoílo farstacsuticamsnte aceitável? e os seus saxs farfliaceuticamente aceitáveis» tíao amtía preteridos os refenaos compostos de fórmula
inferio? halogénio, ciano ou tr 1uorometi1ο ρ alquilo nao representa ό-ριηαιos R„ representa hidroKilo. alcoxilo inferior ou aminop 1 e os seus sais farsnaceuticamente aceitáveis. São particularsnents preferidos os referidos compostos de fórmula, de estrutura V5 em que Ar representa fenila. clorofenila. fluorofenilo, tolilo ou tri f1uorometi1fenilop Het representa 3-piridilop R„ representa hidroxilo ou alcoxilo inferiors I e os seus- sais farmaceuticaroente aceitáveis.
Uma outra encorporação particular compostos de
fórmu.la de estrutura li refere—se aos compostos ds fórmula de estrutura VI
Ar SÓ.-, IMH- (CH,,) .--CH- < CH„) n~C0R.
í V CH,5—Het em que Ar representa arilo carboxílicop COKj representa carhoxilo ou derivado de carboKilo n; de um éster ou amicla farmaceuticamente aceitáveis TDfiia
Het representa 1—imidacol du 3-piridilo substituído po p i r i d i 1 --N -ó m i d os § ou 3-piridiIo, ou í~i fflidasolilo .1 qui 1 o inferior5 DU aos seus sós 5&1.15 5315 tsrsiâcsuticamsntB aos
VI São preferidos os compostos de fórmula de estrutur em que su bs1 i t u i d o e halogênio, su1f i n i1o ou itra, asido.
Ar representa 1— ou 2—naftiloy fenilo ou fenilo por um ou dais substituintes escolhidos de entr trifluorometilo, hidroxilo, alquil inferior—{tio, sul fenilo), alcoxila inferior-, alquila inferior, n amino, ciano, carboxilo e alcoxicarbonilo inferiorq dst representa, ô-piridilo ou ó-
Uif il iil-N-óxido? COR, representa carboxilo ou carboxilo esterificado na forma de um éster ou carbamoílo f a rmac eu tic-amen te aceitáveis e os seus sais farroaceuticamente aceitáveis. ula 33o ainda preferidos os referidos compostos de f de estrutura VI em aue
Ar representa 2—nsftilo, fenilo ou fenilo substituído oor alquila inferior, halogénio, ciano ou trifluorometilo?
Het representa 3—piridilos
B OS R1 representa hidroxilo9 alcoxila inferior ou aminop sais τarntaceuticamence aceitaveiSe Λ
Slo particu.íar roente preferidos os retsndos cg«tiρostos de fórmula de estrutura VI em que
Ar representa fen.i.lo? clorafenilo» fIuorofenilo5 tolila du trifluorometi1fenilo$
Het representa -5-piridilo;
Rrepresenta hidroxilo ou s.IcokxIo inferior;· 1 H e os seus sais fs.maceuiicarnente aceitáveis-»
Uma outra en c or poraç3o pa rticular d os compostos Ufeí fórmu.la de estrutura estru tu ra VII II refere-se aos c oiti ρο s t os- de fórmula
(VII
ArSO„NH-(0Ho)^-CH-CH^-COR.
X (C-H,-,)Λ—Het em que Ar representa arilo carboKílicos COR.j representa carboxilo ou derivado de carboxilo na. forma, de um éster ou amida farmsceuticemente aceitávelρ
Het representa í-imidasolilo ou 3—piridiloj ou l-imidazolila ou 3-piridilo substituído por alquilo inferior = ou aos seus ρζ r zd i 1 "“N-^csK zdos s e aos seus s-a.xs xarmaceuticamence acexcâveis.
8ao preferido·» os l-Qihpu-sLqs de fórmula de «.-·=>Lru.Lura VII
Ar representa 1-· ou. 2-naftilo» fenilo ou fenilo substituída por um ou. dois substituintes escolhidos- de entre haloqénia, rt - - - ' * * ' ' * - 'v nT Λ ior-<tio5 sulfinilo ΧΠΐΒΓΙΟΓn nitro* az. sulfonllo)f slcoxilo infsrior5 alquile amino, ciano? carboxilo © alcoxicarboniio inferior?
Het representa 3-piridilo ou S-piridil-N-éxido? COR, representa carboxilc ou carboxilo esterificado na forme 1 de um éster ou carbamoilo farmaceuticamente aceitável 5 e os seus saxs ΐarmaceuticamente aceitáveis» São ainda preferidos os referidos compostos de fórmula ae esrru.tu.ra Vil em que Λ._ !-?*· repre- lo inf er, nfcf \ - repr R, repre· representa 2-na.ftiIo? fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferior* ha. I oqénio* ciano ou. triTluorometilos ita hidroxilo, -alcoxi lo inferior ou amino? e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» São particularmente preferidos os referidos compostos de fórmula dia estrutura VII em que
Ar representa fenilo3 c 1 orofeni 1 or, fluorofenilo? tolilcs ou trifluorometllfenilo?
Het representa 3—oiridilo? R ^ represe nts h S&LHs} BS.XS T 3. T ma
X
Uma outra encorporação particular dos compostos de fórmula de estrutura Ia refere—se aos compostos· de fórmula de estrutura VΣII (Vi 11)
ArbLuwH- (UH~) , —UH—L-IJK, { CH.- ) —_He t em que Ar representa arilo carboxílico;; CORj representa carboxilo ou derivado de carboxilo na forma de um éster ou amida farmaceuticamente aceitávels
Het representa l-imidasolilo ou 3-oiridilo5 ou l-imidasolilo ou 3—piridilo substituído por alquilo inferior| ou aos seus piridil-N-óxidos 5 e aos- seus- ssis farmaceuticamente acextávsis = São prsΓsriuus os cumpostus de íórutula de estrutura. VIII em que anilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos ds entre hâloqénio, trifluorometilo., hidroxilo, alquil inferior-Ctio, sulfinilo ou sulfonilo), alcoxilo inferior, alquilo inferior,, nitro, acido, amino, cíano, carboxilo e alcoxicarbonilo inferior;
Het representa 5—piridilo ou. ó—piridii—N—óxido; COR^ representa carboxilo ou carboxilo esterifiçado na forma de um éster ou carbamoílo farmaceuticamente aceitável, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. ds
1 1 fc?!i} OUB
Ar representa 2-na-ftilí fenilo ou fenilo substituído por 4.4 .r - piridilDj
Het representa. OU âffiino;
Kj repr-“-=-tin ta hidE* oxiloj sicdxiíu inferior e os seus sais farmaceuticaments aceitáveis. São particularmsnte preteridos os referidos compostos· de fórmula de estrutura VIII em que representa feni1 o. clorofenilo? fluorofenilos tolilo ou tri f1uoromet i1f eni1o s
Het representa -5—piridi Io § R. e ds seus sais Tarmaeeuxicamente aceitáveis,
Uma outra enct jrporaçSo particular dos compostos de f ά r mu 1 a. de B5 trutura II f~ S "f1 S l*"* ç·?'”’' 15 £ aos compostos de tòrisula de
ArSO^WH-CH^-CH™(UR
Het em que Ar representa arilo carboxílicos CORrepresenta carhoxilo ou derivado de carboxilo na forma de um éster ou amida farmaceuticamente aceitáve
ou
Het representa í-imidasolila ou 3-piridí 1-tíV' 'bu l-imidazoliia 3—piridilo substituído por alquilo inferior 5 ou aos seus ρ i r i d iI-N-óx idos3 e aos seus sais tarmsce·uticaitsente acsitávois »
São preferidos os compostos de fórmula de estrutura IX em que representa x- dlí 2-naftila? fenilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos fls entre haloqénio, trifIuorometiIos hidroxilo, alquil inferior-(tio, sulfinilo ou sulfoniloíj alcoKilo inferior, alquilo inferior, nitro, azido, amino» ci-ano» earhoxilo e alcoKicarbonilo inferior?
Het representa. 3-piridilo ou ó-piridil-N-éxida? COR.. representa earhoxilo ou earhoxilo esterifiçado na forma l * de um éster ou carbamoílo farmaeeutlcamente aceitáveis5 e os seus sais farmaeeutlcamente aceitáveis» São ainda preferidos os referidos compostos de fórmula 3e estrutura IX em que Λ i represen i I Q inferior 2-naftilOp fenilo ou τsn alquilo inferior, halogénio, ciann ou trifluorometiloi
Het representa S-piridilo? representa hidroxilo, alcoxilo inferior ou amino; os seus sais farmaeeutlcamente aceitáveis» São particular-mente preferidos os referidos compostos de fórmula de estrutura IX em nus
Het representa S—piridila? R1 representa hidroxilo ou alcoxilo inferior? e ds seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
Uma encDrporaçSo particular dos compostos de fórmu.1 IIIa refere-se aos- compostos de fórmula de estrutura X
ArtíU-.NH~(CH„) *—UH~X~CH„—CUR» .»·* ^ i{- „.·* f' .1. m ( _Het em que Ar representa arilo carboxílico? COR., representa carboxilo ou derivado de carhesxilo na form; de um éster ou. amida farmaceuticamente aceitáveis
Het representa 1—imidazalila5 3-piridilo = ou 1—imidasolila ou 3—piridilo substituído por alquilo inferior? ou os seus ρ i r i d 11 -· N—ó x i d os = X representa oxiqènio ou enxofre? e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis» Hão preferidos os compostos de fórmula de estrutura em que
Ar representa 1- ou 2-nafti lo, fenilo ou fenilo substituído por um ou dois suhstituintes escolhidos ds entre- halagénio, trif luorometiloj hidroxilo, alqu.il inferior—( tio, sulfonilo), alcoxilo infsrior5 alquilo inferior» araino, ciano, carboxilo e alcoxicarbonilo inferior 5UITinilD ou nitro, a2ido. ,ν . \ '
Het representa 3—piridilo ou 3—piridilo~N“ójíido§ X representa oxigénio du enxofrei COR^ representa carfaoKilps carboxilo es-terificado na forma oe um éster farmaceuticamente aceitável ou carbamoíXej e qs seus sais farmacautica-mente acsitâvsis = Sáo ainda preferidos os referidos compostos de fórmula de estrutura X em que Ar representa 2—naftilo, íenilo ou. fenilo substituído por alquila inferior3 halogénio» ciano ou trifluorometilop Het representa 3-piridllo 3 X representa oxigénio ou enxofrei R* representa moroxilo, aicoxiio inferior s dos seus sais farmac0aticaments a.cei t-=tv*eis = ou amino-i bão particularmerste preferidos os compostos de estrutura X em que * C.- γ~ ΓΗ là j, a.
Ar representa fenilo,, clorofenilo, fluorofenilo, tolilo o-u tri fIuorometi1fen i1ορ j
Het representa 3-piridiloi
Rj representa hidroxilo3 alcoxilo inferior X representa oxigénio ou enxofrei os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» fórmula de estrutura X em que rspresen ta o>; igén io,
Uma outra encorporaçSo especifica refere—se aos- compos tos de fórmula de estrutura X ε-m que f” ξΕ D1” 0 S Er n X. Θ. gn.KD ΤΓ6 _J Uma encorporaçSo particular dos compostos da fórmula IIIb refere-se aos compostos de fórmula de estrutura Xa
AróO._NH- i L-H.-,} CH— (CH»~,}COR ^ í CH.Tí) ?-X'' -Het em que Ar representa arilo carboKilicop CORrepresenta carboxilo ou derivado de carboxilo na. fornu j. de um éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis
J
Hat representa 3—piridilo ou 3—piridilo substituído por alquilo inferior? ou os seus N—óxidosρ X"‘ representa oxigénio ou enxofres: e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis a
J São preferidos os compostos de fórmula de estrutura Xa ©ΓΠ QU8 ?presenta 1- ou 2—naftilo5 fenila ou fen-ilo substituído por um ou. dois substituintes escolhidos de entre haloqènio, trifluorometi1d= hidroxilo, alquil inferior-<tio, sulfinilo ou ΗΓ TE1?
óxido;
Hei representa -i-piridilo ou 3-piridil-N- a' reoresents QKiQênio ou enxofre; CORi representa carboxi de um éster f arm- P Qp 3£’U5 5-5. is f, de estrutura Xa em que
Ar representa 2-naf ti Io,. fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferior» haloqénio, ciano ou trifluorometilo;
Het representa .s—piridilos ípresenta oxigénio ou enxofre; R., representa hidroxilo,, alcoxilo inferior ou amino; e os seus sais farmaceuticamenfe aceitáveis» São particu 1 armente preferidos os compostos de fórtnuL· de estrutura Xa em que
Ar representa fenilos clorofenilo5 fluorofenilo, tolilo ou :r i f 1 uorometi 1 f en .11 os
Het representa 3-piridilo; alcoxilo inferior; K1 representa hidroxiIo c e ds
Uma sua encorporação específica refere—se aos coo posto;: de fórmula de estrutura. Xa em que X ' re ρ ressn ta o x i g én i o. aos compos
Uma outra encorporação específica refere-tos ds fórmula de estrutura Xa em que
Uma outra encorporação particular do invento refere-st aos compostos de fórmula de estrutura Illc R.
ArS02NH - (CH2)m- CH~ (CH2)n~ C~ COR2 (nic)
Rh
Het em que Ar representa arilo carfaoxilicos
Het está loca lizado na posiISo meta ou p. 3-piridilo ou. 3-pi ridilo sub stituido por alquila m representa uni x π te x fo desde 1 até 5; n representa ssro OU Uísi inteiro desde 1 até -V- -V- carboKilo ou derivado de carboKilo na forma COR representa .1 de um éster ou. amida farmacsuticamente aceitável?
Fi_ s Rh representam independentemente hidrogénio ou. alquilo i Π *f © f~ X Ο Γ* p e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis» São por sua. vec preteridos os compostos mencionados de fórmula de estrutura IIIc em que íTí representa o inteiro 1 * 2 ou 3?
Ar, Het, CUR, , R e i · a '0 ti'm o siqrsi.fi. c a d o anteriormente definido? b os seus sais farmacsuticamente aceitáveis»
Particularmente preferidos são os compostos mencionado* em que a soma de m e n 6-5¾ 4 ou 0¾ vantajosamente 5¾ S3o ma is preferidos os compostos de fórmula de estrutu··· ra Illc sm que n; representa o inteiro 4? n representa o intsiro l»
Ar representa 2—naftilos fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferiors haloqánioP cia.no ou trifluorometilo?
Het representa 3—oiridilo? CQR1 representa carboKilo, alcDKicarbonilo inferior ou. carhamoílo? R_ e H;.. representam hidroqénio? e os seus sais farmaceutícamente aceitáveis»
Particularmente preferidos são os compostos mencionados sm qu.s Ar representa fenilo» c 1 orofeni 1 q = fluorofenilo, tolilo ou trifluorometi1fen:
s í V' ·' .
Outra encorporaçSo particular da invente refere-se aos compostDs.de fórmula de estrutura I em que um de entre ft5 B e H representa alqu.ilidenileno inferior e os outros dois representam alquileno inferiorp nr reprtfsenta ar x lo carbo^iiicuj 3-piridilo substituído por
Het representa. 3-piridilo o alquilo inferior? R representa a sequnda ligação ao átomo de carbono insatura-da da aIqu.ilidenileno adjacente? os seus derivados ésteres ou smidas farmaceuticamente aceitáveis? e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
Preferidos são os compostos menc i on a.d os em que de a1qui1ideni1eno ou a1 qui1eno em A, B ou !i tsni 1. até a cornos de carbono» Psrticularmente oreferidos são os compostos menciona— ideia, B tem ó átomos-
Além carbono em cadeia ε M tem 4 átomos de carbono em cedei- disso sSo ainda preferidos os compostos mencionados em que A representa alquilidenileno e B e M representam alquileno inferior. tra enco! rporação do mu. 1 a de i estrutura Ib forma os aeriv ad os f y_____y r-ãt \. / .1 ftl m I fis Wet SIb) i cá. cá em que Ar, A, R, B, M a Het têm o significado definido pa fórmula I anterior? e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.,
, . vVíU'^. São preferidos os compostos de fórmula de estrutura Ib em que R é hidrogénio5 A representa alquileno inferior? 8 representa oxigénio, enxofre5 íoxi-, sulfinil-, sulfonii-ou tio—>—alquileno inferior, alquileno inferior, alcenileno inferior5 fenileno ou uma ligação directa? M representa alquileno inferior;, alquileno inferior interrompido por oxigénio, enxofre, sulfinilo ou. sulfonilo, íoxi-, sulfinil-, sulfonii— ou tio—)—alquileno inferior, alcenileno inferior ou uma ligação directa?
Het representa 1—imidazolilo, 3—piridilo ou 1—imidazolilo ou 3—piridilo substituído por alquilo inferior? fir representa arilo héterocíclico ou ca.rboxí lico? os ím óxidos dos compostos referidos em que Hec representa piridx lo facultativamente substituído e dos seus sais? e os seus sais»
Semelhantemente, o invento refere-se aos tetrazoles que i.ur i' o\ici\li -»aqs oom|_íOs*_0-'=^ i_Oíiio SnItíriorlifwiiH0 osf mídos i^ela fórmula de estrutura mais acima, mas em que o agrupamento terminal CCOOH ou COR..) è substituído por 5-tetrazoIilo»
-J
Por exemplo, uma sncorporação particular a este respeito refere—se aos compostos de fórmula de estrutura IVh
ArSCUNH-ÍCfcL,).-CH-CCH^J - M 4 -- lCH_)Het (ivb) iv/ em que fir e Het têm o significada anteriormente definido para os compostos de fórmula IV? e os seus sais farmaceuticaraente aceitáveis»
em que
Ar representa l~ ou 2-naftiIo, fenilo ou fenilo substituído por um ou. dois substituintes escolhidos de entre halogénio, trifluoromstilo5 hidroxilo, alquil inferior-ítio, sulfinilo ou sulfonilo), alcoxilo inferior, alquila inferior, nitro» azido, asinoj clano» carboxilo e alcoxicarbonilo inferior; e
Het representa 3-piridilo ou .3-piridilo substituído por alquilo inferior, ou os seus N-óxidos; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» SSo ainda preferidos os referidos compostos de fórmula, de estrutura IVb em que
Ar representa 2—naftilo, fenilo ou fenilo substituído por alquilo inferior, halogénio, ciano ou trifluorometilo;
Het representai 3—piridilo; e os seus sais farnsaceuticaíiiente aceitáveis» SSo particularmente preferidos os compostos de fórmula de estrutura. IVb em que
Ar representa fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, tolilo ou trifluorometilfenilo;
Het rsρresenta 3—piridilo; e os seus sais farmaceutlcamente aceitáveis»
EncorporaçSss particulares do invento referem-se aos compostos do invento, e= g» de fórmulas I, Ia, Ib, ΣΙ, III, IIIa, II.Th e derivados em que
Het representa 3—piridilo- facultativarnente substituído e 1 -ifflidazi 1 i I o facul tativarnente substituído, respsc tivamen te,, U presente invento por conseouints também se refere aos análogos de compostos 1-imidazolilo correspondentes a todas as ·· - -^V \ "K. . ' anteriores snuorpuraçSes d e piridilo substituído de fórmulas de estrutura IV até Xh, mas aoui Het i representa 1—imid-azol ilo DU i—imidazolilo substituída par -alquilo inferiars com outros gri ipas que t'ê*& O SXQn i. T ÍCSdO essi.ni d Eí f inidOc
Par exemplo? uma encorooração particular da invento refere-se s. compostos de fórmula de estrutura IV ( IV)
ArSQ^NH—(Ci-U) ,-CH-(CH^)^-COR, A l " A " (CK,), i-tsr em que Ar representa arilo carboxílicoç COR, representa carboxilo ou derivado de carboxilo na forma
Het representai 1—imidazolilo ou Í-~imidszoIilo substituído por -alquilo inferior^ e dos seus sais»
São preferidos os compostos de fórmula de estrutura IV em que ou 2—naftilo5 fenilo ou feni substituído
Ar representa í- por um ou dois substituintes escolhidos de entre halogénio = trifluorometilos hidroxilos alquil inferior-Ctio? sulfinilo ou sulfoniloíy -alcoxilo inferior3 alquilo inferior, nitro, asido, aiainDj ciano „ carboxilo e alcoxicarbonilo inferior 5 Het representa 1 — í ns i d a. z o 1 ΐ 1 o ; COR-j representa carboxilo ou derivado de carboxilo na forma de um éster ou ursoílo farmaceutxcamente aceitável e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. compostos de fórmula b-ão ainda preteri aos os re 1ί de estrutura IV -em que
Ll LΓ’ 11 X LAO» Uuitt
Ar representa 2-nsftilo, fenj alquilo inferior , ha.logénio, ciano Hei representa 1 — i íií i d .a z o I i 1 o; W Zíwt ! i. Cv O X Lí i 'QX.1. X Q π eilCQXX 1 i n f is farmaceu ιΊΐ2Π·3ίΗ0Π Ιδ âCSIXS vsi a as bbub São pariicu1arraente preferidos os compostos de fórmula de estrutura IV em que
Ar representa f en ilo* c lor Q f tfH Í lo. fluorofen tr 'if 1 uor omet.il feni lo; Het . represent a 1- ifflid ol i 1 Q 3 R1 represen ta L·. Z -} 1 ixd roxi lo ou a IcoK i lo inferior? os S--S.Í.3 T 3. Γ macís Ll u 2 C B.fii 3Π Í1S ãCB i L-CtV LfX 22· r
Uma. outra enoorporação do invento refere-se a compostos de fórmula de estrutura Ic (Ic) |
ArSO.^NH-A-C-si-W - i
Het em que A representa alquileno inferior; B representa oxigénio, enxofre, alquileno inferior, alquile-no inferior interrompido por oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo, (oxí—, sulfinil—, sulfonil— ou tio—)—alquileno inferior, alcenileno inferior, tenileno ou uma ligação directa; M representa alquileno inferior, alquileno inferior interrompido por oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo, Cox.1—, su.lfin.il-, sulfonil- ou tio-)—alquileno inferior., alcenileno inferior uu uma ligação dires-ta? -\ ou um de entre A , Be M representa alquiIidenileno inferior e os outros dois representam, independentemente, aiquileno inferior5 E representa hidrogénio« a menos que A = B ou M represente aIqu.iIxdenxísno inferior, caso em que H representa a* sequnda 1 iqaçao ao átomo de carbono insaturado do alquilidenileno adja—
Het representa i— imidacolilo, 3—pi rio i 1 o ou 1 — i m i d s 2 o 1 i 1 o ou 3~plridila substituído por alquilo inferior, -3~piridil~N-éxido substituído por alquilo inferiorp
Ar representa 1- ou 2-naf ti lo :i fenilop ou í- ou 2-naftilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre halogénio, trifluorometilo, bidroxiío, alqui1 inferior-—itio, sulfinilo ou sulfonilo), alcoxilo inferior, alquilo inferior, nitro, acido, amino, ciano, carbaxilo, alcoxicarbonilo inferior e carbamoíloj ou tienilo, piridilo, quinolinilo ou isoquinolinilo sendo cada um deles não substituídos ou substituídos num átomo de acrbono do anel por alquilo inferior or halogénio | e cr_j__; W representa csrhoxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo— xi inferior—alcoxicarbonilo inferior, dialqu.ilamino inferior-al-coxicarbonilo inferior, biciclQL2,2,13-heptiloxicarbonil-metoxi-carbonilo, carbamoílo, mono—alquilcarbamoílo inferior ou zolilo, e aos seus sais-,,
Especialmente preferidos- são os compostos de fórmula de estrutura le em que A representa aiquileno inferior, B representa oxigénio, aiquileno inferior, oxx—-aiquileno inferior inf sriosr •m que o oxigénio está ligado ao grupo Het, fenileno ou uma ligação directaf 1 c eCs i 1 sno M represent li í t-S alqui lenu infsi 0 0 xiqéni o, ou o en: ;<of lenu mter ior ou uma li
QX1 4- A 1 ou tio-alquileno ou M representa a.Iquilidenileno inferior e A e fc> representam, independentemente, ãlquilena inferior? R r epresenta hidrogéni» ni 1 eno i nferior, c ciSO Sii! átornu de carbono i nsstur •ΞΙΟ O Hat represent .a 1-iffl ida tu i do po r alquilo inferi or, Ar representa . 1- ou 2-i oor um ou dois substi tuii tri f 1 tio r oísstila .-1 alqui1 sul alq ui lo inferior, nitro. am ou isoqu inolínilop e {:! a-WW j epresenta carboK i 1 o que H r«( que M ; rep en t a 5. Sf denil eno iridi lo 5 N-óxi dop ni lo. OLÍ tidos de erior 3i 3. seaundâ liaac;ão ao icolilo, 3—piridilo, .í-piridilo substi-nartiío, rsnxio, ou renuo suostutuido substituintes escolhidos de entre ha1dqènio , alcoxilo in feriar, jr, nitro, acnino e carboxilo, piridilo, nu.inolinilo alcoxicarbonilo inferior, csrbamoílo ou 5-te t razo111ορ e dos seus sais.
Acima oe iuqo sao pre descritos- nos exemplos e os seus sais farmaceuticamente aceit-á-V B15n invento
Us compostos- e seus aerivaoos de acordo com podem ser preparados e = g, pelos seguintes processass
Ca) a condensação de um ácido sul tónico de fórmula de e s t ru tu r a XI C X1 )
era que Ar tem o significado an te rioraente de fin ido? ou um der ivado funcional Γθβ. c 11 vo ^ com uma amina de fórmula do est ra ΧΪ I
NHo-A-C-M-C00H ( 11 > rffit n ter i o rraen t.e d e f i n i d o oroteqitía s ou era que- A, tí= M5 Het. e R t'êm o significada e o grupo ce.rtaoKiIo está em forma livre ou. -l. LUS ÍUfcJi Γ: >açSo de um composto de muía de tura XI21 (XII)
ArSO„NH-A-C-CHO
Het em que Ar, R, A, fcj e Het t'êrm o significado anteriormente defini--J do, com um reagente de Wittig para um composto correspondente d. fórmula I em que M representa alcenileno inferior? ou sara compostos fórmula I em que M representa uma ligação direc^ ta e f~ 5 Qj~ 05 Sfl tl S. h i d rogénio 5 .¾ hitirélise 0 descarbos-íilaçao de estrutura X íV ura diéster de ura c o m po S-1 o de fórmula — Utr \7
-\ χ-iON —R.—, ArSu^NH-A-ϋ—Cu-R^
\ X ϊ VI q f-iSjt tem a significada carbaH í lo esterifiçados deTxnxdo, e
(d) para compostos de fórmula I em que B representa alquileno inferior e em que Het representa 1—i m .1 d a z o 1 i 1 o faculta·*· .vamente substituído por alquilo i jmposto de fórmula de estrutura XV yu '1
h r S QN Η “Ά " Ô P 1 ~ L- 0 0 H
em que Ar, A, R e π tem o significado anteriormente definido, B •epresenta alquileno inferis u q ruso c ar ua x x .1 o ssta em forma. livre ou. protegida, ArSQ._.MH está em forma livre ou protegida e Z representa hidroxilo esterifiçado raactivo, com imidasoie ou imidasole substituído por alquilo inferior? ou \s > para compostos < 3-piridilo facultativamente su representa 0, S, axi—alquileni rior, a condensação de um compi hidroxilo ou hidroxilo esterif está em forma livre ou protegi* t òrmu Ia I em gue H let re pres en ta i t uí d o po _ Ί i tó A q U1 ly inf er ior e B nferi or ou t io—al quileno i nf gs— ,o de Jir I LJt Íí: ula XV ssTí : Z re pres· sn 4- Ά .do r Bac t i vo, o gr upo c arba |>ÍX lo επ η Γ C3 O.-jNH está. em forma I i. V i B ou O x na qu.BF com '3~”ííifcd rcap to piri di na alqui lo i n ter ior 5 ou \ . íf> para compostas de fórmula I sm que Het representa 3-piridilo facultativaments substituído por alquilo inferior e B representa, alcenileno inferior, a condensação de um aldeído en? que na fórmula XV o combinado B-Z representa formil-alquileno inferior, com um reagente de Wittig derivado de um derivado resctivo de 3-hidroKimetilpiridina facultativamente· substituído por alquila inferior; ou (g) para compostos, de fórmula I em que Het representa -3—piridilo facultativamente substituído por alquila inferior e B representa alcenileno inferior, a condensação de uun alceno em que na fórmula XV o combinado B—Z representa alcenileno inferior terminal, com um derivado reactivo de 3-hidroKÍpiridina ou ds 3—hidroxipiridina substituída por alquilo inferior sob condições de uma. reacção de Hecks ou : cmposto do invento de um
<h> a conversão para um composto de fórmula de estrutura XVI C XI v >
Het tífli qu.e Ar, R, A, B= H©L s definido, e V é um grupo que de carboxilo e é convertível i (i} par a compostos é substituído por 5—tetraaol c on tí en sa ç3o d e um composto de •cam o signixxcado ante r i o r mei M t e'iu u ‘ di fere de tes; ou do inv en ti lo C = com fó rmu 1 _ Vi Λ r. def i n i i u icB.úij aiítwrxorm«nttí carboxilo ou. de derivado ué na fórmula I CuOH de fórmula Ib>, a que Ar, R, A, B e M ’f representa cxa.no,
cora ácido hidrazóico ou uro hidrazóico:} o ss nscss?=-ár xo , Isvanoo a ca com materiais de partida omposio que serve coroa fonte de ácida abo qualquer ρrocesses anteriorss em forma protegida e5 em seguida3 smovendo os grupos de protecção do produto resultantes e? se iárioj a conversão de Uffi CQfll PDSto resu1tante de fórmula I composto de fórmula I p e bb dese £5.0O íS CDfíVET são de um :to livre resultante par· a um . -sal ou de uni sal resultante para um composto livre ou para outro sais e se desejado? a separação de qualquer mistura de isómeros ou. racematos obtidos para os isómeros 'isolados ou racematos, e? se desejado,:, a resolução de um racemato nos antíoodas άρticos = i .¾ £ á levada a pr eparação π 0 A preparação de acordo com o processo cabo utilizando a metodologia bem conhecida para a preparação unia sulfonamida a partir de uma amina, fazendo reagir preferivelmente o haIsto de arilsulfonilo apropriado3 vantajosamente o Ei ereto s Hw presença os unia. baseg tax como a rn a amzna terexarxa, e« g„ trietilamina» 4—dimstilaminopiridina = piridina e semelhantes, com uma amina de fórmula XII» il uttUMJ.Ld, uu puuet» =>trf pr cps c i dos n a técnica» lo ou são canhec rdo C QlTl ÃII, D g rupo rsrbpKiiO a, ta 1 como U.nt £30ΓΪ V 3. ido de
Num composto de fórmula XII, o preferivelmente numa forma protegida. éster ou amida farmaceuticamente aceitável ou derivado de tetra-zole como anteriormente foi definido»
Us materiais de partida _i... .£ Ufc? í órmula x!i, em particula; onde Het representa 3-piridilo taca 11a t ivamente sl ibstituído e» g» . 03 5 sus ésteres g BwLO Os" Sp5. radOB de acordo com seq u'ê n ciai V . aproprzauas SQ t. X p O seque è ilustrativo outros compostos do Π Q 5 Λ f*j Η 1 .~í j. particular de composto envolvido. Q que ngc.rPS DrpC^SSQí invento que têm e, ooqe ser adaotado para fx τeren tes c ornor xmen tos
Um éster de partida e-Ksmpl ificativo de um composto de fórmul a X Σ I adequado p ara a prepai IV pod e s 0 *“ preparado como se Um éster de dialqui ia li malona to de dietilo5 é conrf en Í5-SO O “propi lo tal como o br orne to p Β.ΓΒ. : — r51 r ·! rl sJ-* i 1) ~-pr opiljmalon ato d e d ia li do sob CD ndi •5 S q § « g. n. como h 4 M~ i. Ui ( eto de sódio com 0 = g. obter o corr esponden te diés ts? r ma tuido que por sua ve z tra ju ... t uí do Cl te na pre sen ça de iode to de cz ódio obter Sr. g π (4· az ido butil }*“ L \. dietil O _ A r edução da azida com : diéste r í 4—a minobuti1) -C3— { pirii quilo inf sr*i. or. 0 éster maio nato Φ- em si lado com S α g. ácido clor lã rico fórmul a X I I em que A re pr 050Π o diéster Í—bromo-4—clorobutano para se .u^ Í !_· s upi. .1 α ϊΐ!·_\ Λ ut í í-í. Li.; t r i f en i 1 — f os f i n a o rod u s :aroox: i ,3—propiIeno5 M representa uma ligaçlo directa e Het representai 3-piridilo. A amina anterior é em seguida protegida e. g. como derivado de t-BOC- C=N~t—butoxicarbonilo) de acordo com procedimentos estandardizadosj convertida para um ésterP e» g. um éster de alquilo inferior e reduzido para o correspondente earhoxaldeí-do com e» g« hidrsto de diisobutil—alumínio. H C onden Ss&C ão de ti po Wi ttig e - q » cora UHi trifenil Ϊ OS"' for- an i lideno- ace ta. to de al qui lo in ferior ou cora fosf onoacetat O de tr.1’ sti lo sequ ido por h id 1 ! *.«? 1> ise produz o ma ter xal de par X. ida cor pondent de fof mui Θ. XII era q ue A r epr e-senta X - 4—butilen o - H rep ΓΒ 3 en ta 15 3-propxI eno Het |*"C& pr asen 3— piridi Io s M repre s en- í 3 2-e ten iIenc e w g „ c OffiO o seu éster de me tilo {que pode ser 1 i z ad o c o/bq raatei rial da partida para a. preparação de um posto de fór mu 1 a III em que m=4 ? ρ·~3 e q=zero, ou ura seu derivado) A redução do éster a,B insaturado de acordo coe métodos conhecidos? e» o» coa borο—hi.dreto de sódio na presença de cloreto de cobalto {II > produz a amins. de partida de fórmula XII era que A representa 154—butileno? B representa 1 r,3-propi 1 eno5 Het representa 3-piridilo e M representa i ,,2-etiIeno, e« g. como o partida par
Tv. preparação os ura composto de xórrau;
Ura éster de partida ilustrativo de ura composta de fórmula XII s em forma r a. cerni ca ou opticamente activa» adequado para a preparação de ura composto de fórmula IV pode também ser preparado como se segues
É hidrolisada a S-caprolactona para o ácido 6-hidroKi-“he>ianóico o qual é protegido e» g = na qualidade de éter trial — quil(inferior>~siIíIico e o ácido resultante ína qualidade de derivado reactivo) έ convertido para. uma araide, o,oticamente activa. por tratamento rpm e» g» 4-benziI-2-oxazoiidinona opticamente activa ria presença de unia'base forte (tal como n-butil-lítio) « A iUn alqu.il ação do derivada da oxazolidinona com brometc produz? depois de purificação e redução cora boro-hidreto ds litiOj e« g» 2—ali1—6—(trialqui1Cinferior>si 1iloxi}~hexanol opticamente a.c ti vo que é convertido para o iode to correspondente»
0 iodeia é condensado com e= 0= acetato de t—butilo na presença de uma base forte tal como dilsopropilamida de lítio para se obter o éster de t—butilo do ácido 8-< tria.lqu.il Cinfe— riorIsililoxi)~4-~aliloctanóico opticamente activo» A condensação com 3-bromopiridina sob condições da reacção de Heck e a despro-tecção produz o éster de t-butilo do ácido 8—hidroxi-á-tS-C3~pi~ ridil)—prop—2—enilloctanóico opticamente activo aue pode ser convertido para o éster de t-butilo do ácido 8~amino~4~t3-í3--pi-rid.il)—prop-2-eni.l joctanóico (para preparar o composta de fórmula Ia correspondente em que B representa is3—prop—2—enileno de acordo com metodologia conhecida na técnica e aqui ilustrada)= AIternativamente o álcool é hidrogenado em primeiro lugar e em seguida convertido para o éster de t—butilo do ácido 8—antino—4— C3—(3-piridil)—propilloctanóico» AIternativamente um éster de partida ilustrativo de fórmula XII adequado para a preparação de um composto de fórmula IV pode também ser preparado como se segues do ácido 2—okocíc 1upenL&~ de alilo para. ss produzir
Um éster de alquilo inferior do ácido ησ-carboxílico à alquilado com brometo ds o éster de alquilo inferior do ácido I-(2-propenii)-2-OKOciclo-pentano-carboKílico» 0 tratamento com amónia anidra produz o éster ub amxda do ácido o carboxx. oct 7 snoicPs ϋ tranainenco com cloreto de tionilo produz o éster 5—carhoxi—oct—7-enonitrilo. u éster é reduzido5 * b. g 3 COêíé bo r o - h i d r e 10 de sódio para Γ**· á j rí t—. Li Cv X V- w W correspondente. Um seu éster reactiva5 e. 9* 0 éster de ÍHS? Χ.Θ.Π DS sulfonxioj, reage c om UIH d X éster do áci do HiâlónicD e w d3 i- szr: malonato resultante é descarboxilado para ss obter o éster do ácido 4-(3-cianopropil)-6-heptanóico que em seguida reage com 3-foromopiridina sob condições da reacçSo de Heck para se obter α éster do ácido 4-(3-cianopropil>-7-(3-piridiI>-ó-heptanóico que é hidrogenado sob condições conhecidas na técnica, e, g, em amónia -η\> -\ . y · eianólica, com catalisador da rádio sobre carbono, para o éster líu aC j>Ciij C5*”cifíii.i ií.f*—4-^ 1 v? ; *«' pl flOi, ã 1 p'í OpX i J Dl. uc^nw j.l.lí « fii ternativamente, um éster de alquilo inferior do ácido 2”OKOCiclopentano~carboK.í 1 ico pode ser condensado com brometo be propargilo para se produzir o éster de alquilo inferior do ácido í~ {2~-propin.il >-2—oxociclopentano—carboKilico que em seguida reage como anteriormente se descreveu para se produzir o correspondente éster do ácido 4—(3—cianopropil}—6—heptanóico que em seguida reage com 3-"bromopiridína sob condições da reacçSo de Heck modificada como foi descrito por D* E, Ames et al„, Synthesis 1981, 364, para se obter o éster do ácido 4—(3—cianopropil)-7—Í3— —piridil)—6-heptanói'co que è hidrogsnado sob condições conhecidas na técnica, e» g. na presença de paládio sobre carbono, para o ést ΒΓ Ufcf alquilo i nf er J. O í” d i»? ãCluQ 8-am in 0-4- F* 3-pir idi 1 >--pr U~ pil 1 - octa nóico. Um mater X" 1 O £5 p-5 P tida de fór mu t » 1 rJ. i ; v 2 J_ T _ J. iz sm que ti repr E3-— sen ta . OXÍ génio ou OK ia 1qu i1εηo in fer ior pa Het r BDT esen t a 3—pir χ— dil D pode ser prep ar ad o por cor· densa çSo de um á Icc sol i nte rmedi .Λ — rio com 3-hidrox ,t n ir idina na pre senç a de tri f en i 1 fos fina e a z od i c a r bo x i 1 a t o dietiií na presença tm. Lffc: tnf en ilfosfina e se obter 7- -cia ,ΓίΟ—5— ( 3—p .1 r id i 1 q~
Por exemplo, /—ciano-5—hidroxi—heptanoato de etilo é condensado com 3-hidroKipiridin azodicarboxilato de dietilo par xil-heptanoato que é reduzido para a amina correspondente t fórmula XII em que A e M representam iCH-.)-.·, B representa OHigs nio e Het representa 3—piridilo« ilustrativo de um composto da fórmula XII adequado para a preparação de um composta de fórmula V pode ser preparado como se segues
55ó-Di"hidro“2H“piran“2~ona ê tratada com vinil-litio na presença de um sal -cuproso para se obter 4-etenil-tetra—hidro— -piran-2-ona que reage com 3-hromopiridina SU U tL· tj, Cl? de uma condensaçao de Heck CJ. Org. Chetn. 43« 2952 í1978)3 s, g* na prei sença de Pd(OAc) e tri-o-1o 1 i 1 fosf 1 na 2 oara se obter 4-L2- C 3- —pirid i 1) —eteni 1 3—tetra—hidro—2H—piran— Li-ona = A lactona é red usid a para Li 1 ac to 1 i 0 - q- cós hidreto de diiso buti 1—a1um inio . que é \ COi adições de Wittig com e > 9 = < trif snil fosforani C3C? metilo para se o bter 7- hidr okí-5- C2-C 3—piritíi1 _··"?. —enoato de rnetil o. As duas dupl a s 1 igaçBes s- £3 turadas uti1 isand o e» g. hidr ogénio ns. presença < de paládi α sobre c arfaono p ara se ob t e c 7-hidrojí. di 1)—eti1 J-heptanoa to» 0 á 1 c do 1 é conver 4- 4 — U w para um in ter medi· ε» g. mes ilato tieri vatío, tr e.tsd o com e» g » cianeto se obter o nitrilo que é hííli £S*y \Á j- d cl re duzzdo pa me tilo da amina de fórmula XII em yu.e Het represen A e M rep r esentam 1 jí -à-propi 1 eno B B Γ e ρ r e senta í,2 Um éster de par tida ilustrat ívo de ui f £3 xmula X II adequad o para a pre paraçS o de um CDiTipo au «ui o~C2-(3-pir ίο reactivoj a sódio para um composto oe j de fórmula VI pode ser preparado como se seque? . j-hept-ssquida H C e« g» brometo 7-í3-piridil) de instilo = 0 hidrato de senil butil)—osi Lewiss e» q ,·. ondensaçSo de Wittig de S-carboxioentiI--hept-ó-enóico que é tratamento com N dio produz o epóKioo rano » 0 rearranjo iodeto de zinco ou à de 3-piridinocarboκa1deido com trifen.ilfosfónio produz o -ácido convertido para e* q = o éster —bromo—succinimida seguida por 2~-(3~piridil>-3~í4~metoxicarbo-com um -ácido protónico ou de eido p-toluenossult-énicDy produz
-V a cetona, 7-(3-piridil>-ó-oxo-heptanaato» -A condensação de tipa Wittig, e . g„ com cianometilfosfonato de dietllo e a hidrogenação produz o éster de meti Io da amina de fórmula XII em que Hei. -etenilo, B representa representa 3~piridiio5 A representa 1 meti lena e M representa 1,4—butileno„
Um éster de partida ilustrativo de um composto de fórmula XII adequado para a preparação de um composto de fórmula VI pode ser preparado como se seques 3—Oxo—hapt—6—enoato de metilo é preparado e» g. por condensação do acetoacetato de meti lo com brometo de -alilo na presença de hidreto de sódio. A condensação com 3—bromo-piridir.a sob condições de uma condensação de Heck produz 7-(3-piridil>-3-—oxo—hept—ώ—enoato de metilo. A sua condensação com e. g. 4—iodo— butironitrilo na presença de hidreto de sódio conduz ao 2—<3—cia— nopropil)-7-í3-piridil)-3-oxo-hept-ó—enoato de meti lo> A sua descarbo-Ki 1 ação e. q. com cloreto de sódio em dimetilsulfÓKido / z 1Θ- - ( -piridi1 ) õ —a x o~d ei :-9—enoni tri1o. Este s-u i ei to a uma cor •idensação de tipo Wittig cocn tato ~à — Ufcf trieti lo seguida por hidrooenação e» g« com catalisador de níquel Raney em s... q. metanol / amónia para se obter 7-í3—piridil)-3-(S-aminopentiI)-hept-2-enoato. A hidrogena— ção adicional com catalisador Pd/C produz a amina de fórmula XII em que Hat representa -i-piridilo. A representa 155-pentileno5 tí representa 1s4-butileno e M representa meti leno s na forma, de éster de etilo.
