UA58529C2

UA58529C2 - Карбоксизаміщені циклічні похідні карбоксаміду, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування кашлю, астми та бронхіту

Info

Publication number: UA58529C2
Application number: UA99074152A
Authority: UA
Inventors: Тімоті П. Буркхольдер; Джордж Д. МЕЙНАРД; Елізабет М. Кудлач
Original assignee: Авентіс Фармасьютікалз, Інк.
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2003-08-15
Also published as: KR20000057667A; DE69706564D1; NO993012L; CA2275602C; KR100468552B1; AR009666A1; TR199901395T2; NO993012D0; JP4195513B2; RU2199535C2; JP2002512596A; EP0946545A1; AU5362798A; EE9900254A; CL2003002750A1; TW544452B; WO1998027085A1; HK1020571A1; CN1098259C; DK0946545T3

Abstract

Даний винахід стосується нових карбоксизаміщених циклічних похідних карбоксаміду формули (1) і їхніх стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей, а також їхнього застосування як антагоністів рецепторів тахікініну. Такі антагоністи корисні при лікуванні тахікінін-опосередкованих захворювань і розкритих тут симптомів, включаючи астму, кашель і бронхіт. (І)

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових карбоксизаміщених циклічних похідних карбоксаміду (тут зазначені як 2 сполуки або сполуки формули (1)) і їхніх стереоізомерів і фармацевтичне придатних солей, а також їхнього застосування в якості антагоністів рецепторів тахікініну. Такі антагоністи корисні при лікуванні тахікінін-опосередкованих захворювань і розкритих тут симптомів, включаючи астму, кашель і бронхіт.

Даний винахід стосується нових карбоксизаміщених циклічних похідних карбоксаміду формули (1): о

З

А М-(сн. (сна жа

А : Щщ 1

Кз 1 де б представляє СН» або С (0); бо представляє СН» або С (0); т дорівнює 2 або 3; п дорівнює 0 або 1;

Ку представляє від 1 до З замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, СЕз, С1-Св алкілу і С4-Св алкокси;

Ко представляє від 1 до З замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, ціано, СЕз, С1-Св алкілу і Сі-Св алкокси ; с

Кз представляє водень або радикал, обраний із групи, що складається з о

Ка н ем м. рий з й и - ї, Ге) т сч де Ку вибирають із групи, що складається з водню, С.4-Су алкілу і -СЕ»з;

Аг представляє радикал, обраний із групи, що складається з ІФ) (ее) ш | й. ю де Ка представляє від 1 до З замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, СЕз, С1-Св алкілу і С4-Св алкокси; «

Ко представляє від 1 до 2 замінників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з З водню, галогену, СЕз, С1-Св алкілу і Сі-Св алкокси ; с А представляє радикал, обраний із групи, що складається з . а / Х

Кі М- Х М--

У " ' 1 У, Во б

Ге) |) (ее) / Х сл Кто (СНа)р--М ЩМ-- и х / ь ко У

Ге) іе) де г дорівнює 1, 2, З або 4;

Х представляє -О-, -5(О)у- або -СН»е-, у яких К дорівнює 0, 1 або 2;

Ко представляє водень, С.4-Се алкіл або радикал, обраний із групи, що складається з (Ф) т о їв іме) В Ж Ко Ж М -Ж

Ї , о 07 В "сна бо ке о

Ж о лише лота В; 677» б5 :

де 4 дорівнює 2 або 3;

К5 представляє С.-С,у алкіл або -СН2І)»ОН;

Ке представляє С.-Су алкіл, -«СН2)»ОН або -«СНОШМ(СНЗ)»;

КБ - представляє С.-С,-алкіл;

К5 представляє С.-С.-алкіл;

ЕК; представляє С.4-Св алкіл; за умови, що, коли б4 є -С(0)-, то бо є -СНо-; і коли бо є -Ф(О0)-, то б4 є -СН»о-; і їхніх стереоізомерів і фармацевтичне прийнятних солей. 70 Фахівцю ясно, що сполуки формули (1) існують у вигляді стереоізомерів. Вважають, що будь-яке нагадування в даній заявці одної з сполук формули (1) припускає або специфічні стереоізомери, або суміш стереоізомерів.

Зазначено, що сполуки забезпечені позначеннями (т) - і (-) - або позначеннями за Каном-Інголодом-Прелогом (кКО- і (5) - для стереохімії сполук, поданих формулою (1) і їхніх проміжних сполук. Спеціально відзначено, що нові карбоксизаміщенні циклічні похідні карбоксаміду даного винаходу є асиметричними за З-положенням 7/5 З,3-дизаміщеного піролідину і можуть існувати в (К) - або (5)-конфігурації або можуть являти собою їхню суміш. Також спеціально відзначено, що нові заміщені циклічні похідні карбоксаміду даного винаходу можуть бути асиметричні по місцю приєднання карбоксильного замінника до циклічного карбоксаміду, і що, при асиметричности за місцем приєднання карбоксильний замінник може бути в (К)- або (5)-конфігурації або являти собою їхню суміш.

Специфічні стереоїзомери можна одержати шляхом стереоспецифічного синтезу, використовуючи енантіомерно чисті або енантіомерно збагачені вихідні матеріали. Специфічні стереоізомери вихідних матеріалів або продуктів можна розділити і виділити відомими фахівцям способами, такими як хроматографія на хірально стаціонарних фазах, ферментативне розчинення або фракційна перекристалізація солей приєднання, утворених використовуваними для цієї мети реагентами. Корисні способи поділу і виділення специфічних стереоізомерів сч ов Відомі у практиці й описані в Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроцпаз, Е.Ї. ЕїПе! і 5. Н. УМіеп, УМіеу (1994) і

Епапіотегв. Касетаїев. апа Кезоїішіопв, У). дхасдцев, А. СоПесі 5. Н. УМіеп, УМіеу (1981). і)

Як уже ясно фахівцям, деякі сполуки формули (1) можуть існувати у вигляді таутомеріє. Вважають, що будь-які нагадування в цій заявці одного з таутомерних сполук формули (1) припускає кожну таутомерну форму і їхні суміші. Ге! зо У даній заявці використані наступні позначення: а) термін "галоген" відноситься до атому фтору, атому хлору, атому брому або атому йоду; с б) термін " С-.Св алкіл" відноситься до розгалуженого або лінійного алкільного радикала, що містить від 1 ю до б атомів вуглецю, такому як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил і ін.; со в) термін "СгСу; алкіл" відноситься до розгалуженого або лінійного алкільного радикалу, що містить від 1 до ю 4 атомів вуглецю, такого як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і ін.; г) термін " Сі.С; алкокси" відноситься до лінійної або розгалуженої алкоксигрупи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такої як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси й ін.; « д) позначення "-С(0)-" або "С(О0)" відноситься до карбонільної групи формули: з с ва ;» о е) позначення АКАД відноситься до зв'язку, для якого стереохімія не визначена; ж) позначення "Бвее--" відноситься до зв'язку, що спрямований уперед від площини сторінки;

Мн з) позначення "|Нілпи " відноситься до зв'язку, що спрямований назад від площини сторінки; (ее) ї) використані в одержаннях і прикладах терміни мають зазначені значення: "нг" позначає нанограми: "мкг" сл позначає мікрограми; "мг" позначає міліграми; "7 позначає грами; "кг позначає кілограми; "нмоль" позначає наномолі; "ммоль" позначає мілімолі; "моль" позначає молі; "мкл" позначає мікролітри; "мл" позначає ко 50 мілілітри; "л" позначає літри; "К; позначає чинник утримування; "7С" позначає градуси Цельсію; "тому що" с позначає температуру кипіння; "мм рт. ст." позначає тиск у мм ртутного стовпа; "т. пл." позначає температуру плавлення; "розкл." позначає розкладання; "| 4107" позначає специфічне обертання О лінії натрію при 202С, отримане в 1 дециметровій кюветі; "к' позначає концентрацію в г/мл; "НМ" позначає наномолярний; " ДМ" позначає мікромолярний; "мМ" позначає мілімолярний; "М" позначає молярний; "кг/см 2" позначає кг на

ГФ! квадратний см; "НРІ С" позначає високоефективну рідинну хроматографію; "НКМ5" позначає мас-спектрометрію високого дозволу; "ТГФ" позначає тетрагідрофуран; "розсіл" позначає насичений водяний розчин хлориду о натрію; "В.С позначає втрати при сушінні; "АІБН" позначає 2,2'-азобісізобутиронітрил; "цкюрі" позначає мікрокюри; "в.б." позначає внутрішньобрюшинний; "в.в." позначає внутрішньовенний; і "розпадів/хв" позначає 60 кількість розпадів у хвилину; к) під позначенням б5 розуміють, що радикал приєднаний по 1-положенню, і замінник або замінники подані як К, можуть бути приєднані за будь-яким з 2, 3, 4, 5 або 6 положень; л) позначення у й 5 в

В

М відноситься до піридилу або заміщеному піридилу, і розуміють, що радикал може бути приєднаний за то 2-положенням, З-положенням або 4-положенням, крім цього, розуміють, що коли радикал приєднаний за 2-положенням, замінник або замінники, подані як К, можуть бути приєднані за будь-яким з 3, 4, 5 або 6 положень, або коли радикал приєднаний за З-положенням, замінник або замінники, подані як К, можуть бути приєднані по будь-якому з 2, 4, 5 або 6 положень, і коли радикал приєднаний за 4-положенням, замінник або замінники, подані як К, можуть бути приєднані за будь-яким з 2, 3, 5 або 6 положень; т м) термін "енантіомірний надлишок" або "еїі" позначає відсоток, що відповідає надлишку одного енантіомеру (ЕТ) у суміші двох енантіомерів (Е1 плюс Е2), розрахований як

ДЕ1-Е2ХХЕТ1-Е2)рИ10090:еї; н) термін "їх фармацевтичне прийнятні солі позначає або солі приєднання кислот, або основні солі приєднання.

Вираження "фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислот" призначено для позначення будь-якої нетоксично" органічної або неорганічної солі приєднання кислоти основними сполуками, поданими формулою (1). Ілюстративні неорганічні кислоти, що утворюють солі, які підходять, включають соляну, бромистоводневу, сірчану і фосфорну кислоти, і кислі солі металів, такі як моногідрофосфат натрію і гідросульфат калію.

Ілюстративні органічні кислоти, що утворюють відповідні солі, включають моно-, ди- і трикарбонові кислоти. сч

Прикладами таких кислот є, наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, (3 глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, оксималеїнова, бензойна, оксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, пара-толуолсульфонова кислота і сульфонові кислоти, такі як бензолсульфонова, метансульфонова, етансульфонова і 2-гідроксіетансульфонова кислота. Такі солі можуть існувати у вигляді гідратів або власне кажучи безводних форм. В основному, солі Ф 3о приєднання кислот таких сполук розчинні у воді і різних гідрофільних органічних розчинниках і в порівнянні з Ге відповідними вільними основами звичайно мають більш високі температури плавлення.

Вираження "фармацевтичне прийнятні основні солі приєднання" призначено для позначення будь-яких й нетоксичних органічних або неорганічних основних солей приєднання сполук, поданих формулою (1). (ее)

Ілюстративні основи, що утворюють відповідні солі, включають гідроксиди лужних або лужноноземельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію, кальцію, магнію або барію; аміак і аліфатичні, аліциклічні або о ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін і піколін. Ці сполуки можуть утворювати моно- або діосновні солі.

Що стосується груп особо корисних структурно родинних сполук, то для кінцевого застосування сполуки « дю формули (1) кращими є визначені групи і конфігурації. Нижче приведені кращі варіанти сполук формули (1): з 1) кращі сполуки, у яких т дорівнює 2; с 2) кращі сполуки, у яких п дорівнює 0; :з» З) кращі сполуки, у яких С представляє -СН»-, і бо представляє -С(О)-; 4) кращі сполуки, у яких т дорівнює 2, п дорівнює 0, 4 представляє -СН»-, і С» представляє -С(О)-; 5) кращі сполуки, у яких Кі представляє З3,4-дихлор-групу; сл 15 б) кращі сполуки, у яких Кз представляє водень, і Ко представляє 3,4,5-триметоксигрупу; 7) для сполуки, у якій Кз не є воднем, кращі сполуки, у яких Кз представляє радикал, обраний із групи (ее) Ва 1 ян я ді -М | | - се М де К. такий, як визначено вище; 8) для сполуки, у якій Кз не є воднем, більш кращі сполуки, у яких Кз представляє радикал

Ка о з- т 1 в 60 я де Ку такий, як визначено вище; 9) для сполуки, у якій К з не є воднем, більш кращі сполуки, у яких К » представляє 2-метокси, і К з знаходиться в 5-положенні і представляє радикал б5

Яд і- ве де К. такий, як визначено вище; 10) кращі сполуки, у яких А представляє радикал, обраний із групи 70 вхо (Снав--М М х що в 8-

У | х / и ра ,

СВ в) " в) ів) де Ко, р і Х такі, як визначено вище; 11) більш кращі сполуки, у яких А представляє радикал

Віто (СНа)вМ М-- 5- - о де Ко і р такі, як визначено вище; 12) ще більш кращі сполуки, у яких А представляє радикал . / х с

Ко (СНа)рМ М-- х о о М / (в; зо де р дорівнює 1, і К/о представляє водень або С.4-Св алкіл; Ф 13) найбільш кращі сполуки, у яких А представляє радикал Ге / х ІС)

Ко (СНІ) -- х с

Я х /

ІС в)

Ге) де р дорівнює 1, і Ко представляє водень або етил.

Зрозуміло, що при вимозі одного (або більш) із кращих варіантів із 1 по 13 формули (1) або, розглядаючи « приведені тут приклади, можна ще вибрати кращі варіанти формули (1).

Далі приведені приклади сполук, включених у даний винахід. Зрозуміло, що приклади охоплюють (К)-ізомери - с і (5)-ізомери сполуки за З-положенням З3,3-дизаміщенного піролідину і, де можливо, по місцю приєднання а карбоксильного замінника до циклічного карбоксаміду, і їхньої суміші. Вважають, що цей список приведений ,» тільки як приклад і ніяким способом не обмежує область даного винаходу. 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-З-фенілпіролідин ; 1 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл бо )етил)-3-(З-хлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл 1 )етил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідин; т 50 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(З-фторфеніл)піролідин; іЧе) 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(4-фторфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; о 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(4-трифторметилфеніл)піролідин; іме) 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-диметилфеніл)піролідин; 60 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-диметоксифеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензо!л)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(З-метоксифеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихл 65 орфеніл)-піролідин; 1-(4-хлорбензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(

З,4-дихлорфеніл) піролідин; 1-(3-(-2-пропілокси)бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)- 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3-1н-тетразол-1-іл)бензот-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин- 1-і л)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо 7/0 )піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(5-трифторметил-1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин- 1-і л)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карб оксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)карбоксамідо) піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо )піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,5-біс--трифторметил)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди

Н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіро лідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихл орфеніл)-піролідин; сч 1-бензоїл-3-(3-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)пропіл)-3-(3,4-ди хлорфеніл)-піролідин; і) 1-(3,5-бісс(трифторметил)бензил-3-(3-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- 1-іл)упропіл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3, Ге! зо 4-дихлорфеніл) піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди с н-1-іл)етил)3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбокса мідо)пиперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; со 1--2-метокси-5-(1Н-тетразол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперидин-1-іл)карбо ю ксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо) піперидин-1-іл)етил)-3-феніллирролидин; 1-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-А((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- « 40. 1-іл)етил)-З-фенілпіролідин; з с 1-(3,4,5-триметоксибензо! л)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди . н-1-іл)етил)-3-(3,4-дифхлорфеніл)піролідин; и?» 1-бензоїл-3-(2-(4-пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3, 4 -дихлорфеніл) піролідин; 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиме-тилпіперазин-1-іл)укарбок с самідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбо со ксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1-бензоїл-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)пілеридин-1-іл)етил)-3-фе нілпіролідин; ю 1-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди

Ге) н-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоіл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперид ин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3 «4-дихлорфеніл)піролідин;

Ф) 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиметил-піперазин-1-іл)укарбок ка самідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбо бо ксамідо) піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензот-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)ікарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3- фенілпіролідин); 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперид ин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 65 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-З-фенілпіролідин;

1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(З-хлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(З-фторфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(4-фторфеніл)піролідин; 70 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(4-трифторметилфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет 7/5 Мл)-3-(3,4-диметилфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(3,4-диметоксифеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(З-метоксифеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорф еніл)піролідин; 1-(4-хлорбензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4 -дихлорфеніл)піролідин; 1-(3-(-2-пропілокси)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет сч дв Мл)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-( і)

З,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3-"1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин- 1-і л)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; Ге! зо 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1-іл)карбоксамідо)піп еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1--2-метокси-5-(5-трифторметил-1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-ілук ю арбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(5-(метил-1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбокси-метилпіперазин-1-іл)укарбок со самідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піпе ридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; « 1-(3,5-біс--трифторметил)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1 з с -іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; з» 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролід и ин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл) карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1-бензоїл-3-(3-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)пропіл)-3-(3,4-дихло рфеніл) піролідин; со 1-(3,5-бісс(трифторметил)бензил)-3-(3-(4-феніл-4-«((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- 1-і с л)пропіл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- ю 1-іл)уетил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин;

Ге) 1-бензоїл-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-д ихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-1-іл)укарбоксам дв ідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-1-іл)карбокса

Ф) мідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ка 1-бензоїл-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4- фенілпіролідин); во 1-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- 1-іл)уетил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3, 65 4 -дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбоксам ідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-( (4-карбоксиметил-піперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-«((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-феніл піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензил)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-(4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- 70. 1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4- дихлорфеніл) піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-1-іл)укарбоксам ідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(ІН-тетразол)-1-ил)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксиметил-піперазин-1-іл)укарбокс амідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-феніл піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-(4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- -іл)етил)-З-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -(4-фторфеніл)піролідин; сч 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -(3,4-дихлорфеніл)піролідин; і) 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди Ге!

Н-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин с -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; со 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; ю 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-(4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксипіпери-дин-1-іл)карбоксамідо)п іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; « 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)п з с іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; . 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-(4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) и?» етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)п іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; со 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-(4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) с етил)-3-(3, 4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксипіпери-дин-1-іл)карбоксамідо)п ю іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин;

Ге) 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензо'Іл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо) піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -феніл-піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3

Ф) -(4-фторфеніл)піролідин; ка 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«(З-карбоксипіперидин-1-Іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -(3,4-дихлорфеніл)піролідин; во 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіперидин-1-іл)ікарбоксамідо)піперидин 65 -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіперидин-1-іл)ікарбоксамідо)піпериди н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((3З-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл(ет ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-«((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 70 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)п 7/5 Іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензо|!л)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)п іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -(3,4-фенілпіролідин); 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 сч дв (а4-фторфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3- і) (3,4-дихлорфеніл) піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин; Ге! зо 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензот)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)ікарбоксамідо)піперидин ю -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)ікарбоксамідо)піпериди со н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі « перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; з с 1-(2-метокси-5-(4Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-ш)карбоксамідо)пі . перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; и?» 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі с перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)п со іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) боро етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)пі

Ге) перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіпери-дин-1-іл)/укарбоксамідо) піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -феніл-піролідин;

Ф) 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 ка -(4-фторфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 бо 7(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((3З-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 65 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«(З-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин;

1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((З-карбоксипіролідин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)п 7/0 іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) етил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)п іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибеїізоил)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((З-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)пі 2о перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)п іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-фент-4-((2-карбоксипіролідин-1-т)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-ф еніл-піролідин; сч 1-(3,4,5-триметоксибензо!л)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3- (4-фторфеніл)піролідин; і) 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3- (3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) Ге! зо піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди с н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; со 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піпериди ю н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) етил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; « 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)пі з с перидин-1-іл)етил)-3-(354-дихлорфеніл)піролідин; . 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)п и?» іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) етил-З-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; со 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)п с іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-(2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл) ю етил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин;

Ге) 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)п дво іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З3-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-(З3

Ф) -фенілпіролідин); ка 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З3-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-( 4-фторфеніл) піролідин; во 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((З3-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(

З,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)п іролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин 65 -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-

1-іл)уетил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 70 1-(2-метокси-5-(ЗН-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп 7/5 еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензот)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((3-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-ф сч ов енілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-( і) 4-фторфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(

З,4-дихлорфеніл)піролідин; Ге! зо 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)п іролідин; с 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин ю -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-«((2-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-1- со іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-бензоїл-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фенілпіролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е « тил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; з с 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп . еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; и?» 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-4-ил)-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е с тил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-(2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп со еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; с 1-(2-метокси-5-(1Н-триазол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-(2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп 5о еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; ю 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-(2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е

Ге) тил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1--2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-(2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піп еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин; 1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-(пірид-2-ил)-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин.

Ф) На Реакційній Схемі А показана основна синтетична процедура для одержання таких сполук формул (1). ка Реагенти і вихідні матеріали легко доступні для фахівців. Усі речовини в Реакційній Схемі А попередньо ідентифіковані, якщо не зазначено інше. 60 б5

Реакційна схема А но-(сна) лений У, (2) Аз й

КІ стадія о б1 70 З чесні) Мелений, д- МН - 2

Агі (га) В (3) Ву - стадія 2 о

Ж де

Ай Ж и тбачснз

У Ві Формула (1) або - формула (1) із захистом необов'язкова о стадія З х 1 с

КК пня

Агі ; о 0 в

ВІ формула (1)

На стадії 1 Реакційної Схеми А гідроксильну групи відповідного 3-(о5-гідроксіалкіл) піролідину формули 2 Ф перетворюють у відповідну групу І що видаляється,. Відповідний 3-( о-гідроксіалкіл)піролідину формули 2 є СМ речовиною, у якій т, п, 4, б», Кі, К»о і Кз такі, як потрібно для кінцевого продукту формули (1). Відповідний ю 3-((о-гідроксіалкіл)упіролідину формули 2 також може мати стереохімію, як потрібно для кінцевого продукту формули (1). Відповідні сполуки формули 2 можна одержати так, як описано тут і в Патентах США МоМо5340822 і со 5635510 і в РСТ М/О 94/26735 і МО 96/06094. Відповідна група І, що видаляється, є групою, що можна видалити ю піридином формули 3, отримавши сполуку формули (1) або захищену сполуку формули (1). Відповідні групи І, що видаляються, включають (але не обмежені цим) хлор, бром, йод, мезилат, тозилат і подібні, при цьому кращий мезилат. Перетворення гідроксильних груп у групи, що видаляються, такі як хлор, бром, йод, мезилат і тозилат, добре відомо і високо оцінене на практиці. «

Наприклад, сполуки, у яких 1! 3 представляє бром, утворюються при взаємодії відповідного шщ с З-(о-гідроксіалкіл)упіролідину формули 2 із 1,0-14,5 молярними еквівалентами чьотирибромістого вуглецю і ц 1,0-14,75 молярними еквівалентами трифенілфосфіну (Р.).КосіепеКі і ін. У.Огд.Спет. 42, 353-355 (1977)). ,» Реакцію проводять, з'єднуючи 3-( о-гідроксіалкіл)упіролідин формули 2 із чьотирибромистим вуглецем у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан або хлороформ, і додаючи потім розчин трифенілфосфіну у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан або хлороформ. Звичайно проводять реакцію при температурі 1 від -107С до кімнатної. Реакція звичайно займає від 5 хвилин до 24 годин. Продукт можна виділити й очистити со відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. 1 Сполуки, у яких 1 3 представляє бром, утворюються також при взаємодії відповідного 7 50 З-(о-гідроксіалкіл)іпіролідину формули 2 із невеликим молярним надлишком диброміду трифенілфосфіну (МК. Б.

Вогсй і ін. У. Огд. Спет. 99, 1612-1619 (1977)). Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як

Ме; тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Реакцію здійснюють у присутності відповідної основи, такої як піридин.

Звичайно проводять реакцію при температурі від О до 50"С. Реакція звичайно займає від 5 хвилин до 24 годин.

Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

ГФ! Інакше утворюються, наприклад, сполуки, у яких Ї 4 представляє мезилат, шляхом взаємодії відповідного

З-(о-гідроксіалкіл)упіролідину формули 2 із 1-2 молярними еквівалентами метансульфонілхлориду. Реакцію о проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, толуол, бензол або піридин. Реакцію проводять у присутності відповідної основи, такої як триетиламін, М,М-діїізопропілетиламін, М-метилморфолін 60 або піридин. Звичайно проводять реакцію при температурі від-20 до 50"С. Реакція звичайно займає від 1 години до 24 годин. Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

Сполуки формули 2а, у яких Ї 1 представляє йод, можна одержати зі сполуки формули 2а, у яких І. 4 представляє мезилат, хлор або бром, по реакції обміну, такій як реакція Фінкельштейну. бо Наприклад, сполуки формули 2а, у яких І 14 представляє мезилат, хлор або бром, взаємодіють із 1,0-10,0 молярними еквівалентами йодиду, такого як йодид натрію або калію. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як ацетон або бутанон. Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 1 години до 24 годин.

На стадії 2 Реакційної Схеми А відповідний 3-(о-І-алкіл)упіролідин формули 2а реагує з відповідною піперидиновою сполукою формули З або її сіллю. Відповідна піперидинова сполука формули З є речовиною, у якій ап такий, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), а А або представляє А, як потрібно в кінцевому 7/0 продукті формули (1), або після зняття захисту дає А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), або після амідування дає А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1).

Наприклад, 3-(о-І --алкіл)упіролідин формули 2а, який підходить, реагує з відповідною піперидиновою сполукою формули З або її сіллю, даючи сполуки формули (1) або сполуки формули (1) із захистом. Реакцію проводять у відповідному власне кажучи безводному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, піридин, 75 ацетонітрил, толуол або диметилформамід, використовуючи від 1,0 до 6,0 молярних еквівалентів відповідної основи, такої як триетиламін, піридин або М.М-діізопропілетиламін. Якщо використовують сіль відповідного піперидину формули 3, то застосовують додатковий молярний надлишок відповідної основи. Протіканню реакції можна сприяти, додаючи каталітичну кількість (від 0,1 до 0,5 молярних еквівалентів) йодиду, такого як йодид натрію або калію. Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника 2о зі зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

Інакше, проводять реакцію у відповідному змішаному розчиннику, такому як суміші толуол /вода:, суміші етилацетат /вода або суміші тетрагідрофуран /вода, із використанням від 1,0 до 6,0 молярних еквівалентів Га Відповідної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію або бікарбонат калію. Як зазначено вище, якщо використовують сіль відповідного піперидину формули 3, і) то беруть додатковий молярний надлишок відповідної основи. Протіканню реакції можна сприяти, додаючи каталітичну кількість (від 0,1 до 0,5 молярних еквівалентів) йодиду, такого як йодид натрію або калію.

Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до температури кипіння змішаного розчинника зі Ге») зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 1 до 150 годин. Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і с перекристалізація. юю

На необов'язковій стадії З Реакційної Схеми А знімають захист із захищеної сполуки формули (1), одержуючи сполуки формули (1). Реакція видалення захисту, така як, видалення захисту з карбоксильної групи при со 3з5 використанні відповідних захисних груп, таких як описані в роботі Т.ОСгеепе Ргоїесіпд ОСгоцпре іп Огдапіс юю

Зупіпезів, добре відома й оцінена на практиці.

Крім того, добре відомими й оціненими фахівцями способами із сполуки формули (1) легко одержати фармацевтичне прийнятні солі сполуки формули (1). «

Реакційна Схема В є основною схемою одержання спиртів структури 2, використовуваних у якості вихідних матеріалів у Реакційній Схемі А. Реагенти і вихідних матеріалів легко доступні для фахівців. Усі речовини в - с Реакційній Схемі В попередньо ідентифіковані, якщо не зазначено інакше. ;» 1 (ее) 1 з 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5

Реакційна схема В ре см

РагОСНаттіг 00 СН Ра10 (СН) т стадія 1 (55) В В

СТ» (5) - сек о г: стадія 3 СМ 76 Ра:О-(СН2) «МО вез1ОчСнНот Т(СНІ- (Ок /Х о й уд я Го необов'язкова необов'язкова стадія 4 І стадія 6. (ві

Ра1хО- (СНІ) т, М.

СНІ сСнІв / У з я - ваочснія | Мн стадія 5

І п (ві Кк нО-(сно) кеобов'язкова см

Мн - /4 х стадія 9 х 27 (СН необов'язкова о (2) де з 2 стадія 7

Аз

КІ су означає -щ0)- и

С» означає --

Реакційна схема В (продовження) Ф необов'язкова се стадія9

ІФ)

Ра1їО-(СНо)т М

Сна-(СНад с

ТВ

13

Шо Аз Іс)

Кк Й неняю необов'язкова стадія 7

НО-(СНа)в І «

М. -- 20 веною, ; - 2 2 с 9 де ся а Кі бі овначає --С(О0)-и ит С» означає -СНі-:

Ра10-(СНо)т М моно З, па 2 о 7 ги я (ее) -АО стадія8 1 ма 7 НО-(СНо)т М -. «О)(СНо)п с кя - Кк () де Кз ! бСрозначає -СНі- п б» означає /-((0)- о На стадії 1 Реакційної Схеми У відповідний нітрил структури 5 алкілують відповідним захищеним спиртом структури БЬ, одержуючи с-(захищений гідрокси) алкілнітрил структури 6. іме) Відповідний нітрил структури 5 є речовиною, у якій К. такий, як потрібно в кінцевому продукті формули (1). р руктур р У 1 р Ц у проду рму.

Відповідний захищений спирт структури 505 є речовиною, у якій, т таке, як потрібно в кінцевому продукті 60 формули (1), і група І3, що видаляється, така, яку можна замістити аніоном, похідним відповідного нітрилу структури 6. Відповідні групи, що видаляються, включають (але не обмежені цим) хлор, бром, йод і мезилат, при цьому кращий йод і бром. Фахівці добре знають і цінують вибірці застосування відповідних для захисту гідроксилу груп (Раз), таких як описані в роботі Т.Огеепе Ргоїесіпд Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпевзів. На стадії 1

Реакційної Схеми В звичайно віддають перевагу застосовуванню захисних груп тетрагідропіран-2-іл. і 65 трет-бутилдиметилсиліл.

Наприклад, відповідний нітрил структури 5 взаємодіє з 1,0-14,2 молярними еквівалентами відповідного захищеного спирту структури 50. Реакцію проводять у присутності приблизно еквімолярної кількості відповідної основи, такої як гідрид натрію, натрій біс--триметилсиліл)амід, трет-бутилат калію або літій діізопропіламід, при цьому кращі гідрид натрію, натрій біс-(триметилсиліл)амід. Реакцію проводять у розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран. Звичайно проводять реакцію при температурі від -78 до 0"С. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

На стадії 2 Реакційні Схеми В о-(захищений гідрокси)алкілнітрил структури 6 алкілують етилбром-ацетатом, одержуючи складноефірні сполуки нітрилу структури 7. 70 Наприклад, с-(захищений гідрокси)алкілнітрил структури б реагує з приблизно молярним еквівалентом етилбромацетату. Реакцію проводять у присутності приблизно молярного еквіваленту відповідної основи, такої як натрій біс-"'триметилсиліл)амід або літій діїзопропіламід. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Звичайно проводять реакцію при температурі від -78 до 0"С. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як 75 екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

На стадії З Реакційної Схеми В складноефірні сполуки нітрилу структури 7 відновлюють і циклізують, одержуючи 3-(о-(захищений гідрокси)алкіл)-5--оксопіролідинову сполуку структури 8. Циклізація може відбуватися спонтанно після відновлення або її можна проводити на окремій стадії після виділення проміжного аміну.

