CN1777609A - 2－炔基－及2－链烯基－吡唑并－[4,3,－e]－1,2,4－三唑并[1,5－c]－嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有结构式(I)的化合物或其可药用盐，其中R定义如下，R1、R2、R3和R4为H，烷基或烷氧基烷基；R6为H，烷基，羟烷基或－CH2F；R7、R8和R9为H，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧基烷基，卤素或－CF3；且Z为任选取代的芳基、杂芳基或杂芳基－烷基。本发明还公开了式I化合物单独或与治疗帕金森病用的其它治疗剂的联合在治疗中枢神经系统疾病，特别是帕金森病方面的应用，以及包括它们的药物组合物。

Description

2-炔基-及2-链烯基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4- 三唑并[1，5-c]-嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂
背景技术
本发明涉及2-炔基-和2-链烯基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，所述化合物在治疗中枢神经系统疾病，特别是帕金森病中的应用，以及包含该化合物的药物组合物。
已知腺苷是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统水平，腺苷是一种强有力的血管扩张剂和心脏抑制剂。对于中枢神经系统，腺苷可诱生镇静、抗焦虑和抗癫痫的作用。对于呼吸系统，腺苷能够诱发支气管收缩。在肾脏水平，其展现出双相作用，即低浓度时诱发支气管收缩和高剂量时的血管扩张作用。腺苷对脂肪细胞起着脂解抑制剂的作用，而对血小板表现为抗凝剂的作用。
腺苷的作用是经过与不同的膜特异性受体相互作用来调节的，这些受体属于与G蛋白偶联的受体家族。生物化学与药理学的研究再加上分子生物学的进展，已经能够鉴定出至少四种腺苷受体的亚型：A1，A2a，A2b和A3。其中A1和A3具有高亲和性，可抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b则是低亲和性的，可刺激相同酶的活性。人们也已经鉴定出一些能够作为拮抗剂与A1、A2a、A2b和A3受体相互作用的腺苷类似物。
由于能够降低副作用的程度，A2a受体的选择性拮抗剂具有重要的药理学意义。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂具有抗抑郁性能，并且能激发认知功能。此外，数据显示A2a受体以高密度存在于基底神经节中，这对于运动的控制是重要的。因此，A2a拮抗剂可以改善神经变性疾病如帕金森病、老年性痴呆如Alzhieimer病型的痴呆以及器质性精神病所致的运动损伤。
已经发现某些与黄嘌呤有关的化合物是A1受体选择性拮抗剂，并且还发现黄嘌呤和非黄嘌呤化合物具有高A2a亲和性和可变程度的A2a对A1选择性。先前已经公开了一些三唑并嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，参见WO 95/01 356；US 5，565，460；WO 97/05138；WO 98/52568，WO01/92264，以及2002年10月11日提交的PCT/US02/32630。
在2003年12月17日提交的PCT/US03/40456中，已经揭示了腺苷A2a受体拮抗剂可用于治疗或预防锥体束外综合症，多动腿综合症(RLS)或睡眠周期性肢体运动(PLMS)，并且在WO 02/055083中也已经公开了它们可用于治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)。
发明概述
本发明涉及具有结构式I的化合物或其可药用盐：
其中
R为
或
Figure A20048001075300083
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、烷基和烷氧基烷基；
R6为H，烷基，羟烷基或-CH2F；
R4、R8和R9独立地选自H、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、卤素和-CF3；
Z为R10-芳基，R10-杂芳基或
Figure A20048001075300084
R10为1-5个取代基，分别选自氢，烷基，链烯基，羟基，烷氧基，羟烷基，羟基-烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基-烷氧基-烷基-，(二-烷氧基)-烷基，(羟基)-烷氧基烷基，R15-环烷基，R15-环烷基烷基，环烷氧基，环烷基-O-烷氧基，烷基-SO2-，  烷基-SO-，卤素，-CN，氰基烷基，-CHF2，-CF3，-OCHF2，-OCF3，-C(O)R13，-O-亚烷基-C(O)OR13，-C(O)O-烷基，-N(R11)(R12)，N(R11)(R12)-烷基，N(11)(R12)-烷氧基，-C(O)N(R13)(R16)，R11-杂芳基，R15-杂环烷基，R15-杂环烷基烷基，R15-杂环烷基-烷氧基，R15-杂环烷基-氧基，CF3-亚烷基-O-烷基，CF3-羟基烷基，(CF3)(羟基)烷氧基，氰基-烷氧基，-亚烷基-C(O)-O-烷基，-SO2-N(烷基)2，(环烷基)羟烷基，(羟烷基)烷氧基，(二羟基)烷基，(二羟基)烷氧基，-C(＝NOR17)-烷基和-C(＝NOR17)-CF3；
或者相邻碳环原子上的两个R10基团一起形成-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-，-CH2-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-，-O-(CH2)3-O-，-(CH2)3-，其中由两个R10取代基和它们所连接的环碳原子一起形成的环被R16取代；
或者相邻碳环原子上的两个R10基团一起形成-N(R11)-C(O)-O-,-N(R11)-C(O)-S-，-(CH2)2CH(OR18)-，-CH2CH(OR18)CH2-，-(CH2)3-CH(OR18)-，-(CH2)2CH(OR18)CH2-，-(CH2)2C(O)-，-CH2C(O)CH2-，-(CH2)3C(O)-，-(CH2)2C(O)CH2-，-O(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中由两个R10取代基以及它们所连接的环碳原子形成的环任选在碳原子上被羟烷基或烷氧基烷基取代；
每个R11独立选自H和烷基；
每个R12独立选自H，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，-C(O)-烷基，-C(O)O-烷基，(烷氧基)羟烷基，烷氧基烷基-C(O)-，-SO2烷基，-亚烷基-C(O)烷基和-亚烷基-C(O)O-烷基；
R13为H，烷基或-CF3；
R14为H，烷基，烷氧基烷基，烷基-C(O)-或烷氧基-C(O)-；
R15为1-3个取代基，分别选自H，烷基，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基；或者两个R15取代基与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团；
R16为H，烷基，烷氧基烷基，OH或羟烷基；
R17为H或烷基；和
R18为H或烷基。
本发明的另一个方面涉及包括在可药用载体中的治疗有效量的至少一种式I化合物的药物组合物。
本发明的再一个方面涉及治疗中枢神经系统疾病如抑郁症，认知疾病和神经变性疾病如帕金森病、老年痴呆或器质性精神病，以及中风的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药至少一种式I化合物。
本发明还涉及对与注意力有关的病症，如注意力不集中症(ADD)和注意力不集中的过度反应症(ADHD)的治疗。本发明也涉及治疗或预防锥体束外综合症(例如张力障碍、静坐不能、假帕金森氏症和迟发性运动障碍)，治疗原发性(特发性)张力障碍，以及治疗或预防因使用三环类抗抑郁剂、锂或抗惊厥剂治疗而表现出张力障碍的患者或使用可卡因的患者所患的张力障碍，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药至少一种式I化合物。本发明进一步涉及治疗运动异常病症如多动腿综合症(RLS)或睡眠周期性肢体运动(PLMS)，包括对需要的患者给药治疗有效量的至少一种式I化合物。
特别是，本发明描述了一种治疗帕金森病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给药至少一种式I化合物。
本发明的再一个方面是联合使用至少一种式I化合物和一种或多种治疗帕金森病用的治疗剂治疗帕金森病的方法，所述治疗剂例如包括：多巴胺；多巴胺能激动剂；B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂；DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)；或’儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。本发明还要求保护药物组合物，它包括处于可药用载体中的至少一种式I化合物和一种或多种已知可用于治疗帕金森病的治疗剂。
本发明亦包括治疗RLS或PLMS的方法，该方法包括对需要的患者给药至少一种式I化合物与治疗RLS或PLMS用的其它治疗剂的联合药物，这些治疗剂如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/羟苄丝肼、多巴胺激动剂、苯二氮、阿片样物质、抗惊厥剂或铁。
详细说明
优选的式I化合物是其中R为-C≡CR6的化合物，其中的R6为H或C1-C6烷基，更优选C1-C6烷基，尤其是甲基。
R2，R3，R4和R5各自优选为H。
Z的优选定义为R10-芳基或R10-杂芳基。R10-芳基优选为R10-苯基，且R10-杂芳基优选为R10-苯并唑基或R10-苯并异唑基。
当Z为R10-苯基时，R10优选为1、2或3个的取代基，分别选自H、卤素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羟烷基、(环烷基)羟烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基。优选是2或3个R10取代基，分别选自卤素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羟烷基、(环烷基)羟烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基；更优选的是，一个R10为卤素，一个R10为卤素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羟烷基，(环烷基)羟烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。特别优选的是带有两个R10取代基的化合物，其中一个R10是邻-氟，而另一个R10是卤素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羟烷基，(环烷基)羟烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。当R10为-C(O)R13时，R13优选是烷基，更优选是甲基。
当Z为R10-杂芳基时，R10优选为1或2个取代基，分别选自H，卤素和烷基。优选的是存在1或2个R10取代基，其分别选自卤素和烷基。更优选的是，一个R10为氟和一个R10为甲基。
当R10包括杂环烷基时，优选的环是吡咯烷基，唑啉基(oxazolinyl)和四氢呋喃基；吡咯烷基和唑啉基环优选经由环氮与Z连接。R10杂环烷基基团上的R15取代基优选是H，或者两个R15取代基与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团。
当在本文中使用时，术语烷基包括具有1-6个碳原子的直链或支链的脂族烃链，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
“芳基”是指包含6至大约14个碳原子(优选6至大约10个碳原子)的芳香性单环或多环环体系。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
杂芳基是指具有5至10个原子的单环、二环或苯并稠合的杂芳基基团，该5至10个原子是由2至9个碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子组成，条件是所述环不包含相邻的氧和/或硫原子。环氮的N-氧化物也包括在内。单环杂芳基的实例为吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的实例为萘啶基(例如1，5或1，7)，咪唑并吡啶基，吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合杂芳基的实例为吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，苯并噻吩基(即硫茚基)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基和苯并呋咱基。所有的位置异构体均在考虑之内，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。术语R10-和R15-取代的杂芳基是指这些基团，其中可取代的环碳原子具有上文所述的取代基。当杂芳基为苯并稠合环时，所述取代基可以连接在苯环部分和杂芳环部分中的任一部分或这两部分上，并且杂芳基可以经由苯环部分或杂芳环部分连接至分子的其它部分。
杂环烷基是指具有4至7个原子的饱和环，优选具有5或6个环原子，其中1或2个环成员选自O、S和NR13，而剩余的原子为碳。环中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基的非限制性实例为哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、唑烷基(oxazolinyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢吡喃基。
“羟烷基”是指HO-烷基基团，其中的烷基如前所述。适当的羟烷基基团的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如前所述。适当的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分结合。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中的烷基如前所述。适当的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基和异丙硫基。经由硫母体部分结合。
“环烷基”是指包含3至大约6个碳原子的非芳香性单环环系。适当的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基和环己基。因此，“环烷氧基”是指环烷基-O-基团。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，它可以是直链或支链的，并且在链中包括大约2个至大约6个碳原子。支链是指存在一个或多个连接在线性链烯基链上的低级烷基如甲基、乙基或丙基。适当的链烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正戊烯基。
“亚烷基”是指从上述烷基基团中除去氢原子而得到的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和1，2-亚丙基。
术语“(二-烷氧基)-烷基”是指被两个烷氧基基团取代的烷基链。同样的，“(羟基)-烷氧基烷基”是指被羟基和烷氧基基团取代的烷基；(CF3)(羟基)烷氧基是指被CF3基团和羟基取代的烷氧基；(环烷基)羟基烷基是指被环烷基取代的羟烷基基团；(二羟基)烷基是指被两个羟基基团取代的烷基链；且(二羟基)烷氧基是指被两个羟基取代的烷氧基。在这些取代基中，烷基链可以是支链型的。当两个相邻的R10基团与它们所连接的苯基或杂芳基环上的碳一起形成环时，所形成部分的实例为：
Figure A20048001075300131
Figure A20048001075300132
和
Figure A20048001075300133
术语“任选取代的”是指在可利用的一个或多个位置上用特定的基团、基或部分任选进行的取代作用。
关于化合物中所涉及部分(例如取代基、基团或环)的数目，除另有说明外，术语“一个或多个”和“至少一个”是指可以存在如化学上所允许的那样多的部分，而且关于这些部分的最大数目的确定，完全在本领域技术人员的知识范围之内。
本文所用术语“组合物”包括包含特定量特定成分的产品，以及通过组合特定数量的特定成分而直接或间接得到的任何产品。
引入到环系统内的线，例如：
Figure A20048001075300134
表示该指示线(键)可连接到任何可取代的环碳原子上。
正如本领域技术所公知的那样，从特定原子上引出的键，当该键的末端没有记载任何部分时，其表示通过该键与原子结合的甲基，但另有说明除外。例如：
Figure A20048001075300141
代表
还应当指出，在本申请的正文、流程图、实施例、结构式以及任何表中，任何具有不满足价数的碳或杂原子都假定具有满足价数的一个或多个氢原子。
本发明化合物的前药和溶剂化物也在本文考虑之内。这里使用的术语“前药”是指为药物前体的化合物，在给药于受治疗者时，通过代谢或化学过程其会发生化学转化，产生式I化合物或其盐和/或溶剂化物。关于前药的论述可参见T.Higuchi和V.Stella，前药一新的给药体系(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)，the A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及Edward B.Roche编著的Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，这两篇文献均引入本文作为参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种缔合涉及各种程度的离子和共价结合，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如，在一个或多个溶剂分子掺入结晶固体晶格内的情况下。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适当的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂化物和前药的多晶型物也都包括在本发明之内。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物能有效地作为腺苷A2a受体拮抗剂并因此对适合的患者产生所需治疗效果的量。
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类及其他哺乳动物。