Um éster de partida ilustrativo de um composto de fórmula XII adequado para a preparação de um composto de fórmula VIII pode ser preparado como se segues
Mal anata da dietila ú alquilado com e q= 5—hromopent— -1-ena para se produzir pent-4-enilmalonato de- dietila» Este reage com 3-bromapiridina sob condições- de uma condensação de Heck para produzir E5~3-piridiI >-pent-4~eniIIl-malanato de distilo. A olifina é hidrogenada na. presença de catalisador de paládio subrs carbu
ID fc? U malonato substituído resultante é novamente alquilado com e» g.» 6—bromocapronirilo para se produzir C5—3—pi ridil)-pentil3-(5-cianopentil)-malonato de dietilo» 0 nitrilo é reduzido para a BAUXUB. H e» g» com hidrogénio ça de níquel Raney e amónia Γ *" obter —piridil>— < 6' -amino-hexi . 1)-ma1ona to de dietilo que é hidr olizatío e descarboxilado e» g« com ácido clorídrico* para se obter a amina de fórmula XII em que Het representa 3-pirid:LIo,, A representa 1jò-heKÍleno5 B representa 1?5-pentlleno s M representa uma ligação directas que pode ser convertido para e» g» o éster de etx.to com ãcxdo ciorxdrico etanoixeo»
Um éster de partida ilustrativo de um composto de fórmula XII adequado para a preparação de um composto de fórmula. IX pode ser preparado como se segues 3-Piridilacetonitrílo á alquilado com e» g» 6-bromo-he-xanoato de metilo» Q nitrilo resultante é reduzido e» g» por hidrogenaçSo para o éster de metilo da. amina de fórmula XII em que Het representa 3—piridilo, A representa metileno, B representa uma ligação directa e M representa 1s5-pentileno« composto de fórmula d £& i l U S- t ?~ ativo de >reparaçSo de um co ♦ 4- fórmula XI1 adequado para a III pode ser preparado como já anteriorroente se descreveu partir do aldeído apropriado por condensação com e» q, trifenil· fosforaniIideno—acetato de metil
..... _ , . . .V Η D \. , „ trxetxio. For exemplo, ο ά m e q a -- a m ι η o s. cid o o d oí d o por rsauçaci, hidrólise s descarhoxilação do <4—asitíohutil>~í3~3-piridil>-ρεη-tí13—malonato da distilo, protegido e, g. na forma de derivada M-1~hutoxicarboni 1 oé convertido para o éster de meti lo e reduzido com e. g» hidreto de diisohutil-aluminio para o aldeído. U aldeído é em seguida condensado com e. g. trifen.il-fosforanilideno—acetato de etilo e selectivamsnte desprotsqido no N com ácido para se obter um intermetíiã rio d e f ó rmu1a XII em que Het representa 3- •piridilo. A representa 1,4- butileno ? h r epresen- ta 1 tt 3-propi 1 eno e M repre senta 1,2-eti lsno5 na forma de éster de etilo» ilustrativo tíe um composto de fórmula XII adequado para a preparação de um composto de fórmula IIIa pode ser preparado como se segues 0-to X Í.Í l; é condensado com e ,·. g n t X cJ -i?. C 3 ’L S. L tJ dft? esen ça de Hpj-cr.gs para se obter 1-tetra- h i d rop i ran i1 o; i x — rbon il meti I tio) -8—í3-piridi1) —octano.
Hex-5-enol protegido, e. g. como éter tetra-hidropropa-ίϊ’ϊ.Ixco, e convertido ρ-ara o οροχίοο ρor carcamenco com ácido m-c1oroperbenzóico. 0 epóxido é aberto com acetileto de litio para se obter Í-tetrâ-hidropiraniloxi-5-hidroKÍ-oct-7-ino. 0 tratamento com 3—hromapiridina sob condições tíe uma rescção de Heck fflodificada produz 1-tetra-hídropirani1oxi—5—hidroxi —S-(3-pi-ridil>-oct—7-ino que é hidrogenado. na presença de catalisador de paládio sobre carvão vegetai;, para l-tetra-hidropiraniloxi-5—hi— droxi-8-C 3-plridiI) -octanoque por sua ves é convertido para o derxvado — ™t * C2 ‘b £ 0 grupo tíe peotecçSo condições padrão s o álcool é e. g = via um mesilato, para a tetra—hidropiranilo é removido sob convertido sob condições padrão, amxna tíe fórmula, XII em que Het
-1 I ‘-r ·ν· ·ίΐ 0 Λ 4—outx í sno, rpresenta -S—piridilo, A representa í reprssent 13 3-propi1eno semelhante os e M represente. tiomstlIeno* b3o prepar •a d os de form< in termediários Qiti que M represer i ta e. g„ o: í-íiroeti le de etilo de tio-acetato de no, utilizando hidroxiacetato etiio»
Um material de partida? na forma de um éster do ácido
de fórmula XII em que A e li representam alquileno inferior e B representa feniIeno.? -adequado para a preparação de um composto ilustrativo de fórmula IIIc em que m representa 4? n representa 2,j Fi e R, reoresentain hidroqénio e Het representa m—(3—piridi— .5 0' lo) 5 pode ser preparado como se seguei; 3—(Trifluororoetilsulfoniloxi)—piridina é condensada com m-(trifluorometano—sulfonil)-feniiacetato de etilo na presença de hexameti1—diestanho5 cloreto de litio e tetraquis—(trifenilfosfi— na)-pa!édio para se obter m-í3~piridil)—feniiacetato de etilo. 0 produto é alquilado com 1—broma—4—clorabuta.no para se obter o éster do ácido a-C4-clorobutiI J-substituído-fenilacético» Q éter é em seguida redusido para o aldeído que é condensado com s, g„ {trifenilfosforanilideno)-acetato de meti lo» 0 éster a,|5—insaturada ê saturado para dar S—cloro—4—Em—Í3—piridil)—fe— -am x n o—4— L m~ nilj-octanoato de metilo que é convertido para —oiridil) — fen.il 3— octanoato de metilo de acordo coro a metodologia aqui descrita» ida ilustrativo cie um c usipui» Lo d tf preparação de uro com posto d e f ó r mu1a n representa 2S representa zero* xo e Be o represer 1 t-3 3—piri dilo9 pode um escer
Tarmuia R_ e R. representam hidroaénio e Bei
%A D S-Si’” ρΓSpi-χ'f-¾óO COÍHO SS S0QLIE1
X
corre* ester segui' am ida •fco de i_r I" m dí Idk cabo cadei TÕ Γ* ÍHU nilid âcxda inf er —alqu campo lí Γ Kp carbo > primeiramente convertida para o com ácido m—c i oro per bsn v ώ ϊ c o s ificado cora d iazoraeta.no para o éster de raetilo que é em da condensado com acetonitrilo na presença de diisopropil-de lítio (LDA) para se produzir 7-ciano~5-hidroxi-heptanoa~ metilo» A condensação 0 ácido hex-o—enóico Ξ-pondente epóxido e = g„ X,!”DCtarsuátu OB η.ιθ'α CDiii 3— hidrox ipiridina ns pr*&íS0nçs. de So do n itrilo produz S -amina—5—(3-pi ri— lo. acorda com Ο Π f" f~iC ~.-c: (h) é levada 3. is conhe eidos na técnica por extensão QB. exempla por condensaçãi 0 d 0 a 1 d e i d α de a de carbono, por trifenilfosfori de um éster t aicanõiCD interior 5 = ~ >-rrm >tm -5--=-5-1-5=-- = 1 n-,,·: i ior de trialquilo in· x1carboxi1ato intsrii “ _ __ J__ __[_ _ O LU resenta alceniieno inferior, ti 0 α x. X L. tiç c um um .lf osfoni lo in feriar Ο K com Ll m f 0 ·— dF f~z í~τ n— x w ΐ tW ΟΓ ou. um (tr ifeniϊ de 5.1 ny -tu· ilo inferi irmu I a. ΐ 5 OU u m seu
Numa encorporação xaldeido de fórmula XvII pa r t i cular da invento. ura
ArSO._,Nh- < CH„ .·_—Oh— ( j —OHLi iii ' 1 ( Cri-, ) q < XVIT 5
Het
Sm qu a fôr éster u e a. I para derinido e,, q„ para tipo Wittig cora ura e nr? m5 p e q Cám o significado que toi mula III» é condensado numa reacçSo de de trialquilo inferior do ácido fosfonoacético ou ura éster quilo inferior do -ácido ítrifsn.ilfosforanilideno5 —acético se obter um composto correspondente de fórmula III em que -61
CORj convertendo um composto -epresenta um derivado carboxilo na forma de um éster, e ssim obtido num outro composto do 1H Q e q a nrtr 1- i” ·" · i id roqenacSo =1 o-sra. ss obter* o CQIH posto corres- e do In /ento em otiHE? π ns fò-rmule. X » M reprssen ta al quileno
Spc rados b„ !4 R 5 e. g„ um J*. _ _ 4 —5 „ Ê ífe*X U aA zz- na μυυ í par-í.. inferior,, em particular de fórmula II Os carfaoxaldeídos dr ’ ~ ésterf lactona ou cloretc técnica e aqui ilustradas.
Por exemplo? para a preparação de um composto de fórmula ΪΙΙ em que m representa 4, q representa zero e p representa 35 o correspondente aldeído de partida de fórmula XV é preparado como se seques <4-ftminobut il) — Ε·3-( 3-pí r i d 11 ) — Y~! 5·— f—r m “f pr 1 3-malonato de dieti lo s a preparação do qual é desc rit a acxm â sob o processo \ 3. ) para a ρ r epc^rb cs URI composto de Ύ Ò Γ mu la 1 l í V » é tratado com um deriv ado f un c i on a 1 rs act ivo de um é.c ido sulfó n ico de fórmula VT .*·. J. g w D ii n o h aleto de ar •il — sulfonilo na pr esençs U0 Lillscí bcSisfcr CT b ga COÍDO estci descrito no pr ocesso í a)» n ác;ts!r Hís ™ - 1 iTitf, X ona-to result ant b é em seguida hidroliz ar|:n u*.u w e descarb oxilado e„ g r om ácido cio ríd rico p 6— (ar i 1 -s ulfonamido)- 2-C 3-Í3—piridil >~p ropil3 - hexanóiuo que por su-sl vez é tratado com e» g„ cloreto de tionil O na prsíssnca tíe um alcan ol x nferior para se obter o cor jrpS ponden *r e éster de alquilo inf er ior. 0 tratamen to deste com um agente de redução3 e» g» hidre to d e diisobuti 1-a lumínio a bai >is. te utperatura produz O corre sponden te 6-í ar il- su1fon am i do) _-7-_ E3—\3™ Π r* iridil)—propil3- he— xanal=
. „ · .s -;ν\ ·\ particuiaf
IV levada. Ο processa (b) de alongamento ds cadeia í mente adequado oar-s a. preparação de comoostos de fórmula.· A d esc a. r bo κ ilação de acordo com a cabo de acordo cora métodos bera conhecidos na técnica para a descarboxilação de ma lona tos, e« g« por tratamento com um ácido forte, e, g ácido clorídrica, vantajasaraente era ácido acética a elevadas temperaturas, ou de outra maneira aoui ilustrada. Οι materiais ae partias, se 'sido det 1. ν' s\ o ’—i :r- ína. 1 οι í cs co consecutiva de ura diéster. de ácido malónico seguida por transformações apropriadas de acordo com métodos bí na técnica, ou de outra maneira aqui ilustrada» pode ser preparado como se seques -malonato de dietilo, a preparação do qual è descrita processa Ca), é tratada cora o derivado apropriado c sul fónico de fórmula. XI, e» g, o haleto de a.ril— sull" condições padrão, na presença de uma base para se obte pondente éster do ácido de arilsulfonamida substituías
J âçãu dupla por outras conh ec idos rmula V T V irmula vx 11 ;mino- hexil ) ac i ma 150 h o !e ura ácido onilo , sob - n 0 n orres :ora ira idas o— i de acordo A condensação de acordo cora o processo <d) cora iraidasois facultativamente substituído pode ser levada a cabo de acordo cora processos de N—alquilação bera conhecidos na técnica, quer por estes, quer na presença de uma. base, e« q» trietilamina ou piridina, num solvente inerte tal como acetonitrilo ou dimetil-formamida a uma. temperatura que se situa numa qama desde a temperatura ambiente até próximo do ponto de ebulição do solvente? utilizado»
Ufft grupo hidroxilo esterificado reactivo quando e.qui mencionado representa u.m grupo separávels particularmente hidra-xilo esterificado por u.m ácido forte» especial mente clorídrico, bromídrico ou iodídrico, ou. ácido sulfú.rica, ou por um ácido orgânico forte, especialmente um ácido sul fónico orgânico forte, tal como um ácido sulfónico aromático ou alifático, por exemplo ácido metano—sulfónico, ácido 4—metilfenil—sulfónico ou ácido 4-bromofeni1-sulfónico» 0 referido grupo hidroxilo esterifiçado reac ti vo é especial mente halo, por exemplo cloro, bromo ou. iodo, ou sulfoniloxilo alifâtica ou aramaticamenfce substituído, por fen i1su1foni loxilo ou ; 4-metil' fenil- i>íilu) --T f{ f| p fórmula XV, o qrupo carboxilo f o r ma ρ roteg ida, tal como um derivado éster tfíisn ts B.C írf3. táVB i. OU derivado tetrazole 0 0 u prSiSriVeiiíiSn ttf antsriorfflente definido t
Os materiais de par ti. de. de fórmula XV em que o carboxilo está protegi do na forma da Uítí grupo COR1 Q- ue rso carboxilo esteri f içado são prepar· ados a partir do ál? cool i pondente ( / ΓΡΓ· r~Pfζ~· Γί V 0. hidroxilo) por COHVSrS^O 06. frji um dí de r i vado esterif içado reactivo, e.» g« em que Z representa halo ( e« g = bromo ou iodo), arilsulfoniloxilo ou alquilsulfoniloxilo sob condições conhecidas na técnica» 0 éster de -hidroxilo percursor pode por sua. vez ser preparado e» o» por abertura do anel de lactonas adequadamente substituídas»
Um material de partida reoresentativo de fórmula XVí
em que COR.. representa carboxilo esterifiçado, Z representa metiisulfoniloidlo, m representa 4, n representa 2, p representa 25 -que é adequado para a preparação de um composto de fórmula IVa em que Het representa 1—imidazolilo pode ser preparado cdrio se segue s 4-íp-Metoxifenii)—butanol é convertido por redução com sódio s amónia liquida por hidrólise ácida para 4-(4-hidroxibu— til }“-ciclo~hex-3-enona» A dupla ligação é reduzida por hidrogena-ção e a cetona é oxidada sob condições de oxidação de Baeyer--Villiger para formação de lactona, e» g. com ácido m-claroperben~ zóico para a €-caprolactona derivada 4-(4~hitirox.ibutil>~6-hexano-lactona. 0 álcool é em seguida convertido de acordo com procedimentos padronizados, e« g= via derivado mesilato, para a asida que è reduzida» e, g« por hidrogensção, para a amina correspondente que pode ser condensada com um haleto de arilsulfonilo (como descrito no processo (a)> para se obter a 4-L4-(arilsulfo~ namido)—butil3—ó—hexanolactona correspondente» 0 anel da lactona é- aberto com base aquosa para o hidroxi—ácido que por sua vez é esterifiçado com um álcool, e. g. na presença de cloreto de tionilo, e o resultante hidroxi-éster é em seguida convertido para o derivado metano—sulfoniloxilo acima citada de fórmula XVa» Alternativamente, a lactona é aberta directamente com iodeto de triroetilsilílo em etanol para o iodo—éster de fórmula XVa em que R* representa etoxilo e Z representa iodo»
Um outro material de partida - representativo de fórmula XVa em que COR^ representa carbaxilo esterifiçado, Z representa D representa 35 que é de fórmu ilct IV em que de fórmu ll-B. IVc) pode odo, m representa 4? n rspresenti dequado para a preparaç3o de um ct et representa i—imidazolilo (um cc er preparado como se segues 2-Etoxicarbanil-ciclopentanona é alquilado na presença de uma base Ce» g» carbonato de potássio) com 3-tstra—hidropira-niloxi—i-bromopropano para se produzir 2-etoxicarbanil-2—E3-(te-tra~hidrapiraniloK.i) propil j-ciclopentanona» A abertura do anel da ciclopentanona com gás de amónia produz 5-etoxicarbonil-5—C3—(te-tra-hiriropiraniloxi > propi 13-v.aleramida»
As funções éster e amida são em seguida reduzidas com a» g,, hidrato de alumínio e lítio para se produzir ó-amino—2-C3— -Ctetra-hidropiraniloKi>propi13-hexanol que é tratado com um haleto de arilsulfonilo para se obter o ó-ari Isul f onamido--2-E3--(tetra-hidropiraniloxi)oropll3-hexanol correspondente»
A fu mçSo hids ΓΟΚΧ 1 LJ é lDi i vertida para um der ivado reactivo, e» H s •acetato de t- -bu tilo» na presença de uma base forte tal como LilA de ma? isira a obter -se o éster de t—b util O dO ácido 8-arilsulfonamido—4—C3— í tetra—hidropiraniIqkx)propiI3—octa— nóico. A remoção do grupo de protecçSo tetra-hidropiranilo e a conversão do álcool para iodo (via éster de metano—sulfanila) produz o intermediário éster correspondente de fórmula XVa em que Z representa iodo, m representa 4=, n representa 2 e o representa
Os imidazoles utilizados como materiais de partida para condensação com um composto de fórmula XV s-So conhecidos na técnica ou são preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica» 5 ?, í 3 ·· “SUJMH- Mos intermediários e.-. g» de fór mu 1 a V 5 A V :rB. ? d gr upa pode ser protegido na forma de um der ivado N- * C 1 1 D IJ Θ a Π j. QO £**"* butοκ i c ar bon i1o, •3.ntsS QkB S-€?f“ feita sã €1ΟΓ* d ©Π Scí c ão com o imidazole.
Λ ri onden saç 1 ? d: e aj cabo e» g n f /¾ sendo r eag I Γ U! repr esent a h i. droxi lo e O g este rif ic α Cl <5 com 3-h idr o v: i π por alqui lo X nf eri or, na pre· boxi 1 a to de dieti lo nu ffi dQ "do cdíí! o drocesso Ce) é levada a reaqir um composta de fórmula XV5 em que Σ ι-ρο carboxilo está preferivelmente "idina facultativamente substituída >nça de trifenilfosfina e azodicar— de dietilo num solvente inerte tal como cloreto de meti1eno= A1ternativamente, condensação de acordo com o proce? so (e) pode ser levada a cabo e= g» fazendo reagir um composto de fórmula XV ou XVa, em que Z representa hidroKilo esterifiçado reactivo? o grupo carboxilo está preferivelmente esterifiçado e -S0oNH- pode ser protegido, com e» g. um sal de metal alcalino de jil 3--hidroKipiridxnâ ou 3-mercaptopiridina fscultativamente substituída num solvente polar inerte*
Os materiais rjjrx partida que incluem C i_JUipsi_íS tuS de fórmulas XV e X S/ O s SLietS formais protegidas são prsnarados QP acordo cooí métodos aqui descritos, sg. sob o pr ocesso id), ou conhecidos da técnica.» A c ondensação de ai cordo com o processo \ 1 / X V .¾ Π h cabo de acordo com métodos conhecidos da técnica por uma conden— saçSo de Wittig, e= g„ por condensação de um aldeído como o definido nos termos da fórmula XV com e =, g, (3-piridilmetileno)--trifenilfosforano preparado por tratamento do haleto de 3-piri-dilmetiltrifenilfosfónio com uma base anidra forte tal como n-butil-lítio ou t-butóxido de potássioπ
•Q / 0 aldeído de partida pode ser preparado por oxidação de Swern do álcool correspondente de fórmula XV <ea q„ coo· dimetil — sulfóxido/cloreta de oxalilo)» 0 processo de acordo com o processo C o) é levado a cabo sob condições conhecidas na técnica para una condensação de Heck de um alceno com ujn haleto de arilo e como aqui descrito»
Um mate como se bbqus s ia; ilustrativo pode ser preparada 0 éster de et.ilo do ácido ciclopentanona-Z-carboxílico é alquilado com brometo de alilo para se obter 2—alil—2—etcsicar* boni 1 — ci.o 1 opsntanona que por sua vez è tratada com amónia para se obter amida do ácido S—etoxicarbonil-oct—7—enóico» A redução com i 11 na. produz A condensação com o haleto de arilsulfoniio apropriado N—ari 1 su 1 f on i '1 — 5—hid rox imeii1 —oc t—7—sn i 1 am ina que é
Lorrespondente» U aldeído è ssiii SByU.xda de ti do Wifctiq ε = n „ i~oíP ( +' ri feni1fosfo— metilo para se obter um composto de —CH—CH=CHCOOCH-^ r^-u -.rt-bru L/firj 1— f οΓίπυ. i a n iTâtl- que é em seguida condensado e» g„ com 3~bromopiridina vamente substituída por alquilo inferior sob condições da rsaccSa de Heck para se obter um composto de fórmula
uíhí qu« senta 3 rior» A compost
Af" tSffl Q slynitl -piridilo faculta ! hidrogenaçao das o de fórmula III
Lado auieriormente dts i ini.dc tf risse rssprt? tivamente substituído por alquilo inf e— duplas ligações produz o correspondente em que m representa. 4q representa, zero e p do grupo Y para i Of*iií{& de um éster ou amida SVSQD a cabo de acordo rocn 0 processo_h envolve a
Exemplos do grupo convertivel ou ha 1 orne t i 1 o. carboxilo ou derivado carboxilo na farmaceuticamente aceitável e é 1 métodos beiíi conhecidos na técnica» Y sâo hidroximetilo, formilo, ciano 0 processo i é levado a. cabo de acordo com metodologia bem conhecida na técnica para. a preparação de tetrazoles, e« g , como descreveu Barton et al«5 Comprehensive Organic Ch-emisfcry Vol« 4S pp« 4®7-4@9 (1979), preferivelmente num solvente inerte tal como dimetllformamida ou tetra-hidrofurano, tura elevada numa qanta desde cs de 50 °C até cerca de 2S® °C » facu1 tativamente na presença de ácido.
As fontes de ácido hidrazóico são e* q = um seu sal de metal ou de amónio ou um derivado organometálico? e» g. azida de t r i bu t i1-estanho» u materíai partid é uí e ί ssr ivfcf .t Bisn Le
preparada a partir da amida primária correspondente de fórmula I por tratamento com um agente de desidratação na piridina* ou cloreto de tionilo em dimetilformamida» presença de w'' .·' ..-.-ν'·'·'' RS adllQâS QS CΟΙΠDOS lOS e« g, por conversão do ácido das de fórmul -a I ‘ podem ssr orepars— carboxí 1 i c o cdrrespondente para o haleto de ácido e subsequente tratamento com a amina apropriada, e» g„ com amónia para ss produzir a amida primária.-. Alterna-tivamente as amidas podem ser preparadas por aminólise dos ésteres de alquilo inferior correspondentes.·.
Um grupo hidroxilo esterifiçado reactivo em qualquer dos processos acima mencionados é hidroxilo esterifiçado por um ácido forte, especialmente um ácido inorgânico forte, tal como ácido halidrídríco, especialmente ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, ou ácido sulfúrico, ou por um ácido orgânico forte, especialmente um ácido sul fónico orgânico forte, tal como um ácido sul fónico a romã t i c o ou sI.ifá.tico, por exemplo ácido metano— —sulfónico, ácido 4—metil f enil— sul "fónico ou ácido 4—broiTiOfen.il — —sul fónico. 0 referido gr u uu h i d r u X x 1 _! £hail&r*i. i X t- θ, O O reactivo ê especialmente halo, por exemplo cloro. bromo ou iodo. ou su1f oni— 1 oi 1 w a 1.1 í ã t «l c a OU u ironia ti camen te substituído. por exemplo metiIsulfonilaxila, fenilsulf on.i loxilo ou 4—metilfeniIsulfonilc x i1o (tosiloxilo).
Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos para os compostos do inventa ds uma maneira aqui carbonilo os grupos funcionais presen tes, tais como q·^. Q rU.pDS (formilo ou esto), carboxilo, amino, hi droxilo e !, são facultativamente protegidos por grupos de protec—
So convencionais que são vulgares em química orgânica preparativa , grupos carbonilo, carboxilo, amino, hidroxilo s sulfidrilo protsgido* são os que podem ser convertidos sob condições suaves nos qrupos carbonilo, carboxilo, amino, 70- ' · íy; 70- ' · íy;
hidroxilo e sulfidrila livres sem q destruída ou. que tenham lugar reacçSes laterais- indssejadas,
Os grupos de pratecçSo bem conhecidos que reúnem estas condições s a. sua introdução e remoção são descritas, por sem— m 3, F, McOmie, "Protec tive Sroups x π 0 rq an i c Chemi , Press, London, New Yor k 1973, T, W, Brsen, H i—* p* ·|·*. . xn Organic Synthesis", 1/j 11 e y,, New '/ Oi' r*. 1 V O , 2 t-5.iTj£j I_ :hroeder e Luehke, Academic Press, i! ! he Peptides11 , Vol, London, New York 19é;
Os c om pos tos do in v uns nos outro s de acot -do com exemplo, os '2 S t 0· Γ* Sr' 2 res •ult. HíSloquí >_unvesiu.xuísais. h»irn, pur í tss podem ser hidrolissdos com álcalis aquosos, tais como carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos, Os ácidos livres resultantes podem ser asterificados com e, q= os teridos aicanoi ou. os seus derivados sscerifica dos reactivos, substituídos ou não substituídos tais como haletos de alquilo ou diazoalcanos, compostos do invento, q= j an d o é.c i d os livres, são tldDS SNTi S-S1S de metal ou de amónio, de u m a m a n e i r a Os compostos- hás i c os do invento são do mesmo modo
Os t-SiTlhiâm mnVi: convertidos, de uma maneira convencional, para sais por adição de ácido, iittaiquer base ou eido livre resultante pooe convertido para um correspondente sal por adição de ácido ou. sal de amónio ou metálico respectivamsnte, fazendo—o reagir com uma quantidade equivalente de ácido, de permuta iónica correspondente, al hás;Í □âsxco, case ou preparação lendo em vista o estreito relacionamento entre os compostas livres e os seus sais, sempre que um composto do -X inventa» ou intermediária, é referida neste cc * ♦ subentendido um sal correspondente, desde que t ou apropriada na circunstância» ;0 n texto, J, 1Ξ-ΐΞ?3 C& é também BGSSlVSi seus sais, podem também ser ou incluir outros solventes
Os compostos·, incluindo o· obtidos na forma dos seus hidratos utilizados para a cristalização»
Os compostos do invento que contêm uma ou mais duplas ligações podem ser convertidos para os correspondentes compostos saturados do inventa» Esta conversão é levada a cabo e» q» por hidroqenacSo catalítica na presença de um catalisador tal como rádio, níquel cu platina num meio polar utilizando processos bem conhecidos na técnica e como está ilustrado nos- exemolos»
Dependendo da escolha métodos, os novos compostos pi pG5SÍVSÍ5 jL "5 d fB Sr f ^ 015 OU. SU-5.5 iTlXS- geométricos (Z ou E, cis ou iséfneras άρticos (sntípodas > , dos materiais de partida e dos odem estar na forma de um dos turas, por exemplo, como isómeros trans) substancialmente puros, racematas ou suas misturas» Os λ_ϊ a entro do supracitados isómeros ou suas misturas possíveis & âmbito e espirita-deste invento»
Imo caso de serem obtidos isómeros ópticos ou qeométri~ ccs dos compostos anteriormente mencionados, eles podem ser separados em isómeros isolados por métodos conhecidos de per si, e» g» por destilação fraccionada, cristalizaçSo e/ou cromatogra— fia» Os produtos rscémicos podem do mesmo modo ser resolvidos nos antípodas ópticos. por exemplo, por separação dos SfcfUS Sâls d i astereómeros, e» 9* para comoostos bAsicos por d es til aç So fraccionada de sais d- ; ou 1-(tartarato, mandelato ou c anforsulfo- nato), ou para compostos- acítíicos- por destilaçKo fraccionada de sais d- ou l-ía-metilbenzilamina, cinchonidina, cinchonina, \ \ □u quinina, quiniaina, sfedrina , d es i d roa b i e t i i a m i n a » brucina estricrana)
As reacçSes an ter i-ormenie mencionadas são levadas a cabo de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de dilcontes, preferivelmente os que são inertes para os reagentes e sejam seus solventes, de catalisadores, anentss de condensação •fD5 clÇf 01 1 *C fc?3 f 0 *1* B ridos e/ Uti a LíííOS í Kr i '8'S ·_; temperatura ambiente ou temper· f?IS j-ít OA.Lcltdb> DO ρ-onto de ebulição di BSD atmostérics ou super a t m o s f é r i c a rida. pLi a 1 Lr ma r v* sn a.í í *d e dos referidos i n termed x ê, r i q obtenível em qualquer como materi al de par tida e quais™ levados a c abo 5 ou o p rocesso é ou em que mater xaxs condições de reacção=, OU ent que os ou de partida são formados sc componentes de reacção são utilizadas na forma dos seus sai antípodas opticsmente puros.
