ES2326270T3 - Antagonistas del receptor de la adenosina a2a 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo-(1,5-c)-pirimidina. - Google Patents

Antagonistas del receptor de la adenosina a2a 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo-(1,5-c)-pirimidina. Download PDF

Info

Publication number
ES2326270T3
ES2326270T3 ES04760128T ES04760128T ES2326270T3 ES 2326270 T3 ES2326270 T3 ES 2326270T3 ES 04760128 T ES04760128 T ES 04760128T ES 04760128 T ES04760128 T ES 04760128T ES 2326270 T3 ES2326270 T3 ES 2326270T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
stage
preparation
mmol
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04760128T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard R. Neustadt
Jinsong Hao
Hong Liu
Craig D. Boyle
Samuel Chackalamannil
Unmesh G. Shah
Andrew Stamford
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2326270T3 publication Critical patent/ES2326270T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural ** ver fórmula** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R es ** ver fórmula** R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alcoxialquilo; R6 es H, alquilo, hidroxialquilo o -CH2F; R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, halo y -CF3; Z es R10-arilo, R10-heteroarilo o ** ver fórmula** R10 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquil-, (di-alcoxi)- alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R15-cicloalquilo, R15-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil- SO2-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -C(O)R13, -O-alquileno-C(O)OR13, -C(O)Oalquilo, -N(R11)(R12), N(R11)(R12)-alquilo, N(R11)(R12)-alcoxi, -C(O)N(R13)(R16), R11-heteroarilo, R15-heterocicloalquilo, R15-heterocicloalquil-alquilo, R15-heterocicloalquil-alcoxi, R15-heterocicloalquil-oxi, CF3-alquileno-O-alquilo, CF3-hidroxialquilo, (CF3)(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquileno-C(O)-O-alquilo, -SO2-N(alquilo)2, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR17)-alquilo y -C(=NOR17)-CF3; o dos grupos R10 sobre átomos del anillo de carbono adyacentes forman juntos -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -CH2-O- (CH2)2-O-, -O-(OH2)2-, -(CH2)3-O-, -O-(CH2)3-O-, -(CH2)3-, donde el anillo formado por dos sustituyentes R10 y los átomos de carbono del anillo a los que están unidos se sustituye por R16; o dos grupos R10 sobre átomos del anillo de carbono adyacentes forman juntos -N(R11)-C(O)-O-, -N(R11)-C(O)- S-, -(CH2)2CH(OR18)-, CH2CH(OR18)CH2-, -(CH2)3CH(OR18)-, -(CH2)2CH(OR18)CH2-, -(CH2)2C(O)-, -CH2C(O) CH2-, -(CH2)3C(O)-, -(CH2)2C(O)CH2-, -O(CH2)2CH(OR18)- o -OCH2CH(OR18)CH2-, donde el anillo formado por dos sustituyentes R10 y los átomos de carbono del anillo a los que están unidos se sustituye opcionalmente en un átomo de carbono por hidroxialquilo o alcoxialquilo; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo; cada R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, (alcoxi)hidroxialquilo, alcoxialquil-C(O)-, -SO2alquilo, -alquileno-C(O)alquilo y -alquileno-C(O)O-alquilo; R13 es H, alquilo o -CF3; R14 es H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-C(O)- o alcoxi-C(O)-; R15 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, -OH, alcoxi, alcoxialquilo y hidroxialquilo; o dos sustituyentes R15, tomados junto con el carbono al que ambos están unidos, forman un grupo -C(=O)-; R16 es H, alquilo, alcoxialquilo, OH o hidroxialquilo; R17 es H o alquilo; y R18 es H o alquilo.

Description

Antagonistas del receptor de la adenosina A_{2a} 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pirimidina.
Antecedentes
La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de la adenosina A_{2a} 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina, al uso de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso, en particular en la enfermedad de Parkinson y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
La adenosina se conoce por ser un modulador endógeno de varias funciones fisiológicas. A nivel del sistema cardiovascular, la adenosina es un fuerte vasodilatador y un depresor cardíaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedantes, ansiolíticos y antiepilépticos. En el sistema respiratorio, la adenosina induce la broncoconstricción. A nivel nefrológico, ejerce una acción bifásica, incluyendo vasoconstricción a bajas concentraciones y vasodilatación a altas dosis. La adenosina actúa como un inhibidor de la lipolisis en adipocitos y como antiagregante en plaquetas.
La acción de la adenosina está mediada por la interacción con receptores de membrana específicos que pertenecen a la familia de receptores unidos a proteínas G. Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en biología molecular, han permitido la identificación de al menos 4 subclases de receptores de adenosina: A_{1}, A_{2a}; A_{2b} y A_{3}. A_{1} y A_{3} son de alta afinidad, inhibiendo la actividad de la enzima adenilato ciclasa, y A_{2a} y A_{2b} son de baja afinidad, simulando la actividad de la misma enzima. Se han identificado análogos de adenosina capaces de interactuar como antagonistas con los receptores A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}.
Los antagonistas selectivos para el receptor de A_{2a} son de interés farmacológico debido a su reducido nivel de efectos laterales. En el sistema nervioso central, los antagonistas de A_{2a} pueden tener propiedades antidepresivas y estimular funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado que los receptores de A_{2a} están presentes en alta densidad en los ganglios basales, que se sabe que son importantes en el control del movimiento. Por lo tanto, los antagonistas de A_{2a} pueden mejorar deficiencias motoras debidas a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil, la enfermedad de Alzeihmer y psicosis de origen orgánico.
Se ha descubierto que algunos compuestos relacionados con la xantina son antagonistas selectivos del receptor de A_{1}, y se ha descubierto que los compuestos no-xantina tienen una alta afinidad para A_{2a} con varios grados de selectividad para A_{2a} frente a A_{1}. Los antagonistas del receptor de la adenosina A_{2a} triazolo-pirimidínicos se han descrito anteriormente, por ejemplo en los documentos WO 95/01356; US 5.565.460; WO 97/05138; WO 98/52568, WO 01/92264 y PCT/USO2/32630, presentada el 11 de octubre de 2002.
Los antagonistas del receptor de la adenosina A_{2a} se han descrito como útiles en el tratamiento o la prevención del Síndrome Extrapiramidal, distonía, síndrome de piernas inquietas (SPI) o movimiento periódico de las extremidades durante el sueño (MPPS) en el documento PCT/USO3/40456, presentado el 17 de diciembre de 2003, y se han descrito como útiles en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en el documento WO 02/055083.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I
1
o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
R es
2
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alcoxialquilo;
R^{6} es H, alquilo, hidroxialquilo o -CH_{2}F;
R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, halo y -CF_{3};
Z es R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo o
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquil-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R^{15}-cicloalquilo, R^{15}-cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-SO_{2}-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -C(O)R^{13}, -O-alquileno-C(O)OR^{13}, -C(O)O-alquilo, -N(R^{11})(R^{12}), N(R^{11})(R^{12})-alquilo, N(R^{11})(R^{12})-alcoxi, -C(O)N(R^{13})(R^{16}), R^{11}-heteroarilo, R^{15}-heterocicloalquilo, R^{15}-heterocicloalquil-alquilo, R^{15}-heterocicloalquil-alcoxi, R^{15}-heterocicloalquil-oxi, CF_{3}-alquileno-O-alquilo, CF_{3}-hidroxialquilo, (CF_{3})(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquileno-C(O)-O-alquilo, -SO_{2}-N(alquilo)_{2}, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxi-alquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR^{17})-alquilo y -C(=NOR^{17})-CF_{3};
o dos grupos R^{10} en átomos de carbono adyacentes del anillo forman conjuntamente -O-CH_{2}-O-, -O-(CH_{2})_{2}-O-,
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-, -O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-O-, -O-(CH_{2})_{3}-O-, -(CH_{2})_{3}-, donde el anillo formado por los dos sustituyentes R^{10} y los átomos de carbono del anillo a los que están unidos está sustituido con R^{16};
o dos grupos R^{10} sobre átomos de carbono adyacentes del anillo forman conjuntamente -N(R^{11})-C(O)-O-, -N(R^{11})-C(O)-S-, -(CH_{2})_{2}CH (OR^{18})-, -CH_{2}CH(OR^{18})CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}CH(OR^{18})-, -(CH_{2})_{2}CH(OR^{18})CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}C(O)-, -CH_{2}C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}C (O)-, -(CH_{2})_{2}C(O)CH_{2}-, -O(CH_{2})_{2}CH(OR^{18})- o -OCH_{2}CH(OR^{18})CH_{2}-, donde el anillo formado por dos sustituyentes R^{10} y los átomos de carbono del anillo a los que están unidos está sustituido sobre un átomo de carbono con hidroxialquilo o alcoxialquilo;
cada R^{11} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo;
cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)-alquilo, -C (O)O-alquilo, (alcoxi)hidroxialquilo, alcoxialquil-C(O)-, -SO_{2}alquilo, -alquileno-C(O)alquilo y
-alquileno-C(O)O-alquilo;
R^{13} es H, alquilo o -CF_{3};
R^{14} es H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-C(O)- o alcoxi-C(O)-;
R^{15} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, -OH, alcoxi, alcoxialquilo e hidroxialquilo; o dos sustituyentes R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo -C(=O)-;
R^{16} es H, alquilo, alcoxialquilo, OH o hidroxialquilo; R^{17} es H o alquilo; y R^{18} es H o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método de tratamiento de enfermedades del sistema nervioso tales como depresión, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil o psicosis de origen orgánico, y apoplejía, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
La invención también se refiere al tratamiento de trastornos de atención talas como el trastorno por déficit de atención (ADD) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La invención también se refiere al tratamiento del Síndrome Extrapiramidal (por ejemplo, distonía, acatisia, pseudoparkinsonismo y discinesia tardía), el tratamiento de distonía primaria (idiopática) y el tratamiento o prevención de la distonía en pacientes que muestran distonía como resultado del tratamiento con un antidepresivo tricíclico, litio o un anticonvulsivo, o que han consumido cocaína, que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita dicho tratamiento. Este invención también se refiere al tratamiento de trastornos anormales del movimiento tales como el síndrome de piernas inquietas (SPI) o movimiento periódico de las extremidades durante el sueño (MPPS), que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula I.
