JP2002512596A - 新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(１)

Description

【発明の詳細な説明】 新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体 本発明は、新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体（以下、化 合物または式(１)の化合物と称す）およびその立体異性体およびその医薬的に許 容し得る塩、およびタキキニン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の 使用に関するものである。このようなアンタゴニストは、喘息、咳および気管支 炎を包含するタキキニン−仲介疾患および状態の治療に有用である。 発明の要約 本発明は、式（１） を有する新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体およびその立体 異性体および医薬的に許容し得る塩に関するものである。 上記式において、 G₁は、CH₂またはC(O)であり； G₂は、CH₂またはC(O)であり； ｍは、２または３であり； ｎは、０または１であり； R₁は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆ アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CF₃、C₁-C₆アルキルお よびC₁-C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₃は、水素または（式中、R₄は、水素、C₁-C₄アルキルおよび-CF₃からなる群から選択されたもの である）からなる群から選択された基であり； Ar₁は、 （式中、 R₈は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆ アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₉は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコ キシからなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる群から選択さ れた基であり； Ａは、 〔式中、 ｐは、１、２、３または４であり； Ｘは、-O-、-S(O)_k-(式中、ｋは、０、１または２である)または-CH₂- であり； R₁₀は、水素、C₁-C₆アルキルまたは からなる群から選択された基であり； ｑは、２または３であり； R₅は、C₁-C₄アルキルまたは-(CH₂)₂OHであり； R₆は、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)₂OHまたは-(CH₂)₂N(CH₃)₂であり； R₅'は、C₁-C₄アルキルであり； R₆'は、C₁-C₄アルキルであり； R₇は、C₁-C₆アルキルである〕からなる群から選択された基であり； 但し、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-であり； さらに、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-である。 当業者によって理解されるように、式(１)の化合物は、立体異性体として存在 する。式(１)の化合物の１種の化合物に対する本明細書中における言及は、すべ て、特定の立体異性体または立体異性体の混合物を包含することを意図するもの である。表示する場合において、化合物は、式(１)によって示される化合物およ びその中間体の立体化学に対して、(＋)−および(−)−の表示または(Ｒ)−およ び(Ｓ)−のカーン−インゴルド−プレローグ表示に従う。特に、本発明の新規な カルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体は、3,3−ジ置換されたピロリ ジンの３−位において不斉でありそして(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在すること ができまたはそれら の混合物であることができるということが認められる。そしてまた、特に、本発 明の新規な置換された環状カルボキサミド誘導体は、環状カルボキサミド上のカ ルボキシ置換分の結合の点において不斉であることができそして結合の点におい て不斉である場合は、カルボキシ置換分は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置であるかまた はそれらの混合物であることができるということが認められる。 特定の立体異性体は、エナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に豊 富な出発物質を使用して、立体特異的合成によって製造することができる。出発 物質または生成物の特定の立体異性体は、当該技術において既知の技術によって 、例えば、キラル固定相上のクロマトグラフィー、酵素的分割またはこの目的に 対して使用した試薬により形成された付加塩の分別再結晶によって、分割しそし て採取することができる。特定の立体異性体を分割採取するのに有用な方法は、 当該技術において既知でありそしてStereochemistry of Organic Compounds，E. L．Eliel and S.H．Wilen，Wiley（1994）およびEnantiomers ，Racemates and R esolutions ，J．Jacques，A．Collet and S.H．Wilen，Wiley（1981）に記載さ れている。 当業者により容易に理解されるように、式(１)の化合物の若干は、互変異性体 として存在することができる。式(１)の化合物の互変異性体の１種の化合物に対 する本明細書中における言及は、すべて、すべての互変異性形態およびこれらの 混合物を包含することを意図する。 本明細書において使用される用語の説明は、次の通りである。 （ａ）“ハロゲン”なる用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原 子を意味し； （ｂ）“C₁-C₆アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖 状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル などを意味し； （ｃ）“C₁-C₄アルキル”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖 状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチルなどを意味し； （ｄ）“C₁-C₆アルコキシ”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖 状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ 、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシ 、ペントキシ、ヘキソキシなどを意味し； （ｅ）“-C(O)-”または“C(O)”の表示は、式 のカルボニル基を意味し； る。 （ｉ）製造および実施例において使用されている以下の用語は、以下の意義を 有す。“ng”はナノグラムを意味し；“μg”はミクログラムを意味し；“mg” はミリグラムを意味し；“ｇ”はグラムを意味し；“kg”はキログラムを意味し ；“nmole”または“nmol”はナノモルを意味し；“mmol”はミリモルを意味し ；“mol”はモルを意味し；“μL”はミクロリットルを意味し；“mL”はミリリ ットルを意味し；“Ｌ”はリットルを意味し；“R_f”は保持ファクターを意味し ；“℃”は摂氏度を意味し；“bp”は沸点を意味し；“mmHg”は水銀のミリメー ターにおける圧力を意味し；“mp” ルで得られた20℃におけるナトリウムのＤ線の比旋光度を意味し；“ｃ”は濃度 （ｇ／ml）を意味し；“nM”はナノモルを意味し；“μM”はミクロ モルを意味し；“mM”はミリモルを意味し；“Ｍ”はモルを意味し；“psi”は 一平方吋当たりのポンドを意味し；“HPLC”は高速液体クロマトグラフィーを意 味し；“HRMS”は、高分解質量スペクトルを意味し；“THF”はテトラヒドロフ ランを意味し；“ブライン”は塩化ナトリウムの飽和水溶液を意味し；“L.O.D. ”は乾燥減量を意味し；“AIBN”は2,2'−アゾビスイソブチロニトリルを意味し ；“μCi”はミクロキュリーを意味し；“i.p.”は腹腔内的を意味し；“i.v.” は静脈内的を意味し；そして“DPM”は１分当たりの崩壊を意味する。 （ｊ）表示 において、該基は１−位において結合しておりそしてＲによって示される置換分 は２、３、４、５または６−位の何れかにおいて結合することができるというこ とは理解されるべきである。 （ｋ）表示 は、ピリジルまたは置換されたピリジルを意味しそして該基が２−位、３−位ま たは４−位において結合することができるということは理解されるべきである。 さらに、該基が２−位において結合している場合は、Ｒにより示された置換分は ３、４、５または６−位の何れかにおいて結合することができ、該基が３−位に おいて結合している場合は、Ｒにより示された置換分は２、４、５または６−位 の何れかにおいて結合することができそして該基が４−位において結合している 場合は、Ｒにより示された置換分は２、３、５または６−位の何れかにおいて結 合することができるということは理解されるべきである。 （ｌ）“エナンチオマー余剰”または“ee”なる用語は、 ｛(E1−E2)÷(E1+E2)｝×100％＝ee のように、一方のエナンチオマーE1が２種のエナンチオマーの混合物E1＋E2中に おいて過剰である％を意味する。 （ｍ）“その医薬的に許容し得る塩”なる用語は、酸付加塩または塩基付加塩 を意味する。 “医薬的に許容し，得る酸付加塩”なる表現は、式(１)によって示される塩基 性化合物の非毒性の有機または無機酸付加塩に適用される。適当な塩を形成する 無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸および酸性金属塩、例えばオ ルト燐酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムを包含する。適当な塩を形成 する有機酸の例は、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸を包含する。このよう な酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク 酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、 マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニ ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ−安息香酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、およびスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は 、水和形態または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これら の化合物の酸付加塩は、水および種々な親水性有機溶剤に可溶性でありそして遊 離塩基形態に比較して、一般に高い融点を示す。 “医薬的に許容し，得る塩基付加塩”の表現は、式(１)によって示される化合 物の非毒性の有機または無機塩基付加塩に適用される。適当な塩を形成する塩基 の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、 カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物、アンモニア、 および脂肪族、脂環状または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチル アミン、トリメチルアミンおよびピコリン を包含する。これらの化合物を使用して、一塩基性または二塩基性塩を形成する ことができる。 特定の利用性を有する構造的に関連した化合物の群に関して、ある種の基およ び配置が、最終的に使用される式(１)の化合物に対して好ましい。 式(１)の好ましい実施態様は、以下に示す通りである。 (１) ｍが２である化合物が好ましい。 (２) ｎが０である化合物が好ましい。 (３) G₁が-CH₂-でありそしてG₂が-C(O)-である化合物が好ましい。 (４) ｍが２であり、ｎが０であり、G₁が-CH₂-でありそしてG₂が-C(O)-であ る化合物がより好ましい。 (５) R₁が3,4−ジクロロである化合物が好ましい。 (６) R₃が水素でありそしてR₂が3,4,5−トリメトキシである化合物が好まし い。 (７) R₃が水素でない化合物に対して、R₃が群 （式中、R₄は上述した通りである）から選択された基である化合物が好ましい。 (８) R₃が水素でない化合物に対して、R₃が基 （式中、R₄は上述した通りである）である化合物がより好ましい。 (９) R₃が水素でない化合物に対して、R₂が２−メトキシでありそしてR₃が５ −位にありそして基 （式中、R₄は上述した通りである）である化合物がより好ましい。 （10）Ａが群（式中、R₁₀、ｐおよびＸは上述した通りである）から選択された基である化合 物が好ましい。 （11）Ａが基 （式中、R₁₀、ｐは上述した通りである）である化合物がより好ましい。 （12）Ａが基 （式中、ｐは１でありそしてR₁₀は水素またはC₁-C₆アルキルである）である化合 物がより好ましい。 （13）Ａが基 （式中、ｐは１でありそしてR₁₀は水素またはエチルである）である化合物がも っとも好ましい。 式(１)のさらに好ましい実施態様は、式(１)の好ましい実施態様１〜13の１ま たは２以上を要求することによってまたは以下に示した実施例を参照することに よって選択することができるということは理解されるべきである。 本発明に包含される化合物の例は、以下の化合物を包含する。以下の例は、3, 3−ジ置換されたピロリジンの３−位におけるそしてあてはまる場合は、環状カ ルボキサミド上のカルボキシ置換分の結合の点における化合物の(Ｒ)−異性体お よび(Ｓ)−異性体およびこれらの混合物を包含するということは理解されるべき である。このリストは、代表的なもののみを示すものであってそし，て如何なる 点においても、本発明の範囲を限定するものではない。 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４− （（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（３−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（３−フルオロフェニル）ピ ロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−( （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（４−クロロベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル ）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（３−（２−プロピルオキシ）ベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−（２−メトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル )エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−(２−（４ −フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボ キサミド）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ ロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール− １−イル）ベンゾイル）−３−(２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエト キシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エ チル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジン； １−（3,5−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−（４− フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキ サミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロ リジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（３−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（３−(４−フェ ニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン−１−イル)プロピル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オ キソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−４−イ ル)−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル） カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−(ピリド−４−イル )−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−３−イ ル)−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジ ン； １−ベンゾイル−３−(２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−(ピリド−３−イル )−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピベリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−２−イ ル)−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジ ン； １−ベンゾイル−３−（２−(４−（ピリド−２−イル）−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−（（４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−２−イ ル)−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４− （（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン −１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（３−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン−１−イル)エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル）エチル)−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチル ピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（４−クロロベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カル ボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（３−（２−プロピルオキシ）ベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−（２−メトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カル ボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エ チル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４ −フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミ ド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン ； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール− １−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシ メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3, 4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジン； １−(3,5−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−（４−フ ェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン ； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチル ピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチル ピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３ −（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（３−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチル ピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）プロピル）− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン−１−イル)プロピル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピ ロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−４−イ ル)−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４ −カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１− イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3, 4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3, 4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−（（４−カル ボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（ピリド−４−イ ル）−４−（（４−カルボトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピベリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−３−イ ル)−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カル ボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3, 4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カル ボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−(ピリド−３−イル )−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−２−イ ル)−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−（（４−カル ボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3, 4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3, 4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((４−カルボ キシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−２−イ ル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−(( ４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル) エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−４−イ ル)−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((４−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((４−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−３−イ ル)−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((４−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((４−カルボキシピペリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−２−イ ル)−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((４−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((４−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−(( ３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル) エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−４−イ ル）−４−（（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((３−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((３−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−３−イ ル)−４−（（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((３−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((３−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−２−イ ル)−４−（（３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((３−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((３−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−４−イ ル)−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((２−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((２−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−３−イ ル)−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((２−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトギシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((２−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−２−イ ル)−４−（（２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((２−カルボキシピ ペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ 3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((２−カルボキシピペリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシピロリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシピロリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシピロリジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−４−イ ル）−４−（（３−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((３−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((３−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−３−イ ル）−４−（（３−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((３−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((３−カルボキシピロリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−２−イ ル）−４−（（３−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((３−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((３−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （２−カルポキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシピロリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシピロリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシピロリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（ピリド−４−イ ル）−４−（（２−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((２−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((２−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（ピリド−３−イ ル）−４−（（２−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((２−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((２−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（ピリド−２−イ ル）−４−（（２−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((２−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((２−カルボキシピロリジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （３−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリ ン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシモルホリン−４−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシモルホリン−４−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（３−カルボキシモルホリン−４−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリ ン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（ピリド−４−イ ル）−４−（（３−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((３−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((３−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−３−イ ル）−４−（（３−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((３−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((３−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−（ピリド−２−イ ル）−４−（（３−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((３−カルボキシモ ルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ 3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((３−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリ ン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリ ン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−４−イ ル）−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((２−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−４−イル）−４−((２−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−３−イ ル）−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((２−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−((２−カルボキシモルホリ ン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ピリド−２−イ ル）−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((２−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（ピリド−２−イル）−４−((２−カルボキシモルホリン−４ −イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン。 これらの式(１)の化合物を製造する一般的な合成方法は、反応スキームＡに記 載する通りである。試薬および出発物質は、当業者により容易に入手することが できる。反応スキームＡにおいて、特にことわらない限りは、置換分は、すべて 、上述した通りである。 反応スキームＡ 反応スキームＡの工程１においては、式２の適当な３−（ω−ヒドロキシアル キル）ピロリジンのヒドロキシ基を、適当な脱離基L₁に変換する。式２の適当な ３−（ω−ヒドロキシアルキル）ピロリジンは、ｍ、ｎ、G₁、G₂、R₁、R₂および R₃が式(１)の最終生成物において所望されるようなものである化合物である。式 ２の適当な３−（ω−ヒドロキシアルキル）ピロリジンは、また、式(１)の最終 生成物において所望されるような立体化学 を有することができる。式２の適当な化合物は、本明細書に記載されているよう にしておよび米国特許第5.340,822号および第5.635,510号およびPCT WO 94／267 35およびWO 96／06094に記載されているようにして製造することができる。適当 な脱離基L₁は、式３のピペリジンによって置換して式(１)の化合物また式(１)の 保護された化合物を与えることができる脱離基である。適当な脱離基L₁は、限定 するものではないが、塩素、臭素、沃素、メシレート、トシレートなどを包含す る。メシレートが好ましい。塩素、臭素、沃素、メシレートおよびトシレートの ような脱離基へのヒドロキシ基の変換は、当該技術において公知でありそして認 められている。 例えば、L₁が臭素である化合物は、式２の適当な３−（ω−ヒドロキシアルキ ル）ピロリジンを、四臭化炭素1.0〜1.5モル当量およびトリフェニルホスフィン 1.0〜1.75モル当量と接触させることによって形成される(P.J．Kocienski等、J ．Org．Chem. 42，353-355(1977)。反応は、式２の３−（ω−ヒドロキシアルキ ル）ピロリジンを、適当な溶剤、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中に おいて、四臭化炭素と合しそしてそれから適当な溶剤、例えばジクロロメタンま たはクロロホルム中のトリフェニルホスフィンの溶液を加えることによって、実 施される。一般に、反応は、−10℃〜周囲温度の温度で実施される。一般に、反 応は、５分〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例 えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって採取し そして精製することができる。 L₁が臭素である化合物は、また、式２の適当な３−（ω−ヒドロキシアルキル ）ピロリジンを、僅かにモル過剰のトリフェニルホスフィンジブロマイドと接触 させることによっても形成される(R.F．Borch等、J ．Am．Chem．Soc. 99，1612- 1619(1977))。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランおよびジエチル エーテル中で実施される。反応は、適当な塩基、例えばピリジンの存在下におい て実施される。一般に、反応は、０〜 50℃の温度で実施される。一般に、反応は、５分〜24時間を必要とする。生成物 は、当該技術において公知の技術、例えば、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマト グラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 上述したようにする代わりに、例えば、L₁がメシレートである化合物は、式２ の適当な３−（ω−ヒドロキシアルキル）ピロリジンを、塩化メタンスルホニル １〜２モル当量と接触させることによって形成される。反応は、適当な溶剤、例 えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼンまたはピリジン中で実 施される。反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピ ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下において実施さ れる。一般に、反応は、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１ 〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、 蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製す ることができる。 L₁が沃素である式２ａの化合物は、Finkelstein反応のような交換反応によっ て、L₁がメシレート、塩素または臭素である式２ａの化合物から製造することが できる。 例えば、L₁がメシレート、塩素または臭素である式２ａの化合物を、沃化物塩 、例えば沃化ナトリウムまたは沃化カリウム1.0〜10.0モル当量と接触させる。 反応は、適当な溶剤は、例えばアセトンまたはブタノン中で実施される。一般に 、反応は、周囲温度〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１ 〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、 蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製 することができる。 反応スキームＡの工程２においては、式２ａの適当な３−（ω−L₁−アルキル ）ピロリジンを、式３の適当なピペリジン化合物またはその塩と反応させる。式 ３の適当なピペリジン化合物は、Ar₁が式(１)の最終生成物 において所望されるようなものでありそしてA'が、式(１)の最終生成物において 所望されるようなＡであるかまたは脱保護後に式(１)の最終生成物において所望 されるようなＡを生ずるものであるかまたはアミド化後に式(１)の最終生成物に おいて所望されるようなＡを生ずるものである化合物である。 例えば、式２ａの適当な３−（ω−L₁−アルキル）ピロリジンを、式３の適当 なピペリジン化合物またはその塩と接触させて、式(１)の化合物または式(１)の 保護された化合物を得る。反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリ ジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.0〜6.0モル当量を使用して適当 な実質的に無水の溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル 、トルエンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。式３の適当なピペリジ ンの塩を使用する場合は、適当な塩基の追加的なモル過剰が使用される。反応は 、沃化物塩、例えば沃化ナトリウムまたは沃化カリウムの触媒量0.1〜0.5モル当 量の添加によって容易にされる。反応は、一般に、周囲温度〜溶剤の還流温度の 温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該 技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィー および再結晶によって、単離および精製することができる。 このようにする代わりに、反応は、適当な混合溶剤、例えばトルエン／水混合 物、酢酸エチル／水混合物またはテトラヒドロフラン／水混合物中において、適 当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸 ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム1.0〜6.0モル当量を使用して実 施される。上述したように、式３の適当なピペリジンの塩を使用する場合は、適 当な塩基の追加的モル過剰が使用される。反応は、沃化物塩、例えば沃化ナトリ ウムまたは沃化カリウムの触媒量0.1〜0.5モル当量の添加によって容易にされる 。反応は、一般に、周囲温度〜混合溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に 、反応は、１〜 150時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、 蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製 することができる。 反応スキームＡの任意工程３においては、式(１)の保護された化合物を脱保護 して式(１)の化合物を得る。T．GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesis に記載されている保護基のような適当な保護基を利用したカルボキシ 保護基の脱保護のような脱保護反応は、当該技術において公知でありそして認め られている。 さらに、式(１)の化合物の医薬的に許容し得る塩は、当該技術において公知の 方法および技術によって、式(１)の化合物から容易に製造される。 反応スキームＢは、反応スキームＡにおいて出発物質として使用された構造２ のアルコールを製造する一般的スキームである。試薬および出発物質は、当業者 によって容易に入手される。反応スキームＢにおいて、特にことわらない限りは 、置換分は、すべて上述した通りである。 反応スキームＢ 反応スキームＢ（つづき） 反応スキームＢの工程１においては、構造５の適当なニトリルを、構造５ｂの 適当な保護されたアルコールでアルキル化して構造６のω−（保護されたヒドロ キシ）アルキルニトリルを得る。 構造５の適当なニトリルは、R₁が式(１)の最終生成物において所望されるよう なものである化合物である。構造５ｂの適当な保護されたアルコー ルは、ｍが式(１)の最終生成物において所望される通りでありそして脱離基L₂が 構造５の適当なニトリルから誘導されたアニオンによって置換することのできる ものである化合物である。適当な脱離基は、限定するものではないが、塩素、臭 素、沃素およびメシレートを包含する。沃素および臭素が好ましい。T．Greene によってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のよ うな適当なヒドロキシ保護基Pg₁の選択および使用が、当該技術において公知で ありそして認められている。反応スキームＢの工程１においては、一般に、テト ラヒドロピラン−２−イルおよびｔ−ブチルジメチルシリル保護基の使用が好ま しい。 例えば、構造５の適当なニトリルを、構造５ｂの適当な保護されたアルコール 1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、約等モル量の適当な塩基、例えば水素 化ナトリウム、ナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブ トキシドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下において実施される。