Наприклад, складноефірна сполука нітрилу структури 7 взаємодіє з надлишком відповідного відновника, такого як боргідрид натрію в присутності гексагідрату хлориду кобальту (ІЇ) або водню в присутності відповідного каталізатора, такого як нікель Ренею або оксид платини.

Якщо використовують боргідрид натрію в присутності гексагідрату хлориду кобальту, реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як метанол або етанол. Звичайно проводять реакцію при температурі від 0 до Ге 50"С. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Як правило, кристалізація в цих умовах відбувається о спонтанно. Продукт можна виділити й очистити відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

Якщо використовують нікель Ренею, реакцію проводять у відповідному розчиннику, що містить аміак, такому як етанол/водяний гідроксид амонію або метанол/водяний гідроксид амонію. Звичайно проводять реакцію при Ге») температурі від кімнатної до 702С. Реакцію з воднем здійснюють при тиску від 1,055кг/см? (15 раї) до 8,44кг/см? сч (120 рзі) в апараті, призначеному для проведення реакції під тиском. Як правило, у цих умовах відбувається спонтанна циклізація. Продукт можна виділити шляхом ретельного видалення каталізатора фільтруванням і ів) випарювання. Очистити продукт можна відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, со розтирання, хроматографія і перекристалізація.

Якщо використовують оксид платини, реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як етанол, Іс) метанол, хлороформ, суміші етанол /хлороформ або суміші метанол /хлороформ. Звичайно проводять реакцію при температурі від кімнатної до 50С. Реакцію з воднем здійснюють при тиску від 1,055кг/см2 (15 рві) до 844кг/см? (120 рві) в апараті, призначеному для проведення реакції під тиском, такому як апарат Парра « (Ра). Звичайно в цих умовах одержують проміжний продукт амін і виділяють його шляхом ретельного З видалення каталізатора фільтруванням і випарювання. Проміжний амін циклізують при нагріванні у відповідному с розчиннику, такому як етанол, метанол, толуол або хлорбензол. Звичайно проводять реакцію при температурі

Із» від 50"С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 8 до 48 годин. Продукт можна очистити за допомогою екстракції, випарювання, розтирання, хроматографії і перекристалізації.

На необов'язковій стадії 4 Реакційної Схеми В 3-(із-(захищений гідрокси)алкіл)-5-оксопіролідинову сполуку і-й структури 8 алкілують відповідним агентом, що алкілує, одержуючи сполуки структури 9. Відповідний агент, що

Ге | алкілує, Хі--СНь-(СНо)р-РІї є речовиною, у якій Хі представляє метансульфоніл, хлор, бром або йод, п таке, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), і РА представляє феніл або заміщений феніл, що має К. і Кз такі, і-й як потрібно в кінцевому продукті формули (1). ка 20 Наприклад, 3-(5-(захищений гідрокси) алкіл)-5-оксопіролідинова сполука структури 8 взаємодіє з 1-5 молярними еквівалентами відповідного агента, що алкілує. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, с такому як тетрагідрофуран, диметилсульфоксид або диметилформамід. Реакцію проводять у присутності основи, такої як гідрид натрію, трет-бутилат калію, калій біс (триметилсиліл)амід: або літій діізопропіламід, при цьому кращі гідрид натрію і калій біс(триметилсиліл)амід. Звичайно проводять реакцію при температурі від

О до 50"С. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в

ГФ) практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. т На стадії 5 Реакційної Схеми В знімають захист із сполуки структури 9, одержуючи спирт структури 2, у якій 4 представляє-С(О)-, і бо представляє -СН 5-. Реакція видалення захисту, така як видалення груп, що захищають гідроксил, із використанням відповідних захисних груп, таких як описані в роботі Т.ОСгеепе 60 Ргоїесііпд Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезіз, добре відома й оцінена на практиці.

На необов'язковій стадії 6 Реакційної Схеми В 3-(о-(захищений гідрокси)алкіл)-5--оксопіролідинову сполуку структури 8 відновлюють, одержуючи 3-(5-(захищений гщрокси)алкіл)піролідинову сполуку структури 11.

Наприклад, 3-(3-(о-(захищений гідрокси)алкіл)-5-оксопіролідинова сполука 8 взаємодіє з надлишком 65 відповідного відновника, такого як літійалюмінійгідрид, алюмінійгідрид або диметилсульфоксидний комплекс бора. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Звичайно проводять реакцію при температурі від О"С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як різке охолодження комплексів бору або алюмінію, екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

На необов'язковій стадії 7 Реакційної Схеми В 3-( о-(захищений гідрокси)алкіл)іпіролідинову сполуку структури 11 обробляють відповідною ароїловою (агоу!) кислотою, ароїловим ефіром, галогенідом ароїлової кислоти, ароїловим ангідридом або ароїловим змішаним ангідридом, Х»-С(0)-(СНо)-РПо, одержуючи сполуки структури 12. Відповідна ароїлова кислота, ароїловий ефір, галогенід ароїлової кислоти, ароїловий ангідрид 7/0 або ароїловий змішаний ангідрид, Х»-С (0)-СН2)2-РПо, є речовиною, у якій Х » представляє гідроксил; активований ефір, такий як О-гідроксисукцинімід, О-гідроксибензтриазол; активовану групу, що видаляється, таку як хлор, бром; або групу, що утворює ангідрид; або змішаний ангідрид, п таке, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), і Рі» представляє феніл або заміщений феніл, що має К 3 і Кз такі, як потрібно у формулі (1).

Наприклад, 3-(о-(захищений гідрокси) алкіл) піролідинова сполука структури 11 взаємодіє з 1-1,5 молярними еквівалентами відповідної ароїлової кислоти, ароїлового ефіру, галогеніду ароїлової кислоти, ароїлового ангідриду або ароїлового змішаного ангідриду. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилформамід або піридин. Реакцію проводять у присутності основи, такої як триетиламін, М-метилморфолін, М,М-діззопропілетиламін або піридин. Звичайно проводять реакцію при температурі від -20 до 50"С. Звичайно реакція займає від 1 до 6 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

Інакше, 3-(о-(захищений гідрокси) алкіл) піролідинова сполука структури 11 взаємодіє, наприклад, із 1-1,5 молярними еквівалентами відповідної ароїлової кислоти, ароїлового ефіру, галогеніду ароїлової кислоти, Ге ароїлового ангідриду або грошового змішаного ангідриду. Реакцію проводять у відповідному змішаному о розчиннику, такому як тетрагідрофуран/вода, ацетон/«вода або етилацетат/вода. Реакцію проводять у присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Реакцію можна проводити в присутності відповідного каталізатора, такого як йодид натрію або йодид калію. Звичайно проводять реакцію при температурі від -20 до 50"С. Реакція звичайно займає «Ф) від 1 до 24 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. см

На стадії 8 Реакційної Схеми В знімають захист із сполуки структури 12, одержуючи спирт структури2,у юю якій 4 представляє -СН 5-, і бо представляє -С(0)-. Реакція видалення захисту, така як видалення груп, що захищають гідроксил, із використанням відповідних захисних груп, таких як описані в роботі Т.ОСгеепе со

Ргоїесііпуд сгоишрз іп Огдапіс Зупіпезіз, добре відома й оцінена на практиці. юю

На необов'язковій стадії 9 Реакційної Схеми В 3-( о-(захищений гідрокси)алкіл)іпіролідинову сполуку структури 11 алкілують відповідним алкілгалогенідом Х3-СНо-СНо)0-РИз, одержуючи сполуки структури 13.

Відповідний алкілгалогенід представляє сполуку, у якій Х з є хлором, бромом або мезилатом, п таке, як потрібно « в кінцевому продукті формули (1), і Раз є фенілом або заміщеним фенілом, що має К» і Кз, як потрібно у формулі (1). - с Наприклад, 3-(о-(захищений гідрокси)алкіл)піролідинова сполука структури 11 взаємодіє з 1,0-1,2 молярними ч еквівалентами відповідного алкілгалогеніду. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як » тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, ацетонітрил, толуол або диметилформамід. Реакцію звичайно проводять у присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, триетиламін,

М.М-діізопропілетиламін або піридин. Звичайно реакцію проводять при температурі від О"С до температури о кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна о виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. о Інакше, наприклад, З3-(о-(захищений гідрокси)алкіл)упіролідинова сполука структури 11 взаємодіє з 1-1,2 г 20 молярними еквівалентами відповідного алкілгалогеніду. Реакцію проводять у відповідному змішаному розчиннику, такому як тетрагідрофуран/вода, толуол/вода або етилацетат/вода. Реакцію проводять у с присутності основи, такої як карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію або бікарбонат калію.

Звичайно проводять реакцію при температурі від 0О"С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Звичайно реакція займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими 22 в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

ГФ! На стадії 10 Реакційної Схеми В знімають захист із сполуки структури 13, одержуючи спирт структури 2, У якій 0; і бо представляють -СН»о-. Реакція видалення захисту, така як видалення груп, що захищають гідроксил, о із використанням відповідних захисних груп, таких як описані в роботі Т.Сгеепе Ргоїесііпд Сгоцрз іп Огдапіс

Зупіпезів, добре відома й оцінена на практиці. бо На Реакційній Схемі С показана синтетична процедура одержання спирту структури 2, у якій т дорівнює 2, і проміжний продукт структури 8, у якій т дорівнює 2, використовуваний у Реакційній Схемі В. Для одержанняя спирту структури 2, у якій т дорівнює 2, звичайно кращий спосіб Реакційної Схеми С. Реагенти і вихідні матеріали Реакційної Схеми С легко доступні звичайним фахівцям, і всі речовини, за винятком зазначених окремо, попередньо ідентифікують. б5

Реакційна охема С см см

Сн)

ЕЮ(О)С-СНа Ве ЕО(0)С-СНУ- СНІ - (ОК

Сх стадія 1 х о щу дош (9 стадія 2 (9) 76 ЕеО)С-сН Мн (15)

КІ необов "язкова необов'язкова стадія 3 / у стадіяб о но(о)с-сн; Мн НО-(СНІ)» Мн пе еодании св

Ві кі о стадія 4 | ЕЄО(0)С-СНо у стадія? фна-(снодв с (19) те/ та 7 в о

Ві стадія 9 1

Р ще (о) еакційна схема С (продовження)

Зо сч стадія 4 | стадія 9 р 7 ю (в) носно) со

КО. «сн М зво Дн х хонені У, юю

Кк 7 я (2) де тдорівнює з

В, о біоозначає (0) и

Со означає /-СН;- « | | о - с | но(о-сні/ є стадія 5 М. ;» снченн У, 2 (20) ЯЗ

ВІ

1 о стадія!) (ее) РО1О-(СН2)х Мн 1 (в) іме) Ві нОснІ)» М с нНо-існади (8) де ш дорівнює 2 2 - В; (2)де пі дорівнює 2 Кз бі означає СНУ й 55 . Сб» означає /-С((0)-

ГФ) На стадії 1 Реакційної Схеми С відповідний нітрил структури 5 біс-алкілують етилборомацетатом, одержуючи біс-ефір нітрилу структури 14. Відповідний нітрил структури 5 є сполукою, визначеною на стадії 1 Реакційної о Схеми В.

Наприклад, відповідний нітрил структури 5 взаємодіє з 2,0-3,0 молярними еквівалентами етилбромацетату. 60 Реакцію проводять у присутності приблизно 2,0-3,0 молярних еквівалентів відповідної основи, такої як натрію біс(триметил-силіл)-амід або літій дізопропіламід. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Звичайно реакцію проводять при температурі від -78 до 0"С. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. бо На стадії 2 Реакційні Схеми С біс-ефір нітрилу структури 14 відновлюють і циклізують, одержуючи

5-оксо-3-оцтовокислий ефір піролідин структури 15.

Наприклад, нітрил біссефирна сполука структури 14 взаємодіє з відповідним відновлювачем, таким як бор-гідрид натрію в присутності гексагідрату хлориду кобальту (ІІ) або водень у присутності відповідного каталізатора, такого як нікель Ренею або оксид платини, як вважають на стадії З Реакційної Схеми В.

Інакше, наприклад, нітрил бісс-ефірна сполука структури 14 взаємодіє з бораном або комплексом борану, таким як диметилсульфоксидний комплекс борану. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран. Звичайно проводять реакцію при температурі від -207С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Звичайно реакція займає від 1 до 72 годин. Продукт можна 7/0 Виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як швидке охолодження, екстракція, випарювання, розтирання, перегонка, хроматографія і перекристалізація.

На необов'язковій стадії З Реакційні Схеми С 5-оксо-З3-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 гідролізують, одержуючи 5-оксо-3-оцтовокислий піролідин структури 16.

Наприклад, 5-оксо-3-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 взаємодіє з відповідним агентом, що гідролізує, таким як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як вода, суміші тетрагідрофуран/вода, метанол, суміші метанол /вода або суміші етанол-/вода. Звичайно проводять реакцію при температурі від ОС до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і 2о перекристалізація.

На стадії 4 Реакційні Схеми С 5-оксо-3-оцтовокислий піролідин структури 16 відновлюють, одержуючи 3-(2-гідроксіетил)-5-оксопіролідин структури 17.

Наприклад, 5-оксо-3-оцтовокислий піролідин структури 16 взаємодіє з відповідним борановим реагентом, таким як диметилсульфоксидний комплекс борану. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як с ов Тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Звичайно проводять реакцію при температурі від ОС до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. По завершенні реакції її гасять, обережно додаючи відповідний (8) водяний розчин кислоти, такий як 1М розчин соляної кислоти. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. Ге! зо Інакше, 5-оксо-5-оцтовокислий піролідин структури 16 можна відновити через утворення проміжного змішаного ангідриду, що піддають взаємодії із відповідним м'яким відновлювачем, таким як боргідрид натрію. с

Наприклад, 5-оксо-3-оцтова кислота піролідин структури 16 взаємодіє з 1,2-1,7 еквівалентами відповідної ю основи, такої як М-метилморфолін, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діетиловий ефір.

Реакційну суміш прохолоджують до температури в інтервалі від (-50"С) до 0"С (переважно від (-257С) до (-20"7С) со

Зз5 перед додаванням 1,2-1,7 еквівалентів ізобутилхлорформіату. Реакцію залишають перемішуватися протягом ю періоду від ЗО хвилин до З годин для утворення змішаного ангідриду. По завершенні утворення змішаного ангідриду додають боргідрид натрію. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, хроматографія і перекристалізація.

На стадії 5 Реакційної Схеми С у 3-(2-гідроксіетил)-5--оксопіролідин структури 17 уводять захист, « одержуючи З-(о-(захищений гідроксіетил)-5-оксопіролідин структури 8, використовуваний у Реакційній Схемі В. пт) с Спеціалісти добре знають і цінують вибір і застосування відповідних захисних груп, таких як описані в роботі й Т.Огеепе Ргоїесііпд сОгоимрз іп Огдапіс Зупіпезвів. «» На необов'язковій стадії б Реакційної Схеми С 5-оксо-3-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 відновлюють, одержуючи 3-(о-гідроксіетил)піролідин структури 18, як показано на необов'язковій стадії 6

Реакційної Схеми В, використовуючи відновлювач, що підходить для відновлення амідної і ефірної груп. с На стадії 7 Реакційної Схеми С 3-(о-гідроксіетил) піролідин структури 18 взаємодіє з відповідним со ароїлгалогенідом, ароїловим ангідридом або ароїловим змішаним ангідридом, даючи спирт структури 2.

Відповідний ароїлгалогенід, ароїловий ангідрид або ароїловий змішаний ангідрид є сполукою, описаною на 1 необов'язковій стадії 7 Реакційної Схеми В. юю 50 Наприклад, З3-(о-гідроксіетил)піролідин структури 18 взаємодіє з 1-1, 1молярними еквівалентами відповідного ароїлгалогеніду, ароїлового ангідриду або ароїлового змішаного ангідриду. Реакцію проводять у відповідному іЧе) розчиннику, такому як тетрагідрофуран, дихлорметан, ацетон, етилацетат, толуол або діетиловий ефір. Реакцію проводять у присутності основи, такої як М-метилморфолін, карбонат натрію, триєетиламін,

М,М-діїзопропілетиламін, карбонат калію або бікарбонат натрію. Звичайно проводять реакцію при температурі від -18"С до кімнатної температури. Реакція звичайно займає від 1 до 24 годин. Продукт можна виділити й очистити о добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. їмо) Інакше, наприклад, З3-(о-гідроксіетил) піролідин структури 18 взаємодіє з 1-11 молярними еквівалентами відповідного ароїлгалогеніду, ароїлового ангідриду або ароїлового змішаного ангідриду в умовах 60 Зспоцеп-Вацтапп. Реакцію проводять у відповідній суміші розчинників, такій як толуол/вода, ацетон/вода, тетрагідрофуран/вода або етилацетат/вода. Реакцію проводять у присутності основи, такої як карбонат калію, бікарбонат калію, бікарбонат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію або гідроксид калію. Звичайно проводять реакцію при температурі від -20 до 50"С. Реакція звичайно займає від 15 хвилин до 24 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, б5 розтирання, хроматографія і перекристалізація.

На необов'язковій стадії 8 Реакційної Схеми С 5-оксо-3-оцтовокислий ефір піролідину структури 15 алкілують відповідним алкілгалогенідом, одержуючи 1-арилалкіл-5-оксо-З3-оцтовокислий ефір піролідин структури 19. Відповідний алкілгалогенід є сполукою, описаною на необов'язковій стадії 4 Реакційної Схеми В.

Наприклад, 5-оксо-3-оцтовокислий ефір піролідин структури 15 взаємодіє з 1,0-1,2 молярними еквівалентами відповідного алкілгалогеніду. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, ацетонітрил або диметилформамід. Реакцію проводять у присутності основи, такої як гідрид натрію, натрій біс(триметилсиліл)амід, трет-бутилат калію. Звичайно проводять реакцію при температурі від О до 50"С. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. 70 На стадії 9 Реакційної Схеми С 1-арилалкіл-5-оксо-3-оцтовокислий ефір опіролідин структури 19 гідролізують, одержуючи 1-арилалкіл-5-оксо-3-оцтову кислоту піролідин структури 20.

Наприклад, 1-арилалкіл-5-оксо-3-оцтовокислий ефір піролідин структури 19 взаємодіє з відповідним агентом, що гідролізує, таким як гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид літію. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як вода, суміші тетрагідрофурана/води, метанол, суміші метанолу/води або /5 буміші етанолу/води. Звичайно реакцію проводять при температурі від 0О"С до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

На стадії 10 Реакційної Схеми С 1-арилалкіл-5-оксо-3-оцтову кислоту піролідин структури 20 відновлюють, як показано на стадії 4 Реакційної Схеми С, одержуючи спирт структури 2, у якій т дорівнює 2, б, представляє -Ф(0)-, і б» представляє-СН»о-.

Далі на Реакційній схемі О показана синтетична процедура для одержання піперидинових сполук структур З і

За, використовуваних у якості вихідних матеріалів у Реакційних Схемах А.1 і А.2.

Реакційна схема 0 се о а

Мен шк о Мо б 2 ж -Р --

М -- й стадія 1 М, їй с (за) а (21) (22) юю ра 2 (ге) но Іс)

Ап оз) « рак о шщ с (в хз» Ж т стадія 4 А 2; (24) - (3) сл 15 На стадії 1 Реакційної схеми О відповідний біс-(2-хлоретил) амін із захистом формули 21 алкілують підхожим арилацетонітрилом формули ба, одержуючи 4-арил-4-ціанопіперидин із захистом формули 22. (ее) Відповідний біс-(2-хлоретил)амін із захистом формули 21 є сполукою, у якій захисна група (Род») може бути С4-С/ сл алкілом, бензилом, заміщеним бензилом, пара-толуолсульфонілом, бензолсульфонілом або карбаматом, таким як трет-бутоксикарбоніл або етоксикарбоніл. Відповідний арилацетонітрил формули 5а є сполукою, у якій Аг, ко 50 такий, як потрібно в кінцевому продукті формули (1). Алкілування такого типу добре відомо й оцінено на с практиці, деякі приклади такого типу реакцій знайдені серед інших у роботах Т.СаттаскК і Р.С.Кеемез,

У.Нейегосусіїс Спет. 23, 73-75 (1986) і С.М.Вегсл і К.О.Ісе, 9У.Рпаптасеціїса! Зсі.. 21, 1316-1317 (1972).

Наприклад, біс-(2-хлоретил)амін, що підходить, із захистом формули 21 взаємодіє з відповідним арилацетонітрилом формули 5а. Реакцію проводять у присутності основи, такої як амід натрію, гідрид натрію, натрій гексаметилдисилазид, трет-бутилат калію і літій діїззопропіламід. Реакцію проводять у розчиннику,

ГФ) такому як диметилсульфоксид і тетрагідрофуран. Можна проводити реакцію в присутності 0,01-0,5 молярних 7 еквівалентів відповідного каталізатора, такого як йодид натрію або йодид калію. Звичайно проводять реакцію при температурі від 0 до 80"С. Реакція звичайно займає від 1 до 72 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і 60 перекристалізація.

Інакше, наприклад, біс-(2-хлоретил) амін із захистом формули 21 взаємодіє з відповідним арилацетонітрилом формули 5а в умовах фазового переносу. Реакцію можна проводити у воді або розчиннику, що складається з органічної і водяної фаз. Реакцію проводять у присутності гідроксиду, такого як гідроксид натрію або гідроксид калію. Реакцію проводять у присутності відповідного каталізатора, що включає солі четвертинного бо амонію і фосфонію, такі як о тетрабутиламоній бромід, тетрабутиламоній гідросульфат,

гексадецилтрибутилфосфоній бромід, бензилтриметиламоній хлорид і подібні. Реакцію інтенсивно перемішують і проводять звичайно при температурі від 0 до 100"С. Реакція звичайно займає від 1 до 24 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація.

На стадії 2 Реакційні Схеми ОО 4-арил-4-ціанопіперидин формули 22 гідролізують до 4-арил-4-піперидин-4-карбонової кислоти формули 23. Гідроліз нітрилів до кислот можна проводити в кислих або лужних умовах, що добре знають і розуміють фахівці. Фахівці добре знають і розуміють вибір і застосування умов гідролізу, що підходять для визначеної захисної групи (Роз). 70 Фахівцям зрозуміло, що видалення групи Ра 5, яка захищає амін, може знадобитися до або після стадії 2.

Наприклад, якщо Род» представляє бензил, то захисну групу можна видалити, що буде сприяти гідролізу нітрилу, і потім знову ввести після гідролізу. Якщо захист знятий, то повторне введення захисної групи Ра » (будь то бензильна або інша захисна група) після гідролізу дає 4-арил-піперидин-4-карбонову кислоту формупи 23.

Інакше, захисну групу, використану на стадіях 1 і 2 Реакційної Схеми О, можна видалити і замінити іншою 7/5 Групою для поліпшення зняття захисту сполуки 24 на стадії 4 Реакційної Схеми 0. Уведення захисних груп для аміну добре відомо й оцінено на практиці і показано в роботі Т.Сгеепе Ргоїесіїпд Сгоцмрз іп Огдапіс Зупіпезів,

УМіеу-Іпіегзсіепсе (1981).

На стадії З Реакційні Схеми О ефір 4-арил-піперидин-4-карбонової кислоти формули 23 піддають реакції амідування відповідним карбокси-заміщеним циклічним аміном, одержуючи 4-арил-4-карбоксамідо-піперидин із 2о захистом формули 24. Відповідний карбокси-заміщений циклічний амін є сполукою, яка дає групу А", що є групою

А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1), або дає групу А (як потрібно в кінцевому продукті формули (1)) після зняття захисту або функционалізації (Топсііопаїїгайоп).

Ілюстративні приклади таких відповідних карбокси-заміщених циклічних амінів включають 4-карбоетоксипіперидин, З-карбоетоксипіперидин, 2-карбоетоксипіперидин, 4-карбометоксипіперидин, сч

З-карбометоксипіперидин, 2-карбометоксипіперидин, 4-карбо-н-пропілоксипіперидин, 4-карбо-трет-бутилоксипіперидин, З-карбоетоксипіролідин, 2-карбоетоксипіролідин, З-карбометоксипіролідин, і) 2-карбометоксипіролідин, 4-карбометоксиметилпіперазин, 2-карбоетоксиморфолін, З-карбоетоксиморфолін, 4-карбоетоксиметилпіперазин, 4-карбо-н-пропілоксиметилпіперазин, 4-карбоізопропі-локсиметилпіперазин, 4-карбо-н-бутилоксиметилпіперазин, 4-карбо-трет-бутилоксиметилпіперазин, б зо 4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо) піперидин, 4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл) карбоксамідо)піперидин, с 4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо) піперидин, ю 4-феніл-4-((4-карбо(трет-бутил-карбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл) карбоксамідо)піперидин, 4-феніл-4-((4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо) піперидин, со 4-феніл-4-((4-карбо (пропілкарбонілоксиметокси) метилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин, ю 4-карбо-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперазин, 4-карбо-(карбо-(2-(триметилсиліл)етокси)метилокси) метилпіперазин і подібні. Фахівцям зрозуміло, що далі з карбоксильної функції відповідного карбокси-заміщеного циклічного аміну можна зняти захист або функціоналізувати (Тпсііопаїїгей) після зняття захисту для одержання А, як потрібно в кінцевій сполуці « формули (1). Таке зняття захисту або функціоналізація включає амідування, гідроліз складних ефірів, утворення з с складних ефірів і переетерифікацію.

Реакція амідування може протікати через кислоту формули 23, або спочатку кислотну функцію сполуки 23 ;» можна перетворити в активований проміжний продукт, такий як ангідрид; змішаний ангідрид заміщеної фосфорної кислоти, такий як діалкілфосфорна кислота, дифенілфосфорна кислота, галогенфосфорна кислота; аліфатичної карбонової кислоти; такої як мурав'їна кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, масляна с кислота; ізомасляна кислота, півалінова кислота, 2-етилмасляна кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота і подібні; активований складний ефір, такий як ефір фенолу; ефір паранітрофенолу, ефір со 2,4-динітрофенолу, ефір пентафторфенолу, ефір М-гідроксисукциніміду, ефір М-гідроксифталиміду, ефір с 1-гідроксибензтриазолу і подібні; активований амід, такий як імідазол, диметилпіразол, триазол або тетразол; або проміжний продукт утворюється в присутності агента, що зв'язує, такого як дициклогексилкарбодіїмід або ю 1-"3-диметиламінопрпіл)-З-етилкарбодіїмід. Активовані проміжні продукти можна одержати і відразу

Ге) використовувати або одержати і виділити перед додаванням відповідного карбокси-заміщеного циклічного аміну.

Інакше, активовані проміжні продукти можна одержати, виділити й очистити перед додаванням відповідного карбокси-заміщеного циклічного аміну. Фахівці добре знають і розуміють використання й одержання активованих в проміжних продуктів.

Наприклад, кислота формули 23 взаємодіє з невеликим молярним надлишком відповідного

Ф) карбокси-заміщеного циклічного аміну або солі відповідного карбокси-заміщеного циклічного аміну і ка 1-гідроксибензотриазол гідрату в присутності невеликого молярного надлишку агента, що зв'язує, такого як дициклогексилкарбодіїмід або 1-(З-диметил-амінопропіл)-З-етилкарбодіїмід. Реакцію проводять у присутності во відповідної основи, такої як М,М-діїзопропілетиламін, М-метилморфолін або триетиламін, а якщо використовують сіль відповідного карбоксизаміщеного циклічного аміну, то додатково додають приблизно молярну кількість відповідної основи. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ або диметилформамід. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, хроматографія і перекристалізація. 65 Інакше, наприклад, кислота формули 23 взаємодіє з 1,2-1,7 еквівалентами відповідної основи, такої як

М-метилморфолін, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Як сказано вище, якщо використовують сіль відповідного карбоксизаміщеного циклічного аміну, то додатково додають приблизно молярну кількість відповідної основи. Реакційну суміш прохолоджують до температури від -507 до 0 (переважно -257С до -20"С ) перед додаванням 1,2-1,7 еквівалентів ізобутилхлорформіату. Реакцію залишають перемішуватися протягом часу від ЗО хвилин до З годин для утворення активованого проміжного продукту змішаного ангідриду. Підтримуючи температуру між -507і 0"С, додають відповідний карбокси-заміщений циклічний амін. По завершенні додавання аміну реакційну суміш можна нагріти до кімнатної температури.

Реакція звичайно займає від 2 до 48 годин. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, хроматографія і перекристалізація. 70 На стадії 4 Реакційні Схеми О видаляють захист із захищеного 4-арил-4-карбоксамідо-піперидину формули 24, одержуючи піперидин формули 3. Видалення групи, що захищає амін, добре відомо, оцінене на практиці й описано в роботі Т.ОСгеепе Ргоїесііпуд сгоцМрз іп Огдапіс Зупіпевзів, УМІеу-Іпіегзсіепсе (1981).

Крім того, фахівцям зрозуміло, що 4-арил-піперидин-4-карбонову кислоту формули 23 можна одержати з 4-арил-4-ціанопіридину формули 22 подальшим гідролізом аміду 4-арилпіперидин-4-карбонової кислоти, 7/5 отриманого за допомогою гідролізу 4-арил-4-ціанопіперидину формули 22.

Наприклад, підходящій 4-арил-4-ціанопіперидин формули 22 взаємодіє з основним пероксидом водню, даючи 4-арил-4-карбокислотний амід-піперидин або 4-арил-4-карбокислотний амід-піперидин М-оксид. Застосування основного пероксиду водню для гідролізу нітрилів до карбоксамідів добре відомо й оцінено на практиці.

Кеадепів їог Огдапіс Зупіпевзів, Ріезег і Ріезег, дойп УМПеу 5 5опв, Іпс. (1967). Відповідними основами для цієї 2о реакції є гідроксиди лужних металів, такі як гідроксиди натрію і калію. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як вода, етанол, метанол, суміші вода/етанол або суміші вода/метанол. Реакцію проводять при температурі від 0"С до температури кипіння відповідного розчинника зі зворотним холодильником. Звичайно реакція займає приблизно від 4 годин до 4 днів. Продукт можна виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як екстракція, випарювання, розтирання, хроматографія і перекристалізація. сч

Якщо одержують 4-арил-4-карбокислотний амід-піперидин, із нього видаляють захист, одержуючи амід 4-арил-піперидин-4-карбонової кислоти. Якщо одержують 4-арил-4-карбокислотний амідпіперидин М-оксид, його і) відновлюють і видаляють захист, одержуючи амід 4-арил-піперидин-4-карбонової кислоти. Зрозуміло, що зняття захисту з аміну і відновлення оксиду аміну можна проводити одночасно або послідовно. Відновлення оксидів амінів також добре відомо фахівцям. Після відновлення М-оксиду видаляють групу, що захищає амін, Ро». Ге! зо Видалення групи, що захищає амін, такої як бензил і заміщений бензил, добре відомо, оцінено на практиці й описано в роботі Т.геепе Ргоїесіпуд Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, УМПеу-Іпіегзсіепсе (1981). Продукт можна с виділити й очистити добре відомими в практиці способами, такими як фільтрація, екстракція, випарювання, ю розтирання, хроматографія і перекристалізація.

Перевірено на практиці, що амід 4-арил-піперидин-4-карбонової кислоти можна далі гідролізувати у кислих со або основних умовах, одержуючи 4-арил-піперидин-4-карбонову кислоту формули 23. ю

Наступні далі приклади й одержання представляють типовий синтез сполук формули (1). Варто розуміти, що ці приклади є лише ілюстративними і зовсім не покликані обмежувати область даного винаходу.

