TWI375677B - 2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine a2a receptor antagonists - Google Patents
2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine a2a receptor antagonists Download PDFInfo
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Description
1375677 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-炔基-和2-稀基_〇比哇2 4 - 开[l,5-c]鳴咬腺:y:A2a受體拮抗劑,該化合物在治療中抱神 經系統疾病,特別是帕金森氏症上的用途,以及包括該化 合物之醫藥組合物β 【先前技術】 已知腺苷是許多生理學功能的内源抑揚調節劑。在心血 管系統層面’腺苷是強有力的血管擴張劑和心臟抑制劑。 對於中樞神經系統,腺誓則包括鎮靜、減輕焦慮和抗_ 的效果。對於呼吸系統,腺菩包括支氣管收縮。在腎臟層 面,其發揮二相作用,包括在低濃度下的血管收縮,以及 在高劑量下的血管擴張。腺菩對脂肪細胞的作用為脂肪分 解抑制劑,而對血小板的作用為抗凝集劑。 藉著與不同的膜專-性受體之交互作用,調節腺答的作 用,該受體屬於與G蛋白質偶聯之受體的家族。生化和藥理 學研究’連同在分子生物上的進步,已經容許確認至少:四 個亞型的腺答受體:Al'A2a、A2b和〜。〜和〜是高親和 力的,抑制酵素腺甞酸環化酶的活性,、和^是低親和 力的’刺激相同酵素的活性。亦已經確認能夠像结抗劑一 樣,與/!、AZa、八^和、受體產生交互作用的腺苷類似物。 在藥理學上對八^受體的選擇性拮抗劑很有興趣,因為其 降低田’i作用的程度。在中樞神經系統_,、括抗劑可能具 有抗抑鬱的特性,並刺激認知功能。此外,資料顯示A2a受 158226.doc
S -4 1375677 . t · 體以高密度出現在基底神經節中,已知其在運動控制上是 很重要的。因此,A2a拮抗劑可改善起因於神經變性疾病, 如帕金森氏症,老年痴呆,如在阿茲海默氏症中,以及器 官起源之精神病的運動損傷。 已經發現一些與黃嘌呤素有關的化合物是A!受體選擇性 拮抗劑,並已經發現黃嘌呤素和非-黃嘌呤素之化合物具有 高A2a親和力,有各種程度之八^對八!選擇性。先前已經揭 示三唑并嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑,例如在W0 95/013 56 ; 美國專利第 5,565,460號;WO 97/05138 ; WO 98/52568 ; \¥0 01/92264和 2002年10月11日申請之?0771;802/32630。 在2003年12月17日申請之PCT/US03/40456中,已經揭示 了腺甞A2a受體拮抗劑可用來治療或預防錐體外束徵候 群、組織張力障礙、腿不寧徵候群(RLS)或睡眠中的週期性 肢體運動(PLMS),並在WO 02/05 5 083中,已經揭示可用來 治療注意力不集中之過度反應症(ADHD)。 【發明内容】 本發明係關於具有結構式I之化合物
或其在藥學上可接受之鹽,其中 R為 158226.doc 1375677 R9
R1、R2、R3、R4和R5分別選自H、烷基和烷氧烷基所組成 之群; R6為氫、烧基、經烷基或; R7、R8和R9分別選自Η、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷 基、鹵素和-CF3所組成之群; z為r1g-芳基、R1G-雜芳基或
R10為1至5個取代基’分別選自氫、烧基、稀基、經基、 烷氧基、羥烷基、羥基-烷氧基、烷氧烷基、烷氧烷氧基、 烷氧基-烷氧基-烷基、(二-烷氧基)-烷基、(羥基)-烷氧烷 基、R15-環烷基、R15-環烷基烷基、環烷氧基、環烷基-0-烷氧基、烷基-S02-、烷基-SO-、鹵素、-CN、氰烷基、-CHF2、 -CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(0)R13、-0-伸烷基-C(0)0R13、 -C(0)0-烷基、-N(Rn)(R12)、N(R")(R12)-烷基、N(Rn)(R12)-烷氧基、-C(0)N(R13)(R16)、R11-雜芳基、R15-雜環烷基、 R15-雜環烷基-烷基、R15-雜環烷基-烷氧基、R15-雜環烷基-氧基、CF3-伸烷基-Ο-院基、CF3-羥烷基、(CF3)(羥基)烷氧 基、氰基-烧氧基、-伸烧基-c(〇)_〇-烧基、-s〇2_n(烧基)2、 (環烷基)羥烷基、(羥烷基)烷氧基、(二經基)烧基、(二羥基) 烷氧基、-C(=N0R17)-烷基和-C(=NOR17)-CF3所組成之群; 158226.doc
S 1375677 . 或在相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成 -O-CH2-O-' -0-(CH2)2-〇-' -CH2-0-(CH2)2-〇-' -0-(CH2)2- ' -(CH2)3-〇_、-〇-(CH2)3-0_、-((Ι:Ιί2)3-,其中該環由兩個 R10 取代基形成,且與其附接之環碳原子被R16取代; 或在相鄰碳環原子上的兩個R1G基團一起形成 -N(Rn)-C(0)-0- 、 -N(Rn)-C(0)-S- 、 -(CH2)2CH(OR18)-、 -CH2CH(OR18)CH2-、-(CH2)3CH(OR18)-、-(CH2)2CH(OR 丨 8)CH2-、 -(CH2)2C(0)-、-CH2C(0)CH2-、-(CH2)3C(0)-、-(CH2)2C(0)CH2-、 -0(CH2)2CH(0R18)-或-OCH2CH(OR18)CH2-,其中該環由兩個 R1Q 取 代基形成,且與其附接之環碳原子可視需要在碳原子上被 經院基或烧氧炫基取代; 每個R"分別選自Η和烷基所組成之群; 每個R12分別選自Η、烷基、羥烷基、烷氧烷基、-C(0)-烷基、-c(o)o-烷基、(烷氧基)羥烷基、烷氧烷基-C(0)-、 -so2烷基、-伸烷基-C(0)烷基和-伸烷基-C(0)0-烷基所組成 之群; R13為Η、烷基或-CF3 ; R14為Η、烷基、烷氧烷基、烷基-C(O)-或烷氧基-C(0)-; R15為1至3個取代基,分別選自Η、烷基、-OH、烷氧基、 烷氧烷基和羥烷基所組成之群;或兩個R15與附接於其上的 碳一起形成-C(=0)-基團; R16為Η、烷基、烷氧烷基、OH或羥院基; R17為Η或烷基;且 R18為Η或烷基。 158226.doc 1375677 本發明之其他觀點是在藥學上可接受之載劑中,包括在 治療上有效含量之至少一個式〗化合物的醫藥組合物。 本發明的另一項觀點是治療中樞神經系統疾病,如抑 鬱、涊知疾病和神經變性疾病,如帕金森氏症、老年痴呆, 或器官起源之精神病’以及猝發的方法,包括對需要這類 治療之哺乳動物投與至少一個式丨化合物。
本發明亦關於治療與注意力有關之病症,如注意力不集 中病症(ADD)和注意力不集中的過度反應症(ADHD)。本發 明亦關於治療或預防錐體外束徵候群(例如組織張力障 礙靜上不施、假帕金森氏症和遲發性運動障礙)、治療原 么性(特發性)組織張力障礙,以及在由於以三環類抗抑鬱 劑鋰或抗驚厥藥治療之結果而顯示出組織張力障礙,或 使用可卡因的患者中,治療或預防組織張力障礙,包括對 需要這類治療的哺乳動物,投與至少—種式!化合物。本發 明更進—步關於治療異常運動病症,如腿不寧徵候群(rls) 或睡眠中的週期性肢體運動(PLMS),包括對需要其之患 者,投與在治療上有效含量之至少一種式以匕合物。 特定而言,本發明引出治療帕金森氏症的方法,包括對 需要這類治療之哺乳動物,投與至少一個式恤合物。
本發明的另一項觀點是併用至少一種式j化合物與一或 夕個可用來治療帕金森氏症之製劑,例如多巴胺·多巴胺 月b之激動劑,單胺氧化酶之抑制劑,b類(财D〇pA 脫致每抑制劑(DCI),或兒茶紛_〇_甲基轉移酶(c〇mt)抑制 劑’治療帕金森氏症的方法。亦申請在藥學上可接受之 158226.doc 1375677
• I 載劑中,包括至少-個式X化合物,和一或多個已知可用來 治療帕金森氏症之製劑的醫藥組合物β 本發明亦包括治療RLS或PLMS的方法,包括對需要其之
.患者’投與至少__個式!化合物與可用來治療犯或職S 之其他製劑,如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/节絲肼、多 .巴胺激動劑、苯并二氮革、類鴉片、抗驚厥劑或鐵之組合。 【實施方式】 較佳的式I化合物是其中R為-CeCr6,其中R6為 鲁 院基’較佳的是Ci-〇6烧基,尤其是曱基的那些。 R2、R3、R4和R5最好分另丨J為Η。 Ζ的較佳定義為R10-芳基或R'雜芳基^ Rio_芳基最好是 R10-苯基,且R1Q-雜芳基最好是rig·苯并号唑基或rig苯并 異嘮唑基。 當Z為R1G-苯基時’ R10-最好是1、2或3個取代基,分別選 自Η、鹵素、-C(0)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環烷基) ^ 羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基和氰烷基所組 成之群。最好是2或3個R1Q取代基分別選自_c(〇)R13、烷基、 烷氧基、羥烷基、(環烷基)羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、 . 烷氧烷基和氰烷基所組成之群;更佳的是一個R1G為鹵素, . 一個R1G為鹵素、-C(0)R13、烷基、烷氧基、羥烷基、(環烷 基)羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基或氰烷基》 特佳的是有兩個R1Q取代基的化合物,其中一個R1G為鄰-氟,而另一個R1Q是鹵素、-C(0)R13、烷基、烷氧基、羥烷 基、(環烷基)羥烷基、羥烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧烷基或 158226.doc •9- 丄375677 氰烷基。當R10為-C(0)R13時,R13最好是烷基,更佳的是甲 基。 當Z為R1G-雜芳基時,r1q最好是1或2個取代基,分別選自 H、自素和烷基所組成之群。較佳的是有1或2個Rio取代基, 刀別選自鹵素和院基所組成之群。更佳的是,一個R10為 氟’而一個R10為甲基。 ▲ R包括雜環烧基基團時’較佳的環是吼洛咬基、β号唾 啶基和四氫哌喃基;吡咯啶基和α号唑啶基最好是經由環氮 與Ζ連接。在R10雜環烷基基團上的Ris取代基最好是氫,或 兩個R15基團與附接於其上的碳一起形成c(=〇)基團。 當在本文中使用時,烷基一詞包括具有1至6個碳原子之 直線或分支的脂肪族碳氫化合物鏈,例如甲基、乙基、異 丙基和第三-丁基。 ,芳基•意指芳香族單環或多環的環系統,包括6至大約14 個碳原子,最好是6至大約10個碳原子,適當之芳基基團的 非-限制性實例包括苯基和萘基。 雜方基意指具有5至1〇個原子之單環、二環或苯并融合的 雜芳香族基團,包括2至9個碳原子和丨至4個分別選自n、〇 和S所組成之群的雜原子,其限制條件為該環不包括相鄰的 氧及/或硫原子。亦包括環氮的N_氧化物。單環之雜芳基基 團的實例為》比咬基、ϋ基、異号唾基、$二嗤基、咬喃 基比咯基、噻吩基、咪唑基、"比唑基、四唑基、嗟唑基、 異噻唑基、噻一唑基、吡畊基、嘧啶基、嗒啼基和三唑基。 一環雜芳基基團之實例為哈咬基(例如【,5或i,7)"米唑并吼 I58226.doc ^0// 啶基。比啶并嘧啶基和7_氮雜啕哚基。苯并融合雜芳基基 團的實例為P㈣基 '料基、異料基、㈣基、苯并嗟 吩基(即料基)、苯并㈣基、苯并吱減、苯并崎啥基、 笨并異W基、苯并料基和苯并U基。期待所有的位 置異構體’例如2H 3“比唆和4_。比咬。Rl0和Rl5'經取 代之雜芳基-肖,意指這類基團,其中可取代之環碳原子 /、有如同上文定義的取代基。當該雜芳基基團是苯并融合 %時’可將取代基附接至任一或兩個苯基環部分和雜芳香 族環部分,並可經由苯基環部分或雜芳香族環部分,將該 雜芳基基團附接至分子的其他部分。 雜環烷基意指4至7個原子之飽和環,較佳的是5或6個環 原子,其中1或2個環成員係選自〇、s*NRl3所組成之群, 而剩下的原子為碳。在環中沒有相鄰的氧及/或硫原子人雜 環烷基環的非限制性實例為六氫吡啶基、吡咯啶基、六氫 吡ρ井基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、〖,3_二氧戊環基、 1,4-二噚烷基、噚唑啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫 °塞α辰喃基β 羥烷基’意指HO-烷基·基團,其中該烷基如同先前之定 義。適當之經烷基基團的非限制性實例包括羥曱基和經 乙基。 ,烷氧基’意指烷基-0-基團,其中該烷基基團如同先前之 定義。適當之烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙 氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正_丁氧基。經由鰱氧與覩代 部分結合。 158226.doc 11 1375677 ,烧硫基I意m_s·基團,其巾雜基基團如同先前之 定義。適當.之烧琉基基團的非限制性實例包括甲硫基乙 硫基和異丙硫基。經由硫與親代部分结八。 •環炫基•意指非·芳香族單環的環系統,包括3至大約6個 碳原子。適當之單環環烧基的非限制性實例包括環丙基、 環戊基和環己基。因此,•我氧基,意指環统基_〇基團。 鹵素為氣、氯、>臭或填。 '烯基1意指脂肪族碳氫化合物基團,含有至少一個碳-碳 雙鍵,且其可以是直線或分支的,並在鏈中包括大約2至大 約6個碳原子❶分支的意指一或多個低碳數烷基基團,如甲 基、乙基或丙基,附接在直線的烯基鏈上。適當之烯基基 團的非限制性實例,包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、弘 甲丁-2-烯基和正-戊烯基。 ,伸烷基’意指藉著從上文定義之烷基基團中移除氫原子 所獲得的雙官能基團。伸烷基之非限制性實例包括亞甲 基、伸乙基和伸丙基。 •(二-烷氧基)-烷基’一詞意指被兩個烷氧基基團取代的烷 基鏈。同樣的,·(羥基)-烷氧烷基•意指被羥基基團和烷氧基 基團取代的烷基鏈;(CFO(羥基)烷氧基意指被CF3基團和羥 基基團取代的烧氧基基團;(環统基)羥烧基意指被環烧基基 團取代的羥烷基基團;(二羥基)烧基意指被兩個經基基團取 代的院基鏈;且(二羥基)烧氧基意指被兩個羥基基團取代的 烧氧基基團。在這些取代基令,烷基鏈可以是分支的。 當兩個相鄰R1G基團與附接於其上之苯基或雜芳基環上 158226.doc 12 形成部份的實例為:
〇 的碳一起形成環時 們可視需要經取代的,-詞意指在可利用的位置或位置 們,以特定之基團、基團或部分的任意取代作用, 除非1行定義,在化合物中提及許多部份(例如取代基、 土團或壞)時,片語,—或多個,和,至少 2 化學上所容哞那祥玄从全 回忍和可以有像在 ^所4那樣多的部分’且判定這類部份之最大數目 元全是在熟諳此藝者的知識範圍内。 當在本文中使用時,'组合物I 一詞企圖包括以指定之量包 :指定成分的產物,以及任何直接或間接起因於以指定之 $組合指定成分的產物。 拉到環系統内的線,像是例如: 表不指定的線(鍵結)可附接任何可取代的環碳原子。 如同此項技藝中以熟知的’從特殊原子中拉出的鍵結, 其中在該鍵結末端沒有描述任何部分,除非另行陳述,表 示甲基基團經由該鍵結與原子結合。例如·· ]5S226.doc 13 1375677
亦應注意在本文中,假裝在正文、計畫、實例、結構式 -和任何表中,任何具有不滿足價數的碳或雜原子,具有滿 . 足價數的氫原子或原子們。 在本文中亦期待本發明化合物的前藥和媒合物。'前藥’ 一詞,當在本文中使用時,代表為藥物前驅物的化合物, φ 在投與個體時,藉著代謝或化學加工而經歷化學轉變,產 生式I化合物或其鹽及/或媒合物。在T. Higuchi和V. Stella,做 為遞送系統的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(l987) the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987)的第 14冊,Edward B. Roche編輯,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前藥的討論,兩者均以引 用的方式併入本文中。 •媒合物'意指本發明化合物與一或多個溶劑分子的物 鲁 理結合。該物理結合涉及各種程度的離子和共價結合,包 括氫鍵。在某些情況下,將能夠分離媒合物,例如當以結 晶固體之晶格形式併入一或多個溶劑分子時。'媒合物'包括 溶液-相和可分離的媒合物。適當之媒合物的非限制性實 _ 例,包括乙醇化物、曱醇化物,及其類似物〃水合物'是其 中溶劑分子為H20的媒合物。 在本發明中,企圖包括式I化合物的多晶型物,及其鹽 158226.doc -14·
S 137567?. 類、式i化合物之媒合物和前藥。 1有效含量’或’在治療上有效的含量·意指所敘述之本發明 化合物或組合物的含量,可有效做為腺受體结抗劑, 並因此在適當的患者中產生想要的治療效果。 • '患者'包括人類和動物β • •哺乳動物'意指人類及其他哺乳動物。 式I化合物形成的鹽類亦在本發明的範圍内。了解在本文 ,鹽(類V—詞,當在本文中使用時,代表與無機及/或有機酸 • 形成的酸性鹽類,以及與無機及/或有機鹼形成的鹼性鹽 類。此外,§式I化合物含有驗性部分,如但不限於吡啶或 咪唑,以及酸性部分,如但不限於羧酸兩者時,可形成兩 性離子(·内鹽·),且亦包括在本文中使用之,鹽(類),一詞内。 在藥學上可接受的(即無毒性、在生理學上可接受的)鹽類是 較佳的,雖然亦可使用其他的鹽類。可藉著例如使式〗化合 物與定量的酸或鹼,如一當量,在使該鹽沉澱的介質中, 或在含水介質中反應,接著冷凍乾燥,形成化合物的鹽 ®類。 代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗 -壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 调酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環 戊烧丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、 反丁稀一酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油構酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙 烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2_萘磺 158226.doc •15· 1375677 酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過(二) 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、 丙酸鹽、水揚酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如在本文 中提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽(亦稱為 甲苯磺酸鹽)、十一烷酸鹽及其類似物。此外,通常認為適 合從驗性藥學化合物形成在藥學上有用之鹽類的酸類是已 知的。 代表性的鹼性鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽類,如鈉、鋰和 鉀鹽、鹼土金屬鹽類’如鈣和鎂鹽,與有機鹼(例如有機胺 類)形成的鹽類,如苄星(benzathine)、二環己胺、海佐巴明 (hydrabamine)(利用ν,Ν·雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N_ 甲基D韌糖胺、N-曱基-D-葡糖醯胺(giucamides)、第三_ 丁胺,以及帶有胺基酸的鹽類,如精胺酸、離胺酸及其類 似物。可利用製劑將鹼性的含氮基團四級化,如低碳數烷 基齒化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氣、溴和碘)、硫酸 二烷基酯(例如硫酸二曱酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長 鏈商化物(例如癸基、月桂基、肉豆M基和硬㈣氣、漠和 碘)、芳烷基鹵化物(例如苄基和笨乙基溴)等等。 所有這類酸式鹽類和驗式鹽類均為在本發明範圍内的在 藥學上可接受之鹽類,且為了本發明之㈣,認為所有的 酸和驗式鹽類均等於相對應化合物的自由形式。 式I化合物,及其鹽類' 媒合物和前藥,可以其互變異構 的形式存在(例如酿胺或亞麻.. 收胺醚)。在本文中,將所有的這類 互變異構形式視為本發明的一部分。 158226.doc 1375677 在本發明之範圍内,期待本發明化合物(包括該化合物的 鹽類、媒合物和前藥,以及前藥的鹽類和媒合物)的所有立 體異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似物),如可 因在各種取代基上之不對稱碳而出現的那些,包括對映體 形式(其甚至可在缺乏不對稱碳下存在)、旋轉異構形式、阻 轉異構體(atr〇Pisomer)和非對映異構形式。本發明之化合物 的個別立體異構體,例如可實質上不含其他的異構體,或 例如可以疋混合的,例如像消旋物’或與所有其他的,或 其他選出之立體異構體混合。本發明之手性中心可具有如 同由IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R組態。企圖 將名詞'鹽'、1媒合物,、,前藥•及其類似物的使用,均等地應 用在本發明化合物之對映體、立體異構體、旋轉異構體、 互變異構物、消旋物或前藥的鹽、媒合物和前藥上。 可藉著已知的方法,從此項技藝中已知的,或藉著此項 技藝中已知之方法製備的起始物質,來製備式Ht*合物;參 見,例如 WO 95/01356. T. Med. Chem.· 3Q/1QM) 1164-1171 和 WO 01/92264。 可藉著數個方法製備本發明之化合物。在計晝1中解釋適 當方法的非限制性實例。 計畫1