水 素化ナトリウムおよびナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドが好ましい 。反応は、溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中にお いて実施される。反応は、一般に、−78℃〜０℃の温度で実施される。一般に、 反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例 えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離 および精製することができる。 反応スキームＢの工程２においては、構造６のω−（保護されたヒドロキシ） アルキルニトリルを、ブロモ酢酸エチルでアルキル化して構造７のニトリルエス テル化合物を得る。 例えば、構造６のω−（保護されたヒドロキシ）アルキルニトリルを、ブロモ 酢酸エチル約１モル当量と接触させる。反応は、適当な塩基、例えばナトリウム ビス−（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド約１モ ル当量の存在下において実施される。反応は、適当な 溶剤、例えばテトラヒドロフラン中において実施される。反応は、一般に、−78 ℃〜０℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成 物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマト グラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程３においては、構造７のニトリルエステル化合物を、還 元および環化して、構造８の３−（ω−（保護されたヒドロキシ）アルキル）− ５−オキソピロリジン化合物を得る。環化は、還元後自発的に起こるかまたは中 間体のアミンの単離後に、分離した工程で実施することができる。 例えば、構造７のニトリルエステル化合物を、過剰の適当な還元剤、例えば塩 化コバルト(II)６水和物の存在下において水素化硼素ナトリウムとまたはラネー ニッケルまたは酸化白金のような適当な触媒の存在下において水素と接触させる 。 塩化コバルトの存在下における水素化硼素ナトリウムを使用する場合は、反応 は、適当な溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で実施される。反応は、 一般に、０℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要と する。一般に、環化は、これらの条件下で自発的に起こる。生成物は、当該技術 において公知の技術、例えば水性酸による抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグ ラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 ラネーニッケルを使用する場合は、反応は、アンモニアを含有する適当な溶剤 、例えばエタノール／水性水酸化アンモニウムまたはメタノール／水性水酸化ア ンモニウム中で実施される。反応は、一般に、周囲温度〜70℃の温度で実施され る。反応は、反応を加圧下で実施するように企図された装置例えばパール水素添 加装置中において、15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。一般に 、環化は、これらの条件下において自発 的に起こる。生成物は、注意深く濾過により触媒を除去しそして蒸発することに よって、単離することができる。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマト グラフィーおよび再結晶によって精製することができる。 酸化白金を使用する場合は、反応は、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノ ール、クロロホルム、エタノール／クロロホルム混合物またはメタノール／クロ ロホルム混合物中で実施される。反応は、一般に、周囲温度〜50℃の温度で実施 される。反応は、反応を加圧下で実施するように企図された装置、例えばパール 水素添加装置中で15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。一般に、 アミン中間体が、これらの条件下で得られそしてこれらのアミン中間体は、注意 深く触媒を濾過によって除去しそして蒸発することによって単離される。これら のアミン中間体は、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノール、トルエンまた はクロロベンゼン中で加熱することによって環化される。反応は、一般に、50℃ 〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、８〜48時間を必要とす る。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によ って精製することができる。 反応スキームＢの任意工程４においては、構造８の３−（ω−（保護されたヒ ドロキシ）アルキル）−５−オキソピロリジン化合物を、適当なアルキル化剤で アルキル化して、構造９の化合物を得る。適当なアルキル剤であるX₁-CH₂-(CH₂)_n -Ph₁は、X₁がメタンスルホニル、塩素、臭素または沃素であり、ｎが式(１)の 最終生成物において所望される通りでありそしてPh₁がフェニルまたは式(１)の 最終生成物において所望されるようなR₂およびR₃を有する置換されたフェニルで ある化合物である。 例えば、構造８の３−（ω−（保護されたヒドロキシ）アルキル）−５−オキ ソピロリジン化合物を、１〜５モル当量の適当なアルキル化剤と接触させる。反 応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジ メチルホルムアミド中で実施される。反応は、塩基、 例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチル シリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下において実施され る。水素化ナトリウムおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好まし い。反応は、一般に０〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間 を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、す りつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することが できる。 反応スキームＢの工程５においては、構造９の化合物を、脱保護してG₁が-C(O )-でありそしてG₂が-CH₂-である構造２のアルコールを得る。T．GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesis に記載されている保護基のような適当 な保護基を利用したヒドロキシ保護基の除去は、当該技術において公知でありそ して認められている。 反応スキームＢの任意工程６においては、構造８の３−（ω−（保護されたヒ ドロキシ）アルキル）−５−オキソピロリジン化合物を、還元して構造11の３− （ω−（保護されたヒドロキシ）アルキル）ピロリジン化合物を得る。 例えば、構造８の３−（ω−（保護されたヒドロキシ）アルキル）−５−オキ ソピロリジン化合物を、過剰な適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウ ム、水素化アルミニウムまたはボラン硫化ジメチル複合体と接触させる。反応は 、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、一般に０℃ 〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とす る。生成物は、当該技術において公知の技術、例えばボランまたはアルミニウム 複合体のクエンチング、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再 結晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＢの任意工程７においては、構造11の３−（ω−（保護されたヒ ドロキシ）アルキル）−ピロリジン化合物を、適当なアロイル酸、 アロイルエステル、アロイルハライド、アロイル無水物、またはアロイル混合無 水物、X₂-C(O)-(CH₂)_n-Ph₂でアロイル化して、構造12の化合物を得る。適当なア リール酸、アリールエステル、アロイルハライド、アロイル無水物またはアロイ ル混合無水物、X₂-C(O)-(CH₂)_n-Ph₂は、X₂がヒドロキシル、活性化エステル、例 えばＯ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｏ−ヒドロキシベンズトリアゾール、活性 化脱離基、例えば塩素、臭素または無水物または混合無水物を形成する基であり ；ｎが式(１)の最終生成物において所望されるようなものであり；そしてPh₂が フェニルまたは式(１)の最終生成物において所望されるようなR₂およびR₃を有す る置換されたフェニルである化合物である。 例えば、構造11の３−（ω−（保護されたヒドロキシ）アルキル）ピロリジン 化合物を、適当なアロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アロイル 無水物またはアロイル混合無水物1〜1.5モル当量と接触させる。反応は、適当な 溶剤、例えばジクロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シメチルホ ルムアミドまたはピリジン中で実施される。反応は、塩基、例えばトリエチルア ミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジ ンの存在下において実施される。反応は、一般に、−20℃〜50℃の温度で実施さ れる。一般に、反応は、１〜６時間を必要とする。生成物は、当該技術において 公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶 によって、単離および精製することができる。 このようにする代わりに、例えば、構造11の３−（ω−（保護されたヒドロキ シ）アルキル）ピロリジン化合物を、適当なアロイル酸、アリールエステル、ア リールハライド、アロイル無水物またはアリール混合無水物１〜1.5モル当量と 接触させる。反応は、適当な混合溶剤、例えばテトラヒドロフラン／水、アセト ン／水または酢酸エチル／水中で実施する。反応は、塩基、例えは炭酸ナトリウ ム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 重炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下において実施 される。反応は、沃化ナトリウムまたは沃化カリウムのような適当な触媒の存在 下において実施することができる。反応は、一般に、−20℃〜50℃の温度で実施 される。一般に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術におい て公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結 晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程８においては、構造12の化合物を、脱保護して、G₁が-C H₂-でありそしてG₂が-C(O)-である構造２のアルコールを得る。T．Greeneによっ てProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適 当な保護基を利用したヒドロキシ保護基の除去は、当該技術において公知であり そして認められている。 反応スキームＢの任意工程９においては、構造11の３−（ω−（保護されたヒ ドロキシ）アルキル）ピロリジン化合物を、適当なアルキルハライドX₃-CH₂-(CH₂ )_n-Ph₃でアルキル化して、構造13の化合物を得る。適当なアルキルハライドは 、X₃が塩素、臭素またはメシレートでありそしてｎが式(１)の最終生成物におい て所望されるようなものでありそしてPh₃がフェニルであるかまたは式(１)にお いて所望されるようなR₂およびR₃を有する置換されたフェニルである化合物であ る。 例えば、式11の３−（ω−（保護されたヒドロキシ）アルキル）ピロリジン化 合物を、適当なアルキルハライド1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、適当 な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、 トルエンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。反応は、塩基、例えば炭 酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジ イソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下において実施される。反応は 、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。生成物は、当該技術にお いて公知の技術、例えば抽出、 蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製 することができる。 このようにする代わりに、例えば、構造11の３−（ω−（保護されたヒドロキ シ）アルキル）ピロリジン化合物を、適当なアルキルハライド1.0〜1.2モル当量 と接触させる。反応は、適当な混合溶剤、例えばテトラヒドロフラン／水、トル エン／水または酢酸エチル／水中で実施される。反応は、塩基、例えば炭酸ナト リウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムの存在下におい て実施される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一 般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技 術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって 、単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程10においては、構造13の化合物を、脱保護して、G₁およ びG₂が-CH₂-である構造２のアルコールを得る。T．GreeneによってProtecting G roups in Organic Synthesis に記載されている保護基のような適当な保護基を利 用したヒドロキシ保護基の除去は、当該技術において公知でありそして認められ ている。 反応スキームＣは、反応スキームＢにおいて使用したｍが２である構造２のア ルコールおよびｍが２である構造８の中間体を製造する合成操作を示す。ｍが２ である構造２のアルコールを製造するためには、反応スキームＣの方法が一般に 好ましい。反応スキームＣにおいて、試薬および出発物質は、当業者によって容 易に入手されることができるそして特にことわらない限りは、置換分は、すべて 上述した通りである。 反応スキームＣ 反応スキームＣ（つづき） 反応スキームＣの工程１においては、構造５の適当なニトリルを、ブロモ酢酸 エチルでビス−アルキル化して構造14のニトリルビス−エステル化合物を得る。 構造５の適当なニトリルは、反応スキームＢの工程１において定義したような化 合物である。 例えば、構造５の適当なニトリルを、ブロモ酢酸エチル2.0〜3.0モル当量と接 触させる。反応は、適当な塩基、例えばナトリウムビス（トリメチ ルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド約2.0〜3.0モル当量の存 在下において実施される。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で 実施される。反応は、一般に、−78℃〜０℃の温度で実施される。一般に、反応 は１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽 出、蒸発、すりつぶし、蒸溜、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離 および精製することができる。 反応スキームＣの工程２においては、構造14のニトリルビス−エステル化合物 を、還元および環化して、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを 得る。 例えば、反応スキームＢの工程３において教示したように、構造14のニトリル ビス−エステル化合物を、適当な還元剤、例えば塩化コバルト(II)６−水和物の 存在下において水素化硼素ナトリウムとまたはラネーニッケルまたは酸化白金の ような適当な触媒の存在下において水素と接触させる。 このようにする代わりに、例えば構造14のニトリルビス−エステル化合物を、 ボランまたはボラン複合体、例えばボラン硫化ジメチル複合体と接触させる。反 応は、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で実施 される。反応は、一般に、−20℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に 、反応は１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例 えばクエンチング、抽出、蒸発、すりつぶし、蒸溜、クロマトグラフィーおよび 再結晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＣの任意工程３においては、構造15の５−オキソ−２−酢酸エス テルピロリジンを加水分解して、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを得 る。 例えば、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、適当な加水分 解剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチ ウムと接触させる。反応は、適当な溶剤、例えば水、テトラヒドロフラン／水混 合物、メタノール、メタノール／水混合物またはエタノール／水混合物中で実施 される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、 反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例 えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離 および精製することができる。 反応スキームＣの工程４においては、式16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジン を還元して構造17の３−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソピロリジンを得 る。 例えば、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを、適当なボラン試薬、例 えばボラン硫化ジメチル複合体と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテト ラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で実施される。反応は、一般に、０℃ 〜溶剤の還流温度の温度で実施される。完了したときに、反応を、適当な酸水溶 液、例えば１Ｍ塩酸溶液の注意深い添加によってクエンチする。生成物は、当該 技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィー および再結晶によって、単離および精製することができる。 また、このようにする代わりに、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンは 、混合無水物中間体を形成させそしてこの混合無水物中間体を適当なおだやかな 還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムと接触させることによって還元することが できる。 例えば、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中に おいて、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを、適当な塩基、例えばＮ− メチルモルホリン1.2〜1.7当量と接触させる。反応混合物を、−50℃と０℃との 間の温度（−25℃〜−20℃が好ましい）に冷却し、その後クロロギ酸イソブチル 1.2〜1.7当量を添加する。反応混合物を、30分〜３時間撹拌して混合無水物を形 成させる。混合無水物の形成が完了した後 に、水素化硼素ナトリウムを加える。生成物は、当該技術において公知の技術、 例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製す ることができる。 反応スキームＣの工程５においては、構造17の３−（２−ヒドロキシエチル） −５−オキソピロリジンを、保護して反応スキームＢに使用した構造８の３−（ ω−保護されたヒドロキシエチル）−５−オキソ−ピロリジンを得る。T．Green eによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基の ような適当な保護基の選定および使用は、当該技術において公知でありそして認 められている。 反応スキームＣの任意の工程６においては、アミドおよびエステル基の両方を 還元するのに十分な量の還元剤を使用して、反応スキームＢの任意工程６におい て教示されたように、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、還 元して構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル）ピロリジンを得る。 反応スキームＣの工程７においては、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル） ピロリジンを、適当なアロイルハライド、アリール無水物またはアリール混合無 水物でアロイル化して構造２のアルコールを得る。適当なアロイル、ハライド、 アロイル無水物またはアロイル混合無水物は、反応スキームＢの任意工程７にお いて記載したようなものである。 例えば、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを、適当なアロ イルハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物１〜1.1モル当量と接 触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 アセトン、酢酸エチル、トルエンまたはジエチルエーテル中で実施される。反応 は、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、 N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムの存 在下において実施される。反応は、一般に、−78℃〜周囲温度の温度で実施され る。一般に、反応は、１〜24 時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発 、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製する ことができる。 または、このようにする代わりに、例えば構造18の３−（ω−ヒドロキシエチ ル）ピロリジンを、ショッテン−バウマン条件下において、適当なアロイルハラ イド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物１〜1.1モル当量と接触させる 。反応は、適当な溶剤混合物、例えばトルエン／水、アセトン／水、テトラヒド ロフラン／水、または酢酸エチル／水中で実施される。反応は、塩基、例えば炭 酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト リウムまたは水酸化カリウムの存在下において実施される。反応は、一般に、− 20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、15分〜24時間を必要とする。 生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロ マトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＣの任意工程８においては、構造15の５−オキソ−３−酢酸エス テルピロリジンを、適当なアルキルハライドでアルキル化して構造19の１−アリ ールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを得る。適当なアルキ ルハライドは、反応スキームＢの任意工程４において記載したようなものである 。 例えば、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、適当なアルキ ルハライド1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはジメチルホルム アミド中で実施される。反応は、塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビ ス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において実施 される。反応は、一般に、０℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１ 〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、 蒸発、すりつぶし、クロマト グラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＣの工程９においては、構造19の１−アリールアルキル−５−オ キソ−３−酢酸エステルピロリジンを加水分解して構造20の１−アリールアルキ ル−５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを得る。 例えば、構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロ リジンを、適当な加水分解剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは 水酸化リチウムと接触させる。反応は、適当な溶剤、例えば水、テトラヒドロフ ラン／水混合物、メタノール、メタノール／水混合物またはエタノール／水混合 物中で実施される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される 。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知 の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によ って単離および精製することができる。 反応スキームＣの工程10においては、構造20の１−アリールアルキル−５−オ キソ−３−酢酸ピロリジンを、反応スキームＣの工程４において教示されたよう に還元して、ｍが２であり、G₁が-C(O)-でありG₂が-CH₂-である構造２のアルコ ールを得る。 反応スキームＤは、反応スキームＡ.１およびＡ.２において出発物質として使 用された構造３および３ａのピペリジン化合物を製造する合成操作を示す。 反応スキームＤ 反応スキームＤの工程１においては、式21の適当な保護されたビス−（２−ク ロロエチル）−アミンを、式５ａの適当なアリール−アセトニトリルでアルキル 化して、式22の保護された４−アリール−４−シアノピペリジンを得る。式21の 適当な保護されたビス−（２−クロロエチル）−アミンは、保護基Pg₂がC₁-C₄ア ルキル、ベンジル、置換されたベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンス ルホニルまたはカルバメート、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカ ルボニルである化合物である。式５ａの適当なアリール−アセトニトリルは、Ar₁ が式(１)の最終生成物において所望されるようなものである化合物である。こ の型のアルキル化は、当該技術において公知でありそしてこれらの若干の例は、 T．CammackおよびP.C．Reeves，J ．Heterocyclic Chem. 23，73-75(1986)および C.V．BerczおよびR.D．Ice，J ．Pharmaceutical Sci. 21，1316-1317(1972)な どにおいて見出される。 例えば、式21の適当な保護されたビス−（２−クロロエチル）−アミンを、式 ５ａの適当なアリールアセトニトリルと接触させる。反応は、塩基、例えばナト リウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウ ムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプピルアミドの存在下において実施され る。反応は、溶剤、例えばジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中で 実施される。反応は、沃化ナトリウムまたは沃化カリウムのような適当な触媒0. 01〜0.5モル当量の存在下において実施される。反応は、一般に、０℃〜80℃の 温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該 技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィー および再結晶によって、単離および精製することができる。 または、このようにする代わりに、例えば式21の適当な保護されたビス−（２ −クロロエチル）−アミンを、相転移条件下で、式５ａの適当なアリール−アセ トニトリルと接触させる。反応は、水中でまたは有機相および水性相からなる溶 剤系中で実施することができる。反応は、水酸化物塩基、例えば水酸化ナトリウ ムまたは水酸化カリウムの存在下において実施される。反応は、第４級アンモニ ウムおよびホスホニウム塩を包含する適当な触媒、例えばテトラブチルアンモニ ウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート、ヘキ サデシルトリブチルホスホニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニウム クロライドなどの存在下で実施される。反応混合物は、はげしく撹拌しそして、 一般に、０℃〜100℃の間の温度で実施される。一般に、反応は、１〜24時間を 必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すり つぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することが できる。 反応スキームＤの工程２においては、式22の４−アリール−４−シアノ ピペリジンを加水分解して、式23の４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸 を得る。酸へのニトリルの加水分解は、当該技術において公知でありそして認め られているような酸性または塩基性の条件下で実施することができる。保護基Pg₂ と矛盾しない加水分解条件の選定および使用は、当該技術においてよく知られ そして認められている。 当業者によって理解されるように、工程２の前のまたは工程２の後のアミン保 護基Pg₂の除去が必要である。例えば、Pg₂がベンジルである場合は、該保護基を 除去してニトリルの加水分解を容易にしそしてそれから、加水分解後に再導入す ることができる。除去した場合は、加水分解後のベンジルまたは他の保護基とし ての保護基Pg₂の再導入は、式23の４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸 を与える。このようにする代わりに、反応スキームＤの工程１および２において 使用した保護基を除去しそして他の保護基によって置換して反応スキームＤの工 程４における化合物24の脱保護を容易にすることができる。アミン保護基の導入 は、当該技術においてよく知られそして認められておりそしてT．Greeneによっ てProtecting Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience(1981)に教示 されている。 反応スキームＤの工程３においては、式23の４−アリール−ピペリジン−４− カルボン酸エステルを、適当なカルボキシ置換された環状アミンとのアミド化反 応にうけしめて式24の保護された４−アリール−４−カルボキサミド−ピペリジ ンを得る。適当なカルボキシ置換された環状アミンは、式(１)の最終生成物にお いて所望されるような基Ａであるかまたは脱保護または官能化後に式(１)の最終 生成物において所望されるような基Ａを生ずる基A'を与える化合物である。この ような適当なカルボキシ置換された環状アミンの例は、４−カルボエトキシピペ リジン、３−カルボエトキシピペリジン、２−カルボエトキシピペリジン、４− カルボメトキシピペリジン、３−カルボメトキシピペリジン、２−カルボメトキ シピペリジン、 ４−カルボ−ｎ−プロピルオキシピペリジン、４−カルボ−ｔ−ブチルオキシピ ペリジン、３−カルボエトキシピロリジン、２−カルボエトキシピロリジン、３ −カルボメトキシピロリジン、２−カルボメトキシピロリジン、４−カルボメト キシメチルピペラジン、２−カルボエトキシモルホリン、３−カルボエトキシモ ルホリン、４−カルボエトキシメチルピペラジン、４−カルボ−ｎ−プロピルオ キシメチルピペラジン、４−カルボ−イソプロピルオキシメチルピペラジン、４ −カルボ−ｎ−ブチルオキシメチルピペラジン、４−カルボ−ｔ−ブチルオキシ メチルピペラジン、４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン、４−フェニル−４−（（４−カル ボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン、４− フェニル−４−（（４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメトキシ）メチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン、４−フェニル−４−（（４ −カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン−１−イル ）カルボキサミド）ピペリジン、４−フェニル−４−（（４−カルボ（メチルカ ルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン、４−フェニル−４−((４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキシ ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン、４−カルボ−(５ −メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジ ン、４−カルボ−（カルボ−２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルオキシ ）メチルピペラジンなどを包含する。当業者によって理解されるように、適当な カルボキシ置換された環状アミンのカルボキシ官能基は、さらに脱保護しまたは 脱保護後官能化して式(１)の最終化合物において所望されるようなＡを与えるこ とができる。このような脱保護または官能化は、アミド化、エステルの加水分解 、エステルの形成およびエステル交換を包含する。 アミド化反応は、式23の酸を経て進行させることかできるまたは式23の 化合物の酸官能基を、はじめに、活性化中間体、例えば無水物；置換された燐酸 、例えばジアルキル燐酸、ジフェニル燐酸、ハロ燐酸、脂肪族カルボン酸、例え ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、２−エチル酪酸、ト リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの混合無水物；活性化エステル、例えばフ ェノールエステル、ｐ−ニトロフェノールエステル、2,4−ジニトロフェノール エステル、ペンタフルオロフェノールエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンズトリア ゾールエステルなど；活性化アミド、例えばイミダゾール、ジメチルピラゾール 、トリアゾールまたはテトラゾール；またはカップリング剤、例えばジシクロヘ キシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミドの存在下で形成される中間体に変換することができる。活性化中 間体は、直接製造しそして使用することができるまたは適当なカルボキシ置換さ れた環状アミンの添加前に製造しそして単離することができる。または、このよ うにする代わりに、活性化中間体を、適当なカルボキシ置換された環状アミンの 添加前に、製造し、単離しそして精製することができる。活性化中間体の使用お よび形成は、当該技術においてよく知られそして認められている。 例えば、僅かにモル過剰のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジ イミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド の存在下において、式23の酸化合物を、僅かにモル過剰の適当なカルボキシ置換 された環状アミンまたは適当なカルボキシ置換された環状アミンの塩および１− ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。反応は、適当な塩基、例え ばN,N−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチル アミンの存在下において実施されるそして適当なカルボキシ置換された環状アミ ンの塩を使用する場合は、約追加のモル量の適当な塩基が添加される。反応は、 適当な溶剤、例えば ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド中で実施される。生 成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィー および再結晶によって単離および精製することができる。 または、このようにする代わりに、例えば、適当な溶剤、例えばテトラヒドロ フラン中において、式23の酸を、適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの1. 2〜1.7当量と接触させる。上述したように、適当なカルボキシ置換された環状ア ミンの塩を使用する場合は、追加のモル量の適当な塩基を加える。反応混合物を 、−50℃〜０℃の温度（−25℃〜−20℃が好ましい）に冷却し、その後、クロロ ギ酸イソブチル1.2〜1.7当量を加える。反応混合物を、30分〜３時間撹拌して活 性化中間体である混合無水物を形成させる。温度を−50℃〜０℃の間に維持しな がら、適当なカルボキシ置換された環状アミンを加える。アミンの添加完了後に 、反応混合物を室温に加温する。一般に、反応は、２〜48時間を必要とする。生 成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィー および再結晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＤの工程４においては、式24の保護された４−アリール−４−カ ルボキサミド−ピペリジンを脱保護して式３のピペリジンを得る。アミン保護基 の除去は、当該技術において公知でありそしてT．GreeneによってProtecting Gr oups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience(1981)に記載されている。 さらに、当業者によって容易に理解されるように、式23の４−アリール−ピペ リジン−４−カルボン酸は、式22の４−アリール−４−シアノピペリジンの加水 分解によって製造された４−アリールーピペリジン−４−カルボン酸アミドをさ らに加水分解することによって、式22の４−アリール−４−シアノピペリジンか ら製造することができる。 例えば、式22の適当な４−アリール−４−シアノピペリジンを、塩基性過酸化 水素と接触させて４−アリール−４−カルボン酸アミド−ピペリジ ンまたは４−アリール−４−カルボン酸アミド−ピペリジンＮ−オキシドを得る 。カルボキサミドへのニトリルの加水分解に対する塩基性過酸化水素の使用は、 当該技術において公知である。Reagents for Organic Synthesis，Fieser and F ieser，John Wiley and Sons，Inc．(1967)。アルカリ金属水酸化物、例えば水 酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがこの反応に対する適当な塩基である。反 応は、適当な溶剤、例えば水、エタノール、メタノール、水／エタノール混合物 、水／メタノール混合物中で実施される。反応は、０℃〜適当な溶剤の還流温度 の温度で実施される。一般に、反応は、約４時間〜４日間を必要とする。生成物 は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグ ラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 ４−アリール−４−カルボン酸アミド−ピペリジンが得られる場合は、それを 脱保護して４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを得る。４−アリ ール−４−カルボン酸アミド−ピペリジンＮ−オキシドが得られる場合は、それ を還元および脱保護して４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを得 る。アミン脱保護およびアミンオキシド還元は、同時に実施することができるま たは連続的に実施することができるということは理解されるべきである。アミン オキシドの還元もまた当該技術において公知である。Ｎ−オキシドの還元後、ア ミン保護基Pg₂を除去する。ベンジルおよび置換されたベンジル基のようなアミ ン保護基の除去は、当該技術において公知でありそしてT．GreeneによってProte cting Groups in Organic Synthesis に記載されている。生成物は、当該技術に おいて公知の技術、例えば濾過、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィー および再結晶によって単離および精製することができる。 当業者によって理解されるように４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸 アミドは、酸性または塩基性条件下でさらに加水分解して式23の４−アリール− ピペリジン−４−カルボン酸を得ることができる。 以下の実施例および製造例は、式(１)の化合物の典型的な合成を示す。これら の実施例は、説明のために示すものでありそして如何なる点においても本発明の 範囲を限定するものでないことは理解されるべきである。 製造１ ４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサ ミド）ピペリジン塩酸塩 ４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸（97.5ｇ、 0.258モル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(55ml、0.316モル)およびジメ チルホルムアミド（900ml）を合する。ジメチルホルムアミド（300ml）中のジ− ｔ−ブチルジカーボネート(65.0ｇ、0.30モル)の溶液を滴加する。30分後に、反 応混合物をジエチルエーテルでうすめそして水そしてそれからブラインで３回抽 出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、MgSO₄をジクロロメタンですすぐ。 真空蒸発して１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルーピペリジン−４−カ ルボン酸を得る。 ジクロロメタン(400ml)中で１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−ピ ペリジン−４−カルボン酸(18.7ｇ、97.5ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチ ルアミン(34.0ml、0.195モル)を合する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物（13.2ｇ、97.7ミリモル）およびエチルイソニペコテート（４−カルボエト キシピペリジン）（14.0ｇ、88.8ミリモル）を加える。１−エチル−３−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加える。18時間後に、反応混 合物をジクロロメタンでうすめそして水で２回抽出する。有機層をMgSO₄上で乾 燥し、濾過しそして真空中で蒸発して１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニ ル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジ ンを得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシピ ペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン(25.0ｇ、56.6ミリモル)およ びジクロロメタン（200ml）を合する。ジオキサン中の塩酸 の溶液(50ml、４Ｍ、200ミリモル)を加える。３時間後に、ジエチルエーテル（4 00ml）を加えそして濾過して、乾燥後標記化合物を得た。 また、製造１の方法によって次の化合物が得られる： (ａ) エチルニペコテート（３−カルボエトキシピペリジンを使用して、４− フェニル−４−（（３−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン塩酸塩； (ｂ) DL−プロリンメチルエステル塩酸塩（２−カルボメトキシピロリジン塩 酸塩）を使用して、４−フェニル−４−（（２−カルボメトキシピロリジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン塩酸塩； (ｃ) エチルピペコリネート（２−カルボエトキシピペリジン）を使用して、 ４−フェニル−４−((２−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミ ド)ピペリジン塩酸塩； (ｄ) ２−カルボエトキシモルホリンを使用して、４−フェニル−４−（（２ −カルボエトキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン塩酸塩。 