En particular, los compuestos de la invención pueden usarse en el método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson con una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo dopamina, un agonista dopaminérgico; un inhibidor de la monoamino oxidasa de tipo B (MAO-B); un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (DCl); o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT). También se reivindica una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes que se sabe que son útiles en el tratamiento del Parkinson en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en un método de tratamiento de SPI o MPPS que comprende administrar una combinación de al menos un compuesto de fórmula I con otro agente útil en el tratamiento de SPI o MPPS, tales como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista de dopamina, una benzodiacepina, un opioide, un anticonvulsivo o hierro, a un paciente que lo necesita.
Descripción detallada
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R es -C\equivCR^{6}, donde R^{6} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente metilo.
Cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es preferiblemente H.
Una definición preferida para Z es R^{10}-arilo o R^{10}-heteroarilo. R^{10}-arilo es preferiblemente R^{10}-fenilo, y R^{10}-heteroarilo es preferiblemente R^{10}-benzoxazolilo o R^{10}-benzisoxazolilo.
Cuando Z es R^{10}-fenilo, R^{10} es preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo y cianoalquilo. Preferiblemente hay 2 ó 3 sustituyentes R^{10} seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo y cianoalquilo; más preferiblemente, un R^{10} es halo, y un R^{10} es halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo. Se prefieren especialmente los compuestos en los que hay 2 sustituyentes R^{10} donde un R^{10} es o-fluoro y el otro R^{10} es halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo. Cuando R^{10} es -C(O)R^{13}, R^{13} es preferiblemente alquilo, más preferiblemente metilo.
Cuando Z es R^{10}-heteroarilo, R^{10} es preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo. Preferiblemente hay 1 ó 2 sustituyentes R^{10} seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alquilo. Más preferiblemente, uno de R^{10} es flúor y el otro de R^{10} es metilo.
Cuando R^{10} comprende un grupo heterocicloalquilo, se prefieren anillos de pirrolidinilo, oxazolinilo y tetrahidrofuranilo; los anillos pirrolidinilo y oxazolinilo se unen preferiblemente a Z a través del nitrógeno del anillo. Son sustituyentes R^{15} preferidos en los grupos heterocicloalquilo de R^{10} hidrógeno, o dos sustituyentes R^{15}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formando un grupo -C(=O)-.
Como se usa en este documento, el término alquilo incluye cadenas de hidrocarburo alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprende de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
Heteroarilo se refiere a un solo anillo, grupo bicíclico o benzocondensado heteroaromático de 5 a 10 átomos que comprende de 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o átomos de azufre adyacentes. Son ejemplos de grupos heteroarilo de un solo anillo piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanoílo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Son ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos naftiridilo (por ejemplo, 1,5 ó 1,7), imidazopiridilo, piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. Son ejemplos de grupos heteroarilo benzocondensados indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tianaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranoilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo y benzofurazanilo. Se incluyen todos los isómeros posicionales, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Las expresiones heteroarilo sustituido con R^{10}- y R^{15}- se refieren a dichos grupos en los que los átomos de carbono del anillo sustituibles tienen un sustituyente como se ha definido anteriormente. Cuando un grupo heteroarilo es un anillo benzocondensado, los sustituyentes pueden unirse a la porción del anillo fenilo o a la porción del anillo heteroaromático, o a ambas, y el grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de la porción del anillo fenilo o de la porción del anillo heteroaromático.
Heterocicloalquilo se refiere a un anillo saturado de 4 a 7 átomos, preferiblemente de 5 ó 6 átomos en el anillo, donde 1 ó 2 miembros del anillo se seleccionan entre el grupo que consiste en O, S y NR^{13} y el resto de átomos son carbono. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en los anillos. Son ejemplos no limitantes de anillos heterocicloalquilo piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, oxazolinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahdrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo HOalquilo- en el que el alquilo es como se ha definido previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto precursor se realiza a través del oxigeno del éter.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El enlace al resto precursor se realiza a través del azufre.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos no aromáticos que comprende de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por lo tanto, el término "cicloalquiloxi" se refiere a un grupo cicloalquil-O-.
Halo es flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser de cadena lineal o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenilo.
El término "alquileno" se refiere a un grupo difuncional obtenido por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de aquilenos incluyen metileno, etileno y propileno.
La expresión "(di-alcoxi)-alquilo" se refiere a una cadena alquilo sustituida con dos grupos alcoxi. Análogamente, la expresión "(hidroxi)-alcoxi-alquilo" se refiere a una cadena alquilo sustituida con un grupo hidroxi y un grupo alcoxi; (CF_{3})(hidroxi)alcoxi se refiere a un grupo alcoxi sustituido con un grupo CF_{3} y un grupo hidroxi; (cicloalquil)hidroxialquilo se refiere a un grupo hidroxialquilo sustituido con un grupo cicloalquilo; (dihidroxi)alquilo se refiere a una cadena alquilo sustituida con dos grupos hidroxi; y (dihidroxi)alcoxi se refiere a un grupo alcoxi sustituido con dos grupos hidroxi. En cada uno de estos sustituyentes, tanto las cadenas como los grupos alquilo pueden estar ramificados.
Son ejemplos de restos formados cuando 2 grupos R^{10} adyacentes forman un anillo con los carbonos del anillo fenilo o heteroarilo a los que están unidos:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional de grupos, radicales o restos específicos, en una posición o posiciones disponibles.
Con respecto al número de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina otra cosa, las frasees "uno o más" y "al menos uno" se refieren a que puede haber tantos restos como se permita químicamente, y la determinación de un número máximo de dichos restos está dentro del conocimiento de los especialistas en la técnica.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que se produzca como resultado, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificas.
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
indican que la línea indicada (enlace) puede unirse a cualquier átomo de carbono adecuado del anillo.
Como se conoce bien en la técnica, un enlace dibujado desde un átomo particular en el que no se representa ningún resto en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo enlazado, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
También debe apreciarse que se supone que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cualquiera de las Tablas de este documento tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
También se incluyen en este documento profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se emplea en este documento, representa un compuesto que es un precursor de fármacos que, después de la administración a un sujeto, experimenta conversión química mediante procesos químicos o metabólicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona un análisis de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Farmaceutical Association and Pergamon Press, que se incorporan en este documento como referencia.
El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolventes. Esta asociación incluye grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos se podrá aislar el solvato, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolventes a la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" incluye solvatos en la fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. El término "hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolventes es H_{2}O.
En la presente invención pretenden incluirse formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de fórmula I.
Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" pretenden describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención eficaz como antagonista del receptor de la adenosina A_{2a} y que por lo tanto produce el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado.
El término "paciente" incluye seres humanos y animales.
El término "mamífero" se refiere a seres humanos y otros animales mamíferos.
Los compuestos de fórmula I forman sales que están dentro del alcance de está invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en este documento incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se defina otra cosa. El término "sal/es", como se emplea en este documento, representa sales ácidas como las formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas como las formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Adicionalmente, cuando un compuesto de fórmula I contiene un resto básico tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") que se incluyen dentro del término "sal/es" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanfofsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorohidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados en este documento), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos, y similares. Adicionalmente, se conocen los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalinotérreos sales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidro-abietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propilo, butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (es decir cloruros, bromuro o yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), haluros de araquilo (es decir, bromuros de bencilo y fenetilo) y
otros.
Todas estas sales ácidas pretender ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para el propósito de la invención.
Los compuestos de fórmula I, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas tales formas tautoméricas se contemplan en este documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y los solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoisómericas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R como se describe en las recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato, y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos, o profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante métodos conocidos a partir de materiales de partida conocidos en la técnica o preparados mediante métodos conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, el documento WO 95/01356, J. Med. Chem., 39 (1996) 1164-1171, y el documento WO 01/92264.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por distintos métodos. Un ejemplo no limitante de un método adecuado se ilustra en el Esquema 1.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído 2 se hace reaccionar con hidrazina para proporcionar 3, preferiblemente en DMF a temperatura ambiente. La reacción de 3 con un reactivo de alquilación, tal como el bromuro 4, produce el cloruro 5. Esta conversión se realiza en presencia de una base tal como NaH, en un disolvente tal como DMF a temperatura ambiente. La reacción de 5 con 6, una forma protegida de la hidrazina, proporciona 7. La reacción se realiza de la mejor manera en DMF a una temperatura elevada de 80-100ºC. El grupo protector Q es preferiblemente t-butoxicarbonilo (Boc). El Compuesto 7 se convierte en 9 mediante reacción con una piperazina 8. La reacción se realiza preferiblemente en DMF a una temperatura elevada de 80-100ºC con KI catalítico. Cuando el grupo protector Q en 9 es Boc, el tratamiento con HCl/dioxano proporciona la hidrazina 10. La acilación de 10 con un ácido carboxílico se efectúa, por ejemplo, con el ácido y una carbodiimida, o con un anhídrido mixto formado previamente, tal como cloroformiato de isopropilo. La hidrazida 11 se cicla a I. Esta ciclación se puede lograr con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida en DMF a 120ºC o pueden usarse otros métodos de ciclación conocidos.
