PL189777B1 - Karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowania i sposób wytwarzania tych związków - Google Patents

Karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowania i sposób wytwarzania tych związków

Info

Publication number
PL189777B1
PL189777B1 PL97334077A PL33407797A PL189777B1 PL 189777 B1 PL189777 B1 PL 189777B1 PL 97334077 A PL97334077 A PL 97334077A PL 33407797 A PL33407797 A PL 33407797A PL 189777 B1 PL189777 B1 PL 189777B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
pyrrolidine
phenyl
compounds
compound
Prior art date
Application number
PL97334077A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334077A1 (en
Inventor
Timothy P. Burkholder
George D. Maynard
Elizabeth M. Kudlacz
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/971,891 external-priority patent/US5977139A/en
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PL334077A1 publication Critical patent/PL334077A1/xx
Publication of PL189777B1 publication Critical patent/PL189777B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1 . Ka rbok sy -pod s t aw ione cyk l i czne pochodne ka rbok syam idowe o wzo r z e 1 : w zór ( 1 ) w k tó rym G1 oznacza CH2; G2 oznacza C (O ) ; m oznacza 2 lub 3 ; n oznacza 0 lub 1 ; R1 oznacza 1 -3 pod s t awn ik i , kazdy n i eza l ezn i e wyb r any z g rupy obe jmu j ace j a tom wodo ru , a tom ch lo rowca , -CF3 , C1 -C6 a l - k i l iC1 -C6 a lkok sy l ; R2 oznacza 1 - 3 pod s t awn ik i , kazdy n i eza l ezn i e wyb r any z g rupy obe jmu j ace j a tom wodo ru , a tom ch lo rowca , g rupe cy j ano - wa , -CF3 C1 -C6 a lk i l i C1 -C6 a lkok sy l : R3 oznacza a tom wodo ru lub rodn ik wyb r any z g rupy obe jmu j ace j PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe o wzorze (1):
w którym G1 oznacza CH2;
G2 oznacza C(O); m oznacza 2 lub 3; n oznacza 0 lub 1;
R1 oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -CF3, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksyl;
R2 oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, -CF3, Cp-Có alkil i Cp-Có alkoksyl;
R3 oznacza atom wodoru lub rodnik wybrany z grupy obejmującej
gdzie R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4 alkil i -CF3; AR1 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej
189 777
gdzie
Rg oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -CF3, Ci-Cć alkil i C|-Cć alkoksyl;
R9 oznacza 1-2 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, Cj-Có alkil i Ci-Cć alkoksyl;
A oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej
gdzie p oznacza 1,2,3 lub 4;
X oznacza -O-, -S (O)k - lub -CH2-, gdzie k oznacza 0, 1 lub 2;
Rio oznacza atom wodoru, Cj-Cć alkil lub rodnik wybrany z grupy obejmującej
gdzie q oznacza 2 lub 3;
R5 oznacza C(-C4 alkil lub -(CI^OH;
Γ'Γ'. οίν,Ί fruAnu i,,u \ χτζ/^ττ \ .
unui, iuu - V 1 A2?2A A A3/2>
p.
AVO
R5 oznacza C1-C4 alkil;
Ro- i oznacza C1-C4 alkil;
R7 oznacza Ci-Cć alkil;
oraz ich stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że związki o wzorze (1) występują jako stereoizomery. Jakiekolwiek odniesienie w opisie do jednego ze związJków o wzorze (1) obejmuje określone stereoizomery lub mieszaninę stereoizomerów. W podanych przypadkach stereochemię
189 777 związków o wzorze (1) lub związków pośrednich do ich wytwarzania zaznaczono jako ( + )lub albo oznaczeniem (R)- i (S)- według Cahna-Ingolda-Preloga. W szczególności oczywiste jest, że nowe karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksytatnidowe według wynalazku zawierają centrum asymetrii w pozycji 3 3,3-dipodstawionej pirolidyny, tak że mogą występować w konfiguracji (R)- lub (S)-, albo jako ich mieszanina. Ponadto oczywiste jest, że nowe cykliczne pochodne karboksyamidowe według wynalazku mogą zawierać centrum asymetrii w miejscu przyłączenia podstawnika karboksylowego do cyklicznego karboksyamidu i w związku z tym, gdy podstawnik karboksylowy w tym punkcie przyłączenia jest asymetryczny, to może być w konfiguracji (R)- lub (S)-, albo związek może zawierać mieszaninę takich konfiguracji.
Konkretne stereoizomery można wytwarzać na drodze stereospecyficznej syntezy z zastosowaniem enancjomerycznie czystych lub enancjomerycznie wzbogaconych materiałów wyjściowych. Okr^silone stereoizomery materiałów wyjściowych lub produktów można rozdzielić i wydzielić znanymi technikami, takimi jak chromatografia na chiralnych fazach stacjonarnych, rozdzielanie enzymatyczne lub frakcjonowana krystalizacja soli addycyjnych wytworzonych ze stosowanymi w tym celu reagentami. Przydatne sposoby rozdzielania i wydzielania określonych stereoizomerów są znane i opisane w publikacji Stereochemistry of Organie Compounds, E. L. Eliel i S. H. Wilen, Wiley (1994) oraz Enantiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacques, A. Collet i S. H. Wilen, Wiley (1981).
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że pewne związki o wzorze (1) mogą występować jako tautomery. ^^l^ii^lkc^^-wiek odniesienie w opisie do jednego z tautomerów związków o wzorze (1) obejmuje każdą postać tautomeryczną i ich mieszaniny.
W znaczeniu użytym w opisie:
a) określenie „atom chlorowca” odnosi się do atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu lub atomu jodu;
b) określenie „C1-C6 alkil” odnosi się do rodnika alkilowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającego 1-6 atomów węgla, takiego jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl itp.; ,
c) określenie „C1-C4 alkil” odnosi się do rodnika alkilowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającego 1-4 atomy węgla, takiego jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl itp.;
d) określenie „C1-C6 alkoksyl” odnosi się do rodnika alkoksylowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającego 1-6 atomów węgla, takiego jak metoksyl, etoksyl, n- propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, pentoksyl, heksoksyl itp.;
e) oznaczenie ,,-C(O)-„ lub ,,C(O)” odnosi się do grupy karbonylowej o wzorze:
O
f) oznaczenie vw odnosi się do wiązania, którego stereochemia nie jest określona;
g) oznaczenie'™·— odnosi się do wiązania, które przechodzi przez płaszczyznę strony w kierunku do przodu;
h) odnosi się do wiązania, które przechodzi przez płaszczyznę strony w kierunku do tyłu;
i) użyte w przepisach i przykładach określenia maąąnastępujące znaczenie; „ng” odnosi się do nanogramów; „pg” odnosi się do mikrogramów; „mg” odnosi się do miligramów; „g” odnosi się do gramów; „kg” odnosi się do kilogramów; „nmol” lub „mmole” odnosi się do nanomoli; „mmol” odnosi się do milimoli; „mol” odnosi się do moli; „pl” odnosi się do mikrolitrów; „ml” odnosi się do mililitrów; „L” odnosi się do litrów; „Rf” odnosi się do współczynnika retencji; „°C” odnosi się do stopni Celsjusza; „t.w.” odnosi się do temperatury wrzenia; „mm Hg” odnosi się do ciśnienia w milimetrach słupa rtęci; „t.t.” odnosi się do tempera189 777 tury topnienia; „dec” odnosi się do rozkładu; ,,[a]D 20” odnosi się do skręcalności właściwej linii D sodu w 20°C, zmierzonej w 1-decymeterowej celce; „c” odnosi się do stężenia w g/ml; „nM” odnosi się do stężenia nanomolowego; „μΜ” odnosi się do stężenia mikromolowego; „Mm” odnosi się do stężenia milimolowego; „M” odnosi się do stężenia molowego; „psi” odnosi się do funtów/car; „HPLC” odnosi się do wysokosprawnej chromatografii cieczowej; „HRMS” odnosi się do widma masowego wysokiej rozdzielczości; „THF” odnosi się do tetrahydrofuranu; „solanka” odnosi się do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu; „L.O.D.” odnosi się do ubytku przy suszeniu; „ADBN” odnosi się do 2,2'-azobisizobutyronitrylu; .ąiCi” odnosi się mikrokiurów; „i.p.” odnosi się do podawania środotrzewnowo; „i.v.” odnosi się do podawania dożylnie; oraz „DPM” odnosi się do rozpadów/minutę;
j) oznaczenie
5
4
R oznacza, że rodnik jest przyłączony w pozycji 1, a podstawnik lub podstawniki reprezentowane przez R mogą być przyłączone w dowolnych z pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6;
k) oznaczenie
R odnosi się do pirydylu lub podstawionego pirydylu, przy czym rodnik może być przyłączony w pozycji 2, w pozycji 3 lub w pozycji 4, a ponadto zrozumiałe jest, że jeśli rodnik jest przyłączony w pozycji 2, to podstawnik lub podstawniki reprezentowane przez R mogą być przyłączone w dowolnych z pozycji 3, 4, 5 lub 6, jeśli rodnik jest przyłączony w pozycji 3, to podstawnik lub podstawniki reprezentowane przez R mogą być przyłączone w dowolnych z pozycji 2, 4, 5 lub 6, oraz że jeśli rodnik jest przyłączony w pozycji 4, to podstawnik lub podstawniki reprezentowane przez R mogą być przyłączone w do wolnych z pozycji 2, 3, 5 lub 6;
l) określekie „nadmiar cnancsomęryezny” lun „ee” odnosisię so procentu, wtakim jeden enancjomer, E1, jest w nadmiarze w mieszaninie 2 enncjomerów, E1 plus E2, tak że {(E1-E2) .(E1+E22} X 100%=«;;
m) określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do soli addycyjnych z kwasami lub do soli addycyjnych z zasadami.
Wyrażenie „frπnaceutycunin dopuszczalne sole rdCycyenn z kwasami” odnosi się do dowolnej nietoksycznej soli addycyjęne z kwasem organicznym lub nieorganicznym zasadoTUM OrrLAłłZ o IW-miTC* / 1 \ 1^·« rrt r. Λ»-r O z-»·*-* O·—-· J »»wU z-nh^-szw U ^złp \w so MYOdtsD ΙΠνΟί gir ΙΟ^αΙ-VH, MUio rnut^ą UUpowiednie sole, należy kwas chlorowodorowy, bromowoworowy, siarkowy i fosforowy oraz kwaśne sole z metalami, takie jak moaowodorofosfoira sodu i modoroniarcuaa potasu. Do przykładowych kwasów organicznych, które tworzą odpowiednie sole, należą kwasy mono-, di- i trikarboksylowe. Do takich kwasów należy przykładowo kwas octowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, gitarowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, glutarowy, Uydroknymaleinomy, benzoesowy, hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, cynamonowy, salicylowy, 2-feaePsybnazoesowy, p-toluenosulfonowy, oraz kwasy sulfonowe, takie jak kwas benueaonulfoaowy, metanosidfonowy, etanosulfonowy i 212
189 777
-hydroksyetanosulfonowy. Takie sole mogą występować w postaci uwodnionej lub w postaci zasadniczo bezwodnej. Z reguły sole addycyjne z kwasami takich związków są rozpuszczalne w wodzie i różnych hydrofilowych rozpuszczalnikach organicznych, oraz w porównaniu z odpowiednimi postaciami wolnej zasady zwykle wykazują wyższe temperatury topnienia.
Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami” odnosi się do dowolnej nietoksycznej soli addycyjnej z zasadami organicznym lub nieorganicznym zasadowych związków o wzorze (1). Do przykładowych zasad, które tworzą odpowiednie sole, należą wodorotlenki metali ziem alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, potasu, wapnia, magnezu lub baru; amoniak oraz aminy alifatyczne, alicykliczne lub aromatyczne, takie jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina i pikolina. Związki takie mogą tworzyć sole mono- lub dwuzasadowe.
Podobnie jak w przypadku dowolnej grupy strukturalnie zbliżonych związków, wykazującej szczególną przydatność, pewne grupy i konfiguracje są korzystne w odniesieniu do związków o wzorze (1) w ich ostatecznym zastosowaniu.
Korzystnie warianty związków o wzorze (1) podano poniżej:
1) Związki, w których m oznacza 2, są korzystne;
2) Związki, w których n oznacza 0, są korzystne;
3) Związki, w których Rj oznacza 3,4-dichloro, są korzystne;
4. Związki, w których R3 oznacza atom wodoru i R2 oznacza 3,4,5-trimetoksy, są korzystne;
5) W przypadku związków, w których R3 nie oznacza atomu wodoru, związki, w których R3 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej
gdzie R4 ma znaczenie podane wyżej, są korzystne;
6) W przypadku związków, w których R3 nie oznacza atomu wodoru, związki, w których R3 oznacza rodnik
R4 w którym R4 ma znaczenie podane wyżej, są korzystniejsze;
7) W przypadku związków, w których R3 nie oznacza atomu wodoru, związki, w których R2 oznacza 2-metoksyl, a R3 jest w pozycji i oznacza rodnik
R4
189 777 w którym R4 ma znaczenie podane wyżej, są korzystniejsze;
8) Związki, w których A oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej
R10 \
o
/ \
ΛΛ
X Nψ gdzie R10, p i X mają znaczenie podane wyżej, są korzystne;
9) Związki, w których A oznacza rodnik
R1O (CH2)pX°A o
-Ν N· \/ w którym R10 oraz p mają znaczenie podane wyżej, są korzystniejsze;
10) Związki, w których A oznacza rodnik
Rio (CH2)P-Ν N-A
O w którym p oznacza 1 i R10 q oznacza atom wodoru lub Cj-Cć alkil, sąjeszcze korzystniejsze;
11) Związki, w których A oznacza rodnik
R10 \
O (CH2)P o
w którym p oznacza 1 i R10 oznacza atom wodoru lub etyl, są najkorzystniejsze.
Należy zdawać sobie sprawę, że kolejne korzystne warianty związków o wzorze (1) można wybrać uwzględniając jeden lub więcej korzystnych wariantów 1-11 związków o wzorze (1) lub uwzględniając podane przykłady.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą następujące związki:
(R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybernzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((R)- lub (S)-2-karboksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -y!o)etylo--3-(3,4-dichlorfeenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((R)- lub (S0-2-karbom)toksnpirolidnn-1 -nlo)knrboksynmlidoOpiperydyn-1 -^R))^^^o)33-33,4-dic]lιroro)enylo , lub mieszanina takich związków.
189 777 (R)- lub (S)-1 -(3,4,5ttrirnetoksybenzoilo)-3-(2-(4((piryd-3-ylo--4(((4-karb()etoksymetylopiperazyn-1 -yk))karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etyO))-3((3,4-dihhktraeenylcppitolidyna, lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboksymetylopiperazyn! -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -^k)^^^o))33-(3,4-dichtotofenylo(pitoϋyyna , só 1 chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-ί’enylo-4-((4-karboksγmetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo--3((3,4-dic^notffeIlylo(pttolidyna, só 1 οΜοροwodorkowa lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1 -(2-metoksy-5-( 1 H-terazo!-1 iilorbenoollo--3-(2--4-feyylo-4(((4-kar0o etoksymetylopiperayn-1 -ylo)karboksyamido)-piperydyn-1 -ylote-ylo--3-(3-4-dic^llotofenylo--pirolidyna, sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1 -^-metoksy^^ 1 Httettazol- 1-ilorbennollo--3-(2-(4-feyylo-4(((4-kar0ok.-ymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)pipefydyn-1 -^o)^^^^k)-3--(3,4-dic^0otofenólo(pitoii dyna, sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1 -(3,4,5l-rimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylOl4'-((4-karboe-oksypiperydyn-1 -ylo)karbnksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3((3,4-dichlorofenylo)ptroiidyna, ^vib mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1-(3,4,5--rimet.oksybenznilo)l3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksypiperydyn-1l lylo)karbnksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dich 1 orofenyIdynai sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karbnl etoksymetylopipetazyn-1-ylo)karboksyamido)pipetydyno)etylo)-3l(3,4-dichlornfenylo)pitolil dyny, lub mieszanina takich związków.
chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trime-oksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karbnetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)-piperydyn-1 -yloteyólo1-3-(3,4-d-flnotoeenólo- -pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1-(3,4,5-ttimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-k£U-boetoksymorfolin-4lylo)katbnksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)piroiid-mal lub mńesiaMiina takich związków.
fumaran (R)- lub (S)-1-(3,4,5--rimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenykt-4-((2-karboe-oksymorfΌlm-4-ylct)katboksyamido)piperydyn-1lylo)e-ykt)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyrly, lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-karboksymorfolin-4-ylo-)-karboksyamido)pipeiyd)m-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dicłilorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trime-oksybenznilo)-3l(2-(4-fenylo-4-((4-karboe-oksyetyklpiperazyn-1 -ylo)kafboksyamido)piperydyn-1 -ylotetylo1-3-(3Λ-diclnorofenylO)(pi rolidyny, lub mieszanina takich związków.
chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-ttimetoksybenzs)ilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksye-ylopipetasyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyno)etylo)-3-(3,4-dichlorofenyln)pπΌlidyny, lub mieszanina takich związków.
(R)- lub (S)-1-(3,4,5ltrimetoksybenzoiln)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kίu·boetoksypropylopiperazyn-1 -ylo)kEuboksyamido)piperydyn-1 -33-4-dichlorofenólo(piroliyyna , 1 ub mieszanina takich związków.
fumaran (R)- lub (S)-1-(3,4,5-ttimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(-4-k<^-boetoksyl propylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyno)e-ylo)-3-(3,4-dlchlorofenylo)pirolidyny , lub mieszanina takich związków.
chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trine-oksybenzoilo)-3-(2-(4-fenyln-4-((4-karboksypropylnpiper<as;yl-1 -ylo)katboksyamido)pipetydyno)e-ylo)-3 -(3,4-dichlo]rofenylo(piroiidyny, lub mieszanina takich związków.
fumaran (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karbo-(etol ksykatbonyloksyInetok.sy)me-ylopiperazyn-1 -ylo)katboksyamido)piperydyn-1 -(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
189 777 (R)- lub (S)-1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-ienylo-4-((4-karbo-(t-butylokarbonyloksymetoksylmetylopiperazyn-l -ylo)katboksyamido)pipetydyno)e(ylo)-3-(3,4-dichlor<-fenylo)pitolidyna, lub mieszanina -akich związków.
-umaran (R)- lub -S)-1--3,4,5--rimetoksybenzoiio)-3--2--4-fennlo-4-((4-karbo(t-bu(nlokarboI'lyloksymetoksy)me-nlopipetazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyno)etylo)-3 -(3,4-dichloro-en^'lo)pirolidnnn, lub mieszanina -akich związków.
-umaran (R)- lub -S)-1--3,4,5-(rimetoksybenzollo)-3--2--4--enylo-4---4-karbo-N,N-dίftylokarboksyamidometoksy)mftyloplpfrazyn-1 -ylo)-kat·boksya.mido)plperndyno)etylo)-3-(3,4idichloro-fnylo)pirolidnnn, lub mieszanina -akich związków.
-umaran (R)- lub -S)-1--3,4,5--rlmetoksnbenzoilo)-3--2--4--fnnlo-4-((4-karbo--propylokarbonyloksymftoksy)me(nlopipfrazyn-1-nlo)karboksyamido)piperydyno)etylo)-3i-3,4idichloro-fnnlo)pirolidyny, lub mieszanina (akich związków.
(R)- lub ^)-1-(3,4,5-trime(oksnbenzoilo)i3i-2i-4i-enylo-4i-(4-karbOi(N,Nidii(2-hydtOi ksne(nlo)karboksyamidome-oksy)mf(ylopiperaznn-1 -ylo)karboksyainido)pipe rydyn-1 -^4(^-4)--lo)-3--3,4-dichloro-ennlo)pirolidyna, lub mieszanina -akich związków.
(R)- lub (S)-1--3,4,5-trime-oksnbenzoilo)-3--2i(4-fenylo-4---4-katbo-(N-me-nlo-N--2i -dimftyloaminoftylo))karboksnamidome-oksy)-mf-nlopiperaznn-1-ylo)karboksnamido)pipftydyn-1-ylo)etylo)-3--3,4-dichloro-enylo)pirolidyna, lub mieszanina -akich związków.
-umaran (R)- lub -S)-1--3,4,5--rimf-oksybenzoiio)-3--2--4-fennlo-4---4-karbo-'N-rnetylo-N--2-dimftylraminretylo))karboksyamidomftoksn)metylopipfrazyn-1 -ylo)karboksyaInido)pipfrydyn-1-ylr)ftylo)-3-(3,4--iichlorofenykr)plrolidyny, lub mieszanina -akich związków.
-umaran (R)- lub -S)-1-(3,4,5-(rimetoksynbnzollo)-3-(2--4--ennlcι-4--(4-karbo(5-mf-ylo-2i -okso-1,3 -diokso 1 -4-ilometokny)metylopiperaz-n-1 -ylo)krrboknyam-do)piperydyn- - ©doe etylo)i3--3,4-dichlorofennlo)pirolidyny, lub mieszanina -akich związków.
chlorowodorek (R)-1--3,4,5--rimetokss,yefzollo))y--2-(4--piiyy-y-y-o))4-((4-karboe(oksnme-ylopiperazyn-1 -ylo)kίrrbc>ksy;mlido)pipfrndyn-1 -yR^ etylo-(3-(3,4-dichlorofenylo) ptrolidnyy · chlorowodorek (R)- lub (S)-1--3,4,5--rtmetoksybenz(}llor-3--2-(4--enylo-4--(R)- lub (S)-(-karboksypiiOHdyn-1 -ylo)k^rrboksyamido)pipf rydyn-1 -ylofetylo-(y ((3 ,y-dichlorol'enylo)ptro lidyny.
Do przykładowych związków objętych zakresem wynalazku należą -akże nas-ępujące związki. Należy zdawać sobie sprawę, że przykłady -e obejmują zarówno (R)-lzrmfrn, jak i (S)-izomery związków w pozycji 3 (^-dipodstawionej pirolidyny, oraz, gdy jes- -o stosowne, w miejscu przyłączenia podstawnika karboksytowego do cyklicznego karboksyamidu, oraz ich mieszaniny.
1--3,4,5--timetoksnbenzoito)-3--2--4--enyto-4---4-karboetoksnmetytopiperazyn-1-yto)karboksyamido)piperydyn-1 -nlo)etylo)-3-fenylo)ptrolidyna;
-(3,4,5-trime-oksnbenzoilo)-3-(2-(4-feI-y4o(4--(4-karboetoksymetylopipfrazyn-1 -n4o)karboksy^unido)piperydyn-1-ylo)ftylo)-3-(3-chlorΌ-'fnylo)pitolidnna;
-(3,4.,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylO(4--(4-karboetoksymetylopipfrazyn-1 inlr)karboksyamido)pipfrydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-d-fluorofenylo)pirolidyna;
-(3,4,5-trinle-oksnbfnzolllo)-3-(2-(4-fenylo-4--(4-karboetoksymf-ykrplperaznn-1 -nlo)karboksyćanido)piperydyn-1-nlo)ftylo)-3-(3--'IuorΌfenylo)pirollidnna;
1i-3,4,5--rimetoksnbfnzoilo)-3--2--4--enykr-4-((4-karboftoksnnIetylopipfrazyn-1-yto)karboksycanido)piperydyn-1-yto)etyto)-3-(4-fluoro-enyto)pirolidyna;
1--3,4,5--πmetoksnbfnzollo)-3--2--4--enylr-4-((4-karboetoksnme-ylopiperazyn-1-nto)katboksyamido)piperydyn-1-yto)etyto)-3-(3,4-dichtorofenyto)ptrolidyna;
i(3,4,5-trimetoksnbfnzoito)-3-(2-(4-eenyto-4--(4-karboetoks-mftytoplpf razyn-1 -nto)katboksyamldo)piperydyn-1 -ylo)e-nlo)-3-(4-trlίluormetylo:fenylo)plrolldyna;
--3,4,5--riInetoksnbfnzollo)-3--2--4--'fnnlo-4-((4-karboftoksnmetylrpipera7.yn-1 inlr)karboksyanido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dimetytoeenyto)ptrolidyna;
-(3,4,5-trimetoksnbfnzoito)-3-(2-(4-fenyto(4--(4-karboetoksymftytoplperaznn-1 yto)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dimetok-yfenylo)ptrolidyna;
1--3,4,5--rimetoksnbenzoilo)i3--2--4--'enylOi4-((4-karboftoksnme-nlopipfrazyn-1yto)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3-metok-yfenylo)ptroliyyna;
189 777
-benzoilo-3-(2((4ffenylo-4(((4-karboetoksymetylopiperaz.yn-1 -ylo)karboksy£miido--piperydyn-1 -yΊo)ftylo)-3((3,4-djchlorffenyto)pitoiidyna;
-(4--chlorobenzoilo)-3-(2--4ffenylo-4((-4-karboetoksymetylopiperazye-1 -yookkarbo ksyamido)piperydye-1-ylo)ftylo)-3-(3,4-djchlorofenyto)piroiidseLa;
-(3-(2-paopsloksy)beezoilo)-3-(2--4ffenyto-4((-4)karboetoksymetylopiperazse-1 -slo)karbokssamido)pipfasdyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-djchlort>fenyto)piIΌiidyla;
-(2-metokssbenzoilo)-3-(2-(4-fenyto-4((-4-karboetoksymetSlopiperkzyn-1 ksyamido)pipfrydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-djchtotffenyto)pitoiidyna;
-(3-( 1 Htttr^iz^ol-1 -itorfenooito)-3-(2-(f feenyl4-4---k-karboetkksmftetylopipekas;nn-1 -slo)kkaboksykmido)pipfrydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-di chi oro fenyl o)piroHdyna;
l(2-metokss-5-( 1 Httettkzo1- - -ilorfenzoito)-3-22--4-fesylo-4-(-4-krb0fttkk-mfe-ylo piperazyn-1 -ylo)kkaboksskmido)piperydyn-1 -ytott-yto--3(-3,4-di-chtatffesylo)pitoiiSeka;
-(2-metokss-5-(5-trifluoI·mftylOl-H-tetrazkl- - iilorbenoolto--3(22--4ffenylo-4((-4-karboetokssmftylopipfrkzyn-- -slo)kaaboksskmido)pipf rydyn-1 ^^6—4ο--3 ((3,4-djchlatffesylo)pirolidsek;
-(2^61Π^--5-(5^^1ο-1 H-tetrazol-1 -lto)benzolto--3(22(-4ffenylo-4((-4-karboetoksymf1ylopiperkzyn-- -ylo)kkarokssamido)pipersdsn-1 y-kiety-k)-^^ (-3,4-djchtatffesylo)pito lidsea;
1-(2-metoksy-5-(4H-trik.ol-4-ilo)benzoilo)-3-(2l(4-ffnylo-4-((4-karboetossmftylopiperazyn! -ylo)k^aboksyamido)pipfrydyn-1 -ytotetyto--3(-3,4-djcłύatfeesytcppitoiiSeka;
1-(2-metoksy-5-(lH-tftr^aζol-5-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-k^aboetoksymetslopiperazyn! -ylo)karroksykmido)pipeasdsn-1 -ylott-yto--3--3,4-diclkatf fesytoipiroϋSeka;
-l(3,5-ris-(trifu<trometytotbenxoilo)-3-(2-(4-feeylo-4-((4-karboetoksymftylopiperazye --SΊo)kaabokssamido)pipeaydyn-- -ylo)etylo)-3 -(3,4-djchtotofenyto)pitoiideka;
-reezo>ilo-3-22(-4feenyto-4((-4-karboetoks-mtetytopiperazyel 1 -ytokkarboksyamido)piperydyn-1 -yltOetylok-SfenylopiroHdyna;
-bfnzoilo-3-22(-4ffenyto-4((-4-karboetoksymetylopiperazyn-1 -yto)kaΓboksymπdo)p1perydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-djchtoroeenyto)piroiidyna;
lbeezoilo-3-(3(-4ffenylo-4((-4-karboetoksymetytopiperazye-1 -ylo)kEa·boksyamido)piperydyn-1 -ylo)propylo)-3-(3,4-djchloIΌfenylo)pirolidyna;
-(3,5-bis(taifluoromftylo)benzsl)-3-(3-(4ffenyto-4((-4-karboetokssmetylopiperazsel1 -Slo)karbokssamido)pipfasdyn-1 -ylo)propylo)-3-(3,4-djchtorofenylo)-5-oksopiroiid-ela;
1-(3,4,5-taimftoksybfnzoilo)-3-(2-(4-(piIyd-4-ylo)-4((-4-k;a·rιoetokssmetylopipfakzye-1 -ylo)k£a-boksykmido)piperydsn-1 -ytoft-yto1-3--3^-dic-krto fesyto)pitoliSnka;
lrenzoilo-3-(2--4((piryd-4-ylo)-4((-4-karboetoksymetylopiperaz.ynl 1 -ylokkrrboksykmido)pipeaydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-djchtorffenylo)pitoiidela;
1l(2-mftoksy-5-(4l·I-triazol-4-ilo)bfnzoilo--3(22(-4((piyyd-4-ylo)-4((-4-k;a·boetoksymetylopiperazyn! -ylo)kća'boksyamido)piperydse! -ylotetyto--3(-3,4-dichtarffeyyto)pito lidsea;
-ty-metoksy!^ 1 l·-tttarazo1- - !1ο^ enzoilo--3-(2--4-(ptldl--4-ylo--4(-1k-kiu·0oetkksymftylopipfr<azyn-1 -ylo)kaaboksyamido)pipfasdye-1 -ytote-ylo--3(-3,4-d jchtatf fesylo)piko lidyna;
-benzoilo-3 (22(-4((pisyd-4-ylo--4((-4)karboetoksymetytopipera2yn-1 -^O^k^^bK^kcs^amido)pipfaidyn-1 -y-o)e ty lo) - 3 fenslopirolidsela;
-(3,4,5-trimftoksybfnzylo)-3-(2-(4((pi]y,d-4-yto--4((-4-karboetoksymetylopiperazyn-1 lylo)kkaboksyamido)pipersdsn-1 -ylo)etylo1-3-eenylopitoiidyna;
1-(3,4,5-trimetoksybfnzoilo)-3-(2-(4-(pirsd-3-ylo)-4-5(-4kkaboetoksy'metylopipeakxy^l-1 lyio)kaaboksykmido)piperydsn-1 -ylote-ylo--3(-3,4-djct-lorfeenyto)plroii<Syna;
-benzoilo-3-(2(-4((piIS'd-3-ylo)-4((-4-karboetoksymetylopiperazyn-1 -yto)karboksylamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3(-3,4-djchlotffenyto)pitoiidyna;
-(2-metoksy-5 -(4H-triazol-4-llo)berzto-lo--3-22--4-(pisyd-3-ylo--4((-4)karboetoksymetslopiperazsn-1 -ylo)karboksyamido)pipeaydse-1 ^^k)et^^b)---(-3 ,4-djclkatffesyto)dito lidyna;
189 777
-(2-metoksy-5-( 1 Httetazoll-1 liio)benzoiio(-3-(2-(4-(p-syd-3-yio)-4-((4-kiuboeikksymetnlopipernzyn-1 -yio)karUoksyamido)piperydnn-1 -ylo)etylo-(3((a ,4-dichlorffenylo)piro lidyna;
-b)yzoikl(3((2((4-)pinyd(3nylo--4(((4-nrrboetoksnmetylopipeoαzye-1 ^ο^οΛο^nmido)pip)rydyn-1 -ylo)etylo-(3-fenylopiroiidyna;
1-(3,4,5-trimetoksybeyzylo)-3-(2-(4-(piryd-3lnlo)-4-((4-knoUo)toksnmetylopip)rnzyn-1-ylo)knrboksyαmido)piperydny-1 -ylo)etylol-3-)enyiopiroiidyna;
-l(3,4,5-trim)toksyb)nzoilo0-3l(2-(4-(piryd-2lnlo)-4l((4-kαrbo)toksnmetylopiperαzynl 1 -ylo)karboksyamido)pip)rydny-- -yio)eSyio)-3((3,4-dicylorf)enylo)pirolidyna;
-benzollo-3((2((4-)pinyd-2nylol-4-((4-nruboeroksnmletylopipernzyn-1 ^ο^οΛο^γamido0piperydyn--lylo)etylo)-3-(3,4-dichloroeenylo)pirolidyna;
--(2-m)eoksy-5-(4H-eoiaz.oll4-ilo)benzoilo)-3l(2l(4-(pioyd-4lylo)-4l((4-karbo)toksym)l tylopipeoazyy-1-ylo)knoboksnamido)pip)rydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4ldichlorof)nylo)pOolidnna;
-(2-metoksy-5-( 1 H-tetrazol-1 illo)benzollo-(3-(2((4-)pinyd-2-ylo--4-((4-noUroetoknymetnlopipeoazyy-1 lylo)kaoUoksyamido)pip)rydyyl 1 -yio)enlio-(3-(3,4-dichiorf)ynyio)piroiiye'aa;
-benzoilo-3-(2-(4((piyyd-2-ylo--4-((4-αorboetoksymetylopip)onznnl 1 -yio)karbo)anamlido- -piperydyn-1 -ylo)etylo)(3-)enyiopiroiidyna;
1l(3,4,5-trim)toksybeyzzrilo)-3-(2-(4-(piryd-2-nlo0l4l((4-kaoboetoksymetylopip)o·aznn1 -ylo)knoboksyamido0piperydyn-1 -yio)e-yio-(3-)esyiopiroiiynna;
1-(3,4,5-trimetoksyU)nzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-knoboksnm)eylopip)rnzyn---ylo0kaiUoksyαmidoOpiperydyn-1 -ylo)etyio-(3-fenyiopiroiidyna;
1-(3,4,5-trimetoksy1b)nzoilo)-3-(2-(4-eenylo-4(((4knorboksym)tylopipernzyy-1-ylo)karboksynmido)pipeiydyy-1 -yl0)etylo)-3((3-chlorfeenylo)pirolidyna;
-(3,4,5tO·imetoksybenzollo)(3((2((4-eenylo-4-((4-kaUo>ksnmletylopiperaznn-1 nylo)nr.rUoksynmido0piperydye-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-difluoro)enyio)piroiidyna;
-(3,4,5-trim)toksybenzoilo)-3-(2-(4-feyylo-4-((4-knoUoksnmetnlopip)rnζne-1 -ylojkiu·boksyamido0ρiperydye-1 -ylo)etylo--3((3-fluorfeenylo)piroIidyna;
-(3,4,5-trim)toksylu)yzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-{(4-kίn·boks}nne)ylopip)razny-1 -ylo)karboksnαmido)piperydyn-1 -ylojetylo-A ((4-Πuorfeenyio)pirolidyna;
--(3,4,5-trim)toksybeyzoilo)-(-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksnmetylopiperazyn---ylo)kaiUoksynmido)piperydye-- -ylo)etylo)(3((3,4-dichlorf)enylo)piIΌiidyea;
1-(3,4,5-trimetoksybeyzoilo)-3-(2-(4-)erlylo-4-((4-knoboksnm)tylopip)razyn-1-ylo)kn.rboksyαmido0pip)rydye-1-ylo)etylo)-3-(4-trifluormetylofenylo)pirolidyna;
-(3,4,5-'0·imetoksybenzoilo)-(-(2-(4-eeeylo-4-((4-karboksnm.etylopipeoazyn-1 -ylo)karUoksnnmido0pip)ryd:ne-1 -ylo)etylo)-3((3,4-dimeSyifeenyio)piroiid-ela;
-(3,4,5-trimetoksnbenzoilo)l3-(2-(4-feeylo-4-((4-kaoUoksymetylopip)oίazyn-- -y!o)karUoksynmidoOpip)indny-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dimetoksfeenylo)piroiidyna;
-(3,4,5-toimetoksybeyzoilo)l3l(2-(4-fenyO)-4-((4-karboksymetylopiperazynl1 -yio)korUoksynmido)piperydnn-1 -ylo)etylo)-3-(3-meioksffynyio)piroiidyQa;
-Uenzoilo-3-(2((4-eenylo-4-((4-αorboknyn)enylopiperazny-1 -yio)karboksyamido)pipe rydyn-1 -ylo)etylo--3-(3,4-dicylorf)enylo)pirolidyla;
-(4~chlorobeyzoiIol(3((2((4-)enylo-4-((4)korboksym)tylopip)rnzyy-1 -yiokkarboksynmido0pip)rydyn-1 -ylo)ety4 o)-3 -(3,4-dichiorf)enyio)piroiidyla;
-(3-(2-propyloksy0beyzoilo)-3 -(2-(4-eeayio-4-((4knnboksnmetylopip)rnzyn-- -ytokkarboksynmido)pip)ondny-1 -ylo)etylol(3((3,4-dichiorf)enyio)piroiidyna;
-(2-metoksybeyzoi0))-3-(2((4-)enyio-4-((4-norboksyrΏetyiopiperazyy-1 -yio)ko.rboksynmido)pip)rydyn-1 -ylo)etyiol(3((3,4-dichiorf)nnyio)piroiidyna;
l(3l(-H-t)t0nZo!l1 iiiG)beΰZGlio-(3-(2-(4-eeyyiϋ-4-((4-noΓbυksymeiyiopipeinznyl- υγΐο) lkαrboksynmidoOpipeondyy-1 -ylo) etyl o)-3 -(3,4-dichioroeenyio)pir<liidyna;
l(2-metoksy-5-( 1 H-teirazol· llilo)benzyilo(-3-l2--f-eenyl4l4-(-k-kbrboksynentolop iperazyn-) -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -yio)e-yio-(3((3,4-dicyiorf)nnyio)piroiidyna;
-(2-metoksy-5-(5-iriΩuormetylOl 1 Htteirazol- l-0o)benzoiiol-3((2-(4-fenyio-4(((4-kru·boksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksnamido)piperydyn-1 -yio)enyio)(3((3,4-dichiorffenyiol lpirolidnya;
189 777
1-(2-metoksy-5-(5-metylo-1H-tetrirzol-1-ilo)benuoilo)-3·-(2-(4ffeaylo-4-((4-Prrboksymetylopiperazyn-1-ylo)krrbePsyamide)pipnryCya-1-yio)e-yio-33-33,4-diuhirrof'ęnyio-tpiro lidyna;
1-(2-mntoksy-5-(4H-triazol-4-ilo)bnazoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kaiboksymetylopipnrazyn-1 -yle)ParboPsyrmiCo)piperydyn-1 -^k)^^^o))3- (33,4-dlueirronęyeio)pirodynaa;
1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazoi-5-ilo)beaz(iilo)-3-(2-(4-fnnylo-4-((4-karboksymntylopiperayn-1 -ylo)karboksyamido)piperydya-1 -yio)etyio)33(33,4-diulkrroeęny-i)ppirolSynna;
-(3,5-bin-(trlfluoromntylo)bnnzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboPsymntylopiperauyn-1 -ylo)karbeksyamido)pipnrydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dicł-d oronenyi ο)ρΪΓθϋ a;
-bnnzoilo-3-(2-(4feenyio-4(((4-karboPnymetylopiperauyn-1 -yio-karboksyίmlido)pipe rydyn-1 -ylo)etylo)-3fnenyiopiIΌiSd-ęra;
-benzoilo-3-(2-(4feenyio-4(((4-karboP.symntylopipnrazya-1 -yio-karboksyίmlido)piperydyn-1-ylo)ntylo)-3-(3,4-dicUlorofnaylo)pirolidyęa;
-bnazoilo-3-(3-(4ffenyio-4-((4-karboknymntylopiperauyn-1 -yio)karboksyίunido)pipe rydyn-1 -ykr)propylo)-3-(3,4-dlchioronenyio)piroiidyna;
1-(3,5-bin(triflukrkmntylo)benuyl)-3 -(3-(4fnęnyio-4-((4-krrbok-yme-yiopipeIra^yn-1 -ylo)ParboPsyanido)piperydyn-- -ylo)propylo)-3-(3,4-dichioronenyio--5-okropirolidyna;
1-(3,4,5-tiimetoksybenuoilo)-3-(2-(4-(piryd-4-yio--4-((4-karboPsymetykrpiperazyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1-ylo)etyΊo)-3-(3,4-dichiorofenyio)piroliCyaa;
-bnazoilo-3-(2-(4((piryd-4-yio)-4-((4-karboksymetylopiperrzyn-1 -ylo)karbokyyami Co)piperyCyn-1 -ylo)etylo)-3(33,4-diuhioronenyio)piroiSdyna;
1-(2-mntoPsy-5-(4H-trirzol-4-ikr)benuoilo)-3-(2-(4-(piryd-4-yle)-4-((4-Pa'boPsymetyk)pipnrazyn-l-ylo)ParboksyrmiCo)pipnrydyn-1-ylo)ntylo)-3-(3,4-dich]Όrofnnylo)piro-lidyaa;
-(2-metoksy-5-( 1 H-tntrauol-1 -lio)benzolio-33(22-(4-)piycd-4-yk)--4(((4-krrbok-ymetylopipnrauya-1 -ylo)karbkknyamido)pipnrydyn-1 -yio)eyeio-33-33,4-dlueioronęyyio)piroiiyana;
-bnnuoilo-3-(2-(4-(piIy'C-4-ylo)-4-((4-ParboPsymetylopipeiruyn-1 -yio)kίrbo-nynmido--pipnrydyn-1 -ylir)ntykr)-3ff-ięnyk)piroiidyna;
1-(3,4,5-trimetoksybenuylo)-3-(2-(4-(piryd-4-ylo)-4-((4-karboknymntylopipnrazyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -y l.o)ety lo)-3 fnenyiopiroii dyna;
1-(3,4,5-tri^^l^(^l^^^b^i^:^^i.lo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4^^((^^^^boksymetylopipe^^^^1-ylo)ParboPsyamido)pipnrydyn-- -ylo)etylo)-3-(3,4-dichIorofenyio)piroiid)ęra;
-benzoilo^ -(2-(4-(piryd-3-ykr)-4-((4-P.aiboknymntylopipeiazyn-1 -ylo)krrboknyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dlchiorofenylo)pirolidyna;
1-(2-mntoPsy-5-(4H-triazol-4-ik))benzoilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboksymnty·lepipei·azyę-1 -ylo)karboksyamido)pipnrydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dicUlorofnęy lo)pi rolidyna;
^-metoksy-5-( 1 HAer-azol-1 -iio)nę'uooiio3-3-(2--4-lpiryd-3-olo)-4-(-P-karOpksyme-y-. lepipnrazyn-1 -ylo)karboksyamiCo)piperydyę-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dlchiorOfnenyio)pieoiidęra;
-bnęueilo-3-(2-(4-(piIyc^-3-yio--4-((4-kaboknymetyiopiperauyn-1 -yio)k;r·boksyamido---pipnryCyn-1 lylo)etylo)-3fnęnyiopiroiid;ęra;
1-(3,4,5-trimetoksybenzylo)-3l(2-(4-(piryd-3lylk)-4-((4-Parboknymetylopiperazyn-ll -ylo)karboPsyrmido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3lfeenyiopiroiid-ara;
1-(3,4,5-tπmetoksybenzoilo)-3-(2-(4-(piryd-2-ylo)-4-((4-Parboknymntylopipe razyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dlchiorofęneio)pirolidnna;
1-bnazoilo-3-(2-(4(tpi-yd-2-yio--4(((4-karboksymetylopiperauya-(-ylo)k^n·boksyamilCo)piperyCyn-1 -ylo)etylo)-3(33,4-dlchiorOffenyio)piroiidyna;
1-(2-metoPsy-5-(4H-triaz.ol-4-ilo)beazoilo)-3-(2-(4-(piryd-2-ylo)-4-((4-karboksymetylolpiperazya-1 -y lo)karboksyanido)pipnrydya-- -yio)e-yio-33 -33,4-dlueirroeęnyio)piroiiyyna;
-(2-nictokny-5-( 1 - lliύ)bć-zzolio-33-22-(4()piryu-3-yi<)--4-((4-karbυk!syrnt;t.y^piperazyn-1 -ylo)Parboknyrmlido)piperydya-- -yio)e-yio-33(33,4-diuhirroeęyyicppiroliyana;
-benueilo-3-(2((4((pi-yd-2-yio--4-((4-karboksymetyiopiperazya-1 -yio-karbokyyami do)pipnrydyn-- -ylo)etylo)-3ffeaylopiroliCyna;
1-(3,4,5-trimetkPsybeazoilo)-3-(2-(4-(piryd-2-ylo)-4-((4-Pribeknymetylopiperazyn-1-ylo)krrboksyamido)piperydyn-- -ylo)etylo)-3ffenyiopiroiidyna;
-(3,4,5-trimetoksybenuoilo)-3-(2-(4-feaylo-4-((4-karboPsypipei'yCyn-1 -ylo)PaI·boPsyamido)pipnrydya-1 lylo)e-yio-33feęnyiopirolidyna;
189 777
-(3,4,5tirin^etoksybenzoilo)-3-(2(-4-ennylo-4(--4-tcyrboksyplperydyn-1 ^ο-Π^ο^ηmido)pipeyydyn-1 -ylo)e-ylo--3-(4-flu(ilfiel-ylo)piroi-dyna;
1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3 -(2-(4-fenylo-4-((4-k£rboksypiperydyn-1 -ylo-karboksyamido-piperydyn-1 -yk^)e-yO)--3((3-4-dichlylffrnylo)piIΌi-dyna;
-benzoilo-3-(2-(4-eenylo-4(--4-karboksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo-etylo)-3-(3,4-dichloro ΤεηγΚυρΪΓου dyna.;
-(2-metoksy-5-( 1 H-tetrazol-1 lik-)benzoilo-(3((2--4-frnyk--4-(-4-kyrbok-ypipyy-dyn-1 -ylo-karboksyamido-piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorllferlylo)pirolidyna;
-(2-metoksy-5-((|H-triaz,ol-4-ilo)berzoilo--3-(2--4feeny0--4-(-4-karbok.sypiperydyn-1 -yk))karboksyamido-piperydyn-1-ylo)etylo--3--3,4-dichlllrofenylo)pirolidyna;
-(2-metoksy-5-( 1 Η^ηζ'οΐ-ό -llo)brIuollo--3((2--4f eryylo-4-((4-ayrbkk-ppipy-yd)Ol-1 -ylo)karboksyamido-pipeyydyn---ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirklidyna;
-benzoilo-3((2((4-frnylo-4--(-4-ayΓbok-ypipeΓydyr-1 -yk-)karbkksyίOTiido)piperydyr--1 lylo-etylo)-3-fenylopirlllidyna;
-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2--4-(plryd-4lylo)-4-((4-karboksypiperydyn-1 ^ο^ίηboksyamido)piperydYn-1 -y lo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)piroi-dyna;
1-(2-metokty-5-(41^-triazol-4-ilo)benzollo)-3-(2--4((piryd-4-ylo)-4-(-4-karboktypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido-piperydyn-1 -ylo)e-ylo1-3-(3,4-dichlyrfernylo)pirol-dnna;
-(2-metoksy-5-( 1 Httetrazol· - lilo)brnzoilo(-3-(2-(4-(y-ryd-4-ylo(-4(--k-karkkksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)pipeyydyn-1 -ylote-ylo--3-(3,4-dicl0yroernylo)pirol-drna;
1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo--3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboksypiperydyn-1-ylo-karboksyamido)piperydγιr-1-ylo)etylo--3-(3,4-dichloroferylo)pirolid-ma;
1-(2-metoksy-5l(4I-^-triazol-4-ilo·benzoilo)-3-(2--4((piryd-3-yk))-4-((4-karbokty'·pipc1 -ylo)karboksyamlidk)piperydyn-1 -ylote-yk---3-(3,4-dichkiroernyk-)pirolk-nna;
-(2-metoksy-5-( 1 Η^ηαιζοϊ- 1lilo)brnzollo(-3-(2-(4-(pi-yd-4-ylo(-4((-k-kbktksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylote-ylo1-3-(3,4-diclkylferyylo)pilol--nna;
1-(3,4,5-trimetkksybenzoilo--(-(2-(4-(piryd-2-ylk--4-((4-kayboksypiperydyn-boksyainido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3F-dicłlO>rofenyO-)pirolid-o-a;
1-(2-metoksy-5-(4H-triazol-4-ilo)benzoilo)-3-(2--4-(piryd-2-ylo)-4-(-4-karboksypiperydyn-1-ylk)karboksyamido-piperydyrn-1-ylk-etylo-l3-(3,4-dichlorofenylk)pirolidyna;