実施例 １ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（ （４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン 1.1 ３−シアノ−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 3,4−ジメトキシフェニルアセトニトリル（20ｇ、113ミリモル）および無水の テトラヒドロフラン(100ml)を合する。ドライ−アイス／アセトン浴中で冷却す る。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(226ml、テトラヒドロフ ラン中１Ｍ、226ミリモル)を滴加する。添加が完了したときに、反応混合物を10 ℃に加温しそして15分撹拌する。ドライ−アイス／アセトン浴中で冷却し、ブロ モ酢酸エチル(37.7ｇ、226ミリモル)を滴加する。ブロモ酢酸エチルの添加が完 了したときに、反応混合物を周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物をジ エチルエーテルと水との間に分配する。有機層を水および塩化アンモニウムの飽 和水溶液で抽出する。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中 で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として33％酢酸エチル／ヘキサ ンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。残留溶剤を真空中で 82℃で除去して標記化合物を得た。R_f＝0.37（シリカゲル、33％酢酸エチル／ヘ キサン）。 元素分析値：C₁₈H₂₃NO₆ 計算値：C 61.88;H 6.64;N 4.01 実測値：C 61.79;H 6.62;N 3.91 1.2（３−（3,4−ジメトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 メタノール（50ml）中において３−シアノ−３−(3,4−ジメトキシフェニル) ペンタン二酸ジエチルエステル（1.3ｇ、3.24ミリモル）および塩化コバルト（I I）６−水和物（1.54ｇ、6.48ミリモル）を合する。温度を氷浴で20℃または20 ℃以下に維持しながら、水素化硼素ナトリウム（2.17ｇ、57ミリモル）を小量ず つ加える。添加を完了した後に、反応混合物を周囲温度で18時間放置する。反応 混合物を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、ジクロロメタンと１Ｍ 塩酸溶液との間に分配する。水性層をジクロロメタンで数回抽出し、有機層を合 し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し そして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として20／１の酢 酸エチル／メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。 残留溶剤を真空中で82℃で除去して標記化合物を得た。R_f＝0.74(シリカゲル、 ５／１の酢酸エチル／メタノール)。融点116〜118℃。 元素分析値：C₁₆H₂₁NO₅ 計算値：C 62.53;H 6.89;N 4.56 実測値：C 62.52;H 6.85:N 4.50 1.3 ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジンの合成 水素化アルミニウムリチウム（0.99ｇ、26.0ミリモル）および無水のテトラヒ ドロフラン（20ml）を合する。無水のテトラヒドロフラン（40ml）中の溶液とし て、（３−（3,4−ジメトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステル（2.0ｇ、6.5ミリモル）を徐々に加える。添加完了後に、加 熱還流する。18時間後に、氷浴中で冷却する。反応混合物の温度が20℃以上に上 昇しないような速度で、水（１ml）を滴加する。10℃に冷却し、15％水酸化ナト リウム溶液（1.0ml）を加える。水（３ml）を加える。15分後に、反応混合物を 濾過しそして濾液を真空中で濃縮して標記化合物を得た。R_f＝0.68（シリカゲル 、５／１の酢酸エチル／メタノール）。 次のようにして分析試料を製造する：テトラヒドロフラン（70ml）中において ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン （0.51ｇ、2.02ミリモル）およびシュウ酸（0.18ｇ、2.00ミリモル）を合する。 18時間後に、濾過しそして乾燥する。ジエチルエーテル（100ml）とともにすり つぶし、濾過しそして真空中で81℃で乾燥して、シュウ酸塩として標記化合物を 得た。融点140〜142℃。 元素分析値：C₁₄H₂₁NO₃・C₂H₂O₄ 計算値：C 56.30;H 6.79;N 4.10 実測値：C 56.15;H 6.76;N 4.13 1.4.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメトキシフェニ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 無水のジクロロメタン（100ml）中において３−（3,4−ジメトキシフェニル− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(2.27ｇ、9.03ミリモル)およびＮ−メ チルモルホリン（2.48ml、22.6ミリモル）を合する。反応混合物を塩−氷浴で− ５℃に冷却する。ジクロロメタン（30ml）中の溶液として、3,4,5−トリメトキ シベンゾイルクロライド（2.2ｇ、9.5ミリモル）を徐々に加える。周囲温度に加 温する。18時間後に、反応混合物を、炭酸カリウムの飽和溶液で抽出する。有機 層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留 物を、溶離剤として95％ジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲル上で クロマトグラフィー処理して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタン(1 00ml)を合しそして１Ｍ塩酸溶液および炭酸カリウムの飽和溶液で３回抽出する 。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。こ の残留物を、溶離剤として20／１の酢酸エチル／メタノールを使用しシリカゲル 上でクロマトグラフィー処理して油を得る。R_f＝0.14(シリカゲル、20／１の酢 酸エチル／メタノール)。真空中で110℃で乾燥して、ガラス状物質として標記化 合物を得た。融点60〜62℃。 元素分析値：C₂₄H₃₁NO₇ 計算値：C 64.70;H 7.01;N 3.14 実測値：C 64.40;H 7.21;N 2.85 1.4.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメトキシフェニ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 酢酸エチル／水（４／１）(120ml)中において、３−(3,4−ジメトキシフェニ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（5.34ｇ、21.2ミリモル）およ び炭酸ナトリウム（1.24ｇ、11.7ミリモル）を合する。反応 混合物を、塩−氷浴で−５℃に冷却する。反応混合物の温度が０℃以上に上昇し ないような速度で、酢酸エチル(60ml)中の溶液として3,4,5−トリメトキシベン ゾイルクロライド（5.14ｇ、22.3ミリモル）を徐々に加える。反応温度を約０℃ に維持する。18時間後に、有機層を分離する。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、重炭酸 ナトリウムの飽和溶液、水および塩化ナトリウムの飽和溶液で２回抽出する。有 機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。水性層 を合しそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和する。中和した水性層をジクロ ロメタンで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮し て他の残留物を得る。残留物を合しそして溶離剤として10／１のジクロロメタン ／メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し残留物を得た 。残留物およびジクロロメタン(100ml)を合しそして１Ｍ塩酸溶液および炭酸カ リウムの飽和溶液で３回抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真 空中で濃縮して標記化合物を得た。R_f＝0.23（シリカゲル、10／１の酢酸エチル ／メタノール）。 1.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル )−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.43ｇ、0.97ミリモル）、トリエ チルアミン（3.3ml、2.4ミリモル）および無水のジクロロメタン（30ml）を合す る。反応混合物を、塩−氷浴で−５℃に冷却する。反応混合物の温度が２℃以下 に上昇しないような速度で、メタンスルホニルクロライド(0.082ml、1.06ミリモ ル)を徐々に加える。周囲温度に加温する。18時間後に、反応を氷の添加によっ てクエンチする。有機層を分離しそして１Ｍ塩酸溶液で３回および重炭酸ナトリ ウムの飽和溶液で２回抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空 中で蒸発して標記化 合物を得た。R_f＝0.48(シリカゲル、20／１の酢酸エチル／メタノール)。 1.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −(（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジンの合成 アセトニトリル（12ml）中において、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル) −３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル )ピロリジン（0.86ｇ、1.64ミリモル）、４−フェニル−４−（（４−カルボエ トキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン塩酸塩（0.57ｇ、1. 97ミリモル）、沃化ナトリウム（0.25ｇ、1.64ミリモル）およびN,N−ジイソプ ロピルエチルアミン（0.84ｇ、6.6ミリモル）を合する。加熱還流する。10時間 後に、反応混合物を冷却しそして酢酸エチルで抽出する。飽和塩化アンモニウム 水溶液で３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回そしてそれからブラインで抽 出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物 を得た。 1.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジンの合成 テトラヒドロフラン／水（６ml／６ml）中において、１−(3,4,5−トリメトキ シベンゾイル)−３−（２−（４−フェニル−４−(（４−カルボエトキシピペリ ジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4 −ジメトキシフェニル）ピロリジン(0.3ｇ、0.4ミリモル)および水素化リチウム （60ml、2.4ミリモル）を合する。３時間後に、真空中で除去して大部分のテト ラヒドロフランを除去しそして水でうすめる。１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約 ７に調節する。水性層におけるpHを７に維持するために必要に応じてpHを調節し ながら、ジクロロメタンで３ 回抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化 合物を得た。 実施例 ２ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（（ ３−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル )エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 2.1.1 ３−シアノ−３−（3,4−ジクロロフェニル）ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 ジクロロフェニルアセトニトリル(30.0ｇ、0.161モル)を使用して、実施例1.1 の方法によって製造した。ジエチルエーテルから再結晶によって精製して、標記 化合物を得た。R_f＝0.28（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）。融点68〜 69℃。 元素分析値：C₁₆H₁₇Cl₂NO₄ 計算値：C 53.65;H 4.78;N 3.91 実測値：C 53.69;H 4.79;N 3.93 2.1.2 ３−シアノ−３−（3,4−ジクロロフェニル）ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（480ポンド、THF中１Ｍ） を、約−10℃に冷却しそして撹拌する。反応混合物の濃度が約10℃以上に上昇し ないような速度で、メチル、ｔ−ブチルエーテル中の3,4−ジクロロフェニルア セトニトリルの溶液（34.5重量％、溶液の125ポンド） を加える。ブロモ酢酸エチル（94ポンド）およびメチルｔ−ブチルエーテル(約1 25ポンド)を合しそして約−18℃に冷却しそしてそれから、上述したようにして 製造した溶液を60〜90分にわたって加える。クロマトグラフィーによって測定し た反応の完了後に、水（18ガロン）を加える。pHが約４になるまで、12Ｍ塩酸水 溶液を加える。pHが３以下に低下した場合は、20％水酸化ナトリウム水溶液を使 用してpHを約４に上昇させる層を分離しそして有機層をブラインで抽出する。真 空中で40℃で蒸発して残留物を得る。残留物およびイソプロパノール（約45ポン ド）を合しそして真空中で約40℃で蒸発して残留物を得る。イソプロパノール（ 190ポンド）を加え、約35℃に加温しそしてそれから、約−10℃に冷却して固体 を得る。固体を濾過によって集め、冷イソプロパノールですすぎそして遠心分離 して、イソプロパノールを含有する湿ったケーキとして標記化合物を得た。 2.2.1（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル（1 0ｇ、28ミリモル）を使用して実施例1.2の方法によって製造する。溶離剤として 順次に３％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、６％メタノール／ジク ロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精 製して、標記化合物を得た。 2.2.2（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 パールびん中において、３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン 二酸ジエチルエステル（32ｇ、89ミリモル）およびエタノール(150ml)を合する 。ラネーニッケル（100ｇ）および濃アンモニア水溶液(40ml)を加える。50psiで 24時間水素添加する。セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですす ぐ。濾液を真空中で蒸発し残留物を得る。残留物を、溶離剤として６％メタノー ル／ジクロロメタンを使用してシリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。R_f＝0.34（シリカゲル 、６％メタノール／ジクロロメタン）。融点87〜90℃。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値：C 53.18;H 4.78:N 4.43 実測値：C 53.34;H 4.71;N 4.51 2.2.3（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 ラネーニッケル（24ポンド）および濃アンモニア水溶液（19ポンド）を合する 。３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル（1 5ポンド）およびエタノール(117ポンド)の溶液を、加圧反応器に加える。200psi および35℃で水素添加する。20時間後に、冷却し、容器を換気し、窒素で一掃し そして濾過する。固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を 得る。この残留物を酢酸エチルに溶解しそして溶液をヘプタンと一緒にこするこ とによって結晶化させて固体を得る。この固体を集めて標記化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値：C 53.18;H 4.78;N 4.43 実測値：C 53.18;H 4.72;N 4.46 2.2.4（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 加圧反応器中において、３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン 二酸ジエチルエステル（6.7kg、イソプロパノールを含有する湿ったケーキ、L.O .D.約３％）および３Ｃエタノール（52kg）を合する。水中のラネーニッケル（1 7.5kg、活性触媒約11kg）および濃アンモニア水溶液（8.7kg）を加える。200psi および35℃で水素添加する。反応が完了したときに、冷却し、反応器を換気しそ して窒素で一掃する。セライト床を通して濾過し、エタノールですすぎそしてそ れから、0.2ミクロンのカートリ ッジフィルターを通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中 で蒸発して標記化合物を得た。 2.2.5（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステルの合成 ５ガロンのオートクレーブ中において、ラネーニッケル（水で２回洗浄しそし てエタノールで２回洗浄した、3.6kg）３−シアノ−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ペンタン二酸ジエチルエステル（1260ｇ、3.51モル）、エタノール（９Ｌ） および濃アンモニア水溶液（1.6Ｌ）を合する。55psiで水素添加する。20時間後 に、容気を換気し、窒素で一掃しそして濾過する。固体をエタノール（約１Ｌ） ですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。残留物および酢酸エチル（10 Ｌ）を合しそして水（１Ｌ）で２回そしてそれからブラインで抽出する。有機層 をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物 を酢酸エチル(約1.8Ｌ)およびヘプタン（約7.2Ｌ）から結晶化して固体を得る。 固体を集めて標記化合物を得た。融点98〜99℃。 2.3 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 水素化アルミニウムリチウムの溶液(450ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、450 ミリモル)を、氷／アセトン浴中で−10℃に冷却する。テトラヒドロフラン（35m l）中の硫酸（12ml、99.999％、225.3ミリモル)の溶液を滴加する。（硫酸をテ トラヒドロフランに加える場合そしてまた硫酸／テトラヒドロフラン溶液を水素 化アルミニウムリチウム溶液に加える場合に注意して使用することが必要である ）。添加完了後に、１時間撹拌する。周囲温度に加温しそして２時間撹拌する。 テトラヒドロフラン（70ml）中の（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキ ソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（23.2ｇ、73.4ミリモル）の溶液 を、滴加する。36時間45〜50℃に加熱する。氷浴中で冷却する。テトラヒドロフ ラン／水（１ ／１、70ml）の溶液を滴加する。濾過しそしてフィルターケーキをテトラヒドロ フランおよびジクロロメタンですすぎ、濾液を保持する。フィルターケーキをテ トラヒドロフラン／水／15％水酸化ナトリウム溶液（１Ｌ／70ml／20ml）と合し そしてはげしく２時間撹拌する。濾過しそして濾液を、上述したようにして得ら れた濾液と合する。合した濾液を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を ジクロロメタンに溶解しそしてMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮し て残留物を得る。この残留物を、ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物を 得た。R_f＝0.27(シリカゲル、９：１：0.2のジクロロメタン／メタノール／水酸 化アンモニウム)。融点91〜94℃。 元素分析値：C₁₂H₁₅Cl₂NO 計算値：C 55.40;H 5.81;N 5.38 実測値：C 55.64;H 5.88;N 5.20 2.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ジクロロメタン（10ml）中において、３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（288mg、1.1ミリモル）およびＮ−メチルモ ルホリン（0.25ml、2.27ミリモル）を合する。ドライ−アイス／アセトン浴中で −78℃に冷却する。ジクロロメタン(３ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイル クロライド（250mg、1.1ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を０℃に加温す る。１時間後に、反応混合物を、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液 で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物 を得る。残留物を、溶離剤として順次に50％酢酸エチル／ヘキサンおよび６％メ タノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し て標記化合物を得た。R_f＝0.38（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン ）。 2.5.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを使用し実施例1.5の方法により製造し て、標記化合物を得た。 2.5.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 ジクロロメタン（25ml）中において、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル) −３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン （200mg、0.44ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml、0.9 7ミリモル)を合する。氷浴中で冷却する。メタンスルホニルクロライド(0.066ｇ 、0.57ミリモル)を滴加する。２時間後に、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナト リウム溶液で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮 して標記化合物を得た。R_f＝0.42（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタ ン）。融点64.0〜66.0℃。 2.5.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル )−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 トルエン（10ml）中において、１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(200mg 、0.44ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(0.97ミリモル)を合する。メタン スルホニルクロライド(0.066ｇ、0.57ミリモル)を滴加する。12時間後に、トル エン（20ml）でうすめそして１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽 出した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物 を得た。 2.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニ ル−４−(（３−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（4,5−ジクロロフェニル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−フェニル−４ −(（３−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン塩 酸塩を使用して実施例1.6の方法によって製造し、標記化合物を得た。 2.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４− （（３−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用して実施 例1.7の方法によって製造し、標記化合物を得た。 実施例 ３ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（（ ２−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル )エチル）−３−フェニルピロリジン 3.1.1 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（5.85ｇ、50.0ミリモル）を使用して実施例1.1の方 法によって製造した。溶離剤としてヘキサン中の20％酢酸エチルを使用しシリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物を得た 。R_f＝0.23（シリカゲル、ヘキサン中の20％酢酸エチル）。 3.1.2 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（5.85ｇ、50.0ミリモル）およびテトラヒドロフラン （140ml）を合する。約５℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア ミドの溶液（800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加する。添 加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして１時間撹拌する。反応混合物 の温度が約20℃以上に上昇しないような速度で、上記溶液を、カニューレを経て 、テトラヒドロフラン(500ml)中のブロモ酢酸エチル（84.5ml、762ミリモル）の 冷却(−８℃)溶液に移す。周囲温度で撹拌する。18時間後に、ジエチルエーテル (1.5Ｌ)でうすめそして塩化アンモニウムの飽和水溶液それから水、そしてそれ から、塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層を、MgSO₄上で乾燥し、 濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、バルブ−対−バル ブ蒸溜によって蒸溜して標記化合物を得た。融点：0.2mmHgで140〜150℃。 3.1.3 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合成 フェニルアセトニトリル（175.5ｇ、1.5モル）およびテトラヒドロフラン（1. 95Ｌ）を合する。約０℃に冷却する。約15分にわたって、ナトリウムビス(トリ メチルシリル)アミドの溶液(3.2Ｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、3.2モル)を滴 加する。添加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして１時間撹拌する。 上記溶液を、約45分にわたって、テトラヒドロフラン（1.95Ｌ）中のブロモ酢酸 エチル（510ｇ、3.05モル）の冷却（約−20℃）溶液に移す。周囲温度に加温し そして撹拌する。18時間後に、ジ エチルエーテル(３Ｌ)および水（1.5Ｌ）でうすめる。塩化アンモニウムの飽和 水溶液（2.25Ｌ）で２回そしてそれから、ブラインで抽出する。有機層をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、バル ブ−対−バルブ蒸溜によって蒸溜して標記化合物を得た。融点：30mmHgで180〜1 90℃。 元素分析値：C₁₆H₁₉NO₄ 計算値：C 66.43;H 6.62;N 4.84 実測値：C 66.34;H 6.57;N 4.82 3.2.1（３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル の合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルを使用して実施例2. 2.2の方法によって製造して標記化合物を得た。R_f＝0.60(シリカゲル、６％メタ ノール／ジクロロメタン)。 3.2.2（３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル の合成 ２−ガロンの加圧反応器中において、３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸 ジエチルエステル（93ｇ、321ミリモル）およびエタノール(400ml)を合する。ラ ネーニッケル(280ｇ)を加える。50℃に加熱しそして200psiの水素を充填する。1 5分後に、反応器を換気しそして濃アンモニア水溶液（120ml）を加える。反応器 に200psiの水素を充填する。７時間後に、反応器を換気しそして18時間放置する 。セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で 蒸発して残留物を得る。この残留物および１／５のジエチルエーテル／ヘキサン (500ml)を合しそして−20℃に冷却する。18時間後に、傾瀉分離しそして１／５ のジエチルエーテル／ヘキサン(500ml)を加えそして−20℃に冷却して固体を得 る。この固体を濾過によって集めそして１／５のジエチルエーテル／ヘキサン（ 500ml）とともにすりつぶす。濾過しそしてジエチルエーテル(300ml)に溶解しそ してヘキサン(700ml)を加えて固体を得る。この固体を濾過によって集めそして 乾燥して標記化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₇NO₃ 計算値：C 68.00;H 6.93;N 5.66 実測値：C 67.63;H 6.99;N 5.81 3.2.3（３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル の合成 ２ガロンのオートクレーブ中において、３−シアノ−３−フェニルペンタン二 酸ジエチルエステル(396.6ｇ、1.37モル)およびエタノール(４Ｌ)および濃アン モニア水溶液（530ml）を合する。ラネーニッケル（410ｇ）を加える。24℃に加 熱しそして205psiの水素を充填する。26時間後に、反応器を換気しそして窒素で 一層する。反応混合物をセライト床を通して濾過しそして固体をエタノール(1.5 Ｌ)ですすぐ。濾液を真空中で蒸発して標記化合物を得た。 3.2.4（３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル の合成 ２ガロンのオートクレーブ中において、３−シアノ−３−フェニルペンタン二 酸ジエチルエステル（243ｇ、0.84モル）およびエタノール(2.5Ｌ)、濃アンモニ ア水溶液（325ml）およびラネーニッケル（250ｇ、水で３回予備洗浄した）を合 する。200psiの水素を充填する。50℃に加熱する。24時間後に、反応器を換気し そして窒素で一掃する。反応混合物をセライト床を通して濾過しそして固体をエ タノール（１Ｌ）ですすぐ。濾液を真空中で蒸発して標記化合物を得た。 3.3.1 ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（8. 7ｇ、35ミリモル）を使用して実施例1.3の方法によって製造して、ジクロロメタ ン／ジエチルエーテルから再結晶化後、標記化合物を得た。 融点115.0〜117.0℃。R_f＝0.03（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン ）。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO 計算値：C 75.36;H 8.96;N 7.32 実測値：C 75.78;H 8.96;N 7.45 3.3.2 ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（30 1ｇ、1.25モル）およびテトラヒドロフラン（3.5Ｌ）を合する。約５℃に冷却す る。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（3.9Ｌ、１Ｍ 、3.9モル）を、約45分にわたって、徐々に小量ずつ加える。添加完了後に、60 ℃に加熱する。18時間後に、氷浴中で冷却する。反応混合物の温度が20℃以上に 上昇しないような速度で、水／テトラヒドロフラン１／１（1.95Ｌ）を滴加する 。反応混合物を、テトラヒドロフラン（2.25Ｌ）でうずめそして撹拌する。1.5 時間後に、反応混合物を濾過する。固体をジエチルエーテル中で懸濁しそして濾 過する。濾液を合しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物およびジ クロロメタン（４Ｌ）を合しそしで水（１Ｌ）で３回抽出する。有機層をMgSO₄ 上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して固体を得る。この固体をジエチルエ ーテル(0.3Ｌ)と一緒にすりつぶし、濾過によって集め、ジエチルエーテルです すぎそして乾燥して標記化合物を得た。R_f＝0.12（シリカゲル、９／１／0.1の ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液）。 3.3.3 ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（17 1ｇ、0.69モル）およびテトラヒドロフラン(２Ｌ)を合する。約５℃に冷却する 。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（2.24Ｌ、１Ｍ、 2.24モル）を、約15分にわたって徐々に加える。添加完了後に、約60℃に加熱す る。18時間後に、氷浴中で冷却する。酒石酸カ リウムナトリウムの飽和水溶液(208ml)を加えることによって徐々にクエンチす る。クエンチの完了後に、Na₂SO₄（100ｇ）およびセラテト(150ｇ)を加えそして 撹拌する。３時間後に、反応混合物をテトラヒドロフラン（２Ｌ）でうすめそし て濾過する。固体をジエチルエーテル（２Ｌ）中で懸濁しそして濾過する。濾液 を合しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。融点106〜110℃。R_f＝0.12( シリカゲル、９／１／0.1のジクロロメタン／メタノール／濃アルミニウム水溶 液)。 3.4.1 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを使用して実施例1. 4.1の方法によって製造して標記化合物を得た。R_f＝0.38(シリカゲル、６％メタ ノール／ジクロロメタン)。 3.4.2 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを使用して実施例1. 4.2の方法によって製造して標記化合物を得た。R_f＝0.05(シリカゲル、酢酸エチ ル)。 3.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタ ンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（0.5ｇ、1.3ミリモル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミ ン（0.5ml、2.9ミリモル）および無水のジクロロメタン（17ml）を合する。氷浴 を使用して０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(201mg、1.36ミリモル )を加える。２時間後に、反応混合物をジクロロメタンでうすめそして重炭酸ナ トリウムの飽和溶液で抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空 中で濃縮して標記化合物を得た。R_f＝0.26（シリカゲル、酢酸エチル）。 3.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−フェニル−４ −(（２−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン− １−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−((２−カルボエト キシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩を使用して実施例 1.6の方法によって製造して標記化合物を得た。 3.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （２−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−フェニルピロリジンを使用して実施例1.7の方法によって 製造して、標記化合物を得た。 実施例 ４ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（（ ２−カルボキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル )エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 4.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −(（２−カルボメトキシピロリジン−１−イル）カルボキサ ミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリ ジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−フェニル−４ −(（２−カルボメトキシピロリジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン塩 酸塩を使用して実施例1.6の方法によって製造して標記化合物を得た。 4.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−２−（４−(（２−カルボメト キシピロリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル)エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンを使用して実施例1.7の方法によっ て製造して標記化合物を得た。 製造２ ４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン 水酸化ナトリウムの水溶液(50重量％、400ml)中において、Ｎ−ベンジル−Ｎ −ビス−(２−クロロエチル)アミン塩酸塩(72.0ｇ、269ミリモル)およびピリド −３−イルアセトニトリル(31.8ｇ、269ミリモル)およびヘキサデシルトリブチ ルホスホニウムブロマイド（６ｇ）を合する。蒸気浴上で加熱しそしてはげしく 撹拌する。1.5時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却する。反応混合物を、ジ クロロメタンで３回抽出する。有機層を合しそして10％塩酸水溶液で２回抽出す る。水性層を合しそして水酸化ナトリウムの水溶液（50重量％）で塩基にする。 塩基性にした水性層を、ジエチルエーテルで３回抽出する。合したエーテル層を 、MgSO₄上で乾燥し そして濾過して濾液を得る。濾液を塩化水素（ガス）でパージして固体を得る。 この固体を濾過によって集めそして真空中で65℃で乾燥して、１−ベンジル−４ −（ピリド−３−イル）−４−シアノピペリジン塩酸塩を得た。 エチレングリコール（120ml）中において、１−ベンジル−４−(ピリド−３− イル)−４−シアノピペリジン塩酸塩（10.0ｇ、28ミリモル）、水酸化ナトリウ ム（7.6ｇ、190ミリモル）および水（２ml）を合する。15時間後に、真空中で蒸 発して残留物を得る。この残留物をメタノール(20ml)およびエタノール（20ml） と合しそして撹拌して固体を得る。濾過して固体を除去する。エタノール（50ml ）を濾液に加えそして１時間撹拌して第２の固体を得る。第２の固体を濾過によ って除去しそして濾液を、12Ｍ塩酸水溶液で酸性にする。酸性にした濾液を真空 中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタンを合する。水で抽 出する。重炭酸ナトリウムを使用して水性層のpHを７に調節する。水性層を真空 中で蒸発して残留物を得、この残留物およびエタノールを合しそして再び真空中 で蒸発して残留物を得る。この残留物を、メタノールと合しそして約50℃に加熱 してスラリーを得る。このスラリーを濾過し、アセトン（30ml）を濾液に加えて 固体を得る。この固体を濾過によって集め、アセトンですすぎそして乾燥して１ −ベンジル−４−（ピリド−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸を得た。 ジメチルホルムアミド（130ml）中において、１−ベンジル−４−(ピリド−３ −イル)−ピペリジン−４−カルボン酸(5.1ｇ)、４−カルボエトキシメチルピペ ラジン(5.8ｇ)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩(5.0ｇ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.6ｇ)を合 する。60分後に、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）でうすめる。希釈した反応混 合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し 、濾過しそして真空中で蒸発 して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、濾過し そして乾燥して１−ベンジル−４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエト キシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを得た。R_f＝0.52 （シリカゲル、90／10／１のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液 ）。 １−ベンジル−４−（ピリド−３−イル）−４−（(４−カルボエトキシメチ ルピペラジン−１−イル)カルボキサミド）ピペリジン（1.9ｇ）およびエタノー ル(9200ml)を合する。５％パラジウム付炭素（1.2ｇ）を加える。加圧装置中で6 5psiで水素添加する。17時間後に、セライトを通して濾過して触媒を除去しそし て濾液を真空中で蒸発して残留物を得た。この残留物を、溶離剤として順次に98 ／２のジクロロメタン／メタノール、96／４のジクロロメタン／メタノール、94 ／６／0.6のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液および94／８／0 .6のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液を使用してシリカゲル上 でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 実施例 ５ (Ｒ)−１−（3.4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−３ −イル)−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキ サミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロ リジン 5.1.1(Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および（Ｒ）−３−（3 ,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン （1.0ｇ、38.5ミリモル）およびブタノンを合する。ブタノン（80ml）中の（R,R ）−ジ−１）−アニソイル酒石酸塩（1.6ｇ、38.0ミリモル）の溶液を加える。 加熱還流する。15分後に、周囲温度に冷却しそしてそれからさらに、塩−氷浴中 で冷却する。形成した固体を濾過しそしてブタノンですすぐ。固体を、水／メタ ノールから再結晶して(Ｓ)−(-)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒ ドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−−18.9°(ｃ＝60、ジメチルスルホキシド)。単一の結晶のＸ−線解析分析は、( Ｓ)−配置を確証する。1.0ml／分の流速でペンタン／メタノール／トリエチルア ミン（80／10／0.1）で溶離する、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを使用した 、抽出により得られた遊離アミンの分析用試料のHPLCによる分析は、96％のエナ ンチオマー余剰（96％ee）、11.2分の(Ｓ)−異性体の保持時間、14.5分の(Ｒ)− 異性体の保持時間を示す。 