En algunos casos, el grupo R inicial puede contener un grupo protector, tal como trimetilsililo para un acetileno o t-butildimetilsililo para un alcohol. El grupo protector puede retirarse después de la conversión a la fórmula I empleando métodos bien conocidos.
En el Esquema 2 se ilustra una ruta alternativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
El compuesto 7 se desprotege como para 9 y 12 se acila como para 10. La hidrazida 13 se cicla como para 11. La aminación de 14 para proporcionar I tiene lugar a temperaturas de 100-160ºC, preferiblemente en DMF y en presencia de KI. El calentamiento se puede efectuar también mediante radiación de microondas en un recipiente cerrado herméticamente que proporciona temperaturas de 190-210ºC.
En el Esquema 3 se ilustra otro método.
Esquema 3
9
Un hidroxialquilpirazol 15, preparada mediante métodos bien conocidos en la técnica, se amina con 8. La aminación implica la activación del alcohol con un reactivo tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de tionilo y una base, típicamente una amina. La reacción del alcohol activado con 8 proporciona piperazina 16. La reacción de 16 con un ortoformiato de trialquilo en presencia de un ácido tal como ácido metanosulfónico proporciona 17. El calentamiento de 17 con hidrazida 18 en un disolvente tal como anisol en presencia de un ácido tal como ácido isobutírico proporciona el triciclo 19. El tratamiento de 19 con un ácido acuoso, típicamente ácido clorhídrico, proporciona la amina 20. La ciclación de 20 con bromuro de cianógeno, preferiblemente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina y un disolvente tal como acetonitrilo acuoso, produce I.
En los esquemas anteriores, un compuesto de fórmula I puede convertirse en un compuesto diferente de fórmula I por métodos bien conocidos, tal como reducción de una cetona a un alcohol con NaBH_{4}.
Otras rutas sintéticas aplicables a la preparación de estos materiales se describen en el documento WO 01/92264, que es equivalente al documento US 09/865071, con número de publicación 2002/0099061, incorporado en este documento como referencia.
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva son como se indica a continuación: Me (metilo); Bu (butilo); Et (etilo); Boc (t-butoxicarbonilo); DMF (dimetilformamida); THF (tetrahidrofurano); DIPEA (diisopropiletilamina); TA (temperatura ambiente); BSA (N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida); BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo); PLC (cromatografía preparativa en capa fina); TFA (ácido trifluoroacético); HOBt (hidroxibenzotriazol); DAST (trifluoruro de dietilaminoazufre); EDCl (clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida); Ms (metanosulfonato); TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio); y TBS (t-butildimetilsililo).
Preparación 1
10
Etapa 1
Añadir DIPEA (28,4 ml, 163 mmol) y después hidrazina hidrato (6,32 ml, 130 mmol) a 2-amino-4,6-dicloropirimidina-5-carboxaldehído (25,0 g, 130 mmol) en DMF (100 ml). Después de la exotermia inicial, agitar 24 h y concentrar al vacío hasta \sim50 g. Añadir agua (50 ml), filtrar, lavar con agua y secar para dar el monocloruro en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2
Añadir NaH en aceite mineral al 60% (4,25 g, 106 mmol) al producto de la Etapa 1 (15,0 g, 88 mmol) en DMF (150 ml). Añadir lentamente 1-bromo-2-cloroetano (22,1 ml, 265 mmol). Agitar a TA 2 h, concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el dicloruro en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 3
Combinar el producto de la Etapa 2 (12,2 g, 52,5 mmol) y carbazato de t-butilo (8,33 g, 63 mmol) en DMF (70 ml). Calentar a 80ºC 24 h, dejar enfriar, concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el carbazato en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Combinar el producto de la Preparación 1 (6,04 g, 18,4 mmol), 1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piperazina (8,71 g, 37 mmol) y KI (3,06 g, 18 mmol) en DMF (60 ml). Calentar a 90ºC 72 h, dejar enfriar y concentrar. Repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua, lavar con NaOH 1 N, después con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Cromatografiar sobre sílice para obtener el carbazato en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (6,0 g, 11,4 mmol) en 1:1 de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} (70 ml). Añadir HCl 4,0 M/dioxano (35 ml, 140 mmol) y dejar reposar 24 h. Añadir una solución de NaOH (7,0 g) en agua (20 ml). Concentrar, tratar con agua, filtrar, lavar con agua, después con EtOAc y secar para obtener la hidrazina en forma de un sólido de color gris.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar a la Preparación 2, emplear 1-(2,4-difluorofenil)piperazina para producir la hidrazina en forma de un sólido de color beige.
\newpage
Preparación 4
13
Etapa 1
Añadir N-metilmorfolina (9,5 ml, 86 mmol), seguido de cloroformiato de isopropilo (1,0 M en tolueno, 86 ml, 86 mmol) a ácido 2-butinoico (7,26 g, 86 mmol) en EtOAc (100 ml). Después de 4 h, lavar con agua y después con NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para proporcionar el anhídrido mezclado en forma de un aceite de color pardo claro.
Etapa 2
Disolver el producto de la Preparación 1 (5,0 g, 15 mmol) en 1:1 de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Añadir HCl 4,0 M/dioxano (20 ml, 80 mmol) y dejar reposar 18 h. Basificar con NH_{3} ac. a pH 11, concentrar, tratar con agua (50 ml), filtrar, lavar con agua y secar para obtener la hidrazina en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Añadir gota a gota una solución del producto de la Etapa 1 (5,63 g, 33,1 mmol) en DMF (15 ml) al producto de la Etapa 2 (6,28 g, 25,6 mmol) suspendido en DMF (4,5 ml). Agitar 1 h, adsorber sobre sílice y cromatografiar para obtener la hidrazida en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4
Combinar el producto de la Etapa 3 (6,17 g, 21,0 mmol) con BSA (60 ml). Calentar a 120ºC 24 h y dejar enfriar. Concentrar y tratar el residuo con CH_{3}OH. Adsorber sobre sílice y cromatografiar para dar el producto tricíclico, 4-1, en forma de un sólido de color blanco.
De forma similar, partiendo de ácido 2-cloroacrílico, se obtiene la Preparación 4-2:
14
De forma similar, partiendo de ácido 2-fluoroacrílico, se obtiene la Preparación 4-3:
15 
\newpage
Preparación 5
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 2-bromo-1-fluoro-3,5-dimetoxibenceno (2,0 g, 8,5 mmol), piperazina (4,4 g, 51 mmol), NaO-t-Bu (1,14 g, 11,9 mmol), \pm -BINAP (0,32 g, 0,51 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} en tolueno (15 ml). Calentar a reflujo 18 h, dejar enfriar y extraer con HCl 1 N (4 x). Basificar la fase acuosa con NaOH a pH 13 y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amina 5-1 en forma de un líquido de color oscuro.
De forma similar, se obtienen las Preparaciones 5-2, 5-3, 5-4 y 5-5. Para la Preparación 5-6, emplear Cs_{2}CO_{3} en lugar de NaO-tBu y usar dioxano como disolvente. Para la Preparación 5-7, emplear la cloropiridina, con Cs_{2}CO_{3} en lugar de NaO-tBu y DMSO como disolvente. A partir de la bromo-piridina con K_{2}CO_{3} en DMSO se obtiene la Preparación 5-8. Se produce la preparación 5-9, un sólido de color verde claro, como para la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
Preparación 6
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Combinar 4-bromo-3-clorofenol (2,00 g, 9,64 mmol), 2-bromoetil metiléter (1,28 g, 9,20 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,86 g, 13,5 mmol) en DMF (20 ml). Calentar a 90ºC 24 h y dejar enfriar. Repartir entre NaOH 0,2 N y éter. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter de arilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina como en la Preparación 5 para obtener el compuesto del título, 6-1, en forma de un aceite de color amarillo.
De una manera similar, a partir del fenol y bromuro de alquilo sustituido apropiados, preparar el éter intermedio y convertir a la aril-piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
20 
\newpage
Etapa 1
Combinar 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina (2,45 g, 11,1 mmol), bromuro de ciclobutilo (1,00 g, 7,4 mmol), CS_{2}CO_{3} (3,62 g, 11,1 mmol) y KI (1,23 g, 7,4 mmol) en DMF (20 ml). Calentar a 110ºC 96 h y dejar enfriar. Repartir entre NaOH 1 N y éter. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Cromatografiar sobre sílice para obtener el éter de arilo en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (0,95 g, 3,5 mmol) con HCl 6 N (10 ml) y EtOH (10 ml). Calentar a reflujo 1,5 h, dejar enfriar y repartir entre éter y agua. Basificar la fase acuosa con NaOH, extraer con éter, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Cromatografiar sobre sílice para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
21
Etapa 1
Combinar 1-acetil-4-(4-hidroxifenil)piperazina (2,00 g, 9,1 mmol), clorodifluoroacetato de metilo (1,44 g, 9,99 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,55 g, 10,9 mmol) en DMF (25 ml). Calentar a 90ºC 20 h y dejar enfriar. Concentrar y repartir entre ácido cítrico al 5% y EtOAc. Lavar con NaOH 1 N, después con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar sobre PLC para dar el éter de arilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (0,355 g, 1,3 mmol) con HCl 6 N (5 ml). Calentar a 80ºC 1 h, dejar enfriar y basificar a pH 13 con NaOH 6 N. Extraer con CH_{2}Cl_{2}, lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
22
Etapa 1
Añadir gota a gota CH_{3}SO_{2}Cl (1,94 g, 16,9 mmol) a una solución de 2-(ciclopropiloxi)etanol (1,57 g, 15,4 mmol, preparada de acuerdo con Tetrahedron Letters 1999, 8647) y Et_{3}N (2,57 ml, 18,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC. Dejar calentar a TA, agitar 1 h y lavar con NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el mesilato en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con 4-bromo-3-fluorofenol de acuerdo con la Preparación 6, Etapa 1, para obtener el éter de arilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Tratar 4-bromo-3-fluorofenol con bencil-(2-bromoetil) éter de acuerdo con la Preparación 6, Etapa 1, para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite de color negro.