Vantajosamente5 aqueles , matérias de par tida deverão utilizados nas reacções referidas que conduzem â f ormação compostos anteríormente i .nd içados como sendo pref erid 05. Q presente invento também está relacionado com a utilização dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas que têm act.ivida.de supressora de trombo;·;ano„ ,1 „ e. actxvidade inibidora da sintetase de tromboxano e de bloqueamento de receptor de tromboxano úteis para o tratamento ou prevenção de condições ou síndromas dependentes de tromboxano em mamíferos. Λ, , % ( Η ' χ» V· vento SiTf combinação com um DU. mais ti cêâinen te aceitáveis =
As composições farmacêuticas de acordo com o invento são as adequadas para administração entérica, tal como oral ou rect.a 13 transdérmica s parentérica (incluindo infusão) a mamíferos s incluindo o homem, para o tratamento ou prevenção de condições ou síndromas responsivos à supressão da actividade do troshoxano, tais como condições vasculares oclusivas, que compreendem uma eficaz quantidade supressora da actividade de trombo— xs.no de um composto do iâc o 1 og icamen te ac t ÍVD5 do invento sãcí ç Ses f a r mac ’§u t i c as que c chu ρ reen d em uma conjugação ou mis tur a por adição r ocn su.ports, quer para ap1icação en tér • x r a. úteis no fabrico ds consoo quantidade eficaz deles e smc i oisrrfcss ou. agentes de quer para aplicação parenterxca SSo oreferidos comprimidos e cáosulas cie gelatina que compreende m o ingrsdient .e activo conjuntamente coms a) di 1 u.entes, e. q„1ac tose, dt?x trose, sacarose, manitol= sorbitol ,, celulose e/ou q1icina; b) lubrificantes, e= q„ sílica, talco, ácido esteárico, os •d X tb ds mayn !ésio ou cálcio e/ou polieti 1 eno- glicol j - \ também Ρ-ΞΙΓ 3. comprimi dos, agen tes de ligação, e= g= to de magnésio e alumínio, pasta, de ~í.|T| X do, tragacanto, .me til- Cfc? lu lose , ca rboMimst.il -celul QS0 e/ou. ri / se dese jado, des integr 'ante Sn 0 ác ido al G nico ou os seus sais de sódio ef erve .·— r*· Ρ*Γί tes | e /o U © / â t-ÍHj orventes, corant :es-, agen t ou ainda misturas de
As composições injectáveis são preferivelmente soluções ou suspensões xs-Qtonxcas eouQsss s os supos-xcorios são
vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes*, tais como conservantes, estafai!izantes, agentes molhantes ou de smulsificação, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões* Além disso., a composição pode também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas* As referidas composições slo preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de ô,í até 75 %, preferivelmente cerca de 1 até 5Θ % de ingrediente activo*
As formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto do invento com um agente de suporte* Os agentes de suporte vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro* Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos encontram-se na forma, de uma bandagem que compreende um membro de protecção, um reservatório que contém 0 composto, facultativamente com agentes de suporte, facultativa-mente uma barreira que controla a razão de libertação do composto para a pele do hospedeiro a uma razão controlada e predeterminada durante um longo período de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele* A dosagem do composto aotivo administrado depende das-espécies de animais (mamíferos) de sangue quente, do peso corporal, idade e condição individual e da forma ds administração* Q ingrediente activo é administrado numa dose supressora da actividade de trombo;·;ano eficaz, e* g* entre 0,01- até 25 mg/kg/dia, preferivelmente entre 0,5 até 1« mg/kg/dxa oralmente, entre 0,1 até 5 mg/kg/dia por infusão e entre 0,1 até 1 mg/kg/dia intravenosamente» - ' . íi0 ^ A dosagem unitária para administração oral a mamíferos de cerca de 5© até 7© kg pode vantajosamente conter entre cerca de 25 até 25© mg de ingrediente activo*
As formulações f armacêuticas conttis uma quantidade supressora da actividade de trombo>;ano eficaz de um composto da invento como anteriormente definido quer isolado quer em combinação com um outro agente terapêutico escolhido de entre e„ g« um agente trombo1ítico, uma angiotensina que converte o inibidor de enzima5 um bloqueador de canal de cálcio, um anticoagulante,' um antagonista de serDtonin-a-2 ou. um agente iminossupressor numa dose terapêutica eficaz = Estes agentes terapêuticos são bem conhecidos na técnica assim como as suas doses eficazes»
Agentes trombo 1 iticos ilustrativos s'ao e» g» TPA, urocinase, estreptocinase, APSAC» angiotensinas que convertem inibidores de enzima ilustrativas são e» g. captopril, enalapril, enalaprilato, quinapril, cilazapr.il, delapril, fosenopr.il, zefenopri1, idolapri1, 1isinopri1, moveitipri1, perindopri1, espirapril, pentopril, pivopril, benazepril, benazeprilata e libenzaprilg bloqueadores de canal de cálcio ilustrativos são e« g.. diltiazem, nifedipine, nisoldipine, verapamil e isradipine» serotonin-2-antagonistas ilustrativos são e. q= cetanserina, cinancerina, irindalonap anticoagulantes ilustrativos são heparina, hirudina e seus derivados, tais como dessulfato-hirudi-nap e agentes imunossupressores ilustrativos são e» g» ciclospo-rina e compostos relacionados» 0 invento refere-se ainda ao tratamento de mamíferos, incluindo o homem, utilizando um composto do invento, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica, quer isolado quer em combinação com outros agentes terapêuticos como aqui ilustrado «
— / θ' Μ sis particularmente o inventa refere~se as (a) um método de suprimir a activida.de de tromboKa.no em mamíferos que compreende a administração a um mamífero com necessidade disso de uma quantidade eficaz supressora da activi-dade de tromboxano de um composto do invento? íb> um método de inibição da síntese de trombo-Ka.no em mamíferos uua coiHpreen.ue administração a um mamírero com necessida.de disso de uma quantidade eficaz que inibe a. s-inteta.se de tromboxano de um composto do inventop
Cc) um método de bloquear a. activida.de de receotor de tromboxano em mâm&Teros que compreende a aominiscraçao a um mamífero com necessidade disso de uma quantidade eficaz que bloqueia, o receptor de tromboxano de um composto do invento? (d) um método de inibição da agregação de plaquetas em mamíferas que compreende a administração a um .mamífero com necessidade disso de uma quantidade eficaz que inibe a agregação de plaquetas de um composto do inventop
Ce) um método de tratamen to ou prevenção de síndromas Ulí condiçSes dependentes de tromboxano em mam£ feros CfUS COãí ρ !~00Pi de a administração a. um mamífero com Cí ^ I*~| -"! Í~Í IjS d i 550 de ume. quantidade eficaz supressora da actividade de tromboxano de um composto do inventop
As condições ou síndromas dependentes de tromboxano envolvidas são e« g. enfartes de miocárdio (ataques de coração> s cer ebrais (berr ames > ? ai ly li i a (estáv r-. 1 w JL ou instáve tal como hi pertensão induzi da da gravidez (e. pré -eclampsía)? desordens renai s íe» 9* nefrite lupi neuropatia. diabética e nefrotoxicidade induzida por ciclospori-na)? desordens vasculares periféricas- íe* g, condições oclusivas-venosas ou arteriais- periféricas) ? vascular e. g« reoclusSo coronária após terapia trombolitica, cirurgia de bypass ou angioplastia? rejeição de enxerto numa transplantação cardíaca? e desordens pulmonares tais como broncocons-tricção* como na asma brônquica? ou perda de plaquetas durante a circulação extracorpo-ral *
Um aspecto particular envolve um método de tratamento ou prevenção de condições vasculares oclusivas que compreendem desordens vasculares periféricas* trombose* aterosclerose, enfarte cerebral e do miocárdio* e reoclusão coronária que ocorre após- uma angioplastia* após cirurgia de bypass coronário ou após terapia trombaiítica? que compreende a administração a um mamífera com necessidade disso de uma quantidade eficaz supressora da. actividade de tromboxano de um composto do invento»
Um aspecto adicional do invento relaciona—se com o tratamento de desordens e síndromas aqui descritos que compreende a administração de compostos do invento em conjugação com outros agentes terapêuticos a um mamífero cora necessidade disso de maneira a aumentar a eficácea farmacêutica destes outros agentes f a ratac e u ticos»
Por exemplo* os compostos do invento podem ser administrados a mamíferos para aumentar o efeito de agentes trombolíticos íe« g« TPA, urocinase* estreptocinase* anistrepla.se e semelhantes)* e= g« reduzindo as doses- requeridas deles e o tempo requerido para se alcançar a reperfus-lo no enfarte do miocárdio* e desta maneira prevenir ou -reduzir a incidência de reoclusão depois do tratamento com os referidos agentes trombo1iticos» V.
Par conseguinte5 ο presente invento proporciona um método para o tratamento do enfarte do miocárdio e oclusão coronária nos mamíferos que coaprga-nje a administração, em combinação com um agente trombolitico referido, de um composto do invento que serve para reduzir a dose de agente trombaiítico necessário à lise de coágulos, para reduzir o tempo requerido â lise de coágulos, para prevenir a rsoclu.são que se segue à trombélise com o agente trombolitico e para manter os vasos sanguíneos desobstruídos durante um longo período da tempo,
Os compostos do invento podem também ser sdmininxstra— dos a mamíferos em doses que são essencialmente destituídas de actividade anti-hipertensiva para aumentar o ' efeito—anti-hiper-tensivo dos inibidores da enzima que converte a angiotensina, e. g. os aqui citados anteriormente.
De modo semelhante, os compostos do inventa podem também ser admininistrados a mamíferos para aumentar os efeitos cardiovasculares, e, g. efeitos antianginais, dos bloqueadores de canal de cálcio íe, g, diltiazem, nifedipine, nisoldipine, verapamil, isradipine) no tratamento de enfartes do miocárdio.
Também ilustrativo do invento, refere-se que os compostas do invento também podem ser admininistrados a mamíferos para aumentar o efeito de anticoagulantes, e« g, heparina, hirudina, dessulfato-hirudina e seus derivados, para aumentar a perfusão em desordens vasculares oclusivas. iambém ilustrativc do invento, refere-se que os compos tos do invento também podem ser admininistrados a mamíferos para aumentar os efeitos antiplaquetas dos antagonistas do receptor 2 de serotonina <e, g» cetanserina, cinancsrina, irindalona) no tratamento de desordens vasculares oclusivas.
Um outro aspecto do invento compreende um método para aliviar a nsfrotoKicida.de induzida da ciclosporina pela admini-nistração a um mamífero submetido a terapia da ciclosporina uma quantidade eficaz supressora da activida.de de trofiiboKs.no de um composto do invento» '_2 •..h
Nos métodos de tratamento acima citados, em conjugação com outro ingrediente aciivo, um composta do invento pode ser admininistrado quer simultaneamente, antes ou. depois do outro ingrediente activo, quer separadamente pela mesma ou por diferente via de administração, quer conjuntamente na mesma formulação farmacêutica, numa quantidade eficaz supressora da actividade de trom fooKano·..·
Os exemplos têm a. intenção de ilustrar o invento e não devem servir como suas limitações» As temperaturas s'ão dadas em grau centígrado - * - (grau Celsius). Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre 15 e 1ΘΘ mmHg í^2Θ-133 mfoar)A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e= g» micro-análise e caractarísticas espectroscópicas íe = g= Sn, Iv, RMN)» A menos que de outro modo seja especificado, a cromatografia é levada a cabo utilizando gel de sílica» A cromatografia flash refere-se a cromatografia sobre coluna a média pressão de acordo com Still et ah, J. Org. Chem. 43, 2928 (1978)»
iiseomlo_L
Uma solução de 23,0 g (43,8 nimol) de E4-íp-clorofenil — sulf onamido) -buti 1 j-C-3~C3--pir.idil) propi 11 -ma lona to de dietilo, 4®Θ ml de ácido acético e 4ΘΘ ml de ácido clorídrico 6 N é ‘ ' 7í,-, ' -V" „4. '4
-Hy- ·', U \ refluxada durante 36 horas = 0 solvente έ evaporado e o resíduo é recebido em água e ajustado até- pH 5= A camada aquosa é extracta— da com clorofórmio <4 x 1Θ0 ml), A camada orgânica co/ribinada έ evaporada atê à. secura» 0 óleo é recebido em etanol quente e tratado com carvão vegetal* A solução é concentrada até cerca de i®y? ml e aquecida até refluxar5 ê adicionada água. lentasBente até aparecerem os turvacSo, Em seguida a solução â deixada a > até cristali τ st r* “ át f ’ H pi Am W· > W U*. J_. X Li W- tí~ i. p—C lorofenilsul- ridil)propi13 —hexanóico* p,t, 13 9-141 °C. de partida é preparado como se segues 0 de 32,33 g íΘ,24 mal) de 3- <3-· piridi1>-pro- ronaiuiao} uan 1“ ol em 1 /6 /Ti i. de ácido b rum ídr □ U •rt 24 h. A mis tura ÓB reacção ê oor _ _~.í _ 3 Ον- 500 ml de i SDpr opa nol e sujei tu a n Ο V a sva poracão Φ r BpS tido uma v ma is. rec 6=?b x do em 3. S Dpr opanol quen te, t rat. a vo A e reTluxaoa durante e o resíduo é recebido em evaporação» 0 processo de 0 produto resultante é filtrado, 0 filtrado ê arrefecido lentamente para dar o hidrohro-meto do brometo de 3-Í3—piridil)propilo, p,f, 103—105°« A uma sa lUÇã D de 48 ml í 0 ? 37 rool) de ma 1 ona Lo do 960 ml de e fiar ΊΟΐ A .·! 4 cr slU c i onado 14,03 g C Ca L1 v rj w X mo 1 } d ss? .1 ico e a mi stura ê ag i t a da atê todo 0 met ,al os tar prometo de A solução é a queci da *5[ "s j~*{ refluxar e é adicionada uma solução de 8® 5 04 q f i“i • - 28 mo 1) de hidrobrometo do >— (3—pi ridil) pro ipilo em 96® ml de etai nol s a. mistura è efIuxo durante 10 h = A mistura de rsacção é evaporada e o resíduo é recebido em 460 ml de ácido clorídrico aquoso 1 H e lavada com 4Θ® ml de
heKS.no = A fasa aquosa é ajustada até- pH 8 utilizando bicarbonato de sódio =, fi mistura de reacçSp é em seguida extractaaa com cloreto de rnetileno (3 κ 2©@ ml). Os extractos orgânicos comhina- A i LUfi a □ luç B.O de 63,34 g i: 0_2 3 m Li X ) u S? i. -u,,,rl (3—pir idi I >~ propi 13- mal ona to de dl etilo em 1 H & L de dimeti 1 formam ida e adiei Ui iâdíA sm peqi uena s porções 9, Q l g ( 0 , _·’ mal) de hidreto de sódio na f O rma de uma di spersão a íjr Çl % em ó 1 eo= Depoi s de agi ta— ção à tur s. am die nts durar? t & 0 srr h , é adiei onado ml (tí , 2 o mo 1) de 1 —b ramo —cl orobutàno e em cr.çri gu ida aque: Cí«"”S0 a CjV"? *"* dur an te 1 0 h K Em segu iaa iO O £_ „ ; l_“U , £L' 5 \ 0 4 o íTiOl \ de xodeto de só dio é lenta men te adi cioi nado se guido por 4 Λ Λ , "1 Γ Q (0 ,68 mol) de a s i da rl pi sódio e 9,0 g di h mistura, de reacçai dOS são secos (KgóQjj), f iltrados & evaporados até dar C3~ < Í3~piridil> propil j ~ma 1 onsto ds dietilo na o i eo, aquecida durante 1d h a ò«°, em seguida é arrefecida e vertida
'tzi Π P» I A mistura . é em sequids extracta com éter <4 x pi Us sxcracco s orgân 3.C 03 combinados são extractados com clorídrico i N (1 x 200 ml , 2 κ 100- ml) . 0 extracto aquoso nado é ajustado até pH ti par adição de bicarbonato de sódio sólido e em seguida é sxtractado com êter (3 x 300 mL) - Os-extractos orgânicos combinados são lavados com água (3 x 1ΘΘ ml), água sagada (1 x 300 mL), secos (MqSO „) , filtrados e evaporados até à secura para dar E4—asidobutil3C3—(3—piridil)propil3-maIona— to de distilo na forma de um óleo- A uma solução de 42,59 g (®,íl mo1) de L4-a2Ídobuti1J Ló~ -í3—piridil)propi13-malonata de dietilo em 27Θ ml de tetra-hidro-fura.no e 3,1 mL de água é adicionado 29 g (Θ,ΙΙ mol) de trifenil — fosfina e a solução é bem agitada durante 48 h. 0 solvente è
a Λ > evaporado e o resíduo sujeito a cromatografia flash para se obter C4—aminobutil3C3~C3-piridi1)propi13-malonato de distilo na forma de uns óleo»
Uma solução de 15,, C% n v % 42,tí fflfflol? tíe [4- -aminohut i 13 E3— — < 3- p i r i d i 1) p rο ρ i 1 3 -ma 1 on a to de dietilo em 115 mL de cloreto de meti leno ê arrefecida até ©° 0 é ad 1 c i on ad Ο Θ, 1 q de 4-dimeti1- aminopiridina seguido por S, 4 mL <6@ mmol> de trietilamina 10,12 g (46,5 mmol5 de cloreto de p-clorofenilsulfonilo. A solução é agitada à temperatura e em sequida é lavada cc ambiente durante 48 h acurada dí a e evaporada onamido > bu ti 1 3 C 3— < 3—pi r id i 1) propi 1 3 · oe bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca CHqSCk 5, filtrada para dar C4— ( p—c lorofeni 1 sul f : 3cn solução aquosa satur malonato de dietilo na forma de um óleo-. fa.K emulo
A uma s ol u t~-r d -5.0 00 2,53 g (g . O 1 ? * iiim ol) de á ;C X do ó— í p— c 1 oro — fenils •ul f onam ido) •C3- ( ~x H iridil ) pr Op i 1 j ~he; ;anói CQ em 15© ral d £«*•4 etanol é lentf atnen te adi c ion ado 1 sr_ mL (2 0,5 mmo 1 > de clore to d çz* tionil o 0 3. ÍTi 1 s tu Γ Ξί de r BB.C ção é suj ei ta a rí = f ItiK O dur an te 8 h. 0 solven te é 0V apor -5 d C i e o r esi.duo é aj ust ado a. té pH I u util iz and O uo sa de bidró>; ido de sódio 1 J\ mistura é em seguida |=2 κ 5fcj mL}* Os e x i tractos of ínetiieno iκ oti? mu . us estractas orgânicas combinados são secos (MgBOj/? e evaporados para dar um óleo que em seguida é purificado por cromatografia flash utilizando éter como eluente oara se obter 6—(p-clorofeni isul fonamido)“2-"C3~<3—piridil) propi 1 ]-he>;anoa-to de etilo na forma de um óleo»
fc.KS/Hpl Ο uma solução de 3 g (/ jj mmo 1 / de è-Cp-c loi --2-13- < 3-pir id i 1 )propi13-hexanal em 4© mL de O Qp g (S tórmiD e adicionaat ada duran í~%r· *3 h :uí èi 'gr 0 0 trac 0 solvente é evaporado a o resíduo é recebido em éter e extract* com HC1 ®55 N <3 x 20 mL)» Os extractos aquosos são combinados e lavados com éter» A fase aquosa é ajustada até pH 8 e em seguida é extractada com cloreto de metileno (3 x 50 mL)„ Os extractos orqânicos combinados são secos- (Hq80'}* filtrados e, em seguida, "t sao evaporados para dar um óleo âmbar = Este é purificado por cromatoqrafia flash utilizando acetato de etilo/hexano 7 = 3 como eluente para dar 8-íp-clDrofenilsulfonamido)~4-L3-C3-piridil>pro-pill-oct-2-enoato de metilo na forma de um óleo» O material de partida è preparado como se segues
Uma so 1 uçSo de ó , 5 g </?/ mmol) de 6“ C p~c lorof sni 1 su.I-f onamido>--2--C3—(3—piridil 1 propil 3—hexanoato de etilo (Exemplo 2) em Í05 mL de dor 0' .í_ o de metileno é a r r e f ec i d a a té - a e r> t.c*. sol \ tr^n e I en tsnis ?n t e adicionado 15 mL (23 ? O íTíífso 1 ) de sol u O cíO 1,5 3 M de dii sobu .t i 1alumínio em toli L*0f Ί D« H 5G1 l !f ao íè aq i t a. d a 78 ° dar an ts 10 mi n e m ssQuida è ax tin * __ por ’* adlç ão 1 en ta de 10, r~- ts mL He meta ;no 1 ..
Pt solução é em seguida deixada, a aquecer até €5° por re/noçSo do banho frio, e depois é adicionado lentamente 3>5Θ mL de éter seguido por 10,8 mL de água salgada satur ada e 7b / y 1 sulfato de sódio anidro f in amente pulverizado, A ! * 2 ♦ t { suspensão r—. A Λ.: ο.ί ai ilb a Os X rj· Sei Li S· 0 3. Θ. Q O H· por filtração e lavados com clor eto
Exemplo 4
a) A uma soluçao de ni1sulfonamido! Í-4-C3- (3~piridi1) (Exemplo 3> em •1':.ei ffí .1 de metanol !S de cloreto de cobalto (II) 5 hexa num banho de gelo s è adicionado to de sódio em pequenas porçSes boro—hidreto de sódio uma evoluç de um precipitado negro„ Após a gel Cf é removido e a mistura de ambiente durante 1 h, 0 precipit çao e lavado com metanol»
*-'r jí ·£ / g (7 TiiTíO- 1 ) ds 8' propi 13 —oc t-2 ~en Q8.t o é ad ic ion ado Q -hidr at o» •A 5 olu r|n é ô57 3 g ( 15 ÍTiííK-t 1 ) uB » Ubserva-se durante lo gasosa vigorosa e adição estar completa reãcçSo é agitada á ado negro é separado -< p—clorofe— de meti lo C15 87 irirno 1) arrefeci d a. bo r o- h i d r e— a atiiçan do a formação .. q banho de temperatura por filtra- 0 filtrado combinado é numa mistura de 3Θ iTsL de c1oreto camada orgânica é I avada com água éter \x 5® ni). Os extraetos (MqSG»>» filtrados e o solvente é a cromatografia flash sobre sil lo/hexano 3;2 como eluente para d evaporado e o resíduo Φ. suspenso de meti leno e 15® iTiL de •í. i. _ .J_ Λ etef» H » A fase aquos a ê extrac : tada com orgânicos com ibinados sã o secos evaporado = 0 resíduo é suj ©i io ica uti 1izando £ a c o ti a. x. o de a r 8- C p—c 1 o rofen i1su1tonam id o >- -4-E3-(3-oiridi 1 '/orooi 1 j—octanoato de; tíl b) De mudo e-Sfiie 1 has í te» prepara-se ο Θ— í p-c lorofeni 1 — »ulfonamido)—4—E3—(3—piridil)propi13—octanoato de etilo» teiiíi. pio A uma iluçâo de ,62 g (5,6 mmol) de 8-(p- em feniIsulfonamido)-4-C3-(3-piridi1)propi1J-octanoato de meti1o Ν (11,6 mmol) 14 mL de dioxano è adicionado 11,6 mL de NaOH 1 N (11,6 mmolí e a mistura é aquecida a 6©° durante 2 h» 0 solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em água» 0 pH da solução aquosa é ajustado para 5,0 utilizando HC1 aquoso 2 N« A mistura resultante é extractada' com cloreto de metileno (3 κ 2® mL)= Os ©xtractos orgânicos combinados são secos t Í / 33 ·Η* filtrados e sujeitos a evaporação par· cristali: íaçlo a partir de éter produz ácido 8-C namida)-^ C3— (3~pirid.il) propi 1 3-oc tan6i c0, p»í = b> De modo semelhante, prepara-se o ácido 8—íp-cloro-f eni 1 sul fonamido) --4-1-3-( 3—pirid.il) propi 1 3— oc t—2—enóico, p»f = ca* 75°, por hidrólise do 8-(p-clorofenilsultortamido)-4~C3-<3~piri-dil)propi13-oct-2-enoato ds metilo do Exemplo 3« £LKSHtplO õ São preparados substancialmente de acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores; (a.) ácido 8—(B-—na.ftiIsulfonamido) —4—£3— C-5—piridi 1)propi 13 —oc tan ώ ic o, p - f « 1Θ3— 104 * !j
J (b) ácido 8~ (p— t ri t luorometil f eni 1 sul fonamido )--4—C3-—Í3—piridi1)propiI3—octanóico, p* f * 138—14®*n (c) ácido 8—<feniIsulfonamido)—4—E3—(3—oiridi1)pro~ px 1 3 —oc tanóico 2
J (d) ácido 8—(3,4—diclorofeniIsulfonamido)—4—C3—(3—pi— ridi1)propi13-octanóico ρ (e) ácido 8—(p—me toxi feni isul fonamido)—4—E3~- (3—pi ri— dx1)ρroρ i13—oc tanói co\ ( ! ) áí-IUU 0—(p—meti1feni1sulfonamido)—4 — C3-( -5” pi ri dil)propi13 —oc tanóico, p=f. 94-96*? .. ·' < g) ácida 8- (p-carbax i f eni 1 sul f onamido) -4-1:3- (3-pi ri-d i1)propi11-octanóicoq (h) ácido 8- ( ρ-clorofenilsul 7onamido )-4-l3“ (3-piri- di 1) propi 13-octanóico 5 p = f6i-710 q í i) ácido 8—íp—fluorofenilsulfonamido >—4-E3—(3—piri- d11)propi13 —octanóico 3 p„f „ 90-92°5 (j) ácido 8”(p-ffletilsuIfonilfenilsulfonamido)-4-C3-(3--piridil) prop.il 3-octanóico3 p = f« i€>9-U2°g (k) ácido 8-í ρ—cianosulfonamido)—4-Ϊ3-(3—piridi1> propi 1 3 -octanóico«
Exemplo 7 A uma solução de Θ„1 q (0,22 mmol) de ácido 8-(o-cloro- < .3— ni r i r — dli } ps-l-lpj. 13 —oc t an 0- H· n 0 ÍE 'P lo 5a) mst iien O È adiei onado 50 mq ( 0 , mmol) de Q e a SO luçSo resu 1 T* Zi π te é ag i tada à ;ran te 18 h a 0 solven te H eva por H do e 0 ;í~ c roma toqr af ia para d ar um óle 0 1 x rn ^ii>u O u r d 0 gr H á 0 á eido 8 — / p*~c 1 oro f en 1 1sulfo— namido) 3— (Z—p±r Lá ±áa} -propi I j-~octanàica5 paf = 5o-5 / °
Exemplo B π u.iiiCí sjwÃi-itj.csu? usr v 5 i .c / y \ 7 g v*?w is •(3—piridil>etilJ-octanoato de meti lo em cloreto de p-clorofenilsulfon ratura ambiente durante Í6 h= >1) de 8-c= iTiino-5-Ε 2*“ ί mL de c 1oreto de de 4-di met ílaminop íi- .ila mina e Φ 5 i 12 g de * è agit ada è. temp le™ 1 0 mL d t+L· r lorsto oe a d e bi c a r bonato de V. sódio» A fase orgânica ê. seca (MgSO.,)» filtrada e evaporada par-a se obter um óleo que fina prepar aLiva para dar é purificado por cromatografia de camada íp-clorof en.il sul fonaffiido>-5~t2-C3-pi~ ridil)-etil3-octanoato de metilo na forma de um óleo. preparada como se seques
Uma corrente de qás de asoto è feita passar através de uma mistura de 19r,6 mL (41,2 mmol > de vinil-lítio 25.1 ri em tetra-hidrofurano e 21 mL de tolueno, para evaporar o tetra-hidro-furano. A suspensão amarela pálida resultante é diluída com 21 mL 5. té A es te?. SOlUC-ãO ê ad i cion ado 1 0*7 r-, 3 O / t? :*fcO cupros D B a mistura H 0 reac ç ao P Bili 0° duran t0 2 m in = A su. spsns ãQ resu 1 tante ‘j* A -.70 »:* cr é ad xr* ionado ΘΓ, 9 mL ( 4 uiíhO 1) de cinzenta e arreTeciaa at 5„ó-di-hidro-2H-piran-2~ona h nustura de reacçso é agi taca a -7‘cr- durante õtí min e a -20° durante 15 min» A reacçlo é extinta pela adição de cloreto de amónio aquoso saturado e agitada durante 1 h è. temperatura ambiente» Os sais insolúveis são separados por filtração e lavados com água íl x 2® mL) e éter (2 x 2Θ mL)« As camadas são ssoaradas e a fase aquosa é extractada com éter \2 x 3€> mL> =
Os ext.ractos írqan: rombxnadc 1=3 3.0
:os (MoSCL 1 e evaporados para dar um óleo amarelo que é purificado 4—eteni 1 tetra— hidro—2H—pi— laro» por cromatografia flash para se obter ran-2 ona na Torma de um oleo amarelo A uma solução de &„B 79 q d ro-2H-pi ran -2-ona sá 5 mL de trie s ad i c i on ad o ô ti Φ81 g C 0 5 36 mmol> seguido por 0? 659 g í 2 GZ Π \mi mmol) de
(/ mmol) de 4-eteniltetra-hi-ilamina e 5 mL de acetonitrilo de acetato de paládio (11) tri-o-talilfosfina e β575 mL \ <7,9 mmol) de 3-bromopiridina e a mistura é aquecida a 125° durante 2® h num tubo selado» Isto é em seguida arrefecido» diluído com cloreto de metileno e lavada com água» A fase orgânica é seca (MqSO„), filtrada e evaporada oara dar um óleo averme— lhado que é submetido a cromatografia flash utilizando acetato de etilo como eluente para se obter 4—C2—Í3—piridil>-etenil3-tetra— “-hidro~2H~piran-2”Gna na forma de um óleo» 1UL.CÍU U6f J. 5 ® 1 y ( -,j mmol) u e e f. 2 \ p i ridil)—et :"2H—piran— 0lTi 23 mL de cloreto de metileno / H""" 0 0 3.0 icionado a 0? íTlL . (5 mmol) de i uma soluç arrefecida até -/fcT-1 e 5,33 H de hidreto de diisohuiilalumínio -l _ em tolueno. A solução ê aquecida ate e agitada durante 2 h. A reacção é extinta com 2?5 mL de metano?» e a. mistura, è filtrada, através de uma. curta almofada de gel de sílica e aluída com metanol (1® x í® mL)= 0 filtrado é evaporado para dar 4—E2—Í3—piridil>—etenil3-2—hidroxi— —te t ra - h i d ra - 2H—p i ran o... A uma solução de ®,v93 q C4»tí mmol) de 4-C2—(3-piridil)- (1 x í® ml, :-hidroxi ™tat ra-hid ’ adxt_ ion b. do 1 3 SÓ i itato de met i 1 o e tempe ratura SlTl D J. ferTí íSÍuUO 0 rec ebxdo í óxido Qg t r i T0Π X 1 Ti 0 fil tt“ n v, i da é tra.i PV» ϋ mL) » 0 ex >tado até p-H 8 e ex . e x t rac tos orqãn e eva por ados para 2H—pirano em 12 mL de cloreto de :om ácido clorídrico aquoso í ar /~hi d roxi —5—Γ 2— í 3—o i rid i1)—e te— nil3-hept-2—snoato ue metilo, Ν Lima solução de 1=.75 u s;> ? v ia 7-hidroMi~5-C2-(3-piridi3. )-- •--eten 113—hept—2—enoato de meti lo em o€? mL de etanol ê hidroçenatia com ©=, 35 g de paládio a 1© (= 3 5 Θ4 bai r > pressão de durante 21 h = 0 catalisador , \ •5. tliK-fT 0 I* w-to atura ambiente 3o e lavado com a da.r LííB 01SO 3-C2-C3-OÍ- % em carvão vegetal íe hidroqênio e è. tempi etanol (4 κ 10 mL)= U filtrado é evaporado pi amarelo que é cromatografado para se obter 7—nioroxi ridi1)—etil3—heptanoato de metilo«
Usita soluwã o de S Q <3,® iiiiiiOl ) de / —hid r o X i—5- -C2 “ < 3— “P ir idil) —@ ti 1 1 —hi-'ϊτ!· “ ~ *---- — anoa de meti 1D @fli 3 mL Π0 c lore -Lo do me ti leno é ar ref scid a a w é Θ ° e é ad i cionado Θ 5 5Ξ mL < 3 5 / mmol i de c cr ie tilam ina seguida por 0 ? 2 ò m 3 mmol) d e c lore το cio <ne f il- s-u i I Qíl X 10 .. A mistura dg reac Ção é agitada a 0 o durante 30 mi n O em s eguid a é adicion ado í · cr 1 3 OU : y .· *"**££· mmol) d e- ris n e τ i~i de potá s 3 X O finamante pulverizado -seguido por 15 mL de dimeti lsu.1 ióxida.. Após agitação durante 3© min o banho frio é removido e a mistura è agitada à temperatura ambiente durante 18 h« A mi stura de \ r eaccátj át vertida sobre solução aquosa :e c loreto de amónio e em seguida é extractada com : e t i. lo (3 X 70 mL) o A f as ,0 Π rQÔ! i ΐ i § fg nmbx! 1 a d a 0 1 sv8.de com áqua C4 x 6Θ mL.) , água salqada \ò& mL) a seca <MqSO_), n* da f nSo só o dese j ado 7—1 :o de me tilo mas também o 1 a to é f C ΐ sí 1 LU a condiçSe’ rt nte riorménte para se cri il 3 -he ptanoato de meti lo le 0,1 g (©»3/ mmo1 ) rle 7—i de met ilo em 20 ;Ttj 5~í p me 0? í b mL as niquei Raney 0 filtrada e evaporada para dar um óleo que é purificado por cromatografia flash para dar nSo só o desejado 7-ciano-5—L2—(3- mesi1ato do de d es-1 oc a~ produzir um 7 ~c i ano-5-E 2 -E2-Í3·"
ÍLUS -S coffl amónia
-9Θ· hidrogenada a 3 atm <= 3?Θ4 temperatura ambiente durante filtração e lavado com metane do para dar 8-amino-5“t2-(3-f ,· ,S $ l ' -- bar } de press ão de H x droo én x o e 4 h« O n a tal í zãd or ê se pa rado 1 ( 4 : κ 20 fiiL ). u T i 1 trado e evapo :iri di' 1 ) “0 ti 1 3- Η tr p 11¾ noato de meti 1·
Exemplo
Uma mistura de ΘΘΒ-i g (Θ, 1B mmol) de 8— (p—clorofenil- sulfonamido)-5-U.2-< 3-pi ridi1)-et jl. :: Ί ~i st i *
ií J“UL :anoato de meti lo íhxempl·: 8), 2 mL de dioxano e ©?4 mL (Θ,4 mmol) de hidróxido de sódio aquoso 1 N è agitada durante 16 h à temperatura ambiente. 0 solvente é evaporado e o resíduo ê recebido em «àpua e o pH é ). A mistura acmosa é em sequida extractada com c1oreto de meti1eno ( 4 κ 10 mL)= Os exíractos orgãnicos com bina- dos são secos (riqSQ^ > 3 filtrados e evaporados para dar um ó 1 eo que è cristal içado a pa rtir de éter para dar o ácido 8— (p-c loro- f eni1su1fonam ido)—3— 12- / T—f-, ΐ ρ ΐ Η í 1 / — *. *J Wubt A W ·!· í eti1j—octanóicoq n,f. 63— 85 °. f ffiplo 10 com bão prep-araoos processos descritos nos Exeeiolos ís.) scido tí—ft-nsfti 1 su 1 fonamido—5— 12-í3—oiridi 1)eti 1 j· octanoicoí (b) acido 8—(p—trifluorometi1feniIsulfonamido)—b—C2—C3 ~Οθ l-Slí IO A. ij U'í=tni. ti13 —oc tanóico % C c) ác i do 8-(fen i1su1fonamido)-5-12 -(3-piridil )propi1j i o (d) ácido 8- í p-f luorofenilsulfona1 mido)-5-C2- (3-piri- •QC tcinàiCO n
Esmolo 11 meti 1 θπ o s 3 mL de trieti 1- gota a gota UlTssft s ol uo ao de ínilo em 1® mL . ds c lo reto de tada á temper '8. tu ra ambien te e o resíduo .399 im o b tido ê gel de s-11 i .θά ς Llt i1izan do UO L.ír'Γ ϋ í p ~c lo r o f en i 1 ~ ioe.to de metil . o na *T 1 orma de 8-Amino-6~(3-piridilmetil)-octanoato de meti lo {@,5 g) ê d isso 1 VjlcJg em o® mL os c 1 οr s co de amina. A esta solução è adicionado ®s5 g de cloreto de p-clorofenilsulfc metileno» A mistura de reacção é agi durante 1 hs o solvente é evaporado purificado por cromatoqrafia sobre cloreto de metileno como eluente par sulfonamido)—6~C 3~pi rio í1meti 1}~oc lar um óleo» O material de partida è preparado como se segue H uma s LiS p-í itr- So de 69 g de brometo d: —carbox. — t rifenil f o sfónio n* UMB. mistur ... _j _. ·» *~jcr i tó G0 Í ?!!! L de D ri BO e 25® mL ar refecid o a 2® ° é __1 CteJ iciona do í 3® mL de uma SO luçSo 2 n™ bu t i 1—1 it ÍO QOt a a gota d urante UM period D dS 3® mii ag i tac So du ran te 45 tti 1Π 5 u.íísa solução GS 1®?7 g de 3—pi rid bo xaIdeio o em 25 mL de í HF e adicion ado gota a qot a. ? em s? SQ luçãa ê a gitada d ursn te 1 h antes sdIçSc ds água e ds etilo. A camad a aqu me ϋ á W W Wk separadaa acid i fios. ~i .. «. .u .£. ΘΚ tractad a com ac et ato de eti lo» U e xtr acto de s.cs ta.to de ss CO 50br {17 sulfat o ds m iagnési O 5 til T r a. do e co ncsn trado pí í rr
Após .to pH ò i dar ácido 7—(3-piridi 1) -•hept—ó—enóico que é convertido para 7— í3—px~ ridil )~hept--ò—enoato ds metilo por refluxo em ácido clorídrico metanó1ico» É dissolvido. 11 g d e / — ( •5- piridil) - he p t— 6-sn oa. t o s__ Utr mistura da 1 A® mL da a cstona a 5® rnL ds água, a arrefec ida ate ®° e ê adicionado ·? -? r=r ... ,i p* 5 ,j y ds -X ,- -X ,- -Ίτΐ-_ >s. ;· ·'. v ^ V V V * A mistura da raacçao é d X ); Cã d 3 cl aquecer até © έ aqiietda duran te 2 hB A mistura i 25@ mL de áqua, extr- SC Cadct CGíTi acetato de á temperatura ambiente reacçSo é diluída c atilo e em sequids com HC1 aouoso 1 H . A camada aquosa é tornada básica com hidróxido de amónio aquoso e extractada com acetato de- etilo. 0 extracto de acetato da etilo é seco sobre sulfato de magnésior, filtrado e concentrado para dar 6-bromo-7~hidroxi“7“C3-piridi1>-heptanoato de meti Io» Ló,o q os ó-brofflO-7-bidroxi- C 3--pi rid i 1)—heptanoa.to de :empera tura ambien1 em íífcjfc? iiiL d *3 Ti ií“ e e aui.*~ιυΠ-5οο Km porções sód i o a 50 % em óleo mineral. Após agi tacSo á durante 3 h, a mistura de reacçSo s fc? diluída !» filtrada e c~ ζ3ΐ~ι r. 0i; τ r" .·—i π ,¾ 0¾ rê q »3. r n rtrnrUífn Γ* — ;rificada p» ar cromatografia em co iuna sabre sílica qel utilizando acetato de etilo como eluente oara se produzir 2-< 3—piridiI) -3-í 4--metoxicarboni 1 buti 1) -oxirano = 0 composto anterior (5 g> é dissolvido em 1 ΘΘ ml. de tolueno, é-lhe adicionado 2©ft mg de ácida p-tolusnossulfónica5 mono-hidrato e a mistura de reacção é aquecida em refluxo durante reac ç3o « arrefecida a até à temperatura ambi en- áqua e a mistura de reaccão é neutralizada com Ód ÍQm 0 produto é em seguida extractado com acetato de etilo» o extracto é seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrada para dar α produto cru que é ainda purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etilo como eluente para s-e obter 7— <3—piridi 1) —ó—oxo— -heptanoato de metilo.