5.1.2 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(Ｒ)−３−（3,4−ジク ロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩酸塩の分割 水／メタノール(10ml)／(10ml)中において、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒 石酸（0.8ｇ、19ミリモル）および12Ｍ塩酸水溶液(0.16ml、19ミリモル)を合す る。加熱還流する。メタノール（10ml）中の３−(3,4−ジクロロフェニル)−３ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(1.0ｇ、38.5ミリモル)の溶液を、滴加 する。15分後に、周囲温度に徐々に冷却する。形成した固体を濾過しそして水で すすいで、融点201〜204℃（分解）の (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得た。実施例5.1.1に記載したようなHP LCによる分析は、97％のエナンチオマー余剰（97％ee）を示す。 5.1.3 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の合成および分割 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸 エチルエステル（40ポンド）およびテトラヒドロフラン（260ポンド）を合する 。窒素で容器を一掃する。ボラン硫化ジメチル複合体の溶液（38ポンド、テトラ ヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を加える。加熱還流する。60時間後に、内部温度が 約70℃に上昇するまで蒸溜しそしてそれから、反応をメタノール（650ポンド） で徐々にクエンチする。水（650ポンド）を加える。メタンスルホン酸（16ポン ド）を加える。加熱還流しそして溜出物を除去して大部分の残留するテトラヒド ロフランを除去する。メタノール（約18ガロン）および（R,R）−ジ−ｐ−アニ ソイル酒石酸（32ポンド）を合する。加熱還流しそして上記残留物を含有する容 器に移す。種子結晶を加えそして徐々に10℃に冷却して固体を得る。この固体を 集めそしてメタノール（145ガロン）および水（145ガロン）を合する。加熱還流 する。１時間後に、徐々に10℃に冷却して固体を得る。この固体を集めて、乾燥 後、標記化合物を得た。 5.1.4 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを与える分割 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（4.5ｇ、9.9ミリモル）およびジクロ ロメタン／ピリジン（70ml、６／１）を合する。無水酢酸 （1.04ml、11.0ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（50mg、0.41ミリ モル）を加える。２時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。こ の残留物を酢酸エチルに溶解しそして１Ｍ塩酸溶液(２×200ml)、飽和重炭酸ナ トリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機層を、MgSO₄上で 乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤と して酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−(3 ,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２− アセトキシエチル）ピロリジンを得た。R_f＝0.38（シリカゲル、酢酸エチル）。 元素分析値：C₂₄H₂₇Cl₂NO₆ 計算値：C 58.07;H 5.48;N 2.82 実測値：C 57.67;H 5.46;N 2.84 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−アセトキシエチル）ピロリジン（6.6ｇ、13.3ミリモル）およびジク ロロメタン（100ml）を合する。シリカゲル（32ｇ）を加える。スラリーを真空 中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、燐酸塩緩衝液(800ml、0.1Ｍ、pH＝7 .5、この緩衝液は、H₃PO₄(85％)11.5ｇを脱イオン化水で１Ｌにうすめそしてそ れから、固体の水酸化カリウムペレットでpHを7.5に調節することによって製造 した)に懸濁してスラリーを得る。このスラリーを、リパーゼ(13ｇ、EC 3.1.1.3 、型VII、Candida cylindraceaから)で処理する。1.0ml／分の流速でペンタン／ エタノール／メタノール（80／15／５）で溶離するCHIRALPAK AD 25cm×0.46cm カラム上のHPLCによって、反応を監視する。次のようにして分析用のアリコート を製造する。溶液を、14000cm^-1において10分間遠心分離し、上澄液を除去し、 そして窒素の流れ下で濃縮して残留物を得、この残留物をジクロロメタン（約１ ml）に溶解しそして分析のためにカラム上に注入する。エナンチオマー余剰（ee ）が(＋)−アセテートに対して満足である（＞95％ee）場合に、反 応混合物を濾過する。固体を、ジクロロメタン(８×500ml)ですすぐ。濾液を、 ジクロロメタン(８×500ml)で抽出する。固体を、溶離剤として６％メタノール ／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。合した 溶離液および抽出液を、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジクロロ メタンに溶解し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得 る。この残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグ ラフィー処理して(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）−３−（２−アセトキシエチル）ピロリジンを得た。R_f＝0. 38（シリカゲル、酢酸エチル）。 元素分析値：C₂₄H₂₇Cl₂NO₆・0.5H₂O 計算値：C 57.14;H 5.59;N 2.78 実測値：C 57.37;H 5.45;N 2.87 メタノール（15ml）中において、(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル )−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−アセトキシエチル）ピロリジン （670mg、1.35ミリモル）および水酸化リチウム水溶液(4.2ml、１Ｍ)を合する。 3.5時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジクロロメタンに 溶解しそして１Ｍ塩酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層 をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を用る。この残留物 を、高真空下で18時間乾燥して、(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンを得た。R_f＝0.11（シリカゲル、酢酸エチル）。 5.2.1 (Ｓ)−(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジク ロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(0．14ｇ、0.21ミリモル)、酢酸エ チル(15ml)、アセトニトリル（6ml）、水（6ml）および重炭酸ナトリウム（0.09 ｇ、1.03ミリモル）を合する。塩−氷浴中で０℃に冷却する。3,4,5−トリメト キシベンゾイルクロライド（0.048ｇ、0.21ミリモル）を加える。30分後に、周 囲温度に加温する。周囲温度で30分後に、反応混合物を酢酸エチルとブラインと の間に分配する。有機層を、１Ｍ塩酸溶液それから飽和重炭酸ナトリウム水溶液 で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化 合物を得た。R_f＝0.11 5.2.2 (Ｓ)−(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジク ロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(6.0ｇ、8.84ミリモル)、アセトン (40ml)、水（40ml）、水酸化ナトリウム(0.335ｇ、8.87ミリモル)および重炭酸 ナトリウム（3.73ｇ、8.87ミリモル）を合する。約0℃に冷却する。アセトン(12 ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド（2.2ｇ、9.7ミリモル）の溶 液を約15分にわたり加える。３時間後に、反応混合物を酢酸エチルとブラインと の間に分配する。有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム 溶液、１Ｍ塩酸溶液、それからブラインで抽出ずる。有機層をMgSO₄上で乾燥し 、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 5.3 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジ クロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(1.351ミリモル)お よびメタンスルホニルクロライド（0.14ml、0.81ミリモル）を使用して実施例2. 5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。R_f＝0.27（シリカゲル、酢酸 エチル）。 5.4．１ (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−（ ピリド−３−イル）−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル ）カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジンの合成 アセトニトリル（40ml）中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾ イル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)ピロリジン（２ｇ）、４−（ピリド−３−イル）−４−((４−カルボエト キシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン（5.9ｇ）およびN ,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.53ｇ）を合する。加熱還流する。12時間後 に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に酢酸エ チル、98／２のジクロロメタン／メタノール、96.5／3.5のジクロロメタン／メ タノール、95／５のジクロロメタン／メタノールそしてそれから94／６のジクロ ロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標 記化合物を得た。R_f＝0.43（シリカゲル、９／１のジクロロメタン／メタノール ）。 5.4.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（ピ リド−３−イル）−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カ ルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル ）ピロリジンの合成 3,4,5−トリメトキシ安息香酸(3.5kg、16.5モル)および1.2−ジメトキシエタ ン（14.2kg）およびジメチルホルムアミド（４ｇ）を合する。氷浴中で冷却する 。反応混合物の温度が約19℃以上に上昇しないようにして塩化オキザリル（2.99 kg、23.5ミリモル）を約50分にわたって加える。20時 間後に、真空中25℃で濃縮して溜出物3.7kgを除去して3,4,5−トリメトキシベン ゾイルクロライドの溶液を得る。 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（9.05kg、13.3モル）、炭酸カリ ウム（6.42kg）を、アセトン（27.2kg）中で合する。約５℃に冷却しそして水（ 8.3ガロン）を加える。約３℃に冷却しそして3,4,5−トリメトキシベンゾイルク ロライドの溶液(14.0kg、1,2−ジメトキシエタン中26.9％、16.3モル)を約25分 にわたって徐々に加える。反応が完了したときに、25℃に加温する。反応混合物 を、トルエン（36.35kg）でうすめる。層を分離しそして有機層を、水（２ガロ ン）および３Ｍ塩酸水溶液(２kg)およびそれからブラインで抽出する。有機層を 真空中で約５ガロンが残留するまで濃縮する。トルエン（18.2kg）を加えそして 再び真空中で約５ガロンが残留物するまで濃縮する。トルエン(36.15kg)を加え そして約−３℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン（6.85kg、67.7モル）そして それからメタンスルホニルクロライド（3.40kg、29.7モル）を加える。反応が完 了したときに、水（4.8ガロン）を加えそして約25℃に加温する。層を分離しそ して有機層を３Ｍ塩酸水溶液（18.1kg）で抽出する。層を分離して(Ｓ)−１−（ 3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２ −メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの溶液を得る。 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの上記溶液、炭酸 カリウム（4.07kg、29.5モル）、４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン（12.0モ ル）および水（3.3ガロン）を合する。約70℃に加熱する。反応が完了したとき に、反応混合物をメチルエチルケトン（18.1kg）でうすめそして15分の撹拌後に 、層を分離する。有機層を水 （3.4ガロン）で抽出しそしてそれから、真空中で濃縮して標記化合物を得た。 5.5 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（ピリ ド−３−イル）−４−（（４−カルボエトキシピペラジン−１−イル）カルボキ サミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ ロリジン塩酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド− ３−イル)−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボ キサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピ ロリジン(1.1ｇ)、ジクロロメタン（50ml）を合する。氷浴中で冷却する。塩酸( ガス、約1.6ｇ)で約10分パージする。真空中で蒸発して残留物を得、２回エタノ ール（50ml）を加えそして真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。 実施例 ６ (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(ピリド−３ −イル)−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジ ン 6.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（ピリ ド−３−イル）−４−（(４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキ サミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン塩酸塩の合成 テトラヒドロフラン／水（６ml／６ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリ メトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４− カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（0.3ｇ、0.4ミリモル）お よび水酸化リチウム（59mg、2.34ミリモル）を合する。氷浴中で冷却する。２時 間後に、真空中で蒸発してテトラヒドロフランを除去し、氷浴中で冷却し、そし て１Ｍ塩酸水溶液を使用して水性反応混合物を酸性（約５のpH）にする。重炭酸 ナトリウムを使用して水性反応混合物のpHを約７に調節しそしてジクロロメタン で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥しそして濾過する。濾液を塩酸（ガス）で パージしそしてそれから、真空中で蒸発して、乾燥後標記化合物を得た。R_f＝0. 71（シリカゲル、80／20／１のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶 液）。 製造３ ４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボ キサミド)ピペリジン塩酸塩 ジクロロメタン(400ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェ ニルーピペリジン−４−カルボン酸(27.0ｇ、88.5ミリモル)、N,N−ジイソブロ ピルエチルアミン(34ml、0.195モル)、４−カルボエトキシメチルピペラジン（5 .8ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（13.2ｇ、98ミリモル） を合する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（18.7ｇ、87.5ミリモル）を加えた。20時間後に、反応混合物をジクロロメ タンでうすめそして水で２回抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそし て真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に20％酢酸エチ ル／ヘキサン、酢酸エチル、94／６のジクロロメタン／メタノール、それから90 ／10のジク ロロメタン／メタノールを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル))カルボキサミド）ピペリジンを得た。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル））カルボキサミド）ピペリジン(37.5ｇ、78ミリモ ル)およびジクロロメタン（300ml）を合する。ジオキサン中の塩酸の溶液(70ml 、４Ｍ、280ミリモル)を加える。５時間後に、ジエチルエーテルを加えそして撹 拌をつづけて固体を得る。固体を集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥し て標記化合物を得た。 実施例 ７ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−((４ −カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル)エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン 7.1.1 ３−シアノ−３−（3,4−ジメチルフェニル）ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 3,4−ジメチルフェニルアセトニトリル(50.0ミリモル)およびテトラヒドロフ ラン（140ml）を合する。約５℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル )アミドの溶液（800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加する 。添加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして１時間撹拌する。反応混 合物の温度が20℃以上に上昇しないような速度で、上記溶液をカニューレを経て テトラヒドロフラン(500ml)中のブロモ 酢酸エチル（84.5ml、762ミリモル）の冷却(−８℃)溶液に移す。周囲温度で撹 拌する。18時間後に、ジエチルエーテル(1.5L)でうすめそして塩化アンモニウム の飽和水溶液、それから水そしてそれから塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出す る。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得 た。 7.1.2 ３−シアノ−３−（3,4−ジメチルフェニル）ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(723ml、テトラヒドロフラ ン１Ｍ、723ミリモル)を、氷浴中で０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（130m l）中の3,4−ジメチルフェニルアセトニトリル(50.0ミリモル)の溶液を約1.5時 間にわたって加える。添加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして撹拌 する。２時間後に、蒸気溶液を、カニューレを経て、テトラヒドロフラン（250m l）中のブロモ酢酸エチル(126ｇ、757ミリモル)の冷却（−50℃）溶液に移す。 転移の完了後に、反応混合物を周囲温度に加温する。18時間後に、ジエチルエー テル(500ml)でうすめそして水、１Ｍ塩酸溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 そしてそれからブラインで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして 真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルから再結晶して 固体として標記化合物を得た。 7.2.1 （３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソプロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルを 使用して実施例2.2.2の方法によって製造して標記化合物を得た。 7.2.2 （３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソプロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 パールびん中において、３−シアノ−３−（3,4−ジメチルフェニル）ペンタ ン二酸ジエチルエステル（56ｇ、177ミリモル）およびエタノール （500ml）を合する。ラネーニッケル（50ｇ）および濃アンモニア水溶液（85ml ）を加える。50℃および100psiで48時間水素添加する。セライト床を通して濾過 しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。残 留物を、溶離剤として６％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上 でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 7.3 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 （３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸 エチルエステルを使用し実施例2.3の方法によって製造して、ジクロロメタン／ ジエチルエーテルからの再結晶後、標記化合物を得た。R_f＝0.35（シリカゲル、 85／10／５のジクロロメタン／メタノール／酢酸）。 7.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメチルフェニル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 アセトン（50ml）／水（50ml）中において、３−(3,4−ジメチルフェニル)− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（20ミリモル）および重炭酸ナトリウ ム（8.4ｇ）を合する。アセトン（50ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルク ロライド(4.6ｇ、19.9ミリモル)の溶液を加える。３時間後に、反応混合物を酢 酸エチルで３回抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃 縮して標記化合物を得た。R_f＝0.25（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメ タン）。 7.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメチルフェニル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)−３ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを使用し実施例2.5.2の方法によって製 造して、標記化合物を得た。R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エ チル）。 7.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリ ジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジンを使用して実施例1.6の方法によって製造して、標記化合物を得た。 7.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−(( ４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジンを使用し実施 例1.7の方法によって製造して、標記化合物を得た。 製造４ ４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カル ボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン（26.0ｇ、56.7ミリモ ル）およびジクロロメタン（40ml）を合する。沃化水素酸（ガス、2.8ｇ）を加 える。３時間後に、真空中で蒸発して、乾燥後標記化合物を得た。 または、このようにする代わりに、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピベリジン（10.0ｇ、21.8ミリモル）およびエタノール（700ml）を合する。 沃化水素酸の水溶液（57％、6.1ml、45.75ミリモル）を加える。２時間後に、加 熱還流する。19時間後に、周囲温度に冷却しそして反応混合物をジエチルエーテ ル(300ml)でうすめて固体を得る。氷浴中で冷却する。１時間後に、固体を濾過 によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。 元素分析値：C₂₀H₂₉N₃O₃・2HI 計算値：C 39.04;H 5.08;N 6.83 実測値：C 39.14;H 5.38;N 6.88 実施例 ８ (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 8.1.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 アセトニトリル（25ml）中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシ ベンゾイル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオ キシエチル)ピロリジン（２ｇ）、４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシ メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩（3.1 ｇ、５ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（３ml）を合する。 加熱還流する。28時間後に、反応混合物を冷却しそして酢酸エチル(200ml)でう すめる。希釈した反応混合物を濾過しそして濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 で２回そしてそれからブラインで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し そして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物およびジエチルエーテル／酢酸エ チル(300ml／70ml)を合する。加熱還流しそして濾過して濾液を得る。この濾液 およびシュウ酸（１ｇ）を合して固体を得る。固体を濾過によって集める。この 固体およびジクロロメタン／飽和重炭酸水溶液（500ml／500ml）を合する。有機 層を分離しそして水で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空 中で蒸発して標記化合物を得た。R_f＝0.39（シリカゲル、６％メタノール／ジク ロロメタン）。 8.1.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 テトラヒドロフラン（225ml）および水(75ml)中において、(Ｓ)−１−（3,4,5 −トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−メ タンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（43.4ｇ、81.5ミリモル）、４−フェ ニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン塩酸塩（32ｇ、70ミリモル）および炭酸カリウム（35ｇ、253ミ リモル）を合する。加熱還流する。108時間後に、反応混合物を冷却してそして 有機層を分離する。水性層をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合しそし てMgSO₄上で乾燥し、濾過し そして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エ チル、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタン、３ ％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタン、５％メタノ ール／ジクロロメタンそしてそれから、６％メタノール／ジクロロメタンを使用 してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。R_f＝0.37 （シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 HRMS：C₄₂H₅₃Cl₂N₄O₇ 計算値：795.329131 実測値：795.329832 8.2.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−−イル）カルボキサ ミド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンシュウ 酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（1.0ｇ、1.26 ミリモル）およびトルエン(10ml)を合する。シュウ酸（0.25ｇ、2.8ミリモル） を加える。酢酸エチル（５ml）を加えて固体を得る。30分後に、固体を濾過によ って集め、トルエンですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。 8.2.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンシュウ酸 塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボ キサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン （1.0ｇ、1.26ミリモル）およびトルエン(10ml)を合する。シュウ酸（0.125ｇ、 1.4ミリモル）を加える。酢酸エチル（３ml）を加えて固体を得る。30分後に、 固体を濾過によって集め、トルエンですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。 8.2.3 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンシュウ酸 塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（1.0ｇ、1. 26ミリモル）およびブタノン(20ml)を合する。ブタノン(５ml)中のシュウ酸（0. 125ｇ、1.4ミリモル）の溶液を加えて固体を得る。５分後に、固体を濾過によっ て集めそして乾燥して標記化合物を得た。 8.3.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン塩酸塩の 合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（45.6ｇ、5 7.3ミリモル）およびジクロロメタン(600ml)を合しそして濾過する。撹拌しなが ら、塩酸（ガス）を加える。１時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この 残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して標記化合 物を得た。 8.3.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４ −フェニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボ キサミド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン塩 酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（1.19ｇ、1.46 ミリモル）およびジクロロメタン（15ml）を合する。氷浴中で冷却する。塩酸（ ガス）で溶液をパージする。１時間後に、真空中で蒸発して標記化合物を得た。 8.4 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニ ル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピ ペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンマレイン酸塩 の合成 (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４ −((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジ ン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン(0.88ｇ、1.1ミリモル) およびエタノール(５ml)を合する。加熱還流する。エタノール(５ml)中のマレイ ン酸（0.28ｇ、2.4ミリモル）の溶液を加える。５分後に、反応混合物を冷却し そしてジエチルエーテルを加えて固体を得る。この固体を濾過によって集めそし て乾燥して標記化合物を得た。 8.5.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンフマル酸 塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリ ジン（1.0ｇ、1.26ミリモル）および酢酸エチル(５ml)を合する。加熱還流する 。酢酸エチル／エタノール（５ml／５ml）中のフマル酸（0.32ｇ、2.76ミリモル ）の溶液を加える。５分後に、反応混合物を冷却しそして真空中で蒸発して残留 物を得る。この残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして標記化合物を得 た。 8.5.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンフマル酸 塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（1.0ｇ、1.26 ミリモル）およびエタノール(20ml)を合する。加熱還流する。フマル酸（0.30ｇ ）を加える。15分後に、反応混合物を冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得 る。この残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして固体を得る。固体を濾 過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。 元素分析値：C₄₈H₅₈Cl₂N₄O₁₃・1.27H₂O 計算値：C 58.07;H 6.15;N 5.64 実測値：C 57.05;H 6.13;N 5.46 8.6.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンクエン酸 塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリ ジン（2.0ｇ、2.6ミリモル）および酢酸エチル（10ml）を合する。約50℃に加熱 する。エタノール（５ml）中のクエン酸（0.5ｇ、2.6ミリモル）の溶液を加える 。30分後に、反応混合物を冷却しそしてジエチルエーテルを加えて固体を得る。 真空中で蒸発して標記化合物を得た。 8.6.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンクエン酸 塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（0.5ｇ、0.65ミ リモル）および酢酸エチル(４ml)を合する。約50℃に加熱する。エタノール（２ ml）中のクエン酸(0.25ｇ、1.3ミリモル)の溶液を加える。30分後に、反応混合 物を冷却しそしてジエチルエーテルを加えて固体を得る。真空中で蒸発して標記 化合物を得た。 8.6.3 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンクエン酸 塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（1.0ｇ）および エタノール（30ml）を合する。エタノール(５ml)中のクエン酸(0.5ｇ)の溶液を 加える。１時間後に、真空中で蒸発して標記化合物を得た。 8.7 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニ ル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル) カルボキサミド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリ ジンメタンスルホン酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（2.0ｇ、2.6ミ リモル）およびエタノール（10ml）を合する。約45℃に加熱する。ジエチルエー テル（２ml）中のメタンスルホン酸（1.0ｇ、10.4ミリモル）の溶液を加える。3 0分後に、ジエチルエーテルを加えて固体を得る。真空中で蒸発しそしてジエチ ルエーテルを加える。溶剤を４回傾瀉分離しそしてジエチルエーテルを加える。 固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。 8.8 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニ ル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピ ペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン２−ヒドロキ シエタンスルホン酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（1.0ｇ、1. 26ミリモル）およびエタノール(10ml)を合する。２−ヒドロキシエタンスルホン 酸の水溶液（14ml、0.18Ｍ、2.52ミリモル）を加える。加熱還流する。15分後に 、冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物をジエチルエーテルとと もにすりつぶして固体を得る。この固体を濾過によって集めそして乾燥して標記 化合物を得た。 8.9 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニ ル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピ ペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリンン臭化水素酸塩 の合成 エタノール（１ml）およびジエチルエーテル（10ml）を合する。氷浴中で冷却 する。臭化アセチル(0.2ml)を加える。５分後に、上記溶液を、酢酸エチル（20m l）中の(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン（２ｇ）の 溶液を加える。ジエチルエーテル(40ml)を加えて固体を得る。1.5時間後に、濾 過し、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。 8.10 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン酒石酸塩の合 成 アセトン（25ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル) −３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン− １−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジン（1.0ｇ、1.26ミリモル）および(１)−酒石酸(0.6ｇ)を合する 。約50℃に加熱する。１時間後に、周囲温度に冷却する。72時間後に、真空中で 濃縮しそしてジエチルエーテル（40ml）を加えて固体を得る。固体を濾過によっ て集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。 8.11 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェ ニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンエタンス ルホン酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリ ジン（0.88ｇ）およびエタノール（20ml）を合する。エタンスルホン酸（0.24ｇ ）を加える。30分後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留 物をジエチルエーテルと合しそして蒸発して標記化合物を得た。 8.12 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(１Ｒ)−(−) −10−樟脳スルホン酸塩の合成 アセトン（25ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル) −３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン− １−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジン（1.0ｇ、1.26ミリモル）および(１Ｒ)−(−)−10−樟脳スル ホン酸(0.6ｇ)を合する。約50℃に加熱する。１時間後に、周囲温度に冷却する 。72時間後に、濾過し、真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル（40ml）を加え て固体を得る。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥 して標記化合物を得た。 実施例 ９ (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 9.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニ ル−４−(（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペ リジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 氷浴中で冷却しながら、テトラヒドロフラン／水（20ml／20ml）中において、 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン塩酸塩（1.0ｇ、1 .2ミリモル）および水酸化リチウム（0.3ｇ、12.6ミリモル）を合する。５時間 後に、真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去する。塩酸の１Ｍ水 溶液を使用してpHを６に調節する。中和した水性反応混合物を、ジクロロメタン で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化 合物を得た。 9.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニ ル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成 ジクロロメタン（200ml）中において、(Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベン ゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン −１−イル)カルボキサミド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジン(2.25ｇ、2.94ミリモル)および塩酸の飽和溶液を合する。２時 間後に、真空中で蒸発して標記化合物を得た。 