TWI375677B - 2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine a2a receptor antagonists - Google Patents

Description

1375677 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-炔基-和2-稀基_〇比哇2 4 - 开[l，5-c]鳴咬腺：y：A2a受體拮抗劑，該化合物在治療中抱神 經系統疾病，特別是帕金森氏症上的用途，以及包括該化 合物之醫藥組合物β 【先前技術】 已知腺苷是許多生理學功能的内源抑揚調節劑。在心血 管系統層面’腺苷是強有力的血管擴張劑和心臟抑制劑。 對於中樞神經系統，腺誓則包括鎮靜、減輕焦慮和抗_ 的效果。對於呼吸系統，腺菩包括支氣管收縮。在腎臟層 面，其發揮二相作用，包括在低濃度下的血管收縮，以及 在高劑量下的血管擴張。腺菩對脂肪細胞的作用為脂肪分 解抑制劑，而對血小板的作用為抗凝集劑。 藉著與不同的膜專-性受體之交互作用，調節腺答的作 用，該受體屬於與G蛋白質偶聯之受體的家族。生化和藥理 學研究’連同在分子生物上的進步，已經容許確認至少:四 個亞型的腺答受體：Al'A2a、A2b和〜。〜和〜是高親和 力的，抑制酵素腺甞酸環化酶的活性，、和^是低親和 力的’刺激相同酵素的活性。亦已經確認能夠像结抗劑一 樣，與/!、AZa、八^和、受體產生交互作用的腺苷類似物。 在藥理學上對八^受體的選擇性拮抗劑很有興趣，因為其 降低田’i作用的程度。在中樞神經系統_，、括抗劑可能具 有抗抑鬱的特性，並刺激認知功能。此外，資料顯示A2a受 158226.doc

S -4 1375677 . t · 體以高密度出現在基底神經節中，已知其在運動控制上是 很重要的。因此，A2a拮抗劑可改善起因於神經變性疾病， 如帕金森氏症，老年痴呆，如在阿茲海默氏症中，以及器 官起源之精神病的運動損傷。 已經發現一些與黃嘌呤素有關的化合物是A!受體選擇性 拮抗劑，並已經發現黃嘌呤素和非-黃嘌呤素之化合物具有 高A2a親和力，有各種程度之八^對八！選擇性。先前已經揭 示三唑并嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，例如在W0 95/013 56 ; 美國專利第 5,565,460號；WO 97/05138 ; WO 98/52568 ; \¥0 01/92264和 2002年10月11日申請之？0771；802/32630。 在2003年12月17日申請之PCT/US03/40456中，已經揭示 了腺甞A2a受體拮抗劑可用來治療或預防錐體外束徵候 群、組織張力障礙、腿不寧徵候群（RLS)或睡眠中的週期性 肢體運動（PLMS)，並在WO 02/05 5 083中，已經揭示可用來 治療注意力不集中之過度反應症（ADHD)。 【發明内容】 本發明係關於具有結構式I之化合物

或其在藥學上可接受之鹽，其中 R為 158226.doc 1375677 R9

R1、R2、R3、R4和R5分別選自H、烷基和烷氧烷基所組成 之群； R6為氫、烧基、經烷基或; R7、R8和R9分別選自Η、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷 基、鹵素和-CF3所組成之群； z為r1g-芳基、R1G-雜芳基或

R10為1至5個取代基’分別選自氫、烧基、稀基、經基、 烷氧基、羥烷基、羥基-烷氧基、烷氧烷基、烷氧烷氧基、 烷氧基-烷氧基-烷基、（二-烷氧基）-烷基、（羥基）-烷氧烷 基、R15-環烷基、R15-環烷基烷基、環烷氧基、環烷基-0-烷氧基、烷基-S02-、烷基-SO-、鹵素、-CN、氰烷基、-CHF2、 -CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(0)R13、-0-伸烷基-C(0)0R13、 -C(0)0-烷基、-N(Rn)(R12)、N(R")(R12)-烷基、N(Rn)(R12)-烷氧基、-C(0)N(R13)(R16)、R11-雜芳基、R15-雜環烷基、 R15-雜環烷基-烷基、R15-雜環烷基-烷氧基、R15-雜環烷基-氧基、CF3-伸烷基-Ο-院基、CF3-羥烷基、（CF3)(羥基）烷氧 基、氰基-烧氧基、-伸烧基-c(〇)_〇-烧基、-s〇2_n(烧基）2、 (環烷基）羥烷基、（羥烷基）烷氧基、（二經基）烧基、（二羥基） 烷氧基、-C(=N0R17)-烷基和-C(=NOR17)-CF3所組成之群； 158226.doc

S 1375677 . 或在相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成 -O-CH2-O-' -0-(CH2)2-〇-' -CH2-0-(CH2)2-〇-' -0-(CH2)2- ' -(CH2)3-〇_、-〇-(CH2)3-0_、-((Ι：Ιί2)3-，其中該環由兩個 R10 取代基形成，且與其附接之環碳原子被R16取代； 或在相鄰碳環原子上的兩個R1G基團一起形成 -N(Rn)-C(0)-0- 、 -N(Rn)-C(0)-S- 、 -(CH2)2CH(OR18)-、 -CH2CH(OR18)CH2-、-(CH2)3CH(OR18)-、-(CH2)2CH(OR 丨 8)CH2-、 -(CH2)2C(0)-、-CH2C(0)CH2-、-(CH2)3C(0)-、-(CH2)2C(0)CH2-、 -0(CH2)2CH(0R18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-，其中該環由兩個 R1Q 取 代基形成，且與其附接之環碳原子可視需要在碳原子上被 經院基或烧氧炫基取代； 每個R"分別選自Η和烷基所組成之群； 每個R12分別選自Η、烷基、羥烷基、烷氧烷基、-C(0)-烷基、-c(o)o-烷基、（烷氧基）羥烷基、烷氧烷基-C(0)-、 -so2烷基、-伸烷基-C(0)烷基和-伸烷基-C(0)0-烷基所組成 之群； R13為Η、烷基或-CF3 ; R14為Η、烷基、烷氧烷基、烷基-C(O)-或烷氧基-C(0)-; R15為1至3個取代基，分別選自Η、烷基、-OH、烷氧基、 烷氧烷基和羥烷基所組成之群；或兩個R15與附接於其上的 碳一起形成-C(=0)-基團； R16為Η、烷基、烷氧烷基、OH或羥院基； R17為Η或烷基；且 R18為Η或烷基。 158226.doc 1375677 本發明之其他觀點是在藥學上可接受之載劑中，包括在 治療上有效含量之至少一個式〗化合物的醫藥組合物。 本發明的另一項觀點是治療中樞神經系統疾病，如抑 鬱、涊知疾病和神經變性疾病，如帕金森氏症、老年痴呆， 或器官起源之精神病’以及猝發的方法，包括對需要這類 治療之哺乳動物投與至少一個式丨化合物。

本發明亦關於治療與注意力有關之病症，如注意力不集 中病症（ADD)和注意力不集中的過度反應症（ADHD)。本發 明亦關於治療或預防錐體外束徵候群（例如組織張力障 礙靜上不施、假帕金森氏症和遲發性運動障礙）、治療原 么性（特發性）組織張力障礙，以及在由於以三環類抗抑鬱 劑鋰或抗驚厥藥治療之結果而顯示出組織張力障礙，或 使用可卡因的患者中，治療或預防組織張力障礙，包括對 需要這類治療的哺乳動物，投與至少—種式！化合物。本發 明更進—步關於治療異常運動病症，如腿不寧徵候群(rls) 或睡眠中的週期性肢體運動（PLMS)，包括對需要其之患 者，投與在治療上有效含量之至少一種式以匕合物。 特定而言，本發明引出治療帕金森氏症的方法，包括對 需要這類治療之哺乳動物，投與至少一個式恤合物。

本發明的另一項觀點是併用至少一種式j化合物與一或 夕個可用來治療帕金森氏症之製劑，例如多巴胺·多巴胺 月b之激動劑，單胺氧化酶之抑制劑，b類(财D〇pA 脫致每抑制劑（DCI)，或兒茶紛_〇_甲基轉移酶（c〇mt)抑制 劑’治療帕金森氏症的方法。亦申請在藥學上可接受之 158226.doc 1375677

• I 載劑中，包括至少-個式X化合物，和一或多個已知可用來 治療帕金森氏症之製劑的醫藥組合物β 本發明亦包括治療RLS或PLMS的方法，包括對需要其之

.患者’投與至少__個式！化合物與可用來治療犯或職S 之其他製劑，如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/节絲肼、多 .巴胺激動劑、苯并二氮革、類鴉片、抗驚厥劑或鐵之組合。 【實施方式】 較佳的式I化合物是其中R為-CeCr6,其中R6為 鲁 院基’較佳的是Ci-〇6烧基，尤其是曱基的那些。 R2、R3、R4和R5最好分另丨J為Η。 Ζ的較佳定義為R10-芳基或R'雜芳基^ Rio_芳基最好是 R10-苯基，且R1Q-雜芳基最好是rig·苯并号唑基或rig苯并 異嘮唑基。 當Z為R1G-苯基時’ R10-最好是1、2或3個取代基，分別選 自Η、鹵素、-C(0)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、（環烷基） ^ 羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基和氰烷基所組 成之群。最好是2或3個R1Q取代基分別選自_c(〇)R13、烷基、 烷氧基、羥烷基、（環烷基）羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、 . 烷氧烷基和氰烷基所組成之群；更佳的是一個R1G為鹵素， . 一個R1G為鹵素、-C(0)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、（環烷 基）羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基或氰烷基》 特佳的是有兩個R1Q取代基的化合物，其中一個R1G為鄰-氟，而另一個R1Q是鹵素、-C(0)R13、烷基、烷氧基、羥烷 基、（環烷基）羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基或 158226.doc •9- 丄375677 氰烷基。當R10為-C(0)R13時，R13最好是烷基，更佳的是甲 基。 當Z為R1G-雜芳基時，r1q最好是1或2個取代基，分別選自 H、自素和烷基所組成之群。較佳的是有1或2個Rio取代基， 刀別選自鹵素和院基所組成之群。更佳的是，一個R10為 氟’而一個R10為甲基。 ▲ R包括雜環烧基基團時’較佳的環是吼洛咬基、β号唾 啶基和四氫哌喃基；吡咯啶基和α号唑啶基最好是經由環氮 與Ζ連接。在R10雜環烷基基團上的Ris取代基最好是氫，或 兩個R15基團與附接於其上的碳一起形成c(=〇)基團。 當在本文中使用時，烷基一詞包括具有1至6個碳原子之 直線或分支的脂肪族碳氫化合物鏈，例如甲基、乙基、異 丙基和第三-丁基。 ，芳基•意指芳香族單環或多環的環系統，包括6至大約14 個碳原子，最好是6至大約10個碳原子，適當之芳基基團的 非-限制性實例包括苯基和萘基。 雜方基意指具有5至1〇個原子之單環、二環或苯并融合的 雜芳香族基團，包括2至9個碳原子和丨至4個分別選自n、〇 和S所組成之群的雜原子，其限制條件為該環不包括相鄰的 氧及/或硫原子。亦包括環氮的N_氧化物。單環之雜芳基基 團的實例為》比咬基、ϋ基、異号唾基、$二嗤基、咬喃 基比咯基、噻吩基、咪唑基、"比唑基、四唑基、嗟唑基、 異噻唑基、噻一唑基、吡畊基、嘧啶基、嗒啼基和三唑基。 一環雜芳基基團之實例為哈咬基（例如【，5或i，7)"米唑并吼 I58226.doc ^0// 啶基。比啶并嘧啶基和7_氮雜啕哚基。苯并融合雜芳基基 團的實例為P㈣基 '料基、異料基、㈣基、苯并嗟 吩基（即料基）、苯并㈣基、苯并吱減、苯并崎啥基、 笨并異W基、苯并料基和苯并U基。期待所有的位 置異構體’例如2H 3“比唆和4_。比咬。Rl0和Rl5'經取 代之雜芳基-肖，意指這類基團，其中可取代之環碳原子 /、有如同上文定義的取代基。當該雜芳基基團是苯并融合 %時’可將取代基附接至任一或兩個苯基環部分和雜芳香 族環部分，並可經由苯基環部分或雜芳香族環部分，將該 雜芳基基團附接至分子的其他部分。 雜環烷基意指4至7個原子之飽和環，較佳的是5或6個環 原子，其中1或2個環成員係選自〇、s*NRl3所組成之群， 而剩下的原子為碳。在環中沒有相鄰的氧及/或硫原子人雜 環烷基環的非限制性實例為六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫 吡ρ井基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、〖，3_二氧戊環基、 1，4-二噚烷基、噚唑啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫 °塞α辰喃基β 羥烷基’意指HO-烷基·基團，其中該烷基如同先前之定 義。適當之經烷基基團的非限制性實例包括羥曱基和經 乙基。 ，烷氧基’意指烷基-0-基團，其中該烷基基團如同先前之 定義。適當之烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙 氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正_丁氧基。經由鰱氧與覩代 部分結合。 158226.doc 11 1375677 ，烧硫基I意m_s·基團，其巾雜基基團如同先前之 定義。適當.之烧琉基基團的非限制性實例包括甲硫基乙 硫基和異丙硫基。經由硫與親代部分结八。 •環炫基•意指非·芳香族單環的環系統，包括3至大約6個 碳原子。適當之單環環烧基的非限制性實例包括環丙基、 環戊基和環己基。因此，•我氧基，意指環统基_〇基團。 鹵素為氣、氯、>臭或填。 '烯基1意指脂肪族碳氫化合物基團，含有至少一個碳-碳 雙鍵，且其可以是直線或分支的，並在鏈中包括大約2至大 約6個碳原子❶分支的意指一或多個低碳數烷基基團，如甲 基、乙基或丙基，附接在直線的烯基鏈上。適當之烯基基 團的非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、弘 甲丁-2-烯基和正-戊烯基。 ,伸烷基’意指藉著從上文定義之烷基基團中移除氫原子 所獲得的雙官能基團。伸烷基之非限制性實例包括亞甲 基、伸乙基和伸丙基。 •(二-烷氧基）-烷基’一詞意指被兩個烷氧基基團取代的烷 基鏈。同樣的，·（羥基）-烷氧烷基•意指被羥基基團和烷氧基 基團取代的烷基鏈；（CFO(羥基）烷氧基意指被CF3基團和羥 基基團取代的烧氧基基團；（環统基）羥烧基意指被環烧基基 團取代的羥烷基基團；（二羥基）烧基意指被兩個經基基團取 代的院基鏈；且（二羥基）烧氧基意指被兩個羥基基團取代的 烧氧基基團。在這些取代基令，烷基鏈可以是分支的。 當兩個相鄰R1G基團與附接於其上之苯基或雜芳基環上 158226.doc 12 形成部份的實例為：

〇 的碳一起形成環時 們可視需要經取代的，-詞意指在可利用的位置或位置 們，以特定之基團、基團或部分的任意取代作用， 除非1行定義，在化合物中提及許多部份（例如取代基、 土團或壞）時，片語，—或多個，和，至少 2 化學上所容哞那祥玄从全 回忍和可以有像在 ^所4那樣多的部分’且判定這類部份之最大數目 元全是在熟諳此藝者的知識範圍内。 當在本文中使用時，'组合物I 一詞企圖包括以指定之量包 :指定成分的產物，以及任何直接或間接起因於以指定之 $組合指定成分的產物。 拉到環系統内的線，像是例如： 表不指定的線（鍵結）可附接任何可取代的環碳原子。 如同此項技藝中以熟知的’從特殊原子中拉出的鍵結， 其中在該鍵結末端沒有描述任何部分，除非另行陳述，表 示甲基基團經由該鍵結與原子結合。例如·· ]5S226.doc 13 1375677

亦應注意在本文中，假裝在正文、計畫、實例、結構式 -和任何表中，任何具有不滿足價數的碳或雜原子，具有滿 . 足價數的氫原子或原子們。 在本文中亦期待本發明化合物的前藥和媒合物。'前藥’ 一詞，當在本文中使用時，代表為藥物前驅物的化合物， φ 在投與個體時，藉著代謝或化學加工而經歷化學轉變，產 生式I化合物或其鹽及/或媒合物。在T. Higuchi和V. Stella，做 為遞送系統的前藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(l987) the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987)的第 14冊，Edward B. Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前藥的討論，兩者均以引 用的方式併入本文中。 •媒合物'意指本發明化合物與一或多個溶劑分子的物 鲁 理結合。該物理結合涉及各種程度的離子和共價結合，包 括氫鍵。在某些情況下，將能夠分離媒合物，例如當以結 晶固體之晶格形式併入一或多個溶劑分子時。'媒合物'包括 溶液-相和可分離的媒合物。適當之媒合物的非限制性實 _ 例，包括乙醇化物、曱醇化物，及其類似物〃水合物'是其 中溶劑分子為H20的媒合物。 在本發明中，企圖包括式I化合物的多晶型物，及其鹽 158226.doc -14·

S 137567?. 類、式i化合物之媒合物和前藥。 1有效含量’或’在治療上有效的含量·意指所敘述之本發明 化合物或組合物的含量，可有效做為腺受體结抗劑， 並因此在適當的患者中產生想要的治療效果。 • '患者'包括人類和動物β • •哺乳動物'意指人類及其他哺乳動物。 式I化合物形成的鹽類亦在本發明的範圍内。了解在本文 ，鹽（類V—詞，當在本文中使用時，代表與無機及/或有機酸 • 形成的酸性鹽類，以及與無機及/或有機鹼形成的鹼性鹽 類。此外，§式I化合物含有驗性部分，如但不限於吡啶或 咪唑，以及酸性部分，如但不限於羧酸兩者時，可形成兩 性離子（·内鹽·），且亦包括在本文中使用之，鹽（類），一詞内。 在藥學上可接受的（即無毒性、在生理學上可接受的）鹽類是 較佳的，雖然亦可使用其他的鹽類。可藉著例如使式〗化合 物與定量的酸或鹼，如一當量，在使該鹽沉澱的介質中， 或在含水介質中反應，接著冷凍乾燥，形成化合物的鹽 ®類。 代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗 -壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 调酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 戊烧丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、 反丁稀一酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油構酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙 烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2_萘磺 158226.doc •15· 1375677 酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過（二） 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、 丙酸鹽、水揚酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（如在本文 中提及的那些）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽（亦稱為 甲苯磺酸鹽）、十一烷酸鹽及其類似物。此外，通常認為適 合從驗性藥學化合物形成在藥學上有用之鹽類的酸類是已 知的。 代表性的鹼性鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽類，如鈉、鋰和 鉀鹽、鹼土金屬鹽類’如鈣和鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺 類）形成的鹽類，如苄星（benzathine)、二環己胺、海佐巴明 (hydrabamine)(利用ν，Ν·雙（脫氫松香基）乙二胺形成）、N_ 甲基D韌糖胺、N-曱基-D-葡糖醯胺（giucamides)、第三_ 丁胺，以及帶有胺基酸的鹽類，如精胺酸、離胺酸及其類 似物。可利用製劑將鹼性的含氮基團四級化，如低碳數烷 基齒化物（例如甲基、乙基、丙基和丁基氣、溴和碘）、硫酸 二烷基酯（例如硫酸二曱酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯）、長 鏈商化物（例如癸基、月桂基、肉豆M基和硬㈣氣、漠和 碘）、芳烷基鹵化物（例如苄基和笨乙基溴）等等。 所有這類酸式鹽類和驗式鹽類均為在本發明範圍内的在 藥學上可接受之鹽類，且為了本發明之㈣，認為所有的 酸和驗式鹽類均等於相對應化合物的自由形式。 式I化合物，及其鹽類' 媒合物和前藥，可以其互變異構 的形式存在（例如酿胺或亞麻.. 收胺醚）。在本文中，將所有的這類 互變異構形式視為本發明的一部分。 158226.doc 1375677 在本發明之範圍内，期待本發明化合物（包括該化合物的 鹽類、媒合物和前藥，以及前藥的鹽類和媒合物）的所有立 體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物），如可 因在各種取代基上之不對稱碳而出現的那些，包括對映體 形式（其甚至可在缺乏不對稱碳下存在）、旋轉異構形式、阻 轉異構體（atr〇Pisomer)和非對映異構形式。本發明之化合物 的個別立體異構體，例如可實質上不含其他的異構體，或 例如可以疋混合的，例如像消旋物’或與所有其他的，或 其他選出之立體異構體混合。本發明之手性中心可具有如 同由IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R組態。企圖 將名詞'鹽'、1媒合物，、，前藥•及其類似物的使用，均等地應 用在本發明化合物之對映體、立體異構體、旋轉異構體、 互變異構物、消旋物或前藥的鹽、媒合物和前藥上。 可藉著已知的方法，從此項技藝中已知的，或藉著此項 技藝中已知之方法製備的起始物質，來製備式Ht*合物；參 見，例如 WO 95/01356. T. Med. Chem.· 3Q/1QM) 1164-1171 和 WO 01/92264。 可藉著數個方法製備本發明之化合物。在計晝1中解釋適 當方法的非限制性實例。 計畫1