Uma solução do composto a nte rior i* i?i‘ T • ··*· -I - g) em 5 mL d © •1" η 1 i«U j. ueno é adie ionada n 'l· . a gota B. uma 501 uçSíg de u In reager ϊ t 0 pre para do por adição d 0 0 _ £ g de h idr eta r de Sé<u X Q a 5® a em ó j ie o min ... .. 7 r -=i j. a ® n ~7 g de e JL anom uti 1 ilfosf o oa Í.O de· dieti 1D B m 50 mL d 0 tol ueno V Após aqitaç p à t empera *f~ 3 | VW.Í a ambi ente duran te 3 h 5 a. ís> X 5 tura tí e rsa cçao e V erti da Síi ãg IX B. a o V; t Γ~ --¾ .c taids. com -acetato d 0 eti lo» A so 1 uç ãa de a ceta to do 0 til o φ ca s oore ?_ !_ J_ f i__í * £ d pa saq nési O ç- JS. Z ~ Λ. 1 X X L· rada e conc sn t rada r·* id a dar O p'r uduLu cru que ώ -ainda purificado por cromatografia -em coluna sobre sílica gel utilizando acetato de etiio como elue-nts paira se produzir 7-C3— -piridil} —6”(cianometi 1 ideno)—heptanoato de metilo » tolueno NíquelH U composto an terior C ® 9 ò g ) -2. satur ado com g-á s de afflàniãs è a aney activado e a mistura de dissolvido d i c i on ad o c a reacção ê em 7® mL de alizador de hidrogenada ador para durante ó h a -5 atmosferás é em seguida separado por ;?04 bar) de pressão» 0 catai ação e o metanol é evaporado dar o produto cí -u que é di.rectamente dissolvido em 5® mL de metanol f. tratado £ Ofít 9«} / ΐ-Ι de catalisador de paládio a 10 % em carvão veqetal e outra. vez hidroqanado a 3 atmosferas {= 3, 04· bar) de pressão duran1 te 8 H n U catalisador ê em seguida se par aso por H I tração e o solvente e C! o n ç_ e s i 'c r a. d o pa r a. dar 8-amino —A— (ní ri w. % - .--- — Ui 1! metil)- -octanoato de meti Po na forma de um óleo»
Exemplo 12 ) — b— (.3—pi rid i i me g) é dissolvido aquoso 1 N e mbiente durante adicionada águ.a de etiio» til) "ui. La- em 10 mL de a ira stura ds a noite = 0 0 a mistura 8-(p—Clorofenilsu1fonamido noato de metilo do Exemplo li (®,3 metanol5 é adicionado 2® mL de NaOH reacção é agitada a temperatura a metanol é separado por fil tração-? é de reacção & extractada com acetato
A camada aquosa é acidificada até pH 6,1 ε extractada com acetato de etilo* 0 ssítracto de acetato de etilo é seco sobre sulfato de magnésio* filtrado e concentrado para dar o ácido 8- (p—c 1 DTDfsni 1 sul f onamido) -6- (3—piridi 1 jneti 1) -oc tanóico = RMN íCDCl-j.) ° S 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H>? 2*9 fi, 2H) . b. em ti 1 CS 13 SSo preparados . substancialments de acordo com o·; processos descritos nos Exemplos 11 e 12s (a) ácido 8-(|5-naf tilsulfonamido>-6-(3—piridilmetil )· -octanóicop (b) ácido 8-ip—trifluorometilfenilsultonamido)—6C3-pi· r i d i 1 meti 1 ) —oc tanó ic ο ρ (c) ácido 8—ífenilsulfonamidol—6-(3—piridilmpropil>·
—OC *C BS\ ó í C D S (d) ácido 8“\p“fluorofenilsultQnamido}~6”{3“piridir meti1)—octanóico= tKSÍBGiu 14 A uma 50 1 uç.So de 1,0 p de 8-amino-3-E4-<3-piridil)— ti 13-octanoato ri •*~~t etilo em 100 írL de cloreto de meti leno adicionado i Π ds trieti lamina seg ui do por adição gota a gota uma solução do 15 5 g de cloreto de p -ciorofeni1su1foni1o em 15 de cloreto de metileno. A mistura de reacção é concentrada e em seguida directamente purificada por cromatografia sobre gel de sílica* utilizando acetato de etilo a. 25 % em cloreto de meti leno cosTio eluente para se produzir Q— Cp—c lorof enil sul fonamido )-3-C4-•-(3-Diridil )—butil 3-octanoato de etilo. 0 material de partida é preparado como se segue; • . ,<VH^ é adicionado qota a qota acetoacetata ds metilo (34„8 q
a uma suspensa·: mineral era 75® mL L&jk' q de hidreto de sódio a 5® % em óleo tetra-hidrofurana anidro arrefecida até ®°« A esta. solução è s.diciona.do qota. a gota 14í mL de uma solução fc?SH Γκ=Κ ano uU Γ tóí 1 tK 4* C? ÍS:Í! de t 0ΧΓ·5" hidrc ?f ur ar? o a ® o __ a y de uma sol uç 8o _s _ ue brp! ofur ano« £4 DÔ5 1® mi π a m is tu uma mis tu ra de ó® mL de HC1 é manipulada vertend 15® mL de é.gua e 5®® mL de· éter * A e a m a o a de éter Isf S A Q lavada com água 5 secai sobre sul fato ds magnésio. fi1trada concentrada para dar o 3-qsío- hept— 6-enoato de metilo» U oOssipusOO cu s LtíflCr · -i-.fa Qj costibinsao com a® q 3-bromopiri dina, Í >: ,8 g de tri—o—tolil—fosfína, ®s67 g Q0 a.i_ b: t a L o de paládio 5 ~ «rr/L L -~JS'5 mL de trietilamina e 3®tí mL da acet ,on i ti rilo e a mistura de r sãc ç. lo é aquecida em refluxo durante 2® h- M mistura de reacçSo é deixada a arrefecer até è. temperatura ambiente? evaporada e o resíduo assim obtido é repartido entre acetato de etila e égua» A =·ο 1 ui, cio d e -3l Ld Lcí 12 de magnésio , filtrada çzt j— p o pi j~ p, c roíBa *cqcí v~ a τ ia sobre gel de síiic- para se obter 7—í3-piri dil)— 3—oKo* de etila é seca sobre sulfato ía oara dar o nurificada oor
Uma suiuçSo do compus ta antes· ιογ (ϋ393 q) em U® mL de dimeti 1 fortnamida (DMF) é adicionada qota a gota a uma mistura de 5,5 g de hidreto de sódio a 5® % em óleo mineral em 5&® mL de DMF ad i c i òn ad o 19,4 g de 4· tura de reacçlo é ag i i- ido- .. ^.......... ____________a è. temperatura ambiente durante 18 h» mistura e vertios em de solução de áqua salgada fria e extractada com acetato de eti!o= A solução de
acetato de et ilo è seca sobre su i ϊ a. l.o de magnésio3 fi11rada e concentrada p ara dar ο ρ roduto cru que é ainda purificado por c r orna tog ra f i a soí ore 5ΘΘ q de gel de sílica. utilizando éter como eluente para se produzir _ / *y cianopropi1 >-7-\3—ρi r i d i1>-3—oh o— —hept-ó-enoato de metilo. composto anterio dimetilsuIfqx ido •to de sódio» A s ada a arrefecer 2ΘΘ mL9 e a mi r ÍB5Í q } é Q X SS- olvido numa mistura. e 2,5 fíiL de água a que à adi .cionado o1uçSd é aquecida em refluxo durar; te até â t em ρ e r a t u r a ambiente, é adie xo-·· stura de rescção & extractada de /d niL de 5 g de cl ore 14 h, é dei;·; nada. água. ( de etili S*Ij 2; acetato ds »o ore eu. ι i ato magnésio5 filtrada e concentrada para ainda purificado por cromatografia sob do uma mistura de acetato ds etilo/hex se produzir o produto descarboxilado,. dar í-| ££ ano < 1 - {-Ι ο produto cru que é de sílica, utilizan-s 3) como e1uente para -enon.it ri. lo»
Uma su1l .IÇBíJ ds L imf rj '-f '-j q 00 co mpos f u u -, *·% 4* v- cU ? Lcrf .s.or “Ο 3í :> mL de tol uen o é adicionado ao r eagen te prep arad Q p or ir ataaien to de uma sol d s 6 5 / q de tos 1 DrHJctClS*fccl*fcD u... ue tr i e t x * 0 com 1 ; i5 g de hid reto d e sódio 3. 50 % em 130 ffiL de to lueno » A m istura de rea cçã’o ώ agitada a teifipe ratur a ambxe nte ut- ante 72 h, fcflH c csn* i —7 v— —J ·~·. ida ver •tida £3 m água, ajustada 3. *CíS pH 6 COsTl é.C X do acét ico e em segu ida
s x t r a c t a d a c DsTs a c e l a x. t 3 de etilo» H SOI U.Ç 3.0 Q iZÂ Sli *j* D T 0 fl Ct ^ ê seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e C ΟΠ C SR t rad 3. 0-3. Γ3. d 3. Γ O :rosHStuyrstis s ara se produzir obr gel de fÍ~- ridil) produto cru que é ainda, purificado por í sílica, utilizando éter como eluente, p· -6-(etoxicarboniImeti1ideno >-dec~!
A uma solução do composto anterior (Ό92 g) em l-aj3 mL de acetato ds atilo, é adicionado 0,8 o da cataiizador da paládio a 10 % sobra car vão vegetal e a íTí d. '2- tlã ra de ! [“fed-dCiÇ Á LJ ê hl pa e temper a tu í'”* s ambiente dura .n te 4 1 0 cataiizador por filtraç ão Sr solução de ssd s a. xz w de ! atilo é evap; se pa r so o secura para. se produzir 10—(3—piridil )-é>—íetos<icârbonilfnetilide-no)-decanoni tri1o»
Uma solução de 5,Θ g do composto anterior em 150 mL de metanol é saturada com gâs de amónia e a hidragenada a 3 atmosferas ( = 3,04 bar) de orsssSo de hidroqénío uti1izando níauel Raney coma cacalizacar, U catalizaaor e em seguxaa separaao por tiI.pração e a solução de metanol é evaporada até à secura para se produzir 7—<3—piridil)—3—(5—aminopentil)—hept—2—enoato de etilo., também chamado 8-amino-3-C4-(3-pirídil>-butil3oct-2-enoato de etilo,, A uma solução d« ,0 q do composto anterior em 50 mL de metanol é adicionada 2 g de cataiizador de paládio a 10 % sobre carvão vegetal e a mistura de reacção é hidroqenada a 3 atmosferas <= 3,04 bar) ds pressão de hidrogénio durante 120 h« 0 cataiizador è separado por filtração e a solução de metanol é evaporada para dar 7-<3~piridiI)-3-<5~aminapentil)-heptanoato de etilo, também chamado 8-amino-3-C4-í3-piridil>-buti13-octanoato de etilo.
Exemplo 15
Uma solução ds ®,/ g de 9—íp—clorofenilsulfonamido)—3— -C4-Í3—piridil)-butil]—octanoato ds etilo (Exemplo 14) numa mistura de 50 mL de metanol e 100 mL de NaOH 1 H aquoso é agitada à temperatura ambiente durante 18 h» A mistura da reacção é em seguida concentrada e é removido o metanol„ 0 produto é neutralizado com ácido clorídrico aquoso diluído e a solução aquosa ê eiítractads com acetato de etilo-s O sntracto de acetato de efcilo é seco sobre sulfato de magnésio5 filtrado e concentrado para dar o ácido 8-(p—clorofenilsulfonamido)—3-[4-{3-piridil>—bufe i 1 3 ~oc tanó ico % RMN (CDCl^)s δ 7,77 (d, 2H) , 7,43 Cd, 2H)? 2,9 (t, 2H)3 2 q ó {m» k'H) =
Exemplo lá São preparados substancial mente de acordo com os processos descritos nos Exemplos 14 e 13s (a) ácido 8~{[3—naftiIsulfonamido)—3—E4—(3-piridi1>—bu— til3-octanóicop
Cb) ácido 8—(p—trifluorometi1feniIsulfonamido> —3—E4-(3-—piridil)-butilj-cc tanóico s (c) ácido 8-(feniIsulfonamido)—3— Γ4—(3—piritíi1)—buti13--octanóico p (d) ácido 8-í p—f1uorofeni1su1fonamido)—3—l 4—(3—piri-d i1)-buti13-oc tanóico =
Exemplo 17
Hidrocloreto de /-amino-ó-Cõ-piridilJ-heptanoato de
(tí, 0 q ) é suspenso em 2&Θ mL de acetato de etilo, e ado 13 mi- de εΓΧ 0 il X1 tó Π) Í. Π S. 0 Ε?ίΠ seguida é adie rionado gota a .rante um oer iodo de €>,5 h uma solução de 1Φ q de cloreto clorofenilsu Ifonilo em 1Θ0 mL de acetato de et:i lo» A mistura de re-acção © em seguida apitada durante 2 h e é extracta— da com hidróxido de sódio aquoso 1 KL lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo é cromatografado sobre Florisil {= silicato de magnésio
—íy ν~ > vj activado) e eluido com acetato de etilo para se' produzir 7---C p-clo-rofenílsulfoniIaffiido>~6~<3“pirldill-heptanoato de metllo na forma de um áleo. 0 material de partida é preparado como se segues A uma suspensão de 8, ó g de hidreta de sódio (dispersão a 5'5? "Â em óleo mineral) em 2©® ml_ de dimetilformamida durante um periodo d« fcj 33 H« A Θ, 5 h à tem pera tura an tes d 3. adição de 3' rce vh de reacção é em seauioa deixada aquecer ate à temoeratura ambien— várias Hurss e Cl pd X 3ϋ·Β. em r epouso ção é etn seguida V ΘΓΤ.1 Cl -5 0iTi 30Θ ãiL de c om 30® inL q s s cstato de eti lo» 0 porções de 75 mL ds ácido c 1 o r* idrico durante 18 h» e;-rcr=íC ld e 1 a v a b o l.Oíh 'cri í N e a solução aquosa é neutralizada com amónia aquosa e extrac-tada com acetato de etilo» 0 extracto de acetato de etilo é seco e trimrado com r magn és xo* f i 11 racáo e coneen rado para nr OdLlZir idil) -heptano a u o dcí meti ίο» : 1 Lição de 17 h €> g do composto a. n ter i or em 1 00 ! ml. de de acetato d çs etilo satur a.in D com qás de HC1 é g de cataiiza dor de paládi D a Í0 % safar e CãP j%n :eras i~ 3?Θ4 bar ) d s ρrE5s St t*s uvt··* ds hidrog éni D S è. .ente até o h i d r ogénio cess ar de Ci f-“ f~ A. — ρ da = ;Sd b em segui da filtrada s BV a. por a .da e o r 'Ebí d-Liu SCSt-5 ta de et ilo para se pr od u zir hidroc Ί u- A CSI eto de idil) -heptano ato de me"ci io» -X \
EMShíuI ΰ IS
Uma. solução de 8 g de 7-(p-elorofeniIsulfonamido)-ó-(3--piridil)-heptanoato de metilo em 1ΦΦ mL de metanol e mL de hidróxido de sódiò aquoso i N é aqitada à temperatura ambiente durante 24 h. em seguida evaporada para remover o metanol e s-io, tiitraao e evsporsQO, 0 o em acetato de etilo para ss p—c1orofeni1sa1 f onamido) -&·- “ (3— acidificada com ácido clorídrico 1 rt A mistura de reacção é em sequida extractada com acetato de atilo, o extracto de acetato de etilo é- seco sobre sulfato de snac resíduo s tratado com gás ds HCI sm obter o hidrocloreto do ácido " -piridil)~hsptanóicOg p» f, 1Ó9-172
8 em pio 1V São preparados substancialmente de acordo com os processos descritos nos Exemplos 17 s 18, a partir dos materiais de partida apropriados; (a) ácido 8—{feniIsulfonamido)—7—(3—piridi1)—octanói- L O , p α í O 1 'wíO™ J. ò"*í ~ q (b) hidrocloreto do ácido S—íp—clorofenilsulfonamido)--7-<3-piridil)-octanóicos p»f, 167-11β°ξ <c) hidrocloreto do ácido 8-( 1— naftilsu.lfor?amido)-7--(3-piridil)-actanóicos p»f. 186-189°! (d) hidrocloreto do ácido B-(p—clorofeni1sulfon.amido)--ci-ío-piridil /"ποπάποΐεο». ρ= τ = 9o—u-sj^’··5! íe) hidrocloreto do ácido 8—{2—naftilsulfonsmido)—7--(3-piridil)~octanóico? p„f = 157-1όΘ°» (f) hidrocloreto do ácido -8—(3 = 4—diclDrofenilsulfonâ-mido)-7-<3-piridii >-oc tanóico, p»f» 152-154°; (q) hidrocloreto do ácido 7—i2—naf ti Isulfonamido)~6~ —¢3-piridil)-heptanóico5 p«f. 124-127°¾
V \ (h) hidrocloreto da ácida 7-(5—isoquinalinilsulfonami d o 5 - 6-C 3~ p i r i d í1> - he p t an ó i c o, pef« 167° (dsc = > s (i) hidrocloreto do ácido 8—C 7—<3—piridil) -octanóico3 p = T 3 144-146°ρ < j ) h id r oc 1 o r e to do ác ido 6 — ( Λ—piridi 1 )“hSK3náÍCO , p „ f . 88” V1 ° Γ; (k) hidrocloreto do ácido á-Cp—nclorof eni lsu.l f onamido > ... 5™ (3- p i r i d i 1) ~ he κ an é i c ο, p = f . 1ΘΘ-1Θ3 ° i (l) hidracloreta do ácida 3~(o-mstl1feniIsulfonamido} —7— (3-piridi 1) —octanóico„ p=f= 152-154°¾
Cm) hidrocloreto do ácida 8-<p~nitrofenilsulfonamido) -7-(3—piridi13-octanóico, p.f„ 155-158°j ín) hidrocloreto da ácida 8-<3—piridilsulfonaíiíido)~7 —(3—piridi1)—octanóico, p„f„ 1 ©5—1 &7°; ia) hidrocloreto do ácido 8-íp-aminofenilsulfonamido) —7—(3—piridi1j—octanóico» p«f. 134-137°¾ <p> hidrocloreto do ácido 8-< p-carbojíifenilsulfonami do)—7—(3—piridi1/—octanóico, ρ = f = 154—15ó°p (q) hidrocloreto do ácido 8-<p-trifluorometilfenilsul fonamido)-7-í 3-pirid i1>-oc tanóico 5 p«f« 110-113° p ir) hidrocloreto do ácido 8-(o-meti 1 feniIsulfonamido) -7-í3-piridil)-octanóico, p.f. 135-139°¾ <s) amida do ácido 8~<fenilsulfonafliido)-7-í3-piridil) —octanóicOj p»fs 1Θ6—1€‘S°>; a partir do éster de metilo (Εκεπιοί ivt) por tratamento com amónia em metanol sob pressão? (t) hidrocloreto do S~ífenilsulfonamido)—7-(3—piridi1 •octanoato de metilo5 P-f 11 0-Í12 {u) ácido B— i p- - i* j. ϋ.ΟΓΟΤ UU I.CÍ1 ÍUiiCO 5 (v) ácido 7—(8—quinolinilsulfonamido)—ô—(3—piridil> -heptanóico, ρ„f« 193-196°„ \ .
Exemples
Uma solução de 1,4 g d' — C5 — <3 -pi t J» ·£· 1)-penti lj-2-íetox 0 ml de HC1 ò M e 1 ® mL de ác jj dur ante 2 3 h e é evaporada após T ra.t sdo com é.qua, a solução Ή o d ia — JL 1 bu l ida até um pH de 6, 4 Β— \ ρ— c 1 ο r ο f en i 1 su 1 f on &m i d o) — 2— ~boni1)—octanoato de etilo em acético é aquecida em refluxo «e tempo para dar um qí8qr íises sutralizada com bicarbonato de é extractada com acetato de etilo, 0 extracto de acetato de etilo é seco sobre sulfato de
1 fCS flisqnésio, filtrado s concentrado para dar o produto cri ainda purificado por cromatografia sobre gel de sílica Eli) acetato de etilo como elu.ente5 (25 cromatograf ia de cansada fina prepar •at3 iva com ai ácido H - -<p —c1oro1 nóico na f o rma de lato de etilo/ácido acético 99„5κ®,51 oara dar <d, 2H)| 2»85 (t, 2H)p RMN (CDCl-)s S 7 , 77 (d, 2H)? 2,55 (t, 2H> » t t y material de partida 0 Y~ 0 D -5. d LJ í_ UfliO se segue: A mL de etanol é adicionado 5 q de esferas de sódio de se ter obtido uma s oluçSo límpida r, É adicionado numa í *í * ? ^ g de malanato de dietilo» Após i h a temperatura ώ adicionado 15 g de 5-bromopent-1 —eno 0 St fnÍ5*LlAF"S de gitada á temperatura ambiente durante lá h, A mistura sara se oomer ~çã{ de reacçSo é evaporada, até à secura sob alto vàcut pent—4—eni 1 ma 1 anato de dietilo. O composto anterior (16,® g) é misturado com 15,8 g de 3—brofflopiridina? ®,é g de tri—o—tolilfosfina, ®?45 g de acetato de paládios 5® mL de trietilamina e 75 mL de acetonitrilo, e a mistura é aquecida em refluxo durante 24 h« A mistura de reacção έ deixada a arrefecer, é evaporada até â sefctírs'^ o resíduo é ói se pai- d.cíd 5 Ι.Π ttl ..... :a sobre do para dar ο produto ia SO b F O rsci 1 •çj *~ Λ de si1ica sulfato de maqnésio, filtrado e concentrado para dar cru que é ainda purificado por cromatogs utilizando éter como eluente para se obter 7-Í3—piridil}—2—eto-Kicarboníl-hept-è-enoato de etilo» 0 COíõpG sto anterior (14 g) â tiiss olvido em 1 Θ® sTiL de S.iZ H* tato de etilo •Ί adicionado ®.j n u 9 de p a1ad x o a 1 V? % sob re C B Γ V B O vSQ0 tal s sm seguida a mistu ,ra é hidr ogenad a a. atfflosf e— ras ( = 3 r. k?4 bar) de ure^sSu dUíante > A h » 0 c ataliz ador é removi do por f il traci So e a so lução de aceta to de pf i lo é e vapa ra da até à o ar -- (3-pi rid i 1 > --v-stoj-i icarbon i i—heptanoatc secura para etilo» 0 composto anterior i ts q / e
QO ctd xo xonadc lio em 2®θ mL de tiime Γ tt a mistura ds ΐ te 45 min e é abi* :ura de rsac ção wi;6 g d s ,nte 16 h a temperatura ambien te, , vertida em água gelada e 3,01 ad a Cl *iTi acetato de etilo» 0 e:-· ítracto de acetato de e-tilo é seco sobre sulfato do magnésio*; filtrado o concentrado para dar 7—<3—piridil>—2—etoxicarbonil—2—(5—cianopentill-heptanoato de etilo» S"CQ 8.Π í_0riur (4 y / fef _r · τ - i dxsso.l YiCiO em /5 mL de com gás de amón ia *, é adicionado níquel Raney activado s wv iTiX stura é hi drog Sli í ada n Uma atmosfer "a de hidro gén xo a atmosfer as ( = 3 ? Θ4 bar > de pr esslo dttr "an te 20 h, , 0 cata liz ador á separado Ρε 3Γ filtra ção e a so •3 iuçao : de metan :Ol á & y a jju r ad a para dar um resíduo que é recebido em acetato de etilo» A solução da -X -. X · e ò α de araina resultante è tratada coi» 5 mL de trietilamins cloreto de 4—c lorofen.ilsul foni lo« A mistura de reacçSo é evaporada para dar um resíduo-que é purificado por cromatograíia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de éter/hexano í7s3> como eluente para se produzir 7- (3- iiridii > etoxicarboni 1 -2-1 &- ( ρ-4-c 1 orof eni 1 sul f onamido) -h- exi13-heptanoato de etilo, também chamado a-(ρ-4—clorafenilsulfo-namido>-2—E5-C3"píridil)-pentil3-2--( etoxicarboni 1)-octanoato ds etilo,,
Exemplo
Bao preparados substancialmente de acordo com o· processos descritos no Exemplo 2Θ, utilizando 5-broroovaleronitri· lo em vez de ó—bromocapronitrilos <a> ácida 7-íp—clarofenilsulfanamido)—2—C5—<3—piridi1) ~pen ti13-heptanó i co$ RMN í UDi; 1 „ ? = S 7 , 75 í d , 2H) j / , 43 í d, 2.H í ;i 2 , 88 \ t , 2H) % 2,57 C t, 2H) 5 íb) ácido 7~(2—naftils-u.lfonamido) —2’—L5-—(3—piridi 1)~osn· til 3-heptanóica jj
RnN (CDC1T)s δ 7353 ím, 3H)p 2,9 <t, 3H>? 2,55 (t, 2H>, sffsplo a) m uma soiucão de o 1: -(3—piridi1)—propil3-octanoato de de meti leno é adicionado 0,15 mL 0,106 g (0,5 mmol> de cloreto de 15 g t-bu sis (t) “41R 5 -tí-amxno-4- ES-tilo cru em i mL de cloreto
quantidade catalítica de 4-dietilami rsacçlo é agitada durante 48 h à t seguxda Λ. diluída com 50 mL de éter» A trietilami na seguida por c1orofεηi1s ulfonilo e uma nopirxd xna» A mistura oe em pe ra tu ra ambiente e em Buluçâu uryáuiica e lavaaa
Λ £ V) \ s com 15 mi L de água5 15 híL e evaporada para dar um 61 ao í i utilizando^ acetato de etilo- +)—4{R i —8— id —clorofenil cr.í çl f nn; duas vezes cora 15 mL de aqu.a, 15 mL de água salgadas seca,,
Ae é sujeito a cromatogra— txa tiasii utxixzandQ acetato de scxio/éter de petróleo para se ξγ í 4-) —4 í R) — 8— (p—c lorof enilsul tonam!do) 4~£3— C '3— d 1 r i d i 1 )-pro- pxil-octanoato de fc-bufcilap RMN CCDCUJs S 7,9 (d, 2H)? 7,52 (d, 2H)s 1,45 (s, 9H>. 0 material de partida é preparado como se segue? A uma solução de 2Θ mL <0.18 aunai) de €~capralactona em '160 mL de meti anal φ 0 H x c iona do 36 mL de hidróKi do de sád 1 0 acji-xu so 5 N e a m XS-tUi ra r 85U. i tan te é aquecida em reflu xo dur ante 3 h. 0 1 ΙΞ-li 1 ’5 /ente é SV apor C3 fcf 1, f res iduo é rece bido em 26 0 mL de et ano •1 . 0 pl “scxpi tado é r ecolhid O B 0 filtrado è evapo do. 0 Γ8 síduo (â sus pen so em 5' 6 mL D0 a 11 ano X e é ad i c ionado 3 00 mL de* éter„ 0 precipitado é separado por filtração e combinado com o precipita™ do obtido niais cedo para se obter o sal de sódio do ácido 6—hi— d ro κ i -hs >; ã.n α i c o . 0 sal de sódio preparado anteriormente é suspenso em 200 mL da dimeti If ormamida e é adicionado 14 S1 g. < ô ? 21 mmol) de imidazole seguido de 56,5 g (6,37 mmol} de cloreto de t—butí 1 di— metilsililo, A mistura de reacçSo é agitada à temperatura -ambiente durante 52 h„ A mistura é em seguida vertida em 100 mL de água res u 1 tan te é extractada três vezes cada LUR-S CQCTi er „ Os e κ t r a ctos orgânicos co mhxnados são 1avsdos m 50Θ mL de água 5 360 mL de ág ua sa1qada, secos ? & filtrada e evaporada para dar um óleo de cor bronze claro identificado como 6-t-butildimetilsililoxi-heKanoata de t-butildirnetil-<=.Í 1 i 1 O „ 0 éster de si li lo -anterior é dissolvido em 600 mL de metanol e 200 mL de tetra—hidrofurano e è. solução é ad i c ion ado \ .65 (Ο - 56 moo 1) uma solução de carbonata de potássio 2ΘΘ mL da água homoyénio por -hidroftirano s ç|n,, a mistura É obtido um sistema de duas fases que é .dição de 750 mL de uma mistura de metanol. água <3 s1s1 respectivamente>» Apôs 1 h de turnSQD tetra— agxta-vo1ume é concentrada até cerca de um quarta da total e em seguida vertida em adição de di—hidrogencfosfato extractada trts vezes com 5$< gelo s e&JVlS {.ada a U Γί ρΗ de ô c 3 por de disi sodio aquosa* A fase B.QLIQ sa é ! mL de |.*Z( uU Ú C atilo e a fase orgânica combinada seguida seca» filtr identificado como a IV (CH\_tC 1 é j. O.V-5.Q a CQITí ihL. cl s âg ua salgada» »é q m ada © evap orada pay “a dar um 61a o amarelo claro eido 6—t—bu.tiIdimetiIsiIi 1 oxi—hexanóico» — * ._s) 2 1709, 1Θ96 cm A* f\ }~i metiIsililo de cloreto tura ambien vácuo para uma so1uçao dfcf 2,71 g (I 1 rnmol1 de i-hexanáico ©íTi 20 mL de tolueno é ;e oxalilo» A i mi stura de reacçio è te durante 1 h e em seguida é sujei dar o cloreto de ácido na forma a.u. ido 6 -t~ bu ti ldi~ a d icion ado -"5 i* i »2 fâ mL aqi tada c?. te mpera- 2__ L.w. a ©v a por aç ão bOb {j© Lm 1 eo ma rei o
ru» fí Uíilâ SOlucão de i,95 q (1i rnmol) de í —) — {S > —4— henz ^ 1 — x a z o 1 i d i π on a em 20 mL de te tra-h id ro furano seco a / o © ionado gota a qota 4 3 4 mL (11 mmo1) de uma s olu.cao 2» 5 M de til-lítio em hexano e a mistura resultante é agi tada a — / CS durante 15 stin, Em seguida o cloreto de ácido preparado anterior-mente é adicionada à mistura de rsacçla na forma de uma solução em 5 mL de tetra-hidrofurano seco» 0 banho de arrefecimento a -78° é removido, a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 1 h e é em sequida extinta, utilizando 5Θ mL de cloreto de amónio aquoso saturado» A mistura de reacção é extractada a camada orgânica re-z-u 1 *ca*n L.- é lavada com 5€ água salgada, seca ? filtrada e evaporada par cofft >:00 mL de éter e mL de água, 5Θ mL de s dar um óleo amarelo \ claro, A croraatoqrafia em coluna utilizando acetato de etilo/ éter d© tróleo incol or que é id -buti 1 dimet X1sxi i L -s éiO ' ω "f D A uma. sí em 25 i mL de tetra 2,8 m L i r "*7 s i / r. J. mmol) Í 4-. \ f ;i t xcatío como sendo i +) — í 4b ? — o—t x ‘ —oxo—a' · dkí}-hexi13-4—benzi1—2—oxazolidinonap +43513° \12 mg/mL em c1oreto de meti1eno> = A uma solução de 1,2 mL (8,5 inmal) de diisopropilamina mL de tetra—hidrofurano seco a è adicionado gota a qota D© uma soluç ao 2,5 M de n—buti1—11tio em d© Γ" cã (Z Ç -3.0 agitada a e em seguida É é adicion ado à mistura de reacçao ι ΛιΤι-3. arre-ieciaa ate solução de 2,88 g (7,1 .mmol) de < + ) — <48)--3-C1' —oxo—6' — í t—butildi— metilsililoxil-hexil3-4--benzil-2--oxazoI idinona em 5 mL de tetra--hidrofurano seco que é em seguida agitada a -78° durante 3© min* Neste momento, é adicionado rapidamente 3,1 mL (3:.4,15 mmol) de brometo de alilo e a mistura de reacçao é colocada num banho a 1 &° e agitada durante 2 h. A mistura de rsaccão é extinta utilizando cloreto de amónio aquoso saturado e em seguida á sx tractada com 2©0 ; mL de éter, A camada orgânica é lavada, com 5Θ mi de água. 5€> mi- de áaus sa 1 g a da, seca, f x x c r .ao a e evaporada p ara dar um óleo amarelo claro, que é purificado por cromatograf ia para dar ( + )--3-11 ‘ -oxo· -2'(R >-a1i1-6'-C t-buti1 dimetí1si1i1oxi)-hex i13-4 C S >-benzi1-2-oxa-zol idinona na. forma de um óleo incolor ρ