--(2-metoksy-5-(-H-tetrazol-1-ilo)benzoilo--3--2-(4-(piryd-2-ylo)-4-((4-karbkktypil perydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyr-1 -yk-tetyk-1-3-(3,4-dichkirofrnyk-)piloi-yrna;
1-(3,4,5-trimetoksybenzoikl)l3-(2--4-fenyk)-4-((3-karboktypiperydyn-1-ylo)karboktyamido)piperydyn-1 -yk^)e-yk---3-tenylopikli-dyna;
-(3,4,5tirimetoksybenzoilo)-3((2--4-eenyk--4(((3-karboks-plperydyn-1 -ylo)karboksyamido)pipeyydyn-1-ylo-etylo·-3-(4-fluorofenylo)pirolidyna;
1-(3,4,5-erimetoksybenzoikl)-3-(2l(4-fenyk)-4-((3-k.Łyboktypiperydyn-1-ylo)kayboktyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo--3((3,4-dichlokoernylo)pirol-d-rla;
-benzolU -(2(-4feryykl-4-((3-kyrbok-ypiperydyn-1 yy^^k^a^łn^k^is-^ćmik^opip^i^^^^t^-n--1 -ylo-etylo--3-(3,4-dichloroeenylo)pirolidyrla;
-(2-metoksy-5-( 1 Η^^εζοΙ- - lik))brnzodo)-3-(2--ftfcnylo-4(((3-kar0kS-ypipyryyrn- - -y4k-karboksyamido)piperydyn-1.-yk)-etyhl--3-(3,4-dichlorofenykl)pirolidyna;
-(2-Inetkksy-5--4Htiriazol-4kίo)benzol0---3((2--4-ernylo-4--(3-ayrboksypiperydyn-1 -ykl)karboksyamido)pipeyydyn---ylo)etylo--3l(3,4-dichloroferykl)pirolidyna;
-(2-metoksy- 5-( 1 Htteiraz.o1-5Tk-)brnzoik--(3((2(-4-ernylo-4(((3-kyrbok-ypipyrdyrnl 1 -ylo)karboksyamido)piperydyn---ylo)etylo--3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna;
-benz.oilo-3~(2(-4-t'rnylo-4(-(3-ayrbkksypiperydyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyrl-1 -ylo)etylk)-3-feπylopirklidyna;
--(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4():iiIyd-4-ylo)-4-((3karboksypiperydyn-1 -ylo)karboktyamido-pipeyydyn-- -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichlorofrnylo)piroi-dnla;
--(2-rnetoksy-5--4H-triaz.ok4-ikl-benzkikl--3-(2-(4-(piyyd-4-ylo--4-((3-karboksypiperydyn-1 -ylo)k^yboktyamido)piperydynl 1 -ylote-ylo--3((3,4-dichlylffrnylo)piπli-dnla;
-(2-metoksy-5-( 1 Η^^ϊζοΙ- 1lilo)brnzoilo(-3-(2-(4-)py·yd-4-ylo)-4-(( 3 -karOkk-ypiperydyr-1-ylo)karboksy^ml-do)pipeIyd-rl-1-ylote-ylo)-3-(3,4-dichlylf fryylo)piko-iyrna;
189 777
-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4((p)iryd-3-ylo)-4(((3-l«ŁrbQksypiperydyn-1 yl^^kka-boksyamido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pitΌlid-nιa;
1-(2-metQksy-5-(4H-taikzol-4-ilo)benzQilQ)-3-(2-(4-(piIS'd-3-ylo)-4-((3-katboksypiperydyn-1 -ylo)katboksykmido)pipetydyn-1 -ylo)e-ylo--3 ((3,4-dichloIΌfenyloipiQoiidyna;
-(2-metQksy-5-(1H-tettazol-1 illo)benzollo1---(---4-ipisdd-3-ylo--4-((3-karboksypiperydyn-1 -ylo)kkaboksykmido)pipet·ydyn-1 -ylo)etylo---((3,--diclQaQoeenyloipiQoliynna;
1-(3,4,5-trimetoksybemoilo)-3-(2-(4-ιp)iayd-2-ylo)-4-((3-k£abQksypipetydyn-1 -ylo)karbQksykmido)pipel-ydyn-1 -ylo) etylo)-3 -(3,4-dichloroeenyloipiQoiidyna;
1-(2-metQksy-5-(4H-ttikzol-4-ilo)benzoilQ)-3-(2-(4-(piiy'd-2-ylo)-4-((4-kkaboksypiperydyn-1-ylo)kkrboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorQ-eenyloipiQoiidn^a;
1-(2-metoksy-5-(1H-tettίkZQl-1-ilo)benzoilQ)-3-(2-(4-(pityd-2-ylo)-4-((3-kkabQksypiperydyn-1 -ylo)kaaboksyamidQ)pipeaydyn-1 -^^o)e-lQ)--—^(^ ,--dichloQoeeyyloipiQoliynna;
-(3,4,5-aimetQksybenzQilo)-3-(2--4-eenylo-4(((--karboksypiperydyn-1 ylo)k^i^l^olcs;-amido)pipe^djy^-1 -ylo)etylo--3-fenylopaΌiidę^la;
1-(3,4,5-trimetoksybenzoiio)-3-(2l(4-fenylo-4-((2-katboksypipetydyn-( -ylojkarboksyamidQ)pipetydyn-1 -ylo)etylo)-3(-4-fluoroeenylo)pirolidyna;
1-(3,4,5-trimetoksybelmzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-kίabQksspipetydyn-1-ylQ)kkabQksykmido)pipetydyn-1 -ylo)etylo)-3((3,4-dichlaQofenyloipiQoiidyna;
-benzoilo-d -(2--4-eenylo-4(((2-karboks-p>ipei·ydsrn-1 -ylo)karboksykmido)pipeisdl-m-1 -ylok-etylo)^-^ ,4-dichlorofenylo)p]iroli dyna;
1-(2-metoksy-5-(1H-tettćazol-1-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-k;a·boksypipeaydyn-1 -sΊo)karboksyamido)pipeaydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichloroeenyloipiroiidyna;
-U-metoksy^-(4H-triazQl-4-ilo)benzllilo)-3-(2(-4-fenylo-4-((2-karboksypipeaydyn-1 -ylo)kat'boksykmido)pipeaydyn1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlQrofenylQ)pirolidsna;
1-(2-metoksy-5-(1H-tetr<k:oll5-iio)belnzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-kkaboksypiperydyn-1
-ylo)kktboksykmido)pipetydyn-1-ylQ)etslo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolid-nk;
-benzoilQ-3-(2-(4-eenylo-4(((2-karboksypipeaydyn-1 -ylo)k;arboksskmiido)piperydyn-1 -ylQ)etslQ)-3-fenylopirQlidynk;
-(3,4,5-1r·imetoksybenzQilo)-3-(2-(4-(piryd-4-ylo)-4-((2-kkaboksspiperydsn-1 ^ο^ηbQksykmido)pipeaydyn-1 -ylojetylojG -(3,4-dichlorofenyloiptQolidyna;
1-(2-metQksy-5-(4H-taikZQl-4-ilo)benzoilQ)-3-(2-(4((pityd-4-ylo)-4-((2-k;arboksypipery dyn-1 -yIo)kkabQksyamido)piperydyn-1 -ylo)e-ylo--3-(3-4-dicMaQoeenyl)ppiQoliyyaa;
-(2-metoksy-5-( 1 J-tte^£z^ol11 -ilo)benQoilo)-3-(2-14-(airyd-4-ylo--4((12-kar0oksypiperydyn-1 -ylo)kk.tboksykmido)piperydyn-1 -ylo)e-yk>--3 ((3,--dichlaQofesyloipiQoliyyaa;
-(3,4,5-ttimetoksybenzoilo)-3-(2-(4((pirsd-3-ylo1-4(((2-karboksypiperydyn-1 bQksykmidQ)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichloroeenyloipiQolidyna;
1-(2-metQksy-5-(4H-triazQl-4-ilQ)benzoilQ)l3-(2-(4-pitryd-3lylo)-4~((2-kkabokss’piperydyn-1 -ylo)ktabQksykmlido)piperydyn-1 -ylote-ylo1---(3,4-diclQaQofesyloipiQoliyyka;
-(2-metoksy-5-( 1 H-teakZlo1( - lilo)bezQollo)-3--2--4-(alryd-3-ylo--4((-2-kar0ok-yp-petydyn-1-ylo)kkrboksykmido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)ptolid-nla;
1-(3,4,5-trimetoksybenzQilQ)-3-(2-(4-(pifyd-2-ylo)-4-((2-kka·boksypipeaydyn-(-ylo)kkrbQkssamido)pipeayd;yn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenyloiptQoiidyna;
1-(2-metQksSl5l(4H-trikZQl-4-ilo)benz.oilo)-3l(2-(4(ipirsd-2-ylo)-4-((2-karbQksypipetydyn-1-ylo)kkrboksyamido)pipetydyn-1-slQ)etylQ)-3-(3,4-dichlorofenylo)ptolidyna;
--2-metQksy-5l( 1 Httetr£ZQ:>1( - -ilo)benQoiQo)---(2-(4-iiaird----ylo)-4(((2-karQoksypip-rdynd -ylo)kkabQksykmido)pipersdyn-1 -ylotetylo--3 ((3-4-dichlaQoeenylcppiQoliyyka;
1-(3,4,5-trimetoksybenzoilQ)-3--2-(4--'enylQ-4-((3-k¢a·bokss'pitolidyn-1lylo)kkrbQksskmidQ)piperydsn-1 -y!o)etylo--3-eenylopireiid;nkł;
1-(3,4,5-trimetoksybeJnzoilQ)-3-(2-(4lfenylQl4-((3-lktbQksspiaolidyn-1-slQ)kkaboksykmido)pipetydyn-1 -ylo)etylo--3--4-fluoroeenyloipiroiίdyna;
1-(3,4,5-trimetokss'benzoilQ)-3-(2-(4lfenylo-4-((3-katboksypirolidyn-1-sΊo)kai·bQksykmido)pipetydyn-1 -ylo)etylo)-3((3,4-dichkiQυeenylo)piQoiidyna;
-benzoilo-3-(2-(4-eenylo-4(((3-karboksypirolidsnl 1 -ylo)karbQ’)ksykmido)piperydyn-1 -Slo)etslQ)-3 -(3,4-dichlotΌfenylo)pirolid-αla;
189 777
-(2-metoksy!^ 1 H-tetrazo1-- lilorbenooilo)-3-(2-(4tfenylo-4((13-ktr0ok-ypttoliyyn- - -ylo)karbiok.s^ia^ii^o)j3ipep^<^;^i^-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dich(orofeny(o(pitoiidyna;
-(2-metoksy-5-(4H-triazol-4-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-eeny(o-4-((3-karboksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)- 3-( 3,4-dich(orofeny(o)pitoiidyna;
1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazo1-5-llorbenzollo--3-(2--4-fenólo-4-((3-karbok-ypiroi.idyn~1 -ylo)karboksyamido)piperydy^-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pifolidyna;
-benzoilo-3l(2-(4-fenylo-4(((3-krrboks-pπrolidyn-1 -y(o)karboks-anmdo)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3lfenylopirnlidyn.a;
-(3,4,5ttrimetoksybenzoilo--3((2--4-(piIy'd-4-ylo)-4(((3-liarboksypirolidyn-1 -)40^^0 ksyamido)piperydyn-1 lylo)etylo--3-(3,4-dicΊkttoeeny(o)piroiidyna;
1-(2-metoksy-5l(4H--riazol-4-ilo)benzoikt)-3-(2l(4-(piryd-4-ylo)-4-((3-karboksypiroIidyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1-ylo)e-ylo)-3-(3,4-dichlotnfenylo)pirolidyna;
1l(2-metoksy-5-(1H--e-rίasol-1-ilo)benzoilo)-3-(2-(4h(piryd-4-ylo)-4-((3-kar·boksypirOl lidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -y(otety(o--3-(3-4-dichlotofenylo)(piroiid\nla;
l(3,4,5--rimetoksybenzoilo)-3l(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((3-karboksypirolidyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylojetylo)!-(3,4-dich(oroeeny(o)piroiidyna;
1-(2-me-oksyl5-(4H--riazoll4-ilo)benzoikt)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((3-karboksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -y(otetylo1-3-(3,4-dicó(rtofeny (o(pitoliyyna;
-(2-me-oksy-5-( 1 H-tetrίuol1- - li(orblnnoi(o)-3-(2-(4-(ri^yd-3-ylo(-4((13-kbnoksypitolidyn-1 --Ίο) karboksyamido)piperydyn-1 -ylote-y(o--3-(3,4-dicóktofeenó(o(pitoiidnna;
1l(3,4,5--rimetoksybenz.oilo)-3-(2-(4-(pίryd-2-ylo)-4-((3-karboksypirolidyn-1-ylo)karboksyamido)piper^<^;y^^1 -ylo)ety(o--3-(3,4-dich(rtoelny(o(pitoiid:nla;
1-(2-metoksy-5-(4I1-tri^as.ol-4-ilo)benzoik))-3-(2-(4-(piryd-2-ylo)-4-((3-katboksypirnlidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -y(otetyk)--3((3,4-dicókttoteyólο(pttolidyna;
1-(2-me-oksy-5-(1H-te-rtassn-1-ilo)benzoilo)l3-(2l(4-(()iryd-2lylo)-4-((3-kcr'boksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -y(otety(o--3-(3,4-dicΊtrtofeyl0ο(pitoliynna;
1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2--4-feny(o-4-((2-k5r·boksypirolidyn-1-yln)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)ety(o--3-tenó(opitolidyna;
1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4--:enylo-4-((2-karboksypirolidyn-1-ylo)kat·boksyamido)piperydyn-1 -ylo)e-y(o--3(-4fflnitotnny(o)pitoiidyna;
-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2(-4-eeny(o-4(((2-karboksypirolidyn-1 ^0^^0^amido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3((3-4-dichkttofeny(o)pirolidyna;
lbenzoilo-3-(2-(4-feny(o-4(((2-krrboks-()itolidyn-1 -y(o)k;r'boksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichlotΌfenylo)piIn)lidyna;
-(2-metoksy-5-( 1 H-tetrazo1-1 lilorbenooi(o)-3-(2--4tfenolo-4((-2-karOoksypitoϋynn- - -ylo)karboksyamido)piperydyn-1-yln)etylo)-3-(3,4-dicłllorofenylo)pirolidyna;
-(2-me-oksy-5-(411-triazol-4-ilo)benzoi(o)-3-(2--4-eenykl-4(((2-karboksypirolldyn-1 -yk>)karboksyamidl)pip(trydyn-1-ylo)etykl)-3l(3,4-d.ichloiΌfenylo)pitΌlidyna;
1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazol-5-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-karboksypirolidyn-1-ylo)karboksyamido)piperyJyn-1-ylo)e-ylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna;
-benzoik)-3-(2-(4fflny(o-4-((2-krrboksypirolidyn-1 -yk))karboksyίm^ido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3--'enyktpirnlid-τιa;
-(3,4,5ttrimetoksybenzoilo)-3((2-(4-(piryd-4-ylo)-4-((2-k^rboksypirolklyn-1 ^ο^ηboksyamido)piperydyn-1 -ylo)ety(o1-3((3,4-dicóktroeeny(o)pttoiidyna;
-(2-metoksy- 5-(4H-triazol-4-l(orbenzol(o--3((2-(4-(piryd-4-y(o1-4(((2-karboksypilΌlidyn-1 --Ίο) karboksyamido)piperydyn-1 -ylotetyk)--3((3,4-dicó(rtofenó(ο(pioolidyna;
-(2-metoksy-5-( 1 H-tetrazo1-1 li(orbl!snoik-)-3-(2-(4-(rirdd-4-olo(-4-(-2-karOoksyplrolidyn-1 -ylo)karbnksyamido)piperydyn-1 -yio)etylo)-3-Uż^-dichiorofenyi ojpiroiidynii;
1-(3,4,5ltrimetoksybenzolloO-3-(2-(4-(()ityd-3-ylo)-4-((2-karboksypirolidyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo--3((3,4-dicólrtoflny(o)piroiidyna;
-(2-metoksy-5-(4H-triazol-4-i(o)benzol(o--3-(2-(4-(piy/d-3-y(o--4-((2-karboksypirolidyn-1 -ylo)katboksyamidn)pipet·ydyn-1 -yk)tetylo--3((3,4-dicłl(rtofeny(ο(pitoliyyna;
1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazoί-1-llorbinzoi(o--3-(2--4-(pi-yd-3-y(o)-4(((2-krb0ok-ypiro lidyn-1 -ylo) karboksyamido)pipetylyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dich(orofeny(o)piroiidyna;
189 777
1l((,4,5l-rimetoksybe)yΌilo)-3l(2-(4l(piind-2lylo)l4-((2-kαrboksnpirolidyn-1-nlo)kao
UoOsykmido)piperydyn-- -υΙο^ϊ-'lo)-3 - (3,4-di chloro fenyl o)pi roH dyna;
-l(2lm)toksy-5-(4H-triazoi-4lilo)beyzoilo)l3l(2-(4-(pirydl2-nlo)-4-((2-karboksnpiro lidyn-1 -ylo)0arUo0sykmido)pip)oydyyl1 -yio)eSyio-(3-(3,4-dichiorf )eyyio)piroiiyyna;
-^(2-^me^toksy-5-^( 1 Htteirizol· - liio)bezriyilo(-3-(2--4)(o>yyd-2-olo-l4---0-kuOkksypirolid-'n-1 -ylo0karboksyamido0pipeoydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichioro)enyio)piroiidyna;
--((,4,5-trimetoksybenzoilo)l(-(2-(4-fenylo-4-((3-krpboksymorfoliy-4-ylo)0arbo0sna^ido)pipe^d;s^-1 -ylo)etyio-(3-eenyiopiroiidyna;
1-((,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-feyylo-4-((3kkn·boksymorfolin-4-ylo)0.arboksnamido)pipe^d;s^-1 -ylo)etyio-(3--4-fluprf)enyio)pirolidsera;
--((,4,5-trimeto0snUenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((3-karboksnmorfolin-4-ylo)0arboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichiorfeenyio)piiΌlidyna;
-U)nzoilo-3-(2((4-fenyOl-4-((3-aorboksymorfolin-4-yio)karboksyamido)pipeondyy-- lylo)etylo)l3-(3,4-dichlorofeyylo)pirolidnnα;
1-(2-metoksy-5-(1H-te-razol---ilo0benzoilo0-3-(2-(4-fenylo-4-((3-krpboksymorfolin-4-ylo)kaoboksyaImdo)piperydye-- -ylo)eeylo)-3-(3,4-dichiolΌfeyyio)piroiidyna;
--(2-metoksn-5-(4H-trikzol-4-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((3-krpUoksymorfblin-4-ylo)0krUo0snkyido)piperydyu-1-ylo)etylo)-(-((,4-dichlorof)nylo)pirolidyya;
--(2-m)-oksy-5-(-H-tetrazol-5-ilo)b)yzoilo)-3-(2-(4-fenylo~4-((3-karbo0symorίblin-4lnlo)karUoksnamido)piperydyn-- -ylo)etyio-(3((3,4-dichiorf)enyio)pirolid;yra;
lU)yzoik)-3-(2((4-feuyio-4-((3-αorboksymoriΌiir--4-yio)karboksyamido)pip)rydye-1 -ylo)etylo)-3-fennlopirolidyna;
1-((,4,5-tpmeto0syb)nzoilo)-3-(2-(4-(pπnd-4-ylo)-4-('(2-kίPboksnmorfolin-4-ylo)0arbo ksyamido)pip)rydye-1 -ylo0)tnki)-3-(3,4-dichioiΌfenylo)piiO)lidyea;
1-(2lm)toOsy-5-(4H-trikzoi-4-ilo)beyzoiίo)-3-(2-(4-(pioyd-4-ylo)-4-((3-OkrboOss'morίbliy-4-ylo)karboksyamido)pip)oydyu-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichiorfeenyio)pirolidyna;
-(ż-metoks-A-C 1 Httetazoik - liio)benzoilo(-3-(2--4)ip-Iyd-4-ylo--4((-0-k^uOoksy[norfolin-4-nlo)kkoUoksykιyido0pip)rydye-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichiorffenyio)piroiidyra;
--((,4,5-trim)to0syb)nzoilo)-3-(2-(4-Qiiryd-3-ylo)-4-((30kpUoksymorfolin-4-ylo)0arbo ksnamido)pip)ryd;ye-- -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichioroeenyio)pirolidyna;
1-(2-metoksy-5-(4H-triiaίoi-4-ilo0benzoilo)l3-(2-(4-(piryd-(-ylo)-4-((3-karUoksymorfoliy-4-nlo)0koUoksyamido)piperydγe-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichiorfeeuyio)piro.linyya;
1-(2-metoksy-5-(-H-t)trazoi---ilo)Ueyzoilo)-3-(2-(4-(piryd-(lylo)-4-((3-k<o'boksymiirfbΠy-4-ylo)karUoksyαaydo)pip)rydyu-1-nk))e-s'lo)-3-(3,4-dichloiΌfenyio)piiΌlidyya;
1-((,4,5--ri.metokss'b)nz()ilo)-3-(2-(4-(piind-2-ylo)-4-((3-karUoksymrirfoliy-4-ylo)karUo ksyamido)piperndny-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichiorfeenyio)piroiidnna;
1-(2-m)toksy-5-(4H-tπ;kίoi-4-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-(piryd-2-ylo)-4-((3-krpboksymorfolin-4-nlo)kaoboksyamido)piperyd)se-- -ylo)etylo)-3-(3,4-dichiorfeeuyio)piroiidyua;
-(A-metoksy-d-d 1 Htteirazok 1 'ΐΐο^ηζοΐΐο^ -(/(-^(pś-yd-i-ylo^^ 3 -kabooksymor folin-4-ylo)karUoksyamido0piperydyn-1 -ylo))tylo)-3-(( ,4-dichloiΌfeyyk))piiOllidyea;
--((,4,5--πmetoOss'b)nzoiloO-3-(2-(4-eenylo-4-((2-karboOsymorfoliy-4-sΊo)kai'boOsykmido)pip)rydnn-1 -ylo)etyio-(3-eenyiopirolidyra;
1-((,4,5-trimeto0sybenzoilo)-3-(2-(4-eeyyio-4-(-2-karboksymorfolin-4-yio-krpbo0syl amido)pip)rydyn-1 -ylo)etylo-(3--4-fluorfeeayio)pirolidsera;
1-((,4,5-trimeto0sybenzoilo)-3-(2-(4-)enyio-4((-2-karboksymorfolin-4-yio)krpboksykmido)pip)rydnn-1-ylo))tylo)-(-(3,4-dichioro)enylo)piiΌlidyna;
-b)ezoilo-3-(2-(4-)euyio-4((-2-kprboksymorfoliu-4-yio)kprboksyamido)piperydyy-1 -sΊo)e-ylo)-(-((,4-dichloΓGf)yS’lo)pirolidseia;
-(2-metoksy-_5-( 1 H-)e’iraxo-ll-iio)beyzoikl(-3--2--f)eeaylo-4---0-kauboksymorfoliy-4 lSΊo)kki'bo0sykyudo)piperydyy-1-ylo)etyki)-3-(3,4-dίchloiΌfcyylo)pirolidselk;
1-(2-meto0sy-5-(4H-tri;kzol-4-ilo)beyzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-kίPboksymorfolin-4-nlo)0krboksykmido)pipeoydyy-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichioroeenyio)pirolidyna;
-l(2-m)to0sy-5-(lH-tetrazoi-5-ilo)beyzoilo)-(-(2-(4-feeylo-4-((2-kίpUoksnmorfolin-4-Syo)0arUo0syky ido)piperydyy-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichloro.feyylo)piroiidyna;
189 777
-bnnuoilii-3-(2-(4fnęnyio-4((22-aarboksymorfbiia-4-yio)kaiboknyamiCo)piperyCya-1 -y·lo)etylo)-3-fnaylopirolidyaa;
-(3,4,5ltrimetoksybeazoilo)-3l(2-(4-(piryC-4-ylo)-4-((2-PaiboPnymorfolia-4lylo)Paiboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo-33-33,4-dluhilikfneayio)piroiidyna;
--(2-mntoksy-5-(4IIltriauoll4-iki)bnnzoilo)-3-(2-(4-(piryd-4-yle)-4-((2-ParboPsymorl folm-4-yki)ParboPsyamiCk)piperydya-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichioroneayk))piroiidyna;
-(2-metoksy-5-( 1 H-eeir<uzo1- 1lOcbnęuzoikl3-3-(2-(4-(pirdd-4-ylo)-4-2-2-karOoksymorfolia-4-yki)Paiboksyamidk)piperydya---ylo)etylo)-3-(3,4-dicUlorrifeaylo)piiolidyaa;
1-(3,4,5-trimetoPsybeauoilo)-3-(2-(4-(piryC-3-yie)-4-((2-Pa'boPnymorfblia-4-yki)Parboknyamido)piperydyn---ylo)etylo)-3-(3,4-dic^llorofnaylopiirolidyaa;
1-(2-metoPsy-5-(4Hltriazol-4-ilo)beazoilo)-3-(2-(4-(pίryd-3-ylo)-4-((2-Paboksymoifolia-4-ylo)kaiboksyamido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofnnylo)pirklidyaa;
1-(2-mntoksy-5-(-H-tneriruol-1lilo)beazkllo)-3-(2-(4l(pirydl3-ylo)-4-((2-krLrboksymoifolia-4-ylo)Parboksyamidk)pipnrydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichloiofnnylo)piroliCyaa;
1-(3,4,5-trimetoPsybeazoilo)-3-(2-(4-(piry'd-2-yle)-4-((2-karboPnymorfolin-4-ylo)Pai'boksyamido)piperydyn-1 -ylo)e-yio-33(33,4-diul'0rronęnyio)piroiid;nra;
1-(2-metoksy-5-(4H-tiiauol-4-iki)bnazi)ilii)-3-(2-(4-(piryd-2-yhr)-4-((2-karboP.nymorfolm-4-ylo)karboksyamido)pipnrydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichroronenyio)piroiidęra;
1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazol-1-ile)beazoilo)-3l(2l(4-(piryd-2-ylo)-4-((2-karboksymorfelm-4lyki)karboksyamido)piperydyr----ylo)etylo)-3-(3,4-dicUlorofenylo)piiolidyaa.
Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze (1) przedstawia schemat reakcji A. Reagenty i materiały wyjściowe są łatwo dentępan dla specjalistów. Na schemacie reakcji A, wsuystPin podstawniki, o ile nie uaunaczoao tego inaczej, mają^ znrcznain podane wyżej.
189 777
Schemat reakcji A
HO-iCH2)n^T^xN _ g2-(CH2)
fA (2
etap 1
/ \ \=|>
R3
Ο
A' ewentualny etap 3
«3
Na schemacie reakcji A, e-ap 1, grupę hydroksylową odpowiedniej 3--ω-hndroksnalkilr) pirolidnnn o wzorze 2 przekształca się w odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, Li. Odpowiednią 3--ω-hndtΌksyalkilo)pirolldynę o wzorze 2 s-anowi związek, w którym m, n, G1, G2, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w produkcie końcowym o wzorze (1). Odpowiednia 3--ω-hndroksnalkilo)pirolldyna o wzorze 2 może -akże wykazywać s-ereochemię taką jak w produkcie końcowym o wzorze (1). Odpowiednie związki o wzorze 2 można wy-warzać w sposób podany w opisie i w sposób ujawniony w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5340822 i 5635510 oraz w PCT wO 94/26735 i wO 96/06094. Odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, L1, jes- grupa, k-órą można podstawić piperidynąo wzorze 3 o-rz^^ując związek o wzorze (1) lub zabezpieczony związek o wzorze (1). Do odpowiednich grup ulegających odszczepieniu, L1, należą, ale nie wyłącznie a-om chloru, bromu, jodu, mesylan, -osylan i-p., przy czym mesylan jes- korzys-ny. Przekształcenie grup hydroksylowych w grupy ulegające odszczepieniu, -akie jak a-om chloru, bromu, jodu, mesylan i -osylan jesdobrze znane.
Tak np. związki, w których L1 oznacza a-om bromu, wy-warza się przez kon-ak-owanie odpowiedniej 3-(o-hydroksyalkilo)pirolidyny o wzorze 2 z 1,0-1,5 molowymi równoważnikami -e-rabromku węgla i 1,01,75 molowymi równoważnikami -rt-enylo-osfmn. (P. J. Kocien189 777 ski i inni, J. Org. Chem. 42, 353-355 (1977)). Reakcję prowadzi się przez połączenie 3-(ω-hsdroksyalkίio)pirolidyny o wzorze 2 z tetrabromkiem węgla w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform, a następnie dkdkeie roztworu trifenylofosfmy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform. Zwykle reakcję prowadzi się w temperaturach od -10°C do temperatury otoczenia. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 5 minut-24 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Związki, w których L1 wytwarza się również przez kontaktowanie odpowiedniej
3-(ct-hydroksyalk)io)pirolidsny o wzorze 2 z niewielkim molowym nadmiarem dibromku trifenylkfosfms. (R. F Borch i inni, J. Am. Chem. Soc. 99, 1612-1619 (1977)). Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydaofuaan i eter dietylowy. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak piaydyea. Zwykle reakcję prowadzi się w temperaturach od 0°C do 50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić kd 5 minut do 24 godzin. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie związki, w których Lj oznacza np. mesylan, wytwarza się przez kontaktowanie odpowiedniej 3l(ω-hydroksy·alkilk)pirolidyes o wzorze 2 z 1-2 molowymi równoważnikami chlorku mftaeksulfonylu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dich-krkmftae, chloroform, toluen, benzen lub pirydyna. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyk)amma, NŃ-diizopropyloetyionmina, N-metylomorfolina lub pirydyna. Zwykle reakcję prowadzi się w temperaturach od -20°C do 50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-24 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Zwiitki o wzorze 2a, w którym L1 oznacza atom jodu, można wytwarzać ze związków o wzorze 2a, w którym L1 oznacza mesylan, atom chloru lub bromu w reakcji wymiany, takiej jak reakcja Finke-steina.
Tak np. związek o wzorze 2a, w którym Li oznacza mesylan, atom chloru lub bromu, kontaktuje się z 1,0-10,0 molowymi równoważnikami jodku, takiego jak jodek sodu -ub jodek potasu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton lub butanom
Ogólnie reakcję prowadzi się w temperaturach od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-24 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji A, etap 2, odpowiednią 3-(ω-Ll-aIkilk)pirolidsnę o wzorze 2a poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem piperydynowym o wzorze 3 lub jego solą. Odpowiedni związek pipfIydynows o wzorze 3 stanowi związek, w którym Ari ma znaczenie takie, jak w produkcie końcowym o wzorze (1), a A' oznacza A pożądane w produkcie końcowym o wzorze (1), przechodzi po odbezpieczeniu w A pożądkef w produkcie końcowym o wzorze (1) lub tworzy po amidowaniu A pożądane w produkcie końcowym o wzorze (1).
Tak np. odpowiednią --(o-Li-alkilo) piaolidyeę o wzorze 2a kontaktuje się z odpowiednim związkiem pipfaydsnkwym o wzorze 3 lub jego solą otrzymując związek o wzorze (1) lub zabezpieczony związek o wzorze (1). Reakcję prowadzi się w odpowiednim, zasadniczo bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak tetaahydakfUaan, pirydyna, acftknitayl, toluen lub dimetyloformamid, stosując 1,0-6,0 molowych równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, piaydsnk lub N,N-diizkprkpylkftslkkmina. Gdy stosuje się sól odpowiedniej piperydyny o wzorze 3, stosuje się dodatkowy molowy nadmiar odpowiedniej zasady. Reakcję można ułatwić dodając katalityczną ilość, 0,1-0,5 molowych równoważników, jodku, takiego jak jodek sodu lub jodek potasu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od temperatur' otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie reakcję prowadzi się w odpowiednim mieszanym rozpuszczalniku, takim jak mieszaniny toluen/woda, mieszaniny octan etylu/woda, lub mieszaniny tetrahydrofurainwoda, stosując 1,0-6,0 molowych równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak wodo26
189 777 rotlenek sodu, wodoro-lenek po-asu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan po-asu lub wodorowęglan po-asu. Podobnie jak powyżej, gdy s-osuje się sól odpowiedniej piperydyny o wzorze 3, dodaje się doda-kowy molowy nadmiar odpowiedniej zasady. Reakcję można uła-wić dodając katalltyczną ilość, 0,10,5 molowych równoważników, jodku, -akiego jak jodek sodu lub jodek po-asu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w -empera-urach od tempera-ury otoczenia do tempera-ury wrzenia mieszanego rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-150 godzin. Produk- można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, -akimi jak eks-rakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji A, ewen-ualny e-ap 3, zabezpieczony związek o wzorze (1) odbezpiecza się o-rzymując związek o wzorze (1). Reakcja odbezpieczania, -aka jak odbezpieczanie zabezpieczonej grupy karboksylowej z zastosowaniem odpowiednich grup zabezpieczających, -akich jak opisane w Protecting Groups in Organie Synthesis, T. Greene, jes- dobrze znana.
Ponad-o -armaceu-ycznie dopuszczalne sole związku o wzorze (1) ła-wo wy-warza się ze związków o wzorze (1) sposobami i technikami dobrze znanymi i powszechnie stosowanymi.
Schema- reakcji B s-anowi ogólny schema- wy-warzania alkoholi o wzorze 2 stosowanych jako materiały wyjściowe w reakcjach ze schema-u A. Reagen-y i materiały wyjściowe są ła-wo dos-ępne dla specjalis-ów. Na schemacie reakcji B, wszys-kie pods-awniki, o ile nie zaznaczono -ego inaczej, mają znaczenie podane wyżej.
189 777
Schemat reakcji B
G2 oznacza -CH^
189 777
Schemat reakcji B (ciąg dalszy) ewentualny etap 9
Ra etap 10 (2) gdzie G1 ' G2 oznaczają CH?
P9iO-(CH2)r
>(0)-(CH2)n ewentualny etap 7
etap 8
HO-(CHj)
'ttOHCHzJn(2) gdzie
ΖΛ
Ra R G| oznacza 3CH21 G? oznacza -C(O)Na schemacie reakcji B, etap 1, odpowiedni nitryl o wzorze 5 alkiluje się edpowinCaio zabezpieczonym alkoholem o wzorze 5b otrzymując ω-(uabeuplecuoay-Uydrokny) alkilenltryl o wzorze 6.
Odpowiedni nitryl o wzorze 5 stanowa związek, w którym R1 ma znaczenie takie, jak w produkcie końcowym o wzorze (1). OdpowinCno zabezpieczony alkohol o wzorze 5b staaoml związek, w którym m ma zaacunnin takie, jak w produkcie końcowym o wzorze (1), a grupę ulegającą podstawieniu L2 stanowa grupa, która może zostać podstawiona anionem pochodzącym od oCpowindniego nitryl” o wzorze 5. Do odpomieC.ęlch grup ulegających pedstawieniu należą, ale nie wyłącznie, atom chlor”, atom bromu, atom jodu i mesylan, korzystnie atom jodu i bromu. Dobór i stosowanie grup zabezpieczających hydroksyl, Pg1, takich grupy opisane w Protecting Groups in Organie Synthesis, T. Greene, jest dobrze znany. Na schemacie reakcji B, etap 1, zastosowanie grup zabezpieczających, tetrahyropiran^-ylu i t-butylodimetylonililu, jest zasadniczo korzystne.
Tak np. odpowiedni nitryl o wzorze 5 kontaktuje się z bO-^ molowymi równoważnikami odpemieCęlo zabezpieczonego alkoholu o wzorze 5b. Reakcję prowadzi się w obecności około rówaomolomee ilości odpomindaiee zasady, takiej jak wodorek sod”, bisl(trimetylenililo)amidek sodu, t-butanolan potasu lub diizepropyloamidnk litu, korzystnie wodorek sod” i bis^trimetylosililojamidek sodu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od -78°C do 0°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można
189 777 wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji B, etap 2, <ω-(zabezpifczt)ny-hydroksy)αlkilomtryl o wzorze 6 alkiluje się bromooctaefm etylu, otrzymując ester nitrylu o wzorze 7.
Tak np. ω-(zkbfzpieczkny-hydroksy) a-kilonitiyl o wzorze 6 kontaktuje się z około molowym równoważnikiem bromooctanu etylu. Reakcję prowadzi się w obecności około molowego równoważnika odpowiedniej zasady, takiej jak bis-(trimetylosili-o)amidek sodu lub diizopropyloamidek litu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od -78°C do 0°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji B, etap 3, ester nitrylu o wzorze 7 redukuje się i cyklizuje otrzymując związek ω--(zarezpieczkny-hydroksy)aIldio)-5-kksopiaolidynowy o wzorze 8. Cyklizacja może zajść spontanicznie po redukcji, albo też można ją przeprowadzić w odrębnym etapie po wydzieleniu aminowego związku pośredniego.
Tak np. ester nitryl o wzorze 7 kontaktuje się z nadmiarem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu w obecności heksahydratu chlorku kobaltuj) lub wodorem w obecności odpowiedniego kktklizktork, takiego jak nikiel Raney'a lub tlenek platyny.
Gdy stosuje się borowodorek sodu w obecności chlorku kobaltu, reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach 0-50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Zwykle w warunkach tych cyklizacja zachodzi spontanicznie. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja wodnym roztworem kwasu, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Gdy stosuje się nikiel Raney^, reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku zawierający amoniak, takim jak etanol/woda amoniakalna lub metanol/woda amoniakalna. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od temperatury otoczeniądo 70°C. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru 15-120 psi w aparacie przeznaczonym do prowadzenia reakcji pod ciśnieniem, takim jak aparat Parra do uwodorniania. Zwykle w warunkach tych csk-izkcja zachodzi spontanicznie. Produkt można wydzielić przez ostrożne usunięcie katalizator przez odsączenie, a następnie i odparowanie. Produkt można oczyszczać na drodze ekstrakcji, odparowania, ucierania, chromatografii i rekrystalizacji.
Gdy stosuje się tlenek platyny, reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku taki jak etanol, metanol, chloroform, mieszaniny etanol/chloroform lub mieszaniny metankl/chlkrkfoam. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od temperatury otoczenia do 50°C. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniem wodoru 15-120 psi w aparacie przeznaczonym do prowadzenia reakcji pod ciśnieniem, takim jak aparat Parra do uwodorniania. W warunkach tych zazwyczaj otrzymuje się aminowy związek pośredni, który wydziela się przez ostrożne usunięcie katalizatora na drodze filtracji oraz odparowanie. Aminowy związek pośredni cyklizuje się przez ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, toluen lub chlkakbenzen. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 8-48 godzin. Produkt można oczyszczać na drodze ekstrakcji, odparowania, ucierania, chromatografii i rekrystalizacji.
Na schemacie reakcji B, ewentualny etap 4, związek --(ca-zabezpieczonyhsdroksy-aIk)io)-5-kkskpirolidynkws o wzorze 8 alkiluje się odpowiednim środkiem alkilującym, otrzymując związek o wzorze 9. Odpowiedni środek alkilujący, Xι-CH2-(CH2)e-Phi, stanowi związek, w którym Xi oznacza metanosuifonyi, atom chloru, bromu lub jodu, n ma znaczenie takie, jak w produkcie końcowym o wzorze (1), a Phi oznacza fenyl lub podstawiony fenyl zawierający podstawniki R2 i R3 wymagane w produkcie końcowym o wzorze (1).
Tak np. związek 3-(ω-( zarez.pieczkny-hsdrkkss) alkilk)-5-kkskpirk-idynkws o wzorze 8 kontaktuje się z 1-5 molowymi równoważnikami odpowiedniego środka alkilującego. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahsdrkfurae, dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, tlbutkeolke potasu, bis(taimetylosililk)amidfk potasu lub diizkpaopylkamidfk litu, ko30
189 777 rzys-nie wodorek sodu i bis(-rimetylosililo)amidek po-asu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w -empera-urach od 0°C do 50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny.
Produk- można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, -akimi jak eks-rakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji B, e-ap 5, związek o wz.orze 9 odbezpiecza się o-rzymując alkohol o wzorze 2, w którnym Gi c^^znaciz^ -C(O)-, a G2 o:zm^(^'z.a -d-ty. Re<akcja odbezpieczania, t-Ua jak odbezpieczanie zabezpieczonej grupy hydroksylowej z zas-osowaniem odpowiednich grup zabezpieczających, takich jak opisane w Protecting Groups in Organie Synthesis, T. Greene, jes- dobrze znana.
Na schemacie reakcji B, ewen-ualny e-ap 6, 3--ω--zabezpleczony-hydroksy)alkllo)-5i -oksopirolidynowy związek o wzorze 8 redukuje się o-rzymując 3--ω--zabezpieczony hydroksy)altolo)pirolidynowy związek o wzorze 11.
Tak np. 3--ω--zabfzpifczony-hydroksy) alkilo)-5-oksopirolidynowy związek o wzorze 8 kon-ak-uje się z nadmiar odpowiedniego środka redukującego, takiego jak wodorek li-owoglinowy, wodorek glinu lub kompleks borowodoru z sul-idem dime-ylowym. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, -akim jak -f-rahydro-utan. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w -empera-urach od 0°C do tempera-ury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produk- można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, -akimi rozłożenie kompleksów borowodoru lub glinu, eks-rakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji B, ewen-ualny e-ap 7, 3--ω--zabezplejzony-hndroksy)alkllo)plrolidynowy związek o wzorze 11 aroiluje się odpowiednim kwasem aroilowym, es-rem aroilowym, halogenkiem art^^lowym, bezwodnikiem arodowym lub mieszanym bezwodnikiem aroilowym, X2-C-O)--CH2)n-Ph2 o-rzymując związek o wzorze 12. Odpowiedni kwas aroilowy, es-er aroilowy, halogenek aroilu, bezwodnik ar(oi^w'y lub mieszany bezwodnik aroilowy, X2C-O)--CH()n-Ph2 s-anowi związek, w k-órym X- oznacza hydroksyl; grupę uaktywnionego es-ru, np. O-hydroksysukcynimid, O-hydroksybenzo-riazol; uaktywnioną grupę ulegającą odszczepieniu, -aką jak a-om chloru lub bromu; lub grupę -worzącą bezwodnik; lub mieszany bezwodnik, n ma znaczenie -akie, jak w produkcie końcowym o wzorze (1), a Ph- oznacza -enyl lub podstawiony -enyl zawierający podstawniki R2 i R3 wymagane w związku o wzorze (1).
Tak np. 3--ω--zabezplfCzony-hydrrksy)alkilo)pirolidynowy związek o wzorze 11 kontaktuje się z 1-1,5 molowymi równoważnikami odpowiedniego es-ru aroilowego, halogenku aroilu, bezwodnika anodowego lub mieszanego bezwodnika aroilowego. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, -akim jak dichlorometan, -e-rahydro-uran, ace-onl(tnl, dimetyloformamid lub pirydyna. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, -akiej jak -rietyloamina, N-me-ylomorfolina, N,N-diizopropyloe-yloamina lub pirydyna. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w -empera-urach od -20°C do 50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-6 godzin. Produk- można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, -akimi jak eks-rakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie 3-(o-(zabezpieczony hydroksy)altolo)pirolidynowy związek o wzorze 11 kon-ak-uje się np. z 1-1,5 molowymi równoważnikami odpowiedniego kwasu anodowego, es-ru aroilowego, halogenku aroilu, bezwodnika aroilowego lub mieszanego bezwodnika aroilowego. Reakcję prowadzi się w odpowiednim mieszanym rozpuszczalniku, -atom jak to-rahydro-uran/woda, aceton/woda lub oc-an e-ylu/woda. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, -akiej jak węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan po-asu, wodorowęglan po-asu, wodorotlenek sodu lub wodoro-lenek po-asu. Reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego katalizatora, -akiego jak jodek sodu lub jodek po-asu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od -20°C do 50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-24 godziny. Produk- można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, -akimi jak eks-rakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji B, e-ap 8, związek o wzorze 12 odbezpiecza się o-rzymując alkohol o wzorze 2, w k-órym G1 oznacza -CiG- i GG oznacza -C(O)-. Reakcja odbezpieczania, -aka jak odbezpieczanie zabezpieczonej grupy hydroksylowej z zastosowaniem odpowiednich grup zabezpieczających, takich jak opisane w Protecting Groups in Organie Synthesis, T. Greene, jes- dobrze znana.
189 777
Na schemacie reakcji B, ewentualny etap 9, 3-(ω-(zabezpieczony-hydroksy)klkilojpirolidynowy związek o wzorze 11 alkiluje się odpowiednim halogenkiem alkilu, X3-CH2-(CH2)n-Ph3, otrzymując związek o wzorze 13. Odpowiedni halogenek alkilu stanowi związek, w którym Χ3 oznacza atom chloru, atom bromu lub mesylan, n ma znaczenie takie, jak w produkcie końcowym o wzorze (1), a Ph3 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl zawierający podstawniki R2 i R3 wymagane w związku o wzorze (1).
Tak np. 3l-ω-(zkbezpieczQny-hydrQksy)alkilQ) pirolidynowy związek o wzorze 11 kontaktuje się z 1,0-1,2 molowych równoważników odpowiedniego halogenku alkilu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tettahydaofuaan, di-metylosulfotlenek, acetonit^l, toluen lub dimetyloformamid.
Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, trietyloamina, N,NldiizQpropylQetylQkmina lub pirydyna. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie 3-(ω-(zkbezpieczony-hydroksy)alkilQ)pirolidsnows związek o wzorze 11 kontaktuje się np. z 1,0-1,2 molowymi równoważnikami odpowiedniego halogenku alkil. Reakcję prowadzi się w odpowiednim mieszanym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofura^//woda, toluen/woda lub octan etylu/woda. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu lub wodorowęglan potasu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji B, etap 10, związek o wzorze 13 odbezpiecza się otrzymując alkohol o wzorze 2, w którym G1 i G2 oznaczają -CH2-. Reakcja odbezpieczania, taka jak odbezpieczanie zabezpieczonej grupy hydroksylowej z zastosowaniem odpowiednich grup zabezpieczających, takich jak opisane w Protecting Groups in Organie Syntheesis, T. Greene, jest dobrze znana.