式I化合物形成的盐也包括在本发明的范围内。除另有说明外，在本文中提及式I化合物时应理解为包括其盐。这里使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐类，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐类。此外，当式I化合物同时含有碱性部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，且它们也包括在本文使用的术语“盐”之内。优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)的盐类，但其他盐类也是有用的。式I化合物的盐例如可通过在能使该盐沉淀的介质中，或在含水介质中，使式I化合物与一定量的酸或碱(例如一当量)反应，接着冷冻干燥而制得。
代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文中提及的那些)，酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。此外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用盐用的酸是已知的。
代表性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)形成的盐，这类有机碱如苄星(benzathine)、二环己胺、哈胺(hydrabamine)(利用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，这些试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴)等等。
所有这些酸式和碱式盐均为在本发明范围内的药学上可接受的盐，而且就本发明的目的而言，所有这些酸式盐和碱式盐均等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂化物和前药可以其互变异构体形式存在(例如以酰胺或亚氨醚的形式)存在。在本文中，所有这些互变异构形式均被认为是本发明的一部分。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)都被认为在本发明范围之内，这些异构体例如包括由各种取代基上的不对称碳而导致产生的那些立体异构体，包括对映异构体(其甚至可在缺乏不对称碳的情况下存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体，本发明化合物的单一立体异构体，例如可以是基本上不含其他异构体的形式，或者例如可以是外消旋物的混合形式，或者是与所有其他的、或其他选定的立体异构体的混合形式。本发明的手性中心可以具有按照IUPAC 1974推荐命名的S或R构型。所使用的“盐”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物和前药。
式I化合物可以按照已知方法使用本领域已知的起始原料或使用按照本领域已知方法制备的起始原料来制备；参见例如WO 95/01356， J. Med.Chem.， 39(1996)1164-1171，和WO 01/92264。
本发明的化合物可以采用多种方法制备。流程1图解说明了适宜方法的非限制性实例。
                       流程1
使醛2与肼反应，优选在DMF中和室温下进行，生成3。3与烷基化剂如溴化物4反应产生氯化物5。该转化反应是在碱如NaH的存在下，于室温在溶剂如DMF中完成的。5与6(即受保护的肼)反应生成7。该反应最好是在DMF中于80-100℃的升高温度下进行。保护基Q优选为叔丁氧羰基(Boc)。化合物7通过与哌嗪8反应而转化为9。该反应优选在DMF中于80-100℃的升高温度下进行，使用KI催化。当9中的保护基Q为Boc时，用HCl/二烷处理生成肼10。10与羧酸的酰化作用例如可利用酸和碳二亚胺完成或利用预先形成的混酐如氯甲酸异丙酯来完成。环合酰肼11得到I。该环化作用可以在DMF中利用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于120℃完成，或者也可以使用其他已知的环化方法。
在某些情况下，最初的R基团可以含有保护基，如用于乙炔的三甲基甲硅烷基或用于醇的叔丁基二甲基甲硅烷基。这类保护基可以在转化为式I之后使用公知的方法除去。
流程2图解说明另一条路线。
                        流程2
Figure A20048001075300171
化合物7如9那样脱保护，并将12如10那样进行酰化。酰肼13如11那样进行环化。14生成I的氨化反应是在100-160℃的温度下，优选在DMF中和KI的存在下进行。加热也可以通过在密封容器中借助微波辐射完成，产生190-210℃的温度。
流程3图解说明另一种方法。
                        流程3
Figure A20048001075300181
将利用本领域公知方法制备的羟烷基吡唑15用8氨化。该氨化作用涉及使用诸如甲磺酰氯或亚硫酰氯之类试剂和碱(典型的为胺)来激活醇。活化醇与8反应生成哌嗪16。在酸如甲磺酸存在下，16与原甲酸三烷基酯反应得到17。在酸如异丁酸存在下，在溶剂如茴香醚中加热17与酰肼18，生成三环19。用含水的酸(通常为盐酸)处理19，得到胺20。使用溴化氰环化20得到I，该反应优选在催化剂如4-二甲氨基吡啶和溶剂如含水乙腈的存在下进行。
在上述各流程中，可以利用公知的方法，将一种式I化合物转化为不同的式I化合物，例如使用NaBH4将酮还原为醇。
适合于制备这些物质的其他合成路线记载在WO 01/92264中，其等同于US 09/865071，公开号2002/0099061。该文献在此引入作为参考。
本说明书中使用的缩写如下：Me(甲基)；Bu(丁基)；Et(乙基)；Boc(叔丁氧羰基)；DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(二异丙基乙胺)；RT(室温)；BSA(N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)；BINAP(2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘)；PLC(制备薄层色谱)；TFA(三氟乙酸)；HOBt(羟基苯并三唑)；DAST(二乙基氨基三氟化硫)；EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)；Ms(甲磺酸酯)；TBAF(四丁基氟化铵)；和TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)。
                      制备例1
Figure A20048001075300191
步骤1：向2-氨基-4，6-二氯吡啶-5-甲醛(25.0g，130mmol)/DMF(100ml)中加入DIPEA(28.4ml，163mmol)，然后加入水合肼(6.32ml，130mmol)。在最初的放热之后，搅拌24小时，真空浓缩至～50g。加入水(50ml)，过滤，水洗，干燥，得到棕色固体的单氯化物。
步骤2：向步骤1产物(15.0g，88mmol)/DMF(150ml)中加入在矿物油中的60％NaH(4.25g，106mmol)。缓慢加入1-溴-2-氯乙烷(22.1ml，265mmol)。RT搅拌2h，浓缩，硅胶层析，得到灰白色固体的二氯化物。
步骤3：在DMF(70ml)中混合步骤2的产物(12.2g，52.5mmol)和肼基甲酸叔丁酯(8.33g，63mmol)。在80℃加热24小时，自然冷却，浓缩，硅胶层析，得到白色固体肼基甲酸酯。
                       制备例2
步骤1：在DMF(60ml)中混合制备例l的产物(6.04g，18.4mmol)、1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪(8.71g，37 mmol)和KI(3.06g，18mmol)。于90℃加热72小时，然后冷却并浓缩。在CH2Cl2和水之间分配，用1N NaOH、盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶层析，得到棕色固体肼基甲酸酯。
步骤2：将步骤1的产物(630g，11.4mmol)溶解于1∶1 CH3OH-CH2Cl2(70ml)中。加入4.0M HCl/二烷(35ml，140mmol)，放置24小时。加入NaOH(7.0g)的水(20ml)溶液。浓缩，用水处理，过滤，先后用水、EtOAc洗涤，干燥得到所要肼，为灰色固体。
                      制备例3
以类似于制备例2的方式，使用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪，产生米色固体所要肼。
                      制备例4
Figure A20048001075300202
步骤1：向2-丁酸(7.26g，86mmol)/EtOAc(100ml)中加入N-甲基吗啉(9.5ml，86mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(1.0M甲苯液，86ml，86mmol)。4小时后，依次用水、饱和NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到混合酐，为淡棕色油体。
步骤2：将制备例1的产物(5.0g，15mmol)溶解在1∶1 CH3OH-CH2Cl2(80ml)中。加入4.0MHCl/二烷(20ml，80mmol)，放置18小时。用氨水碱化至pH11，浓缩，继用水(50ml)处理，然后过滤、水洗、干燥，得到所要肼，为黄色固体。
步骤3：向步骤2产物(6.28g，25.6mmol)在DMF(45ml)中的悬浮液内逐滴加入步骤1产物(5.63g，33.1mmol)的DMF(15ml)溶液。搅拌1小时，吸附到硅胶上，层析得到所要酰肼，为黄色固体。
步骤4：混合步骤3产物(6.17g，21.0mmol)与BSA(60ml)。于120℃加热24小时，然后冷却。浓缩并用CH3OH处理残留物。吸附到硅胶上进行层析，得到白色固体三环产物4-1。
同样地，从2-氯丙烯酸开始，获得制备物4-2：
Figure A20048001075300211
同样地，从2-氟丙烯酸开始，获得制备物4-3：
Figure A20048001075300212
                       制备例5
Figure A20048001075300213
在甲苯(15ml)中混合2-溴-1-氟-3，5-二甲氧基苯(2.0g，8.5mmol)、哌嗪(4.4g，51mmol)、NaO-t-Bu(1.14g，11.9mmol)，±-BINAP(0.32g，0.51mmol)和Pd2(dba)3。加热回流18小时，使之自然冷却，并用1N HCl(4x)萃取。用NaOH将水相碱化至pH14，继用二氯甲烷萃取。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到深色液体状的胺5-1。
按照类似的方式，获得制备物5-2，5-3，5-4和5-5。对于5-6的制备，使用CS2CO3代替NaO-tBu，并且使用二烷作为溶剂。对于制备物5-7，使用氯吡啶，以Cs2CO3代替NaO-tBu，并使用DMSO作为溶剂。在DMSO中利用DMSO，由溴吡啶制得制备物5-8。如制备例5所述制得制备物5-9，为淡绿色固体。
Figure A20048001075300221
                     制备例6
步骤1：在DMF(20ml)中混合4-溴-3-氯苯酚(2.00g，9.64mmol)、2-溴乙基甲基醚(1.28g，9.20mmol)和K2CO3(1.86g，13.5mmol)。于90℃加热24小时，然后冷却。在0.2N NaOH和乙醚之间分配。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，得到所要芳基醚，为黄色油体。
步骤2：如制备例5中所述，用哌嗪处理步骤1的产物，得到标题化合物6-1，为黄色油体。
类似地，以适当的苯酚和取代的烷基溴为原料来制备中间体醚，并将其转化为芳基-哌嗪。
                          制备例7
步骤1：在DMF(20ml)中混合1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪(2.45g，11.1mmol)、环丁基溴(1.00g，7.4mmol)、Cs2CO3(3.62g，11.1mmol)和KI(1.23g，7.4mmol)。于110℃加热96小时，自然冷却。在1N NaOH和乙醚之间分配。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。硅胶层析得到所要芳基醚，为黄色固体。
步骤2：混合步骤1产物(0.95g，3.5mmol)与6N HCl(10ml)和EtOH(10ml)。加热回流1.5h，自然冷却，并在乙醚和水之间分配。水相用NaOH碱化，继用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶层析得到黄色固体标题化合物。
                        制备例8
Figure A20048001075300241
步骤1：在DMF(25ml)中混合1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪(2.00g，9.1mmol)、氯二氟乙酸甲酯(1.44g，9.99mmol)和Cs2CO3(3.55g，10.9mmol)。于90℃加热2 0小时，然后自然冷却。在5％柠檬酸和EtOAc之间分配。用1N NaOH、盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。经PLC纯化得到所要芳基醚，为黄色油体。
步骤2：混合步骤1产物(0.3555g，1.3mmol)与6NHCl(5ml)。80℃加热1h，自然冷却，并用6N NaOH碱化到pH13。用CH2Cl2萃取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经PLC纯化得到标题化合物，为黄色油体。
                        制备例9
Figure A20048001075300242
步骤1：在0℃下，向2-(环丙氧基)乙醇(1.57g，15.4mmol，按照Tetrahedron Letters 1999，8647制备)和Et3N(2.57ml，18.5mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液内逐滴加入CH3SO2Cl(1.94g，16.9mmol)。温热到RT，搅拌1小时，用饱和NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要甲磺酸酯，为黄色油体。
步骤2：按照制备例6，步骤1，用4-溴-3-氟苯酚处理步骤1的产物，得到所要芳基醚，为黄色油体。
步骤3：按照制备例5，用哌嗪处理步骤2的产物，得到所要芳基-哌嗪，为黄色油体。
                         制备例10
Figure A20048001075300251
步骤1：按照制备例6，步骤1，用苄基-(2-溴乙基)醚处理4-溴-3-氟苯酚，得到所要醚，为黄色油体。
步骤2：按照制备例5，用哌嗪处理步骤1的产物，得到所要芳基-哌嗪，为黑色油体。
步骤3：向在1∶1 CH3OH-EtOAc(40ml)中的步骤2产物(2.62g，7.9mmol)中加入5％Pd/C(1.4g)和1N HCl(8ml)。在60psi下氢化16小时。通过硅藻土过滤，用1N NaOH中和。浓缩，用EtOH(200ml)处理，过滤并再度浓缩，得到棕色油状的标题化合物。
                         制备例11
Figure A20048001075300252
步骤1：在0℃下，向2-甲氧基丙醇(1.73g，19.2mmol，使LiAlH4还原2-甲氧基丙酸甲酯制得)的吡啶(6ml)溶液中逐滴加入在吡啶(12ml)中的甲苯磺酰氯(4.57g，24.0mmol)。搅拌1小时，温热到RT，再搅拌18小时。在水和二氯甲烷之间分配，用1N HCl洗涤，并加以干燥(MgSO4)。浓缩得到所要的甲苯磺酸酯，为黄色油体。
步骤2：在DMF(8m1)中混合步骤1产物(1.53g，6.3mmol)、4-溴-3-氟苯酚(1.00g，5.3mmol)和在矿物油中的6 0％NaH(0.31g，7.9mmol)。60℃加热40小时，自然冷却。在5％柠檬酸和EtOAc之间分配。用1N NaOH、盐水顺序洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要芳基醚，为黄色油体。
步骤3：按照制备例5，用哌嗪处理步骤的产物，得到所要芳基-哌嗪，为黄色油体。
                         制备例12
Figure A20048001075300261
步骤1：向(±)-2-苄氧基丙酸甲酯(3.5g，18mmol，按照Aust.J.Chem.1995，1778制得)的THF(30ml)溶液中逐滴加入LiAlH4(1.0MTHF溶液，10.8ml，10.8mmol)。60℃加热1.5小时，自然冷却。加水水(411ml)、然后是15％NaOH(411ml)，然后再加入水(3x411ml)。过滤并浓缩，得到所要醇，为无色液体。
步骤2：按照制备例11，步骤1的方法，将步骤1的产物转化为甲磺酸酯，黄色油体。
步骤3：按照制备例11，步骤2的方法，将步骤2的产物转化为芳基醚，黄色油体。
步骤4：按照制备例5的方法，将步骤3的产物转化为芳基-哌嗪，棕色油体。
步骤5：按照制备例10，步骤3的方法氢化步骤4的产物，得到标题化合物12-1，为棕色固体。
按照类似的方式，从3-溴-4-氟苯酚和苄基2-溴乙基醚开始，制得制备物12-2：
按照类似的方式，制备3-甲基-1，3-丁二醇的单甲磺酸酯，并与3-溴-4-氟苯酚反应，然后再与哌嗪反应，获得制备物12-3：
                          制备例13
Figure A20048001075300273
步骤1：在甲苯(30ml)中混合3，4-二氟硝基苯(4.00g，25mmol)、哌嗪(10.8g，125mmol)和碳酸钾(4.17g，30mmol)。加热回流24小时，自然冷却，以1N HCl萃取。水相用NaOH碱化至pH13，继用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要芳基-哌嗪，为黄色固体。
步骤2：向步骤1产物(1.51g，6.7mmol)/CH2Cl2(20ml)中加入Et3N(1.12ml，8.1mmol)，接着加入Boc2O(1.47g，6.7mmol)。搅拌1小时，用饱和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要的氨基甲酸酯，为黄色固体。
步骤3：将步骤2的产物(2.18g，6.7mmol)溶解在1∶1的CH3OH/EtOAc(40ml)中，加入5％Pd/C(0.50g)。在55psi下氢化1.5小时，通过硅藻土过滤并浓缩，得到所要芳基胺，为棕色油体。
步骤4：向在CH2Cl2(10ml)中的步骤3产物(0.63g，2.1mmol)中加入DIPEA(0.56ml，3.2mmol)，接着加入AcCl(0.18ml，2.6mmol)。搅拌0.5小时，浓缩，经PLC纯化得到所要酰胺，为棕色油体。
步骤5：将步骤4的产物(0.700g，2.1mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入TFA(5ml)。搅拌0.5小时，浓缩，并在CH2Cl2和以NaCL饱和的1N NaOH之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩。通过PLC纯化，得到白色固体标题化合物。