ОДЕРЖАННЯ 1 сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти. «

Об'єднують 4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту-паратолуолсульфонову кислоту (97,5г, 0,258 моль), п) с М,М-діізопропілетиламін (5бмл, 0,316 моль) і диметилформамід (90Омл). Додають краплями розчин ди-трет-бутилд и карбонату (65,0г, 0,30 моль) у диметилформаміді. Через 20 годин розбавляють реакційну суміш ;» діетиловим ефіром і тричі екстрагують водою, а потім розсолом. Сушать органічний шар над Мозо,, фільтрують, промивають Ма5о,, дихлорметаном. Упарюють у вакуумі, одержуючи 1-трет-бутоксикарбоніл-4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту. с Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту (18,7г, 97,5 ммоль),

М,М-діїзопропілетиламін (34,Омл, 0,195 моль) у дихлорметані (400мл). Додають гідрат 1-гідроксибензотриазолу бо (13,2г, 97,7 ммоль) і етилізоніпекотат (4-карбоетоксипіперидин) (14,0г, 88,8 ммоль). Додають гідрохлорид с 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду. Через 18 годин розбавляють реакційну суміш дихлорметаном і 5о двічі екстрагують водою. Сушать органічний шар над М950;, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи ю 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин.

Ге) Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл/укарбоксамідо)піперидин (25,ОГг, 56,6 ммоль) і дихлорметан (200мл). Додають розчин соляної кислоти в діоксані (5Омл, 4М, 200 ммоль). Через З години додають діетиловий ефір (40Омл) і фільтрують, одержуючи після сушіння зазначену у заголовку сполуку.

Способом Одержання 1 синтезують також: а) сіль 4-феніл-4-((З-карбоетоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти, використовуючи

Ф) етилнипекотат(З-карбоетоксипіперидин); ка б) сіль 4-феніл-4-((2-карбометоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти, використовуючи гідрохлорид 0 -пролінметилового ефіру (гідрохлорид 2-карбометоксипіролідину); во в) сіль 4-феніл-4-((2-карбоетоксипіперидин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти, використовуючи етилпіпеколінат (2-карбоетоксипіперидин); г) сіль 4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4-іл)укарбоксамідо) піперидину і соляної кислоти, використовуючи 2-карбоетоксиморфолін).

ПРИКЛАД 1 65 1-(3,4.5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -(3,4-диметоксифеніл)піролідин о -

Ж іо) --( но нзоо СН - Осн

І

1.1. Синтез діетилового ефіру З-ціано-3-(3,4-диметоксифеніл)пентандіоєвої кислоти Об'єднують 3,4-диметоксифенілацетонітрил (20г, 113 ммоль) і безводний тетрагідрофуран (100мл). Прохолоджують на лазні із сухим льодом/ацетоном. Додають краплями розчин натрій біс-(триметилсиліл)аміду (22бмл, ІМ у тетрагідрофурані, 226 ммоль). Коли додавання закінчене, нагрівають реакційну суміш до 107"С и залишають 72 перемішуватися на 15 хвилин. Прохолоджують на лазні із сухим льодом/ацетоном, додають краплями етилбромацетат (37,7г, 226 ммоль). Коли додавання етилбромацетату закінчено, нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури. Через 18 годин розподіляють реакційну суміш між діетиловим ефіром і водою.

Екстрагують органічний шар водою і насиченим водяним розчином хлориду амонію. Органічний шар відокремлюють, сушать над МазоО);, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок.

Хроматографують залишок на силикагелі, елюючи сумішшю 3395 етилацетат-гексан. Видаляють розчинник, що залишився, у вакуумі при 82"С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку:

Е-е0,37 (силікагель, 3395 етилацетат-гексан).

Елементний аналіз

Розраховано для Сі8НозМОв:С 61,88; Н 6,64; М 4,01; с знайдено: С 61,79; Н 6,62; М 3,91. о 1.2 Синтез етилового ефіру (3-(3,4-диметоксифеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтової кислоти

Об'єднують діетиловий ефір З-ціано-3-(3,4-диметоксифеніл)пентандіоєвої кислоти (1,3г, 3,24 ммоль) і гексагідрат хлориду кобальту (ІІ) (1,54г, 6,48 ммоль) у метанолі (5Омл). Підтримуючи температуру при 20"С або нижче за допомогою лазні з льодом, додають порціями боргідрид натрію (2,17г, 57 ммоль). Коли додавання Ме) закінчене, залишають реакційну суміш стояти при кімнатній температурі на 18 годин. Упарюють реакційну суміш с у вакуумі, одержуючи залишок. Розділяють залишок між дихлорметаном і 1М розчином соляної кислоти. Декілька разів екстрагують водяний шар дихлорметаном, сушать над Мо5О 5, фільтрують і концентрують у вакуумі, о одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/метанол-20/1. (у

Видаляють розчинник, що залишився, у вакуумі при 82"С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К 20,74 3о (силікагель, етилацетат/метанол--5/1); т.пл. 116-1182С. о

Елементний аналіз

Розраховане для С416НоїМОрбв: С 62,53; Н 6,89; М 4,56; знайдено: С 62,52; Н 6,85; М 4,50. « 1.3. 3-(3. 4-диметоксифеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують літійалюмінійгідрид (0,99г, 26,0 ммоль) і безводний тетрагідрофуран (20мл). Повільно додають З с етиловий ефір (3-(3,4-диметоксифеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти (2,0г, 6,5 ммоль) у вигляді "» розчину в безводному тетрагідрофурані (40мл). Коли додавання закінчене, нагрівають суміш до кипіння зі " зворотним холодильником. Через 18 годин прохолоджують на лазні з льодом. Додають краплями воду (мл) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 207"С. Охолоджуюють до 10"С, додають 1595 розчин гідроксиду натрію (1,0мл). Додають воду (Змл). Через 15 хвилин фільтрують реакційну о суміш і концентрують фільтрат у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: Ке0,68 (силікагель,

Го! етилацетат/метанол--5/1).

Готують аналітичний зразок у такий спосіб: об'єднують 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин о (0,51г, 2,02 ммоль) і щавлеву кислоту (0,18г, 2.00 ммоль) у тетрагідрофурані (/Омл). Через 18 годин ко 20 фільтрують і сушать. Розтирають із діетиловим ефіром (100мл), фільтрують і сушать у вакуумі при 822С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді його солі-оксалату: т.пл. 140-14276. с Елементний аналіз

Розраховане для С45Н24МОз3"СоНьО,: С 56,30; Н 6,79; М 4,10; знайдено: С 56,15; Нб.76; М4,13. 59 1.4.1 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензо!л)-3-(3.4-диметоксифеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідину

ГФ) Об'єднують 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідин (2,27г, 9,03 ммоль) і М-метилморфолін (2,4в8мл, 22,6 ммоль) у безводному дихлорметані (100мл). Прохолоджують реакційну суміш до 5"7С на лазні з о льодом. Повільно додають 3,4,5-триметоксибензоїлхлорид (2,2г, 9,5 ммоль) у вигляді розчину в дихлорметані (ЗОмл). Нагрівають суміш до кімнатної температури. Через 18 годин екстрагують реакційну суміш насиченим 60 розчином карбонату калію. Сушать органічний шар над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі сумішшю 9595 дихлорметан-метанол, одержуючи залишок. Об'єднують залишок із дихлорметаном (10Омл) і екстрагують тричі М розчином соляної кислоти і насиченим розчином карбонату калію. Сушать органічний шар над Ма»б5О», фільтрують і концентрують у вакуумі одержуючи залишок. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі сумішшю бо етилацетат/метанол--20/1 і одержуючи масло: Н.-0,14 (силікагель, етилацетат/метанол--20/1). Сушать у вакуумі при 1107С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді скла: т.пл. 60-6276.

Елементний аналіз

Розраховане для С2/НзіМО»;: С 64,70; Н 7,01; М 3,14; знайдено: С 64,40; Н 7,21; М 2,85. 1.4.2 Синтез 1-(3,4.5-триметоксибензоїл)-3-(3.4-диметоксифеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідин (5,34г, 21,2 ммоль) і карбонат натрію (1,24г, 11,7 ммоль) у суміші етилацетатат/вода-4/1 (120мл). Прохолоджують реакційну суміш до -57С на лазні із сіллю і льодом. Повільно додають 3,4,5-триметоксибензоїлхлорид (5,14г, 22,3 ммоль) у вигляді розчину в 7/0 етилацетаті (бОмл) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 0"С.

Підтримують температуру реакції біля 0"С. Через 18 годин відокремлюють органічний шар. Органічний шар екстрагують двічі 1М водяним розчином соляної кислоти, насиченим розчином карбонату калію, водою і насиченим розчином хлориду натрію. Сушать органічний шар над Ма»5О), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують водяні шари і нейтралізують насиченим розчином бікарбонату натрію. /5 Екстрагують нейтралізованні водяні-шари дихлорметаном. Сушать органічний шар над Ма 250,4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи інший залишок. Залишки об'єднують і хроматографують на силікагелі, елююючі сумішшю дихлорметан/метанол-10/1 і одержуючи залишок. Об'єднують залишок із дихлорметаном (100мл) і екстрагують тричі ТМ розчином соляної кислоти і насиченого розчину карбонату калію. Сушать органічний шар над Ма»5О,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку:

Ее0,23 (силікагель, етил ацетат/метанол--10/1). 1.5 Синтез 1-(3.4.5-триметоксибензоТ л)-3-(3.4-диметоксифеніл)-3-(2-метансульфонілоксієтил)піролідину

Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин о (0,43Гг, 0,97 ммоль), триетиламін (3,Змл, 2,4 ммоль) і безводний дихлорметан (ЗОмл). Прохолоджують реакційну суміш до -5"С на лазні із сіллю і льодом. Повільно додають метансульфоніл хлорид (0,082мл, 1,06 ммоль) із такою сч ов Швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище 27С. Нагрівають суміш до кімнатної температури. Через 18 годин гасять реакцію, додаючи лід. Органічний шар відокремлюють і екстрагують тричі і) 1М розчином соляної кислоти і двічі насиченим розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над

Ма»зО»), фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К.0,48 (силікагель, етилацетат/метанол--20/1). Ге! зо 1.6 Синтез 1-(3.4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) с етил)-3-(3,4-диметоксифеніл)піролідину ю

Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин (0,86г, 1,64 ммоль), сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл/укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти со (0,57г, 1,97 ммоль), йодид натрію (0,25г, 1,64 ммоль) і М,М-діізопропілетиламід (0,84г, 6, моль) в ю ацетонітрилі (12мл). Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Через 10 годин реакційну суміш прохолоджують і розбавляють етилацетатом. Екстрагують тричі насиченим водяним розчином хлориду амонію, двічі насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім розсолом. Сушать органічний шар над

Ма»зО»,, фільтрують і упарюють вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. « 1.7. Синтез з с 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3. . 4 -диметоксифеніл)піролідину и? Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-диметоксифеніл)піролідин (0,3, 0,4 ммоль) і гідроксид літію (бОмг, 2/4 ммоль) у суміші с тетрагідрофуран/вода (бмл/бмл). Через З години реакційну суміш концентрують у вакуумі, видаляючи велику частину тетрагідрофурану, і розбавляють водою. Доводять рН приблизно до 7, застосовуючи 1М водяний розчин со соляної кислоти. Екстрагують тричі дихлорметаном, регулюють рН таким чином, щоб підтримувати рН 7 у с водяному шарі. Сушать органічний шар над М950 4, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у Заголовку сполуку. о ПРИКЛАД 2

Ге) 1-(3.4.5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((3-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -(3,4-дихлорфеніл)піролідин (в) у; х о (Ф) но ю А а не ОСНІ 60 - осн 2.1.1 Синтез діетилового ефіру З-ціано-3-(3,4-дихлорфеніл)пентандіоєвої кислоти

Одержують способом Прикладу 1.1, використовуючи 3,4-дихлорфенілацетонітрил (З30,0г, 0,161 моль).

Обчищення виконують способом перекристалізації з діетилового ефіру, одержуючи зазначену в заголовку б5 сполуку: КО,28 (силікагель, 2095 етилацетат-гексан), т.пл. 68-69".

Елементний аналіз

Розраховане для С46Н.47С42МО,у: С 53,65; Н 4,78; М 3,91; знайдено: С 53,69; Н 4,79; М 3,93. 2.1.2. Синтез діетилового ефіру 3-ціано-3-(3,4-дихлорфеніл)пентадіоєвої кислоти

Прохолоджують розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (480 фунтів-217,72кг, 1М у ТГФ) приблизно до -107С и перемішують. Додають розчин 3,4-дихлорфенілацетонітрилу у метил-трет-бутиловому ефірі (34,595 за вагою, 125 фунтів-56,/кг розчину) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище приблизно 107С. Об'єднують етилбромацетат (94 фунта-42,64кг) і метил-трет-бутиловий ефір (приблизно 125 фунтів-56,7кг) і прохолоджують приблизно до -187С, а потім додають розчин, отриманий вище, за 60-90 хвилин. 7/0 Ло завершенні реакції, яке визначають хроматографічне, додають воду (18 галонів-68,136бл). Додають 12М водяний розчин соляної кислоти по рН приблизно 4. Якщо рН падає нижче 3, застосовують 2095 водяний розчин гідроксиду натрію, підвищуючи рН приблизно до 4. Розділяють шари і екстрагують органічний шар розсолом.

Упарюють у вакуумі при температурі біля 407"С, одержуючи залишок. Об'єднують залишок і ізопропанол (приблизно 45 фунтів-20,4кг) і упарюють у вакуумі при температурі біля 40"С, одержуючи залишок. Додають 7/5 Ізопропанол (190 фунтів-86,18кг), нагрівають приблизно до 357С и потім прохолоджують приблизно до -102С, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину збирають фільтруванням, промивають холодним ізопропанолом і центрифугують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді вологого осаду, що містить ізопропанол. 2.1.1. Синтез етилового ефіру (3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти

Одержують способом Прикладу 1.2, використовуючи діетиловий ефір

З-ціано-3-(3,4-дихлорфеніл)пентадіоєвої кислоти (10г, 28 ммоль). Обчищення проводять способом хроматографії на силікагелі, елююючи послідовно сумішшю З9о метанол/дихлорметан і потім бо метанол/дихлорметан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 2.2.2 Синтез етилового ефіру (3-(3,4-диллорфеніл)-5-оксопіролідин-3З-іл|оцтової кислоти сч

Об'єднують діетиловий ефір 3-ціано-3-(3,4-дихлорфеніл) пентадіоєвої кислоти (32г, 89 ммоль) і етанол (15Омл) у склянці Парра (Раїт). Додають нікель Ренею (100г) і водяний концентрований розчин аміаку (40мл), і)

Проводять гідрування при 3,515кг/см 2 (50 рві) протягом 24 годин. Фільтрують через, шари целіту і промивають тверду речовину етанолом. Упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок хроматографують на силікагалі, елююючі 6б9о метанол, дихлорметан і одержуючи зазначену в заголовку сполуку: Ге»!

Ее0,34 (силікагель, бо метанол/дихлорметан), т.пл. 87-90.

Елементний аналіз с

Розраховано для С445Ні5Сі»Оз: С 53,18; Н 4,78; М 4,43; ю знайдено: С 53,34; Н 4,71; М 4,51. 2.2.3. Синтез етилового ефіру (3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти со

Об'єднують нікель Ренею (24 фунта-10,89кг) і водяний-концентрований розчин аміаку (19 фунтів-8,62кг), У ю реактор для проведення процесів під тиском додають розчин діетилового ефіру

З-ціано-3-(3,4-дихлорфеніл)пентадіоєвої кислоти (15 фунтів-б,8Окг) і етанол (117 фунтів-53,07кг). Проводять гідрування при 14,06бкг/см 2 (200 рві) і температурі 35С. Через 20 годин реактор прохолоджують, відчиняють, « провівають азотом і фільтрують реакційну суміш.

Промивають тверду речовину етанолом. Фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок /- с кристалізувають, розчиняючи його в етилацетаті і розтираючи розчин із гептаном, одержують тверду речовину. а Збирають тверду речовину, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. ,» Елементний аналіз

Розраховане для С45Ні5СІ2МО»з: С 53, 18; Н 4,78; М 4,43; знайдено: С 53,18; Н 4,72; М 4,46. 1 2.2.4. Синтез етилового ефіру (3-(3,4-дихлорфент)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтової кислоти

Об'єднують діетиловий ефір З-ціано-3-(3,4-дихлорфеніл) пентадіоєвої кислоти (6б,7кг, вологий осад, що містить ізопропанол, приблизно 395 П.С.) і ЗС етанол (52кг) у реакторі для роботи під тиском. Додають нікель 1 Ренею у воді (17,5кг, приблизно 11кг активного каталізатора) і водяний концентрований розчин аміаку (8,7кг). з 50 Проводять гідрування при 14,Обкг/см 2 (200 реї) і 35"С. По завершенні реакції реактор прохолоджують, відчиняють і провівають азотом. Фільтрують через мішечний фільтр, промивають етанолом і потім фільтрують

Ме) через фільтр щільністю 0,2 мікрони і промивають тверду речовину етанолом. Фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 2.2.5. Синтез етилового ефіру (3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти 25 Об'єднують нікель Ренею (промитий двічі водою і двічі етанолом, З,бкг) діетиловий ефір

Ге! З-ціано-3-(3,4-дихлорфеніл)пентадіоєвої кислоти (1260г, 3,51 моль), етанол (дл) і водяний концентрований розчин аміаку (1,бл) у автоклаві на 18,9л (5 галонів). Гідрування проводять при 3,867кг/см З (55 раї). Через 20 де годин реактор відчиняють, провівають азотом і фільтрують реакційну суміш. Тверду речовину промивають етанолом (приблизно 1л). Упларюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують залишок і етилацетат 60 (10л) і екстрагують двічі водою (1л) і потім розсолом. Сушать органічний шар над Мо5Оу, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок кристалізувають із етилацетату (приблизно 1,8л) і гептану (приблизно 7,2л), одержуючи тверду речовину. Збирають цю тверду речовину, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: т.пл. 98-9976. 2.3. Синтез 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину бо Прохолоджують розчин літійалюмінійгідриду (450мл, 1М у тетрагідрофурані (45 ммоль) до-10"С на лазні лід/ацетон. Додають краплями розчин сірчаної кислоти (12мл, 99,99995, 225,3 ммоль) у тетрагідрофурані (З5мл). (Сірчану кислоту обережно додають до тетрагідрофурану. і також обережно-додають розчин сірчана кислота/гетрагідрофуран до розчину літійалюмінійгідриду). Коли додавання завершене, перемішують реакційну суміш 1 годину. Нагрівають до кімнатної температури і перемішують 2 години. Додають краплями розчин етилового ефіру (3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти (23,2г, 734 ммоль) у тетрагідрофурані (7Омл). Нагрівають до 45-507С протягом 36 годин. Прохолоджують на лазні з льодом. Додають краплями розчин тетрагідрофуран/вода (1/1, 7Омл). Фільтрують і промивають залишок на фільтрі тетрагідрофураном і дихлорметаном, фільтрат зберігають. Об'єднують залишок із фільтра із сумішшю 7/0 тетрагідрофуран/вода/159о розчин гідроксиду натрію (1л, 7Омл/2О0мл) і енергійно перемішують протягом 2 годин.

Фільтрують і об'єднують цей фільтрат із фільтратом, отриманим вище. Концентрують об'єднані фільтрати у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок розчиняють у дихлорметані і сушать над Мозо /, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи інший залишок. Перекристалізовують залишок із діетилового ефіру, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К.0,27 (силікагель, дихлорметан/метанол/гідроксид амонію-9:1:0,2); т.пл. 91-9476.

Елементний аналіз

Розраховано для С42Н45СІЬМО: С 55,40; Н 5,81; М 5,38; знайдено: С 55,64; Н 5,88; М 5,20. 2.4. Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорсреніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин (288мг, 1,1 ммоль) і М-метилморфолін (0,25мл, 2,27 ммоль) у дихлорметані (ЛОмл). Прохолоджують до -78"С на лазні сухий лід/ацетон. Додають розчин 3,4,5-триметоксибензоїлхлориду (25Омг, 1,1 ммоль) у дихлорметані (Змл). Нагрівають суміш до 0"С. Через 1 годину екстрагують реакційну суміш ТМ розчином соляної кислоти і 595 розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над Мо5зО), фільтрують і концентрують у вакуумі одержуючи залишок. Залишок сч ов Хроматографують на силікагелі, елююючи послідовно сумішшю 5095 етилацетат/гексан і 695 метанол дихлорметан, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К-0,38 (силікагель, 69о метанол дихлорметан). і) 2.5.1. Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфо-нілоксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 1.5, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин. Ге! зо 2.5.2. Синтез 1-(3.4,5-триметоксибензоїл)-3-(3.4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфо-нілоксіетил)піролідину

Об'єднують /- 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідин (200мг, 0,44 с ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (0,17мл, 0,97 ммоль) у дихлорметані (25мл). Прохолоджують на лазні сухий ю лід/«ацдетон. Додають краплями метансульфонілхлорид (0,06бг, 0,57 ммоль). Через 2 години екстрагують реакційну суміш 1М розчином соляної кислоти і 595 розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над со

МазоО,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К.-0,42 (силікагель, ю бо метанол/дихлорметан), т.пл. 64,0-66,070. 2.5.3. Синтез 1-(3.4.5-триметоксибензот)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(-2-метансульфо-нілоксіетил)піролідину

Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідин (200 мг, 0,44 ммоль) і М-метилморфолін (0,97 ммоль) у толуолі (їОмл). Додають краплями метансульфонілхлорид (0,06б6г, « 0,57 ммоль). Через 12 годин розбавляють толуолом (20мл) і екстрагують 1М розчином соляної кислоти і 590 шщ с розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над Мо50;, фільтрують і концентрують у вакуумі,

Й одержуючи зазначену у заголовку сполуку. а 2.6. Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензо!л)-3-(2-(4-феніл-4-«((З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3- (3З,4-дихлорфеніл)піролідину с Одержують способом Прикладу 1.6, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин і сіль со 4-феніл-4-((3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти. с 2.1. Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4 ю -дихлорфеніл)піролідину

Ге) Одержують способом Прикладу 1.7, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3- (3,4-дихлорфеніл)піролідин. 5Б ПРИКЛАД З 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 (Ф) -фенілпіролідин ; іме) 60 б5

СОН о іа м м-н

Шон осн 3.1.1 Синтез діетилового ефіру З3-ціано-3-фенілпентандіоєвої кислоти Одержують способом Прикладу 1.1, використовуючи фенілацетонітрил (5,85г, 50,0 ммоль). Обчищення виконують способом хроматографії на силікагелі, елююючі 2095 етилацетатом у гексані й одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К,0,23 (силікагель, 2095 етилацетат/гексан). т 3.1.2 Синтез діетилового ефіру З3-ціано-3-фенілпентандіоєвої кислоти Об'єднують фенілацетонітрил (5,85Гг, 50,0 ммоль) і тетрагідрофуран (14О0мл). Прохолоджують реакційну суміш приблизно до 5"С. Добавляют краплями розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (8В0Омл, 1М у тетрагідрофурані, 800 ммоль). По завершенні додавання нагрівають реакційну "суміш до кімнатної температури і залишають перемішуватися на 1 годину. Отриманий розчин переносять через трубку в охолоджений (-8"С) розчин етилбромацетату (84,5мл, 762 ммоль) у тетрагідрофурані (50Омл) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не піднімалася вище приблизно 20"С. Залишають перемішуватися при кімнатній температурі. Через 18 годин розбавляють реакційну суміш діетиловим ефіром (1,5л) і екстрагують насиченим водяним розчином хлориду амонію, потім водою і насиченим водяним розчином хлориду натрію. Сушать органічний шар над Мо5О,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок переганяють способом "риїр-їо-рир аіз(іШайноп", одержуючи зазначену в сч заголовку сполуку: т.кип. 140-1507С при 0,2мм рт.ст. о 3.1.3 Синтез діетилового ефіру З-ціано-3-фенілпентандіоєвої кислоти

Об'єднують фенілацетонітрил (175,5г, 1,5 моль) і тетрагідрофуран (1,95л). Прохолоджують реакційну суміш приблизно до 0"С. Додають краплями приблизно за 15 хвилин розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (3,2л, 1М у тетрагідрофурані, 3,2 моль). По завершенні додавання нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури і Ф 3о залишають перемішуватися на 1 годину. Отриманий вище розчин переносять приблизно за 45 хвилин в Ге охолоджений (приблизно -207"С) розчин етилбромацетату (510г, 3,05 моль) у тетрагідрофурані (1,95л).

Нагрівають до кімнатної температури і залишають перемішуватися. Через 18 годин розбавляють реакційну й суміш діетиловим ефіром (Зл) і водою (1,5л). Екстрагують двічі насиченим водяним розчином хлориду амонію (ее) (2,25л) і потім розсолом. Сушать органічний шар над МозО,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок переганяють способом "Биїр-іо-риЬ аїізіШаноп", одержуючи зазначену в заголовку сполуку: й т.кип. 180-1907С при ЗОмм рт.ст.

Елементний аналіз

Розраховане для Сі6НіоМО»Х: С 66,43; Н 6,62; М 4,84; « дю знайдено: С 66,34; Н 6,57; М 4,82. з 3.2.1. Синтез етилового ефіру (3-феніл-5-оксопіролідин-3-іл)уоцтової кислоти Одержують способом Прикладу с 2.2.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки діетиловий ефір :з» З-ціано-3-фенілпентадіоєвої кислоти: К,-0,60 (силікагель, 69о метанол/дихлорметан). 3.2.2 Синтез етилового ефіру (З-феніл-5-оксопіролідин-З-іл)уоцтової кислоти

Об'єднують діетиловий ефір З3-ціано-3-фенілпентадіоєвої кислоти (93г, 321 ммоль) і етанол (400мл) в с 175 автоклаві на 7,5л (2 галони). Додають нікель Ренею (280г). Нагрівають до 502С і закачують водень при 14,6бкг/см? (200 р.в.ї). Через 15хв. реактор відчиняють і додають водяний концентрований розчин аміаку (120мл). Закачують (ее) реактор воднем при 14,бкг/см? (200 р.в.Ї). Через 7 годин реактор відчиняють і витримують протягом 18 годин. с Фільтрують реакційну суміш через шар целіту і промивають тверду речовину етанолом. Фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують залишок і суміш діетиловий ефір/гексан 1/5 (500мл) і прохолоджують іме) до (-207"С). Через 18 годин, суміш декантують і додають суміш діетиловий ефір/гексан 1/5 (50Омл) і

Ге) прохолоджують до (-20"С), одержуючи тверду речовину.

Збирають отриману тверду речовину фільтрацією і розтирають із сумішшю діетиловий ефір/гексан 1/5 (50Омл). Фільтрують і розчиняють у діетиловому ефірі (ЗООмл) і додають гексан (/0Омл), одержуючи тверду ов речовину. Збирають отриману тверду речовину і сушать, одержуючи названу в заголовку сполуку.

Елементний аналіз (Ф; Розраховано для С45Н.47МОз: С 68,00; Н 6,93; М 5,66;

ГІ знайдено: С 67,63; Н 6,99; М 5,81; 3.2.3. Синтез етилового ефіру (З-феніл-5-оксопіролідин-3З-іл)уоцтової кислоти во Об'єднують діетиловий ефір З3-ціано-3-фенілпентадіоєвої кислоти (396,бг, 1,37 ммоль), етанол (4л) і концентрований водяний аміак (53Омл) в автоклаві на 7,5л (2 галони).

Додають нікель Ренею (410г). Нагрівають до 247С и закачують водень при 14,96бкг/см? (205 р.в.ї) - через 26 годин, реактор відчиняють і провівають азотом. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і промивають отриману тверду речовину еталоном (1,5л). 65 Упарюють фільтрат у вакуумі одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 3.2.4. Синтез етилового ефіру (З-феніл-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти.

Об'єднують діетиловий ефір З-ціано-3-фенілпентандіоєвої кислоти (243г, 0,84 моль) і етанол (2,5л), концентрований водяний розчин аміаку (325мл) і нікель Ренею (250г, попередньо тричі промитий водою) в автоклаві на 7,57л (2 галони). Закачують водень, до 14,06кг/см? (200 рві). Нагрівають до 507С. Через 24 години Відчиняють реактор і провівають азотом. Фільтрують реакційну суміш через шар целіту і промивають тверду речовину етанолом (1л). Упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 3.3.1. Синтез З-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 1.3, використовуючи етиловий ефір (піролідин-3-іл)оцтової кислоти (8,7г, 35 ммоль) для одержання після перекристалізації із суміші дихлорметан/діетиловий ефір зазначеної в заголовку 70 сполуки: т.пл. 115,0-117,072; К.0,03 (силікагель, 69о метанол/дихлорметан).

Елементний аналіз

Розраховане для С42Н.47МО: С 75,36; Н 8,96; М 7,32; знайдено: С 75,78; Н 8,96; М 7,45. 3.3.2 Синтез З-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують етиловий ефір (З-феніл-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти (3З01г, 1,25 моль) і тетрагідрофуран (3,5л). Прохолоджують приблизно до 5"С. Повільно краплями додають за 45 хвилин розчин літійалюмінійгідриду в тетрагідрофурані (3,9л, 1М, 3,9 моль). Коли додавання завершене, нагрівають до 60"7С.

Через 18 годин прохолоджують на лазні з льодом. Додають краплями суміш вода/гтетрагідрофуран-1/1 (1,95л) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не підвищувалася вище 20"С. Розбавляють реакційну суміш тетрагідрофураном (2,25л) і перемішують. Через 1,5 години реакційну суміш фільтрують. Тверду речовину суспендують у діетиловому ефірі (Зл) і фільтрують. Фільтрати об'єднують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок об'єднують із дихлорметаном (4л) і екстрагують тричі водою (Тл). Сушать органічний шар над

МазоО», фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину розтирають із діетиловим ефіром (0,Зл), збирають фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать, одержуючи Га зазначену в заголовку сполуку: Ке0,12 (силікагель, дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак-9:1:0,1). о 3.3.3 Синтез З-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують етиловий ефір (З-феніл-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти (171г, 0,9 моль) і тетрагідрофуран (2л). Прохолоджують приблизно до 5"С. Повільно краплями додають за 15 хвилин розчин Ге»! літійалюмінійгідриду в тетрагідрофурані (2,24л, 1М, 2,24 моль). Коли додавання завершене нагрівають до 60"С.

Через 18 годин прохолоджують на лазні з льодом. Повільно гасять реакційну суміш, додаючи насичений водяний с розчин тартрату натрію-калію (208мл). По завершенні гасіння додають Ма 52504 (100г) і целіт (1507) Її о перемішують. Через З години реакційну суміш розбавляють тетрагідрофураном (2л) і фільтрують. Тверду речовину суспендують у діетиловому ефірі (2л) і фільтрують. Фільтрати об'єднують і концентрують у вакуумі, со одержуючи зазначену в заголовку сполуку: т.пл. 106-11076.; Ке0,12 (силікагель, 0 дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак-9:1:0,1). 3.4.1. Синтез 1-(3,4.5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-пдроксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 1.4.1, використовуючи 3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин для одержання « зазначеної в заголовку сполуки: К,20,38 (силікагель, 69о метанол/дихлорметан). 3.4.2. Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролі дину - с Одержують способом Прикладу 1.4.2, використовуючи 3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин для одержання ц зазначеної в заголовку сполуки: К,0,05 (силікагель, етилацетат). "» 3.5 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину

Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил) піролідин (0,5г, 1,3 ммоль),

М,М-діізопропілетиламін (0,5мл, 2,9 ммоль) і безводний дихлорметан (1О0мг). Охолоджують на лазні з льодом. ос Додають метансульфонілхлорид (201мг, 1,36 ммоль). Через 2 години розбавляють реакційну суміш дихлорметаном і екстрагують насиченим розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над Мо5О»,, со фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: Ке0,26 (силікагель, ос етилацетат). 3.6. Синтез ді 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4((2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-ф (Че) енілпіролідину

Одержують способом Прикладу 1.6, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-метансульфо-нілоксіетил)піролідин і сіль 4-феніл-4-((2-карбоетоксипіперидин-1-іл)/карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти. 3.7 Синтез

Ф, 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-фен ко ілпіролідину

Одержують способом Прикладу 1.7, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки бо 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3- фенілпіролідин.

