CN1098259C - 新的羧基取代的环状羧酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的羧基取代的式(1)环状羧酰胺衍生物及其立体异构体和药用盐，以及它们作为速激肽受体拮抗剂的用途。这些拮抗剂用于治疗速激肽介导的疾病和病症，在本文中包括哮喘、咳嗽和支气管炎。

Description

新的羧基取代的环状羧酰胺衍生物
本发明涉及新的羧基取代的环状羧酰胺衍生物(本文中指式(1)的一种或多种化合物)，及其立体异构体和药用盐，以及它们作为速激肽受体拮抗剂的用途。这些拮抗剂用于治疗速激肽介导的疾病和病症，在本文中包括哮喘、咳嗽和支气管炎。发明概述
本发明涉及新的羧基取代的环状羧酰胺衍生物式(1)及其立体异构体和药用盐：
其中
G1是CH2或C(O)；
G2是CH2或C(O)；
m是2或3；
n是0或1；
R1是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R3是氢或下列基团其中R4选自氢、C1-C4烷基和三氟甲基；Ar1是选自如下的基团
其中R8是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R9是1至2个取代基，每个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
A是选自如下的基团
Figure C9718077400183
其中p是1、2、3或4；
X是-O-、-S(O)k-或-CH2-，
其中k是0、1或2；
R10是氢、C1-C6烷基或选自如下的基团
其中
q是2或3；
R5是C1-C4烷基或-(CH2)2OH；
R6是C1-C4烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2N(CH3)2；
R5′是C1-C4烷基；
R6′是C1-C4烷基；
R7是C1-C6烷基；
其条件是，当G1是-C(O)-时，G2是-CH2-；
另一个条件是，当G2是-C(O)-时，G1是-CH2-。
本领域技术人员会意识到，式(1)化合物存在立体异构体。本申请中所指的任何化合物包括特定的立体异构体和立体异构体的混合物。当指明时，化合物用(+)-或(-)-命名或用(R)-和(S)-的Cahn-Ingold-Prelog命名式(1)所示化合物及其中间体的立体异构体。已特别注意到，本发明的新的羧基取代的环状羧酰胺衍生物的3，3-二取代吡咯烷在3位是不对称的，并可存在(R)-或(S)-构型或其混合物。还已特别注意到，本发明的新的羧基取代的环状羧酰胺衍生物在环状羧酰胺上羧基取代基的连接点可以是不对称的，并当此连接点不对称时，该羧基取代基可以是(R)-或(S)-构型或是其混合物。
用对映体纯或富含某种对映体的起始物、通过立体特异合成，可制备特定的立体异构体。起始物或产物的特定立体异构体可通过本领域已知技术拆分或回收，例如在手性固定相上进行色谱、酶拆分或对其与用于此目的的试剂形成的加成盐进行分级重结晶。拆分和回收特定立体异构体的可利用方法是本领域已知的，并描述于《有机化合物的立体化学》，E.L.Eliel和S.H.Wilen，Wiley(1994)和《对映体、外消旋体及其拆分》，J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen，Wiley(1981)。
对本领域技术人员显而易见的是，一些式(1)化合物可存在互变异构体。本申请所指式(1)化合物的互变异构体包括每个互变异构体及其混合物。
在本申请中：
a)术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
b)术语“C1-C6烷基”指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等；
c)术语“C1-C4烷基”指含1至4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等；
d)术语“C1-C6烷氧基”指含1至6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；
e)符号“-C(O)-”或“C(O)”指下式的羰基：
Figure C9718077400201
f)符号“( )”指立体化学不确定的键；g)符号“(
Figure C9718077400203
)”指伸出纸平面上的键；h)符号“(
Figure C9718077400204
)”指指向纸平面下方的键；i)在制备例和实施例中下列术语具有指定的含义：“ng”指纳克；“μg”指微克；“mg”指毫克；“g”指克；“kg”指千克；“nmole”或“nmol”指纳摩尔；“mmole”或“mmol”指毫摩尔；“mol”至摩尔；“μL”指微升；“mL”指毫升；“L”指升；“Rf”指保留因子；“℃”指摄氏度；“bp”指沸点；“mmHg”指压力单位，为毫米汞柱；“mp”指熔点；“dec”指分解；“[α]20 D”指在一个1分米池中获得的、在20℃的钠D线的比旋光；“c”指浓度，单位为g/ml；“nM”指纳摩尔浓度；“μM”指微摩尔浓度；“mM”指毫摩尔浓度；“M”指摩尔浓度；“psi”指每平方英寸的磅数；“HPLC”指高效液相色谱；“HRMS”指高分辨质谱；“THF”指四氢呋喃；“盐水”指饱和氯化钠溶液；“L.O.D.”指干燥失重；“AIBN”指2，2′-偶氮二异丁腈；“μCi”指微居里；“i.p.”指非肠道；“i.v.”指静脉内；而“DPM”指每分钟蜕变；
j)符号
Figure C9718077400211
应理解为，此基团连接于1位，而R表示的一个或多个取代基可连接于2、3、4、5或6位的任何位置；
k)符号
Figure C9718077400212
指吡啶基或取代的吡啶基，并应理解，此取代基可连接于2位、3位或4位，还应理解，R表示的一个或多个取代基可连接于3、4、5或6位的任何位置，即当该基团连接在3位时，R表示的一个或多个取代基可连接在2、4、5或6位的任何位置，而当该基团连接在4位时，R表示的一个或多个取代基可连接在2、3、5或6位的任何位置。
l)术语“对映体过量”或“ee”指在两个对映体E1和E2的混合物中，其中一个对映体E1过量存在的百分率，即
{(E1-E2)/(E1+E2)}×100％＝ee；
m)术语“药用盐”指酸加成盐或碱加成盐。
所谓“药用酸加成盐”指式(1)所示碱性化合物与任何无毒的有机或无机酸的加成盐。形成适宜盐的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及酸式金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适宜盐的有机酸的例子包括单、二和三羧酸。这些酸的例子为，例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、对甲苯磺酸、和磺酸如苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水合物或基本无水的形式存在。一般来说，这些化合物的酸加成盐溶于水和多种亲水有机溶剂，并与其游离碱相比具有较高的熔点。
所谓“药用碱加成盐”指式(1)所示化合物与任何无毒的有机或无机碱的加成盐。形成适宜盐的碱的例子包括碱金属-或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、-钾、-钙、-镁或-钡；氨水、及脂族、脂环族或芳香族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。与这些化合物可形成单-或二碱盐。
正如具有特定用途的任何一组结构相关的化合物那样，在其最终用途中式(1)化合物的某些组和构型是优选。
式(1)优选的实施方案如下：
1)优选m是2的化合物；
2)优选n是O的化合物；
3)优选G1是-CH2-而G2是-C(O)-的化合物；
4)优选m是2，n是O，G1是-CH2-而G2是-C(O)-的化合物；
5)优选R1是3，4-二氯的化合物；
6)优选R3是氢原子而R2是3，4，5-三甲氧基的化合物；
7)对于R3不是氢原子的化合物，优选R3是选自如下基团的化合物，
Figure C9718077400231
其中R4限定如上；
8)对于R3不是氢原子的化合物，优选R3是基团
Figure C9718077400232
其中R4限定如上；
9)对于R3不是氢原子的化合物，优选R2是2-甲氧基而R3在5位并是一个基团的化合物，其中R4限定如上；
10)优选A是选自如下基团的化合物，
其中R10、p和X定义如上；
11)优选A是基团
Figure C9718077400241
的化合物，其中R10、p定义如上；
12)更优选A是基团
的化合物，其中p是1而R10是氢原子或C1-C6烷基；
13)最优选A是基团
Figure C9718077400243
的化合物，其中p是1而R10是氢原子或乙基。
应理解，可通过对式(1)的一种或多种优选的实施方案1至13进行选择或通过参照本文中给出的实施例选择式(1)的其它优选实施方案。
本发明所包括化合物的实例如下。应理解，这些实例包括该化合物在3，3-二取代吡咯烷的3位和，如果适用，在环状羧酰胺羧基取代基的连接点形成的(R)-异构体和(S)-异构体，及其混合物。此表只是用于举例而已，不是用来以任何方式限制本发明的范围。
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(4-氯苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3-(2-丙氧基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-3-(3-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(4-氯苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3-(2-丙氧基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(3-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-3-(3-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1 H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
在反应方案A中给出了制备式(1)这些化合物的总合成方法。对本领域技术人员来说，试剂和起始物是容易得到的。在反应方案A中，除非特别说明，所有取代基定义如上。
                     反应方案A
Figure C9718077400441
式(1)
在反应方案A步骤1中，式2的适宜的3-(ω-羟基烷基)吡咯烷的羟基转变为适当的离去基团L1。式2的适宜的3-(ω-羟基烷基)吡咯烷是一种其中m、n、G1、G2、R1、R2和R3为终产物式(1)由所需要的基团的化合物。式2的适宜的3-(ω-羟基烷基)吡咯烷还可具有式(1)终产物所需的立体化学构型。式2的适宜化合物可按照本文描述或按照美国专利US5340822和5635510及PCT WO94/26735和WO96/06094所述制备。适当的离去基团L1是一种可被式3哌啶替代的基团，从而得到式(1)化合物或被保护的式(1)化合物。适当的离去基团L1包括但不限于氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基等，其中优选甲磺酰基。将羟基转变为离去基团如氯、溴、碘、甲磺酰基和甲苯磺酰基是本领域熟知的。
例如，通过将式2的适宜的3-(ω-羟基烷基)吡咯烷与1.0至1.5克当量的四溴化碳和1.0至1.75克当量的三苯基膦接触，形成L1是溴的化合物(P.J.Kocienski等，有机化学杂志42，353-355(1977))。该反应是通过将式2的3-(ω-羟基烷基)吡咯烷与四溴化碳在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中混合，并再加入三苯基膦在适宜溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液中进行的。一般来说，该反应在-10℃至室温进行。反应一般需要5分钟至24小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
还可通过将式2的适宜的3-(ω-羟基烷基)吡咯烷与摩尔数稍过量的三苯基膦二溴化物接触，形成L1是溴的化合物(R.f Borch等，美国化学会杂志99，1612-1619(1977))。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃和乙醚中进行。该反应是在适宜的碱如吡啶的存在下进行的。反应温度一般为0至50℃。反应一般需要5分钟至24小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，例如，通过式2的适宜的3-(ω-羟基烷基)吡咯烷与1至2克当量的甲磺酰氯接触，形成L1是甲磺酰基的化合物。该反应在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中进行。该反应在适宜的碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶的存在下进行。一般来说，该反应在-20℃至50℃进行。反应一般需要1小时至24小时。可通过本领域已知技术将此产物分离并纯化，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
L1是碘的式2a化合物可由L1是甲磺酰基、氯或溴的式2a化合物通过置换反应如Finkelstein反应制备。
例如，L1是甲磺酰基、氯或溴的式2a化合物与1.0至10.0克当量的碘盐如碘化钠或碘化钾接触。该反应在适宜的溶剂如丙酮或丁酮中进行。一般来说，该反应在室温至溶剂的回流温度进行。反应一般需要1小时至24小时。可通过本领域已知技术如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案A步骤2中，式2 a的适宜的3-(ω-L1-烷基)吡咯烷与适宜的式3的哌啶化合物或其盐反应。式3的适宜的哌啶化合物中Ar1是式(1)终产物所需的，而A′也是式(1)终产物中所需的A，A′脱保护后形成终产物式(1)所需的A，或酰胺化后得到终产物式(1)所需的A。
例如，式2a的适宜的3-(ω-L1-烷基)吡咯烷与适宜的式3的哌啶化合物或其盐接触，得到式(1)化合物或被保护的式(1)化合物。在适宜的基本无水的溶剂如四氢呋喃、吡啶、乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺中使用1.0至6.0克当量的所用的碱如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺进行该反应。当使用式3的适宜哌啶的盐时，使用额外摩尔过量的适宜的碱。通过加入催化量的即0.1至0.5克当量的碘盐如碘化钠或碘化钾可加速此反应。一般来说，该反应在室温至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要1小时至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，在适宜的混合溶剂如甲苯/水混合物、乙酸乙酯/水混合物或四氢呋喃/水混合物中，用1.0至6.0克当量适宜的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾进行该反应。如上所述，当使用式3的适宜哌啶的盐时，使用额外摩尔过量的适宜的碱。通过加入催化量的即0.1至0.5克当量的碘盐如碘化钠或碘化钾可加速此反应。一般来说，该反应在室温至溶剂的回流温度进行。反应一般需要1小时至150小时。可通过本领域已知技术如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶，将此产物分离并纯化。
在反应方案A任选性步骤3中，被保护的式(1)化合物脱保护，得到式(1)化合物。脱保护反应例如使用如T.Greene《有机合成中的保护基》所述的那些适宜的、保护羧基的保护基的脱保护是本领域熟知的。
此外，通过本领域熟知的方法和技术，由式(1)化合物制备式(1)化合物的药用盐是容易的。
反应方案B是制备结构2的醇的一般性方法，该醇是反应方案A中的起始物。对本领域技术人员来说，试剂和起始物是容易得到的。在反应方案B中，除非特别说明，所有取代基定义如上。
                            反应方案B
                  反应方案B(续)
Figure C9718077400481
在反应方案B步骤1中，用适当保护的结构5b的醇将结构5的腈烷基化，得到结构6的ω-(保护的羟基)烷基腈。
适宜的结构5的腈是一种其中R1是如式(1)终产物所需的化合物。结构5b的适当保护的醇中m是式(1)终产物中所需的，并且离去基团L2可被由结构5的适宜的腈衍生的阴离子替代。适宜的离去基团包括但不限于氯、溴、碘和甲磺酰基，其中优选碘。对适宜的羟基保护基Pg1进行如T.Greene《有机合成的保护基》所述的保护基的选择和使用是本领域熟知的。在反应方案B步骤1中，一般优选使用四氢吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基保护性基团。
例如，结构5的适宜的腈与1.0至1.2克当量的结构5b的适当保护的醇反应。此反应在约等摩尔量的、适宜的碱如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨化钠、叔丁醇钾或二异丙基氨化锂的存在下进行，优选氢化钠和二(三甲基甲硅烷基)氨化钠。此反应在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。一般来说，该反应在-78℃至0℃进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案B步骤2中，用溴代乙酸乙酯将结构6的ω-(保护的羟基)烷基腈烷基化，得到结构7的腈酯化合物。
例如，结构6的ω-(保护的羟基)烷基腈与约1克当量的溴代乙酸乙酯反应。该反应在约1克当量的适宜的碱如二(三甲基甲硅烷基)氨化钠或二异丙基氨化锂的存在下进行。此反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。一般来说，该反应在-78℃至0℃进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案B步骤3中，结构7的腈酯化合物被还原并环合，得到结构8的3-(ω-(保护的羟基)烷基)-5-氧代吡咯烷。还原后可自发地发生此环合，或可在将中间体胺分离后分步进行。
例如，结构7的腈酯化合物与过量的适宜还原剂如硼氢化钠在氯化钴(II)六水合物的存在下反应，或与氢在适宜的催化剂如阮内镍或氧化铂的存在下反应。
当在氯化钴的存在下使用硼氢化钠时，此反应在适宜的溶剂如甲醇、乙醇中进行。一般来说，该反应在0℃至50℃进行。反应一般需要1至72小时。在这些条件下环合一般自发地发生。可通过本领域已知技术将此产物分离并纯化，如萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶。
当使用阮内镍时，该反应在适宜的含氨溶剂中进行，如乙醇/氢氧化铵水溶液或甲醇/氢氧化铵水溶液。一般来说，该反应在室温至70℃，氢气压力为15psi至120psi的为加压进行这些反应所设计的仪器如Parr加氢设备中进行。在这些条件下环合一般自发地发生。产物可通过小心地滤出催化剂并蒸发分离。可通过萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶纯化。
当使用氧化铂时，该反应在适宜的溶剂如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中进行。一般来说，该反应在室温至50℃，氢气压力为15psi至120psi的、为加压进行这些反应所设计的仪器如Parr加氢设备中进行。一般在这些条件下得到胺中间体，并通过小心滤出催化剂并蒸发将其分离。通过在适宜的溶剂如乙醇、甲醇、甲苯或氯代苯中加热，将此胺中间体环合。此反应一般在50℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需8至48小时。可通过萃取、蒸发、研磨、色谱和重结晶将此产物纯化。
在反应方案B选择性步骤4中，结构8的3-(ω-(保护的羟基)烷基)-5-氧代吡咯烷用适宜的烷基化试剂烷基化，得到结构9的化合物。适宜的烷基化试剂X1-CH2-(CH2)n-Ph1中，X1是甲磺酰基、氯、溴或碘，n是式(1)终产物所需的，而Ph1是苯基或带有式(1)终产物所需的R2和R3的取代苯基。
例如，结构8的3-(ω-(保护的羟基)烷基)-5-氧代吡咯烷化合物与1至5克当量的适宜烷基化试剂反应。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中进行。此反应在碱如氢化钠、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)氨化钾或二异丙基氨化锂的存在下进行，其中优选氢化钠和二(三甲基甲硅烷基)氨化钾。一般来说，该反应在0℃至50℃进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案B步骤5中，结构9的化合物脱保护，得到结构2的醇，其中G1是-C(O)-而G2是-CH2-。脱保护反应，例如，使用如T.Greene《有机合成中的保护基》所述的那些适宜的保护基对羟基保护性基团脱保护是本领域熟知的。
在反应方案B选择性步骤6中，结构8的3-(ω-(保护的羟基)烷基)-5-氧代吡咯烷化合物被还原为结构11的3-(ω-(保护的羟基)烷基)吡咯烷化合物。
例如，结构8的3-(ω-(保护的羟基)烷基)-5-氧代吡咯烷化合物与过量的适宜还原剂如氢化锂铝、氢化铝或硼烷二甲基硫醚复合物反应。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。一般来说，该反应在0℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术将此产物分离并纯化，如将硼烷或铝复合物冷却、萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶。
在反应方案B选择性步骤7中，结构11的3-(ω-(保护的羟基)烷基)吡咯烷化合物与适宜的芳基羧酸、芳基酯、芳酰卤、芳酰酐或芳基混合酐、X2-C(O)-(CH2)n-Ph2反应，得到结构12的化合物。适宜的芳酰酸、芳酰酯、芳酰卤、芳酰酐或芳酰混合酐、X2-C(O)-(CH2)n-Ph2是其中的X2是羟基的那些；活化的酯，如O-羟基琥珀酰亚胺、O-羟基苯并三唑；活化的离去基团，如氯、溴；或形成酸酐的基团；或混合酸酐，n是式(1)终产物所需的，而Ph2是苯基或带有式(1)所需的R2和R3取代基的取代苯基。
例如，结构11的3-(ω-(保护的羟基)烷基)吡咯烷化合物与1至1.5克当量的适宜的芳酰酸、芳酰酯、芳酰卤、芳酰酐或芳酰混合酐反应。该反应在适宜的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中进行。此反应在碱如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺或吡啶的存在下进行。一般来说，该反应在-20℃至50℃进行。反应一般需要1至6小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，例如，结构11的3-(ω-(保护的羟基)烷基)吡咯烷化合物与1至1.5克当量的适宜的芳酰酸、芳基酯、芳基卤化物、芳酰酐或芳基混合酐反应。该反应在适宜的混合溶剂如四氢呋喃/水、丙酮/水或乙酸乙酯/水中进行。此反应在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。反应可在一种适宜的催化剂存在下如在碘化钠或碘化钾存在下进行。一般来说，该反应在-20℃至50℃进行。反应一般需要1至24小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案B步骤8中，结构12的化合物脱保护得到结构2的醇，其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-。脱保护反应例如使用如T.Greene《有机合成中的保护基》所述的那些适宜保护性基团来消除羟基保护性基是本领域熟知的。
在反应方案B选择性步骤9中，结构11的3-(ω-(保护的羟基)烷基)吡咯烷化合物用适宜的烷基卤代物X3-CH2-(CH2)n-Ph3烷基化，得到结构13的化合物。在适宜的烷基卤代物中，X3是氯、溴或甲磺酰基，而n是式(1)终产物所需的，并且Ph3苯基或带有式(1)所需的R2和R3的取代苯基。
例如，结构11的3-(ω-(保护的羟基)烷基)吡咯烷化合物与1.0至1.2克当量的适宜烷基卤代物反应。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺中进行。该反应在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶的存在下进行。一般来说，该反应在0℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，例如，结构11的3-(ω-(保护的羟基)烷基)吡咯烷化合物与1.0至1.2克当量的烷基卤代物反应。该反应在适宜的混合溶剂如四氢呋喃/水、丙酮/水或乙酸乙酯/水中进行。此反应在碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的存在下进行。一般来说，该反应在0℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案B步骤10中，结构13的化合物脱保护，得到结构2的醇，其中G1和G2为亚甲基。脱保护反应例如使用如T.Greene《有机合成中的保护基》所述的那些适宜的保护性基团来消去羟基保护性基团是本领域熟知的。
在反应方案C中给出了制备反应方案B中使用的、m是2的结构2的醇和m是2的结构8的中间体的合成方法。为了制备m是2的结构2的醇，一般优选反应方案C的方法。在反应方案C中，对本领域技术人员来说，试剂和起始物是容易得到的。在反应方案B中，除非特别说明，所有取代基定义如上。
                          反应方案C
                            反应方案C(续)
在反应方案C步骤1中，结构5的适宜的腈用溴代乙酸乙酯作二烷基化，得到结构14的腈二酯。结构5的适宜的腈定义于反应方案B步骤1中。
例如，结构5的适宜的腈与2.0至3.0克当量的溴代乙酸乙酯反应。该反应在约2.0至3.0克当量的适宜碱如二(三甲基甲硅烷基)氨化钠或二异丙基氨化锂的存在下进行。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。一般来说，该反应在-78℃至0℃进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案C步骤2中，结构14的腈二酯被还原并环合为结构15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，结构14的腈二酯化合物与适宜的还原剂如硼氢化钠在氯化钴II六水合物的存在下反应或用氢气在适宜的催化剂如阮内镍或氧化铂的存在下反应，如反应方案B步骤3所述。
或者，例如，结构14的腈二酯与硼烷或硼烷复合物如硼烷二甲基硫醚复合物反应。该反应在适宜的溶剂如乙醚或四氢呋喃中进行。一般来说，该反应在-20℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如骤冷、萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案C选择性步骤3中，结构15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解，得到结构16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，结构15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与适宜的水解试剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。该反应在适宜的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行。一般来说，该反应在0℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如骤冷、萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案C步骤4中，结构16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷与适宜的硼烷试剂如硼烷二甲基硫醚复合物反应。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。反应一般在0℃至溶剂的回流温度下进行。当反应完成时，通过小心加入适宜的酸性水溶液如1M氢氯酸溶液来停止反应。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，结构16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷可通过形成混合酸酐中间体、并将此混合酸酐中间体与适宜的还原剂如硼氢化钠反应来还原。
例如，结构16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷与1.2至1.7当量的适宜的碱如N-甲基吗啉在适宜的溶剂如四氢呋喃或乙醚中反应。将该反应混合物冷却至-50℃至0℃，优选-25℃至-20℃，然后加入1.2至1.7克当量的氯甲酸异丁基酯。将此反应搅拌30分钟至3小时，形成混合酸酐。混合酸酐形成完全后，加入硼氢化钠。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案C步骤5中，结构17的3-(2-羟乙基)-5-氧代吡咯烷被保护，得到用于反应方案B中的结构8的3-(ω-保护的羟乙基)-5-氧代-吡咯烷。对保护性基团的选择和使用是本领域熟知的，如T.Greene《有机合成中的保护基》所述。
在反应方案C选择性步骤6中，如反应方案B选择性步骤6所述，用足够的还原剂还原酰胺和酯基团，将结构15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷还原为结构18的3-(ω-羟乙基)吡咯烷。
在反应方案C步骤7中，结构18的3-(ω-羟乙基)吡咯烷用适宜的芳酰卤、芳基酐或芳基混合酐来进行芳酰基化，得到结构2的醇。使用的芳酰基卤、芳酰酐或芳酰混合酐如反应方案B选择性步骤7所述。