                      制备例14
Figure A20048001075300281
步骤1：向在CH2Cl2(10ml)中的制备例13，步骤3的产物(0.64g，2.2mmol)中加入DIPEA(0.57ml，3.3mmol)，接着加入EtOCOCl(0.26ml，2.6mmol)。搅拌0.5小时，浓缩并通过PLC纯化，得到棕色油状的二-氨基甲酸酯。
步骤2：将步骤1产物(0.87g，2.4mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，加入TFA(6ml)。搅拌1小时，浓缩并在CH2Cl2和以NaCl饱和的1N NaOH之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩。经PLC纯化得到白色固体标题化合物。
                         制备例15
Figure A20048001075300282
步骤1：向4-溴苯胺(4.30g，25mmol)/乙醚(15ml)中加入Et3N(2.70g，27mmol)。在冰浴冷却下，逐滴加入在乙醚(10ml)中的氯甲酸2-氯乙酯(3.82g，27mmol)。搅拌0.5小时并过滤。醚相用1N HCl洗涤，然后再用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，留下固体。在己烷中加热，自然冷却，收集到乳白色固体状的氨基甲酸酯。
步骤2：将步骤1的产物(4.19g，15mmol)加到在冰浴中冷却的KOH(1.19g，85％，18mmol)在EtOH(28ml)和水(12ml)中的溶液。更换水浴，搅拌1.5小时，浓缩，并用水(10ml)稀释。过滤得到乳白色固体状的唑啉酮。
步骤3：按照制备例5的方法，将步骤2的产物转化为芳基-哌嗪，黄色固体。
                           制备例16
Figure A20048001075300291
步骤1：在DMF(10ml)中混合3，4-二氟苯甲酸乙酯(2.00g，10.7mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.20g，11.8mmol)和K2CO3(1.80g，13.1mmol)。100℃加热72小时，自然冷却。浓缩并且通过硅胶层析，得到芳基-哌嗪，为黄色油体。
步骤2：将步骤1产物(3.1g，8.8mmol)的THF(20ml)溶液冷却到0℃。逐滴加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，5.3ml，5.3mmol)。0℃搅拌2小时。加入冰水和柠檬酸(3.0g)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要醇，为黄色油体。
步骤3：在0℃下，向步骤2产物(1. 47g，4.8mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入Et3N(0.80ml，5.7mmol)，然后再加入CH3SO2Cl(0.65g，5.7mmol)。0℃搅拌2小时，然后在RT下搅拌1小时。浓缩得到甲磺酸酯粗品。
步骤4：将步骤2得到的所有甲磺酸酯粗品都溶于CH3OH(20ml)。加入NaOCH3(0.77g，14.2mmol)。于60℃加热1.5小时，自然冷却，加水(30ml)稀释。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要的甲基醚，为黄色油体。
步骤5：将步骤4的产物(1.00g，3.1mmol)溶解在CH2Cl2(4ml)中，冷却到0℃，缓慢加入TFA(20ml)。0℃搅拌2.5小时，浓缩，在CH2Cl2和1N NaOH之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状标题化合物。
                        制备例17
Figure A20048001075300301
在甲苯(20ml)中混合3’，4’-二氟乙酰苯(2.00g，12.8mmol)、哌嗪(5.52g，64mmol)和K2CO3(2.12g，15.4mmol)。于110℃加热20小时，自然冷却。用1N HCl萃取，并利用NaOH将水相碱化至pH13。用二氯甲烷萃取，水洗，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体标题化合物17-1。
按照类似的方式，由2’，4’-二氟乙酰苯制得制备物17-2，黄色油体；由5-氟-1-二氢茚酮制得制备物17-3，黄色固体；以及由2’-甲氧基-4’-氟乙酰苯制得制备物17-4，黄色固体。在CH2Cl2中利用Et3N，由2-氯苯并唑制得制备物17-5，白色固体。
Figure A20048001075300302
                        制备例18
Figure A20048001075300311
步骤1：在DMF(10ml)中混合3，4-环氧四氢呋喃(1.00g，11.6mmol)、4-溴-3-氟苯酚(2.66g，13.9mmol)和NaO-t-Bu(0.22g，2.3mmol)。于105℃加热24小时，然后再于120℃加热2小时。自然冷却，加入1N NaOH(20ml)。用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到芳基醚，为黄色油体。
步骤2：将步骤1的产物(1.80g，6.5mmol)的DMF(10ml)溶液冷却到0 ℃。加入NaH(60％，在矿物油中，0.31g，7.8mmol)。搅拌15分钟，加入在DMF(3ml)中的CH3I(1.01g，7.1mmol)。0℃搅拌3小时，然后在RT下搅拌18小时。在乙醚和水之间分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的甲基醚。
步骤3：按照制备例5的方法，将步骤2的产物转化为芳基-哌嗪，黄色油体。
                         制备例19
Figure A20048001075300312
步骤1：左乙二醇(15ml)中混合5-溴-2-羟基苄醇(3.00g.14.8mmol)和TsOH·H2)。于80℃加热3小时，冷却，并分配到水和EtOAc之间。水洗，然后再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的苄基醚。
步骤2：将步骤1的产物(3.52g，14.3mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液冷却到0℃。加入吡啶(1.73ml，21mmol)，接着加入SOCl2(1.14ml，15.7mmol)。温热到RT，搅拌3小时，加入吡啶(1.73ml)和SOCl2(1.14ml)，并搅拌20小时。水洗，干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶层析得到黄色油状的氯化物。
步骤3：在DMF(25ml)中混合步骤2产物(2.64g，9.9mmol)、K2CO3(1.6 5g，11.9mmol)和KI(0.83g，5.0mmol)。搅拌120小时并浓缩。在二氯甲烷和水之间分配，用水、盐水依次洗涤，并且干燥(MgSO4)。浓缩得到黄色油状的苯并二氧杂。
步骤4：按照制备例5的方法，将步骤3的产物转化为芳基-哌嗪，19-1，淡棕色油体。
对于制备物19-2，按照制备例65，步骤2和3的方法，溴化并还原4-氟水杨酸乙酯。类似制备例19继续反应，制得芳基-哌嗪，黄色固体。
Figure A20048001075300321
对于制备物19-3，按照制备例65，步骤3的方法还原4-溴水杨酸，并类似地进行反应至获得黄色油状的芳基-哌嗪。
Figure A20048001075300322
                       制备例20
Figure A20048001075300323
步骤1：将3-羟基苄醇(6.2g，150mmol)溶解于水(700ml)。搅拌下，于45分钟内逐滴加入在水(1000ml)中的Br2(8.8g，55mmol)。搅拌18小时，过滤，加入NaCl(100g)，并用二氯甲烷萃取。水相用EtOAc萃取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，将粘稠固体与水(7ml)一同加热，然后冷却，过滤并以水洗涤，得到淡橙色固体状溴化物。
步骤2：将步骤1的产物(1.08g，5.3mmol)溶解于DMF(15ml)中，并冷却到0℃。加入NaO-t-Bu(0.51g，5.3mmol)，搅拌20分钟。再加入2-溴乙基甲基醚(0.5ml，5.3mmol)。升温并于40℃搅拌18小时。自然冷却并分配到0.5N NaOH和乙醚之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油状的醚-醇。
步骤3：将步骤2产物(1.31g，5.3mmol)溶解于CH2Cl2(15ml)中，冷却到0℃。加入Et3N(0.96ml，6.9mmol)，然后加入MsCl(0.73g，6.4mmol)。搅拌1小时，升温到室温，再搅拌4小时。浓缩并将残留物溶于CH3OH(20ml)中。加入NaOCH3(0.86g，15.9mmol)。于65℃加热1 8小时，冷却并分配到水和乙醚之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的二-醚。
步骤4：按照制备例5的方法，将步骤3的产物转化为芳基-哌嗪，黄色油体。
                          制备例21
Figure A20048001075300331
步骤1：向2-烯丙基-4-溴苯酚(3.13g，14.6mmol)/1，2-二氯乙烷(250ml)中加入间氯过苯甲酸(70％，3.59g，14.5mmol)。加热到70℃，搅拌4小时，并加入更多的过酸(2.50g)。另外加热2小时，自然冷却，浓缩，并在乙醚和1N NaOH之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的醇。
步骤2：向在DMF(20ml)中的步骤1产物(2.40g，10.5mmol)中加入NaH(60％，在矿物油中，0.59g，14.8mmol)。搅拌15分钟，冷却到0℃，加入CH3I(1.78g，12.5mmol)。搅拌2小时，温热到室温，并分配到乙醚和0.5N NaOH之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的甲基醚，其中含有少量的矿物油。
步骤3：按照制备例5的方法，将步骤2的产物转化为21-1，黄色油体。
类似地，按照制备例48，步骤1，将步骤1的产物转化为TBS醚，继而按照制备例5的方法与哌嗪反应，得到芳基-哌嗪21-2，为黄色油体。
                      制备例22
Figure A20048001075300342
步骤1：在CH2Cl2(20ml)中混合4-(2-羟基乙氧基)溴苯(2.50g，11.50mmol)与Et3N(1.93ml，13.8mmol)，并冷却到0℃。加  CH3SO2Cl(0.9 8ml，12.7mmol)，搅拌2小时，升温，并且分配到乙醚和饱和NaHCO3之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到甲磺酸酯，为白色固体。
步骤2：在密封管中混合步骤1的产物(3.45g，11.7mmol)和2M甲醇合CH3NH2(45ml)。于60℃加热8小时，冷却，浓缩，并分配到CH2Cl2和0.5N NaOH之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的胺。
步骤3：在CH2Cl2(30ml)中混合步骤2产物(2.64g，11.5mmol)和Et3N(1.91ml，13.8mmol)，并冷却到0℃。加入Boc2O(2.76g，12.6mmol)，搅拌2小时，任其自然升温，并且搅拌5天。用饱和NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状氨基甲酸酯粗品。
步骤4：按照制备例5的方法，将步骤3的粗产物转化为标题化合物，为棕色油体。
                       制备例23
Figure A20048001075300351
步骤1：在EtOAc(10ml)中混合3，4-二氟苯甲酰氯(1.01g，5.7mmol)和Et3N(0.57g，5.6mmol)并冷却到0℃。逐滴加入N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺(0.62g，7.2mmol)，搅拌0.5小时，任其自然升温，依次用1NHCl、1N NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的酰胺。
步骤2：在无水DMF(10ml)中混合步骤1的产物(1.20g，5.2mmol)、哌嗪(2.24g，26mmol)和K2CO3。在N2保护下，于120℃加热20小时，任其自然冷却。用EtOAc稀释，过滤并浓缩。用EtOAc和1NHCl分配。水层用Na2CO3碱化，加入NaCl(5g)，继用EtOAc/EtOH(9∶1)萃取。干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，为深黄色油体。
                        制备例24
Figure A20048001075300352
步骤1：向在CH2Cl2(15ml)中的制备例13，步骤3的产物(1.00g，3.3mmol)和DIPEA(0.88ml，5.1mmol)中加入三氟乙酸酐(0.57ml，4.1mmol)。搅拌2小时，加入第二份的DIPEA和酐。搅拌1小时，用饱和NaHCO3洗涤，然后用水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要酰胺，为黄色固体。
步骤2：在无水DMF(8ml)中混合步骤1产物(0.70g，1.8mmol)与K2CO3(0.37g，1.27mmol)。加入CH3I(0.12ml，2.0mmol)，搅拌18小时，然后于60℃加热2小时。浓缩并在乙醚和水之间分配。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的甲基酰胺。
步骤3：将步骤2产物(1.01g，2.5mmol)溶解于CH3OH(5ml)中。加入在水(3.5ml)中的K2CO3(0.34g，2.5mmol)。搅拌1小时，浓缩并在CH2Cl2和水之间分配。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要胺，为黄色固体。
步骤4：向在CH2Cl2(10ml)中的步骤3产物(0.77g，2.5mmol)和DIPEA(0.65ml，3.7mmol)中加入AcCl(0.22ml，3.0mmol)。搅拌1小时，浓缩，并在CH2Cl2和水之间分配。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要酰胺。
步骤5：将步骤4产物(0.90g，2.5mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。加入TFA(6.0ml)。搅拌1小时，浓缩，并在CH2Cl2和1N NaOH之间分配。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状标题化合物。
按照类似的方式，但在步骤4中使用氯甲酸乙酯，制得制备物24-2，为黄色油体：
                         制备例25
Figure A20048001075300362
步骤1：在1，2-二氯乙烷(20ml)中混合3’-溴-4’-氟乙酰苯(2.17g，10.0mmol)和3-氯过苯甲酸(70％，2.46g，10mmol)。于75℃加热5小时，并加入更多的过酸(0.82g)。另外加热24小时，自然冷却，过滤。再加入过酸(1.64g)，并于85℃加热20小时。冷却，过滤并用1N NaHCO3洗涤滤液。浓缩并在乙醚和1N NaOH之间分配。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到淡黄色固体所要酰胺，m.p.48-51℃。
步骤2：向步骤1产物(2.05g，8.8mmol)/EtOH(20ml)中加入1N NaOH(17.5ml)。搅拌20小时，用1N HCl中和，浓缩，并在CH2Cl2和水之间分配。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要苯酚。步骤3-4：使用制备例6，步骤1-2的方法，将步骤2的产物转化为标题化合物，棕色油体。
                       制备例26
步骤1：在CH2Cl2(10ml)和Boc2O(1.67g，7.6mmol)中混合1-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪(1.57g，7.6mmol)与Et3N(1.28ml，9.2mmol)。搅拌1小时，用饱和的NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体状氨基甲酸酯粗产物。
步骤2：将步骤1产物(2.73g，8.9mmol)溶解于CH3OH(30ml)中。顺序加入HOAc(2.6ml)、PtO2(0.60g)。在60psi下氢化18小时。通过硅藻土过滤，加入1N NaOH(6ml)。浓缩并在CH2Cl2和水之间分配。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油状所要胺。
步骤3：在CH2Cl2(5ml)中混合步骤2产物(1.25g，4.0mmol)和DIPEA(1.06ml，6.1mmol)。加入AcCl(0.35ml，4.8mmol)。搅拌1小时，浓缩，并在CH2Cl2和水之间分配。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要酰胺。
步骤4：将步骤3产物(1.38 g，3.9mmol)溶解于CH2Cl2(1ml)中。加入TFA(8.0ml)。搅拌0.5小时，浓缩，并在CH2Cl2和1N NaOH之间分配。用NaCl饱和。干燥(MgSO4)并浓缩。经PLC纯化得到黄色油状所要哌嗪。
按照类似的方式，在步骤3中使用氯甲酸乙酯，制得黄色油体制备物26-2：
Figure A20048001075300381
                        制备例27
Figure A20048001075300382
步骤1：在CH2Cl2(40ml)中混合5-溴吲哚(3.56g，18mmol)和Et3N(1.92g，19mmol)。在冰浴中冷却，加入Boc2O(4.14g，19mmol)。温热，搅拌2小时，并加入更多的Boc2O(0.50g)。搅拌2小时，用1N HCl洗涤，然后用1N NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩。将所得固体物于己烷一起加热，冷却并过滤，得到灰白色结晶所要氨基甲酸酯，m.p.124-6℃。
步骤2：按照制备例5的方法，将步骤1的产物转化为标题化合物，为黄色油状物。
                         制备例28
Figure A20048001075300383
步骤1：向制备例16，步骤3的产物(来自于1.40g，45mmol起始醇)的溶液中加入KCN(1.03g，15.8mmol)。60℃加热1小时，自然冷却，并在乙醚和0.5N NaOH之间分配。干燥(MgSO4)，浓缩，并通过硅胶层析，得到所要腈，为黄色油体。