Ca}-*"·' = +52,37° (8,98 mg/mL em cloreto de meti leno >, A uma solução de Θ, 1 q (£3,225 mmol) de ( + )—.5—L1' —oxo-•2'CR)-alii-ò'-{t-butildimetiIsi Iiloxi)-hexi13~4<S)—bensil-2—axa- idinona em 1 itiL de tet ra—hi d rofurano ssc o á v*—* y íãO XC 3.υΠâdtí 6 mL de uma solução 2 M da boro-hidreto de litio em tetra-hi- furano e em seguida. a. mistura de reacçao é. agitada è tempera— tura ambiente durante 6 h, A reacção é extinta por adição lenta v/ da cloreto de amónia aquo CéLu ΖΡ··δ t_ i vli -_d n 0 pH para 6,6 utilizando ácido clorídrico 1 N e extractada com iiíL iis é te r a aj ustado mistura é A camada orgânica é lavada com 25 mL de água, 25 mL de água salgada, e em seguida è seca, filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo claro, que é purificado por cromatografia flash utilizando acetato de etilo/éter de petróleo <is9) para se obter <-;—2< R)~a1i1-6-1-bu tildimetilsilildx i-hexan-l-ols
Lai, 2,38° (7,5 mq/mL em cloreto de meti leno) 6 ffifísol } de (-)-2 (R)--a 1® mL de cloreto oe ion ado 2 mL oe trie 25 mL de cloreto de -butildimetilsililoxi-hexan-l-ol em x6 mL de cloreto de metiieno seco é arrefecida até e è a< seguida por adição gota a gota de sulfonilo» O banho de arrefecimento é removido e a. mistura dí reacção é deixada ©m ayitaçãu utí ran te 2 π depois do que é dilu com i00 mL de éter, lavada duas yg 2 SS com 56 mL ds égua e 56 de água sa.lgãQ-ã. a A câíiiâoa organ XC-3. é seca, filtr •ada s evapor até dar um óleo Smbar, que s o mes-ilato derivado» 0 mesi1a ta c ru é dissolvido em 1Θ mL CÍS ·0.L- td =1 LiΠ -“1 sob azoto e são ad ic ion tidas quatro gotas de pir idina sBquida.B por de iodeto de sódio» A mi stura de reacção & reflux ;ada durante •rn |_ jí. í i e em seguida a misture de rsacção é diluída com iΘ6 mL de éter, lavada com mL de água, 56 mL 16 % e 56 mL ds âC|í.là B-5.1Q S.d = sec a, f i11rada •avapo rada a té c romatografado { £ tilizando sesta 56 mL de tios-sulfato de sódio aquoso a camada orgânica ê em seguida lar um óleo âmbar claro que é de etilo/éter de petróleo para se obter (+)-5(3)-alil-ó-iodo-1 -t-bu.ti 1 dimeti 1 siIi 1 oxi- hexano na forma de um óleo incolor límpidop
Γ a 1 D +2,34° (9 , tó mg / mL em uH.yj 1)„ „-.v -109-
- ν' ί' ο -ν -A uma solução de Θ,66 mL <456 mmol J -de isopropiloic 1α-‘--heKllamina em 2?5 mL de tetra~ftIdrofura.no seco a é adicionado gota a gota 1?2 mL <3?€-· mmal) de uma solução 2? 5 M de n-butil-l£- o em h ΘΚ3ΠΟ « A mistura de r eacçKo r~ n itada a 0 o du ,ran te 1 5 min B0Cf Li X d 3 © 3 ΓΓδΤ 8C XQ3 até / cf " | é a icion ado Θ 5 4 mL <3,0 ! mmol) 1 B.C β t 3 to de t —butilo e & *ft istura d e Γραγγ Cf M M· .QX -78° iran te 30 niin 8 Em segui da u ma so11 UÇ lo de 0 r. 58 g < 1 a vJ mmo 1 ) de •) -5 (S) 3 I i 1 6 —iodo-l—t- buti Idimei il si 1 i Iokí —hexan ;Q ξ~ιΊι •~í 22^ mL de triamida hexametilfosfórica <HMbsA) e 1 mL de tetra—hidrafurano - l__J cr ÀUÀ UH t “* Γ· * 3 *’* Hás* i i* wdCIÇ3.Lj B Q0Í KB.dci 3 3.QUBt.-c r até s° no l 3 rS-SCÇ-SO ê extinta utiliza HOG 15 ffiL de IOSO Sá ÍLÍ Γ3θε }e A fíiistura ©cn S©QU. ida £É? í HKtr ac- u ryân 3. i._ a é 1avada duas va Z©*B sa 1 g írlQa tj A camada OrQ-án 2 Lca © um 6 1 GO que é c r OIB3 lOQ 1' ado pe tr ò 1 eo 4 s 97 > p A f“ 3 SS □b ter ai i 1 ~QC t ano _ J__ Cà L.3~í Li 0 t—buti ί la ti cloreto de amónio tada com í 5© mL de com 50 mL de água e 5Θ mL de água salgada seca, filtrada e e’ uti1izando acetato (+) -4 < S) -8—t—fauti 1? tris 371,315 I uç So p*f íc- 1¾ -?*“? W w --- £ ·»* .· g < 1 »® mmo1> de -4-ali 1—octano ato de t-bu ti lo mL de aceton itri lo è adi cion· επι í mL de .etilamina s i mL de aoetonitrilo è adicionado 050i4 g de acetato de paládio (II) seguido por Θ,ÍS5 g (0,,35 mmol) de tri-o-tolilfosfina e &,,12 mL CI,25 mmol) de 3~bromopiri.dins, A mistura e em seguida aquecida a 125° durante 36 h« A mistura de reacçSo é diluída com 100 mL de éter e lavada com 15 mL de água s 15 mL de água salgada, A camada orgânica é seca, filtrada e evaporada para dar um óleo âmbar que· é cromatografado utilizando
A uma solução de §s381 g (4-}-4(S)-B-t-butildimetiisili-loxi—4-C3—(3—piridii )— prop-2-enil 3~octa.nDa.to de i-hutilo em 15 mL de acetato de etilo é adicionado 5© mg de paládio a 1Θ % sobre vegetal= A mis tu ra é hidrogenada feras i~ 3©4 bar) de pressão du de reacção é f i 1 trada :i evaporada
Em seguida zando éter/hexano C4sò> para dar (+)-4(R>~8~t~butildimetiIsilil-oxi-”4-C3“(3-piridil >-propiI 3- octanoato de t-butilo na forraa de um óleo incolors IV < CH,_.C 1 _) ; 1722= 1461 cm A um frasco de fundo redondo que contém ©s3v g (©„/ mmol> de (-'r} —4 (R) —8~t—butiIdimetiIsi1 i loxi—4— C3— í 3—piridi1) —propi 13 —
Lfeí lai urante 3 h» A T.O de âíiión i Q aquoso de an etato Hw uièsr eti1o« .gua • 3 I® mL de agua ò 1 BO amare 1 claro -octanoato ds t-butilo é adicionado 4 mL de uma solução 1 H de fluoreto de tetra—n—but.ilamónio em tetra—hidrofurano e a solução resultante é agitada á temperatura amb: reacção ê extinta utilizando i@ mL de clc saturado e sm seguida é extractada com 75 f A camada orgânica έ lavada com 1© mL de salgada e é filtrada e evaporada para dar que é cromatografado utilizando acetato de etilo/éter de oetróleo (8s2) para dar í+)-4(R>-8-hidroxi-4-E3-(3-piridil>~propil3-octa- noato de t-butilo na forma de um óleo incolor límpido| L ca 3 — +2;! 2* (15 mq/mL em cloreto de metileno)= é adicionado <3 A uma solução de &3vv5 g (© = 67 mmol) de ( + )—4(R)— 8-hi— droxi-4“C3~(3-piridil)-propil3-octanoato de t-butilo em í mL de cloreto de metíleno é adicionado Θ5D mL de trietilamina. A solução é arrefecida até e é adicionado &nΘ77 mL <1,Θ mmol) de
cloreto de metilsulfonilo» A mistura e agitada durante 2 h mistura de reacçlo é diluída com 75 mL de éter e lavada duas vszss com 5 mL de água e 5 mL de água salgada» A camada orgânica é seca3 filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo que é identificado como sendo o S-mesilato derivado e é utilizado como está * A uma solução ao meei lato anterior em i mL de dimeti! irmami da é adicionada Θ513 g (2,® mmo1) de azida de SÓdio t stura do rob.çâ.o a agxt-ad-a. a temperatura ambie nte dur ante 15 h a ò0 ° durante 3 h« A mistura de reacção é diluída com 1 00 mL de er e lavaoa duas vasss com 1L mL de áyUS e 10 mL de áoua salgada» A camada orgânica â seca, filtrada e evaporada até se obter 0,2 g de um óleo que é croraatografado utilizando acetato de etilo/âter de petróleo C3s7) para dar (4-) —4(R)—8—az ido—4~L3— í3— -piridi 1) —propi 13--octanoato de t-butilo na forma de um óleo límpido e incolor; IV í CH.-Xis 2©9J3 „ 1722 cm 1 » A uma solução de €> = 167 q (0,469 mmol) de () — 4 (K 5 —tí-szi-da-4~C3"(3-oiridil)-propil]-octanoato de t-butilo em 1,2 mL de tetra- -hi d r o f u r an o é ad i c i onad ο Θ,i 35 g Q t—* trifen ilfos fina e 0 - 02® mL de água» A mi stura de reacção é aQ i tada dur an te Í8 h à tempe: ratura ambiente» έ adicionado mais 0 ,0i g de tri f en i 1 f osf ina. e 1 gota de água, e a mistura é agitada durante mais 6 h„ 0 solvente é evaporado para se remover a trifenilfosfina e o óxido de trifenilfosfina» 0 produto é em seguida eluído utilizando metanol/trietilamina (1Θ s 1} para s-e obter < ) -·4 (R) —B—a fui no—4— [ 3— -í 3—piriui 1) -propi 1 j-octanoato de t-hu.ti lo» C b) 0 í —) —4 (S) —k— (ρ—c lorofeni Isul fonamido)—4—E3— ( J·- -piridil)-propi13—octanoato de t-butilo é preparado de modo seiBS 1 han te =
V <c> 0 h-í p-clorofenil5ulfonamido)-2-C3-í3-piridil )~ -propilj-hexanoato de meti lo é preparado, de modo semelhante» 0 .material de partida para o Exempla 22 íc> é preparado como se seques : to de potássio pu1ver i z ado SBC o •eqi -lido por 1,® !· cg de 2-oxo- ciclo- ‘ o é ad xcion ado brometo de alilo Π.944 q) a n.54 ão reduz ida para ato de meti lo, ds meti 1o amente saturado qelo» A mistura. de banho de gelo í936,2 g) durante 19 min, A mistura ds reacção é agitada e aquecida sob refluxo durante 5 h, A mistura de reacção é evaporada até â secura e o resíduo è destilado sob pressão reduzida par s£? produzir i-al i 1-2-oxocic lopentano-l-car bo: i— AI i 1—2—oxdc ic 1 open ts.no— i—c ar box i 1 a. to <1,1 kg) é adicionado a 11Θ@ mL de metanol previamente saturado com gás de amónia a uma temperatura de banho ? da reacção é primeiramente agitada à temperatura de banho de gelo s em seguida, ã temperatura, ambiente durante s. noite com introdução constante de amónia, A mistura de reacção é evaporada até à secura para. se produzir o material de partida e uma. mistura, de amida do ácido 5-metoxicarbonil-oct-7-enóico e S-metoxicarbonil-—oct—7-enoato de metilo» esíduo é destilado ,mf W tmf pr r" Sul- U. 'Z X Ú a. 50 mistura do diéster e da. amida. de éster s Unia. porção produzir un <25 g> é adicionada gota a gota durante 4@ min a 23,6 g de cloreto de tionilo e a mistura. é aquecida a 80° durante 3Θ min» A mistura de reacção é evaporada até à secura sob vácuo de água e em seguida é destilada sob alto vácuo para se produzir 5—metoxic-arboni1-oct-7-enoni t ri1o« ' Λ Ν ' Λ Ν 79 g d S tri”0“ tolilfosf ina . < 2»1) é ag i tad •fi ò. X. S ííi p0 re E β S dicionário •5 d 01B. C. O de ção é agitada sob rsf1 u K 0 al de 0 _ 1 3 π ris= " ? —* ~ acetato de ‘-B V©2 aquscida sob refl UHO aporad .. .. .L· ,£ Λ ~J. L <si Bi tc- Ό d U Γ -S tíf 0 0= A s o luç.ão de acetato de om áci do clorid rico 3 N» 0 í etilo 5 tornado básico ate ida com acetato de etilo» 0 evapor ado até á. secura p ara di1)—oct—/—enon itriiD» ‘tOXiC-S rborsil ~S— (3—piridi li 5 % Bui al umina. em 87 mL de í hidroqenada á tempera, t ura tura ambiente sob aso to durante © 5 h paládio \ © 5 2 / g durante 40 h» É paládio a a mis' durante 2® h» A mis·· resíduo é receb: etilo é lavada ; i a mistura de reac η mistura αε· reacçao se oroausir - me t d κ i i_ a r i:;on x i ·
Uma mistura, de 8,/ q de O- ambiente durcuite L.srcs os ο η» É etdiulunsdu um adiciui i-a.l de cataiizador3 se necessário» A mistura de reacçSo é em seguida man i pu 1 ad a p. xanoato de metilo» 5-aminD~2-l3~(3--piridiI )-propii 3-he-
EuempI í (a) A uma solução de €?, 1.5A q (©?26 cnmol) de (·*·)—4(R) — —S~ C ρ-c 1 orof eni 1 su 1 fonamido) 4-L'3~< 3—piridi 1 > -propi I 3~oc tanoato de t-hutilo em i oíL de metanol é adicionado ©,ò mt de hidróKido de sódio 1 N e em seguida a s olução é -ui C| Li S X d -5. a. õ ti? 0 durante 52 h» A mistura de reacçSo é em s s q ui i 0 a d i 1 u í d a c om 15 mL de água Q lavada com 1© mL 0e éter h i_-"uTí-5lja. aquosa ò acitiific ad a a té
• X ii V: ►' .
sr cr-%3 * *3 . . A. 2 U lizando Θ '? 6 mL de ÃC 5 do clor inco Q 0 κ tractacc 1 C ’ Dffl 3 K 5Θ mL de ej [Sn IC :a c ornbinada é lavada com ά gua · ϊ po í” sd s para dar um óleo que é t r i tu ido ii iC olor res ul tan te é 00 ca sob , T α L<SJ LO § T .¾ {«.g se éter» 0 (.*)-4(κΪ-8-(p-clorofeniIsulfonamido)4-L3-(3-uirIdil >-propi 1 i-oct- anoico, 106-1Θ9 í~brr n 4-0,.59° (1® ma/foL em cloreto T-i .ΙΞ-ΠΟ* , ( ta ) u ácido ¢--)-4 \ s} -~q~ (ρ-clorofeni1sulfonamido) 4~Lò~ -(3-piridil)-propi13-octanéica á preparado de modo semelhante? RHIM CCDCl^)s S 7,83 <d, 2H>5 7f43 (d, 2H) e 2,3 (t, 2H) , (c ) 0 ácido 8— ( p—c lorof eni Isul f onsmido J 4—L3— (3— pi ri— dii)-propi13-octanóico racémicG? p„f= 114-116° (do Exemplo 5 (a)15 é preparado de modo semelhante»
Exemplo 24
Uma mistura s“l£5 0531 Λ q nn áci do 8—(p—cI oro f i 1 su. 1 *fon (3“p1Γ id11 } -pp Qpi13 “oc tan· óico e 10 mL de cloreto de refluxada du.rsn to i h, e o e κ c ssso de c1oreto de
Lir ue tr tSr par. piridil } — Q !·"* O i pi 13· tionilo é evaporado, 0 resíduo é recebido em 2Θ mL de cloreto de meti leno e a. solução é arrefecida, num banho de pelo e fe.z~ se borbulhar amónia na solução durante 1 h= A suspensão é agitada sob amónia durante- 2 h. A mistura de reacção é lavada com águas seca, filtrada e evaporada para dar um óleo âmbar. A cromstogra-fia flash em coluna utilizando acetato de etilo/metanol (9z1/ como eluente dá um óleo que é cristalizado a partir se produzir 8—(p—clorofenilsulfonamido)4—C3—< —octanamida, p«f« 1ΘΘ—1Θ2° = \ c. '-'iin.i i. u . j A uma solução de w»312 g de 8~<p.-clorofenilsulfonami- do)4-C3- ~ p X f idii)-proo em 5 mL de χ SC3 propanol è catalíti .ca de hidreta de l-octanoato de meti lo (Exemplo 4 (a)) licionada uma soIueao cie uma quantidade hidreta de sódio em 1 mL de isaprapanol, A mistura de rsacçlo s refluxada durante 18 h e o solvente é evaporado» 0 resíduo έ dissolvido em cloreto de meti leno e a solução é lavada, com solução saturada de cloreto de amónio» A fase orgânica é seca» filtrada e evaporada para dar um óleo límpido que é purificado por cromatografia flash em coluna utilizando acetato de etilo/hexanol <2s3) coroo eluente para dar um óleo límpido de 8~(p—clorofenilsulfonamido)4—E3—(3—piridi1}—propi13—octanoato de X 50pΓΟp X1Q o E X!~Γί}J X L·!· nu_ A uma solução de 0r,ó78 g de 2?2—dimetilpropanol em de tetra-hidr -ofurano é adicionado Θ,ΘΘό mL de n- -htrt: LI •em hexano» A esta. solução é adicionado õ,332 g de 8 8-(ρ-c1orofe- ni Isul fonamido) 4— C3— (3—piridi 1) —propi 13—oc tanoato de instilo e a mistura é- ref luxada durante 2Θ h» A reacção é extinta por adição de 3 mL de solução saturada de cloreto de amónio» ?è em s-equida entractada com cloreto de metileno (3 x 1Θ mL)» Ds extractos orgânicos combinados são secos, filtrados e evaporados até a secura, para dar um óleo límpido que é purificado por cromatogra-fia de camada fina preparativa para se obter 8-íp-clorofsnilsul-fonamido) -4-E3- \3-piridi 1 >-propi 13-octanoato de 2 .,2-dimetil propilo na forma de um óleo amarelo» 116- 116-
fc.xamp.io ía> Q tratamento de 8—amino-3~L4-(3—piridil>—butilj~ -oct~2~enoato tis ©tilo Cver Exemplo 14 com cloreto de p— clorofe- u processo do Exemplo!4 produz tí- 1 Q.. C4- - {3—pirid i1}— 1 ju t. i 1 3—oc t- -2-enoato de eriίο» <b> A hidrólise de 8-(p-c1orofeni I su Ifonamido)-3~L4-~C3~plridii) -hutil ]-oct-2-enoato d>= síilo de acordo com o Exemplo 5 produz o ácido 8-Cp-clorofenilsulfonamido)-3-E4-í3-piridii)-bu-tiI3“oct-2-enóicos RSÍN (CDC1 __ ) 5 ή 7 ç 77 (d 5 2H 1)5 / (d5 r-j. H) a O 5 3 / (t 5 2H) 5 2,6 í t, 2H) e 2,2 (d 5 2H) » Exemolo 28 A uma sol LÍÇão de Θ; . 21 B π de S—í p—c1 or pf en i 1 su. 1 τ o nsíRi* do)-4 —· I* 2-ínetilsulfo nilox í —oc tan oato de me JL· Δ Li. lo em mL de d imet i I t Ο Γ íFl clHl I d *â S adie i □nsdo 0,101 o de imidaz ol e e em s eg uida a soluç ao é aquecida a 10 0o dur ~an tis 8 h = A mist ur a ξ? VS1™ ti da em água Ef e κ t r ac t ad a c :om ac etato de eti lo = ft fase or QS. nica é i ãv-sd a com água (2 x 2Θ mL)s seca, filtrada e evaporada para dar um óleo Smbar que é purificado por cromatografia de camada fina preparativa utilizando acetato de etilo como elutente para dar Q-íp-clo·-rof eni 1 sul f ona.mi.do) —4—Ϊ2—Ci—imidazolil)etil)—octanoato de metilo jlet 0 material de partida é preparado como se seou.es ta amónia (75 mL) num frasco a -4Θ° e ê á.o o e o q mmol/ de p— ( 4—h i d r o x i fau t i 1 )~ e ts.no 1 n É adie : lanado 2,; 76 g (0 312 mina 1) de SÓQIO Slli pSQUSn C'5 seguida sg i tada a bocados durani solução de-i
1 h» A solução azul -400 durante í® mir< e durante este tempc :om a formação de· um precipitado branco, reacçlo é extinta utilizando 5?88 g de cloreto de amónio sólido seguido por 25 fliL de água. Q solvente é evaporado sob uma corrente de azoto s em seguida a mistura de rsacçlo é vertida em água salgada e extractada com éter <4 x 1ΘΘ mL)« Os extractos orgânicos são combinados, secos, filtrados, e sujeitos a evaporação para dar l~metoxi-4“{4“bidroMibutil)“Ciclo-hexa-l,4-dieno na forma de um óleo.
Uma suspensão de 4,/è g de 1—mstDxi—4-(4-hidroxibutil> — ciclo—hexa—1,4—dleno em 75 mL de ácido sulfúrico 1 N é agitada è. temperatu ;T3 amb iente durant meti leno (2 X 40 mL). Os 1avad os c Dfii bic arbonato de d Cf— e sujwitíjs a ev-aporação pa.ra 1,5 h e extractada com cloreto de tractos orgânicos combinados sSo io saturado, secos ísigSO 1> filtra— • obter 4—(4—hidroxibutil)—ciclo— hsK—3—εηο—1—ona na forma de um óleo. d0 sc e ton s é adiei ujna.QO u y 4ó g de 0 a sus per? são é em seguida hidra ge~ 04 ΗΛ Ϊ" ) fj CO Q £t- Q durante 2 h. 0 à secura pa ra ucU *t~ (4-hidrox :ifauti 1)- A uma solução de 4;;63 g de 4-<4-hidroxibutil )-ciclo·· -hex-3-eno-í-ona em 1353 mL de paládio a 10 % sobre carbc catalisador é evaporado ai —ciclo—hexanona na forma de um óleo. A uma solução de 4,47 g de 4—<4—hidroxibutil)—ciclo— -hexanona em 80 mL de cloreto de meti leno é adicionado 6,81 g de ácido m-cloroperbenzóico a 80-85 % a a mistura de reacçâo é ffnj fí*rtA à temoi=ratura ambiente durante 3 h = A reacç So e e x t par adi ção de solução aguosa saturada de sul fito de Sòd 1.0 mistura é em seguida vertida numa s oluçã o aquosa a 10 % bicarbonato de sódio e as camadas são separadas» A fase orgânica
;Í 1 f OS fina. A mistura OS* reacção agitada è fite durante s ®, b h e em seguida adicionado arre τ ec imento 0,1 mL de azodica1 rbOKilato de 1 en tamen te c ocn dietiiQ„ Após a adição., o banho de arrefecimento é removido e a A uma solução de 3553 g de 4-(4-1hidroxibutil >-b-capro~ lactona em 14 mL de cloreto de meti 1 sno e 14 mL de tetra—hidrofu— rano é adicionado 4,24 g de p~clorofenilsu.lfonamida seguida por 7,44 g de tri’ solução è agitada à. teípneraturpí smhipn^e rfy rante β noitSs mistura de reacção é evaporada ate a secura para. se produ 4-C4-C p~c lorof eni Isul f onamido)—buti 13-6-caprolactona » 0 resíduo anterior é dissolvido em 1ΘΘ mL de metanol e é adicionado ó® mL de hidróxido de sódio 2 N. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente» o solvente ê evaporado e o resíduo é recebido em água» 0 precipitado branco ê separado por filtração e lavado com ágUâ (3 da é lavada. com éter e rf Γ* T j 1 { aquosa é em seguida aci .d i ficada cJs meti leno (3 κ 5@ mL .) » Os- e κ Ι.Θ mí_>= A camada aquosa combina-de etilo (isi, 3 κ 5@ mL> = A fase até pH 5 e extractada com clorato -actos orqãnicos combinados s-so lavados com água, água salgada, secos, filtrados e evaporados para se produzir o ácido S—(p—clorofenilsulfonamido)—4—(2—hidro— lÃndcO Π-S f ΟΓιΠ·3 OS L.hh QiSO« 0 produto anterior (3,53 q) é dissolvido em 8& mL de metanol a è adiuxunadu oota a guta 1?4 mL de ulureLu i de tion ÍlQ» Após duas horas, a mistura de reacção é vertida em água e é extractada . luIS Cloreto de isietllenu C1 x 30© tiiL, 2 x Θ mL) . Os e x 1r a. c tos orgSnicos combinados são secos, f i11 rados B svapor ados
Ulí! C3 X ?sfO 14 us & pu r x 1 jLuaoo por cromatografia f X&eH em ΓΘ gei de s 2,11 c -5 oa r a. ee obter um óleo amarelo coluna sobre
~uc lSi iuat
UsTiS como 8- í P-c lor afeai Isul fonamido) -4 - (2- = iTsetil O r. sol uç ao de ©S 1 74 g de O™ (D~C1ΟΓ of en i 1 e tx1) ~ •oct ano ato de me t x Io ei» 2 mL de Tefeci . Q 3 ate 0 l~C 0 φ ad xc ionado 0 *i 1 mL por 0,0 4*2 mL de c lore to de me ti Isul ira de Γ8 ’5tC Ç 3o é la V A fi Pt com bic ar bona eto de rietiI~ > Após sódio para se saturado e a camada orgânica é seca, filtrada e evaporada produzir o 8— í p—c iorof enilsul f onamido 4— í 2—meti lsu.1 f oni loxie til)-octanoato de metilo na forma de um óleo.
Vv E «emoli
Uma solução de 0, i 17 g de 8-C ρ-c lorof eni Isul íonansido)--4—C2-(1—imidazolil>etil)-octanoato de metilo em 3 mL de metanol è misturada s_om u,03 nsL de nzaruí xido de sódi o i ]*';] aquoso» A mistura é aquecida a 50° durante 4 h, A mistu Γ -3. CíO ΓΒ-SC ζ âG é neutralizada com ©„55 mL de ácido clorídrico 1 N pv O solvente é evaporado, 0 resíduo é triturado com c1oreto fip mo tileno e a camada orgânica é e; vaporada até á secura» 0 O leo amareio é íU.i com éter para se obter o àc ido 8- ( p—C 1orofen11su1fona~ — ( *? — t A •imidazol i 1letil)-octanó ico Ο*”* I ..... .LUU § RMN í CDC1 _, > s 8 7? 82 (d, 2H) 7_ íicr íd ? 2H>5 4,15 <m, 2H) 2,35 ít, 2H5,
fa.xesna.iQ Λ l-i uma solução de 1,2 q de H— < μ c1orofen x1su1fonamido) — —4 —(2—h1dΓΟ X x s til ,í —oc ta noa to de meti ία (Ex emplo 28) em 12 mL de L, I ΟΓΘ i-Lí do metileno é adicionado 1,14 q de trifeni1fosfina seo.iu.o3. par .. ví 5 d-jO Lj Otr •i“hi.d ro x x p i r idina = Após agitação durante lentamente adicionado 0,5o mL de asodicarboxilato de mm, dietilo» Após 1 h* o solvente é evaporado e o resíduo é sujeito a cromatografia flash para se obter 8-Cp-cIorDfeniIsuifonamido)~4--C2-Í3-piridiloxi >etil ]-octanoato de meiilo? p.f. 57-58° =
Exemplo_31 A uma solução de ©S8Í5 g de 8-1p-clorofenilsulfonami-do)-4-[2-{3-piridiloxi )etil 1-oc tanoato de instilo em 13 m!_ de dioxano é adicionado 3 . 5 mL de hidróxido de- sódio aquoso. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 6Θ h e em seguida o solvente é evaporado. 0 resíduo é dissolvido em águas a solução é ajustada a pH = òs5 e extractada com cloreto de meti leno <3 x 2® mL). Os extractos orgânicos combinados sito secos., filtrados e evaporados para se produzir um óleo que ê cristalizado a partir de éter para se obter o ácido 8—Cp—clorofenilsulfona-mido)-4-C2-(3~piridiloxiíetilj-octanóico. p.f. 77-79°. Duas cristalizações- adicionais a partir de acetonitrilo sobem o p.f. para 89-91°.
ExgffifiiS_22 A uma suspensão de ©.545 g de cloreto de 3-piridilme-til-trifeniIfosfónio em 6 mL de tetra-hidrofurano é adicionado lentamente 1.6 mL de t-butóxido de potássio I5&1 M em tetra-hidrofurano e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. é adicionado lentamente uma solução ds ©r,454 g de 8~(p-clorofeniIsulfonamido)~4~iformileti1)-octanoato de metilo em 1 mL de tetra—hidrofur,ano e em seguida a mistura ds reacção á agitada durante 18 h à temperatura, ambiente. A mistura de rsacção é vertida em cloreto de amónio saturado e extractada com acetato de etilo <3 x 15 mL). Os extractos- orgânicos- combinados são secos5 filtrados e evaporados para dar um resíduo escuro que é purificado por cromatografia
3. j£.l'
V flash para ss obter, na forma de um óleo âmbar daro5 o 8—íp—clo~ r o f en i 1 su I f on am í d d > - 4- C 3- {3- p i r i d i 1) - 2- ρ r o pen i 13 -oc t an oa t d d e metilo» 0 produto é uma. mistura de isómsros cis e tr-ansf. sendo o principal componente o isémero cís = 0 produto anterior é dissolvi do em O mL de cloreto de me tileno num cristalizador e a solução? ê irradiada durante 5 h por luz UV» A camada, orgânica ê diluída CD; ir* cloreto de metilen d b lavada oum t iossulfato de sóc J 2.0 aquoso. A fase orqânica é secã5 filtrada e evaporada., Q resíduo é purificado por c romatog raf ia de camada tina preparativa para se mente 'â lavada com i CUpidO identif içado como uma mistura cerca QP 1 % 1 .5 e tr ans» :erial de parti da é preparado coroo se segue olução de 0S47 mL de dimetilsulfóxido em 1 Q m! L de leno é arrefec ida até ~7fí° s é adicionado n i. enta- fe clor eto de q xalilo. A solução á- agitada 3 -7®* e é ad ic.tonado lentamente uma solução de Θ g de sulfon amido)-4 — C2—hidroKistí1>—octanoata d e me Li1o s 1 mL de clore ta de meti leno, A soluçai; é a.g itada 15 min e é ad i cionado 1?9 mL de trietilami ΐ Ssá » í tu. ra é deixada aquecer até ê. temperatura, ambi ente 3 Í™v ij. tó Ί.»' M- aturada de bicarbonato de sódio e 3. T cíSS :as fil trada e evaporada para se obter um ó I eo óleo ê recebi do em éter e lavado com so lução .carbon ato de sódio» A camada d-s éter ;~7 filtrada e evaporada p=ira —s prodtuií o 8—(ρ—clorofBuiisultuns-mido)-4-í formi1meti1)—octanoata de meti lo»
Εκempio de metilo em 1 mL i K! .1 frí aquoso É aqii Ϊ. «J LcUJ· •5 \J ώ .pora- B fase Γ um óleo
Uma mistura de 0?®97 g de 8--C p-clorofenilsuííonamido)· —4—E3~<3—piridil>—2—propenil3-octanoato riioxano e &45 mL de hidróxido de sódio temperatura ambiente durante 18 h» A mistura é acidificada com ©,45 mL de ácido clorídrico 1 N e em seguida é sujeita a evaporação» 0 resíduo é traturado com cloreto de metileno e orgânica é seca* filtrada e evaporada para âmbar claro» 0 ó 1 50 é dissolvida em 1 mL de but alente de t -butóxido d e pot é.SS >ÍQ em te B SH* £? d por congelação para se obter o 8- C p--c 1orofeni1su1fon o. mido) -4- Έ3- -C3 --*oi CD, 8- C p- clorofenil s u 1 f on ami do; 1-4 _ r τ u ·—1 e K aoiCiUíiiíOu íidrof ursno» A jS potássio do ! S -—'t?—*i—*? 1 *1 —. -octanoico, κ ρ-cxογοτβπx i sui τonamido;-4-L{·>~-ρχ r xcíi í }-Z~pro— penil3—octanoato ds potássio» na fornia de uma mistura cerca de 1 s 1 dos- isc-meros cis e trsns.