例如，结构18的3-(ω-羟乙基)吡咯烷与1至1.1克当量的适宜的芳酰基卤、芳酰酐或芳酰混合酐反应。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或乙醚中进行。该反应在碱如N-甲基吗啉、碳酸钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下进行。一般来说，该反应在-78℃至室温进行。反应一般需要1至24小时。可通过本领域已知技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，例如，结构18的3-(ω-羟乙基)吡咯烷与1至1.1克当量的适宜的芳酰基卤、芳酰酐或芳酰混合酐在Schottem-Baumann条件下反应。该反应在适宜的溶剂混合物如甲苯/水、丙酮/水、四氢呋喃/水或乙酸乙酯/水中进行。此反应在碱如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。一般来说，该反应在-20℃至50℃进行。反应一般需要15分钟至24小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案C任选性步骤8中，结构15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷被适宜的烷基卤代物烷基化，得到结构19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。适宜的烷基卤代物描述于反应方案B步骤4。
例如，结构15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与1.0至1.2克当量的适宜的烷基卤代物反应。该反应在适当溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺中进行。该反应在适宜的碱如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨化钠、叔丁醇钾的存在下进行。一般来说，该反应在0℃至50℃进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案C步骤9中，结构19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷试剂水解，得到结构20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，结构19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与适宜的水解试剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。该反应在适宜的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行。一般来说，该反应在0℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术，如骤冷、萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案C步骤10中，结构20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷如反应方案C步骤4所述还原为结构2的醇，其中m是2，G1是-C(O)-，而G2是亚甲基。
反应方案D给出了用作反应方案A.1和A.2中原料的、用于制备结构3和3a的哌啶化合物的制备方法。
                     反应方案D
Figure C9718077400591
在反应方案D步骤1中，式21的适当保护的二-(2-氯乙基)胺被适宜的式5a的芳基-乙腈烷基化，得到式22的保护的4-芳基-4-氰基哌啶。在式21的适当保护的二-(2-氯乙基)胺中，保护基Pg2可以是C1-C4烷基、苄基、取代的苄基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基或氨基甲酸根，如叔丁氧羰基或羰基乙氧。式5a的适宜的芳基-乙腈中，AR1是式(1)终产物所需的。此类烷基化是本领域熟知的，例如，参见T.Cammack和P.C.Reeves，《杂环化学杂志》23，73-75(1986)和C.V.Berze和R.D.Ice，《药物学杂志》，21，1316-1317(1972)。
例如，式21的适当保护的二-(2-氯乙基)胺与式5a的适宜的芳基-乙腈反应。该反应在碱如氨化钠、氢化钠、六甲基二甲硅烷基叠氮钠、叔丁醇钾和二异丙基氨化锂的存在下进行。该反应在溶剂如二甲基亚砜和四氢呋喃中进行。此反应可在0.01至0.5克当量的适宜的催化剂如碘化钠或碘化钾的存在下进行。一般来说，该反应在0℃至80℃进行。反应一般需要1至72小时。可通过本领域已知技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，例如，式21的适当保护的二-(2-氯乙基)胺与式5a的适宜的芳基-乙腈在相转移条件下反应。该反应在水或在由有机相和水相组成的溶剂系统中进行。此反应在氢氧化物碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。该反应在适宜的催化剂包括季铵和鏻盐如四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、六癸基三丁基溴化鏻、苄基三甲基氯化铵等的存在下进行。此反应剧烈搅拌并一般在0℃至100℃进行。反应一般需要1至24小时。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
在反应方案D步骤2中，式22的4-芳基-4-氰基哌啶水解为式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸。将腈水解为酸可在酸性或碱性条件下进行，这是本领域熟知的。与保护基Pg2相容的水解条件的选择和使用是本领域熟知的。
正如本领域技术人员所熟知，可要求在步骤2之前或之后除去胺保护基Pg2。当Pg2是苄基时，此保护基可除去，以有利于腈的水解，并在水解后再引入。如果除去，则水解得到式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸后，再引入保护基Pg2，如苄基或其它保护基。或者，在反应方案D步骤1和2中所用的保护基可除去，并为其它保护基置换，以有利于化合物24在反应方案D步骤4中的脱保护。胺保护基的引入是本领域熟知的并记载于T.Greene《有机合成中的保护基》，Wiley-Interscience(1981)。
在反应方案D步骤3中，式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸酯与适宜的羧基取代的环胺进行酰胺化反应，得到式24的保护的4-芳基-4-甲酰氨基哌啶。在适宜的羧基取代的环胺中，基团A′是式(1)的终产物所需的基团A，或在脱保护后或官能团化后得到式(1)终产物所需的基团A。
这些羧基取代的环胺的例子包括4-羰基乙氧哌啶、3-羰基乙氧哌啶、2-羰基乙氧哌啶、4-羰基甲氧哌啶、3-羰基甲氧哌啶、2-羰基甲氧哌啶、4-羰基正丙氧哌啶、4-羰基叔丁氧基哌啶、3-羰基乙氧吡咯烷、2-羰基乙氧吡咯烷、3-羰基甲氧吡咯烷、2-羰基甲氧吡咯烷、4-羰基甲氧甲基哌嗪、2-羰基乙氧吗啉、3-羰基乙氧吗啉、4-羰基乙氧甲基哌嗪、4-羰基正丙氧基甲基哌嗪、4-羰基异丙氧基甲基哌嗪、4-羰基正丁氧基甲基哌嗪、4-羰基叔丁氧基甲基哌嗪、4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(羰基乙氧氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(叔丁基羰基氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(甲基羰基氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(丙基羰基氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-碳酰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪、4-碳酰基-(碳酰基-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪等。正如本领域技术人员所领会的，适宜的羧基取代的环胺的羧基官能团可进一步脱保护、或在脱保护后官能化，以得到式(1)终产物所需的A。这种脱保护或官能化包括酰胺化、酯的水解、酯的形成和酯转移。
可通过式23的酸进行酰胺化反应，或式23化合物的酸官能团可先转变为活化中间体如酸酐；取代磷酸如二烷基磷酸的、二苯基磷酸的、卤代磷酸的混合酸酐；脂族羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸等的酸酐；活化的酯如苯酚酯、对硝基苯酚酯、2，4-二硝基苯酚酯、五氟苯酚酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯等；活化的酰胺，如咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑；或在偶合试剂存在下形成的中间体，偶合剂如二环己烷碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。可以直接制备并使用活化的中间体，或在加入适宜的羧基取代的环胺前制备并分离。或者，可在加入适宜的羧基取代的环胺前制备、分离并纯化活化的中间体。活化中间体的使用和形成是本领域熟知的。
例如，式23的酸化合物与摩尔数略过量的适宜羧基取代的环胺或适宜的羧基取代的环胺的和1-羟基苯并三唑水合物形成的盐，在摩尔数略过量的偶合试剂如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下反应。该反应在适宜的碱如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙胺的存在下进行，如果使用适宜的羧基取代的环胺的盐，则再加入额外一个摩尔数的适宜的碱。该反应在溶剂如二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺中进行。可通过本领域已知技术如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
或者，例如，式23的酸与1.2至1.7当量的适宜的碱如N-甲基吗啉在适宜的溶剂如四氢呋喃中反应。如上所述，如果使用适宜的羧基取代的环胺的盐，则再加入额外一个摩尔数量的适宜的碱。将此反应混合物冷却至-50℃至0℃，优选-25℃至-20℃，然后加入1.2至1.7当量的氯甲酸异丁基酯。将此反应搅拌30分钟至3小时，形成活化的中间体混合酸酐。在维持温度为-50℃酯0℃的同时，加入适宜的羧基取代的环胺。在胺加完后，该反应温度可升至室温。一般该反应需要22-48小时。可通过本领域已知技术将此产物分离并纯化，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶。
在反应方案D步骤4中，式24的保护的4-芳基-4-甲酰氨基-哌啶脱保护，得到式3的哌啶。胺保护性基团的除去是本领域熟知的并描述于T.Greene《有机合成中的保护基》，Wiley-Interscience(1981)。
此外，本领域技术人员可容易理解，式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸可由式22的4-芳基-4-氰基哌啶水解，再对得自式22的4-芳基-4-氰基哌啶的4-芳基-4-甲酰胺水解制备。
例如，适宜的式22的4-芳基-4-氰基哌啶与碱性过氧化氢反应，得到4-芳基4-甲酰胺-哌啶或4-芳基-4-甲酰胺-哌啶N-氧化物。用碱性过氧化氢将腈水解为甲酰胺是本领域熟知的，见《有机合成试剂》，Fieser和Fieser，John Wiley和Sons，Inc.(1967)。碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾是适用于此反应的碱。该反应在适宜的溶剂如水、乙醇、甲醇、水/乙醇混合物或水/甲醇混合物中进行。该反应在0℃至溶剂的回流温度下进行。反应一般需要4小时至4天。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
当得到4-芳基-4-甲酰胺-哌啶时，将其脱保护得到4-芳基-哌啶-4-甲酰胺。当得到4-芳基-4-甲酰胺-哌啶N-氧化物时，将其还原并脱保护，得到4-芳基-哌啶-4-甲酰胺。应理解此胺脱保护和胺氧化物的还原可同时进行或可以连续进行。胺氧化物的还原也是本领域熟知的。N-氧化物还原后，胺保护基Pg2被除去。胺保护基如苄基或取代的苄基的除去是本领域熟知的，并描述于T.Greene《有机合成中的保护基》，Wiley-Interscience(1981)。可通过本领域已知技术，如萃取、蒸发、研制、色谱和重结晶将此产物分离并纯化。
本领域技术人员会领会到，4-芳基-哌啶-4-甲酰胺可进一步在酸性或碱性条件下水解，得到式23的4-芳基-哌啶-4-甲酸。
下列实施例和制备例代表了式(1)化合物的典型合成。应理解，这些实施例只是用于举例说明而不是用来以任何方式限定本发明的范围。
制备例1
4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐
将4-苯基哌啶-4-甲酸对甲苯磺酸(97.5g，0.258mol)、N，N-二异丙基乙胺(55ml，0.316mol)和二甲基甲酰胺(900ml)混合。滴加二叔丁基碳酸氢酯(65.0g，0.30mol)于二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液。20小时后，用乙醚稀释此反应混合物，并用水萃取3次并再用盐水萃取。用硫酸镁干燥有机相、过滤、用二氯甲烷洗涤硫酸镁。真空蒸发，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸。
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(18.7g，97.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(34.0ml，0.195mol)在二氯甲烷(400ml)中混合。加入1-羟基苯并三唑水合物(13.2g，97.7mmol)和六氢异烟酸乙酯(4-羰基乙氧哌啶)(14.0g，88.8mmol)。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。18小时后，用二氯甲烷稀释此反应混合物，并用水萃取两次。用硫酸镁干燥有机相、过滤并真空蒸发，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶。
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶(25.0g，56.6mmol)和二氯甲烷(200ml)混合。加入盐酸于二噁烷中的(50ml，4M，200mmol)溶液。3小时后，加入乙醚(400ml)并过滤，干燥后得到标题化合物。
按照制备例1的方法还可制备：
a)用3-哌啶甲酸乙酯(3-羰基乙氧哌啶)制备4-苯基-4-((3-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐；
b)用DL-脯氨酸甲酯盐酸盐(2-羰基甲氧吡咯烷盐酸盐)制备4-苯基-4-((2-羰基甲氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐；
c)用2-哌啶酸乙酯(2-羰基乙氧哌啶)制备4-苯基-4-((2-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐；
d)用2-羰基乙氧吗啉制备4-苯基-4-((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐；
实施例1
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure C9718077400651
1.1合成3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯
将3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和无水四氢呋喃(100ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(226ml，1M在四氢呋喃中，226mmol)。加毕将此反应混合物的温度升至10℃并搅拌15分钟。在干冰/丙酮浴中冷却，滴加溴代乙酸乙酯(37.7g，226mmol)。当溴代乙酸乙酯加完后，将此反应混合物的温度升至室温。10小时后，将此反应混合物在乙醚和水之间分配。用水和饱和氯化铵水溶液洗涤萃取液的有机层。分离此有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将此残余物在硅胶上用33％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱纯化。在82℃真空除去残余溶剂，得到标题化合物：Rf＝0.37(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)。C18H23NO6的元素分析：理论值为C61.88；H6.64；N4.01；
实测值为C61.79；H6.62；N3.91。
1.2合成(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(1.3g，3.24mmol)和氯化钴(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)在甲醇(50ml)中混合。用冰浴将反应温度维持在20℃或20℃以下，同时分批加入硼氢化钠(2.17g，57mmol)。加毕后，将此反应混合物在室温放置18小时。将此反应混合物真空蒸发得到残余物。将此残余物在二氯甲烷和1M盐酸中萃取。用二氯甲烷将此水层萃取几次，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将此残余物在硅胶上用20/1的乙酸乙酯/甲醇洗脱，进行色谱纯化。在82℃下真空除去残留的溶剂，得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，5/1的乙酸乙酯/甲醇)；mp：116-118℃。C16H21NO5的元素分析：理论值为C62.53；H6.89；N4.56；
                                实测值为C62.52；H6.85；N4.50。
1.3合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将氢化锂铝(0.99g，26.0mmol)与无水四氢呋喃(20ml)混合。慢慢加入(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)于无水四氢呋喃(40ml)中的溶液。加毕，加热至回流。18小时后，在冰浴中冷却。滴加水(1ml)，水的滴加速度应不会使反应混合物的温度超过20℃。冷却至10℃，加入15％氢氧化钠溶液(1.0ml)。加入水(3ml)。15分钟后，将此反应混合物过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，5/1的乙酸乙酯/甲醇)。
制备分析样品如下：将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)在四氢呋喃(70ml)中混合。18小时后，过滤并干燥。用乙醚(100ml)研制，过滤并在81℃下真空干燥，得到标题化合物的草酸盐：mp：l40-142℃。C14H21NO3的元素分析：理论值为C56.30；H6.79；N4.10；
        实测值为C56.15；H6.76；N4.13。
1.4.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基吗啉(2.48ml，22.6mmol)在无水二氯甲烷(100ml)中混合。用冰盐浴将此反应混合物冷却至-5℃。慢慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.5mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液。加温至室温。18小时后，用饱和碳酸钾溶液萃取此反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩得到残余物。在硅胶上用95％二氯甲烷/甲醇洗脱，将此残余物进行色谱纯化得到残余物。将此残余物与二氯甲烷(100ml)混合，并用1M盐酸溶液萃取3次和饱和碳酸钾溶液萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用20/1的乙酸乙酯/甲醇洗脱进行色谱纯化，得到油状物：Rf＝0.14(硅胶，20/1的乙酸乙酯/甲醇)。在110℃真空干燥得到标题化合物，为玻璃状物质：mp：60-62℃。C24H31NO7的元素分析：
理论值为C64.70；H7.01；N3.14；
实测值为C64.40；H7.21；N2.85。
1.4.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(5.34g，21.2mmol)和碳酸钠(1.24g，11.7mmol)在乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)中混合。用冰盐浴将此反应混合物冷却至-5℃。慢慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(5.14g，22.3mmol)于乙酸乙酯(60ml)中的溶液，其加入速度应不使该反应混合物的温度超过0℃。将此反应混合物的温度维持在0℃。18小时后，分离有机层。用1M盐酸水溶液两次、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液将此有机层萃取。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。合并水层并用饱和碳酸氢钠溶液中和。用二氯甲烷萃取此中和后的水层。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到另一种残余物。混合此残余物并在硅胶上用10/1的二氯甲烷/甲醇洗脱进行色谱纯化，得到残余物。将此残余物和二氯甲烷(100ml)混合，并用1M盐酸溶液和饱和碳酸钾溶液萃取3次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，10/1的乙酸乙酯/甲醇)。
1.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和无水二氯甲烷(30ml)混合。用冰盐浴将此反应混合物冷却至-5℃。慢慢加入甲磺酰氯(0.082ml，1.06mmol)，其加入速度应不使此反应混合物的温度超过2℃。将温度升至室温。18小时后，加入冰停止反应。分离有机层，用1M盐酸溶液萃取3次并用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.48(硅胶，20/1的乙酸乙酯/甲醇)。
1.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基 苯基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.86g，1.64mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(0.57g，1.97mmol)、碘化钠(0.25g，1.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.84g，6.6mmol)在乙腈(12ml)中混合。加热至回流。10小时后，冷却并用乙酸乙酯稀释此反应混合物。用饱和氯化铵溶液萃取3次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，然后用盐水萃取。用硫酸钠干燥此有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
1.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基) 吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.3g，0.4mmol)和氢氧化锂(60mg，2.4mmol)在四氢呋喃/水(6ml/6ml)中混合。3小时后，真空浓缩除去大部分四氢呋喃并用水稀释。用1M盐酸水溶液将pH调节至约7。用二氯甲烷萃取3次，按照需要将水层的pH维持在7。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
实施例2
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
2.1.1合成3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯
用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mol)按照实施例1.1的方法制备。用乙醚重结晶纯化，得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。mp：68-69℃。C16H17Cl2NO4的元素分析：
理论值为C53.65；H4.78；N3.91；
实测值为C53.69；H4.79；N3.93。
2.1.2合成3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯
将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的溶液(480lb，1M在THF中)冷却至约-10℃并搅拌。加入3，4-二氯苯基乙腈在甲基叔丁基醚中的溶液(34.5％重量，125lb溶液)，其加入速度应不使此反应混合物的温度超过约10℃。将溴代乙酸乙酯(94lb)和甲基叔丁基醚(约125lb)混合并冷却至约-18℃，然后在60至90分钟内加入所制备的上述溶液。通过色谱测定反应完毕后，加入水(18加仑)。加入12M氯化氢水溶液至pH约为4。如果pH降到3以下，则用20％氢氧化钠溶液将pH提高至约4。分层并用盐水萃取有机层。在约40℃真空蒸发。将此残余物和异丙醇(约45lb)混合，并在约40℃下真空蒸发，得到残余物。加入异丙醇(190lb)，温度升至约35℃，然后冷却至约-10℃，得到固体。过滤收集此固体，用冷异丙醇清洗并离心，得到标题化合物，为含异丙醇的湿饼。
2.2.1合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)。乙酸乙酯
用3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(10g，28mmol)按照实施例1.2的方法制备。在硅胶上用3％甲醇/二氯甲烷，然后用6％甲醇/二氯甲烷连续洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物。
2.2.2合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(32g，89mmol)和乙醇(150ml)在帕尔氏瓶中混合。加入阮内镍(100g)和浓氨水溶液(40ml)。在50psi下氢化24小时。通过硅藻土板过滤并用乙醇清洗固体。将此滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用6％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)；mp：87-90℃。C14H15Cl2NO3的元素分析：
理论值为C53.18；H4.78；N4.43；
实测值为C53.34；H4.71；N4.51。
2.2.3合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将阮内镍(24lb)和浓氨水溶液(19lb)混合。在加压反应器中加入3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(15lb)和乙醇(117lb)。在200psi和35℃氢化。20小时后，冷却，排出气体，充入氮气，并过滤。用乙醇清洗该固体。真空蒸发此滤液，得到残余物。将此残余物溶解于乙酸乙酯并用庚烷研制此溶液，结晶得到固体。收集该固体得到标题化合物。C14H15Cl2NO3的元素分析：
理论值为C53.18；H4.78；N4.43；
实测值为C53.18；H4.72；N4.46。
2.2.4合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(6.7kg，含异丙醇的湿饼，约3％L.O.D.)和3C乙醇(52kg)在加压反应器中混合。加入存在于水中的阮内镍(17.5kg，约11kg活性催化剂)和浓氨水溶液(8.7kg)。在200psi和35℃下氢化。当反应完毕后，冷却，排出反应器中的气体并充入氮气。用过滤袋过滤，用乙醇清洗，然后通过0.2微米的过滤筒过滤。将此滤液真空蒸发，得到标题化合物。
2.2.5合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将阮内镍(用水洗涤两次并用乙醇洗涤两次，3.6kg)、3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(1260g，3.51mol)、乙醇(9L)和浓氨水溶液(1.6L)在5加仑高压釜中混合。在55psi下氢化。20小时后，排出反应器中气体，充入氮气，并分离。用乙醇(约1L)清洗此固体。将滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物和乙酸乙酯(10L)混合并用水(1L)萃取两次，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。用乙酸乙酯(约1.8L)和庚烷(约7.2L)将此残余物结晶，得到固体。收集此固体，得到标题化合物：mp：98-99℃。
2.3合成(3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将氢化锂铝溶液(450ml，1M四氢呋喃溶液，450mmol)在冰/丙酮浴中冷却至-10℃。滴加硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液(当向四氢呋喃中加入硫酸时要小心，当向氢化锂铝溶液中加入硫酸/四氢呋喃溶液时也要小心)。加毕，搅拌1小时。将温度升至室温并搅拌2小时。滴加(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)于四氢呋喃(70ml)中的溶液。加热至45-50℃保持36小时。在冰浴中冷却。滴加四氢呋喃/水(1/1，70ml)溶液。过滤并用四氢呋喃和二氯甲烷清洗滤饼，保留滤液。将滤饼和四氢呋喃/水/15％氢氧化钠溶液(1L/70ml/20ml)混合并剧烈搅拌2小时。过滤并将此滤液与上述滤液合并。真空浓缩此合并的滤液，得到残余物。将此残余物溶解于二氯甲烷中并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将此残余物在乙醚中重结晶，得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，9∶1∶0.2的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)；mp：91-94℃。C14H15Cl2NO的元素分析：理论值为C55.40；H5.81；N5.38；