Schemat reakcji C przedstawia sposób wytwarzania alkoholi o wzorze 2, w którym m oznacza 2, i związków pośrednich o wzorze 8, w którym m oznacza 2, stosowanych na schemacie reakcji B. Przy wytwarzaniu alkoholi o wzorze 2, w którym m oznacza 2, sposób przedstawiony na schemacie reakcji C jest zasadniczo korzystny. Na schemacie reakcji 'C reagenty i materiały wyjściowe są łatwo dostępne dla specjalistów, a wszystkie podstawniki, o ile nie zaznaczono tego inaczej, mają znaczenie podane wyżej.
189 777
Schemat reakcji C
etap 9
189 777
Schemat reakcji C (ciąg dalszy) etap 4
etap 5 etap 9 etap 7
O
HO(O)C—CH
'tHi-iCH^n (20)
R3
Na schemacie reakcji C, etap 1, odpowiedni nitryl o wzorze 5 bis-alkiluje się bromooctanem etylu otrzymując związek nhrylobis-estiOwy o wzorze 14. Odpowiedni nitryl o wzorze 5 stanowi związek przedstawiony na schemacie reakcji B, etap 1.
Tak np. odpowiedni nitryl o wzorze 5 kontaktuje się z 2,0-3,0 molowymi równoważnikami bromooctanu etylu. Reakcję prowadzi się w obecności około 2,0-3,0 molowych równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak bis(t^i^^1t^li^:^ii^^lo)amidek sodu lub diizopropyloamidek litu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od -78°C do 0°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1 -72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposoidl/ Ajnormimnia uoiarnnip żłacHrlonin n+r.rp>
ΰ/ιΧι**χ? W T» MliiV, UViVitUuC, UColJ XU.Vj CA, viXl WXlXU-U_/gX<
y rnin ΙπίΊΛιη y SuxixZxIvjcx.
Na schemacie reakcji C, etap 2, nitryl bis-ester związek o wzorze 14 redukuje się i cyklizuje otrzymując ester kwasu 5-oksOl3-pirnlidynooctowego o wzorze 15.
Tak np. związek nitrylobis-estrowy o wzorze 14 kontaktuje się z odpowiednim środkiem redukującym, taki jak borowodorek sodu w obecności heksahydratu chlorku kobaltu II lub wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak nikiel Raney'a lub tlenek platyny, tak to przedstawiono na schemacie reakcji B, etap 3.
uiiu χ XVXVX
189 777
Alternatywnie związek nitrylobis-estrowy o wzorze 14 kontaktuje się z borowodorem lub kompleksem borowodoru, takim jak kompleks borowodoru z sulfidem dimetylowym. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub tetrały-dro-uran. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak przerwanie reakcji, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, destylacja, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji C, ewentualny etap 3, ester kwasu 5-okso-pirolidyno-3ioctowego o wzorze 15 hydrobzuje się otrzymując kwas 5iokso-pi^<^^^(^;y^(^^3-octowy o wzorze 16.
Tak np. ester kwasu 5-oksk-pirolidyno-3-octowego o wzorze 15 kontaktuje się z odpowiednim środkiem hydrolizującym, takim jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku taki jak woda, mieszaniny tetrahydroforianwoda, metanol, mieszaniny metanol/woda lub mieszaniny etankl/woda. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez. 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji C, etap 4, kwas 5-okso-pirolidyno-3-octowy o wzorze 16 redukuje się otrzymując (--2-hydroksyetylo--5-oksopirolidyrę o wzorze 17.
Tak np. kwas 5-oktk-pirolidyno-3-octowy o wzorze 16 kontaktuje się z odpowiednim reagentem borowodorowym, takim jak kompleks borowodoru z sulfidem dimetylowym. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydro-uran lub eter dietylowy. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Po zakończeniu reakcję przerywa się ostrożnie dodając odpowiedni wodny roztwór kwasu, np. 1M kwas solny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie kwas 5-okso-pirolidyro-3-octowy o wzorze 16 można zredukować przez wytworzenie związku pośredniego, mieszanego bezwodnika i kontaktowanie tego mieszanego bezwodnika z łagodnym środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodu.
Tak np. kwas 5-oksoipirolidyno-3-octowy o wzorze 16 kontaktuje się z 1,2-1,7 równoważnikami odpowiedniej zasady, takiej jak N-metylomorfolina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydro-uran lub eter dietylowy. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury od -50°C do 0°C, korzystnie od -25°C do -20°C, przed dodaniem 1,2--,7 równoważników chloromrówczanu izobutylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres od 30 minut to 3 godzin, aby umożliwić powstanie mieszanego bezwodnika. Po powstaniu mieszanego bezwodnika dodaje się borowodorek sodu. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji C, etap 5, 3-(2-hydroteyetylo)-5-oksopirolidynę o wzorze 17 zabezpiecza się otrzymując a 3--ω-zabezpleczoną hydroksyety(o)-5-oksopirolidynę o wzorze 8, stosowaną na schemacie reakcji B. Dobór i stosowanie odpowiednich grup zabezpieczających, takich jak opisane w Protecting Groups in Organie Synthesis T. Greene, jest dobrze znany.
Na schemacie reakcji C, ewentualny etap 6, ester kwasu 5-okso-pirolidyno-3-octowego o wzorze 15 redukuje się otrzymując 3-(<O-hydroksyetylo)pirolidynę o wzorze -8, jak to podano na schemacie reakcji B, ewentualny etap 6, stosując odpowiednią ilość środka redukującego do zredukowania zarówno grupy amidowej, jak i estrowej.
Na schemacie reakcji C, etap 7, 3-(ω-hydroksyetylo- pirolidynę o wzorze 18 aroiluje się odpowiednim halogenkiem aroilu, bezwodnikiem arylowym lub mieszanym bezwodnikiem arylowym otrzymując alkohol o wzorze 2. Odpowiedni halogenek aroilu, bezwodnik aroilowy lub mieszany bezwodnik aroilowy stanowi jeden ze związków opisanych na schemacie reakcji B, ewentualny etap 7.
Tak np. 3-^-hydroksyetylo)-pirolidynę o wzorze 18 kontaktuje się z - do 1,1 molowymi równoważnikami odpowiedniego halogenku aroilu, bezwodnika aroiiowego lub mieszanego bezwodnika aroiiowego. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydro-uran, dichlorometan, aceton, octan etylu, toluen lub eter dietylowy. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina, węglan sodu, trietyloamira,
189 777
N,N-diiuopropylontylkamina, węglan potasu lub modorowęglaa sod”. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od -78°C do temperatury otoczenia. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-24 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać zarnymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie 3-(ω-hydroksyntylo)-pirolidynę o wzorze 18 kontaktuje się np. z 1--,- molowego równoważnika odpowiedniego halogenku aroilu, bezwodnika aroiiowego lub mieszanego bezwodnika aroiiowego w warunkach reakcji ScUotten-Baumaęęa. Reakcję prowadzi się w odpomlndęlnj mieszaninie rozpuszczalników', takiej jak toluen/woda, aceton/wOda, tetrahydrofuran/woda lub octan etylu/woda. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, wodorowęglan potasu, wodorowęglan sod”, węglan sodu, wodorotlnnnk sod” lub wodorotlenek potasu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od -20°C do 50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez okres od 15 minut do 24 godzin. Produkt można wydzielić i oczyszczać unręymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji C, ewentualny etap 8, ester kwasu 5-okno-pirolidyno-3-octomego o wzorze 15 alkilujn się odpowiednim halogenkiem alkil”, otrzymując ester kwasu 1-rryloalkilo-5-okso-piralidyno-3-octowngo o wzorze 19. Odpowiednim halogenkiem alkil” jest związek opisany na schemacie reakcji B, ewentualny etap 4.
Tak np. ester kwasu 5-kknklpirklidyno-3-oceewngo o wzorze 15 kontaktuje się z 1,0-1,2 molowego równoważnika odpowiedniego halogenku alkilu. Reakcję prowadzi się w odpewiedl nim rozpuszczalniku, takim jak tntraUydrofUrrn, dimetylosulfotlnnnk, acetonitryl lub dimetyloformamid. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, bis(trimetylosililo)rmidnk sod”, t-butanolm potasu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach 0-50°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji C, etap 9, ester kwasu --aiyloalk-ki-5-okno-pirolidyno-3-octowego o wzorze 19 o wzorze 19 Uydroliuuje się otrzymując kwas 1-aryloalkil-5-oksr)l pirolidyno-3-octowy o wzorze 20.
Tak np. ester kwasu 1-aryloalkiki-5-okso-pirolidyno-3-octowego o wzorze 19 kkntaktUl je się z odpowiednim środkiem hydrolizującym, taki jak wodorotlnnnk sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku taki jak woda, mieszaniny tetra^ydr^fu^^woda, metanol, mieszaniny metanol/woda lub mieszaniny etanol/woda. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1 -72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać unaaymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji C, etap 10, kwas --aryloalk-b5-oksopiroiidyno-3-octomy o wzorze 20 redukuje się w sposób podany na schemacie reakcji C, etap 4, otrzymując alkohol o wzorze 2, w którym m oznacza 2, Gi oznacza -C(O)-, a G2 ozma cza -CH2-.
Schemat reakcji D Schemat reakcji C przedstawia sposób wytwarzania związków piperydynowych o wzorze 3 i 3a, stosowanych jako materiały wyjściowe na schematach reakcji
A.1 i A.2.
189 777
Schemat reakcji D
Na schemacie reakcji D, etap 1, odpowiednio zabezpieczoną bis-P-chloroetylo^aminę o wzorze 21 alkiluje się odpowiednim krsloacetQnittylem o wzorze 5a otrzymując zabezpieczoną 4-krslo-4lCyjanopipetydynę o wzorze 22. Odpowiednio zabezpieczoną bis-P-chlotoetylo)kminę o wzorze 21 stanowi związek, w którym grupę zabezpieczającą Pg2 może stanowić C1-C4 alkil, benzyl, podstawiony benzyl, p-toluenosulfonyl, benzenosulfonyl lub karbaminian, taki jak t-butoksykarbonyl lub etQksskkabonyl. Odpowiedni ktylQacetQnitryl o wzorze 5a stanowi związek, w którym Ar ma znaczenie takie, jak w produkcie końcowym o wzorze (1). Alkilowanie tego typu jest dobrze znane i powszechnie stosowane; pewne przykłady można znaleźć między innymi w publikacjach T. Cammack i P.C. Reeves, J. Heterocyclic Chem. 23, 73-75 (1986) i C.V. Bercz i R.D. Ice, J. Pharmaceutical Sci, 21, 1316-1317 (1972).
Tak np. odpowiednio zabezpieczoną bis-^-chloroetylo^aminę o wzorze 21 kontaktuje się z odpowiednim aryloacetonitrylem o wzorze 5a. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak amidek sodu, wodorek sodu, heksametylodisilazydek sodu, t-butanolan potasu i diizopropyloamidek litu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek i tetrahydro-Uaan. Reakcję można prowadzić w obecności 0,01-0,5 molowego równoważnika odpowiedniego katalizatora, takiego jak jodek sodu lub jodek potasu. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturach 0-80°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 1-72 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i tekasstklizacja.
Alternatywnie odpowiednio zabezpieczoną bis-(2-chloroetslo)kminę o wzorze 21 kontaktuje się np. z odpowiednim aryloacetonittylem o wzorze 5a w warunkach przenoszenia fazowego. Reakcję można prowadzić w wodzie lub w układzie rozpuszczalników zawierającym fazę organiczną i fazę wodną.
Reakcję prowadzi się w obecności zasadowego wodorotlenku, takiego jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak czwartorzędowe sole amoniowe i fosfoniowe, taki jak bromek eeerkbutylokmoniowy, wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy, bromek heksadecsΊotributylofosfoniowy, chlorek benzylotrimetyloamoniowy itp. Mieszaninę reakcyjną intensywnie miesza się i zazwyczaj reakcję prowadzi się w temperaturach 0-100°C. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez
189 777
1-24 godziny. Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i relkystalizacja.
Na schemacie reakcji D, etap 2, a 4-kaylk-4-cyjaeopipeasdyeę o wzorze 22 hydrolizuje się do kwasu 4-kaylkpipfrydynk-4-kαaboksylowegk o wzorze 23. Hydroliza nitryli do kwasów można przeprowadzić w warunkach kwasowych lub zasadowych, w dobrze znany sposób. Dobór i stosowanie warunków hydrolizy odpowiednich dla grupy zabezpieczającej Pg2, jest dobrze znany.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że konieczne może być usunięcie grupy Pg2 zabezpieczającej grupę aminową przed lub po etapie 2. Tak np. gdy Pg2 oznacza benzyl, grupę zabezpie czającą można usunąć w celu ułatwienia hydrolizy nitrylu, po czym wprowadzić ponownie po hydrolizie. Po usunięciu i ponownym wprowadzeniu po hydrolizie grupy zabezpieczającej Pg2, w postaci benzylowej lub innej zabezpieczającej, otrzymuje się kwas 4-arylkpiperydyek-4-karboksylowy o wzorze 23. Alternatywnie grupę zabezpieczającą stosowaną w schemacie reakcji D, etapy 1 i 2, można usunąć i zastąpić inną grupą zabezpieczającą, aby ułatwić odbezpieczenie związku 24, w schemacie reakcji D, etap 4. Wprowadzanie grup zabezpieczających grupę aminową jest dobrze znane i opisane w Protecting Groups in Organie Synthesis, T. Greene, Wilfy-Ieterscifece (1981).
Na schemacie reakcji D, etap 3, ester 4-aaylkpipeIydyno-4-karboksylowy o wzorze 2poddaje się reakcji kmidkwaeia z 5 odpowiednią karboksy-podstawioną cykliczną aminą, otrzymując zabezpieczoną 4-kaylkl4-kIabkksykmidopiperydynę o wzorze 24. Odpowiednimi karboksy-podstawionymi cyklicznymi aminami są związki dostarczające grupy A', która oznacza A pożądane w produkcie końcowym o wzorze (1) lub przechodzi po odbezpieczeniu lub przekształceniu w pochodną. funkcyjną w grupę A pożądaną. Do przykładowych odpowiednich karboksy-podstawionych cyklicznych amin należą: 4-kkaboetkksspiperydyna, 3-kat'roftoksypipfrydyna, 2-karroetkksspipfrydsnk, 4-karbometoksypiperydyna, 3-kaabkmetkksspipfaydyna, 2-kαabkmetkksypiperydsea, 4-kαabo-e-propyloksypiperydyna, 4-kαabo-t-butsloksspipfrydyna, 3-kkaboetkksypirolidyna, 2-kαrboetoksspiaklidyna, 3lkarbometoksypirolidyna, 2-kkrbkmftkksspirolidyea, 4-karbometokssmetylkpipfrazsea, 2-kkaboftkksymorfo-ina, 3-kkrboetkksymkrfklina, 4-karroftkkssmetylopiperazyea, 4-karbk-n-prkpsloksymetslkpipfrazyea, 4-kkabkizkpaopylkkssmftylopipfrazsna, 4-karbo-n-butyloksymetylopiperazyna, 4-kkrbk-t-rutylkkssmftylttpipfrazsna, 4lffnylk-4-((4-karbkftkksy-etslopiper<azyn-1 -ylk)karbkksykmidk)piperydyea, 4-ffeslk-4l((4-karboetkksypropy-kpiperazyn-1 -slo))karr>oksyamiido)pipersdyIla, 4-feeylo-4-((4-kIa'bk(ftoksykarrknyloksymetttksy)rnetylkpipfrazyn-1 -ylo)kIa·boksyamido)pipersdsna, 4-feeylo-4-(-4-k;a-bo(t-butylkkaabfteyklkssmftkksy)metSlkpipfrazyn-1 -ylo)k^a·btksyImiido)pipeIydyna, 4-fenylo-4((-4-k<arro(metylk-kαrbony'oksymetoksy)mftylopiper;αzyn-1 -ylo)karrkksykmidtt)piperydyna,
-kαrbo(propytokίkbonytotksymetoksy)mfty-kpipfrίαzyn-1 -ylo)karboksyamido)pipelydl-ela, 4-kkrbo-15-metyto-2-olkίo-1 ,--dikkskl-4-iloπletoksy)metylttpiperazyna, 4-kaabo-(kaabo-(2-(tril metylksililo)ftoksy)metyltksy)metylopiperkzyeα itp. D-a specjalistów zrozumiałe jest, że karboksylową grupę funkcyjną w odpowiedniej ka^l^ł^O^isy-p^dst^wionej cyklicznej aminie można odbezpieczyć lub przekształcić w pochodną funkcyjną po odbezpieczeniu, aby otrzymać grupę A wymaganą w końcowym związku o wzorze (1). Takie odbezpieczanie i fuekcjoealizkwanif obejmuje αmidkwanie, hydrolizę estrów, wytwarzanie estrów i transestryfikację.
Reakcję amidowania można przeprowadzić na kwasie o wzorze 23, albo też grupę kwasową w związku o wzorze 23 można najpierw przekształcić w uaktywniony związek pośredni, taki jak bezwodnik; mieszany bezwodnik podstawionego kwasu fosforowego, takiego jak kwas dialkilofosforowy, kwas diffnylkfksfkrkws, kwas chlorowcofosforowy; alifatycznego kwasu karbkksyikwfgk, takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas piwalinowy, kwas 2-etslkmαsłowy, kwas trichlon^octowy, kwas trif-ukrooctkwy itp.; uaktywniony ester, taki jak ester fenolu, ester p-nitrofenolu, ester 2,4-dinitrofenolu, ester pentaflukrofeeklu, ester N-hydroksysukcynimidu, ester N-hydroksyftalimidu, ester 1 -hydrokssrenzktriαzolu itp.; uaktywniony amid, taki jak imidazolu, dimetylopiaazklu, triazolu lub tetrazolu; lub związki pośrednie wytworzone w obecności środków sprzęgających, takich jak dicykloheksy-okarbodiimid lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid. Uaktywnione związki pośrednie można wytworzyć i zastosować bezpośrednio,
189 777 albo też wyt-warza się je i wydziela przed Cedaainm odpowiedniej karboksy-poCstawionnj cyklicznej aminy. Alternatywnie uaktywnione związki pośrednie można wytworzyć, wydzielić i oczyścić przed dodaniem odpowiednine karboksy-podstawionej cyklicznej aminy. Zastosomręie i wytwarzanie uaktywnionych związków pośrednich jest dobrze znane.
Tak np. związek kwasowy o wzorze 23 kontaktuje się z niewielkim nadmiarem molowym odpowiedniej karboksy-podstawionej cyklicznej aminy lub soli oCpomΊedniej karboksypodstawionej cyklicznej aminy i hydratu 1 -hydroksybeazotriauolu w obecności niewielkiego molowego nadmiaru środka sprzęgającego, takiego jak dicyklohnksylokarboCilmid lub 1-(3lCimntyleamiaopropylo)-3letylokarbodnmid. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak N,N-Ciiuopropylontyloaminr, N-metylomorfoliaa lub trintyloamina oraz, gdy stosuje się sól odpomindniej karboksy-podstawionej cyklicznej aminy, to dodaje się około 1 dodatkowy molowy równoważnik odpowlndninj zasady. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform lub dimetyloformamid. Produkt można wydzielić i oczyszczać uęręymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odprromanin, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie kwas o wzorze 23 kontaktuje się np. z 1,2-1,7 równoważnika kdpowlndaiej zasady, takiej jak N-metylomorfklina, w odpowiednim rozpuszczalnik”, takim jak tetraUydrofUraa. Podobnie jak powyżej, gdy stosuje się sól odpowiedniej karboksy-poCstawionej cyklicznej aminy, to dodaje się około 1 dodatkowy molowy równoważnik oCpowindnlej zasady.
Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury od -50°C do 0°C, korzystnie od -25°C do -20°C, przed dodaniem 1:2-1,7 równoważnika chloromrówczanu izobutyl”. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez okres od 30 minut to 3 godzin, aby umożliwić powstanie mieszanego bezwodnika, uaktywnikango związku pośredniego. Utrzymując temperaturę od -50°C do 0°C dodaje się odpowiednią karboksy-podstawioną cykliczną aminę. Po Ckdani” aminy mieszaninę reakcyjną można ogrzać do temperatury pokkjkwęj. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez 2-48 godzin.
Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, oCpal rowanie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie reakcji D, etap 4, zabezpieczoną 4-arylo-4-krrboksyamldopiperydyęę o wzorze 24 odbezpiecza się otrzymując piperydynę o wzorze 3. Usuwanie grup zabezpieczających grupę aminowąjest dobrze znane i opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greean, Wlley-Daterscieace (1981).
Dla specjalistów zrozumiałe jest ponadto, że kwas 4larylopiperyCyno-4-karboksylom'y o wzorze 23 można wytwarzać z 4-arylo-4-cyjręopiperyCyny o wzorze 22 poprzez dalszą hydrolizę amidu kwasu 4-arylopipnrydyno-4-karboksylowegk mytworzonngo przez hydrolizę
4-arylo-4lCyjanopipniydyny o wzorze 22.
Tak np. oCpomindaią 4-arylo-4-cyjaaopiperydynę o wzorze 22 kontaktuje się z zasadowym roztworem nadtlenku wodoru otrzymując amid kwasu 4-aryloplpeiydyao-4-karboksylkmego lub N-tlenek amidu kwasu 4-arylepiperydyno-4-karboksylowngo. Zastosowanie zasadowego roztworu nadtlenku wodoru do hydrolizy nitryli do karboksyamidów jest dobrze znane i powszechnie stoskmaęe. Reagents for Organic Synthesis, Fieser i Fieser, John Wiley and Sons, Dnc. (1967). Jako odpowiednie zasady w reakcji tej stosuje się woCoretleakl metali alkalicznych, takie jak wkCorotlnnek sodu lub wodorotlenek potasu. Reakcję prowadzi się w odpowlnCęim rozpuszczalniku, takim jak woda, etanol, metanol, mieszaniny wodr/ntaęol lub mieszaniny wodr/metaęol. Reakcję prowadzi się w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia odpowiedniego rozpuszczalnika. Zazwyczaj reakcję należy prowadzić przez okres od około 4 godzin do 4 dni. Produkt można wydzielić i oczyszczać znręymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Gdy otrzymuje się amid kwasu 4laryloplpnrydyno-4-karboksylowego, odbezpiecza się go otrzymując amid kwasu 4laiylkpipnryCyno-4-karboksylowngo. Gdy otrzymuje się N-tlenek amidu kwasu 4-arylopipnrydyno-4-karboksylowego, redukuje się go i odbezpiecza się go otrzymując amid kwasu 4-arylopipniydyno-4-karboksylowego. Wiadomo, że odbezpieczanie grupy amiaomej i redukcję tlenku aminy można przeprowadzić w tym samym czasie, albo kolejno. Redukcja tlenków amin jest również dobrze znana. Po redukcji N-tlenku usuwa się
189 777 grupę zabezpieczającą grupę aminową, Pg2. Usuwanie grup zabezpieczających grupę aminową, takich jak benzyl i podstawiony benzyl, jest dobrze znane i opisane w Protecting Groups in Organie Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981). Produkt można wydzielić i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Jak jest to zrozumiałe dla specjalistów, amid kwasu 4-aryl-piperydynn-4-karboksylowego można dalej zhydrolizować w warunkach kwasowych lub zasadowych, otrzymując kwas 4-arylopiperydyIKtl4-karbnksylowy o wzorze 23.
Poniższe przykłady i przepisy przedstawiają typowe syntezy związków o wzorze (1). Przykłady te jedynie ilustrują wynalazek nie ograniczając w żaden sposób jego zakresu.
Przepis 1
Chlorowodorek 4-fenylo-4-((4-karboetoksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyny
Połączyć kwas 4lfenylopiperydyno-4-karboksylowylkwas p-toluenosulfonowy (97,5 g, 0,258 mola), N,Nldlizopropylnetylnaminę (55 ml, 0,316 mola) i dimetyloformamid (900 ml). Wkroplić roztwór diwęglanu di-t-butylu (65,0 g, 0,30 mola) w dimetyloformamidzie (300 ml). Po 20 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną eterem dietylowym i wyekstrahować 3 razy wodą, a następnie solanką. Wysuszyć warstwę orgarnczną nad MgSO4, przesączyć, przemyć MgSO, dichlorometanem. Odparować pod próżnią otrzymując kwas 1-t-butoksykarbonylo-4-fenylopiperydyno-4-karboksylowy.
Połączyć kwas 1-tlbutoksykarbonylo-4-fenylopiperydyno-4-karboksylowy (18,7 g,
97,5 mmola), N,N-diizopropyloetyloaminę (34,0 mł, 0,195 mola) w dichlorometanie (400 ml). Dodać hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (13,2 g, 97,7 mmola) i etyloizonipekotynian (4-karbnetoksypiρerydyny) (14,0 g, 88,8 mmola). Dodać chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Po 18 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną dichlorometanem i wyekstrahować 2 razy wodą. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO,, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując 1-t-butoksykubonylo-4-fenylo-4-((4-karboetoksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)pipeiydynęi Połączyć 1-tlbutoksykarbonylo-4-fenylo4-((4lkarboetoksypiperydyn-1-ylo)karboksyamidn)pipetydynę (25,0 g, 56,6 mmola) i dichlorometan (200 ml). Dodać roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (50 ml, 4M, 200 mmola). Po 3 godzinach dodać eter dietylowy (400 ml) i przesączyć otrzymując, po wysuszeniu, tytułowy związek.
Sposobem według przepisu 1 otrzymano także:
a) chlorowodorek 4fenylo-4-((3-karboetoksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyny stosując etylonipekotynian (3-karboetoksypiperydyny);
b) chlorowodorek 4-fenylo-4-((2-katbometnksypirnlidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyny stosując chlorowodorek estru metylowego DL-praliny (chlorowodorek 2-karbometoksypirolidyny);
c) chlorowodorek 4-fenylo-4-((2-karboetoksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyny stosując etylopipekoninian (2-karboetoksypiperydyny).
d) chlorowodorek 4-fenylo-4-((2-katboetoksymorfolm-4-ylo)karboksyamido)piperydyny stosując 2-katboetoksymnrfolinę.
Przykład 1
-(3,4,5-Trimetoksybenzoi(o)-3-(2((4-eenylo-4((-4-karboks-φiperydyn-1 ^ο^^ώο^amidn)piperydyn-1 -ylo)etylo--3-(3,4-dmtttok-ffenylo)prιΌlidll]La
189 777
OCH3
1.1 Synteza estru dietylowego kwasu 3-cyjkno-3-(3,4-dime-oOsyfi)yylo0pentkyodiowego
Połączyć 3,4-dime-oksnf)nyloac)tonitryl (20 g, 113 mmoli) i bezwodny tetrah-drofuran (100 ml). Schłodzić w łaźni z suchego lodu/acetonu. Wkroplić roztwór bis(trimetylosililo)kmidku sodu (226 ml, 1M w te-oahydrofurkeie, 226 mmoli). Po zakończeniu wOoaplkyik ogrzać mieszaninę reakcyjną do 10°C i mieszać przez 15 minut. Schłodzić w łaźni z suchego lodu/acetonu, wkroplić bromooctan etylu (37,7 g, 226 mmoli). Do zakończeniu wkraplania bromooctkyu etylu ogrzać mieszaninę reakcy-ną do temperatur- otoczenia. Po 18 godzinach rozdzielić mieszaninę reakcyjną pomiędzy eter dietylowy i wodę. Wyekstrahować warstwę organiczną wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Oddzielić warstwę organiczną, wysuszyć nad MgSOą, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem 33% octan etylu/heksan. Usunąć resztki rozpuszczalnika pod próżnią w 82°C otrzymując tytułowy związek: Rf=(0,37 (żel krzemionkowy, 33% octan ^-ΙοΛ^ω).
Analiza elementarna.
Wyliczono dla Cns^NOć: C 61,88; 1 6,64; N 4,01;
Znaleziono: C 61,79; 1 6,62; N 3,91.
1.2. Synteza estru etylowego kwasu (3-(3,4-dimetoksyfeynlo)-5-oksopirolidinl3-ylo)octowego
Połączyć ester diet-lowy kwasu 3-cyjkno-(-(3,4-dimetoksyfenylo)p)ntanodiow)go (1,3 g, 3,24 mmola) i heksahydrat chlorku kobaltu(ir) (1,54 g, 6,48 mmola) w metanolu (50 ml). Utrzymując temperaturę na poziomie lub poniżej 20°C za pomocą łaźni z lodem dodać porcjami borowodorek sodu (2,17 g, 57 mmoli). Po zakończeniu dodawania odstawić mieszaninę r)akcy-yą w temperaturze otoczenia na 18 godziny. Odparować mieszaninę reakcyjyą pod próżnią otrzymując pozostałość. Rozdzielić pozostałość pomiędzy dichlorometan i 1M kwas solny.
Wyekstrahować warstwę wodną szereg razy dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne, wysuszyć nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć pod pr<5żnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem 20/1 octan etylu/metanol. Usunąć resztki rozpuszczalnika pod próżnią w 82°C o-ozymu-ąc tytułowy związek: Rf=0,74 (żel krzemionkowy, 5/1 octan et-lu/metanol); t.t.; 116-n8°C.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C^-NOć: C 62,53; 1 6,89; N 4,56;
Znaleziono: C 62,52; 1 6,85; N 4,50.
1.3. Synteza 3l(3,4-dime-oksyf)eyloO-3-(2-hnGOΌksyetylo)pirolids'ny
Połączyć wodorek litowo-glinow- (0,99 g, 26,0 mmola) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml). Powo'i dodać ester etylowy kwasu (3l(3,4-dimetoksyf)nylo)-5-oksopirolidin-3-ylo)oc-ow)go (2,0 g, 6,5 mmola) w postaci roztworu w bezwodnym tetrkhydrofurayi) (40 ml). Po zakończeniu dodawania ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 18 godzinach schłodzić w łaźni z lodem. Dodać wodę (1 ml) kroplami z taką szybkością, ab- temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 20°C. Schłodzić do 10°C, dodać 15% roztwór wodorotlenku sodu (1,0 ml). Dodać wodę (3 ml). Po 15 minutach przesączyć mieszaninę reakcyjną i zatężyć przesącz pod próżnią otrzymując tytułowy związek: Rf=0,68 (żel krzemionkowy', 5/1 octan etylu/metanol).
189 777
Przygotować próbkę analityczną w następujący sposób: Połączyć 3-(3,4-dimetoksy-enylo--3-(2-lydroksyetylo)pirolldyrę (0,51 g, 2,02 mmola) i kwas szczawiowy (0,18 g,
2,00 mmola) w teh-ahydro-uranie (70 ml). Po 18 godzinach przesączyć i wysuszyć. Ucierać z eterem dietylowym (-00 ml), przesączyć i wysuszyć pod próżnią w 81°C otrzymując tytułowy związek w postaci szczawianu: t.t.; 140-142°C.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla CuftiNOa · Ca^Oc C 56,30; 1 6,79; N 4,10;
Znaleziono: C 56,15; 1 6,76; N 4,-3.
114.1. Synteza 1-(3,4,5-trlmetoktybenzollk-l3-(3,4-dlmetokty-enylo--3-(2-hydroktyetylo)pirolidyny
Połączyć 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-hydroktyetylo)pirolidynę (2,27 g, 9,03 mmola) i N-metylomorfolinę (2,48 ml, 22,6 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (100 ml). Schłodzić mieszaninę reakcyjną do -5°C w łaźni z solą i lodem. Powoli dodać chlorek 3,4,5-trimetoksybenzoilu (2,2 g, 9,5 mmola) w postaci roztworu w dichlorometanie (30 ml). Ogrzać do temperatury otoczenia. Po 18 godzinach wyekstrahować mieszaninę reakcyjną nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu. Wysuszyć warstwę organiczną nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem 955 dichlorometan/metanol otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan (-00 ml) i wyekstrahować 3 razy -M kwasem solnym i nasyconym roztworem węglanu potasu. Wysuszyć warstwę organiczną, nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem 20/1 octan etylu/metanol otrzymując olej: Rm0,14 (żel krzemionkowy, 20/l octan etylu/metanol). Wysuszyć pod próżnią, w 110°C otrzymując tytułowy związek w postaci szkliwa: t.t.; 60-62°C.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C2(H3lNO7: C 64,70; π 7,01; N 3,14;
Znaleziono: C 64,40; 1 7,21; N 2,85.
1.4.2. Synteza 1 -(3,4,5tirimetoksybenzoilo)-3-((,4-dimetoksyfenylo)~3-22-hydroksyetylk)plrolidyry
Połączyć 3-((,4-dimetoksyfenylo)-3-(2-hydroktyetylo)-pirolidyrę (5,34 g, 21,2 mmola) i węglan sodu (1,24 g, 11,7 mimT^) w octame eiyllUwoltie (4/1) (120 ml). Schfoc-zić mieszaninę reakcyjną do -5°C w łaźni z solą i lodem. Powoli dodać chlorek 3,4,5-trimetoksybenzoilu (5,14 g, 22,3 mmola) w postaci roztworu w octanie etylu (60 ml) z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 0°C. Utrzymywać temperaturę reakcji na poziomie około 0°C. Po 18 godzinach oddzielić warstwę organiczną. Wyekstrahować warstwę orgarnczną 2 razy 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć warstwy wodne i zobojętnić nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wyekstrahować zobojętnione warstwy wodne dichlorometanem. Wysuszyć warstwę organiczną nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując inną pozostałość. Połączyć pozostałości i chromatografować na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10/1 dichlorometan/metanol otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan (100 ml) i wyekstrahować 3 razy 1M kwasem solnym i nasyconym roztworem węglanu potasu. Wysuszyć warstwę orgarnczną nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek: R.^0,23 (żel krzemionkowy, 10/1 octan etylu/metanol).
1.5 Synteza e-^( 3,4,5-trime1oksybelkt:)ilo)-3-(3,4-dime-oksyeeokto-t3--2-me(anosulfonyloksyetylo-ρli olidyny
Połączyć 1-(3,4,5-tylmetoksybenzollo-l3--3,4-dimetoksyfenylo--3-(2-hydroksyetylo)plrolidynę (0,43 g, 0,97 mmola), trietyloaminę (3,3 ml, 2,4 mmola) i bezwodny dichlorometan (30 ml). Schłodzić mieszaninę reakcyjną do -5°C w łaźni z solą i lodem. Powoli dodać chlorek metanosulfonylu (0,082 ml, 1,06 mmola) z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie py^^k^iai^:zyła 2°C. Ogrzać do temperatury otoczenia. Po 18 godzinach przerwać reakcję dodając lód. Oddzielić warstwę organiczną i wyekstrahować 3 razy 1M kwasem solnym i 2 razy nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wysuszyć warstwę orga42
189 777 niczną nad Na2SO4, przesączyć i za-ężyć pod próżnią o-rzymując -y-ułowy związek: R-=0,48 (żel krzemionkowy, 20/1 oc-an e-ylu/me-anol).
1.6 Syn-fza 1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylO(4--(ykkrrb()<-toksypipet'ydnn-1 -yto)karbrksnamido)piperydyn-1 -ylo)etylo-(3-(3,4-dimetoksffenylo)ptroiid-^ly
Połączyć 1--3,4,5--rimetoksybenzoilo)-3--3,4-dimftoksyffnylo)-3--2-mf-anosul-onnloksyf-ylojpirolidynę (0,86 g, 1,64 mmola), chlorowodorek 4-fennlo-4---4-karboe-oksypiperydyn-1-ylo)karboksyamido)piperndnnn (0,57 g, 1,97 mmola), jodek sodu (0,25 g,
1,64 mmola) i N,N-diizrptopylof(yloaminę (0,84 g, 6,6 mmola) w ace-oni-rylu (12 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną. Po 10 godzinach schłodzić i rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną oc-anem f-ylu. Wyeks-rahować 3 razy nasyconym wodnym roz-worem chlorku amonu, 2 razy nasyconym wodnym roz-worem wodorowęglanu sodu, a nas-ępnif solanką. Wysuszyć wars-wę organiczną nad Na^O^t, przesączyć i odparować pod próżnią o-rzymując -y-ułowy związek.
1.7 Synteza 1-(3,4,5-trimftoksybenzoilo)-3--2--4-fenylo-4--(4-karboksypiperydyn-I-ykGkarboksyamidojpiperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dimetoksffenylo)ptroiid)e-y
Połączyć 1 -(3,4,5-trime-oksy'benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4--(y-arrboeroksypiperydyn-1inlo)karbrksyamido)pipeIyd)nl-1-ylo)f-ylo)-3--3,4idimf-oksyfenylo)pirolldnnę (0,3 g, 0,4 mmola) i wodoKo-cnck lliu (60 mg, 2,4 mnika) w tef(rhyy-orfranie/woOzie (6 ml/6ml). Po 3 godzk nach za-ężyć pod próżnią w celu usunięcia większości (f(rahydto-uranu i rozcieńczyć wodą. Doprowadzić pH do około 7 s-osując 1M kwas solny. Wyeks-rahować 3 razy dijhlotomf-ai nem, nastawiając pH zależnie od po-rzeb, aby u-rzymać pH 7 w wars-wie wodnej. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią, o-rzymując -y-ułowy związek.
Przykład 2
-(3,4,5-Tr(metoksnfenko-lo)-3-i2-)4--enykff-(-3-kyrboksyblpksyPyn-t-dlo)ka-boksyamldo)plpftyZyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)ptrolidyna
och3
2.1.1 Syn-eza es-ru dif-ylrwego kwasu 3-cnjano-3--3,4-dljhlorofennlo)pfntanodiowego Wytworzyć sposobem według przykładu 1.1 s-osując 3,4-dichlorofenyloacetoni-ryl (30,0 g, 0,161 mola). Oczyszczać przez rektystalizajję z eteru die-ylowego o-rzymując -y-ułowy związek: R-=0,28 (żel krzemionkowy, 20% octan e-ylu/heksan), 1.1.; 68-69°C.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C^HnCuNCO: C 53,65; H 4,78; N 3,91;
Znaleziono: C 53,69; H 4,79; N 3,93. 2,1,2
Synteza es-ru die-ylowego kwasu 3-cyjano-3--3,4-dijhloro-enylo)pentanodiowego Schłodzić roz-wór bis((rimftylosili/o)amidku sodu (480 -untów, 1M w THF) do około szać. Dodać roz-wór 3,4-dichloro—ennloacc-rnltrylu w f-erze me-nlo---bu(ylowyin (34,5% wag., 125 -untów roz-woru) z -aką szybkością, aby -empera-ura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła około 10°C. Połączyć bromooctan f-ylu (94 -un-y) i eter mf-ylri--bu-nlown (około 125 -un-ów) i schłodzić do około -18°C, po czym dodać przygotowany powyżej roz-wór w ciągu 60-90 minu-. Po zakończeniu reakcji, us-alonym chromatograficznie, dodać wody (18 galonów). Dodać 12M kwas solny do uzyskania pH około 4. Gdy pH spadnie poniżej 3, zastosować 20% wodny roztwór ^τ^οπ-Οειτ^ι sodu w celu podwyższenia pH -Io około 4 . Rozdzielić wars-wy i wyeks-rahować wars-wy organiczne solanką. Odparować pod próżnią
189 777 w około 40°C otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i izopropanol (około 45 funtów) i odparować pod próżnią w około 40°C otrzymując pozostaLość. Dodać izopropanol (190 funtów), ogrzać do około 35°C, po czym schłodzić do około -10°C otrzymując substancję stałą.
Osaczyć substancję stałą, przemyć zimnym izopropanolem i odwirować otrzymując tytułowy związek w postaci wilgotnego placka zawierającego izopropanol.
2.2.1 Synteza estru etylowego kwasu (3-(3,4-dichlorofenylo)-5-oksopirolidin-3-ylojoctowego
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.2 stosując ester dietylowy kwasu 3-cyjano-3--3,4-dichlorofenylo)peneknodiowego (10 g, 28 mmoli). Oczyszczać chromatograficznie na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 3% metanolem/dichlorometan, po czym 6% metanclem/dichlorometan, otrzymując tytułowy związek.
2.2.2 Synteza estru etylowego kwasu (3l(3,4-dichlorofenslo)-5-ok.sopirolidm-3-ylojoctowego
Połączyć ester dietylowy kwasu 3-cyjano-3-(3,4-dichIorofenylo)pentćmodi0wego (32 g, 89 mmola) i etanol (150 ml) w kolbie Parna. Dodać nikiel Raney'a (100 g) i stężoną wodę amoniakalną (40 ml). Uwodorniać pod ciśnieniem 50 psi przez 24 godziny. Przesączyć przez wkład z celitu i przemyć substancję stałą etanolem. Odparować przesącz pod próżnią, otrzymując pozostałość. Chromatografowac pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem 6% metanol/dichlorometan, otrzymując tytułowy związek: Rf=0,34 (żel krzemionkowy, 6% metanol/dichlorometan); t.t.; 87-90°C.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C^HisChNOc C 53,18; H 4,78; N 4,43;
Znaleziono: C 53,34; H 4,71; N 4,51.
2.2.3 Synteza estru etylowego kwasu (3l-3,4-dichlorofenylo)-5-oksopitQlidin-3l -ylojoctowego
Połączyć nikiel Raney^ (24 funty) i stężoną wodę amoniakalną (19 funtów). Dodać roztwór estru dietylowego kwasu 3-csjano-3--3,4-dichlotofenyk))pentanodiowego (15 funty) etanolu (117 funtów) w ciśnieniowym reaktorze. Uwodorniać pod ciśnieniem 200 psi w 35°C. Po 20 godzinach schłodzić, odgazować reaktor, przedmuchać azotem i przesączyć. Przepłukać substancję stałą etanolem. Odparować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Przekrystalizować pozostałość przez rozpuszczenie w octanie etylu i ucieranie roztworu z heptanem otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą otrzymując tytułowy związek.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C14H15C12NO3: C 53,18; H4,78;N 4,43;
Znaleziono: C 53,18; H 4,72; N 4,46.
22.4 Synteza estru etylowego kwasu (3-(3,4-dichiorQfenylo)-5-oksopiroll<din-3-ylo)octowego
Połączyć ester dietylowy kwasu 3-cyjano-3-(3,4-dichlorofenylo)pentanodiowego (6,7 kg, wilgotnego placka zawierającego izopropanol, około 3% L.O.D.) i 3C etanol (52 kg) w ciśnieniowym reaktorze. Dodać nikiel Raneyh w wodzie (17,5 5 kg, około 11 kg aktywnego katalizatora) i wodę amoniakalną (8,7 kg). Uwodorniać pod ciśnieniem 200 psi w 35°C. Po zajściu reakcji do końca schłodzić, odgazować reaktor i przedmuchać azotem. Przesączyć przez wkład filtracyjny, przemyć etanolem, po czym przesączyć przez wkład 0,2 pm, i przemyć substancję stałą etanolem. Odparować przesącz pod próżnią otrzymując tyt^^^i^owy związek.
2.2.5 Synteza estru etyjoweso kwasu (3-j3,4-d-cł--rofenyio--n-okso-irolldinQ3-ylojoctowego
Połączyć nikiel Raneya (2 razy przemyty wodą i 2 razy przemyty etanolem, 3,6 kg), ester diktylowy kwasu 3-cyjano-3-(3,4-dichloroίenylo)pkntknodiowego (1260 g, 3,51 mola), etanol (9 L) i stężoną wodę amoniakalną. (1,6 L) w 5 galonowym autoklawie. Uwodorniać pod ciśnieniem 55 psi. Po 20 godzinach odgazować reaktor, przedmuchać azotem i przesączyć. Przepłukać substancję stałą etanolem (około 1 L). Odparować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i octan etylu (10 L) i wyekstrahować 2 razy wodą(1 L), a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną, nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Przekrystahzować pozostałość z octanu etylu (około 1,8 L) i heptanu (około 1,2 L) otrzymując sub:^1^i^incj<ę stałą. Zebrać substancję staaą otrzymując tyt.ułowy związek: t.t.; 98-99°C.
189 777
2.3 Synteza (3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydrok.syetylo)-pirolidnyn
Schłodzić roztwór wodorku litowo-glinowego (450 ml, 1M w t)trahydrofurkyi),
450 mmoli) do -10°C w łaźni z lodem i acetonem. Wkroplić roztwór kwasu siarkowego (12 ml, 99,999%. 225,3 mmola) w te-rkhydrofurkni) (35 ml), (uważać przy dodawaniu kwasu siarkowego do tetrkhydrofUrαnu i dodawaniu roztworu kwasu siαrkowego/-etrahydrofurαyu do roztworu wodorku li-owo-gliyow)go). Po zakończeniu dodawania mieszać przez 1 godzinę. Ogrzać do t)mp)ra-ury otoczenia i mieszać przez 2 godziny. Wkroplić roztwór estru etylowego kwasu (3-(3,4-dichyorofenylo)l5-oksopirolidin-3-ylo0oc-owego (23,2 g, 73,4 mmola) w tetrahydrofuran i e (70 ml). Ogrzać do 45-50°C na 36 godzin-. Schłodzić w łaźni z lodem. Wkroplić roztwór tetrahydrofuran/woda (1/1, 70 ml). Przesączyć i przemyć placek filtracn-nn tetrahydrofuranem i dichlorometanem, zachowując przesącz. Połączyć placek filtracyjny z tefrahydrofUrkle)ywodą/-5% roztworem wodorotlenku sodu (1 L/00 ml/0o ml) i intensywnie mieszać przez 2 godziny. Przesączyć i połączyć przesącz, z przesączem otrzymanym powyżej. Zatężyć połączone przesączę pod próżnią otrz-mując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w dichlorometanie i wysuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią, otrzymując pozostałość. Rekrystallzować pozostałość z eteru dietylowego otrzymując tytułowy związek: Rf=0,27 (żel krzemionkowy, 9:1:0,2; dichlo^^meta^^et^oly^^odorotlenek amonu); t.t.;
91-94°C.
Analiza )lemen-krya.
Wyliczono dla C12115ClNO: C 55,40; 1 5,81; N 5,38;
Znaleziono: C 55,64; 1 5,88; N 5,20.
2.4 Synteza 1 -(3,4,5t0rimetoksybenzoilo)-(3((3,4-dichioroeenyiol(3(/2-hydroksyetylo)pirolid-yy
Połączyć 3-(3,4-dichlorof)nylo)-3-(2-hydroksy)tylo0pirolidynę (288 mg, 1,1 mmola) i N-metylomorfolinę (0,25 ml, 2,27 mmola) w dichlorometanie (10 ml). Schłodzić do -78°C w łaźni z suchego lodu/acetonu. Dodać roztwór chlorku 3,4,5-trimetoksybeyzoilu (250 mg,
1,1 mmoba w dichlorome^ane (3 ml'. Ogrrać miesziaimę rokacy-nn do 0°C. Po 1 godzmU wyekstrahować mieszaninę reakcy-yą 1M kwasem solnym i 5% roztworem wodorowęglanu sodu. Wysuszyć warstwę organiczną, nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 50% octm etylu/heksan i 6% metanol/dichlorometan, otrz-mując tytułowy związek: Rf'M0,38 (żel krzemionkowy, 6% metayol/dichlorome-kn).