158226.doc -17· 1375677
最好是在DMF中在室溫下,使醛2與肼反應,而供給3。3 與烧基化試劑’如溴化物4的反應,產生氣化物5。該轉變 係在驗,如NaH的存在下,在溶劑,如DMF中,並在室溫 下進行》5與6 ’肼的經保護形式反應,得到7。該反應最好 是在DMF中,在80-100。(:的升高溫度下進行。保護最好 是第二-丁氧羰基(Boc)。藉著與六氫吡畊8反應,將化合物7 轉變為9。該反應最好是在DMF甲,在8〇1〇〇〇c的昇高溫度 下,利用催化的KI進行。當在9中的保護基Q為B〇c時,以 HC1/二噚烷處理,得到肼1〇。以例如酸和碳化二醯亞胺, 或以預先形成的混合酐,如利用氯甲酸異丙酯的,完成1〇 與羧酸的醯化作用。將醯肼11環化成I。可在DMF中,在 12〇°C下,利用N,〇_雙(三甲矽烷基)乙醯胺,或可使用其他 已知的環化方法,來完成該環化作用。 在某些情況下,最初的尺基團可含有保護基,如乙炔的三 甲矽烷基’或醇的第三_丁基二甲矽烷基。可在轉變為式工 之後’藉著❹已熟知的方法’移除保護基。 在计畫2中解釋另一個路徑。 158226.doc 1375677 計畫2
就9而言’將化合物7脫保護,並就ίο而言,將12醯化。 就11而言,將醯肼13環化。在100-16(TC下,最好是在DMF 中,並在KI的存在下’舉行14的胺化作用,產生I。亦可在 密封的試管中藉著微波照射完成加熱,產生l9〇_21(rc的溫 度。 在計畫3中解釋其他的方法。 計畫3 R3 R2
158226.doc -19· 1375677 利用8’將藉著此項技藝中以熟知之方法製備的羥烷基吡 唾15胺化。該胺化作用涉及以試劑,如甲烷磺醯氯或亞硫 醯氯和鹼’照例為胺,激活醇。經過激活之醇與8的反應, 提供六氫"比畊16。在酸,如甲烷磺酸的存在下,16與原甲 酸二院基醋的反應提供了 17»在溶劑,如茴香越中,在酸, 如異丁酸的存在下,將17與醯肼18 —起加熱,得到三環的 19。以含水的酸’照例是氫氯酸處理19,提供胺2〇。利用 /臭化氰將胺20環化,最好是在催化劑,如4_二甲胺基„比咬 和溶劑,如含水乙腈的存在下,產生I。 在以上的計畫中’可藉著已熟知的方法,將一種式j化合 物轉變為不同的式I化合物,如利用NaBH4將明還原為醇。 在WO 01/92264中描述了適用於製備這些物質的其他合 成路徑,其等於US 09/86507卜公開邊號2002/009906卜以 引用的方式併入本文中。 在本說明書中使用的縮寫如下:Me(甲基);Bu(丁基); Et(乙基);Boc(第三-丁氧羰基);DMF(二甲基甲醯胺); THF(四氫呋喃);DIPEA(二異丙基乙胺广rT(室溫); BSA(N,0-雙(三曱矽烧基)乙醯胺);BINAP(2,2'-雙(二苯 膦)-l,li-聯萘基);PLC(製備薄層層析法);TFA(三氟乙酸); H0Bt(羥基苯并三唑);DAST(二乙胺基三氟化硫); EDCI( 1-(3-二曱胺基丙基)-3 -乙基-碳化二酿亞胺鹽酸鹽); Ms(甲烧續酸酯);TBAF(氟化四丁錢);以及TBS(第三-丁基 二曱矽烷基)。 158226.doc -20- 1375677 製備物1
步爾1 :將DIEPA(28.4毫升,163毫莫耳)加至在DMF(100毫 升)中之2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-醛(25.0克,130毫莫耳)中, 然後加入水合肼(6.32毫升’ 130毫莫耳)。在最初的放熱之 後,攪拌24小時,並在真空下濃縮至大約50克。加入水(5〇 毫升)、過濾、以水沖洗並脫水’得到棕色固體狀之單氯化 物。 步驟2:將在礦物油中之60% NaH(4.25克,106毫莫耳)加至 在DMF(150毫升)中之步驟1的產物(15.0克,88毫莫耳)中。 慢慢地加入1-溴-2-氣乙烷(22·1毫升,265毫莫耳)。在室溫 下攪拌2小時,濃縮並在二氧化矽上層析,獲得灰白色固體 狀之二氯化物。 步驟3 :在DMF(70毫升)中混合步驟2之產物(12.2克,52.5 毫莫耳)與肼基曱酸第三-丁酯(8.33克,63毫莫耳)。加熱至 80°C24小時,容許冷卻、濃縮’並在二氧化矽上層析,獲 得白色固體狀之肼基甲酸酯。 158226.doc • 21· 製備物2
1375677 步驟1 :在DMF(60毫升)中,混合製備物1之產物(6 〇4克, 18.4毫莫耳)、1-(4-(2-曱氧乙氧基)苯基)六氫„比畊(871克, 37毫莫耳)和KI (3.06克’ 18毫莫耳)。加熱至9〇〇C72小時, 谷許冷卻並濃縮。在CHzCl2和水之間分溶,以in NaOH沖 洗,然後以鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃縮。在二氧化矽上 層析,獲得棕色固體狀之肼基甲酸酯。 步驟2 :將步驟1之產物(6.〇克,114毫莫耳)溶解於^ CH3OH-CH2C12(70毫升)中。加入4.0 μ HC1/二吟烧(35 毫 升,140毫莫耳),並容許靜置24小時。加入在水(2〇毫升) 中之NaOH(7.0克)的溶液。濃縮、以水處理、過濾、以水沖 洗,然後以EtOAc沖洗’並脫水,獲得灰色固體狀之耕。 製備物3
以類似製備物2的方式’使用丨-仏^二氟笨基)六氫吼 畊,產生灰褐色固體狀之肼。 158226.doc -22- 1375677 製備物4
步称1:將N-甲基嗎p株(9.5毫升,86毫莫耳)加至在EtOAc(100 毫升)中之2-丁酸(7.26克,86毫莫耳)中,接著加入氯曱酸 異丙酯(1_0 Μ在曱苯中,86毫升,86毫莫耳)。在4小時之後, 以水沖洗,然後以飽和的NaHC03沖洗。脫水(MgS04)並濃 縮,提供淡褐色油狀之混合酐。 步驟2 :將製備物1之產物(5.〇克,15毫莫耳)溶解於1:1 _ CH3〇H-CH2Cl2(8〇毫升)中。加入4_〇 M HC1/二噚烷(20 毫 升,80毫莫耳),並容許靜置18小時。以含水的Μ%鹼化至 PH 11、濃縮、以水(50毫升)處理 '過濾、以水沖洗並脫水, _ 獲得黃色固體狀之肼。 步驟3:將在DMF(15毫升)中之步驟1之產物(5 63克,33」 毫莫耳)的溶液,逐滴加至懸浮於DMF(45毫升)中之步驟2 的產物(6.28克’ 25.6毫莫耳)中。攪拌}小時,吸收至二氧 化石夕上並層析,獲得黃色固體狀之酿肼。 步驟4:將步驟3之產物(6.17克,21 〇毫莫耳)與bsa(6〇毫升) 158226.doc •23- 1375677
混。加熱至120 C24小時,並容許冷卻。濃縮並以CH3〇H 處殘餘物。吸收至一氧化石夕上並層析,得到三環的產物 4-1 ’為白色的固體。 以類似的方式,從2_氯丙烯酸開始,獲得製備物4-2 :
以類似的方式,從2·氟丙烯酸開始,獲得製備物4-3 : nh2 Ν=^ 4-3
製備物5 F η3°〇-^]^-ν^Λιη OCH3 5-1 在甲笨(15毫升)中混合2_溴-1_氟_3,5 -二甲氧基苯(2.ο 克’ 8.5毫莫耳)、六氫吡畊(4·4克,51毫莫耳)、NaO-t-Bu(1.14 克,11.9毫莫耳)、±_BINAp(〇 32克,〇 51毫莫耳)和 Pd2(dba)3。加熱至迴流18小時,容許冷卻,並以1NHC1(4x) 萃取。以NaOH將液相鹼化至pH 13,並以CH2C12萃取。以 鹽水沖洗’脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得暗色液體狀之胺5_卜 以類似之方式,獲得製備物5-2、5-3、5-4和5-5。至於製 備物5-6 ’使用CS2C〇3代替Na〇_tBu,並使用二α号烷做為溶 劑。至於製備物5_7,使用氯吡啶,以Cs2C〇3代替Na〇_tBu, 並以DMSO做為溶劑。從溴-吡啶中,利用在DMSO中之 158226.doc -24- 1375677
K2C〇3,獲得製備物5-8。就製備物5而言,產生淡綠色固體 狀之製備物5-9。
製備物5-2 ι^^-〇Η 製備物5-3 m h3Q )=7 w n-so2 h3c 製備物5-4 h3c 次, 製備物5-5 ^y-N^NH NG 製備物5-6 Q-n^nh 製備物5-7 『\ wzz-i O 製備物5-8 p H3c-e Vn /~\ 製備物5-9 N^^-N^NH 製備物6
6-1 步砰L製備物6 158226.doc 25- 1375677 步驟1 :在DMF(20毫升)中,混合4-溴-3-氯酚(2.00克,9.64 毫莫耳)、2-溴乙基甲基醚(1.28克,9.20毫莫耳)和 K2C03(1.86克,13.5毫莫耳)。加熱至90°C24小時,並容許 冷卻。在0.2N NaOH和醚之間分溶。以鹽水沖洗,脫水 (MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟2 :按照在製備物5中,以六氫吡啩處理步驟1之產物, 獲得黃色油狀之標題化合物6-1。 以類似之方式,從適當的酚和經取代之烷基溴化物,製 備中間物醚,並轉變為芳基-六氫吼畊。 製備物6-2 製備物6-3 ' F ^ Λ/~\ /=( r^\ Et-O Ο-γ^-Ν^ΝΗ 製備物6-4 CH3 h3co o-^>-n^nh ch3 製備物6-5 〇ch3 h3c〇/_ad-^^-n^nh 製備物7 ho-^~n^n-coch33-^^-N^J-COCH3 步砰 \ 製備物7 步驟1 :在DMF(20毫升)中,混合1-乙醯基-4-(4-羥苯基)六 氫吡畊(2.45克,11.1毫莫耳)、環丁基溴(1.00克,7.4毫莫 158226.doc -26- 1375677 耳)、Cs2C〇3(3.62克,11.1 毫莫耳)和 ΚΙ(1·23克,7.4毫莫耳)。 加熱至110°C 96小時,並容許冷卻。在IN NaOH和醚之間分 溶。以鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃缩。在二氧化石夕上層析, 獲得黃色固體狀之芳基醚。 步驟2 :將步驟1之產物(0.95克,3.5毫莫耳)與61^11(:1(10毫 升)和EtOH( 10毫升)混合。加熱至迴流1.5小時,容許冷卻, 並在醚和水之間分溶。以NaOH驗化液相,以謎萃取,脫水 (MgS04)並濃缩。在二氧化矽上層析,獲得黃色固體狀之標 題化合物。 製備物8 f2hco-^-n^nh H〇H^~l{^N_COCH3i^V F2HCO~^^~nD^C〇CH3·^^ 製備物8 步驟1 :在DMF(25毫升)中,混合1-乙醯基-4-(4-羥苯基)六 氫吡畊(2.00克,9_1毫莫耳)、氣二氟乙酸甲酯(1.44克,9.99 毫莫耳)和Cs2C03(3.55克,10_9毫莫耳)。加熱至90°C20小 時,並容許冷卻。在5%檸檬酸和EtOAc之間分溶。以1N NaOH沖洗,然後以鹽水沖洗,脫水(MgS04)並濃縮。在PLC 上純化,得到黃色油狀之芳基醚。 步驟2 :將步驟1之產物(0.355克,1.3毫莫耳)與6NHC1(5毫 升)混合。加熱至80°C 1小時,容許冷卻,並以6N NaOH鹼 化至pH 13。以CH2C12萃取,以鹽水沖洗,脫水(MgS04)並 濃縮。藉著PLC純化,獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -27· 1375677 製備物9
F Ι>~0^0-^-
步麻1 O^O^jDMs 步驟1 :在0°C下,將CH3S02C1(1.94克,16.9毫莫耳)逐滴加 至在(^2(:12(15毫升)中之2-(環丙氧基)乙醇(1.57克,15.4毫 莫耳’根據Tetrahedron Letters 1999,8647 製備)和 Et3N(2.57
毫升,18.5毫莫耳)的溶液中。容許加溫至室溫,攪拌1小時, 並以飽和的NaHC〇3沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色 油狀之甲磺酸鹽。 步驟2 :根據製備物6,步驟1,以4-溴_3_氟酚處理步驟1之 產物’獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟3.根據製備物5,以六氫吡畊處理步驟2之產物,獲得 黃色油狀之芳基-六氫吡,井。. 製備物10
步辑1 :根據製備物6’步驟卜以节基_(2溴乙基)醚處理4_ 漠-3-氣紛’獲得黃色油狀之醚。 氫°比啡處理步驟1之產物,獲得 步称2 :根據製備物5,以六 黑色油狀之芳基_六氫吡畊。 158226.doc
S -28· 1375677 步驟3 :將5。/。Pd/C(1.4克)和1N HC1(8毫升)加至在1:1 CH3〇H-EtOAc(40毫升)中之步驟2的產物(2 62克,79毫莫 耳)中。在60磅/平方英吋下氫化16小時❺通過矽藻土過濾, 並以INNaOH中和。濃縮,以Et〇H(2〇〇毫升)處理過濾並 再度濃縮,得到棕色油狀之標題化合物。 製備物11
N NH h3c^ h3ccT^oh H3C h3c f H3CO OTs·^铧 V H3CO^4 製備物 11 步驟1·在〇C下,將在吼啶(6毫升)中之甲笨磺醯氯(4 57 克,24·0毫莫耳)逐滴加至在吡啶(12毫升)中之2甲氧丙醇 (1.73克,19.2毫莫耳,藉著2-甲氧丙酸曱酯的LiA1H4還原 作用來製備)的溶液中。攪拌1小時,容許加溫至室溫,並 搜拌18小時。在水和cHzCl2之間分溶,以in HC1沖洗並脫 水(MgS〇4)。濃縮獲得黃色油狀之曱苯磺酸酯。 步称2:在DMF(8毫升)中混合步驟1之產物(1 53克,6.3毫莫 耳)、4-溴-3-瓦酚(1.00克’ 5.3毫莫耳)和在礦物油中之60% NaH(0.3 1克’ 7.9毫莫耳)。加熱至6〇ec 40小時,並容許冷卻。 在5%檸檬酸和EtOAc之間分溶。以in NaOH沖洗,然後以 鹽水沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟3:根據製備物5’以六氫η比畊處理步驟2之產物,獲得 育色油狀之芳基-六氫D比VI井。 158226.doc -29· 1375677 製備物i2
步驟1 :將LiAlH4(1.0 Μ在THF中,10.8毫升,10.8毫莫耳) 逐滴加至在THF(30毫升)中之(±)-2·•苄氧基丙酸甲酯(3.5 克,18毫莫耳,根據Aust. J. Chem. 1995, 1778來製備)的溶 液中。加熱至60。(: 1.5小時,並容許冷卻》加入水(411毫升), 然後是15% NaOH(411毫升),然後再加入水(3x411毫升)。 過濾並濃縮,獲得無色液體狀之醇。 步驟2:依據製備物11’步驟1之程序,將步驟1之產物轉變 為曱本續酸醋’黃色的油。 步驟3:依據製備物11,步驟2之程序,將步驟2之產物轉變 為方基鍵’黃色的油。 步驟4:依據製備物5之程序,將步驟3之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊,棕色的油。 步驟5:依據製備物10,步驟3之程序,將步驟4之產物氫化, 獲得棕色固體狀之標題化合物12-1。 以類似之方式,以3-溴冰氟紛和节基2_漠乙基趟開始, 獲得製備物12-2 :
12-2 158226.doc •30· 1375677 以類似之方式,製備3_甲基丁二醇的單甲苯磺酸 酯,並與3_漠_4_氟酚反應,然後與六氫吡哜反應,獲得製 備物12-3 :
製備物13
〇 F η3ο-^ /=< /~ν ΗΝ—^ 於Ν ΝΗ -F F p 〇2n-^~f 〇2nh^-n^nh 〇2n-^-n^n.b〇c 製備物13 i^H3(^NHd〇 低 步驟1:在甲苯(3 0毫升)中混合3,4-二氟硝基苯(4〇〇克,25 毫莫耳)、六氫。比畊(10.8克,125毫莫耳)和〖2(:〇3(4 17克, 3〇毫莫耳)。加熱.至迴流24小時,容許冷卻,並以in HC1 萃取。以NaOH將液相驗化至pH 13,並以CH2C12萃取。以 鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色固體狀之芳基_ 六氫°比p井。 步驟2 :將Et3N(1.12毫升’ 8.1毫莫耳)加至在CH2C12(20毫升) 中之步驟1的產物(1.51克,6.7毫莫耳)中,接著加入 Boc20(1.47克’ 6.7毫莫耳)》擾拌1小時,並以飽和的NaHC03 沖洗,然後以鹽水沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色固 體狀之胺基甲酸酯。 步驟3 :將步驟2之產物(2.18克,6.7毫莫耳)溶解於ι:1 158226.doc -31- 1375677 CH3OH/EtOAc(40毫升)中,並加入5% Pd/C(0.50克)。在 55 碎/平方英吋下氫化1.5小時,通過矽藻土過濾並濃縮,獲得 棕色油狀之芳基胺。 步驟4 :將DIPEA(0.56毫升,3.2毫莫耳)加至在ch2C12(10 毫升)中之步驟3的產物(0.63克,2.1毫莫耳)中,接著加入 AcCl(0.18毫升,2.6毫莫耳)。攪拌0.5小時,濃縮,並藉著 PLC純化,獲得棕色油狀之醯胺。 步称5:將步驟4之產物(0.70克,2.1毫莫耳)溶解於CH2C12(10 毫升)中’並加入TFA(5毫升^攪拌0.5小時,濃縮,並在 CH2C12和以NaCl飽和的IN NaOH之間分溶。脫水(MgS〇4) 並濃縮。在PLC上純化’獲得白色固體狀之標題化合物。 製備物14
Ο H3CH2CO^ HN
NH /={ /"""\ Η3〇Η2〇〇-^ /=( /~V H2N-CrNwN'B〇C HN^Q-N^N-Boc 步麻2 製備物14 步驟1 :將DIPEA(0.57毫升,3·3毫莫耳)加至在CH2C12(10 毫升)中之製備物13,步驟3的產物(0.64克,2.2毫莫耳)中, 接著加入EtOCOCl(0.26毫升,2.6毫莫耳)。攪拌〇·5小時, 濃縮’並藉著PLC純化’獲得棕色油狀之二-胺基曱酸酯。 步驟2:將步驟1之產物(0.87克,2·4毫莫耳)溶解於CH2C12(10 毫升)中,並加入TFA(6毫升)。擾拌1小時,濃縮,並在ch2C12 和以NaCl飽和的INNaOH之間分溶。脫水(MgS04)並濃縮。 在PLC上純化,獲得白色固體狀之標題化合物。 158226.doc -32· 1375677 製備物15〇/7nO~nCnh Ο 製備物15