ПРИКЛАД 4 1-(3,4.5-Триметоксибензоїл)-3-.(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)- 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин б5 сон о

М М щі а а зо Осн 70 Осяз 4.1 Синтез 1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбометоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 1.6, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки т 1-(3,4,5-триметокси-бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин і сіль 4-феніл-4-((2-карбометоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти. 4.2. Синтез 1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксипіролідин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3, 4-дихлорфеніл)піролідину 20 Одержують способом Прикладу 1.7, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметокси-бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбометоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)- 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин.

ОДЕРЖАННЯ 2 4-(Пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин сч 25 Об'єднують М-бензил-М-біс-(2-хлоретил)амін гідрохлорид (72,0г, 269 ммоль), пірид-З-илацетонітрил (31,8г,. СО 269 ммоль) і гексадецилтрибутилфосфонійбромід (бг) у водяному розчині гідроксиду натрію (50950 за вагою, 40Омл). Нагрівають на паровій лазні й інтенсивно перемішують. Через 1,5 години прохолоджують реакційну суміш до кімнатної температури. Тричі екстрагують реакційну суміш дихлорметаном. Об'єднують органічні шари і двічі екстрагують водяним 1095 розчином соляної кислоти. Об'єднують водяні шари і доводять рН до основного Ф 30 водяним розчином гідроксиду натрію (5095 за вагою). Водяний шар після підлуговування екстрагують тричі с діетиловим ефіром. Сушать об'єднані ефірні шари над Мо5О, і фільтрують, одержуючи фільтрат. Провівають фільтрат газоподібним хлористим воднем, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину ю фільтруванням і сушать у вакуумі при 65"С, одержуючи 1-бензил-4-(піридил-3-іл)-4-ціанопіперидин гідрохлорид. (ее)

Об'єднують 1-бензил-4-(пірид-3-ил)-4-ціанопіперидин гідрохлорид (10,0г, 28 ммоль), гідроксид натрію 35 й й й й й й ІС в) (7,6г, 190 ммоль) і воду (2мл) у етиленгліколі (120мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником.

Через 15 годин упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують залишок із метанолом (20мл) і етанолом (20мл) і перемішують, одержуючи тверду речовину. Видаляють тверду речовину фільтруванням. Додають до фільтрату етанол (5Омл) і перемішують протягом 1 години, одержуючи другу тверду речовину. Видаляють другу « дю тверду речовину фільтруванням і підкислюють фільтрат водяним 12М розчином соляної кислоти. Упарюють з підкислений фільтрат, одержуючи залишок. Об'єднують залишок із дихлорметаном. Екстрагують водою. с Доводять рН водяного шару до 7, використовуючи бікарбонат натрію. Упарюють водяний шар у вакуумі, :з» одержуючи залишок, об'єднують залишок із етанолом і знову упарюють у вакуумі, одержуючи залишок.

Об'єднують залишок із метанолом і нагрівають приблизно до 50"С, одержуючи суспензію. Суспензію фільтрують, додають до фільтрату ацетон (ЗОмл), одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням, промивають ацетоном і сушать, одержуючи 1-бензил-4-(пірид-3-ил)піперидин-4-карбонову кислоту.

Об'єднують 1-бензил-4-(пірид-3-ил)піперидин-4-карбонову кислоту (5,1г), 4-карбоетоксиметилпіперазин (ее) (5,8г), 1-"З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (5,0г) і 1-гідроксибензотриазол гідрат (3,бг) сл у диметилформаміді (13Омл). Через 60 годин розбавляють реакційну суміш етилацетатом (1л). Екстрагують розведену реакційну суміш насиченим водяним розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над ко 50 МазО), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають залишок із діегиловим ефіром, с фільтрують і сушать, одержуючи 1-бензил-4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин. КеО,52 (силікагель, дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак-90/10/1).

Об'єднують 1-бензил-4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин (1,9г) і етанол (200мл). Додають 595 паладій на вуглеці (1/2г). Гідрують в апараті для роботи під тиском при 4,57кг/см 2

ГФ) (65 рзі). Через 17 годин фільтрують через целіт, видаляючи каталізатор, і упарюють фільтрат у вакуумі, 7 одержуючи залишок. Залишок хроматографують на силікагелі елююючі послідовно сумішшю дихлорметан/метанол--98/2, дихлор-метан/метанол-96/4, дихлорметан/метанол/ концентрований водяний аміак-94/6/0,6 і дихлорметан/метанол/концентрований водяний аміак-94/8/0,6, одержуючи зазначену у бо заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 5 (К)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піпери дин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин б5

(в) х вою М м я М Ге) / с -е М а нзео Осн

Осн 70 5.1.1 Поділ солі /(5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти і солі (К)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти

Об'єднують 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин (1,0г, 38,5 ммоль) і бутаном. Додають розчин (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (1,6г, 38,0 ммоль) у бутаноні (8Омл). Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Через 15 хвилин прохолоджують до кімнатної температури і потім 7/5 прохолоджують далі на лазні сіль із льодом. Відфільтровують тверду речовину, що утворилася, і промивають бутаноном. Перекристалізовують цю тверду речовину із суміші вода/метанол, одержуючи сіль (5)-(-)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин /(К/К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти: от.пл. 201-204 (розкладання). | 01"02--18,97 (с-0,60, диметилсульфоксид). Дослідження рентгенівської дифракції окремого кристала підтверджує (5)-конфігурацію. Аналіз способом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕЖХ) 2о аналітичного зразка вільного аміну, отриманого екстракцією з використанням колонки СНІКАІЇ-РАК А 25смх0,4бсм при елююванні сумішшю пентан/метанол/триетиламін-80/10/0,1 і швидкості потоку 1,Омл/хв., показує 9695 енантіомірний надлишок (9695 еї), час утримування (3)-ізомеру 11,2 хвилини, час утримування (К)-ізомеру 14,5 хвилини. 5.1.2. Поділ солі /(5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної су

КИСЛОТИ і солі (К)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти

Об'єднують (К,К)-ди-пара-анізоїлвинну кислоту (0,8г, 19 ммоль) і водяний 12М розчин соляної кислоти і9) (0,1бмл, 19 ммоль) у суміші вода/метанол (1Омл/1Омл). Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Додають краплями розчин 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину (1,0г, 38,5 ммоль) у метанолі (1Омл). Через 15 хвилин повільно прохолоджують реакційну суміш до кімнатної температури. Ге»!

Відфільтровують тверду речовину, що утворилася, і промивають водою, одержуючи сіль (5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти: т.пл. 201-204" с (розкладання). Аналіз ВЕЖХ, описаний у Прикладі 5.1.1, показує 9795 енантіомірний надлишок (9795 еї). юю 5.1.3 Синтез і поділ солі (5)-3-(3.4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти со

Об'єднують етиловий ефір (3-(3,4-дихлорфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти (18,14кг-4Офунтів) і о тетрагідрофуран (117,93кг-260 фунтів). Провівають посуд азотом. Додають розчин диметилсульфоксидного комплексу борану (17,24кг-Звфунтів, 2М розчин у тетрагідрофурані). Нагрівають до температури дефлегмації.

Через 60 годин переганяють доти, поки внутрішня температура не підніметься приблизно до 70"С, і тоді повільно « гасять реакцію метанолом (294,8Зкг-б5Офунтів). Додають воду (294,8З3кг-65Офунтів). Додають метансульфонову кислоту (7,2бкг-16фунтів). Нагрівають до температури дефлегмації і видаляють дистилят із - с метою видалення основної кількості тетра-гідрофурану, що залишився. Об'єднують метанол (приблизно ц 68,14л-18галонів) і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинну кислоту (14,52кг-З2фунта). Нагрівають до температури "» дефлегмації і переносять у посуд, що містить зазначений вище залишок. Додають затравочні кристали і повільно прохолоджують до 10"С, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину й об'єднують із метанолом (548,88л-145галонів) і водою (548,88л-145галонів). Нагрівають до температури дефлегмації. Через 1 годину ос повільно прохолоджують до 10"С, одержуючи тверду речовину. Збирають цю тверду речовину і після сушіння одержують зазначену в заголовку сполуку. бо 5.14 Поділ із метою одержання ос (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують //- 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил) опіролідин (4,5г, 9,9,9 ді ммоль) і суміш дихлорметан/піридин (7Омл, 6/1). Додають оцтовий ангідрид (1,04мл, 11,0 ммоль) і (Че) 4-диметиламінопіридин (5Омг, 0,41 ммоль). Через 2 години концентрують реакційну суміш у вакуумі, одержуючи залишок. Розчиняють цей залишок у етилацетаті і екстрагують 1М розчином соляної кислоти (2х200мл), насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченого розчину хлориду натрію. Сушать органічний шар над МазоОу, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі етилацетатом і одержуючи

Ф, 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-ацетоксіетил)піролідин: К,-0,38 (силікагель, етилацетат). ко Елементний аналіз:

Розраховано для С24Н2;СіоМОв: С 58,07; Н 5,48; М 2,82; во знайдено: С 57,67; Н 5,46; М 2,84.

Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-ацетоксіетил)піролідин (6,бг, 13,3 ммоль) і дихлорметан (10О0мл). Додають силікагель (32г). Концентрують суспензію у вакуумі, одержуючи залишок.

Суспендують залишок у фосфатному буфері (800мл, 0,1 М, рН-7,5, буфер готують із 11,5г НзРО, (8595), розведеною до 1л деіонізованою водою, і доводячи рН до 7,5 гранулами твердого гідроксиду калію), одержують 65 суспензію. Обробляють пасту за допомогою Ііразе (13г, ЕС 3.1.1.3, Типу МІЇ, від Сапаїда суїїпагасеа).

Контролюють реакцію ВЕЖХ на колонці СНІКАЇРАК АО 25СМх046бсм, елююючі сумішшю пентан/етанол/метанол (80/15/5) при швидкості потоку 1,0 мл/хв. Аліквоту для аналізу одержують наступним способом: центрифугують розчин 10 хвилин при 14000см'"!, видаляють супернатант і концентрують у струмі азоту, одержуючи залишок, розчиняють його в дихлорметані (приблизно мл) і вводять у колонку для аналізу.

Якщо енантіомірний надлишок задовільний (295905 еї) для ()-ацетату, реакційну суміш фільтрують. Промивають тверду речовину дихлорметаном (8х500мл). Екстрагують фільтрат дихлорметаном (8х500мл). Хроматографують тверді речовини на силікагелі, елююючі сумішшю бо метанол/дихлорметан. Концентрують об'єднані змиви й екстракти у вакуумі, одержуючи залишок. Розчиняють цей залишок у дихлорметані, сушать над Мо5о у, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують цей залишок на силікагелі, 70 елююючі етилацетатом і одержуючи (13-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-ацетоксіетил)піролідин: Кео,38 (силікагель, етилацетат).

Елементний аналіз:

Розраховано для С24Н27СІ2МОв"0,5Н20: С 57,14; Н 5,59; М 2,78; знайдено: С 57,37; Н 5,45; М 2,87.

ІШУОе-З36, 42 (с-0,894, хлороформ)

Об'єднують // (ж)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-ацетоксіетил)піролідин (6б7Омг, 1,35 ммоль) і водяний розчин гідроксиду літію (4,2мл 1М) у метанолі (15мл). Через 3,5 години концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Розчиняють залишок у дихлорметані і екстрагують 1М розчином соляної кислоти і насиченого розчину бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над Мо50;, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Цей залишок сушать при високому вакуумі протягом 18 годин, одержуючи (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин: К.-0,11 (силікагель, етилацетат). 5.2.1 Синтез (5)-()-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують сіль (5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної СІ кислоти (0,14г, 0,21 ммоль), етилацетат (15мл), ацетонітрил (бмл), воду (бмл) і бікарбонат натрію (0,09Гг, о 1/03 ммоль). Прохолоджують до 0"С на лазні сіль із льодом. Додають 3,4,5-триметоксибензоїлхлорид (0/048Гг, 0,21 ммоль). Через 30 хвилин при кімнатній температурі розділяють реакційну суміш між етилацетатом і розсолом. Екстрагують органічний шар 1М розчином соляної кислоти, потім насиченим водяним розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над Мо5О,, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену Ф) в заголовку сполуку: БК.-0,11 (силікагель, етилацетат). (41202---61,79(с-1,01, метанол). сч 5.2.2 Синтез (5)-(4)-1-(3Л5-триметоксибензоїл)-3-(3.4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксі-етил)піролідину

Об'єднують сіль (5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (Б,К)-ди-пара-анізошвинної кислоти (б,0г, 8/84 ммоль), ацетон (40мл), воду (40мл), гідроксид натрію (0,335г, 8,87 ммоль) і бікарбонат натрію со (3,73г, 8,87 ммоль). Прохолоджують приблизно до 0"С. Добавляють приблизно за 15 хвилин розчин 3,4,5-триметоксибензоїлхлориду (2,2г, 9,7 ммоль) в ацетоні (12мл). Через З години розподіляють реакційну Іс) суміш між етилацетатом і розсолом. Екстрагують органічний шар 1М розчином гідроксиду натрію, насиченим розчином бікарбонату натрію, 1М розчином соляної кислоти і потім розсолом. Сушать органічний шар над

Мао, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: «

Ее0,11 (силікагель, етилацетат). 5.3. Синтез (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфо-нілоксіетил)піролідину т с Одержують способом Прикладу 2.5.2., використовуючи ч (5)-()-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин (1,351 ммоль) і » метансульфонілхлорид (0,14мл, 1,81 ммоль) для одержання зазначеної в заголовку сполуки: К е0,11 (силікагель, етилацетат). 5.4.1. Синтез 1 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-3-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперид о ин-1-іл)етил)-3-(3.4-дихлорфеніл)піропідину

Об'єднують // (5)-1-(3,4,5-триметоксибензо!л)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфо-нілоксіетил) піролідин о (25), 4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбокса-мидо)піперидин (5,9г) і з 20 М,М-дізопропілетиламін (1,53г) в ацетонітрилі (40мл). Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Через 12 годин упарюють реакційну суміш у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок

Ме) Хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно етилацетатом, сумішшю дихлорметан/метанол--98/2, дихлорметан/метанол--96,5/3,5, ди-хлорметан/метанол-95/5 і потім дихлорметан/метанол-94/6, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К,.-0,11 (силікагель, дихлорметан/метанол--9/1). оо 5.4.2. Синтез

Ге! (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-3-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперид ин-1-іл)етил)-3-(3.4-дихлорфеніл)піролідину ко Об'єднують 3,4,5-триметоксибензойну кислоту (З/бкг, 16,5 моль), 1,2-диметоксіетан (14,2кг) і диметилформамід (4г). Прохолоджують на лазні з льодом. Додають оксалілхлорид (2,99кг, 23,5 ммоль) протягом 60 приблизно 50 хвилин, не даючи температурі реакції підвищуватися вище приблизно 197С. Через 20 годин концентрують у вакуумі при 25"С, видаляючи приблизно 3,/кКг дистиляту й одержуючи розчин 3,4,5-триметокси-бензоїлхлориду.

Об'єднують сіль (5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (9,05кг, 13,3 моль), карбонат калію (6,42кг) в ацетоні (27,2кг). Прохолоджують приблизно до 5"С и 65 додають воду (31,42л-8,Згал.). Прохолоджують приблизно до З3"С і повільно додають розчин 3,4,5-триметоксибензоїлхлориду (14,Окг, 26,995 у 1,2-диметоксіетані, 16,3 моль) приблизно за 25 хвилин. По завершенні реакції нагрівають реакційну суміш до 25"С. Розбавляють реакційну суміш толуолом (36,35КкГг).

Розділяють шари і екстрагують органічний шар водою (7,57л-2гал.), ЗМ водяним розчином соляної кислоти і потім розсолом. Концентрують органічний шар у вакуумі доти, поки не залишиться приблизно (18,9Зл-5гал.).

Додають толуол (18,2кг) і знову концентрують у вакуумі доти, поки не залишиться приблизно (18,9Зл-5гал).

Додають толуол (36,15кг) і прохолоджують приблизно до -3"С. Добавляють М-метилморфолін (6,85кг, 67,7 моль) і потім метансульфоніл-хлорид (3,4Окг, 29,7 моль). По завершенні реакції додають воду (18,17л-4 вгалони) і нагрівають приблизно до 25"7С. Розділяють шари і екстрагують органічний шар ЗМ водяним розчином соляної кислоти (18,1кг). Розділяють шари, одержуючи розчин 70 (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину.

Об'єднують отриманий вище розчин (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину, карбонат калію (4,07кг, 29,5 моль), 4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин (12,0 моль) і воду (12,49л-3,Згал.). Нагрівають приблизно до 70"С. Коли реакція завершена, розбавляють реакційну суміш 7/5 Мметилетилкетоном (18,їкг) ії через 15 хвилин перемішування розділяють шари. Екстрагують органічний шар водою (12,87л-3 4гал.), і потім концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 5.5. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піпериди н-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піпери дин-1-іл)етил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,1г) і дихлорметан (5Омл). Провівають газоподібним хлористим воднем (біля 1,6г) приблизно за 10 хвилин. Упарюють у вакуумі, одержують залишок, двічі додають етанол (5Омл) і упарюють у вакуумі, одержуючи після сушіння зазначену у заголовку сполуку. сч

ПРИКЛАД 6 (К)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперид і) ин-1-іл)етил)-3-(3.4-дихлорфеніл)піролідин (в) уд о, Ф зо МТА и? сч ли щ шу с ю а нзсо й Осн (ее)

Осн Іс) 6.1. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин- 1-іл)уетил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідину і соляної кислоти

Об'єднують « (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперид з с ин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,3г, 0,4 ммоль) і гідроксид літію (59мг, 2,34 ммоль) у суміші . тетрагідрофуран/вода (бмл/бмл). Прохолоджують на лазні з льодом. Через 2 години упарюють у вакуумі для и?» видалення тетрагідрофурану, прохолоджують на лазні з льодом і підкислюють водяну реакційну суміш (рн приблизно 5), використовуючи водяний 1М розчин соляної кислоти. Доводять рН водяної реакційної суміші приблизно до 7, використовуючи бікарбонат натрію, і екстрагують дихлорметаном. Сушать органічний шар над с Ма5О) і фільтрують. Провівають фільтрат газоподібним хлористим воднем і потім упарюють у вакуумі, одержуючи після сушіння зазначену в заголовку сполуку: Кк 120,11 (силікагель, со дихлорметан/метанол/концентрований водяний розчин аміаку-80/20/1). с ОДЕРЖАННЯ З

Сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти ю Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту (27,Ог, 88,5 ммоль),

Ге) М,М-діїзопропілетиламін (З4мл, 0,195 моль), 4-карбоетоксиметилпіперазин (5,8г) і 1-гідроксибензотриазолгідрат (13,27, 98 ммоль) у дихлорметані (400мл). Додають 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (18,77, 87,5 ммоль). Через 20 годин розбавляють реакційну суміш дихлорметаном і двічі екстрагують водою. в Сушать органічний шар над М950;, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі елююючі послідовно сумішшю 2090 етилацетат/гексан, етилацетатом, сумішшю (Ф) дихлорметан/метанол--94/6 і потім дихлорметан/метанол-:-90/10, одержуючи ка 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)у карбоксамідо)піперидин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин бо (37,5г, 78 ммоль) і дихлорметан (З0Омл). Додають розчин соляної кислоти в діоксані (/Омл, 4М, 280 ммоль).

Через 5 годин додають діетиловий ефір і продовжують перемішування, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину, промивають діетиловим ефіром і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 7 1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-)карбо-ксамідо)піперидин-1-т)етил 65 )-3-(3,4-дМ-метилфент)піролідин т- (в)

М М ною М М о с

НЗз нзоео Осн

І Осн 7.1.1. Синтез діетилового ефіру 3-ціано-3-(3.4-диметилфеніл)пентадіоєвої кислоти Об'єднують 3,4-диметилфенілацетонітрил (50,0 ммоль) і тетрагідрофуран (140мл). Прохолоджують приблизно до 570.

Добавляют краплями розчин натрій біс-«(триметилсиліл)аміду (800мл, 1М. у тетрагідрофурані, 800 ммоль). Коли додавання закінчене, нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури і залишають перемішуватися на 1 годину. Переносять отриманий вище розчин через трубку у охолоджений (-8"С) розчин етилбромацетату 72 (84,Бмл, 762 ммоль) у тетрагідрофурані (5Х0О0мл) із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші не підвищувалася вище 20"С. Залишають перемішуватися при кімнатній температурі. Через 18 годин розбавляють діетиловим ефіром (1,5л) і екстрагують насиченим водяним розчином хлориду амонію, потім водою і насиченим водяним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать над Мо5О 4, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 7.1.2. Синтез діетилового ефіру З-ціано-3-(3,4-диметилфеніл)пентадіоевої кислоти

Прохолоджують розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (72Змл, 1М у тетрагідрофурані, 723 ммоль) до 0"С на лазні з льодом. Додають розчин 3,4-диметилфенілацетонітрилу (50,0 ммоль) у тетрагідрофурані (1З3Омл) приблизно за 1,5 години. Коли додавання закінчене, нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури і залишають перемішуватися. Через 2 години переносять отриманий вище розчин через трубку в охолоджений с (-502С) розчин етилбромацетату (126г, 757 ммоль) у тетрагідрофурані (250мл). По завершенні переносу дають г) реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Через 18 годин розбавляють діетиловим ефіром (1,5л) і екстрагують водою, 1М розчином соляної кислоти, насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім розсолом. Сушать органічний шар над Мо950,;, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок.

Перекристалізовують залишок із діетилового ефіру, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої Ме речовини. сч 7.2.1 Синтез етилового ефіру (3-(3,4-диметилфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтової кислоти

Одержують способом Прикладу 2.2.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки о діетиловий ефір З-ціано-3-(3,4-диметилфеніл)пентадіоєвої кислоти. со 7.2.2 Синтез етилового ефіру (3-(3,4-диметилфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оцтової кислоти 3о Об'єднують діетиловий ефір З3-ціано-3-(3,4-диметилфеніл)пентадіоєвої кислоти (56бг, 177 ммоль) і етанол о (500мл) у склянці Парра (Раїт). Додають нікель Ренею (50г) і водяний концентрований розчин аміаку (85мл).

Проводять гідрування при 507С и 70,Зкг/см 2 (100 рві) протягом 48 годин. Фільтрують через шари целіту і промивають тверду речовину етанолом. Фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують «5 залишок на силікагелі, елююючи сумішшю бо метанол/дихлорметан і одержують зазначену у заголовку сполуку. 70 7.3 Синтез 3-(3,4-диметилФеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину 8 с Одержують способом Прикладу 2.3, використовуючи етиловий ефір з» (3-(3,4-диметилфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти для одержання після перекристалізації із суміші дихлорметан/діетиловий ефір зазначеної в заголовці сполуки: К.0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота-85/10/5). 7.4 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-диметилфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідину і-й Об'єднують 3-(3,4-диметилфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин (20 ммоль) і бікарбонат натрію (8,4г) у (ее) суміші ацетон (5Омл)/вода (5Омл). Додають розчин 3,4,5-триметоксибензоїлхлориду (4,6бг, 19,9 ммоль) в ацетоні (5Омл). Через З години тричі екстрагують реакційну суміш етилацетатом. Сушать органічний шар над Мао5О,, і-й фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: КеО0,25 (силікагель, 690 ка 20 метанол/дихлорметан). 7.5. Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-диметилфеніл)-3-(2-метансульфоні-локсіетил)піролідину с Одержують способом Прикладу 2.5.2, використовуючи 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-диметилфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки: К20,11 (силікагель, етилацетат). 25 7.6 Синтез

ГФ) 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети л)-3-(3,4-диметилфеніл)піролідину по (в) б п 1.6 держують способом рикладу -6, використовуючи 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-диметилфеніл)-3-(2-метансульфонилоксіетил)піролідин і 60 4-феніл-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин для одержання зазначеної в заголовку сполуки. 7.1. Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети л)-3-(3,4-диметилфеніл)піролідину бо Одержують способом Прикладу 1.7, використовуючи

1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети л-3-(3,4-диметилфеніл)піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

ОДЕРЖАННЯ 4

Сіль 4-феніл-4-(94-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин (26,0г, 56,7 ммоль) і дихлорметан (4б0мл). Додають газоподібний йодистий водень (2,8г). Через З години упарюють у вакуумі, одержуючи після сушіння зазначену у заголовку сполуку.

Інакше, об'єднують 70 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин (10,Ог, 21,8 ммоль) і етанол (700мл). Додають водяний розчин йодистоводневої кислоти (5795, 6б,1мл, 45,75 ммоль). Через 2 години нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 19 годин прохолоджують до кімнатної температури і розбавляють реакційну суміш діетиловим ефіром (З0Омл), одержуючи тверду речовину.

Прохолоджують на лазні із льодом. Через 1 годину збирають тверду речовину фільтруванням, промивають 7/5 Діетиловим ефіром і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

Елементний аналіз:

Розраховано для С2оНооМ3О3"2НІ: С 39,04; Н 5,08; М 6,83; знайдено: С 39,14; Н 5,38; М 6,88.

ПРИКЛАД 8 (К)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-фент-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1 -іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин

М М й вою М М ан й о с о с

Гай нс Осн

Осн б 8.1.1 Синтез с (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметил-піперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину й

Об'єднують (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфо-нілоксіетил)піролідин (ее) (2г), сіль. 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/карбоксамі-до)дпіперидину і йодистоводневої кислоти ! . ! ! : ! ! ! ! Іс) (З,1г, 5 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (Змл) в ацетонітрилі (25мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 28 годин прохолоджують реакційну суміш і розбавляють етилацетатом (200мл).

Фільтрують розведену реакційну суміш і екстрагують фільтрат двічі насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім розсолом. Сушать органічний шар над М950;, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи « дю залишок. Об'єднують залишок і суміш діетиловий ефір/етилацетат (З0Омл//Омл). Нагрівають до кипіння зі з зворотним холодильником і фільтрують, одержуючи фільтрат. Об'єднують фільтрат і щавлеву кислоту (г), с одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням. Об'єднують тверду речовину і суміш :з» дихлорметан/насичений водяний розчин бікарбонату натрію (500мл/50Омл) і перемішують. Відокремлюють органічний шар над Мо5О), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

Е-е0,39 (силікагель, 696 метанол/дихлорметан). сл 8.1.2. Синтез (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил (ее) )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Об'єднують (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфо-нілоксіетил)піролідин (43,4г, 81,5 ммоль), сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної ко 50 кислоти (32г, 70 ммоль) і карбонат калію (35г, 253 ммоль) у тетрагідрофурані (225мл) і воді (75мл). с Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 108 годин прохолоджують реакційну суміш і відокремлюють органічний шар. Двічі екстрагують водяний шар дихлорметаном. Об'єднують органічні шари і сушать над М950;, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Цей залишок хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно етилацетатом, сумішшю 195 метанол/дихлорметан, 290 метанол/дихлорметан,

Зо метанол/дихлорметан, 490 метанол, дихлорметан, 590 метанол/дихлорметан і потім бо

ГФ) метанол/дихлорметан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 7 НЕМ5

Розраховано для С42НвзСіІ»М/О»7: 795, 329131. знайдено 795,329832. 8.2.1 Синтез солі 60 (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і щавлева кислота.

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметил-піперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,0г, 1,26 ммоль) і толуол (1Омл). Додають щавлеву кислоту (0,25г, 2,8 бо ммоль). Додають етилацетат (бмл), одержуючи тверду речовину. Через 30 хвилин збирають тверду речовину фільтруванням, промивають толуолом і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.2.2. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і щавлева кислота.

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,0г, 1,26 ммоль) і толуол (1Омл). Додають щавлеву кислоту (0,125г, 1,4 ммоль). Додають етилацетат (Змл), одержуючи тверду речовину. Через 30 хвилин збирають тверду речовину 7/0 фільтруванням, промивають толуолом і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.2.3 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3.4-дихлорфеніл)піролідину і щавлева кислота.

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил) -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,0г, 1,26 ммоль) і бутанон (20мл). Додають розчин щавелевої кислоти (0,125г, 1,4 ммоль) у бутаноні (бмл), одержуючи тверду речовину. Через 5 хвилин збирають тверду речовину фільтруванням і сушать, одержуючи вказану в заголовку сполуку. 8.3.1. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфент)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил) -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (45,6бг, 57,3 ммоль) і дихлорметан (б0Омл) і фільтрують. Через 1 годину упарюють сч гв У вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають цей залишок із діетиловим ефіром, фільтрують і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. і) 8.3.2. Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти Ге! зо Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметил-піперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ети с л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,19г, 1,46 ммоль) і дихлорметан (15мл). Прохолоджують на лазні з льодом. му

Провівають розчин газоподібним хлористим воднем. Через 1 годину упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. со 8.4. Синтез солі ю (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і малеїнової кислоти

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил « 40. )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,88г, 1,1 ммоль) і етанол (5мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним з с холодильником. Додають розчин малеїнової кислоти (0,28г, 2,4 ммоль) у етанолі (бмл). Через 5 хвилин дають . реакційній суміші остудитися і додають діетиловий ефір, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду а речовину фільтруванням і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.5.1. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил с )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти

Об'єднують со (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил с )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1/Ог, 1,26 ммоль) і етилацетат (мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним 5р Холодильником. Додають розчин фумарової кислоти (0,32г, 2,76 ммоль) у суміші етилацетат/етанол (5мл/омл). ю Через 5 хвилин дають реакційній суміші остудитися й упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають цей

Ге залишок із діетиловим ефіром, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.5.2. Синтез солі (КО-1-(3,4.5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил дво )-3-(3.4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти

Об'єднують

Ф) (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил ка )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,0г, 1,26 ммоль) і етанол (2Омл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Додають фумарову кислоту (0,302г). Через 15 хвилин дають реакційній суміші остудитися й бр упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають цей залишок із діетиловим ефіром, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

Елементний аналіз:

Розраховано для Сл8НьвСі»Мл1О4371.27Н250: С 58,07; Н 6,15; М 5,64; знайдено: С 57,95; Н 6,13; М 5,46. 65 8.6.1. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1іл)карбоксамідо)піперидин)етил)

-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і лимонної кислоти

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (2,0г, 2,6 ммоль) і етилацетат (1Омл). Нагрівають приблизно до 507С. Добавляют розчин лимонної кислоти (0,5г, 2,6 ммоль) у етанолі (мл). Через 30 хвилин дають реакційній суміші остудитися і додають діетиловий ефір, одержуючи тверду речовину.

Упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.6.2. Синтез солі 70 (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і лимонної кислоти

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,5г, 0,65 ммоль) і етилацетат (4мл). Нагрівають приблизно до 507С. Добавляют 7/5 Возчин лимонної кислоти (0,25г, 1,9 ммоль) у етанолі (2мл). Через 30 хвилин дають реакційній суміші остудитися і додають діетиловий ефір, одержуючи тверду речовину. Упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.6.3. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензо!л)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і лимонної кислоти

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,0г) і етанол ЗОмл). Додають розчин лимонної кислоти (0,5г) у етанолі (5мл).

Через 1 годину упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. с 8.7 Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил і) )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і метан-сульфонової кислота

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил Ге! зо )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (2,0г, 2,6 ммоль) і етанол (1Омл). Нагрівають приблизно до 457"С. Добавляют розчин метансульфонової кислоти (1,0г, 10,4 ммоль) у діетиловому ефірі (2мл). Через ЗО хвилин додають с діетиловий ефір, одержуючи тверду речовину. Упарюють у вакуумі і додають діетиловий ефір. Чотири рази ю декантують розчинник і додають діетиловий ефір. Збирають тверду речовину фільтруванням і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. со 8.8 Синтез солі ю (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і 2-гідроксіетансульфонової кислота

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил) « 7З-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,07, 1,26 ммоль) і етанол (1Омл). Додають водяний розчин з с 2-гідроксіетансульфонової кислоти (14мл, 0.18М, 2,52 ммоль). Нагрівають до кипіння зі зворотним

Й холодильником. Через 15 хвилин прохолоджують і упарюютьь у вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають и?» залишок із діетиловим ефіром, одержуючи тверду речовину.

Збирають тверду речовину фільтруванням і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.9 Синтез солі с (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і бромистоводневої кислоти со Об'єднують етанол (мл) і діетиловий ефір (1Омл). Прохолоджують на лазні з льодом. Додають ацетилбромід с (0,2мл). Через 5 хвилин додають отриманий вище розчин до розчину (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил ю 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину (2г) у етилацетаті (20мл). Додають діетиловий ефір (40мл), одержуючи тверду

Ге) речовину. Через 1,5 години фільтрують, промивають діетиловим ефіром і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.10 Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і винної кислоти (Ф) Об'єднують ка (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-((3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,0г, 1,26 ммоль) і (1)-винну кислоту (0,бг) в ацетоні (25мл). Нагрівають во приблизно по 50"С. Через 1 годину прохолоджують до кімнатної температури. Через 72 години концентрують у вакуумі і додають діетиловий ефір (4О0мл), одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.11 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиме-тилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)ети 65 л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і етансульфонової кислоти

Об'єднують

(К)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-фент-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил) -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,88г) і етанол (20мл). Додають етансульфонову кислоту (0,24г). Через 30 хвилин концентрують реакційну суміш у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують цей залишок із діегиловим ефіром і упарюют, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 8.12 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину ії (1К)-(-)У-10-камфорсульфонової кислоти

Об'єднують 70 (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,0г, 1,26 ммоль) і (1К)-(--)У-10-камфорсульфонову кислоту (0,6бг) в ацетоні (25мл). Нагрівають приблизно до 50"С. Через 1 годину прохолоджують до кімнатної температури. Через 72 години концентрують у вакуумі і додають діетиловий ефір (40мл), одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 9 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- 1-і л)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (ві г р. ною К/ ера а-й а нзсо Осн с

Осн 9.1 Синтез о (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3 -(3,4-дихлорфеніл)піролідину

При охолодженні на лазні Кк! льодом об'єднують сіль. 0) (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин соляної кислоти (1,0г, 1,2 ммоль) і гідроксид літію (0,3г, 12,6 ммоль) у см суміші тетрагідрофуран/вода (20мл/20мл). Через 5 годин упарюють реакційну суміш у вакуумі видаляючи велику М) частину тетрагідрофурану. Доводять рН до 6, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти.

Екстрагують нейтралізованну водяну реакційну суміш дихлорметаном. Сушать органічний шар над Мо5О,, со фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. ІС) 9.2 Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-ил)карбоксамідо)піперидин)етил)-3 -(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти «

Об'єднують 40. (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин)етил)-3 - с -(3,4-дихлорфеніл)піролідин (2,25г, 2,94 ммоль) і насичений розчин соляної кислоти в дихлорметані (200мл). а Через 2 години упарюють реакційну суміш у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. НАМ5 ,» розраховано для Сло0НаоСі»М.аО7: 767,297831. знайдено 767,298515.

ОДЕРЖАННЯ 5 2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїлхлорид 1 Об'єднують 2-гідрокси-5-нітробензойну кислоту (21,5г, 117 ммоль), карбонат калію (162,3г, 1,174 моль) і бо метиліодид (136,8г, 96,4 ммоль) в ацетоні (50Омл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 18 годин прохолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і додають метиліодид (136,8г, 96,4 ммоль). 1 знову нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 56 годин прохолоджують реакційну суміш до т 50 кімнатної температури і фільтрують, промивають ацетоном і упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок.

Перекристалізовують залишок із етанолу, одержуючи другий залишок. Об'єднують другий залишок і іЧе) хлороформ (приблизно 100мл), фільтрують і упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи 2-метокси-5-нітробензоат.

Ее0,38 (силікагель, етилацетат/гексан- 1/1).

Об'єднують метил 2-метокси-5-нітробензоат (13,3г, 63 ммоль) і метанол. Додають 595 паладій-на-вуглеці (0,66г). Гідрують в установці для роботи під тиском при 3,515кг/см? (50 рві). Через 17 годин фільтрують через

Ге! целіт, видаляючи каталізатор, і упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують цей залишок і дихлорметан і екстрагують водою. Сушать органічний шар над Ма»ЗО), фільтрують і упарюють у вакуумі, де одержуючи метил 2-метокси-5-амінобензоат. К,-0,18 (силікагель, етилацетат/гексан-1/1).

Розраховано для СоН./4МОз3: С 59,66; Н 6,12; М 7,73; 60 знайдено: С 59,44; Н 6,04; М 7,62.

Об'єднують метил 2-метокси-5-амінобензоат (3,94г, 21,7 ммоль) і триетилортоформіат (12/8г, 86,7 ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (2О0мл). Через 20 годин концентрують реакційну суміш у вакуумі, видаляючи етанол.

Додають крижану оцтову кислоту (20мл) і азид натрію (5,64г, 86,7 ммоль). Нагрівають по 70"С. Через 1 годину додають крижану оцтову кислоту (1Омл) і продовжують нагрівання до 70"С. Ще через годину прохолоджують 65 реакційну суміш до кімнатної температури, розбавляють водою (500мл). Збирають тверду речовину фільтруванням, промивають водою і сушать, одержуючи метил 2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоат.

Об'єднують метил 2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоат (2,86г, 12,2 ммоль) і 1М водяний розчин гідроксиду натрію (13,4Змл, 13,43 ммоль) у суміші метанол/вода (10Омл, 5:106./06.). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 4 години концентрують у вакуумі, видаляючи велику частину метанолу, додають воду (5Омл) і доводять рН приблизно до 4, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти. Упарюють у вакуумі, одержуючи тверду речовину, Суспендують цю тверду речовину з водою, фільтрують і сушать, одержуючи 2-метокси-6-(1Н-тетразол-1-іл)бензойну кислоту.

Інакше, об'єднують метил 2-метокси-5-(ІН-тетразол-1-іл)бензоат (13,3г, 56,8 ммоль) і метанол (15Омл).

Додають 1М водяний розчин гідроксиду натрію (62,5мл, 62,5 ммоль). Нагрівають до кипіння зі зворотним 7/0 холодильником. Через 30 хвилин додають метанол (5Омл) і воду (50мл) і продовжують нагрівати при кипінні зі зворотним холодильником. Через 1 годину концентрують у вакуумі, видаляючи велику частину розчинника.

Доводять рН приблизно до 1-2, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням, промивають водою і сушать, одержуючи 2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензойну кислоту.

Об'єднують 2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензойну кислоту (1,2г, 5.5 ммоль) і дихлорметан (40мл). Додають краплями оксалілхлорид (0,72мл, 8,25 ммоль), а потім диметилформамід (З краплі). Через 4 години упарюють у вакуумі і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 10 (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)карбокса Мідо)піперидин)-1-ил)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин

Ля (в)

М М вою К/ я ще М Го а Су осн о а и що 7 (22) зо 10.1. Синтез (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Об'єднують сіль (5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти с (1,21г, 5,5 ммоль) і бікарбонат натрію (2,6г, 31 ммоль) у суміші ацетон/вода (20мл/20мл). Прохолоджують ю реакційну суміш на лазні з льодом. Додають 2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїлхлорид (1,48г, 6,2 ммоль).

Через 30 хвилин нагрівають до кімнатної температури. Через 6 годин фільтрують реакційну суміш і екстрагують со фільтрат етилацетатом. Екстрагують органічний шар насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім ю розсолом. Сушать органічний шар над МоаЗзоО), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок.

Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно етилацетатом, сумішшю З9о метанол/етилацетат і потім бо метанол/оетилацетат, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. КроО.38 (силікагель, бо метанол/дихлорметан). « 10.2. в с (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(3.4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину . Одержують способом Прикладу 2.5.2, використовуючи и?» (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин (0,6бг, 1,3 ммоль) і метансульфонілхлорид (0,12мл, 1,55 ммоль) для одержання зазначеної в заголовку сполуки: К 0,20 (силікагель, етилацетат). с 10.3 (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)укарбоксамидо со )піперидин)етил)-3-(3.4-дихлорфеніл)піролідину с Об'єднують (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин ю (1,0, 1,62 ммоль), сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)ікарбоксамідо)піперидину і соляної

Ге) кислоти (0,81г, 1,3 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (мл, 5,8 ммоль) в ацетонітрилі (25мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 15 годин прохолоджують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок.

Розподіляють залишок між водою і етилацетатом. Відокремлюють органічний шар і екстрагують насиченим в Водяним розчином бікарбонату натрію, а потім розсолом. Сушать органічний шар над Мо5зоО у, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно (Ф, етилацетатом, сумішшю 3906 метанол/етилацетат і потім бо метанол/(етилацетат, одержуючи зазначену у ка заголовку сполуку. К.0,11 (силікагель, 6б9о метанол/дихлорметан). 10.4. Синтез солі во (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1 -іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо) піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо) піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,74г, 0,91 ммоль) і дихлорметан (25мл). Прохолоджують на лазні 65 З льодом. Додають при перемішуванні газоподібний хлористий водень. Через 1 годину упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Додають дихлорметан, упарюють у вакуумі і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАДИ

Сіль (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметил-піперазин-1-іл)укарбоксамідо) пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти / х Я

М М вою М Ж щ- М о с Осн

М-М а М р тм 11.1. Синтез солі (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-(карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піпер идин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідину і соляної кислоти

Об'єднують сіль 20. (Е)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піп еридин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти (0,3г, 0,34 ммоль) і гідроксид літію (5Омг, 2,1 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/вода (1Омл/1Омл). Через 2 години упарюють у вакуумі, видаляючи основну частину тетрагідрофурану. Доводять рН до 6, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти. Упарюють водяну реакційну суміш у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують цей залишок і етанол і знову упарюють у с вакуумі, одержуючи залишок, додають воду, перемішують і декантують, одержуючи залишок. Об'єднують цей о залишок і 1М розчин соляної кислоти й упарюють у вакуумі, потім додають етанол і упарюють у вакуумі, одержуючи після сушіння зазначену в заголовку сполуку. Елементний аналіз

Розраховане для СзоНааСі»зМаОв'2НеЇІ.З,71Н250: С 51,17; Н 5,88; М 12,24; знайдено: С 51,35; Н 5,80; М 12,02. Ме)

ПРИКЛАД 12 с (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- 1-іл)етил)3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин о

Ух й со вою М / ча: Ге! Іо) що, г « а нзсО Осн 70 осн як - 12.1 Поділ солі /(К)-(Сн)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (5,5)-ди-пара-анізоїлвинної и? кислоти (0,14г, 0.21 ммоль)

Об'єднують (5,5)-ди-пара-анізоїлвинну кислоту (14,77г, З5 ммоль), воду (200мл) і метанол (20Омл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Додають краплями розчин с 3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину (18, Збг, 70 ммоль) у метанолі (13бмл). Через 1,5 години додають воду (1З35мл) і повільно прохолоджують реакційну суміш до кімнатної температури, одержуючи тверду со речовину. Відфільтровують тверду речовину, що утворилася, і промивають водою, одержуючи зазначену в с заголовку сполуку: т.пл. 201-202" (розкладання). Аналіз ВЕЖХ, описаний у Прикладі 5.1.1, показує 99,9960 енантіомірний надлишок (99,995 еї). Іо" О2---17,92 (с-1,00, диметилсульфоксид). ді 12.2. Синтез (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідину (Че) Одержують способом Прикладу 5.2.2, використовуючи сіль (к)-3-(3,4-дихлорфен(л)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти для одержання зазначеної в заголовку сполуки: К.20,29 (силікагель, 69о метанол/дихлорметан). 12.3. Синтез (К)-1(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфо-нілоксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 2.5.2, використовуючи

Ф, (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)упіролідин для одержання зазначеної в ко заголовку сполуки: К0,33 (силікагель, етилацетат) і К.0,44 (силікагель, 69о метанол/дихлорметан). 12.4. Синтез бо 0 (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметил-піперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3.4-дихлорфеніл)піролідину

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил) піролідин (5г, 9,4 ммоль), сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти (5,0г, 8,1 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламін (4/бг, 35,5 ммоль) в ацетонітрилі (1О0Омл). Нагрівають до кипіння 65 Зі зворотним холодильником. Через 19 годин прохолоджують реакційну суміш і упарюють у вакуумі, одержуючи перший залишок. Об'єднують перший залишок і дихлорметан і екстрагують насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім розсолом. Сушать органічний шар над М9505, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи другий залишок. Хроматографують другий залишок, елююючі послідовно сумішшю 1905 метанол/дихлорметан, 1,590 метанол/дихлорметан, 1,590 метанол/дихлорметан і потім 290 Мметанолом/дихлорметан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 12.5. Синтез солі (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетокси-метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину соляної кислоти

Одержують способом Прикладу 8.4, використовуючи 70 (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

ПРИКЛАД 13 (5)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин- 1-і л)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин ів ГИ, ною в у; М (9) а а нзоо ОСНз 1. Осн 13.1 Синтез (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)- с 3-(3.4-дихлорфеніл)піролідин о

Одержують способом Прикладу 9.1, використовуючи сіль (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти для одержання зазначеної в заголовку сполуки. 13.2 Синтез солі Ф (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин)етил)-3 с -(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Одержують способом Прикладу 9.2, використовуючи о (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3 со -(3,4-дихлорфеніл)піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

ОДЕРЖАННЯ 6 о

Сіль 4-феніл-4-((5)-2-карбометоксипіролідин-1-іл)/укарбоксамідо) піперидину і йодистоводневої кислоти

Об'єднують / 1-трет-бутоксикарбоніл-4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту (0,64г, 3,4 ммоль) і

М,М-діїзопропілетиламін (0,58мл, 6,8 ммоль) у дихлорметані (2О0мл). Додають (3)-2-карбометоксипіролідин « гідрохлорид (гідрохлорид Ї-пролінметилового ефіру, О,61г, 3,67 ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід гідрохлорид (0,70г, 3.67 мрлель) і 1-гідроксибензотриазол гідрат- З с (0,25г, 3.67 ммоль). Через 18 годин розбавляють реакційну суміш дихлорметаном і двічі екстрагують водою. "» Сушать органічний шар над Мао», фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи " 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((5)-2-карбометоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо) піперидин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((5)-2-карбометоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин (0,45г) і дихлорметан (40мл). Додають газоподібний хлористий водень (приблизно 1г). Через З години упарюють о у вакуумі, одержуючи після сушіння зазначену в заголовку сполуку. о ПРИКЛАД 14 (К)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((5)-2-карбометоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидин- о 1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин з 50 СОН о с сі і Ки чи. са

ГФ) - г а нео Осн . Осн во 14.1 Синтез (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((3)-2-карбометоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 8.1.1, використовуючи сіль (5)-1-(3,4,4-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин і сіль - 65 4-феніл-4-((5)-2-карбометоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і йодистоводневої для одержання після хроматографії залишку на силікагелі з елююванням сумішшю 1095 метанол/етилацетат зазначеної в заголовку сполуки. НКМЗ (РАВ) розраховане для СлоНавСі»М3О»7: 752,286932. знайдено 752, 286459.

ПРИКЛАД 15 (К)-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((3)-2-карбоксипіролідин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)е бо 0 тил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин сон о

Ми й о с а нзсео СН

Осн т5 15.1 Синтез (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((5)-2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((5)-2-карбометоксипі-ролідин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин- 1-і л)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (2,0г), 1М водяний розчин гідроксиду натрію (100мл, 100 ммоль) і метанол (бОмл). Через 2 години підкислюють реакційну суміш приблизно до рН 4, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти, і екстрагують декілька разів дихлорметаном. Об'єднують органічні шари, сушать над МозоО у, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

НКМЗ (РАВ) розраховане для СзоНавСі»М3О7: 738,271282. знайдено 738,270696. сч 29 15.2. Синтез солі ОО (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((5)-2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Одержують способом Прикладу 5.5, використовуючи (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((5)-2-карбоксипіролідин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети Ф 3о л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки. Ге

ПРИКЛАД 16 1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл й )етил)-3-фенілпіролідин (ее)

Ех о 7 Іс) вою С / ій Ге 7 З с то | но й ОСНз - й - Осн "» 16.1.1 Поділ солі (Ж)-З-феніл-3-(2-гідроксіетил)іпіролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти і солі (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (1,10г, 2,62 ммоль) у суміші вода/метанол (13,бмл/13,бмл). 1 Додають 12М розчин соляної кислоти (0,217мл, 2,63 ммоль). Додають гарячий розчин З-феніл-3-(2-гідроксіетил) бо піролідину (1,0г, 5.23 ммоль) у метанолі (13,бмл). Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Через ЗО хвилин повільно прохолоджують до кімнатної температури, одержуючи тверду 1 речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням і перекристалізовують двічі із суміші метанол/вода, один раз із суміші метанол/2-бутанон і один раз із етанолу, одержуючи сіль (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїл винної кислоти. Після перетворення зразка в іЧе) 3,4,5-триметоксибензамід, використовуючи карбонат натрію і 3,4,5-триметоксибензоїлхлорид у суміші ацетон/вода, аналіз ВЕЖХ на колонку СНІКАГРАК АЮ (10умх4,бсмх250см) із елююванням сумішшю пентанол/етанол/метанол/ триетиламін-80/15/5/0,01 при швидкості потоку 1,5мл/хв, показує енантіомірний надлишок 9895 (9895 еї), час утримування 22,30 хвилини для 3,4,5-триметоксибензаміду, отриманого з (-)ізомеру о солі (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти. 16.1.2 Поділ солі (ч4-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти і ко солі(-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти

Додають гарячий розчин 3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину (5,0г, 20,2 ммоль) у етанолі (100мл) до 60 киплячому зі зворотним холодильником розчину (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (16,46г, 20,2 ммоль), що містить невелику кількість ацетону в етанолі (200мл). По завершенні додавання повільно прохолоджують до кімнатної температури, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням і тричі перекристалізовують із етанолу, одержуючи сіль (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти: т.пл. 176-179". Елементний аналіз: 65 розраховане для С12Н47МО"С2оНивОчо: С 63,05; Н 5,79; М 2,30; знайдено: С 62,72; Н 5,80; М 2,33.

Після перетворення зразка в 3,4,5-триметоксибензамід, використовуючи карбонат натрію (|і 3,4,5-триметоксибензоілхлорид у суміші ацетон/вода, аналіз ВЕЖХ на колонку СНІКАІЇРАК А (ТОцдмх4,бсмх250см) із елююванням сумішшю пентан/етанол/метанол/триетиламін-80/15/5/0,1 при швидкості потоку 1,5мл/хв, показує енантіомірний надлишок 99,995 (99,995 еї), час утримування 22,30 хвилини для 3,4,5-триметоксибензаміду, отриманого з (-)-ізомеру солі (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти.

Після стояння вищевказані маточники дають тверду речовину. Цю тверда речовина збирають фільтруванням і перекристалізовують двічі з етанолом, одержуючи сіль /(ж)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину |і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти: 1.пл. 175,0-176,0"С. Елементний аналіз: розраховане для С412Н47МО. С2оНівОзо. 0,8 СзНеО: С 62,98; Н 6,11; М 2,13; знайдено: С 62,86; Н 5,94; М 2,33.

Після перетворення зразка в 3,4,5-триметоксибензамід, використовуючи карбонат натрію (|і 3,4,5-триметоксибензоїлхлорид у суміші ацетон/вода, аналіз ВЕЖХ на колонку СНІКАІЇРАК А (ТОумх4,бсмх250см) із елююванням сумішшю пентан/етанол/метанол/триетиламін-80/15/5/0,1 при швидкості 75 потоку 1,5 мл/хв, показує енантіомірний надлишок 99,9 95 (99,995 еї), час утримування 10,26 хвилини для 3,4,5-триметоксибензаміду, отриманого з (-)-ізомеру солі (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти. 16.1.3 Поділ солі (ж)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїл винної кислоти і солі (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти

Об'єднують З-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин (99,2г, 659 ммоль) і етанол (2,Ббл). Нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником. Додають киплячий із зворотним холодильником розчин (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (212г, 507 ммоль) у етанолі (5,07л). По завершенні додавання повільно прохолоджують до кімнатної температури при перемішуванні, одержуючи масло. Це масло розчиняють у етанолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником (595мл) і додають киплячий із зворотним холодильником розчин (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (49,2г) у етанолі (1,1л). Прохолоджують до кімнатної температури при СІ перемішуванні, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням і перекристалізовують із (5) етанолу (3,2л), одержуючи другу тверду речовину. Збирають зазначену другу тверду речовину фільтруванням і перекристалізовують із етанолу (2,бл) вносять затравочні кристали солі (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил) піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти, одержуючи сіль (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (121г). (о) 16.1.4 Поділ солі ()-3-Феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину Її (РЛЬД сч анізоїлвинної кислоти і солі (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти

Об'єднують З-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин (101г, 530 ммоль) і етанол (1,92л). Нагрівають до М температури кипіння зі зворотним холодильником. Додають киплячий із зворотним холодильником розчин со (К.Р)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (107г, 410 ммоль) у етанолі (З3,9л). Продовжують кип'ятіння зі зворотним холодильником. Через 10 хвилин повільно прохолоджують до кімнатної температури вносять затравочні ІФ) кристали. Через 18 годин збирають фільтруванням тверду речовину, що утворилася, промивають етанолом (200Омл), двічі перекристалізовують із етанолу, одержуючи сіль (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (Б,2)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти: т.пл 179-1802С. 31202 --108,8(0-1,02, метанол). « 16.1.5. Синтез солі ()-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують сіль (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (З30,9Гг, З с 50,7 ммоль) і бікарбонат натрію (11,6г, 53,2 ммоль) у суміші тетрагідрофуран/вода-5/1 (200мл). Прохолоджують "» на лазні з льодом і додають ди-трет-бутилдикарбонат (8,52г, 101 ммоль). Через 18 годин упарюють у вакуумі, " видаляючи велику частину тетрагідрофурану. Розбавляють етилацетатом і екстрагують водою, насиченим водяним розчином хлориду амонію, насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім розсолу. Сушать органічний шар над Мо950,, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок 1 на силікагелі, елююючі сумішшю 5ОТо етилацетат/гексан, одержуючи со 1-трет-бутоксикарбоніл-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин, отриманий із солі (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти: Ке0,25 (силікагель, 5090 о етилацетат/гексан).

Ге 50 Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-З-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин (13,0г, 44,6 ммоль) і розчин соляної кислоти в діоксані (22,З3мл, 4М, 89,2 ммоль). Нагрівають до 507"С. Через 1 годину прохолоджують і

Ме) додають діетиловий ефір, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням, одержуючи після сушіння зазначену у заголовку сполуку: т.пл. 161-163. (0Щ702--11,8 (с-0,563, метанол). 29 Елементний аналіз:

Ф! Розраховано для С42Н47МО"НСЇ: С 63,29; ІН7.97; М 6,15; знайдено: С 63,21; Н 7,86; М 6,05. о 16.2.1 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину Об'єднують сіль (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (3,95г, 6,48 ммоль) і ацетон 60 (20мл), воду (бмл) і карбонат калію (2,70г, 19,5 ммоль). Прохолоджують до 02С на лазні з льодом. Через ЗО хвилин додають краплями розчин 3,4,5-триметоксибензоїл-хлориду (1/71г, 7,4 ммоль) в ацетоні (20Омл).

Нагрівають до кімнатної температури. Через 18 годин розподіляють реакційну суміш між етилацетатом і насиченим водяним розчином бікарбонату натрію. Відокремлюють органічний шар і екстрагують розсолом.

Сушать органічний шар над Ма»ЗО), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку бо сполуку: 0,23 (силікагель, етилацетат). Аналіз способом ВЕЖХ на колонку СНІВАІРАК дО

(ТОцдмх4,бсмх250см) із елююванням сумішшю пентан/етанол/метанол/триетиламін-80/15/5/0,1 при швидкості потоку 1,5мл/хв, показує енантіомірний надлишок 99,9905 (99,99 еї), час утримування 22,30 хвилини. 16.2.2 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-пдроксіетил)піролідину

Об'єднують сіль (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (56,ОГг, 92,1 ммоль), карбонат натрію (19,5г, 184 ммоль) у етилацетаті (2л) і воді (2л). Прохолоджують приблизно до

ОС на лазні з льодом. Через 30 хвилин повільно краплями додають 3,4,5-триметоксибензоїлхлорид (21,2г, 92,1 ммоль). По завершенні додавання нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури. Через 1 годину розбавляють реакційну суміш етилацетатом і екстрагують водою, 1М водяним розчином соляної кислоти і потім 7/0 розсолом. Сушать органічний шар над Ма»5О), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 16.3 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-метан-сульфонілоксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 2.5.2, використовуючи 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідин (отриманий із солі 75. ()-3-феніл-3-(2-гідроксіетил) піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти) (2,21г, 5,51 ммоль) і метансульфоніл-хлорид (0,/7мл, 9,0 ммоль) для одержання зазначеної в заголовку сполуки: К -е0,47 (силікагель, етил-ацетат). 16.4 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)ікарбоксамідо)піперидин-1-іл)ет

Мл)-З3-фенілпіролідину

Одержують способом Прикладу 8.1.1, використовуючи 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-феніл-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин (отриманий із солі (-)-3-феніл-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти) сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і йодистоводневої кислоти для с одержання зазначеної в заголовку сполуки.

ПРИКЛАД 17 о 1-(3,4.5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбо-ксамідо)піперидин-1-іл)е тил)-3-феніл-піролідин ях і Ф

ІС)

З со

Шон ю осн 17.1 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 -фенілпіролідину «

Одержують способом Прикладу 9.1, використовуючи (се) с 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети й л-З-фенілпіролідин (отриманий із солі-(-)-3-феніл-3-(2-гідроксиетил)піролідину і (К,К)-ди-параанізоїлвинної "» кислоти) для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

ОДЕРЖАННЯ 7 2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїлхлорид сл Відповідно до способу .).СПегп.Зос. (С), 1664 (1967) об'єднують метил 2-метокси-5-амінобензоат (2,0г, 11 ммоль), М.М-диметилформамідазин (1,56г, 11 ммоль), паратолуолсульфонову кислоту (190 мг) у толуолі (25мл). бо Оснащують реакційний посуду вхідним отвором для газу, Через який верхній простір посуду заповнюють с аргоном, і пропускають потік через розведений водяний розчин соляної кислоти. Нагрівають до кипіння зі 5ор зворотним холодильником. Через 20 годин концентрують реакційну суміш у вакуумі, одержуючи залишок. де Розподіляють залишок між дихлорметаном і насиченим водяним розчином бікарбонату натрію. Двічі екстрагують

Ге) водяний шар дихлорметаном. Об'єднують органічні шари, сушать над Мо5зО ;, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 7090 етилацетат/дихлорметан і потім 55 метанол/дихлорметан, одержуючи залишок. Перекристалізовують залишок із суміші етилацетат/гексан, одержуючи метил 2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоат: т.пл. 191-195,570.

Інакше, відповідно до способу .).Мейа.Спет., 21, 1100 (1978) об'єднують метил 2-метокси-5-амінобензоат іФ) (1/8г, 10 ммоль), диформілгідразин (0,972, 11 ммоль) і пентоксид фосфору (1,84г, 13 ммоль). Нагрівають до ко 16070. Через 1,5 години прохолоджують реакційну суміш і додають насичений водяний розчин бікарбонату натрію. Тричі екстрагують дихлорметаном. Сушать об'єднані органічні шари над Мао», фільтрують і упарюють бо У вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 4090 етилацетат/дихлорметан і потім 590 метанол/дихлорметан, одержуючи метил 2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоат: т.пл. 179-18276.

Об'єднують 2-метокси-5-(4Н-тетразол-4-іл)бензоат (56 ммоль), метанол (200мл) і воду (5Омл). Додають 1М водяний розчин гідроксиду натрію (62,5мл, 62,5 ммоль). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. 65 Через 8 годин концентрують у вакуумі, видаляючи велику частину розчинника. Доводять рН приблизно до 1-2, використовуючи 1М розчин соляної кислоти, екстрагують насиченим дихлорметаном. Сушать органічний шар над Ма5О5, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи 2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензойну кислоту.

Об'єднують 2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензойну кислоту (5,5 ммоль) і дихлорметан (4Омл). Додають краплями оксалілхлорид (0,72мл, 8,25 ммоль), а потім диметилформамід (З краплі). Через 4 години упарюють у вакуумі і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 18 (К)-1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбоксам ідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (в) ух вою ХМ / І Ка х о а ли т с / М с, 2 18.1 Синтез (5)-1-(2-метокси-5-(тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 10.1, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки сіль (3)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти і 2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїлхлорид. 18.2. Синтез (5)-1-(2-метокси-5-(4Н-тетразол-4-іл)бензоїл)-3-(3.4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 2.5.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки (5)-1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)-піролідин і с метансульфонілхлорид. о 18.3 Синтез (К)-1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо-етоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамидо) піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 10.3, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки (о) (8)-1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин і сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидину і йодисто-водневої кислоти. см

ПРИКЛАД 19 ів) (К)-1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо )піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин со лих юю

М М а Осн « - с а / Шк . ! 5 "» "м 19.1 Синтез (К)-1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо-ксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піп сл 15 еридин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 9.1, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки (ее) (К)-1-(2-метокси-5-(4Н-триазол-4-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметил-піперазин-1-іл)карбоксамідо) сл піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин.

ОДЕРЖАННЯ 8 ко 20 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїлхлорид с Об'єднують метил 2-метокси-5-формілбензоат (5,0г, 25,9 ммоль), гідроксиламін гідрохлорид (8,55г, 133 ммоль) і ацетат натрію (10,25г, 125 ммоль) у суміші етанол/вода (200мл, 1/1). Нагрівають до 50"С. Через 1 годину виливають реакційну суміш на лід, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням, одержуючи метил 2-метокси-5-формілбензоат оКксим: К 2 0,76 (силікагель, дихлорметан/метанол--9/1).