2.5.1 Synteza -l(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-(3-3(,4-3dichlorof)nylo)-3-(2-me-ć.nosulfoyyloksnetylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1,5 stosując --(3,4,5-trimetoksyUenzoilo)-(-((,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksy)tylo0pirolidyyę, otrzymując tytułowy związek.
2.5.2 Synteza 1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorof)eylo0-3-(2-metayo.sulfonyloksyee-lo)pirolidnyy
Połączyć --(3,4,5--rime-oksyb)ezoilo)-3-((,4-dichlo]:Όfennlo)-3-(2-hydroksyetylo).piralidynę (200 mg, 0,44 mmola) i N,N-·diizopropyloetylokmiyę (0,17 ml. 0,97 mmola) w dichlorometanie (25 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Wkroplić chlorek metanosulfonylu (0,066 g. 0,57 mmola). Po 2 godzinach wyekstrahować 1M kwasem soln-m i 5% roztworem wodorowęglanu sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek: Rf=0,42 (żel krzemionkowy, 6% metanol/dichlorometan); t.t.; 64,0-66,0°C.
2.5.3 Synteza 1 -(3,4,5tfrimetoksybenzoilo0-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-mek^yosulfonyloksyetylo)pirolidyny
Połączyć 1-(3,4,5--rlmetokssΓbenzOilo)-3 *-(3,4-dichlorof)nsioo-3l(2-hydroksyetylo)pϊrol lidynę (200 mg, 0,44 mmola) i N-metylomorfolinę (0,97 mmola) w toluenie (10 ml). Wkroplić chlorek metanosulfonylu (0,066 g, 0,57 mmola). Po 12 godzinach rozcieńczyć toluenem (20 ml) i wyekstrahować 1M kwasem solnym i 5% roztworem wodorowęglanu sodu. W-suszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
2.6 Synteza l-(3,4l5((rimetokyyeekzyilol-3il0--(4-fen4lo-e-((3-k33boeroUrypikesydyn---ylo)kkrUoksyamidoOpiperyd-y-1 -nlo)etylo)-3-(3,4-diehiorofenyio)pirolidnnn
189 777
Wytworzyć sposobem według przykład” 1,6, stosując --(3,4,5-trimetoksybenzoilo)l3-(3,4-CicUlorofeaylo)-3l(2-mntanosulfkayloksyntylo)pirolldynę i chlorowodorek 4lfenylo-4-((3-karboetoksypiperydyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyny, otrzymując tytułowy związek.
2.7 Synteza l-r3,4,5-3rhnetoksnbeksoilo--rie0-14-feny1o-a-((3-karboksi^kks-ydynil s
-ylo)krrboksyamido)piperydyn-- -ylo)etylo)-3-(3,4-dlchlorofenyio)piroiid-ęly
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.7 z -l(3,4,5ltrimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fnnylo-4l((3-karboetkksypiperydyn-- -ylo)karbeksyrmido)piperydyn-1 -yloj^e^tylo;^-3-^(^^4^-^dic^lilorofenylo)pirolidyny, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 3 1 -(3,4,5lTrimntoksybeazoilo)-3-(2-(4-fnnylo-4-(22-karbok.sypipnrydya1 -ylk)karboksyamido)plpnrydyn-- -ylo)etyio-33fnenyiopirolidyny
och3
3.1.1 Synteza estru Metylowego kwasu 3-cyjano-3 wego
Wytworzyć sposobem według prz.ykłaCu 1.1 stosując fnnyloacntonitryl (5,85 g,
50,0 mmola). Oczyszczać chromatograficunin na żelu krzemionkowym z eluowaninm 20% octanem etylu w heksanie, otrzymując tytułowy związek: Rf -0,23 (żel krzemionkowy, 20% octan etylu w hnksręin). '
3.1.2 Synteza estru Metylowego kwasu 3-cyjaao-3-fenylpentanodiowngo
Połączyć fenyloacntoaitryl (5,85 g, 50,0 mmola) i tntraUydrkf”ran (140 ml). Schłodzić Co około 5°C. Wkroplić roztwór bis(trimetylosililo)amidk” sodu (800 ml, 1M w tetrahydrofuranie, 800 mmola). Po zakończeniu wkraplania ogrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i mieszać przez 1 godzinę.
Przenieść powyższy roztwór za pomocą cewnika do schłodzonego (-8°C) roztworu bromooctanu etylu (84,5 ml, 762 mmola) w tetrahyMofuranie (500 ml) z taką szybkością, aby temperatura minszaainy reakcyjnej nie przekroczyła około 20°C. Mieszać w temperaturze otoczenia. Po 18 godzinach rozcieńczyć eterem Metylowym (1,5 L) i wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, a następnie wodą, po czym nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Wysuszyć warstwę organiczną naC MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Przedestylować pozostałość techniką destylacji z kolby do kolby otrzymując tytułowy związek: t.w.; 140-150^ przy 0,2 mm Hg.
3.1.3 Synteza estru Metylowego kwasu 3-cyjano-3-fenylpeatanodiowngo
Połączyć fnnyleacntonitryl (175,5 g, 1,5 mola) i tetrahydrofuran (1,95 L). Schłodzić do ekkłk 0°C. Wkroplić w ciągu około 15 minut, roztwór bis(trimetylosililo)amidk” sodu (3,2 L, 1M w tetrahydrofuranie, 3,2 mola). Po zakończeniu wkraplania ogrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i mieszać przez 1 godzinę. Przenieść powyższy roztwór w ciągu około 45 minut Co schłodzonego (około -20°C) roztworu bromo-octmu etylu (510 g, 3,05 mola) w tetrahydrofuranie (1,95 L).
Ogrzać do temperatury otoczenia i mieszać. Po 18 godzinach rozcieńczyć eterem Metylowym (3 L) i wodą (1,5 L). Wyekstrahować 2 razy nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (2,25 L), a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną, nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość.
Przedestylować pozostałość techniką destylacji z kolby Co kolby otrzymując tytułowy związek: t.w.; 180-190°C przy 30 mm Hg.
189 777
Analiza elementarna.
Wyliczono dla Ci^H19NO4: C, 66,43; H, 6,62; N, 4,84.
Znaleziono: C, 66,34; H, 6,57; N, 4,82.
3.2.1 Synteza estru etylowego kwasu (3-fenylo-5-oksopirolidin-3-ylo)octowego
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.2.2, stosując ester dietylowy kwasu 3-cyjano3-fenylpentanodiowego, otrzymując tytułowy związek: Rf=0,60 (żel krzemionkowy, 6% metanol/dichlorometan).
3.2.2 Synteza estru etylowego kwasu (3-fenylo-5-oksopirolidin-3-ylo)octowego
Połączyć ester dietylowy kwasu 3-cyjano-3-fenylpentanodiowego (93 g, 321 mmoli) i etanol (400 ml) w 2 galonowym reaktorze ciśnieniowym. Dodać nikiel Raney'a (280 g). Ogrzać do 50°C i dodać wodór pod ciśnieniem 200 psi. Po 15 minutach odgazować reaktor i dodać wodę amoniakalną (120 ml). Napełnić reaktor wodorem pod ciśnieniem 200 psi. Po 7 godzinach odgazować reaktor i odstawić na 18 godzin. Przesączyć przez wkład z celitu i przemyć osad etano(em. Odpiarować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i mieszaninę 1/5 eter dietylowy/heksan (500 ml) i schłodzić do -20°C. Po 18 godzinach zdekantować i dodać mieszaninę 1/5 eter dietylowy/heksan (500 ml) i schłodzić do -20°C otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i ucierać z mieszaniną 1/5 eter dietylowy/heksan (500 ml). Przesączyć i rozpuścić w eterze dietylowym (300 ml) i dodać heksan (700 ml) otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stalą i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla Cl6H,9NO-: C 68,00; H 6,93; N 5,66;
Znaleziono: C 67,63; H 6,99; N 5,81.
3.2.3 Synteza estru-etylowego kwasu (3-fenylo-5-oksopirolidin-3-ylo)octowego
Połączyć ester dietylowy kwasu 3lCyjano-3-fenylpentanodiowego (396,6 g, 1,37 mola), etanol (4 L) i stę żoną wodę amoniakalną (530 ml), w 2-galonowym autoklawie. Dodać nikiel Raney'a (410 g). Ogrzać do 24°C i załadować wodór do ciśnienia 205 psi. Po 26 godzinach odgazować reaktor i przedmuchać azotem. Przesączyć mieszaninę reakcyjną przez wkład z celitu i przemyć substancję stałą etanolem (1,5 L). Odparować przesącz pod próżnią otrzymując ty^i^d^ow'y związek.
3.2.4 Synteza estru etylowego kwasu (3-fenylo-5-oksopirolidin-3-ylo)octowego
Połączyć ester dietylowy kwasu 3-cyjano-3-fenylpentanodiowego (243 g, 0,84 mola), etanol (2,5 L), stężoną wodę amoniakalną (325 ml) i nikiel Raney'a (250 g, przemyty 3 razy wodą) w 2lgalonowym autoklawie. Załadować wodór do ciśnienia 200 psi. Ogrzać do 50°C. Po 24 godzinach odgazować reaktor i przedmuchać azotem. Przesączyć mieszaninę reakcyjną przez wkład z celitu i przemyć substancję stałą etanolem (1 L). Odparować przesącz pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
3.3.1 Synteza 3 -fenylo! l(2-hydroksyetylo)pitolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1,3 stosując ester etylowy kwasu ^-fenylo!-oksopirolidin-3-ylo)octowego (8,7 g, 35 mmola) otrzymując, po rekrystalizacji z dichJoromel tanu/eteru dietylowego, tytułowy związek: t.t.; 115,0-117,0°C; Rf=0,03 (żel krzemionkowy, 6% metanol/dichlorometan).
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C12H17NO: C 75,36; H 8,96; N 7,32;
Znaleziono: C 75,78; H 8,96; N 7,45.
3.3.2 Synteza 3-fenylo-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny
Połączyć ester etylowy kwasu (3-fenylo-5-oksopirolidin-3-ylo)octowego (301 g,
1,25 mola) i tetrahydrofuran (3,5 L). Schłodzić do około 5°C. Powoli dodać porcjami w ciągu około 45 minut roztwór wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie (3,9 L, 1M, 3,9 mola). Po zakończeniu dodawania ogrzać do 60°C. Po 18 godzinach schłodzić w łaźni z lodem. Dodać mieszaninę woda/tetrahydrofuran Ul (1,95 L) kroplami z taką szybkością aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 20°C. Rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną tetrahydrofuranem (2,25 L) i mieszać. Po 1,5 godzinie przesączyć mieszaninę reakcyjną. Zdyspergować substancję stałą w eterze dietylowym (3 L) i przesączyć. Połączyć przesączę i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan (4 L) i wyekstra189 777 hować 3 razy wodą (1 L). Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując substancję stałą. Ucierać substancję stałą, z eterem dietylowym (0.3 L), odsączyć, przemyć eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując tytułowy związek:
Rr=),12 (żel krzemionkowy dichlorometan/meńaroi/stężoną wodę amoniakalną, 9/1/0,1).
3.3.3 Synteza 3-fenyiO(3-22-hydroksyetyio)pirolidyny
Połączyć ester etylowy kwasu (3-ferylo-5-oksopirolidin-3-ylo)octowegk (171 g, 0,69 mola) i tetrahydro-uran (2 L). Schłodzić do około 5°C. Powoli dodać w ciągu około 15 minut roztwór wodorku litowo-glinowego w tetrahydro-uranie (2,24 L, 1 M, 2,24 mola). Po zakończeniu dodawania ogrzać do około 60°C. Po 18 godzinach schłodzić w łaźni z lodem. Powoli przerwać reakcję przez dodanie nasyconego wodnego roztwory winianu sodowopotasowego (208 ml). Po przerwaniu reakcji dodać Na2SO4 (100 g) i celit (150 g) i mieszać. Po 3 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną tetrahydro-uranem (2 L) i przesączyć. Zdyspergować substancję stałą w eterze dietylowym (2 L) i przesączyć. Połączyć przesączę i zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek: t.t.; 106-110°C. Κ-=0,12 (żel krzemionkowy dichlorometanmetanol/stężoną wodę amoniakainią 9/1/0,1).
3.4.1 Synteza 1-(3,4,5-trimetoktybenzoilo)-(-fenylo-3-(2-lydroktyetylo)plrolldyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.4.1 stosując 3--enylkl3-(2-hydrΌl ksyetylo-pirolldynę, otrzymując tytułowy związek: R-=0,38 (żel krzemionkowy, 6% metankl/dlchlorometan-.
3.4.2 Synteza 1 -(3,4,5tirimetoksybenzoilo)-(-ίerlyio-3-22-hydroksyetylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1,4,2 stosując 3-fenylo-3-(2-llydroksyetylo)pirolidynę, otrzymując tytułowy związek: R(=0,05 (żel krzemionkowy, octan etylu).
3.5 Synteza 1 -(3,4,5-tymetok)ybenroliol)3-fenylo-3-(2-metanosulfonyloksyetylo)pirolidyny
Połączyć 1-(3,4,5-trimetoksyberzoilo)-3lfenylo-3-(2-hydraktyetylo-pirolidynę (0,5 g,
1,3 rnrmha), Ν,Ν-diizopropyloetyloaminę (0,5 mil 2,9 mmoki) i bezwodny dichkuOmetan (17 ml). Schłodzić do 0°C stosując łaźnię z lodem. Dodać chlorek metanosulfonylu (201 mg, 1,36 mmola). Po 2 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną dichlorometanem i wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad Na2aO(, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek: R^0,26 (żel krzemionkowy, octan etylu).
3.6 Synteza 1 -(3,4,5tirimetoktyberz.ollo)-3-(2-(4-fenykl-4--22-karboetoksyplperydyl--1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-eenyloprrolid-rly
Wytworzyć sposobem według przykładu 1,6 stosując 1-(3,4,5-trimetoksybemzoilo--3l -ferylk-3-(2-metanosulfknyloksyetylo) pirolidynę i chlorowodorek 4-fenylo-4-((2-kayboetoktypiperydyn-1-ylo)kaybkksyamido)piperydyry, otrzymując tytułowy związek.
3.7 Synteza 1 -(3,4,5ty·imetoktybenzolIk)-3-(2--4-fenyio-4((22-karboks-)^iperydyn-1 -ylk)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-ferlyiopiroIic^yny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.7 z 1-(3,4,5-trimetϋksybei-zolio)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-kayboefoksypiperydyn-1 -ylo)karboksyarnido)piperydyr--1 -yiotetyio-(3-eenylop1rolidyny, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 4
-(3,4,5-'Γrimetoksyber]ιZoilo)-(-(2--4-ernyio-4((22-karboksypiIOllkiyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etyio-(3((3-4-dichioro-een-'io)prrolidyny
189 777
CCbH
OCH3
4.1 Synteza 1-(-,4,5-trimetoksybenzoilk)---(2-(4-fenylo-4-((2kka·btmettksspirolidsel -1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3(-3,4-djchlorofeeylo)pirolidsny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.6, stosując 1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dich-krofenylk)-3l(2-metαnksu-fknslkksyftylk)pirolidynę i chlorowodorek 4lfenylo-4-((2-kkrbometoksypirolidyn-1-slk)karbkksykmidk)pipenydsny, otrzymując tytułowy związek.
4.2 Synteza 1 -(3,4,5-taimetoksybfezkilo)-3-(2-(4-fenyto-4((22-karbokssp)iaklidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydy^-1 -slk)ftslk)-3-(- ,4-dichlorofenylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.7, stosując 1-(3,4,5-trimftkksybfnzoilk)-3-(2-(4-feπykl-4-((2-karbkmftoksyplrolidyn-1-ylk)karboksyamido)piperydyn-1-ylo)etyΊo)-3l -(3,4-dichloroffeylk)piaklidynę, otrzymując tytułowy związek.
Przepis 2
4-(Piayd-3-ylk)-4-((4-karroftkksymetslkpipfrazyn-1-yk))karboksyamidk)pipfrydseα
Połączyć chlorowodorek N-benzylk-N-bis-(2-chltroety/lk)-aminy' (72,0 g, 269 mmola) i piayd-3-sloacetomtryl (31,8 g, 269 mmola) i bromek heksadecylotributytofosfoniowy (6 g) w wodnym roztworze wodorotlenku sodu (50% wag., 400 ml). Ogrzać na łaźni parowej i mieszać intensywnie. Po 1,5 godzinie schłodzić mieszaninę reakcyjną, do temperatury otoczenia. Wyekstrahować mieszaninę reakcyjną 3 razy dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i wyekstrahować 2 razy 110% kwasem solnym. Połączyć warstwy wodnie i zalkaHzować wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50% wag.). Wyekstrahować zalkalizowaną warstwę wodną 3 razy eterem dietylowym. Wysuszyć połączone warstwy eterowe nad MgSO4 i przesączyć otrzymując przesącz. Przedmuchać przesącz chlorowodorem (gazowym) otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i wysuszyć pod próżnią pod próżnią w 65°C otrzymując chlorowodorek 1-bfnzylo-4-(piryd-3-ylo)-4-cyj^mopiperyd-ny.
Połączyć chlorowodorek 1-benzylo-4-(piryd-3-slk)-4-csjαnkpipfrsdsny (10,0 g, 28 mmola), wodorotlenek sodu (7,6 g, 190 mmola) i wodę (2 ml) w glikolu etylenowym (120 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 15 godzinach odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość z metanolem (20 ml) i etanolem (20 ml) i mieszać otrzymując substancję stałą. Przesączyć w celu usunięcia substancji stałej. Dodać etanol (50 ml) do przesączu i mieszać przez 1 godzinę, otrzymując drugą substancję stałą. Odsączyć drugą substancję stałą i zakwasić przesącz 12M kwasem solnym. Odparować zakwaszony przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlkrometan. Wyekstrahować wodą. Doprowadzić pH warstwy wodnej do 7 stosując wodorowęglan sodu. Odparować warstwę wodną pod próżnią otrzymując pozostałość, połączyć pozostałość z etanolem i ponownie odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość z metanolem i ogrzać do około 50°C otrzymując zawiesinę. Przesączyć zawiesinę, dodać aceton (-0 ml) do przesączu, otrzymując substancję stałą. Odsączyć substancję stałą, przemyć acetonem i wysuszyć otrzymując kwas 1lreez.ylk-4-(pirsd---ylo)-piperydsntk-4-kαaroksylowy.
Połączyć kwas 1-benzslo-4l(pirydl--ylk)-pipfrydsno-4-karboksytowy (5,1 g), 4-karboftkksymetylopipeaazyeę (5,8 g), chlorowodorek 1-(3-dimftyloαmmkpropylk)---ftylo189 777 karbodiimidu (5,0 g) i hydrat 1-hydroksybknzotriazolu (3,6 g) w dimetyloformamidzie (130 ml). Po 60 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną octanem etylu (1 L). Wyekstrahować rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem diktylowym, przesączyć i wysuszyć otrzymując 1 -benzylo-4(ipisyd-3-ylo)-4-(-4-kar0eeQoksyme-ylopiperazyn( Uy lo-karOkkskamίOo)-piperydynę. Rf=0,52 (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol/stężoną. wodę amoniakalną, 90/10/1).
Połączyć 1 lbenzylo-4-(piIyd-3-ylo)-4((-4-karboetoksymetylopipkrazyn-1 ^^^o-^^Io-Ics;-amido)piperydynę (1,9 g) i etanol (200 ml). Dodać 5g palladu na węglu (1,2 g). Uwodorniać w aparacie ciśnieniowym pod ciśnieniem 65 psi. Po 17 godzinach przesączyć przez celit w celu usunięcia katalizatora i odparować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno mieszaninami 98/2 dichlorometan/metanol, 96/4 dichlorometan/metanol, 94/6/0,6 dichlorometan/metanol/stężona woda amoniakalna, po czym 94/8/0,6 dichlorometan/metanol/stężona woda amoniakalna, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 5 (R)-1-(3,4,5-Taimetokssbenzoilo)-3-(2-(4-(pirsd-3-slo)l4-((4-kkrbQetokss'metylopIperazyn-1 -ylo)ktaboksyamido)piperydyn-1 -ylotetylo--3((3,4-djchloQoeenylo)piQoIidyna
OCH3
5.1.1 Rozdzielanie (R,R)-di-p-knizoIlowmIknu (S)-3 -(3,4-dichlorofenylo)-3 -(2-hydroksyetylo)pirolidyny i (R,R)-di-p-knizQlilowinianu (R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyktylo)pirolidyny
Połączyć 3-(3,4-dIchlorofenylo)-3-(2-hydrQkss'kts4l))pirolidynę (1,0 g, 38,5 mmola) i butanon. Dodać roztwór kwasu (R^-di-p-anizoilowinowego (1,6 g, 38,0 mmola) w butknonle (80 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 15 minutach schłodzić do temperatury otoczenia, po czym schłodzić dalej w łaźni z solą i lodem. Przesączyć wytrącony osad i przemyć butanonem. Rekaystalizowkć substancję stałą z wody/metanolu otrzymując (R,R)-di-p- arnzoilowinian (S)-(-)-3l(3,4-dichlorofens4o)-3-(2-hsdiΌksyetylo)pirolidyny: t.t.; 201-204°C (dec.). [α]ο20 = -18,9o(c=0,60, dimetylosulfQtlknek). Analiza metodą dyfrakcji rentgenowskiej pojedynczego kryształu potwierdziła (S)-konfigurację (S). Analiza metodą HPLC analitycznej próbki wolnej aminy otrzymanej przez ekstrację, z zastosowaniem kolumny CHIRALPAK AD 25 cm X 0,46 cm, z eluowaniem mieszaniną pkntam'metίklol/trietyloamina (80/10/0,1) przy szybkości przepływu 1,0 ml/minutę wykazała nadmiar enkncjomeryczny 96%, (96% ee), czas retencji (S)-izQmeau 11,2 minut, czas retencji (R)lizomeau 14,5 minut.
5.1.2 Rozdzielanie (R,R)-di-p-anizoilowmianu (S.)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksseeylo)pirolidyny i chlorowodorku (^.)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2lhydroksyetylo)pirolidyny
Połączyć kwas (R,R)-di-p-atn»)iio winowy (0,8 g, 19 mmoli) i 12M kwas solny (0,16 ml, 19 mmoli) w wodzie/metanolu (10 ml)/(10 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Wkroplić roztwór 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pIrolidsny (1,0 g, 38,5 mmola) w metanolu (10 ml). Po 15 minutach powoli schłodzić do temperatury otoczenia. Przesącz.yć wytrącony osad i przemyć wodą otrzymując (R,R.)-di-p-anizoilowinian (S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny: t.t.; 201-204°C (dec). Analiza metodą HPLC,
189 777 wykonana w sposób opisany w przykładzie 5.1.1 wykazała nadmiar enancjomeryczny 97%, (97% ee).
5.1.3 Synteza i rozdzielanie (R,R)-di-p-anizoilowinianu (S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny
Połączyć ester etylowy kwasu (3-(3,4-dichIorofenylo)-5-oksopirolidin-3-yl)-octowego (40 funtów) i tetrahydrofuran (260 fhntów). Przedmuchać reaktor azotem. Dodać roztwór kompleks borowodoru z sulfidem dimetylowym (38 funtów, 2 M roztwór w tetrahydrofuranie). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 60 godzinach destylować, aż temperatura wewnątrz wzrośnie do około 70°C, po czym powoli przerwać reakcję metanolem (650 funtów). Dodać wodę (650 funtów). Dodać kwas metanosulfonowy (16 funtów). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i usunąć destylat w celu usunięcia większości resztek tetrahydrofuranu. Połączyć metanol (około 18 galonów) i kwas (R,R)-di-p-anizoilowinowy (32 funty). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i przenieść do reaktora zawierającego powyższą pozostałość. Dodać kryształy zaszczepiające i powoli schłodzić do 10°C otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą i połączyć metanol (145 galonów) i wodę (145 galonów). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 1 godzinie powoli schłodzić do 10°C otrzymując substancję stałą.
Zebrać substancję stałą otrzymując, po wysuszeniu, tytułowy związek.
5.1.4 Rozdzielanie prowadzące do (S)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny
Połączyć l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidynę (4,5 g, 9,9 mmola) i dichlorometan/pirydynę (70 ml, 6/1). Dodać bezwodnik octowy (1,04 ml, 11,0 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (50 mg, 0,41 mmola). Po 2 godzinach zatężyć mieszaninę reakcyjną pod próżnią otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w octanie etylu i wyekstrahować IM kwasem solnym (2 X 200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 1-(3,4,5-trimetoksybenzoiło)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-acetoksyetylo)pirolidynę: Rf=0,38 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C24H27C12NO6: C 58,07; H 5,48; N 2,82;
Znaleziono: C 57,67; H 5,46; N 2,84.
Połączyć l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-acetoksyetylo)pirolidynę (6,6 g, 13,3 mmola) i dichlorometan (100 ml). Dodać żel krzemionkowy (32 g). Zatężyć zawiesinę pod próżnią otrzymując pozostałość. Zdyspergować pozostałość buforze fosforanowym (800 ml, 0,1 M, pH-7,5, bufor otrzymano z 11,5 g H3PO4 (85%) rozcieńczonego do 1 L wodą dejonizowaną, po czym nastawiono pH pastylkami stałego wodorotlenku potasu do 7,5) otrzymując zawiesinę.
Poddać zawiesinę działaniu lipazy (13 g, EC 3.1.1.3, typ VII, z Candida cylindracea). Monitorować reakcję metodą HPLC w kolumnie CHIRALPAK AD 25 cm X 0,46 cm z eluowaniem układem pentan/etanol/metanol (80/15/5) przy szybkości przepływu 1,0 ml/minutę. Przygotować próbkę do analizy w następujący sposób: odwirować roztwór przez 10 minut przy 14000 cm’1, usunąć supernatant i zatężyć w strumieniu azotu otrzymując pozostałość, rozpuścić pozostałość w dichlorometanie (około 1 ml) i wstrzyknąć do kolumny do analizy. Gdy nadmiar enancjomeryczny (ee) jest zadowalający (>95% ee) dla (+)-octan, przesączyć mieszaninę reakcyjną. Przepłukać substancję stałą dichlorometanem (8 X 500 ml). Wyekstrahować przesącz dichlorometanem (8 X 500 mi). Chromatografować substancję stałą na żeiu krzemionkowym z eluowaniem 6% metanolem/dichlorometan. Zatężyć połączony eluat i ekstrakty pod próżnią otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w dichlorometanie, wysuszyć nad MgSC>4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu, otrzymując (+)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-acetoksyetylo)pirolidynę: Rf=0,38 żel krzemionkowy, octan etylu).
189 777
Analiza n1emnataraa.
Wyliczono dla C24H27C12NO6 . 0,5 H2O: C 57,14; H 5,59; N 2,78;
Znaleziono: C 57,37; H 5,45; N 2,87. [α^0 = +36,4° (c=0,894, chloroform).
Połączyć (+)-1 -(3,4,5 -tr:ii^^1^t^^^l^i^i^oilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-acetoksyetylo)pirolidynę (670 mg, 1,35 mmola) i wodny roztwór wodorotlenku litu (4,2 ml, 1M) w metanolu (15 ml). Po 3,5 godzinie zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w dichlorometanie i wyekstrahować 1M kwasem solnym i nasyconym roztw'orem modoromęglanu sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Pozostałość suszono pod wysoką próżnią przez 18 godzin otrzymując (S)-1-(3,4,5-trlmetoksybenzoilo)-3-(3,4-CicU10rofenylo)-3-(2-hydroksynty1o)pirolidynę: Rf=0,11 (żel krzemionkowy, octan etylu).
5.2.1 Synteza (S)-(+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dich1orkfeay1o)-3-(2-Uydroksyntylo)plroliCyny
Połączyć (R,R)-di-p-anzoilowinian (S)-3-(3,4-dich1oiofnny1o)-3-(2-hyCroksyetylo)pirolidyny (0,14 g, 0,21 5 mmola), octan etylu (15 ml), acetoęltryl (6 ml), wodę (6 ml) i wodoiΌwęglrę sodu (0,09 g, 1,(03 mmola). Schłodzić do 0°C w łaźni z solą i lodem. Dodać chlorku 3,4,5-trimntoksybenzol1” (0,048 g, 0,21 mmola). Po 30 minutach ogrzać Co temperatury otoczenia. Po 30 minutach w temperaturze otoczenia rozdzielić mieszaninę reakcyjną pomiędzy octan etylu i solankę. Wyekstrahować warstwę organiczną 1M kwasem solnym, po czym nasyconym wodnym roztworem modoromęglanu sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek: Rf=0,11 (żel krzemionkowy, octan etylu). [ajiD1 = +61,7°(c= 1,01, metanol).
5.2.2 Synteza (S)-(+)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-CicU1orofnay1o)-3-(2-UyCroksynty1o)piro1idyny
Połączyć (R,R)-di-p-anizoilowinian (S)-3l(3,4lCicU1orofeay1o)-3l(2-l'lyCroksyety1o)plrolidyny (6,0 g, 8,84 mmola), aceton (40 ml), wodę (40 ml), wodorotlenek sodu (0,335 g, 8,87 mmola) i wodorowęglan sodu (3,73 g, 8,87 mmola). Schłodzić do około 0°C. Dodać roztwór chlorku 3,4,5-trimetoksybnnzoilu (2,2 g, 9,7 mmola) w acetonie (12 ml) w ciągu około 15 minut. Po 3 godzinach rozdzielić mieszaninę reakcyjną pomiędzy octan etylu i solankę. Wyekstrahować warstwę organiczną 1M roztworem 1M wodorotlenku sodu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 1M kwas solny, a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek: Rf (0,11 (żel krzemiknkkwy, octan etylu).
5.3 Synteza ^-Ι -(3,4,5-1rimetoksybenzoilo)-ę-r3,4-dichlolclcuyiorfe-(2-me1anosulfoay1oksyety1o)piro1iCyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.5.2 z (S)-(+)-+-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dicUkiiΌfeny1o)-3-(2-5Uydroksynty1o)plro1iCyay (1,351 mmola) i chlorku metanosulfonyl” (0,14 ml, 1,81 mmola) otrzymując tytułowy związek: Rf=0,27 (żel ki'zenuoakomy, octan etylu).
5.4.1 Synteza (R)-1-(3,4,5-trlmetoksybenzoilo)-3-(2-(4-(piryC-3-yk))-4-((4-kaiboetoksγmetykrpipniazyn-1-y1k)karboksyamlCo)pipeiydyIę-1-ykr)nty1o)-3-(3,4-dlchkrrof'eayki)plrrlidyny
Połączyć (S)-1 -(3,4,5tr-imetkksybnnzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-meaęlosulfony1oksynty1o)piro1idyęę (2 g), 4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboetoksymetylopiperazyn-1-ylo)-karboksyamido)piperydynę (5,9 g) i N,N-diizopropy1onty1oammę (1,53 g) w acetonitrylu (40 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 12 goCuinacU odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym u e1uomaniem kolejno octanem etylu, 98/2 dichlorometan/metanol, 96,5/3,5 dicU1oromntaa/mntręo1, 95/5 dicUk>rometaa/mntano1, po czym 94/6 dichlorometan/metanol, otrzymując tytułowy związek. Rf=0,43 (żel krzemionkowy, dich1oromntrę/mntaao1, 9/1).
5.4.2 Synteza (R)-1-(3,4,5-trimetoksybeim)ilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)^-((4-karboetoksymnty1opipniazyn-- -ykr)kaibeksyamiCo)pipnrydya-- -ylo)etylo)-3 -(3,4-dlchioroeenyio)-piroliCyny
Połączyć kwas 3,4,5-trimntoksybeazonsomy (3,5 kg, 16,5 mola), 1,2-Cimetoksyetan (14,2 kg) i dimetyloformamid (4 g).
189 777
Schłodzić w łaźni z lodem. Dodać chlorek oksalilu (2,99 kg, 23,5 mmola) w ciągu około minut, nie pozwalając, aby temperatura reakcji wzrosła powyżej około 19°C. Po 20 godzinach zatężyć pod próżnią w 25°C w celu usunięcia około 3,7 kg destylatu otrzymując roztwór chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu.
Połączyć (R,R)-di-p-anizoilowinian (S)-3-(3,4-dichkt-rofenylo)-3-(2-hydroksy-etylo)pirolidyny (9,05 kg, 13,3 mola), węglan potasu (6,42 kg) w acetonie (27,2 kg). Schłodzić do około 5°C i dodać wody (8,3 galona). Schłodzić do około 3°C i powoli dodać roztwór chlorku
3,4,5-trimetoksybenzoilu (14,0 kg, 26,9% w 1,2-di-metoksyetanie, 16,3 mola) w ciągu około 25 minut. Po zajściu reakcji do końca ogrzać do 25°C. Rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną toluenem (36,35 kg). Rozdzielić warstwy i wyekstrahować warstwę organiczną roztworem wody (2 galony) i 3M kwasu solnego (2 kg), a następnie solanką. Zatężyć warstwę organiczną pod próżnią do pozostawienia około 5 galonów. Dodać toluen (18,2 kg) i ponownie zatężyć pod próżnią do pozostawienia około 5 galonów. Dodać toluen (36,15 kg) i schłodzić do około -3°C. Dodać N-metylomorfolinę (6,85 kg, 67,7 mola), po czym chlorek metanosulfonylu (3,40 kg, 29,7 mola). Po zajściu reakcji do końca dodać wody (4,8 galona) i ogrzać do około 25°C. Rozdzielić warstwy i wyekstrahować warstwę organiczną 3M kwasem solnym (18,1 kg). Rozdzielić warstwy otrzymując roztwór (S)-1-3,4,5-trimetoksytbnnztilo)-3-(3,4l -dicłύoroffnylΊt-3-12-mntaaotidΊonylo(ciyetylo)pirolldyny.
Połączyć powyższy roztwór (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzolio)-3-(3,4-dichlorofenylo)l3-(2l -metanosulfonyloksyetylo)pirolidyny, węglan potasu (4,07 kg, 29,5 mola), 4-(piryd-3-ylo)-4-((4-kMlb(^<^i^iol^i^^^it^lopipe^^;y^-1-ylo)karboksyamido)piperydynę (12,0 mola) i wodę (3,3 galony). Ogrzać do około 70°C. Po zajściu reakcji do końca rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną metyloetyloketonem (18,1 kg) i po 15 minutach mieszania, rozdzielić warstwy. Wyekstrahować warstwę organiczną wodą (3,4 galona), po czym zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
5.5 Synteza chlorowodorku tr---1-(3,4,5-tτime-oknnbenzoi(ol-3-(2-(4-(pir4d(3i-ylo--4-((4-karboetoksymetylnplperazyn-1 -ylo)karboksyamido)pipnrydyn-1 -y(otety(o1-3 ((3,4ϋεύο rofenylo)pirolidyny
Połączyć (R)-1-(3,4,5-trimhtoksybhnzoilu)-3-(2-(4-(piryd-(-ylo)-4-((4-kaU·boetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)kmboksyamido)piperydyn-1 -y(otety(o1(3-(3,0-dich(oroheny(o(ptroi1-dynę (1,1 g) dichlorometan (50 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Przedmuchać chlorowodorem (gaz, około 1,6 g) w ciągu około 10 minut. Odparować pod próżnią otrzymując pozostałość, 2 razy dodać etanol (50 ml) i odparować pod próżnią otrzymując, po wysuszeniu, tytułowy związek.
Przykład 6 (R)-1-(3,4,5-Trimetnksybenzoilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-korboksymetylopiperazyn-1-yln)karboksyomido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichloro-'tnylo)pirolidyna
OCH3
6.1 Synteza chlorowodorku (R)-1-(3,4,5-trimhtoksybenzoilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboksymetylo-piperazyn-1 -ylo)karbnksyamldn)pipetydyn-1 -ylotetylo)(3((3,4-dicłllrro fenylo)pirolidyny
Połączyć (R)-1-(3,4,5ltrimhtoksybhnznilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboetoksymhl tylopiperozyn-1-ylo)koΓboksyarnido)pipeΓ-d)ylotetylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-pirnlidynę (0,3 g, 0,4 mmola) i wodorotlenek litu (59 mg, 2,34 mmola) w tttrćOlydrof-urnietwodzie (6 ml/6 ml).
189 777
Schłodzić w łaźni z lodem. Po 2 godzinach odparować pod próżnią w celu usunięcia tetrahydrofurayu, schłodzić w łaźni z lodem i zakwasić (p1 około 5) wodną mieszaninę reakcyjną stosując 1M kwasem solnym. Doprowadzić p1 wodnej mi)szayiyy reakcyjnej do około 7 stosując wodorowęglan sodu i wyekstrahować dichlorometanem. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4 i przesączyć. Przedmuchać przesącz chlorowodorem (gaz), po czym odparować pod próżnią otrzymując, po wysuszeniu, tytułowy związek. Rf=0,71 (żel krzemionkowy, dichlorometkyme1tkeoi/stężoną wodę amoniakalną, 80//0/10.
Przepis 3
Chlorowodorek 4-fen-lo-4-((4-kαrboetoksym)tylopiperazyn-1 -nlo)kro·boksyayydo)piper^d-^y
Połączyć kwas -ltlbutoksykarbony-o-4-feyylopiperydyno-4-karbϋk-ylowy (27,0 g,
88,5 mmola), N,Nldiizopropnloetyloαminę (34 ml, 0,195 mola), 4-kkrboetoksn^)tylopiperαz-yę (5,8 g) i hydrat 1-hydroksybeyzotrick<olu (13,2 g, 98 mmola) w dichlorometanie (400 ml). Dodać chlorowodorek --(3-dim)tyloamiyopropylo)-3-)tnlokarbodiimidu (18,7 g, 87,5 mmola). Po 20 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną dichlorometanem i wyekstrahować 2 razy wodą. Wysuszyć warstwę orgmuczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią o-rznmu-ąc pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 20% octanem etylu/heksan, octanem etylu, 94/6 dichlorometan/metanol, po czym 90/10 dichlorome-kn/metαeol, otrzymując 1-t-butoksykarboyylo-4-f)nylo-4-3(4-karbo)toksymetylopiperkyy---ylo))kćrboksyamido)pip)rydnyę.
Połączyć 1 -t-Uutoksykarbonylo-4-fenykr-4-3(4-k.αrbo)toksymetylopiperazyy-1 -yk-))--karboksyamido)piperydynę (37,5 g, 78 mmola) i dichlorometan (300 ml). Dodać roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (70 ml, 4m, 280 mmola). Po 5 godzinach dodać eter dietylowy i kontynuować mieszanie otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą, przemyć eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 7 --(3,4,5-Trim)toksyUenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kkrboksymetylopip)^^7-^-1 -yio)karbokssamhdo)piperndnn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dimetylofenyio)piroiidyna
OCH 3
7.1.1 Synteza estru dietylowego kwasu 3-c-jano-3-(3,4ldimetykif)ns'Ίo)p)ytαnodiowego
Połączyć 3,4-dim)tylofenyloac)tonitryl (50,0 mmola) i tetrahydrofuran (140 ml). Schłodzić do około 5°C. Wkroplić roztwór bis(-rim)tnlosililoOamidku sodu (800 ml, 1M w tetrahydrofuraei), 800 mmoli). Po zakończeniu wkraplknia ogrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i mieszać przez 1 godzin. Przenieść powyższy roztwór za pomocą cewnika do schłodzonego (-8°C) roztworu br^mooctayu etylu (84,5 ml, 762 5 mmola) w te-rahydrofurante (500 ml) z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 20°C. Mieszać w -empera-urz) otoczenia. Po 18 godzinach rozcieńczyć eterem dietylowym (1,5 L) i wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, a następnie wodą, po czym nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSCO, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
7.1.2 Synteza estru dietylowego kwasu (-cyJano-3-(3,4-dimetylofenylo)pentayodiowego
Schłodzić roztwór bis(trimetylosililo)amidku sodu (723 ml, 1M w t)trahydrofuokei), 723 mmola) do 0°C w łaźni z lodem. Dodać roztwór (,4-dimetS'Ί(if)nyloacetoyi-rylu
189 777 (50,0 mmola) w tetrahydrkfUaαnie (130 ml) w ciągu około 1,5 godziny. Po zakończeniu wkraplania ogrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i mieszać. Po 2 godzinach przenieść powyższy roztwór za pomocą cewnika do schłodzonego (-50°C) roztworu bromooctanu etylu (126 g, 757 mmola) w tetrahydrofuranie (250 ml). Po dodaniu całości pozostawić mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury otoczenia. Po 18 godzinach rozcieńczyć eterem diety-owym (500 ml) i wyekstrahować wodą, 1 kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4 przesączyć i zatężyć pod próżnią pod próżnią otrzymując pozostałość. Rfkrystalizować pozostałość z eteru dietylowego otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą.
7.2.1 Synteza estru etylowego kwasu(--(3,4-dimetylofeeylk)-5-okskpirolidin---ylk)-octowego
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.2.2 z estru dietylowego kwasu --cyjano---(3,4-dimetslofenylk)pfntknodiowego, otrzymując tytułowy związek.
7.2.2 Synteza estru etylowego kwasu (3-(3,4-dimftylkfenylk)-5-oksopirolidie--l -ylo)octowego
Połączyć ester diety-owy kwasu 3-cyjkeo-3-(3,4-dimety-ofenylk) pentanodiowego (56 g, 177 mmola) i etanol (500 ml) w kolbie Parra. Dodać nikiel Rmey'a (50 g) i stężoną wodę amoniakalną (85 ml). Uwodorniać w 50°C pod ciśnieniem 100 psi przez 48 godzin. Przesączyć przez wkład z celitu i przemyć substancję stalą etanolem. Odparować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem 6% metanolem/dichlorometan otrzymując tytułowy związek.
7.3 Synteza 3-(3,4-dime;tyktferlylk)-3-(2-hydrkksyetylk)pirklidyey
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.3 z estru etylowego kwasu (--(-Λ-dimetylofenyto)-5-kkskpirolidin-3-ylo)kctowfgo, otrzymując, po rekrystalizacji z dichlorometanu/eteru dietylowego, tytułowy związek: R(=0,35 (żel krzemionkowy, 85/10/5 dichlorometkre/mftαnol/kwas octowy).
7.4 Synteza 1 --3,3-,5-trimetoO)ybrf eoiiot--3-(3,4-dimetytθferIy'o)-3-(2-hsdrol)syetyl^pirolidyny
Połączyć --(-,4ldimftyloffnslk)---(2-hydrkk.syftykt)pirklidsnę (20 mmola) i wodorowęglan sodu (8,4 g) w acetonie (50 ml)/woda (50 ml). Dodać roztwór chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu (4,6 g, 19,9 mmola) w acetonie (50 ml). Po - godzinach wyekstrahować mieszaninę reakcyjną - razy octanem etylu. Wysuszyć warstwę organiczną, nad MgSO4, przesą czyć i zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek; Rf=0,25 (żel krzemionkowy, 6% metanol/dichlorometan).
7.5 Synteza 1 --3,3,3-1rimeto0)yyrfeoilot-3--3,3-5dimetytotffykk)3--2-mettklOtull fonylkkssetylo)pirtlidsns
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.5.2 z 1-(-,4,5-trimetoksybetezoilo)---(-,4-dimetylofenylk)-3-(2-hsdroksyftylk)pirklidyny, otrzymując tytułowy związek: Rf=0,44 (żel krzemionkowy, octan etylu).
7.6 Synteza 1 -(3,4,3--rimetokkySrfezitot)3--2--4--'enyto-4-((4-k^kar)Otokkymety'opiperazyn-1 -ylo)kau·boksskLmidtt)pipfrydye-1 -ΌΟ etyOo)-3 ((3,4-dime-yOfeenylo)pioolideny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.6 z 1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4ldimetyloffnylo)l--(2-metanksulfonylkksyetylk)pirklidyns i 4-ί'enylk-4-((4-kaaboetkksymftslkpipfaiazyn-1-ylo)kkabkksykmido)piperydyny, otrzymując tytułowy związek.
7.7 Synteza 1-(-,4,5-taimetoksyrenzoilk)---(2-(4-fenylo-4-((4-kίa·boksymetylkpiperazyn-1 -ylo)kIaboksyamido)pipelydsn-1 -yO)) e-ylo--3((3,4-di.me-ylffenylo)piooiidnny
Wytworzyć sposobem według przykładu 1.7 z 1-(-,4,5-trimetoksybetnztiio)---(2-(4lίensΊo-4l((4-kαrboftkksymetsiopiperazyn-ί-ylo)kkaboksyamldo)plpery'dyn-I-ylo)etykk---(3,4-dimf1yloffeslk)pirklidyes, otrzymując tytułowy związek.
Przepis 4
Jodowodkafk 4--fny'o-4--(4-kkIarotok)ymetytokipefaα.y^t-I-ySotkarabOkyamidotpipcrydyny
Połączyć 1 -t-butoksykarbonyto-4-fenyto-4-((4lkαaroetoksymetylopiper<azyn-1 -yl o))karboksyamidk)pipfasdynę (26,0 g, 56,7 mmola) i dichlorometan (40 ml). Dodać jodowodór
189 777 (gaz, 2,8 g). Po 3 godzinach odparować pod próżnią o-rzymując, po wysuszeniu, tytułowy związek.
Alternatywnie połączyć 1 ---bu-rksnkarbonylo-4--enylo-4---4-katbof-oksyme-nlopiperaz^i-1-ylo))karboksyamido)pipfrydynę (10,0 g, 21,8 mmola) i e-anol (700 ml). Dodać wodny roz-wór kwasu jodowodorowfgo (57%, 6,1 ml, 45,75 mmola). Po 2 godzinach ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną. Po 19 godzinach schłodzić do tempera-ury o-oczenia i rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną e-erem Zletylowym (300 ml) o-rzymując substancję s-ałą. Schłodzić w łaźni z loZfm. Po 1 godzinie odsączyć subs-ancję s-ałą, przemyć eterem diftylowym i wysuszyć o-rzymując tytułowy związek.
Analiza flemen-arna.
Wyliczono dla C20H29N3O3. 2 HI: C 39,04; H 5,08; N 6,83;
Znaleziono: C 39,14; H 5,38; N 6,88.