158226.doc -17· 1375677

最好是在DMF中在室溫下，使醛2與肼反應，而供給3。3 與烧基化試劑’如溴化物4的反應，產生氣化物5。該轉變 係在驗，如NaH的存在下，在溶劑，如DMF中，並在室溫 下進行》5與6 ’肼的經保護形式反應，得到7。該反應最好 是在DMF中，在80-100。(：的升高溫度下進行。保護最好 是第二-丁氧羰基（Boc)。藉著與六氫吡畊8反應，將化合物7 轉變為9。該反應最好是在DMF甲，在8〇1〇〇〇c的昇高溫度 下，利用催化的KI進行。當在9中的保護基Q為B〇c時，以 HC1/二噚烷處理，得到肼1〇。以例如酸和碳化二醯亞胺， 或以預先形成的混合酐，如利用氯甲酸異丙酯的，完成1〇 與羧酸的醯化作用。將醯肼11環化成I。可在DMF中，在 12〇°C下，利用N，〇_雙（三甲矽烷基）乙醯胺，或可使用其他 已知的環化方法，來完成該環化作用。 在某些情況下，最初的尺基團可含有保護基，如乙炔的三 甲矽烷基’或醇的第三_丁基二甲矽烷基。可在轉變為式工 之後’藉著❹已熟知的方法’移除保護基。 在计畫2中解釋另一個路徑。 158226.doc 1375677 計畫2

就9而言’將化合物7脫保護，並就ίο而言，將12醯化。 就11而言，將醯肼13環化。在100-16(TC下，最好是在DMF 中，並在KI的存在下’舉行14的胺化作用，產生I。亦可在 密封的試管中藉著微波照射完成加熱，產生l9〇_21(rc的溫 度。 在計畫3中解釋其他的方法。 計畫3 R3 R2

158226.doc -19· 1375677 利用8’將藉著此項技藝中以熟知之方法製備的羥烷基吡 唾15胺化。該胺化作用涉及以試劑，如甲烷磺醯氯或亞硫 醯氯和鹼’照例為胺，激活醇。經過激活之醇與8的反應， 提供六氫"比畊16。在酸，如甲烷磺酸的存在下，16與原甲 酸二院基醋的反應提供了 17»在溶劑，如茴香越中，在酸， 如異丁酸的存在下，將17與醯肼18 —起加熱，得到三環的 19。以含水的酸’照例是氫氯酸處理19，提供胺2〇。利用 /臭化氰將胺20環化，最好是在催化劑，如4_二甲胺基„比咬 和溶劑，如含水乙腈的存在下，產生I。 在以上的計畫中’可藉著已熟知的方法，將一種式j化合 物轉變為不同的式I化合物，如利用NaBH4將明還原為醇。 在WO 01/92264中描述了適用於製備這些物質的其他合 成路徑，其等於US 09/86507卜公開邊號2002/009906卜以 引用的方式併入本文中。 在本說明書中使用的縮寫如下：Me(甲基）；Bu(丁基）； Et(乙基）；Boc(第三-丁氧羰基）；DMF(二甲基甲醯胺）； THF(四氫呋喃）；DIPEA(二異丙基乙胺广rT(室溫）； BSA(N，0-雙（三曱矽烧基）乙醯胺）；BINAP(2,2'-雙（二苯 膦）-l，li-聯萘基）；PLC(製備薄層層析法）；TFA(三氟乙酸）； H0Bt(羥基苯并三唑）；DAST(二乙胺基三氟化硫）； EDCI( 1-(3-二曱胺基丙基）-3 -乙基-碳化二酿亞胺鹽酸鹽）； Ms(甲烧續酸酯）；TBAF(氟化四丁錢）；以及TBS(第三-丁基 二曱矽烷基）。 158226.doc -20- 1375677 製備物1

步爾1 :將DIEPA(28.4毫升，163毫莫耳）加至在DMF(100毫 升）中之2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-醛（25.0克，130毫莫耳）中， 然後加入水合肼（6.32毫升’ 130毫莫耳）。在最初的放熱之 後，攪拌24小時，並在真空下濃縮至大約50克。加入水（5〇 毫升）、過濾、以水沖洗並脫水’得到棕色固體狀之單氯化 物。 步驟2:將在礦物油中之60% NaH(4.25克，106毫莫耳）加至 在DMF(150毫升）中之步驟1的產物（15.0克，88毫莫耳）中。 慢慢地加入1-溴-2-氣乙烷（22·1毫升，265毫莫耳）。在室溫 下攪拌2小時，濃縮並在二氧化矽上層析，獲得灰白色固體 狀之二氯化物。 步驟3 :在DMF(70毫升）中混合步驟2之產物（12.2克，52.5 毫莫耳）與肼基曱酸第三-丁酯（8.33克，63毫莫耳）。加熱至 80°C24小時，容許冷卻、濃縮’並在二氧化矽上層析，獲 得白色固體狀之肼基甲酸酯。 158226.doc • 21· 製備物2

1375677 步驟1 :在DMF(60毫升）中，混合製備物1之產物（6 〇4克， 18.4毫莫耳）、1-(4-(2-曱氧乙氧基）苯基）六氫„比畊（871克， 37毫莫耳）和KI (3.06克’ 18毫莫耳）。加熱至9〇〇C72小時， 谷許冷卻並濃縮。在CHzCl2和水之間分溶，以in NaOH沖 洗，然後以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮。在二氧化矽上 層析，獲得棕色固體狀之肼基甲酸酯。 步驟2 :將步驟1之產物（6.〇克，114毫莫耳）溶解於^ CH3OH-CH2C12(70毫升）中。加入4.0 μ HC1/二吟烧（35 毫 升，140毫莫耳），並容許靜置24小時。加入在水（2〇毫升） 中之NaOH(7.0克）的溶液。濃縮、以水處理、過濾、以水沖 洗，然後以EtOAc沖洗’並脫水，獲得灰色固體狀之耕。 製備物3

以類似製備物2的方式’使用丨-仏^二氟笨基）六氫吼 畊，產生灰褐色固體狀之肼。 158226.doc -22- 1375677 製備物4

步称1:將N-甲基嗎p株（9.5毫升，86毫莫耳）加至在EtOAc(100 毫升）中之2-丁酸（7.26克，86毫莫耳）中，接著加入氯曱酸 異丙酯（1_0 Μ在曱苯中，86毫升，86毫莫耳）。在4小時之後， 以水沖洗，然後以飽和的NaHC03沖洗。脫水（MgS04)並濃 縮，提供淡褐色油狀之混合酐。 步驟2 :將製備物1之產物（5.〇克，15毫莫耳）溶解於1:1 _ CH3〇H-CH2Cl2(8〇毫升）中。加入4_〇 M HC1/二噚烷（20 毫 升，80毫莫耳），並容許靜置18小時。以含水的Μ%鹼化至 PH 11、濃縮、以水（50毫升）處理 '過濾、以水沖洗並脫水， _ 獲得黃色固體狀之肼。 步驟3:將在DMF(15毫升）中之步驟1之產物（5 63克，33」 毫莫耳）的溶液，逐滴加至懸浮於DMF(45毫升）中之步驟2 的產物（6.28克’ 25.6毫莫耳）中。攪拌}小時，吸收至二氧 化石夕上並層析，獲得黃色固體狀之酿肼。 步驟4:將步驟3之產物（6.17克，21 〇毫莫耳）與bsa(6〇毫升） 158226.doc •23- 1375677

混。加熱至120 C24小時，並容許冷卻。濃縮並以CH3〇H 處殘餘物。吸收至一氧化石夕上並層析，得到三環的產物 4-1 ’為白色的固體。 以類似的方式，從2_氯丙烯酸開始，獲得製備物4-2 :

以類似的方式，從2·氟丙烯酸開始，獲得製備物4-3 : nh2 Ν=^ 4-3

製備物5 F η3°〇-^]^-ν^Λιη OCH3 5-1 在甲笨（15毫升）中混合2_溴-1_氟_3,5 -二甲氧基苯（2.ο 克’ 8.5毫莫耳）、六氫吡畊（4·4克，51毫莫耳）、NaO-t-Bu(1.14 克，11.9毫莫耳）、±_BINAp(〇 32克，〇 51毫莫耳）和 Pd2(dba)3。加熱至迴流18小時，容許冷卻，並以1NHC1(4x) 萃取。以NaOH將液相鹼化至pH 13，並以CH2C12萃取。以 鹽水沖洗’脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得暗色液體狀之胺5_卜 以類似之方式，獲得製備物5-2、5-3、5-4和5-5。至於製 備物5-6 ’使用CS2C〇3代替Na〇_tBu，並使用二α号烷做為溶 劑。至於製備物5_7，使用氯吡啶，以Cs2C〇3代替Na〇_tBu， 並以DMSO做為溶劑。從溴-吡啶中，利用在DMSO中之 158226.doc -24- 1375677

K2C〇3，獲得製備物5-8。就製備物5而言，產生淡綠色固體 狀之製備物5-9。

製備物5-2 ι^^-〇Η 製備物5-3 m h3Q )=7 w n-so2 h3c 製備物5-4 h3c 次, 製備物5-5 ^y-N^NH NG 製備物5-6 Q-n^nh 製備物5-7 『\ wzz-i O 製備物5-8 p H3c-e Vn /~\ 製備物5-9 N^^-N^NH 製備物6

6-1 步砰L製備物6 158226.doc 25- 1375677 步驟1 :在DMF(20毫升）中，混合4-溴-3-氯酚（2.00克，9.64 毫莫耳）、2-溴乙基甲基醚（1.28克，9.20毫莫耳）和 K2C03(1.86克，13.5毫莫耳）。加熱至90°C24小時，並容許 冷卻。在0.2N NaOH和醚之間分溶。以鹽水沖洗，脫水 (MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟2 :按照在製備物5中，以六氫吡啩處理步驟1之產物， 獲得黃色油狀之標題化合物6-1。 以類似之方式，從適當的酚和經取代之烷基溴化物，製 備中間物醚，並轉變為芳基-六氫吼畊。 製備物6-2 製備物6-3 ' F ^ Λ/~\ /=( r^\ Et-O Ο-γ^-Ν^ΝΗ 製備物6-4 CH3 h3co o-^>-n^nh ch3 製備物6-5 〇ch3 h3c〇/_ad-^^-n^nh 製備物7 ho-^~n^n-coch33-^^-N^J-COCH3 步砰 \ 製備物7 步驟1 :在DMF(20毫升）中，混合1-乙醯基-4-(4-羥苯基）六 氫吡畊（2.45克，11.1毫莫耳）、環丁基溴（1.00克，7.4毫莫 158226.doc -26- 1375677 耳）、Cs2C〇3(3.62克，11.1 毫莫耳）和 ΚΙ(1·23克，7.4毫莫耳）。 加熱至110°C 96小時，並容許冷卻。在IN NaOH和醚之間分 溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃缩。在二氧化石夕上層析， 獲得黃色固體狀之芳基醚。 步驟2 :將步驟1之產物（0.95克，3.5毫莫耳）與61^11(：1(10毫 升）和EtOH( 10毫升）混合。加熱至迴流1.5小時，容許冷卻， 並在醚和水之間分溶。以NaOH驗化液相，以謎萃取，脫水 (MgS04)並濃缩。在二氧化矽上層析，獲得黃色固體狀之標 題化合物。 製備物8 f2hco-^-n^nh H〇H^~l{^N_COCH3i^V F2HCO~^^~nD^C〇CH3·^^ 製備物8 步驟1 :在DMF(25毫升）中，混合1-乙醯基-4-(4-羥苯基）六 氫吡畊（2.00克，9_1毫莫耳）、氣二氟乙酸甲酯（1.44克，9.99 毫莫耳）和Cs2C03(3.55克，10_9毫莫耳）。加熱至90°C20小 時，並容許冷卻。在5%檸檬酸和EtOAc之間分溶。以1N NaOH沖洗，然後以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮。在PLC 上純化，得到黃色油狀之芳基醚。 步驟2 :將步驟1之產物（0.355克，1.3毫莫耳）與6NHC1(5毫 升）混合。加熱至80°C 1小時，容許冷卻，並以6N NaOH鹼 化至pH 13。以CH2C12萃取，以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並 濃縮。藉著PLC純化，獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -27· 1375677 製備物9

F Ι>~0^0-^-

步麻1 O^O^jDMs 步驟1 :在0°C下，將CH3S02C1(1.94克，16.9毫莫耳）逐滴加 至在（^2(：12(15毫升）中之2-(環丙氧基）乙醇（1.57克，15.4毫 莫耳’根據Tetrahedron Letters 1999，8647 製備）和 Et3N(2.57

毫升，18.5毫莫耳）的溶液中。容許加溫至室溫，攪拌1小時， 並以飽和的NaHC〇3沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色 油狀之甲磺酸鹽。 步驟2 :根據製備物6，步驟1，以4-溴_3_氟酚處理步驟1之 產物’獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟3.根據製備物5，以六氫吡畊處理步驟2之產物，獲得 黃色油狀之芳基-六氫吡，井。. 製備物10

步辑1 :根據製備物6’步驟卜以节基_(2溴乙基）醚處理4_ 漠-3-氣紛’獲得黃色油狀之醚。 氫°比啡處理步驟1之產物，獲得 步称2 :根據製備物5，以六 黑色油狀之芳基_六氫吡畊。 158226.doc

S -28· 1375677 步驟3 :將5。/。Pd/C(1.4克）和1N HC1(8毫升）加至在1:1 CH3〇H-EtOAc(40毫升）中之步驟2的產物（2 62克，79毫莫 耳）中。在60磅/平方英吋下氫化16小時❺通過矽藻土過濾， 並以INNaOH中和。濃縮，以Et〇H(2〇〇毫升）處理過濾並 再度濃縮，得到棕色油狀之標題化合物。 製備物11

N NH h3c^ h3ccT^oh H3C h3c f H3CO OTs·^铧 V H3CO^4 製備物 11 步驟1·在〇C下，將在吼啶（6毫升）中之甲笨磺醯氯（4 57 克，24·0毫莫耳）逐滴加至在吡啶（12毫升）中之2甲氧丙醇 (1.73克，19.2毫莫耳，藉著2-甲氧丙酸曱酯的LiA1H4還原 作用來製備）的溶液中。攪拌1小時，容許加溫至室溫，並 搜拌18小時。在水和cHzCl2之間分溶，以in HC1沖洗並脫 水（MgS〇4)。濃縮獲得黃色油狀之曱苯磺酸酯。 步称2:在DMF(8毫升）中混合步驟1之產物（1 53克，6.3毫莫 耳）、4-溴-3-瓦酚（1.00克’ 5.3毫莫耳）和在礦物油中之60% NaH(0.3 1克’ 7.9毫莫耳）。加熱至6〇ec 40小時，並容許冷卻。 在5%檸檬酸和EtOAc之間分溶。以in NaOH沖洗，然後以 鹽水沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟3:根據製備物5’以六氫η比畊處理步驟2之產物，獲得 育色油狀之芳基-六氫D比VI井。 158226.doc -29· 1375677 製備物i2

步驟1 :將LiAlH4(1.0 Μ在THF中，10.8毫升，10.8毫莫耳） 逐滴加至在THF(30毫升）中之（±)-2·•苄氧基丙酸甲酯（3.5 克，18毫莫耳，根據Aust. J. Chem. 1995, 1778來製備）的溶 液中。加熱至60。(： 1.5小時，並容許冷卻》加入水（411毫升）， 然後是15% NaOH(411毫升），然後再加入水（3x411毫升）。 過濾並濃縮，獲得無色液體狀之醇。 步驟2:依據製備物11’步驟1之程序，將步驟1之產物轉變 為曱本續酸醋’黃色的油。 步驟3:依據製備物11，步驟2之程序，將步驟2之產物轉變 為方基鍵’黃色的油。 步驟4:依據製備物5之程序，將步驟3之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊，棕色的油。 步驟5:依據製備物10，步驟3之程序，將步驟4之產物氫化， 獲得棕色固體狀之標題化合物12-1。 以類似之方式，以3-溴冰氟紛和节基2_漠乙基趟開始， 獲得製備物12-2 :

12-2 158226.doc •30· 1375677 以類似之方式，製備3_甲基丁二醇的單甲苯磺酸 酯，並與3_漠_4_氟酚反應，然後與六氫吡哜反應，獲得製 備物12-3 :

製備物13

〇 F η3ο-^ /=< /~ν ΗΝ—^ 於Ν ΝΗ -F F p 〇2n-^~f 〇2nh^-n^nh 〇2n-^-n^n.b〇c 製備物13 i^H3(^NHd〇 低 步驟1:在甲苯（3 0毫升）中混合3,4-二氟硝基苯（4〇〇克，25 毫莫耳）、六氫。比畊（10.8克，125毫莫耳）和〖2(：〇3(4 17克， 3〇毫莫耳）。加熱.至迴流24小時，容許冷卻，並以in HC1 萃取。以NaOH將液相驗化至pH 13，並以CH2C12萃取。以 鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色固體狀之芳基_ 六氫°比p井。 步驟2 :將Et3N(1.12毫升’ 8.1毫莫耳）加至在CH2C12(20毫升） 中之步驟1的產物（1.51克，6.7毫莫耳）中，接著加入 Boc20(1.47克’ 6.7毫莫耳）》擾拌1小時，並以飽和的NaHC03 沖洗，然後以鹽水沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固 體狀之胺基甲酸酯。 步驟3 :將步驟2之產物（2.18克，6.7毫莫耳）溶解於ι:1 158226.doc -31- 1375677 CH3OH/EtOAc(40毫升）中，並加入5% Pd/C(0.50克）。在 55 碎/平方英吋下氫化1.5小時，通過矽藻土過濾並濃縮，獲得 棕色油狀之芳基胺。 步驟4 :將DIPEA(0.56毫升，3.2毫莫耳）加至在ch2C12(10 毫升）中之步驟3的產物（0.63克，2.1毫莫耳）中，接著加入 AcCl(0.18毫升，2.6毫莫耳）。攪拌0.5小時，濃縮，並藉著 PLC純化，獲得棕色油狀之醯胺。 步称5:將步驟4之產物（0.70克，2.1毫莫耳）溶解於CH2C12(10 毫升）中’並加入TFA(5毫升^攪拌0.5小時，濃縮，並在 CH2C12和以NaCl飽和的IN NaOH之間分溶。脫水（MgS〇4) 並濃縮。在PLC上純化’獲得白色固體狀之標題化合物。 製備物14

Ο H3CH2CO^ HN

NH /={ /"""\ Η3〇Η2〇〇-^ /=( /~V H2N-CrNwN'B〇C HN^Q-N^N-Boc 步麻2 製備物14 步驟1 :將DIPEA(0.57毫升，3·3毫莫耳）加至在CH2C12(10 毫升）中之製備物13,步驟3的產物（0.64克，2.2毫莫耳）中， 接著加入EtOCOCl(0.26毫升，2.6毫莫耳）。攪拌〇·5小時， 濃縮’並藉著PLC純化’獲得棕色油狀之二-胺基曱酸酯。 步驟2:將步驟1之產物（0.87克，2·4毫莫耳）溶解於CH2C12(10 毫升）中，並加入TFA(6毫升）。擾拌1小時，濃縮，並在ch2C12 和以NaCl飽和的INNaOH之間分溶。脫水（MgS04)並濃縮。 在PLC上純化，獲得白色固體狀之標題化合物。 158226.doc -32· 1375677 製備物15〇/7nO~nCnh Ο 製備物15