ГФ) Об'єднують метил 2-метокси-5-формілбензоат оксим (3,5г, 16,7 ммоль) у дихлорметані (7Ббмл) і 7 прохолоджують на лазні з льодом. Додають краплями тіонілхлорид (2,0мл, 27,2 ммоль). Через 20 хвилин розбавляють реакційну суміш дихлорметаном і екстрагують насиченим водяним розчином бікарбонату натрію, а потім розсолом. Сушать органічний шар над М95О), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. 60 Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі сумішшю етилацетат/гексан-1/1 і одержуючи метил 2-метокси-5-ціано-бензоат.

Об'єднують метил 2-метокси-5-ціанобензоат (0,67 ммоль), азид натрію (0,13г, 2,04 ммоль) і триетиламоній гідрохлорид (0,14г, 1,03 ммоль) у М-метилпіролідоні (бмл). Нагрівають до 1507С. Через 4 години прохолоджують до кімнатної температури і розподіляють реакційну суміш між водою і етилацетатом. Розділяють шари і тричі 65 екстрагують водяний шар етилацетатом. Доводять рН водяного шару приблизно до 1, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти. Водяний шар знову тричі екстрагують етилацетатом і двічі дихлорметаном.

Водяний шар насичують хлоридом натрію і знову чотири рази екстрагують дихлорметаном. Об'єднують органічні шари, сушать над Мао», фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи метил 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоат.

Об'єднують метил 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоат (1 ммоль) і гідроксид літію (1,1 ммоль) у суміші тетрагідро-фуран/вода-1/1 (бмл). Через 24 години розбавляють реакційну суміш О0,5М водяним розчином соляної кислоти і дихлорметаном. Розділяють шари і водяний шар тричі екстрагують дихлорметаном.

Об'єднують органічні шари, сушать над Мо9505, фільтрують і упарюють вакуумі, одержуючи 70 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензойну кислоту.

Об'єднують 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензойну кислоту (5 ммоль) і дихлорметан (40мл). Додають краплями оксалілхлорид (0,72мл, 8,25 моль), а потім диметилформамід (З краплі). Через 4 години упарюють у вакуумі і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 20 (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-(карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)п іперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин - (в) ух вою М Не К. ло а Осн с у

М он сч 20.1 Синтез (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-Іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину о

Одержують способом Прикладу 10.1, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки сіль (5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти і 2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїлхлорид. 20.2. Синтез Ф 3о (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідину Ге

Одержують способом Прикладу 2.5.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідин і й метансульфонілхлорид. (ее) 20.3. Синтез (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо-етоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо й )піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 10.3, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки (5)-1-1(2-метокси-5-(1Н-триазол-5-іл)бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метан-сульфонілоксіетил)піролідин « дю (10, 1,62 ммоль) і сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо) піперидину (| з йодистоводневої кислота. с 20.4. Синтез ; з» (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо-ксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо) пі перидин)етил)-3-(3.4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 9.1, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки сл 15 (К)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-іл)бензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піпе ридин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин. (ее) ПРИКЛАД 21 сл (К)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((4-карбоетоксипіперидин-1іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин з 50 о пок іЧе) Я нуде М в 5Б са (Ф. | Я нео сн ко - осн 21.1. Синтез 60 0/(К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипі-перидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 8.1.1, використовуючи (5)-1-(3,4,5-триметокси-бензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метан-сульфонілоксіетил)піролідин і сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти для одержання після 65 хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю З39о метанол/дихлорметан зазначеної в заголовку сполуки:

Ее0,40 (силікагель, 696 метанол/дихлорметан).

21.2. Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипі-перидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (3,1г) і дихлорметан (100мл). Додають постійний потік газоподібного хлористого водню протягом приблизно 10 хвилин. Упарюють у вакуумі до твердої речовини. Збирають тверду речовину і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. Елементний аналіз 70 Розраховане для Сл2Н51СІ2М3О7НСІ.1,1нН50: С 59,94; Н 6,53; М 5,02; знайдено: С 59,92; Н 6,40; М 4,86.

ПРИКЛАД 22 (К)-1-(3.4.5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбо-ксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин те но М тя М о і в. 20 . а нзео СНз

ОоСсНЗз 22.1. Синтез (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин)-1-іл)етил)- сч ово З-(3.4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують сіль (8) (НО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)-1-іл)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти (0,65г, 0,8 ммоль), тетрагідрофуран (15мл) і воду (15Омл).

Додають гідроксид літію (0,11г, 4,8 ммоль). Через 2 години доводять рН приблизно до 6, використовуючи 1М Ге! зо водяний розчин соляної кислоти, і упарюють у вакуумі для видалення більшої частини тетрагідрофурану.

Розбавляють упаренну реакційну суміш розсолом і двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари с сушать над М950;, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. об'єднують залишок і дихлорметан ю (100мл). Додають газоподібний хлористий водень (приблизно 1,3г), одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. со

ПРИКЛАД 23 ю 1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин ли

М М вок / о ч

М" - с Е ;» І і

Е но Осн

ОСНн3 с 23.1. Синтез діетилового ефіру 3-ціано-3-(3,4-дифторфеніл) пентандіоєвої кислоти

Одержують способом Прикладу 3.1.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки со З,4-дифторфенілацетонітрил. с 23.2.1 Синтез етилового ефіру (3-(3,4-дифторфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти

Одержують способом Прикладу 2.2.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки ю діетиловий ефір 3-ціано-3-(3,4-дифторфеніл)пентадіоєвої кислоти.

Ге) 23.2.2 Синтез етилового ефіру (3-(3,4-дифторфеніл)-5-оксопіролідин-3-іл)оитової кислоти

Об'єднують діетиловий ефір 3-ціано-3-(3,4-дифторфеніл) пентадіоєвої кислоти (106бг, 326 ммоль), етанол (Зл), концентрований водяний аміак (1бОмл) і нікель Ренею (100г). Гідрування проводять в автоклаві при температурі біля 507"С и 14,О6бкг/см 2 (200 рзі). Через 22 години фільтрують через целіт і промивають тверду речовину етанолом. Упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок розтирають із сумішшю о етилацетат/гексан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. ко 23.3 Синтез 3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину

Одержують способом Прикладу 2,3, використовуючи етиловий ефір во (3-(3,4-дифторфеніл)-5-оксопіролідин-З-іл)оцтової кислоти для одержання зазначеної в заголовку сполуки:

ЕО,26 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота-85/10/5). 23.41 Поділ солі (-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти і солі (-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (К,К)-ди-пара-анізоїлвинну кислоту (0,93г, 0,2 ммоль) і водяний 12М розчин соляної кислоти 65 (0/19мл, 2,28 ммоль) у суміші вода/метанол (10 мл/1Омл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником.

Додають краплями розчин 3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину (1,0г, 4,4 ммоль) у метанолі (1Омл).

Через 15 хвилин повільно прохолоджують до кімнатної температури. Відфільтровують тверду речовину, що утворилася, і промивають водою, одержуючи сіль (-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (Б,2)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти. (91202--25,1 (с-1, 02, диметилсульфоксид). Аналіз аналітичного зразка отриманого екстракцією вільного аміну, ВЕЖХ на колонку СНІКАГРАК АЮ (25смх0,46бсм) із елююванням сумішшю пентан/метанол/триетиламін-80/10/0,1 при швидкості потоку 1,Омл/хв, показує енантіомірний надлишок 97,890 (97,895 еї), час утримування 19,0 хвилин для 3,4,5-триметоксибензаміду, отриманого з (-)-ізомеру солі (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти; час утримування 12,5 хвилин для 3,4,5-триметоксибензаміду, отриманого з (3-ізомеру солі (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти. 70 23.4.2 Поділ солі /(ж)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти і солі (-)-3-(3.4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і соляної кислотої

Об'єднують (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти (6б,бг, 15,8 ммоль) і суміш вода/метанол (7Омл/7Омл).

Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Додають водяний 12М розчин соляної кислоти (1,31мл, 15,7 ммоль). Додають краплями розчин 3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину (7,15г, 31,5 ммоль) у 75 метанолі (/Омл). Через 15 хвилин дають суміші трохи остудитися і додають затравочние кристали солі (-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти, а потім повільно прохолоджують до кімнатної температури. Відфільтровують тверду речовину, що утворилася. Зберігають фільтрат, який збагачений повільніше ізомером, що елююється. Об'єднують тверду речовину з гарячим етанолом (800мл), фільтрують, зменшують об'єм розчину приблизно до 600 мл і повільно прохолоджують до Кімнатної температури, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням і сушать у вакуумі при 8276, одержуючи сіль (-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідину і (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти. Аналіз аналітичного зразка похідної 3,4,5-триметоксибензаміду ВЕЖХ на колонці СНІКАГ РАК АО (25смх0,4бсм) із елююванням сумішшю пентан/етанол/метанол/триетиламін-80/15/5/0,1 при швидкості потоку 1,О0мл/хв, показує енантіомірний надлишок більш 9995 (299960 еї). Га 23.5 Синтез (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідину

Одержують способом Прикладу 5.2.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки сіль і9) (-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти. 23.6 Синтез 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-метан-сульфонілоксіетил)-піролідину

Одержують способом Прикладу 2.5.2, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки Ге»! 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил) піролідин (отриманий із солі (-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину і (К.К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти). с 23.7 ю

Синтез-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідину со

Об'єднують 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-метансульфоніл-оксіетил)піролідин ю (отриманий із солі /((-)-3-(3,4-дифторфеніл)-3-(2-гідроксіетил)піролідину їі (К,К)-ди-пара-анізоїлвинної кислоти)(О Аг, 1,0 ммоль), карбонат калію (0,33Гг, 24 ммоль) і сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти (0,4г, 0,8 ммоль) у « суміші тетрагідрофуран/вода (бмл/2мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 64 години упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. об'єднують залишок і дихлорметан і екстрагують насиченим водяним й с розчином бікарбонату натрію. Сушать органічний шар над М950,, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи ц залишок. Цей залишок Хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно етилацетатом, сумішшю 190 «» метанол/дихлорметані, 290 метанол/дихлорметан, 396 метанол/дихлорметан, 495 метанол/дихлорметан і потім 596 метанол/дихлорметан, одержуючи указану в заголовку сполуку. 23.8 Синтез солі 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл) ос карбоксамідо) піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують со 1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпі-перазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ос ил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідин (0,38г, 0,45 ммоль) і дихлорметан. Провівають газоподібний хлористий водень приблизно протягом 5 хвилин. Випарюють у вакуумі, одержуючи після сушіння зазначену у заголовку сполуку. о ПРИКЛАД 24 (Че) 1-(3,4.5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(3,4-дисфторсфеніл)піролідин /йИ

М М ною КО не о

Ф) ка Е во Е нс ОСНз осн 24.1.

Синтез-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпі-перазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин- 1-і л)етил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідину 65 Одержують способом Прикладу 9.1, використовуючи для одержання зазначеної в заголовку сполуки 1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил

)-3-(3,4-дифторфеніл) піролідин.

ПРИКЛАД 25 (К)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)е тил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (в г - КУ Мо по с а нзсоо Осн

Осн 25.1 Синтез т (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4-ил)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил) -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Об'єднують //(5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансуль-фонілоксіетил) піролідин (27), сіль 4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4-іл) карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти (5 ммоль) і

М,М-діізопропілетиламін (Змл) в ацетонітрилі (25мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 10 годин випарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючи послідовно етилацетатом і потім сумішшю дихлорметан/метанол-95/5, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. КГ-О,50 (силікагель, дихлорметан/метанол--9/1) і К.:0,20 (силікагель, етилацетат/метанол--9/1). 25.2 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил) сч -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти о

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил) -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,8г, 1.06 ммоль) і фумарову кислоту (184мг, 1,6 ммоль) у етанолі (1Омл).

Через 10 хвилин випарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок розтирають із діетиловим ефіром, Ф одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину, промивають діетиловим ефіром і сушать одержуючи С зазначену в заголовку сполуку: т.пл. 125-12876. ю

ПРИКЛАД 26 (се) (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин й /кОИ о М ря с юю « но» т с а ;» а нзсо СН

Осн 1 26.1 Синтез бо (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3- (3,4-дихлорфеніл)піролідину 1 Об'єднують т 50 0 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфопін-4-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3- (3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,77г, 1,02 ммоль) і гідрат гідроксиду літію (128мг, 3,06 ммоль) у суміші іЧе) тетрагідрофуран/метанол/вода (2/2/1, 1бмл). Через 1 годину упарюють у вакуумі, одержуючи залишок, об'єднують залишок і воду, підкислюють водяним 1М розчином соляної кислоти і екстрагують п'ять разів дихлорметаном. Об'єднують органічні шари, сушать над Ма»5О,), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Цей залишок Хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 195 метанол/дихлорметан і потім 595 метанол/дихлорметан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. К/-0,30 (силікагель, 2590 о метанол/дихлорметан). іме) ОДЕРЖАННЯ 9

Сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і йодистоводневої кислоти 60 Об'єднують 1-трер-бутил 1-піперазинкарбоксилат (10,47г, 36,2 ммоль), етилакрилат (в8мл) у етанолі (ЗОмл).

Нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником. Через 5,5 годин прохолоджують реакційну суміш і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують цей залишок і діетиловий ефір (200мл) і екстрагують 1М водяним розчином соляної кислоти. Доводять рН водяного шару до основного, використовуючи бікарбонат натрію, і потім екстрагують етилацетатом. Сушать органічний шар над Мо5О), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи 65 трет-бутил 4-карбоетоксіетил-1-піперазинкарбоксилат.

Об'єднують трет-бутил 4-карбоетоксіетил-1-піперазин-карбоксилат (14/3г, 50 ммоль) і дихлорметан (250мл).

Перемішують, прохолоджують приблизно до 0"С и провівають газоподібним хлористим воднем. Через 43 години концентрують реакційну суміш у вакуумі, двічі додають діетиловий ефір (200мл) і упарюють у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину розтирають із діетиловим ефіром і збирають фільтруванням, одержуючи сіль 4-карбоетоксіетил-1-піперазину і соляної кислоти.

Об'єднують сіль 4-карбоетоксіетил-1-піперазину і соляної кислоти (6,8г, 26,2 ммоль), 1-трет-бутоксикарбоніл-4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту (8,0г, 26,2 ммоль), М.М-діїззопропілетиламін (14мл) і 1-гідроксибензотриазол гідрат (3,9г) у дихлорметані (25Омл). Додають 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (5,53г). Через 17 годин розбавляють реакційну суміш 7/0 дихлорметаном (З0Омл) і екстрагують насиченим водяним розчином бікарбонату натрію, водою і потім їм водяним розчином соляної кислоти. Сушать органічний шар над Мо5О /, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно гексаном, сумішшю 2090 етилацетат/гексан, З0О9о етилацетат/гексан, 5095 етилацетат, гексан, бОбо етилацетат/гексан, 5090 етилацетат/гексан, що містить 2,О0мл триетиламіну і потім етилацетатом, одержуючи 1-третбутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбо-етоксіетилпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин (7,3г, 15,5 ммоль) і дихлорметан (250мл). Перемішують, прохолоджують приблизно до 0"С и провівають газоподібним хлористим воднем. Через 2 години нагрівають до кімнатної температури і знову провівають газоподібним хлористим воднем. Через З години концентрують реакційну суміш у вакуумі, тричі додають диетиловий ефір (5Омл) і упарюють у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Об'єднують цю тверду речовину, дихлорметан (1ООмл) і водяний розчин бікарбонату натрію. Розділяють шари, насичують водяний шар хлоридом натрію і двічі екстрагують ди-хлорметаном. Об'єднують органічні шари, сушать над Мо950О,, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи 4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин.

Об'єднують 4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл/укарбоксамідо)піперидин (6б,0г) і етанол (бОмл). сч

Додають водяний розчин йодистоводневої кислоти (7,9г, 5790). Через 30 хвилин додають діетиловий ефір (200мл), одержуючи тверду речовину. Фільтрують, промивають тверду речовину діетиловим ефіром і сушать, і) одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 27 (К)-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетосиетилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1- Ге! зо іл)етил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідин сч (в) сно ю кою КС / У М о с а Іс) «і нзоо ОСНІ осн 27.1 Синтез « 40. (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетосіетилпі-перазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил) - с -3-(3,4-дифторфеніл)піролідину а Об'єднують (3)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансуль-фонілоксіетил)піролідин "» (3,727), сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і йодистоводневої кислота (4,с0г, 6,36 ммоль) і триетиламін (2,7мл) в ацетонітрилі (4Омл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через б годин прохолоджують реакційну суміш, концентрують у вакуумі і розбавляють 1 дихлорметаном (200мл). Екстрагують насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім водою. Сушать бо органічний шар над МозО,, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно етилацетатом, сумішшю 2905 метанол/етилацетат, З9о метанол/етилацетат, 1 496 метанол/етилацетат, 595 метанол, етилацетат, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. т 50 27.2 Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксі-етилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил іЧе) )-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідину і фумарової кислоти

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензош)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіпе-разин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин)етил) -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,7г, 0,86 ммоль) і етанол (1бмл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Додають фумарову кислоту (20бмг) і продовжують нагрівати при кипінні зі зворотним о холодильником. Через ЗО хвилин прохолоджують, концентрують у вакуумі і розтирають із діегиловим ефіром іме) (5Омл). Фільтрують і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 27.3 Синтез солі 60 0 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксі-етилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,5г) і етилацетат (бмл). Додають розчин соляної кислоти в діетиловому ефірі 65 (1/Змл, 1М), одержуючи тверду речовину. Через ЗО хвилин фільтрують і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. -БО0-

ПРИКЛАД 28 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксіетилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин й (сна: -М М ною 00М-7 І лю с то с нзоо сНз осн 28.1 Синтез (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксіетилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)-3- 7/5 (3,4-дихлорфеніл)піролідину

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,81г, 1,0 ммоль) у тетрагідрофурані (2Омл) і воді (2О0мл). Прохолоджують на лазні з льодом, додають гідроксид літію (0,15г). Через З години додають воду (100мл) і ТМ водяний розчин соляної кислоти (1,5мл). Екстрагують етилацетатом (100мл). Розділяють шари, доводять рН водяного шару приблизно до 5, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти, і екстрагують тричі дихлорметаном.

Об'єднують органічні шари, сушать над МозоО),, і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 28.2 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3 сч дв 7(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (8) (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3 -(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,57г) і дихлорметан (20мл). Додають розчин соляної кислоти в діетиловому ефірі (1,7мл, 1М). Через 2 години упарюють реакційну суміш у вакуумі, двічі додають діетиловий ефір і упарюють у Ге! зо вакуумі, одержуючи залишок. Цей залишок розтирають із діетиловим ефіром, одержуючи тверду речовину.

Збирають тверду речовину фільтруванням і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. с ул й ю (СН2)2-М М ною Мч ная й о со

ІС в) с с нзоо СН

Оснз « 28.1 Синтез З с (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3 "» -(3,4-дихлорфеніл)піролідину " Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,81г, 1,0 ммоль) у тетрагідрофурані (2Омл) і воді (2О0мл). Прохолоджують о на лазні з льодом, додають гідроксид літію (0,15г). Через З години додають воду (100мл) і ТМ водяний розчин

Го! соляної кислоти (1,5мл). Екстрагують етилацетатом (10О0мл). Розділяють шари, доводять рН водяного шару приблизно до 5, використовуючи 1М водяний розчин соляної кислоти, і екстрагують тричі дихлорметаном. о Об'єднують органічні шари, сушать над МозоО),, і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. ма 70 28.2 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3 ср -(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксіетилпі-перазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3 оо -(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,57г) і дихлорметан (20мл). Додають розчин соляної кислоти в діетиловому ефірі

ГФ) (1,7мл, 1М). Через 2 години упарюють реакційну суміш у вакуумі, двічі додають діетиловий ефір і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Цей залишок розтирають із діетиловим ефіром, одержуючи тверду речовину. о Збирають тверду речовину фільтруванням і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ОДЕРЖАННЯ 10 6о сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидину і йодистоводневої кислоти

Об'єднують 1-трет-бутил 1-піперазинкарбоксилат (10,7г, 57,5 ммоль), етил 4-хлорбутират (10,4мл) і карбонат калію (8г) у диметилформаміді (бОмл). Нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником. Через 4,5 години прохолоджують реакційну суміш, розбавляють водяним розчином бікарбонату натрію і екстрагують двічі діетиловим ефіром (200мл). Об'єднують органічні шари і екстрагують М водяним розчином соляної кислоти. бо Доводять рН водяного шару до основного, використовуючи бікарбонат натрію, і потім екстрагують діетиловим ефіром. Сушать об'єднаний органічний шар над Мо5О,, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок.

Цей залишок Хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 1095 етилацетат/гексан, 2095 етилацетат/гексан, 25906 етилацетат/гексан, одержуючи третбутил 4-карбоетоксипропіл-1-піперазинкарбоксилат.

Ее0,5 (силікагель, етилацетат).

Об'єднують трет-бутил 4-карбоетоксипропіл-1-піперазин-карбоксилат (7,0г, 23,3 ммоль) і дихлорметан (100мл). Перемішують, прохолоджують приблизно до 0"С и провівають газоподібним хлористим воднем. Через 2 години концентрують реакційну суміш у вакуумі, двічі додають діетиловий ефір (5Омл) і упарюють у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Цю тверду речовину розтирають із діетиловим ефіром і збирають фільтруванням, /о одержуючи сіль 4-карбоетоксипропіл-1-піперазину і соляної кислоти.

Об'єднують сіль 4-карбоетоксипропіл-1-піперазину і соляної кислоти (5,6г, 20,5 ммоль), 1-трет-бутоксикарбоніл-4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту (8,13г, 26, ммоль), М,М-діїззопропілетиламін (7,9г) ії 1-гідроксибензотриазол сгідрат (3,3г, 24,6 ммоль) у дихлорметані (250О0мл). Додають 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (4,72г, 24,6 ммоль). Через 24 години розбавляють реакційну суміш дихлорметаном (1ООмл) і екстрагують насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім 1М водяним розчином соляної кислоти. Сушать органічний шар над МозоО у, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно гексаном, сумішшю 2090 етилацетат/гексан, 4095 етилацетат/гексан, б0О9о етилацетат/гексан, 8095 етилацетат/гексан, етилацетатом і потім сумішшю бо метанол/етилацетат, одержуючи 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетокси-пропілпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл/укарбоксамідо)піперидин (6,7г, 12,5 ммоль) і етанол (9Омл). Додають водяний розчин йодистоводневої кислоти (6,2г, 5795). Нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником. Через 15 годин прохолоджують до кімнатної температури і додають діетиловий ефір (З0Омл), одержуючи тверду речовину. Фільтрують, промивають тверду речовину діетиловим сч ов ефіром і сушать, одержуючи сіль 4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл) карбоксамідо)піперидину і йодистоводневої кислота. (8)

ПРИКЛАД 29 (КО-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин -1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин Ге! (в сні у с ко М я МК. шо ою а | й: со

Зо й а но ях Осн юю

І Оснз 29.1 Синтез (КО-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетокси-пропілпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин) « етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину з с Одержують способом Прикладу 28.1, використовуючи . (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил)піролідин (4,Ог) і сіль и?» 4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидину і йодистоводневої кислота. Обчищення проводять хроматографією на силікагелі елююючі послідовно етилацетатом, сумішшю 295 метанол/дихлорметан, 396 метанол/дихлорметан і потім 495 метанол/дихлорметан, одержуючи зазначену в «сл заголовку сполуку: К.0,31 (силікагель, 6б9о метанол/дихлорметан). 29.2. Синтез солі со (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-Феніл-4-((4-карбоетокси-пропілпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ет с ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти

Об'єднують ю (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетокси-пропілпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ет

Ге) ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,7г, 0,86 ммоль) і етанол (15мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Додають фумарову кислоту (202мг) і продовжують нагрівати при кипінні зі зворотним холодильником. Через ЗО хвилин прохолоджують, концентрують у вакуумі і розтирають із діегиловим ефіром дво (5Омл). Фільтрують і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 29.3 Синтез солі

Ф) (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипро-пілпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ет ка ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Об'єднують во (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипропіл-піперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ет ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,5г) і етилацетат (Змл). Додають розчин соляної кислоти в діетиловому ефірі (1,4мл, 1М), одержуючи тверду речовину. Через 30 хвилин фільтрують і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД з0 65 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипропілпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1- іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин т- (в) (сна) М М но х/ фе М о а с» а нзсо 4 Осн

ОСНз 30.1 Синтез (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипропілпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин)етил)- 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Одержують способом Прикладу 28.1, використовуючи (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин) 79 етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин для одержання зазначеної в заголовку сполуки. 30.2 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипропілпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин)етил)- 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти

Одержують способом Прикладу 28.2, використовуючи 20. ()-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипропілпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин)етил)- 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,63г) для одержання зазначеної в заголовку сполуки.

ОДЕРЖАННЯ 11 сіль 4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти с 25 Об'єднують 4-карбоетоксиметилпіперазин (100г, 580 ммоль) і дихлорметан (750мл). Прохолоджують на лазні г) лід із метанолом. Додають розчин ди-трет-бутил дикарбонату (131г, 600 ммоль) у дихлорметані (250мл). Через 18 годин упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Поділяють залишок на три частини і хроматографують на силікагелі, елююючі сумішшю етилацетат/дихлорметан-1/1, одержуючи продукт як першу речовину, що елююється. Упарюють фракції що містять продукт, і перекристалізовують із суміші етилацетат/гексан, Ме 30 одержуючи 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоетоксиметилпіперазин у вигляді твердої речовини, т.пл. 67-692С. с

ІК спектр (КВг) птах 2980, 1748, 1679, 1461, 1423, 1366, 1296, 1251, 1214, 1188, 1170, 1131, 103Б5см7; "Н

ЯМР (СОСІЗ) м.д. 4,19(кв, 2Н, 9У-7,1Гц), 3,49 (т, 4Н, 9-4,7ГЦ), 3,23 (с, 2Н), 2/53 (т, 4Н, 9-4,9Гц), 1,46 юю (с, 9Н), 1,28 (т, ЗН, 9-7 ,1Гц); С ЯМР (СОСІ»з) м.д. 170,06, 154,64, 79,68, 60,68, 59,39, 52,65, 28,39, 14,20; (се) 35 М5(СІ/ЯНз)т/2273(М1)7 ю

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоетоксиметил-піперазин (20,8г, 76,5 ммоль) і гідроксид літію (6,71г, 160 ммоль) у тетрагідрофурані (10Омл) і воді (10Омл), Через 6О хвилин концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Об'єднують цю тверду речовину і воду, екстрагують діетиловим ефіром.

Об'єднують водяний шар і 1М водяний розчин гідросульфату калію (1б6О0мл). Тричі екстрагують хлороформом. «

Упарюють водяний шар, одержуючи тверду речовину. Розтирають цю тверду речовину декілька разів із теплим пт» етилацетатом і ізопропанолом і фільтрують. Щораз після розтирання реакційну суміш упарюють, одержуючи с тверді речовини. Об'єднують отримані при випарюванні тверді речовини, розчиняють у хлороформі й упарюють ; в» для видалення розчинника. Сушать у вакуумі при 507С, одержуючи 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоксиметилпіперазин у вигляді твердої речовини, т.пл. 195-19770. ІК спектр (КВг) птах 3007, 2934, 1691, 1631, 1479 1453, 1427, 1415, 1393, 1366, 1301, 1283, 1232, 1209, 1177, 1139, 1084 ос см"!; "ЯН ЯМР (СОСІ») м.д. 3,71 (широкий с, 4Н), 3,56 (широкий с, 2Н), 3,12 (широкий с, АН), 1,46 (с, 9Н); со 136 ЯМР (СОСІ») м.д. 169,10, 154,13, 80,70, 58,49, 52,38, 28,25; М5 (СІ/МНУу) т/2 245 (МАТ)!

Об'єднують хлорметилхлорформіат (1У9мл) і дихлорметан (З0ООмл) і прохолоджують на лазні з льодом. 1 Додають краплями приблизно за 1 годину розчин етанолу (11,7мл) і триетиламіну (30,7мл) у дихлорметані т 50 (100мл). Через 3,5 години фільтрують і концентрують фільтрат, одержуючи залишок. Залишок розподіляють між діетиловим ефіром і водою. Відокремлюють органічний шар і сушать над М950), фільтрують і упарюють у іЧе) вакуумі, одержуючи етилхлорметилкарбонат.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоксиметилпіперазин (10г, 40,9 ммоль), йодид натрію (6,15Гг), карбонат цезію (13,3г), егилхлорметилкарбонат (9,6г) у диметилформаміді (25Омл). Нагрівають до 657С. Через З години прохолоджують до кімнатної температури і продовжують перемішування. Через 18 годин концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 590 о етилацетат/гексан, 1090 етилацетат/гексан, 1595 етилацетат/гексан і потім 2095 етилацетат/гексан, одержуючи іме) 1-третбутоксикарбоніл-4-карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(етоксикарбо-нилоксиметокси)метилпіперазин (9,5г) і 60 дихлорметан (500мл). Прохолоджують на лазні з льодом і провівають газоподібним хлористим воднем. Через 1 годину концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують залишок і діетиловий ефір і упарюють, одержуючи залишок, який сушать у вакуумі при 56"С, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ОДЕРЖАННЯ 12 (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-карбоксипіперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин 65 Об'єднують амід (3-1-(2-(3-(3,4-дихлорфеніл)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)піролідин-3-іл)етил)-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти, отриманий способом Патенту США Мо5635510 від З червня 1997 (200г, 300 ммоль), діоксан (400мл), концентрований водяний розчин соляної кислоти (400мл) і воду (400мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 26 годин прохолоджують до кімнатної температури і концентрують реакційну суміш у вакуумі при 6б0"С до об'єму приблизно 7О0Омол. Додають воду (400мл) і екстрагують сумішшю етилацетат/гексан-9/1. Розділяють шари і водяний шар двічі екстрагують сумішшю етил ацетат/гексан- 1/1. За допомогою гідроксиду натрію доводять рН водяного шару приблизно до 7, одержуючи тверду речовину.

Фільтрують і сушать, одержуючи (5)-3-(2-(4-феніл-4-карбоксипіперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин.

Об'єднують (5)-3-(2-(4-феніл-4-карбоксипіперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (50г, 112 ммоль) тю! бікарбонат натрію (ЗОг) у тетрагідрофурані (1300О0мл) і воді (ЗООмл). Додають частинами приблизно за 45 хвилин розчин 3,4,5-триметоксибензоїлхлориду (26бг, 112 ммоль) у тетрагідрофурані (13Омл). Через 2 години розбавляють водою (1000мл). Доводять рН приблизно до 4, використовуючи концентрований водяний розчин соляної кислоти, і одержують тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням і промивають водою.

Розтирають цю тверду речовину з метанолом (1300мл) і водою (1300мл). Фільтрують, промивають водою і /5 Сушать у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

Інакше, одержують зазначену в заголовку сполуку способом, аналогічним описаному в Прикладі 5.4.1, використовуючи (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-метансульфонілоксіетил) піролідин і 4-фенілпіперидин-4-карбонову кислоту.