Przykład 8
-R)-1--3,4,5-Trimf-oksybfnzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksnmetylopipetazyn-1-ylo)karboksyamido)pipfrydyn-1 -ylo)etylo)(3-(3,4-dichlorofenylo)pttΌliZyna
8.1.1 Syn-eza -R)-1--3,4,5--rimetoksybenzoilo)-3-(2--4--enylo-4---4-karbnftoksyme-ylopipfraznn-1 -ylo)karboksyamido)piperyZynr)e-n/o)-3-(3,4-dicbIorolenylo)ptroiidyny
Połączyć jodowodorek -S)-1--3,4,5itπrnetoksybenzollor-3-(3,4-Zichlorafenylo)i3i-2-mf-anosul-onyloksyetylo)pitollZyny (2 g), 4--ennlo-4---4-katbof-oksymetylopipfrazyn-1-nlo)katboksnamido)pipfrydyny (3,1 g, 5 mmola) i N,N-diizopropyloetyloammę (3 ml) w ace-oni-tylu (25 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną. Po 28 godzinach schłodzić mieszaninę reakcyjną i rozcieńczyć oc-anem e-ylu (200 ml). Przesączyć rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną i wyeks-rahować przesącz 2 razy nasyconym wodnym roz-worem wodorowęglanu sodu, a nas-ępnie solanką. Wysuszyć wars-wę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią o-rzymując pozos-ałość. Połączyć pozostałość i f-er Ziftylown/octan e-ylu (300 ml/70 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną i przesączyć o-rzymując przesącz. Połączyć przesącz i kwas szczawiowy (1 g) o-rzymując subs-ancję stałą. Osączyć subs-ancję s-ałą.
Połączyć subs-an^ję s-ałą i dichlorometan/nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (500 ml/500 ml) i mieszać. Oddzielić wars-wę organiczną i wyeks-rahować wodą. Wysuszyć wars-wę or ganiczną nad MgSO^ przesączyć i odparować pod próżnią o-rzymując -y-ułowy związek. R-=0,39 (żel krzemionkowy, 6% me-anol/dichlorometan).
8.1.2 Syn-eza (R)-1 -(3,4,5--rilnctoksybenzolio)-3-(2-(4-ffnylo-4--(4-katboe-oksymetyloplperazyn-1-ylo)katboksyamiZo)plpftydyno)etylo)-(--3;4-Zlchloro-fnylo)piroliZyny
Połączyć -S)-1--3,4,5-trimf-rksnbenzoilo)-3--3,4-Zlchloroffnylo)-3--2-me(anosul-onnloksyetylo)pirolidynę (43,4 g, 81,5 mmola), chlorowodorek 4--enylo-4-((4-karboftoksnmetnloplpetazyn-1-ylr)karbok.syamiZo)piplryZnny (32 5 g, 70 mmola) i węglan po-asu (35 g, 253 mmola) w -f-rahydro-uranif (225 ml) i wodę (75 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną. Po 108 godzinach schłodzić mieszaninę reakcyjną i oddzielić wars-wę organiczną. Wyeks-rahować wars-wę wodną 2 razy dljhloromftanfm. Połączyć wars-wy organiczne i wysuszyć nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią o-rzymując pozos-ałość. Chromatografować pozos-ałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno oc-anem
189 777 etylu, 1% m)-αnol/dichlorome-ky, 2% metanol/dichlorometan, 3% m)-knol/dichlorometky,
4% metanol/dichlorometan, 5% metanol/dichlorometan, a następnie 6% metanol/dichlorometan otrzymując tytułowy związek. Rf=0,37 (żel krzemionkowy, 6%o metaeol/dichlorom)-ky).
1RMS wyliczono dla C42153CI2N4O7 795,329-3-.
Znaleziono: 795,3/983/.
8.2.1 Synteza szczawianu (R)-1-3(,4,5-trimetoksybenzoilo)-(-(2-(4-fyn-lo-4-((4-karbo)-oksnm)tylopipermii-e-- -ylo)krrUoksyαmido)piperydyyo0e-ylo)-3-(3,4-dichiorofenyio)pirolidyyy
Połączyć (R)-1-(3,4,5-trimeeokss'beyzoilo)-3-(2-(4ffenyio-43(-4-krrUoetoksymetylopip)rkyn-1-ylo0kkrUik}^mdo)pipelyd}yeiretylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidnyę (1,0 g, 1,26 mmola) i toluen (10 ml). Dodać kwas szczawiowy (0,25 g, 2,8 mmola). Dodać octan etylu (5 ml) otrzymując substancję stałą. Po 30 minutach odsączyć substancję stałą, przemyć toluenem i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
8.2.2 Synteza szczawianu (R)---((,4,5-trimetoksybenzoiio)-3-(2-(4lfeyyΊo-4-((4-kkibretoksymet—)piperkyn---lo)karUoksyamido)piiZ)rydynoietyki)-3-(3,4-dichlofeyylo0zioolidyey
Połączyć (R)-1-(3,4,5-trimyloksyUeyzoilo)-3-(2-(4-fynylo-4-(-4-krO'boetokss,metylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydnno)etylo)-3-(3,4-dichioro)enyio)pirolidynę (1,0 g,
1,26 mmola) i toluen (10 ml). Dodać kwas szczawiowy (0,125 g. 1,4 mmola). Dodać octan 10 etyl-u. ml) otreomyjąc substancnc statk· Po o 0 ouyulaek o dsąsąyć substanc^ stata, przrmyć toluenem i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
8.2.3 Synteza szczawianu (R)--l(3,4,5ltπmetoksybeyzoiloO-3-(/-34-fynylo-4-((4-karboy-oks-mel-lopiperίazyn-1 -ylo)k^rrboksyrmido)pizerydyno0ytylo)-3 -(3,4-dichioroeenyio)pirolidyyy
Połączyć (R)---(3,4,5-trimytoksybenzoilo)-3-(/-(4-fenylo-4-(-4kαrrboetoksymetyloziperkzyn-1-ylo0karboksyamido)piperydyno)elylo)-3-33,4-dishlorofenylo)zirolid-yę (1,0 g, 1,26 mmo-la) i butanon (20 ml). Dodać roztwór kwasu szczawiowego (0,125 g, 1,4 mmola) w butanoyie (5 ml) otrz-mując substancję stałą. Po 5 minutach odsączyć substancję stałą i wysusz-ć otrz-mując t-tułowy związek.
8.3.1 S-ytezk chlorowodorku 3R)-1-((,4,5-lrimetoksybelezoilo)-3-(2-34-fenylo-4-((4-karboetoksymetylopiρerik.yn-1 -ylo)karboksyamido)ziperydyno)ytyloO-(-(3,4-dic0lorofeyylo)-zirolidyyPołączyć (R)-1 -(3,4,5-trime)oksybenzoiio)-3-(/-(4-fynsΊo-4-((4-karUoe-oks-my-ylopiperazyn-1 --lo)kćoUoksyαmido)-pipyrydyno)ytylo)-3-33,4-dishlorofen.ylo)pirolids'nę (45,6 g,
57,3 mmola) i dichlorometan (600 ml) i przesączyć . Mieszając dodać chlorowodór (gaz). Po 1 godzinie odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem dietylowym, przesączyć i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
8.3.2 Z-ntyzk chlorowodorku (R)---(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fen-lo-4l((4-karboetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)k^rrboks-ćmido)ziperydyyo)etylo)-3 -ΡΛ^ϊοΜογο)©—-lo)pirolidyyy
Połączyć 3R)---(3,4,5-trimetoksybeyzoiloO-(-(/-(4-fenylo-433-4-karUoetoka-mytyloziZerazyn-1-ylo)karUoksyamido)pizyrydyn0etylo)-(-(3,4-dichioroyenylo)piroiidyyę (1,19 g. 1,46 mmola) i dichlorometan (15 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Przedmuchać roztwór gazowym chlorowodorem. Po 1 godzinie odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
8.4 Synteza mίύkiniyιru iRl-l-(3,4)5-lrimetoksyyynzoi-o)-e-r2-r4-feny(4-4-l(4-kar( boetokaymetylozizyrkyn-- -ylo)kίrrboksyrmCdo)piperydyno)etylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)plrolidyny
PołącZ-ć (R)---(3,4,5-tymerkasybeeźκ>ϊloO-3-(2-(4-fynylo-4-((4-kkrboy-oks-ylet-lopiperazyn-1-ylo)kkrboksyωyido)pipeIyd)-loie)y-o)-3-(3,4-dishlorofynylo0pirolidyyę (0,88 g,
1,1 πylyiari etakei ( 5 π)). Ogrzaa ddiΛyreyiapzO cSlo0dicązwyr0en. Do0ak rozztOr kwyra maleinowego (0,28 g, 2,4 mmola) w ytkyolu (5 ml). Po 5 minutach pozostawić mieszaninę reakcyjną do ostygnięcia i dodać eter dietylowy otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
189 777
8.5.1 Synteza fumaranu (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenę.oiior)3-(2-(4lfeaykil4-((4l -karboetoksymetylopiperazyn-1-y1o)karboksyr.mido)pipeI·y(Cyaretylor-3-13,4-dϊcUlorofeay1o)pirolidyny
Połączyć (R)1 -(3 A5-trimetoksybnazel1o)-3l(2-(4-feny1o-4-((4-karbontoksymety1opiperrzyn---y1k)karboksyamiCo)pipniydyno)etylo)l3l(3,4-CicU1orofeny1o)piro1idyęę (1,0 g, 1,26 mmola) i octan etylu (5 ml). Ogrzać Co wrzenia poC chłodnicą zwrotną. Dodać roztwór kwasu fumarowego (0,32 g, 2,76 mmola) w octanie etylu/etanolu (5 ml/5 ml). Po 5 minutach pozostawić mieszaninę reakcyjną Co ostygnięcia i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek.
8.5.2 Synteza fumaranu (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoiio)-3-(2-(4-feny1k-4-((4-karbontoksymety1opiperazyn-1 -ylo)karboksyamldo)plperydyno)nty1o)-3-(3,4-dichioroeenyio)pirolidyny
Połączyć (R)-(l(3,4,5-trimntkksybenzoilo)-3l(2-(4-fnnyko-4-((4-karbontkksymntykopiperazyn-1-y1o)krrixkcsyamiCo)pipnrydyao)etylo)-3-(3,4ldicU1orofnay1o)piro1iCyęę (1,0 g, 1,26 mmola) i etanol (20 ml). Ogrzać Co wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodać kwas fumarowy (0,30 g). Po 15 minutach pozostawić mieszaninę reakcyjną do ostygnięcia i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem Cietylowym otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Analiza n1emeataιraa.
Wyliczono dla C^HsgCnNOOn · 1,27 H2O: C 58,07; H, 6,15: N, 5,64.
Znaleziono: C, 57,95; H, 6,13; N, 5,46.
8.6.1 Synteza cytrynianu (R)-1-(3,4,5ltrimetoksyberκoiio)-3-(2-(4-fnny1o-4k((4-karbontoksymetylopinerazyn-1-ylo)karboksyamido)pipeIydyęo)ety1o)-3-(3,4-dich.0oronenyio)pirolldyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5ttrimetoksybnnzoi1k)-3-(2l(4ffeny1o-4-((4-krrboetkksymety1opiperazyn-1 -ylo)kaibkksyamiCo)pipnrydyno)ntyl(o)-3-(3,4-dicU1orofeny1o)piro1iCynę (2,0 g,
2,6 mmola) i octan etylu (10 ml). Ogrzać do około 50°C. Dodać roztwór kwasu cytrynowego (0,5 g, 2,6 mmola) w etanolu (5 ml). Po 30 minutach pozostawić mieszaninę reakcyjną do ostygnięcia i CoCać eter Metylowy otrzymując substancję stałą. Odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
8.6.2 Synteza cytrynianu (R)-1-(3,4,5-trimetok-ybenazkior)3-12-(4-feny1o-4-((4-karboetoksymetylopipnrauyn---y1o)krrboi-5yamidorpipeIrydnoretyler-3-13,4-dicU1orofeny1o)pirolidyny
Połączyć (R)-1-(3,4,5-trimntoksybeazoi1o)-3-(2-(4lfeny1o-4-((4-karboetkksymety1opipnrau-n-1ly1o)krrb0ksyamido)pipniydyno)etylo)-3-(3,4--SlcU1erofeny1o)piro1iCyaę (0,5 g, 0,65 mmola) i octan etylu (4 ml). Ogrzać Co około 50°C. Dodać roztwór kwasu cytrynowego (0,25 g,
1,3 mmMa) w et^tUK^ou ((2 ml). Po 330 minutach pozostawić mieszaninę reakcyjną do ostygmęcia i dodać eter Cietylowy otrzymując substancję stałą. Odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
8.6.3 Synteza cytrynianiu (R)---(3,4,5-trimetoksybenęoiki)-3-(2-(4-fnnykr-4-((4-karboetoksymetylopipnrazyn-1 -ylo)karboksyamido)pipnryCyno)ety1o)-3-(3,4-iilch0oronęnylo)pirolidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4ffenylo-4-((4-karboetoksymetylopipnrruy----y1o)krrboksyamiCo)piperydyno)etylo)-3-(3,4lClcU1orofeny1o)piroliCyęę (1,0 g) i etanol (30 ml). Dodać roztwór kwasu cytrynowego (0,5 g) w etanolu (5 ml). Po 1 godzinie odparować poC próżnią otrzymując tytułowy związek.
8.7 Synteza ιη^ηΐΊηΜιΜυηπ Ir--l-(3,4,5-ϋ^m5-oksyneokoilo)-U-(e-(4-fenylofn--(4-karboetoksymetylopipnrazyn-1 -ylo)krrboksyamido)pipnryCyno)nty1o)-3 -(3,4-dlchroroeenyio--piro1iCyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-;πιηεηΑ^Βεηζοί1ο)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksymetyloplpnrazyn-1-y1o)kaiboksyamido)piperydynoretyjo)-3-(3,4-dlcUlorofenylo)plro1lCyaę (2,0 g,
2,6 mmola) i ntaęk1 (10 ml). Ogrzać Co około 45°C. Dodać roztwór kwasu mntanos”1fknowego (1,0 g, 10,4 mmola) w eterze Metylowym (2 ml). Po 30 minutach CoCać eter Metylowy otrzymując substancję stałą. Odparować poC próżnią i dodać eter Cietylowy. ZCnkantować
189 777 rary i^oroupuszaZaln k dodo- eter dietytowy-OsąszyZsubsŁsncnę stałąłwysyszyć tytułowy związek.
8.8 Syntezy 2-hydroktyetanosslfonlanu (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzo)lo)-3-(2-(4lfenylo-4-((4-karboetokt-'metyloplperazyn-1-ylo)karboktyamleo)piperydynoletylo)-3-(3,4-eiclloroftrylk-plrklieyry
Połączyć (R)-1 --3,4,5-triinetoksyy«tnz)lol-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kyrboetok)synetylo-piper;yzy-T-ylk)kyrrx)ksyamido)pipetyd}yroleiylo)-3-(3,4-diahloroferylo)pirolidynę (1,0 g, 1,(26 mmola) i etanol (10 ml). Dodać wodny roztwór kwasu 2-lydroi)syettyrosulfonowego (14 ml, 0,18 M, 2,52 mmola). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 15 minutach schłodzić i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem kietylowym otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
8.9 Synteza bromowodorku (R)-1-(3,4,5-tyimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-f?enylo-4-((4-karboetoksymetylopiperazyn-1-ylo)kyrboktyamido)piperydyro)etylo)-3l(3,4-dlchlorofenyl lo)pirolidyny
Połączyć etanol (1 ml) i eter dietylowy (10 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Dodać bromek acetylu ((0,2 ml). Po 5 minutach dodać powyższy roztwór do roztworu (R)^1-(3,4,5-trimeiok)ybenr:oilo)-3-(2-(4-ferylo-4-((4-kyrboetoksymetylo-piperazyn-1-ylo)kyrboksyymidk)piperydyno)etylo)-3-(3,4-dicllora-erylo)plrolldyry (2 g) w octanie etylu (20 ml). Do-ać eter dietylowy (40 ml) otrzymując substancję stałą. Po 1,5 godzinie przesączyć, przemyć eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
8.10 Synteza winianu (R)T-(3,4,5-trinletoksyberzollo)-3-(2-(4-ίerylo-4-((4-kyyboetOl ktymetyllipiper;yćyn-1 -ylo)kyrboksyymιiek)plperydyro)etylo)-3-(3.4-dichiorofeny)o)prrolidyny
Połączyć (R)- 1((3,4,5-rrimnlkkybbrnooilo)-3-22-(ftfrnylo-4--(4-krbkoelkSyyme-yiopiperazyn-1 -ylo)karboksyymi-o)pipery'-yno)etylo)-3-(3,4-dichiorofenyio)piroiidynę (1,0 g,
1,26 mmola) i kwas (l)-winowy (0,6 g) w acetonie (25 ml). Ogrzać do około 50°C. Po 1 godzinie talłodzić do temperatury otoczenia. Po 72 godzinach zatężyć pod próżnią i dodać eter dietylowy (40 ml) otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą, przemyć eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
8.11 Synteza etynosulforiynu (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoiio)-3-(2-(4-fenylo-4-((4l -kyΓboetoksymetylopiperazyn-1-ylo)kyrboksyamido)piperydynoletylol)3-(3,4-dlcllkrafenylo)pirolidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-yimetoksyberzollo)-3-(2-(4-ienyioc--(-4-karboetoktymetylopiperazy--1-ylo-karboksyianido)pipe]yydyoleiylol)3-(3,4-dlchlorofenylo)plrolidynę (0,88 g) i etanol (20 ml). Dodać kwas etynktulforowy (0,24 g). Po 30 minutach zatężyć mieszaninę reakcyjną po- próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość z eterem dietylowym i kdpyrowa0 otrzymując tytułowy związek.
8.12 Synteza (1R)-(l)-10-kcmforosulfoniynu (R)-1-(3,4,5-trimetoksybeirm)ilo)-3-(2i(4--eIrylo-4-((4-kyrboetoksymetylopiperazyn-1-yk))kyrboksyίynido)piperydynolety(o)-3-(3,4--iahlorofenylo-pirolidyny
Połączyć (R)T-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kćyboetok.symιetylopiperyzyn-1-ylo)kyrboksyamido)pif)tly'd)ynketylol-3-(3,4--iahloro-enylo)pirolldyn^ (1,0 g, 1,26 mmola) i kwas (1R)-(-)-10-kcmforosulfonowy (0,6 g) w acetonie (25 ml). Ogrzać do około 50°C. Po 1 godzinie schłodzić -o temperatury otoczenia.
Po 72 godzinyah przesączyć, zatężyć pod próżnią i dodać eter dietylowy (40 ml) otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą, przemyć eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 9 (R)T-(3,4,5-Trimetoktybenzollo)-3-(2(-4fienylo-4((-4-yyrboksyInetylopiperyzyn-l-ylo)-kyrboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichiorofenylo)prrolidyna
189 777
OCH3
9.1 Synteza (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fnnyln-4-((4-karbnksymetylopiperazyn-1-ylo)karboksyomido)piperydyno)etylu)-(-(3,4-dichlorofenylo)pitΌlidyny
Z chłodzeniem w łaźni z lodem połączyć chlorowodorek (R)-1-(3,4,5-trimhl toksybenzoilo)-3-(2-(4-feny(o-4-(-4-karboetoks-metylupiphrazyn-1 -ylo)karboksyamido)-piperyd}mo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny (1,0 g, 1,2 mmola) i wodorotlenek litu (0,3 g,
12,6 mmoki) w tettrhyyrofurroietwodzie (20 mll20 ml). Po 5 godzinach odpiarować pod próżnią w celu usunięcia większości tetrahydrofuranu. Doprowadzić pH do 6 stosując 1M kwas solny. Wyekstrahować zobojętnioną wodną mieszaninę reakcyjną dichlorttmhtonhm. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
9.2 Synteza chlorowodorku (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzolio)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kotboksymetylopipntazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydynu)etylo)-( -(3,4-dich(orofenylo)ptrolidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-trimetoksybhnzoilo)-3-(2-(4lfenylo-4-((4-karboksymetylopiperazyn-1-ylo)karboksyomido)piphrydyno)etylo)-3-(3,4ldichlorofhnylo)pirolidynę (2,25 g, 2,94 mmola) z nasyconym roztworem chlorowodoru w dichlorometanie (200 ml). Po 2 godzinach odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
HRMS wyliczono dla C40H49CI2N4O7 767,297831.
Znaleziono: 767,298515.
Przepis 5
Chlorek 2-metoksy-5-(1 H-tettazol-- -i(οrblnzoilu
Połączyć kwas 2-hydroksy-5-nitrobenzoesuwy (21,5 g, 117 mmoli), węglan potasu (162,3 g, 1,174 mola) i jodek metylu (136,8 g, 96,4 mmola) w acetonie (500 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 18 godzinach schłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i dodać jodek metylu (136,8 g, 96,4 mmola). Ponownie ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 56 godzinach schłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i przesączyć, przemyć acetonem i odparować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Rekrystalizować pozostałość z etanolu otrzymując drugą pozostałość. Połączyć drugą pozostałość z chloroformem (około 100 ml), przesączyć i odparować przesącz pod próżnią otrzymując 2-metoksy-5-nitrobhnzoeson metylu. Rfró),38 (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1/1).
Połączyć 2-metoksy-5-nitrobenzoesan metylu (13,3 g, 63 mmole) i metanol. Dodać 5% pallad na węglu (0,66 g). Uwodorniać w aparacie ciśnieniowym pod ciśnieniem 50 psi. Po 17 godzinach przesączyć przez celit w celu katalizatora i odparować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan i wyekstrahować wodą. Wysuszyć warstwę organiczną nad Na2aO-, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując
2-mhtoksy-5-aminobenzohson metylu. RfO,18 (żel krzemionkowy, octan etylu/metanol 1/1).
Analiza elementarna.
Wyliczono dla CęHnNOy C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73.
Znaleziono: C, 59,44; H, 6,04; N, 7,62.
Połączyć 2-metoksy-5-aminobenzoesan metylu (3,94 g, 21,7 mmola) i ortomrówczan trietylu (12,8 g, 86,7 mmola) w lodowatym kwasie octowym (20 ml). Po 20 godzinach zatężyć mieszaninę reakcyjną pod próżnią w celu usunięcia etanolu. Dodać lodowaty kwas octowy (20 ml) i azydek sodu (5,64 g, 86,7 mmola). Ogrzać do 70°C. Po 1 godzinie dodać lodowaty kwas octowy (10 ml) i kontynuować ogrzewanie w 70°C. Po dodatkowej godzinie schłodzić
189 777 mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia, rozcieńczyć wodą (500 ml). Osaczyć substancję stałą, przemyć wodą i wysuszyć otrzymując 2-metQksy-5-(1H-tetr;az^l-1-Ilo)benzoeskn metylu.
Połączyć 2-metoksy-5-( 1H-tetr^ol-1-ilo) benzoesan metylu (2,86 g, 12,2 mmola) i 1M wodny roztwór wodorotlenku sodu (13,43 ml, 13,43 mmola) w metanolu/wodzie (100 ml, 5:1 obj.). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 4 godzinach zatężyć pod próżnią w celu usunięcia większości metanolu, dodać wody (50 ml) i doprowadzić pH do około 4 stosując 1M kwas solny. Odparować pod próżnią otrzymując substancję stałą, zdyspergować substancję stałą wodą, przesączyć i wysuszyć otrzymując kwas 2lmetoksy-5-(1H-teetazol-1-ilo)benzoesowy.
Alternatywnie połączyć 2-metoksy-5-( 1H-teetazol-1-ilo)benzoksan metylu (13,3 g, 56,8 mmola) i metanol (150 ml).
Dodać 1M wodny roztwór wodorotlenku sodu (62,5 ml, 62,5 mmola). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 30 minutach dodać metanol (50 ml) i wodę (50 ml) i kontynuować ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po 1 godzinie zatężyć pod próżnią w celu usunięcia większości rozpuszczalnika. Doprowadzić pH do około 1 do 2 stosując 1M kwas solny otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą, przemyć wodą i wysuszyć otrzymując kwas 2-metoksy-5-(1H-tetrazol-1-ilo)benzoesowy.
Połączyć kwas 2-mktoksy-5-(1Hltetrazol-1-Ilo)benzoesowy (1,2 g, 5,5 mmola) i dichlorometan (40 ml). Wkroplić chlorek oksalilu (0,72 ml, 8,25 mmola), a następnie dImetylof'otmamid (3 krople). Po 4 godzinach odparować pod próżnią i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 10 (R)- 1 -(2-metoksy-5-( 1 14ttetrazo1( - lilo)kenQoilo)-3-(2-(4tfenol4-4--14-kbOoeQoksymetylo)piperazyn-1 -s4o)karbokssamido)pipefydyn-1 ^^ε—4ο--3 ((3,4-dichloroeenyloiprroliyyna
10.1 Synteza (S)-1 -(2-metoksy-5-( 1 Htte^^z^o1( - lilo)kenooilo(--3-(3 -d-dichlooo fe-yo o(-3l(2-hydroksyetylo)pIrolidyny
Połączyć (R,R)-dllp-anizoilowinIan (S)-3-(3,4-dici'llorofeeslo)-3-(2-hydroksy-etylo)pil rolidyny (1,21 g, 5,5 mmola) i wodorowęglan sodu (2,6 g, 31 mmoli) w acetonie/wodzie (20 ml/20 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Dodać chlorek 2-metoksy-5-((Hltetrazol-1-ilo)benzoilu (1,48 g, 6,2 mmola). Po 30 minutach ogrzać do temperatury otoczenia. Po 6 godzinach przesączyć mieszaninę reakcyjną i wyekstrahować przesącz octanem etylu. Wyekstrahować warstwę organiczną nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO^ przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno octanem etylu, 3% metanolem/octan etylu, po czym 6% metano lem/octan etylu, otrzymując tytułowy związek: Rf=0,38 (żel krzemionkowy, 6% metanQl/dichlorometkn).
10.2 Synteza (S)- 1 -(2-metoksy-5-(1H-tettk,ol-1 -ilo)benzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-metkeosulfonylQksyetylo)pirolidsey
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.5.2 z (S)-1-(2-metoksy-5-( 1H-tetrazol-1-Ilo)benzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-22-hydroksyetylo)pirolidyey (0,6 g, 1,3 mmola) i chlo189 777 rku metanosulfonylu (0,12 ml, 1,55 mmola), otrzymując tytułowy związek: Rf=0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu).
10.3 Synteza (R)-1 -(2-ntetok-y-5(( 1 H-tetazuo1-i-ilo)blnoo(lo(-3-(2-(ftlennl4-4((-4-kaΓboetoksymetylo)piphrazyn-1-ylo)karboksyamido)piperyd)ylo)etylo)-3-(3,4ldlchlorofenylo)pirolidyny
Połączyć (S)- 1 l(2-metoksyl5-( 1 ^tet^żz^o-- - li(οrhennoi(o)-3 -33,4-dichlorofenylo(-3--2lmetaeosulfonyloksyhtyln)pirolidyeę (1,0 g, 1,62 mmola), jodowodorek 4lfeeylOl4-((4-korboetoksymetylopipeΓazyn---ylo)korboksyomidu)piphrydyey (0,81 g, 1,3 mmola) i N,N-diizopropylnhtyloaminę (1 ml, 5,8 mmola) w ochtoeitrylu (25 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 15 godzinach schłodzić i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Rozdzielić pozostałość pomiędzy wodę i octan etylu. Oddzielić warstwę organiczną wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Cłiromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno octanem etylu, 3% mhtaeolhm/octae etylu, po czym 6% metanolem/octan etylu otrzymując tytułowy związek. Rf^U (żel krzemionkowy, 6% mhtonol/dicClnrometoe).
10.4 Syntezo chlorowodorku (R)-1(2-metoksy-5-(1H-tetriozol-ilIo)benzoilo)---(2-(4-fteylo-4-((4-kotboetnksymetyk))piphtozyn-1 -ylo)karboksyamidn)piphrydyeo)etyIo)-3-(3,4-dlcClornetylo)plrolidyey
Połączyć (R)- 1 (2lmetoksy-5-( 1 ttetrozol- - -ilο)benzol(o-(3(-2--0-eeyy(ο-4(—4-0nr0netο symhtyln)piperozyn---yln)korboksyomido)pipelyd}ylotetylot)3-(3,4-dichlorofenylo0pirolidynę (0,74 g, 0,91 mmola) i dichlorometan (25 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Mieszając dodać chlorowodór (gaz). Pn 1 godzinie odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Dodać dichlnromhtae, odparowoć pod próżnią i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 11
Chlorowodorek (R)-1 (-2-metok-y-5(-1 H-tetazuo1-i -ilo)benzoilo(-3--2-1ftlenol4-4---4-karboksymetylopiperazyn-1 lylo)korboksyomidt))piptrydyn-- -ylo)etylo)-3-(3 4l-di<^lln^^<-eel-^lo)pirolidyey
11.1 Synteza ch)oaowo0ouku(R)-l-(2-me-o2sn-h-t)H-te-razoltltilotbenzoi(o)-3-(Ί-)0( -fenylo-4l((4-korboksymetylopiperazye-1 -ylo)karboksyomido)piphrydyn-1 -ylo)etylo)---(3,4-dichlorofnnylo)pirolidyey
Połączyć chlorowodorek (R)-1 -(2-metoksy-5-( 1 H-tetrazo1- - lilorhennoi(o)-3 -(2-(f-fenyln-4-((4-korboetoksymhtyloplperazyn---ylo)korboksy^onidotplpet·yd)yιetetylot-3-(-,4-dichlorofenyln)pirolidyny (0,3 g, 0,34 mmola) i wodorotlenek litu (50 mg, 2,1 mmolo) w tet'^1!-drofuranie/wodzie (10 ml/10 ml). Po 2 godzinach odparować pod próżnią w celu usunięcia większości tetra^iydrofuronu. Doprowadzić pH do 6 stosując a 1M kwas solny. Odparować wodną mieszaninę reakcyjną pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i etanol i ponownie odparować pod próżnią otrzymując pozostałość, dodać wody, mieszać i zdekantować otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i 1M kwas solny i odparować pod próżnią, po czym dodać etanol i odparować pod próżnią otrzymując, po wysuszeniu, tytułowy związek.
189 777
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C39H4tCi2N8O5 ·2 HCl · 3,71 H2O: C 51,17; H, 5,88; N, 12,24. Znaleziono: C, 51,35; H, 5,80; N, 12,02.
Przykład 12 (S)-1 -(3,4,5-Trlmetrksn’benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4--(4-krrboetoksymetylopipfraznn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -y lo)etylo)-3-33,4-dichlorofenylo)ptrolidyna
OCH3
12.1 Rozdzielanie (S,S)-di-p-anizoilowinianu (R)--+)-3--3,4-Zichloro-fnnlo)-3--2-hndroksyetylo)pirolidyny
Połączyć kwas (S, S)-di-p-anizoilowinowy (14,77 g, 35 mmola), wodę (200 ml) i me-anol (200 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną. Wkroplić roz-wór 3--3,4-dljhloroffnylo)i3--2ihndtoksnftylo)pirolidyny (18,36 g, 70 mmola) w metanolu (135 ml). Po 1,5 godzinie dodać wody (135 ml) i powoli schłodzić do -ιπ^ιη-ηΓ-' o-oczenia o-rzymując substancję s-ałą. Przesączyć wy-rącony osad i przemyć wodą o-rzymując tytułown związek: t-.; 201-202°C (dec). Analiza me-odą HPLC, wykonana w sposób opisany w przykładzie 5.1.1 wykazała nadmiar fnancjrmeryjznn 99,9%. (99,9% ee). [ajo^ +17,9° ^=1,00, dimetylosul-o-lenek).
12.2 Syn-eza (R)-1-(3,4,5--rime-oksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksye-nlo)pirolidynn
Wy-worzyć sposobem według przykładu 5.2.2 z -R,R)-Zi-p- anizoilowinianu (R)-3-(3,4-Zijh/oro-fnylo)-3--2-hyZΓoksne-ylo)pirolldyny, o-rzymując -y-ulowy związek: R-=0,29 (żel krzemionkowy, 6% metanol/dich/orometan).
12.3 Syn-eza (RG -1(3,4,5--rimnlokkynelnzlior-3 -(3,4-dichłoro-enylo)-3-(2-metanosul-onyloksye-ylo)pirolidyny
Wy-worzyć sposobem według przykładu 2.5.2 z -S)-1--3,4,5--rime-oksybenzoilo)-3--3,4-ZlchlrtΌfennlo)-3--2-hydroksye-ylo)pirolldyny, o-rzymując -y-ulowy związek: R-=0,33 (żel krzemionkowy, oc-an f-ylu) i R-=0,44 (żel krzemionkowy, 6% me-anol/Zlchlorometan).
12.4 Syn-eza -S)-1--3,4,5(-time-oksybenzoilo)-3--2--4--fnnlo-4(--4-karboe-ok.syme-ylopiperazyn-1 -ylo)karboksnamido)-piperydyno)etylo)-3-(3,4-dichloro-enylo) pirol dlynPołączyć (R)-1-(3,4,5 -trime-oksybenzoilo)-3-(3,4-dichloroff nyloj-SGŻ-metanosulfonnloksyftylo)pitolidynę (5 g, 9,4 mmola), jodowodorek 4-ffnylo-4-((4-karboe-oksymf-nlopiperaznn-1-ylo)karboksyamidr)plperydyny (5,0 g, 8,1 mmola) i N,N-dllzopropy/oe(yloaminę (4,6 g, 35,5 mmola) w aci-oni-rylu (100 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną. Po 19 godzinach schłodzić mieszaninę reakcyjną i odparować pod próżnią o-rzymując pierwszą pozos-ałość. Połączyć pierwszą pozostałość i dichlorometan i wyeks-rahować nasyconym wodnym roz-worem wodorowęglanu sodu, a nas-ępnie solanką. Wysuszyć wars-wę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią o-rzymując drugą pozos-ałość. Chromatografować drugą pozostałość z eluowaniem kolejno 1% me-anolem/'Zijhlorometan, 1,5% metanolem/dichlorome-an, 2% metanolem/dichlorometan, po czym 3% me-anolfm/dichlotometan, o-rzymując -ytułowy związek.
189 777
12.5 Synteza ęhlorowoOoimo(S)---(3,4-5-3r,m5loksybenzoiln--3-(2-(4-fenylo-4--10lkarboetoksymntylopiperazyn-1-yko)karboksyrmiCo)ρlperydyno)etylo)-3-(3,4-Clch1orofeay1o)pl^^lldyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 8,4 z (S)-1-(3,4,5-trImetoksybenzoilo)-3-(2-(4-feny1o-4-((4-kriboetoksymetyloplpnrazyn-1 -y1o)krrbok-yŁan ido0p)perydc--o)etylo0-3-(3,4-dichekrofnny1o)plio1lCyny, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 13 (S)-1-(3,4,5-Trimetoksybenzol1o)-3-(2-(4-feay1o-4-((4-karboksymetylopiperazyn---y1o)karbeksyamiCo)piperydyn-1-y1o)nty1o)-3-(3,4-dicU1orofnay1o)plro1ldyaa
OCH3
OA Synteza (R)-1 -(3,4,5-trimetoksybenęoiio)-3 -(2-(4lfeay1o-4-((4-karboksymel ty1oplperrzya-1ly1o)karboksyamido)plperydyno0etyje0-3--3,4-dichlkrofeny1o)piro1iCyay
Wytworzyć sposobem według przykład” 9.1 z chlorowodorku (a)-1-(3,4,5-trlmetoksybnnzol1o)-3-(2-(4fenylo-4-((4-karboetoksymety1eplperazyn---y1o)karboksyamlCo)piperydyno)etylo)-3-(3,4-dlcU1orofeny1o4plro1ldyay, otrzymując tytułowy związek.
13.2 Synteza chlorowodorku (S)-1-(3,4,5-trlmntoksybenzol1k)-3-(2-(4-f'enyki-4-((4-karboksylnety1oplpnrazyn-1-y1e)4karboksyamlCo)plpnr-dyno04tylor-3-(3,4-ClcU1orofeny1o)plro1idyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 9.2 z (a)-1-(3,4,5-trinletoksybenzoiio)-3-(2-(4-f.nay1k-4-((4-kaiboksymety1opipnrazya-1-y1o)kaibok-yanlidorp)penryyI'nk4tyloO)3-(3,4-dlcU1orofeny1o)plre1lCyay, otrzymując tytułowy związek.
Przepis 6
Jodowodorek 4-fnny1o-4-(((S)-2karbometeksyplrelidyn-1 -y1o)karboksyunldo4plperydyny
Połączyć kwas 1-t-butoksykrrbony1Ol4-feay1eplpeiydyęo-4-krrłκ)ksyIomy (0,64 g, 3,34 mmola) i N,N-Ciizeprepy1oety1oamlnę (0,58 ml, 6,8 mmola) w ClcU1orometręle (20 ml). DoCać chlorowodorek (S)-2-karbometkksypiro1ldyny (cU1oromodoiek estru metylowego L-proliny, 0,61 g, 3,67 mmola), chlorowodorek --(3lClmety1oamiaopropylo4-3-ety1okarboCllmldu (0,70 g, 3,67 mmola) i hydrat --hyCroksybeaz.otriaaoiu(0,25 g, 3,67 mmola). Po 18 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną dichlorometanem i wyekstrahować 2 razy wodą. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując 1-t-butoksykarbonylo-4-fenylOl4l(((S)-2-krrbometoksyplro1iCy--1-y1o4krrboksyamidk4piperydynę.
Połączyć 1 -t-butΌksykarbonylo-4-fenylo-4-(((a)-2-karbometoksypiroiidyn-1 -ylo)k^boksyrmido)plpnrydynę (0,45 g) i dichlorometan (40 ml). Dodać jodomkdór (gaz, około 1 g). Po 3 godzinach oCpaπrm'rć pod próżnią otrzymując, po mysusznęi”, tytułowy związek.
Przykład 14 (R)-1 -(3,4,5-Tr metoksybeęzki1o)-3-(2-(4lfe.ny1o-4-(((S)^2^k.arbometoksypiro1lCyn-l -y1o)kriboksyrmiCo)piperydyn-1-y1o)nty1o4-3-(3,4-CicU1oiiΌfnny1o4piro1ldyaa
189 777
och3
14.1 Synteza (R)-l -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((S)-2-karbo-metoksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)-piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 8.1.1 z (S)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-metanosulfonyloksyetylo)pirolidyny i jodowodorku 4-fenylo-4-(((S)-2-karbometoksypirolidyn-l-ylo)karboksyamido)piperydyny, otrzymując, po chromatografowaniu pozostałości na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% metanolem/octan etylu, tytułowy związek.
HRMS (FAB+) wyliczono dla C40H49CI2N3O7 752,286932.
Znaleziono: 752,286459.
Przykład 15 (R)-l-(3,4,5-Trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((S)-2-karboksypirolidyn-l-ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna
OCH3
15! Synteza (R)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((S)-2-karboksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)-piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((S)-2-karbometoksypirolidyn!-ylo)karboksyamido)piperydyn-l-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidynę (2,0 g), IM wodny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml, 100 mmola) i metanol 60 ml. Po 2 godzinach zakwasić do około pH 4 stosując IM kwas solny i wyekstrahować szereg razy dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne, wysuszyć nad MgSCh, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek. HRMS (FAB+) wyliczono dla C39H46C12N3O7 738,271282. Znaleziono: 738,270696.
15.2 Synteza chlorowodorku (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((S)-2-karboksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichlorofeny-lo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 5.5 z (R)-1-(3,4,5-triemtoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(((S)-2-karboksypirolidyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny, otrzymując tytułowy związek.
189 777
Pr zykład 16 l(3,4,5-Trimkeoksybeeιzoilo)-3-(2--4feenylo-4((-4-karboetoksymetylopipetkzyn-1 -yto- -kkrboksy:amdo)pipeasdyn-1 lsΊo)eeylo)-3l-enylQplrolidyny
OCH3
16.1.1 Rozdzielanie (R,R)-di-p-lkezzoIowimate (+--3-keny}o-3(22-hydroksyetylo)pIl rolidyny i chlorowodorku (-)-3--enylo-3-(2-hydroksyetsΊo)pIrolIdyey
Połączyć kwas (R,R)-di-p-anizoilowinowy (1,10 g, 2,62 mmola) w wodzie/metanolu (13,6 ml/13,6 ml). Dodać 12M kwas solny (0,217 ml, 2,6- mmola). Dodać gorący roztwór 3-fenylo-3--2-hydroksykeylQ)pirolidyey (1,0 g, 5,23 mmola) w metanolu (13,6 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 30 minutach powoli schłodzić do temperatury otoczenia otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i rekrystahzować substancję stałą 2 razy z metanolu/wody, raz z metanolu/2-butanonu i raz z etanolu, otrzymując (R,R)-di-p-knizollowieIke (-)-3-fenylo-3(22-hydroksyetylo)pirolidyey. Po przekształceniu próbki w -,4,5-trImetoksybeezamid z zastosowaniem węglanu sodu i chlorku 3,4,5-trimetoks-benzoilu w acetonie/wodzie, analiza HPLC z zastosowaniem kolumny CHIRALPAK AD (10 pm X 4,6 cm X 250 cm) z eluowkeIem układem peetan/etkiol/metaeol/erietyloamma (80/15/5/0,1) przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę wykazała nadmiar enkncjQmeryczny 98%, (98% ee), czas retencji 22,30 minuty dla -,4,5-trimetoksybenzkmid izomeru otrzymanego z (-)-izJomeru (R,R)-dI-p-aeIzoIlowimanu.
16.1.2 Rozdzielanie (R,R)-dI-p-anizoIlowIniknu (+)l3-feeylo-3-(2-hydroksyetylo)-pirolidyny i (R,R)-di-plkeizoIlowmiaeu (-)-3-fkeylo-3-(2-h^s'droksyetylo)pirolidyny
Dodać gorący roztwór 3-fenslo-3-(2-hydtokssktylo)pIrolidyny (5,0 g, 20,2 mmola) w etanolu (100 ml) do wrzącego roztworu kwasu (R,R)-di-p-amzoilowinowego (16,46 g,
20,2 mmola), zawierającego małą ilość acetonu) w etanolu (200 ml). Po zakończeniu dodawania powoli schłodzić do temperatury otoczenia otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i rekiystahzować substancję stałą 3 razy z etanolu otrzymując (R,R)-di-p-anizoilowinian (-)-3-fenylo-3(22-hydroksyetylo)pirolidyns: t.t.; 176,0-179,0°C.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla CpH 17.NO · C20H18O10: C 63,05; H 5,79; N 2,30;
Znaleziono: C 62,72; H 5,80; N 2,33.
Po przeształceniu próbki w 3,4,5-trimetoksybenzamid z zastosowaniem węglanu sodu i chlorku 3,4,5-taimetoksybenzoIlu w acetonie /woda, analiza HPLC z zastosowaniem kolumny CHIRALPAK AD (10 pm X 4,6 cm X 250 cm) z eluowkeIem układem pentkn/eekeol/metanol/trietylQamma (80/15/5/0,1) przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę wykazała nadmiar enancjQmkryczny 99,9% (99,9% ee), czas retencji 22,30 minut dla 3,4,5-trimetoksybeezkmid otrzymanego z (-)-izomeru (R,R)-di-p-aeIzoilowimaeu.
Po odstawieniu z powyższych ługów macierzystych otrzymano substancję stałą. Osączyć substancję stałą i rekiystallzować 2 razy z etanolu otrzymując (R,R)-dI-p-amzQilowmian (+)l3-fenylo-3-(2-hydroksyetylo)piroliclyny: t.t.; 175,0-1*76,0°C.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla CpHpNO · C20H18Oi0· 0,8 C-H6O: 62,98; H 6,11; N 2,13;
Znaleziono: C 62,86; H 5,94; N 2,33.
189 777
Po przekształceniu próbki w 3,4,5-trimetoksyUyyzamid z zastosowaniem węglanu sodu i chlorku (,4,5-trimetoksyUenzoilu w asytoniy/wodziy, analiza 1PLC z zaatosowayiem kolumny CHRALPAK AD (10 pm X 4,6 cm X 250 cm) z yluowkyiym układem pentae/etayol/metanol/-rielyloαmiea (80/15/5/0,1) prz- szybkości przepływu 1,5 ml/minutę wykazała nadmiar yyancjomeryczny 99,9%, (99,9% ee), czas retencji 10,26 minut dla 3,4,5-trimetoks-bynzamidu otrzymanego z (+)-izomyru (R,RO-di-z-aeizoilowiyianu.
16.1.3 Rozdzielanie (R,R)-di-p-amzoilowinianu (t)-3lfenylo-3-(2-0s'droksyel-l lo)pirolidyyy i (R,R)-di-z-ayizoilowCnianu (-0-3-fenylo-3-(2-Oydroksyytylo)zirolidyyPołączyć 3-fenylo-3-(2-^0-droks-elylo)pirolid-nę (99,2 g, 659 mmola) i etanol (2,5 L). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodać wrzący roztwór kwasu (R,R)-di-z-anizoilowiyowygo (212 g, 507 mmola) w etanolu (5,07 L). Po zakończeniu dodawania powoli schłodzić do temperatur- otoczenia z mieszaniem otrzymując olej. Rozpuścić olej we wrzącym etanolu (595 ml) i dodać wrzący roztwór kwasu (R,R)-dilZ-anizoilowinowego (49,2 g) w etanolu (1,1 L). Schłodzić do temperatury otoczenia z mieszaniem otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stalą i rekrystallzować z etanolu (3,2 L) otrzymując drugą substancję stałą. Odsączyć drugą substancję stałą i rek]rnstallzowkć z etanolu (2,6 L), zaszczepiając (R,RO-di-p-anizoilowiyikyem (-)-3-fenylo-3-(2-hydroks-ytylo)zirolidyny, otrzymując (R,R)-di-z-anizoilowinićy (l)-3-fensΊo-3-(2-hydroksyetylo)zirolidyny (121 g).
16.1.4 Rozdzielanie (R,R)-di-z-anizoilowiyiayu 3+0-3-fynylo-3-(2-hydroksyytyl lo)pirolidyny i (R,R)-di-p-anizoilowimanu (-0-3lfenylo-3-(2-h-drΌksyetylo)pirolidyny
Połączyć .(-fenylo-3-(/-hs'droksyytylo)zirolidyyę (101 g, 530 mmoli) i etanol (1,92 L). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodać wrzący roztwór kwasu (R,R)-di-p-ćyizoilowinowego (107 g, 410 mmola) w etanolu (3,9 L). Kontynuować ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po 10 mi nutach powoli schłodzić do temperatur- otoczenia i dodać kryształy zaszczepiające. Po 18 godzinach odsączyć osad, przemyć etanolem (200 ml), rekr-stalizować 2 razy z etanolu otrzymując l(R,R)-di-z-anizoilowiniay (-)-3-fyyylOl3-3/l -h-droks-etylo)zirolidyny: t.t.; 179-180°C. [α]ι> = -108,8 ^=1,02, metanol).
16.1.4 S-nteza chlorowodorku (+)-3-fenylo-3-(2-0ydroks-etylo)zirolidynPołączyć (R,R)-di-p-anCzoilowCeCαn (-0-3-feyylo-3-(/-hydroksyytylo)zirolidyyy (30,9 g.
50,7 mmola) i wodorowęglan sodu (11,6 g, 53,12 ηη^(ή^) w te)eίialhyror'flrrme)wodzie (200 ml, 5/1). Schłodzić w łaźni z lodem i dodać ^węglan di-t-but-lu (8,52 g, 101 mmola). Po 18 godzinach odparować pod próżnią w celu usunięcia większości lytrahydrofurαyu. Rozcieńczyć ^-μ)) et-lu i wyykstrkOować wodą, nasyconym wodn-m roztworem chlorku amonu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a yαstęzniy solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO^ przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. COromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z el^wniem 50% octanym etylu/heksan otrzymując 1-t-butoksykarbony-o-3-fenylo-3-(2-hydroksyetylo)pirolidynę, otrzymaną z (R,R)-di-z-anizoilowinićyu (-0l3-feeylo-3-(2-hydroksyyt-lo0 pirolid-ny: Rf=0,25 (żel krzemionkowy, 50% octan etylu/heksan).