步驟1 :將Et3N(2.70克，27毫莫耳）加至在醚（15毫升）中之4 溴苯胺（4.30克，25毫莫耳）中。逐滴加入在醚（1〇毫升）中之 氣曱酸2-氣乙酯（3.82克，27毫莫耳），並以冰浴冷卻。授摔 0.5小時並過渡。以1N HCM沖洗醚，然後以鹽水沖洗，脫火 (MgSCU)並濃縮，留下固體。在己烷中加熱，容許冷卻，並 收集到乳脂色固體狀之胺基曱酸酯。 步驟2:將步驟1之產物（4.19克，15毫莫耳）加至在冰浴中冷 卻、在EtOH(28毫升）和水（12毫升）中之K0H(1.19克，85%， 18毫莫耳）的溶液中。更換水浴，攪拌ι_5小時，濃縮，並以 水（10毫升）稀釋。過濾獲得乳脂色固體狀之β号唑啉_。

η2Ν-^^~Βγ

步驟3:依據製備物5的程序’將步驟2之產物轉變為芳基-六氫井’黃色的固體。 製備物16 h3co

NH h3ch2cooc H3CH2CO〇C-^-N^N-Boc 製偉物16 步驟 2一 N-Boc 步驟3| f

步梅5 -…步IM N-B〇c 158226.doc •33- 1375677 步驟1 :在DMF(10毫升）中混合3,4-二氟苯甲酸乙酯（2 〇〇 克’ 1〇·7毫莫耳）、六氫。比p井-1-致酸第三-丁酯（2.20克，11.8 毫莫耳）和K2CO3(1.80克，13.1毫莫耳）。加熱至1〇〇〇c 72小 時’並容許冷卻。濃縮並在二氧化矽上層析，獲得黃色油 狀之芳基-六氫°比11 井。 步称2 :將在THF(20毫升）中之步驟1產物（3_1克，8.8毫莫耳） 的溶液冷卻至0°(：。逐滴加入1^入1114(1_0 1^在1'1^中，5.3毫 升，5.3毫莫耳^在〇°c下攪拌2小時。加入冰-水和擰檬酸（3 〇 克）。以醚萃取，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀的醇。 步驟3 :在0°C下，將Et3N(0.80毫升，5.7毫莫耳）加至在 CH2C12(20毫升）中之步驟2產物（1.47克，4.8毫莫耳）的溶液 中，然後加入CH3SO2Cl(0.65克，5.7毫莫耳）。在〇。(：下擾拌 2小時’在室溫下1小時❶濃縮獲得粗製的曱磺酸酯。 步驟4:將得自步驟2之所有粗製的甲磺酸酯溶解於 CH3OH(20毫升）中。加入NaOCH3(0.77克，14.2毫莫耳）。加 熱至60°C1.5小時，容許冷卻，並以水（30毫升）稀釋。以驗 萃取’脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之甲基醚。 步驟5:將步驟4之產物（1.00克，3.1毫莫耳）溶解於CH2C12(4 毫升）中，冷卻至〇°C，並慢慢地加入TFA(20毫升）。在〇°c 下攪拌2.5小時，濃縮並在CH2C12和INNaOH之間分溶。脫 水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物17

F N^NH w 17-1 158226.doc -34- 1375677 在f苯（20亳升）中混合3ι，4·_二氟乙醯苯（2〇〇克，128毫 莫耳）、六氫吡畊（5.52克，64毫莫耳）和{：2(：〇3(212克，154 毫莫耳）。加熱至l1(rc2〇小時，並容許冷卻。以…萃 取，並以NaOH鹼化液相至pH 13。以CHzCl2萃取，以水沖 洗，脫水（MgSCU)並濃縮，獲得黃色固體狀之標題化合物 17-1 〇 以類似之方式’從2，,4，-二氟乙醯苯產生製備物17_2，黃 色的油；從5-氟-1-二氫茚酮產生製備物n_3，黃色的固體； 以及從2’-甲氡基-4，-氟乙醯苯產生製備物17-4，黃色的固 體。從2-氯苯并噚唑，利用在(2；η2(：12中之Et3N，產生製備 物17-5 ’白色的固體。

製備物17-2 °>-2=Vn^ΝΗ H3C ^ ^ .製備物17-3 〇^^~N\_yNH 製備物17-4 Η3(/^〇Ίνη 製備物17-5 製備物18 158226.doc •35 1375677 步驟1 :在DMF(10毫升）中混合3,4-環氧四氫咬喃（i.oo克， 11.6亳莫耳）、4-溴-3-氟酚（2.66克，13.9毫莫耳）和 NaO-t-Bu(0.22克，2.3毫莫耳）《»加熱至i〇5°C 24小時，然後 120C2小時。容許冷卻’並加入in NaOH(20毫升）。以CH2CI2 萃取’脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟2:將在〇]^«'(10毫升）中之步驟1產物（18〇克，6.5毫莫 耳）的溶液冷卻至0°C。加入NaH(60%在礦物油中，ο·3"克， 7.8毫莫耳）。搜拌15分鐘，並加入在dmF(3毫升）中之 CHAl.Ol克’ 7.1毫莫耳）》在〇°c下攪拌3小時，然後在室 溫下18小時。在醚和水之間分溶，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲 得黃色油狀之甲基醚。 步驟3 :依據製備物5之程序，將步驟2之產物轉變為芳基_ 六氫°比p井。 製備物19

步驟1 :在乙二醇（15毫升）中混合5•填_2羥基苯 克，14.8毫莫耳）和Ts〇H.H2〇。加熱至8(rc3小詞 卻，並在水和Et0Ac之間分溶。以水沖洗然後以】 脫水（MgS〇4)並濃缩，獲得黃色油狀之苯曱鰱。 甲醇（3.00 毫莫耳）和TsOH.HzO。加熱至8〇〇c 3小時，容許冷 。以水沖洗，然後以鹽水沖洗， 缩，獲得黃色油狀之苯曱趟。

步驟2 : 158226.doc -36· 1375677 毫莫耳）的溶液冷卻至0°C。加入吡啶（1.73毫升，21毫莫 耳），接著加入80(：12(1.14毫升，15.7毫莫耳）。容許加溫至 室溫，攪拌3小時，加入吡啶（1.73毫升）和S0C12(1.14毫升）， 並攪拌20小時。以水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮。在二氧化 矽上層析’ 4得黃色油狀之氯化物。 步驟3:在DMF(25毫升）中混合步驟2之產物（2.64克，9.9毫 莫耳）、K2C03(1.65克，11.9毫莫耳）和KI(0.83克，5.0毫莫 耳）。攪拌120小時並濃縮。在CH2ci2和水之間分溶，以水 沖洗，然後以鹽水沖洗，並脫水（MgS〇4)。濃縮獲得黃色油 狀之本并一 兔卓（benzodioxepine)。 步驟4 :依據製備物5之程序，將步驟3之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊19-1，淡棕色的油。 至於製備物19_2，根據製備物65，步驟2和3的程序，溴 化並還原4-氟水揚酸乙酯。類似地持續至製備物丨9，獲得 黃色固體狀之芳基-六氫吡〃井。 至於製備物19-3， 溴水楊酸，

物19-3，根據製備物65，步驟3的程序，還原4_ 並類似地持續至獲得黃色油狀之芳基-六氫吡

158226.doc -37- 1375677 製備物20

步驟1 :將3,羥基苯曱醇（6.2克，150毫莫耳）溶解於水（700 毫升）中。在45分鐘内逐滴加入在水（1〇〇〇毫升）中之Br2(8.8 克’ 55毫莫耳），並加以攪拌。攪拌18小時，過濾，加入 NaCl(100克）’並以CH2C12萃取。以EtOAc萃取液相，以鹽 水沖洗’脫水（MgS04)並濃縮。以水（7毫升）加溫黏稠的固 體，容許冷卻，過濾並以水沖洗，獲得淡橘黃色固體狀之 漠化物。

步辞2 ·將步驟1之產物（1 〇8克，5.3毫莫耳）溶解於DMF( 15 毫升）中，並冷卻至〇°C。加入NaO-t-Bu(0.51克，5.3毫莫耳）， 並攪拌20分鐘。加入2-溴乙基甲基醚（〇·5〇毫升，5 3毫莫 耳）。容許加溫並在4〇t下攪拌18小時。容許冷卻，並在〇 5N

NaOH和醚之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得無色油狀 之醚-醇。 步驟3 :將步驟2之產物（1.31克，5.3毫莫耳）溶解於 CH2C12(15毫升）中，並冷卻至ye。加入Et3N(〇 96毫升，6 9 毫莫耳）’然後加入MsCl(0.73克，6.4毫莫耳）。攪拌丨小時， 容許加溫至室溫，並攪拌4小時。濃縮並將殘餘物溶解於 CH3〇H(20毫升）中，加入NaHCO3(0.86克，15.9毫莫耳）。加 158226.doc •38· 1375677 熱至65 C 18小㈠’容許冷卻，並在水和趟之間分溶。脫水 (MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之二醚。 步琢4 .依據製備物5之程序，將步雜3之產物轉變為芳基_ 六氫吡**井，黃色的油。 製備物.21

βΓ步称.製餚物21-1 步驟1 :將間-氯過苯甲酸（70%，3.59克，145毫莫耳）加至 在1,2-二氯乙垸（250毫升）中之2-烯丙基-4-溴酚（3.13克， 14.6毫莫耳）甲。加熱至70〇c，攪拌4小時，並加入更多的過 酸（2.50克）。加熱額外的2小時，容許冷卻、濃縮，並在醚 和INNaOH之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀 之醇。 步驟2 :將NaH(60%在油中，〇_59克，14.8毫莫耳）加至在 DMF(20毫升）中之步驟1的產物（2.40克，10.5毫莫耳）中。攪 拌15分鐘，冷卻至0°C，並加入CH3I(1.78克，12.5毫莫耳）。 攪拌2小時，容許加溫，並在醚和0.5NNaOH之間分溶。脫 水（MgS04)並濃縮，獲得含有少量礦物油之黃色油狀的曱基 步驟3:依據製備物5之程序，將步驟2之產物轉變為2卜1， 黃色的油。 158226.doc -39·

U/^b/V 、類&之方式’根據製備物48’纟驟丄，將步驟1之產物 轉變為TBS醚’並根據製備物5之程序，與六氫吡畊反應， 獲得黃色油狀之芳基_六氫吡畊212。

製備物22 21-2

HO h3co2so {CH3)3C’0、/~~V ,

CH； H3CHN

NH (ch3)3c q .ch3 步驟3 >O~Br I步驟4 製備物22 步称1 :在CH2C12(20毫升）中混合4_(2-羥基乙氧基）溴苯 (2.50克，11.5毫莫耳）和£13>1(1.93毫升，13.8毫莫耳），並冷 卻至0°〇。加入(：1138〇20：1(0.98毫升，12.7毫莫耳），攪拌2 小時，容許加溫，並在醚和飽和的NaHC03之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮，獲得白色固體狀之曱磺酸酯。 步驟2 :在密封的試管中，混合步驟1之產物（3.45克，11.7 毫莫耳）和2M曱醇系CH3NH2(45毫升）》加熱至60°C 8小時， 容許冷卻、濃縮，並在CH2C12和0.5N NaOH之間分溶。脫 水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之胺。 步驟3:在(：112(：12(30毫升）中混合步驟2之產物（2.64克，11.5 毫莫耳）和Et3N(1.91毫升，13.8毫莫耳），並冷卻至〇°C。加 158226.doc -40· 1375677 入Boc2〇(2.76克’ 12.6¾莫耳），授拌2小時，容許加溫，並 擾拌5天。以飽和的NaHC〇3沖洗。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲 得黃色油狀之粗製胺基甲酸酯。 步驟4.依據製備物5之程序，將步驟3之粗產物轉變為標題 化合物，棕色的油。 製備物23 h3co-

N NH

步驟1 h3co- 步輝2 製備物23 步轉1 :在EtOAc(10毫升）中混合3,4-二氟苯甲醯氯（1.01 克’ 5.7毫莫耳）和Et3N(0.57克，5.6毫莫耳），並冷卻至〇°c。 逐滴加入N-(2-曱氧乙基）-曱胺（0.62克，7.2毫莫耳），攪拌 〇·5小時’容許加溫，並以1ΝΗα沖洗，然後以lNNaHC03 沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之醯胺。 步驟2 :在無水DMF(10毫升）中混合步驟1之產物（1.20克， 5.2毫莫耳）、六氫吡畊（2.24克，26毫莫耳）和尺2(：03。在]^2 下加熱至12(TC20小時，並容許冷卻。以EtOAc稀釋、過濾 並濃縮。在EtOAc和IN HC1之間分溶。以Na2C03鹼化液層， 加入 NaCl(5克），並以 EtOAc/EtOH(9:l)萃取。脫水（MgS04) 並濃縮，獲得深黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -41· 1375677 製備物24

.0 F F3C-^ /=< t~ ^ HN-〇-NwN-Boc^

H2N F -〇~NCyN'B〇C 製備物24 步輝 h3c Ha( O F》谷O80^

h3c 步驟1:將三氟乙酸酐（0.57毫升，4.1毫莫耳）加至在 CH2C12(15毫升）中之製備物13，步驟3之產物（1.00克，3.3 毫莫耳）和DIPEA(0.88毫升，5.1毫莫耳）中。攪拌2小時，並 加入第二份的DIPEA和酐。攪拌1小時，並以飽和的NaHC03 沖洗，然後以水沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體 狀之醯胺。 步驟2 :在無水DMF(8毫升）中混合步驟1之產物（〇.7〇克，1.8 毫莫耳）和K2CO3(0.37克，1.27毫莫耳）。加入CH3I(0.12毫 升，2·0毫莫耳），攪拌18小時，然後加熱至60°C 2小時。濃 縮並在醚和水之間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃 縮’獲得黃色油狀之甲醯胺。 步驟3:將步驟2之產物（1.01克，2.5毫莫耳）溶解於CH3OH(5 毫升）中。加入在水（3.5毫升）中之〖2(：〇3(0.34克，2_5毫莫 耳）。撥拌1小時，並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水沖洗， 脫水（MgSCU)並濃縮’獲得黃色固體狀之胺。 步驟4 :將AcCl(0.22毫升，3.0毫莫耳）加至在CH2C12(10毫 升）中之步驟3的產物（0.77克’ 2.5毫莫耳）和〇1卩丑八(0.65毫 158226.doc •42- 1375677 升’ 3·7毫莫耳）中°攪拌1小時、濃缩，並在CH2C12和水之 間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀 之酿胺β 步驟5:將步驟4之產物（0.90克，2.5毫莫耳）溶解於CH2C12(10 毫升）中。加入TFA(6.0毫升）。攪拌1小時、濃縮，並在ch2C12 和IN NaOH之間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮， 獲得黃色油狀之標題化合物 以類似之方式，但在步驟4中使用氣甲酸乙酯，製備萘色 油狀之製備物24-2 :

步驟1、 h3c

製備物25 0~Br h3co-^

HO ^0 製備物25 步驟1 :在1，2-二氣乙烷（20毫升）中混合3，-溴-4，-氟乙醯苯 (2.17克’ 10.0毫莫耳）和3-氯過苯甲酸（70%，2.46克，10毫 莫耳）。加熱至75°C 5小時，並加入更多的過酸（0.82克）。加 熱額外的24小時，容許冷卻並過濾。加入更多的過酸（丨.64 克）’並加熱至85 °C 20小時。容許冷卻、過濾，並以w NaHC03沖洗濾液。濃縮，並在醚和in NaOH之間分溶。以 鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得淡黃色固體狀之酯， 158226.doc -43- 1375677 溶點 48-51 °。 步驟2 :將IN NaOH(17.5毫升）加至在EtOH(2〇毫升）中之步 驟1的產物（2.05克，8.8毫莫耳）中。攪拌20小時，以11^11(：1 中和、濃縮，並在CHKh和水之間分溶。以鹽水沖洗，脫 水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之酚。 步驟3-4:使用製備物6,步驟1_2之程序，將步驟2之產物轉 變為標題化合物，棕色的油。 製備物26

步驟1 :在CHaClJlO毫升）中混合i_(4_氰基_2-氟苯基）六氫 0比p井（1.5 7克’7.6毫莫耳）和Et3N(l·28毫升，9.2毫莫耳），並 加入8〇〇20(1.67克，7.6毫莫耳）。攪拌1小時，並以飽和的 NaHC〇3沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀之粗 製的胺基曱酸酯。 步驟2:將步驟1之產物（2.73克，8.9毫莫耳）溶解於CH3OH(30 毫升）中。加入HOAc(2.6毫升），然後加入PtO2(0.60克）。在 60磅/平方英吋下氫化18小時。通過矽藻土過濾，並加入in NaOH(6毫升）。濃縮，並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水沖 洗’脫水（MgS04)並濃縮，獲得無色油狀之胺。 158226.doc 1375677 步驟3 :在CH2C12(5毫升）中混合步驟2之產物（1.25克，4.0 毫莫耳）和DIPEA(1.06毫升，6.1毫莫耳）。加入AcC1(0.35毫 升，4.8毫莫耳）^攪拌1小時、濃縮，並在CH2C12和水之間 分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之 酿胺。 步驟4:將步驟3之產物（1.38克，3.9毫莫耳）溶解於CH2C12(1 毫升）中。加入TFA(8.0毫升）。攪拌0.5小時、濃縮，並在 CH2C12和IN NaOH之間分溶，以NaCl飽和。脫水（MgS04) 並濃縮’藉著PLC純化，獲得黃色油狀之六氫η比?>井。 以類似之方式，在步驟3中使用氯甲酸乙酯，產生黃色油 狀之製備物26-2 : ΝΗ 26-2

製備物27

步驟1 :在CH2C12(40毫升）中混合5-溴吲哚啉（3 56克，18毫 莫耳）和Ε4Ν(1.92克’ 19毫莫耳）。在冰浴中冷卻，並加入 Βο〇2〇(4.14克，19毫莫耳）。容許加溫，攪拌2小時，並加入 更多的B〇C2〇(0.50克）。授拌2小時，並以in HC1沖洗，然 後以lNNaHC〇3沖洗。脫水（MgS〇4)並濃縮。將固體與己烷 158226.doc •45- 1375677 獲得灰白色結晶狀之胺基甲 將步驟1之產物轉變為標題化 一起加熱’容許冷卻並過渡， 酸酯，溶點124-6°C。 步驟2 :依據製備物5之程序， 合物，黃色的油。 製備物28

N^N-Boc

製備物28 步驟1 :將KCN(l，〇3克，ι5·8毫莫耳）加至製備物16，步驟3之 產物（從1.40克，45毫莫耳的起始醇）的溶液中。加熱至6〇。〇 1小時，容許冷卻，並在醚和0 5N Na0H之間分溶。脫水 (MgS〇4)、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之腈。 步驟2:將步驟3之產物（0.63克，2.0毫莫耳）溶解於CH2C12(2 毫升）中，並冷卻至〇t。加入TFA(10毫升）》攪拌2小時、 濃縮’並以7N曱醇系ΝΑ鹼化。濃縮並藉著PLC純化，獲得 :¾色固體狀之標題化合物。 製備物29

將製備物16，步驟1之產物（1.70克，6.7毫莫耳）溶解於 CH2C12(5毫升）中，並冷卻至〇它。加入TFA(20毫升）。撥拌2 158226.doc -46 · 1375677 小時、濃縮，並在醚-CH2C12和nh4oh之間分溶。脫水 (MgS〇4)並濃縮，獲得無色油狀之標題化合物。 製備物30 H0

NH

H3C h3c

HO

F

步帶、PhCH20-^^-Br 步PhCH20-^-N^NH F 步称^\ F

EtOOC-Λ

NBoc5^HO-^^-N^NBoc- NBoc -驟製備物30 步驟4

PhCH2〇 NBoc 步驟1:根據製備物6，步驟1(反應溫度60°C )，以苄基溴處 理4-溴-3-氟酚’獲得黃色油狀的醚。 步驟2:根據製備物6，步驟2，以六氫吡畊處理步驟1之產 物’在層析之後獲得黃色固體狀之芳基_六氫tl比畊。 步驟3:根據製備物13，步驟2之程序，將步驟2之產物轉變 為Boc-衍生物，棕色的油。 步驟4:將步驟3之產物（2 55克，6 6毫莫耳）加至在CH3〇H(3〇 毫升）中之Pd/C(0.60克）中。在58磅/平方英吋下氫化2〇小 時。通過矽藻土過濾，並濃縮，獲得白色固體狀之酚。 步驟5:根據步驟丨之程序，以氣乙酸乙酯處理步驟4之產 物’獲得標色油狀之酯。 步驟6 :以醚（6毫升）稀釋3.0M含醚CH3NgBr(2.3毫升，6 9 毫莫耳），並在冰中冷卻β逐滴加入在醚（6毫升）中之步驟$ 158226.doc •47- 1375677 產物（1.04克’ 2.7毫莫耳）的溶液。容許加溫至室溫，並加 入另外2.3毫升的格利推試劑。攪拌2小時，以NH4C1中止， 並以水沖洗’然後以鹽水沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得 黃色油狀之醇。 步驟7:根據製備物13’步驟5之程序，從步驟6之產物中移 除Boc基團，獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物31