步驟1 :將Et3N(2.70克,27毫莫耳)加至在醚(15毫升)中之4 溴苯胺(4.30克,25毫莫耳)中。逐滴加入在醚(1〇毫升)中之 氣曱酸2-氣乙酯(3.82克,27毫莫耳),並以冰浴冷卻。授摔 0.5小時並過渡。以1N HCM沖洗醚,然後以鹽水沖洗,脫火 (MgSCU)並濃縮,留下固體。在己烷中加熱,容許冷卻,並 收集到乳脂色固體狀之胺基曱酸酯。 步驟2:將步驟1之產物(4.19克,15毫莫耳)加至在冰浴中冷 卻、在EtOH(28毫升)和水(12毫升)中之K0H(1.19克,85%, 18毫莫耳)的溶液中。更換水浴,攪拌ι_5小時,濃縮,並以 水(10毫升)稀釋。過濾獲得乳脂色固體狀之β号唑啉_。
η2Ν-^^~Βγ
步驟3:依據製備物5的程序’將步驟2之產物轉變為芳基-六氫井’黃色的固體。 製備物16 h3co
NH h3ch2cooc H3CH2CO〇C-^-N^N-Boc 製偉物16 步驟 2一 N-Boc 步驟3| f
步梅5 -…步IM N-B〇c 158226.doc •33- 1375677 步驟1 :在DMF(10毫升)中混合3,4-二氟苯甲酸乙酯(2 〇〇 克’ 1〇·7毫莫耳)、六氫。比p井-1-致酸第三-丁酯(2.20克,11.8 毫莫耳)和K2CO3(1.80克,13.1毫莫耳)。加熱至1〇〇〇c 72小 時’並容許冷卻。濃縮並在二氧化矽上層析,獲得黃色油 狀之芳基-六氫°比11 井。 步称2 :將在THF(20毫升)中之步驟1產物(3_1克,8.8毫莫耳) 的溶液冷卻至0°(:。逐滴加入1^入1114(1_0 1^在1'1^中,5.3毫 升,5.3毫莫耳^在〇°c下攪拌2小時。加入冰-水和擰檬酸(3 〇 克)。以醚萃取,脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀的醇。 步驟3 :在0°C下,將Et3N(0.80毫升,5.7毫莫耳)加至在 CH2C12(20毫升)中之步驟2產物(1.47克,4.8毫莫耳)的溶液 中,然後加入CH3SO2Cl(0.65克,5.7毫莫耳)。在〇。(:下擾拌 2小時’在室溫下1小時❶濃縮獲得粗製的曱磺酸酯。 步驟4:將得自步驟2之所有粗製的甲磺酸酯溶解於 CH3OH(20毫升)中。加入NaOCH3(0.77克,14.2毫莫耳)。加 熱至60°C1.5小時,容許冷卻,並以水(30毫升)稀釋。以驗 萃取’脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之甲基醚。 步驟5:將步驟4之產物(1.00克,3.1毫莫耳)溶解於CH2C12(4 毫升)中,冷卻至〇°C,並慢慢地加入TFA(20毫升)。在〇°c 下攪拌2.5小時,濃縮並在CH2C12和INNaOH之間分溶。脫 水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物17
F N^NH w 17-1 158226.doc -34- 1375677 在f苯(20亳升)中混合3ι,4·_二氟乙醯苯(2〇〇克,128毫 莫耳)、六氫吡畊(5.52克,64毫莫耳)和{:2(:〇3(212克,154 毫莫耳)。加熱至l1(rc2〇小時,並容許冷卻。以…萃 取,並以NaOH鹼化液相至pH 13。以CHzCl2萃取,以水沖 洗,脫水(MgSCU)並濃縮,獲得黃色固體狀之標題化合物 17-1 〇 以類似之方式’從2,,4,-二氟乙醯苯產生製備物17_2,黃 色的油;從5-氟-1-二氫茚酮產生製備物n_3,黃色的固體; 以及從2’-甲氡基-4,-氟乙醯苯產生製備物17-4,黃色的固 體。從2-氯苯并噚唑,利用在(2;η2(:12中之Et3N,產生製備 物17-5 ’白色的固體。
製備物17-2 °>-2=Vn^ΝΗ H3C ^ ^ .製備物17-3 〇^^~N\_yNH 製備物17-4 Η3(/^〇Ίνη 製備物17-5 製備物18 158226.doc •35 1375677 步驟1 :在DMF(10毫升)中混合3,4-環氧四氫咬喃(i.oo克, 11.6亳莫耳)、4-溴-3-氟酚(2.66克,13.9毫莫耳)和 NaO-t-Bu(0.22克,2.3毫莫耳)《»加熱至i〇5°C 24小時,然後 120C2小時。容許冷卻’並加入in NaOH(20毫升)。以CH2CI2 萃取’脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之芳基醚。 步驟2:將在〇]^«'(10毫升)中之步驟1產物(18〇克,6.5毫莫 耳)的溶液冷卻至0°C。加入NaH(60%在礦物油中,ο·3"克, 7.8毫莫耳)。搜拌15分鐘,並加入在dmF(3毫升)中之 CHAl.Ol克’ 7.1毫莫耳)》在〇°c下攪拌3小時,然後在室 溫下18小時。在醚和水之間分溶,脫水(MgS〇4)並濃縮,獲 得黃色油狀之甲基醚。 步驟3 :依據製備物5之程序,將步驟2之產物轉變為芳基_ 六氫°比p井。 製備物19
步驟1 :在乙二醇(15毫升)中混合5•填_2羥基苯 克,14.8毫莫耳)和Ts〇H.H2〇。加熱至8(rc3小詞 卻,並在水和Et0Ac之間分溶。以水沖洗然後以】 脫水(MgS〇4)並濃缩,獲得黃色油狀之苯曱鰱。 甲醇(3.00 毫莫耳)和TsOH.HzO。加熱至8〇〇c 3小時,容許冷 。以水沖洗,然後以鹽水沖洗, 缩,獲得黃色油狀之苯曱趟。
步驟2 : 158226.doc -36· 1375677 毫莫耳)的溶液冷卻至0°C。加入吡啶(1.73毫升,21毫莫 耳),接著加入80(:12(1.14毫升,15.7毫莫耳)。容許加溫至 室溫,攪拌3小時,加入吡啶(1.73毫升)和S0C12(1.14毫升), 並攪拌20小時。以水沖洗,脫水(MgS04)並濃縮。在二氧化 矽上層析’ 4得黃色油狀之氯化物。 步驟3:在DMF(25毫升)中混合步驟2之產物(2.64克,9.9毫 莫耳)、K2C03(1.65克,11.9毫莫耳)和KI(0.83克,5.0毫莫 耳)。攪拌120小時並濃縮。在CH2ci2和水之間分溶,以水 沖洗,然後以鹽水沖洗,並脫水(MgS〇4)。濃縮獲得黃色油 狀之本并一 兔卓(benzodioxepine)。 步驟4 :依據製備物5之程序,將步驟3之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊19-1,淡棕色的油。 至於製備物19_2,根據製備物65,步驟2和3的程序,溴 化並還原4-氟水揚酸乙酯。類似地持續至製備物丨9,獲得 黃色固體狀之芳基-六氫吡〃井。 至於製備物19-3, 溴水楊酸,
物19-3,根據製備物65,步驟3的程序,還原4_ 並類似地持續至獲得黃色油狀之芳基-六氫吡
158226.doc -37- 1375677 製備物20
步驟1 :將3,羥基苯曱醇(6.2克,150毫莫耳)溶解於水(700 毫升)中。在45分鐘内逐滴加入在水(1〇〇〇毫升)中之Br2(8.8 克’ 55毫莫耳),並加以攪拌。攪拌18小時,過濾,加入 NaCl(100克)’並以CH2C12萃取。以EtOAc萃取液相,以鹽 水沖洗’脫水(MgS04)並濃縮。以水(7毫升)加溫黏稠的固 體,容許冷卻,過濾並以水沖洗,獲得淡橘黃色固體狀之 漠化物。
步辞2 ·將步驟1之產物(1 〇8克,5.3毫莫耳)溶解於DMF( 15 毫升)中,並冷卻至〇°C。加入NaO-t-Bu(0.51克,5.3毫莫耳), 並攪拌20分鐘。加入2-溴乙基甲基醚(〇·5〇毫升,5 3毫莫 耳)。容許加溫並在4〇t下攪拌18小時。容許冷卻,並在〇 5N
NaOH和醚之間分溶。脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得無色油狀 之醚-醇。 步驟3 :將步驟2之產物(1.31克,5.3毫莫耳)溶解於 CH2C12(15毫升)中,並冷卻至ye。加入Et3N(〇 96毫升,6 9 毫莫耳)’然後加入MsCl(0.73克,6.4毫莫耳)。攪拌丨小時, 容許加溫至室溫,並攪拌4小時。濃縮並將殘餘物溶解於 CH3〇H(20毫升)中,加入NaHCO3(0.86克,15.9毫莫耳)。加 158226.doc •38· 1375677 熱至65 C 18小㈠’容許冷卻,並在水和趟之間分溶。脫水 (MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之二醚。 步琢4 .依據製備物5之程序,將步雜3之產物轉變為芳基_ 六氫吡**井,黃色的油。 製備物.21
βΓ步称.製餚物21-1 步驟1 :將間-氯過苯甲酸(70%,3.59克,145毫莫耳)加至 在1,2-二氯乙垸(250毫升)中之2-烯丙基-4-溴酚(3.13克, 14.6毫莫耳)甲。加熱至70〇c,攪拌4小時,並加入更多的過 酸(2.50克)。加熱額外的2小時,容許冷卻、濃縮,並在醚 和INNaOH之間分溶。脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀 之醇。 步驟2 :將NaH(60%在油中,〇_59克,14.8毫莫耳)加至在 DMF(20毫升)中之步驟1的產物(2.40克,10.5毫莫耳)中。攪 拌15分鐘,冷卻至0°C,並加入CH3I(1.78克,12.5毫莫耳)。 攪拌2小時,容許加溫,並在醚和0.5NNaOH之間分溶。脫 水(MgS04)並濃縮,獲得含有少量礦物油之黃色油狀的曱基 步驟3:依據製備物5之程序,將步驟2之產物轉變為2卜1, 黃色的油。 158226.doc -39·
U/^b/V 、類&之方式’根據製備物48’纟驟丄,將步驟1之產物 轉變為TBS醚’並根據製備物5之程序,與六氫吡畊反應, 獲得黃色油狀之芳基_六氫吡畊212。
製備物22 21-2
HO h3co2so {CH3)3C’0、/~~V ,
CH; H3CHN
NH (ch3)3c q .ch3 步驟3 >O~Br I步驟4 製備物22 步称1 :在CH2C12(20毫升)中混合4_(2-羥基乙氧基)溴苯 (2.50克,11.5毫莫耳)和£13>1(1.93毫升,13.8毫莫耳),並冷 卻至0°〇。加入(:1138〇20:1(0.98毫升,12.7毫莫耳),攪拌2 小時,容許加溫,並在醚和飽和的NaHC03之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮,獲得白色固體狀之曱磺酸酯。 步驟2 :在密封的試管中,混合步驟1之產物(3.45克,11.7 毫莫耳)和2M曱醇系CH3NH2(45毫升)》加熱至60°C 8小時, 容許冷卻、濃縮,並在CH2C12和0.5N NaOH之間分溶。脫 水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之胺。 步驟3:在(:112(:12(30毫升)中混合步驟2之產物(2.64克,11.5 毫莫耳)和Et3N(1.91毫升,13.8毫莫耳),並冷卻至〇°C。加 158226.doc -40· 1375677 入Boc2〇(2.76克’ 12.6¾莫耳),授拌2小時,容許加溫,並 擾拌5天。以飽和的NaHC〇3沖洗。脫水(MgS〇4)並濃縮,獲 得黃色油狀之粗製胺基甲酸酯。 步驟4.依據製備物5之程序,將步驟3之粗產物轉變為標題 化合物,棕色的油。 製備物23 h3co-
N NH
步驟1 h3co- 步輝2 製備物23 步轉1 :在EtOAc(10毫升)中混合3,4-二氟苯甲醯氯(1.01 克’ 5.7毫莫耳)和Et3N(0.57克,5.6毫莫耳),並冷卻至〇°c。 逐滴加入N-(2-曱氧乙基)-曱胺(0.62克,7.2毫莫耳),攪拌 〇·5小時’容許加溫,並以1ΝΗα沖洗,然後以lNNaHC03 沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之醯胺。 步驟2 :在無水DMF(10毫升)中混合步驟1之產物(1.20克, 5.2毫莫耳)、六氫吡畊(2.24克,26毫莫耳)和尺2(:03。在]^2 下加熱至12(TC20小時,並容許冷卻。以EtOAc稀釋、過濾 並濃縮。在EtOAc和IN HC1之間分溶。以Na2C03鹼化液層, 加入 NaCl(5克),並以 EtOAc/EtOH(9:l)萃取。脫水(MgS04) 並濃縮,獲得深黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -41· 1375677 製備物24
.0 F F3C-^ /=< t~ ^ HN-〇-NwN-Boc^
H2N F -〇~NCyN'B〇C 製備物24 步輝 h3c Ha( O F》谷O80^
h3c 步驟1:將三氟乙酸酐(0.57毫升,4.1毫莫耳)加至在 CH2C12(15毫升)中之製備物13,步驟3之產物(1.00克,3.3 毫莫耳)和DIPEA(0.88毫升,5.1毫莫耳)中。攪拌2小時,並 加入第二份的DIPEA和酐。攪拌1小時,並以飽和的NaHC03 沖洗,然後以水沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色固體 狀之醯胺。 步驟2 :在無水DMF(8毫升)中混合步驟1之產物(〇.7〇克,1.8 毫莫耳)和K2CO3(0.37克,1.27毫莫耳)。加入CH3I(0.12毫 升,2·0毫莫耳),攪拌18小時,然後加熱至60°C 2小時。濃 縮並在醚和水之間分溶。以鹽水沖洗,脫水(MgS04)並濃 縮’獲得黃色油狀之甲醯胺。 步驟3:將步驟2之產物(1.01克,2.5毫莫耳)溶解於CH3OH(5 毫升)中。加入在水(3.5毫升)中之〖2(:〇3(0.34克,2_5毫莫 耳)。撥拌1小時,並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水沖洗, 脫水(MgSCU)並濃縮’獲得黃色固體狀之胺。 步驟4 :將AcCl(0.22毫升,3.0毫莫耳)加至在CH2C12(10毫 升)中之步驟3的產物(0.77克’ 2.5毫莫耳)和〇1卩丑八(0.65毫 158226.doc •42- 1375677 升’ 3·7毫莫耳)中°攪拌1小時、濃缩,並在CH2C12和水之 間分溶。以鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀 之酿胺β 步驟5:將步驟4之產物(0.90克,2.5毫莫耳)溶解於CH2C12(10 毫升)中。加入TFA(6.0毫升)。攪拌1小時、濃縮,並在ch2C12 和IN NaOH之間分溶。以鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃縮, 獲得黃色油狀之標題化合物 以類似之方式,但在步驟4中使用氣甲酸乙酯,製備萘色 油狀之製備物24-2 :
步驟1、 h3c
製備物25 0~Br h3co-^
HO ^0 製備物25 步驟1 :在1,2-二氣乙烷(20毫升)中混合3,-溴-4,-氟乙醯苯 (2.17克’ 10.0毫莫耳)和3-氯過苯甲酸(70%,2.46克,10毫 莫耳)。加熱至75°C 5小時,並加入更多的過酸(0.82克)。加 熱額外的24小時,容許冷卻並過濾。加入更多的過酸(丨.64 克)’並加熱至85 °C 20小時。容許冷卻、過濾,並以w NaHC03沖洗濾液。濃縮,並在醚和in NaOH之間分溶。以 鹽水沖洗,脫水(MgS04)並濃縮,獲得淡黃色固體狀之酯, 158226.doc -43- 1375677 溶點 48-51 °。 步驟2 :將IN NaOH(17.5毫升)加至在EtOH(2〇毫升)中之步 驟1的產物(2.05克,8.8毫莫耳)中。攪拌20小時,以11^11(:1 中和、濃縮,並在CHKh和水之間分溶。以鹽水沖洗,脫 水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之酚。 步驟3-4:使用製備物6,步驟1_2之程序,將步驟2之產物轉 變為標題化合物,棕色的油。 製備物26
步驟1 :在CHaClJlO毫升)中混合i_(4_氰基_2-氟苯基)六氫 0比p井(1.5 7克’7.6毫莫耳)和Et3N(l·28毫升,9.2毫莫耳),並 加入8〇〇20(1.67克,7.6毫莫耳)。攪拌1小時,並以飽和的 NaHC〇3沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色固體狀之粗 製的胺基曱酸酯。 步驟2:將步驟1之產物(2.73克,8.9毫莫耳)溶解於CH3OH(30 毫升)中。加入HOAc(2.6毫升),然後加入PtO2(0.60克)。在 60磅/平方英吋下氫化18小時。通過矽藻土過濾,並加入in NaOH(6毫升)。濃縮,並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水沖 洗’脫水(MgS04)並濃縮,獲得無色油狀之胺。 158226.doc 1375677 步驟3 :在CH2C12(5毫升)中混合步驟2之產物(1.25克,4.0 毫莫耳)和DIPEA(1.06毫升,6.1毫莫耳)。加入AcC1(0.35毫 升,4.8毫莫耳)^攪拌1小時、濃縮,並在CH2C12和水之間 分溶。以鹽水沖洗,脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之 酿胺。 步驟4:將步驟3之產物(1.38克,3.9毫莫耳)溶解於CH2C12(1 毫升)中。加入TFA(8.0毫升)。攪拌0.5小時、濃縮,並在 CH2C12和IN NaOH之間分溶,以NaCl飽和。脫水(MgS04) 並濃縮’藉著PLC純化,獲得黃色油狀之六氫η比?>井。 以類似之方式,在步驟3中使用氯甲酸乙酯,產生黃色油 狀之製備物26-2 : ΝΗ 26-2
製備物27
步驟1 :在CH2C12(40毫升)中混合5-溴吲哚啉(3 56克,18毫 莫耳)和Ε4Ν(1.92克’ 19毫莫耳)。在冰浴中冷卻,並加入 Βο〇2〇(4.14克,19毫莫耳)。容許加溫,攪拌2小時,並加入 更多的B〇C2〇(0.50克)。授拌2小時,並以in HC1沖洗,然 後以lNNaHC〇3沖洗。脫水(MgS〇4)並濃縮。將固體與己烷 158226.doc •45- 1375677 獲得灰白色結晶狀之胺基甲 將步驟1之產物轉變為標題化 一起加熱’容許冷卻並過渡, 酸酯,溶點124-6°C。 步驟2 :依據製備物5之程序, 合物,黃色的油。 製備物28
N^N-Boc
製備物28 步驟1 :將KCN(l,〇3克,ι5·8毫莫耳)加至製備物16,步驟3之 產物(從1.40克,45毫莫耳的起始醇)的溶液中。加熱至6〇。〇 1小時,容許冷卻,並在醚和0 5N Na0H之間分溶。脫水 (MgS〇4)、濃縮,並在二氧化矽上層析,獲得黃色油狀之腈。 步驟2:將步驟3之產物(0.63克,2.0毫莫耳)溶解於CH2C12(2 毫升)中,並冷卻至〇t。加入TFA(10毫升)》攪拌2小時、 濃縮’並以7N曱醇系ΝΑ鹼化。濃縮並藉著PLC純化,獲得 :¾色固體狀之標題化合物。 製備物29
將製備物16,步驟1之產物(1.70克,6.7毫莫耳)溶解於 CH2C12(5毫升)中,並冷卻至〇它。加入TFA(20毫升)。撥拌2 158226.doc -46 · 1375677 小時、濃縮,並在醚-CH2C12和nh4oh之間分溶。脫水 (MgS〇4)並濃縮,獲得無色油狀之標題化合物。 製備物30 H0
NH
H3C h3c
HO
F
步帶、PhCH20-^^-Br 步PhCH20-^-N^NH F 步称^\ F
EtOOC-Λ
NBoc5^HO-^^-N^NBoc- NBoc -驟製備物30 步驟4