Połączyć 1-Uutokaykkrboyylo-3-fenylo-3-(2-hydrokayetylo)pirolidynę (13,0 g, 44,6 mmola) i roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (22,3 ml, 4M, 89,2 mmola). Ogrzać do 50°C. Po 1 godzinie schłodzić i dodać eter diet-lowy, otrz-mując substancję stałą. Osączyć substancję stałą otrzymując, po wysuszeniu, tytułów- związek: t.t.; -61--63°C. [a^o +11,8 (c=0,563, metanol).
Analiza elementarna.
Wyliczono dla CdnNO. 1Cl C 63,29; 1 7,97; N 6,15;
Znaleziono: C 63,21; 1 7,86; N 6,05.
16./.1 S-nieza 1 -(3,4,5-irimetoksybeyzoilo)-3-fynylo-3-(2-hycίroksyetylo)piroIid-yy
Połączyć 3R,R)-di-z-amzoilowiniky (-)-3-fenylo-3l (2-Oydroksyet-loOpirolidyyy (3,95 g, 6,48 mmola) i ιο-π (20 ml), wodę (6 ml) i węglan potasu (2,70 g, 19,5 mmola). Schłodzić do 0°C w łaźni z lodem. Po 30 minutach wkrozlić roztwór chlorku 3,4,5-lrimetoks-Uynzoilu (1,71 g, 7,4 mmola) w ιο-πι) (20 ml). Ogrzać do temperatur- otoczenia. Po 18 godzinach rozdzielić mieszaninę reakcyjną pomiędzy octan et-lu i yasysoy- wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Oddzielić warstwę or ganiczną i wyekstrahować solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad Na2ZO-, przesączyć i odparować pod próżnią, otrz-mując tytułowy związek:
189 777
R-=0,23 (żel krzemionkowy, octan etylu). Analiza metodą 1PLC z zastosowaniem kolumny
CHRALPAK AD (10 pm X 4,6 cm X 250 cm) z eluowaniem układem pentan/etanol/metanol/trietyloamma (80/15/5/0,1) przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę wykazała radmiyy enancjomeryczny 98%, (98% ee), czas retencji 22,30 minut.
16.2.2 Synteza 1 -(3,4,5trrimeklksyberzoilo--3-ferlylo-3-22-hydroktyetylo)pirklidyrly
Połączyć (R,R)-ei-p-amzoilowmian (-)-3-ferylo-3-(2-hydyoksyetylo)pirolidyny (56,0 g,
92,1 mmkly-, węglan sodu (19,5 g, 184 mmola) w oanyrie etylu (2 L) i wodzie (2 L). Schłodzić do około 0°C w łaźni z lodem. Po 30 minutach powoli wkroplić porcjami chlorek 3,4,5-tymetoksybenzollu (21,2 g, 92,1 mmola). Po zakończeniu do-awania ogrzać do temperatury otoczenia. Po 1 godzinie rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną octanem etylu i wyekstrahować wodą, 1M kwasem solnym, a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad Na2SO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
16.3 Synteza 1-(3,4,5-tylmetkktybenz.oilo)-3-fenylo-3-(2-metynosulfonyloksyetylo)pll rolidyny
Wytworzyć, sposobem według przykładu 2.5.2 z 1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-ienylo(-(2-hydroktyetylo)pirolidyny (otrzymanej z (R,R)l-l-p-ynizoilowlniynu (-)-3--enylo-3-(2i -ly-roksyetylo)pirolleyny) (2,21 g, 5,51 mmola) i chlorku metynotulfonylu (0,7 ml, 9,0 mmola), otrzymując tytułowy związek: R-0,47 (żel krzemionkowy, octan etylu).
16.4 Synteza 1 -(3,4,5--fimetnk)ybenrziiol)3--2--4-fenryo-4--(4-ka(roktokkymeinlopiperazyn-l -ylo)k(yboksyymldo)piperydyn-1 -ylote-ylo--3-frnylopiroiidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 8.1.1 z 1-(3,4,5-trimetoksybetrzoilo)-3-fenylo(-(2-metynosulfonylkksyetylo)-plrolldyny (otrzymanej z (R,R)-di-p-amzoilowinianu (-)-3--erylo-3-(2-hydroktyetylk)pirolidyny) i jo-owo-orku 4-ferylo-4-((4-kcrboetoksymetylopiperazyn-1-ylo-kayboksyymido)plperydyny, otrzymując tytulowy związek.
Przykład 17
1-(3,4,5-Trimetok.sybenzoiki)-3-(2-(4-fenylo-4-((4~karboksymetylopiperazyn-1-ylo)-karboksyamidojpiperydyn-1 -yk))etylo)-3-eenyiopirolidyra
OCH3
17.1 SyntezS 1 -(3,4,5((r-metrksynkkboilorć3-(k)-4-feny-Ot4--(k-4ar4ok(ymktylopipel razyn-1 -ylo)k.arboktyymido)piperydyn-1 -yiotetyio-(3fernyioprrolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 9.1 z 1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4--enylo-4-((4-karboetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyymidk)plperydynT -yfojetyfojd-eenylopirolidyny (otrzymanej z (R,R--di-p-anizollowlnicnu (-)-3--enylo-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny) utrzymując tytułowy związek.
Przepis 7
Chlorek 2-metoksy-5-(4H-trlyćol-4-llo)berzoilu
Zgodnie ze sposobem z J. Chem. Soc:. (C), 1664 (1967), połączyć 2-metoksy-5-a.miroberzketan metylu (2,0 g, 11 mmoli), N,N--lmetylkfkrmymldoyzynę (1,56 g, 11 mmoli), kwas p-toluenosulfonowy (190 mg) w toluenie (25 ml). Do reaktora dołączyć wlot gazu, tak że przestrzeń nad cieczą przedmuchiwana jest argonem, i barbotować odgaz przez rozcieńczony kwas solny. Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 20 godzinach zatężyć mieszaninę reakcyjną pod próżnią otrzymując pozostałość. Rozdzielić pozostałość pomiędzy di68
189 777 chlorometan i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Wyekstrahować warstwę wodną 2 razy dicCloromhtanhm. Połączyć warstwy organiczne, wysuszyć nad MgSO,, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. CCromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z hluowanlem kolejno 70% octanem etylu/dicClorometae, po czym 5% metonolhm/dicCloromhton, otrzymując pozostałość. Rekrystalizować pozostałość z octanu etylu/Ceksonu, otrzymując 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-ilo)bhezoesan metylu: t.t.; 191-195,5°C.
Alternatywnie, zgodnie z metodą z J. Med. Chem., 21, 1100 (1978), połączyć 2-metnksy-5-Olninobhezoesan metylu (1,8 g, 10 mmoli), diformylohydrozynę (0,97 g, 11 mmoli) i pentatlenek fosforu (1,84 g, 13 mmoli). Ogrzać do 160°C. Po 1,5 godzinie schłodzić mieszaninę reakcyjną i dodać nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Wyekstrahować 3 razy dichlorometanem. Wysuszyć połączone warstwy organiczno nad MgSO,, przesączyć i odparować pod próżnią, otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z hlunwoeiem kolejno 40% octanem htylu/dicCloromhtae, po czym 5% metanolhm/dicCloromhtan, otrzymując 2-metoksy-5-(4H-triazol-4-ilo)bhezoesae metylu: t.t.; 179-182^.
Połączyć 2-metoksy-5-(4H-triiazol-4-ilo)bhnzohsan metylu (56 mmoli) z metanolem (200 ml) i wodą (50 ml). Dodać 1M wodny roztwór wodorotlenku sodu (62,5 ml, 62,5 mmola). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą, zwrotną. Po 8 godzinach zatężyć pod próżnią w celu usunięcia większości rozpuszczalnika. Doprowadzić pH do około 1 do 2 1M kwasem solnym, wyekstrahować nasyconym dichlorometanem. Wysuszyć warstwę organiczną nod MgSO,, przesączyć i odparować pod próżnią, otrzymując kwos 2-mhtoksy-5-(4Hltrlozol-4-ilo)benzohsowy.
Połączyć kwas 2-mhtoksy-5-(4H-triazol-4-ilo)btnzoesowy (5,5 mmola) i dichlorometan (40 ml). Wkroplić chlorek oksalilu (0,72 ml, 8,25 mmola), a następnie dimetyloformamid (3 krople). Po 4 godzinach odparować pod próżnią i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 18 (R)-l-(2-Metoksy-5-(4II-trioznl-4-ilo)benz.oilo)-3-(2-(4-henylo-4-((4-kćrbohtoksymhtylopiphrazyn-1 -ylo)karboksyamido)-piperydyn-1 -ylotety(o-(3-(3,0-dich(rtft'eny(ο(ptroiidyna
18.1 Synteza (a)---(2-metoksy-5-(thtr^azol-1-ilo)bhnzoilo)-(3-(3,4-dichlorofeeylo)---(2-hydroksyetylo)pirolidyny
Postępować tak, jak w przykładzie 10.1 stosując (R,R)-di-p-anizoilowielae ^)-3-(3,4-dicClorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo) pirolidyny i chlorek 2-metoksy-5-(4H-triozol-4-ilo)bhezoilu, otrzymując tytułowy związek.
18.2 Syntezo (a)-1-(2-metoksy-5-(4H-trtiaζo(l4-ilo)benzoilo)---(3.4-dichlorofneylo)---(2-mhtoeosulfoeylo-ksyhtylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.5.2 z (a)-1l(2-5-metoksy-5-(4H-triazol-4l -ilo)bhezuilo)---(3,4-dichlorofenylo)-3-(2-hydroksyhtylo)pirolidyey i chlorku metoeosulfoeylu, otrzymując tytułowy związek.
18.3 Syntezo (R)-1 -(2-metoksy-5-(4H-triazol-4-ilo)beezoilo)-3-(2-(4-henylo-4((-4-karbohtoksymetylopipeΓ&zyn-1 -ylo)karboksyomido)piphrydyeo)etylo)-3 -(3,4-dich(oroeenylo--pitolidyny
189 777
Wytworzyć sposobem według przykładu 10.3 z (S)-1-(2-metoksy-5-(4H-triazk1-4-l1o)l
-benzoi1o)-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-22-metrnosulfkny1oksynty1o)pirk1iCyay i jkCkmkdorku 4-feay1o-4-((4-karbontoksymety1oplperauyn-- -yle)karboksyamldo) p)i>ar-Cyiy, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 19 (R)---(2-M.etoksy-5-(4H-triazo1-4-i1o)beazoilo)-3-(2-(4fnenylo-4-((4-krrboksymnty1o-piperazyn-1 -y1o)karbkksyamldo)-piperyCyn-1 yr0o)ety0o-33((3,4-dluh0rronanei4)pirolidany
19.1 SyntezS-R)-l -(2-metoksy-5--4H-tri4zo1trlilo.)ben-o))ilc)--U-l2-)4-fenylo-4--10-4arboksymetylopiperazyn-1 -ylo)-karbkksyamlCo)plpnrydyno)etyki)-3-(3,4-dichlorofnnylo)-pirolidyay
Wytworzyć sposobem według przykładu 9.1 z (R)-1(2-mntoksy-5-(4H-trIazol-4-l1o)bnnzoi1o)-3-(2-(4fnenyio-4(((4-karboetoksymety1opiperazyn---ylo)kίu·boksyrmlido)pipeliydyno)-etylo)-3-(3,4-Cichlorofnny1o)piro1idyny, otrzymując tytułowy związek.
Przepis 8
Chlorek 2-Mntoksy-5-( 1 H-tetrazo1-5-iio)be-Zki1-u
Połączyć mntyl 2lmetoksyl5lformy1obeaukesra (5,0 g, 25,9 mmola), ch1kromodornk hyCrt^^^i^^lomainy (8,55 g, 133 mmola) i octan sodu (10,25 g, 125 mmola) w etaęk1u/woCzie (200 ml, bd). Ogrzać Co 50°C. Po 1 godzinie wylać mieszaninę reakcyjną, na lód otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą otrzymując oksym 2-metoksy-5-formylobnnzoesan” metylu: Rf=0,76 (żnl krzemionkowy, 9/1 CicU1orometaa/mntaęo1).
Połączyć oksym 2lmntoksy-5-formy1benuensan” metylu (3,5 g, 16,7 mmola) w Cichłoromnta-in (75 ml) i schłodzić w łaźni z lodem. Wkroplić chlorek tionylu (2,0 ml, 27,2 mmola). Po 20 minutach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną dichlorometanem i wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem modorowęg1rn” sodu, a następnie solanką. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. CUlΌnlarografować pozostałość na żnlu krzemionkowym z eluowaninm 1/1 octan etylu/heksan otrzymując 2-metoksy-5-cyjaaobeazoesrn metylu.
Połączyć 2-metoksy-5-cyjaaobeazoesan metylu (0,67 mmola), azydek sodu (0,13 g, 2,04 mmola) i chlorowodorek trietyloamoniiowy (0,14 g, 1,03 mmola) w N-metylopirolidynonin (6 ml). Ogrzać Co 150°C. Po 4 godzinach schłodzić do temperatury otoczenia i rozdzielić mieszaninę reakcyjną pomiędzy wodę i octan ntylu. Rozdzinlić warstwy i wyekstrahować warstwę wodną 3 razy octanem etylu. Doprowadzić pH warstwy wodnej Co około 1 1M kwasem solnym. Warstwy woCnn ponownie wyekstrahować 3 razy octanem ntylu i 2 razy dicU1oromntaęem. Nasycić warstwę organiczną chlorkiem sodu i poaomnie wyekstrahować 4 razy dlcUeoromntaęnm. Połączyć warstwy organiczne, wysuszyć aaC MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią, otrzymując 2-metoksy-5-(-H-tetrazoi-5~ilo)benzkesaa metylu.
Połączyć 2-mntoksy-5-(-H-tntrazoi-5-i1o)beazknsrn metylu (1 mmol) i moCkrot1nnek litu (1,1 mmola) w mieszaninie 1/1 tetraUyCrof”rar-/woCr (5 ml). Po 24 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 0,5 M kwasem solnym i dlcU1oromntannm. Rozdzielić warstwy i wyekstrahować warstwę wodną 3 razy dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne, wysuszyć
189 777 nad MgSO<ł, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując kwas 2-mftoksy-5-(1H-tetrazol^-ilojbenzoesowy.
Połączyć kwas 2-metoksy-5-(-H-tetrαzol-5-ilk)bfnzkesows (5 mmola) i dichlorometan (40 ml). Wkroplić chlorek oksalilu (0,72 ml, 8,25 mmola), a następnie dimetyloformamid (- krople). Po 4 godzinach odparować pod próżnią i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 20 (R)-1-(2-Metkksy-5-(1H-tetrazkl-5lilk)benz.kilo)benzollo1-3(22(-4-eenyto-4((-4-karrokssmftylopiperazyn-1 -ylojkarboksyamidoOpipf ι-'--'!! -ytoteSllo--3 ((3,4<1 jchlaoffeyyloipi rolidyna
20.1 Synteza (y)-1-(2-metoksy-5-(1H-tetrrkoll5-ilo)bemzoilo)-((-(-,4-dichlkrkffnylo)-(-(2-hydroksyetylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 10.1 z (R,R)-di-p-anizoilowieianu (S)-3-((,4-dich-orkfenylk)---(2-h-d^rkkssetylk)pirklidsny i chlorku 2-metoksy-5-(1H-tetrazol-5-ilo)benzoilu, otrzymując tytułowy związek.
20.2 Synteza (S)-1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazot-5-ilo)benzoilo)---(3,4-dichlkrkfenslk)---(2-metanosulfonyloksyetylo)piaolidsey
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.5.2 z (S)-1-(2-metoksy-5-(1H-tftrazol-5-ik))beezoilo)-3-(3,4-dichlorof'eeylo)-3-(2-hydroksyetylo) pirolidyny i chlorku metanosulfonylu otrzymując tytułowy związek.
20.3 Sfzaeza (R^ -(2tmetsksy-5-t S Hkefrazol-5rto)berlkoilo)-3-(f-(e-fonyk(-4-((4-karboetoksymetylopiper<azyn-1-ylo)karboksymnido)pipelas->yn)tetytot)3-(3,4-dichlkrkffnylo)-pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 10.3 z (S)-1l(2-metoksy-5-(1H-tetrazol-5-ilo)renzkilo)-3-((,4-dich-orofeeylo)l--(2-mftknksulfknylkkssftylo)pirklidsny (1,0 g, 1,62 mmola) i jodowodorku 4-fenylo-4-((4-kaaroetoksymetylkpipfrαzye-1-ylo)karboksyαmido)pil ptrydyny, otrzymując tytułowy związek.
20.4 Sy-Ieta (R)-l-(2-metokky-5-(lH--etrakol-5-i1otbrfeoitot-3(-22-4-ff ny'o-4--(4-karboksymetylopiperίazyn-1-ylo)kaaboksyamido)pipetyd3sn:)tetytot-3-(3,4-dichlkrkfenslo)-pil rolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 9.1 z (R)-1-(2-metoksy-5-(1H-tftrazol-5-ilo)benaoilo)---(2-(4-fenylo-4(((4-kίaboettksymftylopiperazye-1 -ylo)kαaboksyαmido)piperyd)seo)-etyto)·l--(-,4-dichlorkfenylo)pirklidyny, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 21 (R)- 1 -(3,4,5-TriInfttksyreezkilo)---(2-(4-fenylo-4(((4-karr>oetoksypipeaydse-1 roksyamido)piperydyn-1 --lojetylo)---(3,4-djchtorofenylo)piooiidyna
189 777
OCH3
21.1 Syn-eza (R)-1 -(3,4,5-Γrime-oksybenzollo)-3--2-(4-fenylo-4--(4-karboetoksyplpetydyn-1-nlo)kkrboksyamido)plperydyn-1-nlo)e-ylr)-3--3,4-dlchlorofeny4o)plrrliZynn
Wy-worzyć sposobem według przykładu 8.1.1 z -S)-1--3,4,5--rlmetoksybenzoilo)-3i-3,4-dichloro-ennlo)-3--2-nιetanosulfonyloksye-ylo)plro/ldyny i chlorowodorku 4--enylo-4---4-karboe-oksnpipeΓydyn-1-ylo)kaΓboksyamldo)pipetydyny, o-rzymując, po chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 3% mftanolem/dlch/orometan, -y-ułowy z.wiązek: R-=0,40 (żel krzemionkowy, 6% mftanol/dichkrrrlmltan).
21.2 Syn-eza chlorowodorku -R)-1--3,4,5-trlmetoksybemzollo)-3-(2--4-ffnnlo-4-((4-karboe-oksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyni 1 -yroletylo((3-(3,4zlijcłllorffenyro--pi rolidyny
Połączyć -R)-1--3,4,5--rime-oksybenzollo)i3--2--4--enylo-4-((4-klrrboetoksypiρeryZyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3--3,4-ZichkrtΌ-enylo)pirollZynę (3,1 g) i dichlorometan (100 ml). Dodać chlorowodór (gaz) przepuszczany stałym s-rumien.iem przez około 10 minu-. Odparować pod próżnią o-rzymując subs-ancję s-ałą. Zebrać subs-ancję stałą i wysuszyć o-rzymując -y-ułowy' związek.
Analiza elemen-arna.
Wyliczono dla C-HsiCW^Oy · HCl · 1,1 H2O: C, 59,94; H, 6,53; N, 5,02.
Znaleziono: C, 59,92; H, 6,40; N, 4,86.
Przykład 22 (R)- 1 -(3,4,5-Trimetoksnblnzoilo)(3-(2-(4-fnnylo-4--(4-karboksnpipeτydnn-1 -ykkkrrboksyamido)piperydyn-1 -yloletylo-(3-(3,y-dicl/lrl·ffnnylo)ptlΌlidyna
OCH3
OO 1 χ,χ,. i
ΓΓ>\ 1 ZO Λ C 4.—·_____1_____:i_\ /Λ V-----1- Λ ΖΖΛ ujuiJXkUXi viiiuiuwuuuiJ\u
-karboksypiperydyn-1-ylr)karboksnamldo)piperydyn-1inlo)ftylo)-3(-3,4-dichlorofenylo)p^Όlidyny
Połączyć chlorowodorek (R)-1 -(3,4,5--Γilnetoksybenzoilo)-3--2--4--enykl-4-((4-karboetoksypiperydyn-1-yΊo)kkrboksyamldo)plperyZyn-1-ylo)etylo)-3--3,4-dijhlorl.fennlo)pirolidyny (0,65 g, 0,8 mmola), -f-rahydro-uran (15 ml) i wodę (15 ml). Dodać wodoro-linek li-u (0,11 g, 4,8 mmola). Po 2 godzinach doprowadzić pH do około 6 1M kwasem solnym i odparować pod próżnią w celu usunięcia większości te-rahydrofuranu. Rozcieńczyć odparo72
189 777 waną mieszaninę reakcyjną solanką i wyekstrahować 2 razy dichlorometanem. Wysuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO^ przesączyć i odparować pod próżnią, otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan (100 15 ml). Dodać chlorowodór (gaz, około 1,3 g) otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 23
-(3,4,5-Taimetoksybeezoilo)-3-(2(-4-eeny}o-4((-4-karboetoksymetsloplperazyn-1 --lh)--karboksymidojpipeiy dyn-1 -ylo)eeylo)-3-(3,4-difluorokeny}o)piroIidyna
OCH3
23.1 Synteza estru dietylowego kwasu 3-cyjano-3-(3,4-difluorofkeslo) pentanodiowego Wytworzyć sposobem według przykładu 3.1.2 z 3,4-di-luorofeeyloacetoeitaylu, otrzymując tytułowy związek.
2-.2.1 Synteza estru etylowego kwasu (3-(3,4-difiuorofenslo)-5-oksopIrolIdIel3-ylQ)octQwego
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.2.2 z estru dietylowego kwasu 3-cyjk.no-3-(3,4-difluorofenylo)pentanodiowego, otrzymując tytułowy związek.
23.2.2 Synteza estru etylowego kwasu (3-(3,4-dIfluorofeeslo)-5-oksopirolidIe-3-slo)octowego
Połączyć ester dietylowy kwasu 3-cyjano-3-(3,4-difluorofenylo)pkntanodiowego (106 g, 326 mmola), etanol (3 L), stężoną wodę amoniakalną (160 ml) i nikiel Raney 'a (100 g). Uwodorniać w 50°C pod ciśnieniem około 200 psi w autoklawie. Po 22 godzinach przesączyć przez celit i przemyć substancję stałą etanolem. Odparować przesącz pod próżnią, otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z octanem etylu/heksanem otrzymując tytułowy związek.
23.3 Synteza 3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pIrolidyes
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.3 z estru etylowego kwasu {3-(3,4-difluorofeeylo)-5-oksopirolIdie-3-ylo)octowego, otrzymując tytułowy związek: Rf=0,26 (żel krzemionkowy, 85/10/5 dichlorometan/metanol/kwas octowy).
23.4.1 Rozdzielanie (R,R)-di-p-anizoilowinianu (+)-3-(3,4-difluorofeeylo)-3-(2-hydrokssktylQ)pirolidyey i chlorowodorku (-)-3-(3,4~difluorofcnslo)-3-(2-hydroksyets'lo)-pirolidyns
Połączyć kwas (R, R)-di-p-kmzollowInowy (0,93 g, 2,2 mmola) i 12M kwas solny (0,19 ml, 2,28 mmola) w wodzie/metanolu (10 ml)/(10 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wkroplić roztwór 3-(3,4-difluQrofenylo)l3-(2-hydroksyetylo)pirolIdyny (1,0 g, 4,4 mmola) w metanolu (10 ml). Po 15 minutach powoli schłodzić do temperatur^' otoczenia. Przesą(-)-3-(3,4to-keylo)-3-(2-nyd^’Qksyetylo)pItolIdyny. [ajo = -25,1 (c=1,02, uimetslosulfotleeek). Analiza metodą HPLC analitycznej próbki wolnej aminy otrzymanej przez ekstrację, z zastosowaniem kolumny CHIRALPAK AD 25 cm X 0,46 cm, z eluowaniem układem pentae/metknol/trietyloamina (80/10/0,1) przy szybkości przepływu 1,0 ml/minutę, wykazała nadmiar enancjomeryczny 97,8%, (97,8% ee), czas retencji 19,0 minut dla 3,4,5-trimetoksybenzamidu otrzymanego z O-izomeru (R,R)-di-p-anIzoilowieiaeu, czas retencji 12,5 minut dla 3,4,5-trimetoksybenzamidu otrzymanego z (+)-izomeru (R,R)-di-p-aniczyć wytrącony osad i przemyć wodą otrzymując (R,R)-dl-planizollowinlan (· -difiUoro-eeylo)-3-(2-hyd^’Qksyetylo)pItolIdyny. [ajo = -25,1 (c;=1,02, dimetslosull zoilowani^iu.
189 777
23.4.2 Rozdzielanie (R,R)-di-p-anizoilowinianu (+)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny i chlorowodorku (-)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny
Połączyć kwas (R,R)-di-p-anizoilowinowy (6,6 g, 15,8 mmola) i wodę/metanol (70 ml)/(70 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodać 12M kwas solny (1,31 ml,
15,7 mmola). Wkroplić roztwór 3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny (7,15 g,
31,5 mmola) w metanolu (70 ml). Po 15 minutach pozostawić do nieznacznego ostygnięcia i dodać zaszczepiające kryształy (R,R)-di-p-anizoilowinianu (-)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny, po czym powoli schłodzić do temperatury otoczenia. Przesączyć wytrącony osad. Zachować przesącz, który wzbogacony jest w wolniej eluowany izomer. Połączyć substancję stałą z gorącym etanolem (800 ml), przesączyć, zatężyć roztwór do około 600 ml i powoli schłodzić do temperatury otoczenia, otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i wysuszyć pod próżnią w 82°C otrzymując (R,R)-di-p-anizoilowinian (-)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny. Analiza metodą HPLC analitycznej próbki wolnej aminy pochodnej 3,4,5-trimetoksybenzamidowej z zastosowaniem kolumny CHIRALPAK AD 25 cm X 0,46 cm, z eluowaniem układem pentan/etanol/metanol/trietyloamina (80/15/5/0,1) przy szybkości przepływu 1,0 ml/minutę wykazała nadmiar enancjomeiyczny ponad 99%. (>99% ee).
23.5 Synteza 1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3 -(3,4-difluorofenylo)-3 -(2-hydroksyetylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 5.2.2 z (R,R)-di-p-anizoilowinianu (-)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksy-etylo)pirolidyny.
23.6 Synteza 1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3 -(3,4-difluorofenylo)-3 -(2-metanosulfonyloksyetylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 2.5.2 z l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny (otrzymanej z (R,R)-di-p-anizoilowinianu (-)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny), otrzymując tytułowy związek.
23.7 Synteza 1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-((4-karboetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-difluoręfenylo)pirolidyny
Połączyć l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-metanosulfonyloksyetylo)pirolidynę (otrzymaną z (R,R)-di-p-anizoilowinianu (-)-3-(3,4-difluorofenylo)-3-(2-hydroksyetylo)pirolidyny) (0,4 g, 1,0 mmola), węglan potasu (0,33 g, 2,4 mmola) i chlorowodorek 4-fenylo-4-((4-karboetoksymetylopiperazyn-l-ylo)karboksyamido)piperydyny (0,4 g, 0,8 mmola) w tetrahydrofuranie/wodzie (6 ml/2 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 64 godzinach odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan i wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSCh, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno octanem etylu, 1% metanolem/dichlorometan, 2% metanolem/dichlorometan, 3% metanolem/dichlorometan, 4% metanolem/dichlorometan, po czym 5% metanolem/dichlorometan, otrzymując tytułowy związek.
23.8 Synteza chlorowodorku l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-difluorofenylo)pirolidyny
Połączyć 1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksymetylo-piperazyn-l-ylo)karboksyamido)piperydyn-l-ylo)etylo)-3-(3,4-difluorofenylo)pirolidynę (0,38 g, 0,45 mmola) i dichlorometan. Przedmuchiwać chlorowodór (gaz) przez około 5 minut. Odparować pod próżnią otrzymując, po wysuszeniu, tytułowy związek.
Przykład 24
-(3,4,5-Trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-l-ylo)etylo)-3-(3,4-difluorofenylo)pirolidyna
189 777
OCH3
24.1 SyntezS 1-(3,4,5((r-metrknybunzoilhl-Uil0)-4-fen4lfte-((4-kar4okaymetylnpipe razyn-1 -ylu)korboksyomidnOpipeΓydyn-1 -ylotety(o-(3(-3,0-d-flnotfhenylο(ptuolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 9.1 z --(3,4,5-trimetoksybeleζoilo)---(2-(4 -feeylo-4-((4-korboetoksymetylo-piperazyn---ylo)karboksyomido)piperydyn-1-ylo)etylo)---(3,4-di-luurofeeylo)pirolidyey, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 25 (R)-1 -(3,4,5-Trimetoksybenzoilo)---(2-(4-fenylo-4-((2-karbottoksymorfolill-4-ylo)karboksyamidu)piphtydye-- -ylojetylo)! -(3,4-dich(oroeeny(o)ptroiid-ela
OCH3
25.1 Synteza (R)- 1-(-,4,5-trimetnksybhnzoilo)-3-(2-(4-feny(o-4((-2-karboetoksymoΓ folin-4-ylu)karboksyomido)piperydyn---ylo)etylo)---(-,4-dichlorofeeylo)pirolidyny
Połączyć (a)-1-(3,4,5-trimhtoksybenzoilo)--l(-,4-dicClorofenylo)-3-(2-metaeosulfOl nyloksyetylu)pirolidynę (2 g), chlorowodorek 4-fenylo-4-((2-korboetoksymorfolin-4-ylo)karbuksyomido) piperydyny (5 mmolo) i N,N-dlizoptopyluetyloominę (3 ml) w acetontrylu (25 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 10 godzinach odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość no żelu krzemionkowym z eluowoeihm kolejno octanem etylu, po czym 95/5 dichlorometanem/metanolem, otrzymując tytułowy związek. Rf=0,50 (żel krzemionkowy, dichloromhtoe/mhtonol, 9/1) i Rf=0,20 (żel krzemionkowy, octan etylu/metonol 9/1).
25.2 Syntezo fumoroeu (R)-1-(3,4,5-trimhtnksybenzoilo)-3-(2-(4-feelylo-4-((2-korboetoksymnrfolie-4-ylo)korbnksyomido)piperydyn---ylo)etylo)---(-,4-dichlorofenylo)pirolidyΉy
Połączyć (R)-1 -(-,4,5-trimetoksybhezniilo)-3(-2--4ffenylo(4-(-2-karboetoksymor-0llin-4-ykl)korboksyomido)plperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dicClorofenylo)pirolldyeę (0,8 g, 1,06 mmolo) i kwos fumarowy (184 mg, 1,6 mmolo) w etanolu (10 ml). Po 10 minutach odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem dietylowym otrzymując substancję stałą. Zebtać substancję stałą, przemyć eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując tytułowy związek: t.t.; 125-128°C.
Przykład 26 (R)-1-(3,4,5-Tπmetoksybenzoilo)-3-(2-(4-feeylo-4--(-2-karbuksymorfolml4--Ίo)korbOl ksyamido)piphrydyn-- --Ίo)ety(o--3(-3,4-dich(o(·f)'enyk))ptrolidyno
189 777
26.1 Synteza (Rz- l-(3,4,5-3rim5toksyReokSIylo)-Url2-(4-fenylOf4--(0-karbokrymorfolik4-ylo)karboksyamido)pipnrydyn-1 -ylo)etylo)-3 -(3,4-dichloronenyio)pirolid-my
Połączyć (R)---(3,4,5-trlm.etoksybemzol1o)-3-(2l(4-fnny1o-4-((2-knrboetoksymorfoha-4-y1e)karboksyćnmido)piperydyn---ykr)ety1o)-3-(3,4-dichioleffenyio)piroliCynę (0,77 g- 1,02 mmola) i hydrat wodorotlnęku litu (128 mg, 3,06 mmola) w tetrahydroituanie/metanokUwodzin (2/2/1, 15 ml). Po 1 godzinie 10 odparować pod próżnią otrzymując pozostałość, połączyć pozostałość z wodą, zakwasić 1M kwasem solnym i wyekstrahować 5 razy dicU1orometnanm. Połączyć warstwy organiczne, wysuszyć nad N-2SO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość, z e1uownalRm kolejno 1% mntano1em/dicUeorometaa, po czym 5% metnao1nm/dlcU1oromntna, otrzymując tyt”łιomy związek. Rf=0,30 (żel krzemionkowy, 25% metano1/dicU1eromRtna).
Przepis 9
Jodowodorek 4-fnny1o-4-((4-k^rbkRtoksyety1oplpnr;nzyn-1 -y1o)karboksynmldo)piperydyay
Połączyć 1-piperazyaokrrbkksy1rę t-butylu (10,47 g, 56,2 mmola), akrylm ntylu (8 ml) w etanolu (30 ml). Ogrzać we wazeni” pod chłoCaicą. zwrotną. Po 5,5 godzinie schłodzić mit szminę reakcyjną i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i /tnr dintylowy (200 ml) i wyekstrahować 1M kwasem solnym. Doprowadzić pH warstwy wodn/j do zasadowego woCorowęglan/m sodu, po czym myekstraUować octanem ntylu. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować poC próżnią otrzymując 4-karboetoksyetylo-1-plpnrazyaokarboksy1aa t-butylu.
Połączyć 4-karboetoksyetylo-1-plpRrazyaekarboksy1am t-butylu (14,3 g, 50 mmola) i dicU1orometrm (250 ml). Mieszając schłodzić do około 0°C i przedmuchiwać gazowym chlorowodorem.
Po 4 godzinach zatężyć mieszaninę reakcyjną poC próżnią, 2 razy dodać eter dietylowy (200 ml) i odparować poC próżnią otrzymując substancję stałą. Ucierać substancję stałą z eterem dietylowym i odsączyć otrzymując chlorowodorek 4-knrboetoksyetylo -1-piperazyny.
Połączyć cU1orkmkCorek 4-karboetoksyetylo---plpernzyny (6,8 g, 26,2 mmola), kwas 1-t-butoksykabonylo-4-fRny1opiperydyno-4-karboksy1omy (8,0 g, 26,2 mmola), N,N-diizopropyloetyloaminę (14 ml) i hydrat 1-hyCrok.s;ybea^^otri^zol” (3,9 g) w dicU1oromntamie (250 ml). Dodać chlorowodorek 1-(3-Cimety1oaminoprυpylo)-3-Rty1i)karbodilmid” (5,53 g). Po 17 godziaach rozcieńczyć minszaniaę reakcyjną dichlorometanem (300 ml) i wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, po czym 1M kwasem solnym. Wysuszyć marstmę organiczną. aaC MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. CUromatkgrafować pozostałość na żelu krzemionkowym z Rluownminm kolejno Unksanem. 20% kctaaem ntyl”/Uek.saa. 30% octrmnm ety1”/Ueksnn, 50% oc.tnnnm ntylu/heksan, 60% octanem etylu/heksan, 50% octan etylu/heksan zawierający 2,0 ml trietyloaminy, po czym octanem ntylu, otrzymując 1-t-b”toksykabonale-4-fenylo-4-((4-knrboetok.syetylopIperazyn-1 -yio)karboksyan.hdo)pipeIydynę.
Połączyć 1 -t-butoksykarbony1o-4-feay1o-4-((4-knrbontoksyety1epiperauyn-- -yT okka-rb0 ksynmldo)plpRryCynę (7,3 g, 15,3 mmola) i dichlorometan (250 ml). Mieszając schłodzić do około 0°C i przedmuchiwać gazowym chlorowodorem. Po 2 godzinach ogrzać do temperatury otocznain i ponownin przedmuchiwać gazowym chlorowodorem. Po 3 godzinach zatężyć mieszaninę reakcyjną poC próżnią, 3 razy dodać eter dlRtylowy (50 ml) i odparować pod próż76
189 777 nią, otrzymując substancję stałą. Połączyć substancję stałą, dichlorometan (100 ml) i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Rozdzielić warstwy, nasycić warstwę wodną chlorkiem sodu i wyekstrahować 2 razy dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne, wysuszyć nad
MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując 4--enylo-4-((4-k(yboetoksyetylkpiperyzyn-1 -ylo)k(rboksyymieo)pi)κrιydl-rlę.
Połączyć 4(fennlo-4-((4-kkaybotnkkbetnlokipetryznT-ylolkkayo0)bymidolpipelryiynr (6,0 g) i etanol (60 ml). Dodać wodny roztwór kwasu jodowodorowegk (7,9 g, 57%). Po 30 minutach dodać eter dietylowy (200 ml) otrzymując substancję stałą. Przesączyć, przemyć substancję stałą eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 27 (R)T-(3,4,5-Tylmetoksybenzoilo--3-(2-(4-ferylo-4-((4-kayboetoktyl etylopiperazyn-1 -ylo)kyrboksyymieo)pipeyydyn-1 -yiotetylo)(3 ((3,4-dilhioraernyio)piroliyrna
27.1 Synteza (R)-1 -(3,4,5-tylmetkktybenzoilo)-(-(2-(4--enylll-4-((4-k(ybketoksyetylOl piperazyn-l -ylo)kyLrboksyymido)pipeyyeyno)etylo)-3 -(3,4-dichiorofenyio)pirolidyrιy
Połączyć (S)- 1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(3,4-dichloroferylo)-3-(2-metaosulforlyklktyetylo)plrolidynę (3,72 g), jo-owodkrek 4-fenylo-4-((4-kyrboetoksyetylopiperazyn-1-ylo)l karboksyamido)piperydyny (4,0 g, 6,36 mmola) i trietyloymmy (2,7 ml) w yaetonitrylu (40 ml). Ogrzać do wyzeniy pod chłodnicą zwrotną. Po 6 godzinach schłodzić mieszaninę reak cyjną, zatężyć pod próżnią i rozcieńczyć dichlorometanem (200 ml). Wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym wodą. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4 przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość.
ChromatogriaOwać pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno octanem etylu, 2% metanolem/octan etylu, 3% metanolem/octan etylu, 4% metanolem/octan etylu, 5% metanolem/octan etylu, otrzymując tytułowy związek.
27.2 Synteza -umaranu (R)T(3,4,5-trlmetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kyrboetoksyetylopiperyzyn-1-ylk)kyrboksy;ynido)pi|ptIyyi-τlrkety(ol)3-(3,4-dichlorofenylo-piTOli-YI^y
Połączyć (R)-1-(3,4,5-tπmetoktybenzollo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksyetylopipel yyz>'n-1-ylk)kyybkksyymieo)piperyeyno)etylo)-3-(3,4-elchlorofenylo-pirolldynę (0,7 g, 0,86 mmola) i etanol (15 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodać kwas -umarowy (206 mg) i kontynuować ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po 30 minutach schłodzić, zatężyć pod próżnią i ucierać z eterem dietylowym (50 ml). Przesączyć i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
27.3 Synteza chlorowodorku (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenrćkio)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kyrboetoksyetylopiperazyn-1 lylo)-k(rboktyamido)piperydyno)etylo)-3 -(3,4-dichlorofenyio)pirolidyny
Połączyć (R)-1-(3,4,5-trlmetoksybenzollk)-3-(2-(4-fenylo-4-(('4-kyyboetoksyetylo-plperazyn---ylo)kyrboksyίynidolpipeiyd)yolei:ylol-3-(3,4-dlchlkrofenylo-plrolidynę (0,5 g) i octan etylu (6 ml). Dodać roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym (1,3 ml, 1 M) otrzymując substancję stałą.
Po 30 minutach przesączyć i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 28 (R)-1-(3,4,5-Trlmetoksybenzoilk--3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksyetylopiperaćyn-1-ylo)-kyrboksyalmido)piperydyn-1 -ylo-etylo)-3 -(3,4-eiahlorofenylo-piyolidyna
189 777
och3
28.1 Synteza (R)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksyetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)-piperydyno)etylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksyetyl-piperazyn-l-ylo)karboksyamido)piperydyno)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidynę (0,81 g, 1,0 mmola) w tetrahydrofuranie (20 ml) i wodzie (20 ml). Schłodzić w łaźni z lodem, dodać wodorotlenek litu (0,15 g). Po 3 godzinach dodać wody (100 ml) i IM kwas solny (1,5 ml). Wyekstrahować octanem etylu (100 ml). Rozdzielić warstwy, doprowadzić pH warstwy wodnej do około 5 IM kwasem solnym i wyekstrahować 3 razy dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne, wysuszyć nad MgSO4 i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
28.2 Synteza chlorowodorku (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksyetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyno)etylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksyetylopiperazyn-l-ylo)karboksyamido)piperydyno)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidynę (0,57 g) i dichlorometan (20 ml). Dodać roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym (1,7 ml, IM). Po 2 godzinach odparować mieszaninę reakcyjną pod próżnią, 2 razy dodać eter dietylowy i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem dietylowym otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przepis 10
Jodowodorek 4-fenylo-4-((4-karboetoksypropylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyny
Połączyć 1-piperazynokarboksylan t-butylu (10,7 g, 57,5 mmola), 4-chloromaślan etylu (10,4 ml) i węglan potasu (8 g) w dimetyloformamidzie (60 ml). Ogrzewać we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po 4,5 godzinie schłodzić mieszaninę reakcyjną rozcieńczyć wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wyekstrahować 2 razy eterem dietylowym (200 ml). Połączyć warstwy organiczne i wyekstrahować IM kwasem solnym. Doprowadzić pH warstwy wodnej zasadowego wodorowęglanem sodu, po czym wyekstrahować 2 razy eterem dietylowym. Wysuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 10% octanem etylu/heksan, 20% octanem etylu/heksan, 25% octanem etylu/heksan, otrzymując 4-karboetoksypropylo-1-piperazynokarboksylan t-butylu. Rf=0,5 (żel krzemionkowy, octan etylu).
Połączyć 4-karboetoksypropylo-1-piperazynokarboksylan t-butylu (7,0 g, 23,3 mmola) i dichlorometan (100 ml). Mieszając schłodzić do około 0°Ć i przedmuchiwać gazowym chlorowodorem. Po 2 godzinach zatężyć mieszaninę reakcyjną pod próżnią 2 razy dodać eter dietylowy (50 ml) i odparować pod próżnią otrzymując substancję stałą. Ucierać substancję stałą z eterem dietylowym i odsączyć otrzymując chlorowodorek 4-karboetoksypropylo-1-piperazyny.
Połączyć chlorowodorek 4-karboetoksypropylo-1-piperazyny (5,6 g, 20,5 mmola), kwas l-t-butoksykarbonylo-4-fenylopiperydyno-4-karboksylowy (8,13 g, 26,6 mmola), N,N-diizopropyloetyloaminę (7,9 g) i hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (3,3 g, 24,6 mmola) w dichlorometanie (250 ml). Dodać chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
189 777 (4,72 g, 24,6 mmola). Po 24 godzinach rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną dichlorometanem (100 ml) i wyekstrahować nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym 1M kwasem solnym. Wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO^ przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z e-uowanitm kolejno heksanem, 20% octanem etylu/heksae, 40% octanem etylu/heksan, 60% octanem etylu/hfksan, 80% octan etylu/hfksan, octanem etylu, po czym 6% metanolem/octan etylu, otrzymując 1-t-butokssk<arbonyto-4-ffnylk-4-((4-kαaboetkksyprkpslopipfakayn-1 -ylo)karbkksykmido)piperydynę.
Połączyć 1 -t-butkksyka.rbonyto-4-ffnylOl4-((4-kkabketoksyprkpsΊopiperazyn-1 -ylo)karroksyαmido)pipeasdsnę (6,7 g, 12,5 mmola) i etanol (90 ml). Dodać wodny roztwór kwasu jodowodorowfgo (6,2 g, 57%). Ogrzewać we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po 15 godzinach schłodzić do temperatury otoczenia i dodać eter dietylowy (300 ml) otrzymując substancję stałą. Przesączyć, przemyć substancję stałą eterem dietylowym i wysuszyć otrzymując jodowodorek 4-ίfeylo-4l((4-karrketttkss-'propylopiper;kayn-1 -ylo)karbokssamido)pipeIydsnly.
Przykład 29 (R)-1 -(-,4,5-Trimetkksybenakikt)-3-(2((4-fenyto-4(((4)karboetoksyprtpylopiperazye-1 -ylo)karbokssamido)pipfaydyn-1 -y lo)ety l o) - - -(- ,4-^^i^fi]loro itt^e^yl °)ρϊ roli d yna
OCH3
29.1 Synteza (R)1 -(-,4,5-trimetkksybeezkilo)-3-22((4-fenylo-4(((4-karboetoksypropslopipfaαzyn-1 -skt)kaabkksykmidk)piperydyno)etylo)-3-(-,4-dich-krkff nylojpirolidyny
Postępować zgodnie ze sposobem z przykładu 28.1, stosując (S)-1-(-,4,5-trimeteks-benzoilo)-- -(3,4-dich-oakfenylk)-- -^-metanosulfonyloksyftylojpirolidynę (4,0 g) i jodowodorek 4-fenylkl4-((4-karbo>ettlksypropylopiperazyn-1 -ylo)karbkksskmido)piperydyn.y . Oczyszczać chromatograficznie na żelu krzemionkowym z f-uowanitm kolejno octanem etylu, 2%% met^in^OittWdichloromftae, 3% metanolem/dichlorometan;, po czym 4% metaeolem/dichlorometan, otrzymując tytułowy związek: Rf=0,31 (żel krzemionkowy, 6% metanol/dichloaome1kn).