製備物31 步驟1 :在冰中冷卻在THF(40毫升）中之製備物13，步驟3 之產物（1.50克，5.1毫莫耳）的溶液。加入DIPEA(1.08毫升， 6.2毫莫耳），然後加入氣曱酸2-氣乙酯（0.76克，5.3毫莫 耳）。攪拌3小時，並在醚和飽和的NaHC03之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮，獲得棕色固體狀之胺基甲酸酯。 步驟2:將步驟1之產物（2.05克，5.1毫莫耳）溶解於1'1^(150 毫升）中。加入NaH(60°/〇在油中，0.25克，6.1毫莫耳）。加 熱至60°C 1 8小時，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀之粗製的噚唑啉酮。 步驟3:根據製備物13,步驟5之程序，從步驟2之產物中移 除Boc基團，獲得黃色固體狀之粗製的標題化合物。 158226.doc -48· 1375677 製備物32 o f

-Br F FΗζΝΗ0~Νν N-Boc 步锣1 Τ' ΗΝ~ζ^~Ν

步驟1 :在冰中冷卻在THF(40毫升）中之製備物13，步驟3 之產物（1.53克，5.2毫莫耳）和〇卩£八（1.1〇毫升，6_2毫莫耳） 的溶液。逐滴加入4-溴丁醯氯（1.01克，5.4毫莫耳）。授拌2 小時，並在醚和飽和的NaHC〇3之間分溶》脫水（MgS04)並 濃縮，獲得黃色固體狀之胺基甲酸酯。 步驟2:將步驟1之產物（2_30克，5.2毫莫耳）溶解於DMF(1〇〇 毫升）中。加入NaH(60%在油中，〇 25克，6」毫莫耳）。加 熱至90 C 18小時，容許冷卻、濃縮，並在醚和水之間分溶。 脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色固體狀之内醯胺。

步驟3:根據製備物U，步驟5之程序，從步驟2之產物中移 除Boc基團，獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物33

158226.doc -49- 1375677 步驟1 :將NaBH4(0.103克，之刀毫莫耳…至在^⑴叫“毫升） 中之3-溴-4-氟苯甲醛（1.20克’ 5.9毫莫耳）的溶液中。擾拌2 小時、濃縮，並在醚和水之間分溶，加入NH4C1(0.6克）。脫 水（MgS04)並濃縮，獲得無色油狀之醇。 步帮2 :在冰中冷卻在THF(50毫升）中之步驟1產物（12〇克， 5.9毫莫耳）的溶液，並加入NaH(60%在油中，0.33克，82 毫莫耳），然後加入CHsUl.OO毫升，7.1毫莫耳）》檀拌3小時， 並在醚和水之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀 之粗製的曱基醚。 步擇3.根據製備物6’步驟2’以六氫π比井處理步驟2之產 物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物34

NH ch3so2 步_ 1> CH3S02-^^-F 步# V 褽備物34 步禅1 :將CH3S〇2C1(4.00克，2.7毫莫耳）加至在12-二氟苯 (10.0毫升，101毫莫耳）中之Alcl3(4 43克，33毫莫耳）中。 加熱至90 C 18小時，容許冷卻，並以冰-水中止。以驗萃取， 脫水（MgSCU)並濃縮，獲得黃色固體狀之砜。 步辣2:在〇]^(20毫升）中混合步驟1之產物（2.32克，121 毫莫耳）、六氫吼畊（6.24克，72毫莫耳）和〖2(：〇3(3.34克， 24毫莫耳）。加熱至9〇七5小時，容許冷卻並濃縮。在ch2C12 和水之間分溶’以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃 158226.doc •50· 1375677 色固體狀之標題化合物。 製備物35

根據製備物13，步驟5，從製備物3〇，步驟5之產物中移 除Boc基團，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物36

F

根據製備物I3，步驟5，從製備物16，步驟2之產物中移 除Boc基團，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物37

f 步驟1:根據製備物13，步驟2之程序，將製備物17之產物 轉變為Boc-衍生物，黃色的固體。 步驟2:將NaBH4(0.046克’ 1.2毫莫耳）加至在Et0H(15毫升） 中之步驟1的產物（0.77克’ 2·4毫莫耳）中。攪拌2小時，加 入NaBH4(0.023克，0.6毫莫耳）’攪拌1小時，並加入相同的 量。攪拌1小時、濃縮，並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水 158226.doc -51 · 1375677 沖洗’脫水（MgS〇4)並濃縮’獲得淡黃色固體狀之醇β 步驟3 :將NaH(60%在油中，0.12克，3,0毫莫耳）加至在 THF(10毫升）中之步騾2的產物（0.61克，1.9毫莫耳）中。搜 摔10分鐘’並加入CH3I(0_32克’ 2.3毫莫耳）。授拌72小時， 並加入CH3I(0_16克’ 1.2毫莫耳）。攪拌24小時，並加入 ·

NaH(60%在油中，0.062克，1.5 毫莫耳）和 CH3I(〇.l6克，1.2 - 毫莫耳）。攪拌24小時’並加入NaH(60%在油中，〇 〇34克， 〇·8毫莫耳）。授伴24小時，倒在冰水上，並以峻萃取。以鹽 水沖洗，脫水（MgSCU)並濃縮，獲得淡黃色固體狀之粗製的 _ 甲基趟。 步驟4:根據製備物13，步驟5，轉變步驟3之產物，在plc 純化之後’得到黃色油狀之標題化合物。 製備物38

製備物38 h3co 步驟2

步驟1 :將加入濃1^804(〇.1〇毫升）之CH3〇H(1〇毫升）在冰中 冷卻。逐滴加入在CH3〇H(5毫升）中之（4-溴苯基）環氧乙烷 (3.14克’15.8毫莫耳）。加熱至65。〇18小時，加入41^^^(：1/ 一 5烷（5毫升）’並容許冷卻。在醚和水之間分溶，脫水 (MgSOO並濃縮，獲得黃色油狀之粗產物其含有微量成分 的異構苄基醇。 步雜2.依據製備物5之程序，將步驟丨之產物轉變為標題化 158226.doc

S -52- 1375677 合物，黃色的油。 製備物39

製備物39A 步驟1 :在冰中冷卻在THF(20毫升）中之製備物38，步驟i 之粗產物（1.70克’ 8.0毫莫耳）的溶液。加入NaH(6〇%在油 中，0.38克，9.6毫莫耳）。攪拌1〇分鐘，加入CH3l(1 36克， 9.6毫莫耳），並攪拌2小時。在醚和鹽水中分溶，脫水 (MgS〇4)並濃縮’獲得黃色油狀之粗產物，其含有微量成分 的苄基醇》 步驟2:依據製備物5之程序，將步驟丨之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊。藉著層析法分離黃色油狀之標題化合物，以及 黃色固體狀之副產物，苄基醇單_鱗。 製備物40 0-

Br F销 f -^〇^〇~Br

製備物40 步驟1 :將加入H2SO4(0.08毫升）之乙二醇（14〇克，22.6毫莫 耳）在冰中冷卻。加入（4_溴苯基）環氧乙烷（3 〇〇克，15」毫 莫耳）。加熱至135C2.5小時，並容許冷卻。在輕和水之間 分溶，以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮。在二氧化矽上層 158226.doc -53· 1375677 析，獲得黃色固體狀之二呤烷。 步驟2:依據製備物5之程序，將步驟1之產物轉變為標題化 合物，黃色的固體。 製備物41 h3co h3co

N NH

HO HO ^ Η300-λ ，Λ>Βγ^ΤΗ300-〇-Βγ 製備物41 步驟1 .將NaH(60%在油中，〇 81克，2〇 4毫莫耳）加至在 DMF(1G毫升）中之5_漠_2-經基苯甲醇（1.97克，9.7毫莫耳） 中。撥摔1〇分鐘’加入卿(1·39毫升，22.3毫莫耳），並攪 摔1小時/農縮，並在Et〇A(^ 5%择樣酸之間分溶。以1^ ?〇Η沖洗，然後以鹽水沖洗。脫水(嗔)並濃縮，獲得 頁色油狀之粗製的二_峻。 步驟2:依據製備物5之 合物，棕色的固體。 料驟1之產物轉變為標題化

製備物42 NC

依據製備物5之程序_， 物，黃色的固體。 將m氟苯甲腈轉變為標題化合 製備物43 0Hch^-N^nh 158226.doc 1375677 依據製備物17之程序，將3,4-二氟苯甲醛轉變為標題化合 製備物44

步驟1 :根據製備物13，步驟2之程序，將製備物43之產物 轉變為Boc-衍生物。 步琢 2:將 Na(OAc)3BH(0.56克，2.6毫莫耳）力σ 至在 CH2C12(15 毫升）中之步驟1的產物（0.40克，1.3毫莫耳）和吼咯啶（0.22 毫升，2_6毫莫耳）中。攪拌8小時’加入ΝΗ4α，並以IN NaOH 沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得經取代之吡咯啶。 步轉3:根據製備物13’步驟5之程序，轉變步驟2之產物， 得到油狀之標題化合物4 4 -1。 以類似之方式，製備製備物44-2 :

以類似之方式，製備製備物44-3和44-4 : 製備物44-3 :

158226.doc -55· 1375677 製備物44-4 :

F

CH3

/~V N NH \_/ 製備物45

製備物45 -och3 cooch2ch3 C6H5H2C-N^N-CH2C6H5-^^ C6H5H2C-N^N-CH2C6H5 c6h5h2c-n^n-ch2c6h5 步锣4 步驟3

f HN NH 步驟1 :在0°C下，將LiAlH4(1.0 M在THF中，30毫升，30 毫莫耳）加至在THF(50毫升）中之1，4-二苄基六氫。比畊-2-羧 酸乙酯（10.0克，30毫莫耳）中。攪拌1小時，容許加溫，並 攪拌2小時。以20% NaOH逐漸地處理。過濾並以CH2C12沖 洗。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之醇。 步驟2:將在〇]^1卩(35毫升）中之步驟1之產物（8.40克，28毫 莫耳）的溶液冷卻至〇°C。加入NaH(60%在礦物油中，1.36 # 克，0.82克NaH，34毫莫耳）。攪拌10分鐘，並加入CH3I(4.03 克，28毫莫耳）。攪拌1小時，在醚和水之間分溶，脫水 (MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之醚。 步驟3:在^^〇1"1(35毫升）中混合步驟2之產物（8.30克，27 毫莫耳）與5% Pd/C(1.50克）和濃HC1(5.0毫升）。在60磅/平方 英吋下氫化3天，通過矽藻土過濾並濃縮。在EtOH中稀釋 該固體，並加入NaOH(2.2克）。過濾並在二氧化矽上層析， 158226.doc -56-

S 1375677 獲得無色油狀之胺。 二氟溴苯處理步驟3之 步驟4:根據製備物5之程序，以2,4_ 產物’獲得黃色固體狀之標題化合物 製備物46

H0

F 步驟1 :在 0°C 下，將NaH(600/〇在油中，0 35克，〇 21*NaH， 8.8毫莫耳）加至在〇]^^(20毫升）中之製備物33，步驟1之產 物（1.50克’ 7.3毫莫耳）中。授拌1〇分鐘，並加入2_漠乙基甲 基鱗（1.22克’ 8.8毫莫耳）。加熱至6〇 〇c 18小時，加入 K2CO3(1.40克）、ΚΙ(1.21克）和額外的溴-醚（1 22克）。加熱至 100它1 8小時，容許冷卻’並在醚和水之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之粗產物。

步驟2:根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟1之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物47

47-1

步驟

N-Boc I步#3 製備物47-1 158226.doc • 57· 7 步禪1 :將阮内鎳（約0.5克）加至在2M甲醇系CH3NH2(50毫 升）中之製備物26，步驟1之產物（3.0克，9.8毫莫耳）中。在 60磅/平方英吋下氫化18小時，通過矽藻土過濾並濃縮。在 CH2Cl2和水之間分溶。脫水（MgS04)並濃縮，獲得無色油狀 之粗產物》 步帮2和3:根據製備物26’步驟3和4，處理步驟1之產物， 獲得無色油狀之47-1。 以類似製備物26-2的方式，將步驟1之產物轉變為製備物 47-2。

製備物48 47-2

步驟1:在〇°C下，將第三-丁基二曱矽烷基氣（4 17克，28 毫莫耳）和咪唾（2.69克’ 40毫莫耳）加至在DMF(20毫升）中之 製備物33’步驟1之產物（5.4克，26毫莫耳）中。授拌2小時， 並在1:1醚-己烷和水之間分溶。以鹽水沖洗’脫水（MgS〇4) 並濃縮，獲得無色油狀之產物。 步琢2.根據製備物5之程序’以六氫β比井處理步驟1之產 物，獲得黃色固體狀之標題化合物。 158226.doc •58· 1375677 製備物49 h3c-so2 ΧΟΗ H3c H3C-SO; 49-1

/~^ :步錄 1 HN"V/~|SJv_yN'B〇C ► h3c 」 H3C :N^-〇J-Boc 步製備物49-1 步驟1:將CH3SO2Cl(0.26毫升，3.3毫莫耳）加至在(：出(：12(15 毫升）中之製備物24，步驟3之產物（0.85克，2.7毫莫耳）和 DIPEA(0.72毫升，4.1毫莫耳）中。攪拌1小時並濃縮。在 CH2C12和水之間分溶，以鹽水沖洗，脫水（MgS04)並濃縮， 獲得淡黃色固體狀之產物。 步驟2 :像在製備物24，步驟5中一樣，處理步驟1之產物， 獲得黃色油狀之化合物49-1。 以類似之方式，但在步驟1中使用曱氧乙醯氣代替 CH3S02C卜獲得製備物49-2。 H3cv^〇h 49-2 製備物50 ΝΗ

NC 製備物50 步辱4 /=( ‘ *— Q-n NC-^ 5〇δ- F /步驟3 N-Boc 158226.doc -59- 1375677 步骤ϊ ··根據製備物13 ’步驟2，將製備物48之產物轉變為 Boc-衍生物的溶液。 步琢2:以類似製備物49，步驟1之方式，將步驟1之產物轉 變為油狀之粗製甲烷磺酸酯的溶液。 步靜3 :以在5:1 EtOH-水中之3當量KCN處理步驟2之產物。 迴流18小時’濃縮，並在謎和水之間分溶。以鹽水沖洗， 脫水（MgS〇4)並濃縮’並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀 之產物。 步驟4:根據製備物26，步驟4，將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物51

，製備物 步踢1 :將NaH(60〇/〇在礦物油中，〇 68克，〇 41克价11，17 毫莫耳）加至在DMF(20毫升）中之羥曱基-苯并間二氧雜環 戊婦（3.0克’ 13毫莫耳，根據j. 〇rg. chem. 1991，5964來製 備）的溶液中。攪拌10分鐘，並加入CH3I(2.4克，17毫莫耳）。 攪拌2小時’在1:1己烷-醚和水之間分溶，脫水（MgS〇4)& 濃縮，獲得黃色油狀之醚。 步驟2:根據製備物5之程序，以六氫吡啡處理步驟1之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc 1375677 製備物52 θ 製備物52-1

h3cooc H3COOC

步驟1 :將在THF(20毫升）中之二酯（3.0克，1毫莫耳）的溶液 冷卻至0°C，並逐滴加入在THF中之1.0M的LiAlH4(13.2毫 升，13.2毫莫耳）。加熱至60〇c 2小時，容許冷卻，並加入水 (0.50毫升），然後加入15% Na〇H(0.50毫升），然後加入水 獲得白色固體狀之二醇。 步驟1之方式，將二醇轉變為二 (0.50毫升）。過濾並濃縮 步驟2 ··以類似製備物5 i 醚，無色的油。

步轉3 :根攄製備物5之程序 物’獲得棕色油狀之52-1。 以類似之方式，從4-溴鄰苯 ’以六氫吡畊處理步驟2之產 二甲酸酐，獲得製備物52-2。 H3CO-v^ 52-2 h3C0^Q^〇h 製備物53 h3cooc^-n^Nh 根據製備物17之程序，以六氫 酸甲酯，掸y A 开處理4-氟-2-甲氧与 嫂传頁色油狀之標題化合物。 I58226.doc 1375677 製備物54 Η3〇〇ν〇-^-〇η Ν〇^Β^〇〇^_Βγ 步驟2. 製備物54

步驟1:將在〇]^(20毫升）中之2-甲氧乙醇（2 77毫升，35毫 莫耳）之溶液冷卻至〇°C ’並加入NaH(60°/。在礦物油中，1.40 克’ 0.84克NaH，35毫莫耳）。攪拌15分鐘，並加入4_溴_2_ 氟苯甲腈（5_0克，25毫莫耳”加熱至i〇〇〇c 18小時，容許冷 卻，並在醚和水之間分溶。脫水（MgS〇4)、濃縮，並在二氧 化矽上層析，獲得白色固體狀之醚。 步琢2.根據製備物5之程序，以六氫井處理步驟1之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物55

>製備物55

步雜卜根據製備物51，步驟卜將醇（藉著在Synthesis 1997 23而獲得）轉變為甲基醚。 步心根據製備物5之程序，以六氫^井處理步雜i之產 物，獲得I色油狀之標題化合物。 J58226.doc

S •62· 1375677 製備物56 h3c-n /CH3

F CI02S'H0~F—

\ /={ f .ch3 F

NH H3C-N _/U o2's-QHFm 製備物56

步帮1 :將在CH2C12(10毫升）中之亞硫醯氯（1.02克，4.4毫莫 耳）的溶液’逐滴加至在冰中冷卻之2M曱醇系二曱胺（7·0毫 升’ 14毫莫耳）中。攪拌30分鐘，並在CH2C12和水之間分溶。 以IN HC1沖洗，然後以mNaHC03沖洗。脫水（MgS04)並濃 縮’獲得乳脂色薄片狀之醯胺，溶點80-2°C。 步驟2 :根據製備物34 ,步驟2之程序，以六氫吡畊處理步 驟1之產物’獲得灰白色固體狀之標題化合物。 製備物57

N NH H3C〇-a Μ w ^-0 57-1 • / F F

/~^ _N-Boc 步锝3 製備物57-1 步驟1 :在DMF(20毫升）中混合2,4,5_三氟苯甲腈（2 5〇克， 15 ·9毫莫耳）、N-Boc-六氫吡畊（2.96克，15.9毫莫耳）和 Κ2〇〇3(2.63克，19.1毫莫耳）。攪拌18小時，並在醚和水之 間分溶。以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮，並在二氧化矽 上層析’獲得白色固體狀之六氫吡畊。 158226.doc -63- ^•6 ^ 1375677 步驟2 :在DMF(15毫升）中混合2-甲氧乙醇（0 73克，】 莫耳）與步驟1之產物（2.82克，8.7毫莫耳）。逐斯加入 KO-t-BU(1.37克’ 12_2毫莫耳攪拌3小時’在醚和水之間 分溶，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得白色固體狀之醚。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色油狀之化合物57-1。 以類似之方式，製備無色油狀之製備物57_2。

F

H3C0 57_2 以類似之 之製備物5 7

方式’從2,3,4-三氟苯甲腈開始，產生黃色油狀 ~3和 57-4。 製備物57j h3c〇

NC

-0 F

NH 製備物57q

H3CO F nc-Q-n^)nh 製備物S8

H3C0、广OH F 鼓備物58 •OCH3 158226.doc s -64- 1375677 步驟1 :在冰中冷卻在THF(30毫升）中之4-溴-3-氟苯胺（2.76 克，14.5毫莫耳）的溶液。加入DIPEA(3.1毫升，17·4毫莫 耳），然後加入氣甲酸烯丙酯（1.67毫升，15.2毫莫耳）。攪拌 2小時，並在醚和飽和的NaHC03之間分溶。脫水（MgS04) 並濃縮’獲得黃色油狀之胺基甲酸醋。 步驟2 :以間-氯過笨甲酸（約70%，5.38克，約20毫莫耳）處 理在0112€：12(40毫升）中之步帮1的產物（4.00克，14.6毫莫 耳）。攪拌18小時，並以飽和的NaHC03(+2克Na2S203)沖洗。 脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色的固體。以2:1己烷_Ch2ci2 沖洗’獲得黃色固體狀之環氧化物。 步琢3 :加熱在吡啶（30毫升）中之步驟2的產物（3.52克）至迴 流10分鐘。濃縮，並在Ch2C12和IN HC1之間分溶。以1N NaHC〇3沖洗，脫水（MgS〇4)、濃縮，並在二氧化矽上層析， 獲得黃色固體狀的醇。 步稱4:根據製備物51，步驟1，以ch3I處理步驟3之產物， 獲得黃色固體狀之醚。 步雜5.根據製備物5之程序，以六氫比哨:處理步驟4之產 物。藉著層析法分離產物，獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物59