                       实测值为C55.64；H5.88；N5.20。
2.4合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3- (2-羟乙基)吡咯烷
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和N-甲基吗啉(0.25ml，2.27mmol)在二氯甲烷(10ml)中混合。用干冰/丙酮浴将此反应混合物冷却至-78℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。将此反应混合物加温至0℃。1小时后，用1M氯化氢水溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取此反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残余物。在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，将此残余物进行色谱纯化，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
2.5.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)- 3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷按照实施例1.5的方法制备，得到标题化合物。
2.5.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)- 3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17ml，0.97mmol)在二氯甲烷(25ml)中混合。在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。2小时后，用1M氯化氢水溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)；mp：64.0-66.0℃。
2.5.3合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)- 3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N-甲基吗啉(0.97mmol)在甲苯(10ml)中混合。滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。12小时后，用甲苯(20ml)稀释并用1M氯化氢水溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
2.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3- 羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基) 吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((3-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐按照实施例1.6方法制备，得到标题化合物。
2.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3- 羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯 烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例1.7的方法制备，得到标题化合物。
实施例3
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9718077400741
3.1.1合成3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯
用苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)按照实施例1.1的方法制备。在硅胶上用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)。
3.1.2合成3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯
将苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)混合。冷却至约-5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(800ml，1M在四氢呋喃中，800mmol)。加入完毕后，将此反应混合物的温度升至室温并搅拌1小时。将上述溶液通过套管转移至冷却的(-8℃)溴代乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)于四氢呋喃(500ml)中的溶液中，其加入速度应不使此反应混合物的温度超过约20℃。室温搅拌。18小时后，用乙醚(1.5L)稀释并用饱和氯化铵溶液、水、饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物通过球管至球管(bulb-to-bulb)蒸馏，得到标题化合物：0.2mmHg下bp：140-150℃。
3.1.3合成3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯
将苯基乙腈(175.5g，1.5mol)和四氢呋喃(1.95L)混合。冷却至约0℃。在约15分钟内滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的溶液(3.2L，1M四氢呋喃，3.2mol)。加毕，将反应混合物的温度升至室温并搅拌1小时。在约45分钟内将上述溶液转移到冷却的(-20℃)溴代乙酸乙酯(510g，3.05mol)的四氢呋喃(1.95L)溶液中。18小时后，用乙醚(3L)和水(1.5L)稀释。用饱和氯化铵溶液(2.25L)萃取两次，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物通过球管至球管蒸馏，得到标题化合物：30mmHg下bp：180-190℃。C16H19NO4的元素分析：
理论值为C66.43；H6.62；N4.84；
实测值为C66.34；H6.57；N4.82。
3.2.1合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
用3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯按照实施例2.2.2的方法制备，得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
3.2.2合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)在2加仑加压反应器中混合。加入阮内镍(280g)。加热至50℃并充入200psi氢气。15分钟后，排出反应器中气体并加入浓氨水溶液(120ml)。向反应器中充入200psi氢气。7小时后，将反应器中气体排出并放置18小时。用硅藻土板过滤并用乙醇清洗此固体。将滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物和1/5的乙醚/己烷(500ml)混合并冷却至-20℃。18小时后，倾析并加入1/5的乙醚/己烷(500ml)。过滤、在乙醚(300ml)中溶解并加入己烷(700ml)，得到固体。过滤收集此固体并干燥，得到标题化合物。C14H17NO3的元素分析：
理论值为C68.00；H6.93；N5.66；
实测值为C67.63；H6.99；N5.81。
3.2.3合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(396.6g，1.37mol)、乙醇(4L)和浓氨水(530ml)在2加仑高压釜中混合。加入阮内镍(410g)。加热至24℃并充入205psi氢气。26小时后，排出反应器中气体并充入氮气。通过硅藻土板过滤此反应混合物并用乙醇(1.5L)清洗此固体。将滤液真空蒸发，得到标题化合物。
3.2.4合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(243g，0.84mol)、乙醇(2.5L)、浓氨水(325mL)和阮内镍(250g，预先用水洗涤3次)在2加仑高压釜中混合。充入200psi氢气。加热至50℃。24小时后，排出反应器中气体并充入氮气。通过硅藻土板过滤此反应混合物并用乙醇(1L)清洗此固体。将滤液真空蒸发，得到标题化合物。
3.3.1合成3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷
用(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(8.7g，35mmol)按照实施例1.3的方法，用二氯甲烷/乙醚重结晶后，得到标题化合物：mp：115.0-117.0℃；Rf＝0.03(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。C12H17NO的元素分析：理论值为C75.36；H8.96；N7.32；
    实测值为C75.78；H8.96；N7.45。
3.3.2合成3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(301g，1.25mol)和四氢呋喃(3.5L)混合。冷却至约5℃。慢慢分批在约45分钟内加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(3.9L，1M，3.9mol)。加毕，加热至60℃。18小时后，在冰浴中冷却。滴加水/四氢呋喃1/1(1.95L)，滴加速度应不使此反应混合物的温度超过20℃。用四氢呋喃(2.25L)稀释此反应混合物。将此固体悬浮于乙醚(3L)中并过滤。合并滤液并真空浓缩得到残余物。将残余物与二氯甲烷(4L)混合并用水(1L)萃取3次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩得到固体。用乙醚(0.3L)研制此固体，过滤收集，用乙醚清洗并干燥，得到标题化合物：Rf＝0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，9/1/0.1)。
3.3.3合成3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(171g，0.69mol)和四氢呋喃(2L)混合。冷却至约5℃。慢慢分批在约15分钟内加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(2.24L，1M，2.24mol)。加毕，加热至60℃。18小时后，在冰浴中冷却。慢慢加入饱和酒石酸钾钠水溶液(208ml)停止反应。反应完全停止后，加入硫酸钠(100g)和硅藻土(150g)并搅拌。3小时后，用四氢呋喃(2L)稀释此反应混合物并过滤。将此固体悬浮于乙醚(2L)中并过滤。合并滤液并真空浓缩，得到标题化合物：mp：106-110℃；Rf＝0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，9/1/0.1)。
3.4.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基) 吡咯烷
用3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷按照实施例1.4.1的方法制备，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
3.4.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基) 吡咯烷
用3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷按照实施例1.4.2的方法制备，得到标题化合物：Rf＝0.05(硅胶，乙酸乙酯)。
3.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧 基乙基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和无水二氯甲烷(17ml)混合。用冰浴冷却至0℃。加入甲磺酰氯(201mg，1.36mmol)。2小时后，用二氯甲烷稀释此反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，乙酸乙酯)。
3.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2- 羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((2-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐按照实施例1.6的方法制备，得到标题化合物。
3.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2- 羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷按照实施例1.7的方法制备，得到标题化合物。
实施例4
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077400781
4.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2- 羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯 基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐按照实施例1.6的方法制备，得到标题化合物。
4.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2- 羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡 咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基甲氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例1.7的方法制备，得到标题化合物。
制备例2
4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶
将N-苄基-N-二-(2-氯乙基)胺盐酸盐(72.0g，269mmol)和吡啶-3-基乙腈(31.8g，269mmol)和六癸基三丁基溴化鏻(6g)在氢氧化钠水溶液(50％重量，400ml)中混合。在蒸汽浴上加热并剧烈搅拌。1.5小时后，将此反应混合物冷却至室温。用二氯甲烷萃取此反应混合物3次。合并有机层并用10％氯化氢水溶液萃取2次。合并水层并用氢氧化钠水溶液(50％重量)将其碱化。用乙醚3次萃取碱化了的水层。用硫酸镁干燥合并的乙醚层并过滤，得到滤液。向此滤液中通入氯化氢气体得到固体。过滤收集固体并在65℃真空干燥，得到1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-氰基哌啶盐酸盐。
将1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-氰基哌啶盐酸盐(10.0g，28mmol)、氢氧化钠(7.6g，190mmol)和水在乙二醇(120ml)中混合。加热至回流。15小时后，真空蒸发，得到残余物。将此残余物与甲醇(20ml)和乙醇(20ml)混合并搅拌，得到固体。滤出此固体。向滤液中加入乙醇(50ml)并搅拌1小时，得到第二批固体。滤出第二批固体并用12M氯化氢水溶液将此滤液酸化。真空蒸发酸化了的滤液，得到残余物。将此残余物与二氯甲烷混合。用水萃取。用碳酸氢钠将水层的pH调节至7。真空将水层蒸发，得到残余物，将此残余物与乙醇混合并再次真空蒸发，得到残余物。将此残余物与甲醇混合并加热至50℃，得到一种浆料。将此浆料过滤，向滤液中加入丙酮(30ml)，得到固体。过滤收集此固体，用丙酮清洗并干燥，得到1-苄基-4-(吡啶-3-基)-哌啶-4-甲酸。
将1-苄基-4-(吡啶-3-基)-哌啶-4-甲酸(5.1g)、4-羰基乙氧甲基哌嗪(5.8g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.0g)和1-羟基苯并三唑水合物(3.6g)在二甲基甲酰胺(130ml)中混合。60小时后，用乙酸乙酯(1L)稀释此反应混合物。用碳酸氢钠饱和水溶液萃取此稀释了的反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。用乙醚研制此残余物，过滤并干燥，得到1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。Rf＝0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，90/10/1)。
将1-苄基-4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(1.9g)和乙醇(200ml)混合。加入5％载钯活性碳(1.2g)。在加压反应器中以65psi氢化。17小时后，用硅藻土板过滤除去催化剂，并将此滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用98/2二氯甲烷/甲醇、96/4的二氯甲烷/甲醇、94/6/0.6的二氯甲烷/甲醇/浓氨水和94/8/0.6的二氯甲烷/甲醇/浓氨水连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。
实施例5
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
5.1.1拆分(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯 苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐和(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸 (R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮混合。加入(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(1.6g，38.0mmol)于丁酮(80ml)中的溶液。加热至回流。15分钟后，冷却至室温并再在冰盐浴中冷却。滤出形成的固体并用丁酮洗涤。将此固体在水/甲醇中重结晶，得到(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-(-)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐：mp：201-204℃(分解)。[α]20 D＝-18.9°(c＝0.60，二甲基亚砜)。对单个晶体的X射线衍射分析证明了(S)构型。对萃取得到的游离胺的分析样品进行HPLC分析，用CHIRALPAKAD25cm×0.46cm柱、用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脱，洗脱流速为1.0mL/分钟，结果表明，对映体过量96％(96％ee)，(S)-异构体的保留时间为11.2分钟，(R)-异构体的保留时间为14.5分钟。
5.1.2拆分(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯 苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐和(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸 (R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(0.8g，19.0mmol)和12M氯化氢水溶液(0.16ml，19mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)中混合。加热至回流。滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)于甲醇(10ml)中的溶液。15分钟后，慢慢冷却至室温。过滤形成的固体并用水清洗，得到(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐：mp：201-204℃(分解)。如实施例5.1.1所述，通过HPLC分析表明，对映体过量97％(97％ee)。
5.1.3合成和拆分(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4- 二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐
将(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(40lb)和四氢呋喃(260lb)混合。向反应器中充入氮气。加入硼烷二甲基硫醚复合物(38lb，2M四氢呋喃溶液)。加热至回流。60小时后，蒸馏至内部温度达到70℃，并再加入甲醇(650lb)缓慢停止反应。加入水(650lb)。加入甲磺酸(16lb)。加热至回流并除去馏出物，以除去大部分四氢呋喃。将甲醇(约18加仑)和(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(32lb)混合。加热至回流并转移至含所述残余物的容器中。加入晶种并缓慢冷却至10℃，以产生固体。收集此固体并与甲醇(145加仑)和水(145加仑)混合。加热至回流。1小时后，缓慢冷却至10℃，以产生固体。收集该固体，干燥后得到标题化合物。
5.1.4拆分得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯 苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)混合物。加入乙酸酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小时后，真空浓缩此反应混合物，得到残余物。将此残余物溶解于乙酸乙酯并用1M氯化氢水溶液(2×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱，进行色谱纯化，得到1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)。C24H27Cl2NO6的元素分析：
理论值为C58.07；H5.48；N2.82；
实测值为C57.67；H5.46；N2.84。
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(6.6g，13.3mmol)和二氯甲烷(100ml)混合。加入硅胶(32g)。将此浆料真空浓缩，得到残余物。将此残余物悬浮于磷酸缓冲液(800ml，0.1M，ph＝7.5，此缓冲液制备如下：用11.5g磷酸(85％)稀释于1升去离子水中，然后用固体氢氧化钾粒将pH调节至7.5)中，得到一种浆料。用脂酶(13g，EC3.1.1.3，VII型，购自Candidacylindracea)处理。用HPLC控制此反应，此HPLC在CHIRALPAK AD25cm×0.46c柱上进行，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)洗脱，流速1.0ml/分钟。制备分析用样品：在14000cm-1离心此溶液10分钟，除去上清液并在氮气流中浓缩，得到残余物，在二氯甲烷(约1ml)中溶解此残余物并注射到柱上供分析。当对(+)-盐酸盐而言对映体过量(ee)令人满意(＞95％ee)时，将此反应过滤。用二氯甲烷(8×500ml)清洗此固体。用二氯甲烷(8×500ml)萃取此滤液。将该固体在硅胶上用6％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱。真空浓缩合并的洗脱液和萃取液，得到残余物。将此残余物溶解于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱，得到(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)。C24H27Cl2NO6·0.5H2O的元素分析：
理论值为C57.14；H5.59；N2.78；
实测值为C57.37；H5.45；N2.87。[α]20 D＝+36.4°(c＝0.894，氯仿)。
将(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氢氧化锂水溶液(4.2ml，1M)在甲醇(15ml)中混合。3.5小时后，真空浓缩，得到残余物。将此残余物溶解于二氯甲烷中并用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物真空干燥18小时，得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。
5.2.1合成(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二 氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐(0.14g，0.21mmol)和乙酸乙酯(15ml)、乙腈(6ml)、水(6ml)以及碳酸氢钠(0.09g，1.03mmol)混合。在冰盐浴中冷却至0℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.048g，0.21mmol)。30分钟后，温度升至室温。在室温30分钟后，将此反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。用1M盐酸、然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。[α]20 D＝+61.7°(c＝1.01，甲醇)
5.2.2合成(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二 氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐(6.0g，8.84mmol)和丙酮(40ml)、水(6ml)、氢氧化钠(0.335g，8.87mmol)和碳酸氢钠(3.73g，8.87mmol)混合。冷却至约0℃。在15分钟内加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.7mmol的丙酮溶液(12ml)。3小时后，将此反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。用1M氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、1M盐酸和盐水萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。
5.3合成(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯 基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)按照实施例2.5.2的方法制备，得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，乙酸乙酯)。
5.4.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶- 3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)- 3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(2g)、4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(5.9g)和N，N-二异丙基乙胺(1.53g)在乙腈(40ml)中混合。加热至回流。12小时后，真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯、98/2的二氯甲烷/甲醇、96.5/3.5的二氯甲烷/甲醇、95/5的二氯甲烷/甲醇和94/6的二氯甲烷/甲醇连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。Rf＝0.43(硅胶，二氯甲烷/甲醇，9/1)。
5.4.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶- 3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)- 3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将3，4，5-三甲氧基苯甲酸(3.5kg，16.5mol)和1，2-二甲氧基乙烷(14.2kg)及二甲基甲酰胺(4g)混合。在冰浴中冷却。在50分钟内加入草酰氯(2.99kg，23.5mol)，不让反应温度超过约19℃。20小时后，在25℃真空浓缩，除去约3.7kg蒸馏物，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液。
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐(9.05kg，13.3mol)、碳酸钾(6.42kg)在丙酮(27.2kg)中混合。冷却至约5℃并加入水(8.3加仑)。冷却至约3℃并在25分钟内慢慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯溶液(14.0kg，26.9％在1，2-二甲氧基乙烷中，16.3mol)。当反应完毕后，加温至25℃。用甲苯(36.35kg)稀释此反应混合物。分层并用水(2加仑)、3M氯化氢水溶液(2kg)、然后是盐水萃取此有机层。真空浓缩有机层至剩下约5加仑。加入甲苯(18.2kg)并再次真空浓缩至剩下约5加仑。加入甲苯(36.15kg)并冷却至约-3℃。加入N-甲基吗啉(6.85kg，67.7mol)和甲磺酰氯(3.40kg，29.7mol)。当反应完毕后，加入水(4.8加仑)并加温至约25℃。分层并用3M盐酸溶液(18.1kg)萃取有机层。分层得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液。