HRMS：C₄₀H₄₉Cl₂N₄O₇ 計算値：767.297831 実測値：767.298515 製造５ ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロラ イド ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(21.5ｇ、117ミリモル)、炭酸カリウム （162.3ｇ、1.174モル）および沃化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を、アセト ン（500ml）中において合する。加熱還流する。18時間後に、反応混合物を周囲 湿度に冷却しそして沃化メチル（136.8ｇ、96.4ミリモル）を加える。再び加熱 還流する。56時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却しそして濾過し、アセトン ですすぎそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をエタノール から再結晶して第２の残留物を得る。この第２の残留物およびクロロホルム(約1 00ml)を合し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発して２−メトキシ−５−ニトロ 安息香酸メチルを得る。R_f＝0.38（シリカゲル、１／１の酢酸エチル／ヘキサン ）。 ２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（13.3ｇ、63ミリモル）およびメタ ノールを合する。５％パラジウム付炭素（0.66ｇ）を加える。加圧装置中におい て50psiで水素添加する。17時間後に、セライトを通して濾過して触媒を除去し そして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタン を合しそして水で抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で 蒸発して２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチルを得る。R_f＝0.18（シリカゲ ル、１／１の酢酸エチル／メタノール）。 元素分析値：C₉H₁₁NO₃ 計算値：C 59.66;H 6.12;N 7.73 実測値：C 59.14;H 6.04;N 7.62 ２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル（3.94ｇ、21.7ミリモル）およびト リエチルオルトホルメート（12.8ｇ、86.7ミリモル）を、氷酢酸（20ml）中にお いて合する。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去する 。氷酢酸（20ml）およびナトリウムアジド（5.64ｇ、86.7ミリモル）を加える。 70℃に加熱する。１時間後に、氷酢酸（10ml） を加えそして70℃に加熱する。さらに１時間の追加時間の後に、反応混合物を周 囲温度に冷却し、水(500ml)でうすめる。固体を濾過によって集め、水ですすぎ そして乾燥して、２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香 酸メチルを得る。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸メチル（2.86 ｇ、12.2ミリモル）および水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(13.43ml、13.43ミリ モル)を、メタノール／水（容量／容量で５：１、100ml）中において合する。加 熱還流する。４時間後に、真空濃縮して大部分のメタノールを除去し、水（50ml ）を加えそして１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約４に調節する。真空中で蒸発し て固体を得、この固体を水でスラリー化し、濾過しそして乾燥して２−メトキシ −５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を得る。 または、このようにする代わりに、２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール −１−イル）安息香酸メチル（13.3ｇ、56.8ミリモル）およびメタノール（150m l）を合する。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(62.5ml、62.5ミリモル)を加える 。加熱還流する。30分後に、メタノール（50ml）および水（50ml）を加えそして 加熱還流をつづける。１時間後に、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。 １Ｍ塩酸水溶液を使用して、pHを約１〜２に調節して固体を得る。固体を濾過に よって集め、水ですすぎそして乾燥して２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）安息香酸を得る。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸(1.2ｇ、5.5 ミリモル)およびジクロロメタン（40ml）を合する。塩化オキザリル（0.72ml、8 .25ミリモル）次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加する。４時間後に、 真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 10 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペ ラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（ 3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 10.1 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル）−（３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロ リジンの合成 アセトン／水（20ml／20ml）中において、(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル )−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩（1.21ｇ、5.5ミリモル）および重炭酸ナトリウム(2.6ｇ、31ミリモル)を合 する。氷浴中で冷却する。２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル) ベンゾイルクロライド（1.48ｇ、6.2ミリモル）を加える。30分後に、周囲温度 に加温する。６時間後に、反応混合物を濾過しそして濾液を酢酸エチルで抽出す る。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そしてそれからブラインで抽出する 。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残 留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチル、３％メタノール／酢酸エチルそして それから、６％メタノール／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラ フィー処理して、標記化合物を得た。R_f＝0.38（シリカゲル、６％メタノール／ ジクロロメタン）。 10.2 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタン スルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジ ン（0.6ｇ、1.3ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド(0.12ml、1.55ミ リモル)を使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。R_f＝ 0.20（シリカゲル、酢酸エチル）。 10.3 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル）−３−（２−（４−フェニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジンの合成 アセトニトリル（25ml）中において、(Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ −テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３ −（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン(1.0ｇ、1.62ミリモル)、 ４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カル ボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩（0.81ｇ、1.3ミリモル）およびN,N−ジイ ソプロピルエチルアミン(１ml、5.8ミリモル)を合する。加熱還流する。15時間 後に、冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、水と酢酸エ チルとの間に分配する。有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液そし てそれから、ブラインで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真 空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチル、３ ％メタノール／酢酸エチルそしてそれから６％メタノール／酢酸エチルを使用し シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。R_f＝0.31（シリ カゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 10.4 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル）−３−（２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン塩酸塩の合成 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)ピロリジン（0.74ｇ、0.91ミリモル）およびジクロロメタン（25ml）を 合する。氷浴中で冷却する。撹拌しながら、塩酸（ガス）を加える。１時間後に 、真空中で蒸発して残留物を得る。ジクロロメタンを加え、真空中で蒸発しそし て乾燥して標記化合物を得た。 実施例 11 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル ）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク １コロフェニル）ピロリジン塩酸塩 11.1 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル）−３−(２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン −１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4−ジ クロロフェニル）ピロリジン塩酸塩の合成 テトラヒドロフラン／水（10ml／10ml）中において、(Ｒ)−１−（２−メトキ シ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−(２−（４−フ ェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１− イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン塩酸塩（0.3ｇ、0.34ミリモル）および水酸化リチウム（50mg、2.1ミ リモル）を合する。２時間後に、真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフラン を除去する。塩酸の１Ｍ水溶液を使用してpHを６に調節する。水性反応混合物を 真空中で蒸発して残留物を得る。残留物およびエタノールを合しそして再び真空 中で蒸発して残留物を得、水を加え、撹拌しそして傾瀉分離して残留物を得る。 この残留物および塩酸の１Ｍ溶液を合しそして真空中で蒸発しそしてそれから、 エタノールを加えそして真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。 元素分析値：C₃₉H₄₄Cl₂N₈O₅・2HCl・3.71 H₂O 計算値：C 51.17;H 5.88;N 12.24 実測値：C 51.35;H 5.80;N 12.02 実施例 12 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 12.1 (Ｒ)−(＋)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル )ピロリジン(S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 (S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(14.77ｇ、35ミリモル)、水(200ml)および メタノール（200ml）を合する。加熱還流する。メタノール(135ml) 中の３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン （18.36ｇ、70ミリモル）を滴加する。1.5時間後に、水(135ml)を加えそして徐 々に周囲温度に冷却して固体を得る。形成する固体を濾過しそして水ですすいで 標記化合物を得た。融点201〜202℃（分解）。実施例5.1.1に記載したようなHPL Cによる分析は、99.9％のエナンチオマー余剰 ド）。 12.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｒ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を使用し実施例5.2.2の方法によっ て製造して標記化合物を得た。R_f＝0.29（シリカゲル、６％メタノール／ジクロ ロメタン）。 12.3 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを使用し実施例2.5.2の方法に よって製造して、標記化合物を得た。R_f＝0.33(シリカゲル、酢酸エチル)および R_f＝0.44（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 12.4 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 アセトニトリル（100ml）中において、(Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベン ゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスル ホニルオキシエチル)ピロリジン(５ｇ、9.4ミリモル)、４−フェニル−４−（（ ４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン 沃化水素酸塩（5.0ｇ、8.1ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン （4.6ｇ、35.5ミリモル）を合する。加熱還流する。19時間後に、反応混合物を 冷却しそして真空中で蒸発して第一の残留物を得る。この第一の残留物およびジ クロロメタンを合しそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液そしてそれから、ブライ ンで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して第二 の残留物を得る。溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタン、1.5 ％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンおよびそれか ら３％メタノール／ジクロロメタンを使用しクロマトグラフィー処理して、標記 化合物を得た。 12.5 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンを使用し実施例8 .4の方法によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 13 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 13.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリ ジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン塩酸塩を使用し実施 例9.1の方法によって製造して標記化合物を得た。 13.2 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンを使用して実施例9.2 の方法によって製造して標記化合物を得た。 製造６ ４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボ キサミド)ピペリジン沃化水素酸塩 ジクロロメタン（20ml）中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェ ニル−ピペリジン−４−カルボン酸（0.64ｇ、3.34ミリモル）およ びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.58ml、6.8ミリモル）を合する。(Ｓ)− ２−カルボメトキシピロリジン塩酸塩（Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、0. 61ｇ、3.67ミリモル）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩（0.70ｇ、3.67ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物（0.25ｇ、3.67ミリモル）を加える。18時間後に、反応混合物をジク ロロメタンでうすめそして水で２回抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過 しそして真空中で蒸発して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４− (((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン を得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキ シピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン（0.45ｇ）およびジクロロ メタン（40ml）を合する。沃化水素酸（ガス、約１ｇ）を加える。３時間後に、 真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。 実施例 14 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン14.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピ ペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−フェニ ル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピ ペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例8.1.1の方法によって製造して、溶離剤と して10％メタノール／酢酸エチルを使用したシリカゲル上の残留物のクロマトグ ラフィー処理後、標記化合物を得た。 HPMS(FAB＋)：C₄₀H₄₈Cl₂N₃O₇ 計算値：752.286932 実測値：752.286459 実施例 15 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン− １−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 15.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カ ルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル) ピロリジンの合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(2.0ｇ)、 １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（100ml、100ミリモル）およびメタノール60mlを合 する。２時間後に、１Ｍ塩酸水溶液を使用し酸性化してpH約４となしそして反復 してジクロロメタンで抽出する。有機層を合し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそし て真空中で蒸発して標記化合物を得た。 HRMS(FAB＋):C₃₉H₄₆Cl₂N₃O₇ 計算値：738.271282 実測値：738.270696 15.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合 成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン −１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用して実施 例5.5の方法によって、標記化合物を得た。 実施例 16 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−((４ −カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−フェニルピロリジン16.1.1 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキ シエチル）ピロリジン塩酸塩の分割 (R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（1.10ｇ、2.62ミリモル）を、水／メタノ ール（13.6ml／13.6ml）と合する。12Ｍ塩酸溶液(0.217ml、2.63ミリモル)を加 える。メタノール（13.6ml）中の３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピ ロリジン（1.0ｇ、5.23ミリモル）の熱溶液を加える。加熱還流する。30分後に 、周囲温度に徐々に冷却して固体を得る。固体を濾過によって集めそして固体を 、メタノール／水から２回、メタノール／２−ブタノンから１回、そしてそれか ら、エタノールから１回再結晶して、(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキ シエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得る。アセトン／水 中で炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用し て試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、1.5ml／分の流速で溶 離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン（80／15／５ ／0.1）を使用したCWIRALPAK AD（10μm×4.6cm×250cm）カラム上のHPLCによる 分析は、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から製造された 異性体の3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対して98％のエナンチオマー余剰 （98％ee）、22.30分の保持時間を示す。 16.1.2 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニ ル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩の分割 エタノール(100ml)中の３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジ ン(5.0ｇ、20.2ミリモル)の熱溶液を、エタノール(200ml)中の小量のアセトンを 含有する(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（16.46ｇ、20.2ミリモル）の還流溶 液に加える。添加完了後に、周囲温度に徐々に冷却して固体を得る。固体を濾過 によって集めそして固体を、エタノールから３回再結晶して(−)−３−フェニル −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸 塩を得る。融点176.0〜179.0℃。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO・C₂₀H₁₈O₁₀ 計算値：C 63.05;H 5.79;N 2.30 実測値：C 62.72;H 5.80;N 2.33 アセトン／水中で炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロ ライドを使用して試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、1.5ml ／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミ ン（80／15／５／0.1）を使用したCHIRALPAK AD（10μm×4.6cm×250cm）カラム 上のHPLCによる分析は、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体 から製造された3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対して99.9％のエナンチオ マー余剰(99.9％ee)、22.30分の保持時間を示す。 放置によって、上記の母液は、固体を与える。この固体を濾過によって集めそ してエタノー-ルから２回再結晶して、(＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロ キシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点175 .0〜176.0℃。 元素分析値：C₁₂H₁₇N0・C₂₀H₁₈O₁₀・0.8C₃H₆O 計算値：C 62.98;H 6.11;N 2.13 実測値：C 62.86;H 5.94;N 2.33 アセトン／水中で炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロ ライドを使用して試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、1.5ml ／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミ ン（80／15／５／0.1）を使用したCHIRALPAK AD（10μm×4.6cm×250cm）カラム 上のHPLCによる分析は、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(＋)−異性体 から製造された3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対して99.9％のエナンチオ マー余剰(99.9％ee)、10.26分の保持時間を示す。 16.1.3 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(99.2ｇ、659ミリモ ル)およびエタノール（2.5Ｌ）を合する。加熱還流する。エタノール（5.07Ｌ） 中の（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(212ｇ、507ミリモル)の還流溶液を加 える。添加完了後に、撹拌しながら周囲温度に冷却して油を得る。この油を、還 流下のエタノール(595ml)に溶解しそしてエタノール（1.1Ｌ）中の（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸（49.2ｇ）の還流溶液を加える。撹拌しながら周囲温度 に冷却して固体得る。この固体を濾過によって集めそしてエタノール(3.2Ｌ)か ら再結晶して第２の固体を得る。この第２の固体を濾過によって集めそして(−) −３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−ア ニソイル酒石酸塩の種子を加えてエタノール(2.6Ｌ)から再結晶させて、(−)− ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニ ソイル酒石酸塩（121ｇ）を得た。 16.1.4 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R) −ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニ ル−３−（２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩の分割 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（101ｇ、530ミリモ ル）およびエタノール（1.92Ｌ）を合する。加熱還流する。エタノール（3.9Ｌ ）中の（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（107ｇ、410ミリモル）の還流溶液 を加える。還流をつづける。10分後に、徐々に周囲温度に冷却しそして種子結晶 を加える。18時間後に、形成した固体を濾過によって集め、エタノール(200ml) ですすぐ。エタノールから２回再結晶して(−)−３−フェニル−３−（２−ヒド ロキシエチル）ピロリジン(R,R)− （ｃ＝1.02、メタノール）。 16.1.4 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩酸塩 の合成 テトラヒドロフラン／水(200ml、５／１)中で、(−)−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキンエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（30.9ｇ 、50.7ミリモル）および重炭酸ナトリウム（11.6ｇ、53.2ミリモル）を合する。 氷浴中で冷却しそしてジ−ｔ−ブチルジカーボネート(8.52ｇ、101ミリモル)を 加える。18時間後に、真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去する 。酢酸エチルでうすめそして水、塩化アンモニウムの飽和水溶液、重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液そしてそれからブラインで抽出ずる有機層をMgSO₄上で乾燥し 、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として50 ％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、 (−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ −アニソイル酒石酸塩から製造された１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニ ル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを得る。R_f＝0.25（シリカゲル、 50％酢酸エチル／ヘキサン）。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（13.0ｇ、44.6ミリモル）およびジオキサン中の塩酸の溶液(22.3ml 、４Ｍ、89.2ミリモル)を合する。50℃に加熱する。１時間後に、冷却しそして ジエチルエーテルを加えて固体を得る。この固体を濾過 ＋118（ｃ＝0.563、メタノール）。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO・HCl 計算値：C 63.29;H 7.97;N 6.15 実測値：C 63.21;H 7.86;N 6.05 16.2.1 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（3.95ｇ、6.48ミリモル）およびアセトン（20ml）、 水（６ml）および炭酸カリウム（2.70ｇ、19.5ミリモル）を合する。氷浴中で０ ℃に冷却する。30分後に、アセトン(20ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイル クロライド(1.71ｇ、7.4ミリモル)の溶液を滴加する。周囲温度に加温する。18 時間後に、反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配 する。有機層を分離しそしてブラインで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、 濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。R_f＝0.23(シリカゲル、酢酸 エチル)。1.5ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／ トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を使用したCHIRALPAK AD（10μm×4.6cm ×250cm）カラム上のHPLCによる分析は、98％のエナンチオマー余剰（98％ee） 、22.30分の保持時間を示す。 16.2.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２− ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 酢酸エチル（２Ｌ）および水（２Ｌ）中において、(−)−３−フェニル −３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸 塩(56.0ｇ、92.1ミリモル)、炭酸ナトリウム(19.5ｇ、184ミリモル)を合する。 氷浴中で約０℃に冷却する。30分後に、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロラ イド（21.2ｇ、92.1ミリモル）を徐々に小量ずつ滴加する。添加完了後に、周囲 温度に加温する。１時間後に、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして水、１Ｍ 塩酸水溶液およびそれから、ブラインで抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、 濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 16.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタ ンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された)（2.21ｇ、5.51ミリ モル）およびメタンスルホニルクロライド（0.7ml、9.0ミリモル）を使用し実施 例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 16.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシ エチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された)および ４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カル ボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例8.1.1の方法によって製造 して、標記化合物を得た。 実施例 17 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（（ ４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 17.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン((−)−３−フェニル−３−( ２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製 造された)を使用し実施例9.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。 製造７ ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイルクロライド J ．Chem．Soc．(C)，1664(1967)の方法によって、トルエン（25ml）中におい て、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル（2.0ｇ、11ミリモル)、N,N−ジ メチルホルムアミドアジン（1.56ｇ、11ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸(1 90mg)を合する。容器の頂部空間がアルゴンで一掃されるように反応容器にガス 導入口を取り付けそして流出ガスを希塩酸水溶 液を通して洗浄する。加熱還流する。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し て残留物を得る。この残留物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液 との間に分配する。水性層をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合し、Mg SO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、 溶離剤として順次に、70％酢酸エチル／ジクロロメタンおよびそれから５％メタ ノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、 残留物を得る。この残留物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２−メトキ シ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸メチルを得る。融点191〜1 95.5℃。 また、このようにする代わりに、J ．Med．Chem. 21，1100（1978）の方法によ って、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル(1.8ｇ、10ミリモル)、ジホル ミルヒドラジン（0.97ｇ、11ミリモル）および五酸化燐(1.84ｇ、13ミリモル)を 合する。160℃に加熱する。1.5時間後に、反応混合物を冷却しそして重炭酸ナト リウムの飽和水溶液を加える。ジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得た。この残留物を 、溶離剤として順次に40％酢酸エチル／ジクロロメタンおよび５％メタノール／ ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、２−メト キシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸メチルを得る。融点179 〜182℃。 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸メチル（56ミ リモル）およびメタノール（200ml）および水（50ml）を合する。水酸化ナトリ ウムの１Ｍ水溶液（62.5ml、62.5ミリモル）を加える。加熱還流する。８時間後 に、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを 約１〜２に調節し、飽和ジクロロメタンで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し 、濾過しそして真空中で蒸発して２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４ −イル）安息香酸を得る。 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸(5.5ミ リモル)およびジクロロメタン（40ml）を合する。塩化オキザリル(0.72ml、8.25 ミリモル)次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加する。４時間後に、真空 中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 18 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル ）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン −１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン 18.1 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−イル）ベンゾイル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン の合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および２−メトキシ−５−（４Ｈ− トリアゾール−４−イル）ベンゾイルクロライドを使用して実施例10.１の方法 によって製造して、標記化合物を得た。 18.2 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾ イル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイ ル−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン およびメタンスルホニルクロライドを使用し実施例2.5.2の 方法によって製造して、標記化合物を得た。 18.3 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾ イル）−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエチ ル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例10.3 の方法によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 19 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル ）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジン 19.1 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾ イル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン −１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンの合成 (Ｒ)−１−（２-メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3, 4−ジクロロフェニル）ピロリジンを使用し実施例9.1の方法によって製造して、 標記化合物を得た。 製造８ ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイルクロライド エタノール／水(200ml、１／１)中において、２−メトキシ−５−ホルミル安 息香酸メチル(5.0ｇ、25.9ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩（8.55ｇ、133 ミリモル）、および酢酸ナトリウム(10.25ｇ、125ミリモル)を合する。50℃に加 熱する。１時間後に、反応混合物を氷上に注加して固体を得る。この固体を濾過 によって集めて、２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸メチルオキシムを得る。 R_f＝0.76（シリカゲル、９／１のジクロロメタン／メタノール）。 ２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸メチルオキシム(3.5ｇ、16.7ミリモル) をジクロロメタン（75ml）に加えそして氷浴中で冷却する。塩化チオニル(2.0ml 、27.2ミリモル)を滴加する。20分後に、反応混合物を、ジクロロメタンでうす めそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液そしてそれから、ブラインで抽出する。 有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この 残留物を、溶離剤として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上 でクロマトグラフィー処理して２−メトキシ−５−シアノ安息香酸メチルを得る 。 Ｎ−メチルピロリジノン（６ml）中において、２−メトキシ−５−シアノ安息 香酸メチル（0.67ミリモル）、ナトリウムアジド（0.13ｇ、2.04ミリモル）およ びトリエチルアンモニウム塩酸塩（0.14ｇ、1.03ミリモル）を合する。150℃に 加熱する。４時間後に、周囲温度に冷却しそして反応混合物を水と酢酸エチルと の間に分配する。層を分離しそして水性層を酢酸エチルで３回抽出する。１Ｍ塩 酸水溶液を使用して水性層のpHを約１に 調節する。水性層を再び酢酸エチルで３回そしてジクロロメタンで２回抽出する 。水性層を塩化ナトリウムで飽和しそして再びジクロロメタンで４回抽出した。 有機層を合し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して２−メトキシ −５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチルを得る。 １／１のテトラヒドロフラン／水（５ml）中において、２−メトキシ−５−（ １Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸メチル（１ミリモル）および水酸化リ チウム(1.1ミリモル)を合する。24時間後に、反応混合物を、0.5Ｍ塩酸水溶液お よびジクロロメタンでうすめる。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで３ 回抽出する。有機層を合し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸を得る。