步骤2：将步骤3产物(0.63g，2.0mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)中，冷却到0℃。加入TFA(10ml)。搅拌2小时，浓缩，并用7N甲醇合NH3碱化。浓缩并通过PLC纯化，得到黄色固体标题化合物。
                      制备例29
在CH2Cl2(5ml)中溶解制备例16，步骤2的产物(1.70g，6.7mmol)，并冷却到0℃。加TFA(20ml)。搅拌2小时，浓缩，并在乙醚-CH2Cl2和NH4OH之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油状标题化合物。
                       制备例30
Figure A20048001075300392
步骤1：按照制备例6，步骤1，用苄基溴处理4-溴-3-氟苯酚(反应温度60℃)，得到所要醚，为黄色油体。
步骤2：按照制备例6，步骤1，用哌嗪处理步骤1的产物，经层析后得到芳基-哌嗪，为黄色固体。
步骤3：按照制备例13，步骤2的方法，将步骤2的产物转化为Boc-衍生物，棕色油体。
步骤4：将步骤3的产物(2.55g，6.6mmol)加到在CH3OH(30ml)中的Pd/C(0.60g)中。于58psi下氢化20小时。通过硅藻土过滤，并浓缩，得到所要苯酚，为白色固体。
步骤5：按照步骤1的方法，用氯乙酸乙酯处理步骤4的产物，得到所要酯，为棕色油体。
步骤6：用乙醚(6ml)稀释3.0M醚合CH3MgBr(2.3ml，6.9mmol)，并在冰中冷却。逐滴加入步骤5产物(1.04g，2.7mmol)的乙醚(6ml)溶液。温热至RT，加入另外2.3ml格利雅试剂。搅拌2小时，以NH4Cl终止反应，并用水、盐水依次洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要醇，为黄色油体。
步骤7：按照制备例13，步骤5的方法，从步骤6的产物中除去Boc基团，得到黄色固体标题化合物。
                        制备例31
Figure A20048001075300401
步骤1：在冰中冷却制备例13，步骤3的产物(1.50g，1mmol)的THF(40ml)溶液。加入DIPEA(1.08ml，6.2mmol)，然后加入氯甲酸2-氯乙酯(0.76g，5.3mmol)。搅拌3小时，并在乙醚和饱和的NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要氨基甲酸酯，为棕色固体。
步骤2：将步骤1产物(2.05g，6.1mmol)溶解于THF(150ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.25g，6.1mmol)。于60℃加热18小时，冷却，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗制  唑啉酮，为黄色固体。
步骤3：按照制备例13，步骤5的方法，从步骤2的产物中除去Boc基团，得到黄色固体状标题化合物粗品。
                       制备例32
Figure A20048001075300411
步骤1：在冰中冷却制备例13，步骤3的产物(1.53g，5.2mmol)和DIPEA(1.10ml，6.2mmol)在THF(40ml)中的溶液。逐滴加入4-溴丁酰氯(1.01g，5.4mmol)。搅拌2小时，用乙醚和饱和的NaHCO3分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体状的氨基甲酸酯。
步骤2：将步骤1产物(2.30g，5.2mmol)溶解于DMF(100ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.25g，6.1mmol)。在90℃加热18小时，冷却，浓缩，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗制内酰胺，为黄色固体。
步骤3：按照制备例13，步骤5的方法，从步骤2的产物中除去Boc基团，得到黄色固体状标题化合物粗品。
                      制备例33
Figure A20048001075300412
步骤1：向3-溴-4-氟苯甲醛(1.20g，5.9mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入NaBH4(0.103g，2.7mmol)。搅拌2小时，浓缩，并分配到乙醚与水之间。加入NH4Cl(0.6g)。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要醇，为无色油体。
步骤2：在冰中冷却步骤1产物(1.20g，5.9mmol)的THF(50ml)溶液，加入NaH(60％，在油中，0.33g，8.2mmol)，然后加入CH3I(1.00ml，7.1mmol)。搅拌3小时，并分配到乙醚和水之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到甲基醚粗品，为黄色油体。
步骤3：按照制备例6，步骤2，用哌嗪处理步骤2的产物，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例34
Figure A20048001075300421
步骤1：向AlCl3(4.43g，33mmol)/1，2-二氟苯(10.0ml，101mmol)中加入CH3SO2Cl(4.00g，2.7mmol)。在90℃加热18小时。冷却，用冰水终止反应。以乙醚萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要砜，为黄色固体。
步骤2：在DMF(20ml)中混合步骤1产物(2.32g，12.1mmol)、哌嗪(6.24g，72mmol)和K2CO3(3.34g，24mmol)。在90℃加热5小时，自然冷却，并浓缩。在CH2Cl2和水之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体标题化合物。
                       制备例35
Figure A20048001075300422
按照制备例13，步骤5的方法，从制备例30，步骤5的产物中除去Boc基团，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例36
Figure A20048001075300423
按照制备例13，步骤5的方法，从制备例16，步骤2的产物中除去Boc基团，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例37
Figure A20048001075300431
步骤1：按照制备例13，步骤2的方法，将制备例17的产物转化为Boc-衍生物，为黄色固体。
步骤2：向步骤1产物(0.77g，2.4mmol)/EtOH(15ml)中加入NaBH4(0.046g，1.2mmol)。搅拌2小时，加入NaBH4(0.023g，0.6mmol)，搅拌1小时，并加入相同的量。搅拌1小时，浓缩，在CH2Cl2和水之间分配。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到淡黄色固体所要醇。
步骤3：向步骤2产物(0.61g，1.9mmol)/THF(10ml)中加入NaH(60％，在油中，0.12g，3.0mmol)。搅拌10分钟，加入CH3I(0.32g，2.3mmol)。搅拌72小时，加入CH3I 0.16g，1.2mmol)。搅拌24小时，加入NaH(60％，在油中，0.062g，1.5mmol)和CH3I(0.16g，1.2mmol)。搅拌24小时，再加入NaH(60％，在油中，0.034g，0.8mmol)。搅拌24小时，倾入冰水中，用乙醚萃取。以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗制的甲基醚，为黄色固体。
步骤4：按照制备例13，步骤5的方法，转化步骤2的产物，经PLC纯化后得到黄色油状标题化合物。
                       制备例38
Figure A20048001075300432
步骤1：向在冰中冷却的CH3OH(10ml)中加入浓硫酸(0.10ml)。逐滴加入在CH3OH(5ml)中的(4-溴苯基)环氧乙烷(3.14g，15.8mmol)。于65℃加热18小时，加入4N HCl/二烷(5ml)，任其冷却。在乙醚和水之间分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状粗产物，其中含有微量成分异构化的苄基醇。
步骤2：按照制备例5的方法，将步骤1产物转化为标题化合物，为黄色油体。
                         制备例39
Figure A20048001075300441
步骤1：在冰中冷却制备例38，步骤1的粗产物(1.70g，8.0mmol)的THF(20ml)溶液。加入NaH(60％，在油中，0.38g，9.6mmol)。搅拌10分钟，加入CH3I(1.36g，9.6mmol)，搅拌2小时。在乙醚和盐水之间分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状粗产物，其中含有微量成分苄基醇。
步骤2：按照制备例5的方法，将步骤1产物转化为芳基-哌嗪。借助色谱法分离黄色油状的标题化合物，以及黄色固体状的副产物，苄基醇单醚。
                         制备例40
步骤1：向在冰中冷却的乙二醇(1.40g，22.6mmol)中加入浓硫酸(0.08ml)。加入(4-溴苯基)环氧乙烷(3.00g，15.1mmol)。于135℃加热2.5小时，自然冷却。在乙醚和水之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶层析得到黄色固体状二烷。
步骤2：按照制备例5的方法，将步骤1产物转化为标题化合物，为黄色固体。
                         制备例41
步骤1：向在DMF(10ml)中的5-溴-2-羟基苄醇(1.97g，9.7mmol)中加入NaH(60％，在油中，0.81g，20.4mmol)。搅拌10分钟，加入CH3I(1.39ml，22.3mmol)，搅拌1小时。浓缩，在EtOAc和5％柠檬酸之间分配。用1N NaOH洗涤，然后用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状粗制的二-醚。
步骤2：按照制备例5的方法，将步骤1产物转化为标题化合物，为棕色固体。
                         制备例42
Figure A20048001075300452
按照制备例5的方法，将3-溴-4-氟苄腈转化为标题化合物，为黄色固体。
                         制备例43
Figure A20048001075300453
按照制备例17的方法，将3，4-二氟苯甲醛转化为标题化合物。
                         制备例44
步骤1：按照制备例13，步骤2的方法，将制备例43的产物转化为Boc-衍生物。
步骤2：向在CH2Cl2(15ml)中的步骤1产物(0.40g，1.3mmol)和吡咯烷(0.22ml，2.6mmol)中加入Na(OAc)3BH(0.56g，2.6mmol)。搅拌8小时，加入NH4Cl，用1N NaOH洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到取代的吡咯烷。
步骤3：按照制备例13，步骤5的方法转化步骤2的产物，得到油状的标题化合物44-1。
按照类似的方式，制备制备物44-2：
Figure A20048001075300462
按照类似方式制备制备物44-3和制备物44-4。
制备物44-3：
制备物44-4：
Figure A20048001075300464
                    制备例45
步骤1：在0℃下，向1，4-二苄基哌嗪-2-羧酸乙酯(10.0g，30mmol)/THF(50ml)中加入LiAlH4(1.0M THF液，30ml，30mmol)。搅拌1小时，自然升温，并搅拌2小时。用2 0％NaOH逐渐地处理。过滤并用CH2Cl2洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要醇。
步骤2：将步骤1产物(8.40g，28mmol)的DMF(35ml)溶液冷却到0℃。加入NaH(60％，在矿物油中，1.36g，0.82g NaH，34mmol)。搅拌10分钟，加入CH3I(4.03g，28mmol)。搅拌1小时，在乙醚和水之间分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要醚。
步骤3：在MeOH(35ml)中混合步骤2的粗产物(8.30g，27mmol)与5％Pd/C(1.50g)和浓盐酸(5.0ml)。在60psi下氢化3天，通过硅藻土过滤，并浓缩。将所得固体溶解在EtOH中，并加入NaOH(2.2g)。过滤并通过硅胶层析，得到无色油状所要胺。
步骤4：按照制备例5的方法，用2，4-二氟溴苯处理步骤3的产物，得到黄色固体标题化合物。
                         制备例46
步骤1：在0℃下，向制备例33，步骤1的产物(1.50g，7.3mmol)/DMF(20ml)中加入NaH(60％，在油中，0.35g，0.21gNaH，8.8m。搅拌10分钟，并加入溴乙基甲基醚(1.22g，8.8mmol)。在60℃加热18小时，加入K2CO3(1.40g)、KI(1.21g)，并添加溴-醚(1.22g)。在100℃加热18小时，自然冷却，并分配到乙醚和水之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状粗产物。
步骤2：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到黄色油状标题化合物。
                          制备例47
Figure A20048001075300481
步骤1：向在2M甲醇合CH3NH2(50ml)中的制备例26，步骤1的产物(3.0g，9.8mmol)中加热阮氏镍(～0.5g)。在60psi下氢化18小时，通过硅藻土过滤，并浓缩。在CH2Cl2和水之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油状粗产物。
步骤2和3：按照制备例26，步骤3和4处理步骤1的产物，得到无色油状47-1。
按照与制备例26-2类似的方式，将步骤1的产物转化为制备物47-2。
                          制备例48
Figure A20048001075300491
步骤1：在0℃下，向制备例33，步骤1的产物(5.4 g，26mmol)/DMF(20ml)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.17g，28mmol)和咪唑(2.69g，40mmol)。搅拌2小时，在1：1乙醚-己烷和水之间分配。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油状产物。
步骤2：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到黄色固体标题化合物。
                         制备例49
Figure A20048001075300492
步骤1：向在CH2Cl2(15ml)中的制备例24，步骤3的产物(0.85g，2.7mmol)和DIPEA(0.72ml，4.1mmol)中加入CH3SO2Cl(0.26ml，3.3mmol)。搅拌1小时，并浓缩。在CH2Cl2和水之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到淡黄色固体产物。
步骤2：如制备例24，步骤5羧酸处理步骤1的产物，得到黄色油状的化合物49-1。
按照类似方式，但在步骤1中使用甲氧基乙酰氯代替CH3SO2Cl，制得制备物49-2。
Figure A20048001075300493
                         制备例50
Figure A20048001075300501
步骤1：按照制备例13，步骤2，将制备例48的产物转化为Boc-衍生物的溶液。
步骤2：以类似于制备例49，步骤1的方式，将步骤1的产物转化为粗制甲磺酸酯(油体)的溶液。
步骤3：用在5∶1 EtOH-水中的3当量KCN处理步骤2的产物。回流18小时，浓缩，并在乙醚和水之间分配。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，并用硅胶层析，得到黄色油状产物。
步骤4：按照制备例26，步骤4所述脱保护步骤3的产物，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例51
Figure A20048001075300502
步骤1：向羟甲基-苯并间二氧环戊烯(3.0g，13mmol，按照J.0rg.Chem.1991，5964制备)的DMF(20ml)溶液中加入NaH(60％，在矿物油中，0.68g，0.41g NaH，17mmo l)。搅拌10分钟，加入CH3I(2.4g，17mmol)。搅拌2小时，在1∶1己烷-乙醚和水之间分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要醚。
步骤2：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例52
Figure A20048001075300511
步骤1：冷却所述二酯(3.0g，1mmol)的THF(20ml)溶液到0℃，并逐滴加入，1.0M LiAlH4的THF溶液(13.2ml，13.2mmo l)。在60℃加热2小时，自然冷却，依次加入水(0.50ml)，15％NaOH(0.50ml)、和水(0.50ml)。过滤并浓缩，得到白色固体的二醇。
步骤2：类似于制备例51，步骤1所述，将上述二醇转化为二醚(无色油体)。
步骤3：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤2的产物，得到52-1，为棕色油体。
按照类似的方式，以4-溴邻苯二甲酸酐为原料，制得制备物52-2：
Figure A20048001075300512
                          制备例53
Figure A20048001075300513
按照制备例17的方法，用哌嗪处理4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯，得到黄色油状标题化合物。
                          制备例54
Figure A20048001075300521
步骤1：将2-甲氧基乙醇(2.77ml，35mmol)的DMF(20ml)溶液冷却到0℃，加入NaH(60％，在矿物油中，1.40g，0.84g NaH，35mmol)。搅拌15分钟，加入4-溴-2-氟苄腈(5.0g，25mmol)。在100℃加热18小时，自然冷却，并在乙醚和和水之间分配。干燥(MgSO4)、浓缩，并用硅胶层析，得到白色固体所要醚。
步骤2：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例55
Figure A20048001075300522
步骤1：按照制备例51，步骤1所述，将醇(利用Synthesis 1997，23中的方法制得)转化为甲基醚。