将上述(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液、碳酸钾(4.07kg，29.5mol)、4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(12.0mol)和水(3.3加仑)混合。加热至约70℃。当反应完毕后，用甲基乙基酮(18.1kg)稀释此反应混合物，并在搅拌15分钟后分层。用水(3.4加仑)萃取有机层，然后真空浓缩，得到标题化合物。
5.5合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3- 基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.1g)和二氯甲烷(50ml)混合。在冰浴中冷却。在约10分钟内向其中充入氯化氢气体(约1.6g)。真空蒸发得到残余物，两次加入乙醇(50ml)并真空蒸发，干燥后得到标题化合物。
实施例6
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077400861
6.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3- 基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐(0.3g，0.4mmol)和氢氧化锂(59mg，2.34mmol)在四氢呋喃/水(6ml/6ml)中混合。在冰浴中冷却。2小时后，真空蒸发除去四氢呋喃，在冰浴中冷却，并用1M氯化氢溶液将含水反应混合物酸化(pH约5)。用碳酸氢钠将含水反应混合物的pH调节至约7，并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层并过滤。向此滤液中通入氢氯酸(气体)，然后真空蒸发，干燥后得到标题化合物。Rf＝0.71(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，80/20/1)。
制备例3
4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(27.0g，88.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(34ml，0.195mol)、4-羰基乙氧甲基哌嗪(5.8g)和1-羟基苯并三唑水合物(13.2g，98mmol)在二氯甲烷(400ml)中混合。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.7g，87.5mmol)。20小时后，用二氯甲烷稀释此反应混合物，并用水萃取两次。用硫酸镁干燥有机层。过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用20％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、94/6二氯甲烷/甲醇和90/10二氯甲烷/甲醇连续洗脱，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(37.5g，78mmol)和二氯甲烷(300ml)混合。加入氯化氢的二噁烷溶液(70ml，4M，280mmol)。5小时后，加入乙醚并不断搅拌，得到固体。收集此固体，用乙醚清洗，并干燥得到标题化合物。
实施例7
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷
Figure C9718077400881
7.1.1合成3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯
将3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)混合。冷却至约5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(800ml，1M四氢呋喃溶液，800mmol)。当加入完毕后，将此反应混合物加温至室温并搅拌1小时。将上述反应通过吸管转移至冷却的(-8℃)溴代乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)于四氢呋喃(500ml)中的溶液中，其加入速度应不使此反应混合物的温度超过20℃。室温下搅拌。18小时后，用乙醚(1.5L)稀释并用饱和氯化钠水溶液、水、然后是饱和氯化钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
7.1.2合成3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯
将二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(723ml，1M四氢呋喃溶液，723mmol)溶液在冰浴中冷却至0℃。在1.5小时内加入3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液。当加入完毕后，加温此反应混合物至室温并搅拌。2小时后，将上述溶液通过吸管转移至冷却的(-50℃)溴代乙酸乙酯(126g，757mmol)四氢呋喃(250ml)溶液中。转移完毕后，将此反应混合物加温至室温。18小时后，用乙醚(500ml)稀释并用水、1M氢氯酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到残余物。用乙醚将此残余物重结晶，得到固体标题化合物。
7.2.1合成(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
用3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯按照实施例2.2.2的方法制备，得到标题化合物。
7.2.3合成(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将加入3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯(56g，177mmol)和乙醇(500ml)在帕尔氏瓶中混合。加入阮内镍(50g)和浓氨水溶液(85ml)。在50℃和100psi下氢化48小时。用硅藻土板过滤并用乙醇清洗此固体。将此滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用6％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物。
7.3合成3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
用(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯按照实施例2.3的方法制备，在用二氯甲烷/乙醚重结晶后，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，85/10/5的二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
7.4合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)- 3-(2-羟乙基)吡咯烷
将3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)于丙酮(50ml)中的溶液。3小时后，用乙酸乙酯萃取3次此反应混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
7.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)- 3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷按照实施例2.5.2的方法制备，得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。
7.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羰基乙氧甲基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲 基苯基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶按照实施例1.6的方法制备，得到标题化合物。
7.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羧基甲基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯 基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷按照实施例1.7的方法制备，得到标题化合物。
制备例4
4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(26.0g，56.7mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。加入氢碘酸(气体，2.8g)。3小时后，真空蒸发，干燥后得到标题化合物。
或者，将1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(10.0g，21.8mmol)和乙醇(700ml)混合。加入氢碘酸水溶液(57％，6.1ml，45.75mmol)。2小时后，加热至回流。19小时后，冷却至室温并将此反应混合物用乙醚(300ml)稀释，得到固体。在冰浴中冷却。1小时后，过滤收集固体，用乙醚清洗，干燥，得到标题化合物。C20H29NO3·2HI的元素分析：
理论值为C39.04；H5.08；N6.83；
实测值为C39.14；H5.38；N6.88。
实施例8
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
8.1.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(2g)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐(3.1g，5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(3ml)在乙腈(25ml)中混合。加热至回流。28小时后，冷却此混合物并用乙酸乙酯(200ml)稀释。将此稀释了的反应混合物过滤，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取此滤液两次，用盐水萃取一次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物和乙醚/乙酸乙酯(300ml/70ml)混合物。加热至回流并过滤，得到滤液。将滤液和草酸(1g)混合，得到固体。过滤收集此固体。将此固体和二氯甲烷/饱和碳酸氢钠溶液(500ml/500ml)混合并搅拌。分离有机层并用水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。Rf＝0.39(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
8.1.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(43.4g，81.5mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(32g，70mmol)和碳酸钾(35g，253mmol)在四氢呋喃(225ml)和水(75ml)中混合。加热至回流。108小时后，冷却该反应混合物并分离有机层。用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯、1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷和6％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。Rf＝0.37(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。C42H53Cl2N4O7的HRMS：理论值为795.329131。实测值为795.329832。
8.2.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和甲苯(10ml)混合。加入草酸(0.25g，2.8mmol)。加入乙酸乙酯(5ml)，得到固体。30分钟后，过滤收集此固体，用甲苯清洗，并干燥得到标题化合物。
8.2.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和甲苯(10ml)混合。加入草酸(0.125g，1.4mmol)。加入乙酸乙酯(3ml)得到固体。30分钟后，过滤收集此固体，用甲苯清洗，并干燥得到标题化合物。
8.2.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和丁酮(20ml)混合。加入草酸(0.125g，1.4mmol)于丁酮(5ml)中的溶液，得到固体。5分钟后，过滤收集此固体，用甲苯清洗，并干燥得到标题化合物。
8.3.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(45.6g，57.3mmol)和二氯甲烷(600ml)混合并过滤。搅拌下，加入氢氯酸(气体)。1小时后，真空蒸发得到残余物。用乙醚研制此残余物，过滤，并干燥得到标题化合物。
8.3.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.19g，1.46mmol)和二氯甲烷(15ml)混合。在冰浴中冷却。向此溶液中通入氢氯酸气体。1小时后，真空蒸发，得到标题化合物。
8.4合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷马来酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.88g，1.lmmol)和乙醇(5ml)混合。加热至回流。加入马来酸(0.28g，2.4mmol)于乙醇(5ml)中的溶液。5分钟后，将此反应混合物冷却并加入乙醚，得到固体。过滤收集此固体并干燥，得到标题化合物。
8.5.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和乙酸乙酯(5ml)混合。加热至回流。加入富马酸(0.32g，2.76mmol)于乙酸乙酯/乙醇(5ml/5ml)中的溶液。5分钟后，将此反应混合物冷却并真空蒸发，得到残余物。用乙醚研制此残余物，得到标题化合物。
8.5.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和乙醇(20ml)混合。加热至回流。加入富马酸(0.30g)。15分钟后，将此反应混合物冷却并真空蒸发，得到残余物。用乙醚研制此残余物得到固体。过滤收集此固体并干燥，得到标题化合物。C48H58Cl2N4O13·1.27H2O的元素分析：
理论值为C58.07；H6.15；N5.64；
实测值为C57.95；H6.13；N5.46。
8.6.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷枸橼酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g，2.6mmol)和乙酸乙酯(10ml)混合。加热至约50℃。加入枸橼酸(0.5g，2.6mmol)于乙醇(5ml)中的溶液。30分钟后，将此反应混合物冷却并加入乙醚，得到固体。真空蒸发得到标题化合物。
8.6.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷枸橼酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.5g，0.65mmol)和乙酸乙酯(4ml)混合。加热至约50℃。加入枸橼酸(0.25g，1.3mmol)于乙醇(2ml)中的溶液。30分钟后，将此反应混合物冷却并加入乙醚，得到固体。真空蒸发得到标题化合物。
8.6.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷枸橼酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g)和乙醇(30ml)混合。加入枸橼酸(0.5g)于乙醇(5ml)中的溶液。1小时后，真空蒸发，得到标题化合物。
8.7合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷甲磺酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g，2.6mmol)和乙醇(10ml)混合。加热至约45℃。加入甲磺酸(1.0g，10.4mmol)于乙醚(2ml)中的溶液。30分钟后，加入乙醚得到固体。真空蒸发并加入乙醚。四次倾析溶剂，并加入乙醚。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。
8.8合成2-羟基乙磺酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基) 乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.3mmol)和乙醇(10ml)混合。加入2-羟基乙磺酸的水溶液(14ml，0.18M，2.52mmol)。加热至回流。15分钟后，冷却并真空蒸发，得到残余物。用乙醚研制此残余物，得到固体。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。
8.9合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷氢溴酸盐
将乙醇(1ml)和乙醚(10ml)混合。在冰浴中冷却。加入乙酰基溴(0.2ml)。5分钟后，将上述溶液加到(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液中。加入乙醚(40ml)得到固体。1.5小时后，过滤，用乙醚清洗并干燥，得到标题化合物。
8.10合成烷酒石酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4- 苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)- 3-(3，4-二氯苯基)吡咯盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和(l)-酒石酸(0.6g)在丙酮(25ml)中混合。加热至约50℃。1小时后，冷却至室温。72小时后，真空浓缩，并加入乙醚(40ml)得到固体。过滤收集此固体，用乙醚清洗并干燥，得到标题化合物。
8.11合成乙磺酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯 基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.88g)和乙醇(20ml)混合。加入乙磺酸(0.24g)。30分钟后，将此反应混合物真空浓缩，得到残余物。将此残余物与乙醚混合并蒸发，得到标题化合物。
8.12合成(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲 酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌 啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(0.6g)在丙酮(25ml)中混合。加热至约50℃。1小时后，冷却至室温。72小时后，过滤，真空浓缩并加入乙醚(40ml)，得到固体。过滤收集此固体，用乙醚清洗并干燥，得到标题化合物。
实施例9
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
9.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷
在冰浴中冷却的同时，将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐(1.0g，12.6mmol)和氢氧化锂(0.3g，12.6mmol)在四氢呋喃/水(20ml/20ml)中混合。5小时后，真空蒸发，除去大部分四氢呋喃。用1M氢氯酸水溶液将pH调节至6。用二氯甲烷萃取中和了的反应混和物。用硫酸镁干燥有机层，过量并真空蒸发，得到标题化合物。
9.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷盐酸盐
将合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.25g，2.94mmol)和氢氯酸于二氯甲烷(200ml)中的饱和溶液混合。2小时后，真空蒸发得到标题化合物。C40H49Cl2N4O7的HRMS：理论值为767.297831。实测值为767.298515。
制备例5
2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯
将2-羟基-5-硝基苯甲酸(21.5g，117mmol)、碳酸钾(162.3g，1.174mol)和碘代甲烷(136.8g，96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合。加热至回流。18小时后，将此反应混和物冷却至室温并加入碘代甲烷(136.8g，96.4mmol)。再加热至回流。56小时后，将此反应混和物冷却至室温并过滤，用丙酮清洗，并将此滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物用乙醇重结晶，得到第二个残余物。将第二个残余物与氯仿(约100ml)混合，过滤并将滤液真空蒸发，得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇混合。加入5％载钯活性碳(0.66g)。在加压反应器中以50psi氢化。17小时后，通过硅藻土板过滤除去催化剂，并将滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物和二氯甲烷混合并用水萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.18(硅胶，乙酸乙酯/甲醇1/1)；C9H11NO3的元素分析：
理论值为C59.66；H6.12；N7.73；
实测值为C59.44；H6.04；N7.62。
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g，21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g，86.7mmol)在冰醋酸(20ml)中混合。20小时后，真空浓缩此反应混和物，除去乙醇。加入冰醋酸(20ml)和叠氮钠(5.64g，86.7mmol)。加热至70℃。1小时后，加入冰醋酸(20ml)并继续加热至70℃。再过1小时后，将此反应混和物冷却至室温，用水(500ml)稀释。过滤收集此固体，用水清洗并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g，12.2mmol)和1M氢氧化钠水溶液(13.43ml，13.43mmol)在甲醇/水(100ml，5∶1体积/体积)混合。加热至回流。4小时后，真空浓缩除去大部分甲醇，加入水(50ml)，用1M氢氯酸水溶液将pH体积至约4。真空蒸发，得到固体，用水将此固体化浆，过滤并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g，56.8mmol)和甲醇(150ml)混合。加入1M氢氧化钠溶液(62.5ml，62.5mmol)。加热至回流。30分钟后，加入甲醇(50ml)和水(50ml)并继续加热回流。1小时后，真空浓缩除去大部分溶剂。用1M盐酸将pH调节至约1至2，得到固体。过滤收集此固体，用水清洗并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g，5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
实施例10
(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401011
10.1合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3- (3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐(1.21g，5.5mmol)和碳酸氢钠(2.6g，31mmol)在丙酮/水(20ml/20ml)中混合。在冰浴中冷却。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(1.48g，6.2mmol)。30分钟后，加温至室温。6小时后，过滤此反应混和物并用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯、3％甲醇/乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
10.2合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3- (3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.6g，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.12ml，1.55mmol)按照2.5.2的方法制备，得到标题化合物。Rf＝0.20(硅胶，乙酸乙酯)。
10.3合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基) 乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，1.62mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(0.81g，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1ml，5.8mmol)在乙腈(5ml)中混合。加热至回流。15小时后，冷却并真空蒸发，得到残余物。在水和乙酸乙酯之间分配此残余物。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯、3％甲醇/乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
10.4合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基) 乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.74g，0.91mmol)和二氯甲烷(25ml)混合。在冰浴中冷却。搅拌下，加入氢氯酸(气体)。1小时后，真空蒸发，得到残余物。加入二氯甲烷，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
实施例11
(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
11.1合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)- 3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐(0.3g，0.34mmol)和氢氧化锂(50mg，2.1mmol)在四氢呋喃/水(10ml/10)中混合。2小时后，真空蒸发除去大部分四氢呋喃。用1M盐酸将pH调节至6。将此含水反应混合物真空蒸发，得到残余物。将此残余物和乙醇混合，并再次真空蒸发，得到残余物，加入水，搅拌并滗析，得到残余物。将此残余物和1M盐酸混合并真空蒸发，然后加入乙醇并真空蒸发，干燥后得到标题化合物。C39H44Cl2N8O5·2HCl·3.71H2O的元素分析：
理论值为C51.17；H5.88；N12.24；
实测值为C51.35；H5.80；N12.02。
实施例12
(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401041
12.1拆分(R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷 (S，S)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐
将(S，S)-二-对甲氧基苯甲酰基酒石酸(14.77g，35mmol)、水(200ml)和甲醇(200ml)混合。加热至回流。滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(18.36g，70mmol)于甲醇(135ml)中的溶液。1.5小时后，加入水(135ml)并慢慢冷却至室温，得到固体。过滤形成的固体并用水清洗，得到标题化合物：mp：201-202℃(分解)。通过实施例5.1.1所述的HPLC分析表明，对映体过量99.9％(99.9％ee)。[α]20 D＝+17.9°(c＝1.00，二甲基亚砜)。
12.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯 基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
用(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(S，S)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐按照实施例5.2.2的方法制备，得到标题化合物：Rf＝0.29(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
12.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯 基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷按照实施例2.5.2的方法制备，得到标题化合物。Rf＝0.33(硅胶，乙酸乙酯)和Rf＝0.44(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