PhCH2〇 NBoc 步驟1:根據製備物6,步驟1(反應溫度60°C ),以苄基溴處 理4-溴-3-氟酚’獲得黃色油狀的醚。 步驟2:根據製備物6,步驟2,以六氫吡畊處理步驟1之產 物’在層析之後獲得黃色固體狀之芳基_六氫tl比畊。 步驟3:根據製備物13,步驟2之程序,將步驟2之產物轉變 為Boc-衍生物,棕色的油。 步驟4:將步驟3之產物(2 55克,6 6毫莫耳)加至在CH3〇H(3〇 毫升)中之Pd/C(0.60克)中。在58磅/平方英吋下氫化2〇小 時。通過矽藻土過濾,並濃縮,獲得白色固體狀之酚。 步驟5:根據步驟丨之程序,以氣乙酸乙酯處理步驟4之產 物’獲得標色油狀之酯。 步驟6 :以醚(6毫升)稀釋3.0M含醚CH3NgBr(2.3毫升,6 9 毫莫耳),並在冰中冷卻β逐滴加入在醚(6毫升)中之步驟$ 158226.doc •47- 1375677 產物(1.04克’ 2.7毫莫耳)的溶液。容許加溫至室溫,並加 入另外2.3毫升的格利推試劑。攪拌2小時,以NH4C1中止, 並以水沖洗’然後以鹽水沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得 黃色油狀之醇。 步驟7:根據製備物13’步驟5之程序,從步驟6之產物中移 除Boc基團,獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物31
製備物31 步驟1 :在冰中冷卻在THF(40毫升)中之製備物13,步驟3 之產物(1.50克,5.1毫莫耳)的溶液。加入DIPEA(1.08毫升, 6.2毫莫耳),然後加入氣曱酸2-氣乙酯(0.76克,5.3毫莫 耳)。攪拌3小時,並在醚和飽和的NaHC03之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮,獲得棕色固體狀之胺基甲酸酯。 步驟2:將步驟1之產物(2.05克,5.1毫莫耳)溶解於1'1^(150 毫升)中。加入NaH(60°/〇在油中,0.25克,6.1毫莫耳)。加 熱至60°C 1 8小時,容許冷卻,並在醚和水之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮,獲得黃色固體狀之粗製的噚唑啉酮。 步驟3:根據製備物13,步驟5之程序,從步驟2之產物中移 除Boc基團,獲得黃色固體狀之粗製的標題化合物。 158226.doc -48· 1375677 製備物32 o f
-Br F FΗζΝΗ0~Νν N-Boc 步锣1 Τ' ΗΝ~ζ^~Ν
步驟1 :在冰中冷卻在THF(40毫升)中之製備物13,步驟3 之產物(1.53克,5.2毫莫耳)和〇卩£八(1.1〇毫升,6_2毫莫耳) 的溶液。逐滴加入4-溴丁醯氯(1.01克,5.4毫莫耳)。授拌2 小時,並在醚和飽和的NaHC〇3之間分溶》脫水(MgS04)並 濃縮,獲得黃色固體狀之胺基甲酸酯。 步驟2:將步驟1之產物(2_30克,5.2毫莫耳)溶解於DMF(1〇〇 毫升)中。加入NaH(60%在油中,〇 25克,6」毫莫耳)。加 熱至90 C 18小時,容許冷卻、濃縮,並在醚和水之間分溶。 脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色固體狀之内醯胺。
步驟3:根據製備物U,步驟5之程序,從步驟2之產物中移 除Boc基團,獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物33
158226.doc -49- 1375677 步驟1 :將NaBH4(0.103克,之刀毫莫耳…至在^⑴叫“毫升) 中之3-溴-4-氟苯甲醛(1.20克’ 5.9毫莫耳)的溶液中。擾拌2 小時、濃縮,並在醚和水之間分溶,加入NH4C1(0.6克)。脫 水(MgS04)並濃縮,獲得無色油狀之醇。 步帮2 :在冰中冷卻在THF(50毫升)中之步驟1產物(12〇克, 5.9毫莫耳)的溶液,並加入NaH(60%在油中,0.33克,82 毫莫耳),然後加入CHsUl.OO毫升,7.1毫莫耳)》檀拌3小時, 並在醚和水之間分溶。脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀 之粗製的曱基醚。 步擇3.根據製備物6’步驟2’以六氫π比井處理步驟2之產 物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物34
NH ch3so2 步_ 1> CH3S02-^^-F 步# V 褽備物34 步禅1 :將CH3S〇2C1(4.00克,2.7毫莫耳)加至在12-二氟苯 (10.0毫升,101毫莫耳)中之Alcl3(4 43克,33毫莫耳)中。 加熱至90 C 18小時,容許冷卻,並以冰-水中止。以驗萃取, 脫水(MgSCU)並濃縮,獲得黃色固體狀之砜。 步辣2:在〇]^(20毫升)中混合步驟1之產物(2.32克,121 毫莫耳)、六氫吼畊(6.24克,72毫莫耳)和〖2(:〇3(3.34克, 24毫莫耳)。加熱至9〇七5小時,容許冷卻並濃縮。在ch2C12 和水之間分溶’以鹽水沖洗,脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃 158226.doc •50· 1375677 色固體狀之標題化合物。 製備物35
根據製備物13,步驟5,從製備物3〇,步驟5之產物中移 除Boc基團,獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物36
F
根據製備物I3,步驟5,從製備物16,步驟2之產物中移 除Boc基團,獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物37
f 步驟1:根據製備物13,步驟2之程序,將製備物17之產物 轉變為Boc-衍生物,黃色的固體。 步驟2:將NaBH4(0.046克’ 1.2毫莫耳)加至在Et0H(15毫升) 中之步驟1的產物(0.77克’ 2·4毫莫耳)中。攪拌2小時,加 入NaBH4(0.023克,0.6毫莫耳)’攪拌1小時,並加入相同的 量。攪拌1小時、濃縮,並在CH2C12和水之間分溶。以鹽水 158226.doc -51 · 1375677 沖洗’脫水(MgS〇4)並濃縮’獲得淡黃色固體狀之醇β 步驟3 :將NaH(60%在油中,0.12克,3,0毫莫耳)加至在 THF(10毫升)中之步騾2的產物(0.61克,1.9毫莫耳)中。搜 摔10分鐘’並加入CH3I(0_32克’ 2.3毫莫耳)。授拌72小時, 並加入CH3I(0_16克’ 1.2毫莫耳)。攪拌24小時,並加入 ·
NaH(60%在油中,0.062克,1.5 毫莫耳)和 CH3I(〇.l6克,1.2 - 毫莫耳)。攪拌24小時’並加入NaH(60%在油中,〇 〇34克, 〇·8毫莫耳)。授伴24小時,倒在冰水上,並以峻萃取。以鹽 水沖洗,脫水(MgSCU)並濃縮,獲得淡黃色固體狀之粗製的 _ 甲基趟。 步驟4:根據製備物13,步驟5,轉變步驟3之產物,在plc 純化之後’得到黃色油狀之標題化合物。 製備物38
製備物38 h3co 步驟2
步驟1 :將加入濃1^804(〇.1〇毫升)之CH3〇H(1〇毫升)在冰中 冷卻。逐滴加入在CH3〇H(5毫升)中之(4-溴苯基)環氧乙烷 (3.14克’15.8毫莫耳)。加熱至65。〇18小時,加入41^^^(:1/ 一 5烷(5毫升)’並容許冷卻。在醚和水之間分溶,脫水 (MgSOO並濃縮,獲得黃色油狀之粗產物其含有微量成分 的異構苄基醇。 步雜2.依據製備物5之程序,將步驟丨之產物轉變為標題化 158226.doc
S -52- 1375677 合物,黃色的油。 製備物39
製備物39A 步驟1 :在冰中冷卻在THF(20毫升)中之製備物38,步驟i 之粗產物(1.70克’ 8.0毫莫耳)的溶液。加入NaH(6〇%在油 中,0.38克,9.6毫莫耳)。攪拌1〇分鐘,加入CH3l(1 36克, 9.6毫莫耳),並攪拌2小時。在醚和鹽水中分溶,脫水 (MgS〇4)並濃縮’獲得黃色油狀之粗產物,其含有微量成分 的苄基醇》 步驟2:依據製備物5之程序,將步驟丨之產物轉變為芳基_ 六氫吡畊。藉著層析法分離黃色油狀之標題化合物,以及 黃色固體狀之副產物,苄基醇單_鱗。 製備物40 0-
Br F销 f -^〇^〇~Br
製備物40 步驟1 :將加入H2SO4(0.08毫升)之乙二醇(14〇克,22.6毫莫 耳)在冰中冷卻。加入(4_溴苯基)環氧乙烷(3 〇〇克,15」毫 莫耳)。加熱至135C2.5小時,並容許冷卻。在輕和水之間 分溶,以鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃縮。在二氧化矽上層 158226.doc -53· 1375677 析,獲得黃色固體狀之二呤烷。 步驟2:依據製備物5之程序,將步驟1之產物轉變為標題化 合物,黃色的固體。 製備物41 h3co h3co
N NH
HO HO ^ Η300-λ ,Λ>Βγ^ΤΗ300-〇-Βγ 製備物41 步驟1 .將NaH(60%在油中,〇 81克,2〇 4毫莫耳)加至在 DMF(1G毫升)中之5_漠_2-經基苯甲醇(1.97克,9.7毫莫耳) 中。撥摔1〇分鐘’加入卿(1·39毫升,22.3毫莫耳),並攪 摔1小時/農縮,並在Et〇A(^ 5%择樣酸之間分溶。以1^ ?〇Η沖洗,然後以鹽水沖洗。脫水(嗔)並濃縮,獲得 頁色油狀之粗製的二_峻。 步驟2:依據製備物5之 合物,棕色的固體。 料驟1之產物轉變為標題化
製備物42 NC
依據製備物5之程序_, 物,黃色的固體。 將m氟苯甲腈轉變為標題化合 製備物43 0Hch^-N^nh 158226.doc 1375677 依據製備物17之程序,將3,4-二氟苯甲醛轉變為標題化合 製備物44
步驟1 :根據製備物13,步驟2之程序,將製備物43之產物 轉變為Boc-衍生物。 步琢 2:將 Na(OAc)3BH(0.56克,2.6毫莫耳)力σ 至在 CH2C12(15 毫升)中之步驟1的產物(0.40克,1.3毫莫耳)和吼咯啶(0.22 毫升,2_6毫莫耳)中。攪拌8小時’加入ΝΗ4α,並以IN NaOH 沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得經取代之吡咯啶。 步轉3:根據製備物13’步驟5之程序,轉變步驟2之產物, 得到油狀之標題化合物4 4 -1。 以類似之方式,製備製備物44-2 :
以類似之方式,製備製備物44-3和44-4 : 製備物44-3 :
158226.doc -55· 1375677 製備物44-4 :
F
CH3
/~V N NH \_/ 製備物45
製備物45 -och3 cooch2ch3 C6H5H2C-N^N-CH2C6H5-^^ C6H5H2C-N^N-CH2C6H5 c6h5h2c-n^n-ch2c6h5 步锣4 步驟3
f HN NH 步驟1 :在0°C下,將LiAlH4(1.0 M在THF中,30毫升,30 毫莫耳)加至在THF(50毫升)中之1,4-二苄基六氫。比畊-2-羧 酸乙酯(10.0克,30毫莫耳)中。攪拌1小時,容許加溫,並 攪拌2小時。以20% NaOH逐漸地處理。過濾並以CH2C12沖 洗。脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之醇。 步驟2:將在〇]^1卩(35毫升)中之步驟1之產物(8.40克,28毫 莫耳)的溶液冷卻至〇°C。加入NaH(60%在礦物油中,1.36 # 克,0.82克NaH,34毫莫耳)。攪拌10分鐘,並加入CH3I(4.03 克,28毫莫耳)。攪拌1小時,在醚和水之間分溶,脫水 (MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之醚。 步驟3:在^^〇1"1(35毫升)中混合步驟2之產物(8.30克,27 毫莫耳)與5% Pd/C(1.50克)和濃HC1(5.0毫升)。在60磅/平方 英吋下氫化3天,通過矽藻土過濾並濃縮。在EtOH中稀釋 該固體,並加入NaOH(2.2克)。過濾並在二氧化矽上層析, 158226.doc -56-
S 1375677 獲得無色油狀之胺。 二氟溴苯處理步驟3之 步驟4:根據製備物5之程序,以2,4_ 產物’獲得黃色固體狀之標題化合物 製備物46
H0
F 步驟1 :在 0°C 下,將NaH(600/〇在油中,0 35克,〇 21*NaH, 8.8毫莫耳)加至在〇]^^(20毫升)中之製備物33,步驟1之產 物(1.50克’ 7.3毫莫耳)中。授拌1〇分鐘,並加入2_漠乙基甲 基鱗(1.22克’ 8.8毫莫耳)。加熱至6〇 〇c 18小時,加入 K2CO3(1.40克)、ΚΙ(1.21克)和額外的溴-醚(1 22克)。加熱至 100它1 8小時,容許冷卻’並在醚和水之間分溶。脫水 (MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之粗產物。
步驟2:根據製備物5之程序,以六氫吡畊處理步驟1之產 物,獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物47
47-1
步驟
N-Boc I步#3 製備物47-1 158226.doc • 57· 7 步禪1 :將阮内鎳(約0.5克)加至在2M甲醇系CH3NH2(50毫 升)中之製備物26,步驟1之產物(3.0克,9.8毫莫耳)中。在 60磅/平方英吋下氫化18小時,通過矽藻土過濾並濃縮。在 CH2Cl2和水之間分溶。脫水(MgS04)並濃縮,獲得無色油狀 之粗產物》 步帮2和3:根據製備物26’步驟3和4,處理步驟1之產物, 獲得無色油狀之47-1。 以類似製備物26-2的方式,將步驟1之產物轉變為製備物 47-2。
製備物48 47-2
步驟1:在〇°C下,將第三-丁基二曱矽烷基氣(4 17克,28 毫莫耳)和咪唾(2.69克’ 40毫莫耳)加至在DMF(20毫升)中之 製備物33’步驟1之產物(5.4克,26毫莫耳)中。授拌2小時, 並在1:1醚-己烷和水之間分溶。以鹽水沖洗’脫水(MgS〇4) 並濃縮,獲得無色油狀之產物。 步琢2.根據製備物5之程序’以六氫β比井處理步驟1之產 物,獲得黃色固體狀之標題化合物。 158226.doc •58· 1375677 製備物49 h3c-so2 ΧΟΗ H3c H3C-SO; 49-1
/~^ :步錄 1 HN"V/~|SJv_yN'B〇C ► h3c 」 H3C :N^-〇J-Boc 步製備物49-1 步驟1:將CH3SO2Cl(0.26毫升,3.3毫莫耳)加至在(:出(:12(15 毫升)中之製備物24,步驟3之產物(0.85克,2.7毫莫耳)和 DIPEA(0.72毫升,4.1毫莫耳)中。攪拌1小時並濃縮。在 CH2C12和水之間分溶,以鹽水沖洗,脫水(MgS04)並濃縮, 獲得淡黃色固體狀之產物。 步驟2 :像在製備物24,步驟5中一樣,處理步驟1之產物, 獲得黃色油狀之化合物49-1。 以類似之方式,但在步驟1中使用曱氧乙醯氣代替 CH3S02C卜獲得製備物49-2。 H3cv^〇h 49-2 製備物50 ΝΗ
NC 製備物50 步辱4 /=( ‘ *— Q-n NC-^ 5〇δ- F /步驟3 N-Boc 158226.doc -59- 1375677 步骤ϊ ··根據製備物13 ’步驟2,將製備物48之產物轉變為 Boc-衍生物的溶液。 步琢2:以類似製備物49,步驟1之方式,將步驟1之產物轉 變為油狀之粗製甲烷磺酸酯的溶液。 步靜3 :以在5:1 EtOH-水中之3當量KCN處理步驟2之產物。 迴流18小時’濃縮,並在謎和水之間分溶。以鹽水沖洗, 脫水(MgS〇4)並濃縮’並在二氧化矽上層析,獲得黃色油狀 之產物。 步驟4:根據製備物26,步驟4,將步驟3之產物脫保護,獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物51
,製備物 步踢1 :將NaH(60〇/〇在礦物油中,〇 68克,〇 41克价11,17 毫莫耳)加至在DMF(20毫升)中之羥曱基-苯并間二氧雜環 戊婦(3.0克’ 13毫莫耳,根據j. 〇rg. chem. 1991,5964來製 備)的溶液中。攪拌10分鐘,並加入CH3I(2.4克,17毫莫耳)。 攪拌2小時’在1:1己烷-醚和水之間分溶,脫水(MgS〇4)& 濃縮,獲得黃色油狀之醚。 步驟2:根據製備物5之程序,以六氫吡啡處理步驟1之產 物,獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc 1375677 製備物52 θ 製備物52-1
h3cooc H3COOC
步驟1 :將在THF(20毫升)中之二酯(3.0克,1毫莫耳)的溶液 冷卻至0°C,並逐滴加入在THF中之1.0M的LiAlH4(13.2毫 升,13.2毫莫耳)。加熱至60〇c 2小時,容許冷卻,並加入水 (0.50毫升),然後加入15% Na〇H(0.50毫升),然後加入水 獲得白色固體狀之二醇。 步驟1之方式,將二醇轉變為二 (0.50毫升)。過濾並濃縮 步驟2 ··以類似製備物5 i 醚,無色的油。
步轉3 :根攄製備物5之程序 物’獲得棕色油狀之52-1。 以類似之方式,從4-溴鄰苯 ’以六氫吡畊處理步驟2之產 二甲酸酐,獲得製備物52-2。 H3CO-v^ 52-2 h3C0^Q^〇h 製備物53 h3cooc^-n^Nh 根據製備物17之程序,以六氫 酸甲酯,掸y A 开處理4-氟-2-甲氧与 嫂传頁色油狀之標題化合物。 I58226.doc 1375677 製備物54 Η3〇〇ν〇-^-〇η Ν〇^Β^〇〇^_Βγ 步驟2. 製備物54
步驟1:將在〇]^(20毫升)中之2-甲氧乙醇(2 77毫升,35毫 莫耳)之溶液冷卻至〇°C ’並加入NaH(60°/。在礦物油中,1.40 克’ 0.84克NaH,35毫莫耳)。攪拌15分鐘,並加入4_溴_2_ 氟苯甲腈(5_0克,25毫莫耳”加熱至i〇〇〇c 18小時,容許冷 卻,並在醚和水之間分溶。脫水(MgS〇4)、濃縮,並在二氧 化矽上層析,獲得白色固體狀之醚。 步琢2.根據製備物5之程序,以六氫井處理步驟1之產 物,獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物55
>製備物55
步雜卜根據製備物51,步驟卜將醇(藉著在Synthesis 1997 23而獲得)轉變為甲基醚。 步心根據製備物5之程序,以六氫^井處理步雜i之產 物,獲得I色油狀之標題化合物。 J58226.doc
S •62· 1375677 製備物56 h3c-n /CH3
F CI02S'H0~F—
\ /={ f .ch3 F
NH H3C-N _/U o2's-QHFm 製備物56
步帮1 :將在CH2C12(10毫升)中之亞硫醯氯(1.02克,4.4毫莫 耳)的溶液’逐滴加至在冰中冷卻之2M曱醇系二曱胺(7·0毫 升’ 14毫莫耳)中。攪拌30分鐘,並在CH2C12和水之間分溶。 以IN HC1沖洗,然後以mNaHC03沖洗。脫水(MgS04)並濃 縮’獲得乳脂色薄片狀之醯胺,溶點80-2°C。 步驟2 :根據製備物34 ,步驟2之程序,以六氫吡畊處理步 驟1之產物’獲得灰白色固體狀之標題化合物。 製備物57
N NH H3C〇-a Μ w ^-0 57-1 • / F F
/~^ _N-Boc 步锝3 製備物57-1 步驟1 :在DMF(20毫升)中混合2,4,5_三氟苯甲腈(2 5〇克, 15 ·9毫莫耳)、N-Boc-六氫吡畊(2.96克,15.9毫莫耳)和 Κ2〇〇3(2.63克,19.1毫莫耳)。攪拌18小時,並在醚和水之 間分溶。以鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃縮,並在二氧化矽 上層析’獲得白色固體狀之六氫吡畊。 158226.doc -63- ^•6 ^ 1375677 步驟2 :在DMF(15毫升)中混合2-甲氧乙醇(0 73克,】 莫耳)與步驟1之產物(2.82克,8.7毫莫耳)。逐斯加入 KO-t-BU(1.37克’ 12_2毫莫耳攪拌3小時’在醚和水之間 分溶,脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得白色固體狀之醚。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,獲 得黃色油狀之化合物57-1。 以類似之方式,製備無色油狀之製備物57_2。
F
H3C0 57_2 以類似之 之製備物5 7
方式’從2,3,4-三氟苯甲腈開始,產生黃色油狀 ~3和 57-4。 製備物57j h3c〇