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（５ミリモル ）およびジクロロメタン（40ml）を合する。塩化オキザリル（0.72ml、8.25ミリ モル）次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加する。４時間後に、真空中で 蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 20 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル ）ベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 20.1 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾ イル）−３−（3,4−ジクロロフェニル−（３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル−（３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および２−メトキシ−５−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）ベンゾイルクロライドを使用し実施例10.１の方法によ って製造して、標記化合物を得た。 20.2 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾ イル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジ ンおよびメタンスルホニルクロライドを使用し実施例2.5.2の方法によって製造 して、標記化合物を得た。 20.3 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾ イル）−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエチ ル)ピロリジン（1.0ｇ、1.62ミリモル）および４−フェニル−４−（（４−カル ボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン沃化水素 酸塩を使用し実施例10.3の方法によって製造して、標記化合物を得た。 20.4 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾ イル）−３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン− １−イル)カルボキサミド)ピペリジン）エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 (Ｒ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジンを使用し実施例9.1の方法によって製造し、標記化合物を 得た。 実施例 21 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４ −((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１ −イル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 21.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−フェニル −４−(（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジ ン塩酸塩を使用し実施例8.1.1の方法によって製造して、溶離剤として３％メタ ノール／ジクロロメタンを使用したシリカゲル上におけるクロマトグラフィー後 、標記化合物を得た。R_f＝0.40（シリカ ゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 21.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の 合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（3.1ｇ） およびジクロロメタン（100ml）を合する。定常の流れにおいて塩酸（ガス）を 約10分加える。真空中で蒸発して固体を得る。固体を集めそして乾燥して標記化 合物を得た。 元素分析値：C₄₂H₅₁Cl₂N₃O₇・HCl・1.1 H₂O 計算値：C 59.94;H 6.53;N 5.02 実測値：C 59.92;H 6.40;N 4.86 実施例 22 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４ −((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 22.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロ フェニル)ピロリジン塩酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩(0.65 ｇ、0.8ミリモル)、テトラヒドロフラン（15ml）および水（15ml）を合する。水 酸化リチウム(0.11ｇ、4.8ミリモル)を加える。２時間後に、１Ｍ塩酸水溶液を 使用して、pHを約６に調節しそして真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフラ ンを除去する。蒸発した反応混合物をブラインでうすめそしてジクロロメタンで ２回抽出する。合した有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発し て残留物を得る。この残留物およびジクロロメタン（100ml）を合する。塩酸（ ガス、約1.3ｇ）を加えて固体を得る。この固体を集めそして乾燥して標記化合 物を得た。 実施例 23 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−((４ −カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１ −イル)エチル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン 23.1 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 3,4−ジフルオロフェニルアセトニトリルを使用し実施例3.1.2の方法に よって製造して、標記化合物を得た。 23.2.1 (３−（3,4−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル )酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ペンタン二酸ジエチルエステ ルを使用し実施例2.2.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 23.2.2 (３−（3,4−ジフルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル )酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル （106ｇ、326ミリモル）、エタノール（３Ｌ）、濃水性アンモニア（160ml）お よびラネーニッケル（100ｇ）を合する。オートクレーブ中において、約50℃お よび200psiで水素添加する。22時間後に、セライトを通して濾過しそして固体を エタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を酢酸 エチル／ヘキサンとともにすりつぶして標記化合物を得た。 23.3 (３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジンの合成 (３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エ チルエステルを使用し実施例2.3の方法によって製造して、標記化合物を得た。R_f ＝0.26（シリカゲル、85／10／５のジクロロメタン／メタノール／酢酸）。 23.4.1 (＋)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル )ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−（3,4−ジフ ルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割 水／メタノール（10ml）／（10ml）中において、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸（0.93ｇ、2.2ミリモル）および12Ｍ塩酸水溶液（0.19ml、 2.28ミリモル）を合する。加熱還流する。メタノール（10ml）中の３−（3,4− ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（1.0ｇ、4.4 ミリモル）の溶液を滴加する。15分後に、周囲温度に徐々に冷却する。形成した 固体を濾過しそして水ですすいで(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）− スルホキシド)。1.0ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／メタノール／トリエ チルアミン（80／10／0.1）を使用した、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラム上の 抽出により得られた遊離アミンの分析用試料に対するHPLCによる分析は、97.8％ のエナンチオマー余剰（97.8％ee）、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の( −)−異性体から製造された3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対する19.0分の 保持時間、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(＋)−異性体から製造され た3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対する12.5分の保持時間を示す。 23.4.2 (＋)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル )ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−（3,4−ジフ ルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（6.6ｇ、15.8ミリモル）および水／メタ ノール（70ml）／（70ml）を合する。加熱還流する。12Ｍ塩酸水溶液（1.31ml、 15.7ミリモル）を加える。メタノール（70ml）中の３−(3,4−ジフルオロフェニ ル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(7.15ｇ、31.5ミリモル)の溶液 を、滴加する。15分後に、僅かに冷却しそして(−)−３−（3,4−ジフルオロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸塩の種子結晶を加えそしてそれから、周囲温度に徐々に冷却する。形成 した固体を濾過する。より緩慢に溶離する異性体に富んでいる濾液を保持する。 固体を熱エタノール （800ml）と合し、濾過し、溶液の容量を約600mlに減少しそして周囲温度に徐々 に冷却して固体を得る。固体を濾過によって集めそして真空中で82℃で乾燥して 、(−)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。1.0ml／分の流速で溶離剤 としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン（80／15／５／0. 1）を使用したCHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラム上の3,4,5−トリメトキシベン ズアミド誘導体に対するHPLCによる分析は、99％より大なるエナンチオマー余剰 （＞99％ee）を示す。 23.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を使用し実施例5.2.2の方法によって 製造した。 23.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン((−)−３−(3,4−ジフルオロフェ ニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル 酒石酸塩から製造された)を使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化 合物を得た。 23.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 テトラヒドロフラン／水（６ml／２ml）中において、１−（3,4,5−トリメト キシベンゾイル)−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−メ タンスルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル )−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩から製造された)（0.4ｇ、1.0ミリモル）、炭酸カリウム（0.33ｇ、2.4ミリ モル）および４−フェニル−４−(（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩（0.4ｇ、0.8ミリモル）を合する。 加熱還流する。64時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物および ジクロロメタンを合しそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層 をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、 溶離剤として順次に、酢酸エチル、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタ ノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ ジクロロメタンそしてそれから５％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカ ゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 23.8 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩 の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン(0.38ｇ 、0.4ミリモル)およびジクロロメタンを合する。塩酸（ガス）で約５分パージす る。真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。 実施例 24 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（（ ４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリ ジン 24.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４−（ （４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンを使用し実 施例9.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 25 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１ −イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 25.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（２−カルボエトキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 アセトニトリル（25ml）中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾ イル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)ピロリジン（２ｇ）、４−フェニル−４−（（２−カルボエトキシモルホ リン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジン塩酸塩（５ミリモル）およびN,N −ジイソプロピルエチルアミン（３ml）を合する。加熱還流する。10時間後に、 真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチ ルそしてそれから、95／５のジクロロメタン／メタノールを使用しシリカゲル上 でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。R_f＝0.50（シリカゲル、９ ／１のジクロロメタン／メタノール）およびR_f＝0.20（シリカゲル、９／１の酢 酸エチル／メタノール）。 25.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（２−カルボエトキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸 塩の合成 エタノール（10ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル )−３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボエトキシモルホリン−４− イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン（0.8ｇ、1.06ミリモル）およびフマル酸（184mg、1.6 ミリモル）を合する。10分後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体を得る。固体を集め、ジエチルエー テルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。融点125〜128℃。 実施例 26 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４ −((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン26.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド）ピペリジ ン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 テトラヒドロフラン／メタノール／水（２／２／１、15ml）中において、(Ｒ) −１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４−(（ ２−カルボエトキシモルホリン−４−イル）カルボキサミド)ピペリジン−１− イル)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（0.77ｇ、1.02ミリ モル）および水酸化リチウム水和物(128mg、3.06ミリモル)を合する。１時間後 に、真空中で蒸発して残留物を得、この残留物および水を合し、１Ｍ塩酸水溶液 で酸性にしそしてジクロロメタンで５回抽出する。有機層を合し、Na₂SO₄上で乾 燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順 次に、１％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、５％メタノール／ジク ロロメタンを使用してクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。R_f=0.3 0（シリカゲル、25％メタノール／ジクロロメタン）。 製造９ ４−フェニル−４−(（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カル ボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩 エタノール（30ml）中において、１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル(10.47 ｇ、56.2ミリモル)、アクリル酸エチル（８ml）を合する。加熱還流する。5.5時 間後に、反応混合物を冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物 およびジエチルエーテル(200ml)を合しそして塩酸の１Ｍ水溶液で抽出する。重 炭酸ナトリウムを使用して水性層のpHを塩基性に調節しそしてそれから、酢酸エ チルで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して４ −カルボエトキシエチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチルを得る。 ４−カルボエトキシエチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（14.3ｇ、 50ミリモル）およびジクロロメタン（250ml）を合する。撹拌し、約０℃に冷却 しそして塩酸ガスでパージする。４時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、２ 回ジエチルエーテル(200ml)を加えそして真空中で蒸発して固体を得る。この固 体を、ジエチルエーテルとともにすりつぶしそして濾過によって集めて４−カル ボエトキシエチル−１−ピペラジン塩酸塩を得る。 ４−カルボエトキシエチル−１−ピペラジン塩酸塩(6.8ｇ、26.2ミリモル)、 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルーピペリジン−４−カルボン酸（8. 0ｇ、26.2ミリモル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（14ml）および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物（3.9ｇ）を、ジクロロメタン（250ml）中で 合する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩（5.53ｇ）を加える。17時間後に、反応混合物をジクロロメタン（300ml）で うすめそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水そしてそれから、塩酸の１Ｍ水 溶液で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残 留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキ サン、30％酢 酸エチル／ヘキサン、50％酢酸エチル／ヘキサン、60％酢酸エチル／ヘキサン、 トリエチルアミン2.0mlを含有する50％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから酢 酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１ −イル)カルボキサミド)ピペリジンを得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシエ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン(7.3ｇ、15.3ミリモル )およびジクロロメタン（250ml）を合する。撹拌し、約０℃に冷却しそして塩酸 ガスでパージする。２時間後に、周囲温度に加温しそして再び塩酸ガスでパージ する。３時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、３回ジエチルエーテル（50ml ）を加えそして真空中で蒸発して固体を得る。この固体、ジクロロメタン(100ml )および重炭酸ナトリウムの水溶液を合する。層を分離し、水性層を塩化ナトリ ウムで飽和しそしてジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合し、MgSO₄上で 乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して、４−フェニル−４−（（４−カルボエ トキシエチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジンを得る。 ４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン（60ｇ）およびエタノール（60ml）を合する。沃化水 素酸の水溶液(7.9ｇ、57％)を加える。30分後に、ジエチルエーテル(200ml)を加 えて固体を得る。濾過し、固体をジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記 化合物を得た。 実施例 27 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 27.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 アセトニトリル（40ml）中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾ イル)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)ピロリジン（3.72ｇ）、４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシエチ ルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩（4.0ｇ、6 .36ミリモル）およびトリエチルアミン(2.7ml)を合する。加熱還流する。６時間 後に、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮しそしてジクロロメタン(200ml)でう すめる。飽和重炭酸ナトリウム水溶液そしてそれから、水で抽出する。有機層を MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を 、溶離剤として順次に、酢酸エチル、２％メタノール／酢酸エチル、３％メタノ ール／酢酸エチル、４％メタノール／酢酸エチル、５％メタノール／酢酸エチル を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。 27.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の 合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェ ニル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン（0.7ｇ、0 .86ミリモル）およびエタノール(15ml)を合する。加熱還流する。フマル酸（206 mg）を加えそして加熱還流をつづける。30分後に、冷却し、真空中で濃縮しそし てジエチルエーテル（50ml）と一緒にすりつぶす。濾過しそして乾燥して標記化 合物を得た。 27.3 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド ）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン（0.5ｇ）およ酢 酸エチル(６ml)を合する。ジエチルエーテル中の塩酸の溶液(1.3ml、１Ｍ)を加 えて固体を得る。30分後に、濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 28 (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−( (４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１ −イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 28.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４− フェニル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド) ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 テトラヒドロフラン（20ml）および水（20ml）中において、(Ｒ)−１−（3,4, 5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（(４−カルボ エトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド）ピペリジン）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン(0.81ｇ、1.0ミリモル)を合する。 氷浴中で冷却し、水酸化リチウム(0.15ｇ)を加える。３時間後に、水（100ml） および１Ｍ塩酸水溶液（1.5ml）を加える。酢酸エチル(100ml)で抽出する。層を 分離し、１Ｍ塩酸水溶液を使用して水性層のpHを約５に調節しそしてジクロロメ タンで３回抽出する。有機層を合し、MgSO₄上で乾燥しそして真空中で蒸発して 標記化合物を得た。 28.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリ ジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン )エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン（0.57ｇ）およびジクロロ メタン（20ml）を合する。ジエチルエーテル中の塩酸の溶液(1.7ml、１Ｍ)を加 える。２時間後に、反応混合物を真空中で蒸発し、２回ジエチルエーテルを加え そして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物をジエ、チルエーテルとともにす りつぶして固体を得る。この固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物 を得た。 製造 10 ４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩 ジメチルホルムアミド（60ml）中において、１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブ チル（10.7ｇ、57.5ミリモル）、４−クロロ酪酸エチル（10.4ml）および炭酸カ リウム(８ｇ)を合する。加熱還流する。4.5時間後に、反応混合物を冷却し、重 炭酸ナトリウムの水溶液でうすめそしてジエチルエーテル(200ml)で２回抽出す る。有機層を合しそして塩酸の１Ｍ水溶液で抽出する。重炭酸ナトリウムを使用 して水性層のpHを塩基性に調節しそしてそれから、ジエチルエーテルで２回抽出 する。合した有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物 を得る。残留物を、溶離剤として順次に、10％酢酸エチル／ヘキサン、20％酢酸 エチル／ヘキサン、25％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でクロマト グラフィー処理して、４−カルボエトキシプロピル−１−ピペラジンカルボン酸 ｔ−ブチルを得る。R_f＝0.5（シリカゲル、酢酸エチル）。 ４−カルボエトギシプロピル−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（7.0ｇ 、23.3ミリモル）およびジクロロメタン（100ml）を合する。撹拌し、約０℃に 冷却しそして塩酸ガスでパージする。２時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し 、２回ジエチルエーテル（50ml）を加えそして真空中で蒸発して固体を肯る。こ の固体をジエチルエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過によって集めて、４− カルボエトキシプロピル−１−ピペラジン塩酸塩を得る。 ジクロロメタン(250ml)中において、４−カルボエトキシプロピル−１−ピペ ラジン塩酸塩(5.6ｇ、20.5ミリモル)、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェ ニル−ピペリジン−４−カルボン酸(8.13ｇ、26.6ミリモル)、N,N−ジイソプロ ピルエチルアミン（7.9ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（3 .3ｇ、24.6ミリモル）を合する。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩(4.72ｇ、24.6ミリモル)を加える。24時間後に、反応混 合物をジクロロメタン（100ml）でうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 そしてそれから、塩酸の１Ｍ 水溶液で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して 残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘ キサン、40％酢酸エチル／ヘキサン、60％酢酸エチル／ヘキサン、80％酢酸エチ ル／ヘキサン、酢酸エチルそしてそれから、６％メタノール／酢酸エチルを使用 しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジンを得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシプ ロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン(6.7ｇ、12.5ミリモ ル)およびエタノール（90ml）を合する。沃化水素酸の水溶液（6.2ｇ、57％）を 加える。加熱還流する。15時間後に、周囲温度に冷却しそしてジエチルエーテル (300ml)を加えて固体を得る。濾過し、固体をジエチルエーテルですすぎそして 乾燥して、４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロビルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩を得た。 実施例 29 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピ ペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 29.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４− フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボ キサミド）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合 成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン(4.0ｇ)および４ −フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カル ボキサミド）ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例28.1の方法によって製造し た。溶離剤として順次に、酢酸エチル、２％メタノール／ジクロロメタン、３％ メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、４％メタノール／ジクロロメタン を使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標 記化合物を得た。R_f＝0.31（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 29.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩 の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン（0.7ｇ、0.86 ミリモル）およびエタノール(15ml)を合する。加熱還流する。フマル酸(202mg) を加えそして加熱還流をつづける。30分後に、冷却し、真空中で濃縮しそしてジ エチルエーテル（50ml）と一緒にすりつぶす。濾過しそして乾燥して標記化合物 を得た。 29.3 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合 成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（0.5ｇ）お よび酢酸エチル(８ml）を合する。ジエチルエーテル中の塩酸の溶液(1.4ml、１ Ｍ)を加えて固体を得る。30分後に、濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 30 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリ ジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン 30.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピ ペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル）カルボキサミド） ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用し実施例 28.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。 30.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル） カルボキサミド)ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジ ン塩酸塩の合成 (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４ −((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン )エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.63ｇ)を使用し実施例28. 2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 製造11 ４−フェニル−４−(（４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメトキシ）メチ ルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩 ４−カルボエトキシメチルピペラジン（100ｇ、580ミリモル）およびジクロロ メタン（750ml）を合する。氷−メタノール浴中において冷却する。ジクロロメ タン（250ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（131ｇ、600ミリモル)の溶液 を加える。18時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、３つの 部分に分割しそして溶離剤として１／１の酢酸エチル／ジクロロメタンを使用し シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、第１の溶離物質として生成物を得 る。生成物含有フラクションを蒸発しそして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し て、固体として１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボエトキシメチルピペラ ジンを得た。融点67〜69℃。 テトラヒドロフラン（100ml）および水（100ml）中において、１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−カルボエトキシメチルピペラジン（20.8ｇ、76.5ミリモル） および水酸化リチウム（6.71ｇ、160ミリモル）を合する。60分後に、真空中で 濃縮して固体を得る。この固体および水を合し、ジエチルエーテルで抽出する。 水性層および硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液（160ml）を合する。３回クロロホ ルムで抽出する。水性層を蒸発して固体を得る。この固体を反復して加温した酢 酸エチルおよびイソプロパノールと一緒にすりつぶしそして濾過する。それぞれ のすりつぶし物を蒸発して固体を得る。すりつぶし物の蒸発によって得られた固 体を合し、クロロホルムに溶解しそして蒸発して溶剤を除去する。真空中におい て50℃で乾燥して、固体として１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメ チルピペラジンを得た。融点195〜197℃。 クロロギ酸クロロメチル（19ml）およびジクロロメタン(300ml)を合しそして 氷浴中で冷却する。約１時間にわたって、ジクロロメタン（100ml）中のエタノ ール（11.7ml）およびトリエチルアミン（30.7ml）の溶液を滴加する。3.5時間 後に、濾過しそして濾液を濃縮して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテ ルと水との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO₄上で乾燥し、濾過しそし て真空中で蒸発してエチルクロロメチルカーボネートを得る。 ジメチルホルムアミド（250ml）中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−カルボキジメチルピペラジン（10ｇ、40.9ミリモル）、沃化ナト リウム（6.15ｇ）、炭酸セシウム（13.3ｇ）、エチルクロロメチルカーボネート (9.6ｇ)を合する。65℃に加熱する。３時間後に、周囲温度に冷却しそして撹拌 をつづける。18時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離 剤として順次に、５％酢酸エチル／ヘキサン、10％酢酸エチル／ヘキサン、15％ 酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから、20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシ リカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４− カルボ（エトキシカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジンを得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメトキ シ）メチル）ピペラジン（9.5ｇ）、ジクロロメタン（500ml）を合する。氷浴中 で冷却しそして塩酸ガスでパージする。１時間後に、真空中で濃縮して残留物を 得る。この残留物およびジエチルエーテルを合しそして蒸発して残留物を得、真 空中で56℃で乾燥して標記化合物を得た。 製造12 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル −４−カルボキシピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)ピロリジン 1997年６月３日発行の米国特許第5,635,510号の方法によって製造された(＋) −１−（２−（３−（3,4−ジクロロフェニル）−１−（3,4,5−トリメトキシペ ンゾイル）−ピロリジン−３−イル）一エチル）−４−フェニルピペリジン−４ −カルボン酸アミド（200ｇ、300ミリモル）、ジオキサン(400ml)、濃水性塩酸 （400ml）および水（400ml）を合する。加熱還流する。26時間後に、周囲温度に 冷却しそして反応混合物を真空中において約60℃で濃縮しで約700mlの容量にす る。水（400ml）を加えそして９／１の酢酸エチル／ヘキサンで抽出する。層を 分離しそして水性層を１／１の酢酸エチル／ヘキサンで２回抽出する。水酸化ナ トリウムを使用して水性層のpHを約７に調節して固体を形成させる。濾過しそし て乾燥して、 (Ｓ)−３−（２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンを得る。 テトラヒドロフラン（1300ml）および水（300ml）において、(Ｓ)−３−（２ −(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル）−３−（3,4 −ジクＩコロフェニル）ピロリジン（50ｇ、112ミリモル）および重炭酸ナトリ ウム（30ｇ）を合する。約45分にわたって、テトラヒドロフラン（130ml）中の3 ,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド（26ｇ、112ミリモル）の溶液を小量 ずつ加える。濃水性塩酸を使用してpHを約４に調節して固体を得る。固体を濾過 によって集めそして水ですすぐ。固体をメタノール（1300ml）および水（1300ml ）と一緒にすりつぶす。濾過し、水ですすぎそして真空中で乾燥して標記化合物 を得た。 また、このようにする代わりに、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル )−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル） ピロリジンおよび４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸を使用して実施例5. 4.1と同様な方法によって製造して、標記化合物を得た。 実施例 31 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロ ロフェニル)ピロリジン 31.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメトシシ）メチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)ピロリジンの合成 ジクロロメタン（400ml）中において、(Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベン ゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル） エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン(10ｇ、15.52ミリモル)お よび４−フェニル−４−(（４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメトキシ） メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(６ｇ、18.8ミ リモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（13ml）を合する。