158226.doc •65· 1375677 步驟1和2之程序，還原3，_溴_4，_氟 步驟1 :根據製備物33，步驟1和 乙醯苯和烷基化物。 以六氫吡畊處理步驟1之產 步驟2:根據製備物5之程序，以 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物60

步驟1 :在DMF(30毫升）中混合製備物13，步驟3之產物（2 2 克，6.7毫莫耳）和異氰酸2-氣乙酯（0.64毫升，74毫莫耳 加熱至60°C 18小時，容許冷卻，並在ch2C12和水之間分溶。 脫水（MgSCU)並濃縮，獲得黃色固體狀之粗製的萘。 步驟2:將NaH(600/0在油中，o·38克，0.23克NaH，9.5毫莫 耳）加至在DMF(100毫升）中之上文步驟1的粗產物中。加熱 至60°C 72小時’容許冷卻、濃縮，並以水沖洗，獲得黃色 固體狀之環狀萘。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物61

158226.doc •66- 1375677

H2N -ό- N N*Boc 步騍 步驟2 步龈

N N-Boc 製備物61 .歩称4 ^-och3

步驟1:在冰中冷卻在醚（30毫升）中之縮水甘油（0.63克，8.5 毫莫耳）的溶液。加入DIPEA(1.6毫升，8.5毫莫耳）和光氣 (1.85M在曱苯中，5.8毫升，10.8毫莫耳）。攪拌2小時，過 濾並濃縮。溶解於醚（50毫升）中，並加入製備物π，步驟3 之產物（2.50克，7.7毫莫耳）和DIPEA(1.6毫升，8.5毫莫耳）。 撥拌2小時’以飽和的NaHCCh沖洗，脫水（MgS04)並濃縮， 獲得黃色固體狀之胺基曱酸酯。 步驟2 :像在製備物58，步驟3中一樣，處理步驟產物， 並在二氧化矽上層析，獲得黃色固體狀之醇。 步驟3.像在製備物58，步驟4中一樣，處理步驟2之產物， 獲得黃色油狀之鱗。

步驟4:根據製備物26,步驟4,將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物62

步驟2之產物脫保 根據製備物26，步驟4，將製備物6卜 護，獲得黃色固體狀之標題化合物。

製備物63 F

158226.doc -67- 1375677 HO PhCH2〇~ PhCH20 PhCH20 v ^.55.4 / F \ F /=\ 步驟.6 /=( 步驟 5 /=< /~Λ HsC.OH^-N^NBoc —^-〇〇c ^/-N^NBoc <^/-NwNBoc 3oc h3c(〇》 步^ 製備物63

HO 從3-溴-4-氟酚開始，使用製備物30之程序，獲得黃色油 狀之標題化合物。 製備物64

Ο r=i H3C

N NH \_t F 64-1 h3c

F

F 步驟1:像在製備物57,步驟1中一樣，處理2,4,5-三氟乙醯 苯，獲得黃色固體狀之Boc_六氫吡畊。 步驟2:根據製備物26,步驟4,將步驟1之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之64-1。 以類似之方式，產生無色油狀之製備物64-2。

NC

F 64-2 製備物65

F ^^ΝΗ ΗΟ」^ 65-1 -68- 158226.doc ΗΟ-0» H3COOC广 製備物65-1 H3C〇-^-^^H3C〇-^/-Br H3CO〇C~ H.COOC ^ . HO-/

步驟1 :以NaH(60%在油中，0.46克，0.28克NaH，12毫莫 耳）和CH3I(0.62毫升，10毫莫耳）處理在DMF(20毫升）中之酯 (1.42克，7.7毫莫耳）。攪拌18小時，並在EtOAc和5%檸檬 酸之間分溶。以IN NaOH沖洗，然後以鹽水沖洗，脫水 (MgS 〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之鍵。 步琢2 :在CH2C12(1 5毫升）中混合步驟1之產物（1.43克，7.2 毫莫耳）和鐵粉（0.018克）。逐滴加入在CH2C12(5毫升）中之 Βι·2(0·44毫升’ 8.7毫莫耳）。攪拌18小時，並以水沖洗，然 後以INNaOH沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色固體狀 之溴化物。 步驟3 :在冰中冷卻在THF(15毫升）中之步驟2之產物（115 克，4.1毫莫耳）的溶液。逐滴加入BH3 · Me2S(2 〇M在THF 中’ 4.2毫升’ 8.4毫莫耳）。加熱至6〇它18小時，容許冷卻， 以甲醇中止、濃縮，並在Et〇A(^〇飽和的NaHC〇3之間分溶。 以水沖洗，然後以鹽水沖洗，脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃 色油狀之醇》 步驟4 :根據製備48,步驟卜將步驟3之產物轉變為TBs醚， 獲得無色的油。 158226.doc -69- 1375677 步称5.根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟4之產 物’獲得黃色固體狀之65-1。 至於製備物65-2，甲基化5-溴水楊酸乙酯，並以Bh3 · Me2S 還原。根據製備物65，步驟4和5 ,處理所得的醇，獲得棕 色油狀之芳基-六氫η比!》井。 η3°〇-〇Όνη ΗΟ-^^ 65-2 製備物66 〇^0~nCnh H3co-01^H3c〇_0_Br 〇^^Br H3co h3co ho 製備物66 步驟1:像在製備物65，步驟2的程序一樣，演化說黎蘆醚。 步驟2 :在〇它下，將BBr3(7.5毫升’ 79毫莫耳）逐滴加至在 匸112(：12(50毫升）中之步驟1的產物（11.7克，50毫莫耳）中。迴 ( 流2小時，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。脫水（Mgs〇4)、 濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之兒茶酚。 步驟3 :在DMF(60毫升）中混合步驟2之產物（5.0克，24毫莫 耳）與溴氯甲烷（4.7克，36毫莫耳）和Cs2C03(l 1.8克，36毫莫 耳）^加熱至110°C2小時，容許冷卻、過濾，並在EtOAc和 水之間分溶《脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之醚。 步驟4:根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟3之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。

158226.doc -70. S 1375677 製備物67

F

H3CO h3c〇-V0^

F p F 步驟3 製備物67

HaCO-rt-^S-UHaCO-^^l-Br H3C〇-^-Br

H〇卜 HOW H3C〇A_〇H 步辑1:根據製備物65，步驟2之程序，溴化5-氟-2-甲氧酚， 獲得黃色的固體。 步驟2 :在DMF(15毫升）中混合步驟1之產物（2.〇〇克，9.1毫 莫耳）與2-溴乙基曱基醚（1 〇2毫升，1〇·9毫莫耳）和K2C〇3。 加熱至90°C 18小時，容許冷卻，並在醚和水之間分溶。以 INNaOH沖洗，脫水（MgSC)4)並濃縮，獲得黃色固體狀之醚。 步琢3 :根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟2之產 物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物68 F3〇 0-^^~N nh f3c

F F ^ w 68-1 H〇Hd"NwNBoca^ ^製伽j 步驟1.在DMF(3.0毫升）中混合製備物30，步驟4之產物（1.60 克’ 5.4毫莫耳）和丨，1，1-三氟_2,3_環氧丙烷，並在密封的試 b中加熱至95 C 20小時。容許冷卻，濃縮並在二氧化石夕上 層析’獲得黃色固體狀之醚β 158226.doc •71- 1375677 步驟2:根據製備物26,步驟4,將步驟1之產物脫保護，獲 得黃色油狀之68-1。 以類似之方式，但在第一個步驟中使用氯乙腈和K2C03， 產生68-2。

68-2 製備物69

F

F 像在製備物33，步騾1中一樣，還原製備物64之產物，獲 得黃色固體狀之標題化合物 製備物70

HO

N NH

Et00汾 Ο

製備物70 银 3 步驟1 :以類似製備物67，步驟2之方式，以2-溴異丁酸乙 酯處理製備物30之產物，獲得黃色油狀之酯。 步驟2:根據製備物12,步驟1，還原步驟1之產物，獲得無 色油狀之醇。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，並 在PLC上純化，獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -72- 1375677 製備物71

F

H3CO

步驟1:根據製備物33，步驟2之程序，甲基化2-溴-5-氟紛， 獲得無色油狀之醚。 步驟2:將在醚（1〇〇毫升）中之步驟1的產物（5 36克，261毫 莫耳）冷卻至-40°匚’並逐滴加入11-；8111^(2.51^在己院中，14.6 毫升，37毫莫耳）。攪拌1小時，加入cui(2.48克，13.1毫莫 耳），容許加溫至0°C ’並攪拌2小時以上。加入烯丙基溴（3.8〇 克，3 1毫莫耳）。谷許加溫，授拌18小時，並通過石夕藤土過 濾。以飽和的NH4C1沖洗，然後以鹽水沖洗。脫水（MgS〇4) 並濃縮，獲得黃色油狀之烯丙基化合物。 步驟3:根據製備物66,步驟2,將步驟2之產物脫曱基化， 獲得黃色油狀之驗。 步驟4-5:根據製備物21，步驟丨和2之程序，處理步驟3之 產物，在二氧化矽上層析之後，獲得無色油狀之醚。 步驟6 .根據製備物65，步驟2之程序，溴化步驟5之產物， 獲得黃色油狀之溴化物。 步轉7·根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟^之產 物，獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -73- 1375677 製備物72

h2n-^-n^)n-b〇c-^- 〇CN~^"0'Boc WttM12 步驟1 :將在水（15毫升）中之KOH(0.95克，約14毫莫耳）加 至在EtOH(20毫升）中之製備物13,步驟3之產物（2.5 0克，8.5 毫莫耳）和雙（2-氯乙基）醚（1.33克，9.3毫莫耳）中。加熱至 95°C 5天，容許冷卻，並在醚和水之間分溶6脫水（MgS04) 並濃縮，獲得黃色固體狀之嗎啉。 步驟2:根據製備物26，步驟4,將步驟1之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物73

OH

OH

0-TBS 步驊1 ->·

製備物73 根據製備物48，轉變醇（藉著Synthesis 1997, 23的程序而 獲得），獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -74- 1375677 製備物74

根據製備物48，處理醇（藉著Bioorg. Med. Chem. Letters 2001，2783的程序而獲得），獲得黃色固體狀之74-1。

至於74-2，根據製備物13，步驟2，以Boc-保護74-1，並 根據製備物33，步驟2曱基化。根據製備物26，步驟4，將 所得的物質脫保護，獲得黃色固體狀之製備物74-2。

74-2 h3co 製備物75

步驟1 :在CH2C12(15毫升）中混合製備物37，步驟1之產物 (2.95克，9.2毫莫耳）與Et3N(l.53毫升，11.0毫莫耳）。攪拌2 小時，濃縮並在醚和水之間分溶。以飽和的NaHC03沖洗， 脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀之烯醇-醚。 步驟2:將步驟1之產物（4.00克，9.2毫莫耳）溶解於CH2C12(25 毫升）中。冷卻至0°C，並加入間-氣過苯曱酸（70-75%，2.00 158226.doc -75- 1375677 克，約9毫莫耳）。攪拌4小時，以飽和的NaHC03沖洗，脫 水（MgS〇4)、濃縮，並在二氧化石夕上層析，獲得白色固體狀 之酿1 〇 步驟3 :將NaBH4(0.090克’ 2.4毫莫耳）加至在丁1^(15毫升） 中之步驟2的產物（1.07克’ 2.4毫莫耳）中。攪拌3小時，並 · 在醚和水之間分溶。脱水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之 . 粗製的醇。 步驟4 :將上文步驟3之粗產物溶解於DMF(5毫升）中。加入

NaH(600/。在油中 ’ 0.133 克 ’ 0.080克 NaH，3.3 毫莫耳），擾 φ 拌10分鐘，並加入CH3I(0.16毫升，2.5毫莫耳攪拌1小時， 並在喊和水之間分溶。脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀 之粗製的醚。 步驟5:在0°C下，將上文步驟4之粗產物溶解於TFA( 1 5毫升） 中。檀拌0.5小時並濃縮。以氨水驗化，並以ch2C12萃取。 脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之標題化合物。

製備物76 HO

V-CH3 F H0V-CH3 F rη〇Ό~ν: NBoc 步驟1 i 製備物7β 步驟1:根據製備物6,步驟1之程序，以甲代烯丙基漠處理 製備物30，步踢4之產物，獲得標色油狀之鱗。 步驟2 :將Ν-甲基嗎啉-Ν-氧化物（4.1克，3 5毫莫耳）、„比咬 158226.doc ~76~

S 1375677 (2.1毫升’ 26毫莫耳）和水（3毫升）加至在t-BuOH(40毫升）中 之步驟1的產物中。加入〇s〇4(2.5%在t-BuOH中，0.188毫 升，0.18毫莫耳）。加熱至75°C 2〇小時，容許冷卻，並加入 20°/。NaHS〇3(12毫升）。濃缩並在EtOAc和鹽水之間分溶。 脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得棕色油狀之二醇。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，獲 得標色油狀之標題化合物。 製備物77

步驟1:在曱笨（60毫升）中混合3，_溴_4，_氟乙醯苯(2 6〇克， 12.0毫莫耳）、乙二醇（3.3毫升，59毫莫耳）和TsOH.H2O(0.23 • 克’ K2毫莫耳广利用水分離（迪安-斯塔克）迴流4小時，容 許冷卻，並在己烷和IN NaHC03之間分溶。以水沖洗，然 後以鹽水沖洗，脫水（MgSOJ並濃縮，獲得無色油狀之縮酮。 . 步驟2 :根據製備物5之程序，以六氫吡畊處理步驟丨之產 • 物，獲得玫瑰花狀之77-1 ,溶點53-6°C。 以類似之方式，將3，-溴乙醯苯轉變為77_2。

158226.doc •77· 1375677 製備物78

步称1 .在水（10毫升）中混合環氧丙燒_3_醇（oxetan_3_〇i)(根 據1.〇1^.(：116111.1983,2953來製備，3.64克，52毫莫耳）和 對-甲苯續醯氣（1_9克，62毫莫耳），並加入在水（4毫升）中之 NaOH(3.3克’ 83毫莫耳）。在室溫下攪拌2小時，然後在65〇c 下攪拌〇·5小時。過濾並在二氧化矽上層析固體，獲得白色 固體狀之曱苯磺酸酯。 步驟2:根據製備物6’步驟1(120°C，18小時），以製備物30， 步驟4之產物處理步驟1之產物，獲得黃色油狀之醚。 步驟3 :根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護，並 在PLC上純化，獲得黃色固體狀之78-1。 類似地，根據製備物13，步驟2，將1-(3-羥苯基）六氫吡 畊轉變為Boc-衍生物，然後像在上文步驟2和3中一樣處 理，獲得黃色油狀之製備物78-2。

78-2. 158226.doc •78 1375677

製備物79 HO

根據製備物33,步驟卜以NaBH4處理製備物17-3之產物， 獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物80

HO

根據製備物48，處理1-(3-溴苯基）乙醇，獲得灰白色固體 狀之標題化合物。 製備物81

步驟1 :將BH3-Me2S(2.0M在THF中，3.0毫升，6.0毫莫耳） 加至（R)-2-曱基-CBS-P号 口丫棚。定（oxazaborolidine)(l ·0Μ在曱苯 中，7.1毫升，7.1毫莫耳）中。攪拌0.5小時，並冷卻至-78°C。 加入3'-溴-4'-氟乙醯苯（1.50克，6.9毫莫耳）。容許加溫至-20°C， 158226.doc -79- 1375677 並在-20 C下攪拌5小時。慢慢地加入Me〇H(2〇毫升）^濃縮 並在一氧化梦上層析，獲得無色油狀之醇。 步帮2和3:根據製備物48，將步則之產物轉變為μ」，藉 著濃縮、在ch2C1々水之間分溶，脫水（Mgs〇4)並濃縮，修 改六氫Μ反應的進展，獲得黃色油狀之產物而·雜小 以類似之方式，使用（S)_2•甲基-CBS噚吖硼啶產生黃 色油狀之對映體’製備物81_2。 TBS Ο

81-2 一對對映體製備 從3溴乙醯苯開始，以類似之方式製備 物81 -3和81 -4，為黃色的油。 製備物81-3 :

TBS

製備物8卜4 :

ch3

H3C〇2S. ο

ch3

Br製備物82 158226.doc 80 - 1375677 步雜1:根據製備物50，步驟2 ’將1-(3_溴苯基）乙醇轉變為 曱烷磺酸酯，淡橘黃色的油。 步驟2 :在CH3CN(10毫升）中混合步驟1之產物（3.33克，11.9 毫莫耳）和嗎啉（3.31克，38毫莫耳）。加熱至80°C4小時，容 許冷卻，濃縮並在醚和水之間分溶。以IN HC1萃取，以 Na2C03鹼化液層，並以CH2C12萃取。脫水（MgS04)並濃縮， 獲得淡橘黃色油狀之標題化合物。 製備物83

I- Q~b\ w MeOOC f 輝 Γ H3C

Br 製備物83-1

HO 步辑1 .在0C下，將MeMgBr(3.0M在醚中，11毫升，33毫 莫耳）逐滴加至在醚（3 〇毫升）中之3 -溴-4 -氟苯甲酸甲酯 〇宅莫耳）中。授拌1小時，並倒入冰中。以IN HC1 ^曰^分㈣，以⑽截〇3沖洗，脫水（MgSQ4)並濃縮， 獲仵無色油狀之產物。 步禅2:根據製備物5 ^ 之程序，以六虱吡畊處理步驟1之產 物獲件灰-白色姓曰灿 巴，0日日狀之83-1，溶點171_4°c。 以類似之方々 的固體。 工，從溴乙醯苯中產生製備物83-2，黃色 h3c 83-2 H〇, CH3 158226.doc 1375677 製備物84

根據製備物48之方法，處理製備物71，步驟4之產物，獲 得黃色油狀之標題化合物β 製備物85 ΗΟίΙ。 根據製備物33 ’步驟！，還原4_溴-卜二氫肼酮（根據

SynthTomm· 1994, 2277來製備）。根據製備物81，步驟2和 3 ’轉變為TBS醚，並以六氫吡畊處理。根據實例丨8，步驟 2 ’將TBS-保護之芳基-六氫吡畊脫保護，獲得棕色油狀之 標題化合物。 製備物86

86-1

製餚物86-1 步辣1 :在- 78°c下’將n-BuLi(2.5M在己烧中，15.1毫升， 30.2毫莫耳）加至在THF(80毫升）中之二異丙胺（6.26毫升， 45毫莫耳）中。攪拌0.5小時’並逐滴加入在thF(5毫升）中之 2-溴氟-苯（6.00克’ 34.3毫莫耳）。攪拌2小時’並加入三曱 梦烧基氯（4.92¾升’ 37.7毫莫耳）。授掉2小時，容許加溫， 158226.doc •82- 1375677 並攪拌18小時。濃縮，在己烷和水之間分溶，以鹽水沖洗， 脫水（MgS〇4)並濃縮，獲得黃色油狀之矽烷。 步驟2 :將在CH2C12(30毫升）中之a1C13(4.57克，34.3毫莫耳） 的懸浮液冷卻至0C ’並加入乙醯氣（2.44毫升，34.3毫莫 耳攪拌10分鐘’並加入在CH2C12(10毫升）中之步驟1的產 物（7.70克’ 31.1毫莫耳）。授拌5小時，並加入in HC1。使 CHaCla乾燥（MgS〇4)，並濃縮，獲得黃色油狀之酮。 步驟3和4:根據製備物75，步驟i，將步驟2之產物轉變為 石夕统基烯醇-趟，然後根據製備物5，以六氫吼p井處理，獲 得黃色固體狀之86-1。 乂類似之方式，從2,6 -二氟漠苯開始，產生黃色固體狀之 製備物86-2。 h3c