NC
-0 F
NH 製備物57q
H3CO F nc-Q-n^)nh 製備物S8
H3C0、广OH F 鼓備物58 •OCH3 158226.doc s -64- 1375677 步驟1 :在冰中冷卻在THF(30毫升)中之4-溴-3-氟苯胺(2.76 克,14.5毫莫耳)的溶液。加入DIPEA(3.1毫升,17·4毫莫 耳),然後加入氣甲酸烯丙酯(1.67毫升,15.2毫莫耳)。攪拌 2小時,並在醚和飽和的NaHC03之間分溶。脫水(MgS04) 並濃縮’獲得黃色油狀之胺基甲酸醋。 步驟2 :以間-氯過笨甲酸(約70%,5.38克,約20毫莫耳)處 理在0112€:12(40毫升)中之步帮1的產物(4.00克,14.6毫莫 耳)。攪拌18小時,並以飽和的NaHC03(+2克Na2S203)沖洗。 脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色的固體。以2:1己烷_Ch2ci2 沖洗’獲得黃色固體狀之環氧化物。 步琢3 :加熱在吡啶(30毫升)中之步驟2的產物(3.52克)至迴 流10分鐘。濃縮,並在Ch2C12和IN HC1之間分溶。以1N NaHC〇3沖洗,脫水(MgS〇4)、濃縮,並在二氧化矽上層析, 獲得黃色固體狀的醇。 步稱4:根據製備物51,步驟1,以ch3I處理步驟3之產物, 獲得黃色固體狀之醚。 步雜5.根據製備物5之程序,以六氫比哨:處理步驟4之產 物。藉著層析法分離產物,獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物59
158226.doc •65· 1375677 步驟1和2之程序,還原3,_溴_4,_氟 步驟1 :根據製備物33,步驟1和 乙醯苯和烷基化物。 以六氫吡畊處理步驟1之產 步驟2:根據製備物5之程序,以 物,獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物60
步驟1 :在DMF(30毫升)中混合製備物13,步驟3之產物(2 2 克,6.7毫莫耳)和異氰酸2-氣乙酯(0.64毫升,74毫莫耳 加熱至60°C 18小時,容許冷卻,並在ch2C12和水之間分溶。 脫水(MgSCU)並濃縮,獲得黃色固體狀之粗製的萘。 步驟2:將NaH(600/0在油中,o·38克,0.23克NaH,9.5毫莫 耳)加至在DMF(100毫升)中之上文步驟1的粗產物中。加熱 至60°C 72小時’容許冷卻、濃縮,並以水沖洗,獲得黃色 固體狀之環狀萘。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物61
158226.doc •66- 1375677
H2N -ό- N N*Boc 步騍 步驟2 步龈
N N-Boc 製備物61 .歩称4 ^-och3
步驟1:在冰中冷卻在醚(30毫升)中之縮水甘油(0.63克,8.5 毫莫耳)的溶液。加入DIPEA(1.6毫升,8.5毫莫耳)和光氣 (1.85M在曱苯中,5.8毫升,10.8毫莫耳)。攪拌2小時,過 濾並濃縮。溶解於醚(50毫升)中,並加入製備物π,步驟3 之產物(2.50克,7.7毫莫耳)和DIPEA(1.6毫升,8.5毫莫耳)。 撥拌2小時’以飽和的NaHCCh沖洗,脫水(MgS04)並濃縮, 獲得黃色固體狀之胺基曱酸酯。 步驟2 :像在製備物58,步驟3中一樣,處理步驟產物, 並在二氧化矽上層析,獲得黃色固體狀之醇。 步驟3.像在製備物58,步驟4中一樣,處理步驟2之產物, 獲得黃色油狀之鱗。
步驟4:根據製備物26,步驟4,將步驟3之產物脫保護,獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物62
步驟2之產物脫保 根據製備物26,步驟4,將製備物6卜 護,獲得黃色固體狀之標題化合物。
製備物63 F
158226.doc -67- 1375677 HO PhCH2〇~ PhCH20 PhCH20 v ^.55.4 / F \ F /=\ 步驟.6 /=( 步驟 5 /=< /~Λ HsC.OH^-N^NBoc —^-〇〇c ^/-N^NBoc <^/-NwNBoc 3oc h3c(〇》 步^ 製備物63
HO 從3-溴-4-氟酚開始,使用製備物30之程序,獲得黃色油 狀之標題化合物。 製備物64
Ο r=i H3C
N NH \_t F 64-1 h3c
F
F 步驟1:像在製備物57,步驟1中一樣,處理2,4,5-三氟乙醯 苯,獲得黃色固體狀之Boc_六氫吡畊。 步驟2:根據製備物26,步驟4,將步驟1之產物脫保護,獲 得黃色固體狀之64-1。 以類似之方式,產生無色油狀之製備物64-2。
NC
F 64-2 製備物65
F ^^ΝΗ ΗΟ」^ 65-1 -68- 158226.doc ΗΟ-0» H3COOC广 製備物65-1 H3C〇-^-^^H3C〇-^/-Br H3CO〇C~ H.COOC ^ . HO-/
步驟1 :以NaH(60%在油中,0.46克,0.28克NaH,12毫莫 耳)和CH3I(0.62毫升,10毫莫耳)處理在DMF(20毫升)中之酯 (1.42克,7.7毫莫耳)。攪拌18小時,並在EtOAc和5%檸檬 酸之間分溶。以IN NaOH沖洗,然後以鹽水沖洗,脫水 (MgS 〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之鍵。 步琢2 :在CH2C12(1 5毫升)中混合步驟1之產物(1.43克,7.2 毫莫耳)和鐵粉(0.018克)。逐滴加入在CH2C12(5毫升)中之 Βι·2(0·44毫升’ 8.7毫莫耳)。攪拌18小時,並以水沖洗,然 後以INNaOH沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色固體狀 之溴化物。 步驟3 :在冰中冷卻在THF(15毫升)中之步驟2之產物(115 克,4.1毫莫耳)的溶液。逐滴加入BH3 · Me2S(2 〇M在THF 中’ 4.2毫升’ 8.4毫莫耳)。加熱至6〇它18小時,容許冷卻, 以甲醇中止、濃縮,並在Et〇A(^〇飽和的NaHC〇3之間分溶。 以水沖洗,然後以鹽水沖洗,脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃 色油狀之醇》 步驟4 :根據製備48,步驟卜將步驟3之產物轉變為TBs醚, 獲得無色的油。 158226.doc -69- 1375677 步称5.根據製備物5之程序,以六氫吡畊處理步驟4之產 物’獲得黃色固體狀之65-1。 至於製備物65-2,甲基化5-溴水楊酸乙酯,並以Bh3 · Me2S 還原。根據製備物65,步驟4和5 ,處理所得的醇,獲得棕 色油狀之芳基-六氫η比!》井。 η3°〇-〇Όνη ΗΟ-^^ 65-2 製備物66 〇^0~nCnh H3co-01^H3c〇_0_Br 〇^^Br H3co h3co ho 製備物66 步驟1:像在製備物65,步驟2的程序一樣,演化說黎蘆醚。 步驟2 :在〇它下,將BBr3(7.5毫升’ 79毫莫耳)逐滴加至在 匸112(:12(50毫升)中之步驟1的產物(11.7克,50毫莫耳)中。迴 ( 流2小時,容許冷卻,並在醚和水之間分溶。脫水(Mgs〇4)、 濃縮,並在二氧化矽上層析,獲得黃色油狀之兒茶酚。 步驟3 :在DMF(60毫升)中混合步驟2之產物(5.0克,24毫莫 耳)與溴氯甲烷(4.7克,36毫莫耳)和Cs2C03(l 1.8克,36毫莫 耳)^加熱至110°C2小時,容許冷卻、過濾,並在EtOAc和 水之間分溶《脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之醚。 步驟4:根據製備物5之程序,以六氫吡畊處理步驟3之產 物,獲得黃色油狀之標題化合物。
158226.doc -70. S 1375677 製備物67
F
H3CO h3c〇-V0^
F p F 步驟3 製備物67
HaCO-rt-^S-UHaCO-^^l-Br H3C〇-^-Br
H〇卜 HOW H3C〇A_〇H 步辑1:根據製備物65,步驟2之程序,溴化5-氟-2-甲氧酚, 獲得黃色的固體。 步驟2 :在DMF(15毫升)中混合步驟1之產物(2.〇〇克,9.1毫 莫耳)與2-溴乙基曱基醚(1 〇2毫升,1〇·9毫莫耳)和K2C〇3。 加熱至90°C 18小時,容許冷卻,並在醚和水之間分溶。以 INNaOH沖洗,脫水(MgSC)4)並濃縮,獲得黃色固體狀之醚。 步琢3 :根據製備物5之程序,以六氫吡畊處理步驟2之產 物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物68 F3〇 0-^^~N nh f3c
F F ^ w 68-1 H〇Hd"NwNBoca^ ^製伽j 步驟1.在DMF(3.0毫升)中混合製備物30,步驟4之產物(1.60 克’ 5.4毫莫耳)和丨,1,1-三氟_2,3_環氧丙烷,並在密封的試 b中加熱至95 C 20小時。容許冷卻,濃縮並在二氧化石夕上 層析’獲得黃色固體狀之醚β 158226.doc •71- 1375677 步驟2:根據製備物26,步驟4,將步驟1之產物脫保護,獲 得黃色油狀之68-1。 以類似之方式,但在第一個步驟中使用氯乙腈和K2C03, 產生68-2。
68-2 製備物69
F
F 像在製備物33,步騾1中一樣,還原製備物64之產物,獲 得黃色固體狀之標題化合物 製備物70
HO
N NH
Et00汾 Ο
製備物70 银 3 步驟1 :以類似製備物67,步驟2之方式,以2-溴異丁酸乙 酯處理製備物30之產物,獲得黃色油狀之酯。 步驟2:根據製備物12,步驟1,還原步驟1之產物,獲得無 色油狀之醇。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,並 在PLC上純化,獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -72- 1375677 製備物71
F
H3CO
步驟1:根據製備物33,步驟2之程序,甲基化2-溴-5-氟紛, 獲得無色油狀之醚。 步驟2:將在醚(1〇〇毫升)中之步驟1的產物(5 36克,261毫 莫耳)冷卻至-40°匚’並逐滴加入11-;8111^(2.51^在己院中,14.6 毫升,37毫莫耳)。攪拌1小時,加入cui(2.48克,13.1毫莫 耳),容許加溫至0°C ’並攪拌2小時以上。加入烯丙基溴(3.8〇 克,3 1毫莫耳)。谷許加溫,授拌18小時,並通過石夕藤土過 濾。以飽和的NH4C1沖洗,然後以鹽水沖洗。脫水(MgS〇4) 並濃縮,獲得黃色油狀之烯丙基化合物。 步驟3:根據製備物66,步驟2,將步驟2之產物脫曱基化, 獲得黃色油狀之驗。 步驟4-5:根據製備物21,步驟丨和2之程序,處理步驟3之 產物,在二氧化矽上層析之後,獲得無色油狀之醚。 步驟6 .根據製備物65,步驟2之程序,溴化步驟5之產物, 獲得黃色油狀之溴化物。 步轉7·根據製備物5之程序,以六氫吡畊處理步驟^之產 物,獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -73- 1375677 製備物72
h2n-^-n^)n-b〇c-^- 〇CN~^"0'Boc WttM12 步驟1 :將在水(15毫升)中之KOH(0.95克,約14毫莫耳)加 至在EtOH(20毫升)中之製備物13,步驟3之產物(2.5 0克,8.5 毫莫耳)和雙(2-氯乙基)醚(1.33克,9.3毫莫耳)中。加熱至 95°C 5天,容許冷卻,並在醚和水之間分溶6脫水(MgS04) 並濃縮,獲得黃色固體狀之嗎啉。 步驟2:根據製備物26,步驟4,將步驟1之產物脫保護,獲 得黃色固體狀之標題化合物。 製備物73
OH
OH
0-TBS 步驊1 ->·
製備物73 根據製備物48,轉變醇(藉著Synthesis 1997, 23的程序而 獲得),獲得黃色油狀之標題化合物。 158226.doc -74- 1375677 製備物74
根據製備物48,處理醇(藉著Bioorg. Med. Chem. Letters 2001,2783的程序而獲得),獲得黃色固體狀之74-1。
至於74-2,根據製備物13,步驟2,以Boc-保護74-1,並 根據製備物33,步驟2曱基化。根據製備物26,步驟4,將 所得的物質脫保護,獲得黃色固體狀之製備物74-2。
74-2 h3co 製備物75
步驟1 :在CH2C12(15毫升)中混合製備物37,步驟1之產物 (2.95克,9.2毫莫耳)與Et3N(l.53毫升,11.0毫莫耳)。攪拌2 小時,濃縮並在醚和水之間分溶。以飽和的NaHC03沖洗, 脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀之烯醇-醚。 步驟2:將步驟1之產物(4.00克,9.2毫莫耳)溶解於CH2C12(25 毫升)中。冷卻至0°C,並加入間-氣過苯曱酸(70-75%,2.00 158226.doc -75- 1375677 克,約9毫莫耳)。攪拌4小時,以飽和的NaHC03沖洗,脫 水(MgS〇4)、濃縮,並在二氧化石夕上層析,獲得白色固體狀 之酿1 〇 步驟3 :將NaBH4(0.090克’ 2.4毫莫耳)加至在丁1^(15毫升) 中之步驟2的產物(1.07克’ 2.4毫莫耳)中。攪拌3小時,並 · 在醚和水之間分溶。脱水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之 . 粗製的醇。 步驟4 :將上文步驟3之粗產物溶解於DMF(5毫升)中。加入
NaH(600/。在油中 ’ 0.133 克 ’ 0.080克 NaH,3.3 毫莫耳),擾 φ 拌10分鐘,並加入CH3I(0.16毫升,2.5毫莫耳攪拌1小時, 並在喊和水之間分溶。脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀 之粗製的醚。 步驟5:在0°C下,將上文步驟4之粗產物溶解於TFA( 1 5毫升) 中。檀拌0.5小時並濃縮。以氨水驗化,並以ch2C12萃取。 脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之標題化合物。
製備物76 HO
V-CH3 F H0V-CH3 F rη〇Ό~ν: NBoc 步驟1 i 製備物7β 步驟1:根據製備物6,步驟1之程序,以甲代烯丙基漠處理 製備物30,步踢4之產物,獲得標色油狀之鱗。 步驟2 :將Ν-甲基嗎啉-Ν-氧化物(4.1克,3 5毫莫耳)、„比咬 158226.doc ~76~
S 1375677 (2.1毫升’ 26毫莫耳)和水(3毫升)加至在t-BuOH(40毫升)中 之步驟1的產物中。加入〇s〇4(2.5%在t-BuOH中,0.188毫 升,0.18毫莫耳)。加熱至75°C 2〇小時,容許冷卻,並加入 20°/。NaHS〇3(12毫升)。濃缩並在EtOAc和鹽水之間分溶。 脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得棕色油狀之二醇。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,獲 得標色油狀之標題化合物。 製備物77
步驟1:在曱笨(60毫升)中混合3,_溴_4,_氟乙醯苯(2 6〇克, 12.0毫莫耳)、乙二醇(3.3毫升,59毫莫耳)和TsOH.H2O(0.23 • 克’ K2毫莫耳广利用水分離(迪安-斯塔克)迴流4小時,容 許冷卻,並在己烷和IN NaHC03之間分溶。以水沖洗,然 後以鹽水沖洗,脫水(MgSOJ並濃縮,獲得無色油狀之縮酮。 . 步驟2 :根據製備物5之程序,以六氫吡畊處理步驟丨之產 • 物,獲得玫瑰花狀之77-1 ,溶點53-6°C。 以類似之方式,將3,-溴乙醯苯轉變為77_2。
158226.doc •77· 1375677 製備物78
步称1 .在水(10毫升)中混合環氧丙燒_3_醇(oxetan_3_〇i)(根 據1.〇1^.(:116111.1983,2953來製備,3.64克,52毫莫耳)和 對-甲苯續醯氣(1_9克,62毫莫耳),並加入在水(4毫升)中之 NaOH(3.3克’ 83毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時,然後在65〇c 下攪拌〇·5小時。過濾並在二氧化矽上層析固體,獲得白色 固體狀之曱苯磺酸酯。 步驟2:根據製備物6’步驟1(120°C,18小時),以製備物30, 步驟4之產物處理步驟1之產物,獲得黃色油狀之醚。 步驟3 :根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,並 在PLC上純化,獲得黃色固體狀之78-1。 類似地,根據製備物13,步驟2,將1-(3-羥苯基)六氫吡 畊轉變為Boc-衍生物,然後像在上文步驟2和3中一樣處 理,獲得黃色油狀之製備物78-2。
78-2. 158226.doc •78 1375677
製備物79 HO
根據製備物33,步驟卜以NaBH4處理製備物17-3之產物, 獲得黃色固體狀之標題化合物。 製備物80
HO
根據製備物48,處理1-(3-溴苯基)乙醇,獲得灰白色固體 狀之標題化合物。 製備物81
步驟1 :將BH3-Me2S(2.0M在THF中,3.0毫升,6.0毫莫耳) 加至(R)-2-曱基-CBS-P号 口丫棚。定(oxazaborolidine)(l ·0Μ在曱苯 中,7.1毫升,7.1毫莫耳)中。攪拌0.5小時,並冷卻至-78°C。 加入3'-溴-4'-氟乙醯苯(1.50克,6.9毫莫耳)。容許加溫至-20°C, 158226.doc -79- 1375677 並在-20 C下攪拌5小時。慢慢地加入Me〇H(2〇毫升)^濃縮 並在一氧化梦上層析,獲得無色油狀之醇。 步帮2和3:根據製備物48,將步則之產物轉變為μ」,藉 著濃縮、在ch2C1々水之間分溶,脫水(Mgs〇4)並濃縮,修 改六氫Μ反應的進展,獲得黃色油狀之產物而·雜小 以類似之方式,使用(S)_2•甲基-CBS噚吖硼啶產生黃 色油狀之對映體’製備物81_2。 TBS Ο
81-2 一對對映體製備 從3溴乙醯苯開始,以類似之方式製備 物81 -3和81 -4,為黃色的油。 製備物81-3 :
TBS
製備物8卜4 :
ch3
H3C〇2S. ο
ch3
Br製備物82 158226.doc 80 - 1375677 步雜1:根據製備物50,步驟2 ’將1-(3_溴苯基)乙醇轉變為 曱烷磺酸酯,淡橘黃色的油。 步驟2 :在CH3CN(10毫升)中混合步驟1之產物(3.33克,11.9 毫莫耳)和嗎啉(3.31克,38毫莫耳)。加熱至80°C4小時,容 許冷卻,濃縮並在醚和水之間分溶。以IN HC1萃取,以 Na2C03鹼化液層,並以CH2C12萃取。脫水(MgS04)並濃縮, 獲得淡橘黃色油狀之標題化合物。 製備物83
I- Q~b\ w MeOOC f 輝 Γ H3C
Br 製備物83-1
HO 步辑1 .在0C下,將MeMgBr(3.0M在醚中,11毫升,33毫 莫耳)逐滴加至在醚(3 〇毫升)中之3 -溴-4 -氟苯甲酸甲酯 〇宅莫耳)中。授拌1小時,並倒入冰中。以IN HC1 ^曰^分㈣,以⑽截〇3沖洗,脫水(MgSQ4)並濃縮, 獲仵無色油狀之產物。 步禅2:根據製備物5 ^ 之程序,以六虱吡畊處理步驟1之產 物獲件灰-白色姓曰灿 巴,0日日狀之83-1,溶點171_4°c。 以類似之方々 的固體。 工,從溴乙醯苯中產生製備物83-2,黃色 h3c 83-2 H〇, CH3 158226.doc 1375677 製備物84
根據製備物48之方法,處理製備物71,步驟4之產物,獲 得黃色油狀之標題化合物β 製備物85 ΗΟίΙ。 根據製備物33 ’步驟!,還原4_溴-卜二氫肼酮(根據
SynthTomm· 1994, 2277來製備)。根據製備物81,步驟2和 3 ’轉變為TBS醚,並以六氫吡畊處理。根據實例丨8,步驟 2 ’將TBS-保護之芳基-六氫吡畊脫保護,獲得棕色油狀之 標題化合物。 製備物86
86-1