Etapa 3
Añadir Pd al 5%/C (1,4 g) y HCl 1 N (8 ml) al producto de la Etapa 2 (2,62 g, 7,9 mmol) en 1:1 de CH_{3}OH-EtOAc (40 ml). Hidrogenar a 0,41 MPa (60 psi) 16 h. Filtrar a través de Celite y neutralizar con NaOH 1 N. Concentrar, tratar con EtOH (200 ml), filtrar y reconcentrar para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir gota a gota cloruro de toluenosulfonilo (4,57 g, 24,0 mmol) en piridina (12 ml) a una solución de 2-metoxipropanol (1,73 g, 19,2 mmol, preparada mediante reducción con LiAlH_{4} de 2-metoxicaprionato de metilo) en piridina (6 ml) a 0ºC. Agitar 1 h, dejar calentar a TA y agitar 18 h. Repartir entre agua y CH_{2}Cl_{2}, lavar con HCl 1 N y secar (MgSO_{4}). Concentrar para obtener el tosilato en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (1,53 g, 6,3 mmol), 4-bromo-3-fluorofenol (1,00 g, 5,3 mmol) y NaH al 60% en aceite mineral (0,31 g, 7,9 mmol) en DMF (8 ml). Calentar a 60ºC 40 h y dejar enfriar. Repartir entre ácido cítrico al 5% y EtOAc. Lavar con NaOH 1 N y después con salmuera. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter de arilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite de color amarillo.
\newpage
Preparación 12
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir gota a gota LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 10,8 ml, 10,8 mmol) a una solución de (\pm)a-2-benciloxipropionato de metilo (3,5 g, 18 mmol, preparada de acuerdo con Aust. J. Chem. 1995, 1778) en THF (30 ml). Calentar a 60ºC 1,5 h y dejar enfriar. Añadir agua (411 ml), después NaOH al 15% (411 ml) y después agua (3 x 411 ml). Filtrar y concentrar para obtener el alcohol en forma de un líquido incoloro.
Etapa 2
Convertir el producto de la Etapa 1 en el tosilato, un aceite de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 11, Etapa 1.
Etapa 3
Convertir el producto de la Etapa 2 en el éter de arilo, un aceite de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 11, Etapa 2.
Etapa 4
Convertir el producto de la Etapa 3 en la aril-piperazina, un aceite de color pardo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
Etapa 5
Hidrogenar el producto de la Etapa 4 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 10, Etapa 3, para obtener el compuesto del título, 12-1, en forma de un sólido de color pardo.
De un modo similar, partiendo de 3-bromo-4-fluorofenol y bencil 2-bromoetil éter, se obtiene la Preparación 12-2:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar, preparar el monotosilato de 3-metil-1,3-butanodiol y hacer reaccionar con 3-bromo-4-fluorofenol y después piperazina, para obtener la Preparación 12-3:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\newpage
Preparación 13
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Combinar 3,4-difluoronitrobenceno (4,00 g, 25 mmol), piperazina (10,8 g, 125 mmol) y K_{2}CO_{3} (4,17 g, 30 mmol) en tolueno (30 ml). Calentar a reflujo 24 h, dejar enfriar y extraer con HCl 1 N. Basificar la fase acuosa con NaOH a pH 13 y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la aril-piperazina en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Añadir Et_{3}N (1,12 ml), 8,1 mmol), seguido de Boc_{2}O (1,47 g, 6,7 mmol) al producto de la Etapa 1 (1,51 g, 6,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Agitar 1 h y lavar con NaHCO_{3} sat. y después salmuera. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Disolver el producto de la Etapa 2 (2,18 g, 6,7 mmol) en 1:1 de CH_{3}OH/EtOAc (40 ml) y añadir Pd al 5%/C (0,50 g). Hidrogenar a 0,38 MPa (55 psi) durante 1,5 h, filtrar a través de Celite y concentrar para obtener la arilamina en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 4
Añadir DIPEA (0,56 ml, 3,2 mmol), seguido de AcCl (0,18 ml, 2,6 mmol) al producto de la Etapa 3 (0,63 g, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Agitar 0,5 h, concentrar y purificar mediante PLC para obtener la amida en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 5
Disolver el producto de la Etapa 4 (0,70 g, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y añadir TFA (5 ml). Agitar 0,5 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N y NaCl saturado. Secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir DlPEA (0,57 ml, 3,3 mmol), seguido de EtOCOCl (0,26 ml, 2,6 mmol) al producto de la Preparación 13, Etapa 3 (0,64 g, 2,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Agitar 0,5 h, concentrar y purificar mediante PLC para obtener el di-carbamato en forma de un aceite de color pardo.
\newpage
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (0,87 g, 2,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y añadir TFA (6 ml). Agitar 1 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH saturado 1 N con NaCl. Secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 15
30
Etapa 1
Añadir Et_{3}N (2,70 g, 27 mmol) a la 4-bromoanilina (4,30 g, 25 mmol) en éter (15 ml). Añadir gota a gota, refrigerando en baño de hielo, cloroformiato de 2-cloroetilo (3,82 g, 27 mmol) en éter (10 ml). Agitar 0,5 h y filtrar. Lavar el éter con HCl 1 N y después con salmuera. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para dar un sólido. Calentar en hexano, dejar enfriar y recoger el carbamato en forma de un sólido cremoso.
Etapa 2
Añadir el producto de la Etapa 1 (4,19 g, 15 mmol) a una solución de KOH (1,19 g, al 85%, 18 mmol) en EtOH (28 ml) y agua (12 ml) enfriada en un baño de hielo. Volver a colocar en un baño de agua, agitar 1,5 h, concentrar y diluir con agua (10 ml). Filtrar para obtener la oxazolidinona en forma de un sólido cremoso.
Etapa 3
Convertir el producto de la Etapa 2 en la aril-piperazina, un sólido de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
31
Etapa 1
Combinar 3,4-difluorobenzoato de etilo (2,00 g, 10,7 mmol), piperazina-1-carboxilato de t-butilo (2,20 g, 11,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,80 g, 13,1 mmol) en DMF (10 ml). Calentar a 100ºC 72 h y dejar enfriar. Concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Enfriar a 0ºC una solución del producto de la Etapa 1 (3,1 g, 8,8 mmol) en THF (20 ml). Añadir gota a gota LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 5,3 ml, 5,3 mmol). Agitar a 0ºC 2 h. Añadir hielo-agua y ácido cítrico (3,0 g). Extraer con éter, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Añadir Et_{3}N (0,80 ml, 5,7 mmol) y después CH_{3}SO_{2}Cl (0,65 g, 5,7 mmol) a una solución del producto de la Etapa 2 (1,47 g, 4,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC. Agitar a 0ºC 2 h, después a TA 1 h. Concentrar para obtener el mesilato bruto.
Etapa 4
Disolver todo el mesilato bruto de la Etapa 2 en CH_{3}OH (20 ml). Añadir NaOCH_{3} (0,77 g, 14,2 mmol). Calentar a 60ºC 1,5 h, dejar enfriar y diluir con agua (30 ml). Extraer con éter, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter metílico en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Disolver el producto de la Etapa 4 (1,00 g, 3,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), enfriar a 0ºC y añadir lentamente TFA (20 ml). Agitar a 0ºC 2,5 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 3',4'-difluoroacetofenona (2,00 g, 12,8 mmol), piperazina (5,52 g, 64 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,12 g, 15,4 mmol) en tolueno (20 ml). Calentar a 110ºC 20 h y dejar enfriar. Extraer con HCl 1 N y basificar la fase acuosa con NaOH a pH 13. Extraer con CH_{2}Cl_{2}, lavar con agua, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título, 17-1, en forma de un sólido de color amarillo.