86-2

製備物87

HO

根據製備物33，步驟1，還原1-(3-溴苯基）_2_丙酮，並根 據製備物48處理該醇，獲得黃色油狀之87-1。 #似地’將1_(4、溴苯基）-2-丙酮轉變為製備物87-2，黃色 的固體，# I *5、& ' 、將3_填，5-乙醯吡啶轉變為製備物87·3.，黃色的 油。 製備物87-2 : 158226.doc -83· 1375677

HO

製備物87-3 :

ch3 製備物88

N NH

步驟1-4 :根據製備物75，步驟1-4處理；T-溴-4'-氟乙醯苯， 獲得溴化物。

步驟5:根據製備物5,使步驟4之產物與六氫吡畊反應，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物89

ch3 tbs’ '

F F^0~Brjwr 158226.doc -84- s 1375677 步驟1 :混合2,4-二溴氤苯（6.〇〇克，31毫莫耳）和A1C13(10.4 克，34.3毫莫耳）’並加熱至60〇c。逐滴加入乙醯氯（3.66克， 47毫莫耳）。加熱至95°C 1.5小時，冷卻至0°C，並加入冰_ 水’然後是濃HC1(15毫升）。以醚萃取、脫水（MgS04)、濃 縮’並在二氧化矽上層析，獲得棕色油狀之酮。 步驟2和3:根據製備物86，步驟3和4處理步驟1之產物，獲 付頁色油狀之標題化合物。 製備物90

在製備物5的條件下，以丨丨當量之嗎啉處理i，3-二溴苯。 在製備5的條件下’以六氫吡畊處理所得的芳基-嗎啉，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物91

HO

91-1 在製備物30，步驟6的條件下，使3_演_4_說苯甲搭

EtMgBi·反應’並根據製備物48處理所得的醇，獲得黃色 狀之91 -1。 、 以類似之方式，使3_溴田糾t 使3廣6-氟本甲醛與MeMgBr反應，並 所得的醇轉變為91_2，黏稠的固體。 158226.doc -85- 1375677

CH3 91-2

H3C-S

H3C-S

製備物92 NH

P-N： H3C-SO N_Boc 步驟2 h3c-so 92-1

N N*Boc—~·^·裝備物 92-1 步驟1 :在製備物5的條件下，以2當量的N-Boc-六氫吡畊 處理3-溴梳代茴香驗’獲得棕色油狀之b〇c-六氫°比p井》 ® 步驟2 :將間-氣過笨曱酸（約70。/〇，i 68克，約10毫莫耳）加 至在CH2C12(25毫升）中之步驟1的產物（丨.5〇克，4.9毫莫耳） 中。攪拌2小時’以飽和的NaHC03沖洗，脫水（MgS04)、濃 縮，並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀之亞硬。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，並 藉著PLC純化’獲得黃色油狀之92-1» 關於類似的砜，以3.5當量間_氣過苯曱酸處理步驟1之產 · 物’提供棕色油狀之砜N-氧化物。根據步驟3，以TFA處理， 產生棕色油狀之製備物92-2 » H3c-S02 92*2

製備物93 F

93-1 158226.doc -86 -

S 1375677 在製備物30，步驟6的條件下，使3-溴_4-氟苯甲醛與填化 環丙基鎂反應，並根據製備物81，步驟2和3處理所得的醇， 獲得黑色油狀之93-1。 以類似之方式，獲得黃色油狀之製備物93-2。

製備物94

ch3 根據製備物33’步驟1之程序，以NaBH4處理製備物89之 產物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物95

F

根據製備物30,步驟6’以MeMgBr處理製備物88之產物， 然後在製備物81，步驟3的條件下，以六氫吡畊處理，獲得 黃色油狀之標題化合物。 製備物96

F

158226.doc -87- unb，n

製備物96 步帮1 .在1〇<>C下’將在CH2C12(20毫升）中之溴化物逐滴加 至在CH2C12(15毫升）中之3,·漠_4，·氟乙酿苯（3⑽克，13 8毫 莫耳）中。攪拌15分鐘並濃縮，獲得黃色油狀的粗製溴化物。 步辞2 .將在THF(40毫升）中之釤粉（6 24克，41 5毫莫耳）的 慙浮液冷卻至〇C ^在THF(60毫升）中混合上文步驟丨之粗產 物與CH2l2(ll.i克，41.5毫莫耳），並逐滴加至該懸浮液中。 攪拌〇·5小時，並慢慢地加入1NHC1(200毫升）。以醚萃取， 脫水(MgS04)、濃縮’並在二氧化矽上層析，獲得黃色油狀 之環丙醇。 步驟3:根據製備物5，使步驟2之產物與六氫吡畊反應，並 在一氧化矽上層析，獲得黃色油狀之標題苯基乙基（甲）酮。 製備物97

y/-i

製備物97·1

Hd 步驟1 :將在1:1含水t-Bu〇H(10〇毫升）中之氧化混合物 AD-mix-β(獲自 Aldrich Chemical c〇 Milwaukee，WI的夏普 (Sharpless)不對稱二羥化作用之試劑）冷卻至ye ^加入間· 溴苯乙烯（2.〇〇克，10.9毫莫耳）(）在〇。(：^攪拌8小時，並容 158226.doc -88· 1375677 許加/皿18小時以上。加入Na2SO3(16.0克）和EtOAc(100亳 升）授掉〇.5小時，分離有機層，脫水（MgS04)、濃縮，並 在一氧化矽上層析，獲得黃色油狀之二醇。 步驟2.根據製備物48，步驟丨，以1〇當量tbsci處理步驟 1之產物，獲得黃色油狀之TBS_。 步驟3.根據製備物33,步驟2，曱基化步驟2之產物，獲得 黃色油狀之曱基醚。 步爾4·根據製備物5，使步驟3之產物與六氫吼畊反應，獲 得暗色油狀之97-1。 類似地’使用AD~mix-a(亦獲自Aldrich)，獲得對映體， 暗色油狀之製備物97-2。

製備物98

根據製備物48 ’步驟1，處理製備物96，步驟2之產物， 獲得TBS醚’然後在製備物81，步驟3的條件下，以六氫吡 畊處理，獲得黃色固體狀之標題化合物。 158226.doc -89 - 1375677 製備物99 H3G0i

N NH 99-1 N-Boc 步輝4 /y 製備物 99-1 -H3C〇-^

HN 步驟1:根據製備物13,步驟2,將製備物5-5之產物轉變為 Boc-衍生物。 步驟2 :根據製備物65，步驟3，以BH3’Me2S還原步驟1之 產物，並在二氧化ί夕上層析，獲得黃色油狀之胺。 步驟3:將在THF(15毫升）中之步驟2之產物（2.00克，6.9毫 莫耳）和Et3N(1.15毫升，8.3毫莫耳）冷卻至0°C。加入氯甲酸 甲酯（0.53毫升，6.9毫莫耳）。在0°C下攪拌2小時，在EtOAc 和NaHC03之間分溶，脫水（MgS04)並濃縮，獲得黃色油狀 之胺基曱酸酯。 步驟4:根據製備物26，步驟4,將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色油狀之99-1。 以類似之方式，從製備物42之產物開始，產生黃色油狀 之製備物99-2。

F

99-2 158226.doc -90- 1375677 製備物100

ο ΗΟ~γ HaC 〇 步驟1:在異丙基醚（200毫升）中混合製備物93之環丙基甲醇 • (4.90克，20毫莫耳）與乙酸乙烯酯（9.26毫升，100毫莫耳） 和Amano脂肪酶C_n(2.50克在27t：下攪拌18小時。過 濾、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得無色油狀之乙酸 酯（經由HPLC在Chiralcel OD上分析）。 步驟2 :根據製備物5，以六氫吡畊處理步驟丨之乙酸酯，並 在一氧化石夕上層析’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物101

根據製備物81，步驟2和3之程序，處理拉i 柯有在製備物 100’步驟1中之層析法所獲得的（S)·醇，獲 又忖3色油狀之標 題化合物。 製備物102 h3c

N NH OH 158226.doc -91 - 1375677 根據製備物13,步驟2，以Boc保護製備物5_7之產物，根 據製備物33,步驟1還原，並根據製備物13，步驟5移除B〇c_ 基團’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物103

在氯苯（6毫升）中混合5-胺基-2-曱基苯并噻唑（〇.5〇克， 3.04毫莫耳）和雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（540毫克，3.04毫莫 耳），並在密封的試管中加熱至138°C 15小時。容許冷卻、 @ 濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得標題化合物。 製備物104

F

F2HC-^3-N\ZyNH

F F OHC-^3_NwNH 步碑1> OHC~^3-NwN"B〇C^^ F2HC-^^-N^N-Boc 製備物104 3 步驟1 :根據製備物13，步驟2，將製備物17-6之產物轉變 籲 為Boc-衍生物。 步驟2:將DAST(0.315毫升）加至在CH2C12(7毫升）中之步驟1 之產物（0·35克）中。攪拌6小時，以含水的NaHC03逐滴中 止，以CH2C12萃取，脫水（K2C03)並濃縮。藉著PLC純化， 獲得二氟化合物。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色油狀之標題化合物。

158226.doc -92· S 1375677 ο

製備物105 F SiH

LCF3 105-1

F N^N-Boc ^Λ-〇/-^-Ν^Ν-Β〇〇 \步驟 3 製備物105-1 步驟1 :根據製備物33，步驟1，還原製備物104，步驟1之 產物，獲得醇。 步驟2 :將Bu3P(0.5毫升）加至在苯（4〇毫升）中之步驟1的產 物（0·31克）和ADDP(0.51克）中。攪拌10分鐘，並逐滴加入 CF3CH2〇H(0.72宅升）。在1小時之後，以水沖洗，脫水 (K2C〇3)、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲得醚。 步驟3·根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色油狀之10 5 -1。 以類似之方式，製備製備物105-2和製備物105-3 : 製備物105-2 : ^-CH,

OHC N-Boc

HO F 步驟t

製備物105-3 :

F

N NH 〇-CH3 製備物106

F3c、 HO

NH 106-1 158226.doc •93- 1375677 在o °c下，將三氟甲基三曱矽烷基（1.1毫升）加至在 THF(1.5克）中之製備物104，步驟1之產物（1.5克）的溶液 中，接著加入TBAF(0.4毫升）。在1小時之後，以0.5N HC1(10 毫升）中止。檀拌15分鐘，加入EtOAc，以飽和的NaHC〇3 沖洗，脫水（K2C03)並濃縮，得到黃色固體狀之醇。根據製 備物26，步驟4將其脫保護，獲得黃色油狀之106-1。 類似地，從4-氟苯曱醛，像在製備物109中一樣經由N-Cbz-六氫吡畊加工，產生黃色油狀之製備物106-2。

製備物107 cooch2ch3

F ,F 0HC办〇B〇c，^Hd^〇B〇C 纽义 ^hCn-Boc W COOCH2CH3 \x)OCH2CH3 、步邾 3 '製備物107 步驟1 :將二乙氧基磷醯乙酸乙酯（1.2毫升）加至在THF(20 毫升）中之60% NaH(0.24克）的懸浮液中。在0.5小時之後， 冷卻至0°C，並加入在THF(5毫升）中之製備物104，步驟1 之產物（0.93克）。容許加溫，攪拌2小時，並以飽和的NH4C1 中止。以EtOAc萃取，脫水（K2C03)、濃縮，並在二氧化矽 上層析，獲得酯。 步驟2 :將10% Pd-C(0.15克）加至在EtOAc(60毫升）中之步驟 158226.doc -94- 1375677 1的產物（1.3克）中。在1大氣壓下氫化丨小時，通過矽藻土過 濾，並濃縮，得到油狀之環原醋。 步藤3:根據製備物26，步驟4，將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物108

F

利用在CH2C12中之德斯-馬 丁（Dess-Martin)高峨院 (periodinane)，氧化製備物1〇6之b〇c_中間物，並根據製備 物26,步驟4’將所得的鲷脫保護，獲得黃色油狀之標題化 合物。 製備物109

F

N NH h30 109-1 -Cbz 0 、 d F h3c w h3c

N N N-Cbz 3 製備物109-1 步驟1:藉著微波’將在曱苯（4毫升）中之3，4-二氟乙醯苯 (0.25克）、六氫吡畊-1-羧酸苄酯（1.84毫升）和k2C03(1.32克） 的混合物加熱至1 50°C 0.5小時。容許冷卻，並在Et〇Ac和水 之間分溶。脱水（K2C〇3)、濃縮，並在二氧化矽上層析，獲 得芳基-六氫°比p井。 步鄉2:將。比格咬（0.37克）力〇至在10毫升CH2C12 (10毫升）中之 158226.doc -95- 1375677 步驟1的產物（0.35克）中’接著加入三乙酿氧基硼氫化鈉（1·1 克）。攪拌48小時，以飽和的NaHC03中止，並以CH2C12萃 取。脫水（K2C03)、濃縮，並藉著PLC純化，得到胺。 步驟3 :根據實例107 ’步驟2，氫化步驟2之產物（16小時）， 得到油狀之109-1。 從2,4,5-三氟苯甲腈開始，並在步驟1中使用DMF做為溶 劑’產生N-Cbz芳基-六氫吡畊，並根據步驟3脫保護，提供 製備物109-2。

製備物110

cf3

HO 根據製備物106,以三氟曱基三曱矽烷處理3-溴-4-氟苯曱 醛，但沒有HC1處理’得到三甲矽烷基醚。根據製備物5， 使喊與六氫°比畊反應，獲得標題化合物。 製備物111

H3C N 根據製備物5，使5-氣-2-曱基苯并吟唑與六氫η比哜反應， 獲得油狀之標題化合物。 158226.doc 1375677 製備物112 ΝΗ 112-1

F NC-

F

HaC-^ N-0 CH3

F

步雜1 :將ΚΟιΒιι(0.32克）加至在THF(7毫升）中之丙網月亏 (0.48克）中。攪拌1小時，加入在DMF(3毫升）中之製備物 57，步驟1的產物（1.15克）。攪拌2小時，在丑1〇八。和水之間 分溶。脫水（K2C03)並濃縮，得到醚。 步驟2:將步驟1之產物（1.15克）溶解於1:1 EtOH-lNHCl(60 毫升）中。加熱至80°C 2小時，容許冷卻，並在EtOAc和飽和 的KAO3之間分溶。脫水（k2C03)並濃縮，得到苯并異哼唑。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護，獲 得黃色固體狀之112-1。

以類似之方式，從2,4,5-三氟乙醯苯開始，產生製備物 112-2 〇

製備物II3

158226.doc -97- rI375677 h3c NH，l 製備物 113-1 步驟1 :在Ot下，將6·氟·2_甲烷苯并噚唑（1 〇克）加至濃 邮〇4(15.5毫升）中。攪拌〇 5小時，並逐滴加入濃⑽^⑺5 毫升）。攪拌2小時，倒入冰中，並攪拌〇 5小時。過濾並以 飽和的NaHC〇3沖洗，然後以水沖洗，並脫水，獲得黃色固 體狀之硝基化合物。

步驟2:根據實例1〇7，步驟2,氫化步驟丨之產物（5小時）， 並藉著PLC純化，得到苯胺。 步驟3 :將雙-(2·氯乙基）胺鹽酸鹽（0.360克）加至在氯苯（7毫 升）中之步驟2產物（0.30克）的溶液中。加熱至13〇t：24小 時令許冷卻、濃縮，並在二氧化矽上層析，以NH3/Me〇H/ CH2C12洗脫，得到1131。 、類以之方式，從5_氟_2曱基苯并4吐開始，產生製備 物 113-2。 h3c

113-2 製備物114 ΗΟ^ Η30^： ΝΗ 114-1 Vaoc—^i- η2ν

N-Boc Η0 \步味3 裝備物⑽彳^K^N_Boc H3C 义W 158226.doc s -98- 1375677 步帮1:根據製備物16，步驟1，以N-Boc-六氫吡畊處理5-氟-2-硝基-酚，獲得芳基-六氫β比啡。 步驟2:根據製備物113，步驟2，氫化步驟丨之產物，並在 二氧化矽上層析，得到苯胺。 步驟3:在甲苯（3毫升）中混合步驟2之產物（0.22克）核原乙 酸二乙酷（0.7毫升）。藉著微波加熱（120°C，0.5小時），容許 冷卻，並在EtOAc和水之間分溶。脫水（K2c〇3)、濃縮，並 在PLC上純化，獲得苯并嘮唑。 步爾4:根據製備物26,步驟4,將步驟3之產物脫保護，獲 得黃色油狀之114-1。 以類似之方式，從2,3-二氟-6-硝基酚開始，產生製備物 114-2 。

NH 114-2 製備物115

〇γΝ ch3

步驟 1和 2:根據Synth. Comm. 2003, 1611之程序，將3，-填_4,_ 氟乙醯苯轉變為2-(2,4-二硝基苯-磺醯氧基）衍生物，並與在 158226.doc 1375677 CHfN中之乙醯胺反應（迴流丨8小時），在二氧化矽上層析之 後，得到白色固體狀之哼唑。 步驟3 :根據製備物5，使步驟2之產物與六氫吡啩反應，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物116

NH S^N CH3

Br 〇 製備物116 .Br^vp_Br

S^N CH3 步驟1 :在二哼烷中混合2,3，-二溴-4，-氟乙醯苯（3.4克，U 5 毫莫耳）和硫代乙醯胺（1.00克，13.2毫莫耳），加熱80°c 2小 時。谷s午冷卻、濃縮，並在醚和飽和的NaHc〇2之間分溶。 脫水（MgS〇4)、漢縮，並在二氧化石夕上層析，獲得黃色固體 狀之噻唑。 步驟2 :根據製備物5，使步驟1之產物與六氫吡u井反應，獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物117 O^O 117-1 hn-^}-n〇2 -ΝΗ, 〇 〇 :步"^'5'"''"^· 製備物117-1 158226.doc -100 1375677 步驟1 :將6-硝基-3H-苯并噚唑-2-酮（2.0克）加至在THF(70 毫升）中之60%NaH(1.12克）中。攪拌40分鐘，冷卻至(TC， 並逐滴加入硫酸二曱酯（1.26毫升）。攪拌3小時，加入冰， 並過濾，得到棕色固體狀之曱基化了的化合物。 步驟2和3:根據製備物113，步驟2和3，氫化步驟1之產物， 並環化，獲得117-1。 以類似之方式，從6-硝基-3H-苯并嘆唾-2-嗣，產生製備 物 117-2。

製備物118

根據製備物113，步驟3，處理6-胺基苯并噻唑，獲得標 題化合物" 實例1 ΟΗ*

實例1 步琢 1 :將EDCI(0.055克，0.28毫莫耳）、H〇Bt · Η2〇(〇 〇38 克’ 0.28毫莫耳）和Ν-甲基嗎淋（〇 〇31亳升，〇 28毫莫耳）加 158226.doc -101 - 1375677 至在DMF(3毫升）中之巴豆酸（0.024克，0.28毫莫耳）中。然 後加入製備物2之產物（0.100克，0.23毫莫耳）。攪拌18小 時、濃縮，並藉著PLC純化，提供黃色固體狀之醯肼。 步驟2 :混合步驟1之產物（0.062克，0.13毫莫耳）和BSA(6.0 毫升）。加熱至120°C 18小時，濃縮並以CH3OH(20毫升）和水 (1.0毫升）處理。迴流30分鐘，並蒸發。藉著PLC純化，提 供白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 478(M+1)。 以類似之方式，使用適當的羧酸，製備下列的：

h3co

、>-R 一實例 R MS, m/e 1-2 478 ch3 1-3 dch3 508 1-4 h3c y~cH3 492 1-5 och3 508 1-6 h3c }cf3 546 1-7 ~^-ch3 476 1-8 —^-ch2ch3 490 1-9 ϋΗ3 504 —— \ ch3 158226.doc -102- 1375677 以類似之方式，以製備物3之產物開始’並使用適當的缓 酸，製備下列的：

實例 R MS, m/e 1-10 _/-ch3 440 1-11 ch3 440 1-12 dch3 470 1-13· h3c j~CH3 454 1-14 _^TGH3 och3 470 1-15 _^-ch3 sch3 486 1-16 h3c >cf3 508 1-17 —e-CHa 438 1-18 —®-ch2ch3 452 1-19 _ CH3 1 ch3 466