製餚物86-1 步辣1 :在- 78°c下’將n-BuLi(2.5M在己烧中,15.1毫升, 30.2毫莫耳)加至在THF(80毫升)中之二異丙胺(6.26毫升, 45毫莫耳)中。攪拌0.5小時’並逐滴加入在thF(5毫升)中之 2-溴氟-苯(6.00克’ 34.3毫莫耳)。攪拌2小時’並加入三曱 梦烧基氯(4.92¾升’ 37.7毫莫耳)。授掉2小時,容許加溫, 158226.doc •82- 1375677 並攪拌18小時。濃縮,在己烷和水之間分溶,以鹽水沖洗, 脫水(MgS〇4)並濃縮,獲得黃色油狀之矽烷。 步驟2 :將在CH2C12(30毫升)中之a1C13(4.57克,34.3毫莫耳) 的懸浮液冷卻至0C ’並加入乙醯氣(2.44毫升,34.3毫莫 耳攪拌10分鐘’並加入在CH2C12(10毫升)中之步驟1的產 物(7.70克’ 31.1毫莫耳)。授拌5小時,並加入in HC1。使 CHaCla乾燥(MgS〇4),並濃縮,獲得黃色油狀之酮。 步驟3和4:根據製備物75,步驟i,將步驟2之產物轉變為 石夕统基烯醇-趟,然後根據製備物5,以六氫吼p井處理,獲 得黃色固體狀之86-1。 乂類似之方式,從2,6 -二氟漠苯開始,產生黃色固體狀之 製備物86-2。 h3c
86-2
製備物87
HO
根據製備物33,步驟1,還原1-(3-溴苯基)_2_丙酮,並根 據製備物48處理該醇,獲得黃色油狀之87-1。 #似地’將1_(4、溴苯基)-2-丙酮轉變為製備物87-2,黃色 的固體,# I *5、& ' 、將3_填,5-乙醯吡啶轉變為製備物87·3.,黃色的 油。 製備物87-2 : 158226.doc -83· 1375677
HO
製備物87-3 :
ch3 製備物88
N NH
步驟1-4 :根據製備物75,步驟1-4處理;T-溴-4'-氟乙醯苯, 獲得溴化物。
步驟5:根據製備物5,使步驟4之產物與六氫吡畊反應,獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物89
ch3 tbs’ '
F F^0~Brjwr 158226.doc -84- s 1375677 步驟1 :混合2,4-二溴氤苯(6.〇〇克,31毫莫耳)和A1C13(10.4 克,34.3毫莫耳)’並加熱至60〇c。逐滴加入乙醯氯(3.66克, 47毫莫耳)。加熱至95°C 1.5小時,冷卻至0°C,並加入冰_ 水’然後是濃HC1(15毫升)。以醚萃取、脫水(MgS04)、濃 縮’並在二氧化矽上層析,獲得棕色油狀之酮。 步驟2和3:根據製備物86,步驟3和4處理步驟1之產物,獲 付頁色油狀之標題化合物。 製備物90
在製備物5的條件下,以丨丨當量之嗎啉處理i,3-二溴苯。 在製備5的條件下’以六氫吡畊處理所得的芳基-嗎啉,獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物91
HO
91-1 在製備物30,步驟6的條件下,使3_演_4_說苯甲搭
EtMgBi·反應’並根據製備物48處理所得的醇,獲得黃色 狀之91 -1。 、 以類似之方式,使3_溴田糾t 使3廣6-氟本甲醛與MeMgBr反應,並 所得的醇轉變為91_2,黏稠的固體。 158226.doc -85- 1375677
CH3 91-2
H3C-S
H3C-S
製備物92 NH
P-N: H3C-SO N_Boc 步驟2 h3c-so 92-1
N N*Boc—~·^·裝備物 92-1 步驟1 :在製備物5的條件下,以2當量的N-Boc-六氫吡畊 處理3-溴梳代茴香驗’獲得棕色油狀之b〇c-六氫°比p井》 ® 步驟2 :將間-氣過笨曱酸(約70。/〇,i 68克,約10毫莫耳)加 至在CH2C12(25毫升)中之步驟1的產物(丨.5〇克,4.9毫莫耳) 中。攪拌2小時’以飽和的NaHC03沖洗,脫水(MgS04)、濃 縮,並在二氧化矽上層析,獲得黃色油狀之亞硬。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,並 藉著PLC純化’獲得黃色油狀之92-1» 關於類似的砜,以3.5當量間_氣過苯曱酸處理步驟1之產 · 物’提供棕色油狀之砜N-氧化物。根據步驟3,以TFA處理, 產生棕色油狀之製備物92-2 » H3c-S02 92*2
製備物93 F
93-1 158226.doc -86 -
S 1375677 在製備物30,步驟6的條件下,使3-溴_4-氟苯甲醛與填化 環丙基鎂反應,並根據製備物81,步驟2和3處理所得的醇, 獲得黑色油狀之93-1。 以類似之方式,獲得黃色油狀之製備物93-2。
製備物94
ch3 根據製備物33’步驟1之程序,以NaBH4處理製備物89之 產物’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物95
F
根據製備物30,步驟6’以MeMgBr處理製備物88之產物, 然後在製備物81,步驟3的條件下,以六氫吡畊處理,獲得 黃色油狀之標題化合物。 製備物96
F
158226.doc -87- unb,n
製備物96 步帮1 .在1〇<>C下’將在CH2C12(20毫升)中之溴化物逐滴加 至在CH2C12(15毫升)中之3,·漠_4,·氟乙酿苯(3⑽克,13 8毫 莫耳)中。攪拌15分鐘並濃縮,獲得黃色油狀的粗製溴化物。 步辞2 .將在THF(40毫升)中之釤粉(6 24克,41 5毫莫耳)的 慙浮液冷卻至〇C ^在THF(60毫升)中混合上文步驟丨之粗產 物與CH2l2(ll.i克,41.5毫莫耳),並逐滴加至該懸浮液中。 攪拌〇·5小時,並慢慢地加入1NHC1(200毫升)。以醚萃取, 脫水(MgS04)、濃縮’並在二氧化矽上層析,獲得黃色油狀 之環丙醇。 步驟3:根據製備物5,使步驟2之產物與六氫吡畊反應,並 在一氧化矽上層析,獲得黃色油狀之標題苯基乙基(甲)酮。 製備物97
y/-i
製備物97·1
Hd 步驟1 :將在1:1含水t-Bu〇H(10〇毫升)中之氧化混合物 AD-mix-β(獲自 Aldrich Chemical c〇 Milwaukee,WI的夏普 (Sharpless)不對稱二羥化作用之試劑)冷卻至ye ^加入間· 溴苯乙烯(2.〇〇克,10.9毫莫耳)()在〇。(:^攪拌8小時,並容 158226.doc -88· 1375677 許加/皿18小時以上。加入Na2SO3(16.0克)和EtOAc(100亳 升)授掉〇.5小時,分離有機層,脫水(MgS04)、濃縮,並 在一氧化矽上層析,獲得黃色油狀之二醇。 步驟2.根據製備物48,步驟丨,以1〇當量tbsci處理步驟 1之產物,獲得黃色油狀之TBS_。 步驟3.根據製備物33,步驟2,曱基化步驟2之產物,獲得 黃色油狀之曱基醚。 步爾4·根據製備物5,使步驟3之產物與六氫吼畊反應,獲 得暗色油狀之97-1。 類似地’使用AD~mix-a(亦獲自Aldrich),獲得對映體, 暗色油狀之製備物97-2。
製備物98
根據製備物48 ’步驟1,處理製備物96,步驟2之產物, 獲得TBS醚’然後在製備物81,步驟3的條件下,以六氫吡 畊處理,獲得黃色固體狀之標題化合物。 158226.doc -89 - 1375677 製備物99 H3G0i
N NH 99-1 N-Boc 步輝4 /y 製備物 99-1 -H3C〇-^
HN 步驟1:根據製備物13,步驟2,將製備物5-5之產物轉變為 Boc-衍生物。 步驟2 :根據製備物65,步驟3,以BH3’Me2S還原步驟1之 產物,並在二氧化ί夕上層析,獲得黃色油狀之胺。 步驟3:將在THF(15毫升)中之步驟2之產物(2.00克,6.9毫 莫耳)和Et3N(1.15毫升,8.3毫莫耳)冷卻至0°C。加入氯甲酸 甲酯(0.53毫升,6.9毫莫耳)。在0°C下攪拌2小時,在EtOAc 和NaHC03之間分溶,脫水(MgS04)並濃縮,獲得黃色油狀 之胺基曱酸酯。 步驟4:根據製備物26,步驟4,將步驟3之產物脫保護,獲 得黃色油狀之99-1。 以類似之方式,從製備物42之產物開始,產生黃色油狀 之製備物99-2。
F
99-2 158226.doc -90- 1375677 製備物100
ο ΗΟ~γ HaC 〇 步驟1:在異丙基醚(200毫升)中混合製備物93之環丙基甲醇 • (4.90克,20毫莫耳)與乙酸乙烯酯(9.26毫升,100毫莫耳) 和Amano脂肪酶C_n(2.50克在27t:下攪拌18小時。過 濾、濃縮,並在二氧化矽上層析,獲得無色油狀之乙酸 酯(經由HPLC在Chiralcel OD上分析)。 步驟2 :根據製備物5,以六氫吡畊處理步驟丨之乙酸酯,並 在一氧化石夕上層析’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物101
根據製備物81,步驟2和3之程序,處理拉i 柯有在製備物 100’步驟1中之層析法所獲得的(S)·醇,獲 又忖3色油狀之標 題化合物。 製備物102 h3c
N NH OH 158226.doc -91 - 1375677 根據製備物13,步驟2,以Boc保護製備物5_7之產物,根 據製備物33,步驟1還原,並根據製備物13,步驟5移除B〇c_ 基團’獲得黃色油狀之標題化合物。 製備物103
在氯苯(6毫升)中混合5-胺基-2-曱基苯并噻唑(〇.5〇克, 3.04毫莫耳)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(540毫克,3.04毫莫 耳),並在密封的試管中加熱至138°C 15小時。容許冷卻、 @ 濃縮,並在二氧化矽上層析,獲得標題化合物。 製備物104
F
F2HC-^3-N\ZyNH
F F OHC-^3_NwNH 步碑1> OHC~^3-NwN"B〇C^^ F2HC-^^-N^N-Boc 製備物104 3 步驟1 :根據製備物13,步驟2,將製備物17-6之產物轉變 籲 為Boc-衍生物。 步驟2:將DAST(0.315毫升)加至在CH2C12(7毫升)中之步驟1 之產物(0·35克)中。攪拌6小時,以含水的NaHC03逐滴中 止,以CH2C12萃取,脫水(K2C03)並濃縮。藉著PLC純化, 獲得二氟化合物。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,獲 得黃色油狀之標題化合物。
158226.doc -92· S 1375677 ο
製備物105 F SiH
LCF3 105-1
F N^N-Boc ^Λ-〇/-^-Ν^Ν-Β〇〇 \步驟 3 製備物105-1 步驟1 :根據製備物33,步驟1,還原製備物104,步驟1之 產物,獲得醇。 步驟2 :將Bu3P(0.5毫升)加至在苯(4〇毫升)中之步驟1的產 物(0·31克)和ADDP(0.51克)中。攪拌10分鐘,並逐滴加入 CF3CH2〇H(0.72宅升)。在1小時之後,以水沖洗,脫水 (K2C〇3)、濃縮,並在二氧化矽上層析,獲得醚。 步驟3·根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,獲 得黃色油狀之10 5 -1。 以類似之方式,製備製備物105-2和製備物105-3 : 製備物105-2 : ^-CH,
OHC N-Boc
HO F 步驟t
製備物105-3 :
F
N NH 〇-CH3 製備物106
F3c、 HO
NH 106-1 158226.doc •93- 1375677 在o °c下,將三氟甲基三曱矽烷基(1.1毫升)加至在 THF(1.5克)中之製備物104,步驟1之產物(1.5克)的溶液 中,接著加入TBAF(0.4毫升)。在1小時之後,以0.5N HC1(10 毫升)中止。檀拌15分鐘,加入EtOAc,以飽和的NaHC〇3 沖洗,脫水(K2C03)並濃縮,得到黃色固體狀之醇。根據製 備物26,步驟4將其脫保護,獲得黃色油狀之106-1。 類似地,從4-氟苯曱醛,像在製備物109中一樣經由N-Cbz-六氫吡畊加工,產生黃色油狀之製備物106-2。
製備物107 cooch2ch3
F ,F 0HC办〇B〇c,^Hd^〇B〇C 纽义 ^hCn-Boc W COOCH2CH3 \x)OCH2CH3 、步邾 3 '製備物107 步驟1 :將二乙氧基磷醯乙酸乙酯(1.2毫升)加至在THF(20 毫升)中之60% NaH(0.24克)的懸浮液中。在0.5小時之後, 冷卻至0°C,並加入在THF(5毫升)中之製備物104,步驟1 之產物(0.93克)。容許加溫,攪拌2小時,並以飽和的NH4C1 中止。以EtOAc萃取,脫水(K2C03)、濃縮,並在二氧化矽 上層析,獲得酯。 步驟2 :將10% Pd-C(0.15克)加至在EtOAc(60毫升)中之步驟 158226.doc -94- 1375677 1的產物(1.3克)中。在1大氣壓下氫化丨小時,通過矽藻土過 濾,並濃縮,得到油狀之環原醋。 步藤3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物108
F
利用在CH2C12中之德斯-馬 丁(Dess-Martin)高峨院 (periodinane),氧化製備物1〇6之b〇c_中間物,並根據製備 物26,步驟4’將所得的鲷脫保護,獲得黃色油狀之標題化 合物。 製備物109
F
N NH h30 109-1 -Cbz 0 、 d F h3c w h3c
N N N-Cbz 3 製備物109-1 步驟1:藉著微波’將在曱苯(4毫升)中之3,4-二氟乙醯苯 (0.25克)、六氫吡畊-1-羧酸苄酯(1.84毫升)和k2C03(1.32克) 的混合物加熱至1 50°C 0.5小時。容許冷卻,並在Et〇Ac和水 之間分溶。脱水(K2C〇3)、濃縮,並在二氧化矽上層析,獲 得芳基-六氫°比p井。 步鄉2:將。比格咬(0.37克)力〇至在10毫升CH2C12 (10毫升)中之 158226.doc -95- 1375677 步驟1的產物(0.35克)中’接著加入三乙酿氧基硼氫化鈉(1·1 克)。攪拌48小時,以飽和的NaHC03中止,並以CH2C12萃 取。脫水(K2C03)、濃縮,並藉著PLC純化,得到胺。 步驟3 :根據實例107 ’步驟2,氫化步驟2之產物(16小時), 得到油狀之109-1。 從2,4,5-三氟苯甲腈開始,並在步驟1中使用DMF做為溶 劑’產生N-Cbz芳基-六氫吡畊,並根據步驟3脫保護,提供 製備物109-2。
製備物110
cf3
HO 根據製備物106,以三氟曱基三曱矽烷處理3-溴-4-氟苯曱 醛,但沒有HC1處理’得到三甲矽烷基醚。根據製備物5, 使喊與六氫°比畊反應,獲得標題化合物。 製備物111
H3C N 根據製備物5,使5-氣-2-曱基苯并吟唑與六氫η比哜反應, 獲得油狀之標題化合物。 158226.doc 1375677 製備物112 ΝΗ 112-1
F NC-
F
HaC-^ N-0 CH3
F
步雜1 :將ΚΟιΒιι(0.32克)加至在THF(7毫升)中之丙網月亏 (0.48克)中。攪拌1小時,加入在DMF(3毫升)中之製備物 57,步驟1的產物(1.15克)。攪拌2小時,在丑1〇八。和水之間 分溶。脫水(K2C03)並濃縮,得到醚。 步驟2:將步驟1之產物(1.15克)溶解於1:1 EtOH-lNHCl(60 毫升)中。加熱至80°C 2小時,容許冷卻,並在EtOAc和飽和 的KAO3之間分溶。脫水(k2C03)並濃縮,得到苯并異哼唑。 步驟3:根據製備物26,步驟4,將步驟2之產物脫保護,獲 得黃色固體狀之112-1。
以類似之方式,從2,4,5-三氟乙醯苯開始,產生製備物 112-2 〇
製備物II3
158226.doc -97- rI375677 h3c NH,l 製備物 113-1 步驟1 :在Ot下,將6·氟·2_甲烷苯并噚唑(1 〇克)加至濃 邮〇4(15.5毫升)中。攪拌〇 5小時,並逐滴加入濃⑽^⑺5 毫升)。攪拌2小時,倒入冰中,並攪拌〇 5小時。過濾並以 飽和的NaHC〇3沖洗,然後以水沖洗,並脫水,獲得黃色固 體狀之硝基化合物。
步驟2:根據實例1〇7,步驟2,氫化步驟丨之產物(5小時), 並藉著PLC純化,得到苯胺。 步驟3 :將雙-(2·氯乙基)胺鹽酸鹽(0.360克)加至在氯苯(7毫 升)中之步驟2產物(0.30克)的溶液中。加熱至13〇t:24小 時令許冷卻、濃縮,並在二氧化矽上層析,以NH3/Me〇H/ CH2C12洗脫,得到1131。 、類以之方式,從5_氟_2曱基苯并4吐開始,產生製備 物 113-2。 h3c
113-2 製備物114 ΗΟ^ Η30^: ΝΗ 114-1 Vaoc—^i- η2ν
N-Boc Η0 \步味3 裝備物⑽彳^K^N_Boc H3C 义W 158226.doc s -98- 1375677 步帮1:根據製備物16,步驟1,以N-Boc-六氫吡畊處理5-氟-2-硝基-酚,獲得芳基-六氫β比啡。 步驟2:根據製備物113,步驟2,氫化步驟丨之產物,並在 二氧化矽上層析,得到苯胺。 步驟3:在甲苯(3毫升)中混合步驟2之產物(0.22克)核原乙 酸二乙酷(0.7毫升)。藉著微波加熱(120°C,0.5小時),容許 冷卻,並在EtOAc和水之間分溶。脫水(K2c〇3)、濃縮,並 在PLC上純化,獲得苯并嘮唑。 步爾4:根據製備物26,步驟4,將步驟3之產物脫保護,獲 得黃色油狀之114-1。 以類似之方式,從2,3-二氟-6-硝基酚開始,產生製備物 114-2 。
NH 114-2 製備物115
〇γΝ ch3
步驟 1和 2:根據Synth. Comm. 2003, 1611之程序,將3,-填_4,_ 氟乙醯苯轉變為2-(2,4-二硝基苯-磺醯氧基)衍生物,並與在 158226.doc 1375677 CHfN中之乙醯胺反應(迴流丨8小時),在二氧化矽上層析之 後,得到白色固體狀之哼唑。 步驟3 :根據製備物5,使步驟2之產物與六氫吡啩反應,獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物116
NH S^N CH3
Br 〇 製備物116 .Br^vp_Br
S^N CH3 步驟1 :在二哼烷中混合2,3,-二溴-4,-氟乙醯苯(3.4克,U 5 毫莫耳)和硫代乙醯胺(1.00克,13.2毫莫耳),加熱80°c 2小 時。谷s午冷卻、濃縮,並在醚和飽和的NaHc〇2之間分溶。 脫水(MgS〇4)、漢縮,並在二氧化石夕上層析,獲得黃色固體 狀之噻唑。 步驟2 :根據製備物5,使步驟1之產物與六氫吡u井反應,獲 得黃色油狀之標題化合物。 製備物117 O^O 117-1 hn-^}-n〇2 -ΝΗ, 〇 〇 :步"^'5'"''"^· 製備物117-1 158226.doc -100 1375677 步驟1 :將6-硝基-3H-苯并噚唑-2-酮(2.0克)加至在THF(70 毫升)中之60%NaH(1.12克)中。攪拌40分鐘,冷卻至(TC, 並逐滴加入硫酸二曱酯(1.26毫升)。攪拌3小時,加入冰, 並過濾,得到棕色固體狀之曱基化了的化合物。 步驟2和3:根據製備物113,步驟2和3,氫化步驟1之產物, 並環化,獲得117-1。 以類似之方式,從6-硝基-3H-苯并嘆唾-2-嗣,產生製備 物 117-2。
製備物118
根據製備物113,步驟3,處理6-胺基苯并噻唑,獲得標 題化合物" 實例1 ΟΗ*
實例1 步琢 1 :將EDCI(0.055克,0.28毫莫耳)、H〇Bt · Η2〇(〇 〇38 克’ 0.28毫莫耳)和Ν-甲基嗎淋(〇 〇31亳升,〇 28毫莫耳)加 158226.doc -101 - 1375677 至在DMF(3毫升)中之巴豆酸(0.024克,0.28毫莫耳)中。然 後加入製備物2之產物(0.100克,0.23毫莫耳)。攪拌18小 時、濃縮,並藉著PLC純化,提供黃色固體狀之醯肼。 步驟2 :混合步驟1之產物(0.062克,0.13毫莫耳)和BSA(6.0 毫升)。加熱至120°C 18小時,濃縮並以CH3OH(20毫升)和水 (1.0毫升)處理。迴流30分鐘,並蒸發。藉著PLC純化,提 供白色固體狀之標題化合物,MS : m/e 478(M+1)。 以類似之方式,使用適當的羧酸,製備下列的:
h3co
、>-R 一實例 R MS, m/e 1-2 478 ch3 1-3 dch3 508 1-4 h3c y~cH3 492 1-5 och3 508 1-6 h3c }cf3 546 1-7 ~^-ch3 476 1-8 —^-ch2ch3 490 1-9 ϋΗ3 504 —— \ ch3 158226.doc -102- 1375677 以類似之方式,以製備物3之產物開始’並使用適當的缓 酸,製備下列的:
實例 R MS, m/e 1-10 _/-ch3 440 1-11 ch3 440 1-12 dch3 470 1-13· h3c j~CH3 454 1-14 _^TGH3 och3 470 1-15 _^-ch3 sch3 486 1-16 h3c >cf3 508 1-17 —e-CHa 438 1-18 —®-ch2ch3 452 1-19 _ CH3 1 ch3 466
*例如實例卜13 ’使用羧酸氣和DIPEA做為在步驟1中列 舉之試劑的另一種選擇。 實例2 NH,
158226.doc • 103· 1375677 步驟1 :將N-曱基嗎啉(0.15毫升,1.4毫莫耳)加至在 EtOAc(l〇毫升)中之3-三氟甲矽烷基-2-丙炔酸(0.20克,86 毫莫耳)中,接著加入氯曱酸異丙酯(1.0 Μ在甲苯中,1.4毫 升,1.4毫莫耳)。在2小時之後,以水沖洗,然後以飽和的 NaHC03沖洗。脫水(MgS04)並濃縮,提供淡棕色油狀之混 · 合酐。在THF(1 5毫升)中混合該油(0.30克,1.3毫莫耳)與製 - 備物3之產物(0.51克,1.3毫莫耳)。攪拌1小時、濃縮,並 藉著PLC純化,獲得黃色固體狀之醯肼。 步辑2 :混合步驟1之產物(0.25克,0.49亳莫耳)與BSA(6.0 φ 毫升)。加熱至120eC2小時,並濃縮。與CH3OH(20毫升)一 起加熱20分鐘,並濃縮。溶解於Et〇H(3〇毫升)中,並加入 K2C〇3(0.20克’ 1.5毫莫耳)。加熱至40°C40分鐘。容許冷卻 並加入CH2C12(30毫升)。過渡,獲得黃色固體狀之標題化合 物。MS : m/e 424(M+1) » 以類似之方式’從2-氯丙烯酸,但在步驟2中省略K2C03 處理’製備實例2-2,白色的固體,MS : m/e 460, 462(M+1)。 實例2-2: φ
以類似之方式,從2·氟丙烯酸來製備實例23,灰白色的 固體,MS : m/e 444(M+1)。 實例2-3: 158226.doc
S •104- 1375677
同樣地,從丙烯酸來製備實例2-4,白色的固體,MS : m/e 426(M+1)。 實例2-4
實例3
F ΧΗ2 〇^^〇δί(ί-Βυ)Μβ2 製備物3 /Η 實例3 Ν=^ Η 步驟1:將4-(第三-丁基二甲矽烷氧基)_2_丁炔酸轉變為混合 酐’並根據實例2,步驟1之程序,與製備物3之產物混合, 產生黃色固體狀之粗製的醯肼。 步驟2 :混合步驟1之產物(〇 5〇克,〇 85毫莫耳)與BSA(6 〇 毫升)。加熱至12(TC2小時’並濃縮。將殘餘物與ch3〇H--起加熱20分鐘。濃縮,並在pLC上純化產物,獲得終產物 之矽烷基化的形式,為白色的固體。將TBAF(l.〇 Μ在THF 中’ 0.13毫升,013毫莫耳)加至在tHF(3毫升)中之該物質 I58226.doc •105· 1375677 (0.062克,0.11毫莫耳)的溶液中。攪拌1小時、濃縮,並以 CH3OH(5毫升)處理。過濾,獲得白色固體狀之標題化合 物,MS : m/e 454(M+1)。 實例4
步驟1 :在-78°C下,將n-BuLi(2.5M在己烷中,17.1毫升, 42.8毫莫耳)逐滴加至在THF(40毫升)中之2-(2-丙炔氧基)四 氫哌喃(5.00克,35.7毫莫耳)中。在-78°C下攪拌20分鐘,並 逐滴加入氣甲酸乙酯(3.41毫升,35.7毫莫耳)。容許加溫至 〇°C,攪拌1.5小時,並加入水(50毫升)。以Et20萃取,脫水 鲁 (MgS04),並通過二氧化矽的墊子過濾。濃縮,並在100-110°C/0.5 毫米下蒸餾,獲得無色油狀之酯。 步驟2:在EtOH(30毫升)中混合步驟l之產物(5·45克,25·7 毫莫耳)和TsOH_H2O(0.15克)。加熱至迴流2小時,容許冷 · 卻,並濃縮。在CH2C12和飽和的NaHC03之間分溶。脫水 (MgS04)、濃縮,並在70-90°C/0.5毫米下進行Kugelrohr真 空蒸餾,獲得無色油狀之酯-醇。 158226.doc -106·
S 步驟3 :將在CH2C12(6毫升)中之DAST(3.57克,22.1毫莫耳) 的溶液冷卻至-78°C,並逐滴加入在CH;jC12(2毫升)中之步驟 2的產物(2.83克,22.1毫莫耳)。在_78°C下攪拌45分鐘,然 後在室溫下攪拌2小時。慢慢地加入水(15毫升)^以CH2C12 萃取、脫水(MgS〇4)、濃縮,並在50-80eC /7毫米下進行 Kugelrohr真空蒸餾,獲得無色油狀之氟酯。 步驟4:在壓力試管中混合步驟3之產物(〇21克,1 6毫莫耳) 和二甲石夕烧基換(0.30毫升’ 1.9毫莫耳),密封並加熱至70。〇 18小時。容許冷卻並加入水(2〇毫升)和NaHCO3(0.6克以 EhO沖洗’並以檸檬酸(17克)酸化液層。以扮2〇萃取,脫水 (MgS〇4)並濃縮’獲得黃色油狀之酸,有hi加成產物污染。 步禅5 :根據實例2,步驟1之程序,將步驟4之粗產物(〇. 19 克’約2毫莫耳)轉變為混合酐。將製備物3之產物(〇 4〇克, 1.0毫莫耳)加至在THF(20毫升)中之粗製的混合酐(0 26 克’約1.5毫莫耳)中。在1小時之後,濃縮並藉著PLC:純化, 獲得粗製的醯肼產物,有4-氟-3-碘丁烯醯基醯肼污染。 步驟6:將步驟5之粗產物(0.15克,約0.2毫莫耳)與BSA(6 毫升)混合,並加熱至120°C 18小時,濃縮並將殘餘物與 CH3〇H(20毫升)和水(1毫升)一起加熱2〇分鐘。濃縮,並藉 著PLC純化,獲得粗產物。溶解於THF中,冷卻至〇°C,並 加入KO-t-Bu(0.05克)。授拌30分鐘’加入水(〇. 1毫升),濃 縮’並在PLC上純化’獲得白色固體狀之標題化合物,ms : m/e 456(M+1)。 158226.doc -107- 1375677 實例5
在DMF(5毫升)中混合製備物4之產物(0.100克,0.36毫莫 耳)、1-(3,4-二氟苯基)六氫吡畊(〇 144克,〇 72毫莫耳)和 KI(0.060克,〇·36毫莫耳)。加熱至9〇β(:48小時。濃縮並藉 者PLC純化’獲得黃色固體狀之標題化合物,MS : m/e 438(M+1) 〇 以類似之方式,使用已知的芳基-六氫吡哨·或在製備物章 即中描述的那些,來製備下列的化合物:
Ar-N N-
158226.doc
-108- 1375677
實例 Ar MS, m/e 5-2 F 456 5-3 F H3C〇-{^— h3co 480 5-4 h3Co f 494 5-5 420 5-6 F 445 5-7 善 456 5-8 /=N H3C_V/— 417 5-9 h3co f F 512 5-10 /C(CH3)3 〇 ch3 575 5-11 /CH3 f h3co^〇>-^— 535 5-12 (ch3)3cn〇_C^ 543 5-13 F NC /=< 459 5-14 492 158226.doc -109- 1375677 158226.doc 5-15 505 5-16 ά-0- 503 5-17 F ch3so2-^^— 498 5-18 H0^d- 450 5-19 H3C〇-% /=v 490 5-20 :c汾 476 5-21 H3CO' /==\ 476 5-22 488 5-23 Η3〇〇-λ H3C0O~ 476 5-24 nC 445 5-25 F f2hc-^^— 470 5-26 508 5-27 f3gl f Ο善 532 5-28 H3C CH3 p 505 5-29 广ch3 535 5-30 0~~ ΗΠ-^ 450 5-31 H3H .CHa F 〇2S-N /=< 527 •110- 1375677
5-32 oCh3 ° 521 5-33 Och3 508 5-34 h3c f 0善 478 5-35 518 5-36 ό- 459 5-37 490 5-38 H3C〇-\ rv 490 H,C〇-^ 5-39 h3co H3COOC-Q— 490 5-40 厂Q H3C〇·^ ^=\ ncO~ 501 5-41 H3CQ、/=\ 490 5-42 cp~ C)CH^ 488 5-43 η,°0^ 480 5-44 /CH3 F h3c-n、 527 5-45 F η3ο〇Ή 519 5-46 h3co HO HN-4>— 523 158226.doc -111 - 1375677 158226.doc 5-47 F NCH^~ H,CO 475 5-48 478 H3C-T OCHt 5-49 H3CH2CO 520 5-50 HNd^ 504 5-51 h3c oh 522 5-52 HaCO-^ >=< 519 5-53 516 5-54 ύ-ό- L〇CHq 549 5-55 p F °Λ-τί- 535 '-OH 5-56 508 5-57 h3c^^ 480 5-58 517 5-59 F H3CO-Q— ΗΠ-/ 480 5-60 Z0~ 0 464 -112- 1375677
158226.doc 5-61 F h3co-^J>— H,C〇V〇 524 5-62 F3c f HO 548 5-63 HO /=\ 500 5-64 F NC 飞 /=( 475 5-65 F HO /=( h3o^P~ 482 5-66 HO"( CH^ 464 5-67 hW HaC o-d^- 508 5-68 506 5-69 <0ΝΗΰ>~ 505 5-70 h3co f 475 5-71 cP- OH 474 5-72 HO-^ 490 5-73 474 5-74 H^CO^ 504 5-75 :c>^- 494 5-76 H3>V 462 •113· 1375677 158226.doc 5-77 NC~^~ 445 5-78 ΗΟ-λ h3c4-oh f 524 5-79 CH, 462 5-80 492 5-81 °tP~ 456 5-82 H3CC> 474 5-83 492 5-84 H3C〇-^^— HO-^ 462 5-85 3對映體7 518 5-86 對映體2 518 5-87 Q- H0-( ch3 446 5-88 H0-< CF:, 518 5-89 CHa 444 5-90 d U CH;, 515 -114- 1375677
5-91 H3HCi 478 5-92 F h3c-n CHS 488 5-93 492 5-94 p- %C〇<H, 460 5-95 458 5-96 ci 462 5-97 457 5-98 HO^P~ HaC 460 5-99 H〇^" (DCH^ 494 5-100 :於 CHi 480 5-101 P- 0 487 5-102 N=\ hoF" CH, 447 5-103 OH 478 158226.doc -115- 1375677 5-104 F_~0_ H3C-C 464 5-105 Q~ H^C-SO 464 5-106 PH3 460 5-107 H2NV^- 476 5-108 F谷 H3C^h 482 5-109 H3q P^· H,S〇2 509 5-110 H3cH f o 480 5-111 F 〇HC~^y~ 438 5-112 Q~ Hr,C-SO? 480 5-113 474 5-114 476 5-115 499 5-116 HO OCH;, 476 5-117 H^C N 475 158226.doc •116- 1375677
158226.doc 5-118 Η〇 η OCH-, 476 5-119 入。 457 5-120 〇〇-〇 474 5-121 474 5-122 441 5-123 Nin 427 5-124 F Ν-〇~ Ηβ人0 475 5-125 寧戈pr 489 5-126 475 5-127 473 5-128 F η3〇〇^° ύ- Η〆 507 5-129 490 5-130 ^cr0- N、。广 475 5-131 445 5-132 HO /=N 447 5-133 445 5-134 ay 443 -117- 1375677 5-135 n> 442 5-136 ΟγΝ CH, 501 5-137 S^N CH-, 517 5-138 473 5-139 H妒 489 5-140 459 5-141 ^-CH, 505 5-142 H3C.N^d"- CH, 477 實例6 進行像在實例5中一樣的反應,除了在密封的微波試管 中,在200°C下進行加熱8分鐘之外。像在實例5中一樣地處 理,獲得白色固體狀之標題化合物,MS : m/e 454, 456(M+1) ° 以類似之方式,製備下列的化合物:
實例6 158226.doc -118- 1375677
實例 Ar MS, m/e 6-2 h3co cf3 544 6-3 F H3C~^— 434 6-4 0~ 420 6-5 F H3CO-{^— 450 6-6 f2hco-^^— 468 6-7 h3co^^- h3co 462 6-8 F h3co^^— och3 480 6-9 HO F Ά 480 6-10 h3co ch3 490 6-11 H3CH2CO 490 6-12 H3CO F h3C 〇-〇- 508 6-13 HO F H3c^3-^j)— 494 6-14 rV\ 〇'0_ 446 158226.doc •119· 1375677 6-15 H3CO cn 501 6-16 〇-b- 460 6-17 h3c-^°/=( 477 6-18 p F H3CH2C〇-^ /=< 507 6-19 〇hc"C^~ F 448 實例7
實例7 進行像在實例5中一樣的反應,除了在170°c油浴中進行 加熱之外。像在實例5令一樣地處理,獲得黃色固體狀之標 題化合物,MS : m/e 510, 512(M+1)。 NH, ch3
Ar-N Ν· Ν "Ν Ν: 實例 Ar MS, m/e 7-2 q /=V_ 472 7-3 520 7-4 h3ch2c〇 f 508 158226.doc •120· 1375677
7-5 分 487 7-6 h3co h3co 506 7-7 >-0 F 520 7-8 厂0 H3C〇 F谷 494 7-9 h3C〇4 464 7-10 462 7-11 h3cHAH-^- 536 7-12 C-b- 474 7-13 h3c〇 h3ccV J 〇_o~ 520 7-14 h3co ch3 Ά ch3 504 7-15 488 7-16 H3C-^ /=< h3cN〇- 491 7-17 F CH3〇-v 0~ ^-0 494 7-18 Ov F h3cVN^- 491 158226.doc -121 - 1375677 7-19 Η3〇"η31ΝΗ^ 521 7-20 h3c〇、 506 7-21 521 7-22 Ha'S-A /=V_ h3c 〇-〇-* 508 7-23 φτ H〇CO^ 464 7-24 Vn _mT ch3ch2o // 522 7-25 F__— 503 ------ 7-26 0Λ ____1 519 實例8
nh2
/~V Ν Ν-λ 將實例7-10之產物(0.128克,0.27毫莫耳)溶解於THF(30 毫升)中。加入NaBH4(0.〇53克,1.4毫莫耳)。在室溫下檀拌 3小時,然後在6〇。(:下攪拌2小時。濃縮並加入(^3()11(1〇毫 升)°過遽’獲得黃色固體狀之標題化合物,MS : m/e 464(M+1) 〇 實例9 158226.doc 122- 1375677
HN^N ch3 W u 將實例5-10之產物(0.243克,0.42毫莫耳)溶解於 CH2C12(1.0毫升)和TFA(8毫升)中。攪拌2小時、濃缩,並以 濃NH4OH處理殘餘物。過濾並以水沖洗,獲得黃色固體狀 之標題化合物,MS : m/e 475(M+1)。 實例10
將實例9之產物(0.100克,0.21毫莫耳)溶解於DMF(4毫升) 中。加入DIPEA(0.045毫升,0.25毫莫耳)和Ac20(0.024毫 升,0.25毫莫耳)。攪拌2小時、濃縮,並藉著PLC純化,獲 得白色固體狀之標題化合物,MS : m/e 517(M+1)。 實例11
在冰浴中冷卻溶解於TFA(8毫升)中之實例5-12的產物 (0.200克,0.37毫莫耳攪拌1小時、濃縮,並以7N甲醇系 NH3處理殘餘物。濃縮並藉著PLC純化,獲得黃色固體狀之 標題化合物,MS : m/e 443(M+1)。 實例12 158226.doc -123- 1375677
根據實例10之程序處理實例11之產物,獲得白色固體狀 之標題化合物,MS : m/e 485(M+1)。 實例13
以類似貫例5之方式,將製備物4_2之物質轉變為標題化 合物,黃色的固體,MS : m/e 516, 518(M+1)。 以同樣的方式製備實例13-2,黃色的固體,MS : m/e 498, 500(M+1)。 實例13-2 :
以同樣的方式,使用製備物4·3之產物,製備實例133 和實例13_4,黃色的固 黃色的固體,MS : m/e 482(Μ+1), 體,MS : m/e 500(Μ+1)。 實例13-3 :
實例13-4 : 158226.doc -124· 1375677 NH〇 實例14 HOOC-v /r-i /~\ o-^Vn^n
將實例7-24之產物(0.033克,0.06毫莫耳)溶解於EtOH(5 毫升)中,並加入1.0NNaOH(0_13毫升,0.13毫莫耳)。加熱 至60°C 1小時,加入1.0NHC1(0.13毫升)、濃縮、以水處理、 過濾並脫水,獲得白色固體狀之標題化合物,MS : m/e 494(M+1)。 實例15
根據實例5之程序,混合製備物4之產物與製備物37之產 物,分離出白色固體狀之標題乙烯基化合物,MS : m/e 446(M+1) ° 以類似之方式,使用製備物79之產物,製備出黃色固體 狀之實例 15-2,MS : m/e 440(M+1)。 實例15-2 :
158226.doc -125- 1375677
在冰中冷卻在THF(5毫升)中之實例7-10的產物(0.010 克,0.022毫莫耳)。加入CH3MgBr(3M在醚中,0.03毫升’ 0.09毫莫耳)。攪拌2小時,並加入額外的CH3MgBr(0.06毫 升)。攪拌1小時,加入飽和的NH4C1,並以CH2C12萃取。脫 水(MgdO)、濃縮,並藉著PLc純化,獲得固體狀之標題化 合物,MS : m/e 478(M+1)。 實例17
根據實例7之程序’將製備物4之產物與製備物45之產物 混〇,獲得黃色固體狀之標題化合物,MS : m/e 482(M+1)。 實例18
以製備物81-1之產物處理製備 步辣1:根據實例5之程序 158226.doc 1375677 物4之產物’獲得黃色固體狀之矽烷基醚。 步騾2 :將TBAF(l.〇M在THF中,0.43毫升,0.43毫莫耳)加 至在THF(5毫升)中之步驟1的產物(0.20克,0.35毫莫耳) 中。攪拌2小時,濃縮並藉著Plc純化,獲得白色固體狀之 標題化合物,MS : m/e 464(M+1)。
以類似之方式,從製備物81-2來製備對映體’實例18-2, 亦為白色的固體,MS : m/e 464(M+1)。 實例18-2 :
從製備物81-3來製備實例18-3,黃色的固體,MS : m/e 446(M+1)。
同樣地,從製備物81-4來製備對映體,實例18-4,亦為 黃色的固體,MS : m/e 446(M+1)。 實例18-4 :
從製備物93_1來製備實例1δ-5,白色的固體,MS : m/e 158226.doc -127- 1375677 490(M+1)。 實例18-5 :
• m/e 從製備物95來製備實例18-6,白色的固體,MS 494(M+1)。 實例18-6·
:m/e 從製備物98來製備實例18-7,黃色的固體,MS 476(M+1)。 實例18-7 :
MS : 從製備物93-2之產物來製備實例18-8,黃色的固體, m/e 472(M+1)。 實例18-8 :
從製備物101之產物來製備實例18-9,黃色的固體, MS : 158226.doc -128- 1375677
m/e 490(M+1)。 實例18-9 :
實例19
根據製備物30,步驟1,還原實例5-96。藉著PLC純化, 獲得白色固體狀之標題化合物,MS : m/e 464(M+1)。 類似地,從實例5-110之產物,獲得實例19-2,為黃色的 固體,MS : m/e 482(M+1)。 實例19-2 :