Exemplo
Ca) A uma solução de 34 mg de ácido 8-Cp-c Iorofen.il-sulfonamido)~4—C3-C3-piridil)-2-propenil3-octanóIco em 2 mL de etanol é adicionado 5 mg de paládio a 10 % em carbono» A mistura é hidrogenada a 1 atmosferas (= 1*01 bar) de pressão de hidrogénio à temperatura ambiente durante 48 h» A mistura á em seguida filtrada* lavada e evaporada para dar um óleo que ê purificado por cromatografia ds camada fina preparativa utilizando éter de petróleo / acetato de etilo / ácido acético (80sí8s2) como solvente para se peoduzir o ácido 8-<p-clorofenilsulfonamido)-4--C3-<3~piridill-propil3-octanóico do Exemplo 5 Ca)»
ρ semelhar?te3 seguindo os processos descritos nos Exemplos 32, 34\a) a
Exemplo 3¾ ma solução i ! fi» Θ,34 g de 8~ -amino-2s2“dimetil -4- idiI)—propi .11- -octanoato de meti lo em 5 mL de . Cl t cloreto de metileno seco é adicionada uma quantidade catalítica de 4-dimetilaíninopiridina seguida por 0,2 mL de trietilamina e em iida a m is tu r a d JKi ;8 q (0 ? 96 mmol ) :ura ó&r ΓΡ5Γ cão É :ada dur STl fcs 48 h reacção e arrEtecids até ; ê adicionado A mistura é diluída com cloreto de meti leno e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e água salgada» A fase orgânica é seca, filtrada s evaporada parai se obter um óleo âmbar que é purificado por cromatografia flash utilizando acetato de atilo / hexano (1s1> para se produzir 8~íp-clorofe-nilstilfonamido) —2,2—diroeti 1—4—C3— (3—piridi1) —propi 1 3 — actanoato de metilos IV < Ch%CH_) ! 7701 •-‘•-.'w I 5 17295 1 164 -1 cm - RnN ( pqr ] 'i - 1 W&/W Á e s S 3 3 57 í s, 3H) v O η λ- is Q (« / i 5-1 í r. 12 (s r, 6H) (b> 0 8-í p-c1orofen i1su1fonamido)~2~me t i1-4-C3-(3~pi- ridil)--propi Ϊ 1-octanoato de meti lo é preparado de modo semelhante »
A uma solução da S577 g <47 mmol 5 da 4 - < 4 - n i d ro x ibu-ti 1>~€~caproiactona (Exemplo 28) em 52 mL de dimetilformamids seca è adicionado ó5ié g <9Θ mmol) da imidazols seguido por 11 1 g (71 mmol > de cloreto de t.— bu t i 1 d imetilsililo <9‘7 7, puro) e Sífl seguida a mistura é agitada O i_s ran te X ui h« A mistura d© !'~©<ECÇ«ÍC2 S" vertida em água e extractada du as vez 85 com éter = Os b κ t r ac tos o lavados duas com âq u.3. ri áq ua. S- e concentr •ados πλ t dar um óleo que e a· fia flash uti li .zanda éter da hlexano / ÍZ i Γ 4— < 4—t—bu t i1d i me tilsi 1iloxibuti1)—€—capro— e um óleos. 1-z't 5 § 4-4,3 (ms 2H> s 3 , 6 ft, 2H) e 0,88 < s=, purificado por 9H) A uma. solução de i4^o* mL i©51 moi / os dix^uprupxxamzHa. em 17© mL de tetra-hidrofurano seco é. adicionado gota a gota 37 mL de uma solução 2f5 M ds n—butil-1ítio em heκano» A solução é agitada durante 15 min e em seguida uma solução de 13.,86 g <465! ffimoi) de 4-(4-t-buti1 Limei: I1si1iloxlfauti1>-fc-caproiactona em 68 mL de tetra—hidrofurano seco é adicionada lentamente» A solução amarela é agitada à temperatura ambiente durante ©55 h e é adicionado rapidamente 19 mL (0?3 mol) de iodeto da meti lo „ A rsacçSo exotêrmica é controlada por arrefecimento em banho de água» Λ mistura ds reacçSo é agitada durante 3 \ s e extinta utilizando solução aquosa saturada de cloreto de amónio» A mistura é e xtractad a com éter s a camada orgânica é lavada com água e água salgada» A fase orgânica é seca? filtrada» concentrada e purificada por cromatografia flash uti 1 içando hexano/éter (3s2) como eluente para se produzir 2-meti1-4—<4-t~butildimetil— si 1 i 1 ox ibuti 1) ~£-capro.1 ac tona % RMN < CDC1 -^) s S 4—4 ? 4 í m ? 2H) , 3,6 < 15 2H) s 1 ,,2 (d , 3H) e ô 5 88 í s ? 9H) -X Ν
Esta é convertida para di. 1 )~propiI l-octanoato ds meti Io S-amino-S-mêtil -4-C3- (3-piri~ de ama maneira semelhante à descrita anteriormsnte para α análogo 2,2-diffietilo,, A um-3 solução de 1Θ mL (65 mmol) de diisopropilamina em 12© mL de tetra-hidrofurano é adicionado gota a gota 26 mL de uma a mistura e aqitaoa solução 2«o M de n-buti1-1ítio em hexano e
durante 15 min, A esta solução é adicionada lentamente uma solução de 10,11 g (32 mmol) de 2—fnetil-4—í4-t-butiidimetiIsili-1oxibuti1)-t-caprolactona em 48 mL de tetra-hidrofurano seco» A í-ura g gni tada
KIJ.S á temperatur ambiente durante 35 min e é adicionado rapidamente 14?© mL (0,22 mol) de iodeto ds me tila enquanto o frasco é arrefecido num banho de água» Após agitação durante 3,5 h, a reacção é extinta utilizando solução saturada de cloreto de amónio e é extractada com éter» A fase orgânica è lavada com água e águ.a salgada» e em seguida é seca, filtrada e concentrada para dar um óleo âmbar que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando hexano/éler (3s2) como eluente para dar o produto impuro,, Uma outra purificação por uma segunda cromatografia sobre gel de sílica utilizando hexano/éter <4sl> como eluente para se produzir "dimeti!—4— <4—t—butiIdimetiIsililoxibutil) — €—caprolactonai RMN \CDCl^)s S 4,32 <t, 2H>s Θ,88 (sη 9H)« 2H) ? 1,3 íd«6! òH) S 2 B 35 1 9 (7,2 mmol1 ' de 2 buti 1) -€—c apra ilac :tona em g {" 7 „ 2 mmol> ΠΡ me to KÍ DD ! , w h. Η Γ sacç ão tinta nio εκ t r -S X. ^ ,da d uss veze orq §n icos CDiTi bin iados são -dimetil-4— 22 mL de í q (7,2 mmol) de metóxido fle sódio e mistura é agitada durante saturada ds cloreto de ame de metileno» Os extractoí água e água salgada, secos, filtrados e evaporados para
1 ou produzi r 2 s 2~d imeti 1 -4- < 2-hidrox ieli 1) -8- ( t-buti Id imeti1si1i i ο χ i) -octanoato ds meti Io na forma de um óleos RMM <CQCl,)s $ 3,67 <s, 3H) | 3,55-3,65 ím, 4H)? í,18 (5=,6(-1) e 65,09 (s, 9H) , G5 1 *0 U> J. 1»·’ ιΐϊΧΠ a 6Θ° & é adicion ado 1 o ÍS*.I f2Íl_ Λ , = M mis tura de TESCCtóO è d&i X ada A uma. solução de 3S4 g (48 mmol) de dimetiIsulfóxido em 140 mL da clorato da metileno seco a -78° é adicionado gota a gota. 3,0 mL (3-5 mmol) de cloreto de oxalilo, A solução é agitada durante 15 min e é adicionada lentamente uma solução de 2,57 g (7,1 mmoI> de 2,2-dimetiI-4-<2—hidroxietil)-8-(ΐ-butiIdimetiIsi-1iloxi)—octanoato de metiIo em 20 mL de cloreto ds metileno seco, A solução é agitada durante 1·. Í0,ii mol) de trietilamina. aquecer até à temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno. A camada, orgânica é lavada com solução saturada aquosa, de bicarbonato de sódio, água e âqua salgada, A fase orgânica é seca, filtrada e concent Γ&.Π3. até à secura. U ώ 1 eo é dissolvida em éter e a solução é lev 3. CÍ 3. com água, A fase or glnica é seca. filtrada e concentrada pctt ct ss obter 2,2 “uisBetx 1 -4—formi1meti1- --8-(t-buti 1 dimetiIsi 1 iloxi)-octanoato de meti.los
RiiN (CDC1 _,) s 8 9,8 (t
O lfu i| o,a/ S5= ώΗ; s í = . AM '= y ;i 8V (s, 9H), í n (22,6 mmol ) 0-0 l. 1 Or 9to do SiTi -H4 mL ds tetra- -h i d ra f u ran o A uma solução de 8, nexano. npas agitação aa emperatura ambiente durante 3-pi rid iImeti1-trifeni1fosf6n io em seco a 0° á adicionado lentamente '9,® mL <22,5 mmol) de uma solução 2,5 M de n—butil—lítia em solução vermelha escura resultante à 0,5 h= é lentamente adicionada uma solução de 3,23 g (9 mmol) de 252-dimeti1—4—formiImeti1-8—ít-buti1dimetiIsi1iloxi)—octanoato de meti lo em 16? mL de tetra-hidrafurano seco e a mistura de reaccâo
\ é em seguida agitada durante 16 h« A reacção # extinta par adiçãa :o de amónio e em seguida é extracta- de solução saturada de aa t.rã's vezes com eier Ί Λ. 2S V ados CZ QlTl água OS» 0 resíd* LAO é é rem ovido oor
Us extractos orqSnicos combinados são e água salgada, secos, filtrados e concentrac recebido em éter e o precipitado resultante filtração» 0 filtrado é evaporado e α resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando hexano/éter (1s1) como eluente para dar o 252-dimetil-4-C3-í3-piridil)-2-propenil3--8_- < t~buti 1 dimeti 1 si 1 i 1 oxi ) ~oct-ano-ato de metilo? RM!M (CDC1 -p)i $ 5, / —6 =,4 í m, 2H), 3,63 © .3,00 ídoxs s , 1,15 (dois s A uma solução de i,'tí3 g de 2,2—dimetil—4—E3-Í3—piri— !il)-2-prop©nil3-8-ít-fcutiIdisetilsi1iloxi)-octanoato de metilo em οβ mL de tu Lanol ê adicionado 0,18 q de palá .dio a 10 % em carbono» A (Til stura é hidrogenada a 3 a tmosferas < ~ 3¾ bar) de pressão num afU-âf"© I Hf 0 de rarr ourante 7,5 h. 0 C ώ. C Ώ 1X zador é separado por filtração e lavado com etanol. Q solvente è evaporado para dar 2,2—dimetil—4-E3—<3—piridil>—propilH-S-ít-butildiflie-tiisilzlox1)—octanoato de metilo na forma de um óleo; 6H) 3 / 1. X. RMN (CDCl^ís « 3,58 <s, 3H)p 3,55 (t, 2H); e 1H13 (5, óH>= A uma solução de 1,8b g <4,2 mmol) de 2,2—distetil—4-E3-• (3—piridi1)—propi13-8-(t—butildimetiIsi1iloxi)—octanoato de
í mL o© tetra-hidrofurano seco é adicionado 4,8 mL (4,8 mmol) de fluoreto de tetr a—n—buti1amónio 1 í'i em tetra—hidr O — furano e a mistura de reacção é agitada durante 1 h, A reacção s extinta por adição de soluçao saturada de clor eto de amónio e a mistura é em seguida estradada com acetato de et ilo» A fa se orgânica é lavada com áqua © água salgada, e è seca, fi1trada s
concentrada» 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre c;e3. de sílica utilizando acetato de etilo/hexano (4sl> como eluente para se produzir 2?2-difnsiil-4~C3-< 3-piridil)-propi 11—3-hidroxi-octanoato de metilo na forma, de um óleo.,
J
RríN (CDC-> 5 o 3 , 59 í s , 3H) s 3 , 6 < m, 2H >5 2 <, 58 í 1, 2H) e 1,21 Cs, 6H> » A uma solução ds (β. tiiiiliJ .i •OlifiSIl 1-^- -í3-piridil) -propi13- •H—h idroxioctanoato de metilo em Ξ0 mL de cloreto de sneti leno a 0á adicionado 0,9 niL ( ó 5 ÍJ f ΙΠϊϊϊΟ .1 / de trietilamina seguida nnr r — · P54· mL (5,2 mmol ) de cio reta QP fflg til- sulfonilo,·. Após 1 h, a mistura de reaccSo é diluída com cloreto de metileno e com bicarbona 10 de sódio saturadoH água salgada» A fase orgãn :1CS 0 3SCS , filtrada e evapora; dar o 8~metilsulfoniloxi—2,2—dimetil—4—l3—(3-piridil>—propi1j —oc-tanoato de meti lo na forma de um óleo.-. Q éster cru acima preparado é dissolvido em 2€> mL de dimstilformamida, ê adicionado ® 5 61 g C954 mmol) de azida de sódio e a mistura, de reacçSo é aquecida a 60° durante ié- h. A mistura de reacçêSo é arrefecida, vertida em água e extractada três vezes com éter» Os -sxtractos orgânicos combinados são s cc Jiu SOU8. e água 1 y-=*.oa, o dar S-azido- •2,2 -d i me t i 1 -4 - C: lio na forma de um óleo» js, filtrados e concentrados [3-piridil)-propi13-octanoato A azida crua Cl»29 g) é dissolvida /' mL de tetra-h drofurano e é adicionado 0,82 g (3,1 mmol) rica ι-í C- trifeni1fosfi seguida por duas pedras ferventes ε Θ = Θ8 mL (4,4 mmol) de água» agitada durante 1* 1 h. έ adicionado LíiTl adie 1011 a 1 de trifeni1 fosfina e θ,©8 mL de água. e em seguida a r esc c w.o é agitada durante outras 5 h» A mistura de e em seomda e ounTicaoa oor
50 D V'é.CUO reacçJâo é concentrada
cromatografia sobre gel de sílica utilizando primeiro acetato de stilo para remover impurezas não polares s árido de trifenilfos-fina. 0 eluente é em seguida mudado para metanol / trietilamina (9si) para se obter 8-amino—2S2—dimetí1-4—E3—(3-piridil)-propil3~ -octanoato de meti lo na. forma de um óleos 1,13 <s, 6H)
Exemplo (a) A uma solução de ®,35/ g ίθ572 mmol) de 8-<p-clo-~of en i 1 sul fon amido) —2,2—dimeti 1 —4—L 3— í 3~pir idi 1) —propi 1 j ~oc dano— ato ds mstllu But 30 m L de meta nol é adition a r-lx-, l_í Uí r\ rt i , -4- IfiS- (2 A mmol) de hid róxido de s ódio aquoso 1 N e a misiur a é r ef lux ada du raníE 24 h« 0 solvente á e vaporado e o resíduo £' re cebid o em ág ua e lav ado com éter, A fa se aquosa é a j u.stada a t g pH - ó, õ u.t. x I i ZandQ âci do 5_lurídv i c. o 1 N = A mist ura resui tan t é extr ac ta ÚB. *.1* tfS vez P5 c ojn c 1 ore to de meti1eno e o extractos o rg Sn i co s co mbi nados são Ia vados com á gua e água sa x g a da , secos. f i 11 raoos e BVS pors.” dos -51 é à secura, 0 ácido S-< p-clorof erϊ.ϊ.i3ulfQrIÃffiido}“2,2-dimetiI~4“E3--<3--ρiΓidil )-propiI3-ocianóico resultante <p,f, 114-115°) é dissolvido em metanol e tratado com 1 equivalente de solução de hidróxido da sódio mstanólica, O solvente é evaporado e a espuma resultante é triturada com hexano para se obter um sólido branco que é seco sob vácuo para se produzir o sal de sódio| RÍ1N (D^O)s S 2,93 Ct5 2H>?. 2,63 (tf 2H) e 1,15 <s, 6H>.
Cb> é preparado de modo semelhante o sal de sódio do ácido 8-C ρ-clorofsn i1su1fonamido >-2-méti1-4-C3-(3-pirid i1)-pro cli 1 > -propi 13-octanoato pi 1 j—oc tanóico 8- í p—c l orof eni Isul f onamido) -2—meti 1-4-13- \ 3—pi ride SÓdio 5 :-η RHn~ ~ Η ίuD^O.lí> % 8 7,, 8
i 00- 7 ,55 íd 5 2H) (d, 3H> r. j£. % O j£. I H ç
Exemplo A uma solução de Θ,219 g de 8-amino-4--[3—(ú—pirxdil > — -propil J-3-tiaoctanoato de etilo em 1,5 mL de cloreto de meti lene:·
sendo estes os compostos de fórmula X em que X fre9 Ar representa p-clorofenil·:
Bs (. s, k:ri) % X r ~epresen XIS P|“í KO"“ ή ta 3—pirid i i 0 a R_ * Ί de etilo xon ados un s yíjLX cos de c ris ta is de l-d imetilami Π up, por 60 u.L de t Γ ietila. mi na & Θ 5 068 0 de cloreto d 0 ;ulf !mít lIÍ í»? Ct A mi st ura é ay 2. T. a d a. èt te fiiperatura a.i 18 h5 tíilu íd a ei om éte r e 1 av ada co m bi c a r hon a to ds . ~ JL.. . r<* UU rado, A ama .da de é ter ώ ssc a 15 f i Itrada e 0Y i .xar um ò 1 e 0 Imb ar que è cr nm atagra t. 3GO utilizan d 0 - / hexano (3 5 2 ) COiTlO ei usn par* S-. dí 5.Γ 0 8—\p—c 1 ΟΓ! sido ) -4-Γ.3- i 3 -pi ridil} “P rop ii 3-3-ti ac 3Ct anos.to da et r FT: 01 eo j P MN (CDC 1 ) « 8 8 s 0 í d 5 * *7 s~í .· I ¢. U 5 i~t l 1 \ _ -p ji.PI / fcf .J-. s T· u material de partida é preparado como se seques A uma suluçãu dt: 8,5 y de 5—hexen—í·—u 1 sm itíu mL dw tetra.--hidrof urano ê adicionado 14 mL. de d i—h i d- r ο p r o pa η o sequido por Θ55 q de cloreto de p-toluenossulfonilo= A mistura é agitada I te i R h ca Λ W 1 J seguia .da 1avad a com bicar *sds e evapc 5ΓΘ.Ο·3. - 0 éi 'pi sílica util izando
com ã-ódiO aquoso saturado, seca, crosatogratado sobre gel de sílica utilizando Hexano / éter < 18s 1 > como eluente para dar 6— (2~tetra~-hidropira.niIoxi)—he;<—1-"~e.no q
V. ^ A uma s olu ção de 1 i — j cr;—·· g de 6- “* {2—tefcr a- hl d roo i ran i 1 D~- xi> -hex -1-eno em OíA. Λ— V ® mL de c I o reto r Hg? metileno é ad icionado 16 5 8 g de ácido cloroperb en ZÓ ico e a mistur a ê ao xtada & tempera tura ambie n te durante IS h» h r eac c «ίο é s xtin ta pe1a ad i gás O de solução aq LI O 3 a e a t LI ra da de faica rbonato da 3 ódio seguida por sol ução aquDS a s aturada de -~,i i Ifito de sód io« A f a 3*0 orgânica O 'í50C tói η fz1trada e evaporad a na r* ra dar ! um õ 1 eo *1 impido que é pur if ic ado oor c rOffi suDyreTxa 50 bre qel do sí li ca Lít ilizando hex ano / éter í 4 5 t \ coma slu en par s obter 1 n -epo XÍ-6-C2- - te t r £:- h i d r op i r an i 1 ο κ i)—he x ano i IV CCH^CH.-J 5 Í456s 1135 e 1633 cm A uma solução de 9?95 g (56 mmol) de I = 2—e ροx 1--6-- (2~ tetra—hidropiraniloxi i-hexana sm 56 «iL de dimetiisuifóxido é adicionado 5,2 g <51 mmol) de complexo de acetíleto de lítio a 96 % - etilsnodiamina e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1B h„ A reacçao é extinta, a 6o utilizando 166 fflL de cloreto de amónio saturado s 166 mL de água salgada» έ em seguida extractada três vezes com 166 mL de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são -secos, filtrados e evaporados para deixar um óleo âmbar que é purificado por cromatografia sobre qsi d e sílica utilizam hexana / éter C/s 3) como sluente para se produzir 4—hidroxi—tí~{2—tetra—hidropiraniloxi)—1—octino. 64 e 2114 cm IV <C-HaCH.-v) ? 35S4 8 mmol) de 4—hidroxi“S~<2—te~ IlíL de die Λ. 4 . lamina. 10 mL Q de iode-t O de cobre ( I í 0 sf i na —pa1âd i o <11/ ao it ad' a à n 3(3 1vente t g evapora^ do e o de 1 ter é 1 avada com b ÍCi ar- ãguí salqada e
Uma mistura de 5*84 q <2d, tra-hi d rop i ran i1ox i)-í —octino, 4 5 7 <166 mmol) de 3—bromopíritiina» 6,632 6,187 g de cloreto de bis-trifenilfo temperatura ambiente durante 18 h» resídua é recebido em éter» A camada bonato de sódio em solução aquosa saturad; -.
em seguida é seca 5 filtrada e evaporada para d a r 1 - \ 3 - p i r i cl i 1) - 4 -- h i d r o i. - B- C 2-1 ε t r a·- h i d r ο ρ i r an i 1 ο κ i ) - i - oc t i η o § RMN (CDCI_,> s δ 45 6 (fors, ÍH) e 2, 6 (d2H) =,
Uma mistura de 753è g (24 mmol) de í-(3-pirídil)~4~hi-dro>ii-8~<2~tetra-hidrQpiraniloKÍ )-i~octino? 10Θ mL de etanoi e ©5'74 g de paládio a 10 % em carbono é hidrogenada a 3 atmosferas <= 3,04 bar) de pressão num aparelho de Parr, à temperatura ambiente» durante B h» 0 catalisador é separado por filtração e lavado com etanoi» O filtrado combinado é evaporado para dar 5- h i d r ο κ i - S- C 3- ρ i r í d i 1) -1 - (2-1 e t r a- h i d r o p i r a r? i 1 ο κ i) - í ~ oc t an o s RMN (CDCl,)s S 4,4 <brs, 1H) e 2»Ó7 (d, 2H)» A uma solução de ΰ,4©5 g (1«3 mmol) de 5·-h i d r o ?·; i-8- í 3--piridil )--Í-(2“tetra--hidropira.niloMi}— 1-octano em 8 mL de cloreto de meti leno são adicionados uns poucos de cristais de 4-diiTietil~ âffiínopirldina seguido por Θ55 mL (3,6 mmol) de trietilamina e 0;i5 g de cloreto de p-toluenossulíonilo» A mistura de reacção ê agitada -ã temperatura ambiente durante ÍS h e em seguida é diluída com éter» A camada de éter é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secas filtrada e evaporada para dar tua óleo âmbar que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando éter / acetato de etilo Í4si> como elusnte para se
J prodi ir -oc cano =; o-tosi loxi-B- C 3-pirid.x 1 )~1 — \ 2— te Lra—hidr upx rani 1 u;< 1) ~i · RMN (CDC1 _.) » 5 7,9 (d, 2ΗΪ 1> S / , 4 i d, 2H í e
J
A Liííi a solução de 0,125 mL (1,1 mmol) de *;TíS Γ* C B. P ’C OS.C E*~ tato de etilo em 2,4 mL de dimetilf armamida é a d x c i on ad c f Θ = 68 mL (1,1 mmol) de t—hutÓKid o tíe potássi Uí 1 gÔi \'i ε\ΐΐ ΐ-ε \.ra. rsid rroTur an r~j A sol ução é agitada à t em per a tu r a ambiente durante 3@ min e em seguida, é adicionada Lima sol Lição de 0»* 1Θ2 g (0,87 mmo 1) os 5“tdsí 1 oxi*”8”·(3-piridi I) —1-(2-tetra-hidropiraniloxi) -í-octano QjR i jtíL de dimetilfDrmaínida. temperatura ambiente durar extractada com acetato de
etilo A fase sec a ? f i11 rad a s purificado por c da éter / hexana ranxIoxi)—4— Z3—( « orgânica ê lav· ada com água e água evaporada para oar uh£ óleo de cor omatografia de camada fina ρrepara salgada P fcí fcr laranja que (4s i ) como eluents para dar 8—ík'— 3—piridi1)-propi13-3-tiaoctanoato d tiva utilizan-tetrfi”hidrooi” e etilo .1 i_fíí -tetra-hi- A 'urna. solução de Ô„241 q (0,59 mraol ) de tí- dr opiraniloxi) ~4-C3~(3~piridiX > -propi em 1 mL ds tet ra-hidrofurano é adicip! co 1 N = Após agitação durante í h icionado 1 mL de ácido clorídri- crostãtografia de camada fins indica que a conversSo está completa, Outros θ,35 mL de ácido clorídrico 6 ?M são adicionados e ; mistura de Γ S tóC íy B.L·.1 ts agxtrfd a durante 1 rse.cçSo é em seguida ãjustado até 8,0 & ski racnada com cloreto de meti leno. A camada orgânica é lavada com água e água salgada, e é seca5 filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo cus é pu.riti~ ds? cada por cromatagrafia de camada fina preparativa sabre sílica utilizando éter / acetato de etilo (4sl> como eluente para dar 8—hidroxi)—4—C3—(3—piridil)-propi13—3—tiaoctanoato de etilof IV ÍCH„CH„)§ 3679 e 1730 cm”1.
Uma solução de Φ,€? 94 g {«3 3 29 mmo I) de 8-hidroxi 1 — /! _ Γ ~-Γ_ I —·Αγ— ^ ~(3~piridil)-propi13-3-tiaoc· canoa.to oe etilo era 1j 5 mL de cloreto de meti leno é arrefecida até 0'-’ s em seguida é adiei on ado 0,1 mL ds trietilamina seguida por 0=02/ mL de cloreto dfc? metilsul lO a A mistura de reacção é agitada a 0° durante 1 h e d i 1 u í d de éter é '4-C3-Í 3-piridil) -propil 3~ó- éter* A ce.sns.da de éter é lavada com bicarbonato da sódio aquoso saturados água e água salgada, e em seguida é seca* filtrada e evaporada para dar S-metilsulfoniloxi- -tiaoctanoato de etilos RMN (UDC 1~, > * 6' -3 n 2 C s= 2H) e ΛΗ } a
Uma mis tura de © * i O A A~ g {053 msTsD 1 — de 8-meti1 sulfonilo: n i, ~ ~4“L 3—(3—ρ i r id111 -propi 11 -3· ·— ti i aoc tan oa 10 d s etiloj, 15 5 mL de dimeti1formamida e 0 - Θύ2. q C 0 s, 9ps mmolϊ de az ida de sódio 0 aquecida até 60° durante 18 h = A mistura é em seguida vertida em água e extractada l com éter» A f ase orgSni c a é lavada . com água e água salgada saturada, s é ssca, filtrada e evaporada para dar S—azido—4—t3-~C3—piridil)—propi 1 2~3— ti-aoctanoato de eti 1 o5 IV (CH„CH._) s 2©99 e Í732 cm”1* A uma ssO 1 u.ç ão de ©q (0 ,28 mmol) de 8*“*· azido—4—t3— • (3— —pirzdil) — pi ropil3-3-tiaoctanoato -3 _ Ufc: etila em 0,7 mL de tetra- i_ · i $X"~ drofurano é adicionado μ_ ©82 q de trifenilfosf ina seguida por ©5©l íTsL de água* A mistura de reacçSo é agitada à temperatura ambiente durante 52 h e em seguida é evaporada para dar 8—amino— “4-C3-<3-piridil)-propi 11-3-tiaoctanoato ds e.tilo§ RMN <CDCl^.)s S 4,2 <q5 2H) e 3?2 ís, 2H) * .Jj E;·; em pio 38 0 8-(p-c3orofenilsulfonamido)-4—E3~í3-piridill-propilJ-“3-OMS.-OC tanoato de meti lo é preparada ds modo semelhante aa processo descrito no Exemplo 37* 0 intermediário 8-hidroxi-4-L3-C3-pirid.il 5-propi 11 -3--oxa-octanoato de meti lo é preparado como se segues Λ ] λΟ \ 7 g d e ( iy: r, O iHlUw 1) de 5-h íidrox ~8~ ii r aní lox X ) -Í--oct sn o f Exemp lo 37 ) ©rr? é ad ici on ado 17 m i i 07 A mmol í !«Í 0 ' £&*”** hid rof ur ano e a s Dl uçao verme! Lha «s í 1 * í\ H mistur o B reac ção é em é ao ici on ado 4, Q ( TS?> Λ -_>U T mmol) de po Γ 4® mL de dz ÍB0 il fornia .mida B a { á-pir id i 1 ) — i t-butóxido de potássio em tetr resultante é agitada durante mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 18 h, A mistura da reacção é diluída com éter e água» A camada de éter é separada e a fase- aquosa é ajustada até pH = 6?5 utilizando ácido clorídrico aquosa 1 N. A solução resultante é extractada tr'ã's vezes com acetato de etilo» A fase aquosa é ajustada de novo até pH = 6»5 s extractada outra vez» A fase orgânica combinada é lavada com água salgada* e é seca, filtrada a concentrada para dar o ácido 8-hidroxi-4~C3-(3-piri~ dil)—propil3—3—oxa—octanóico = 0 ácido acima obtido -é dissolvido em 5® mL de metanol e é adicionado gota a gota i mL de cloreto de tionilo. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambienta durante 18 h e em seguida é concentrada para se remover o metanol» 0 resíduo é
recebido em í 1Θ mL de água e o utilizando hidróxido de sòd xo 3.· extractada trás vezes l-Olfl sl tf L íH da solução é ajustado até 7,Θ ;Uoso 1 N„ A mistura, resultante é-ito de etilo s a fase orgânica é lavada com água salgadae é seca, filtrada e evaporada para dar 8-hidroxi-4-C3-<3“piridil) -propil 3~3~oxa--oc tanoato de meti lo» 0 àcool é em seguida convertido pare. o produto final de acordo com a metodologia descrita no Exemplo 37= \
Exemplo 39
(a) Uma mistura de £·· 5 07 q (0,14 emoli) de 8—(p—cl oro— fenilsu.lfonamido)~4~L3-<3-piridil >-prapilJ-3-tIa-octanoato de etilo, t fflL de dloxano e 0,3 mL de hidróxido de sódio aquoso í U é agitada durante 18 Ι à. tempe ra cura ambiente» 0 solvente é evaporado έ o resíduo & recebido em 0,5 mL de água s ? Θ,3 mL de ácido clorídrico» 0 produ ;to prec ipitado SX liraC ÍL-^dO Cr~6:3 V0 zes com cloreto de meti leno. Os extractos orgânicos combinados são secasr, filtrados e evaporados para dar 65 mg de um óleo que é cristalizado a partir de éter para se obter o ácido 8-í p—c1oro-fenilsulfQna.fliido)--4--C3-<3--piridil )-propil l-S-tia-octanóico, p, f . 78-80°» (b) U ácido 8-Cp--c lorofeni I sulfon amido) --4-13---(3-piri di 1 > —propi 1 3—3—oxa—octanóico, p = f„ 101 — 104°» txempio 4¾ A uma solução de 0,32 q <0,57 mmol) de 8—íp—clorofeni. Isulfonamido)- 4— <3—iodopropil) — octanoafco de t-butilo em 3mL de dimetilíorme.mida seca é adicionado 0,116 g <1,7 mmol) de imida— cole e a mistura é em seguida refluxada com acetato de etilo e em seguida sujeita a cromatoqrafia utilizando acetato de etilo como
Iv i. nxcxdo) § 1H) , 2H) írodu.sir 8~ í p— clorofeniIsulfonamido) -4-C3-CΙ oc tanoato de t -butilo? f } § 1718» 1337 ’ ”1 e uo4 cm | •)s S 7„5 t ♦* < br » 1H)» 7 51 (ss 1H)5 ό »9 Í5j de parti da é preparado conto ss senu
v > ·;- v ·
Uma mistura de 2,Θ g (12,8 mmol) de 2—oxociclopentano— carDOKiiatD de bujid. 1/1 y f o; y,6 mmol) de i-~í tetra-hidropira- niloxi)“t 5-br omopropano, 7,Θ8 g <52 , 2 flsmo 1) de carbona to de potássio efn ρά e 60 mL d e acetona é aquecida A &·/ " Id O 0 cí .c. O to cocn aq i fcação dur ante 8 h= A mistura de rsacçSo é ar refecida a t H .¾ temperatura ambiente, fi Itrad-a e ev Ά pu r ci cl w. pa ra Uw>( CviÍ 1 1 í-| uido ansarelo-alaranjado que è purificado por croraatagraf ia flash utilizando acetato de etilo / hexano (ir?) para se produzir 2~L3—(tetra—hidropi rani1ox i)—propi13 —2—etox icarhon i1c ic1opentanonas
Uma mistura de €s,5 g <i,67 mmol) de 2—E3—ítetra—hidro— piraniloxD-propil j~2-stox:icarbonilcic.lopentanona e 5 ml_ de etanol é saturada com qè.s de amónia a 5o num tubo de paredes espessas» O tubo á selado e aquecida até 8Θ° durante 17 h« A mistura de rsacçSo é arrefecida e em seguida sujeita a evaporação» 0 óleo resultante é cromatografado utilizando acetato de eti lo / hexa.no (4sl) 5~eto> í xcarboni í —5—C3— IV (nítido) Uma solução -5-C3- ·( te t ra-hid ropi r tetra- -hidrofurano é a amónia aquosa a I % para se produzir 51ra-hidropi ran i1ox i)-propi13 —va1eramida|
JS 3413, 3349, 1727 e 1668 cm 1 f le ί,Θ q (3,17 mmol) de —etoxic-arbonil— .loxi)-propiI3-valsramida em 5 mL de adicionada qota a qo^a a uma suspensão de de hidreto de alumínio e litio em 20 nL de mistura de reaccão é refluxada dura ,nte 2,5 h, arrefecida num banho de gelo e -extinta pela adição de 0,5 mL de água., @,5 mL de hidróxido de sódio aquoso a. 15 % seguida por 1,5 mL de água» A mistura é agitada durante 15 min e em seguida é filtrada, lavada e em seguida sujeita a evaporação para dar 6—amino-2—C3-ítetra—hidropiraniloxi)—propi1j —hsxan-1—ol»
0 tratamento .da amina anterior com cloreto de p—cloro- fenilsu 1 f oni lo na presença durante CS noite lor produz , após puri f icação 1 po e t x 1 o / hex ano / ’ « i j \ JL a a / n 6— cloreto de metileno / tetra-hidrofurano ir crofliatoqrafia utilizando acetato de •(p—clorofenilsulfonafisido)— 2-C3—Í tetra— -hidropirsniloxi)~propi13-he xan-i-o1p IV (nítido) s 3679, 3617, 1336 e 1164 cm κ O tratamento do álcool anterior com cloreto de metil· sulfonilo e trietilamina em cloreto de metileno ã. temperatur ambiente- produz 6-(p-cloroieni 1 sul fonamido)-2-E3- < tetra-hidropi· raniIokí )-propil 3—1-(meti1sulfoniloxi >-hexano? un í RHN íodl;1^.>s $ 1H) A 1,17 g do mesi1ato Anterior é adicionado 2© cr>,L dtr âutí tona, 3*3 7 g (22p5 mmol) de iodeta de sódio e seis gotas oe piridina » ε a mistura de reac :çe.o é re fluxada durante 5 h« A mistura é ar refecida= receb ida em éter e lavada com solução oe tiossu.1 f a to de sótíio a 1© %, água e água salgada, A cantada
orgânica é seca, filt. rada e concentrada para dar um óleo Smba que é cromatografado uti1i zando acetato os ©tilo / πβκβ.πο tls4 para se produzir 6- (ρ-c 1 oro f en i 1 su I f on. cdili Jt d O 7 L -< tetra- ! iXur O pi ran i 1 o x i > —proρ i13-1-iodo-hexano = RMN (CDCl^)s δ 3,3 (s, 2H).
A uma SOI] (©,68 mmol) em 1 mL 1 gota a gota ©5 23 ihL -lítio em hexa.no a A 0,0/ istmo l) d s unta so 1 lis tur. a é dei xada em a racção è em seguida a (@,57 mmol) de ac st •7’d‘" d tirante ©«i5 h« Em qitação durante lo min rrefecida até -78° e é ato de t—butilo e a seguida uma solução de lo—b w ,·\ X isopropi1amina seco a®° ê adicionado uç'ao n 3 H de n-butil- -Ν. „ _ ^ Ο ύ > θ, 12 (θ, 22 nsfflol) de ò-\ ρ-clorofsniIsulfonamido)-2-C3- (tetra- ano em v' 5 mL de triam id· .ida ρο r 1 mL »1 — te tf -a—hid ro .0 sobs até * ϊ"ν π »n_t e s mi st Lir bexametilfosfórica é adie de reacçSo é deixada aquecer a tá ©° durante usi período de I h» ft reaeção é em seguida extinta pela adição de o mL de solução aauosa saturada de cloreto de amónio e é extractada com éter. A cama :da orqânica 0 IsVSQS e 0 u água 25 mL) e água salgada s s ds u 1 X X ti~ada 0 í_ on c en t r au a para dar um ó1eo amarelo que é c rcuTiatoq-ra fado utili zando acata "CO 00 etilo / hexano 3575 para se produzir S-<ρ-clorofenilsulfonamido)-4--hidropiraniloxi)—propil3—octanoato de t—butiloj RMN íCDCl^Js S 2*2 <t, ΞΗ) e 1,6 ís* 9H5. IV (nítido)s 1721 cm i. p—c l o rο τ e-n x i ευ. l r on a m x - A uma solução de @,453 q de M— i \ do) --4-13-- (tetra-hidropirani 1 oxi)-propi 13-octanoato de t-buti 1 o em .orídrxco 7 ihL de te t r a - h i d r 0 f u ran 0 0 adicionado 5 mL de á c ido cl· 1 ]\] e a 501 u.ç <so 0 cf 0 i κ ad a 0Πí agitação durante 18 h. A mis reacção é diluída com água . 0 extractada com aceta 0 α e et dar um óleo amarelo que é cromatografado sobre qel de sílica utilizando acetato de etilo / hexano < i s4) como eluente para se produzir 8—(p—clorofeniIsulfonamido)—·4—(3—hidroxipropil)—octano-ato de t—butxloj RMN (CDCl^)s S 3?65 (m, 2H) 5 3,¾ Cq, 2H) e 2=,2 ít, 2H) .