ジクロロメ タン中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.1ｇ、15.5ミリモル）お よび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３ ｇ、15.5ミリモル）を加える。18時間後に、反応混合物を水で抽出する。有機層 をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。残留物を、 溶離剤として順次に、0.3％メタノール／ジクロロメタン、0.6％メタノール／ジ クロロメタン、1.0％メタノール／ジクロロメタン、1.5％メタノール／ジクロロ メタンそしてそれから、2.5％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル 上でクロマトグラフィー処理して、残留物を得る。この残留物を、溶離剤として 順次に、1.0％メタノール／ジクロロメタン、2.0％メタノール／ジクロロメタン そしてそれから、3.0％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上で再 びクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 31.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンフマル酸塩の 合成 ２−ブタノン（40ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイ ル)−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（エトキシカルボニルオ キシメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（0.51ｇ、0.59ミリモル） およびフマル酸（0.14ｇ、1.17ミリモル）を合する。加熱還流する。20分後に、 周囲温度に冷却する。真空中で濃縮して残留物を得る。残留物をジエチルエーテ ルと一緒にすりつぶす。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそ して乾燥して標記化合物を得た。 製造13 ４−フェニル−４−（（４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ）メ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン塩酸塩の合成 無水のジメチルホルムアミド（20ml）中において、１−ｔ−ブトキシカルボニ ル−４−カルボキシメチルピペラジン（1.22ｇ、５ミリモル）および炭酸セシウ ム(1.63ｇ、５ミリモル)を合する。1.5時間後に、ピバル酸クロロメチル（828mg 、5.5ミリモル）および沃化ナトリウム(750mg、５ミリモル)を加える。60℃に加 熱する。３時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、真空中で蒸発して残留 物を得る。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配する。層を分離しそして水性 層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合しそして水そしてそれから、ブライ ンで数回抽出する。MgSO₄上で乾燥しそして真空中で濃縮して残留物を得る。こ の残留物を、溶離剤として75％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でク ロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ（ｔ−ブ チルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジンを得た。 元素分析値：C₁₇H₃₀N₂O₆ 計算値：C 56.96;H 8.44;N 7.82 実測値：C 56.93;H 8.43;N 7.77 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキ シ）メチルピペラジン（960mg、2.7ミリモル）を無水のジオキサン（20ml）に加 える。氷浴中で冷却する。ジオキサン中の塩酸の溶液（６ml、６Ｍ）を加える。 ３時間後に、冷浴を除去しそして周囲温度に加温する。真空中で蒸発して固体を 得る。融点156〜159℃。 元素分析値：C₁₂H₂₂N₂O₄・2HCl 計算値：C 43.51;H 7.30;N 8.46 実測値：C 43.90;H 7.55;N 7.94 実施例 32 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ）メチル ピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル)エチル）−３ −(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 32.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−((４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)ピロリジンの合成 オーブン−乾燥したフラスコ中において、(Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシ ベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（11.7ｇ、18.24ミリ モル）および４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメ トキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(６ｇ、 18.1ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.5ｇ)、HATU(Ｏ−７ −アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘ キサフルオロホスフェート)（７ｇ、18.4ミリモル）および無水のジメチルホル ムアミド（100ml）を合する。48時間後に、反応混合物を酢酸エチル（500ml）と 0.1Ｍ塩酸水溶液との間に分配する。層を分離しそして水性層を酢酸エチルで抽 出する。有機層を合しそして水そしてそれから、ブラインで抽出する。有機層を MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を 、溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジ クロロメタン、そしてそれから３％メタノール／ジクロ ロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得 た。R_f＝0.14（シリカゲル、６％メタノール／酢酸エチル）。 32.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニ ル−４−((４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジンフマル酸塩の合成 ２−ブタノン（５ml）中の(Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシ メトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（830mg）の溶液を殆ど還流下で 加熱する。殆ど還流下で加熱した２−ブタノン（30ml）中のフマル酸（221mg、1 .90ミリモル）の溶液と合する。30分後に、周囲温度に冷却しそして真空中で蒸 発して残留物を得る。残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶしそして撹拌 する。約１時間後に、固体を沈降させ、注意深く溶剤を傾瀉分離しそしてさらに ジエチルエーテルを加える。反復して傾瀉分離しそしてさらにジエチルエーテル を加える。濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。融点135〜140℃。 製造14 ４−フェニル−４−(（４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ）メ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩 ジメチルホルムアミド（20ml）中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −カルボキシメチルピペラジン（1.0ｇ、4.1ミリモル）および炭酸セシウム（1. 33ｇ）を合する。2.5時間後に、２−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド（0.67 ｇ）および沃化ナトリウム(0.6ｇ)を加える。65℃に加熱する。３時間後に、周 囲温度に冷却する。18時間後に、残留物を、ジエチルエーテルと重炭酸ナトリウ ムの飽和水溶液との間に分配する。水性 層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合しそして水で数回そしてそれから 、ブラインで抽出する。MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留 物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタ ン、２％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、３％メタノール／ジクロ ロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペ ラジンを得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミドメ トキシ)メチルピペラジン（0.3ｇ）およびジクロロメタン（10ml）を合する。氷 浴中で冷却する。塩酸ガスでパージする。２時間後に、真空中で蒸発し、ジクロ ロメタンを加えそして蒸発し、真空中で乾燥して標記化合物を得た。 実施例 33 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −(（４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ）メチルピペラジン− １−イル）カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジン 33.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ）メチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン)エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジンの合成 ジメチルホルムアミド（20ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシ ベンゾイル)−３−（２−（４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（1.0ｇ、1.5ミリモ ル）および４−フェニル−４−(（４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミドメ トキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩（0.4 9ｇ、1.49ミリモル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.58ｇ）、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物（0.28ｇ、2.1ミリモル）および１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.4ｇ、2.1ミリモ ル）を合する。18時間後に、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(200ml )と合しそして酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合しそして真空中で蒸発し て残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロ ロメタン、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン 、４％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、５％メタノール／ジクロロ メタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって、標記 化合物を得た。 33.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ）メチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンフマル酸塩の合成 ２−ブタノン（10ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイ ル)−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキ サミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン） エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（0.47ｇ）およびフマル 酸（0．125ｇ）を合する。約45℃に加熱する。約15分後に、反応混合物を真空中 で濃縮して残留物を得る。残留物をジエチ ルエーテルと一緒にすりつぶして固体を得る。この固体を濾過によって集め、ジ エチルエーテルですすぎそして真空中で乾燥して標記化合物を得た。 元素分析値：C₅₀H₆₀Cl₂N₅O₁₃ 計算値：C 57.34;H 6.15;N 6.19 実測値：C 57.71;H 6.36;N 6.09 製造15 ４−フェニル−４−（（４−カルボ（メチルカルボニルオキシメトキシ）メチル ピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン塩酸塩 ジメチルホルムアミド（60ml）中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −カルボキシメチルピペラジン（2.44ｇ）および炭酸セシウム(3.3ｇ)を合する 。１時間後に、酢酸ブロモメチル（２ｇ）および沃化ナトリウム(1.5ｇ)を加え る。65℃に加熱する。３時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、濾過しそ して濾液をジエチルエーテルでうすめて沈澱を形成させる。濾過して沈澱を除去 しそしてジエチルエーテルですすぎそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る 。残留物を、溶離剤として順次に、５％酢酸エチル／ヘキサン、10％酢酸エチル ／ヘキサン、15％酢酸エチル／ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれ から、25％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー 処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(メチルカルボニルオキシ メトキシ)メチルピペラジンを得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ) メチルピペラジン（2.5ｇ）およびジクロロメタン（50ml）を合する。氷浴中で 冷却する。塩酸ガスでパージする。２時間後に、真空中で蒸発し、反復してジエ チルエーテルを加え蒸発する。ジエチルエーテルを加え、濾過しそして真空中で 乾燥して、標記化合物を得た。 実施例 34 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボ（メチルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン−１− イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジン 34.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボ（メチルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン −１−イル）カルボキサミド)ピペリジン)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジンの合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−カルボキシピペリジン)−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)ピロリジン（3.5ｇ）および４−フェニル−４−(（４−カルボ(メチルカルボ ニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン 塩酸塩（1.4ｇ）を使用し実施例31.1の方法によって製造して、溶離剤として順 次に１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンそして それから、３％メタノール／ジクロロメタンを使用したシリカゲル上のクロマト グラフィー後、標記化合物を得た。 34.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボ（メチルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン −１−イル）カルボキサミド)ピペリジン)エチ ル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル −４−（（４−カルボ（メチルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン− １−イル）カルボキサミド）ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)ピロリジン（0.97ｇ）およびフマル酸（0.27ｇ）を使用し実施例33.2の方法 によって製造して、標記化合物を得た。 製造16 ４−フェニル−４−(（４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキシ）メチ ルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩 酪酸クロロメチルを使用し製造15の方法によって製造して、溶離剤として75％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー後、１−ｔ −ブトキシカルボニル−４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキシ）メチ ルピペラジンを得た。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキ シ）メチルピペラジン（1.15ｇ、3.30ミリモル）および無水のジオキサン（20ml ）を合する。氷浴中で冷却する。ジオキサン中の塩酸の溶液（７ml、４Ｍ）を加 える。18時間後に、真空中で濃縮して標記化合物を得た。融点137〜140℃。 実施例 35 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル)エチル） −３−（3,4−ジクロフェニル）ピロリジン 35.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル)−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンの合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジ クロロフェニル）ピロリジン（1.3ｇ）および４−フェニル−４−（(４−カルボ （プロピルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキ サミド）ピペリジン塩酸塩（635mｇ）を使用し、実施例32.1の方法によって製造 して、溶離剤として順次に１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ ジクロロメタンそしてそれから、３％メタノール／ジクロロメタンを使用したシ リカゲル上のクロマトグラフィー後、標記化合物を得た。 35.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル)−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンフマル酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェ ニル−４−((４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキシ）メチルピペラジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)ピロリジンおよびフマル酸を使用し実施例32.2の方法によって製造して、 標記化合物を得た。 製造17 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボ（カルボキシメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボ キサミド）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロ リジン ジクロロメタン（80ml）中において、２−（トリメチルシリル）エタノール(7 .3ml)およびトリエチルアミン（25ml）を合する。氷浴中で冷却する。塩化クロ ロアセチル(6.9ｇ)を滴加する。添加完了後に、反応混合物を周囲温度に加温す る。５時間後に、塩化クロロアセチル(2.8ｇ)を加える。２時間後に、反応混合 物を濾過しそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液そしてそれから水で抽出する。 有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この 残留物を蒸溜してクロロ酢酸２−（トリメチルシリル）エチルを得た。沸点：28 mmHgにおいて150℃。 無水のジメチルホルムアミド（15ml）中において、１−ｔ−ブトキシカルボニ ル−４−カルボキシメチルピペラジン(1.25ｇ、5.1ミリモル)および炭酸セシウ ム(1.66ｇ、5.1ミリモル)を合する。ジメチルホルムアミド（５ml）中のクロロ 酢酸２−（トリメチルシリル）エチル（1.1ｇ、5.6ミリモル）の溶液および沃化 ナトリウム（0.77ｇ）を加える。70℃に加熱する。1.5時間後に、周囲温度に冷 却する。18時間後に、反応混合物を水でうすめそしてジエチルエーテルで３回抽 出する。有機層を合し、MgSO₄上 で乾燥し、そして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として 順次に、0.5％メタノール／ジクロロメタン、１％メタノール／ジクロロメタン そしてそれから、２％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロ マトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−（カルボ −（２−トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチルピペラジンを得る。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−（カルボ−（２−（トリメチルシ リル）エトキシ）メトキシ）メチルピペラジン（2.1ｇ）およびジクロロメタン （20ml）を合する。氷浴中で冷却する。塩酸ガスをパージする。2.5時間後に、 真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタンを合しそして 真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつ ぶし、濾過しそして乾燥して、４−カルボ−（カルボ−（２−（トリメチルシリ ル）エトキシ）メトキシ）メチルピペラジン塩酸塩を得る。 ジクロロメタン（100ml）中において、４−カルボ−（カルボ−（２−（トリ メチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチルピペラジン塩酸塩(0.92ｇ、2.45ミ リモル)、（2.7ｇ、7.2ミリモル）、(Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（5.1ｇ、7.9ミリモル）およ びN,N−ジイソプロピルエチルアミン（５ml）を合する。10分撹拌した後に、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.1ｇ）および１−エチル−３−（３ −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.53ｇ）を加える。18時間 後に、反応混合物を、溶離剤として順次に、0.5％メタノール／ジクロロメタン 、１％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、1.5％メタノール／ジクロ ロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、(Ｒ)−１−(3,4 ,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−フェニル−４−(（カルボ−( カ ルボ−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ)メチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジンを得た。R_f＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジク ロロメタン)。 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−(（カルボ-（カルボー（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メ チルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル）− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン(3.78ｇ、4.15ミリモル)およびテト ラヒドロフラン（50ml）を合する。テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモ ニウムフルオライドの溶液(6.6ml、１Ｍ、6.6ミリモル)を加える。１時間後に、 テトラブチルフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液（3.0ml 、１Ｍ）を加える。4.5時間後に、反応混合物を真空中で蒸発して残留物を得る 。この残留物を、ジクロロメタンと水との間に分配する。層を分離し、有機層を MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 36 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル−４ −（（４−カルボ（N,N−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミドメトキ シ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン36.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４− フェニル−４−((４−カルボ（N,N−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサ ミドメトキシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 ジクロロメタン（30ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾ イル)−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（カルボキシメトキシ ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン（2.1ｇ、2.54ミリモル)、ジ エタノールアミン（0.27ｇ、2.54ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物(0.3ｇ、2.8ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩（0.54ｇ、2.8ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエ チルアミン（0.75ml）を合する。18時間後に、反応混合物を、溶離剤として順次 に、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン、４％ メタノール／ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン、６％メタノー ル／ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム２ml／Ｌを含有する６％メタノール ／ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム４ml／Ｌを含有する６％メタノール／ ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム６ml／Ｌを含有する６％メタノール／ジ クロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、残留物を得 る。この残留物を、溶離剤として順次に、２％メタノール／ジクロロメタン、４ ％メタノール／ジクロロメタン、６％メタノール／ジクロロメタンそしてそれか ら、濃水酸化アンモニウム６ml／Ｌを含有する６％メタノール／ジクロロメタン を使用しシリカゲル上で再クロマトグラフィー処理して、残留物を得る。この残 留物を、溶離剤として95／５／０／５のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化 を使用しシリカゲル上で再クロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 36.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４− フェニル−４−((４−カルボ（N,N−ジ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサ ミドメトキシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成 ２−ブタノン（40ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイ ル)−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（ジ−（２−ヒドロキシ エチル）カルボキサミドメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミ ド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジ ン（0.75ｇ）およびフマル酸(0.190ｇ)を合する。加熱還流する。20分後に、反 応混合物を冷却しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、ジエチ ルエーテルと一緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 37 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４ −((４−カルボ（Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)）カルボキサミ ドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イ ル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 37.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−（（４−カルボ（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル））カ ルボキサミドメトキシ）メチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル)エチル）−３−（3,4−ジクL1 ロフェニル）ピロリジンの合成 ジクロロメタン（30ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾ イル)−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（カルボキシメトキシ ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン(2.2ｇ、2.7ミリモル)、N,N,N '−トリメチルエチレンジアミン（0.3ｇ、2.9ミリモル）およびN,N−ジイソプロ ピルエチルアミン（0.8ml）を合する。10分後に、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物（0.39ｇ、2.9ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.56ｇ、2.9ミリモル)を加える。18時間後 に、反応混合物を、溶離剤として順次に、２％メタノール／ジクロロメタン、３ ％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタン、５％メタノ ール／ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム５ml／Ｌを含有する６％メタノー ル／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、残留 物を得る。この残留物およびジクロロメタン(200ml)を合し、ブラインで抽出し 、有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た 。R_f＝0.5(シリカゲル、90／10／０のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化ア ンモニウム)。 37.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−((４−カルボ（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルボ キサミドメトキシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン− １−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル− ４−((４−カルボ(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル))カルボキサミ ドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド) ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使 用し実施例36.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 製造18 ４−カルボ−(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ )メチルピペラジン塩酸塩 無水の四塩化炭素(100ml)中において、4,5−ジメチル−1,3−ジオキソール− ２−オン(3.42ｇ、30ミリモル)、Ｎ−ブロモサクシンイミド(5.34ｇ、30ミリモ ル)およびAIBN（500mｇ、３ミリモル）を合する。加熱還流する。２時間後に、 冷却しそして濾過する。濾液を濃縮して、油として４−ブロモメチル−５−メチ ル−1,3−ジオキソール−２−オン(6.5ｇ、粗製)を得る。このものは、さらに精 製することなしに、次の工程に使用することができる。 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジン(980mg、4.01 ミリモル)、粗製の４−ブロモメチル−５−メチル−1,3−ジオキソ−ル−２−オ ン（1.21ｇ、純度約70％、4.4ミリモル）および炭酸セシウム（1.30ｇ、3.99ミ リモル）を、ジメチルホルムアミド（16ml）中で合する。約60℃に加熱する。４ 時間後に、反応混合物を冷却し、水でうすめそして酢酸エチルで３回抽出する。 有機層を合し、水で抽出しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を 、溶離剤として酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して 、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−(５−メチル−２−オキソ−1,3− ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジンを得た。 元素分析値：C₁₆H₂₄N₂O₇ 計算値：C 53.93;H 6.79;N 7.86 実測値：C 54.11;H 6.71;N 7.52 １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−（５−メチル−２−オキソ−1,3 −ジオキソール−４−イルメトキシ）メチルピペラジン(832mg、2.3ミリモル)お よび無水のジオキサン（20ml）を合する。氷浴中で冷却する。ジオキサン中の塩 酸の溶液（６ml、４Ｍ HCl）を加える。１時間後に、周囲温度に加温する。18時 間後に、真空中50℃で蒸発して標記化合物を得た。融点79〜82℃。 元素分析値：C₁₁H₁₆N₂O₅・2HCl 計算値：C 40.14;H 5.51;N 8.51 実測値：C 39.89;H 5.88;N 7.35 実施例38 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−フェニル−４ −((４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキ シ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル )−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 38.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボ（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ ルメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カ ルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル) ピロリジンの合成 無水のジメチルホルムアミド（10ml）中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメ トキシベンゾイル)−３−（２−（４−フェニル−４−カルボキシピペリジン− １−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン（1.28ｇ、2.00 ミリモル）、HATU(Ｏ−４−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N',N'− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)（760mg、２ミリモル）、 ４−カルボ−（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキ シ）メチルピペラジン塩酸塩（658mg、２ミリモル）およびN,N−ジイソプロピル エチルアミン（2.0ml）を合する。72時間後に、真空中60℃で蒸発して大部分の 溶剤を除去する。蒸発した反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水 溶液との間に分配する。層を分離しそして水性層を酢酸エチルの他の部分で抽出 する。有機層を合しそして水そしてそれからブラインで抽出する。真空中で濃縮 して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、3.75％メタノール／ジ クロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、7.5％メタノ ール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィ一処理して標記 化合物を得た。 38.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニ ル−４−(（４−カルボ（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ ルメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン−１− イル)エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−フェニル− ４−(（４−カルボ（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメ トキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン−１−イル) エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジ ン(955mg、1.085ミリモル)およびフマル酸（252mg、2.17ミリモル）を使用し実 施例36.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。 元素分析値：C₄₅H₅₂Cl₂N₄O₁₀・1.75C₄H₄O₄・0.6(C₂H₅)₂O・H₂O 計算値：C 57.04;H 5.90;N 4.89 実測値：C 57.09;H 5.81;N 4.52 タキキニンは共通のＣ−末端配列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂を共有する神経ペ プチドの級である。タキキニンは、末梢および中枢神経系に広く分布しておりそ してこれらは、少なくとも３種の受容体型に結合する。NK₁、NK₂およびNK₃受容 体は、それぞれサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（NKA）およびニューロキニ ンＢ（NKB）の選択された結合親和性によって定義される。 タキキニンアンタゴニストの使用は、膀胱炎；気管支狭窄；過敏性反応；苦痛 ；末梢神経障害；ヘルペス後神経痛；不利な免疫学反応；呼吸疾患、例えば喘息 、気管支炎、咳、鼻炎およびアレルギーなど；眼炎疾患、例えば結膜炎および春 季結膜炎；皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹；炎 症性疾患、例えばリウマチ様関節炎および骨関節炎など；胃腸疾患、例えばクロ ーン病、嘔吐および潰瘍性大腸炎；血管拡張による状態、例えばアンギナおよび 片頭痛；および中枢神経系疾患および状態、例えは不安、うつ病、精神病、精神 分裂症、痴呆を包含する種々なタキキニン−仲介疾患および状態に対する治療に 必要である。 タキキニン−仲介疾患および状態は、タキキニンが全体的にまたは部分 的に臨床的症状発現において関与する疾患および状態であるということは理解さ れるべきである。さらに、タキキニン介入は、必ずしも特定のタキキニン−仲介 された疾患および状態を引き起こすものではない。タキキニンアンタゴニストは 、これらのタキキニン−仲介疾患および状態を抑制または治療的軽減を与えるの に有用である。 本発明は、式(１)の新規且つ有用なタキキニンアンタゴニストおよびその立体 異性体およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。特に、本発明は、NK₁およ びNK₂受容体アンタゴニストである式(１)の化合物を提供する。 他の実施化においては、本発明は、式(１)の化合物の治療的に有効な量を患者 に投与えることからなる患者のタキキニン−仲介疾患および状態を治療する方法 を提供する。本明細書において記載された治療される種々な疾患および状態は、 公知でありそして当業者によって認められている。また、当業者が、式(１)の化 合物の治療的に有効な量を使用して、現在疾患または状態に冒されている患者を 処理することによってまたは疾患または状態に冒される患者を予防的に処理する ことによって、関連した疾患および状態を処理することができるいうことも認め られている。 本明細書において使用される“患者”なる用語は、特定のタキキニン−仲介疾 患または状態に冒されている哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット 、犬、猫、ラット、マウス、馬、牛、羊およびヒトがこの用語の意義の範囲の動 物の例であるということは理解されるべきである。患者が本明細書に記載された １種または２種以上の疾患または状態にある場合は、患者はタキキニン−仲介疾 患および状態に対する治療が必要である。 タキキニン−仲介疾患または状態の治療を必要とする患者の確認は、当該技術 に精通せし者の能力および知識の範囲内にある。当該技術に精通せし臨床医は、 臨床試験、物理学的検査および病歴／家族歴の使用によって、このような治療を 必要とする患者を容易に確認することができる。 本明細書において使用される式(１)の化合物の“治療的に有効な量”なる用語 は、タキキニン−仲介疾患および状態を抑制するのに有効である量を意味する。 “抑制(controlling)”なる用語は、必ずしもすべての疾患および状態の症状の 全体の除去を示すものではなくて、本明細書に記載された疾患および状態の進行 を緩慢化、妨害、阻止また停止することのできるすべてのプロセスを意味しそし てタキキニン−仲介疾患および状態の予防的処理を包含することを企図する。 