CH. 類似地,從實例5-133之產物,獲得實例19-3,為白色的 固體,MS : m/e 447(M+1)。 實例19-3
實例20 158226.doc -129- 1375677
根據製備物30,步驟6,以溴化乙基鎂處理實例5-111, 並藉著PLC純化,獲得黃色固體狀之標題化合物,MS: m/e 478(M+1)。 以類似之方式,製備實例20-2,黃色的固體,MS : m/e 492(M+1)。 實例20-2 :
類似地,根據製備物30,步驟6,以溴化甲基鎂處理實例 5-49,並藉著PLC純化,獲得實例20-3,黃色的固體,MS : m/e 534(M+1)。 實例20-3 :
H3c oh 類似地,根據製備物30,步驟6,以溴化曱基鎂處理實例 5-53,並藉著PLC純化,獲得實例20-3,黃色的固體,MS : m/e 532(M+1) 〇 實例20-3 : 158226.doc -130- 1375677
類似地,以溴化環丙基鎂處理實例5-111,並藉著PLC純 化,獲得實例20-4,黃色的固體,MS : m/e 532(M+1)。 實例20-4 :
將經胺鹽酸鹽(0.020克)加至在°比咬(2毫升)中之實例 5-53(0.015克)中。加熱至60°C 16小時,容許冷卻、濃縮, 並在飽和的NaHC〇3和5% MeOH-CHzCl2溶液之間分溶。脫
水(KzCO3)、濃縮’並藉著PLC純化,得到黃色固體狀之標 題化合物,MS : m/e 531(M+1)。 以類似之方式’使用0-曱基羥胺,製備實例21-2,為音 色的固體,MS : m/e 545(M+1)。 實例21-2 :
實例22 158226.doc -131 - 1375677 對映體
藉著層析法,在ChiralcelOD管柱上分離實例5-35之對映 體,以20%乙醇/己烷做為洗脫液。獲得對映體1和對映體2, 分別為黃色的固體,MS : m/e 518(M+1)。 實例23
CF3
在CH2C12中利用德斯-馬丁高蛾烧氧化實例5-88之產物, 並像在實例21中一樣,以羥胺處理所得的酮。藉著PLC純 化,得到黃色固體狀之標題化合物,MS : m/e 531 (M+1)。 因為其腺苷A2a受體拮抗劑活性,可使用本發明之化合物 來治療抑鬱、認知功能疾病和神經變性疾病,如帕金森氏 症、老年痴呆,如阿兹海默氏症、器官來源的精神病、注 意力不集中病症、EPS、組織張力障礙、RLS和PLMS。特 定而言,本發明之化合物可改善起因於神經變性疾病,如 帕金森氏症的運動-損傷。 其他可與式I化合物混合投與,已知可用來治療帕金森氏 症的製劑,包括:L-D0PA ;多巴胺能的激動劑,如喳匹羅 (quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉派唾(pramipex.ole)、培 高利特(pergolide)和漠隱亭(bromocriptine) ; MAO-B抑制劑,如 块苯丙胺(deprenyl)和司來吉蘭(selegiline) ; DOPA脫叛酶抑制 劑,如卡比多巴和苄絲肼;以及COMT抑制劑,如托卡朋 158226.doc -132- ^
S 1375677 (tolcapone)和安托卡朋(entacapone) ° 在本說明書中,'至少一種式I化合物二詞意指可在本發 明之醫藥組合物或方法中,使用三種不同式I化合物之一。 最好是使用一種式I化合物。同樣地,'一種或多種可用來治 療帕金森氏症的製劑嗉指一至三種不同的製劑,最好是一 種製劑,可用在本發明之醫藥組合物或方法中。較佳的是, 與一種式I化合物併用一種製劑。 可藉著下列在活體外和在活體内的測定,測量A2a受體活 性,來判定本發明化合物的藥理學活性。 人類腺甞A2a和入1受體競爭結合測定草案 膜來源: A2a :人類A2a腺甞受體膜,目錄#RB-HA2a,Receptor Biology, Inc.,Beltsville, MD。在膜稀釋緩衝溶液(參見下 文)中稀釋至17微克/100微升。 測定缓衝溶液: 膜稀釋緩衝溶液:杜貝可氏(Dulbecco's)磷酸緩衝生理鹽 水(Gibco/BRL)+10 mM MgCl2。 化合物稀釋緩衝溶液:杜貝可氏磷酸緩衝生理鹽水 (Gibco/BRL)+10 mM MgCl2,補充有1.6毫克/毫升甲基纖維 素和 16% DMSO。 每天製備新鮮的。 配體: A2a: [3H]-SCH 58261,慣例合成,AmershamPharmacia Biotech, Piscataway,NJ。製備在膜稀釋緩衝溶液中的1 nM母液。最終 158226.doc -133- 1375677 的測定濃度為0.5 nM。
Ai : [3H]-DPCPX,AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ 〇 製備在膜稀釋缓衝溶液中的2 nM母液。最終的測定濃度 為 1 nM。 非-專一性結合: A2a:預判定非-專一性結合,加入100 nM CGS 15923(RBI, Natick, ΜΑ)。在化合物稀釋緩衝溶液中,製備400 nM的工 作母液。 A!:預判定非-專一性結合,加入100 μΜ NECA(RBI, Natick, ΜΑ)。在化合物稀釋緩衝溶液中,製備400 μΜ的工作母液。 化合物稀釋: 在100% DMS0中製備化合物的1 mM母液。以化合物稀釋 缓衝溶液稀釋。測試範圍從3 μΜ到30 pM的濃度。以化合 物稀釋缓衝溶液製備4X終濃度的工作溶液。 測定程序: 在深孔96孔培養盤中進行測定。總測定體積為200微升。 加入50微升化合物稀釋緩衝溶液(總配體結合),或50微升 CGS 15923工作溶液(人23非-專一性結合),或50微升NECA 工作溶液(A!非-專一性結合),或50微升藥物工作溶液。加 入50微升配體母液(A2a為[3H]-SCH 58261,A丨為 [3H]-DPCPX)。加入100微升含有適當受體之經過稀釋的 膜。混合。在室溫下培養90分鐘。使用Brandel細胞收穫器, 在Packard GF/B過濾培養盤上收穫。加入45微升Microscint 20
158226.doc -134 - S 1375677 (Packard),並使用 PackardTopCountMicroscintillation計數器計算。 藉著使用反覆曲線吻合程式(Excel),吻合移置曲線,來判 定IC50值。使用Cheng-Prusoff等式,判定Ki值。 在大鼠中氟哌啶醇(haloperidol)-誘導之強直性昏厥 使用重 175-200 克的雄性 Sprague-Dawley 大鼠(Charles • River,Calco, Italy) 〇在垂直格子測試上測試動物之前90分 中,藉著皮下投與多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(1毫克/公 斤’皮下),誘導強直性昏厥的狀態。關於該測定,將大鼠 • 放在鐵絲網加蓋的25x43樹脂玻璃蘢子中,以與陳列桌大約 70度角來安置該籠子。將大鼠放在格子上,四隻腳全都向 外伸展(·青蛙姿勢,)。使用這類不自然的姿勢,對於強直性 昏厥之測試專一性是必要的。測量到跨越安置腳掌直到第 一次完全移動一隻腳掌的時間(下降潛伏)最多12〇秒。 在對動物進行計分之前1和4小時,以範圍從〇 〇3到3毫克/ 公斤之劑量,口服投與進行評估之選擇性A2a腺苷拮抗劑。 在分開的實驗中,判定參考化合物,L_D〇PA(25、5〇和 籲 1〇0毫克/公斤,腹腔内)抗強直性昏厥的效力。 在大鼠中’中前腦束的6-OHDA病變 . 在所有的實驗中,使用重275-300克成年的雄性Sprague·
Dowley大鼠(Charles “,c—,c〇m〇,㈣。以每籠4隻為一組 來飼養大鼠,在控制溫度和12小時的亮/暗週期下,自由供 應食物和水。在手術前—天,使老鼠禁食過夜,但無限制 供應水。 根據由Ungerstedt等人摇试坫士、.土, Ώ . u 疋的方法(Brain Research,1971 158226.doc •135· 1375677 6-0HDA和兒茶紛胺神經元(6-OHDA and Catecolamine Neurons),
North Holland,Amsterdam,101-127),但有少量的改變,執行中前 腦束的單侧6-羥基多巴胺(6-OHDA)病變。簡言之,以水合 氯醛(400毫克/公斤,腹腔内)麻醉動物,並在6-OHDA注射 之前30分鐘,以地昔帕明(desipramine) (10 mpk,腹腔内) · 處理,以便阻斷被正腎上腺能之終端攝入毒素。然後,將 動物放在立體定位的(stereotaxic)框架上。根據Pellegrino 等人的圖冊(Pellegrino L.J.,Pellegrino A.S.和 Cushman A.J. ,大鼠腦的立體定位圖冊(A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain), 1979, New York: Plenum Press),取下覆蓋反映且為 立體定向座標(從前囟向後-2.2(AP),從前囟向侧面 + 1.5(厘1〇,從硬膜向腹面7.8)之頭骨的皮膚。然後在病變位 置上的頭骨鑽孔,將附接Hamilton注射筒之針頭放低至左 MFB内。然後將8微克6-OHDA-HC1溶解於帶有做為抗氧化 劑之0.05%抗壞血酸的4微升鹽水中,使用輸液幫浦以1微升/1 分鐘之不變流速輸液。在額外的5分鐘之後取回針頭,並關 閉手術傷口,讓動物恢復兩週。 鲁 在病變之後兩週,對大鼠投與L-DOPA(50毫克/公斤,腹 腔内)加苄絲肼(25毫克/公斤,腹腔内),並以在2小時測試 期間中藉著自動旋轉計定量(初次測試)之完整對側轉動的 數目為基礎來選擇。在研究中不包括未顯示至少200完整轉 · 動/2小時的任何大鼠。 所選出之大鼠,在初次測試(最大多巴胺受體超敏感性) 之後3天接受測試。在注射閾下劑量之L-DOPA(4 mpk,腹
158226.doc -136- S I3?5677 腔内)加苄絲肼(4 mpk’腹腔内),並升高轉動行為之前的不 同時間點(即1、6、12小時)’以範圍在〇.丨到3毫克/公斤之 間的劑量含量,口服投與新穎的a2a受體拮抗劑。 使用以上的測試程序’獲得本發明之較佳及/或代表性化 合物的下列結果。 在本發明化合物上之結合測定的結果,顯示〇 3至57 nM 的AZa Κι值’較佳的化合物顯示在〇 3至5 〇 nM的Ki值。化 合物1-17具有2.2 11]\4之1^;化合物5-4具有2.3 111'4之幻;化 合物5-117具有0.5 11]^之幻;且化合物5-124具有0.611]^之1〇。 藉著以AZa受體之Ki除以八丨受體之Ki,判定選擇性。本發 明較佳的化合物具有範圍從大約1 〇〇到大約2〇〇〇的選擇性。 當在大鼠中,以1毫克/公斤口服測試抗_強直性昏厥活性 時’較佳的化合物在下降潛伏上顯示出5〇_75%降低。 在6-OHDA病變測試中,以丨毫克/公斤之較佳化合物對大 鼠口服給藥’在兩小時測試期間中實行1 7〇_44〇次轉動。 在氟哌啶醇-誘導之強直性昏厥測試中,閾下含量的式J 化合物和閾下含量之L-DOPA的組合,顯示強直性昏厥的明 顯抑制,代表協同效果。在6-OHDA病變測試中,對受試動 物投與式I化合物與閾下含量之L_d〇PA的組合,證實明顯 較高的對側轉動。 為了從本發明描述之化合物來製備醫藥組合物,惰性、 在藥學上可接爻之載劑可以是固體或液體。固體形式之製 備物包括散劑、錠劑、可分散之顆粒、膠囊、豆狀膠囊和 检劑°散劑和錠劑可包括從大約5到大約7〇%的活性成分。 158226.doc -137· 1375677 適當的固體載劑為此項技藝中已知的,例如碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、糖、乳糖。可使用錠劑、散劑、豆狀膠囊和 膠囊做為適合口服投藥的固體劑量形式。 為了製備栓劑’首先融化低融點的躐,如脂肪酸甘油醋 或可可油的混合物’並藉著攪拌使活性成分均勻地分散在 其中。然後將融化了的均質混合物倒入合適尺寸的模型 中’容許冷卻並藉此固化。 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如提及 可供非經腸投藥的水或水-丙二醇溶液。 液體形式之製備物亦可包括鼻内投藥的溶液。 適合吸入的氣溶膠製備物可包括溶液和粉末形式的固 體,其可與在藥學上可接受之載劑混合,如惰性壓縮氣體。 亦包括固體形式的製備物,企圖在使用之前,才將其轉 變為口服或非經腸投藥用的液體形式之製備物。這類液體 形式包括溶液、懸浮液和乳劑。 本發明化合物亦可以是可經皮遞送的。該經皮組合物可 採用乳霜、洗液、氣溶膠及/或乳劑的形式,並可納入基質 或儲藏形式的經皮貼片中,如在此項技藝中,為了該目的 的傳統形式。 最好口服投與該化合物》 醫藥製備物最好是單位劑量之形式。在這類形式中將 製備物細分成含有適當含量之活性組份的單位劑量例 如,達到想要目的之有效含量。 在製備物之單位劑量令,式!活性化合物的量可根據特殊 158226.doc •138· 1375677 的應用’從大約0.1毫克改變或調整至1000毫克,較佳的是 從大約1毫克到300毫克。 所使用的實際劑量’將視患者的需要和待治療之病況的 ^ 嚴重性而改變。對特殊的情況判定適當的劑量,是在熟諳 此藝者的技術範圍内。通常,以低於該化合物之最佳劑量 的較低劑量開始治療。隨後,少量地增加劑量,直到在該 it况下達到最佳的效果為止。為了方便,若需要可將總每 曰劑量分開,並在一天内分次投藥。 本發明之化合物及其在藥學上可接受之鹽類的投藥量和 ,率將根據負貝照顧之臨床醫師的判斷,考量諸如患者 的年齡、狀況和尺寸,以及待治療之徵候的嚴重性之類的 因素來調整。式1化合物之代表性建議劑量攝生法是從1〇 毫克到2000毫克/天,較佳的是1〇至1〇〇〇毫克/天以2至4 個分開的劑量口服投藥,減輕中樞神經系統疾病,如帕金 森氏症,或上文列舉的其他疾病或病況。 φ 將由負責照顧之臨床醫師,從包裝夾帶之核准劑量和劑 量^法的觀點,考量患者的年齡、性別和狀況,以及疾 病的嚴重性,來判定多巴胺能製劑的劑量和劑量攝生法。 •預期當式1化合物與多巴胺能製劑混合投藥時,與做為單一 .&療投與該組份的劑量相比較,較低劑量的組份將是有效 的。 雖然已經連同上文陳述的特定具體實施例一起描述了本 發明’但熟諸此藝者將知曉許多選擇、修改和變化。企圖 使所有的這類選擇、修改和變化落在本發明之精神及範圍内。 158226.doc -139·
Claims (1)
- U75677 £ 、**七 申請專利範園: 第100131963號專利申請案 JOi. S. 中文申請專利範圍替換本(101年8月) 種用於冶療帕金森氏症之醫藥組合物其包含在醫藥 上可接受載劑中之治療有效量之組合該組合包含下式 化合物:其中 R為 R6 或R、R2、R3、R4和R5分別選自H、烷基和(^匕烷 氧基Cl-C6烷基所組成之群; R為氫、C!-C6炫基、羥c〗-c6燒基或-CH2F ; R7、R8和R9分別選自H、CVC6烷基、(VC6烷氧基、c〗-c6 烷硫基、C,-C0烷氧基CrC:6烷基、鹵素和-CF3所組成之群; Z為R10-芳基、雜芳基或Rl4^0^,其中芳基 為苯基’且雜芳基為:(i)p比啶基;(ii)咪嗤并?比咬基;(⑴) 苯并噁唑酮基;(iv)苯并噁噻呃酮基;(v)苯并嘧唑基;(vi) 笨并二氧呼基;(vii)苯并噁唑基;(νίϋ)笨并異噁唑基; 158226-1010817.doc1375677 (1X)二氫茚基;(x)二氫茚酮基;(xi)二氫笨并呋喃基;(xii) 一氫本并二氧呼基;(xiii)二氫苯并二噁畊基;(xiv)苯并 二°惡茂基;或(XV)P元基; R為1至5個取代基,分別選自氫、c丨-c6烷基、c2-c6 烯基、羥基、CVCfi烷氧基、羥c^-Ce烷基、羥基-CVC6烷, 氧基、C丨-C6烷氧基c丨-Ce烷基、C,-C6烷氧基C丨-C6烷氧基、% Ci-c6烷氧基_c丨-c6烷氧基-C丨-c6烷基、(二_c丨-C6烧氧 基烧基' (經基)_C1_C6烧氧基Ci_c6炫基、r〗5C3_C6 環烷基、R丨5-C3-C6環烷基c丨-〇6烷基、c3-c6環烷基氧基、鲁 〇3·〇6環院基-O-q-Ce烷氧基、CrQ烷基-S〇2- ' (^义烷 基-so-、鹵素、_CN、氰。^烧基、_CHf2、 _Cf3、 -OCHF2、-0CF3、_C(0)R13、-O-CrCs伸烷基-C(0)〇R13、 -0:(0)0-(:,-(:6 烷基、-N(Rn)(R12)、N(Rn)(Ri2)-Ci-C6 烷 基、氧基、 -C(0)N(R13)(R16)、 R11-雜芳基、R15-雜環烷基、R15·雜環烷基·Cl_C6烷基、 R15-雜環烷基-C,-C6烷氧基、Rl雜環烷基-氧基、 CF3-Ci-C3伸烷基-〇-Ci-C6烷基、CF3-羥CVC6烷基、鲁 (CF3)(羥基)(VC6烷氧基、氰基烷氧基、 烧基-C(0)-0-Ci-C6 烧基、-S〇2-N(Ci-C6 烧基)2、(C3-C6 環 烷基)羥^-^烷基、(羥CVC6烷基)c〗-c6烷氧基、(二經 ' 基)C,-C6烷基、(二羥基)CVC6烷氧基、 · -C(=N0R丨7)-C「C6烧基和-C(=N0Rn)-CF3所組成之群,雜 芳基意指具有5至10個原子之單環、二環或苯并融合的雜 芳香族基團,包括2至9個碳原子和1至4個分別選自N、〇 158226-1010817.doc -2· 和s所,,且成之群的雜原子,其限制條件為該環不包括相鄰 的氧及/或琉原子;雜環烷基意指4至7個原子之飽和環, 其中1或2個環成員係選自〇' 8和抓,3所組成之群而剩 下的原子為碳; 或在相鄰碳環原子上的兩個R|0基團一起形成_ααί2 〇_、 〇 (CH2)2-〇-、-CH2-〇-(CH2)2-0-、-0-(CH2)2-、-(CH2)3-0-、 _CKCH2)3-〇-、-(CH2)3·,其中該環由兩個Rl〇取代基形成, 且與其附接之環碳原子被R16取代; 或在相鄰碳環原子上的兩個R10基團一起形成-]^(11〗1)- c(o)-o-、-N(Ru)-c(o)-s-、-(CH2)2CH(OR18)-、-CH2CH(OR18)CH2-、 -(CH2)3CH(OR18)-、-(CH2)2CH(OR18)CH2-、-(CH2)2C(0)-、 -CH2C(0)CH2- ' -(CH2)3C(0)- ' -(CH2)2C(0)CH2- ' -0(CH2)2CH(OR18)-或-OCH2CH(OR18)CH2_ ’其中該環由兩個r10取代基形成,且 與其附接之環碳原子可視需要在碳原子上被羥C C 6烷基 或匸!-^烷氧烷基取代; 每個R11分別選自Η和Ci-C6烷基所組成之群; 每個R12分別選自Η、烷基、羥CVC6烷基、CVC6 院氧基C!-C6烧基、-C(0)-Ci-C6烧基、-C(0)0-Ci_C6烧基、 (Ci-C$烧氧基)經C「C6烧基、C!-C6烧氧基C^-Cs烧基 -C(0)-、-SO2C1-C6烧基、-C1-C3伸烧基-C(0)Ci-C6烧基和 -C丨-C3伸烷基-(:(0)0-0,-(:6烷基所組成之群; R13為 Η、CrC6 院基或-CF3 ; R14為Η、(:丨-(:6烷基、c,-c6烧氧基Ci-C6^基、(:丨-(:6烧 基烷氧基-c(0)-; 158226-1010817.doc ◦0/7 R15為1至3個取代基,分別選自Η、CVq烷基、-OH、 C^C6烷氧基、Ci-Q烷氧基CrC6烷基和羥匚广^烷基所組 成之群;或兩個R15取代基與附接於其上的碳一起形成 <(=0)-基團; 汉16為H、C,-C6烷基、C】-C6烷氧基CVC6烷基' OH或羥 Ci、C6烷基; R17為Η或C丨-C6烷基;且 R18為Η或crc6烷基, 或其醫藥上可接受之鹽, 及1至3種治療帕金森氏症有效之其他藥劑,係選自 L D〇PA、多巴胺能激動劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧 酶抑制劑及COMT抑制劑組成之群, 種如明求項1中所界定之式I化合物之用途,其係用於與 1至3種冶療帕金森氏症有效之其他藥劑併用以製備用於 :療帕金森氏症之藥劑’係選自L_D〇pA、多巴胺能激動 劑MAO B抑制劑、D〇pA脫缓酶抑制劑及抑制劑 組成之群。 158226-1010817.doc
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