De modo análogo ao processo utilizado no passo anterior s Q—í p-c1orofsni1su1fonamido >-4— C 3—hid rox i propi1)-oc tanoato ds t-hutilo ê tratado em primeiro lugar com cloreto de mstanossul-fonilo e em seguida com iodeto ds sódio para se produzir, após purificação por cromatografia sobre gel de sílica utilizando ' ' v í í 0 * - acetato de stil fonamidí hexa.no (Ís4) coroo sluente, Θ—Cp—clorofenilsul-- 4- <3 —iodupCQ pil )—οε 11 B.\ \ Oífv Lu d 0 ’L‘~ butilo IV ( CH„CH„)s 1722 e 1164 cm 1 RMN (CDC1_)s Ò 3 t; S-. (t, 2H)\ 3,Θ (o, 2H)% 2,2 (t, 2H)o
Exemplo 41 ía> A uma solução de 0,17 g (ô;J34 mmoi > de 8-(p-cloro-fenilsulfonamido) —4—C3— < i-imidazolil > propil 3— octanoato de t-buti-la em 5 ihL tis cloreto de meti leno temperatura ambiente 'if 1 Lioroscético e -a solução é ao .1 te. d a durante 1,,5 h. U solvente é evaporado e o resíduo é recebido ero 5 mL de água. = O pH da solução é ajustado até 6,5 utilizando hidróxido de sódio aquoso 1 N= A solução aquosa é em seguida extractada duas- vezes com acetato de etilo» salgada, amarelo» acda vez A camada orgânica combinada é lavada com água e água e é seca, filtrada e concentrada para dar um óleo D produto é triturado cinco vezes com 2 mL de éter de e finalmente é seco para se produzir o ácida 8-<p~cloro-fenilsulfonamido)--4--[3-( l-imidazol il) propil 3--oe tanóico, p» f... 136-138°„
De um modo semelhante, são preparados de acordo com q-h Exemplos 40 e 41 (a)s \b) ácido S-(&-naftilsulfonamidD>-4-L3-(l-imidazolil>· propi1J —octanóico = C c) ácido 8-(p-trifluorometi1feniIsulfonamido)-4-13- -íi-imidazolil)propil3~octanóico§ (d) á-cido 8-í fenilsulfonatnido)—4— C3— i i-imidazolil ) propi13-octanóico ? 14'!· 14'!·
í e) ácido 8—(v -imidasolil)propxlJ —oc tanώic o s (f) ácido 8~<p-ffi©ioxifenilsulfonamidQ>-4-[3~<l~imi" dazoliI)propi13—octanóicop (q} é.cido 8~ <p—meti I f eni IsuI fonamitío) —4— 13— (1 —imidazo-Ι.ϊ.1) propxl l-octsné-icDt < h> ácido S—í p-csrhoxif enilsu.l fonamido)--4-13- (1-imida-zo1x1)propxl1—oc tanóico% \ i ) ácido 8-<p-f 1 uorof eni 1 sul fonamido)--4-13-< 1 --imida-zo 1x1) propi 1 J occsnoxco *
Exemplo 42
De acordo com o processo descrito nos Exemplos anteriores 5 o 7--amino—3~ Γ3-- í 3—piridi 1) —propi 13 — heptsnoato de ©tilo ώ tratado com cloreto de p-clorofenxlsulfonilo na presença de trietilamina para se produzir, após purificação por cromatografis utilizando acetato, de etilo / hexano í1s1>5. 7—(p-clorofenilsul- f on am i d o) ~3 -Ϊ3- í 3- p i r i d i 15 - p r o p i 13 - he p t an oa to de e t. i 1 o § • ri ·
Qr.U i L r. RMN CCDC1-)s S 7,3 íà, 2H>? 7,5 (d, 2H)? 6_ft ( b 2 9 9 (q , 2H)
Uma -solução de 1,62 mL <22,73 mmol) de dimetilsulfóxido em è© rnL de d ior 0- r|0- meti leno seco ê a rrefgr 7 fí ^ a —7ti° O •HC= ici onado qn TI 3. a go ta 1 5 4-4 fiiL (1 6,53 íTíiTiO 1 ) de c lore t «a _ U Ufef O «ai i lo u A mistu ra é agit b. ú a duran te 0,5 h a “ —η 0 e o ao i. c ionado UiU so 1 uç So de '13 0 g ds \ -_I» j ·_!* 1 sTuTiG 1 ) d !e 1- <3-p iridil } -4- h idroxi-- 3-<2' “t stra-hidr QO i rani10 v 2. í octs.no Γ — 5-hidroxi—8-(3-piridi1 )-!·-<2— fcetra-hidrapiraniloxi)-1-octana, ver Exemplo 373 em 15 mL de cloreto de metileno seco e em seguida a
A rascçso é extinta oela adirão do 6,'? mL de trietils~ à temperatura ambiente» A mistura de reacçso ê extractada com mL de s_loreLo de insti 1 SI irbonato de sódio» A *fss® !a e cromatografada . utili t eluente D-ara se d rodUEÍ iiraniloxi í—Dctanof RMN CCDCI-») 5 £' n L L* JL 3 3 s lavada com solução saturada de orgânica é seca, filtrada, concsn--?.ndo acetato de etilo / hexano í3s2) 1 — (3-nirid i 1) —4-oxo—8-í '2—tet ra—hi— A uma solução de O,/4 mL (93,33 mmol) de he κ ame tilai- -si lazan u Hg pat -áss io Θ,6 6 mL de osf ono '•SC ama ra la» A íTi X stu ra d: dur ante --5.T. mi n, é s .da ridil ) — 4-o xo— g—< ••n. soluçSo de 0,5 g i 1 ,66 mmol > de i —(3- -tetra-ihidropiraniloxi 5 ~oc tano em tolueno e a mistura é refluxada durante 13 h =
O as A mistura de rsacção é -arrefecida até à temperatura ambiente, extinta com 5 mL de s-olucSo aquosa saturada de cloreto de amónio e extractada duas vezes com acetato de etilo» A fase orgânica combinada é lavada com água e água salgada, e è seca, filtrada e concentrada para dar um óleo castanha que é purificado por cromatografia utilizando acetato de etilo / hexano í i s1> como eluente para se produzir 3-C3-(3-piridil)-propí1j-7~(2~tetra-hi~ dropiraniloxi)-hept-2-enoato de etilo na forma de uma mistura dos isómeros eis e trans, RMN (CDCl-r)a o 5,7 (d, 2H) % 4,2 (q, 2H) e 1,3 ít, 3H> »
L »+ν>·
Uma solução de 1 ,385 g de 3--1-3--(2—tetra—hidropirani1oxi;—hept—2—enoato df acetato de etilo é hidroqenada a 3 atmo* -piritíil)-propi 13 ítilo em 3© mL de .ui aparei no de Pari- e â temperatura 3.1 :ador de Pd a 5 % / C durante í-3 h ridil>—propi1 j ί 1 2—tetra—hidropir an X J;UKl t 3?Θ4 bar) de r-r wh fcí {(VA ρrw ssnça produzir -hep tanoato np f» f 1 ! η π RMN CCDC1,) 2,2 Cddd, 2H) 0 tratamento com Í2 mL ds ácido clorídrico ϊ N em tetra—hidrofursno à temperatura ambiente durante 3 h produz 7-hidrDMi-3-C3-í3-piridil)-propi13-heptanoato ds stilos (nítido;s 0 produto é purificado por croroatografia utilizando acetato de etilo como eluentSr. 0 7-hidroxi-3-C3-í3-piridil >-propil 3-heptanoato de etilo é convertido via azida utilizando processos análogos aos do Exemplo 22 Ca), para se produzir 7-amino~3—C3—í3—piridil>-pro-pil3-heptanoato de etiloj RMN (CDC 1_,) s 8 3,3 C q , 2H) .
J -1 i /'2b cm ϋΧΒΠΤΡίΟ f"i hidrólise do 7—Cp—clorofenilsulfonamidoi-S—t3-(3-pi— ridil >—propil3-heptanoato de etilo em 3 mL de metanol com 5,,2 mL (5,2 mmo1) de hidróxido de sódio aquoso i N de acordo com os processas descritos nas Exemplos anteriores oroduz o ácido ‘1 ifcfp UiSi íDiuli /-(ρ-c1orofeni1sulfonamido)-3-C3-(3-pirid11)-propi13- pulo ί 0 ν' ^
Exemplo
Uma mistura de 7-(p-clorofenilsulfonamido>-3-C.^-í3-pi-ridil>—prooil 1— octanonitrilo -a 1 ,Θ4 mL de azida de tributil—es- tanho em 5 ítiL de tetra-hidrofur •anu b aquec ida a 120durante £>4 h 9 0 solven te é evaporado e sujeito a cromataqrafia f1ash sobre gel de s ílica utilizando cloreto de metileno / hexano / metano! / ácido acética (45s25;5sΘP85 como eluente para dar um óleo que é de· novo purificado per cromatografia de camada fina preparativa utilizando cloreto de metileno / hexana / metanol / ácido acético í45s25s5n0,8) como eluente para ss produzir um óleo que é triturado com éter e hexano para dar o hemi-hidrato da S-C7- (p-cloroí eni Isul fon amido) -3-C3- C3-piridi 1) -propi 13-hepti 1 .>— 1H-tetrazo1e, p„f, 56—81° = 0 material de partida é preparado como se segues
Uma mistura de 1,44 g de 8-Cρ-clorofenilsulfonamido)-4~ -C3~(3-piridil >—propi 13-octanamida (Exempla 24) s Φ„52 m-L de piridina em 5,8 q de dioxano ê arrefecida a Θ° e é adicionado durante um período de 1 h 0,51 ÍTlL· dS anid: mistura é em seguida agitada a temper atur Η Γ sei S 0 Ç í5.0 é extinta pela. adição de 50 : 1 uç ai to de sódio e extractada com cloreto de metileno (2 >5 2€> tuL), Os sxtractos orgânicos combinados são secos, filtrados e evaporados para dar 8-(p—clorofenilsulfonamido)—4-C3-(3-piridil>—propi13— ~oc tanoni t ri1o „
Exemplo 45 (a) A uma solução de Θ,144 g (0,44 mmcl> de 8—amxno—4— -Cm-Í3~piridil5-fenil3-octanoato de meti lo em 2 mL de cloreto de adicionada meti1eno é \ ' . 5*0 :atal itica quantidade a por &9@ί tilamina e Θ?098 q Cθ35 mmol) de cloreto de p-íluorofenilsulfo- uma i v? , η/ n ) 4-dimetilaminopiridina seguida por &9ΘΒ mL (Φ5ό/ mmol) de tris diluída, com cloreto de meti leno, lavada com solução saturada, de bicarb ona to de Sod. ©VSDCíf" ada para da.! crom-atogr afia sobri hexano \ o s2) c QíttO ϊ do)--4- LiTí~ (3-pi ridi ó I eo ? RMN i L-i;tJ 1H) e 8 ? 67 C UU : 0 ma. terii bima sol uí tato d e e tilo em 3- e é ad ici ona do cr sulfon •SÍTíX da > { = N- de tri s* ti. lamina = A ambien ts? duran te 1- com hi dró K-idO d 0 S- d© CB.r bon ato d © po to de po ; ! m-<tri f lu crome tilsi um óle 05 IV < CH^CI A 3- C tri modo s ©ίίίθ 1 han t O B. IV < CH„CI a yt=f.i oe íâiqaoa, e seca, turrada :a utilizando acetato de etilo / ? obter 8-(p~f1uorofeniIsu1fonami-loato de meti lo na forma de um (3, 3H > ?. i q,, z:ní (ri :ama se segues <14 mmol) de m—hid drDKlTBniiSt de cloreto de meti leno é arrefecida, até? θ> ° solução e deixada em agitaçao â tempera-rura h? diluída com cloreto de meti leno e lavada dio aquoso 1 N e solução aquosa semi—saturada ada para se pn de etilo. na for; 1220 e 1141 cm * \ mL i 6 ,-i o íTíhiuI ) de heme t x1-dies tan ho r-syu ιϋo por
A ama solução de 25Θ4 g (è5d mmol) de m-<trifluorame-tiIsulfoni 1 oiíi)—fenilacetato de etilo em 33 mL de dioke.no e adicionada L 1,49 g (ó,6 mstol > de 3— í trif luorometiIsul f οηϊϊοκΐ )~piridina, a 90° durante 62 h, diluída com éter e lavada com amónia 1Θ % seguida por âqua e -aqua sa Iqada* A camada orqânica iltrada e evapor ada e 0 é puri por cromatografia 1 içando éter / hexano f i s i ) como ©Ιυ.θΠΙ,θ d-5-Γ ®582/ q (19,5 ιΤϋΤιοΙ) de clareia de lítio e 45r. 15 g Cy,13· mmal) de tetraquis— <trifenilfosfina)-pa1ádiο (Θ), A mistura é em seguida aquecida aquosa a ÍS>€C Ci e 1 m~í3—piridil >-feniIacetato de etila? IV CCH^CH.) ?. 17"31 cm 4 » BS\ t9 é agitada .____2- . uUr aí 1.1 <4 ? 7 mmol) de '1 —bromo A uma. solução de ©?363 g (1,5 mmol ) ds m—(3-piridil)-—fenilacetato de etilo em 5,4 mL de dimetiIformamida seca a 5o ê adicionado 1 ,56 mL de u.ma solução 1 M de hexametil-dissililazida de sódio em tetra-hidrofurano» A camada orgânica é evaporada até à secura e a solução de cor laranja resi -4-clorobutano= A mistura de reacção è agitada a 5° durante 2 h e em sequida é vertida em âqua e extractada tr'§s vezes coffl éter* até a secur s. s d 0Ieo f lash uti 1 i.ca.i π d q ét q r / A camada orgânica resultante é purificado por hsxano (121} como eluente para se obter 6~cloro-2~Em-C3--piri-di1)-feni13—hexanoato de etiI05
\ κ 1 u .:-: -2- m , \& 6~c1oro—2-L m— mL de cloreto ,4 mmol> de Π xo em hexano» min £? £? -3.Q ÍC1ΟΠ H IV ÍCH^CH^Js 1728s 1278, 1184, 1165 e 1ΘΞ3 A uma solução de © 3 54 g (1,6 mmol) de è-cloro— -piridil)-fenil3—hsxanoato de etilo em 1® mL de cloreto de meti leno a -/o- -e i. encarnem:© aoicionaao ,í - i rnu mmoi í as uma ufc; η λ o solução mistura de reacção é aqitada a -78° durante 5 min e é V até íu x :ionado I, 6 mL de água „ ·; ·; ' A mistur a é Θ. C| U. ts.* ΰ. Í. (d -rí e X *i 11 D de .«*· t t 1 4· 4 4· í"r 1 ϊ íà LlJ agi X Ή \Ú a. s etn seguida □ fi 1 ω :i!tradso 0 boio do filtro é lavado com cloreto de me xifeuQ tf ct camada orgânica combinada é -evaporada para dar 6-c1oro~2-Cffl-< 3 -piridi1>-feni13 -nexanal na forma de um óleo? IV <CH JlHn5 : 1724 i· s 1682 cm”1 . A uma solução [j5'o g í 1, 9 rompi) de 6-cioro- "•piridí 1}—fenil 3—hexanal em i€> mL de cloreto ds meti leno é adicionado 0,66 g í 159 mmol) de trif sni 1 fosf orani 1 ideno-acetato de meti lo e a mistura á agitada â tsmpe rstura durante 16 h. 0 solvente é evaporado- ε o resíduo ê puri ficado por croma- tografia flash utilizando éter / hexano f E 7 *) como elusn te para s(5 obter tí-cloro-4-Em~í6-piridil )-fenil3-oct~^-enDato de meti lo s IV (CH.-.L-LL.) s 1718, ISSfci e QV6 cm , A uma mistura ds 0,422 g <1,2 mmol) ds S-cloro-4-Em— -í3-piridil)-fenil3-act-2-enoato de roetilo? @í097 g <0?41 mmol) ds cloreto de cobalto (II) e 8 mL ds metanol a 0o é Isntsmsnte adicionado Θ3ίβ5 g (2,8 mmol) de boro-hitíreto de sódio, A suspensão negra resultante è agitada durante 3Θ min s em seguida é filtrada, através de silicato de magnésio activado (Fio ri si 15 e o bolo do filtro é lavado várias vezes com metanol, 0 solvente é evaporado para se obter 8-cloro-“4-Em-í3--piridil )-fenil 3-octanoata S_ii! 1732 0 tratamento dt -cloro—4—Em-<i-piridil)—fsni13 —oc tano ato de meti lo com azida de sódio e iodeto ds sódio de acordo com os Exemplos anteriores Ce, g, Exemplo í) produz 8-azido-4-Ein-(3-—piridil)—fenil3—octanoato de meti1o na forma ds um ólsop IV <CH„CH_); -V, -V, A redu^áo da a^ida ! com trx i ei i x 1 i us fina em tetra-hidra- acordo com os Exemp 1 os anteriores produ2 8—siTíi no—4— l m- , 1)—fen i13-oc tanoato de íTiS t X 10 s IV íCH.-CH,-.)s 1732 cm u / 8-C d-c1orofeni1su1fonami d d)-4-E m-í 3-di ridi1) · •fenil 3—octanoato de metilo s preparado de modo semelhante:
Cc> 0 S-íp-clorofenilsulfonamido)—4—Ep-(3-piridil >· -fenil3-octanoato de metilo é preparado de modo semelhante» (d) 0 8—(p-fluorofenil5ulfonamidQ>-4—Cp—<3—piridil)· -fenil 3—octanoata de meti lo é preparado de modo semelhante»
Exemplo 46 (a) ue modo semelhante orocesBo asseriro nos
Exemplos anteriores o S-<p-fluorofe dil)-feni!3 ~octanoa to de met i1o é 8~(p-fluorofeniIsu1fonamido>-4-Cm—<3 iIsu1fonamido)—4—Cm—C 3—pi ri— hidrolisatío para o ácido pirxd i i)—fenx13~octanóxco, 6i -7.3 (h) É preparado de· modo semelhante o ácido 8-íp—eloro- fenilsulfonamido)—4—Cm—\3—piridx1)—fenil3 —octanóico, p„f, -158°» 157- (c) é preparado de modo semelhante o ácido 8~íp—cloro fen i1su1fonamido)-4-Cp-(3-piridiI)-fen i11-oc tanóico s RMN (CDCl-τ) s δ 7,7-6 Cd, 2H) 5 7,2 (d, 2H) 5 2,2 (t, 2H) e 2*6 Cm, 1H1 (d) έ preparado de modo semelhante d ácido ro fenil su 1 f an ara 1 d o) — 4— f. p- í 3—p i r i d i1)-fen i13 -oc t an 6 ico, 8— (p—f iucj— c. xefflpio 4/ % uma solução ae 220® q de 8-aiTtino-4-L3“{3“piridiI)-L de d ic1drometano é atiicio-nado 1377 g ds trietilamina.» A solução é arrefecida até 0° é adicionado uma solução de 1435 g de cloreto ds p~clorofenilsul— fonilo em 14,3 L de diclorometano durante um período de 45 min9 mantendo a temperatura abaixo dos 5*= ft misturai de reacção é dei x adi noite» aquecer lentamente até á temperatura ambiente durante a :ura de reacção lavada Lr & 5 ν^·- es com 1 s | j. -_J u dS e bi .car bonato de sódio e em seguida com a qua ? :to M.I ... Uíí IZfOU 1 O e e vaporad B. JZt té k •-.ΡΓ Π r S para se [—c 1 orof ©ni lsu.l f an amidoΙ 4 -C3 — <3—pi rid.il )- •propi I J — .1 lo C compusto do Ε κ em pl O 4 C b) ) na form a de um produzir 8 -octanoato de óleo» preparado como se segues u ma ι„κΓisi ub par É arrefec ido c1oreto de tioni lo <1,125 L s •i rn-rcr f..— * j· q Q w ϋ ?'·. 4 15 J. \J ?! 42 mo 1) té 0® e é~l he adicion ciOLí go t s gota dim E t’2 1formamida í i ? 199 L P 1 s 132 kg s 15 ? 50 mol) du ;ran ts? um período de h, manten- do a tem pe Γ Ή tura ab ai xo dos 10®. A pó S B. a di çãi_í estar CD mpletas a mis iura ds Γ ea.cç 3o é d eixada su tbir st é k temperai ura ambiente dur ante 2 ϊ" ϊ 8 έ em s sgui da adicion rada SiTí id a do ÃCldo 5— Hl1» I.U jv XCImí bon X 1 —QC t- “_ enóico í ver Exemplo •tl. .íL ( c } 23671 kg y 13,42 mol) dur sn *he um P SΓiodo de 3 H t. A mistura de reaccSo é dei xad a em agitação a. tempera tu~ ra ambie 1 ΐ *c Q durante 18 h κ é combina da r r\ <n o matéria 1 ρ r o v en i en te de uma se qu sncia s eme 1 hante e em sea ui H ^5 c. é dilui dO com éter dietílico (35 L>« A solução é arrefecida até ©® s é misturada com 8 kg de gelo e com 12 L de água» A mistura é agitada durante
3Ô πίin e em seguida é ba.sifica.da com amónia, aquosa Í12 L? 2,5 M) . As camadas são separadas e a fase orgânica é lavada com -água (12 L5 e água salgada (12 U, s é seca sobre sulfato de sódio anidro (7,5 kq). ida e evaporada para se produzi r U.us i em éter dietilico (24 L) s esta g de qel de silica. durante v árias ξ em ssquiqs tííi óleo cru que é redissolvido em solução è a.qi.f.ade. sobre " horas» Após filtração e evaporação obtém-se um material mente purificado que é em sequida destilado para. se obter 5—<ne-toxicarbonil—oct-7—enonitrilo, p»f. 118-120° / ®,15 mmHg í= 0,20 mbar)» a auta duí an lk £ adicionado metanol C4i3ó mL) gc cerca de três horas a. uma mistura, de 2004 q de 5—metoxicarboni 1- ?nonitrilo, 1286 q de boro-hidreto de sódio -oct 1,2-di mstoíie tâf IO aq uec ;Ld- até 95 ° durars te 3 ,5 h5 aq noite e arref ecid a 3 té 8 '·' mente água (2 1,0 L), & m arobien te du.ra n te 1,5 h ·-? etila (2 κ 2Θ L). 0 e ΚΪ.Γ3. c to CC3 ®b sobre sul fato de SÓd io ev- í= 4,0 0 mbar > . 0 rss idu ΪΟ à temperatura ambiente durants tem pera cura C Dtft -5-(2-propenil)-hexanonitriIo, p» f 1,07 mbar)= água sa1qada, seco * a é5~70° / 3 mmHg j r od u z i r 6— h i d r o ;< i— Θ,8 mmHq < = •hexanon 11ri 1 α em de 2679 g de 6-hidroxi- 5™ í 2— propeni l} - de cloreto de metileno é adicionado n mistura de reacção â arref ec ida até lo e uma solução de 2103 g de cloreto de metanossu1fon i1α em 2 a gota durante 3 h m
ba nho d ro cr. al . É lavada l. OS! , e em s •SCI ui da .po rada 5. λ.. e produz ir estar completa, a mistura ê agitada durante -3 h nuns e gelo e em seguida durante a noite a 1Θ°* A mistur água? solução saturada de bicarbonato de sódio, é.gu égua salgada, s é seca sobre sulfato de sódio, ev secura e seca a 45° / 3 mmHg ( = 4 , ΘΘ nsbar) para 6--metiIsulfoniIokí-5-< 2-propeni1>-hexanonitrilo =
Uma solução de 5410 g de malonato de dietilo em 2&ΘΘ mL de tetra—hidrofurano é- adicionada a uma mistura de 1351 g de hidreto de sódio a 6Θ° em óleo mineral em 36 mL de tetra-hidra— furano durante um período de 4 h, mantendo a temperatura abaixo de 26°, e a mistura é agitada durante Θ,5 h„ Uma solução de 37©5 g de 6—metilsulfoniloxi—5—(2-propeniI>-hexanonitrilo em 20© mL de tetra-hidrofurano é rapidamente adicionada e a mistura de reacção é aquecida sob refluxo durante 24 h e deixada a arrefecer durante a noite» CDui écicio aci ra. Uma soluçã' ft mistura á neutralizada, pH-~7, glacial (cerca de 1 L) e evaporada até à secura» Uma solução do resíduo em 30 L de éter é lavada consecutivamente com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, água e em seguida água salgada, e é evaporada até à secura» 0 óleo mineral é separado 0 éster de malonato anterior (2169 q-5 uma solução de 622,9 o de cloreto de lítio numa è adicionado iiiXstui· -ri de um funil separatório e o produto rsnian esc en te é lavado tr'ês ezes com heptano, concsn trado a 8Θ ° / 0,01 mmHg (= 0,013 mbar) e ;esti lado a 150’-' para se remover o i malonato de dieti la e obter-se r5—cíano-2~(2-propeni1;-pentiI3—malonato de dietilo cru» i€i 84o mL de dimetilformamida e 1085 mL de água» A mistura é aquecida em refluxo durante rsTêcsr ate w. v>; V r\ . _ X ‘ ,3 V·- ,£ = A solt é v sr tida O·"? ? trjfl jLjí. L. 5 e O O; : I1" Λ Γ* to è SSfft 5£í seQuida Ίά rbonato de A »uU lo i — . 5 «ty ua. e orn temperatura ambiente durante a noite. A de gelo/égua5 extractada com έ·ι seguida aqua salgad a. 5 seca sobre s-u.l fato de sódio s evaporada à secura. 0 r esíduo é destilado para s.e produzir 4-~{3~ciano pil)—heptanoa to de ©ti lo, p.f. 11 56-138° / © 5 2 míTiHg <= ©. 27 íTíb
Uma mistura de 13β© ? acetonitri1o, 319© mL de trietilamina e 'idina e dssgaseada e em sso u. x d a e aq use i Q a até refluxar. é adicionado catalisador de acetato de paládio tII) <13 g) e 36.42 g de tri—o-tolilfosfina e a mistura de reacçao á aquecida sob refluxo durante a noite, é adicionado mais catalisador <13 g) s a mistura de ra-acçlo é aquecida de novo sob refluxo durante 7 h. é novamente adicior mistura de reacçao é aquecida noite * de etilo. 6397 mL QÇ-íX O « ript 3—bromo .do mais cata1izador < 6,5 g) e a Hg novo sob re f 1 u x o d u r an te a H iTíxSwUra e af f e ϊ ^ dXJ,Uxd-S COm 6 L. de CiOrBui* de meti leno e evaporada até à. secura. O resíduo é repartido entre éter s água. A camada de éter é separada e a camada, aquosa é extraciada mais duas vezes com éter. Os extractos de éter combinados são extractados com 2 x 8 L de ácido clorídrico i N« 0
ada até pH 10 « a & extracto de ét P>f~ é 1 ci s©cu.r*a para sa P COiTi 120© mL de »_l _ x U«t fe? sxtrac taoa obra sulfato de \ o Cj X icíFtLi f Li pi 1 )**·/ — <3—piridil)—6—hepianoatD de etilo.
Uma solução de 125 g de 4—(3-cianopropil)-7-<3—piridil >-6~heptanoa to de etilo em 825 mL de -amónia etanélica a 9?53 % é adicionada a uma lama de rédio a 5 % áqua a 5© %) em 306? mL de amónia etanélica a 9,
ds
CSTCS h i d roqsnada pi'_fc.'S'—··*!O SílS 58 ODter U.iTi-5. para a saturação do nitrilo e da dupla ligação \cerca de 12 h)= 0 —»hr·.s·- 4 em seguida separado por filtração. lavado cosi
cio reto de ÍH0tÍ len io s etanoi, e c ? f í 1 trado ê ev .¾ ΠΓ1 irado a Ué sec L.I Γ -Ξι pctr* a se produzir um resíduo qus? é redis .50 Ivi do em tol ueno A e vaoo r**3.C ão a té a secura produz 8-am ino-4- Ϊ3 —- f 7¾ ~q X ridil) -nrn pi 1 mt WU. tan oato d0 etilo» Io /!Q *rO
Uma solução de 13©,15 g de mstéxido ds sódio em 2.4 L de metanol é adicionada à temperatura ambiente a uma solução de 54ó9 g de B-· í p-clorofeni1 sulfonamido) -4~l3- (3-piridil )-propiIJ~ —octanoato de etilo em 52,3 1 de metanol, A mistura de reacção é nLe 4© h sob az :oto« é at jic ionado ácido acético ! _ 5 q) e a í Ristura de reaccão é evapor •ada até â. secura iHq (= 4 „ 00 fitbar >, 0 resíduo Cf Cl X 5SO X vido em 4© L de acetato de etilo, a solução é lavada com solução diluída de bicarbonato de sódio s em seguida com bissulfito de sódio a 5 %, seco sobre sulfato de sódio, tratado com carvão vegetal e evaporado até à secura para se produzir o 8-(ρ-clorofeniIsulfonamido)-—;4—í3-<3~piridil)—propil3—octanoato tis metilo cru (composto do Exemplo 4(a))» fc.xeui.Dla 49
-4-[3~íõ-p i rid i1)-prop trilo e 67Θ1 mL de hid ambiente durante a noi
Uma mistura de 5ã4ó o de 8- rofeniIsulfonamido)
.11 J-octanoato da meti lo ? lã L ds róKido de lítio 2 M é aqitada á tsi te e em seguida é diluída com 2Θ L acetoni-Γ0D0 ra, tu râ cj0 água &
'U
• Λ UM·" e adicxanaao acido acético cl adicionada mais água (12 L) « D produto precipitado ê recolhido e ressuspenso em 5Θ L da água, fi suspensão é agitada e o precipita-dó è recolhido·! lavado com a que. s seco a 6® ° / 3 itsíbHq (— 4,, í)Çi o bar) durante 48 h» 0 produto é recristalizado duas vezes a partir de acetato de etilo e uma vez a partir de acetonitrilo para se produzir o ácido 8~<p-clorofeniIsuIfonaffiido)-4-C3--<3“piridiI)---propi 1 ]—oc tanóico? p.f „ í 16,,5- i 18o» cr v semplo 5® -Q-/V-
de s p-clorofenils uifunilo ue «iCur Q, 0 scrita para se produzir is— í * o*“*c 1 οx i)—octanoato de etilo que CS
Amino-4-t3-(3-piridil>-propiI3-octanoatc O Uiii etilo é condensado rof tjH X Isu 1 tus 1-3 mi d o) —5— ( 3—j j i Γ i i purificado por cromatoqrafia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo / he xano ( f a CGfóO ©li RMN-1H í CDU 1 ; 8 a ' Ό « 6 (br9 li (t, 1H) p 4?28 (m s í H ) s íl í?70 (q? 2H) 0 ma ter ial de par 'tida ê prspa A uma sol ução de ΠΘ X 8.iTiS X. X (66 ÍTlL 5 6€> mmolí em tetra- •hidr ofurano ·! μ \ » O 70 t hl·- AU Â Π / η Os ,ώ,ν \ kft S *1*í * / li W K ·„ ?co (140 íiíL) a ~7Θ° é 1 entamsnte adicionado ácido 5—dko—hsxsnóicQ (36 irLj 3® mmol > « A suspensão resultante ê apitada a —70° durante 1 h e ê lentamente adicionado bromoacetonitrilo C 2 ? 2 mL? 32 mmol>„ A mistura de reacção é apitada a -70* durante 1 h a em sepuida ã. temperatura ambiente durante* ®,,5 h« A reacção é extinta pela adição de ácido clorídrico aquoso 1 N <100 mL). A camada aquosa é extractada duas vezes com éter - A camada orgânica combinada é seca, filtrada e evaporada -V -"Ν até se obter um óleo escuro que é purificado par cromatogrsfia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo / hexano (9si) com ácido acético a i % como eluante para dar α ácido 7~ciano-5--oxo-heptanóicp na forma de um óleo» 0 ácido anterior é dissolvido em 2© ®L de cloreto de metileno a ©°, é adicionado um excesso de uma solução de diacome tano em éter e a mistura de reacção é aq i tad a d urante ©,25 h, 0 excesso de diazometano é destruído pela adzçSo de umas got as de ácido a cético e a camada orgânica é lavada com solução aquosa. saturad a de Bicarbonato de sódio» A camada orgânica é *=»* V*»» S? ti. 1trada e sujeita a evaporação para se produzir o /—ciano—O—oxo- heptanoato de metilo na f DO na de Uffí ό I tc‘Ui Rr- ΙΝ-Λ-ί (CDCl^): 3»63 Çs« 3H) 2H > 2H> 2H> η (m» 4H)% fi uma solução de /—ciano-b—οκο—heptanoato de metiIo y ? “7 -~s _ 1 ·-- i , ,i HiiTíiJ í } em 3© mL de etanol a © ° ê adiei Ui í c( ϋ O LriJ Γ U de sódio (© ? 28 g$ 7, 3 ama1) em pequenas porções» A deixada aquecer ate a. tempera tura ambiente e é agitada (1 r 32 loenti— durante í h» A reacção é extinta utilizando cloreto de amónio aquoso saturado e é extractada com acetato de etilo» 0 sxtracto orgânico combinado é lavado com âqua salgada5 seco» filtrado e sujeito a evaporação rotativa até se obter um óleo que é ficado como sendo 7~ciano~5~hidroxi“heptanoata de etilog ÍH) s RMW- *H íCDC1 ) s -S 4 , 1 í π , 2H) -j 3,67 {m, 1H) :=,33 <t, 2H)s 1,4-1=,9 im, 6H) e 1,22 ít, 3H>. o - h .1 d r o x ΐ o i r i d i n mistura de tf a <©,7 gs f ionado α -c: mistura de J* 0{ e Δ orno!) em cloreto de metileno tato de etilo ste 5 min e e® seguida é adicionado gota a gota azodiearboxilato de dietilo
(13 0 fiiL 5 ώ η 3 mffiu i ) = A mx = Lu.ra noite e o solvente é evaporado» 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica utilizando éter coroo elusnte para se obter um óleo âmbar o 0 óleo é dissolvido s m 1Θ mL de éter , arrefecido até θ° e o precipitado de óxido de trifsnilfosfina é separado por filtração» 0 filtrado é evaporado para dar o 7—ciano~5—(3—piridiloxi)— —heptanoato de etilo§ IV CCH„CH„>i 223Í
Uma soluçSo do 7-~cia?iD~5-í3-piridilQKÍ>-heptanoato de etilo cru (1,74 g) ero 5Θ mL de metanol saturado com amónia â suj eito a h i d- r og en aç So hid roqénio uti1i zando 1 com 0 catai i 7: a dor0 cai.· coro metano 1» 0 filtn atr avíÉs* ds? uma almofad. tri fenil fosf ina. reroane: 5.Í 1 xca u.t."i lizando me t evaporado para se prod; eti los RI1N-*H (CDC1 (ÍT5,, 1H) e 43Θ8 <q5 2i (b > 0 8- —oc tanoato de etilo é 1 M e dioK ano e 0 pro* de camada fina prepara de etilo / hexano <4si rrante 5 h a 3 atmosferas de oressSo de qe ê Separado μυΓ f i1traç Sd e 1 cd.' vado aporado e 0 r esiduo ê filt rado de sílica para remover Ο ó K X d D rfe 0 composto é eluítío do gel de u só *vente ò' 8,28 (br, 1H)“ 8,1 '-í (b;-% IHls :offl ácido acético a 1 % como eluente para dar α ácido 8-< ρ-c 1 orofsni 1 sul fonamido) -5-í 3—piridi lo;··:i) -octanó- XCQ % íCDC1 ) s § 8,16 (brs, 1H) 5 8,08 (d, IH) § 4,39 (m, 1H) e 2,86 (t, 2H), Λ. , (u'
Ε Κβ'ΠϊΡ IG
Uma solução de 2 - E N—C p-cIorofen11 · sul f onil) -N—(t-butoxicarboní 1} -a m 1 ri o J ~ 4 ~ L 2 -· (3 - p i r i d i 1 o >; í )eti13--octanoato de e-tilo em 3Θ ml_ de ácido trifluoroacètico é agitada à temperatura ambiente» Após 18 h, a mistura da reacção é evaporada até á secura» 0 resíduo è dissolvido eu, clorato de metileno e a solução é lavada com solução saturada, de MaHCO_? seca e evaporada» 0 resíduo 9 cromstoprafado sobre gel de sílica utilizando acetato de atilo / cloreto de metileno C1 s í > como eluente para. se obter 8— Cp—cl-orofenilsulfonamido)—4—C2— ( 3—piridiloxi > — atilj-octanoato· da e-tilo» 0 material de partida, é prepa.ra.do como se segues A 4-(4-hidroxihuti1>-€-caprolactona (ver Exemplo 28) é» de acordo com a metodologia previ emente descri ta ;1 convertida em primeiro lugar para 4-C4—azidobutil>-£—caprolactona que em seguida ê hidrogenada em acetato de etilo utilizando catalisador de paládio a 5 % sobre carbono para a amina? que por sua vez 9 convertida para 4—C4— íp~clorofeniIsulfonamido)buti1J—€~caprolac— A uma solução de 3?όΘ o (lu stoiol) da lactona em 3ô»€? mL de cloreto de metileno a @° sob uma atmosfera inerte é adicionado gota a gota 4 =,46 g (22 mmol) de iodotrimetilsilano* Após 2Θ h à temperatura ambiente a mistura de reacçao é rsarrefecida até Θ° e é adicionado gota a gota3 durante 15 min» 2,52 g (55 mmol) de stanol (anidro)» Após 24 h à temperatura ambiente a mistura de <r reacção é lavada com solução fria aquosa a 1Θ 7, de Na~SO-, seca e evaporada para se produzir 8—(p—clorofenilsulfonamido)—4—(2—io— doetilJ-octanoato de etilo»
-X -X V y . X V A uma so lu.ç ão de .-j 3ó g í 5 mmol} do 8- (p-c 1 orofen il sul fonamido)- •4 —(2—iodoet il ) “OC t a noa to de etilo Sf fk 3 0 mL de tet r a -hi dr o fura.no é ad ic ion ad D í ft 63 g í /jS mmox) de dic arbona to d di -t-hutil o o.*na qaa .n t idad e cat al í tica tie 4" -di meti 1 aminop ir idi- e3 o sol ven te evaj-íuir'ado« u 'tilo solu. j“ do 0 10 vad a. com sódio e água -= a. 1 g a d a f: e em solução saturada ds bicarbonato de seguida é seca. e evaporada» 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica, utilizando éter clorota da metileno <ls4®) como eluente para se produzir 8-CN-(p-clorofenilsulfonílt-buto-xicarbonil)-amino3—4“(2—<iodoetil)—octanoato ds atilo» i p—c ioroTsm i* de 3-hidroKipiridina e ®/3 g de t-hutóxido de potássio em 2® mL de d imeti1formamida» A de rsscçSD ê evaporada até secura
O resíduo é dissolvido em A uma solucSo oe ·.; 51 q (o ornoi ) αο Θ- sulfanil )-N-< t-butoxicarbdnil )~amino3-4~(2~( iodoetil)-octanoato de etilo 10 mL de dimeti 1 formamida a Φ° sob uma a t mi os f e r a inerte é ad ic xonaaa gota a gota uma solução de 0,62 g (hπ 5 mmo1) acetato de etilo s a solução é lavada com solução aquosa a 5 % de Na..?CO? e água. salgada* seca e evaporada para se produzir B-EN-Cp— —clorofenilsulfonil)-M-(t-hutoxicarhonil)-amino3-4-C2-(3—piridi-loxi)eti13-octanoato de etilo»
Exemplo num A uma solução de 1»3 g (2.,7 mmol) do S-Cp-clorofenil-sulfonamido)—4-C2—(3—piridiloxi>etil1—octanoato de etilo em 8í mL de acetonitrilo é adicionado 2 P 7 mL (5»4 mmol) d-s solução 2 íi de LiOH em água» Após 18 h à temperatura ambiente» a mistura da reacçao ê diluída com 9„5 mL de água e é filtrada para remover uma pequena quantidade de sólido insolúvel» 0 filtrado É acidificado com ®.i3ò q í'5594 mmol) de ácido acético e é agitado fcf 58CUq to de Exemplo L-!e pu 1.=- uí
o s ÓI XdO f i1trad 5J s la V H Q com água ã pe "Γ ir acetona w i ilo dá O w o mpos- adamen te O c*. eido 8 - \ p—c loro f eni 1 su 1 — ) et i 1 J “OC ti?.n ÓiCOj. j-f S { Π 86~ PR O a W*—S n uma um p = f = 88 -91°. 0 c omp D S'C O •for* ma o um nidrato tcontendo mo X es d e sal de potássio na forma de ãqua)
Ejíhbu .1 o_33
Preparação de i0©& inqrediente actiναs :ontendo cada uma 5Φ mq do Fôrmula i
Ac id o S— (p—c 1 o r o f en i 1 su 1 f on asi i d o) - “4— i 3 >“(3“piridil)propx 13—octanóico b® « 0 g l_at_ l_CJ:r-e 1 A*7 g Amido modi ficado dJís _ ^ n Estearato de magnésio 3 - C~3 g p roces* t ode i» pOB pÃ'~ tsS.lU tó L·Γ<5.Vfc:·=> ά t r.»νέε. ri w 11m \ psusxí u (-Dm aberturas de θ3ό mm = fcm seguida a substância da droqa é colocada num mistura- dor ads quado e é m isturada em primeiro lugar com o estearato ds magnésio e em seguida com a lactose e o amido até ficar ho/noqé— nea « báo SU? ΞΗ- eguida cheias cáps ula: cad a UiTíB. CDííl 30® mg da refs ?rida mi: de en chimento as L·. ώ hj 'Cr U. 1 çiw* Ti
Is qslatína ds dureza NS 2 ira3 utilizando uma máquina
Analogamenteϊ as cápsulas podem ser preparadas contendo outros compostos aqui revelados e exemplífi( S-(p~c1orofeni1su1fonamido >-4-C 2-·C 3-pi rid í1o adDSr. e„g i)et i13~oc D áCXdO ;nóico = ; -iv x, .