De un modo similar, a partir de 2',4'-difluoroacetofenona producir la Preparación 17-2, un aceite de color amarillo; a partir de 5-fluoro-1-indanona producir la preparación 17-3, un sólido de color amarillo; y a partir de 2'-metoxi-4'-fluoroacetofenona producir la preparación 17-4, un sólido de color amarillo. A partir de 2-clorobenzoxazol con Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} producir la preparación 17-5, un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\newpage
Preparación 18
34
Etapa 1
Combinar 3,4-epoxitetrahidrofurano (1,00 g, 11,6 mmol), 4-bromo-3-fluorofenol (2,66 g, 13,9 mmol) y NaO-t-Bu (0,22 g, 2,3 mmol) en DMF (10 ml). Calentar a 105ºC 24 h y después a 120ºC 2 h. Dejar enfriar y añadir NaOH 1 N (20 ml). Extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter de arilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Enfriar a 0ºC una solución del producto de la Etapa 1 (1,80 g, 6,5 mmol) en DMF (10 ml). Añadir NaH (al 60% en aceite mineral, 0,311 g, 7,8 mmol). Agitar 15 min y añadir CH_{3}I (1,01 g, 7,1 mmol) en DMF (3 ml). Agitar a 0ºC 3 h y después a TA 18 h. Repartir entre éter y agua, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter metílico en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Convertir el producto de la Etapa 2 en la aril-piperazina, un aceite de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Combinar el alcohol 5-bromo-2-hidroxibencilo (3,00 g, 14,8 mmol) y TsOH\cdotH_{2}O en etilenglicol (15 ml). Calentar a 80ºC 3 h, dejar enfriar y repartir entre agua y EtOAc. Lavar con agua, después salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter bencílico en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Enfriar a 0ºC una solución del producto de la Etapa 1 (3,52 g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Añadir piridina (1,73 ml, 21 mmol), seguido de SOCl_{2} (1,14 ml, 15,7 mmol). Dejar calentar a TA, agitar 3 h, añadir piridina (1,73 ml) y SOCl_{2} (1,14 ml) y agitar 20 h. Lavar con agua, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Cromatografiar sobre sílice para obtener el cloruro en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Combinar el producto de la Etapa 2 (2,64 g, 9,9 mmol), K_{2}CO_{3} (1,65 g, 11,9 mmol) y KI (0,83 g, 5,0 mmol) en DMF (25 ml). Agitar 120 h y concentrar. Repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua, lavar con agua y después con salmuera y secar (MgSO_{4}). Concentrar para obtener la benzodioxepina en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Convertir el producto de la Etapa 3 en la aril-piperazina, 19-1, un aceite de color pardo claro, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
Para la Preparación 19-2, bromar y reducir 4-fluorosalicilato de etilo de acuerdo con los procedimientos de la Preparación 65, Etapas 2 y 3. Continuar análogamente a la preparación 19 para obtener la aril-piperazina en forma de un sólido de color amarillo.
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación 19-3, reducir el ácido 4-bromosalicílico de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 65, Etapa 3 y continuar análogamente para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
37
Preparación 20
38
Etapa 1
Disolver alcohol 3-hidroxibencílico (6,2 g, 150 mmol) en agua (700 ml). Añadir gota a gota Br_{2} (8,8 g, 55 mmol) en agua (1000 ml) durante 45 min con agitación. Agitar 18 h, filtrar, añadir NaCl (100 g) y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Extraer la fase acuosa con EtOAc, lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Calentar el sólido pegajoso con agua (7 ml), dejar enfriar, filtrar y lavar con agua para obtener el bromuro en forma de un sólido de color ligeramente naranja.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (1,08 g, 5,3 mmol) en DMF (15 ml) y enfriar a 0ºC. Añadir NaO-t-Bu (0,51 g, 5,3 mmol) y agitar 20 min. Añadir 2-bromoetilmetil éter (0,50 ml, 5,3 mmol). Dejar calentar y agitar a 40ºC 18 h. Dejar enfriar y repartir entre NaOH 0,5 N y éter. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter alcohólico en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Disolver el producto de la Etapa 2 (1,31 g, 5,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y enfriar a 0ºC. Añadir Et_{3}N (0,96 ml, 6,9 mmol) y después MsCl (0,73 g, 6,4 mmol). Agitar 1 h, dejar calentar a TA y agitar 4 h. Concentrar y disolver el residuo en CH_{3}OH (20 ml). Añadir NaOCH_{3} (0,86 g, 15,9 mmol). Calentar a 65ºC 18 h, dejar enfriar y repartir entre agua y éter. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el di-éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Convertir el producto de la Etapa 3 en la aril-piperazina, un aceite de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\newpage
Preparación 21
39
Etapa 1
Añadir ácido m-cloroperbenzoico (al 70%, 3,59 g, 14,5 mmol) a 2-alil-4-bromofenol (3,13 g, 14,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (250 ml). Calentar a 70ºC, agitar 4 h y añadir más cantidad de perácido (2,50 g). Calentar 2 h más, dejar enfriar, concentrar y repartir entre éter y NaOH 1 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,59 g, 14,8 mmol) al producto de la Etapa 1 (2,40 g, 10,5 mmol) en DMF (20 ml). Agitar 15 min, enfriar a 0ºC y añadir CH_{3}I (1,78 g, 12,5 mmol). Agitar 2 h, dejar calentar y repartir entre éter y NaOH 0,5 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter metílico en forma de un aceite de color amarillo que contiene una pequeña cantidad de aceite mineral.
Etapa 3
Convertir el producto de la Etapa 2 a 21-1, un aceite de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
De forma similar, convertir el producto de la Etapa 1 al TBS éter de acuerdo con la Preparación 48, Etapa 1 y hacerlo reaccionar con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener la aril-piperazina 21-2 en forma de un aceite de color amarillo.
40
Preparación 22
41
Etapa 1
Combinar 4-(2-hidroxietoxi)bromobenceno (2,50 g, 11,5 mmol) y Et_{3}N (1,93 min, 13,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y enfriar a 0ºC. Añadir CH_{3}SO_{2}Cl (0,98 ml, 12,7 mmol), agitar 2 h, dejar calentar y repartir entre éter y NaHCO_{3} saturado. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el mesilato en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (3,45 g, 11,7 mmol) con CH_{3}NH_{2} metanólico 2 M (45 ml) en un tubo cerrado herméticamente. Calentar a 60ºC 8 h, dejar enfriar, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 0,5 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amina en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Combinar el producto de la Etapa 2 (2,64 g, 11,5 mmol) y Et_{3}N (1,91 ml, 13,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y enfriar a 0ºC. Añadir Boc_{2}O (2,76 g, 12,6 mmol), agitar 2 h, dejar calentar y agitar 5 días. Lavar con NaHCO_{3} saturado. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Convertir el producto bruto de la Etapa 3 en el compuesto del título, un aceite de color pardo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
42
Etapa 1
Combinar cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (1,01 g, 5,7 mmol) y Et_{3}N (0,57 g, 5,6 mmol) en EtOAc (10 ml) y enfriar a 0ºC. Añadir gota a gota N-(2-metoxietil)-metilamina (0,62 g, 7,2 mmol), agitar 0,5 h, dejar calentar y lavar con HCl 1 N, después NaHCO_{3} 1 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amida en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (1,20 g, 5,2 mmol), piperazina (2,24 g, 26 mmol) y K_{2}CO_{3} en DMF seca (10 ml). Calentar a 120ºC en N_{2} 20 h y dejar enfriar. Diluir con EtOAc, filtrar y concentrar. Repartir entre EtOAc y HCl 1 N. Basificar la capa acuosa con Na_{2}CO_{3}, añadir NaCl (5 g) y extraer con EtOAc/EtOH (9:1). Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título en forma de un aceite denso de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24
43
Etapa 1
Añadir anhídrido trifluoroacético (0,57 ml, 4,1 mmol) al producto de la Preparación 13, Etapa 3 (1,00 g, 3,3 mmol) y DIPEA (0,88 ml, 5,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Agitar 2 h y añadir una segunda porción de cada uno de DIPEA y anhídrido. Agitar 1 h y lavar con NaHCO_{3} saturado y después agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amida en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (0,70 g, 1,8 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,37 g, 1,27 mmol) en DMF seca (8 ml). Añadir CH_{3}I (0,12 ml, 2,0 mmol), agitar 18 h, después calentar a 60ºC 2 h. Concentrar y repartir entre éter y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la metilamida en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Disolver el producto de la Etapa 2 (1,01 g, 2,5 mmol) en CH_{3}OH (5 ml). Añadir K_{2}CO_{3} (0,34 g, 2,5 mmol) en agua (3,5 ml). Agitar 1 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amina en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4
Añadir AcCl (0,22 ml, 3,0 mmol) al producto de la Etapa 3 (0,77 g, 2,5 mmol) y DIPEA (0,65 ml, 3,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Agitar 1 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amida en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Disolver el producto de la Etapa 4 (0,90 g, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Añadir TFA (6,0 ml). Agitar 1 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
De un modo similar, pero empleando cloroformiato de etilo en la Etapa 4, preparar la Preparación 24-2 en forma de un aceite de color amarillo:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 25
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Combinar 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona (2,17 g, 10,0 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (al 70%, 2,46 g, 10 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Calentar a 75ºC durante 5 h y añadir más perácido (0,82 g). Calentar 24 h más, dejar enfriar y filtrar. Añadir más perácido (1,64 g) y calentar a 85ºC durante 20 h. Dejar enfriar, filtrar y lavar el filtrado con NaHCO_{3} 1 N. Concentrar y repartir entre éter y NaOH 1 N. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éster en forma de un sólido de color amarillo claro, p.f. 48-51ºC.
Etapa 2
Añadir NaOH 1 N (17,5 ml) al producto de la Etapa 1 (2,05 g, 8,8 mmol) en EtOH (20 ml). Agitar 20 h, neutralizar con HCl 1 N, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el fenol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapas 3-4
Convertir el producto de la Etapa 2 en el compuesto del título, un aceite de color pardo, usando los procedimientos de la Preparación 6, Etapas 1-2.
\newpage
Preparación 26
46
Etapa 1
Combinar 1-(4-ciano-2-fluorofenil)piperazina (1,57 g, 7,6 mmol) y Et_{3}N (1,28 ml, 9,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y añadir Boc_{2}O (1,67 g, 7,6 mmol). Agitar 1 h y lavar con NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato bruto en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (2,73 g, 8,9 mmol) en CH_{3}OH (30 ml). Añadir HOAc (2,6 ml) y después PtO_{2} (0,60 g). Hidrogenar a 0,41 MPa (60 psi) durante 18 h. Filtrar a través de Celite y añadir NaOH 1 N (6 ml). Concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amina en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Combinar el producto de la Etapa 2 (1,25 g, 4,0 mmol) y DIPEA (1,06 ml, 6,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Añadir AcCl (0,35 ml, 4,8 mmol). Agitar 1 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amida en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Disolver el producto de la Etapa 3 (1,38 g, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Añadir TFA (8,0 ml). Agitar 0,5 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N, saturado con NaCl. Secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar mediante PLC para obtener la piperazina en forma de un aceite de color amarillo.