ПРИКЛАД 31 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбонілоксимето-кси)метилпіперазин-1-ілук арбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин т8- (в)

Кл с же М о с о о ( а в) о-К а нсо Осн

Осн б» ок сч 31.1 Синтез (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбоні-локсиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбо о ксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідину со

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-карбоксипіперидин-1-іл)

Зо етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1ог, 15,52 ммоль) і сіль 4-феніл-4-((карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти (бг, 18,8 ммоль) і М,М-діззопропілетиламін (1Змл) у дихлорметані (40О0мл). Додають 1-гідроксибензотриазол гідрат (2,1г, 15,5 ммоль) у дихлорметані і 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (Зг, 15,5 « ммоль). Через 18 годин екстрагують реакційну суміш водою. Сушать органічний шар над Мо5О,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно З с сумішшю 0,396 метанол/дихлорметан, 0,696 метанол/дихлорметан, 1,090 метанол/дихлорметан, 1,590 "з метанол/дихлорметан і потім 2,595 метанол/дихлорметан, одержуючи залишок. Цей залишок повторно " хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 1,095 метанол/дихлорметан, 2,090 метанол/дихлорметан і потім 3,095 метанол/дихлорметан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. 31.2 Синтез солі о (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок

Го! самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти

Об'єднують о (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок ко 20 самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,51г, 0,59 ммоль) і фумарову кислоту (0,14г, 1,17 ммоль) у 2-бутаноні (4Омл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 20 хвилин прохолоджують ср до кімнатної температури. Концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають залишок із діетиловим ефіром, одержуючи тверду речовину. Збирають тверду речовину фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ОДЕРЖАННЯ 13

ГФ) Сіль 4-феніл-4-((4-карбо(трет-бутилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти де Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоксиметилпіперазин (1,22т, 5 ммоль) і карбонат цезію (1,63г, 5 ммоль) у безводному диметилформаміді (2Омл). Через 1,5 години додають хлорметилпівалат (828мг, 5,5 ммоль) 60 | йодид натрію (750мг, 5 ммоль). Нагрівають до 60"С. Через З години дають реакційній суміші остудитися до кімнатної температури. Через 18 годин упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Розділяють шари і двічі екстрагують водяний шар етилацетатом. Об'єднують органічні шари і екстрагують декілька разів водою, а потім розсолом. Сушать над М950; і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі елююючі сумішшю 75905 етилацетат/гексан, бо одержуючи 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(трет-бутилкарбонілоксиметокси) метилпіпе-разин: ІК(КВг) птах 2977, -Б4-

1756, 1698, 1458, 1421, 1279, 1247, 1173, 1107, 1019, 1009, 986 см"; "Н ЯМР (СОСІЗз) м.д. 5,79 (с, 2Н), 3,48 (т, 4Н, 9-4,7Гц), 3,23(с, 2Н), 2,53 (т, 4Н, 9У-5,0Гц), 1,46 (с, 9Н), 1,21 (с, 9Н) ; 73С ЯМР (СОСІз) м.д. 177,07, 168,84, 154,61, 79,75, 79,45, 77,20, 58/92, 52,49, 38,76, 28,41, 26,84; М (С/СН,у т/2 359 (МАТ).

Елементний аналіз: розраховано для С.47НзоМоОв: С 56.96; Н 8.44; М 7,82; знайдено: С 56,93; Н 8,43; М 7.77.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(трет-бутилкарбонілоксиметокси) метилпіперазин (960 мг, 2,7 ммоль) у безводному діоксані. Прохолоджують на лазні з льодом. Додають розчин соляної кислоти в діоксані (бмл, 4М). Через З години забирають охолодну лазню і дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної 70 температури. Упарюють у вакуумі, одержуючи тверду речовину: т.пл. 156-159; ІК (КВг) птах 2981, 2937, 2923, 2719, 1763, 1459, 1417, 1396, 1209, 1156, 1123, 1006 см"; "НЯМР (ДМСО-О5) м.д. 9,53 (широкий с, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 3,99 (широкий с, 2Н), 3,26 (широкий с, 4Н), 3,19 (широкий с, 4Н), 1,15 (с, 9Н); 136 ЯМР (ДМСО-Ов) м.д. 176,10, 166,31, 79,78, 55,14, 51,21, 48,26, 26,48; (СІ/МН з)т/2259(М -1)7.

Елементний аналіз:

Розраховано для С42НооМ»О-2НСЇ: С 43,51; Н 7,30; М 8,46; знайдено: С 43,90; Н 7,55; М 7,94.

ПРИКЛАД 32 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-((4-карбо-(трет-бутилкарбонілокси-метокси)метилпіперазин- 1-і л)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин

ГУ о 5- М сю ь : ( а-й сч ' діт. о а нзсо Осн і) - осн "Ви 32.1 Синтез б» (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-((4-карбо-(трет-бутилкар-бонілоксиметокси)метилпіперазин-1-ілука сч рбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Об'єднують Іо) (КО-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-карбоксипіперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин со (11,7г, 18,24 ммоль) і сіль 4-феніл-4-«((карбо(трет-бутилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)-піперидину і соляної Іс) кислоти (бг, 18/1 ммоль) і М.М-діізопропілетиламін (9,5), НАТО (0-7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат) (7г, 18,4 ммоль) і безводний диметилформамід (100мл). Через 48 годин розподіляють реакційну суміш між етилацетатом (500мл) і 0.1М « водяним розчином соляної кислоти. Розділяють шари і екстрагують водяний шар етилацетатом. Об'єднують органічні шари і екстрагують водою і потім розсолом. Сушать органічний шар над Мо5О,, фільтрують і т с упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно ч сумішшю 1905 метанол/дихлорметан, 295 метанол/дихлорметан і потім З9о метанол/дихлорметан, одержуючи ни зазначену у заголовку сполуку. 32.2 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-((4-карбо(трет-бутилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карб 1 оксамідо)піперидин)етил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти о Розчин (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(трет-бутилкарбо-нілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)к о арбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідину (83Омг) у бутаноні (мл) нагрівають приблизно до з 50 температури кипіння зі зворотним холодильником. Об'єднують із розчином фумарової кислоти (221мг, 1,90 ммоль) у 2-бутаноні (ЗОмл), нагрітим майже до кипіння зі зворотним холодильником.

Ме) Через 30 хвилин прохолоджують до кімнатної температури й упарюють у вакуумі, одержуючи залишок.

Розтирають залишок із діетиловим ефіром і перемішують. Приблизно через 1 годину, дозволивши твердій речовині осадитися, обережно декантують розчинник і додають ще діетиловий ефір. Декілька разів декантують і додають діетиловий ефір. Фільтрують і сушать, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: т.пл. 135-140. о ОДЕРЖАННЯ 14

Сіль /4-феніл-4-((4-карбо(М,М-діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидину і ко соляної кислоти

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоксиметилпіперазин (1/Ог, 4,1 ммоль) і карбонат цезію (1,33г) у 60 диметилформаміді (2О0мл). Через 2,5 години додають 2-хлор-М.М-діетилацетамід (0,67г) і йодид натрію (0,6бгГг).

Нагрівають до 65"С. Через З години дають реакційній суміші остудитися до кімнатної температури. Через 18 годин розподіляють залишок між діетиловим ефіром і насиченим водяним розчином бікарбонату натрію.

Екстрагують водяний шар діетиловим ефіром. Об'єднують органічні шари і екстрагують декілька разів водою, а потім розсолом. Сушать над МаоБзО), фільтрують і концентрують у вакуумі одержуючи залишок. 65 Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 195 метанол/дихлорметан, 290 метанол/дихлорметан і потім Зоо метанол, дихлорметан, одержуючи

1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(М,М-діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(М,М-діетил-карбоксамідометокси)метилпіперазин (0,Зг) і дихлорметан (1Омл). Прохолоджують на лазні з льодом. Провівають газоподібним хлористим воднем. Через 2 години упарюють у вакуумі, додають дихлорметан і сушать у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД з3 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-Феніл-4-((4-карбо(М,М-діетилкарбоксамідо-метокси)метилпіперазин-1- іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин лю то Ах / с уже М Го) в)

ЧІ а с)

М с нзсо ОсСНз й Осн 3.3.1 Синтез (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М,М-діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин-1-ілука рбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину.

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)етил-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,9, 1,5 ммоль) і сіль 4-феніл-4-(карбо(М,М-діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо) піперидину і соляної кислоти (0,49г, 1,49 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (0,58г), 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,28г, 2,1 ммоль) і 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкар-бодіїмід гідрохлорид (04г, 2,1 ммоль) у с диметилформаміді (2О0мл). Через 18 годин об'єднують реакційну суміш із насиченим водяним розчином о бікарбонату натрію (200мл) і екстрагують тричі етилацетатом. Об'єднують органічні шари й упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 1905 метанол/дихлорметан, 296 метанол/дихлорметан, 396 метанол/дихлорметан, 495 метанол/дихлорметан і потім 595 метанол, дихлорметан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. Ф 3о 33.2 Синтез солі (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-фент-4-((4-карбо(М,М-дихлорфеніл)піролідину і С фумарової кислоти

Об'єднують о (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М,М-діетил-карбоксамідометокси)метилпіперазин-1-ілук (ее) арбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлор-феніл)піролідин (0,47г) і фумарову кислоти (0,125г) у 2-бутаноні (1Омл). Нагрівають приблизно до 457С. Через 15 хвилин концентрують реакційну суміш у вакуумі, одержуючи й залишок. Розтирають залишок із діетиловим ефіром, одержуючи тверду сполуку. Збирають тверду сполуку фільтруванням, промивають діетиловим ефіром і сушать у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку:

Елементний аналіз: « дю Розраховано для СеоНвоСіоМ5Оч13з: С 57,34; Н 6,15; М 6/19; з знайдено: С 57,71; Н 6,36; М 6,09. с ОДЕРЖАННЯ 15 :з» Сіль 4-феніл-4-((4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидину і соляної кислоти

Об'єднують /1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоксиметилпіперазин (2,44г) і карбонат цезію (3,3г) у сл 15 диметилформаміді (бОмл). Через 1 годину додають бромметилацетат (2г) і йодид натрію (1,5г). Нагрівають до 65"С. Через З години дають реакційній суміші остудитися до кімнатної температури. Через 18 годин фільтрують і (ее) розбавляють фільтрат діетиловим ефіром для утворення осаду. Фільтрують, видаляючи осад і промивають сл діетиловим ефіром, упарюють фільтрат у вакуумі, одержуючи залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 595 етилацетат/гексан, 1095 етилацетат/гексан, 15906 етилацетат/гексан, 2090 ко 50 етилацетат/гексан і потім 2590 етилацетат/гексан, одержуючи с 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин (2,5г) і дихлорметан (5БОмл). Прохолоджують на лазні з льодом. Провівають газоподібним хлористим воднем. Через 2 години упарюють у вакуумі, декілька разів додають діетиловий ефір і упарюють. Додають діетиловий ефір, фільтрують і 59 сушать у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ГФ) ПРИКЛАД 34 7 (КО-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(метилкарбонілоксиме-токси)метил піперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин 60 б5 -58в-

(в) хх с - де і;

Я І

( а с в) й а но ОСНз -к Осн

Нз 34.1. Синтез (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((4-карбо(метилкарбо-нілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин

Одержують способом Прикладу 31.1, використовуючи (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-карбоксипіперидин-1-іл)-етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (3,5г) і сіль 4-феніл-4-((4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидину і соляної кислоти (1,4г) для одержання після хроматографії на силікагелі з елююванням послідовно сумішшю 190 метанол/дихлорметан, 295 метанол/дихлорметан і 390 метанол/дихлорметан зазначеної в заголовку сполуки. 34.2. Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((4-карбо(метил-карбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти

Одержують способом Прикладу 33,2, використовуючи (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,97г) і фумарову кислоту (0/27г) для одержання сч ов Зазначеної в заголовку сполуки.

ОДЕРЖАННЯ 16 о

Сіль 4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)/карбокса-мідо)піперидину і соляної кислоти

Одержують способом Одержання 15, використовуючи хлорметилбутират для одержання після хроматографії Ге! зо чна силікагелі Кк) елююванням сумішшю 7590 етилацетат/гексан 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазину: ІК (чистий) птах 2973, 1763, 1696, с 1457, 1422, 1366, 1291, 1276, 1262, 1247, 1173, 1127, 1101, 1008, 988 см"; "Н ЯМР (СОСІ») м.д. 5,79 (с, 2), лю 3,48-(т, АН, 9-4,9ГЦ), 3,29 (с, 2Н), 2,54 (т, 4Н, 9-5, 0Гщ), 2,35 т, 4Н, 9-7,3ГЦ), 1,71-1,61 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 0,96 (т, ЗН, 9-7, ЗГц). со 35 Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин (1,15г, 3,30 ммоль)і зо безводний діоксан (20мл). Прохолоджують на лазні з льодом. Додають розчин соляної кислоти в діоксані (7мл, 4М). Через 18 годин концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: т.пл. 137-14076.

ПРИКЛАД 35 « (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)ка 70 рбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-лихлорфеніл)піролідин - с гл :з» Й М-7 ИН то о ни ан в о о о а .-нсо ОСНз (ее) - Осн і-й 35.1. Синтез ка 20 (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбок самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин с Одержують способом Прикладу 32.1, використовуючи (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-карбоксипіперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (1,3г) її сіль 4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл/укарбоксамідо)піперидину |і соляної кислоти (635мг) для одержання після хроматографії на силікагелі з елююванням послідовно сумішшю

ГФ) 196 метанол/дихлорметан, 2906 метанол, дихлорметан і 395 метанол/дихлорметан зазначеної в заголовку сполуки. 35.2. Синтез о (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбо-нілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбо ксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти 60 Одержують способом Прикладу 3.2, використовуючи (КО-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)укарбокс амідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин і фумарову кислоту для одержання зазначеної в заголовку сполуки: ІК (чистий) птах 1761, 1632, 1583, 1459, 1418, 1237, 1128, 1102, 1005, 845 см"; М5 (СІ/МНУ) т/2 906 бе (МА)

ОДЕРЖАННЯ 17

(К)-1-(3,4,5-Триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(карбоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо) піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин

Об'єднують 2-(триметилсиліл)етанол (7,Змл) і триетиламін (25мл) у дихлорметані (8Омл). Прохолоджують на лазні з льодом. Додають краплями хлорацетилхлорид (6,9г). По завершенні додавання нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури. Через 5 годин додають хлорацетилхлорид (2,8г). Через 2 години фільтрують реакційну суміш і екстрагують насиченим водяним розчином бікарбонату натрію і потім водою. Сушать органічний шар над М95О), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок переганяють, одержуючи 2-(триметилсиліл)етилхлорацетат: Т.кип. 15072 при 28мм рт. ст. 70 Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоксиметилпіперазин (1,25г, 5,1 ммоль) і карбонат цезію (1,6б6г, 5,1 ммоль) у безводному диметилформаміді (15мл). Додають розчин 2-(триметилсиліл)етилхлорацетату (1,1г, 5, ммоль) у диметилформаміді (бмл) і йодид натрію (0/77г). Нагрівають до 70"С. Через 1,5 години прохолоджують до кімнатної температури. Через 18 годин розбавляють реакційну суміш водою і екстрагують тричі діетиловим ефіром. Об'єднують органічні шари, сушать над МаЗО» і концентрують у вакуумі, одержуючи 7/5 Залишок. Хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 0,590 метанол/дихлорметан, 190 метанол/дихлорметан і потім 290 метанол/дихлорметан, одержуючи 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(карбо(2-(триметил-силіл)етокси)-метокси)метилпіперазин.

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо(карбо(2-(триметилсиліл)етокси) метокси)метилпіперазин (2,1г) і дихлорметан (20мл). Прохолоджують на лазні з льодом. Провівають газоподібним хлористим воднем. Через 2,5 2о години упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Об'єднують залишок і дихлорметан і упарюють у вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають залишок із діетиловим ефіром, фільтрують і сушать, одержуючи сіль 4-карбо(карбо(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)метилпіперазину і соляної кислоти.

Об'єднують сіль 4-карбо(карбо(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)метилпіперазину і соляної кислоти (0,92г, 2,45 ммоль), сч (К)-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-фент-4-карбоксипіперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (5,1г, 7,9 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламін (мл) у ди-хлорметані (100мл). Після перемішування протягом 10 хвилин і) додають 1-гідроксибензотриазол гідрат (1/1г) і 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид (1,53г). Через 18 годин хроматографують реакційну суміш на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 0,590 метанол/дихлорметан, 1956 метанолом/дихлорметан і потім 1,595 метанол/дихлорметан, одержуючи б зо (КО-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((карбо(карбо(2(триметилсиліл)етокси)метокси)метилпіперазин-1-і л)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин: КеЕО,38 (силікагель, во; СМ метанол/дихлорметан). ю

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-феніл-4-((карбо(карбо(2-(триметилсиліл)етокси)метокси)метилпіперазин-1- со іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (3,78г, 4,15 ммоль) і тетрагідрофуран ю (5Омл). Додають розчин тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані (6б,бмл, 1М, 6,6 ммоль). Через 1 годину додають розчин тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані (3,Омл, 1М). Через 4,5 години упарюють реакційну суміш у вакуумі, одержуючи залишок. Поділяють залишок між дихлорметаном і водою. Розділяють шари, сушать органічний шар над Мо95О),, фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. «

ПРИКЛАД з6 в с (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-(карбо(М,М-дМ-(2-гідроксіетил)карбоксамідометокси)метилпі . перазин-1-ил)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин а У о - - ЗИ ло сл о са бо о с містснон» асо осн

Оснз о 36.1. Синтез

Ге) (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М.М-дМ-(2-гідроксіетил)/карбоксамідометокси)метилпіпе разин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорсреніл)піролідину

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо (карбоксимето-кси)метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (2,1г, 2,54 ммоль), діетаноламін (0,27г, 2,54 ммоль), 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,3г, 2,8 ммоль), (Ф) 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (0,54г, 2,8 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (0,75мл) ка у дихлорметані (ЗОмл). Через 18 годин хроматографують реакційну суміш на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 2905 метанол/дихлорметан, Зо метанол/дихлорметан, 495 метанол, дихлорметан, 590 60 метанол/дихлорметан, 6б9о метанол, дихлорметан, 69о метанол/дихлорметан, що містить 2мл/л концентрованого гідроксиду амонії, бо метанол, дихлорметан, що містить 4мл/л концентрованого гідроксиду амонії, бо метанол/дихлорметан, що містить бмл/л концентрованого гідроксиду амонію, одержуючи залишок. Повторно хроматографують залишок на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 295 метанол/дихлорметан, 495 метанол, дихлорметан, бо метанол/дихлорметан і потім б9о метанол, дихлорметан, що містить бмл/л концентрованого 65 гідроксиду амонію, одержуючи залишок. Повторно хроматографують залишок на силікагелі, елююючі сумішшю дихлорметан/метанол/концентрований гідроксид амонію-95/5/0,5, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

36.2 Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-Феніл-4-((4-карбо(М,М-діч-(2-гідроксіетил)карбоксамідометокси)метил-піп еразин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-ІЗ,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти

Об'єднують (К)-1-(3,4,5-триметоксибензот)-3-(2-(4-фент-4-((4-карбо(ди-(2-гідроксіетил)карбоксамідометокси) метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (0,75г) і фумарову кислоту (0/190г) у 2-бутаноні (40мл). Нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Через 20 хвилин прохолоджують реакційну суміш і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Розтирають залишок із 7/0 діетиловим ефіром, фільтрують і сушать, одержуючи зазначену у заголовку сполуку.

ПРИКЛАД 37 (КО-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М-метил-М-(2-диметил-аміноетил)карбоксамідомето кси)метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин

ИЙ їв ХМ / з А Мо (в) с а (в) уми а нео Осн

М(СНЗ)СНаСНоМ(СНІ)» Осн 37.1 Синтез (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М-метил-М-(2-диметиламіноетил)карбоксамідометокси) метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину с

Об'єднують о (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(карбоксимето-кси)метилпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо) пі перидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (2,2г, 2,7 ммоль), М,М,М'-триметилетилендіамін (0,3г, 2,9 ммоль) і М.М-діїзопропілетиламін (0,бмл) у дихлорметані (ЗОмл). Через 10 хвилин додають 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,39г, 2,9 ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид Ме) (0,56г, 2,9 ммоль). Через 18 годин хроматографують реакційну суміш на силікагелі, елююючі послідовно с сумішшю 290 метанол/дихлорметан, З9о метанол/дихлорметан, 4906 метанол/дихлорметан, 590 метанол, ди-хлорметан, бо метанол/дихлорметан, що містить 5мл/л концентрованого гідроксиду амонію, одержуючи о залишок. Об'єднують залишок і дихлорметан (200мл), екстрагують розсолом, сушать органічний шар над со

МаЗО), фільтрують і упарюють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку: К-О,5 (силікагель,

Зо дихлорметан/метанол/концентрований гідроксид амонію-90/10/0). о 37.2 Синтез солі (КО-1-(3,4,5-триметоксибензо!л)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М-метил-М-(2-диметиламіноетил)карбоксамідометокси) метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти «

Одержують способом Прикладу 36.2, використовуючи 40. (В)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М-метил-М-(2-диметиламіноетил)карбоксамідометокси) З с метилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин для одержання зазначеної "» в заголовку сполуки. " ОДЕРЖАННЯ 18

Сіль 4-карбо-(5-метил-2-оксо-1.3-діоксол-4-ілметокси)метил-піперазину і соляної кислоти

Об'єднують 4-диметил-1,3-діоксол-2-он (3,42г, 30 ммоль), М-бромсукцинімід (5,34г, 30 ммоль) і АІБН о (2,2'-азобісізобутиронітрил) (500мг, З ммоль) у безводному чотирихлористому вуглеці (10Омл). Нагрівають при

Го! кипінні зі зворотним холодильником. Через 2 години прохолоджують і фільтрують. Концентрують фільтрат, одержуючи 4-бромметил-5-метил-1,3-діоксол-2-он (6б,5г, сирий) у вигляді масла, що можна застосовувати на 1 наступній стадії без додаткового обчищення.

ГІ 20 Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбоксиметилпіперазин (980мг, 4,01 ммоль), сирий 4-бромметил-5-метил-1,3-діоксол-2-он (1/21г, приблизно 7095 чистоти, 4,4 ммоль) і карбонат цезію (1,30г, 3,99 ср ммоль) у диметилформаміді (1бмл). Нагрівають приблизно до 60"С. Через 4 години реакційну суміш прохолоджують, розбавляють водою і тричі екстрагують етилацетатом. Об'єднують органічні шари, екстрагують водою і концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок хроматографують на силікагелі, елююючі 22 етилацетатом і одержуючи

ГФ) 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперазин: ІК (КВг) птах 2976, 1825, 1750, 1693, 1423, 1247, 1231, 1169, 1130, 1012 см"; "Н ЯМР (СОСІв) м.д. 4,87 (с, 2Н), 3,47 (т, 4Н, по 3-5, ОГц), 3,28 (с, 2Н), 2,53 (т, 4Н, У-5,0ГЦ), 2,18 (с, ЗН), 1,71 (широкий, 1Н, Н2О), 1,45 (с, 9Н); М5 (СІ, СН) т/: 357 (Ма-1)7 60 Елементний аналіз:

Розраховано для Сі6НодМ2О7: С 53,93; Н 6,79; М 7,86; знайдено: С 54,11; Н 6,71; М 7,52

Об'єднують 1-трет-бутоксикарбоніл-4-карбо-(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперазин (832мГг, 2,3 ммоль) і безводний діоксан (20мл). Прохолоджують на лазні з льодом. Додають розчин соляної кислоти в бо діоксані (бмл, 4М НОСІ). Через 1 годину нагрівають до кімнатної температури. Через 18 годин упарюють у вакуумі приблизно при 50"С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку, т.пл. 79-8276.

Елементний аналіз:

Розраховано для С44Ні6М2О5'2НОСЇ: С 40,14; Н 5,51; М 8,51; знайдено: С 39,89; Н 5,88; М 7,35.

ПРИКЛАД з8 (КО-1-(3,4,5-Триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(5-метил-2-оксо-1.3-дихлорфеніл) піролідин (в)

Сх я - ЩО я В о (в) аб о - й- а то Осн б . Оснз 38.1 Синтез (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4((4-карбо(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперазин -1-ілукарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину

Об'єднують (КО-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-карбооксипіперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл) піролідин (1/28г, 2,00 ммоль), НАТИ ((0-7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат) (7бОмг, 2 ммоль), сіль 4-карбо(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперазину і соляної кислоти (658мг, 2 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (2,0мл) у безводному диметилформаміді (1Омл). Через 72 години упарюють у сч ов вакуумі при 60"С, видаляючи велику частину розчинника. Розподіляють випарену реакційну суміш між етилацетатом і насиченим водяним розчином бікарбонату натрію. Розділяють шари і екстрагують водяний шар і) іншою частиною етилацетату. Об'єднують органічні шари і екстрагують водою, а потім розсолом. Концентрують у вакуумі, одержуючи залишок. Залишок Хроматографують на силікагелі, елююючі послідовно сумішшю 3З,7590 метанол/дихлорметан, 595 метанол/дихлорметан і потім 7,590 метанол/дихлорметан, одержуючи зазначену у б зо Заголовку сполуку. 38.2 Синтез солі СМ (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(5-метил-2-оксо-1.3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперази ю н-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти

Одержують способом Прикладу 36.-2, використовуючи со (К)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперази ю н-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідин (955мг, 1,085 ммоль) і фумарову кислоту (252мг, 2,17 ммоль) для одержання зазначеної в заголовку сполуки. ІК (КВг) птах 3438, 2939, 1821, 1711, 1633, 1601, 1582, 1458, 1420, 1236, 1177, 1152, 1127 см"; "ЯН ЯМР (ДМСО-Ов) м.д. 4,87 (с, 2Н), 3,47 (т, 4Н, « 3-5,0Гу), 3,28(с, 2Н), 2,53 (т, 4Н, 9-5, ОГцу), 2,18 (с, ЗН), 1,71 (широкий, 1Н, НО), 1,45 (с, 9Н);

М5 (СІ, СН)) т/2 883, 881, 879 (М-1)". Елементний аналіз: - с Розраховано для СуБНьвк2С12МАОч1071 175С,Н4ОХ.0,6(С2Нв)20.НьО: а С 57,04; Н 5,90; М 4,89; ,» знайдено: С 57/09; Н 5,81; М 4,52.

Тахікініни являють собою клас нейропептидів, що беруть участь у звичайній С-терминальной послідовності

РПе-Хаа-с1у-І ено-МеЇ-МН». Тахікініни широко поширені в периферичній і центральній "нервових системах, де 1 вони зв'язують, принаймні, три типи рецепторів. Рецептори МК-ї, МК» і МКз визначають по здатності кращого бо зв'язування речовини Р, нейрокіну А (МКА) і нейрокіну В (МКВ), відповідно.

Використання антагоністів тахікініну показане в якості терапії різноманітних Тахікінін-опосередкованих 1 захворювань і станів, включаючи цистит; бронхостеноз; алергічні реакції; болі; периферичну невропатію; т 50 невралгію після лишаю, що оперізує; побічні-імунологічні реакції; респіраторні захворювання, такі як астма, бронхіт, кашель, риніту, алергії і подібне; очні хвороби, такі як кон'юнктивіт і весняний кон'юнктивіт; іЧе) шкірні захворювання, такі як контактний дерматит, атонічний дерматит і кропивниця; запальні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, остеоартрит і подібні; шлунково-кишкові симптоми, такі як хвороба Крону, блювота і неспецифічний виразковий коліт; стани, обумовлені розширенням кровоносних судин, такі як стенокардія і мігрень; стани і захворювання центральної нервової системи, такі як страх, депресія, психоз, шизофренія, слабоумство. о Зрозуміло, що Тахікінін-опосередковані захворювання і стани-це ті захворювання і стану, що включають іме) тахікініни, цілком або частково, у їхній клінічній прояві (проявах). Крім того, включення тахікінінів. не обов'язково є причиною конкретної Тахікінін-опосередкованої хвороби і стану. Антагоністи тахікініну корисні 60 при регулюванні або забезпеченні терапевтичного полегшення таких Тахікінін-опосередкованих захворювань і станів.

Даний винахід забезпечує нові і корисні антагоністи тахікініну формули (1) і їхні стереоізомери і фармацевтичне прийнятні солі. Зокрема, даний винахід забезпечує сполуки формули (1), що є антагоністами рецепторів МК. і МК». 65 Ще один варіант даного винаходу забезпечує спосіб лікування Тахікінін-опосередкованих захворювань і станів у пацієнта, який потребує цього, який відрізняється тим, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтичне ефективної кількості сполуки формули (1). Різні захворювання і стани, що піддаються лікуванню даним способом, добре відомі і зрозумілі фахівцям. Визнано також, що фахівець може впливати на супутні захворювання і стани при лікуванні пацієнта, який страждає в даний час від даних захворювань або станів, або при профілактичному лікуванні пацієнта терапевтичне ефективною кількістю сполук формули (1).

Використаний тут термін "пацієнт" позначає теплокровну тварину, таку як ссавець, що страждає від конкретного Тахікінін-опосередкованого захворювання або стану. Зрозуміло, що область, охоплена даним терміном, включає морських свинок, собак, кішок, пацюків, мишей, коней, велику рогату худобу, овець і людей.

Пацієнт потребує лікування Тахікінін-опосередкованих захворювань і станів, якщо він страждає від одного (або 70 більш) з описаних тут захворювань або станів.

Ідентифікація тих пацієнтів, що потребують лікування Тахікінін-опосередкованого захворювання або стану, успішно виконується в межах можливостей і знань фахівця. Практикуючий лікар може легко провести ідентифікацію, використовуючи клінічні тести, фізичні дослідження і фамільну історію хвороби пацієнтів, що бідувають у такому лікуванні.

Використаний тут термін "терапевтичне ефективна кількість" сполуки формули (1) позначає кількість, яка ефективна при регулюванні Тахікінін-опосередкованих захворювань і станів. Термін "регулювання" призначений для позначення всіх процесів, у яких можливо уповільнення, переривання, затримка або припинення розвитку описаних тут захворювань або станів, але необов'язково вказує повне виключення усієї хвороби і симптомів, і призначений уключити профілактичне лікування тахікінін-опосередкованих захворювань або станів.

Терапевтичне ефективну кількість можна легко визначити, використовуючи діагноста як фахівця, використовуючи загальновідомі прийоми і слідкуючи за результатами, отриманими в аналогічних обставинах.

При визначенні терапевтичне ефективної кількості, дози діагност розглядає ряд чинників, включаючи (але не обмежуючись цим) вид ссавця; його розмір, вік ії загальний стан здоров'я; наявне конкретне захворювання; ступінь поразки або ступінь захворювання; реакцію індивідуального пацієнта; конкретну прийняту сполуку; с об спосіб прийому; характеристику біологічної придатності прийнятого препарату; обрану схему прийому лікарського засобу; використання супутнього лікарського засобу й інші обставини, що мають відношення до і) справи.