步骤2：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例56
步骤1：将磺酰氯(1.02g，4.4mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液逐滴加到在冰中冷却的2M甲醇合二甲胺(7.0ml，14mmol)中。搅拌30分钟，在CH2Cl2和水之间分配。依次用1N HCl、1N NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要酰胺，为乳白色片状物，m.p.80-2℃。
步骤2：按照制备例34，步骤2的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到灰白色固体标题化合物。
                          制备例57
Figure A20048001075300531
步骤1：在DMF(20ml)中混合2，4，5-三氟苄腈(2.50g，15.9mmol)、N-Boc-哌嗪(2.96g，15.9mmol)和K2CO3(2.63g，19.1mmol)。搅拌18小时，并分配到乙醚和水之间。用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过硅胶层析，得到白色固体的哌嗪。
步骤2：在DMF(15ml)中混合2-甲氧基乙醇(0.73g，19.6mmol)与步骤1的产物(2.82g，8.7mmol)。逐渐加入KO-t-Bu(1.37g，12.2mmol)。搅拌3小时，在乙醚和水之间分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到白色固体所要醚。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述将步骤2的产物脱保护，得到黄色油状的化合物57-1。
按照类似方式制得制备物57-2，无色油体。
按照类似的方式，从2，3，4-三氟苄腈开始，制得黄色油状物制备物57-3和57-4。
制备物57-3：
Figure A20048001075300541
制备物57-4：
Figure A20048001075300542
                         制备例58
Figure A20048001075300543
步骤1：在冰中冷却4-溴-3-氟苯胺(2.76g，14.5mmol)的THF(30ml)溶液。加入DIPEA(3.1ml，17.4mmol)，然后加入氯甲酸烯丙酯(1.67ml，15.2mmol)。搅拌2小时，在乙醚和饱和的NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的氨基甲酸酯。
步骤2：用间氯过苯甲酸(～70％，5.38g，～20mmol)处理在CH2Cl2(40ml)中的步骤1的产物(4.00g，14.6mmol)。搅拌18小时，用饱和的NaHCO3(+2gNa2S2O3)洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色的固体。用2∶1己烷-CH2Cl2洗涤，得到黄色固体的环氧化物。。
步骤3：加热回流在吡啶(30ml)中的步骤2的产物(3.52g)10分钟。浓缩，在CH2Cl2和1N HCl之间分配。用1N NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并且硅胶层析，得到黄色固体的醇。
步骤4：按照制备例51，步骤1所述，用CH3I处理步骤3的产物，得到黄色固体状醚。
步骤5：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤4的产物。利用色谱法分离产物，得到黄色固体标题化合物。
                      制备例59
步骤1和2：按照制备例33，步骤1和2的方法，还原3’-溴-4’-氟乙酰苯并进行烷基化。
步骤3：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到黄色油状标题化合物。
                      制备例60
Figure A20048001075300552
步骤1：在DMF(30ml)中混合制备例13，步骤3的产物(2.2g，6.7mmol)和异氰酸2-氯乙酯(0.64ml，7.4mmol)。在60℃加热18小时，自然冷却并且分配到CH2Cl2和水之间。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体粗制的脲。
步骤2：向上述步骤1粗产物/DMF(100ml)中加入NaH(60％，在油中，0.38g，0.23g NaH，9.5mmol)。在60℃加热72小时，自然冷却，浓缩，并用水洗，获得黄色固体环脲。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述将步骤2的产物脱保护，得到黄色固体标题化合物。
                      制备例61
Figure A20048001075300561
步骤1：在冰中冷却缩水甘油(0.63g，8.5mmol)的乙醚(30ml)溶液。加入DIPEA(1.6ml，8.5mmol)和光气(1.85M甲苯溶液，5.8ml，10.8mmol)。搅拌2小时，过滤，并浓缩。溶解于乙醚(50ml)中，加入制备例13，步骤3的产物(2.50g，7.7mmo )和DIPEA(1.6ml，8.5mmol)。搅拌2小时，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体的氨基甲酸酯。
步骤2：如制备例58，步骤3所述处理步骤1的产物，并在硅胶上层析，从而得到所要醇，为黄色固体。
步骤3：如制备例58，步骤4所述处理步骤2的产物，得到黄色油状的醚。
步骤4：按照制备例26，步骤4所述将步骤3的产物脱保护，得到黄色固体标题化合物。
                         制备例62
Figure A20048001075300562
按照制备例26，步骤4所述，将制备例61，步骤2的产物脱保护，得到黄色固体标题化合物。
                         制备例63
以3-溴-4-氟苯酚为原料，使用制备例30的方法，获得黄色油状标题化合物。
                       制备例64
Figure A20048001075300572
步骤1：如制备例57，步骤1所述处理2，4，5-三氟乙酰苯，得到黄色固体状Boc-哌嗪。
步骤2：按照制备例26，步骤4所述，将步骤1的产物脱保护，得到黄色固体状的64-1。
按照类似方式制得制备物64-2，为无色油体。
                       制备例65
Figure A20048001075300581
步骤1：用NaH(60％，在油中，0.46g，0.2 8gNaH，12mmol)和CH3I(0.62ml，10mmol)处理在DMF(20ml)中的酯(1.42g，7.7mmol)。搅拌18小时，并在EtOAc和5％柠檬酸之间分配。用1N NaOH洗涤，然后以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要醚。
步骤2：在CH2Cl2(15ml)中混合步骤1产物(1.43g，7.2mmol)和铁粉(0.018g)。逐滴加入在CH2Cl2(5ml)中的Br2(0.44ml，8.7mmol)。搅拌18小时，用水、1N NaOH顺序洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体的溴化物。
步骤3：在冰中冷却步骤2产物(1.15g，4.1mmol)的THF(15ml)溶液。逐滴加入BH3·Me2S(2.0M THF溶液，4.2ml，8.4mmol)。在60℃加热18小时，自然冷却，加甲醇猝灭，浓缩并用EtOAc和饱和的NaHCO3分配。依次用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要醇。
步骤4：按照制备例48，步骤1所述，将步骤3的产物转化为TBS，得到无色油体。
步骤5：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤4的产物，得到黄色固体状65-1。
对于制备物65-2，甲基化5-溴水杨酸乙酯，并用BH3·Me2S还原。所得醇按照制备例65，步骤4和5所述进行处理，从而得到棕色油状芳基-哌嗪。
                       制备例66
Figure A20048001075300592
步骤1：按照制备例65，步骤2的方法溴化氟藜芦醚。
步骤2：在0℃下，向在CH2Cl2(50ml)中的步骤1产物(11.7 g，50mmol)中逐滴加入BBr3(7.5ml，79mmol)。回流2小时，自然冷却，并用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)、浓缩，并进行硅胶层析，得到黄色油状的儿茶酚。
步骤3：在DMF(60ml)中混合步骤2的产物(5.0g，24mmol)与溴氯甲烷(4.7g，36mmol)和Cs2CO3(11.8g，36mmol)。在11 0℃加热2小时，冷却，过滤并用EtOAc和水分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状所要醚。
步骤4：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤3的产物，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例67
Figure A20048001075300593
步骤1：按照制备例65，步骤2的方法溴化5-氟-2-甲氧基苯酚，得到黄色固体。
步骤2：在DMF(15ml)中混合步骤1的产物(2.00g，9.1mmol)与2-溴乙基甲基醚(1.02ml，10.9mmol)和K2CO3。在90℃加热18小时，冷却，并用乙醚和水分配。用1N NaOH洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色固体的醚。
步骤3：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤2的产物，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例68
Figure A20048001075300601
步骤1：在DMF(3.0ml)中混合制备例30，步骤4的产物(1.60g，5.4mmol)和1，1，1-三氟-2，3-环氧丙烷，并在密封管中于95℃加热20小时。自然冷却，浓缩，经硅胶层析后得到所要醚，为黄色固体。
步骤2：按照制备例26，步骤4所述将步骤1的产物脱保护，得到68-1，为黄色油体。
按照类似的方式，但在第一步中使用氯乙腈和K2CO3，制得制备物68-2。
                         制备例69
Figure A20048001075300603
如制备例33，步骤1中一样，还原制备例64的产物，得到黄色固体标题化合物。
                         制备例70
步骤1：类似制备例67，步骤2所述，用2-溴异丁酸乙酯处理制备例30，步骤4的产物，得到黄色油状的酯。
步骤2：按照制备例12，步骤1所述还原步骤1的产物，得到无色油状的醇。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述将步骤1的产物脱保护，并在PLC上纯化，得到黄色油状标题化合物。
                      制备例71
Figure A20048001075300612
步骤1： 按照制备例33，步骤2的方法，甲基化2-溴-5-氟苯，得到无色油状的醚。
步骤2：将在乙醚(100ml)中的步骤1产物(5.36g，26.1mmol)冷却到-40℃，逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，14.6ml，37mmol)。搅拌1小时，加入CuI(2.48g，13.1mmol)，升温到0℃，再搅拌2小时。加入烯丙基溴(3.80g，31mmol)。使1自然升温，搅拌18小时，并通过硅藻土过滤。用饱和的NH4Cl、盐水顺序洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的烯丙基化合物。
步骤3：按照制备例66，步骤2所述将步骤2的产物脱甲基化，得到黄色油状的酚。
步骤4-5：按照制备例21，步骤1和2的方法处理步骤3的产物，硅胶层析后得到所要醚，为无色油体。
步骤6：按照制备例65，步骤2的方法溴化步骤5的产物，得到黄色油状的溴化物。
步骤7：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤2的产物，得到黄色油状标题化合物。
                        制备例72
Figure A20048001075300621
步骤1：向在EtOH(20ml)中的制备例13，步骤3产物(2.50g，8.5mmol)和双(2-氯乙基)醚(1.33g，9.3mmol)中加入在水(15ml)中的KOH(0.95g，～14mmol)。在95℃加热5天，自然冷却，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要吗啉，为黄色固体。
步骤2：按照制备例26，步骤4所述将步骤1的产物脱保护，得到黄色固体标题化合物。
                        制备例73
按照制备例48所述转化上述醇(利用Synthesis 1997，23的方法制得)，得到黄色油状标题化合物。
                        制备例74
按照制备例48所述处理醇(利用Bioorg.Med.Chem.Letters2001，2783的方法制得)，得到74-1，为黄色固体。
至于制备物74-2，按照制备例13，步骤2所述对于74-1进行Boc-保护，并按照制备例26，步骤4所述进行甲基化。按照制备例26，步骤4所述将所得物质脱保护，得到黄色固体制备物74-2。
Figure A20048001075300632
                      制备例75
Figure A20048001075300633
步骤1：在CH2Cl2(15ml)中混合制备例37，步骤1的产物(2.95g，9.2mmol)与Et3N(1.53ml，11.0mmol)。冷却到0℃，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(t-butyldimethylsilyltriflate)(2.21ml，9.6mmol)。搅拌2小时，浓缩并用乙醚和水分配。用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到烯醇-醚，为黄色油体。
步骤2：将步骤1产物(4.00g，9.2mmol)溶解于CH2Cl2(25ml)中。冷却到0℃，加入间氯过苯甲酸(7 0-7 5％，2.00g，～9mmol)。搅拌4小时，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并且硅胶层析，得到白色固体的酮。
步骤3：向在THF(15ml)中的步骤2产物(1.07 g，2.4mmol)中加入NaBH4(0.090g，2.4mmol)。搅拌3小时，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗制的醇，为黄色油体。
步骤4：将上述步骤3的粗产物溶解在DMF(5ml)中。加入NaH(60％，在油中，0.133g，0.080g NaH，3.3mmol)，搅拌10分钟，并加入CH3I(0.161，2.5mmol)。搅拌1小时，用乙醚和水分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗制的醚，为黄色油体。
步骤5：在0℃下，将上面步骤4的粗产物溶解在TFA(15ml)中。搅拌0.5小时，浓缩。用氨水碱化，继用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例76
Figure A20048001075300641
步骤1：按照制备例6，步骤1的方法，用甲代烯丙基溴处理制备例30，步骤4的产物，得到所要醚，为棕色油体。
步骤2：向在叔丁醇(40ml)中的步骤1产物(1.75g，5.0mmol)中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(4.1g，35mmol)、吡啶(2.1ml，26mmol)和水(3ml)。加入OsO4(2.5％，在t-BuOH中，0.188ml，0.18mmol)。在75℃加热20小时，自然冷却，并加入20％NaHSO3(12ml)。浓缩并用EtOAc和盐水分配。干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状二醇。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述，将步骤2的产物脱保护，得到棕色油状标题化合物。
                         制备例77
步骤1：在甲苯(60ml)中混合3’-溴-4’-氟乙酰苯(2.60g，12.0mmo)、乙二醇(3.3ml，59mmol)和TsOH·H2O(0.23g，1.2mmol)。利用水分离装置(迪安-斯塔克)回流4小时，然后冷却，并用己烷和1NNaHCO3分配。依次用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到无色油状缩酮。
步骤2：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到77-1，为蔷薇结形，mp53-6℃。
按照类似的方法，将3’溴乙酰苯转化为制备物77-2。
                        制备例78
步骤1：在水(10ml)中混合氧杂环丁烷-3-醇(按照J.Org.Chem.1983，2593所述制得，3.64g，52mmol)和对甲苯磺酰氯(1.9g，62mmol)，加入在水(4ml)中的NaOH(3.3g，83mmol)。于室温搅拌2小时，然后在65℃搅拌0.5小时。过滤并在硅胶上层析固体，得到白色固体状甲苯磺酸酯。
步骤2：按照制备例6，步骤1，用制备例30，步骤4的产物处理步骤1的产物(120 ℃，18小时)，得到所要醚，为黄色油体。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述将步骤2的产物脱保护，并利用PLC纯化，得到78-1，为黄色固体。
类似地，按照制备例13，步骤2所述将1-(3-羟基苯基)哌嗪转化为Boc-衍生物，然后如上面的步骤2和3所述进行处理，得到制备物78-2，为黄色油体。
                       制备例79
Figure A20048001075300662
按照制备例33，步骤1所述，用NaBH4处理制备例17-3的产物，得到黄色固体标题化合物。
                       制备例80
Figure A20048001075300663
按照制备例48所述处理1-(3-溴苯基)乙醇，得到灰白色固体标题化合物。
                       制备例81
Figure A20048001075300671
步骤1：向(R)-2-甲基-CBS-氮硼杂戊啶(oxazaborolidine)(1.0M，在甲苯中，7.1ml，7.1mmol)中加入BH3·Me2S(2.0M，在THF中，3.0ml，6.0mmol)。搅拌0.5小时，冷却到-78℃。加入3’-溴-4’-氟乙酰苯(1.50g，6.9mmol)，升温到-20℃，在-20℃搅拌5小时。缓慢加入MeOH(20ml)。浓缩并进行硅胶层析，得到无色油状的醇。