De una manera similar, emplear cloroformiato de etilo en la Etapa 3 para producir la preparación 26-2 en forma de un aceite de color amarillo:
47
Preparación 27
48
Etapa 1
Combinar 5-bromoindolina (3,56 g, 18 mmol) y Et_{3}N (1,92 g, 19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Enfriar en un baño de hielo y añadir Boc_{2}O (4,14 g, 19 mmol). Dejar calentar, agitar 2 h y añadir más Boc_{2}O (0,50 g). Agitar 2 h y lavar con HCl 1 N y después con 1 N NaHCO_{3}. Secar (MgSO_{4}) y concentrar. Calentar el sólido con hexano, dejar enfriar y filtrar para obtener el carbamato en forma de cristales de color blanquecino, p.f. 124-6ºC.
Etapa 2
Convertir el producto de la Etapa 1 en el compuesto del título, un aceite de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 28
49
Etapa 1
Añadir KCN (1,03 g, 15,8 mmol) a una solución del producto de la Preparación 16, Etapa 3 (a partir de 1,40 g, 45 mmol partiendo del alcohol). Calentar a 60ºC 1 h, dejar enfriar y repartir entre éter y NaOH 0,5 N. Secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el nitrilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 3 (0,63 g, 2,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y enfriar a 0ºC. Añadir TFA (10 ml). Agitar 2 h, concentrar y basificar con NH_{3} metanólico 7 N. Concentrar y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 29
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el producto de la Preparación 16, Etapa 1 (1,70 g, 6,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y enfriar a 0ºC. Añadir TFA (20 ml). Agitar 2 h, concentrar y repartir entre éter-CH_{2}Cl_{2} y NH_{4}OH. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 30
51 
\newpage
Etapa 1
Tratar 4-bromo-3-fluorofenol con bromuro de bencilo de acuerdo con la Preparación 6, Etapa 1 (temperatura de reacción 60ºC), para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con la Preparación 6, Etapa 2, para obtener la aril-piperazina en forma de un sólido de color amarillo después de la cromatografía.
Etapa 3
Convertir el producto de la Etapa 2 en el derivado de Boc, un aceite de color pardo, de acuerdo con el procedimiento de de la Preparación 13, Etapa 2.
Etapa 4
Añadir el producto de la Etapa 3 (2,55 g, 6,6 mmol) a Pd/C (0,60 g) en CH_{3}OH (30 ml). Hidrogenar a 58 psi 20 h. Filtrar a través de Celite y concentrar para obtener el fenol en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5
Tratar el producto de la Etapa 4 con cloroacetato de etilo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa 1 para obtener el éster en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 6
Diluir CH_{3}MgBr etéreo 3,0 M (2,3 ml, 6,9 mmol) con éter (6 ml) y enfriar en hielo. Añadir gota a gota una solución del producto de la Etapa 5 (1,04 g, 2,7 mmol) en éter (6 ml). Dejar calentar a TA y añadir 2,3 ml más de reactivo de Grignard. Agitar 2 h, interrumpir con NH_{4}Cl y lavar con agua, después salmuera. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 7
Retirar el grupo Boc del producto de la Etapa 6 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 5, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 31
52
Etapa 1
Enfriar en hielo una solución del producto de la Preparación 13, Etapa 3 (1,50 g, 5,1 mmol) en THF (40 ml). Añadir DIPEA (1,08 ml), 6,2 mmol) y después cloroformiato de 2-cloroetilo (0,76 g, 5,3 mmol). Agitar 3 h y repartir entre éter y NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (2,05 g, 5,1 mmol) en THF (150 ml). Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,25 g, 6,1 mmol). Calentar a 60ºC 18 h, dejar enfriar y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la oxazolinona bruta en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Retirar el grupo Boc del producto de la Etapa 2 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 5, para obtener el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 32
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Enfriar en hielo una solución del producto de la Preparación 13, Etapa 3 (1,53 g, 5,2 mmol) y DIPEA (1,10 ml, 6,2 mmol) en THF (40 ml). Añadir gota a gota cloruro de 4-bromobutirilo (1,01 g, 5,4 mmol). Agitar 2 h y repartir entre éter y NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (2,30 g, 5,2 mmol) en DMF (100 ml). Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,25 g, 6,1 mmol). Calentar a 90ºC 18 h, dejar enfriar, concentrar, y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la lactama bruta en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Retirar el grupo Boc del producto de la Etapa 2 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 5, para obtener el compuesto del título bruto en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 33
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir NaBH_{4} (0,103 g, 2,7 mmol) a una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (1,20 g, 5,9 mmol) en EtOH (20 ml). Agitar 2 h, concentrar y repartir entre éter y agua, con NH_{4}Cl (0,6 g) añadido. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol en forma de un aceite incoloro.
\newpage
Etapa 2
Enfriar una solución del producto de la Etapa 1 (1,20 g, 5,9 mmol) en THF (50 ml) en hielo y añadir NaH (al 60% en aceite, 0,33 g, 8,2 mmol), después CH_{3}I (1,00 ml, 7,1 mmol). Agitar 3 h y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter metílico bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con la Preparación 6, Etapa 2, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 34
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir CH_{3}SO_{2}Cl (4,00 g, 2,7 mmol) a AlCl_{3} (4,43 g, 33 mmol) en 1,2-difluorobenceno (10,0 ml, 101 mmol). Calentar a 90ºC 18 h, dejar enfriar e interrumpir con agua congelada. Extraer con éter, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la sulfona en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (2,32 g, 12,1 mmol), piperazina (6,24 g, 72 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,34 g, 24 mmol) en DMF (20 ml). Calentar a 90ºC 5 h, dejar enfriar y concentrar. Repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua, lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Retirar el grupo Boc del producto de la Preparación 30, Etapa 5 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 5, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 36
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Retirar el grupo Boc del producto de la Preparación 16, Etapa 2 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 5, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\newpage
Preparación 37
58
Etapa 1
Convertir el producto de la Preparación 17 en el derivado Boc, un sólido de color amarillo, de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 2.
Etapa 2
Añadir NaBH_{4} (0,046 g, 1,2 mmol) al producto de la Etapa 1 (0,77 g, 2,4 mmol) en EtOH (15 ml). Agitar 2 h, añadir NaBH_{4} (0,023 g, 0,6 mmol), agitar 1 h y añadir la misma cantidad. Agitar 1 h, concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 3
Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,12 g, 3,0 mmol) al producto Etapa 2 (0,61 g, 1,9 mmol) en THF (10 ml). Agitar 10 min y añadir CH_{3}I (0,32 g, 2,3 mmol). Agitar 72 h y añadir CH_{3}I (0,16 g, 1,2 mmol). Agitar 24 h y añadir NaH (al 60% en aceite, 0,062 g, 1,5 mmol) y CH_{3}I (0,16 g, 1,2 mmol). Agitar 24 h y añadir NaH (al 60% en aceite, 0,034 g, 0,8 mmol). Agitar 24 h, verter sobre hielo-agua y extraer con éter. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter metílico bruto en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4
Convertir el producto de la Etapa 2 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 5, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo después de la purificación mediante PLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 38
59
Etapa 1
Añadir H_{2}SO_{4} conc. (0,10 ml) a CH_{3}OH (10 ml) enfriado en hielo. Añadir gota a gota (4-bromofenil)oxirano (3,14 g, 15,8 mmol) en CH_{3}OH (5 ml). Calentar a 65ºC 18 h, añadir HCl 4 N/dioxano (5 ml) y dejar enfriar. Repartir entre éter y agua, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo que contiene el alcohol bencílico isomérico como un componente minoritario.
Etapa 2
Convertir el producto de la Etapa 1 en el compuesto del título, un aceite de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 39
60
Etapa 1
Enfriar en hielo una solución del producto bruto de la Preparación 38, Etapa 1 (1,70 g, 8,0 mmol) en THF (20 ml). Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,38 g, 9,6 mmol). Agitar 10 min, añadir CH_{3}I (1,36 g, 9,6 mmol) y agitar 2 h. Repartir entre éter y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo que contiene el alcohol bencílico como un componente minoritario.
Etapa 2
Convertir el producto de la Etapa 1 en la aril-piperazina siguiendo el procedimiento de la Preparación 5. Aislar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo mediante cromatografía y un producto secundario, el mono-éter de alcohol bencílico, un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 40
61
Etapa 1
Añadir H_{2}SO_{4} conc. (0,08 ml) a etilenglicol (1,40 g, 22,6 mmol) enfriado en hielo. Añadir (4-bromofenil)oxirano (3,00 g, 15,1 mmol). Calentar a 135ºC 2,5 h y dejar enfriar. Repartir entre éter y agua, lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Cromatografiar sobre sílice para obtener el dioxano en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Convertir el producto de la Etapa 1 en el compuesto del título, un sólido de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 41
62
Etapa 1
Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,81 g, 20,4 mmol) a alcohol 5-bromo-2-hidroxibencílico (1,97 g, 9,7 mmol) en DMF (10 ml). Agitar 10 min, añadir CH_{3}I (1,39 ml, 22,3 mmol) y agitar 1 h. Concentrar y repartir entre EtOAc y ácido cítrico al 5%. Lavar con NaOH 1 N y después con salmuera. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el di-éter bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Convertir el producto de la Etapa 1 en el compuesto del título, un sólido de color pardo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 42
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Convertir 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo en el compuesto del título, un sólido de color amarillo, siguiendo el procedimiento de la Preparación 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 43
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Convertir 3,4-difluorobenzaldehído en el compuesto del título siguiendo el procedimiento de la Preparación 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 44
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Convertir el producto de la Preparación 43 en el derivado de Boc, de acuerdo con el procedimiento de de la Preparación 13, Etapa 2.