29.2 Synteza fumaranu (R)-1-(-,4,5-trimetoksybenzoilo)-3l(2-(4-ίfeylo-4-((4-k.arroetoksyfpaopipfa^αzyn-1 -ylo)karbkkssamidk)pipfaydynk)ftylk)-- -(- ,4^--łichOro! eeylo)pi roli dyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5taróletkksybeeakilo)-3-(2((4-fenylo-4(((4-karboek:>kstφrkpylopiperαayn-1-slo)karboksy^knido)-pipeIyd)SIotetytot)3-(3,4ldichlkrkffnslo)pirolidynę (0,7 g, 0,86 mmola) i etanol (15 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodać kwas fumarowy (202 mg) i kontynuować ogrzewa nie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po 30 minutach schłodzić, zatężyć pod próżnią i ucierać z eterem dietylowym (50 ml). Przesączyć i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
29.3 Synteza chlorowodorku (R)-1-(-,4,5-trimetoksybenzoilo)l--(2-(4-fenslk-4-((4-karl boetoksypropylopiperaz;ye-1 -ylo)karrkksyamido)pipfrsdyek)etslk)-3-((,4-dichloakfenykt)pirolidyny
Połączyć (R)-1-(-,4,5-trimftoksybeeaoilk)-3-(2-(4-fenylo-4(((4-k^a·roetkksyprkpylopiperίaayn-1 -yltl)karbkksykmido)plpeaydyno)etylo)-(-(-,4-dichlorΌff nylo)pirolidyeę (00,5 g) i octan etylu (8 ml). Dodać roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym (1,4 ml,
M) otrzymując substancję stałą. Po -0 minutach przesączyć i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
189 777
Przykład 30 (R)-1 -(3,4,5-Trimetoksybtmzoi}o)-3-(2-(4-feyl0l)-4-(---karbokss'props,lopiperaz}Si-1-slo)l
-kkrbί)ksyamido)piperydyn-1-s'lo)etylo)-3-(3,4-dIchloto-eeylo)pIrolIdsea
OCH3
30.1 Synteza (R)-1-(3,4,5-trimetoksybkeroIlo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-ktrboksspropslopIper£azyn-1-slo)kktboksyamido)piperydyno)ktylo)-3-(-,4-dichlorofenylo)plrQlIdyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 28.1, stosując (R)-1-(3,4,5-trImktoksybenzoilo)-3-(2-(4-feny}o-4((-4-karboetoks-i^rQpylopiperazyn-1 -ylo)kkaboksykmIdo)pipe^^(^;^s^o)i^l^;^^lo)^3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidynę, otrzymując tytułowy związek.
30.2 Synteza chlorowodorku (R)-1-(3,4,5-trimetok-ybeteollo}-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karbok sypropykmiperazyn-1 -ylo)ktr·boksykmidQ)pipeiydsno)ktylo)-3 -(3,4-dich}oroeeny}o--pIrolIdsey
Wytworzyć sposobem według przykładu 28.2, stosując (R)^1-(3,4,5^t^rimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-(-4-kttboksypropylopiperazyn-1-ylo)kaaboksyamIdo)plperydsno)-etylo)-3-(3,4-dIchlorQfeeylo)pIrolidynę (0,63 g), otrzymując tytułowy związek.
Przepis 11
Chlorowodorek 4--knylo-4-((4~karbo(etQksykkrbonyloksymetóksy)metylopiperazyn-( -ylo)karbokssamido)pipeaydsny
Połączyć 4-kkrboetokssmetylopiperazynę (100 g, 580 mmoli) i dichlorometan (750 ml). Schłodzić w łaźni z lodem i metanolem. Dodać roztwór diwęglanu di-t-butylu (131 g, 600 mmoli) w dichlorometanie (250 ml). Po 18 godzinach odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Podzielić pozostałość na 3 części i chromktogtafować na żelu krzemionkowym z kluowkeiem 1/1 octan etylu/dichlorometan otrzymując produkt jako pierwszy eluujący się materiał. Odparować frakcje zawierające produkt i tkkIr^^>tιkl^ι^'^vać z octanu keslu/heksknu, otrzymując 1-t-butoksykarbonylo-4-karboetokssmetylQpIpkrazynę jako substancję stałą, t.t.: 67-69°C. IR (KBr) nmax 2980, 1748, 1679, 1461, 1423, 1366, 1296, 1251, 1214, 1188, 1170, 1131, 1035 cm4; *H NMR (CDCl-) ppm 4,19 (q, 2 H, >7,1 Hz), 3,49 (t, 4 H, J=4,7 Hz), 3,23 (s, 2 H), 2,53 (t, 4 H, J=4,9 Hz), 1,46 (s, 9 H), 1,28 (t, 3 H, J=7,1 Hz); 13C NMR (CDCl-) ppm 170,06, 154,64, 79,68, 60,68, 59,39, 52,65, 28,39, 14,20; MS (Cl/NH3) m/z 273 (M+1)+.
Połączyć 1-t-butoksykarbonylo-4-karboetoksymkeslopiperazyeę (20,8 g, 76,5 mmola) i wodorotlenek litu (6,71 g, 160 mmoli) w tetrahyd.ro-uranie (100 ml) i wodzie (100 ml). Po 60 minutach zatężyć pod próżnią otrzymując substancję stałą. Połączyć substancję stałą z wodą, wyekstrahować eterem dietylowym. Połączyć warstwę wodną i 1M wodny roztwór wodorosiarczanu sodu (160 ml). Wyekstrahować 3 razy chloroformem. Odparować warstwę wodną otrzymując substancję stałą. Ucierać substancję stałą szereg razy z ciepłym octanem etylu i izopropanolem, przesączyć. Odparować każdy produkt ucierania otrzymując substancję stałą. Połączyć substancje stałe otrzymane po odparowaniu produktów ucierania, rozpuścić w chloroformie i odparować w celu usunięcia rozpuszczalnik. Wysuszyć pod próżnią w 50°C otrz-snując (-t-butoksykkrboeylo-4-karbokss’mktylopipkraz.ynę jako substancję stałą, t.t.: 195-197°C. IR (KBr) nmax 3007, 2934, 1691, 1631, 1479, 1453, 1427, 1415, 1393, 1366, 1301, 1283, 1232, 1209, 1177, 1139, 1084 cm’1; *HNMR (CDCl-) ppm 3,71 (br s, 4 H), 3,56 (br s,
189 777
H), 3,12 (br s, 4 H), 1,46 (s, 9 H); 13C NMR (CDCó.) ppm 169,10, 154,13, 80,70, 58,49,
52,38, 28,25; MS (CI/NH3) m/z 245 (M+1)+.
Połączyć cCloromrówczoe chlorometylu (19 ml) i dichlorometan (300 ml) i schłodzić w łaźni z lodem. Wkroplić w ciągu około 1 godziny roztwór etanol (11,7 ml i trietyloamiey (30,7 ml) w dichlorometanie (100 ml). Po 3,5 godzinie przesączyć i zatężyć przesącz otrzymując pozostałość. Rozdzielić pozostałość pomiędzy eter dietylowy i wodę. Oddzielić warstwę organiczną i wysuszyć nod MgSO,, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując węglan htylOlcCluromhtylu.
Połączyć 1-t-butoksykorbonylo-4-kaΓboksymhtylopiphrozynę (10 g, 40,9 mmolo), jodek sodu (6,15 g), węglan cezu (K^ g), węglan etylo-chloromhtylu (9,6 g) w dimetyloformamidzie (250 ml). Ogrzać do 65°C. Po 3 godzinach schłodzić do temperatury otoczenia i kontynuować mieszanie. Po 18 godzinach zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. CCromatogtafować pozostałość no żelu krzemionkowym z eluowaeihm kolejno 5% octanem etylu/Ceksan, 10% octanem etylu/heksan, 15% octanem etylu/Ceksan, po czym 20% octanem etylu/hekson, otrzymując 1 -t-butoksykarbonylo-4lkaιrbn(htoksykarboeylnksymhtoksy)metylopiphrazynę.
Połączyć 1-t-butoksykorbonylo-4-korbo(etoksykarbonyloksymetoksy)metylopiperozyna (9,5 g, dichlorometan (500 ml). Schłodzić w łaźni z lodem i przedmuchiwać gazowym chlorowodorem. Po 1 godzinie zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i eter dietylowy i odparować otrzymując pozostałość do sucha pod próżnią w 56°C, otrzymując tytułowy związek.
Przepis 12 (R)-1-(3,4,5-Trimhtoksybhezoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-karboksypiphrydyn-1-ylo)ttylo)-3-(3,4-dicClorofenylo)pirolldyeo
Połączyć amid kwasu (+)--l(2-(-l(3,4-dicClorofenylo)-1-(-,4,5-trimetuksybhezoilo)pirolidyn-3-ylo)etyln)-4-fenylopiphrydyno-4-korboksylowego, otrzymany sposobem według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5635510, 3 czerwca 1997 (200 g, 300 mmolo), dioksan (400 ml), stężony kwas solny (400 ml) i wodę (400 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 26 godzinach schłodzić do temperatury otoczenia i zatężyć mieszaninę reakcyjną pod próżnią w około 60°C do objętości około 700 ml. Dodać wodę (400 ml) i wyekstrahować mieszaniną 9/1 octan etylu/heksan. Rozdzielić warstwy i wyekstrahować warstwę wodną 2 razy mieszaniną 1/1 octan htylu/Ceksae. Doprowadzić pH warstwy wodnej do około 7 wodorotlenkiem sodu, otrzymując substancję stałą. Przesączyć i wysuszyć otrzymując (a)---(2-(4ffeny(o-4-k^rrboksypiphtydyn-1-ylo)ht:ylo)---(3,4-dichlorofeeyl lo)pirolidynę.
Połączyć (S)---(2-(4fheny(o-4-karboksypiperydyn-1 -ylo)etylo)-3--3,4-dich(oroteeylo)pirolldyeę (50 g, 112 mmoli) i wodorowęglan sodu (30 g) w thtroCydrnfuranih (1300 ml) i wodzie (300 ml). Dodać porcjami w ciągu około 45 minut roztwór chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu (26 g, 112 mmoli) w tetroCydtΌ-'uronit (130 ml). Po 2 godzinach rozcieńczyć wodą (1000 ml). Doprowadzić pH do około 4 stężonym kwasem solnym otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą i przemyć wodą. Ucierać substancję stałą z metanolem (1300 ml) i wodę (1300 ml). Przesączyć, przemyć wodą i wysuszyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
Alternatywnie wytworzyć sposobem zbliżonym do podanego w przykładzie 5.4.1 z (S)---(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(-,4-dichlorofeeylo)-3-(2-metaeosulfonyloksyetylo)pirolidyny i kwasu 4-fenylopiphΓydynOl4lkorboksylowhgo, otrzymując tytułowy związek.
Przykład 31 (R)- 1 -(3,4,5-Trimetoksybenzolln)---(2-(4-fenylo-4((-4-karbo(etoksyk^Γbonyloksymhtoksy)metyiopiperazyn-1 -ylo)karboksyomido)piperydyn-1 -y(otetylo-(3(-3,4-dichtoroeenylo)pirolidyno
189 777
31.1 Synteza -R)-1--3,4,5-trimetoksybelraoiio)-3-(2--4-fenylo-4---4-kkrbo-ltoksnkkrbony-oksymetoksy)ńe(ylrplplrkzyn-1 -ylo)kaιΓbrksyańidr)piplΓyd}nlo)ety-o)-3(-3,4-dlcblorofenylr)plrolidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-(rińlt0ksybeltaoilo)-3i-2--4-flnylo-4-karboksnpipetydyn-1 -ylo)-etylo)-3--3,4-dich/oroίinyk^)-pirolidynę (10 g, 15,52 mmola), chlorowodorek 4--fnylo-4---4-karbo(etoksykarbony-oksyme-oksy)me-yloplpetkzyn-1-nlo)katboksykmido)pipetydnny (6 g, 18,8 mola) i N/N-diizopropylof-yloaminę (13 ml) w (400 ml). Dodać hydra- 1 -hydroksybenzo-riazolu (2,1 g, 15,5 mmola) w dich/rrońf-knif i chlorowodorek U^-dimetyloańinopropylr)-3-etylokaιΓbrdilmldu (3 g, 15,5 mmola). Po 18 godzinach wyiks-rahować mieszaninę reakcyjną wodą, wysuszyć wars-wę organiczną nad MgSO4, przesączyć i za-ężyć pod próżnią o-rzymując pozostałość. Chromatogra-ować pozos-ałość na żelu krzemionkowym z fluowaniem kolejno 0,3% metano/fm/dich/orometan, 0,6% me-anolem/dichloromf-an, 1,0% mftanolen/dichlrrometen, 1,5% me-anolfm/dlchlorrlnf-an, po czym 2,5% me-anolem/dlch/oroInetan, o-rzymując pozostałość. Ponownie chromatogra-ować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 1,0% metanolfm/dichlorometan, 2,0% mf-knolem/dichl.rrrmf-kn, po czym 3,0% mi-anolem/dichlorometan, o(rzyńując -ytułowy związek.
31.2 Syn-eza -umaranu -R)-1--3,4,5-trimetoksybenzoilor-3-(2-(4-fenylo-4---4-karbo(etoksykkkbony-oksyńetoksy)me-ylopiperazyn-1-nlo)kktboksyamido)piperydyno)f-ylo)-3 -(3 ^-dichloro-fnylojpirolidyny
Połączyć -R)-1--3,4,5-trimetoksnbenzoikl)-3--2--4-fenylr-4-((4-karbo-etoksykkrbonyloksymetoksy)metylopipirazyn-1 -ylo)katboksnamldo)pipltydyno)etykl)-3 -(S^-dichJorofenylo)pirolidynę (0,51 8, 0,59 mola) i kwas -umarowy (0,14 g, 1,17 mmola) w 2-butanonie (40 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwro-ną. Po 20 minu-ach schłodzić do -impera-ury o-oczenia. Zatężyć pod próżnią o-rzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z f-erem die-ylowym o-rzymując subs-ancję s-ałą. Osączyć subs-ancję stałą, przemyć f-erim dietylowym i wysuszyć o-rzymując -y-ułowy związek.
Przepis 13
Chlorowodorek 4(ffnylo-4-((4-katbo-t-bu-ylokarbony-oksymeloksy)metyk)piperazyn-1 -nlo)karboksyamido)pipirydnny
Połączyć 1---butoksykarbonylo-4-karboksymetylopipfrazynę (1,22 g, 5 mmola) i węglan cizu (1,63 g, 5 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (20 ml). Po 1,5 godzinie dodać piwalonian chloromi-ylu (828 mg, 5,5 mmola) i jodek sodu (750 mg; 5 mmola). Ogrzać do 60°C. Po 3 godzinach pozostawiono do os-ygnięcia do tempera-ury otoczenia. Po 18 godzinach odparować pod próżnią o-^ymując pozostałość. Rozdzielić pozos-ałość pomiędzy oc-an e-ylu i wodę. Rozdzielić warstwy i wyeks-rahować warstwę wodną 2 razy oc-anim i-ylu. Połączyć wars-wy organiczni i wyiks-rahować szereg razy wodą, a następnle solanką. Wysuszyć nad MgSO4 i za-ężyć pod próżnią o-rzymując pozostałość. Chromatografować pozos-ałość na żelu krzemionkowym z eluowaniim 75% oc-anem ltylu/blksan o-rzymując 1---bu-oksykkrbonylo-4-karbo(t-butylokkrbonyloksnńe-oksy)mety/rpiperkzynę: IR (KBr) nma* 2977, 1756, 1698, 5 1458, 1421, 1279, 1247, 1173, 1107, 1019, 1009, 986 cm4; Ή NMR (CDCb) ppm 5,79 (s, 2 H), 3,48 (-, 4 H, J=4,7 Hz), 3,23 (s, 2 H), 2,53 (-, 4 H, J=5,0 Hz), 1,46 (s, 9 H),
189 777
1,21 (s, 9 1); 13C NMR (CDCh) ppm 177,07, 168,84, 154,61, 79,75, 79,45, 77,20, 58,92,
52,49, 38,76, 28,41, 26,84; MS (CI/C14) m/z 359 10 (M+tyA
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C17130N2O6: C, 56,96; 1, 8,44; N, 7,82.
Znaleziono: C, 56,93; 1, 8,43; N, 7,77.
Połączyć -lt-butoksykćrbonylo-4lkćrbo(t-Uutylokćrbony-oksymytoksy)myt-lopizyrćzyyę (960 mg, 2,7 mmola) w bezwodnym dioksanie (20 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Dodać roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (6 ml, 4 M). Po 3 godzinach usunąć łaźnię chłodzącą i pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoszynCa) Odparować pod próżnią otrzymując substancję stałą: t.t. 156-159°C; IR (KBr) umax 2981, 2937, 2923, 2719, 1763, 1459, 1417, 1396, 1209, 1156, 1123, 1006 cm-1; *1 NMR (DMSO-d6) ppm 9,53 (br s, 2 1), 5,77 (s, 2 1), 3,99 (br s, 2 1), 3,26 (br s, 4 1), 3,19 (br s, 4 1), 1,15 (s, 9 1); 13C NMR (DMZO-d6) ppm 176,10, 166,31, 79,78, 55,14, 51,21, 48,26, 26,48; MS (Cl/Nfy) m/z 259 (M+1)+.
Analiza ylemyntαrya.
Wyliczono dla C12122N2O4 2 1Cl: C 43,51; 1, 7,30; N, 8,46.
Znaleziono: C, 43,90; 1, 7,55; N, 7,94.
Przykład 32 (R)---(3,4,5-TrimetoksyUenzoilo)-3-(2-(4fyenyio-43(-4-krrbo(t-butylokarbonyloks-metoksy)myt-lozizyΓkzye-1-ylo)kkrboksykmido)pizyrydyn-1--lo)etylo)-3-(3,4-dichlorofynylo)pirolidyna
32.1 Synteza (R)-1-(3,4,5-trimetoks-Uenz.oilo)-(-(2-(4feenyio-4(3-4-krrbot--butylokarUoyyloksymytoks-)metylopizyrck:yn-1-ylo)karUoks-amido)piperydynoretylo)-3-(3,4-di-s0lorofenylo)zirolidyyy
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-trimetoksybeyzoilo)-3-(23-4feenyio-4-karboks-piiperydyy-- -yk))elylo)-3-(3,4-dic0lorofynylo)pirolidynę (11,7 g, 18,24 mmola) i chlorowodorek 4Υ)ι-Ίο4-((4-karbo(t-butylokarbony-oks)-yetoksy)metylopiperazyn-1-ylo)kkrboksyamido)pipyrydyyy (6 g, 18,1 mmola) i N,N-diizoprozyloytyloαminę (9,5), 1ATU (Oeksafluorofosforan 0-7-ćzćbeyzotriίkZol---ilo)-N,N,N,,N-tteOrametyluromowy) (7 g, 18,4 mmola) i bezwodny dimetyloformamid 100 ml) w kolbie wysuszonej w piecu. Po 48 godzinach rozdzielić mieszaninę re akcyjną pomiędzy οόη et-lu (500 ml) i 0,1M kwas solny. Rozdzielić warstwy i wyekstrahować warstwę wodną ο^ικ) etylu.
Połączyć warstwy organiczne i wyekstrahować wodą, a yastęzniy solanką. Wysusz-ć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrz-mując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkow-m z eluowaniem kolejno 1% metanolym/dic0yorometan, 2% ι))-^,))/^^^^»)-^!, po czym 3% metαnolem/dichloromytay otrzymując tytułowy związek: Rf =0,14 (żel krzemionkowy'', 6% η^πιοί/ουπι et-lu).
32.2 S-yteza fumaranu (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kćoUo(t-Uutylokarbony-oksymetoksy)metylozizerazyn-1 -sdo)karboksy'amido)piperydyno)etylo)-3 l(3,4-dishlorofenylo0pirolid-y189 777
Ogrzać prawie Co mrzenia roztwór (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenęzklo)-3-(2-(4-feaykr-4--(4lknrbo(t-b”tylokarix>nyloksymetoksy)mnty1opipnrazyn-1.-y1o)knrboksyamldo)plpnrydyno)ety-lo)-3-(3,4-Clchlorofnnylo) pirolidyny (830 mg) w 2lbutanonie (5 ml). Połączyć z roztworem kwasu fumarowego (221 mg, 1,90 mmola) w 2-butanonin (30 ml) ogrzanym prawin do wrznala. Po 30 minutach schłodzić do temperatury otkczRala i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem dietylowym i minszać. Po około 1 godzinie pozostawić substancję stałą do opadnięcia, ostrożnie zdeknntować rozpuszczalnik i dodać więcej eteru Cietylowego. Powtar^jąc dnknatować i Codamać mięcee eteru Cintylowego. Przesączyć i wysuszyć otrzymując tytułowy związek: t.t. 135-140°C.
Przepis 14
Chlorowodorek 4lfnny1o-4-((4-knrbo(N,N-dlRty1oknrboksynmidometoksy)mety1opiperazya-1 -ylo)karboksyrmido)piperydyny
Połączyć --t-butoksyknrbonylo-4-knrboksymety1opipnrazymę (1,0 g, 4,1 mmola) i węglan cezu (1,33 g) w dlmnty1oformamiduln (20 ml). Po 2,5 goCzinin dodać 2-cUloro-N,N-dletyloacntamid (0,67 g) i jodek sodu (0,6 g). Ogrzać Co 65°C. Po 3 godzinach pozostawić do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Po 18 godzianch rozdzielić pozostałość pomiędzy eter dintylowy i nasycony modny roztwór wodorowęglan” sodu.
Wyekstrahować warstwę wodną eterem dintylowym. Połączyć warstwy organiczne i wyekstrahować szereg razy wodą, a następnie sk1naką. Wysuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. CUromatografomać pozostałość na żelu krznmioajkkwym z /Κι^-Ι/ι kk1ejno 1% metnno1em/dicU1krkΠletaa, 2% metnmolem/dichlorometan, po czym 3% metnnk1em/dicU1orometaa, otrzymując 1-t-butoksykrrbony1o-4-knrbo(N,N-Cinty1oknrboksyamidomntoksy)m/ty1opip/rnzynę.
Połączyć 1-t-butkksykarbonylo-4-knrbo(N,N-Cίetylokabok-yamidometoksy)mety1opiΡ/π-ζ-- (0,3 g) i dichlorometan (10 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Przedmuchiwać gazowym chlorowodorem. Po 2 godzinach odparować poC próżnią, dodać dichlorometan i odparować, wysuszyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
Przykład 33 (R)---(3,4,5-Trlmntoksybenzoi1o)-3-(2-(4ffenylo-4-((4-kίrbo(N,N-dietylokarboksyamidometoksy)mety1opipnrauyn-1 -yio--karboksyanhdo)piperydya-1 -yio/e-yio-33 -33 A-dreltem f/ay1o)piro1idyna
33.1 Synteza -R)-1 --3,4,5(3rimetnksybens.oilo-)3-(e-14-fenylo/4--1k-ka-4o-nr^;-dlety1okarboksyanndometoksy)mntylopiperazyn---y1o)knrboksyamido)piperydyno)etylo)-3l-3,4-dicU1orofeny1o)piro1idyay
Połączyć -R)-1-(3,4,5-trimetoksybeazoi1o)-3--2l-4-feęlykr-4-knrboksypiperydyn-1-ykr)-/tylo)-3-(3,4-dicU1orofeny1o)-5 pirolidynę (1,0 g, 1,5 mmola) i chlorowodorek 4-fnnylo-4-((4-karboiN,N-dinty1okarboksynmidometoksy)mety1oplp/rnzyn-1-y1o)knrboksynmido)plp/ryCymy (0,49 g, 1,49 mmola), N,N-dilzopr)pyloetyk)nmiaę (0,58 g), hydrat 1-Uydroksy-bnnzotriazo1u (0,28 g, 2,1 mmola) i chlorowodorek 1.l(3-dlmety1oaminopropylk)-3-ety1oknrbodiimiCu (0,4 g, 2,1 mmola) w dimnty1oformnmiduie (20 ml). Po 18 godzinach połączyć minszaninę reakcyjną z nasyconym ϋ---αη roztworem wodorowęg1nau sodu (200 ml) i wyekstrahować
189 777 razy octanem etylu. Połączyć warstwy organiczne i odparować pod p^r^:żin^ otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 1% metanolem/dichlorometan, 2% metanolem/dichlorometan, 3% metynolem/dichloromftyn, 4% metanolem/dichlorometan, po czym 5% metanolem/dichlorometan ktrzymująa tytułowy związek.
33.2 Synteza fzmaran u yR)-l-((,4,5-trimetoksybkt:oilor-3-(2-(4-feny-o-4--(0-4arbo(N,N--letylokarboksyymidometoksy)metylopiperaćyn---ylk)kyyboktyamido-piperydyno)-etylo)-3-(3,4-dichloro-enylo)pirolidyny
Połączyć (R)---(3,4,5-trimftoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenyloc^-((4-k(ybo(N,N-dietylokyrboksyymi-ometoksy)mftyloplperyzyn-- -ylo)kyyboksyymieo)piperydyno)etylo--3-(3,4-dichioro-enylo) pirolidynę (0,47 g) i kwas -umarowy (0,125 g) w 2-butanonie (10 ml). Ogrzać do około 45°C. Po 15 mmutyah zatężyć mieszaninę reakcyjną, pod próżnią otrzymując pozostałość.
Ucierać pozostałość z eterem dietylowym otrzymując substancję stałą. Osączyć substancję stałą, przemyć eterem dietylowym i wysuszyć pod próżnią, otrzymując tytułowy związek.
Analiza elemfrtyyny.
Wyliczono dla CsdoChNsO□: C 57,34; 1, 6,15: N, 6,19.
Znaleziono: C, 57,71; 1, 6,36; N, 6,09.
Przepis 15
Chlorowodorek 4-ffnyΊo-4-((4-karbk(mftylokaybonyloksymftoksy)metylopiperazyn-1 -ylo)kcyboksyymidk-piperydyny
Połączyć lit-butoksykarbonylo-4-karboksymetylopiperazynę (2,44 g) i węglan cezu (3,3 g) w -imetylk-ormymidzlf (60 ml). 10 Po 1 godzinie dodać bromomoctan etylu (2 g) i jodek tk-a (1,5 g). Ogrzać do 65°C. Po 3 godzinach pozostawić do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Po 18 godzinach przesączyć i rozcieńczyć przesącz eterem diet-lowym otrzymując ktyd. Przesączyć w celu usunięcia osadu i przemyć eterem diet-lowym i odparować przesącz pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z flakwanifm kolejno 5% octanem ftyla/hektyn, 10% octanem etyla/hfktan, -5% octanem etylu/heksan, 20% octanem ftyla/heksyn, po czym 25% octanem etylu/heksan, otrzymuj ąc 1 -t-butoksykyyborylo-4-kyrbo(mftylokyrbonyloksymetkksy)mftyloplperazyrę.
Połączyć 1-t-butoksykarbonylo-4-kyrbo(metylokyrbonylkksymetokty)metyloplperyzync (2,5 g) i dichlorometan (50 ml). aalłodzi0 w łaźni z lodem. Przedmuchiwać gazowym chlorowodorem. Po 2 godzinyal odparować pod próżnią, dodać szereg razy eter dietylowy i odparować. Dodać eter dietylowy, przesączyć i wysuszyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
Przykład 34 (R)T-(3,4,5-Tylmftoksyberzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4(((4-k;y'bo(metylokarbonylkktymetokty)mftylopipfrazyn-1-ylk-kcybotyymldo)plperydyn---ylo-etylo)-3-(3,4-dichforo-enylo)plrolidyna
34.1 Synteza (R)T-((,4,5-trimftoksybenzoilo)-3-(2-(.4-fenylo-4-((4-karbo(metylokarbonyfoksymftokty)mftylkpipfraz-n-l-ylo)karboksyymido)piperydynoletylo)-3-(3,4-dichloro-fnylo)pirolidyny
189 777
Wytworzyć sposobem według przykładu 31.1 z (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-korboksypiphrydyn--lylo)etylo)-3-(-,4-dicCl((rofenylo)pirolidyny (3,5 g) i chlorowodorku 4-fenylnl4-((4-kίn·bo(metylokorbnnyloksymhtoksy)mhtylopipeΓOzye-1 -ylojktuboksyamido)pipetydyny (1,4 g) otrzymując, po chromatografowaniu no żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 1% metonolhm/dichloromhtoe. 2% metanolhm/dicClornmh1ae, po czym 3% mhtonolem/dicClnrnmnton, tytułowy związek.
34.2 SynteSa fumarum (R)-l -(3.0,0((rimetoknybun:zyirhl-3-(0--4-fenylfte-((4-karbo(metylukarbonyloksymetoksy)mhtylopiperazyn-- lalo)korboksyamido)piperydyno)etylo)-3 -(3,4-dicClorofhnylo)pirolidaey
Wytworzyć sposobem według przykładu —.2 z (R)---(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-f'eeylo-4-((4-karbo(metylokorboeyloksametoksy)mhtalopiper;o?yn-1-alo)korboksyomido)-piperydyno)etylo)-3-(-,4-dichlorofeeylo)pirolidyny (0,97 g) i kwasu fumarowego (0,27 g), otrzymując tytułowy związek.
Przepis 16
Chlorowodorek 4-fenylo-4-((4-karbo(propyΊokarbonyloksymetoksy)metylopiphtazyn-1 lylo)kOΓboksyomldo)plperydyny
Postępować zgodnie ze sposobem z przepisu 15 stosując moślan chlorometylu, otrzymując, po chromatografii no żelu krzemionkowym z hluowoeiem 75% octanem etylu/heksan, 1-t-butoksykorbonylo-4-karbo(propylokorbonyloksymhtuksy)metylopiperozyeę: IR (proszek) nmox 2973, 1763, 1696, 1457, 1422, 1366. 1291, 1276, 1262, 1247, 1173, 1127, 1101, 1008, 988 cm’1; ’H NMR (CDCh) ppm 5,79 (s, 2 H), 3,48 (t, 4 H, J=4,9 Hz), 3,29 (s, 2 H), 2,54 (t, 4 H, J=5,0 Hz), 2,35 (t, 2 H, J=7,3 Hz), -,71--,61 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 0,96 (t, 3 H, J=7,3 Hz).
Połączyć 1-t-butnksykorbonylo-4-koΓbo(propylok;a·bonyloksymetoksy)metylopiperozyeę (1,15 g, 3,30 mmolo) i bezwodny dioksan (20 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Dodać roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (7 ml, 4 M). Po 18 godzinach zatężyć pod próżnią otrzymując tytułowy związek: t.t. --7--40°C.
Przykład 35 (R)---(3,4,5-Trhnhtoksabenzollo)-3-(2-(4-fnnylu-4-((4-kaΓbo(propylokarbonyloksymhtoksy)metylopiperozyn-1 -ylo)k^rboksyamido)piperydye-1 -y(otety(o1-3(-3,0dUchtotfheny(o1 -pirolidyna
35.1 SyntezS lR)a)-(3,4l5-(-im5loksnhenzoiro)-3-(0-)4-feny-ο-h-((0-karbo-propyloka(bonylnksymhtoksy)mhtalnpiperazyn-1 -ylo)korboksyomido)pipeiydyno)etalo)-3 -(3,4-dicClorofenylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 32.1 z (R)-1-(-,4,5-trimetoksybenzoilo)---(2l(4-fteylo-4-korboksapiphradyn-1-yln)etylo)-3-(-,4-dicClorofneylo)pirolidyey (1,3 g) i chlorowodorku 4-fenalo-4-((4-karbo(propylokarbneyloksametoksa)mhtylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyny (635 mg) otrzymując, po chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 1% mttoeolem/dichlorometon, 2% metonolem/dicClotometae, po czym 3% In)ttanolem/dicCloromtton, tytułowy związek.
189 777
35.2 SyntezS fumarany ry)tl-(-R4,53(rimetoksybenz-Uyl-3-(2)-4-3/ny-Of4--l0-4arbo3zropylokarbony-oks}nyetoksy)metylopizerazye-1-ylo)karboksyamidoOzipyrydyno)elylo)l
-3-(3,4ldishlorofeyylo)pirolidyny
Wytworzyć sposobem według przykładu 32.2 z (R)-1-(3,4,5-trimetoks-beyzoilo)-3-32-(4-fynyl()-4-((4-karbo(zropylokarbonyloksymetoksy)mytylopizerkisn-1-ylo0karboksyamido)l -pizety<d-κiiefy-oi-3-(3,4ldichlorofynylo)zirolidyny i kwasu fumarowego, otrzymując tytułowy związek: IR (proszek) nmax 1761, 1632, 1583, 1459, 1418, 1237, 1128, 1102, 1005, 845 cm-1; MS (Cl/NK m/z 906 (M+1)+.
Przepis 17 (R)-1-(3,4,5-TrimeeoksyUyyzoiio-(3(-23-4-fnyyk--4(-(4-kiu03-krrboksymetokss')metylopiperazyn-1 -ylo)kαrbokayαmido)-pizyrydyn-1 —ó)) etyio-^ ((3,4-diohroraeenyio)cirolidyny
Połączyć 2-(trimetyloaililo)etćnol (7,3 ml) i -ποΙ-Ιοι!)!^ (25 ml) w dichlorometanie (80 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Wkroplić chlorek chloroasylyln (6,9 g). Po zakończeniu dodawania ogrzać miyazkyiyę reakcyjną do temperatury otoczema. Po 5 godzinach dodać chlorek c0loroasytylu (2,8 g). Po 2 godzinach przesączyć mieszaninę reakcyjną i wyekstrahować nas-conym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym wodą. Wysuszyć warstwę organiczną. nad MgSO^ przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Przedestylować pozostałość otrzymując ^'^οο^η 2-(trimetylosililo)etylu: t. w. 150°C/28 mm 1g.
Połączyć --t-butokaykarbonylo-4-karboksymetylopizyrazynę (1,25 g, 5,1 mmola) i węglan cezu (1,66 g, 5,1 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (15 ml). Dodać roztwór c0lorooctćnu 2-(trimety-osililo)et-lu (1,1 g, 5,6 mmola) w dimyt-loformamidziy (5 ml) i jodek sodu (0,77 g). Ogrzać do 70°C. Po 1,5 godzinie schłodzić do temperatury otoczenia. Po 18 godzinacio γοοοοϊ^''- miesz.anlnę roek-y-nn wodą t wyeksterćlować 3 my cetrem dietylowym. Połącz-ć warstwy organiczne, wysuszyć nad MgSO- i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 0,5% melćyolem/dichlorometćy, 1% metanolem/dichlorometan, po czym 2% ))1ιιοlem/dichlorometan, otrzymując 1 -t-butoksykarUoeylo-4-kaobo-3karbo-(2-3toimetylosililo)etoksy)mytoksy)mytylopipyrazynę.
Połączyć 1-t-butoksykarbonylo-4-kαrUo-3karbo-(2-(trimetylosililo)ytoksy0metoksy)melsΊozizeoćzynę (2,1 g) i dichlorometan (20 ml). Schłodzić w łaźni z lodem. Przedmuchiwać gazowym chlorowodorem. Po 2,5 godzinie odparować pod próżnią olrzymująs pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan i odparować pod próżnią otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem dietylowym, przesączyć i wysuszyć otrzymując chlorowodorek 4-kćrbo-(kaobo-32-3trimetylosililo)etoksy)metoksy)metylozizyrazynę.
Połączyć chlorowodorek 4-kαrUo-(kkbo-(2-(trimefylosililo)yeoksy)metoksymetyl lopizeraz-ny (0,92 g, 2,45 mmola), (2,7 g, 7,2 mmola), (R)-1-33,4,5-trimytoksyUenzoiloO-3-(2-(4-fyn-lo-4-kćrboks-zipeiydyn---ylo0etylo)-3-(3,4-dishlorofenylo)pirolid-yę (5,1 g, 7,9 mmola) i N,Nldiizozropyloytyloamiyę (5 ml) w dichlorometanie (100 ml). Po mieszaniu przez 10 minut dodać h-drat 1lh-droksyUenzotrićzolu (1,1 g) i chlorowodorek --etylo-3-(3-dimytyloammozrozylo)karbodiimidu (1,53 g). Po 18 godzinach chromatografować mieszćyinę reakcyjną na żelu krzemionkowym z yluowćyiem kolejno 0,5% ))1ιιοlem/dichlorometan, 1% mytαnolem/dichkiromytay, po czym 1,5% melαyolym/dishlorometćy, otrz-mując (R)-1 l(3,4,5tirimetoksybenzoilo)-3-(23-4feenyio-4(()korbo(karUo-(2(tioimetylosililo)etoksy)mytoksy)mytylopipyrazyy-1 -ylo)kćoboksyamido)-pipeiydyn-1 -yioetyk)l-3(33,4 -dichlorofynylo)zirolidynę: Rf=0,38 (żel krzemionkowy, 6% melαyol/dichloromytay).
Połączyć (R)-1 -(3,4,5t0rimetoksybeezoίlo)-3((23-4ffeyyio-4-()krrbo(karbo-(23t0rimetylosililo)ytoks-)metoksy)metylozipyokiyn-1 -ylo)karboksyamido)pizerydyn-- -yO)) etyio)^ -(3,4-dic0lorofenyloOpirolidynę (3,78 g. 4,15 mmola) i tytrahydrofuran (50 ml). Dodać twór fluorku tytrabutyloamoniowygo w tetrah-drofuranie (6,6 ml, 1M, 6,6 mmola). Po 1 godzinie dodać roztwór fluorku tetoabutyloam omowego w tytrahydrofurćyie (3,0 ml, 1M), Po
4,5 godzinie odparować mieszaninę reakcyjną pod próżnią otrzymując pozostałość. Rozdzielić pozostałość pomiędzy dichlorometan i wodę. Rozdzielić warstwy, wysusz-ć warstwę organiczną nad MgSO^ przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek.
189 777
Przykład 36 (R)-1-(3,4,5lTrimftkkssbfnzklk))l3l(2-(4-fenyΊo-4-((4-karr>kCN,N-di-(2-hydro)ksyety- lk)kkrbok'syamidometoksy)mftylkpipfaazyn-1 -slk)kkrbkksyamidk)pipfrydyn-1 -ytote-yto)(3-(- ,4-dichlkrkffnylk)piak-ldynk
-6.1 Synteza (R)-1-(3,4,5-trimetoksybetnakio)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kaabo(N,N-di-(2-hydroksyetylo) kklr^ksyamidkmftkksy)mftylopiptrkasn-1 -slo)kaabtksyamidk)piperydyn-1 -yto--etylk)---(-,4-dich-oroffnylk)pirklid-ns
Połączyć (R)-1 -(,4,5)trimetoksyrenzkilo)l3 -(2-(4-fenylo-4-((4-kIabk(kkrbkksymftkksy) metylopiperiazyn-1 -ylo)kIabkksyImπdo)piperydsn-1 y-OjetyiO))-- (-Ś^-d jctkaoffesyto)piooli dynę (2,1 g, 2,54 mmola), dietanolaminę (0,27 g, 2,54 mmola), hydrat 1-hydroksyrenzktrikaklu (0,3 g, 2,8 mmola), chlorowodorek 1-(3-dimftylkammkpropylk)-3-etslokarbodiimidu (0,54 g, 2,8 mmola) i N,N-diizopropyloftyloaminę (0,75 ml) w dichlorometanie (30 ml). Po 18 godzinach chromatografować mieszaninę reakcyjną na żelu krzemionkowym z fluowanitm kolejno 2% metanolem/dichlorometan, 3% metaeolem/dichkoromftae, 4% metanolem/dichlorometan, 5% metanolem/dichlorometan, 6% metanolem/dichlorometan, 6% metanolem/dichlorometan zawierającym 2 ml/L stężonego wodorotlenku amonu, 6% metaeolem/dichloromftan zawierającym 4 ml/L stężonego wodorotlenku amonu, 6% mftanolem/dichloromftan zawierającym 6 ml/L stężonego wodorotlenku amonu, otrzymując pozostałość. Ponownie chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem kolejno 2% metanolem/dichlorometan, 4% metanolem/dichlorometan, 6% m-tanoltm/dichlorometan, po czym 6% metanol/dichlorometan zawierającym 6 ml/L stężonego wodorotlenku amonu, otrzymując pozostałość. Ponownie chromatografować pozostałość na żelu krze mioekowym z eluowaniem mieszaniną dichlorometanem/metanol/stężony wodorotlenek amonu 95/5/0/5, otrzymując tytułowy związek.
-6.2 Synteza fumaranu (R)-1-(3,4,5-Trimetoksybetn;oiio)-3-(2-(4-ffnslo-4-((4-kαrro(N,N-di-(2-hydroksyetylo)karbkksyamidkmetoksy)metylkpiperίazse-1)ylk)karbkksylamil -do)piperydyn-1 -ylk)ets-o)-3 -(3,4-djchlorofenylo)piroiidyny
Połączyć (R)-1 -(3,4,5-Trimftkkssrenakilo)-3)(2-(4-fenylo-4-((4-karbk(di-(2-hydaokssetylo)karboksyίknidomftkksy)mftylopiperaayn-1 lylo)karboksyamidk)piperydsn-1 -40-6-40----(-,4-dichloakfenylk)pirklidsnę (0,75 g) i kwas fumarowy (0,190 g) w 2-butknknle (40 ml). Ogrzać do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 20 minutach schłodzić mieszaninę reakcyjną i zatężyć pod pr<^;że^^ otrzymując pozostałość. Ucierać pozostałość z eterem diftylowym, przesączyć i wysuszyć otrzymując tytułowy związek.
Przykład 37 (R)-1-(3,4,5-Trimctkksybenzoilk)-3-(2-(4-fcnylk-4-((4-kaΓbotN-lHetytϋ-N-(2-dimetylkaminoetylo))karbokssαmidkmftkksy)metylkpiperazye-1 -ylo)karbttksykmido)piperydse-1 -Slo)etslo)-3-(3,4)dichlkrkfenslo)pirklidyea
189 777
37.1 Synteza (R)-1-(3,4,5ltaimktQksybeezoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karbo (N-metylo-N-(2-dimetyloamieoetylo))katboksykmidometoksy)metyloplperkzyn-1 lylo)kaaboksyamIdo) pipery dyn-1 -ylo)ktylo)l3-(3,4-dichlorofeeylQ) pirolidyny
Połączyć (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-eenylo-4((-4-karbo(ktaboksymetQksy) metylopiperazyn-1 -ylo)kkaboksykmido)pipeiydyn-1 -^6-40--3 (-3,4-dicłl}oQoeenyloip1 rolidynę (2,2 g, 2,7 mmola), N,N,Nl-trimetyloeeylenodIkmmę (0,3 g, 2,9 mmola) i N,N-diIzopropyloetylokmmę (0,8 ml) w dichlorometanie (30 ml). Po 10 minutach dodać hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,39 g, 2,9 mmola), chlorowodorek 1-(3ldimeeyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,56 g, 2,9 mmola). Po 18 godzinach chromatografować mieszaninę reakcyjną na żelu kraemionkowym z eluowaniem kolejno 2% metanolem/dichlorometan, 3% metaeQlem/dichlorometae, 4% metanolem/dichlorometan, 5% metanolem/dichlorometan, 6% metanolem/dichlorometan z 5 ml/L stężonego wodorotlenku amonu, otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i dichlorometan (200 ml), wyekstrahować solanką, wysuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i odparować pod próżnią otrzymując tytułowy związek: Rf=0,5 (żel krzemionkowy, 90/10/0 dichlorometan/metanol/stężony wodorotlenek amonu).
37.2 Synteza fumaranu (R)-1l(3,4,5-Trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kkabo(N-metylo-N-(2-dImetylokmInQetslo))karbQksykmIdometoksy)metylopiperazyn-(-ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)ety}o)-3((3,4-dich}arokeny}oipiroIidyny.
Wytworzyć sposobem według przykładu -6.2 z (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-feeylo-4-((4-kkabo-N-metyIo-N-(2-dimetyloaminoe-ylo)-k^a·boksykmldometoksy)mktylopiperazyn-1 -slo)kkaboksyam.ido)pIperydynl 1 —4οε-4ο--3((3,4-dichlaQokenyloipiQolideny , otrzymując tytu^^,wy związek.
Przepis 18
Chlorowodorek 4-karbo-(5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo.metoksy)metylopiperazyey
Połączyć 4,5-dImetylo-(,3-dioksol-2-oe (3,42 g, 30 mmoli), N-bromosukcsnimid (5,34 g, 30 mmoli) i AIBN (500 mg, 3 mmole) w bezwodnym tetrachlorku węgla (100 ml). Ogrzewać we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Po 2 godzinach schłodzić i przesączyć. Zatężyć przesącz, otrzymując 4-bromometylo-5-metylo-1,3-dIoksol-2-oe (6,5 g, surowy) w postaci oleju, który można zastosować w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Połączyć (-t-butoksykkrbonylo-4-karboksymetylopiperazynę (980 mg, 4,01 mmola), surowy 4-bromometylo-5-metylo-1,3-dioksol-2-on (1,21 g, czystość około 70%, 4,4 mmola) i węglan cezu (1,30 g, 3,99 mmola) w dimetyloformamidzie (16 ml). Ogrzać do około 60°C. Po 4 godzinach schłodzić mieszaninę reakcyjną, rozcieńczyć wodą i wyekstrahować 3 razy octanem etylu. Połączyć warstwy organiczne, wyekstrahować wodą i zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym z eluowaniem octanem etylu, otrzymując 1-t-buιoksykarbonyΐo-4-kćk'bO}-5-metelo-2-okso-1,3-dIoksol-4-ilometoksy)metylopiperazyeę: IR (KBr) nmax 2976, 1825, 1750, 1693, 1423, 1247, 1231, 1169, 1130, 1012 cm’‘; ‘H NMR (CDCl-) ppm 4,87 (s, 2 H), 3,47 (t, 4 H, J=5,0 Hz), 3,28 s, 2 H), 2,53 (t, 4 H, J=5,0 Hz), 2,18 (s, 3 H), 1,71 (b, 1 H, H2O), 1,45 (s, 9 H); MS (CI, CH4) m/z 357 (M+1)+.
Analiza elementarna.
Wyliczono dla C11H24N2O7 i C, 53,93; H, 6,79; N, 7,86.
Znaleziono: C, 54,11; H, 6,71; N, 7,52.
189 777
Połączyć 1 --abu-ok-yk£abbknlo-4-karro-(5-meealor22o0so-1,3-dioksoie4-ilometoksy)-meay1opip/rnzynę (832 mg, 2,3 mmola) i bezwodny dioksan (20 ml). acUłkdzić w łaźni z lodem. Dodać roztwór kwasu cheorowodoromego w dioksnmle (6 ml, 4 M HC1). Po 1 godzinie ogrzać do temperatury otocznnia. Po 18 gedzinacU odpnromać pod próżnią w około 50°C otrzymując tytułowy związek: 1.1. 79-82°C.
Amnlizn nlnmnntnLrna.
Wyliczono dla C11H16N2O5 · 2 HCl: C, 40,14; H, 5,51; N, 8,51.
Zmalezlono: C, 39,89; H, 5,88; N, 7,35.
Przykład 38 (R)-1l(3,4,5lTrlmRakksybenzoilk)l3--2l-4-fRmy1o-4l--4lknrbo(5-metyki-2-okso-1,3-dlkl ksk1-4ll1kmntoksy)mRay1kpipnrazyn-1 -ylo)krrbkksynmidk4pipnryCym-1 -yio/eyeiol33(33,4-d1 cU1krefRny1o) pirollCymn
38.1 Synteza (R)-1 -(3,4,5ttrimetoksyb/azoi1o)-3-(2-(4ffenyIo-4-((4-krrbo(5-mety1o-2-okso-1,3 -dioksol-4-i1km/toksy)-mnty1opiperazyn-1 -ylo)knrboksynmido)piperydyn-1 lo)-3-(3,4-dichlorofeęiylo)pirolidyny
Połączyć (R)-(-(3,4,5-trimnaoksybnnzoi1o)-3-(2-(4-fnnylo-4-knrboksypipnrydyn-(-y1o)-ety1o)-3-(3,4-CicU1orofeny1o)piro1idynę (1,28 g, 2,00 mmola), HATU (heksafluorofosforan O-7-auabnnzotriazol---i1k)-N,N,N,,Nl-tarrmleJye”roniowy) (760 mg, 2 mmole), chlorowodorek 4-knrbo-(5-me/ykr-2-okso-1,3-diO)ksok4-llometoksy·)mnty1opipRrauyny (658 mg, 2 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (2,0 ml) w bezwodnym dlmety1kformnmidzie (10 ml). Po 72 goCzinnch oCpn^i^^nć poC próżnią w 60°C w celu usunięcia większości rozpuszczalnika. Rozdzinlić odparowaną mieszrminę reakcyjną pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór woCorowęg1rmu sodu. Rozdzinlić warstwy i wyekstrahować warstwę moCną kol/jną porcją octan” etylu. Połączyć warstwy organiczne i wyekstrahować wodą, a następni/ solanką. Zatężyć pod próżnią otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żnlu krzemionkowym z n1ukmrminm kolejno 3,75% metanolem/dlchloromntan, 5% metano1em/dicU1orometan, po czym 7,5% metamo1/dicU1orom/taę, otrzymując tytułowy związ/k.