Exempla ; -iv x, . Preparação de Lima formulação injectáví 1Θ mg do ingrediente activo por 5 mL de solução? qui C Os i uChí formulai; 8—(p—C1orofeni1su1fonamido)~ ~^-E3~(3-piridilIpropll3- —octanoato de sódio 10.,Θ 9 Propi1parsbeno 0 = 5 g Água para injecção q=s,p. 5&ΘΘη & ml. 0 ingrediente activo e o conservante são dissolvidos em 356Θ mL de é.gua para injecçlo e a solução é diluída até 5666 mL, A solução á filtrada através de um filtro estéril e introduzida em frascos de injecção sob condições de esterilidade, contenda cada frasco 5 mL da solução.·.
Analogamen te5 podem ser preparada uma f ormu1acã injec táve1 c on tendo outros compostos aqui revel ados e exesnplifi· ca. d os,, e.g. o ácido 8-<p-clorofenxIsulfonamido) -4-C2-< :3~piridilo xxletxi3-octanõico. y

Claims (5)

  1. A rSO^NH - A—C—M—COQH I B rtSX. em que A representa alquileno inferior? B representa oxigénio, enxofre, alquileno inferior, alquile— no inferior interrompida por oxigénio, enxofre, sulfiniio au sulfonilo, (oxi—3 sulfinil—3 sulfonil— ou tio—}—alquileno inferior, alcenileno inferior, fenileno ou uma liqaçSo directa? M representa alquileno inferior, alquileno inferior interrompido por oxigénio, enxofre, sulfiniio ou. sulfonilo, (oxi-, sulfinil — , sulfonil— ou. tio—)—alquileno inferior, alcenileno inferior ou uma ligação directa? sj ou um de entre A, Be ri representa alquilidenileno inferior e os outros inferior2 ais representam, independemtemente, alquileno R representa hidrogénio, a menos que A, B ou M represente alquilidenileno inferior, caso em que R representa a sequnda ligação ao átomo d-e carbono insaturado do alquilidenileno adja-rgn ‘C0 S ou
    Ar representa ariio carboxilico ou hete -1 UU 55 SSLIB rferi vados ésteres i dos N—é j Idos dOS composto: pi 'f idilo f acu ltati" vameure si atidas farmaceu referidos em tituidoj dos s derivados tetrszole de fórmu rocie 1ico § ticamente -lei ?iA5 Stó X: cextávsis,, reprssen ta dos seus de estrutura Ib ArS02NH
    (Ib) Het que Ar ií ft g R p. B 3 íi e Het fém D s í g n i f i c ad o d ef i n i d o ¥·*, **r W* pa< a a. •mula I ΒΛΊ tor ior ξ dos N-ÓXidos dos c ompostos rsferidos em ' que . repre· senta piridilo f acul ta. ti vante nte BUDStituioD <- e po s seus aracterizado por compreender £ ía) a condensação de um ácido sulfónico ds fórmula de estrutura XI > {λ r ”** t Q [~'í em que Ar derivado tem o signifi uneianal reactxvo^ cont uma antxiie us .do anteriormente de X Í d O s» ou, um órmula ds est ra XII
    u— a condensação de um comoosto de fórmula d / tura X ΣIΪ uiii ; ft rSO-MH-A-è-CHO 1 Hat em que Af n Het tf‘m o significado anteriormente defini do5 com um reagente de Wittig para um composto correspondente de fórmula I em que M ? d r senta alcenileno inferior íc) para compostos de fórmula i em que r! representa uma. ligação tíi rec ta s Fl boKx1aç ao de um dié' XIV UB LUlí L.Di?í fJiiS 1.0 j? a hidrólise e descar-de fórmula de estrutura CO-R.-J 1
    i í i > íQ^NH—A—C—CO—R· B Het -X - 4 ' - ;· ·;> ν > em que Ar, A, Be Het t'§m o significado anteriormente definido,., e COR.-., representa, carboxilo esterificado? du Cd) para compostos de fórmula I em que B representa, alquileno inferior e em que Het representa i-lmidazolilo faculta-tivamente substituído por alquilo inferior, a condensação de um composto de fórmula de estrutura XV R 4 (XV) ArS0oNH-A -M-COOHl—z em que Ar, A, R e M têm o significado anteriormente definido, B representa alquileno interior, o grupo carboxilo está em forma livre ou protegida, AcSO._,NH está em forma livre ou protegida e Z representa h.idroxilo esterifiçado reactivo, com imidazole ou imidazole substituído por alquilo inferior? ou Ce) para compostos de fórmula I em que Het representa 3-piridilo facultativamente substituído por alquilo inferior e 8 representa 0, S, oxi-alquileno inferior ou tio—alquileno inferior., a condensação de um composto de fórmula XV em Z representa hidroxilo ou bidroxilo esterificado reactivo, o qrupo carboxilo está em forma livre ou protegida e ArSQ^NK está em forma livre ou protegida., quer com 3-hidroxipiridina quer com 3-mercaptopiridina facultativamente substituída por alquilo inferior? ou Cf) para. compostos de fórmula I em que Het representa 3-piridilo facultativamente substituído por alquilo inferior e B representa alceníleno inferior, a condensação de um aldeído em que na. fórmula XV o combinado B-Z representa, farmil-alquileno inferior, com um reagente de Wittig derivado de um derivado
    rsactivo ds -5-hidroKiíiietiIpiridina f-acultativamente substituída por alquilo inferior § ou (g) para compostos de fórmula I em que Hat representa. 3—piridilo facultativamente substituído por alquilo inferior e B representa alcenileno inferior, a condensação de um alceno em que na fórmu1a XV O combi nado 33 “í r ’£?pr*€?s©n C3. alcen ta rminai... c Dffl um deriv ado r eacti vo de 3—h idroxi T—. hidroxipi ridi ma subst i tuida . por alquilo in feriar da uma reac ção da Hecks DIA íπ o inferi o r íh> a conversão para um composto do invento de um composto de fórmula ds estruturai XVI R (XVI) ArSO^NH-A-i-M-Y é f-íat em que Ar ς K 5 A 5 B5 Hí de finido, a y i é um grupo de car Ow λ a. ** 10 ETi a cc invsrt íi ) Dar a c ompoí é subs ti tu íd ú/ por 5—tet conden aaçS o d a um c :ompo3 m o sign if
  2. 2 C ado anter. He L e M t'fi’m s i qn i f i c ad o an ter i ormente hiorazoico? res loííi materiais ,rbox ilo ou de derivado ! que na fórmu1a I COOH tos de fórmula Ib), a em que Ar, R, A, Be M B Y representa ciano, 1 f v* como fonta de ácido dos nrnrs^SGS anterio·— otegida e, em •seguida, -\ X prote-cçaa do produto "“esultantes ε removendo us iirujjus Ξ> 1_4%= necessário,,- a conversão de um composto resultante de fórmula s iuu tro i-Ofiipus Lo de fórmula 11 e se de- 5S J · ado s a conversão de um composto livre r •esul tante num sal ou um sal resultante num composto livre ou noutro sa15 e. ss d'0 sej ado, a separação de qualquer mistura de isómeros ou racematos obtidos nos isómeros isolados ou racematos e, se desejado, a resolução de um racemato nos antípodas ópticos· dB acuí do Cuia a rexviud —ξι ξι»ι ^ Ã r. C -fS- Γ & \Z as compostos de fórmula Hçs fbc; t; rutura Ia ArSO^NH-ft-CH-M-COOH ·“ I Het em que A representa alquilsno inferior? B representa oxigénio, enxofre, Coxi-·, sulfinil-, sulfonil--ou tio—)—alquileno inferior, alquileno inferior, alcenileno inferior, fenileno ou uma ligação directa? M representa alquilem interior, alquileno inferior nter- rompido oor oxigénio, enxofre, sulfinilo ou sulfonilo, íoxi· alcenileno sulfin.il-, sulfonil- ou tio- i-alquileno infer inferior ou uma ligação directa-s Het representa 1—imidazoiilo, 3-piridilo ou 1—imidasolilo ou -piridilo substituído por alquila inferior? Ar representa arilo heterocíclico ou carboxílicos GS ésteres . 05 M~óxidos la f acul ts.t tei ri.zada po
    N-óxidos dos compostos referidos em que Het representa piridi· la facultaiivsmente substituída e as seus sais» ~ Processo de acordo com a. reivindicacSo 2, carac- ArBO^NH-< CH^)_-CH-< CH^) -Ò-COR, ^ i i» , i n j i í i I (Γ:Η T-'p riet "b em que Ar representa arilo carboxilieo? Het representa l-imidazoliloj 3-piridilo ou 1-imidazolilo ou 3~piridilo substituído por alquilo inferior? m representa um inteiro desde í até 5 inclusive? n representa zero ou. um inteira desde 1 até 4 inclusive? p representa zero ou um inteiro desde í até 5 inclusive? uOR1 representa carhoxilo ou derivada de carhoxilo na for iiliZK de um éster ou amida farmaceuticamente aceitável 5 representam ΐndependentemente hidrogénio ou alquilo y inferior? os N-óxidos dos compostos referidos em que Het representa piridi· lo facultativamente substituído? e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
    terizado por ss preparar os cotTspos-tos de fórmula de estrutura II sii que R 5 R _ Ar e Het t'i:m o siqnificado qu.s foi definido na reivinoicacâc- os m representa o inteira 2, 3 au 4? π representa α inteiro i, '2 ou os p representa o inteiro 1, i: pu 3? CuR q representa carboKiio ou derivado de carboxilo π a forma i de um éster ou amida farmaceuticamente aceitávelj e os seus sais f armaceuticasTiente aceitáveis. Sâ.~ Processo de acordo com a reivindicação caracte-rizado por se preparar os compostos da fórmula de estrutura II em que m representa 4? n representa 1 e ρ representa õã» - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por se preparar os compostos de fórmula de estrutura III aii) Ar30_NH-· CCH.-S) -CH— CCH._.) ~CH~CH—COR„ z z Η· , z q j (CH.-=) _ •!et que Ar representa arilo carboxílicog Het representa i—imidazolilo, 3—piridilo, ou i—imidazolilo ou.
  3. 3-piridilo substituído por alquilo inferior? • .y
    -epresenta zero ou. um inteiro desde i até usive; P representa zero ou um inteira desde i ate 5 inclusive| COR^ representa carboKilo ou derivado de carhoKilo na forma de um éster ou amicla. farmaceuticamente aceitável q os N-óxidos dos compostos referidos em que Het representa piridi-lo facultativamente substituídos © OS SSLiS -5. X S „ teriçado por se em que Processo de acordo com a reivindicação ò5 carac— preparar os compostos da fórmula de estrutura III m representa o inteiro 2, 3 ou 4; o representa zero ou. o inteiro í ρ representa o inteiro í s 2 ou 3 Ar e Het têm o siqnificatío que foi definido para a reivind.; caçSo hl COR^ representa carboxilo ou derivado de carboxilo na for de um éster ou amitia farmaceuticamente aceitável; e os seus sais farraaceuticamente aceitáveis» Sã. terizado por III a — Processo de acordo com a reivindicação 2, carac— se preparar os compostos da fórmula de estrutura
    em que Ar representa anlo i_-arbuκi 1z cus Het representa í-imidazolilo, 3-piridilc* cu l-imidazolil· ou 3-piridiio substituído por alquilo in Tcsr·| r* jpresenta oxigénio ou enxofre? q represen ta SOCO OU Wií iπteiro desde 1 até 3p P representa zero ou um inteiro desde 1 até 51 CORj representa carboxilo ou. derivado de carboxilo na de um éster ou. amida farmaceuticamente aceitáveis ronna Ra e R. representam independentemente hidrogénio ou. alquile Zi i Tw*ΓXkjíT qs N—ènidos das compostos roforidos oiti qus Hcst rçprssente oir dilo facultativamente substituídos e os seus sais» 8? carac-e s t r u t u r a IIIa sm que m representa o inteiro 2, 3 ou 4? >50 de acordo com a reivindicação terizado por se preoarar os consoostos de fórmula de ..v
    Ar? Hst? X, reivindicação 85 s R, n Ώ siqnifiçado que foi definido CQR1 representa carbox11o ou derivado de carbonilo na de um éster ou a.mida farmaceuticamente aceitável 5 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis* forma í « ~ caracierízado po ra II1b Processo de acordo com a reivindicação 2,, se preparar os comoostos de fórmula da estrutu~ R ArBCUMH- (CI-í.-.) -CH-<Cí-íO -C-COR* z In , z. n , i ( 111 h í , X w > em que Ar repres-enta. ariio carboκi 1 xco5 Het representa 3—piridiluj l—iiiiida^oliltjj ou í—ιοζαΛ^οΙχίο 3U 3-piridilo substituído por alquilo inferior?; ores» i ua génio ou e rre K cn te o s n representa zero ou um inteiro •de 1 até 4 =· iuressR ca z
    COK., representa carbonilo ou derivado de carboKilo na forma de um éster ou amida farmaceuticamente aceitável* s_y R_ e Rh representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferiors os N~ÓKÍdos dos compostos referidos em que Het representa, piri-dilo facultativamente substituídos seus sa.is far ' ÍB -5 ç_ 0Lí t J. C aíTitrO tfef acei táveis = 11 â« - Processo de a cordo com a reivindicação 1Q,, terizado por se preparar os compostos· de fórmula de estrutu- Ib em que iil Γ* 0 p Γ 00-0Π X. 3. d inrea.ro 2¾ 3 ou 4 5 n representa o inteiro ín 2 O LI Γ’ν S p reoresenta zero ou o inteiro 1 Het r. A n R 0 R. têm α mesmo signi Tiçado que foi defini- a o ter iormen te 5 COR repr L esen ta c a r oo xilo o o oeri vado de carbonilo na forma i és ter ou ami Li *» f arma ceuti c amen"ts acei tável% das seus sais farmaceuticaroente aceitáveis, 12ã= ~ Processo de acordo com a reivindicação 1®s caracterizado por se preparar dos compostos de fórmula de estrutura Illb em que
    C -5 Γ-S.C ISriZSGQ DO f" Processo de acordo com a se preparar os compostos de f reivindicaçSo 3? rmula de estrutu-· ArSO„WH“í CH„),-CH-<CH„)„-CQR, esn que Ar reoresenta arilo carboxilico; nuRj reoresenta carhoxi lq ou derivado de carbo·"i 1 o rts forma j. de um éster ou amide. farmaceuticamente aceitáveis í—imidazoliIo ou 3—pi ridiiOp ou 1—imida zolxla t í t u í d o po r a 1 q í ui lo inferior g ou os S5US pi r id i 1 —N-ó >í idos | e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis Pr ocesso de Bjzorúo i—Ouf a r eiviiidiLcjiyão 13 se preparar OS COiTíRO· stos de fórmula de estrutu· 1 í ra IV em que Ar representa 1— ou 2—nafbilo, í-sniio ou fersilo substituído μυΓ Ui» ou dois haloqénio. trifluorometilo, hldroxilo, slquil—ítio, sulfinilo ou sUlfonilo) nxr.ro. azido. siiiinoH cisno, carboxilo e alcoxicarbonilo inferior; Het representa 3~ μ i Γ X d X 10 uU 3 •pi riu i lu sUbsti LUÍdu pOi! alquilo inferior, ou os seus M—ó xi dos π
    senta carbamoílos s os seus saas Tarmac euticanssn te acexrãvex 102= - Hrocesso ae acoraa com __| re i v in d ic aç èta AO 5 caracteriEado por se prepa ra IV em que compostos de TώrmuI-a de estrutu representa 2-naftilo alquilo inferior9 T Blli u ou haloqénio, ciano ou trifluorometilos idi 1 o ? Hst reorssanta h% reoresenta hidroxilo, alcoxilo inferior ou amino? í · 0 !jS CCr/J S· s-a x s *f* .‘i1 rffiâC0U ti ca .men Le aceiLaveis * 16â. - Proce sso de acordo com a rei vi ndic ação 13 CêS rac fcsr isado por S8 pr '€?Q«fcr ar 03 C QÍR POS tOS 03 formui a de es t ru tu· ra IV 0Hi que Ar * r* 0Π IC· a. feni lo. cl orofenilos f1 uorofeniI o, b D1 i 10 0( a_ t.r 1 T i uar orneti 1 f en i 1 o ~ Het representa 3—piridiloi R-i representa hidroxilo, alcoxilo inferior? e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 17ã = - Processa de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por Γ 3. A se preparar os compostos de fórmula de sstrutu- /
    ArSO.»tNH— (CH.-t) ^—UH—X —L.*H—s—L.*UR j (CH,,) -,—.r! que Ar representei arilo carbox. w> CORrepresen ta £ * carboxilo ou de u.tTs éster ou. amid-s f B. ΓΓΠ 6. C E'U t X C B. 1 Hat representa l-imidazolila, 3-piridilo, ou í-imidazoiiIo ou 3-piridilo substituído por alquilo inferiorq ou os seus. d x r i d x 1 —N-6 >í x d os i X representa oxigénio ou enxofre? i8â. Processo de acordo com .y „-y car acteriza·; ra X em que Ar repi por uns ou tri f luorome- inf erior,, a ami no, ciam Het rei X repn CORt n de um éster a reivindicação 17, de fórmula de estrutu- Ar representa i- ou li-naítilo, fenilo ou. fenilo substituído de entre haloqénio. f ini »3 Q 0 sulfonilo) ,o5 hidroxi 1 o, alqui 1 — (tioP í inferior,, alcoxilo inferior, alquilo inferior, nitro, acido, carboxilo e alcoxicarbonilo inferior? Het representa 3-piridilo ou. 3—piridiIo--N—óxido? X representa oxxgenio ou enxorre na τοroa =-axs taraaceuticamsnte aceitáveis,
    φ·5. —» Processo QS Si-Oí cid i—ΐ-ίΐΐΐ a "reivindicação i7;, carac teri zado por se prepar ar os coíftpostos de fórmula de estrutu- ra X ens que rofeniio, fluorofenilo, tolilo ou Ar representa feni1d5 tr i f1uarofflstilfenilap Het representa λ-piridí1o5 ΓεμΓκβκΠ tâ hidt·' okíIo= alcoxilo inferior; X representa oxigenxo ou ansDTrs| s os seu.s sais fsriB-acsuticamente -aceitáveis, caractsri :0ãn -do PG P r d c e s s o se prepar de acordo com a reivindicação 19,= r os compostos de fórmula de estrutu- ϊ~ θ. Λ SíTi q U. c? X represen ta en xof re« 'disín - Processo de acordo cocii a reivindicação 1Θ, :aracterisado por se preparar os compostos de fórmula da estrutu- {X a.) ArSO^MH- (0Ho)
  4. 4~CH~ í CH_ 1' (. CH-= / em que Ar representa arilo carboKílicoj UORí representa carfaoxila ou derivada de carboxila na forma _ j! C- í1 ^ Hat representa 3-piridilo ou 3-piridiIo substituído por alquilo inferior, ou os seus N-óxidos? X" representa oxigénio ou enxofres e os seus sais farmaceuticâiTssnte aceitáveis, 22ã = - Processo de acordo coo a reivindicação 2í;, caracteri xado por ss preparar os compostos de fórmula de estrutura Xa em aue Ar representa 1- ou. 2—naftilo, fenilo ou fenílo substituído par usti ou dois substituintes escolhidos de entre haIagonio, trifluorometilo, hidroxilo, alquil-ítio, sulfinilo ou sulfonilo) nitro, asido, inferior,, slcoxilo inferior, alquila inferior, aíisino, ciano, carboxilo e alcoxicarbonilo inferior? Het representa 3—piridilo ou 3-piridil-N—óxido? X representa oxiqenio ou enxofre? CQRi representa carboxilo, carboxilo esterificado na forma de um éster farmaceuticaments aceitável ou carbamoílo? e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 23à·, — Pi- oí_e=-so acordo i_dcr a f eiviudxuaçáo 21 .> carac ter isado por se preparar os compostos de fórmula, de estrutu— Γ \":Ί Λ 3. £?ί!ϊ ΟΙΛ Ar representa 2-naftilo, fenilo ou fenilo substituído por -alquila inferior, halogénio, ciano ou trif luorometilo? Het representa 3—piridilof
    r~0p ΓS3SH tâ Ο X .1Q É-Π X Q OU ΘΠ KOt rç
  5. 5 R1 representa hidroxiIo? alcoxno inferior ou amxnoj e ds seus sais farmacsuticairisnte aceitáveis= 242 = — Processo de acordo com a reivindicacSo 21* caracterizsdo por se preparar os compostos de fórmula de estrutura Xa em que Ar representai fenilo* clorofenilo» fluorofenilo* tolilo ou. trifluorometi1feniloξ Het representa 3—piridilop PL representa hidroxilo ou. alcoxilo inferior X' representa oxiqênio ou enxofre5 ut- bsUb sais í armaceuticaisien Le acex Lávexr 25â= ~ Processo de acordo com a reivindicacMo vi caracierizado por se preparar os compostos de fórmula de estrutura λa em que J X' representa oxigénio« J 2é>2„ — Processo de acordo com a. reivindicação 2 = caractsrizado por ss preparar os compostos de fórmula de estrutu re. 11 í t_
    xco t em que ftr representa arilo carfaoKíl Het está localizado na posição meta ou para s representa 3-piridilo ou 3—piridilo substituído por alquilo inferiorπ m representa um inteiro desde 1 até 5?, n representa zero ou um inteiro desde 1 até 4s COR, representa carboKilo ou derivado de carbosilo na forma de um éster ou amida farmaceuticamente aceitável? R_ e Rj_ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior5 os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» v/ξ = — Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se preparar os compostos de fórmula de estrutura IIIc em que m representa o meeiro 4; n representa o inteiro 1 Ar alquilo naftilos fenilo ou. fenilo subs ogénio? ciano ou trifluorometilo ΡΟΓ Het rspresenta 3—μi rid i1o § CQR^ represemta carboxilo alcoxicartonilo inferior carbamoí1o5 R_ e R,_ representam hidrogénios e os seus is farinaceuticamente aceitáveis= 28ã» - Processo de acordo com a reivindicação i? caracterizado por se preparar os compostos de fórmula de estrutura I em que u.m de entre A;i B e M representa alquilidenileno inferior e os outros dois representam alquileno inferior? Ar representa a rilo carboxílicof Ha t representa 3-piridilo ou 3- "piridllo SUbstltuido μυ Io inferiorp R representa a segunda ligaçSo ao âuDITiO da carb0no insatu.ra· do do alquilidenileno adjacentes os seus éster© e os seus sais ou ãffiidas farmacsuticamente farraaceuticamente aceitáveis„ c s i t
    29ã caracterizaao por ra Ifâ em que Processu os acof du coia -= se preparar os compostos de fórmula de estrutu—
    R é hidrogénio9 A reoresenta alquileno inferior: ou B representa oxigénio, enxofre, ioxi-, sulfinii-tio·-)-alquileno inferior, alquileno inferior. ílcenileno inferior, fenileno ou uma. IxgaçSo directai M representa. alquileno inferior, alquileno inferior interrompido por oxigénio, enxofre, sulfinilo ou. suifonilo, íoxi-, sulfinii—, sulfonil- ou tio—)—alquíleno inferior, alcenileno inferior ou uma ligação directap Het representa 1—imida.solilo, 3—piridilo ou i—imidazolilo ou. 3~piridila substituído par alquilo inferior;; Ar representa, arilo heterociclico ou carboxi 1 icoq os N oxidos o os compostos rsxsndos em que nst repressnca pirx dilo faculta.tivamente substituído e dos- seus· se.iss e os seus sais farsnaceu.11camente -aceitáveis = Processo de acordo com a. reivindicação 29- caracterxzado por se preparar os comporá IVb impostos de fórmula de estrutu- N- (IVb) ArS02NH-(CH2)4-ÇH- (CH2)2 (CH2)3-Het fcfflV que Ar repi tiS-snla í — OU V—} ίδ-f t X1 uí , T en i 1 d DU TfcniiD sub-Lxlui- do por um ou dois subs titu.in.tes sscol hidos H .o í»rt 'b ba.logénio, 1
    trif 1 uororoetilo? hidroKilo, Λ 1 d 3. qui inf er ior» alcoKi lo inferio Γ r. al amino ? ciano-í ca r bo κ i 1 o e a Ico MIC Het represe nta 3-piri di 1 o alqui lo inferior ou os seus N- ók .1 e os seus sais f arma.ceu.tica ΙΓϊ0Π te 3I§„ - Processo de s car ac terizado po r se prepar ar 05 ra IV b em que Ar representa τsni1o5 clero t r i f1uoromet i1fen i1o; l-Ctio,, sulfinila ou sulfonilo) q U 10 J.Ii ai J.OÍ- ct í ϊ .1. / uU; J. O o 5 arbanila inferiorp e ou 3-piridiio substituído por dos ξ Cí.d S,L L CíV &? X "J5fr n cardo com 3. reivind icaçlo 305 compostos de fórmula de estrutu- fenilo, fl w.íu f i<j i en ú« í u ti tolilo ou Het representa 3-piridilos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ries =r-rsií-rir caracter i z ad o por se preparar os compostos de fórmula de estrutura I v í IV/ ArSU.-jNH— (CH.-j i i CH-, Het em que Ar representa arilo carboxílicop COhU reoresenta. carboKilo ou derivado de ο^γοοκχΙο na form- i de um éster ou amida farmaceuticamente aceitávels
    e os seus sais farraaceu.ticamente aceitáveis» 33s- Processo de acordo com a reivindicação 32, caractericado por se preparar os compostos de fórmula, de estruturai IV em que ou Ri· represen *_a τβπi i o ? t r i f 1 uo rome t i 1 f en i 1 α ? lorofenilo, f 1 uorofen i 1 otolilo Het representa 1—imidazol 1 los H, representa hidroxílo ou. alcoxilo inferiorp os seus sais tarmaceuticamence ac&j - Processo de acordo cora a rsivind.1 caçSo 1, caracter.isado por se preparar os compostos de fórmula de estrutu ra Ic J J -SG^NH-A-C-H-W (Ic) i í B \ Het em que A represent alquileno inferior; ΰ representa oxigénio» enxofre, alquileno inferior5 alquileno inferior interrompido por oxiqênio, enxofre» su.lfinilo ou.
    ileno inferior intorou . SIA1 ΐ ΟΠ x I D 5 \ Ο X X-' , inferi or, a1csniIeno M representa alquileno inferior, alqi rompido por oxigénio, enxofre, sulfinilo sulfinil —? sttlfonil- ou tio—>—alquileno ' .1.0 f uU UiRd msi ao dx r Vim Vm 1m ti ou. u.ítí de entre A, B s M representa alquilidenileno inferior B OS outr 05 do is ΓδμΓΒϋκη X-Éâfíl íj X "de pene iente mente. alquileno in fer ior? R repr 'essnta hid rogénio. iTi 5? O 05 que A, B ou M F"SprSS-Sn tli”’ al qui 1ideni leno i nfer ior, ca 50 que R repr 85ΘΠta b. secjunda ligaç •ão ao átomo rj|Si carbono ins-atur ado _1 _ UU alqu 11ideni leno ctdjs*" csnte § Het representa l-imidazolilo, 3—piridilo ou 1—imidazolilo ou 3-piridilo substituído por alquilo inferior, 3-piridil-N-àxido substituído por alquilo inferior? Ar representa 1— ou. 2—naftilo, feniioi ou. i— ou 2—naftilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos de entre haloqénio, trif luorometilo, hidroxilo, alqu.il-< tio, sulfi-nxlo ou sulfonxlo) xnfenor, alcoxilo inferior, alquilo inferior, nitro, azido, astino, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior e carbamoílo? ou tienilo, piridilo, quinolinilo cu isoquinolinilo sendo cada. um deles não substituídos ou substituídos num -átomo de carbono do anel por alquilo inferior or halogánio? e W representa carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo— xi inferior-alcoxicarbonilo inferior, dialquilamino inferior-al- c oxi c arbon i1o inferior«
    carhamoílo. hicic ioC2,2, '1j-heptiloxicarboniI-metoxicarboniIo, ffiono"-alquilearbamoilo Inferior ou 5-tetra2oIilo= e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Pv 'recesso de acordo com a reivindicação caracterisado por se preparar os compostos de fórmula de estrutura Ic em que A representa alquileno inferior? B representa drigénio, alquileno inferior, M representa alquileno inferior, inferior em que o oxigénio, ou o enxofre. ou tio-alqui1eno i iqaflc í-e.i uonu -alquileno BStá. 1iqado ao grupo Het, alcenileno ríPC*rr‘ direct Zr v w. central, alcenileno inferior ou uma ligação directa; ou R representa alquilidenilsno inxer tam, independentemente, alquileno inferior? v~tr\\r « B reuresen- K representa hidrogénio, a menos que Π represente alquil idenileno inferior, caso em que R representa a segunda liqaçao ao átomo de carbono insaturado do alauilideníleno adjacentes Het representa l-imidasolilo, 5-piridilo, 3-oiridilo substi :uído por alquilo in irxQXi- óxido?, it w Ar" represen ta 1- ou 2-naf tilo, fenilo,· ou fenilo su bstitu Ldo pOV Oiii ou dois suhs tituinte s- esc o 1 h i d os d e entre haiogénio, triflúor ometi lo, a1qui1su1f on ilo inferior. a 1 c o ix x 1 o inferior. alquilo inferior, nitro, amino e carboxilo? pi ridilo. quinolinilo ou isoquinoIini1os e
    W represersta carboxilo5 alcoxicarbonilo inferior5 carbamolli ou 5~tetra2olilo; e os seus sais iarmsc su.ticSfienis acs.1.tsve.1 s = 3ò2- ~ Processo de acordo caracterisado por se preparar o ácido do)“4“L3-(3-piridil)propil3-Dctanóico ou um seu saI farmaceutica-mente aceitável» w1 í-uuí a reivindicação Í3; &—(p—clorofeniIsulfonami- 7¾ / a „ Processo de acordo ΟΠ1 a rei' caracterizado por se preparar o ácido O. O -Cp- •f luoro do >-4— l3-(3—pirid i1)propi1Ί—oc tanóico OU um 50£j. sa mente aceitável eivirmicação iò, nilsulfonami* f armaceutic a- Processo de acordo do por se preparar o acido com a reivindicação è S~í p—clorofeni1sulfonami do)-4-C3-(3~pirídil)propi ticamente aceitável= ou um seu tar ííiSubU" caracterisado por do)-4-L2~(3--pirid. camente aceitável do;· ! u ι'Γϋ '-ti** Processo d do por se ps repara — A'-' Γ T^. ( π ·ϊ «- *i rl ϊ 1 ) n \ ·- Ui ri. .i. / |_/ farmaceuticamen te acei táve1 DDr prepar ar cordo i_uin a reiv ácido 8--Cn—clorofj .nòico ou um seu sa .cordo com a rei- áCldO 8-í p-clorof> 1j-oct anóico ou cordo com a reiv pr eparar ctrRití U sai S £“ 2. ΓΊ ϊΊ 8-(p-c1orofeni XsuIfonamido)-4—C3—C ό-piridi1)propi13-3-tia-octané- 4Ζξ— Processo de acordo com a reivindicação 32 = caracterisado por se preparar o ácido 8~<p-clorofenilsulfonami-do)—4—C3—<1—imidszalil)propi13—actanáico ou um seu sal faraacsu-ticamente aceitável =-. 43â-... — Processo tíe acordo com a reivindicação ρΘ = caracterizada por se preparar o 5-17-(ρ-c1orofeni1sulfonamido>- 3-L3-(3—pi rid i1> propi13—hepti1}—1H—tetrasole faniaceuticamente aceitável= Uffi seu. 1 44s = — Processo pa.ra. -a preparação de uma. preparação farmacêuiica, caracterizada por compreender a incorporação de um composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicações í até 43 ness-a preparação com uma percentagem de 451 até 75 X. 45*1= — Método para a utilização de um composto obtenível de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 43 para o tratamento terapêutico do corpo humano, carscterizado por compreender a administração da composto activo numa dosagem diária desde ..isboan 26 da Junho de 199Θ
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial AUA VICTOfi C©P®ÔN. 10-A, 1/ 1200 US»©«
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