Etapa 2
Añadir Na(OAC)_{3}BH (0,56 g, 2,6 mmol) al producto de la Etapa 1 (0,40 g, 1,3 mmol) y pirrolidina (0,22 ml, 2,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Agitar 8 h, añadir NH_{4}Cl y lavar con NaOH 1 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la pirrolidina sustituida.
Etapa 3
Convertir el producto de la Etapa 2 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 13, Etapa 5, para dar el compuesto del título, 44-1, en forma de un aceite.
\newpage
De una manera similar, preparar la Preparación 44-2:
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente preparar la Preparación 44-3 y la Preparación 44-4.
\vskip1.000000\baselineskip
67
Preparación 45
68
Etapa 1
Añadir LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 30 ml, 30 mmol) a 1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato de etilo (10,0 g, 30 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC. Agitar 1 h, dejar calentar y agitar 2 h. Tratar gradualmente con NaOH al 20%. Filtrar y lavar con CH_{2}Cl_{2}. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Enfriar a 0ºC una solución del producto de la Etapa 1 (8,40 g, 28 mmol) en DMF (35 ml). Añadir NaH (al 60% en aceite mineral, 1,36 g, 0,82 g NaH, 34 mmol). Agitar 10 min y añadir CH_{3}I (4,03 g, 28 mmol). Agitar 1 h, repartir entre éter y agua, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Combinar el producto de la Etapa 2 (8,30 g, 27 mmol) en MeOH (35 ml) con Pd al 5%/C (1,50 g) y HCl con. (5,0 ml). Hidrogenar a 0,41 MPa (60 psi) para 3 días, filtrar a través de Celite y concentrar. Disolver el sólido en EtOH y añadir NaOH (2,2 g). Filtrar y cromatografiar sobre sílice para obtener la amina en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4
Tratar el producto de la Etapa 3 con 2,4-difluorobromobenceno de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 46
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Al producto de la Preparación 33, Etapa 1 (1,50 g, 7,3 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC añadir NaH (al 60% en aceite, 0,35 g, 0,21 g NaH, 8,8 mmol). Agitar 10 min y añadir 2-bromoetil metiléter (1,22 g, 8,8 mmol). Calentar a 60ºC 18 h, añadir K_{2}CO_{3} (1,40 g), KI (1,21 g) y añadir al bromo-éter (1,22 g). Calentar a 100ºC 18 h, dejar enfriar y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el producto bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 47
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir níquel Raney (-0,5 g) al producto de la Preparación 26, Etapa 1 (3,0 g, 9,8 mmol) en CH_{3}NH_{2} metanólico 2 M (50 ml). Hidrogenar a 0,41 MPa (60 psi) durante 18 h, filtrar a través de Celite y concentrar. Repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el producto bruto en forma de un aceite incoloro.
Etapas 2 y 3
Tratar el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 26, Etapas 3 y 4, para obtener 47-1 en forma de un aceite incoloro.
De una manera similar a la Preparación 26-2, convertir el producto de la Etapa 1 en la Preparación 47-2.
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\newpage
Preparación 48
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir cloruro de t-butildimetilsililo (4,17 g, 28 mmol) e imidazol (2,69 g, 40 mmol) al producto de la Preparación 33, Etapa 1 (5,4 g, 26 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC. Agitar 2 h y repartir entre 1:1 de éter-hexano y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el producto en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 49
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir CH_{3}SO_{2}Cl (0,26 ml, 3,3 mmol) al producto de la Preparación 24, Etapa 3 (0,85 g, 2,7 mmol) y DIPEA (0,72 ml, 4,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Agitar 1 h y concentrar. Repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua, lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el producto en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa como en la Preparación 24, Etapa 5, para obtener el compuesto 49-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De una forma similar, pero empleando cloruro de metoxiacetilo en lugar de CH_{3}SO_{2}Cl en la etapa 1, se obtiene la Preparación 49-2.
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\newpage
Preparación 50
75
Etapa 1
Convertir el producto de la Preparación 48 en una solución del derivado de Boc de acuerdo con la Preparación 13, Etapa 2.
Etapa 2
Convertir el producto de la Etapa 1 en una solución del metanosulfonato bruto, un aceite, de forma similar a la preparación 49, Etapa 1.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 2 con 3 equivalentes de KCN en 5:1 de EtOH-agua. Calentar a reflujo 18 h, concentrar y repartir entre éter y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el producto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Desproteger el producto de la Etapa 3 de acuerdo a la preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 51
76
Etapa 1
Añadir NaH (al 60% en aceite mineral, 0,68 g, 0,41 g NaH, 17 mmol) a una solución de hidroximetil-benzodioxol (3,0 g, 13 mmol, preparada de acuerdo con J. Org. Chem. 1991, 5964) en DMF (20 ml). Agitar 10 min y añadir CH_{3}I (2,4 g, 17 mmol). Agitar 2 h, repartir entre 1:1 de hexano-éter y agua, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\newpage
Preparación 52
77
Etapa 1
Enfriar una solución del diéster (3,0 g, 1 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC y añadir gota a gota LiAlH_{4} 1,0 M en THF (13,2 ml, 13,2 mmol). Calentar a 60ºC 2 h, dejar enfriar y añadir agua (0,50 ml), después NaOH al 15% (0,50 ml) y después agua (0,50 ml). Filtrar y concentrar para obtener el diol en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
Convertir el diol en el diéter, un aceite incoloro, de forma similar a la preparación 51, Etapa 1.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener 52-1 en forma de un aceite pardo.
De un modo similar, a partir de anhídrido 4-bromoftálico, se obtiene la Preparación 52-2.
78
Preparación 53
79
Tratar 4-fluoro-2-metoxibenzoato de metilo con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 17 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 54
80
Etapa 1
Enfriar una solución de 2-metoxietanol (2,77 ml, 35 mmol) en DMF (20 ml) a 0ºC y añadir NaH (60% en aceite mineral, 1,40 g, 0,84 g NaH, 35 mmol). Agitar 15 min y añadir 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 25 mmol). Calentar a 100ºC 18 h, dejar enfriar y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el éter en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 55
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Convertir el alcohol (obtenido mediante el procedimiento en Synthesis 1997, 23) al éter metílico de acuerdo con la Preparación 51, Etapa 1.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 56
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir gota a gota una solución del cloruro de sulfonilo (1,02 g, 4,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a dimetilamina metanólica 2 M (7,0 ml, 14 mmol) enfriada en hielo. Agitar 30 min y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Lavar con HCl 1 N y después con NaHCO_{3} 1 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la amida en forma de placas de color crema, p.f. 80-2ºC.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 34, Etapa 2, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
\newpage
Preparación 57
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Combinar 2,4,5-trifluorobenzonitrilo (2,50 g, 15,9 mmol), N-Boc-piperazina (2,96 g, 15,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,63 g, 19,1 mmol) en DMF (20 ml). Agitar 18 h y repartir entre éter y agua. Lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener la piperazina en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
Combinar 2-metoxietanol (0,73 g, 19,6 mmol), con el producto de la Etapa 1 (2,82 g, 8,7 mmol) en DMF (15 ml), añadir gradualmente KO-t-Bu (1,37 g, 12,2 mmol). Agitar 3 h, repartir entre éter y agua, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto 57-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De forma similar, preparar la Preparación 57-2, un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma similar, partiendo de 2,3,4-trifluorobenzonitrilo, se producen las preparaciones 57-3 y 57-4 en forma de aceites de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\newpage
Preparación 58
86
Etapa 1
Enfriar en hielo una solución de 4-bromo-3-fluoroanilina (2,76 g, 14,5 mmol) en THF (30 ml). Añadir DIPEA (3,1 ml,17,4 mmol) y después cloroformiato de alilo (1,67 ml, 15,2 mmol). Agitar 2 h y repartir entre éter y NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 (4,00 g, 14,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) con ácido m-cloroperbenzoico (\sim70%, 5,38 g, \sim20 mmol). Agitar 18 h y lavar con NaHCO_{3} sat. (+2 g Na_{2}S_{2}O_{3}). Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener un sólido de color amarillo. Lavar con 2:1 de hexano-CH_{2}Cl_{2} para obtener el epóxido en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Calentar el producto de la Etapa 2 (3,52 g) en piridina (30 ml) a reflujo 10 min. Concentrar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. Lavar con NaHCO_{3} 1 N, secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el alcohol en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4
Tratar el producto de la Etapa 3 con CH_{3}I de acuerdo con la Preparación 51, Etapa 1, para obtener el éter en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5
Tratar el producto de la Etapa 4 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5. Separar los productos mediante cromatografía y para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 59
87 
\newpage
Etapas 1 y 2
Reducir 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona y alquilar de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 33, Etapas 1 y 2.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 60
88
Etapa 1
Combinar el producto de la Preparación 13, Etapa 3 (2,2 g, 6,7 mmol) e isocianato de 2-cloroetilo (0,64 ml, 7,4 mmol) en DMF (30 ml). Calentar a 60ºC 18 h, dejar enfriar y repartir entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la urea bruto en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,38 g, 0,23 g NaH, 9,5 mmol) al producto bruto de la Etapa 1 en DMF (100 ml). Calentar a 60ºC 72 h, dejar enfriar, concentrar y lavar con agua para obtener la urea cíclica en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 61
89 
\newpage
Etapa 1
Enfriar en hielo una solución de glicidol (0,63 g, 8,5 mmol) en éter (30 ml). Añadir DIPEA (1,6 ml, 8,5 mmol) y fosgeno (1,85 M en tolueno, 5,8 ml, 10,8 mmol). Agitar 2 h, filtrar y concentrar. Disolver en éter (50 ml) y añadir el producto de la Preparación 13, Etapa 3 (2,50 g, 7,7 mmol) y DIPEA (1,6 ml, 8,5 mmol). Agitar 2 h, lavar con NaHCO_{3} sat., secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 como en la Preparación 58, Etapa 3 y cromatografiar sobre sílice para obtener el alcohol en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 2 como en la Preparación 58, Etapa 4, para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Desproteger el producto de la Etapa 3 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 62
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Desproteger el producto de la Preparación 61, Etapa 2, de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 63
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de 3-bromo-4-fluorofenol, usar el procedimiento de la Preparación 30 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\newpage
Preparación 64
92
Etapa 1
Tratar 2,4,5-trifluoroacetofenona como en la Preparación 57, Etapa 1, para obtener la Boc-piperazina en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Desproteger el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener 64-1 en forma de un sólido de color amarillo.