步骤2和3：按照制备例48所述将步骤1的产物转化为81-1，通过浓缩、用CH2Cl2和水分配、干燥(MgSO4)和浓缩，改进哌嗪反应的后处理，得到产物TBS-醚81-1，为黄色油体。
按照类似的方式，使用(S)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼杂戊啶，生成对映体制备物81-2，为黄色油体。
Figure A20048001075300672
以3’-溴乙酰苯为原料，按照类似的方式制得一对对映体制备物81-3和81-4，为黄色油体。
制备物81-3：
Figure A20048001075300673
制备物81-4：
                          制备例82
Figure A20048001075300682
步骤1：按照制备例50，步骤2，将1-(3-溴苯基)乙醇转化为甲磺酸酯，淡橙色油体。
步骤2：在CH3CN(10ml)中混合步骤1的产物(3.33g，11.9mmol)和吗啉(3.31g，38mmol)。在8 0℃加热4小时，冷却，浓缩，并用乙醚和水分配。以1N HCl萃取，并将水相用Na2CO3碱化，然后以CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)并浓缩得到浅橙色油状标题化合物。
                          制备例83
Figure A20048001075300683
步骤1：在0℃下，向在乙醚(30ml)中的3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3.02g，13.0mmol)中逐滴加入MeMgBr(3.0M，在乙醚中，11ml，33mmol)。搅拌1小时，倒入冰中。用1N HCl酸化，分离醚，用1N NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到无色油状产物。
步骤2：按照制备例5的方法，用哌嗪处理步骤1的产物，得到83-1，为灰白色结晶，mp171-4℃。
按照类似方式，以3’-溴乙酰苯为原料制备制备物83-2，黄色固体。
Figure A20048001075300691
                        制备例84
Figure A20048001075300692
按照制备例48的方法处理制备例71，步骤4的产物，得到黄色油状标题化合物。
                        制备例85
Figure A20048001075300693
按照制备例33，步骤1所述还原4-溴-1-二氢茚酮(按照Synth.Comm.1994，2277制备)。按照制备例81，步骤3和3所述转化成TBS醚并与哌嗪反应。按照实施例18，步骤2，将TBS-保护的芳基-哌嗪脱保护，得到棕色油状标题化合物。
                        制备例86
步骤1：在-78℃下，向二异丙基胺(6.26ml，45mmol)/THF(80ml)中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，15.1ml，30.2mmol)。搅拌0.5小时，逐滴加入在THF(5ml)中的2-溴氟苯(6.00g，34.3mmol)。搅拌2小时，并加入三甲基氯硅烷(4.92ml，37.7mmol)。搅拌2小时，使之升温，并搅拌18小时。浓缩，用己烷和水分配，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状的硅烷。
步骤2：将AlCl3(4.57g，34.3mmol)的CH2Cl2(30ml)悬浮液冷却到0℃，加入乙酰氯(2.44ml，34.3mmol)。搅拌1 0分钟，加入在CH2Cl2(10ml)中的步骤1产物(7.70g，31.1mmol)。搅拌5小时，并加入1N HCl。干燥CH2Cl2相(MgSO4)，并浓缩，得到黄色油状的酮。
步骤3和4：按照制备例75，步骤1所述将步骤2的产物转化成甲硅烷基烯醇-醚，然后再按照制备例5与哌嗪反应，得到86-1，为黄色固体。
按照类似的方式，以2，6-二氟溴苯为原料制备制备物86-2，黄色固体。
Figure A20048001075300701
                        制备例87
Figure A20048001075300702
按照制备例33，步骤1，还原1-(3-溴苯基)-2-丙酮，继而按照制备例48处理所得醇，从而得到87-1，为黄色油体。
类似地，将1-(4-溴苯基)-2-丙酮转化成制备物87-2(黄色固体)，以及将3-溴-5-乙酰基吡啶转换成制备物87-3(黄色油体)。
制备物87-2：
Figure A20048001075300703
制备物87-3：
Figure A20048001075300711
                        制备例88
步骤1-4：按照制备例75，步骤1-4处理3’-溴-4’-氟乙酰苯，得到溴化物。
步骤5：按照制备例5，使步骤4的产物与哌嗪反应，得到黄色油状标题化合物。
                        制备例89
Figure A20048001075300713
步骤1：混合2，4-二溴氟苯(6.00g，31mmol)与AlCl3(10.4g，34.3mmol)，并加热到60℃。逐滴加入乙酰氯(3.66g，47mmol)。在95℃加热1.5小时，冷却到0℃，加入冰水，然后加入浓HCl(15ml)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)、浓缩并且硅胶层析，得到棕色油状的酮。
步骤2和3：按照制备例86，步骤3和4所述处理步骤1的产物，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例90
在制备例5的条件下，用1.1当量的吗啉处理1，3-二溴苯。在制备例5的条件下用哌嗪处理所得芳基-吗啉，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例91
Figure A20048001075300722
在制备例30，步骤6的条件下，使3-溴-4-氟苯甲醛与EtMgBr反应，并按照制备例48所述处理所得的醇，得到91-1，为黄色油体。
按照类似方式，使3-溴苯甲醛与MeMgBr反应，并将所得的醇转化成制备物91-2，粘稠固体。
                       制备例92
Figure A20048001075300724
步骤1：在制备例5的条件下，用1.2当量的N-Boc-哌嗪处理3-溴硫代茴香醚，得到Boc-哌嗪，为棕色油体。
步骤2：向在CH2Cl2(25ml)中的步骤1产物(1.50g，4.9mmol)内加入间氯过苯甲酸(～70％，1.6 8g，～10mmol)。搅拌2小时，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并且硅胶层析，得到黄色油状的亚砜。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述，将步骤2的产物脱保护，并通过PLC纯化，得到9 2-1，为黄色油体。
对于相应的砜，可以用3.5当量间氯过苯甲酸处理步骤1的产物，得到棕色油状砜N-氧化物。按照步骤3用TFA处理，产生制备物92-2，为棕色油体。
                       制备例93
在制备例30，步骤6的条件下，使3-溴-4-氟苯甲醛与环丙基溴化镁反应，并根据制备例81，步骤2和3所述处理所得的醇，得到93-1，为黑色油体。
按照类似方式，得到制备物93-2，为黄色油体。
Figure A20048001075300733
                       制备例94
Figure A20048001075300741
按照制备例33，步骤1所述用NaBH4处理制备例89的产物，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例95
Figure A20048001075300742
按照制备例30，步骤6所述，用MeMgBr处理制备例88，步骤2的产物，然后在制备例81，步骤3的条件下用哌嗪处理，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例96
步骤1：在10℃下，向在CH2Cl2(15ml)和乙酸(0.5ml)中的3’-溴-4’-氟乙酰苯(3.00g，13.8mmol)中逐滴加入在CH2Cl2(20ml)中的溴(2.43g，15.2mmol)。搅拌15分钟，浓缩得到黄色油状的粗制溴化物。
  步骤2：将钐粉(6.24g，41.5mmol)的THF(40ml)悬浮液冷却到0℃。在THF(60ml)中混合上面步骤1的粗产物和CH2I2(11.1g，41.5mmol)，并且逐滴加到前面的悬浮液中。搅拌0.5小时，缓慢加入1N HCl(200ml)。用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，浓缩并进行硅胶层析，得到黄色油状物环丙醇。
步骤3：按照制备例5使步骤2的产物与哌嗪反应，并进行硅胶层析，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例97
步骤1：将在1∶1含水t-BuOH(100ml)中的氧化混合物AD-mix-β(用于Sharpless不对称二羟基化的试剂，购自Aldrich Chemical Co.Milwaukee，WI)(15.3g)冷却到0℃。加入间溴苯乙烯(2.00g，10.9mmol)。在0℃搅拌8小时，温热18小时以上。加入Na2SO3(16.0g)和EtOAc(100ml)。搅拌0.5小时，分离有机相，干燥(MgSO4)、浓缩，并进行硅胶层析，得到黄色油状的二醇。
步骤2：按照制备例48，步骤1，用1.0当量TBS-C1处理步骤1的产物，得到黄色油状的TBS醚。
步骤3：按照制备例33，步骤2所述将步骤2的产物甲基化，得到黄色油状的甲基醚。
步骤4：按照制备例5所述使步骤2的产物与哌嗪反应，并进行硅胶层析，得到97-1，为深色油体。
类似地，使用AD-mix-α(亦购自Aldrich)，获得对映体制备物97-2，为深色油体。
Figure A20048001075300752
                       制备例98
Figure A20048001075300761
按照制备例48，步骤1所述处理制备例96，步骤2的产物，得到TBS醚，然后在制备例81，步骤3的条件下用哌嗪处理，得到黄色固体标题化合物。
                          制备例99
Figure A20048001075300762
步骤1：按照制备例13，步骤2所述，将制备例5-5的产物转化成Boc-衍生物。
步骤2：按照制备例65，步骤3所述用BH3·Me2S还原步骤1的产物，并进行硅胶层析，得到黄色油状所要胺。
步骤3：将在THF(15ml)中的步骤2的产物(2.00g，6.9mmol)和Et3N(1.15ml，8.3mmol)冷却到0℃。加入氯甲酸甲酯(0.53ml，6.9mmol)。在0℃搅拌2小时，用EtOAc和饱和的NaHCO3分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到所要的氨基甲酸酯，为黄色油体。
步骤4：按照制备例26，步骤4，将步骤3的产物脱保护，得到99-1，为黄色油体。
按照类似的方式，以制备例42的产物为原料，产生制备物99-2，黄色油体。
                       制备例100
Figure A20048001075300772
步骤1：在异丙醚(200ml)中混合制备例93的环丙基甲醇(4.90g，20mmol)与乙酸乙烯酯(9.26ml，100mmol)和Amano脂肪酶C-II(2.50g)。在27℃搅拌18小时。过滤、浓缩，并进行硅胶层析，得到(R)-乙酸酯(经过在Chiralcel 0D上的HPLC分析)，为无色油体。
步骤2：按照制备例5，使步骤1的乙酸酯与哌嗪反应，并进行硅胶层析，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例101
按照制备例81，步骤2和3的方法，处理在制备例100，步骤1的层析过程中得到的(S)-醇，得到黄色油状标题化合物。
                       制备例102
按照制备例13，步骤2所述将制备例5-7的产物进行Boc-保护，按照制备例33，步骤1所述进行还原，并按照制备例13，步骤5所述除去Boc-保护基，得到黄色油状标题化合物。
                        制备例103
Figure A20048001075300781
在氯苯(6ml)中混合5-氨基-2-甲基苯并噻唑(0.50g，3.04mmol)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(540mg，3.04mmol)，并在密封管中于138℃加热1 5小时。冷却、浓缩，并进行硅胶层析，从而得到标题化合物。
                        制备例104
Figure A20048001075300782
步骤1：按照制备例13，步骤2，将制备例17-6的产物转化为Boc-衍生物。
步骤2：向在CH2Cl2(7ml)中的步骤1产物(0.35g)中加入DAST(0.315ml)。搅拌6小时，逐滴加入NaHCO3水溶液猝灭，用CH2Cl2萃取，干燥(K2CO3)，并浓缩。经PLC纯化得到二氟混合物。
步骤3：按照制备例26，步骤3所述将步骤3的产物脱保护，得到黄色油状标题化合物。
                        制备例105
步骤1：按照制备例33，步骤1所述还原制备例104，步骤1的产物，得到醇。
步骤2：向在苯(40ml)中的步骤1产物(0.31g)和ADDP(0.51g)中加入Bu3P(0.5ml)。搅拌10分钟，逐滴加入CF3CH2OH(0.72ml)。1小时后，水洗、干燥(K2CO3)、浓缩和硅胶层析，得到所要醚。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述将步骤2的产物脱保护，得到105-1，为黄色油体。
按照类似方式，制备制备物105-2和制备物105-3：
制备物105-2：
制备物105-3：
                          制备例106
Figure A20048001075300794
在0℃下，向制备例104，步骤1的产物(1.5g)的THF(50ml)溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(1.1ml)，接着加入TBAF(0.4ml)。1小时后，用0.5N HCl(10ml)猝灭。搅拌15分钟，加入EtOAc，用饱和的NaHCO3洗涤，干燥(K2CO3)，并浓缩，得到黄色固体的醇。按照制备例26，步骤4进行脱保护，得到106-1，为黄色油体。
类似地，以4-氟苯甲醛为原料，如制备例109中一样通过N-Cbz-哌嗪加工，产生制备物106-2，为黄色油体。
Figure A20048001075300801
                        制备例107
步骤1：在60％NaH(0.24g)的THF(20ml)悬浮液中加入二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(1.2ml)。0.5小时之后，冷却到0℃，加入在THF(5ml)中的制备例104，步骤1的产物(0.93g)。升温，搅拌2小时，并用饱和的NH4Cl猝灭。用EtOAc萃取，干燥(K2CO3)、浓缩，并进行硅胶层析，得到酯。
步骤2：向步骤1产物(1.3g)/EtOAc(60ml)中加入10％Pd-C(0.15g)。在1大气压下氢化1小时，通过硅藻土过滤，浓缩得到油状的还原酯。
步骤3：按照制备例26，步骤4所述将步骤2的产物脱保护，得到黄色油状标题化合物。
                          制备例108
Figure A20048001075300803
使用在CH2Cl2中的Dess-Martin高碘烷(periodinane)氧化制备例106的Boc-中间体，并按照制备例26，步骤4将所得的酮脱保护，得到黄色油状标题化合物。
                      制备例109
Figure A20048001075300811
步骤1：利用微波，将在甲苯(4ml)中的3，4-二氟乙酰苯(0.25g)、哌嗪-1-羧酸苄酯(1.84ml)和K2CO3的混合物于150℃加热0.5小时。冷却，用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)、浓缩，并进行硅胶层析，得到芳基-哌嗪。
步骤2：向在10ml CH2Cl2中的步骤1产物(0.35g)内加入吡咯烷(0.37g)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g)。搅拌48小时，用饱和的NaHCO3猝灭，并用CH2Cl2萃取。干燥(K2CO3)、浓缩，并利用PLC纯化，得到胺。
步骤3：按照实施例107，步骤2所述，氢化步骤2的产物(16小时)，得到油状的109-1。
从2，4，5-三氟苄腈开始，并在步骤1中使用DMF作为溶剂，产生N-Cbz芳基-哌嗪，进而按照步骤3脱保护，得到制备物109-2。
Figure A20048001075300812
                     制备例110
Figure A20048001075300821
按照制备例106，用三氟甲基三甲基硅烷处理3-溴-4-氟苯甲醛，但不进行HCl处理，得到三甲基甲硅烷基酯。按照制备例5所述，使该酯与哌嗪反应，得到标题化合物。
                     制备例111
Figure A20048001075300822
按照制备例5，使5-氯-2-甲基苯并唑与哌嗪反应，得到油状的标题化合物。
                     制备例112
Figure A20048001075300823
步骤1：向在THF(7ml)中的丙酮肟(0.48g)内加入KOtBu(0.32g)。搅拌1小时，加入在DMF(3ml)中的制备例57，步骤1的产物(1.15g)。搅拌2小时，用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)并浓缩，得到酯。
步骤2：将步骤1产物(1.15g)溶解于1∶1的EtOH-1NHCl(60ml)中。在80℃加热2小时。冷却，用EtOAc和饱和的K2CO3分配。干燥(K2CO3)并浓缩，得到苯并异唑。
步骤4：按照制备例26，步骤4所述将步骤2的产物脱保护，得到黄色固体112-1。
按照类似方式，从2，4，5-三氟乙酰苯开始，制备制备物112-2。
Figure A20048001075300831
                     制备例113
Figure A20048001075300832
步骤1：在0℃下，将6-氟-2-甲基苯并唑(1.0g)加到浓硫酸(15.5ml)中。搅拌0.5小时，逐滴加入浓HNO3(0.5ml)。搅拌2小时，倒入冰上，并搅拌0.5小时。过滤并用饱和的NaHCO3洗涤，然后用水洗涤，干燥得到硝基化合物，为黄色固体。
步骤2：按照实施例107，步骤2所述氢化步骤1的产物(5小时)，并利用PLC纯化，得到苯胺。
步骤3：向步骤2产物(0.30g)的氯苯(7ml)溶液中加入双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(0.360g)。在130℃加热24小时，自然冷却，浓缩，并进行硅胶层析，以NH3/MeOH/CH2Cl2洗脱，得到113-1。