12.4合成(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(5g，9.4mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(5.0g，8.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.6g，35.5mmol)在乙腈(100ml)中混合。加热至回流。19小时后，冷却并真空蒸发，得到残余物。将此残余物与二氯甲烷混合，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到第二残余物。将此第二残余物在硅胶上用1％甲醇/二氯甲烷、1.5％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷连续洗脱进行色谱纯化，得到标题化合物。
12.5合成(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例8.4的方法制备，得到标题化合物。
实施例13
(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
13.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯 基)吡咯烷
用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐按照实施例9.1的方法，得到标题化合物。
13.2合成(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯 基)吡咯烷盐酸盐
用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例9.2的方法，得到标题化合物。
制备例6
4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(0.64g，3.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.58ml，6.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合。加入(S)-2-羰基甲氧吡咯烷盐酸盐(L-脯氨酸甲酯盐酸盐，0.61g，3.67mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.70g，3.67mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.25g，3.67mmol)。18小时后，用二氯甲烷稀释此反应混合物并用水萃取两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶。
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶(0.45g)和二氯甲烷(40ml)混合。加入氢碘酸(气体，约1g)。3小时后，真空蒸发，干燥后得到标题化合物。
实施例14
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401071
14.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- (((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3- (3，4-二氯苯基)吡咯烷
用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐按照实施例8.1.1的方法制备，将残余物在硅胶上用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化后，得到标题化合物。C40H48Cl2N3O7的HRMS(FAB+)：理论值为752.286932。
                                   实测值为752.286459。
实施例15
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2- 羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡 咯烷
15.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- (((S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二 氯苯基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g)、1M氢氧化钠水溶液(100ml，100mmol)和甲醇60ml混合。2小时后，用1M盐酸将pH调节至约4，并用二氯甲烷重复萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。C39H46Cl2N3O7的HRMS(FAB+)：理论值为738.271282。
                                  实测值为738.270696。
15.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- (((S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二 氯苯基)吡咯烷盐酸盐
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例5.5的方法，得到标题化合物。
实施例16
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9718077401091
16.1.1拆分(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲 氧苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐酸盐
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(1.10g，2.62mmol)和水/甲醇(13.6ml/13.6ml)混合。加入12M氯化氢水溶液(0.217ml，2.63mmol)。加入3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)在甲醇(13.6ml)中的热溶液。加热至回流。30分钟后，慢慢冷却至室温，得到固体。过滤收集此固体并将此固体在甲醇/水中重结晶两次，用甲醇/2-丁酮中重结晶一次并在乙醇中重结晶一次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐。用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中将样品转变为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，进行HPLC：用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，洗脱速度为1.5ml/分钟，表明对映体过量98％(98％ee)，用(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(-)-异构体盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺异构体的保留时间为22.30分钟。
16.1.2拆分(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧 苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对 甲氧苯甲酰基酒石酸盐
向回流的(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(16.46g，20.2mmol)的含少量丙酮的乙醇(200ml)溶液中，加入热的3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)于乙醇(100ml)中的溶液。加入完毕后，慢慢冷却至室温，得到固体。过滤收集此固体并用乙醇将此固体重结晶三次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐：mp：176.0-179.0℃。C12H17NO·C20H18O10的元素分析：理论值为C63.05；H5.79；N2.30；实测值为C62.72；H5.80；N2.33。用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中将样品转变为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，进行HPLC分析：用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，洗脱速度为1.5ml/分钟，表明对映体过量99.9％(99.9％ee)，用(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(-)-异构体盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为22.30分钟。
放置后，上述得到的母液中形成固体。过滤收集此固体并用乙醇重结晶两次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐：mp：175.0-176.0℃。C12H17NO·C20H18O10·0.8C3H6O的元素分析：理论值为C62.98；H6.11；N2.13；实测值为C62.86；H5.94；N2.33。用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中将样品转变为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，进行HPLC分析：用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，洗脱速度为1.5ml/分钟，表明对映体过量99.9％(99.9％ee)，用(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(+)-异构体盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为10.26分钟。
16.1.3拆分(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧 苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对 甲氧苯甲酰基酒石酸盐
将3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(99.2g，659mmol)和乙醇(2.5L)混合。加热至回流。加入(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(212g，507mmol)在乙醇(5.07L)中的回流溶液。加入完毕后，搅拌下将其慢慢冷却至室温，得到油状物。将此油状物溶解于回流的乙醇(595ml)中并加入回流的(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(49.2g)于乙醇(1.1L)中的溶液。搅拌下冷却至室温，得到固体。过滤收集此固体并用乙醇重结晶(3.2L)，得到第二固体。过滤收集此第二固体并用乙醇(2.6L)重结晶，加入(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐作晶种，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐(121g)。
16.1.4拆分(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧 苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对 甲氧苯甲酰基酒石酸盐
将3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(101g，530mmol)和乙醇(1.92L)混合。加热至回流。加入(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(107g，410mmol)在乙醇(3.9L)中的回流溶液。继续回流。10分钟后，慢慢冷却至室温并加入晶种。18小时后，过滤收集形成的固体，用乙醇(200ml)清洗。用乙醇重结晶，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐：mp：179-180℃。[α]20 D＝-108.8(c＝1.02，甲醇)。
16.1.4合成(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐酸盐
将(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐(30.9g，50.7mmol)和碳酸氢钠(11.6g，53.2mmol)在四氢呋喃/水(200ml，5/1)中混合。在冰浴中冷却并加入二碳酸二叔丁基酯(8.52g，101mmol)。18小时后，真空蒸发除去大部分四氢呋喃。用乙酸乙酯稀释并用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并真空浓缩得到残余物。将此残余物在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷，该混合物由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐制备：Rf＝0.25(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
将1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(13.0g，44.6mmol)和氢氯酸的二噁烷溶液(22.3ml，4M，89.2mmol)混合。加热至50℃。1小时后，冷却并加入乙醚，得到固体。过滤收集此固体，干燥后得到标题化合物。mp：161-163℃。[α]20 D＝+11.8(c＝0.563，甲醇)。C12H17NO·HCl的元素分析：理论值为C63.29；H7.97；N6.15；
                             实测值为C63.21；H7.86；N6.05。
16.2.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙 基)吡咯烷
将(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐(3.95g，6.48mmol)和丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸钾(2.70g，19.5mmol)混合。在冰浴中冷却至0℃。30分钟后，滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.71，7.4mmol)于丙酮(20ml)中的溶液。加温至室温。18小时后，将此反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层并用盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。HPLC分析：用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，洗脱速度为1.5ml/分钟，表明对映体过量98％(98％ee)，保留时间为22.30分钟。
16.2.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙 基)吡咯烷
将(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐(56.0g，92.1mmol)和碳酸钠(19.5g，184mmol)在乙酸乙酯(2L)和水(2L)中混合。在冰浴中冷却至0℃。30分钟后，慢慢分批滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.2g，92.1mmol)。加入完毕后，加温至室温。1小时后，用乙酸乙酯稀释此反应混合物并用水、1M盐酸和盐水萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
16.3合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰 氧基乙基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐制备)(2.21g，5.51mmol)和甲磺酰氯(0.7ml，9.0mmol)按照实施例2.5.2的方法制备，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。
16.4合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐制备)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐按照实施例8.1.1制备，得到标题化合物。
实施例17
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
17.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸制备)按照实施例9.1的方法，得到标题化合物。
制备例7
2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯
按照《化学学会杂志》(C)，1664(1967)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(1.56g，11mmol)、对甲苯磺酸(190mg)在甲苯(25ml)中混合。反应器上有气体入口，以便使反应器头部空间存在氩气并将流出物通过稀盐酸水溶液。加热至回流。20小时后，真空浓缩此反应混合物，得到残余物。将此残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用79％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到残余物。用乙酸乙酯/己烷将此残余物重结晶，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯：mp：191-195.5℃。
或者，按照《药物化学杂志》21，1100(1 978)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)、二甲酰基肼(0.97g，11mmol)和五氧化二磷(1.84g，13mmol)混合。加热至160℃。1.5小时后，冷却此反应混合物并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取三次。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯：mp：179-182℃。
将2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(56mmol)和甲醇(200ml)和水(50ml)混合。加入1M氢氧化钠水溶液(62.5ml，62.5mmol)。加热至回流。8小时后，真空浓缩除去大部分溶剂。用1M盐酸将pH调节至约1至2，用饱和二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸。
将2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸(5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
实施例18
(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401151
18.1合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4- 二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
用(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐和2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯按照实施例10.1制备，得到标题化合物。
18.2合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3- (3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用(S)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷和甲磺酰氯按照实施例2.5.2的方法制备，得到标题化合物。
18.3合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基) 乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
用(S)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐按照实施例10.3的方法制备，得到标题化合物。
实施例19
(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401171
19.1合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)- 3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
用(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例9.1的方法制备，得到标题化合物。
制备例8
2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰氯
将2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，25.9mmol)、羟基胺盐酸盐(8.55g，133mmol)和醋酸钠(10.25g，125mmol)在乙醇/水(200ml，1/1)中混合。加热至50℃。1小时后，将此反应混合物倒在冰上得到固体。过滤收集此固体，得到2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟：Rf＝0.76(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)。
将2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟(3.5g，16.7mmol)在二氯甲烷(75ml)中混合并在冰浴中冷却。滴加亚硫酰氯(2.0ml，27.2mmol)。20分钟后，用二氯甲烷稀释此反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，进行色谱纯化，得到2-甲氧基-5-氰基苯甲酸乙酯。
将2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯(0.67mmol)、叠氮钠(0.13g，2.04mmol)和三乙胺盐酸盐(0.14g，1.03mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6ml)中混合。加热至150℃。4小时后，冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配此反应混合物。分层并用乙酸乙酯将水层萃取3次。用1M盐酸将水层的pH调节至约1。再用乙酸乙酯将此水层萃取3次，并用二氯甲烷萃取两次。用氯化钠将此水层饱和并用二氯甲烷萃取4次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯(1mmol)和氢氧化锂(1.1mmol)在1/1四氢呋喃/水(5ml)中混合。24小时后，用0.5M盐酸和二氯甲烷稀释此反应混合物。分层并用二氯甲烷萃取水层3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸(5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
实施例20
(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401181
20.1合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3- (3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
用(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐和2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰氯按照实施例10.1制备，得到标题化合物。
20.2合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3- (3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷和甲磺酰氯按照实施例2.5.2的方法制备，得到标题化合物。
20.3合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基) 乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，1.62mmol)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐按照实施例10.3的方法制备，得到标题化合物。
20.4合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3- (2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)- 3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
用合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例9.1的方法制备，得到标题化合物。
实施例21
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
21.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐按照实施例8.1.1制备，在硅胶上用3％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化后，得到标题化合物。Rf＝0.40(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
21.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(3.1g)和二氯甲烷(100ml)混合。以稳定流速加入氢氯酸(气体)约10分钟。真空蒸发得到固体。收集此固体并干燥，得到标题化合物。C42H51Cl2N3O7·HCl1·1.1H2O元素分析：理论值为C，59.94；H，6.53；N5.02；实测值为C59.92；H6.40；N4.86。
实施例22
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401211
22.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基) 吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐(0.65g，0.8mmol)、四氢呋喃(15ml)和水(15ml)混合。加入氢氧化锂(0.11g，4.8mmol)。2小时后，用1M盐酸将pH调节至约6，并真空蒸发，除去大部分四氢呋喃。用盐水将此蒸发后的反应混合物稀释，并用二氯甲烷萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物和二氯甲烷(100ml)混合。加入氢氯酸(气体，约1.3g)得到固体。收集此固体并干燥，得到标题化合物。
实施例23
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
23.1合成3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯
用3，4-二氟苯基乙腈按照实施例3.1.2的方法制备，得到标题化合物。
23.2.1合成(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
用3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯按照实施例2.2.2的方法制备，得到标题化合物。
23.2.2合成(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯
将3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯(106g，326mmol)、乙醇(3L)、浓氨水(160ml)和阮内镍(100g)混合。在约50℃和200psi下在高压釜中氢化。22小时后，通过硅藻土板过滤并用乙醇清洗此固体。将此滤液真空蒸发，得到残余物。用乙酸乙酯/己烷研磨此残余物，得到标题化合物。
23.3合成3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-氰基乙基)吡咯烷
用(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯按照实施例2.3的方法制备，得到标题化合物。Rf＝0.26(硅胶，85/10/5的二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
23.4.1拆分(+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷 (R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2- 羟乙基)吡咯烷盐酸盐