38.2 Synteza fUmnran” -R)---(3,4,5-Tπmetoksybenzoiio)-3-(2-(4-feny1o-4-((4-karbo(5-metylo-2-okso-1,3-dlkksk1-4-ίlometoksy)-mety1opiperazya-1 -ylo)karboksyam i dojpiperydyn1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dlchkrronenyio)pi]rolidyny
Wytworzyć sposob/m według przykładu 36.2 z (R)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-feny1o-4-(-4-karbo(5-metylo-2-okso-1,3-dlokso1-4-i1omeakksy)mety1opip/ra,zyn-1 -ylo)k-r.'beksyamido)piperyd^--(-y1o)ety1o)l3-(3,4-dichkrΌf/-ay1o)piro1idymy (955 mg, 1,085 mmola) i kwasu fumarowego (252 mg, 2,17 mmola) otrzymując tytułowy związek: IR (KBr) nmrx 3438, 2939, 1821, ΠΠ, 1633, 1601, 1582, 1458, 1420, 1236, 1177, Π52, Π27 cm-1; ’H NMR (DMSO^) ppm 4,87 (s, 2 H), 3,47 (t, 4 H, J=5,0 Hz), 3,28 (s, 2 H), 2,53 (t, 4 H, J=5,0 Hz), 2,18 (s, 3 H), 1,71 (b, 1H, H2O), 1,45 (s, 9 H); MS (Cl, CH4) m/z 883, 881, 879 (^^1)+.
189 777
Analiza ilimeniarna.
Wyliczono dla C45H52CI2N4O10 · 1,75 C4H4O4 0,6 (CGHsGO · H2O:
C, 57,04; H, 5,90; N, 4,89.
Znaleziono: C, 57,09; H, 5,81; N, 4,52.
Tachnkininy stanowią klasę niuropeptydów dzielących wspólną N-końcową sekwencję Phe-Xak-Gln-Leu-Me--NH2.Tachykininy są bardzo rozpowszechnione w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie wiążą się z co najmniej 3 -ypami recep-orów. Receptory NK1, NK2 i NK3 zdefiniowane są na podstawie korzys-nego powinowao-wa wiązania odpowiednio substancji P, niurokininy A (NKa) i neurokininy B (NKB).
Zastosowanie antagonistów tachykininy jes- wskazane w -erapii różnych chorób i s-anów pośredniczonych pr/iz -achykininę, takich jak zapalenie pęcherza, zwężinie oskrzeli, reakcja nadwriażlwości, w leczeniu bólu, neuropa-ii obwodowej, nlUΓklgii poopryszczkowej, niekorzys-nych reakcji neurologicznych, chorób dróg oddechowych, -akich jak as-ma, zapalenie oskrzeli, kaszel, katar, alergie i-p.; chorób oczu, -akich jak zapalenie spojówek i wiosenne zapalenie spojówek; chorób skórnych, -akich jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry i pokrzywka; chorób zapalnych, -akich jak reumatoidalne zapalenie s-awów, zapalenie s-awów i kości i-p.; zaburzeń żrłądkrwo-jelltowycb, -akich jak choroba Crohna, wyńio-y i wrzodziejące zapalenie okrężnicy; stanów związanych ze zwężeniem naczyń, -akich jak dusznica i migrena; oraz chorób i s-anów ośrodkowego układu nerwowego, -akich jak niepokój, depresja, psychoza, schizofrenia i o-ępienie.
Nkleżn zdawać sobii sprawę, że choroby i stany pośredniczone przez -achykininę stanowią -i choroby i s-any, w których -achykininy odgrywają rolę, w całości lub w części, w objawach klinicznych. Ponad-o -achykininy nie muszą być czynnikami sprawczymi konkretnych chorób lub s-anów pośredniczonych przez tach-kinmy. Antagoniści -ajbykinlny są przyda-ni w liczeniu lub łagodzeniu -akich chorób i s-anów pośredniczonych przez -achykininy’.
Wynalazek dos-arcza nowych i użytecznych antagonistów -achykininn o wzorze (1), oraz ich s-łreoizomerów i fiarmaceutycznii dopuszczalnych soli. W szczególności wynalazek dostarcza związków o wzorze (1), będących antagonistami receptora NK1 i NK^
W kolejnym wykonaniu wynalazek dostarcza sposobu liczinia chorób i s-anów pośredniczonych przez tach-kminy, u wymagającego -ego pacjenta, obejmującego podawanie -emu pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (1).
Różne wymienione choroby i s-any, k-óre mogą być liczone, są dobrze znane spicjahs-om. Należy ponad-o zdawać sobie sprawę, że specjalista możi wpływać na choroby i s-any związane, poprzez liczinii pacjen-a ak-ualnie do-knię-ego chorobą lub s-anem, albo przez profilaktyczne podawanie pacjentowi dotknlę-lnu chorobą lub s-anem terapeutycznie skutecznej ilości związków o wzorze (1).
W uży-ym znaczeniu określenie „pacjen-” odnosi się do zwierzęcia ciepłokrwis-ego, takiego jak ssak, do-knię-ego konkre-ną chorobą lub s-anem pośredniozonym przez -ach-kinmy. Zrozumiałe jes-, że określenie -o obejmuje np. świnki morskie, psy, ko-y, szczury, myszy, konie, bydło, owce oraz ludzi. Pacjen- wymaga leczenia z uwagi na choroby lub s-any pośredniczone przez -achykininę, gdy jes- do-knięty jedną lub większą liczbą wymienionych chorób lub s-anów.
Identyfikacja pacjentów wymagających leczenia choroby lub s-anu pośredniczonego prziz -achykininy, liży w zakresie zdolności i wiedzy specjahs-y. Klinicysta może ła-wo zidentyfikować na podstawił -es-ów klinicznych, badania fizycznego i historii medycznej/rodzinnej, -ych pacjentów, którzy wymagają takiego leczinia.
W uży-ym znaczeniu określenie „terapeutycznie sku-eczna ilość” związku o wzorze (1) odnosi się do ilości skutecznej w leczeniu chorób i s-anów pośredniczonych przez -achykininy. Określenie „leczenie” obejmuje wszelkie procesy, k-óre mogą obejmować spowolnienie, przerwanie lub za-rz-manie pos-ępu opisanych chorób i s-anów, z -ym że nie muszą one obejmować całkowi-e wyeliminowanie wszys-kich objawów choroby i s-anu, a takżi pos-ępowanił profilaktyczni w leczeniu chorób i s-anów pośredniczonych przez tachnkininy.
Terapeutycznie skuteczną ilość może ła-wo us-alić specjalista w diagnostyce przez zastosowanie znanych -ichnik i obserwowanie wyników ottzyńanncb w analogicznych okolicznościach. Przy ustalaniu terapeutycznie skutecznej ilości, dawki, do czynników uwzględnia189 m nych przez prowadzącego specjalistę w diagnostyce należą, ale nie wyłącznie, gatunek ssaka, jego wielkość, wiek i ogólny stan zdrowia, kuekretno choroba, stopień zaawansowania lub ostrość choroby, reakcjo koekΓetehgo pacjenta, konkretny podawany związek, sposób podawania, charakterystyko podawanego preparatu pod względem biodostępności, wybrany tryb podawania, zastosowanie równoczesnego leczenia, oraz inne stosowne okoliczności.
Oczekuje się, że terapeutycznie skuteczna ilość związku o wzorze (1) będzie wahać się od 0,01 mg/kg wagi cioło/dzień (mg/kg/dzień) do około 100 mg/kg/dzień. Korzystne ilości może ustalić fachowiec.
Podczas leczenia pacjenta dotkniętego chorobami i stanami pośredniczonymi przez tochykininy, opisanymi powyżej, związek o wzotze (1) można podawać w dowolnej postaci lub dowolnym sposobem zapewniającym biodostępeość związku w skutecznej ilości, w tym doustnie, przez wdychanie, pozajelitowo i miejscowo. Tok np. związek o wzotze (1) możno podawać doustnie, przez wdychanie aerozolu lub suchego proszku, podskórnie, dnmlęśninwn. dożylnie, do nosa, doodbytniczo, przezskómie, miejscowo itp. Podawanie doustne lub przez wdychanie jest zazwyczaj korzystne w leczeniu chotób i stanów dróg oddechowych, takich jak astma, zapalenie oskrzeli i kaszel. Specjalista w dziedzinie wytwarzania preporaaów może łatwo dobrać właściwą postać leku i sposób podawania, w zależności od konkretnej charakterystyki wybranego związku, leczonej cCnroba lub stanu, stadium choroby lub stanu, oraz innych stosownych okoliczności (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 wydanie, Mock Publishing Co. (1990).
Związki według wynalazku można podawać some lub w postaci kompozycji fotmachutycznej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub zarobkami, których udział i charakter zależy od rozpuszczalności i właściwości cCemiczeach wybranego związku, wybranego sposobu podawania oraz standardowej praktyki farmaceutycznej. Jakkolwiek same związki według wynalazku są skuteczne, to można je formułować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z zasadami, w celu zapewnienia stabilności, łatwość krystalizacji, zwiększoną rozpuszczalność itp.
Zatem w innym wykonaniu wynalazek dostarcza kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (1) w mieszaninie lub w połączeniu w inny sposób z jednym lub większą liczbą -otmaceulycznih dopuszczalnych nośników lub zarobek.
Kompozycje foπnochutyczne wytwarza się sposobami znanymi w farmacji. Nośniki lub zarobki mogą stanowić materiały stałe, półstałe lub ciekłe, które mogą służyć jako nośnik lub ośrodek substancji czynnej. Odpowiednie nośniki lub zarobki są dobrze znane. Kompozycjo formactutyczea może być przystosowano do podawania doustnie, przez wdychanie, pozajelitowe lub miejscowo i mnżh być podawana pacjentowi w postaci tabletek, kapsułek, aerozoli, środków do wdychania, czopków, roztworu, zawiesin itp.
Związki według wynalazku możno podawać doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub z jadalnym nośnikiem. Mogą być one zamknięte w kapsułkach lub sprasowane w tabletki. Do podawania doustnego związki o wzorze (1) możno wprowadzać z zarobkami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłotków, gum do żucia itp. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 4% związku o wzorze (1) jako substancję czynną, z tym że ilości te mogą wahać się w zależności od konkretnej postaci i mogą dogodnie stanowić od 4 do około 70% wagi jednostki leku. Ilość substancji czynnej w środku jest taka, aby możno było otrzymać jednostkową postać dawkowania nadającą się do podawania.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp., mogą także zawierać jeden lub więcej środków pomocniczych: środków wiążących, takich jak celulozo mikrokrystaliczna, żywica ttogokant lub żelatyna; wypełniaczy, takich jak skrobia lub laktoza, środków rozsadzających, takich jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp.; środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub athrnthx; środków zapewniających poślizg, takich jak koloidalny ditlenek krzemu; oraz środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna, albo środków aromatyzujących, takich jak mięto pieprzowa, salicylan metylu lub zapach pomarańczowy. Gdy postać dawkowania stanowi kapsułko, może ona zawierać oprócz materiałów powyższe92
189 ΊΠ go typu, ciekły nośnik, taki jak glikol polietylenowy lub olej tłuszczowy. Inne postaci dawkowania mogą zawierać różne inne materiały modyfikujące -ormę fizyczną postaci dawkowania, takie jak np. powłoki. W związku z tym tabletki lub pastylki mogą być powlfazorf cukrem, szelakiem lub innymi środkami rozpuszczającymi się w jelitach. Syrop może zawierać oprócz związku według wynalazku sacharozę jako środek słodzący oraz pewne środki konserwujące, barwniki, środki barwiące i aromatyzujące. Materiały stosowane do wytwarzania tykicl różnych środków powinny być azyttf i nietoksyczne w stosowyn-ah ilościach.
Do podawania pozyjflitowfgk związki według wynalazku można wprowadzać do roztworu lub zawiesiny. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku według wynalazku, z tym że ilość ta może wahać się od 0,1 do około 50% wagowych. Ilość substancji czynnej w takich środkach jest taka, aby można było otrzymać odpowiednią dawkę. Korzystne składy i preparaty może ustalić specjalista.
Roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej następujących środków pomocniczych: sterylne rozcieńczalniki, takie jak woda do iniekcji, roztwór soli, zestalone oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeaiwbcktfryjnf, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; przeciwutίeniyazf, tykif jak kwas askorbinowy i wodorosiyrazyn sodu; środki ahflytująyt, takie jak kwas ftylenodlyminotftyyoctowy; bu-ory, takie jak octany, cytryniany lub ^-ϋ—- oraz środki regulujące toniczność, takie jak chlorek sodu lub efkstrozy. Preparat- pozajelitowe można zamykać w ampułkach, strzykawkach jednorazowfgk użytku lub w mieszcząc-ch wiele dawek fiolkach ze szkła lub tworzywa sztucznego.
Związki według wynalazku można także podawać przez wdychanie, np. jako aerozol lub suchy proszek. Dozowanie może zapewnić skroplony lub sprężony gaz, albo odpowiedni układ z pompką, który dozuje związki według wynalazku lub ich preparaty. Preparaty do podawania związków o wzorze (1) przez wdyahynif, mogą b-ć w postaci układów jedno-, dwulub trój-yćow-al. Dostępnych jest szereg układów do podawania związków o wzorze (1) w aerozolu. Suche preparat- proszkowe wytwarza się przez granulowynif lub mielenie związku o wzorze (1) do uzyskania odpowiedniej wielkości cząstek, albo przez zmiftzynif granulowanego lub zmielonego związku o wzorze (1) z odpowiednim nośnikiem, takim jak laktoza itp. Urządzenie do podawanie przez wdyahynle obejmuje niezbędny pojemnik, aktywatory, zawory, dodatkowe pojfmniazki itp. Korz-stne składy preparatów aerozolowych i such-ch proszków do podawania przez we-ahanie może ustalić specjalista.
Związki według wynalazku można także podawać miejscowo i wówczas nośnik może dogodnie stanowić podłoże roztworu, maści lub żelu. Podłoże może np. zawierać jeden lub więcej następujących składników: wazelina, lanolina, glikole polietylenowe, wosk pszczeli, olej mineralny, rozcieńczalniki takie jak woda i alkohol, oraz emulgator- i stabilizatory. Preparaty do stosowania miejscowo mogą zawierać związek o wzorze (1) lub jego fyrmyceutycznie dopuszczalną sól w stężeniu od około 0,1 do około 10% w/v (wagowo/jednostkę objętości).
Antagonistów receptorów tach-kininy według ninifjszfgo wynalazku można oznaczyć w następujący sposób.
Przykład A
Antagonizm wiązania jodowanej tach-kminy z receptorami NK, i NK2 przez -omrifmanych antagonistów.
Specjalista może oznaczyć in vitro powinowactwo receptorów NK] i NK2 w następujący sposób. Powinowactwo antagomstów tach-kinin- do receptora NKi oznaczano w płucach świnki morskiej (Ke-stone Biologiayls, Clevflynd, OK), a powinowactwo do receptora NK2 oznaczano w komórkach 1SKR - - (będące mysimi fibroblastami 3T3 eksprymując-mi ludzki receptor NK2 z jelita azazfgo). Tkanki iub komórki homogenizowano Pkl-tronfm w -5 objętościach 50 mM buforu Tris - 1C1 (p1 7,4, 4°C) i odwirowano. Osad zawieszono w bu-orze Tris - 1C1 i odwirowano; osad przemyto dwukrotnie zywifszająa. Końcowy osad zawieszono w stężeniu 40 mg/ml dla tkanek i 20 mg/ml dla komórek w buforze do inkubacji i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez przynajmniej 15 minut przed użyciem. Wiązanie przez receptor zapoczątkowano dodając 250 fil preparatu błonowego w dwóch powtórzeniach do 0,1 nM następujących radioligandów: substancji P znakowanej ^I - Bolton Hanter Lys - 3 i l25jo-olltty-ylo - - - neurokininy A; w końcowej objętości 500 j-t bu-oru zawierającego
189 777 mM Tris - HCl (pH 7,4 w temperaturze pokojemej), 0,1% surowiczą albuminę bydlęcą 2 mM chto/ek manganu, 40 pg/m- bacytracyny, 4 μΐ/m- /eupepymy - ch/ooa-atyny, 10 pM tiorfam i różnn dawki dommiemanych antagonistów tachykinlny. Inkubacje przeprowaCzamo w temperaturzn pokojowej prznz 90 minut (t/sty z receptorem NKi) lub 2 godziny (testy z recnptornm NK2); wiązanie kończono dodnjąc 50 mM bufor Tris - HCl (pH 7,4, 4°C) i filtrując próżniowo przez filtry GF/B przemyte 0,1% polietylenoiminą (testy z receptorem NKi) lub 0,5% surowiczą albuminą bydlęcą (tnsty z receptorem NK2). Radioakaymność zmiąznaą z filtrem oznaczono w liczniku gamma.
Niespecyficzne wląz-nle ozmaczono jako wiązanie w obecności 1 pM substancji P lub neurokininy A. Specyficzne wiązanie obliczono odejmując ainspRcyflcunR wiązanie od całkowitegk wiąz-rnia. Współzawodnictwo wiązania jodowanych SP lub NKA i badanych związków lub standardów wyrażono w proc/ntach maksymalnego wiązania. Wartości IC50 (stężemle wymagane Co zaha ΓΠϋ-οΙ- miąznmia receptora w 50%) wyzmaczomk dla każdngo z bnCanych związków przez nin1imiową regresję przy użyciu iteracyjnego programu dopasowymanla krzywych (GrnphPAD Ioplot, San Dingo, CA).
Przykład B
Antagonizm wymoływowanngo tacbykininą obrotu fosfatydyloinkzyto1u (PI) in vitro przez ComniemamycU amangonistóm.
apncjalistn możn także oznaczyć in vitro siłę antagonizmu recepto^^^ NK1 i NK2 w następujący sposób. Gromadzenie się fosfatydyloinozytolu (PI, fosforan inozytolu) w którym pośredniczy tncUykimlna mierzono w komórkach UC11 lub SKLKB82#3 w obecności lub przy brnku antagonistów receptorów odpomlndnlo NK1 lub NK2. Tkanki inkubowamo w buforze Krebsa -H-asnlnlta w 37°C w atmosferze 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla. Tkanki następni/ inkubowano zn świeżym buforem zawlnrającym 100 pCl mio - [2 - 3h (N) ] inozytolu w 37°C przez 60 minut z łagodnym nagnzowywnnlem. Po dwukrotnym przemyciu w 5 ml buforu o a/mpnraturzn pokojowej zawierającego 10 mM chlorek litu tkanki inkubowano przez 30 minut w temperaturzn pokojowej zminniając bufor w 15 mlaucln. Usunięto bufor i dodamo buforu Krebsa - Hnnsnleita (zamierającngo 40 pg/ml bacytracyny, po 4 pg/ml leupeptyny i chy-nosta-tyiy, 0,1% suuowiizz alli-niię bb-dlęc- 10 pM -jodan oiaa. 10 mM chlorek -lit” zawierającngo badany związek. Po 15 minutnzU do komórnk UC11 dodano SP lub do komórek SKLKB82#3 dodamk NKA w różnych stężeniazU aby zapoczątkować reakcję. Po inkubacji przez 60 minut w temperaturze pokojowej reakcję zakończono dodając Co każdej probówki 930 (4.1 mieszaniny chloroform:mntamo1 (objętościowo 1::2), a następnie 310 pl chloroformu i 310 pl dm”krotnie C/stylowaoej wody. Próbki myminszano na vorteksin, odmirowamo i uuuuiita 0,9 ml wodne/ -góerlę/j ffzz i dco-no do 2 ml d-w-k-rome dc/tylowime/ wody Miisuamlnę wymieszano na vorteksie i naniesiono na 50% Blo - Rad AG 1 - X8 (postać mrówczanowa, 100 - 200 mesh) kolumnę jonowymienną (Bio - RaC Laboratories, Hercules, CA). Kolumny przemyto w następującym porządku: 1) 10 ml dmukrotnie destylowaną woidą, 2) ml 5 mM tetraboraou disodowego/60 mM mrówczan sodkmy i 3) 5 ml 1 M mrówczanu amonu/0,1 M kwas mrówkowy. Trzeci nluat zebraoo i 1 ml zmierzono w 7 ml płynu scyntylacyjnego. 50 pl równe części fazy organicznej (dolnej) usunięto, wysuszono w naczynkach scyntylacyjnych i policzono w 7 ml płynu scyntylacyjnego.
Dla każdej próbki wyzaazzono stosunek DPM w próbkach fazy wodoej (całkowite fosforany inozytolu) do DPM w 50 pl próbkach fazy organicznej (całkomity inkooporowaoy [3H]inkzyto1). Wyniki wyrażono jako procent wymołanego agonistą nagromadzenia [3H]-ioozyto1ofksfornnów ponad poziom podstawowy. atosuaki wyznaczone dla bad-nych związków i/lub stnaCardów porómaaoo ze stos-rnkami wyuoazzonyml dla próbek kontrolnych (tj. bez stymulacji agoolstą).
Przy pomocy programu kkmputnromngo stworzono mykoesy odpomlndzl na dawkę i 'wyznaczono zdolność związków do zahamowania obrotu fosfatydyloinozytolu wywoływanego tachykioiną. Wyniki wyrażono jako pooceat stymulacji całkowitego aagoomadzenla fosforanu inozytolu ponad poziom podstnwomy i aoomallzowano względem maksymalnej odpowiedzi wytw-^ozanej przez tachyklninę. Analizę Schilda przeprowadzono używając krzywych odpowiedzi na dawkę aby uzyskać wartości oznaczające siłę antagonisty współzawodniczącego i wyrażono jako pA2, która to wartość jest ujemnym logarytmem stężenia mo94
189 777 lowego antagonisty, które zmniejsza skutek działania dawki agonisty o połowę w stosunku do oczekiwanego skutku działania przy danej dawce agonisty. Kiedy nachylenie linii uzyskanych w analizie Schilda nie różni się znacznie od jeden (1) związek działa jako antagonista kompetywny.
Przykład C
Oznaczenie antagonizmu NKj in vivo
Specjalista może także stwierdzić, że związki według niniejszego wynalazku są antagonistami receptora NKj in vivo oznaczając zdolność związków do hamowania wywoływanego substancją P wynaczynienia białek osocza w tchawicy świnki morskiej. Wyciekanie białek przez żyłki powłosowe wywoływane substancją P oznaczono mierząc nagromadzenie barwnika Evans Blue w tchawicy świnki morskiej. Zwierzęta uśpiono pentobarbitalem, a następnie wstrzyknięto im barwnik Evans Blue (20 mg/kg, i.v., przygotowany w 0,9% roztworze chlorku sodu). Minutę po podaniu barwnika podano antagonistę (i.v.), a następnie substancję P (1,0 nmol/kg, i.v.) i po 5 minutach nadmiar barwnika usunięto z krążenia przez przezsercową perfuzję 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Tchawicę i pierwotne oskrzela usunięto, wytarto do sucha i zważono.
Oznaczenie barwnika przeprowadzono spektrofotometrycznie (620 nm) po wyekstrahowaniu tkanek formamidem przez 24 godziny w 50°C. Wartości odjęto od tła (sam barwnik bez agonisty). Wyznaczono wartości ED50 (dawka związku hamująca wynaczynienie białek osocza wywoływanego substancjąP o 50%) przy pomocy analizy regresj i liniowej.
Przykład D
Oznaczenie antagonizmu NK2 in vivo
Specjalista może także stwierdzić, że związki według niniejszego wynalazku są antagonistami receptora NK2 in vivo oznaczając zdolność związków do hamowania zwężenia oskrzeli wywoływanego przez selektywnego agonistę NK2, ['P~Ala8]NKA 4 -10 u świnek morskich. Zwierzęta uśpiono uretanem i założono kaniule przez żyłę szyjną, tętnicę szyjną i tchawicę. Kaniula z tętnicy szyjnej była połączona z przetwornikiem ciśnienia t Stathama, aby mierzyć ciśnienie krwi, cewnik założony do żyły szyjnej służył do podawania badanych związków. Kaniulę tętniczą umieszczono w łączniku w kształcie litery T. Jedno z ramion łącznika w kształcie litery T połączono z pompą respiracyją, a drugie ramię połączono z drugim przetwornikiem ciśnienia. Pompę respiracyjną ustawiono tak by dostarczała 64 pulsy na minutę, a objętość powietrza była taka, żeby ciśnienie powietrza wdmuchiwanego wynosiło 10 cm słupa wody. Zwierzęta pozostawiono do aklimatyzacji na 15 minut do czasu uzyskania stabilnego oddechu i ciśnienia krwi. Domniemanych antagonistów tachykininy lub podłoże podawano i. v. i cewnik przepłukiwano wodą. Następnie stworzono krzywe odpowiedzi na dawkę dla selektywnych antagonistów receptora NK2, [/?-Ala8]NKA 4 - 10, w dawkach wynoszących 1-30 nmol/kg i.v.
Zwężenie oskrzeli wywnioskowano z zależnego od dawki wzrostu płucnego ciśnienia wdechowego pojawiającego się w odpowiedzi na agonistę. Antagonizm badanych związków wywnioskowano z przesunięcia w krzywej odpowiedzi na dawkę w prawo i przytłumienia maksymalnego ciśnienia wdechowego wytwarzanego w odpowiedzi na [/?-Ala8]NKA 4-10.
Przykład E
Oznaczenie antagonizmu NKi i NK2 in vivo
Specjalista może także stwierdzić, że związki według niniejszego wynalazku są antagonistami receptora NK2 in vivo oznaczając zdolność związków do hamowania skutków oddechowych wywoływanych kapsaicyną, o której wiadomo, że uwalnia zarówno SP jak i NKA z nerwów czuciowych dróg oddechowych. Antagonizm skutków oddechowych wywoływanych kapsaicyną u przytomnych świnek morskich przeprowadzono w następujący sposób. Doświadczenia in vivo przeprowadzano na świnkach morskich Dunkin Hartley (250 - 350 g). Zmiany profili oddechowych przytomnych świnek monitorowano u czterech zwierząt równocześnie używając zmodyfikowanej pletyzmografii całego ciała składającej się z 4 małych pudełek pleksiglasowych z których każde połączone było z pudełkiem odniesienia przez różnicowe przetworniki ciśnienia Validyne DP 45 - 16. 4 pudełka wyposażono w przewód dostarczający powietrze (używany także do dostarczania aerozolu) i przewód odprowadzający po189 777 wietrze. Przewody dostαrszająsy i odprowadzające powietrze miały tą samą długość i wąski prześwit oraz wychodziły ze standardowej komory doslkrszkjąsyj i uchodziły do standardowej komory odprowadzającej. System ten użyto ćU- zapewnić ossylacjy w powietrzu dostarcza nym, a ciśnienie atmosferyczne pozostało w fazie oraz by wyeliminować sygnał sieci przez różnicowe przetworniki ciśnienia. Analogowe sygnały ciśnienia zrzytwarzkno na postać cyfrową przez układ Data Translation DT2821 A-D. Dane zbierano w tempie 100 proUek/s/zwierzę. Każdy cykl zmian ciśnienia analizowano używając yaaeęzujących parametrów: wzrost lub spadek nachylenia oznaczony pomiędzy maksymalnym i minimalnym ciśnieniem, stosunek wzrostu do spadku nachylenia i wielkość zmiany pomiędzy ciśnieniem w początkowym najniższym punkcie cyklu a ciśnieniem w szczytowym punkcie cyklu. Pozy pomocy tych wartości (a także obserwacji zwierząt) cykle ciśnieyić scharakteryzowano poprzez normalne oddychanie, wymuszone wyd-chame (widoczne przez podnoszenie się brzucha), znaczące wydarzenia w oddychamu (SRF; zazwyczaj kaszlnięcia, rzadziej kichnięcia lub dyszenie określane przez po^i^ei^ciowe, wyjątkowo duże wzrosty ciśnienia odróżnialye od hałasu) oraz ru^O/Oa:la.s prz- pomocy PcAt 286 z systemem operacyjnym System V UNIK. Duszność zdeaimowćyo jako znaczący, utrzymując- się wzrost ciśnienia zlyt-zmograficznego związany z obserwowalnym przesunięciem oddychania szynyyro u zwierzęcia.
Podczas typowego doświadczenia w którym badano odpowiedź dróg oddechowych na różne środki zwężające oskrzela podawano aerozole przez 19 minut (0,33 ml/min) prz- pomocy rozpylacza ultradźwiękowego DeVilbiss Ultrayeb 99 i zwierzęta monitorowano przez ten czas. Przed podaniem rozpylonego środka zbierano dane przez 1 minutę spokojnego oddychania w celu ustalenia ciśnienia linii podstawowej. W zoszątkowysh doświadczeniach oznaczono różne stężenia kapsaisyny i wybrano stężenie 0,001% przy którym maksymalna ilość zwierząt wykazywała duszności, ale minimalna ilość zwierząt wykazywała ciężkość odpowiedzi. Domniemani antagoniści tachykiniy- podano (i.v.) 20 minut przed podaniem aerozolu lub doustnie 1 godzinę przed podaniem aerozolu.
Wiązanie przez receptory tashykiyiny (IC50) dla poszczególnych związków według niniejszego wynalazku przedstawiono w tabeli 1. Wartości w tateli 1 wyzyćszono metodą opisaną w przykładzie A i są one średnią kilku doświadczeń, z wyjątkiem przypadków w których to wakćZćy0) Kilka przedstawionych związków wykazywało wysokie powinowactwo zarówno do receptora NK1 jak i do receptora NK2.
Tabela 1
Przykład Wiązanie receptora tachikininy
1 2 3
NK1IC50 (nM) NKJC50 (nM)
5.5 6,38 2,50
6.1 16,1 14,7
8.3.1 7,70 2,41
9.2 5,63 3,13
10.4 8,42 51,8
11.1 10,5 70,7
13.3 5,63 3,13
14.1 4,32 4,51
15.2 14,0 17,4
21.1 10,4 2,28
22.1 4,05 6,29
189 777 cd. tabeli 1
1 2 3
23.8 8,41 11,88
25.2 14,4 6,5
26.1 9,9 5,7
27.3 9,1 2,34
28.2 19,6 3,73
29.2 11,9 3,21
30.2 3,4 3,6
31.2 11,7 9,1
32.2 21,25 13,93
33.2 3,95 2,43
35.2 14,7 11,7
36.1 2,68 2,32
37.2 2,09 0,90
38.2 7,82 4,3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (42)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe o wzorze 1:
    w którym Gi oznacza CH2;
    G2 oznacza C(O); m oznacza 2 lub 3; n oznacza 0 lub 1;
    Ri oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wo doru, atom chlorowca, -CF3, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksyl;
    R2 oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wo doru, atom chlorowca, grupę cyjanową, -CF3, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksyl;
    R3 oznacza atom wodoru lub rodnik wybrany z grupy obejmującej gdzie R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4 alkil i -CF3; AR1 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej
    FF gdzie
    Rg oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -CF3, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksyl;
    R9 oznacza 1-2 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksyl;
    A oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej
    189 777 gdzie p oznacza 1, 2, 3 lub 4;
    X oznacza -O-, -S(O)k- lub -CH2-, gdzie k oznacza 0, 1 lub 2;
    R10 oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil lub rodnik wybrany z grupy obejmującej
    Rs'
    Rs o
    RS' (CH2)q
    Re
    O gdzie q oznacza 2 lub 3;
    R5 oznacza C1-C4 alkil lub - -(CH2)2OH;
    R6 oznacza C1-C4 alkil, -(CH2)2OH lub - (CH2)2N(CH3)2;
    R5· oznacza C1-C4 alkil;
    R6 · oznacza C1-C4 alkil;
    R7 oznacza C1-C6 alkil;
    oraz jego stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których we wzorze 1 n oznacza 0.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których we wzorze 1 m oznacza 2.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w których we wzorze 1 A oznacza rodnik w którym p oznacza 1 i Riojest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-C6 alkil.
  5. 5. Związki według zastrz. 5, w których we wzorze 1 Rio oznacza atom wodoru.
  6. 6. Związki według zastrz. 5, w których we wzorze 1 Rio oznacza etyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-]-(3,4,5-trimet.oksybenzoilo)3-(2-(4-fenylo-4-(((R)-lub (S)-2-karboksypirolidyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3 (3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
    189 777
  8. 8. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3 -(2-(4-fenylo-4-(((R)-lub (S)-2-karbometoksypirolidyn-1 -ylo)kcrboksyamido)piperydyn-1 -ylo)-etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboksymetylopiperazyn-1-ylo)karboksyamido)piperydyn-1-ylo-)-etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetok.sybenz,oilo)-3 -(2-(4-fenylo-4-((4-karboksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -^lk>eetlk)--3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazol-1-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kćrboetoksymetylopiperazyn-1-ylo)karboksyamido)-pipe-rydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(2-metoksy-5-(1H-tetrazol-1-ilo)benzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-kirboksymetylopiperazyn-1-ylo)karboksyamido)pipery-dyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksypiperydyn-1 -ylo)k£rrboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo--3 -(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5ttrimetoksybenz.oilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksypiperydyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 y^bjety/hi-^^-C?/--dichlorofenylo)pirolidyna, sól chlorowodorkowa lub mieszanina takich związków.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, który stanowi chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-tΓt^^t^<^^:^J—b^^rzoilo)-3 -(2-(4-fenylo-4-((4-k£rboetoksymetylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyo)ety-o)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, który stanowi chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksylb2rβolio)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetok.symetylopipet&zyn-1-ylo)karboksyamido)-pipetydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-difiuorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-karboetoksymotfolin-4-ylo)katboksyamido)pipetydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, który stanowi fumaran (R)-lub (S)-1-(3,4,5-trlmetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-kίrrboetoksymot-Όlin-4-ylo)karboksyamido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, który stanowi ,(R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((2-k^u·boksymorfolin-4-ylo)katboksyamido)piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, który stanowi chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzollo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksyetylopipetazyn-1-ylo)karboksyamido)-piperydyn-1-ylo)etylo)-3-(3,4-dichlotofenylo)pitolidyny, lub mieszanina takich związków.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, który stanowi chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzollo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboksyetylopipetazyn-1-ylo)karboksyamido)pipety^ίyxRl)eίy!ll)-3-(3,4-dich^orυfenylo)pirυlidyny, lub mieszanina takich związków.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-k£urboetoksyptopylopipetazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 --Ίο--etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pnOlidyna, lub mieszanina takich związków.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, który stanowi fumaran (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybemΌilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karboetoksypropylopipet;azyn-1-ylo)karboksyanido)-piperydyno)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
    189 777
  25. 25. Związek według zastrz. 1, który stanowi chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karto>ksjpropylopiperazyn-1-ylo)karboksyamido)-piperydyno)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)piroIidyny, lub mieszanina takich związków.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, który stanowi -umaran (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-aar0o(elokskaarbonyloksymetoksy)metylopiperazyn-1-ylo)karboksj.amido)piperyd;y^^1-ylo)etylo)-^3-^(3,4-diichlorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1--3,4,5-tyimetoksybenzoilo)-3 -(2-(4-fenylo-4-((4-karbo-(t-butylokarbonyloksymetoksy)metylopiperazyn-1 -ylo)karboksy-amido)piperydyno)etylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, który stanowi ffimaran (R)- lub (S)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4(((4-krbo(t-butylokarbony-oksymetoksy)metylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)pipeyydyno)etykl)-3--3,4-dichklrofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
  29. 29. Związek według zastez. 1. który Sternów f-umarai (R)· lub (S)-l---,4,5-trimetoksybenzoiio)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karbo-N,N-dietylokarboktyamidometoksy)metylopiperazyn-1-ylo)-karboksyamido)pipeyydyno)eiy-o)-3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, który stanowi -umaran (R)- lub (S)-1--3,4,5-trirnetoktybenzoilo)-3((2--4-feno-4-4---4-karbo(yoΌyyloayrbonyloktyInetoksy)metylopipeya2yn-1 -ylo)kayboksyamido-piperydyno-etylo--3-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny, lub miesztmina takich związków.
  31. 31. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybelnzoilo--3-(2-(4-ίenylo-4-(-4-karbO((N,N-d-((2-ydyloksyetylo)karboksyamidometokty-metylopiperazyn-1 -ylo)kayboktyamido-piperydyn-1 -ylo)etylo--3((3,4-dichlorofenylo)pirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, który stanowi (R)- lub (S)-1-(3,4,5-triπletoksybenzoik)--3-(2-(4-fenykl-4-((4-kaybo-(N-metylo-N((2-dimetyloaminoetykl))kayboktyamidometoksy)-metylopiperazyn-1 -ylo-kayboktyamido)piperydyn-1 -ylo-etylo--3-(3 F-dichlorofenylojpirolidyna, lub mieszanina takich związków.
  33. 33. Związek według zastrz. 1, który stanowi fumaran (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo)-3-(2-(4-fenylo-4-((4-karbo(N-metylo-N-(2-dimetyklarnmoetylo))karboktya.midometokty)metylopipeyazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 ,4-d- chlorofenylo)pirolidyny, lub mieszanina takich związków.
  34. 34. Związek według zastrz. 1, który stanowi -umaran (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoilo--3--2--4-fenylo-4-((4-karbo(5 -metylo-2-okso-1,3 -diokso-1 -4- ilometoksyjmeyylopiperazyn-1 -ylo)karboksyamido)piperydyn-1 -ylo)e-ylo--3((3,4-dichlrroinyylo)pirodyyyy , lub mieszanina takich związków.
  35. 35. Związek według zastrz. 1, który stanowi chlorowodorek (R)-1-(3,4,5-trimetoktybenzoilo)-3-(2-(4-(piryd-3-ylo)-4-((4-karboetoksy-metylopiperazyn-1-ylo-kayboksyamido)piperydyn-1 -ylo)etylo--3((3-4-dic^llyrofnnylo)piroiidyny.
  36. 36. Związek według zastrz. 1, który stanowi chlorowodorek (R)- lub (S)-1-(3,4,5-trimetoksybenzoiio)-3-(2-(4-fenylo-4-((R--lub (S--2-karboksypiri)lidyn- 1 -ylo)karbosyamido)piperydyn-1 -ylo-etylo)-3 -(3,4-dichlorofenylo)pirol-dyny.
  37. 37. Kompozycja -armaceutyczna zawierająca substancję czynną w -amac-tycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
  38. 38. Zastosowanie związków określonych w zastrz. i, ewentualnie w połączeniu z -armaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, do wytwarzania kompozycji iannaceutycznej do leczenia astmy.
  39. 39. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1, ewentualnie w połączeniu z Farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, do wytwarzania kompozycji -armaceutycznej do leczenia kaszlu.
    189 777
  40. 40. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1, ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zapalenia oskrzeli.
  41. 41. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku.
  42. 42. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 w którym G1 oznacza CH2;
    G2 oznacza C(O); m oznacza 2 lub 3; n oznacza 0 lub 1;
    R1 oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -CF3, Cp-Có alkil i Cp-Có alkoksyl;
    R2 oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, -CF3, C1-C6 alkil i Cp-Có alkoksyl;
    R3 oznacza atom wodoru lub rodnik wybrany z grupy obejmującej gdzie R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4 alkil, -CF3; AR1 oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej r9 gdzie
    Rg oznacza 1-3 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, -CF3, Cp-Có alkil i Cp-Có alkoksyl;
    R9 oznacza 1-2 podstawniki, każdy niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksyl;
    A oznacza rodnik wybrany z grupy obejmującej
    189 777 gdzie p oznacza 1, 2, 3 lub 4;
    X oznacza -O-, -S(O)k - lub -CH2-, gdzie k oznacza 0, 1 lub 2;
    R10 oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil lub rodnik wybrany z grupy obejmującej q oznacza 2 lub 3;
    R5 oznacza C1-C4 alkil lub -(CH2)2OH;
    R6 oznacza C1-C4 alkil, -(CHzhOH lub -(CH2)2N(CH3)2;
    R5 i oznacza C1-C4 alkil;
    R · oznacza C1-C4 alkil;
    R7 oznacza C1-C6 alkil;
    oraz jego stereoizomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze którym m . n, Gi G-> Ri R i R-> mają znaczenia nn^np wyżej, a L· oznacza grupę ule- J - i. - , , - .7 -4.7 i 3 - -A. - - Γ ~ * · ’ J J’ ‘ z, ddddzzz, .-.zz gającą odszczepieniu, wybraną z grupy obejmującej atom chloru, atom bromu, atom jodu, mesylan i tosylan, ze związkiem o wzorze
    189 777 którym Ar ma znaczenie podane wyżej, a A' oznacza A pożądane w produkcie końcowym o wzorze (1), przechodzi po odbezpieczeniu w A pożądane w produkcie końcowym o wzorze (1) lub tworzy po amidowaniu A pożądane w produkcie końcowym o wzorze (1), z ewentualnym odbezpieczaniem lub amidowaniem, oraz ewentualnie z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
    Wynalazek dotyczy nowych karboksy-podstawionych cyklicznych pochodnych karboksyamidowych (poniżej określanych jako związki o wzorze 1) oraz ich stereoizomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz ich zastosowania jako antagonistów receptora tachykininy. Tacy antagoniści są przydatni w leczeniu chorób i stanów pośredniczonych przez tachykininę, obejmujących astmę, kaszel i zapalenie oskrzeli.
    Streszczenie wynalazku
PL97334077A 1996-12-19 1997-11-21 Karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowania i sposób wytwarzania tych związków PL189777B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79415796A 1996-12-19 1996-12-19
US08/971,891 US5977139A (en) 1996-12-15 1997-11-17 Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
PCT/US1997/021586 WO1998027085A1 (en) 1996-12-19 1997-11-21 Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334077A1 PL334077A1 (en) 2000-01-31
PL189777B1 true PL189777B1 (pl) 2005-09-30

Family

ID=27121482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97334077A PL189777B1 (pl) 1996-12-19 1997-11-21 Karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowania i sposób wytwarzania tych związków

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0946545B1 (pl)
JP (1) JP4195513B2 (pl)
KR (1) KR100468552B1 (pl)
CN (1) CN1098259C (pl)
AR (1) AR009666A1 (pl)
AT (1) ATE205200T1 (pl)
AU (1) AU718984B2 (pl)
BR (1) BR9714156A (pl)
CA (1) CA2275602C (pl)
CL (1) CL2003002750A1 (pl)
DE (1) DE69706564T2 (pl)
DK (1) DK0946545T3 (pl)
EE (1) EE04117B1 (pl)
ES (1) ES2162686T3 (pl)
IL (1) IL130222A0 (pl)
NO (1) NO318196B1 (pl)
NZ (1) NZ335883A (pl)
OA (1) OA11070A (pl)
PL (1) PL189777B1 (pl)
PT (1) PT946545E (pl)
RU (1) RU2199535C2 (pl)
SK (1) SK82799A3 (pl)
TR (1) TR199901395T2 (pl)
TW (1) TW544452B (pl)
UA (1) UA58529C2 (pl)
WO (1) WO1998027085A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8334498A (en) * 1997-07-14 1999-02-10 Phytera Symbion Aps Piperidine oligomers and combinatorial libraries thereof
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
WO2001029027A1 (en) * 1999-10-22 2001-04-26 Sankyo Company, Limited 2-alkoxybenzene derivatives
AU2001290743A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Solid salt forms of n-(2-(4-(2-(1-methylethoxy)phenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-2-oxo-1-piperidineacetamide
GB0217447D0 (en) * 2002-07-29 2002-09-04 Betts John A Personal deodorant
TW201018661A (en) 2003-03-14 2010-05-16 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JP3424174B2 (ja) * 1993-05-06 2003-07-07 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド タキキニン拮抗剤として有用な置換ピロリジン−３−イル−アルキル−ピペリジン類

Also Published As

Publication number Publication date
CA2275602A1 (en) 1998-06-25
TR199901395T2 (xx) 1999-11-22
WO1998027085A1 (en) 1998-06-25
NO993012D0 (no) 1999-06-18
NZ335883A (en) 2001-07-27
TW544452B (en) 2003-08-01
BR9714156A (pt) 2000-02-08
NO318196B1 (no) 2005-02-14
JP2002512596A (ja) 2002-04-23
CN1098259C (zh) 2003-01-08
KR100468552B1 (ko) 2005-01-29
AU5362798A (en) 1998-07-15
CN1240443A (zh) 2000-01-05
DK0946545T3 (da) 2001-11-19
CL2003002750A1 (es) 2005-04-22
DE69706564T2 (de) 2002-07-11
ES2162686T3 (es) 2002-01-01
IL130222A0 (en) 2000-06-01
HK1020571A1 (en) 2000-05-12
KR20000057667A (ko) 2000-09-25
PL334077A1 (en) 2000-01-31
JP4195513B2 (ja) 2008-12-10
DE69706564D1 (de) 2001-10-11
CA2275602C (en) 2003-07-22
EP0946545A1 (en) 1999-10-06
SK82799A3 (en) 2001-09-11
EE04117B1 (et) 2003-08-15
NO993012L (no) 1999-08-18
OA11070A (en) 2002-11-15
UA58529C2 (uk) 2003-08-15
EP0946545B1 (en) 2001-09-05
ATE205200T1 (de) 2001-09-15
AR009666A1 (es) 2000-04-26
PT946545E (pt) 2002-02-28
RU2199535C2 (ru) 2003-02-27
EE9900254A (et) 1999-12-15
AU718984B2 (en) 2000-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11505830A (ja) ニューロキニン受容体拮抗剤としての１−ベンゾイル−２−（インドリル−３−アルキル）−ピペラジン誘導体
CA2237971C (en) Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
JPWO2005030773A1 (ja) 新規ピラゾロピリミジン誘導体
PL189777B1 (pl) Karboksy-podstawione cykliczne pochodne karboksyamidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowania i sposób wytwarzania tych związków
CN110885331B (zh) 一种6-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶类JAK激酶抑制剂的制备与应用
US5861417A (en) Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
KR100514263B1 (ko) 신규한 헤테로시클릭 치환된 피롤리딘 아미드 유도체
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
US5977139A (en) Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
JP2002515487A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしてのカルボキシ置換カルボキサミド誘導体
HK1020571B (en) Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives
HUP9903702A2 (hu) Új karboxi-szubsztituált ciklikus karboxamidszármazékok
MXPA99005750A (en) Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives
CZ223999A3 (cs) Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
WO1997045432A1 (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives as 5-ht receptor agonists
MXPA99005744A (en) Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051121

RECP Rectifications of patent specification