按照类似方式，从5-氟-2-甲基苯并唑开始，制得制备物113-2。
Figure A20048001075300833
                        制备例114
步骤1：按照制备例16，步骤1所述，用N-Boc-哌嗪处理5-氟-2-硝基苯酚，得到芳基-哌嗪。
步骤2：按照制备例113，步骤2所述氢化步骤1的产物，硅胶层析得到苯胺。
步骤3：在甲苯(3ml)中混合步骤2的产物(0.22g)与原乙酸三乙酯(0.7ml)。利用微波加热(120℃，0.5小时)，自然冷却，并用EtOAc和水分配。干燥(K2CO3)、浓缩，并利用PLC纯化，得到苯并唑。
步骤4：按照制备例26，步骤4所述，将步骤3的产物脱保护，得到黄色油状的114-1。
按照类似的方式，从2，3-二氟-6-硝基苯酚开始，制得制备物114-2。
                        制备例115
步骤1和2：按照Synth.Comm.2003，1611的方法，将3’-溴-4’-氟乙酰苯转化为2-(2，4-二硝基苯磺酰氧基)衍生物，并与乙酰胺在CH3CN中反应(回流18小时)，经硅胶层析后得到唑，为白色固体。
步骤3：按照制备例5，使步骤2的产物与哌嗪反应，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例116
Figure A20048001075300851
Figure A20048001075300852
步骤1：在二烷中混合2，3’-二溴-4’-氟乙酰苯(3.4g，11.5mmol)与硫代乙酰胺(1.00，13.2mmol)，并于80℃加热2小时。自然冷却，浓缩，并用乙醚和饱和的NaHCO3分配。干燥(K2CO3)、浓缩，并进行硅胶层析，得到黄色固体噻唑。
步骤2：按照制备例5，使步骤1的产物与哌嗪反应，得到黄色油状标题化合物。
                         制备例117
步骤1：向在THF(70ml)中的60％NaH(1.12g)中加入6-硝基-3H-苯并唑-2-酮(2.0g)。搅拌40分钟，冷却到0℃，并逐滴加入硫酸二甲酯(1.26ml)。搅拌3小时，加入冰，过滤得到甲基化产物，为棕色固体。
步骤2和3：按照制备例113，步骤2和3，氢化步骤1的产物并进行环化，得到117-1。
按照类似方式，以6-硝基-3H-苯并噻唑-2-酮为原料制备制备物117-2。
                        制备例118
按照制备例113，步骤3所述处理6-氨基苯并噻唑，得到标题化合物。
                         实施例1
Figure A20048001075300863
步骤1：向在DMF(3ml)中的巴豆酸(0.024g，0.28mmol)中加入EDCI(0.055g，0.28mmol)、HOBt·H2O(0.038g，0.28mmol)、和N-甲基吗啉(0.031ml，0.28mmol)。然后加入制备例2的产物(0.100g，0.23mmol)。搅拌18小时，浓缩，并借助PLC纯化，得到黄色固体的酰肼。
步骤2：混合步骤1的产物(0.062g，0.13mmol)与BSA(6.0ml)。在120℃加热18小时，浓缩，并用CH3OH(20ml)和水(1.0ml)处理。回流30分钟，蒸发。利用PLC纯化，得到白色固体标题化合物，MS：m/e478(M+1)。
按照类似方式，使用适当的羧酸，制备下列化合物：
Figure A20048001075300872
按照类似方式，从制备例3的产物出发，并使用适当的羧酸，制备下列化合物：
Figure A20048001075300881
对于实施例1-13，使用羧酸酰氯和DIPEA作为步骤1中所列举试剂的另一种选择。
                      实施例2
Figure A20048001075300882
步骤1：向在EtOAc(10ml)中的3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔酸(0.20g86mmol)中加入N-甲基吗啉(0.15ml，1.4mmol)，接着加入氯甲酸异丙酯(1.0M甲苯液，1.4ml，1.4mmol)。2小时之后，用水洗涤，然后用饱和的NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩，得到淡棕色油状的混合酐。在THF(15ml)中混合该油状物(0.30g，1.3mmol)与制备例3的产物(0.51g，1.3mmol)。搅拌1小时，浓缩，并借助PLC纯化，得到黄色固体的酰肼。
步骤2：混合步骤1的产物(0.25g，0.49mmol)与BSA(6.0ml)。在120℃加热2小时，并浓缩。与CH3OH(20ml)一起加热20分钟，并浓缩。溶解于EtOH(30ml)中，加入K2CO3(0.20g，1.5mmol)。在40℃加热40分钟。自然冷却，加入CH2Cl2(30ml)。过滤得到黄色固体标题化合物，MS：m/e424(M+1)。
按照类似方式，以2-氯丙烯酸为原料，但在步骤2中省略K2CO3处理，制得实施例2-2，白色固体，MS：m/e 460，462(M+1)。
Figure A20048001075300891
                    实施例2-2：
按照类似方式，以2-氟丙烯酸为原料，制备实施例2-3，灰白色固体，MS：m/e 444(M+1)。
                    实施例2-3：
同样地，以丙烯酸为原料制备实施例2-4，白色固体，MS：m/e 426(M+1)。
                    实施例2-4：
                     实施例3
Figure A20048001075300901
步骤1：按照实施例2，步骤1的方法，将4-(异丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丁炔酸转化成混合酐，并与制备例3的产物化合，得到粗制酰肼，为黄色固体。
步骤2：混合步骤1的产物(0.50g，0.85mmol)与BSA(6.0ml)。在120℃加热2小时，并浓缩。残留物与CH3OH一起加热20分钟。浓缩并在PLC上纯化产物，得到最终产物的硅烷基化形式，为白色的固体。向该物质(0.062g，0.11mmol)的THF(3ml)溶液中加入TBAF(1.0M THF液，0.13ml，0.13mmol)。搅拌1小时，浓缩，并用CH3OH(5ml)处理。过滤得到白色固体标题化合物，MS：m/e 454(M+1)
                       实施例4
Figure A20048001075300902
步骤1：在-78℃下，向2-(2-丙炔氧基)四氢吡喃(5.00g，35.7mmol)/THF(40ml)中逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，17.1ml，4 2.8mmol)。在-78℃搅拌20分钟，并逐滴加入氯甲酸乙酯(3.41ml，3 5.7mmol)，升温到0℃，搅拌1.5小时，并加入水(50ml)。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，并通过硅藻土垫过滤。浓缩，在100-110℃/0.5mm下蒸馏，得到无色油状的酯。
步骤2：在EtOH(30ml)中混合步骤1的产物(5.45g，25.7mmol)和TsOH·H2O(0.15g)。加热回流2小时，冷却，并浓缩。分配到CH2Cl2和饱和的NaHCO3之间。干燥(MgSO4)，浓缩，并在70-90℃/0.5mm下进行Kugelrohr蒸馏，得到无色油状的酯-醇。
步骤3：将DAST(3.57g，22.1mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液冷却到-78℃，并逐滴加入在CH2Cl2(2ml)中的步骤2产物(2.83g，22.1mmol)。在-78℃搅拌45分钟，然后在RT下搅拌2小时。缓慢加入水(15ml)。用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)、浓缩，并在50-80℃/7mm下进行Kugelrhor蒸馏，得到无色油状的氟酯。
步骤4：在压力管中混合步骤3的产物(0.21 g，1.6mmol)和三甲基甲硅烷基碘(0.3 0ml，1.9mmol)，密封并于70℃加热18小时。自然冷却，加入水(20ml)和NaHCO3(0.6g)。用Et2O洗涤，并将水层用柠檬酸(17g)酸化。用Et2O萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到黄色油状的酸，其中混有HI加成产物。
步骤5：按照实施例2，步骤1的方法，将步骤4的粗产物(0.19g，～2mmol)转化成混合酐。向在THF(20ml)中的粗制混合酐(0.26g，～1.5mmol)中加入制备例3的产物(0.40g，1.0mmol)。1小时之后，浓缩并借助PLC纯化，得到粗制酰肼产物，其中混有4-氟-3-碘丁烯酰肼。
步骤6：混合步骤5的粗产物(0.15g，～0.2mmol)与BSA(6ml)，并在120℃加热8小时，浓缩，并将残留物与CH3OH(20ml)和水(1ml)一起加热20分钟。浓缩并在PLC上纯化，得到粗产物。溶解于THF，冷却到0℃，加入KO-t-Bu(0.05g)。搅拌30分钟，加入水(0.1ml)，浓缩，并在PLC上纯化，得到白色固体标题化合物，MS：m/e 456(M+1)。
                     实施例5
Figure A20048001075300921
在DMF(5ml)中混合制备例4的产物(0.100g，0.36mmol)、1-(3，4-二氟苯基)哌嗪(0.144g，0.72mmol)和KI(0.060g，0.36mmol)。在90℃加热48小时。浓缩并利用PLC纯化，得到黄色固体标题化合物，MS：m/e 438(M+1)。
按照类似的方式，使用已知的芳基-哌嗪或制备例部分所述的那些，制备下列化合物：
Figure A20048001075300931
Figure A20048001075300932
Figure A20048001075300941
Figure A20048001075300951
Figure A20048001075300961
Figure A20048001075300971
Figure A20048001075300981
Figure A20048001075300991
Figure A20048001075301011
                        实施例6
Figure A20048001075301022
如实施例5所述进行反应，只是加热是在密封的微波管中于200℃下进行8分钟。如实施例一样进行后处理，得到白色固体标题化合物，MS：m/e 454，456(M+1)。
按照类似方式，制备下列化合物：
Figure A20048001075301041
                      实施例7
除了在170℃油浴中加热2.5小时之外，所述反应如实施例5中一样进行。如实施例5一样进行后处理，得到黄色固体标题化合物，MS：m/e 510，512(M+1)。
Figure A20048001075301043
Figure A20048001075301044
Figure A20048001075301051
                      实施例8
Figure A20048001075301062
将实施例7-10的产物(0.128g，0.27mmol)溶解于THF(30ml)中。加入NaBH4(0.053g，1.4mmol)。在室温下搅拌3小时，然后于60℃搅拌2小时。浓缩，并加入CH3OH(10ml)。过滤，获得黄色固体标题化合物。MS：m/e 464(M+1)。
                      实施例9
Figure A20048001075301071
将实施例5-10的产物(0.243g，0.42mmol)溶解于CH2Cl2(1.0ml)和TFA(8ml)中。搅拌2小时，浓缩，并用浓NH4OH处理残留物。过滤、水洗，获得黄色固体标题化合物。MS：m/e 475(M+1)。
                         实施例10
Figure A20048001075301072
将实施例9的产物(0.100g，0.21mmol)溶解于DMF(4ml)中。加入DIPEA(0.0045ml，0.25mmol)和Ac2O(0.024ml，0.25mmol)。搅拌2小时，浓缩，并利用PLC纯化，得到白色固体标题化合物。MS：m/e 517(M+1)。
                         实施例11
将实施例5-12的产物(0.200g，0.37mmol)溶解于在冰浴中冷却的TFA(8ml)中。搅拌1小时，浓缩，并用7N甲醇合NH3处理残留物。浓缩并使用PLC纯化，得到黄色固体标题化合物。MS：m/e 443(M+1)。
                         实旋例12
Figure A20048001075301074
按照实施例10的方法处理实施例11的产物，得到白色固体标题化合物。MS：m/e 485(M+1)。
                         实施例13
按照与实施例5类似的方式，将制备例4-2的物质转化为标题化合物，黄色固体。MS：m/e 516，518(M+1)。
以同样的方式制备实施例13-2，黄色固体，MS：m/e498，500(M+1)：
Figure A20048001075301082
                     实施例13-2：
以同样的方式，使用制备例4-3的产物，制备实施例13-3，黄色固体，MS：m/e 482(M+1)，和实施例13-4，黄色固体，MS：m/e500(M+1)：
Figure A20048001075301083
                     实施例13-3：
实施例13-4：
                      实施例14
将实施例7-24的产物(0.033g，0.06mmol)溶解于EtOH(5ml)中，加入1.0N NaOH(0.13ml，0.13mmol)。于60℃加热1小时，加入1.0NHCl(0.13ml)，浓缩，用水处理，过滤并干燥，得到白色固体标题化合物。MS：m/e 494(M+1)。
                       实施例15
Figure A20048001075301092
按照实施例5的方法使制备例4的产物与制备例37的产物进行化合，分离出白色固体状的标题乙烯基化合物，MS：m/e 446(M+1)。
依照同样的方式，使用制备例79的产物，制备实施例15-2，黄色固体，MS：m/e 440(M+1)，
Figure A20048001075301093
实施例15-2：
                       实施例16
在冰中冷却在THF(5ml)中的实施例7-10的产物(0.010g，0.022mmol)。加入CH3MgBr(3M乙醚溶液，0.03ml，0.09mmol)。搅拌2小时，再加入CH3MgBr(0.06ml)。搅拌1小时，加入饱和的NH4Cl，并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)、浓缩，并使用PLC纯化，得到固体状的标题化合物，MS：m/e 478(M+1)。
                      实施例17
按照实施例7的方法使制备例4的产物与制备例45的产物进行化合，得到黄色固体标题化合物，MS：m/e 482(M+1)。
                      实施例18
Figure A20048001075301102
步骤1：按照实施例5的方法，用制备例8-11的产物处理制备例4的产物，得到黄色固体状的甲硅烷基醚。
步骤2：向在THF(5ml)中的步骤1产物(0.20g，0.35mmol)中加入TBAF(1.0M THF溶液，0.43ml，0.43mmol)。搅拌2小时，浓缩并利用PLC纯化，得到白色固体状的标题化合物，MS：m/e 464(M+1)。
按照类似的方式，以制备物81-2为原料来制备对映体，实施例18-2，也为白色固体，MS：m/e 464(M+l)。
实施例18-2：
使用制备物18-3制备实施例18-3，黄色固体，MS：m/e 446(M+1)。
实施例18-3：
同样地，使用制备物81-4制备对映体，实施例18-4，也为黄色固体，MS：m/e 446(M+1)。
实施例18-4：
使用制备物93-1制备实施例18-5，白色固体，MS：m/e 490(M+1)。
实施例18-5：
Figure A20048001075301113
使用制备物95制备实施例18-6，白色固体，MS：m/e 494(M+1)。
实施例18-6：
使用制备物98制备实施例18-7，黄色固体，MS：m/e 476(M+1)。
实施例18-7：
Figure A20048001075301115
使用制备物93-2制备实施例18-8，黄色固体，MS：m/e 472(M+1)。
实施例18-8：
Figure A20048001075301121
使用制备例101的产物来制备实施例18-9，黄色固体，MS：m/e490(M+1)。
实施例18-9：
Figure A20048001075301122
实施例19
按照制备例30，步骤1所述还原实施例5-96。利用PLC纯化，得到白色固体标题化合物，MS：m/e 464(M+1)。
类似地，使用实施例5-110的产物，获得实施例19-2，为黄色固体，MS：m/e 482(M+1)。
实施例19-2：
类似地，使用实施例5-133的产物，获得实施例10-3，白色固体，MS：m/e 447(M+1)。
实施例19-3：
Figure A20048001075301131
                      实施例20
Figure A20048001075301132
按照制备例30，步骤6，用乙基溴化镁处理实施例5-111，并利用PLC纯化，得到黄色固体标题化合物，MS：m/e 478(M+1)。
按照类似方式制备实施例20-2，黄色固体，MS：m/e 492(M+1)。
实施例20-2：
类似地，按照制备例30，步骤6，用甲基溴化镁处理实施例5-49，并利用PLC纯化，得到实施例20-3，黄色固体，MS：m/e 434(M+1)。
实施例20-3：
Figure A20048001075301134
类似地，按照制备例30，步骤6，用甲基溴化镁处理实施例5-53，并利用PLC纯化，得到实施例20-3，黄色固体，MS：m/e 532(M+1)。
实施例20-3：
Figure A20048001075301141
类似地，用环丙基溴化镁处理实施例5-111，并利用PLC纯化，得到实施例20-4，黄色固体，MS：m/e 532(M+1)。
实施例20-4：
实施例21
向在吡啶(2ml)中的实施例5-53(0.015g)内加入羟胺盐酸盐(0.020g)。于60℃加热16小时，自然冷却，浓缩，并用饱和的NaHCO3和5％MeOH-CH2Cl2溶液分配。干燥(MgSO4)、浓缩，并利用PLC纯化，得到黄色固体标题化合物，MS：m/e 531(M+1)。
按照类似的方式，使用O-甲基羟胺，制备实施例21-2，为黄色固体，MS：m/e 545(M+1)。
实施例21-2：
Figure A20048001075301144
                         实施例22
Figure A20048001075301151
的对映体
利用色谱法，使用20％乙醇/己烷为洗脱剂在Chiralcel OD柱上分离实施例5-35的对映体。获得对映体1和对映体2，各自为黄色固体，MS：m/e 518(M+1)。
                          实施例23
Figure A20048001075301152