*例如實例卜13 ’使用羧酸氣和DIPEA做為在步驟1中列 舉之試劑的另一種選擇。 實例2 NH,

158226.doc • 103· 1375677 步驟1 :將N-曱基嗎啉（0.15毫升，1.4毫莫耳）加至在 EtOAc(l〇毫升）中之3-三氟甲矽烷基-2-丙炔酸（0.20克，86 毫莫耳）中，接著加入氯曱酸異丙酯（1.0 Μ在甲苯中，1.4毫 升，1.4毫莫耳）。在2小時之後，以水沖洗，然後以飽和的 NaHC03沖洗。脫水（MgS04)並濃縮，提供淡棕色油狀之混 · 合酐。在THF(1 5毫升）中混合該油（0.30克，1.3毫莫耳）與製 - 備物3之產物（0.51克，1.3毫莫耳）。攪拌1小時、濃縮，並 藉著PLC純化，獲得黃色固體狀之醯肼。 步辑2 :混合步驟1之產物（0.25克，0.49亳莫耳）與BSA(6.0 φ 毫升）。加熱至120eC2小時，並濃縮。與CH3OH(20毫升）一 起加熱20分鐘，並濃縮。溶解於Et〇H(3〇毫升）中，並加入 K2C〇3(0.20克’ 1.5毫莫耳）。加熱至40°C40分鐘。容許冷卻 並加入CH2C12(30毫升）。過渡，獲得黃色固體狀之標題化合 物。MS : m/e 424(M+1) » 以類似之方式’從2-氯丙烯酸，但在步驟2中省略K2C03 處理’製備實例2-2，白色的固體，MS : m/e 460, 462(M+1)。 實例2-2: φ

以類似之方式，從2·氟丙烯酸來製備實例23，灰白色的 固體，MS : m/e 444(M+1)。 實例2-3: 158226.doc

S •104- 1375677

同樣地，從丙烯酸來製備實例2-4，白色的固體，MS : m/e 426(M+1)。 實例2-4

實例3

F ΧΗ2 〇^^〇δί(ί-Βυ)Μβ2 製備物3 /Η 實例3 Ν=^ Η 步驟1:將4-(第三-丁基二甲矽烷氧基）_2_丁炔酸轉變為混合 酐’並根據實例2，步驟1之程序，與製備物3之產物混合， 產生黃色固體狀之粗製的醯肼。 步驟2 :混合步驟1之產物（〇 5〇克，〇 85毫莫耳）與BSA(6 〇 毫升）。加熱至12(TC2小時’並濃縮。將殘餘物與ch3〇H--起加熱20分鐘。濃縮，並在pLC上純化產物，獲得終產物 之矽烷基化的形式，為白色的固體。將TBAF(l.〇 Μ在THF 中’ 0.13毫升，013毫莫耳）加至在tHF(3毫升）中之該物質 I58226.doc •105· 1375677 (0.062克，0.11毫莫耳）的溶液中。攪拌1小時、濃縮，並以 CH3OH(5毫升）處理。過濾，獲得白色固體狀之標題化合 物，MS : m/e 454(M+1)。 實例4

步驟1 :在-78°C下，將n-BuLi(2.5M在己烷中，17.1毫升， 42.8毫莫耳）逐滴加至在THF(40毫升）中之2-(2-丙炔氧基）四 氫哌喃（5.00克，35.7毫莫耳）中。在-78°C下攪拌20分鐘，並 逐滴加入氣甲酸乙酯（3.41毫升，35.7毫莫耳）。容許加溫至 〇°C，攪拌1.5小時，並加入水（50毫升）。以Et20萃取，脫水 鲁 (MgS04)，並通過二氧化矽的墊子過濾。濃縮，並在100-110°C/0.5 毫米下蒸餾，獲得無色油狀之酯。 步驟2:在EtOH(30毫升）中混合步驟l之產物（5·45克，25·7 毫莫耳）和TsOH_H2O(0.15克）。加熱至迴流2小時，容許冷 · 卻，並濃縮。在CH2C12和飽和的NaHC03之間分溶。脫水 (MgS04)、濃縮，並在70-90°C/0.5毫米下進行Kugelrohr真 空蒸餾，獲得無色油狀之酯-醇。 158226.doc -106·

S 步驟3 :將在CH2C12(6毫升）中之DAST(3.57克，22.1毫莫耳） 的溶液冷卻至-78°C，並逐滴加入在CH；jC12(2毫升）中之步驟 2的產物（2.83克，22.1毫莫耳）。在_78°C下攪拌45分鐘，然 後在室溫下攪拌2小時。慢慢地加入水（15毫升）^以CH2C12 萃取、脫水（MgS〇4)、濃縮，並在50-80eC /7毫米下進行 Kugelrohr真空蒸餾，獲得無色油狀之氟酯。 步驟4:在壓力試管中混合步驟3之產物（〇21克，1 6毫莫耳） 和二甲石夕烧基換（0.30毫升’ 1.9毫莫耳），密封並加熱至70。〇 18小時。容許冷卻並加入水（2〇毫升）和NaHCO3(0.6克以 EhO沖洗’並以檸檬酸（17克）酸化液層。以扮2〇萃取，脫水 (MgS〇4)並濃縮’獲得黃色油狀之酸，有hi加成產物污染。 步禅5 :根據實例2，步驟1之程序，將步驟4之粗產物（〇. 19 克’約2毫莫耳）轉變為混合酐。將製備物3之產物（〇 4〇克， 1.0毫莫耳）加至在THF(20毫升）中之粗製的混合酐（0 26 克’約1.5毫莫耳）中。在1小時之後，濃縮並藉著PLC:純化， 獲得粗製的醯肼產物，有4-氟-3-碘丁烯醯基醯肼污染。 步驟6:將步驟5之粗產物（0.15克，約0.2毫莫耳）與BSA(6 毫升）混合，並加熱至120°C 18小時，濃縮並將殘餘物與 CH3〇H(20毫升）和水（1毫升）一起加熱2〇分鐘。濃縮，並藉 著PLC純化，獲得粗產物。溶解於THF中，冷卻至〇°C，並 加入KO-t-Bu(0.05克）。授拌30分鐘’加入水（〇. 1毫升），濃 縮’並在PLC上純化’獲得白色固體狀之標題化合物，ms : m/e 456(M+1)。 158226.doc -107- 1375677 實例5

在DMF(5毫升）中混合製備物4之產物（0.100克，0.36毫莫 耳）、1-(3,4-二氟苯基）六氫吡畊（〇 144克，〇 72毫莫耳）和 KI(0.060克，〇·36毫莫耳）。加熱至9〇β(：48小時。濃縮並藉 者PLC純化’獲得黃色固體狀之標題化合物，MS : m/e 438(M+1) 〇 以類似之方式，使用已知的芳基-六氫吡哨·或在製備物章 即中描述的那些，來製備下列的化合物：

Ar-N N-

158226.doc

-108- 1375677

實例 Ar MS, m/e 5-2 F 456 5-3 F H3C〇-{^— h3co 480 5-4 h3Co f 494 5-5 420 5-6 F 445 5-7 善 456 5-8 /=N H3C_V/— 417 5-9 h3co f F 512 5-10 /C(CH3)3 〇 ch3 575 5-11 /CH3 f h3co^〇>-^— 535 5-12 (ch3)3cn〇_C^ 543 5-13 F NC /=< 459 5-14 492 158226.doc -109- 1375677 158226.doc 5-15 505 5-16 ά-0- 503 5-17 F ch3so2-^^— 498 5-18 H0^d- 450 5-19 H3C〇-% /=v 490 5-20 :c汾 476 5-21 H3CO' /==\ 476 5-22 488 5-23 Η3〇〇-λ H3C0O~ 476 5-24 nC 445 5-25 F f2hc-^^— 470 5-26 508 5-27 f3gl f Ο善 532 5-28 H3C CH3 p 505 5-29 广ch3 535 5-30 0~~ ΗΠ-^ 450 5-31 H3H .CHa F 〇2S-N /=< 527 •110- 1375677

5-32 oCh3 ° 521 5-33 Och3 508 5-34 h3c f 0善 478 5-35 518 5-36 ό- 459 5-37 490 5-38 H3C〇-\ rv 490 H,C〇-^ 5-39 h3co H3COOC-Q— 490 5-40 厂Q H3C〇·^ ^=\ ncO~ 501 5-41 H3CQ、/=\ 490 5-42 cp~ C)CH^ 488 5-43 η,°0^ 480 5-44 /CH3 F h3c-n、 527 5-45 F η3ο〇Ή 519 5-46 h3co HO HN-4>— 523 158226.doc -111 - 1375677 158226.doc 5-47 F NCH^~ H,CO 475 5-48 478 H3C-T OCHt 5-49 H3CH2CO 520 5-50 HNd^ 504 5-51 h3c oh 522 5-52 HaCO-^ >=< 519 5-53 516 5-54 ύ-ό- L〇CHq 549 5-55 p F °Λ-τί- 535 '-OH 5-56 508 5-57 h3c^^ 480 5-58 517 5-59 F H3CO-Q— ΗΠ-/ 480 5-60 Z0~ 0 464 -112- 1375677

158226.doc 5-61 F h3co-^J>— H,C〇V〇 524 5-62 F3c f HO 548 5-63 HO /=\ 500 5-64 F NC 飞 /=( 475 5-65 F HO /=( h3o^P~ 482 5-66 HO"( CH^ 464 5-67 hW HaC o-d^- 508 5-68 506 5-69 <0ΝΗΰ>~ 505 5-70 h3co f 475 5-71 cP- OH 474 5-72 HO-^ 490 5-73 474 5-74 H^CO^ 504 5-75 ：c>^- 494 5-76 H3>V 462 •113· 1375677 158226.doc 5-77 NC~^~ 445 5-78 ΗΟ-λ h3c4-oh f 524 5-79 CH, 462 5-80 492 5-81 °tP~ 456 5-82 H3CC> 474 5-83 492 5-84 H3C〇-^^— HO-^ 462 5-85 3對映體7 518 5-86 對映體2 518 5-87 Q- H0-( ch3 446 5-88 H0-< CF：, 518 5-89 CHa 444 5-90 d U CH；, 515 -114- 1375677

5-91 H3HCi 478 5-92 F h3c-n CHS 488 5-93 492 5-94 p- %C〇<H, 460 5-95 458 5-96 ci 462 5-97 457 5-98 HO^P~ HaC 460 5-99 H〇^" (DCH^ 494 5-100 :於 CHi 480 5-101 P- 0 487 5-102 N=\ hoF" CH, 447 5-103 OH 478 158226.doc -115- 1375677 5-104 F_~0_ H3C-C 464 5-105 Q~ H^C-SO 464 5-106 PH3 460 5-107 H2NV^- 476 5-108 F谷 H3C^h 482 5-109 H3q P^· H，S〇2 509 5-110 H3cH f o 480 5-111 F 〇HC~^y~ 438 5-112 Q~ Hr,C-SO? 480 5-113 474 5-114 476 5-115 499 5-116 HO OCH；, 476 5-117 H^C N 475 158226.doc •116- 1375677

158226.doc 5-118 Η〇 η OCH-, 476 5-119 入。 457 5-120 〇〇-〇 474 5-121 474 5-122 441 5-123 Nin 427 5-124 F Ν-〇~ Ηβ人0 475 5-125 寧戈pr 489 5-126 475 5-127 473 5-128 F η3〇〇^° ύ- Η〆 507 5-129 490 5-130 ^cr0- N、。广 475 5-131 445 5-132 HO /=N 447 5-133 445 5-134 ay 443 -117- 1375677 5-135 n> 442 5-136 ΟγΝ CH, 501 5-137 S^N CH-, 517 5-138 473 5-139 H妒 489 5-140 459 5-141 ^-CH, 505 5-142 H3C.N^d"- CH, 477 實例6 進行像在實例5中一樣的反應，除了在密封的微波試管 中，在200°C下進行加熱8分鐘之外。像在實例5中一樣地處 理，獲得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 454, 456(M+1) ° 以類似之方式，製備下列的化合物：

實例6 158226.doc -118- 1375677

實例 Ar MS, m/e 6-2 h3co cf3 544 6-3 F H3C~^— 434 6-4 0~ 420 6-5 F H3CO-{^— 450 6-6 f2hco-^^— 468 6-7 h3co^^- h3co 462 6-8 F h3co^^— och3 480 6-9 HO F Ά 480 6-10 h3co ch3 490 6-11 H3CH2CO 490 6-12 H3CO F h3C 〇-〇- 508 6-13 HO F H3c^3-^j)— 494 6-14 rV\ 〇'0_ 446 158226.doc •119· 1375677 6-15 H3CO cn 501 6-16 〇-b- 460 6-17 h3c-^°/=( 477 6-18 p F H3CH2C〇-^ /=< 507 6-19 〇hc"C^~ F 448 實例7

實例7 進行像在實例5中一樣的反應，除了在170°c油浴中進行 加熱之外。像在實例5令一樣地處理，獲得黃色固體狀之標 題化合物，MS : m/e 510, 512(M+1)。 NH, ch3

Ar-N Ν· Ν "Ν Ν: 實例 Ar MS, m/e 7-2 q /=V_ 472 7-3 520 7-4 h3ch2c〇 f 508 158226.doc •120· 1375677

7-5 分 487 7-6 h3co h3co 506 7-7 >-0 F 520 7-8 厂0 H3C〇 F谷 494 7-9 h3C〇4 464 7-10 462 7-11 h3cHAH-^- 536 7-12 C-b- 474 7-13 h3c〇 h3ccV J 〇_o~ 520 7-14 h3co ch3 Ά ch3 504 7-15 488 7-16 H3C-^ /=< h3cN〇- 491 7-17 F CH3〇-v 0~ ^-0 494 7-18 Ov F h3cVN^- 491 158226.doc -121 - 1375677 7-19 Η3〇"η31ΝΗ^ 521 7-20 h3c〇、 506 7-21 521 7-22 Ha'S-A /=V_ h3c 〇-〇-* 508 7-23 φτ H〇CO^ 464 7-24 Vn _mT ch3ch2o // 522 7-25 F__— 503 ------ 7-26 0Λ ____1 519 實例8

nh2

/~V Ν Ν-λ 將實例7-10之產物（0.128克，0.27毫莫耳）溶解於THF(30 毫升）中。加入NaBH4(0.〇53克，1.4毫莫耳）。在室溫下檀拌 3小時，然後在6〇。(：下攪拌2小時。濃縮並加入(^3()11(1〇毫 升）°過遽’獲得黃色固體狀之標題化合物，MS : m/e 464(M+1) 〇 實例9 158226.doc 122- 1375677

HN^N ch3 W u 將實例5-10之產物（0.243克，0.42毫莫耳）溶解於 CH2C12(1.0毫升）和TFA(8毫升）中。攪拌2小時、濃缩，並以 濃NH4OH處理殘餘物。過濾並以水沖洗，獲得黃色固體狀 之標題化合物，MS : m/e 475(M+1)。 實例10

將實例9之產物（0.100克，0.21毫莫耳）溶解於DMF(4毫升） 中。加入DIPEA(0.045毫升，0.25毫莫耳）和Ac20(0.024毫 升，0.25毫莫耳）。攪拌2小時、濃縮，並藉著PLC純化，獲 得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 517(M+1)。 實例11

在冰浴中冷卻溶解於TFA(8毫升）中之實例5-12的產物 (0.200克，0.37毫莫耳攪拌1小時、濃縮，並以7N甲醇系 NH3處理殘餘物。濃縮並藉著PLC純化，獲得黃色固體狀之 標題化合物，MS : m/e 443(M+1)。 實例12 158226.doc -123- 1375677

根據實例10之程序處理實例11之產物，獲得白色固體狀 之標題化合物，MS : m/e 485(M+1)。 實例13

以類似貫例5之方式，將製備物4_2之物質轉變為標題化 合物，黃色的固體，MS : m/e 516, 518(M+1)。 以同樣的方式製備實例13-2，黃色的固體，MS : m/e 498, 500(M+1)。 實例13-2 :

以同樣的方式，使用製備物4·3之產物，製備實例133 和實例13_4，黃色的固 黃色的固體，MS : m/e 482(Μ+1)， 體，MS : m/e 500(Μ+1)。 實例13-3 :

實例13-4 : 158226.doc -124· 1375677 NH〇 實例14 HOOC-v /r-i /~\ o-^Vn^n

將實例7-24之產物（0.033克，0.06毫莫耳）溶解於EtOH(5 毫升）中，並加入1.0NNaOH(0_13毫升，0.13毫莫耳）。加熱 至60°C 1小時，加入1.0NHC1(0.13毫升）、濃縮、以水處理、 過濾並脫水，獲得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 494(M+1)。 實例15

根據實例5之程序，混合製備物4之產物與製備物37之產 物，分離出白色固體狀之標題乙烯基化合物，MS : m/e 446(M+1) ° 以類似之方式，使用製備物79之產物，製備出黃色固體 狀之實例 15-2，MS : m/e 440(M+1)。 實例15-2 :

158226.doc -125- 1375677

在冰中冷卻在THF(5毫升）中之實例7-10的產物（0.010 克，0.022毫莫耳）。加入CH3MgBr(3M在醚中，0.03毫升’ 0.09毫莫耳）。攪拌2小時，並加入額外的CH3MgBr(0.06毫 升）。攪拌1小時，加入飽和的NH4C1，並以CH2C12萃取。脫 水（MgdO)、濃縮，並藉著PLc純化，獲得固體狀之標題化 合物，MS : m/e 478(M+1)。 實例17

根據實例7之程序’將製備物4之產物與製備物45之產物 混〇，獲得黃色固體狀之標題化合物，MS : m/e 482(M+1)。 實例18

以製備物81-1之產物處理製備 步辣1:根據實例5之程序 158226.doc 1375677 物4之產物’獲得黃色固體狀之矽烷基醚。 步騾2 :將TBAF(l.〇M在THF中，0.43毫升，0.43毫莫耳）加 至在THF(5毫升）中之步驟1的產物（0.20克，0.35毫莫耳） 中。攪拌2小時，濃縮並藉著Plc純化，獲得白色固體狀之 標題化合物，MS : m/e 464(M+1)。

以類似之方式，從製備物81-2來製備對映體’實例18-2， 亦為白色的固體，MS : m/e 464(M+1)。 實例18-2 :

從製備物81-3來製備實例18-3，黃色的固體，MS : m/e 446(M+1)。

同樣地，從製備物81-4來製備對映體，實例18-4，亦為 黃色的固體，MS : m/e 446(M+1)。 實例18-4 :

從製備物93_1來製備實例1δ-5，白色的固體，MS : m/e 158226.doc -127- 1375677 490(M+1)。 實例18-5 :

• m/e 從製備物95來製備實例18-6，白色的固體，MS 494(M+1)。 實例18-6·

:m/e 從製備物98來製備實例18-7，黃色的固體，MS 476(M+1)。 實例18-7 :

MS : 從製備物93-2之產物來製備實例18-8，黃色的固體， m/e 472(M+1)。 實例18-8 :

從製備物101之產物來製備實例18-9,黃色的固體， MS ： 158226.doc -128- 1375677

m/e 490(M+1)。 實例18-9 :

實例19

根據製備物30，步驟1，還原實例5-96。藉著PLC純化， 獲得白色固體狀之標題化合物，MS : m/e 464(M+1)。 類似地，從實例5-110之產物，獲得實例19-2，為黃色的 固體，MS : m/e 482(M+1)。 實例19-2 :

CH. 類似地，從實例5-133之產物，獲得實例19-3，為白色的 固體，MS : m/e 447(M+1)。 實例19-3

實例20 158226.doc -129- 1375677

根據製備物30，步驟6，以溴化乙基鎂處理實例5-111， 並藉著PLC純化，獲得黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e 478(M+1)。 以類似之方式，製備實例20-2，黃色的固體，MS : m/e 492(M+1)。 實例20-2 :

類似地，根據製備物30，步驟6，以溴化甲基鎂處理實例 5-49，並藉著PLC純化，獲得實例20-3，黃色的固體，MS : m/e 534(M+1)。 實例20-3 :

H3c oh 類似地，根據製備物30，步驟6，以溴化曱基鎂處理實例 5-53，並藉著PLC純化，獲得實例20-3，黃色的固體，MS : m/e 532(M+1) 〇 實例20-3 : 158226.doc -130- 1375677

類似地，以溴化環丙基鎂處理實例5-111，並藉著PLC純 化，獲得實例20-4，黃色的固體，MS : m/e 532(M+1)。 實例20-4 :