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(0.93g，2.2mmol)和12M氯化氢水溶液(0.19ml，2.28mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)中混合。加热至回流。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，4.4mmol)于甲醇(10ml)中的溶液。15分钟后，慢慢冷却至室温。过滤收集形成的固体并用水清洗，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐。[α]20 D＝-25.1°(c＝1.02，二甲基亚砜)。对通过萃取得到的无胺的分析用样品进行HPLC分析：用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脱，洗脱速度为1.0ml/分钟，表明对映体过量97.8％(97.8％ee)，用(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(-)-异构体盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为19.0分钟，而用(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(+)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为12.5分钟。
23.4.2拆分(+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷 (R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2- 羟乙基)吡咯烷盐酸盐
将(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸(6.6g，15.8mmol)和水/甲醇(70ml/70ml)混合。加热至回流。加入12M氯化氢水溶液(1.31ml，15.7mmol)。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(7.15g，31.5mmol)于甲醇(70ml)中的溶液。15分钟后，轻微冷却并加入晶种(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐，然后慢慢冷却至室温。过滤形成的固体。保留滤液，其中富含洗脱较慢的异构体。将此固体与热乙醇(800ml)混合，过滤，将此溶液的体积降到约600ml，并慢慢冷却至室温，得到固体。过滤收集此固体并在82℃真空干燥，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐。对3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺衍生物的分析用样品进行HPLC分析：用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脱，洗脱速度为1.0ml/分钟，表明对映体过量超过99％(＞99％ee)。
23.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3- (2-羟乙基)吡咯烷
用(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐按照实施例5.2.2的方法制备。
23.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3- (2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸盐制备)按照实施例2.5.2的方法制备，得到标题化合物。
23.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟 苯基)吡咯烷
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰基酒石酸制备)(0.4g，1.0mmol)、碳酸钾(0.33g，2.4mmol)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(0.4g，0.8mmol)在四氢呋喃/水(6ml/2ml)中混合。加热至回流。64小时后，真空蒸发，得到残余物。将此残余物与二氯甲烷混合并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯、1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。
23.8合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟 苯基)吡咯烷盐酸盐
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.38g，0.45mmol)和二氯甲烷混合。通入氢氯酸(气体)约5分钟。真空蒸发，干燥后得到标题化合物。
实施例24
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
24.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4- 羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡 咯烷
用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷按照实施例9.1的方法制备，得到标题化合物。
实施例25
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
25.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷
将(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(2g)、4-苯基-4-((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3ml)在乙腈中混合。加热至回流。10小时后，真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯、然后用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。Rf＝0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇9/1)和Rf＝0.20(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9/1)。
25.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.8g，1.06mmol)和富马酸(184mg，1.6mmol)在乙醇(10ml)中混合，10分钟后，真空蒸发，得到残余物。用乙醚研磨此残余物，得到固体。收集此固体，用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物：mp：125-128℃。
实施例26
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401271
26.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基) 吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.77g，1.02mmol)和氢氧化锂水合物(128mg，3.06mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(2/2/1，15ml)混合。1小时后，真空蒸发，得到残余物，将此残余物和水混合，用1M盐水酸化，并用二氯甲烷萃取5次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物用1％甲醇/二氯甲烷，然后用5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。Rf＝0.30(硅胶，25％甲醇/二氯甲烷)。
制备例9
4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐
将1-哌嗪甲酸叔丁酯(10.47g，56.2mmol)、丙烯酸乙酯(8ml)在乙醇(30ml)中混合。加热至回流。5.5小时后，冷却此反应混合物并真空蒸发，得到残余物。将此残余物和乙醚(200ml)混合，并用1M盐酸萃取。用碳酸氢钠将水层的pH调节至碱性，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
将4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(14.3g，50mmol)和二氯甲烷(250ml)混合。搅拌，冷却至约0℃并通入氢氯酸气体。4小时后，真空浓缩此反应混合物，加入乙醚(200ml)两次并真空蒸发，得到固体。用乙醚研磨此固体并过滤收集，得到4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪盐酸盐。
将4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪盐酸盐(6.8g，26.2mmol)、1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(8.0g，26.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(14ml)和1-羟基苯并三唑水合物(3.9g)在二氯甲烷(250ml)中混合。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.53g)。17小时后，用二氯甲烷(300ml)稀释此反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和1M盐酸萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用己烷、20％乙酸乙酯/己烷、30％乙酸乙酯/己烷、50％乙酸乙酯/己烷、60％乙酸乙酯/己烷、含2.0ml三乙胺的50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯连续洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(7.3g，15.3mmol)和二氯甲烷(250ml)混合。搅拌，冷却至约0℃并通入氢氯酸气体。2小时后，加温至室温并再通入氢氯酸气体。3小时后，将此反应混合物真空浓缩，加入乙醚(50ml)3次并真空蒸发，得到固体。将此固体、二氯甲烷(100ml)和碳酸氢钠水溶液混合。分层，用氯化钠饱和水层，用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
将4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(6.0g)和乙醇(60ml)混合。加入氢碘酸水溶液(7.9g，57％)。30分钟后，加入乙醚(200ml)，得到固体。过滤，用乙醚清洗此固体并干燥，得到标题化合物。
实施例27
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401291
27.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷
将(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(3.72g)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐(4.0g，6.36mmol)和三乙胺(2.7ml)在乙腈(40ml)中混合。加热至回流。6小时后，冷却此反应混合物，真空浓缩并用二氯甲烷(200ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯、2％甲醇/乙酸乙酯、3％甲醇/乙酸乙酯、4％甲醇/乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。
27.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.7g，0.86mmol)和乙醇(15ml)。加热至回流。加入富马酸(206mg)并继续加热回流。30分钟后，冷却，真空浓缩，并用乙醚(50ml)研磨。过滤并干燥，得到标题化合物。
27.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.5g)和乙酸乙酯(6ml)混合。加入氢氯酸的乙醚溶液(1.3ml，1M)，得到固体。30分钟后，过滤并干燥，得到标题化合物。
实施例28
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
28.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯 基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.81g，1.0mmol)在四氢呋喃(20ml)和水(20ml)中混合。在冰浴中冷却，加入氢氧化锂(0.15g)。3小时后，加入水(100ml)和1M盐酸(1.5ml)。用乙酸乙酯(100ml)萃取。分层，用1M盐酸将水层pH调节至约5，并用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发，得到标题化合物。
28.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯 基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.57g)和二氯甲烷(20ml)混合。加入氢氯酸的乙醚溶液(1.7ml，1M)。2小时后，将此反应混合物真空蒸发，加入乙醚两次并真空蒸发，得到残余物。用乙醚研磨得到固体。过滤收集此固体并干燥，得到标题化合物。
制备例10
4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐
将1-哌嗪甲酸叔丁酯(10.7g，57.5mmol)、4-氯代丁酸乙酯(10.4ml)和碳酸钾(8g)在二甲基甲酰胺(60ml)中混合。加热至回流。4.5小时后，冷却此反应，用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙醚(200ml)萃取两次。合并有机层并用1M盐酸萃取。用碳酸氢钠调节水层pH至碱性并用乙醚萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷、25％乙酸乙酯/己烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯。Rf＝0.5(硅胶，乙酸乙酯)。
将4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(7.0g，23.3mmol)和二氯甲烷(100ml)混合。搅拌，冷却至约0℃并通入氢氯酸气体。2小时后，真空浓缩此反应混合物，加入乙醚(50ml)两次并真空蒸发，得到固体。用乙醚研磨此固体并过滤收集，得到4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪盐酸盐。
将4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪盐酸盐(5.6g，20.5mmol)、1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(8.13g，26.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(7.9g)和1-羟基苯并三唑水合物(3.3g，24.6mmol)在二氯甲烷(250ml)中混合。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.72g，24.6mmol)。24小时后，用二氯甲烷(100ml)稀释此反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液和1M盐酸萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用己烷、20％乙酸乙酯/己烷、40％乙酸乙酯/己烷、60％乙酸乙酯/己烷、80％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯连续洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
将1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(6.7g，12.5mmol)和乙醇(90ml)混合。加入氢碘酸水溶液(6.2g，57％)。加热至回流。15小时后，冷却至室温，并加入乙醚(300ml)，得到固体。过滤，用乙醚清洗此固体并干燥，得到4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐。
实施例29
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
29.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷
用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(4.0g)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氢碘酸盐按照实施例28.2的方法制备。在硅胶上用乙酸乙酯、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷和4％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。Rf＝0.31(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
29.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.7g，0.86mmol)和乙醇(15ml)混合。加热至回流。加入富马酸(202mg)并真空浓缩，用乙醚(50ml)研制。过滤并干燥，得到标题化合物。
29.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4- 二氯苯基)吡咯烷盐酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.5g)和乙酸乙酯(8ml)混合。加入氢氯酸的乙醚溶液(1.4ml，1M)，得到固体。30分钟后，过滤并干燥，得到标题化合物。
实施例30
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401341
30.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例28.1的方法制备，得到标题化合物。
30.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯 苯基)吡咯烷盐酸盐
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.63g)按照28.2的方法制备，得到标题化合物。
制备例11
4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐
将4-羰基乙氧甲基哌嗪(100g，580mmol)和二氯甲烷(750ml)混合。在冰-甲醇浴中冷却。加入二碳酸二叔丁基酯(131g，600mmol)于二氯甲烷(250ml)中的溶液。18小时后，真空蒸发，得到残余物。将此残余物分成三份，并在硅胶上用1/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，进行色谱纯化，得到产物，作为第一洗脱物质。将含产物的馏分蒸发并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基乙氧甲基哌嗪，为固体。mp：67-69℃.IR(KBr)nmax 2980，1748，1679，1461，1423，1366，1296，1251，1214，1188，1170，1131，1035cm-1；1H NMR(CDCl3) ppm4.19(q，2H，J＝7.1Hz)，3.49(t，4H，J＝4.7Hz)，3.23(s，2H)，2.53(t，4H，J＝4.9Hz)，1.46(s，9H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)ppm170.06，154.64，79.68，60.68，59.39，52.65，28.39，14.20；MS(CI/NH3)m/z273(M+1)+.
将1-叔丁氧羰基-4-羰基乙氧甲基哌嗪(20.8g，76.5mmo1)和氢氧化锂(6.71g，160mmol)在四氢呋喃(100ml)和水(100ml)中混合。60分钟后，真空浓缩，得到固体。将此固体和水混合，用乙醚萃取。将水层和1M硫酸氢钾水溶液(160ml)混合。用氯仿萃取3次。将水层蒸发，得到固体。用温热的乙酸乙酯和异丙醇反复研磨此固体并过滤。将每个研磨液蒸发，得到固体。将通过蒸发研磨液得到的固体溶解于氯仿中，并蒸发除去溶剂。在50℃下真空干燥，得到1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪，为固体。mp：195-197℃.IR(KBr)nmax 3007，2934，1691，1631，1479，1453，1427，1415，1393，1366，1301，1283，1232，1209，1177，1139，1084cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm3.71(br s，4H)，3.56(br s，2H)，3.12(br s，4H)，1.46(s，9H)；13C NMR(CDCl3)ppm169.10，154.13，80.70，58.49，52.38，28.25；MS(CI/NH3)m/z245(M+1)+.
将氯代甲酸氯代甲基酯(19ml)和二氯甲烷(300ml)混合，并在冰浴中冷却。在约1小时内，滴加乙醇(11.7ml)和三乙胺(30.7ml)于二氯甲烷(100ml)中的溶液。3.5小时后，过滤并浓缩滤液，得到残余物。将此残余物在乙醚和水之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到碳酸乙基氯代甲基酯。
将1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(10g，40.9mmol)、碘化钠(6.15g)、碳酸铯(13.3g)、碳酸乙基氯代甲基酯(9.6g)在二甲基甲酰胺(250ml)中混合。加热至65℃。3小时后，冷却至室温并继续搅拌。18小时后，真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷、15％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。
将1-叔丁氧羰基-4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(9.5g)和二氯甲烷(500ml)混合。在冰浴中冷却并通入氢氯酸气体。1小时后，真空浓缩，得到残余物。将此残余物和乙醚混合并蒸发，得到残余物，在56℃下真空干燥，得到标题化合物。
制备例12
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(+)-1-(2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-吡咯烷-3-基)乙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(通过1997年6月3日授权的美国专利No.5635510的方法制备)(200g，300mmol)、二噁烷(400ml)、浓盐酸(400ml)和水(400ml)混合。加热至回流。26小时后，冷却至室温并在60℃真空浓缩此反应混合物，将体积变为约700m1。加入水(400ml)并用9/1乙酸乙酯/己烷萃取。分层并用1/1乙酸乙酯/己烷萃取水层两次。用氢氧化钠将水层pH调节至约7，得到固体。过滤并干燥，得到(S)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷。
将(S)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(50g，112mmol)和碳酸氢钠(30g)在四氢呋喃(1300ml)和水(300ml)混合。在约45分钟内，分批加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(26g，112mmol)于四氢呋喃(130ml)中的溶液。2小时后，用水(1000ml)稀释。用浓盐酸将pH调节至约4，得到固体。过滤收集此固体并用水洗涤。用甲醇(1300ml)和水(1300ml)研磨此固体。过滤，用水清洗并真空干燥，得到标题化合物。
或者，通过类似于5.4.1的方法，用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基哌啶-4-羧基制备，得到标题化合物。
实施例31
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
31.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1- 基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(10g，15.52mmol)和4-苯基-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(6g，18.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13ml)在二氯甲烷(400ml)中混合。加入溶于二氯甲烷中的1-羟基苯并三唑水合物(2.1g，15.5mmol)并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3g，15.5mmol)。18小时后，用水萃取此反应混合物。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用0.3％甲醇/二氯甲烷、0.6％甲醇/二氯甲烷、1.0％甲醇/二氯甲烷、1.5％甲醇/二氯甲烷和2.5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，相继色谱纯化，得到残余物。将此残余物在硅胶上用1.0％甲醇/二氯甲烷、2.0％甲醇/二氯甲烷和3.0％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，再进行色谱纯化，得到标题化合物。
31.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1- 基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.51g，0.59mmol)和富马酸(0.14g，1.17mmol)在2-丁酮(40ml)中混合。加热至回流。20分钟后，冷却至室温。真空浓缩，得到残余物。将此残余物用乙醚研磨，得到固体。过滤收集此固体，用乙醚清洗并干燥，得到标题化合物。
制备例13
4-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(1.22g，5mmol)和碳酸铯(1.63g，5mmol)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中混合。1.5小时后，加入新戊酸氯代甲酯(828mg，5.5mmol)和碘化钠(750mg，5mmol)。加热至60℃。3小时后，冷却至室温。18小时后，真空蒸发，得到残余物。将此残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分层并用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层和用水萃取几次，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用75％乙酸乙酯、己烷洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。IR(KBr)nmax2977，1756，1698，1458，1421，1279，1247，1173，1107，1019，1009，986cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm5.79 (s，2H)，3.48(t，4H，J＝4.7Hz)，3.23(s，2H)，2.53 (t，4H，J＝5.0Hz)，1.46(s，9H)，1.21(s，9H)；13C NMR(CDCl3)ppm177.07，168.84，154.61，79.75，79.45，77.20，58.92，52.49，38.76，28.41，26.84；MS(CI/CH4) m/z359(M+1)+.C17H30N2O6的元素分析：理论值为C56.96；H8.44；N7.82；
                      实测值为C56.93；H8.43；N7.77。
将1-叔丁氧羰基-4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(960mg，2.7mmol)在无水二噁烷(20ml)中混合。在冰浴中冷却。加入氢氯酸的二噁烷(6ml，4M)溶液。3小时后，除去冷却冰浴并加温至室温。真空蒸发，得到固体。mp156-159℃；IR(KBr) nmax 2981，2937，2923，2719，1763，1459，1417，1396，1209，1156，1123，1006cm-1；1H NMR(DMSO-d6)ppm9.53(br s，2H)，5.77 (s，2H)，3.99(br s，2H)，3.26(br s，4H)，3.19(br s，4H)，1.15(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6) ppm176.10，166.31，79.78，55.14，51.21，48.26，26.48；MS(CI/NH3)m/z259(M+1)+.