Вважають, що терапевтичне ефективна кількість сполуки формули (1) варіюється приблизно від 0,1 міліграму на кілограм ваги тіла в день (мг/кг/день) до 100Омг/кг/день. Фахівець здатний визначити кращі кількості. Ге! зо При ефективному лікуванні пацієнта, який страждає від описаних вище Тахікінін-опосередкованих захворювань і станів, сполуку формули (1) можна вводити в будь-якому вигляді або будь-якому способі, що с робить цю сполуку біологічно прийнятною в ефективній кількості, включаючи оральний прийом, інгаляцію, ю парентеральний і локальний способи введення. Наприклад, сполуки формули (1) можна вводити орально у вигляді інгаляції аерозолю або сухого порошку, підшкірне, внутрішньом'язово, внутрішньовенне, со з5 Внутрішньоносовим способом, ректально, трансдермально, локально і подібними способами. Для лікування ю респіраторних захворювань і станів, наприклад, астми, бронхіту і кашлю переважне оральне введення або інгаляція. Фахівець із готування лікарських препаратів легко може вибрати відповідну форму і спосіб прийому до залежності від конкретних характеристик обраної сполуки і захворювання або стану, що підлягає лікуванню, стадії захворювання й інших стосовних до справи обставин (Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 181й Еайіоп, «

Маск Рибіїзпіпу Со. (1990). з с Сполуки даного винаходу можна вводити самі по собі або у вигляді фармацевтичних композицій із фармацевтичне придатними носіями або наповнювачами, частку і природу яких визначають за розчинністю і ;» хімічними властивостями обраної сполуки, способу прийому і стандартної фармацевтичної практики. Сполуки даного винаходу, при їхній власній ефективності, можна готувати і вводити у вигляді їхній фармацевтичне прийнятних солей, таких як солі приєднання кислот або солі приєднання основ, із метою стабільності, зручності с кристалізації, підвищення розчинності і подібного.

В іншому варіанті даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що включають терапевтичне со ефективну кількість сполуки формули (1) у суміші (або іншої асоціації) з одним (або великою кількістю) с фармацевтичним носієм або наповнювачем.

Фармацевтичні композиції одержують добре відомим у фармацевтичній практиці способом. Носій або о наповнювач може бути напівтвердим або рідким матеріалом, що може служити в якості наповнювача або

Ге) середовища для активного інгредієнта. Відповідні носії або наповнювачи добре відомі в практиці.

Фармацевтичну композицію можна застосовувати для орального прийому, інгаляції, парентерального введення або локального використання і можна вводити пацієнту у вигляді таблеток, капсул, аерозолей, інгаляційних в препаратів, супозиторієв, розчинів, суспензій і подібного.

Сполуки даного винаходу можна вводити орально, наприклад, з інертним розчинником або придатним для їжі (Ф, носієм, їх можна укладати в желатинові капсули або пресувати в таблетки. Для цілей орального терапевтичного ка прийому сполуки формули (1) можна включати з наповнювачами і використовувати у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальних гумок і подібного. Ці препарати повинні містити, 60 принаймні, 496 сполуки формули (1)-активного інгредієнта, але кількість можна варіювати в залежності від конкретної форми, і в загальноприйнятому випадку вона може складати від 4 до приблизно 7095 мас. стандартної дози. Кількість присутнього в композиції активного інгредієнта така, що одержують відповідну для прийому стандартну дозовану форму.

Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки й ін. можуть також містити один або більш із наступних ад'ювантів: б5 сполучні, такі як мікрокристалічна целюлоза, трагакант або желатинів; наповнювачи, такі як крохмаль або лактоза; дезінтегратори, такі як альгінова кислота, Ргітоде!ї, кукурудзяний крохмаль і подібне; лубриканти,

такі як стеарат магнію або б(егоїех; агенти для додання ковзання (діїдапівз-гліданти), такі як колоїдний діоксид кремнію; і можна також добавляти агенти, що підсолоджують, такі як сахароза або сахарин, або ароматизатори, такі як м'ята перцева, метил-саліцилат або апельсиновий ароматизатор. Коли стандартна дозована форма є капсулою, то на додаток до матеріалів зазначених вище типів вона може містити рідкий носій, такий як поліетиленгліколь або жирне масло. Інші стандартні дозовані форми можуть вміщувати інші різні матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, оболонки. Таким чином, таблетки або пілюлі можна покрити цукром, шелаком або іншими агентами для ентеросолюбільних оболонок. Сиропи на додаток до сполук даного винаходу можуть містити сахарозу в якості агента, який підсолоджує, і певні 7/0 Консерванти, барвники і кольорові агенти, ароматизатори. Використовувані в готуванні цих різних композицій матеріали повинні бути фармацевтичне чистими і нетоксичними у використовуваних кількостях.

Для парентерального терапевтичного введення сполуки даного винаходу можна включити в розчин або суспензію. Ці препарати повинні містити, принаймні, 0,195 сполуки даного винаходу, але їхню кількість можна змінювати від 0,1 до приблизно 50 95 мас. Кількість присутнього в таких композиціях активного інгредієнта /5 таке, що дає відповідне дозування. Фахівець у стані визначити кращі композиції і препарати.

Розчини або суспензії можуть також включати один або більше із наступних ад'ювантів: стерильні розріджувачі, такі як вода для ін'єкції, фізіологічний розчин, певні масла, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабен; антіоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатируюючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота;буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати; і агенти для регулювання токсичності, такі як хлорид натрію або декстрозу. Препарати для парентерального введення можна вміщувати в ампули, наявні в розпорядженні шприци і посуд на декілька доз, зроблені зі скла або пластику.

Сполуки даного винаходу можна також уводити за допомогою інгаляції аерозолю або сухого порошку. Подачу можна здійснювати за допомогою зрідженого або стиснутого газу, або використовуючи відповідний насос, який с ов розпорошує сполуки даного винаходу або їх препарати. Препарати для введення за допомогою інгаляції сполуки формули (1) можна подавати у вигляді однофазної, двофазної або трифазної системи. Для введення сполуки і) формули (1) у вигляді аерозолю припустимо різноманітність систем. Препарати - сухі порошки одержують або шляхом гранулювання або розмелювання сполуки формули (1) до відповідного розміру часток, або шляхом змішування гранульованого або розмолотої сполуки формули (1) із відповідним матеріалом носія, таким як Ге! зо лактоза і подібні. Пристрій подачі за допомогою інгаляції включає необхідний контейнер, активатори, клапани, субконтейнери і подібне. Фахівець може визначити кращі аерозольні і сухі порошкові препарати для введення с шляхом інгаляції. ю

Сполуки даного винаходу можна також застосовувати локально, при цьому відповідний носій може включати основу у вигляді розчину, мазі або гелю. Основа, наприклад, може включати одне або більш із наступних со зв речовин: петролатум, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, такі як вода ю і спирт, емульгатори і стабілізатори. Препарати для локального застосування можуть мати концентрацію сполуки формули (1) або його фармацевтичне придатної солі приблизно від 0,1 до 1095 (мас/об'єм).

Антагоністи рецепторів тахікініну даного винаходу можна оцінити за допомогою процедур, що описані нижче.

ПРИКЛАДА «

Антагонізм передбачуваних антагоністів зв'язуванню йодованого тахікініну з МК. і МКо рецепторам! з с Фахівець може визначити спорідненість рецептору МК. і рецептору МКо іп мйго у такий спосіб.

Спорідненість рецептору МК.) антагоністів тахікініну оцінюють на легенях морських свинок (Кеувіопе ;» ВіоіосіІсаів, Сіемеіапа, ОН), а спорідненість рецептору МК» оцінюють на клітинах НЗКА-1 (який є фібробластам!

ЗТЗ, що експресують людський еюнальний рецептор МК»). Тканини або клітини гомогенізують із Роїуїгоп у 15 об'ємах 5ОММ буфера Тріс-НСЇІ (рН 7,4, 4"С) і центрифугують. Гранули суспендують повторно в буфері Тріс-НСЇ і с центрифугують; двічі промивають гранули повторним суспендуванням. Кінцеві гранули знову суспендують при концентрації 40мг/мл для тканин і 20мг/мл для клітин в інкубаційному буфері і залишають до використання при со кімнатній температурі, принаймні, на 15 хвилин. Зв'язування рецепторів ініціюють, додаючи 250мкл мембранного ос препарату (два рівнобіжних експерименти) до 0,1НМ наступних радіолігандів: 122-Войоп Нипіег І ув-3 мічена т 50 речовина Р і "25йодгістидил-1-нейрокінін А; у кінцевому об'ємі Х0Омкл буфера, що містить БОмм Тріс-НСІ (рн 7,4 при кімнатній температурі), 0,196 бичачого сироваткового альбуміну, 2ММ хлориду марганцю, 4Омкг/мл іЧе) бацитрацину (расіїгасіп), по 4мкг/мл лейпептину (Іеиреріїй) і хімостатину (спутовіайп), ТОмкм тіорфану (Шіогрпап) і різні дози передбачуваних антагоністів Тахікініну. Інкубацію проводять при кімнатній температурі протягом 90 хвилин (дослідження рецептора МК 5) або 2 години (дослідження рецептора МК 5); зв'язування припиняють, додаючи 50ОММ буфера Тріс-НСЇІ (рН 7,4, 4"С ) і фільтруючи у вакуумі через фільтри

СР/В, попередньо просочені 0,195 поліетиленіміном (дослідження рецептора МК 4) або 0,595 бичачим о сироватковим альбуміном (дослідження рецептора МК»). За допомогою гамма-лічильника проводять кількісне іме) визначення фільтра, що зв'язує радіоактивність. Неспецифічне зв'язування визначають як зв'язування в присутності їмкМ речовини Р або нейрокініну А. Специфічне зв'язування розраховують, вираховуючи 60 неспецифічне зв'язування з загального зв'язування. Конкуренцію йодованого 5Р (речовини Р) або зв'язування

МКА (нейрокініну А) досліджуваними сполуками або стандартами виражають як відсоток від цього максимального зв'язування, значення ІС во (концентрація, необхідна для інгібуровання 50905 зв'язування рецепторів) одержують для кожного з досліджуваних сполук шляхом нелінійної регресії з використанням програми припасування ітераційної кривої (сгарпРАб Іпріої, Зап Сіедо, СА). 65 ПРИКЛАД В

Антагонізм передбачуваних антагоністів тахікінін-індукованому обороту фосфатидилінозитолу (РІ) іп мйго

Фахівець може також визначити силу антагонізму рецептору МК. і рецептору МК» іп мйго у такий спосіб.

Тахікінін-опосередковане нагромадження фосфатидилінозитолу (РІ, інозитолфосфат) визначають у клітинах

ИС11 або 5КІ КВ82583 у присутності й у відсутності антагоністів рецепторів МК або МК», відповідно. Тканини інкубують у буфері Ктерз-Непзеіей при 37"С с наповненням газом: 95956 кисню-59о діоксиду вуглецю. Потім тканини інкубують у свіжому буфері, що містить 100 мікрокюрі міо(2--Н(М)| інозитолу при 377С протягом 60 хвилин при спокійному виділенні газу. Після двох разів промивання при кімнатній температурі в 5мл буфера, що містить 1Омм хлорид літію, тканини інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі з заміною буфера через 15 хвилин. Буфер видаляють і додають буфер Кгерз-Непзеїей (що містить 40мкг/мл бацитрацину 70 (Ббасіїгасіп), по 4мкг/мл лейпептину (Іеиреріїй) і хімостатину (спутовіайп), 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, ТОмкм тіорфану (Іпіогрпап) і 1Омкм хлориду літію), що включає досліджувані сполуки. Для початку реакції через 15 хвилин додають 5Р до клітин ШС11 або МКА до клітин ЗКІ КВ82583 при різних концентраціях.

Після інкубації протягом 60 хвилин при кімнатній температурі реакцію припиняють, додаючи до кожної пробірки 9ЗОмкл суміші хлороформ:метанол (1:2 за об'ємом), а потім З1Омкл хлороформу і З10мкл двічі дистильованої 75 води. Зразки перемішують, центрифугують, видаляють О,9мл водяної (верхньої) фази і додають до 2мл двічі дистильовану воду. Суміш перемішують і завантажують у іонообмінну колонку 5095 Віо-Кай АС 1-Х8 (форміатна форма, 100-200 меш) (Віо-Кай І арогаїгіев, Негсціез, СА). Колонки промивають одну за одною: 1) 1Омл двічі дистильованої води, 2) сумішшю Ббмл бмм динатрій тетраборат/60 мм форміат натрію і 3) сумішшю бмл 1М форміат амонію/ПРО, 1М мурашина кислота. Третій змив збирають і 1 мл підраховують у 7 мл сцинтиляційної рідини. Видаляють аліквоту 5Омкл органічної (нижньої) фази, сушать у сцинтиляційній пробірці і підраховують у 7мл сцинтиляційної рідини.

Розраховують співвідношення ОРМ в аліквоті водяної фази (загальна кількість інозитол фосфатів) до ОРМ у

БОмкл органічної фази (загальна кількість включеного (ЗНІ|-інозитолу) для кожного зразка. Дані виражають як відсоток агоніст-індукованого нагромадження | ЗНІ-інозитол фосфатів понад основні рівні Порівнюють СМ співвідношення в присутності досліджуваної сполуки і/або стандартів щодо співвідношень для контрольних о зразків (тобто, без стимулюючого агоніста).

Будують графіки залежності реакції від дози і за допомогою комп'ютерної програми визначають здатність досліджуваних сполук інгібувати тахікінін-індукований оборот фос-фатидилінозитолу. Дані виражають як відсоток стимулювання загального нагромадження інозитол фосфату понад основні рівні і нормують щодо максимальної (є) реакції, викликаної тахікініном. Використовуючи криві відгуків на дози, проводять аналіз (Зспіїй апаїувів) сч для одержання розміру, що показує силу конкуруючого антагоніста, і позначають як рА 5, що є негативним логарифмом молярної концентрації агоністу, що знижує ефект дози агоністу до половини величини, очікуваної Іс) при даній дозі агоністу. Якщо нахил ліній, отриманих за допомогою аналізу (Зспій апаїузів) не істотно со відрізняється від (1), сполука діє як конкурентний антагоніст.

ПРИКЛАД С ів)

Оцінка антагонізму МК. іп мімо

Фахівець може також визначити іп мімо, що сполуки даного винаходу є антагоністами рецептора МК), оцінюючи здатність сполуки інгібувати індуковану речовиною Р транссудацію білка плазми в трахеї морської « свинки. Індуковане речовиною Р просочування білка через посткапілярні венули досліджують, міряючи нагромадження барвника Емапз Віце дуе у трахеї морської свинки. Тваринам проводять анестезію т с пентобарбиталом, потім роблять ін'єкцію барвника Емапз Віце дуе (20мг/кг, внутрішньовенне, приготовлений у ч 0,995 розчині хлориду натрію). Через хвилину після введення барвника вводять антагоніст (внутрішньовенне), а » потім речовину Р (1,Онмоль/кг, внутрішньовенне), і через 5 хвилин надлишок барвника видаляють із циркуляції за допомогою транскардиальної перфузії 5ХОмл 0,995 розчину хлориду натрію. Трахею і первинні бронхи (ргітагу роопсеії) видаляють, промокають досуха і зважують. 1 Кількісне визначення барвника роблять спектрофотометричне (62Онм) після екстракції тканин у формаміді о протягом 24 годин при 50"С. Значення віднімають з основи (тільки барвник без агоніста). ЕО бо (доза сполуки, що інгібує на 5095 індуковану речовиною Р транссудацію білка плазми) розраховують за допомогою лінійного о регресійного аналізу. т 50 ПРИКЛАД О

Оцінка антагонізму МК» іп мімо

Ме) Фахівець може визначити іп мімо, що сполуки даного винаходу є антагоністам! рецептора МК», оцінюючи здатність сполуки інгібувати бронхостеноз, викликаний виборчим антагоністом рецептора МК»о В-Ата?|МКА 4-10 у морських свинок. Тваринам проводять анестезію уретаном і потім канюлювання через шийну вену, сонну 22 артерію і трахею. Канюлю із сонної артерії з'єднують із датчиком тиску (Зашат ргеззиге (гапвайсег) для

Ф! виміру кров'яного тиску, а розташований у шийній вені катетер використовують для введення досліджуваних сполук. Трахейну канюлю вставляють у Т-сполучний пристрій. Одне плече Т-сполуки приєднують до о респіраторного насоса, тоді як інше плече приєднують до іншого датчику тиску. Респіраторний насос регулюють таким чином, щоб він робив 64 ходу в хвилину й об'єм подаваного повітря був таким, щоб тиск удмухування 60 складав 10см води. ст. Тварину залишають акліматизуватися на 15 хвилин, поки не одержать стабільний подих і кров'яний тиск. Передбачувані антагоністи тахікініну або наповнювач уводять внутрішньовенне і трубку промивають водою. Потім будують криві залежності реакції на дозу виборчого антагоніста рецептора

Мк, ІВ-Ата?|МКА 4-10 при дозах 1-ЗОнмоль/кг, внутрішньовенне. Зі збільшення легеневого тиску, що залежить від дози, удмухування, що відбувається у відповідь на агоніст, роблять висновок про бронхостеноз. Антагонізм б5 досліджуваних сполук визначають із зрушення вправо на графіку "доза агониста-отклик' і придушення максимального тиску вдмухування, виробленого у відповідь на ІВ-Ата?|МКА 4-10.

ПРИКЛАД Е

Оцінка антагонізму МК). ї МК» іп мімо

Фахівець може визначити іп мімо, що сполуки даного винаходу є антагоністам! рецептора МК», оцінюючи здатність цих сполук інгібувати капсаіциніндуковані (сарзаїісіп-іпдисей) респіраторні ефекти, що, як відомо, звільняють ЗР і МКА із чутливих нервів дихальних шляхів. Антагонізм капсаіциніндукованих респіраторних ефектів у морських свинок, що знаходяться у свідомості, здійснюють наступним способом. Експерименти іп мімо проводять, використовуючи самців морських свинок ЮОипКіп Напіеу (250-350г). Одночасно стежать за змінами 4 70 тварин що дихають, які знаходяться у свідомості, застосовуючи модифікований спосіб плетизмографії всього тіла, пристрій який складається з чотирьох невеликих плексиглазових коробочок, кожна з яких з'єднана з коробкою порівняння через диференціальний датчик тиску Маїдупе ОР 45-16. 4 коробки обладнані трубопроводом, що подає повітря (також використовується для подачі аерозолю) і повітряним проводом, що виводить. Лінії подачі і виводу мають однакову довжину і вузький отвір із загальної камери подачі й у 75 загальну камеру для вихідного повітря. Цю систему використовують для забезпечення умов, коли флуктуації подаваного повітря й атмосферний тиск залишаються у фазі і віддаляться з корисного сигналу за допомогою диференціальних датчиків тиску. Аналогічні сигнали тиску перетворюють у цифрову форму за допомогою перетворювача (Оаїа Тгапзіайоп ОТ2821 А ю 0 роага). Дані збирають із швидкістю 100 зразків/секунда/тварина.

Кожний цикл зміни тиску аналізують, використовуючи наступні параметри: нахил підйому і падіння, визначений між мінімумом і максимумом тиску, відношення нахилу підйому до нахилу спаду і розмір зміни між початковим тиском і піковим тиском циклу. Використовуючи ці розміри (і спостерігаючи за тваринами) характеризують цикли тиску як нормальний подих, посилене видихання (видно по підняттю очеревини), важливі респіраторні випадки (ЗКЕз5; звичайно кашель, рідше чхання або ускладнене дихання, що характеризуються тимчасовими гранично великими збільшеннями тиску, що можна відрізнити від шуму) і рух/шум за допомогою комп'ютера РСАТ 286, що су управляє операційною системою БЗузіет М МІХ. Задишку визначають як істотне тривале підвищення тиску в плетизмографі, що зв'язано зі зрушенням, що спостерігається у тварин, до задишки. і9)

Протягом типового експерименту, у якому досліджують чутливість дихальних шляхів до різних агентів, що викликає бронхостеноз протягом 19 хвилин подають аерозолі (0,3Змл/хв), використовуючи ультразвуковий розпилювач Юемії-бізз ОМКгапер 99, і протягом цього часу стежать за тваринами. Перед розпиленням Ге»! спостерігають 1 хвилину спокійного подиху для одержання базової лінії. У попередніх експериментах оцінюють різні концентрації каспаіцину і вибирають концентрацію 0,50195, при якій максимально збільшена кількість с тварин, що демонструють задишку, але зменшена до мінімуму вага реакції. Передбачувані антагоністи тахікиніну уводять внутрішньовенне за 20 хвилин до початку подачі аерозолю або орально за 1 годину до подачі аерозолю.

Зв'язування рецепторів тахікініну (розміри ІС фо) для типових сполук даного винаходу показано в таблиці 1. со

Розміри в Таблиці 1 визначені способом Прикладу А даного винаходу і представляють середні значення ю декількох експериментів, за винятком відзначених. Деякі подані сполуки демонструють високу спорідненість до обох рецепторів МК. і МК». « 4 З с . » 1 с со с ю

Фо вв о т во бо 37.2 2.09 0.90

Claims

Формула винаходу

1. Карбоксизаміщена циклічна похідна карбоксаміду формули (1): (0) п) (5 А МА(СнНод 4 іс ще КЕ де б представляє СН» або С(О); бо представляє СН» або С(О); т дорівнює 2 або 3; п дорівнює 0 або 1;

К.і представляє від 1 до З замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, СЕз, С1-Св алкілу і С4-Св алкокси; Ко представляє від 1 до З замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з с водню, галогену, ціано, -СЕз, С4-Св алкілу і С--Св алкокси; Го) Кз представляє водень або радикал, вибраний із групи, що складається з Е, , Ге) то - сч - м Іо) м- со и о) - М і і: , - с Мм--ї . І» хх М в с М о де Ку вибирають із групи, що складається з водню, С.4-Су алкілу і -СЕ»з; сл Аг представляє радикал, вибраний із групи, що складається з з 50 (Че) і Ф) о ! мо ру Е, бо М де Ка представляє від 1 до З замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, -СЕз, С4-Св алкілу і С--Св алкокси; Ко представляє від 1 до 2 замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, -СЕз, С4-Св алкілу і С--Св алкокси; бо А представляє радикал, вибраний із групи, що складається з

Е

М. (8) 70 х М- КЕ г за го ! сном 00 -- Ед х й а (о де р дорівнює 1, 2, З або 4; Х представляє -О-, -5(О)у- або -СН»е-, с у яких К дорівнює 0, 1 або 2; Ге) Ко представляє водень, С.4-Се алкіл або радикал, вибраний із групи, що складається з ГоВ ,

в. ДЛ, 5 Ше с Іо) Кк, со о ІФ) в їн « о7отоля в - с | У . » М п шт тент в На о о Я Х пою оо то ри (Че) і о о Х ра ко Е (8) 7 во де 4 дорівнює 2 або 3; К5 представляє С.-С,у алкіл або -СН2І)»ОН; Ке представляє С.-Су алкіл, -«СН2)»ОН або -«СНОШМ(СНЗ)»; Кь представляє С.-С.у алкіл; Кв представляє С.-С.у алкіл; 65 ЕК; представляє С.4-Св алкіл; за умови, що, коли 4 є -С(0)-, то Сб» є -СН»о-; і, крім того, коли б» є -С(0)-, то 4 є -СН»-;

і його стереоізомери і фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука згідно з пунктом 1, де п дорівнює 0.

З. Сполука згідно з пунктом 2, де т дорівнює 2.

4. Сполука згідно з пунктом З, де б4 представляє -СН»о-, і бо представляє -С(0О)-.

5. Сполука згідно з пунктом 4, де А представляє радикал сном 00 -- 70 о КІ (о; о де р дорівнює 1, і К/о вибирають із групи, що складається з водню і С.-Св алкілу.

6. Сполука згідно з пунктом 5, де К/о представляє водень.

7. Сполука згідно з пунктом 5, де К.о представляє етил.

8. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((К)- або (5)-2-карбоксипіролідин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

9. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((К)- або (5)-2-карбометоксипіролідин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сч ов сумішшю.

10. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або О (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперид ин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

11. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або Фо (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-(пірид-3-ил)-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин- 1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. с

12. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або ю (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. (ее)

13. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к) - або ю (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

14. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо) « 20 піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. ш-в

15. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або с (5)-1-(2-метокси-5-(1Н-тетразол-1-іл)бензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піп :з» еридин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

16. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил с 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

17. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (ее) (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3 с -(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

18. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або іме) (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил Ге) 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і щавлевої кислоти або їхньою сумішшю.

19. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю.

20. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (Ф) (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил ГІ 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і малеїнової кислоти або їхньою сумішшю.

21. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або во (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю.

22. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і лимонної кислоти або їхньою сумішшю. 65 23. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил

3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і метансульфонової кислоти або їхньою сумішшю.

24. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і 2-гідрокси-етансульфонової кислоти або їхньою сумішшю.

25. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і бромистоводневої кислоти або їхньою сумішшю.

26. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або 70 (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і винної кислоти або їхньою сумішшю.

21. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і етансульфонової кислоти або їхньою сумішшю.

28. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил 3-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і (1К)-(-)-10-камфорсульфонової кислоти або їхньою сумішшю.

29. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил )-3-(3,4-дифторфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

30. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксиметилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл )етил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю.

31. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або сч (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)ет ил)-3-(3,4-дифторфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. і)

32. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил) -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. Ге! зо

33. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоетоксиморфолін-4-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл)етил) с -3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю. ю

34. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((2-карбоксиморфолін-4-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3- со (3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. ю

35. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

36. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або « (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) з с етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю.

. 37. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або и?» (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксіетилпіперазин-1-іл)карбоксамідо)піперидин-1-іл) етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю.

38. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або с (5)-І-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксіетилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3- (3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. со

39. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або с (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоксіетилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)етил)-3- (3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю. ю

40. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або Ге) (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин- 1-і л)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

41. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їх сумішшю. Ф)

42. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або ка (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбоетоксипропілпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин)ети л)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їх сумішшю. во

43. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((4-карбоксипропілпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин)етил)- 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

44. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-«((4-карбоксипропілпіперазин-1-іл)/карбоксамідо)піперидин)етил)- 65 3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і соляної кислоти або їхньою сумішшю.

45. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або

(5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок самідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

46. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(етоксикарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок самідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю.

47. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(трет-бутилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)ка рбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. 70

48. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(трет-бутилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)ка рбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю.

49. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М,М-діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин-1-ілука рбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

50. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М,М-діетилкарбоксамідометокси)метилпіперазин-1-ілука рбоксамідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їх сумішшю.

51. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

52. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(метилкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю. сч

53. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок і) самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

54. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(пропілкарбонілоксиметокси)метилпіперазин-1-іл)карбок Ге! зо самідо)піперидин)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їх сумішшю.

55. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або, СМ (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М,М-ди-(2-гідроксіетил)карбоксамідометокси)метилпіпе ю разин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю.

56. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або 90 (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М,М-ди-(2-гідроксіетил)карбоксамідометокси)метилпіпе ю разин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю.

57. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М-метил-М-(2-диметиламіноетил)карбоксамідометокси) « метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. з с 58. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або

. (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(М-метил-М-(2-диметиламіноетил)карбоксамідометокси) и?» метилпіперазин-1-іл)укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їхньою сумішшю.

59. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є (к- або с (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперази н-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідином або їхньою сумішшю. со

60. Сполука згідно з пунктом 1, де сполука є сіллю (к- або с (5)-1-(3,4,5-триметоксибензоїл)-3-(2-(4-феніл-4-((4-карбо(5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілметокси)метилпіперази н-1-іл)/укарбоксамідо)піперидин-1-іл)етил)-3-(3,4-дихлорфеніл)піролідину і фумарової кислоти або їх сумішшю. ю

61. Фармацевтична композиція, яка виявляє антагоністичну активність по відношенню до рецепторів МК та Ге) МК2, що включає активний компонент і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний компонент включає сполуку за п. 1.

62. Спосіб лікування астми у пацієнта, який включає введення пацієнту, якому це потрібно, ефективної бв Кількості активного компоненту, який відрізняється тим, що як вказаний активний компонент використовують сполуку за п. 1. Ф)

63. Спосіб лікування кашлю у пацієнта, який включає введення пацієнту, якому це потрібно, ефективної ка кількості активного компоненту, який відрізняється тим, що як вказаний активний компонент використовують сполуку за п. 1. во

64. Спосіб лікування бронхіту у пацієнта, який включає введення пацієнту, якому це потрібно, ефективної кількості активного компоненту, який відрізняється тим, що як вказаний активний компонент використовують сполуку за п. 1.

65. Сполука за п. 1 як активний компонент фармкомпозиції, корисної при станах, які вимагають пригнічування активності МК1 та МК2 рецепторів. 65

66. Сполука за п. 65, де вказаним станом є астма.

67. Сполука за п. 65, де вказаним станом є кашель.

68. Сполука за п. 65, де вказаним станом є бронхіт.

69. Спосіб одержання сполуки за п.1 формули (1): го п) Ї Ге. К М-АСНя її Ай М-сА-СНа Ва Во КЕ де б представляє СН» або С(О); бо представляє СН» або С(О); т дорівнює 2 або 3; п дорівнює 0 або 1;

К.і представляє від 1 до З замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, -СЕз, С4-Св алкілу і С--Св алкокси; Ко представляє від 1 до З замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з водню, галогену, ціано групи, -СЕз, С4-Св алкілу і С4-Св алкокси; Кз представляє водень або радикал, вибраний із групи, що складається з: Е, , се - реа Ге) и с -М | ю М (ее) і Во ІФ) х « М ше - с М :з» де Ку вибирають із групи, що складається з водню, С.4-Су алкілу і -СЕ»з; Аг представляє радикал, вибраний із групи, що складається із: 1 (ее) сл КЕ. з 50 і с -- - М ГФ) де Ка представляє від 1 до З замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з 7 водню, галогену, -СЕз, С4-Св алкілу і С--Св алкокси; Ко представляє від 1 до 2 замісників, кожний із яких незалежно вибирають із групи, що складається з во водню, галогену, -СЕз, С4-Св алкілу і С--Св алкокси; А представляє радикал, вибраний із групи, що складається з: б5

Е

М. (9) 70 Х - Ко г за го ! (СНОЮ- М М- зер Е о х Ні а о де р дорівнює 1, 2, З або 4; Х представляє -О-, -5(О)у- або -СН»-, у яких К дорівнює 0, 1 або 2; с К:о представляє водень, С.4-Св алкіл або радикал, вибраний із групи, що складається з: о ГОЮ ,

КЕ. ро Ф з ТМ сч Ц й 6 со о | ю в їн дит о о « ке ' ші 7 ч - » ра. п в На с 1 (ее) сл ІФ) ІФ) о "7 ри 3е) і ГОЮ , 7 Х (Ф) а я Е іме) де 4 дорівнює 2 або 3; во К5 представляє С.-С,у алкіл або -СН2І)»ОН; Ке представляє С.-Су алкіл, -«СН2)»ОН або -«СНОШМ(СНЗ)»; Кь представляє С.-С.у алкіл; Кв представляє С.-С.у алкіл; ЕК; представляє С.4-Св алкіл; 65 за умови, що, коли 4 є -С(0)-, то Сб» є -СН»о-; і, крім того, коли б» є -С(0)-, то 4 є -СН»-; і її стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей, який відрізняється тим, що включає взаємодію сполуки формули: кс: ву днк ; М -05- (СН

КЕ. ЕК де т, п, б1, С», Кч4, К» і Кз такі, як описано вище, а І х представляє групу, що відходить, яка вибрана з групи, яка складається з хлору, брому, йоду, мезилату і тозилату, із сполукою формули: ГОЮ , вод ув Ат де Агі такий, як описано вище, і А" або представляє А, як потрібно для кінцевого продукту формули (1), або після зняття захисту дає А, як потрібно для кінцевого продукту формули (1), або після амідування дає А, як потрібно в кінцевому продукті формули (1); необов'язкове зняття захисту або амідування і необов'язкове утворення фармацевтично придатної солі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч науки України. о (22) сч ІС) с ІС в) - с ;» 1 (ее) 1 з 50 3е) Ф) іме) 60 б5