將經胺鹽酸鹽（0.020克）加至在°比咬（2毫升）中之實例 5-53(0.015克）中。加熱至60°C 16小時，容許冷卻、濃縮， 並在飽和的NaHC〇3和5% MeOH-CHzCl2溶液之間分溶。脫

水（KzCO3)、濃縮’並藉著PLC純化，得到黃色固體狀之標 題化合物，MS : m/e 531(M+1)。 以類似之方式’使用0-曱基羥胺，製備實例21-2，為音 色的固體，MS : m/e 545(M+1)。 實例21-2 :

實例22 158226.doc -131 - 1375677 對映體

藉著層析法，在ChiralcelOD管柱上分離實例5-35之對映 體，以20%乙醇/己烷做為洗脫液。獲得對映體1和對映體2, 分別為黃色的固體，MS : m/e 518(M+1)。 實例23

CF3

在CH2C12中利用德斯-馬丁高蛾烧氧化實例5-88之產物， 並像在實例21中一樣，以羥胺處理所得的酮。藉著PLC純 化，得到黃色固體狀之標題化合物，MS : m/e 531 (M+1)。 因為其腺苷A2a受體拮抗劑活性，可使用本發明之化合物 來治療抑鬱、認知功能疾病和神經變性疾病，如帕金森氏 症、老年痴呆，如阿兹海默氏症、器官來源的精神病、注 意力不集中病症、EPS、組織張力障礙、RLS和PLMS。特 定而言，本發明之化合物可改善起因於神經變性疾病，如 帕金森氏症的運動-損傷。 其他可與式I化合物混合投與，已知可用來治療帕金森氏 症的製劑，包括：L-D0PA ;多巴胺能的激動劑，如喳匹羅 (quinpirole)、羅匹尼羅（ropinirole)、普拉派唾（pramipex.ole)、培 高利特（pergolide)和漠隱亭（bromocriptine) ; MAO-B抑制劑，如 块苯丙胺（deprenyl)和司來吉蘭（selegiline) ; DOPA脫叛酶抑制 劑，如卡比多巴和苄絲肼；以及COMT抑制劑，如托卡朋 158226.doc -132- ^

S 1375677 (tolcapone)和安托卡朋（entacapone) ° 在本說明書中，'至少一種式I化合物二詞意指可在本發 明之醫藥組合物或方法中，使用三種不同式I化合物之一。 最好是使用一種式I化合物。同樣地，'一種或多種可用來治 療帕金森氏症的製劑嗉指一至三種不同的製劑，最好是一 種製劑，可用在本發明之醫藥組合物或方法中。較佳的是， 與一種式I化合物併用一種製劑。 可藉著下列在活體外和在活體内的測定，測量A2a受體活 性，來判定本發明化合物的藥理學活性。 人類腺甞A2a和入1受體競爭結合測定草案 膜來源： A2a :人類A2a腺甞受體膜，目錄#RB-HA2a，Receptor Biology, Inc.，Beltsville, MD。在膜稀釋緩衝溶液（參見下 文）中稀釋至17微克/100微升。 測定缓衝溶液： 膜稀釋緩衝溶液：杜貝可氏（Dulbecco's)磷酸緩衝生理鹽 水（Gibco/BRL)+10 mM MgCl2。 化合物稀釋緩衝溶液：杜貝可氏磷酸緩衝生理鹽水 (Gibco/BRL)+10 mM MgCl2，補充有1.6毫克/毫升甲基纖維 素和 16% DMSO。 每天製備新鮮的。 配體： A2a: [3H]-SCH 58261，慣例合成，AmershamPharmacia Biotech， Piscataway，NJ。製備在膜稀釋緩衝溶液中的1 nM母液。最終 158226.doc -133- 1375677 的測定濃度為0.5 nM。

Ai : [3H]-DPCPX，AmershamPharmacia Biotech，Piscataway，NJ 〇 製備在膜稀釋缓衝溶液中的2 nM母液。最終的測定濃度 為 1 nM。 非-專一性結合： A2a:預判定非-專一性結合，加入100 nM CGS 15923(RBI， Natick, ΜΑ)。在化合物稀釋緩衝溶液中，製備400 nM的工 作母液。 A!:預判定非-專一性結合，加入100 μΜ NECA(RBI, Natick， ΜΑ)。在化合物稀釋緩衝溶液中，製備400 μΜ的工作母液。 化合物稀釋： 在100% DMS0中製備化合物的1 mM母液。以化合物稀釋 缓衝溶液稀釋。測試範圍從3 μΜ到30 pM的濃度。以化合 物稀釋缓衝溶液製備4X終濃度的工作溶液。 測定程序： 在深孔96孔培養盤中進行測定。總測定體積為200微升。 加入50微升化合物稀釋緩衝溶液（總配體結合），或50微升 CGS 15923工作溶液（人23非-專一性結合），或50微升NECA 工作溶液（A!非-專一性結合），或50微升藥物工作溶液。加 入50微升配體母液（A2a為[3H]-SCH 58261，A丨為 [3H]-DPCPX)。加入100微升含有適當受體之經過稀釋的 膜。混合。在室溫下培養90分鐘。使用Brandel細胞收穫器， 在Packard GF/B過濾培養盤上收穫。加入45微升Microscint 20

158226.doc -134 - S 1375677 (Packard)，並使用 PackardTopCountMicroscintillation計數器計算。 藉著使用反覆曲線吻合程式（Excel)，吻合移置曲線，來判 定IC50值。使用Cheng-Prusoff等式，判定Ki值。 在大鼠中氟哌啶醇（haloperidol)-誘導之強直性昏厥 使用重 175-200 克的雄性 Sprague-Dawley 大鼠（Charles • River，Calco, Italy) 〇在垂直格子測試上測試動物之前90分 中，藉著皮下投與多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇（1毫克/公 斤’皮下），誘導強直性昏厥的狀態。關於該測定，將大鼠 • 放在鐵絲網加蓋的25x43樹脂玻璃蘢子中，以與陳列桌大約 70度角來安置該籠子。將大鼠放在格子上，四隻腳全都向 外伸展（·青蛙姿勢，）。使用這類不自然的姿勢，對於強直性 昏厥之測試專一性是必要的。測量到跨越安置腳掌直到第 一次完全移動一隻腳掌的時間（下降潛伏）最多12〇秒。 在對動物進行計分之前1和4小時，以範圍從〇 〇3到3毫克/ 公斤之劑量，口服投與進行評估之選擇性A2a腺苷拮抗劑。 在分開的實驗中，判定參考化合物，L_D〇PA(25、5〇和 籲 1〇0毫克/公斤，腹腔内）抗強直性昏厥的效力。 在大鼠中’中前腦束的6-OHDA病變 . 在所有的實驗中，使用重275-300克成年的雄性Sprague·

Dowley大鼠(Charles “，c—，c〇m〇,㈣。以每籠4隻為一組 來飼養大鼠，在控制溫度和12小時的亮/暗週期下，自由供 應食物和水。在手術前—天，使老鼠禁食過夜，但無限制 供應水。 根據由Ungerstedt等人摇试坫士、.土, Ώ . u 疋的方法（Brain Research，1971 158226.doc •135· 1375677 6-0HDA和兒茶紛胺神經元（6-OHDA and Catecolamine Neurons),

North Holland，Amsterdam，101-127)，但有少量的改變，執行中前 腦束的單侧6-羥基多巴胺（6-OHDA)病變。簡言之，以水合 氯醛（400毫克/公斤，腹腔内）麻醉動物，並在6-OHDA注射 之前30分鐘，以地昔帕明（desipramine) (10 mpk，腹腔内） · 處理，以便阻斷被正腎上腺能之終端攝入毒素。然後，將 動物放在立體定位的（stereotaxic)框架上。根據Pellegrino 等人的圖冊（Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.和 Cushman A.J. ，大鼠腦的立體定位圖冊（A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain), 1979, New York: Plenum Press)，取下覆蓋反映且為 立體定向座標（從前囟向後-2.2(AP)，從前囟向侧面 + 1.5(厘1〇，從硬膜向腹面7.8)之頭骨的皮膚。然後在病變位 置上的頭骨鑽孔，將附接Hamilton注射筒之針頭放低至左 MFB内。然後將8微克6-OHDA-HC1溶解於帶有做為抗氧化 劑之0.05%抗壞血酸的4微升鹽水中，使用輸液幫浦以1微升/1 分鐘之不變流速輸液。在額外的5分鐘之後取回針頭，並關 閉手術傷口，讓動物恢復兩週。 鲁 在病變之後兩週，對大鼠投與L-DOPA(50毫克/公斤，腹 腔内）加苄絲肼（25毫克/公斤，腹腔内），並以在2小時測試 期間中藉著自動旋轉計定量（初次測試）之完整對側轉動的 數目為基礎來選擇。在研究中不包括未顯示至少200完整轉 · 動/2小時的任何大鼠。 所選出之大鼠，在初次測試（最大多巴胺受體超敏感性） 之後3天接受測試。在注射閾下劑量之L-DOPA(4 mpk，腹

158226.doc -136- S I3?5677 腔内）加苄絲肼（4 mpk’腹腔内），並升高轉動行為之前的不 同時間點（即1、6、12小時）’以範圍在〇.丨到3毫克/公斤之 間的劑量含量，口服投與新穎的a2a受體拮抗劑。 使用以上的測試程序’獲得本發明之較佳及/或代表性化 合物的下列結果。 在本發明化合物上之結合測定的結果，顯示〇 3至57 nM 的AZa Κι值’較佳的化合物顯示在〇 3至5 〇 nM的Ki值。化 合物1-17具有2.2 11]\4之1^;化合物5-4具有2.3 111'4之幻；化 合物5-117具有0.5 11]^之幻；且化合物5-124具有0.611]^之1〇。 藉著以AZa受體之Ki除以八丨受體之Ki，判定選擇性。本發 明較佳的化合物具有範圍從大約1 〇〇到大約2〇〇〇的選擇性。 當在大鼠中，以1毫克/公斤口服測試抗_強直性昏厥活性 時’較佳的化合物在下降潛伏上顯示出5〇_75%降低。 在6-OHDA病變測試中，以丨毫克/公斤之較佳化合物對大 鼠口服給藥’在兩小時測試期間中實行1 7〇_44〇次轉動。 在氟哌啶醇-誘導之強直性昏厥測試中，閾下含量的式J 化合物和閾下含量之L-DOPA的組合，顯示強直性昏厥的明 顯抑制，代表協同效果。在6-OHDA病變測試中，對受試動 物投與式I化合物與閾下含量之L_d〇PA的組合，證實明顯 較高的對側轉動。 為了從本發明描述之化合物來製備醫藥組合物，惰性、 在藥學上可接爻之載劑可以是固體或液體。固體形式之製 備物包括散劑、錠劑、可分散之顆粒、膠囊、豆狀膠囊和 检劑°散劑和錠劑可包括從大約5到大約7〇%的活性成分。 158226.doc -137· 1375677 適當的固體載劑為此項技藝中已知的，例如碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、糖、乳糖。可使用錠劑、散劑、豆狀膠囊和 膠囊做為適合口服投藥的固體劑量形式。 為了製備栓劑’首先融化低融點的躐，如脂肪酸甘油醋 或可可油的混合物’並藉著攪拌使活性成分均勻地分散在 其中。然後將融化了的均質混合物倒入合適尺寸的模型 中’容許冷卻並藉此固化。 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如提及 可供非經腸投藥的水或水-丙二醇溶液。 液體形式之製備物亦可包括鼻内投藥的溶液。 適合吸入的氣溶膠製備物可包括溶液和粉末形式的固 體，其可與在藥學上可接受之載劑混合，如惰性壓縮氣體。 亦包括固體形式的製備物，企圖在使用之前，才將其轉 變為口服或非經腸投藥用的液體形式之製備物。這類液體 形式包括溶液、懸浮液和乳劑。 本發明化合物亦可以是可經皮遞送的。該經皮組合物可 採用乳霜、洗液、氣溶膠及/或乳劑的形式，並可納入基質 或儲藏形式的經皮貼片中，如在此項技藝中，為了該目的 的傳統形式。 最好口服投與該化合物》 醫藥製備物最好是單位劑量之形式。在這類形式中將 製備物細分成含有適當含量之活性組份的單位劑量例 如，達到想要目的之有效含量。 在製備物之單位劑量令，式!活性化合物的量可根據特殊 158226.doc •138· 1375677 的應用’從大約0.1毫克改變或調整至1000毫克，較佳的是 從大約1毫克到300毫克。 所使用的實際劑量’將視患者的需要和待治療之病況的 ^ 嚴重性而改變。對特殊的情況判定適當的劑量，是在熟諳 此藝者的技術範圍内。通常，以低於該化合物之最佳劑量 的較低劑量開始治療。隨後，少量地增加劑量，直到在該 it况下達到最佳的效果為止。為了方便，若需要可將總每 曰劑量分開，並在一天内分次投藥。 本發明之化合物及其在藥學上可接受之鹽類的投藥量和 ，率將根據負貝照顧之臨床醫師的判斷，考量諸如患者 的年齡、狀況和尺寸，以及待治療之徵候的嚴重性之類的 因素來調整。式1化合物之代表性建議劑量攝生法是從1〇 毫克到2000毫克/天，較佳的是1〇至1〇〇〇毫克/天以2至4 個分開的劑量口服投藥，減輕中樞神經系統疾病，如帕金 森氏症，或上文列舉的其他疾病或病況。 φ 將由負責照顧之臨床醫師，從包裝夾帶之核准劑量和劑 量^法的觀點，考量患者的年齡、性別和狀況，以及疾 病的嚴重性，來判定多巴胺能製劑的劑量和劑量攝生法。 •預期當式1化合物與多巴胺能製劑混合投藥時，與做為單一 .&療投與該組份的劑量相比較，較低劑量的組份將是有效 的。 雖然已經連同上文陳述的特定具體實施例一起描述了本 發明’但熟諸此藝者將知曉許多選擇、修改和變化。企圖 使所有的這類選擇、修改和變化落在本發明之精神及範圍内。 158226.doc -139·

Claims (1)

1. U75677 £ 、**

   七 申請專利範園： 第100131963號專利申請案 JOi. S. 中文申請專利範圍替換本(101年8月） 種用於冶療帕金森氏症之醫藥組合物其包含在醫藥 上可接受載劑中之治療有效量之組合該組合包含下式 化合物：

   其中 R為 R6 或

   R、R2、R3、R4和R5分別選自H、烷基和（^匕烷 氧基Cl-C6烷基所組成之群； R為氫、C!-C6炫基、羥c〗-c6燒基或-CH2F ; R7、R8和R9分別選自H、CVC6烷基、（VC6烷氧基、c〗-c6 烷硫基、C,-C0烷氧基CrC：6烷基、鹵素和-CF3所組成之群； Z為R10-芳基、雜芳基或Rl4^0^，其中芳基 為苯基’且雜芳基為：（i)p比啶基；（ii)咪嗤并？比咬基；（⑴) 苯并噁唑酮基；（iv)苯并噁噻呃酮基；（v)苯并嘧唑基；（vi) 笨并二氧呼基；（vii)苯并噁唑基；（νίϋ)笨并異噁唑基； 158226-1010817.doc

   1375677 (1X)二氫茚基；（x)二氫茚酮基；（xi)二氫笨并呋喃基；（xii) 一氫本并二氧呼基；（xiii)二氫苯并二噁畊基；（xiv)苯并 二°惡茂基；或（XV)P元基； R為1至5個取代基，分別選自氫、c丨-c6烷基、c2-c6 烯基、羥基、CVCfi烷氧基、羥c^-Ce烷基、羥基-CVC6烷， 氧基、C丨-C6烷氧基c丨-Ce烷基、C,-C6烷氧基C丨-C6烷氧基、％ Ci-c6烷氧基_c丨-c6烷氧基-C丨-c6烷基、（二_c丨-C6烧氧 基烧基' (經基）_C1_C6烧氧基Ci_c6炫基、r〗5C3_C6 環烷基、R丨5-C3-C6環烷基c丨-〇6烷基、c3-c6環烷基氧基、鲁 〇3·〇6環院基-O-q-Ce烷氧基、CrQ烷基-S〇2- ' (^义烷 基-so-、鹵素、_CN、氰。^烧基、_CHf2、 _Cf3、 -OCHF2、-0CF3、_C(0)R13、-O-CrCs伸烷基-C(0)〇R13、 -0:(0)0-(:,-(:6 烷基、-N(Rn)(R12)、N(Rn)(Ri2)-Ci-C6 烷 基、氧基、 -C(0)N(R13)(R16)、 R11-雜芳基、R15-雜環烷基、R15·雜環烷基·Cl_C6烷基、 R15-雜環烷基-C,-C6烷氧基、Rl雜環烷基-氧基、 CF3-Ci-C3伸烷基-〇-Ci-C6烷基、CF3-羥CVC6烷基、鲁 (CF3)(羥基）(VC6烷氧基、氰基烷氧基、 烧基-C(0)-0-Ci-C6 烧基、-S〇2-N(Ci-C6 烧基）2、（C3-C6 環 烷基）羥^-^烷基、（羥CVC6烷基）c〗-c6烷氧基、（二經 ' 基）C,-C6烷基、（二羥基）CVC6烷氧基、 · -C(=N0R丨7)-C「C6烧基和-C(=N0Rn)-CF3所組成之群，雜 芳基意指具有5至10個原子之單環、二環或苯并融合的雜 芳香族基團，包括2至9個碳原子和1至4個分別選自N、〇 158226-1010817.doc -2· 和s所,，且成之群的雜原子，其限制條件為該環不包括相鄰 的氧及/或琉原子；雜環烷基意指4至7個原子之飽和環， 其中1或2個環成員係選自〇' 8和抓,3所組成之群而剩 下的原子為碳； 或在相鄰碳環原子上的兩個R|0基團一起形成_ααί2 〇_、 〇 (CH2)2-〇-、-CH2-〇-(CH2)2-0-、-0-(CH2)2-、-(CH2)3-0-、 _CKCH2)3-〇-、-(CH2)3·，其中該環由兩個Rl〇取代基形成， 且與其附接之環碳原子被R16取代； 或在相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成-]^(11〗1)- c(o)-o-、-N(Ru)-c(o)-s-、-(CH2)2CH(OR18)-、-CH2CH(OR18)CH2-、 -(CH2)3CH(OR18)-、-(CH2)2CH(OR18)CH2-、-(CH2)2C(0)-、 -CH2C(0)CH2- ' -(CH2)3C(0)- ' -(CH2)2C(0)CH2- ' -0(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2_ ’其中該環由兩個r10取代基形成，且 與其附接之環碳原子可視需要在碳原子上被羥C C 6烷基 或匸!-^烷氧烷基取代； 每個R11分別選自Η和Ci-C6烷基所組成之群； 每個R12分別選自Η、烷基、羥CVC6烷基、CVC6 院氧基C!-C6烧基、-C(0)-Ci-C6烧基、-C(0)0-Ci_C6烧基、 (Ci-C$烧氧基）經C「C6烧基、C!-C6烧氧基C^-Cs烧基 -C(0)-、-SO2C1-C6烧基、-C1-C3伸烧基-C(0)Ci-C6烧基和 -C丨-C3伸烷基-(:(0)0-0,-(:6烷基所組成之群； R13為 Η、CrC6 院基或-CF3 ; R14為Η、（：丨-(：6烷基、c,-c6烧氧基Ci-C6^基、（：丨-(：6烧 基烷氧基-c(0)-; 158226-1010817.doc ◦0/7 R15為1至3個取代基，分別選自Η、CVq烷基、-OH、 C^C6烷氧基、Ci-Q烷氧基CrC6烷基和羥匚广^烷基所組 成之群；或兩個R15取代基與附接於其上的碳一起形成 <(=0)-基團； 汉16為H、C,-C6烷基、C】-C6烷氧基CVC6烷基' OH或羥 Ci、C6烷基； R17為Η或C丨-C6烷基；且 R18為Η或crc6烷基， 或其醫藥上可接受之鹽， 及1至3種治療帕金森氏症有效之其他藥劑，係選自 L D〇PA、多巴胺能激動劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧 酶抑制劑及COMT抑制劑組成之群， 種如明求項1中所界定之式I化合物之用途，其係用於與 1至3種冶療帕金森氏症有效之其他藥劑併用以製備用於 :療帕金森氏症之藥劑’係選自L_D〇pA、多巴胺能激動 劑MAO B抑制劑、D〇pA脫缓酶抑制劑及抑制劑 組成之群。 158226-1010817.doc