C12H22N2O4·2HCl的元素分析：理论值为C43.51；H7.30；N8.46；实测值为C43.90；H7.55；N7.94。
实施例32
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
32.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶- 1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
在烘箱中干燥过的烧瓶中，将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(11.7g，18.24mmol)和4-苯基-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(6g，18.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(9.5g)以及HATU((O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐)(7g，18.4mmol)和无水二甲基甲酰胺(100ml)混合。48小时后，将此反应混合物在乙酸乙酯(500ml)和0.1盐酸之间分配。分层并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用水和盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。Rf＝0.14(硅胶，6％甲醇/乙酸乙酯)。
32.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶- 1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(830mg)在2-丁酮(5ml)中的溶液加热至接近回流。将富马酸(221mg，1.90mmol)在2-丁酮(30ml)中的溶液加热至接近回流。30分钟后，冷却至室温并真空蒸发，得到残余物。用乙醚研制此残余物并搅拌。约1小时后，将此固体放置，小心轻轻倒出溶剂并再加入乙醚。重复滗析并再加入乙醚。过滤并干燥，得到标题化合物：mp135-140℃。
制备例14
4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(1.0g，4.1mmol)和碳酸铯(1.33g)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中混合。2.5小时后，加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.67g)和碘化钠(0.6g)。加热至65℃。3小时后，冷却至室温。18小时后，将此残余物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙醚萃取水层。合并有机层并用水萃取几次，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪。
将1-叔丁氧羰基-4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪(0.3g)和二氯甲烷(10ml)混合。在冰浴中冷却。向其中通入氢氯酸气体。2小时后，真空蒸发，加入二氯甲烷并蒸发，真空干燥，得到标题化合物。
实施例33
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401421
33.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌 啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.5mmol)和4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(0.49g，1.49mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.58g)和1-羟基苯并三唑水合物(0.28g，2.1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.4g，2.1mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中混合。18小时后，将此反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)混合，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并并真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。
33.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌 啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.47g)和富马酸(0.125g)在2-丁酮(10ml)中混合。加热至约45℃。15分钟后，将此反应混合物真空浓缩，得到残余物。用乙醚研制此残余物，得到固体。过滤收集此固体，用乙醚滗析并真空干燥，得到标题化合物。C50H60Cl2N5O12的元素分析：理论值为C57.34；H6.15；N6.19；
    实测值为C57.71；H6.36；N6.09。
制备例15
4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(2.44g)和碳酸铯(3.3g)在无水二甲基甲酰胺(60ml)中混合。1小时后，加入乙酸溴代甲酯(2g)和碘化钠(1.5g)。加热至65℃。3小时后，冷却至室温。18小时后，过滤并用乙醚稀释此滤液，形成沉淀。滤出沉淀并用乙醚清洗并将滤液真空蒸发，得到残余物。将此残余物在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷、15％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷和25％乙酸乙酯/己烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。
将1-叔丁氧羰基-4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(2.5g)和二氯甲烷(50ml)混合。在冰浴中冷却。通入氢氯酸气体。2小时后，真空蒸发，再加入乙醚并蒸发。加入乙醚，过滤并真空干燥，得到标题化合物。
实施例34
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
34.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1- 基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(3.5g)和4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(1.4g)按照实施例31.1的方法制备，在硅胶上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷连续洗脱后，得到标题化合物。
34.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1- 基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.97g)和富马酸(0.27g)按照实施例33.2的方法制备，得到标题化合物。
制备例16
4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐
用丁酸氯代甲酯按照制备例15的方法，在硅胶上用75％乙酸乙酯/己烷洗脱继续烧瓶纯化后得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。IR(纯)nmax 2973，1763，1696，1457，1422，1366，1291，1276，1262，1247，1173，1127，1101，1008，988cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm5.79(s，2H)，3.48(t，4H，J＝4.9Hz)，3.29(s，2H)，2.54(t，4H，J＝5.0Hz)，2.35(t，2H，J＝7.3Hz)，1.71-1.61(m，2H)，1.49(s，9H)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz).
将1-叔丁氧羰基-4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(1.1.5g，3.30mmol)和无水二噁烷(20ml)混合。在冰浴中冷却。加入氢氯酸的二噁烷溶液(7ml，4M)。18小时后，真空浓缩，得到标题化合物。mp：137-140℃。
实施例35
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401461
35.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1- 基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.3g)和4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶盐酸盐(635mg)按照实施例32.1的方法制备，在硅胶上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷连续洗脱后，得到标题化合物。
35.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1- 基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷和富马酸按照实施例32.2的方法制备，得到标题化合物。IR(纯)nmax 1761，1632，1583，1459，1418，1237，1128，1102，1005，845cm-1；MS(CI/NH3)m/z906(M+1)+.
制备例17
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(7.3ml)和三乙胺(25ml)在二氯甲烷(80ml)中混合。在冰浴中冷却。滴加氯代乙酰氯(6.9g)。加入完毕后，将此反应混合物的温度升至室温。5小时后，加入氯代乙酰氯(2.8g)。2小时后，过滤此反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并真空蒸发，得到残余物。将此残余物蒸馏，得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯代乙酸酯：bp150℃(28mmHg)。
将1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(1.25g，5.1mmol)和碳酸铯(1.66g，5.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(15ml)中混合。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯代乙酸酯(1.1g，5.6mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液和碘化钠(0.77g)。加热至70℃。1.5小时后，冷却至室温。18小时后，用水稀释此反应混合物并用乙醚萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用0.5％甲醇/二氯甲烷、1％甲醇/二氯甲烷和2％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪。
将1-叔丁氧羰基-4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪(2.1g)和二氯甲烷(20ml)混合。在冰浴中冷却，通入氢氯酸气体。2.5小时后，真空蒸发，得到残余物。将此残余物和二氯甲烷混合并真空蒸发，得到残余物。用乙醚研制此残余物，过滤并干燥，得到4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪盐酸盐。
将4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪盐酸盐(0.92g，2.45mmol)、(2.7g，7.2mmol)、(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(5.1g，7.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5ml)在二氯甲烷(100ml)中混合。搅拌10分钟后，加入1-羟基苯并三唑水合物(1.1g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.53g)。18小时后，将此混合物在硅胶上用0.5％甲醇/二氯甲烷、1％甲醇/二氯甲烷和1.5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((羰基-(羰基-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((羰基-(羰基-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(3.78g，4.15mmol)和四氢呋喃(50ml)混合。加入四丁基氯化铵于四氢呋喃(6.6ml，1M，6.6mmol)中的溶液。1小时后，加入四丁基氯化铵于四氢呋喃(3.0ml，1M)中的溶液。4.5小时后，将此反应混合物真空蒸发，得到残余物。将此残余物在二氯甲烷和水之间分配。分层，并用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例36
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羟乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9718077401491
36.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(N，N-二(2-羟乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰 氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.1g，2.54mmol)、二乙醇胺(0.27g，2.54mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.3g，2.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.54g，2.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.75ml)在二氯甲烷(30ml)中混合。18小时后，将此反应混合物在硅胶上用2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷、含2ml/L浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷、含4ml/L浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷、含6ml/L浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化。再将此残余物在硅胶上用2％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、6％甲醇/二氯甲烷和含6ml/L浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化。再将此残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵95/5/0.5洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。
36.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(N，N-二(2-羟乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰 氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(二-(2-羟乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.75g)和富马酸(0.190g)在2-丁酮(40ml)中混合。加热至回流。20分钟后，将此反应混合物真空浓缩，得到残余物。用乙醚研制此残余物，过滤并干燥，得到标题化合物。
实施例37
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
37.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪 -1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.2g，2.7mmol)、N，N，N′-三甲基乙二胺(0.3g，2.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.8ml)在二氯甲烷(30ml)中混合。10分钟后，加入1-羟基苯并三唑水合物(0.39g，2.9mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)。18小时后，将此反应混合物在硅胶上用2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷、含5ml/L浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱，得到残余物。将此残余物和二氯甲烷(200ml)混合，用盐水萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.5(硅胶，90/10/0二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。
37.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4- ((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪 -1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸 盐
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照实施例36.2的方法制备，得到标题化合物。
制备例18
4-羰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪盐酸盐
将4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(3.42g，30mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(5.34g，30mmol)和AIBN(500mg，3mmol)在无水四氯化碳(100ml)中混合。加热至回流。2小时后，冷却并过滤。浓缩此滤液，得到4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(6.5g，粗品)，为油状物。不用纯化，将其直接用于下一步反应。
将1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(980mg，4.01mmol)、粗品4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(1.21g，约含70％纯品，4.4mmol)和碳酸铯(1.30g，3.99mmol)在二甲基甲酰胺(16ml)中混合。加热至60℃。4小时后，冷却此反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用水萃取并真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱，进行色谱纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪。IR(KBr)nmax2976，1825，1750，1693，1423，1247，1231，1169，1130，1012cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm4.87(s，2H)，3.47(t，4H，J＝5.0Hz)，3.28(s，2H)，2.53(t，4H，J＝5.0Hz)，2.18(s，3H)，1.71(b，1H，H2O)，1.45(s，9H)；MS(CI，CH4)m/z357(M+1)+.
C16H24N2O7的元素分析：理论值为C53.93；H6.79；N7.86；
                          实测值为C54.11；H6.71；N7.52。
将1-叔丁氧羰基-4-羰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪(832mg，2.3mmol)和无水二噁烷(20ml)混合。在冰浴中冷却。加入氢氯酸的二噁烷溶液(6ml，4M Hcl)。1小时后，加温至室温。18小时后，在约50℃真空蒸发，得到标题化合物。mp 79-82℃。C11H16N2O5·2HCl的元素分析：理论值为C40.14；H5.51；N8.51；实测值为C39.89；H5.88；N7.35。
实施例38
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
38.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- ((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪 -1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
将(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.28g，2.00mmol)、HATU((O-7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基尿六氟磷酸盐)(760mg，2mmol)、4-羰基-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪盐酸盐(658mg，2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.0ml)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中混合。72小时后，在50℃真空蒸发除去大部分溶剂。将此反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分层并用另一部分乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用水和盐水萃取。真空浓缩，得到残余物。将此残余物在硅胶上用3.75％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷和7.5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱，进行色谱纯化，得到标题化合物。
38.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基- 4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌 嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马 酸盐
用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(955mg，1.085mmol)和富马酸(252mg，2.17mmol)按照实施例36.2的方法制备，得到标题化合物。IR(KBr)nmax 3438，2939，1821，1711，1633，1601，1582，1458，1420，1236，1177，1152，1127cm-1；1H NMR(DMSO-d6)ppm4.87(s，2H)，3.47(t，4H，J＝5.0Hz)，3.28(s，2H)，2.53(t，4H，J＝5.0Hz)，2.18(s，3H)，1.71(b，1H，H2O)，1.45(s，9H)；MS(CI，CH4)m/z883，881，879(M+1)+.