在CH2Cl2中使用Dess-Matrin高碘烷氧化实施例5-88的产物，并如实施例21中一样，用羟胺处理所得的酮。借助PLC纯化，得到黄色固体标题化合物，MS：m/e 531(M+1)。
由于它们的腺苷A2a受体拮抗活性，本发明的化合物可用于治疗抑郁症、认知功能疾病和神经变性疾病，如帕金森病、老年痴呆如Al zhe imer病型的痴呆、器质性精神病、注意力不集中症、EPS、组织张力障碍、RLS和PLMS。特别是，本发明的化合物能够改善由神经变性疾病如帕金森病所致的运动损伤。
其他可与式I化合物联合给药、已知可用来治疗帕金森病的治疗剂包括：L-DOPA；多巴胺能激动剂如喹匹罗(quinpirole)、罗吡尼洛(ropinirole)、普拉派唑(pramipexole)、培高利特(pergolide)和溴隐亭(bromocriptine)；MAO-B抑制剂如地瑞尼(deprenyl)和司来吉米(selegiline)；DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazied)；和COMT抑制剂如托卡朋(tolcapone)和安托卡朋(entacapone)。
在本说明书中，术语“至少一种式I化合物”是指在本发明的药物组合物或治疗方法中可以使用1-3种不同的式I化合物。优选使用一种式I化合物。同样地，“用于治疗帕金森病的一种或多种治疗剂”是指在本发明的药物组合物或治疗方法中可以使用1-3种不同的治疗剂，优选一种治疗剂。优选的是，联合使用一种治疗剂与一种式I化合物。
按照以下测量A2a受体活性的体外和体内试验，测定本发明化合物的药理学活性。
人腺苷A2a和A1受体竞争结合测定方法
膜来源：
A2a：人A2a腺苷受体膜，批号#RB-HA2a，Receptor Biology，Inc.，Beltsville，MD。在膜稀释缓冲液(参见下文)稀释至17μg/100μl。
测定缓冲液：
膜稀释缓冲液：Dulbecco磷酸缓冲盐溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2。
化合物稀释缓冲液：Dulbecco磷酸缓冲盐溶液(Gibco/BRL)+10mM MgCl2，补加1.6mg/ml甲基纤维素和16％DMSO。
每天新鲜制备。
配体：
A2a：[3H]-SCH 58261，常规合成，AmershamPharmacia Biotech；Piscataway，NJ.制备在膜稀释缓冲液中的1nM母液。最终测定浓度为0.5nM。
A1：[3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ.在膜稀释缓冲液中制备2nM的母液。最终测定浓度为1nM。
非特异性结合：
A2a：为测定非特异性结合，加入100 nM CGS 15923(RBI，Natick，MA)。在化合物稀释缓冲液中制备400nM的工作母液。
A1：为测定非特异性结合，加入100μM NECA(RBI，Natick，MA)。在化合物稀释缓冲液中制备400μM的工作母液。
化合物稀释：
在100％DMSO中制备化合物的1mM母液。在化合物稀释缓冲液中稀释。试验在3μM-30pM范围内的10种浓度下进行。在化合物稀释缓冲液中制备4X最终浓度的工作液。
测定方法：
测定在深孔96孔板中进行。总测定体积为200μl。加入50μl化合物稀释缓冲液(总配体结合)或50μl CGS 15923工作液(A2a非特异性结合)或50μl NECA工作液(A1非特异性结合)或50μl药物工作液。加入50μl配体母液([3H]-SCH 58261，对于A2a；[3H]-DPCPX，对于A1]。加入100μl含有适当受体的经过稀释的膜。混合。在室温下孵育90分钟。利用Brandel细胞收获器收获到Packard GF/B滤板上。加入45μl Microscint 20(Packard)，并使用Packard TopCountMicroscintillation计数器计数。通过采用迭代曲线拟合程序(Excel)拟合置换曲线来确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程确定Ki值。
氟哌啶醇诱导的大鼠强直性昏厥
使用体重175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，Italy)。在使用直立栅格试验测试动物前90分钟，通过皮下给药多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(1mg/kg，sc)诱导强直性昏厥状态。对于该试验，将大鼠置于25×43有机玻璃笼子的金属丝网盖上，笼子摆放位置与试验台成约70度的角度。将大鼠放在栅格上，其四条腿外展延伸(“青蛙姿势”)。使用这种非自然姿势对于这种强直性昏厥试验的特异性是必要的。测得从爪放好到一只爪第一次完全移开的时间间距(下降潜伏期)最长为12秒钟。
在对动物打分之前1和4小时，口服给药接受评价的选择性A2a腺苷拮抗剂，剂量0.03-3mg/kg。
在独立的试验中，测定对照化合物L-DOPA(25，50和100mg/kg，ip)抗强直性昏厥的作用。
大鼠中前脑束的6-OHDA损伤
所有试验都使用体重275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(Charles River，Calco，Como，Italy)。以每笼4只为一组将大鼠置于笼内，在控制温度和12小时明/暗周期下，自由进食和饮水。手术前一天，使大鼠禁食过夜，但可以自由饮水。
按照Ungerstedt等描述的方法( Brain Research，1971，6-OHDA和Cathecolamine Neurons，North Holland，Amsterdam，101-127)(作了稍许改进)，实施中前脑束的单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤。简言之，将动物用水合氯醛(400mg/kg，ip)麻醉，并用地昔帕明(desipramine)(10mpl，ip)处理，30分钟后注射6-OHDA，以阻断去甲肾上腺素能神经末端的毒素摄取。然后，将动物放在立体定位框架中。反折头盖骨上的皮肤，按照Pellegrino等人的图谱(PellegrinoL.J.，Pellegrino A.S.和Cushman A.J.， A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain，1979，New York：Plenum Press)量取立体定位坐标(-2.2从前囟到后部(AP)，+1.5从前囟到侧面(ML)，7.8从硬脑膜到腹部(DV))。然后，在损伤部位上方的头骨钻孔，并将连接在Hamilton针筒上的针降低进入左MFB中。之后将8μg6-OHDA-HCl溶解于4μl盐水中，其中含0.05％抗坏血酸作为抗氧化剂，利用输液泵以1μl/l分钟的恒定流速输注。又过5分钟后拔出针头，缝合手术伤口，让动物恢复2周。
损伤后两周，对大鼠给药L-DOPA(50mg/kg，ip)加苄丝肼(25mg，ip)，并根据在2小时试验期内用自动旋转仪测定的完整对侧翻转数(起动试验)来选择大鼠。凡未显示至少200个完整转数/2小时的大鼠一律不包括在本研究中。
起动试验(最大多巴胺受体超敏感性)之后3天，选出的大鼠接受试验药物。在注射阀下剂量的L-DOPA(4mpk，ip)加苄丝肼(4mpk，ip)之前的不同时刻(即1，6，12小时)，口服给药0.1-3mg/kg剂量水平的新颖A2a受体拮抗剂，然后评价翻转行为。
使用上述试验方法，对于本发明的优选和/或代表性化合物，获得以下结果。
本发明化合物结合测定的结果显示A2aKi值为0.3-57 nM，其中优选化合物显示出0.3-5.0 nM的Ki值。化合物1-17具有2.2nM的Ki值；化合物5-4具有2.3nM的Ki值；化合物5-117具有0.5nM的Ki值；且化合物5-124具有0.6nM的Ki值。
根据A1受体的K i除以A2a受体的Ki得到的值确定选择性。本发明的优选化合物具有约100-约2000的选择性。
当口服1mg/kg进行大鼠抗强直性昏厥试验时，优选化合物显示大鼠的下降潜伏期减少50-75％。
在6-OHDA损伤试验中，口服给药1mg/kg优选化合物的大鼠在两小时测定期间内完成了170-440次翻转。
在氟哌啶醇诱导的强直性昏厥试验中，阀下剂量的式I化合物与阀下剂量的L-DOPA的并用，对强直性昏厥表现出明显的抑制，这说明存在协同效应。在6-OHDA损伤试验中，给用式I化合物与阀下剂量L-DOPA并用药物的试验动物，显示出明显较高的对侧翻滚能力。
使用本发明所述化合物制备药物组合物时，惰性、可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5-约70％的活性成分。合适的固体载体是本领域中已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂均可用作适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并在搅拌下将活性成分均匀地分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适当大小的模具中，自然冷却，由此固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可提及的实例为适合非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液，
液体形式制剂也包括鼻腔给药用的溶液剂。
适合吸入用的气雾剂可以包括溶液和粉末形式的固体，它们可与可药用载体如惰性压缩气体混合。
同样还包括临用前用于转化成供口服或非肠道给药用液体形式制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以透皮给药。透皮组合物可以是霜剂，洗剂，气雾剂和/或乳剂形式，正如本领域为此目的所惯用的那样，它们可以包含在基质型或储库型透皮贴剂内。
优选所述化合物通过口服施用。
优选所述药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，所述制剂可细分成含有适当量(如达到所需目的的有效量)活性成分的单位剂量。
单位剂量制剂中式I活性化合物的量可以在大约0.1mg-1000mg之间变化和调整，更优选大约1mg-大约300mg，根据具体用途而定。
实际使用剂量可能会依据患者的要求和受治疗疾病的严重程度而改变。本领域技术人员可以确定特定情况下的适宜剂量。一般来讲，治疗首先从低于化合物最佳剂量的小剂量开始。随后，逐步小幅度地增大剂量，直至在这些情况下达到最佳效果。为方便起见，可以将总日剂量细分，并根据需要在一天内分数次给药。
本发明化合物及其可药用盐的给药量与给药频率由临床主治医师根据下列因素加以判断调整：如患者的年龄、身体状况和身高体重以及受治疗疾病的严重程度。通式I化合物的典型推荐给药方案是，口服每天10mg至2000mg，优选10-1000mg，分成2-4个分剂量给药，以便减轻中枢神经系统疾病如帕金森病或上文列举的其他疾病或病状。
多巴胺能剂的剂量和给药方案由临床主治医师根据包装内附说明书中的批准剂量和给药方案，并考虑患者的年龄、性别和身体状况以及所治疗疾病的严重程度而定。当联合给药式I化合物和多巴胺能剂时，与单独治疗时使用的各组分的剂量相比，预计使用较低剂量各组分将是有效的。
尽管本发明已经结合上述具体实施例进行了说明，但对本领域技术人员来讲，对其作出的各种变化、修饰和改进都将是显而易见的。而且所有这些变化、修饰和改进都落在本发明的宗旨与范围之内。

Claims (28)

1.具有下述结构式的化合物或其可药用盐：
其中
R是：
Figure A2004800107530002C2
或
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、烷基和烷氧基烷基；
R6为H，烷基，羟烷基或-CH2F；
R7、R8和R9独立地选自H、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、卤素和-CF3；
Z为R10-芳基，R10-杂芳基或
Figure A2004800107530002C4
R10为1-5个取代基，分别选自氢，烷基，链烯基，羟基，烷氧基，羟烷基，羟基-烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基-烷氧基-烷基-，(二-烷氧基)-烷基，(羟基)-烷氧基烷基，R15-环烷基，R15-环烷基烷基，环烷氧基，环烷基-O-烷氧基，烷基-SO2-，烷基-SO-，卤素，-CN，氰基烷基，-CHF2，-CF3，-OCHF2，-OCF3，-C(O)13，-O-亚烷基-C(O)OR13，-C(O)O-烷基，-N(R11)(R12)，N(R11)(R12)-烷基，N(R11)(R12)-烷氧基，-C(O)N(R13)(R16)，R11-杂芳基，R15-杂环烷基，R15-杂环烷基烷基，R15-杂环烷基-烷氧基，R15-杂环烷基-氧基，CF3-亚烷基-O-烷基，CF3-羟基烷基，(CF3)(羟基)烷氧基，氰基-烷氧基，-亚烷基-C(O)-O-烷基，-SO2-N(烷基)2，(环烷基)羟烷基，(羟烷基)烷氧基，(二羟基)烷基，(二羟基)烷氧基，-C(＝NOR17)-烷基和-C(＝NOR17)-CF3；
或者相邻碳环原子上的两个R10基团一起形成-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-O-，-CH2-O-(CH2)2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-O-，-O-(CH2)3-O-，-(CH2)3-，其中由两个R10取代基和它们所连接的环碳原子一起形成的环被R16取代；
或者相邻碳环原子上的两个R10基团一起形成-N(R11)-C(O)-O-，-N(R11)-C(O)-S-，-(CH2)2CH(OR18)-，-CH2CH(OR18)CH2-，-(CH2)3-CH(OR18)-，-(CH2)2CH(OR11)CH2-，-(CH2)2C(O)-，-CH2C(O)CH2-，-(CH2)3C(O)-，-(CH2)2C(O)CH2-，-O(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中由两个R10取代基以及它们所连接的环碳原子形成的环任选在碳原子上被羟烷基或烷氧基烷基取代；
每个R11独立选自H和烷基；
每个R12独立选自H，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，-C(O)-烷基，-C(O)O-烷基，(烷氧基)羟烷基，烷氧基烷基-C(O)-，-SO2烷基，-亚烷基-C(O)烷基和-亚烷基-C(O)O-烷基；
R13为H，烷基或-CF3；
R14为H，烷基，烷氧基烷基，烷基-C(O)-或烷氧基-C(O)-；
R15为1-3个取代基，分别选自H，烷基，-OH，烷氧基，烷氧基烷基和羟烷基；或者两个R15取代基与它们所连接的碳一起形成-C(＝O)-基团；
R16为H，烷基，烷氧基烷基，OH或羟烷基；
R17为H或烷基；和
R18为H或烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R为-C≡CR6。
3.权利要求2的化合物，其中R6为H或烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2，R3，R4和R5各自为H。
5.权利要求1的化合物，其中Z为R10-芳基或R10-杂芳基。
6.权利要求5的化合物，其中Z为R10-苯基。
7.权利要求6的化合物，其中R10为1、2或3个取代基，分别选自H、卤素、-C(O)R13、烷基、烷氧基、羟烷基、(环烷基)羟烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基和氰基烷基。
8.权利要求7的化合物，包括两个R10取代基，其中一个R10为卤素，而另一个R10为卤素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羟烷基，(环烷基)羟烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
9.权利要求8的化合物，包括两个R10取代基，其中一个R10是邻-氟，而另一个R10是卤素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羟烷基，(环烷基)羟烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
10.权利要求5的化合物，其中Z为R10-杂芳基。
11.权利要求10的化合物，其中Z为R10-苯并唑基或R10-苯并异唑基，并且R10是1个或2个独立选自H，卤素和烷基的取代基。
12.权利要求11的化合物，其中一个R10为氟和一个R10为甲基。
13.权利要求1的化合物，其中R为-C≡CR6，R2、R3、R4和R5各自为H，并且Z为R10-芳基或R10-杂芳基。
14.权利要求13的化合物，其中Z为R10-苯基且R10为两个取代基，其中一个R10为卤素，而另一个R10为卤素，-C(O)R13，烷基，烷氧基，羟烷基，(环烷基)羟烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基或氰基烷基。
15.权利要求13的化合物，其中Z为R10-苯并唑基或R10-苯并异唑基，并且R10是1个或2个独立选自H，卤素和烷基的取代基。
16.权利要求1的化合物，选自：
Figure A2004800107530004C1
Figure A2004800107530005C1
Figure A2004800107530005C2
和
17.一种药物组合物，其包括在可药用载体中的治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.一种治疗中枢神经系统疾病或中风的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给药有效量的式I化合物。
19.权利要求18的方法，其用于治疗抑郁症、认知疾病或神经变性疾病。
20.权利要求18的方法，其用于治疗帕金森病、老年痴呆或器质性精神病，注意力不集中症、锥体束外综合症、张力障碍，多动腿综合症或睡眠周期性肢体运动。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗中枢神经系统疾病或中风的药物中的应用。
22.权利要求21的用途，系用于治疗抑郁症、认知疾病或神经变性疾病。
23.权利要求21的用途，系用于治疗帕金森病、老年痴呆或器质性精神病，注意力不集中症、锥体束外综合症、张力障碍，多动腿综合症或睡眠周期性肢体运动。
24.一种药物组合物，其包括在可药用载体中的治疗有效量的权利要求1的化合物与1-3种可用来治疗帕金森病的其他治疗剂的联用药物。
25.一种治疗帕金森病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物与可用来治疗帕金森病的1-3种其他治疗剂的联用药物。
26.权利要求25的方法，其中的其他治疗剂选自L-DOPA，多巴胺能激动剂，MAO-B抑制剂，DOPA脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂。
27.权利要求1的化合物与可用来治疗帕金森病的1-3种其他治疗剂联用在制备用于治疗帕金森病的药物中的应用。
28.权利要求27的用途，其中的其他治疗剂选自L-DOPA，多巴胺能激动剂，MAO-B抑制剂，DOPA脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂。
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