治療的に有効な量は、普通の技術の使用によっておよび同様な環境下で得られ た結果を観察することによって、当業者である看護診断専門医によって容易に決 定することができる。治療的に有効な量の決定においては、限定するものではな いが、哺乳動物の種類；その大きさ、年令および一般的健康；関係する特定の疾 患；疾患の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与 される製剤の生物学的利用能特性；選択された投与レジメン、同時的医薬の使用 および他の関連した環境を包含する多数のファクターが、看護診断専門医によっ て考慮される。 式(１)の化合物の治療的に有効な量は、一日につき体重１kg当たり約0.1mg(約 0.1mg/kgz/日)〜約100mg／kg／日の間に変化される。好ましい量は、当業者によ って決定することができる。 上述したタキキニン−仲介疾患および状態に冒された患者の治療を行うにあた っては、式(１)の化合物は、経口的、吸入的および非経口的および局所投与経路 を包含する、化合物を有効な量で生物学的に利用することを可能にする何れかの 形態または方法で投与することができる。例えば、式(１)の化合物は、経口的に 、エーロゾルまたは乾燥粉末の吸入によって、皮下的に、筋肉内的に、静脈内的 に、鼻内的に、直腸的に、経皮的に、局所的におよびその他の方法によって投与 することができる。経口的または吸入投与は、一般に、呼吸疾患および状態、例 えば喘息、気管支炎および咳の処理に対して好ましい。処方を製造する当業者は 、選定された化合物 の特性、処理される疾患または状態、疾患または状態の段階および他の関連する 環境によって、適当な投与形態および方法を容易に選択することができる。(Rem ington's Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co．(199 0))。 本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組合 わされた医薬組成物の形態で投与することができる。これらの割合および性質は 、選択された化合物の溶解性および化学的性質、選定された投与経路および標準 製薬プラクチスによって決定される。本発明の化学的は、それ自体で有効である けれども、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶解性などの目的のために、その 医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩の形態で処方しそして 投与することができる。 他の実施化においては、本発明は、１種または２種以上の医薬的に許容し得る 担体または賦形剤と混合されたまたはさもなければ一緒にした式(１)の化合物の 治療的に有効な量からなる医薬組成物を提供する。 医薬組成物は、製薬技術において公知の方法で製造される。担体または賦形剤 は、活性成分に対するベヒクルまたは媒質として役立つことのできる固体、半固 体または液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術においてよく 知られている。医薬組成物は、経口的、吸入、非経口的または局所的使用に適合 させることができそして錠剤、カプセル、エーロゾル、吸入剤、坐剤、溶液、懸 濁液などの形態で投与することができる。 本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与 することができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠 剤にすることができる。経口的治療投与の目的のために、化合物は、賦形剤と混 合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ ース、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は、活 性成分である本発明の化合物少なくとも ４％を含有しなければならないが、特定の形態によって変化することができそし て有利には単位の重量の約４〜70％の間にある。組成物中に存在する活性成分の 量は、投与に適した単位投与形態が得られるような量である。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、１種または２種以上の次補助 剤を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガント ゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えばア ルギン酸、ピリモゲル、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マ グネシウムまたはステロテックス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および 甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えばペパーミント 、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単位状態がカプセルである場合 は、それは、上述した型の物質のほかに、ポリエチレングリコールまたは脂肪油 のような液状担体を含有することができる。他の投与単位形態は、例えばコーテ ィングのような投与単位の物理的形態を変性する他の種々な物資を含有すること ができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリッ ク被覆剤で被覆することができる。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味 剤としてのスクロースおよびある防腐剤、染料および着色剤および風味料を含有 することができる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に 純粋でありそして使用される量において非毒性でなければならない。 非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の化合物は、溶液または懸濁液中 に混合することができる。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％を 含有しなければならないが、その重量の約0.1〜50％の間にあるように変化する ことができる。このような組成物中に存在する式(１)の化合物の量は、適当な投 与量が得られるような量である。好ましい組成物および製剤は、当業者によって 決定することができる。 溶液または懸濁液は、また、１種または２種以上の次の補助剤を含有すること ができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリ エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤； 抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばア スコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミ ンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、または燐酸塩および張度調 節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、アンプル 、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチック製の多数回投与バイアルに封 入することができる。 本発明の化合物は、また吸入によって、例えばエーロゾルまたは乾燥粉末によ って投与することもできる。導出（delivery）は、液化または圧縮ガスによって または本発明の化合物またはその処方を調合した適当なポンプ系によって行うこ とができる。式(１)の化合物の吸入による投与に対する処方は、単一相、二相ま たは三相系において導出することができる。式(１)の化合物のエーロゾルによる 投与に対して、種々な系を使用することができる。乾燥粉末処方は、式(１)の化 合物を適当な粒子の大きさにペレット化またはミル処理することによってまたは ペレット化またはミル処理した式(１)の化合物をラクトースなどのような適当な 担体物質と混合することによって製造される。吸入による導出は、必要な容器、 活性化剤、バルブ、補助容器などを包含する。吸入による投与に対する好ましい エーロゾルおよび乾燥粉末処方は、当業者によって決定することができる。 本発明の化合物は、また、局所的に投与することができる、そしてそのように する場合は、担体は、好ましくは溶液、軟膏またはゲル基剤からなる。基剤は、 例えば、１種または２種以上の次の成分を含有することができる：ワセリン、ラ ノリン、ポリエチレングリコール、みつろう、鉱油など；希釈剤、例えば水およ びアルコール；乳化剤；および安定剤。局所処 方は、約0.1〜10w/v（単位容量当たりの重量）％の式(１)またはその医薬的塩の 濃度を含有することができる。 本発明のタキキニン受容体アンタゴニストは、以下の操作によって評価するこ とができる。 実施例 Ａ推定上のアンタゴニストによるNK₁およびNK₂受容体に対する沃素化タキキニン結 合の拮抗 当該技術に精通ぜし者は、次のようにして試験管内で、NK₁受容体およびNK₂受 容体親和性を測定することができる。タキキニンアンタゴニストのNK₁受容体親 和性は、モルモットの肺（Keystone Biologicals，Cleveland，OH）において評 価されそしてNK₂受容体に対する親和性は、HSKR-1細胞(ヒトの空腸NK₂受容体を 発現するマウスの３Ｔ３線維芽細胞である)において評価される。組織または細 胞を、ポリトロンを使用して、50mMトリス−HCl緩衝液（pH7.4、４℃）15容量中 で均質化しそして遠心分離する。ペレットを、トリス−HCl1緩衝液中で再懸濁し そして遠心分離する。ペレットを、再懸濁によって２回洗浄する。最終ペレット を、インキュベーション緩衝液中で組織に対して40mg／mlの濃度でそして細胞に 対しては20mg／mlの濃度で再懸濁しそして使用前少なくとも15分室温で残留させ る。受容体結合は、50mMトリス−HCl(pH7.4、室温)、0.1％の牛血清アルブミン 、２mM塩化マンガン、40μg／mlのバシトラシン、４μg／mlのロイペプチンおよ びキモスタチン、10μMのチオルファンおよび種々の用量の推定上のタキキニン アンタゴニストを含有する緩衝液500μlの最終容量中の放射能リガンド¹²⁵I-Bol ton Hunter Lys-3標識サブスタンスＰおよび¹²⁵ヨードヒスチジル−１−ニュー ロキニンＡの0.1nMに、膜調製物250μlを二重に添加することによって開始する 。インキュベーションは、室温で90分（NK₁受容体検査）または２時間（NK₂受容 体検査）遂行する。結合は、50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4、４℃)の添加および 0.1％ポリエチ レンイミン（NK₁受容体検査）または0.5％牛血清アルブミン(NK₂受容体検査)で 予め浸漬したGF／Ｂフィルターを通した真空下における濾過によって終了する。 フィルター結合した放射能を、ガンマーカウンターで定量する。非特異的結合は 、１μMのサブスタンスＰまたはニューロキニンＡの存在における結合として定 義される。特異的結合は、全体の結合から非特異的結合を差し引くことによって 計算される。試験化合物または標準物質による沃素化SPまたNKA結合の競合は、 この最高の結合の％として表示される。IC₅₀値（受容体結合の50％を阻害するの に必要な濃度）は、反復曲線フィッテングプログラム(Graph PAD Inplot，San D iego，CA)を使用した非線型回帰によって、それぞれの試験化合物に対して得る 。 実施例 Ｂ推定上のアンタゴニストによる試験管内におけるタキキニン−誘発ホスファチジ ルイノシトール（PI）代謝回転の拮抗 当該技術に精通せし者は、次のようにして、試験管内においてNK₁受容体およ びNK₂受容体拮抗の力価を測定することもできる。タキキニン−仲介ホスファチ ジルイノシトール（PI、イノシトール燐酸）蓄積は、それぞれNK₁またはNK₂受容 体アンタゴニストの存在下および不存在下においてUC₁₁またはSKLKB82#3細胞中 で測定する。組織を、95％酸素−５％二酸化炭素ガス供給を使用してKrebs-Hens eleit緩衝液中で37℃でインキュベートする。それから、組織を、ミオ−〔２−³ H(N)〕イノシトール100μCiを含有する新鮮な緩衝液を使用しておだやかなガス 供給下で37℃で60分インキュベートする。10mMの塩化リチウムを含有する５mlの 室温の緩衝液中で２回洗浄した後、組織を室温で30分インキュベートする。15分 において緩衝液は変化する。緩衝液を除去しそして試験化合物を包含するKrebs- Henseleit緩衝液(40μg／mlのバシトラシン、それぞれ４μg／mlのロイペプチン およびキモスタチン、0.1％の牛血清アルブミンおよび10μMのチオルファンおよ び10mMの塩化リチウムを含有する)を加える。15分後に、種 々な濃度でSPをUC11細胞にまたはNKAをSKLKB82#3細胞に加えて反応を開始する。 室温で60分インキュベートした後に、反応を、それぞれの管に対するクロロホル ム：メタノール（容量で１：２）930μlの添加次いでクロロホルム310μlおよび 二重に蒸溜した水310μlの添加によって終了する。試料を渦動し、遠心分離しそ して水性(頂部)相0.9mlを除去しそして二重に蒸溜した水２mlに加える。混合物 を渦動しそして50％Bio-Rad AG 1-X8(ホルメート形態、100〜200)交換カラム(Bi o-Rad Laboratories，Hercules，CA)上に負荷する。カラムを、順序正しく(１) 二重に蒸溜した水10ml、(２)５mMジナトリウムテトラボレート／60mMギ酸ナトリ ウム５mlおよび(３)１Ｍギ酸アンモニウム／0.1Ｍギ酸５mlで洗浄する。第３の 溶離液を集めそして１mlを７mlのシンチレーション液体中でカウントする。有機 （底部）相の50μlのアリコートを除去し、シンチレーションバイアル中で乾燥 しそして７mlのシンチレーション液体中でカウントする。 50μlの有機相アリコート（取り込まれた全〔³H〕イノシトール）中のDPMに対 する水性相アリコート（全イノシトール燐酸）中のDPMの比を、それぞれの試料 に対して計算する。データは、基レベル以上の〔³H〕−イノシトール燐酸のアゴ ニスト−誘発蓄積の％として表示される。試験化合物および（または）標準物質 の存在下における比を、対照試料（すなわち、刺激アゴニストなし）に対する比 と比較する。 用量−応答グラフを構成しそしてタキキニン−誘発ホスファチジルイノシトー ル代謝回転を阻害する試験化合物の能力を、コンピュータープログラムの助けに よって測定する。データは、基レベル以上の全イノシトール燐酸蓄積の％として 表示されそしてタキキニンによって生ずる最高の応答に対して標準化する。Schi ld分析を、用量一応答曲線を使用して遂行して競合アンタゴニストの強度を示す 値を得そしてアゴニストの用量の作用をアゴニストの用量において予期される作 用の１／２に減少するアンタゴニストのモル濃度の負の対数であるpA₂として表 示される。Schild分析によ って得られるラインのスロープが１と有意に異ならない場合は、化合物は競合ア ンタゴニストとして作用する。 実施例 Ｃ生体内におけるNK₁拮抗の評価 当該技術に精通せし者は、モルモットの気管内におけるサブスタンスＰ−誘発 血漿蛋白溢出を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物 が生体内におけるNK₁受容体アンタゴニストであるということを測定することが できる。後毛細管小静脈を経るサブスタンスＰ−誘発蛋白漏出は、モルモットの 気管におけるEvance Blue染料蓄積を測定することによって評価される。動物を 、ペントバルビタールで麻酔し、それからEvance lue染料（20mg/kg、静脈内、0 .9％塩化ナトリウム溶液中で製造）を注入する。染料投与の１分後に、アンタゴ ニストを静脈内投与し次いでサブスタンスＰ（1.0ナノモル／kg）を静脈内投与 しそして５分後に、過剰の染料を、0.9％塩化ナトリウム溶液50mlによる経心臓 潅流により循環から除去する。気管および主気管支を除去し、ブロット乾燥しそ して計量する。 染料定量化は、組織をホルムアミド中で50℃で24時間抽出した後、分光測定的 （620nm）に遂行する。値は、バックグラウンド(染料のみ、アゴニストなし)か ら差し引かれる。ED₅₀（50％までサブスタンスＰ−誘発血漿蛋白溢出を阻害する 化合物の用量）を、線型回帰分析から計算する。 実施例 Ｄ生体内におけるNK₂拮抗の評価 当該技術に精通せし者は、モルモットにおいて、選択的NK₂受容体アゴニスト である〔β−Ala⁸〕NKA 4-10によって起こる気管支狭窄を阻害する化合物の能力 を評価することによって、本発明の化合物が生体内におけるNK₂受容体アンタゴ ニストであるということを測定することができる。動物を、ウレタンで麻酔しそ してそれから頸静脈、頸動脈および気管を経て カニューレ挿入する。頸動脈カニューレは、t Statham圧力トランスジューサー に接続して血圧を測定しそして頸静脈中におかれたカテーテルは、試験化合物を 投与するために使用される。気管カニューレは、Ｔ−コネクターに挿入する。Ｔ −コネクターの一方のアームは呼吸ポンプに接続しそして他方のアームは他の圧 力トランスジューサーに接続する。呼吸ポンプは、１分当たり64の拍動を与える ように調節されそして供給される空気の容量は、通気圧力が水の10cmであるほど である。動物は、安定な呼吸および血圧が得られるまで約15分順化させる。推定 上のタキキニンアンタゴニストまたはベヒクルは、静脈内的に投与しそして管を 水でフラッシュする。それから、用量応答曲線を、１〜30ナノモル／kg（静脈内 ）の範囲の用量におけるNK₂受容体選択的アゴニスト〔β−Ala⁸〕NKA 4-10に対 して得る。気管支狭窄は、アゴニストと応じて起こる肺通気圧の用量−依存性増 加から推測する。試験化合物の拮抗は、右側へのアゴニスト用量−応答曲線にお けるシフトおよび〔β−Ala⁸〕NKA 4-10に応じて起こる最高の通気圧力の抑制か ら推測する。 実施例 Ｅ生体内におけるNK₁およびNK₂拮抗の評価 当該技術に精通せし者は、気道感覚神経からSPおよびNKAを遊離することが知 られているカプサイシン−誘発呼吸作用を阻害する化合物の能力を評価すること によって、本発明の化合物が生体内におけるNK₂受容体アンタゴニストであると いうことを測定することができる。意識のあるモルモットにおけるカプサイシン −誘発呼吸作用の拮抗は、次の通り実施される。生体内実験は、雄のDunkin Ha rtleyモルモット（250〜350ｇ）を使用して遂行される。意識のある呼吸パター ンの変化は、それぞれがValidyne DP45-16差圧トランスジューサーを経てレファ レンスボックス(reference box)に接続された４個の小さなプレキシガラスボッ クスからなる変性された全身プレチスモグラフィーを使用して、同時に４匹の動 物において監視 する。４個のボックスは、空気供給管（エーロゾル供給に対しても使用される） および排出空気管を具備している。供給および排出管は、同じ長さおよび細い内 腔のものであってそして共通の供給室から導入されそして供給の排出室に排出さ れる。この系は、供給空気および大気圧の変動が同調して残りそして差圧トラン スジューサーによる正味シグナルから除去されるということを確保するために使 用される。アナログ圧シグナルは、Data Translation DT2821Ａ〜Ｄボードを経 てデジタル化する。データは、100サンプル／秒／動物の速度で集める。それぞ れの圧力変化のサイクルは、次のパラメーター：すなわち、最低および最高の圧 力の間で測定された上昇および下降スロープ、下降スロープに対する上昇スロー プの比および初期トラフ圧とピークサイクル圧との間の変化の大きさを使用して 分析する。これらの値を使用して（および動物を観察して）、圧力サイクルは、 正常な呼吸、無理な吸息(腹部隆起により明らか)、有意な呼吸事象（SREs；普通 の咳、ノイズから区別できる一時的な非常に大きな圧力増加によって特徴づけら れるたびたびでないくしゃみまた息切れ）および動物ノイズ（PCAT286ランニン グSystem V UNIXオペレーテング系）に特徴づけられる。呼吸困難は、動物にお ける困難な呼吸への観察できるシフトに関連するプレチスモグラフ圧力の有意な 持続された増加として定義される。 種々な気管支狭窄剤に対する気道応答を試験する典型的な実験の過程中、DeVi 1biss Ultraneb 99超音波噴霧器を使用して、エーロゾルを19分(0.33ml／分)供 給しそして動物をこの時間の間監視する。噴霧化に先立って、１分の静止呼吸圧 力データを集めて基線圧力を確立する。予備的実験において、カプサイシンの種 々な濃度を評価しそして呼吸困難を示す動物の数を最大にしそして応答の程度を 最小にする0.001％の濃度を選定した。推定上のタキキニンアンタゴニストは、 エーロゾル露出の開始の20分前に静脈内的にまたはエーロゾル露出の開始の１時 間前に経口的に投与する。 本発明の代表的化合物に対するタキキニン受容体結合（IC₅₀値）は、表 １に示す通りである。表１における値は、実施例Ａの方法によって測定しそして いくつかの実験の平均を示した。与えられた化合物のいくつかのものは、NK₁お よびNK₂受容体の両方に対して高い親和性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 11/14 11/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 メイナード，ジョージ・ディー アメリカ合衆国コネティカット州06498. ウェストブルック．アンカスロードイース ト54 (72)発明者 クドラツ，エリザベス・エム アメリカ合衆国コネティカット州06340. グロートン．イー・エックス・ティー323. メリディアンストリート600

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 を有する化合物およびその立体異性体および医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 G₁は、CH₂またはC(O)であり； G₂は、CH₂またはC(O)であり； ｍは、２または３であり； ｎは、０または１であり； R₁は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁- C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CF₃、C₁-C₆アルキル およびC₁-C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₃は、水素または （式中、R₄は、水素、C₁-C₄アルキルおよび-CF₃からなる群から選択されたも のである）からなる群から選択された基であり； Ar₁は、 （式中、R₈は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルお よびC₁-C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり、R₉は 、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシか らなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる群から選択された基 であり； Ａは、 〔式中、 ｐは、１、２、３または４であり； Ｘは、-O-、-S(O)_k-（式中、ｋは、０、１または２である）または-CH₂-で あり； R₁₀は、水素、C₁-C₆アルキルまたは からなる群から選択された基であり； ｑは、２または３であり； R₅は、C₁-C₄アルキルまたは-(CH₂)₂OHであり； R₆は、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)₂OHまたは-(CH₂)₂N(CH₃)₂であり； R₅'は、C₁-C₄アルキルであり； R₆'は、C₁-C₄アルキルであり； R₇は、C₁-C₆アルキルである〕からなる群から選択された基であり； 但し、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-であり； さらに、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-である。 ２．ｎが０である請求項１記載の化合物。 ３．ｍが２である請求項２記載の化合物。 ４．G₁が-CH₂-でありそしてG₂が-C(O)-である請求項３記載の化合物。 ５．Ａが基 （式中、ｐは１でありそしてR₁₀は水素およびC₁-C₆アルキルからなる群から選 択されたものである）である請求項４記載の化合物。 ６．R₁₀が水素である請求項５記載の化合物。 ７．R₁₀がエチルである請求項５記載の化合物。 ８．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−(((Ｒ)−または(Ｓ)−２−カルボキシピロリジ ン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 ９．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−(２−（４−フェニル−４−(((Ｒ)−または(Ｓ)−２−カルボメトキシピロ リジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 10．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−(２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カルボエトキシメチルピ ペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル)−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の 化合物。 11．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−(２−（４−（ピリド−３−イル）−４−（（４−カルボキシメチルピペラ ジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル)−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 12．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 13．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフ ェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 14．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾ ール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４ −（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペ リジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまた はその混合物である請求項１記載の化合物。 15．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾ ール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カル ボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル） エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である 請求項１記載の化合物。 16．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル ）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 17．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシピペリジン−１−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 18．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンシュウ酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 19．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請 求項１記載の化合物。 20．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンマレイン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 21．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 22．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンクエン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 23．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンメタンスルホン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合 物。 24．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジン２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩またはその混合物である請求 項１記載の化合物。 25．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジ ン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジン臭化水素酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合 物。 26．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジン酒石酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 27．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンエタンスルホン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合 物。 28．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３-（3,4−ジクロロフェニル ）ピロリジン（１Ｒ）−（−）−10−樟脳スルホン酸塩またはその混合物である 請求項１記載の化合物。 29．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 30．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシメチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン塩酸塩またはその混合物で ある請求項１記載の化合物。 31．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロ フェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 32．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボエトキシモルホリン−４−イル ）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 33．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボエトキシモルホリン−４−イル ）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェ ニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 34．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（２−カルボキシモルホリン−４−イル）カ ルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 35．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 36．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化 合物。 37．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシエチルピペラジン−１ −イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物 。 38．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシエチルピペラジン−１−イ ル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 39．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボキシエチルピペラジン−１−イ ル)カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロ リジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 40．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン− １−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジ クロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 41．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロピ ルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−(3,4− ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載 の化合物。 42．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボエトキシプロピルピペラジン− １−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 43．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イ ル)カルボキサミド)ピペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 44．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イ ル)カルボキサミド)ピペリジン）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロ リジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 45．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメト キシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請 求項１記載の化合物。 46．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−((４−カルボ（エトキシカルボニルオキシメト キシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロ リジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 47．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシ メトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項 １記載の化合物。 48．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（ｔ−ブチルカルボニルオキシ メトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンフマル酸塩またはその混合物で ある請求項１記載の化合物。 49．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−(２−（４−フェニル−４−(（４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメ トキシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン）エチル)− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記 載の化合物。 50．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−(（４−カルボ（N,N−ジエチルカルボキサミド メトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンフマル酸塩またはその混合物で ある請求項１記載の化合物。 51．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（メチルカルボニルオキシメト キシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチル）− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記 載の化合物。 52．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（メチルカルボニルオキ シメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン）エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンフマル酸塩またはその混合物 である請求項１記載の化合物。 53．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−(２−（４−フェニル−４−((４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメト キシ）メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン）エチル)−３ −（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載 の化合物。 54．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３ −(２−（４−フェニル−４−(（４−カルボ（プロピルカルボニルオキシメトキ シ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド)ピペリジン）エチル)−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求 項１記載の化合物。 55．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−(（４−カルボ（N,N−ジ−（２−ヒドロキシエ チル）カルボキサミドメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド )ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン またはその混合物である請求項１記載の化合物。 56．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−(（４−カルボ（N,N−ジ−（２−ヒドロキシエ チル）カルボキサミドメトキシ）メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド )ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフ マル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 57．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイ ル）−３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（Ｎ−メチル−Ｎ−（２ −ジメチルアミノエチル））カルボキサミドメトキシ）メチルピペラジン−１− イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロ フェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 58．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメ チルアミノエチル））カルボキサミドメトキシ）メチルピペラジン−１−イル） カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニ ル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 59．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3 −ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル）カルボキサ ミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 60．化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−フェニル−４−（（４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3 −ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル）カルボキサ ミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロ リジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。 61．請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。 62．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を喘息の治療を必要とする患者に 投与することからなる、前記疾患を治療する方法。 63．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を咳の治療を必要とする患者に投 与することからなる、前記疾患を治療する方法。 64．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を気管支炎の治療を必要とする患 者に投与することからなる、前記疾患を治療する方法。 65．喘息の治療用医薬組成物を製造するための、場合により医薬的に許容し得る 担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。 66．咳の治療用医薬組成物を製造するための、場合により医薬的に許容し得る担 体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。 67．気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための、場合により医薬的に許容し 得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。 68．医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 69．式 （式中、ｍ、ｎ、G₁、G₂、R₁、R₂およびR₃は後述する通りであり、そしてL₁は 塩素、臭素、沃素、メシレートおよびトシレートからなる群から選択された脱離 基である）を有する化合物を、式 （式中、Ar₁は後述する通りであり、そしてA'は、式(１)の最終生成物におい て所望されるようなＡであるか、脱保護後に式(１)の最終生成物において所望さ れるようなＡを生ずるものであるか、またはアミド化後に式(１)の最終生成物に おいて所望されるようなＡを生ずるものである） を有する化合物と反応させ、場合により脱保護またはアミド化し、そして場合に より医薬的に許容し得る塩を形成させることからなる、式 ｛上記式において、 G₁は、CH₂またはC(O)であり； G₂は、CH₂またはC(O)であり； ｍは、２または３であり； ｎは、０または１であり； R₁は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁- C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CF₃、C₁-C₆アルキル およびC₁-C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R₃は、水素または （式中、R₄は、水素、C₁-C₄アルキルおよび-CF₃からなる群から選択されたも のである）からなる群から選択された基であり； Ar₁は、 （式中、R₈は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルお よびC₁-C₆アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり、R₉は 、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシか らなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる群から選択された基 であり； Ａは、 〔式中、 ｐは、１、２、３または４であり； Ｘは、-O-、-S(O)_k−（式中、ｋは、０、１または２である）または-CH₂-で あり； R₁₀は、水素、C₁-C₆アルキルまたは からなる群から選択された基であり； ｑは、２または３であり； R₅は、C₁-C₄アルキルまたは-(CH₂)₂OHであり； R₆は、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)₂OHまたは-(CH₂)₂N(CH₃)₂であり； R₅'は、C₁-C₄アルキルであり； R₆'は、C₁-C₄アルキルであり； R₇は、C₁-C₆アルキルである〕からなる群から選択された基であるが； 但し、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-であり； さらに、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-である｝を有する化合物およ びその立体異性体および医薬的に許容し得る塩を製造する方法。