C45H52Cl2N4O5·1.75C4H4O4·0.6(C2H5)2O·H2O的元素分析：理论值为C57.04；H5.90；N4.89；实测值为C57.09；H5.81；N4.52。
速激肽是具有共同C末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的一类神经肽。速激肽广泛分布于外周和中枢神经系统，其中它们结合至少三种类型的受体。按照对P物质、神经激肽A(NKA)和神经激肽(NKB)的优选亲和性，将其定义为NK1、NK2和NK3受体。
使用速激肽拮抗剂可用来治疗多种速激肽介导的疾病和病症，包括膀胱炎，支气管缩小，过敏反应，疼痛，外周神经疾病，疱疹后神经痛，不良免疫反应，呼吸系统疾病：如哮喘、支气管炎、咳嗽、鼻炎和过敏反应等，眼部疾病：如结膜炎、春季结膜炎，皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎和荨麻疹，炎症疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎等，胃肠道症状如节段性回肠炎、呕吐、溃疡性结肠炎，与血管舒张有关的疾病如心绞痛和偏头痛，以及中枢神经系统疾病和病症如焦虑、压抑、精神病、精神分裂症、痴呆。
应理解速激肽介导的疾病和病症是速激肽参与全部或部分其临床表现(一种或多种)的疾病或病症。此外，速激肽参与特定的速激肽介导的疾病和病症不是必然的因果关系。速激肽拮抗剂用于控制或减轻那些速激肽介导的疾病和病症。
本发明提供了新的并有使用价值的速激肽拮抗剂：式(1)及其立体异构体和其药用盐。具体地讲，本发明提供了式(1)的化合物，它们是NK1和NK2受体的拮抗剂。
在另外的实施方案中，本发明提供了对需要此治疗的患者患有的速激肽介导和病症的治疗方法，该方法包括，给所述患者使用治疗有效量的式(1)化合物。本文中所治疗的多种疾病和病症是本领域技术人员熟知的。还应意识到，本领域技术人员可通过使用治疗有效量的式(1)化合物通过治疗目前受疾病或病症折磨的患者或通过预防性治疗患有这些疾病或病症的患者，从而处置相关的这些疾病和病症。
在本文中，术语“患者”指温血动物如患有某种速激肽介导的疾病或病症的哺乳动物。应理解豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人是包括在此术语含义范围中动物的例子。当患者患有本文描述的一种或多种疾病或病症时，该患者需要治疗速激肽介导的疾病和病症。
对需要治疗速激肽介导的疾病或病症的患者的确定是本领域技术人员力所能及和熟知的。本领域的临床医生可容易地通过临床实验、体检和病史和家族病史确定需要此治疗的患者。
在本文中，术语式(1)化合物的“治疗有效量”指有效控制速激肽介导的疾病和病症的量。术语“控制”指可减缓、干扰、抑制或阻止本文所述疾病和病症恶化的所有过程，但不一定指全部消除所有疾病和病症，并包括对速激肽介导疾病和病症的预防治疗。
本领域技术人员主治诊断医生通过用常规技术并通过对在类似环境下得到的结果的观察，可容易地确定治疗有效量。在确定此治疗有效量即剂量时，主治诊断医要考虑一些因素，包括但不限于哺乳动物的种类，其大小、年龄、总体健康状况，患有的特定疾病，病情的进展程度和疾病的严重性，患者个体的反应，使用的特定化合物，选择的给药方案，同时使用的药物以及相关环境。
式(1)化合物的治疗有效量为约0.1mg/千克体重每天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天。本领域技术人员可确定优选的剂量。
在给患有上述速激肽介导疾病和病症的患者进行有效治疗时，式(1)化合物可以以任何使该化合物以有效量使用时具有生物利用度的形式或方式给药，包括口服、吸入、非肠道和局部途径。例如，式(1)化合物可口服给药，通过吸入气雾剂或干粉给药，皮下给药，透皮给药，局部给药等。治疗呼吸系统疾病和病症如哮喘、支气管炎和咳嗽一般优选口服或吸入给药。制剂领域的技术人员可根据以下因素容易地选择给药的适当形式和方式：所选化合物的特性、所治疗疾病或病症、该疾病或病症的阶段、以及其它有关环境(《Remington′s药物科学》，第18版，Mack出版公司(1990))。
本发明的化合物可单独给药或以药物组合物的形式与药用载体或赋形剂结合给药，其比例和性质由所选化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准药物实践决定。出于溶解度、便于结晶、增加溶解度等考虑，本身有效的本发明化合物可以以其药用盐如酸加成盐或碱加成盐的形式配制或给药。
在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，该组合物含有有效量的式(1)化合物和与其混合或以其它方式结合的一种或多种药用载体或赋形剂。
此药物组合物优选以药物领域熟知的方式制备。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可作为活性组分的载体或基质。适宜的载体或赋形剂是本领域熟知的。该药物组合物可以适于口服、吸入、非肠道或局部使用并可给患者以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式给药。
本发明的化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或与可食性载体一起。它们可以包封于明胶胶囊中或压制为片剂。为了口服治疗给药，式(1)化合物可与赋形剂掺混并用于片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、纸囊剂、口胶等形式中。这些制剂单位中以重量计应含有至少4％的活性成分式(1)化合物，但是此含量可根据特定的剂型改变，并可便利地为4％至约70％。组合物中存在的此活性组分的量应得到适于给药的单位剂型。
此片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可含有一种或多种下列辅剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、淀粉甘醇酸钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或完全氢化植物油；助流剂如二氧化硅胶；以及甜味剂如蔗糖或糖精或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔味香料。当此单位剂型是胶囊时，除上述类型物质外，它可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂型单位可含有修饰此单位剂型物理形式的其它不同物质，例如，作为包衣。因此，片剂或丸剂可用糖、虫胶或其它肠溶包衣剂包衣。糖浆中除本发明化合物外可含有甜味剂蔗糖和某种防腐剂、色素和着色剂以及矫味剂。在制备这些不同组合物中使用的物质应是药物纯的并且其使用量无毒。
为了非肠道给药目的，本发明的化合物可以掺混为溶液剂或混悬剂。这些制剂应含有至少占其重量0.1％本发明的化合物，但是可以在0.1％至约50％之间变化。这些组合物中本发明活性组分的量应有利于得到适宜的剂型。本领域技术人员可确定优选的组合物和制剂。
溶液剂或混悬剂中还可含有一种或多种下列辅剂：灭菌稀释剂如注射用水、生理盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成试剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或重亚硫酸钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐和调节毒性的试剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道给药制剂可包封在安瓿、一次性注射器或多剂量小玻璃或塑料瓶中。
本发明的化合物还可通过吸入给药，例如通过气雾剂或干粉。可通过液化或压缩气体或通过适宜的泵系统给药，这些方式可配制本发明的化合物或其制剂。式(1)化合物的吸入给药制剂可以以单相或二相或三相系统给药。存在通过气雾剂使用式(1)化合物的多种系统。通过将式(1)化合物微粒化或研磨为适宜粒度的形式、或通过将微粒化或研磨的式(1)化合物与适宜的载体物质如乳糖等混合，可制备干粉制剂。吸入系统包括必需的容器、抛射剂、阀、内层容器等。本领域技术人员可确定吸入给药的优选气雾剂和干粉制剂。
本发明的化合物还可局部给药，并且当这样做时，适宜的载体可包括溶液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可含有一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和乙醇以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可含有约0.1至约10％w/v(每单位体积重量)的式(1)化合物或其药用盐。
本发明的速激肽受体拮抗剂可通过下列方法评价。
实施例A
推测的拮抗剂对碘标记速激肽与NK1和NK2受体结合的拮抗作用
按照下面的方法，本领域技术人员可确定NK1和NK2受体的体内亲合性。在豚鼠肺中评价测定速激肽拮抗剂的NK1受体亲合力(KeystoneBiologicals，Cleveland，OH)，并在HSKR-1细胞(为表达人空肠NK2受体的小鼠3T3成纤维细胞)中评价对NK2受体的亲合力。将组织或细胞在15份体积50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4，4℃)中用Polytron匀浆，然后离心。用Tris-HCl缓冲液重悬沉淀，然后离心；将沉淀用重悬浮液洗涤两次。将最终的沉淀以40mg/ml(组织)和20mg/ml(细胞)的浓度重悬在培养缓冲液中，并在使用前于室温保持至少15分钟。将250μl膜制剂一式两份加入到0.1nM的下列配体：125I-BoltonHunter Lys-3标记的P物质和125I碘代组氨酰基-1-神经激肽A中开始受体结合，终体积为500μl缓冲液，缓冲液中含50mM Tris-HCl(pH7.4，室温)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml杆菌肽，4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂，10μM thiorphan和各剂量推测的速激肽拮抗剂。在室温下保温90分钟(NK1受体实验)或2小时(NK2受体实验)；通过加入50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4 4℃)终止结合，然后用0.1％聚乙烯亚胺(NK1受体实验)或0.5％胎牛血清白蛋白(NK2受体实验)预浸的GF/B滤纸真空下过滤。用γ-计数器确定滤纸结合的放射性。将存在1μM P物质或神经激肽A下的结合定义为非特异性结合。从总结合中减去非特异性结合，得到特异性结合。将试验化合物或标准物与碘标记的P物质或NKA结合的竞争作用表示为该最大竞争的百分比。用迭代曲线拟合程序(GraphPAD Inplot，SanDiego，Ca)，通过非线性回归确定各试验化合物的IC50值(使受体结合的抑制达到50％所需的浓度)。
实施例B
推测的拮抗剂对速激肽诱导的磷脂酰肌醇(PI)体外转变的拮抗作 用
本领域技术人员还可确定NK1和NK2受体的间接体内拮抗作用的强度。方法如下：在存在和不存在NK1或NK2受体拮抗剂的条件下，通过测量P物质诱导的磷脂酰肌醇(PI，磷酸肌醇)在UC11细胞或SKLKB82#3细胞中的积累。在37℃，95％氧气-5％二氧化碳条件下，将组织培养于Krebs-Henseleit缓冲液中。然后在37℃轻微通气下，用含100μCi肌-[2-3H(N)]肌醇的新鲜缓冲液培养。用5ml含10mM氯化锂的室温下洗涤缓冲液两次后，将此组织在室温培养30分钟。在第15分钟更换培养基。将缓冲液除去并加入含有被测化合物的Krebs-Henseleit缓冲液(含有40μg/ml杆菌肽，4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂，0.1％胎牛血清白蛋白和10μM thiorphan和10mM氯化锂)。过15分钟后，以各种浓度将P物质加到UC11细胞中或NKA加入到SKLKB82#3细胞中，以启动反应。室温孵育60分钟后，通过向每个试管中加入930μl氯仿∶甲醇(1∶2体积比)，停止反应，然后加入310μl氯仿和310μl双蒸水。将样品旋转，离心并取出一份水相(上层)(0.9mL)，并加入双蒸水(2mL)中。将混合物旋转，然后加到50％Bio-Rad AG 1-X8(甲酸盐形式，100-200目)交换柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)上。以下列次序洗涤柱1)10ml双蒸水，2)5ml 5mM四硼酸二钠/60mM甲酸钠，和3)5ml 1M甲酸铵/0.1M甲酸。收集第三次洗脱液并用将其1ml在7mL闪烁液计数。取出50μl有机(下层)相在闪烁瓶中干燥，并用7mL闪烁液计数。
计算各样品水相中DPM(总磷酸肌醇)与50μl有机相(掺入的总[3H]肌醇)中DPM的比例。将数据表示为在基础水平上，激动剂诱导的磷酸[3H]肌醇积累的百分比。将存在试验化合物和/或标准物的条件下的比例与对照样品的比例(即无刺激激动剂)进行比较。
绘制剂量-反应图，用计算机程序确定试验化合物抑制速激肽诱导的磷脂酰肌醇转变的能力。将数据表示为在基础水平上总磷酸肌醇积累的刺激百分比，并通过速激肽的最大反应将其标准化。用剂量反应曲线进行Schild分析，以得到表示竞争性拮抗剂强度的值，并将其表示为pA2，该值为将一定剂量激动剂的作用降低到该剂量激动剂预期值一半的摩尔浓度的负对数。当用Schild分析得到的直线斜率接近于一(1)时，该化合物是竞争性拮抗剂。
实施例C
N1拮抗作用的体内评估
通过体内评估化合物抑制豚鼠气管中P物质诱导的血浆蛋白质外溢的能力，本领域专业人员可以确定本发明化合物是否是NK1受体拮抗剂。通过测量豚鼠气管中Evans兰染料的积累来评估P物质诱导的经毛细静脉的蛋白质渗漏。当静脉内施用推测的拮抗剂时，用戊巴比妥麻醉动物，然后注射Evan兰染料(20mg/kg，静脉内，用0.9％氯化钠溶液制备)。施用染料后1分钟，施用拮抗剂(静脉内)，然后施用P物质(1.0nmol/kg，静脉内)，5分钟后，经心脏灌注50ml 0.9％氯化钠溶液，从循环中除去过量染料。取出气管和一级支气管，用纸吸干并称重。
50℃下用甲酰胺将组织萃取24小时后，用分光光度法(620nm)确定染料的量。从数值中减去背景值(仅有染料，无激动剂)。用线性回归分析计算ED50(抑制P物质诱导的血浆蛋白质外溢达到50％的化合物的剂量)。
实施例D
NK2拮抗作用的体内评价
通过在豚鼠体内评价化合物抑制选择性NK2受体激动剂[β-Ala8]NKA 4-10引起的支气管缩小的能力，本领域技术人员可确定本发明的化合物是NK2受体拮抗剂。用尿烷麻醉动物并通过颈静脉、颈动脉和气管插管。将颈动脉插管与t Statham压力传导仪连接以测量血压，而颈静脉插管用来进行被测化合物的给药。气管插管与T形接头连接。T形接头的一端连接呼吸泵，而另一端连接另一个压力传导仪。该呼吸泵调整至每分钟64个冲程，且输入的空气体积使吹入压力为10cm水柱。允许动物用约15分钟来适应新环境，直到得到稳定的呼吸和血压。向静脉中使用推测的速激肽拮抗剂或载体并将此线用水冲洗。然后在剂量为1-30nmole/kg(静脉内)时，得出NK2受体选择性拮抗剂[β-Ala8]NKA4-10的量效曲线。由对激动剂反应产生的肺吹入压力的依赖于剂量的增加，推断支气管缩小。由激动剂剂量反应曲线右移，推断出被测化合物的拮抗作用和在对[β-Ala8]NKA4-10反应中产生了吹入压力最大值的抑制。
实施例E
体内评价NK1和NK2拮抗作用
通过评价这些化合物抑制辣椒碱诱发的呼吸作用的能力，本领域技术人员可确定本发明化合物为体内NK2受体拮抗剂，已知该作用由呼吸道敏感神经释放SP和NKA。在清醒的豚鼠中，辣椒碱诱发的呼吸作用的拮抗作用进行如下。用雄性Dunkin Hartley豚鼠(250-350g)进行体内实验。用改良的全身体积描记器主动控制4个动物的清醒状态下的呼吸方式，该描记器由4个小的有机玻璃盒组成，每个通过Validyne DP45-16差示压力传导仪与参比盒连接。这4个盒装有空气补给线(也用于气雾剂的给药)和空气排出线。补给和排出线长度和内径相同并从普通的补给室接出，再接入普通的排出室。此系统压力保证补给空气和此阶段大气压的波动，并由差示用来传导仪中的净信号中消除。此类压力信号通过数字翻译DT2821A数字化至D板。以100个样品/秒/动物的速率收集数据。压力变化的每个循环用下列参数分析：最小和最大压力之间确定的斜率升高或降低，升高斜率对降低斜率的比和起始槽压力和峰循环压力之间变化的幅度。用这些数值(并观察动物)将压力循环定义化为正常呼吸、被迫呼气(腹部起伏明显)，显著的呼吸事件(SREs；通常为咳嗽、偶尔为打喷嚏或喘气，将其定义为短暂的、极大压力增加，其与噪声明显不同)和用PCAT286操作一个系统V UNIX操作系统的运动/噪声。呼吸困难定义为体积描记器压力的显著的、持续增加，其与观察到的动物被动呼吸位移有关。
在典型实验过程中，用DeVilbiss Ultraneb 99超声波喷雾器将气雾剂给药19分钟(0.33ml/分钟)并监控动物，该过程中检测呼吸道对不同支气管收缩剂的反应。在喷雾前，收集1分钟静止状态的呼吸建立基准压力。在预备实验中，确定辣椒碱的不同浓度并将0.001％选择为最多动物数表现出呼吸困难但严重反应最少的浓度。推测的速激肽拮抗剂在开始接触气雾剂前20分钟给药(静脉内)或在接触气雾剂前1小时口服。
本发明代表性化合物的速激肽受体结合(IC50值)见表1。表1中数值通过本实施例A的方法确定，并，若不特别指明，代表几个实验的平均值。本发明的若干化合物对NK1和NK2受体表现出高的亲合力。
                         表1
实施例号              速激肽受体结合
NK1 IC50 (nM)  NK2 IC50 (nM)
    5.5     6.38     2.50
    6.1     16.1     14.7
    8.3.1     7.70     2.41
    9.2     5.63     3.13
    10.4     8.42     51.8
    11.1     10.5     70.7
    13.3     5.63     3.13
    14.1     4.32     4.51
    15.2     14.0     17.4
    21.1     10.4     2.28
    22.1     4.05     6.29
    23.8     8.41     11.88
    25.2     14.4     6.5
    26.1     9.9     5.7
    27.3     9.1     2.34
    28.2     19.6     3.73
    29.2     11.9     3.21
    30.2     3.4     3.6
    31.2     11.7     9.1
    32.2     21.25     13.93
    33.2     3.95     2.43
    35.2     14.7     11.7
    36.1     2.68     2.32
    37.2     2.09     0.90
    38.2     7.82     4.3

Claims (69)

1.下式化合物及其立体异构体和药用盐：
Figure C9718077400021
其中
G1是CH2或C(O)；
G2是CH2或C(O)；
m是2或3；
n是0或1；
R1是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R3是氢或下列基团其中R4选自氢、C1-C4烷基和三氟甲基；AR1是选自如下的基团
Figure C9718077400023
其中R8是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R9是1至2个取代基，每个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
A是选自如下的基团其中p是1、2、3或4；X是-O-、-S(O)k-或-CH2-，其中k是0、1或2；R10是氢、C1-C6烷基或选自如下的基团其中q是2或3；R5是C1-C4烷基或-(CH2)2OH；
R6是C1-C4烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2N(CH3)2；
R5′是C1-C4烷基；
R6′是C1-C4烷基；
R7是C1-C6烷基；
其条件是，当G1是-C(O)-时，G2是-CH2-；
另一个条件是，当G2是-C(O)-时，G1是-CH2-。
2.权利要求1的化合物，其中n是0。
3.权利要求2的化合物，其中m是2。
4.权利要求3的化合物，其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-。
5.权利要求4的化合物，其中A是基团
其中p是1而R10选自氢原子和C1-C6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R10是氢原子。
7.权利要求5的化合物，其中R10是乙基。
8.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((R)-或(S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
9.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((R)-或(S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
10.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
11.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
12.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
13.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
14.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
15.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
16.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
17.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
18.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸盐或其混合物。
19.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐或其混合物。
20.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷马来酸盐或其混合物。
21.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
22.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷枸橼酸盐或其混合物。
23.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸盐或其混合物。
24.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷2-羟基乙磺酸盐或其混合物。
25.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷氢溴酸盐或其混合物。
26.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷酒石酸盐或其混合物。
27.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷乙磺酸盐或其混合物。
28.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐或其混合物。
29.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
30.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐或其混合物。
31.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
32.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
33.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
34.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吗啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
35.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
36.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
37.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐或其混合物。
38.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
39.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐或其混合物。
40.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
41.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
42.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐或其混合物。
43.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
44.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷盐酸盐或其混合物。
45.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
46.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羰基乙氧氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
47.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
48.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
49.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
50.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
51.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
52.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
53.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
54.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
55.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羟乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
56.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羟乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
57.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
58.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
59.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
60.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富马酸盐或其混合物。
61.含有权利要求1的化合物和药用载体的药物组合物。
62.权利要求1的化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的应用。
63.权利要求1的化合物在制备用于治疗咳嗽药物中的应用。
64.权利要求1的化合物在制备用于治疗支气管炎药物中的应用。
65.权利要求1的化合物在制备治疗哮喘的药物组合物中的用途，其中该化合物任选地与药用载体结合。
66.权利要求1的化合物在制备治疗咳嗽的药物组合物中的用途，其中该化合物任选地与药用载体结合。
67.权利要求1的化合物在制备治疗支气管炎的药物组合物中的用途，其中该化合物任选地与药用载体结合。
68.权利要求1的化合物在制备药物中的用途。
69.制备下式化合物及其立体异构体和药用盐的方法：
Figure C9718077400141
其中
G1是CH2或C(O)；
G2是CH2或C(O)；
m是2或3；
n是0或1；
R1是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R3是氢或下列基团
其中R4选自氢、C1-C4烷基和三氟甲基；
Ar1是选自如下的基团
其中R8是1至3个取代基，每个独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R9是1至2个取代基，每个独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
A是选自如下的基团
其中p是1、2、3或4；
X是-O-、-S(O)k-或-CH2-，
其中k是0、1或2；
R10是氢、C1-C6烷基或选自如下的基团
Figure C9718077400153
其中
q是2或3；
R5是C1-C4烷基或-(CH2)2OH；
R6是C1-C4烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2N(CH3)2；
R5′是C1-C4烷基；
R6′是C1-C4烷基；
R7是C1-C6烷基；
其条件是，当G1是-C(O)-时，G2是-CH2-；
另一个条件是，当G2是-C(O)-时，G1是-CH2-，
该方法包括，使下式的化合物，
其中m、n、G1、G2、R1、R2和R3如上所述，而L1是选自如下的离去基团：氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基，与下式的化合物反应，
Figure C9718077400163
其中Ar1如上所述，而A′是式(1)终产物中所需的A，A′脱保护后形成终产物式(1)所需的A，或酰胺化后得到终产物式(1)所需的A，任选地脱保护或酰氨化，并任选地形成药用盐。
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