De forma similar producir la preparación 64-2 en forma de un aceite incoloro.
93
Preparación 65
94
Etapa 1
Tratar el éster (1,42 g, 7,7 mmol) en DMF (20 ml) con NaH (al 60% en aceite, 0,46 g, NaH 0,28 g, 12 mmol) y CH_{3}I (0,62 ml, 10 mmol). Agitar 18 h y repartir entre EtOAc y ácido cítrico al 5%. Lavar con NaOH 1 N, después con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (1,43 g, 7,2 mmol) y hierro en polvo (0,018 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Añadir gota a gota Br_{2} (0,44 ml, 8,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Agitar 18 h y lavar con agua y después con NaOH 1 N. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el bromuro en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Enfriar en hielo una solución del producto de la Etapa 2 (1,15 g, 4,1 mmol) en THF (15 ml). Añadir gota a gota BH_{3}\cdotMe_{2}S (2,0 M en THF, 4,2 ml, 8,4 mmol). Calentar a 60ºC 18 h, dejar enfriar, interrumpir con metanol, concentrar y repartir entre EtOAc y NaHCO_{3} sat. Lavar con agua, después con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Convertir el producto de la Etapa 3 al TBS éter de acuerdo con la Preparación 48, Etapa 1, para obtener un aceite incoloro.
Etapa 5
Tratar el producto de la Etapa 4 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener 65-1 en forma de un sólido de color amarillo.
Para la Preparación 65-2, metilar 5-bromosalicilato de etilo y reducir con BH_{3}\cdotMe_{2}S. Tratar alcohol resultante de acuerdo con la Preparación 65, Etapas 4 y 5, para obtener la aril-piperazina en forma de un aceite de color pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 66
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Bromar fluoroveratrol como en el procedimiento de la Preparación 65, Etapa 2.
Etapa 2
Añadir gota a gota BBr_{3} (7,5 ml, 79 mmol) al producto de la Etapa 1 (11,7 g, 50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC. Calentar a reflujo 2 h, dejar enfriar y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el catecol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Combinar el producto de la Etapa 2 (5,0 g, 24 mmol) con bromoclorometano (4,7 g, 36 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (11,8 g, 36 mmol) en DMF (60 ml). Calentar a 110ºC 2 h, dejar enfriar, filtrar y repartir entre EtOAc y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Tratar el producto de la Etapa 3 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\newpage
Preparación 67
97
Etapa 1
Bromar 5-fluoro-2-metoxifenol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 65, Etapa 2, para obtener un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (2,00 g, 9,1 mmol) con 2-bromoetil metil éter (1,02 ml, 10,9 mmol) y K_{2}CO_{3} en DMF (15 ml). Calentar a 90ºC 18 h, dejar enfriar y repartir entre éter y agua. Lavar con NaOH 1 N, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el éter en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
Tratar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 68
98
Etapa 1
Combinar el producto de la Preparación 30, Etapa 4 (1,60 g, 5,4 mmol), con 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano en DMF (3,0 ml) y calentar en un tubo cerrado herméticamente a 95ºC para 20 h. Dejar enfriar, concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el éter en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Desproteger el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener 68-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De forma similar, pero empleando cloroacetonitrilo y K_{2}CO_{3} para la primera etapa, se produce la Preparación 68-2.
99 
\newpage
Preparación 69
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Reducir el producto de la Preparación 64 como en la Preparación 33, Etapa 1, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 70
101
Etapa 1
Análogamente a la preparación 67, Etapa 2, tratar el producto de la Preparación 30, Etapa 4, con 2-bromoisobutirato de etilo para obtener el éster en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Reducir el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 12, Etapa 1, para obtener el alcohol en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4 y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 71
102 
\newpage
Etapa 1
Metilar 2-bromo-5-fluorofenol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 33, Etapa 2, para obtener el éter en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
Enfriar el producto de la Etapa 1 (5,36 g, 26,1 mmol) en éter (100 ml) a -40ºC y añadir gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 14,6 ml, 37 mmol). Agitar 1 h, añadir CuI (2,48 g, 13,1 mmol), dejar calentar a 0ºC y agitar 2 h más. Añadir bromuro de alilo (3,80 g, 31 mmol). Dejar calentar, agitar 18 h y filtrar a través de Celite. Lavar con NH_{4}Cl sat. y después con salmuera. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto de alilo en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Desmetilar el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 66, Etapa 2, para obtener el fenol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapas 4-5
Tratar el producto de la Etapa 3 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 21, Etapas 1 y 2, para obtener el éter después cromatografiar sobre sílice en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6
Bromar el producto de la Etapa 5 de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 65, Etapa 2, para obtener el bromuro en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 7
Tratar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 72
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir KOH (0,95 g, \sim14 mmol) en agua (15 ml) al producto de la Preparación 13, Etapa 3 (2,50 g, 8,5 mmol) y bis(2-cloroetil éter (1,33 g, 9,3 mmol) en EtOH (20 ml). Calentar a 95ºC 5 d, dejar enfriar y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la morfolina en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Desproteger el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\newpage
Preparación 73
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Convertir el alcohol (obtenido mediante el procedimiento de Synthesis 1997, 23) de acuerdo con la Preparación 48 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 74
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el alcohol (obtenido mediante el procedimiento de Bioorg. Med. Chem. Letters 2001, 2783) de acuerdo con la Preparación 48 para obtener 74-1 en forma de un sólido de color amarillo.
Para la preparación 74-2, proteger con Boc 74-1 de acuerdo con la Preparación 13, Etapa 2 y metilar de acuerdo con la Preparación 33, Etapa 2. Desproteger el material resultante de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener Preparación 74-2 en forma de un sólido de color amarillo.
106
Preparación 75
107 
\newpage
Etapa 1
Combinar el producto de la Preparación 37, Etapa 1 (2,95 g, 9,2 mmol), con Et_{3}N (1,53 ml, 11,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Enfriar a 0ºC y añadir triflato de t-butildimetilsililo (2,21 ml, 9,6 mmol). Agitar 2 h, concentrar y repartir entre éter y agua. Lavar con NaHCO_{3} sat., secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el enol-éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (4,00 g, 9,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Enfriar a 0ºC y añadir ácido m-cloroperbenzoico (al 70-75%, 2,00 g, \sim9 mmol). Agitar 4 h, lavar con NaHCO_{3} sat., secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener la cetona en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
Añadir NaBH_{4} (0,090 g, 2,4 mmol) al producto de la Etapa 2 (1,07 g, 2,4 mmol) en THF (15 ml). Agitar 3 h y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el alcohol bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Disolver el producto bruto de la Etapa 3 en DMF (5 ml). Añadir NaH (al 60% en aceite, 0,133 g, NaH 0,080 g, 3,3 mmol), agitar 10 min y añadir CH_{3}I (0,16 ml, 2,5 mmol). Agitar 1 h y repartir entre éter y agua. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener éter bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 5
Disolver el producto bruto de la Etapa 4 anterior en TFA (15 ml) a 0ºC. Agitar 0,5 h y concentrar. Basificar con amoníaco acuoso y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 76
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Tratar el producto de la Preparación 30, Etapa 4, con bromuro de metalilo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 6, Etapa 1, para obtener el éter en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 2
Añadir N-óxido de N-metilmorfolina (4,1 g, 35 mmol), piridina (2,1 ml, 26 mmol) y agua (3 ml) al producto de la Etapa 1 (1,75 g, 5,0 mmol) en t-BuOH (40 ml). Añadir OsO_{4} (al 2,5% en t-BuOH, 0,188 ml, 0,18 mmol). Calentar a 75ºC 20 h, dejar enfriar y añadir NaHSO_{3} al 20% (12 ml). Concentrar y repartir entre EtOAc y salmuera. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el diol en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
\newpage
Preparación 77
109
Etapa 1
Combinar 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona (2,60 g, 12,0 mmol), etilenglicol (3,3 ml, 59 mmol) y TsOH\cdotH_{2}O (0,23 g, 1,2 mmol) en tolueno (60 ml). Calentar a reflujo con agua mediante separación (Dean-Stark) durante 4 h, dejar enfriar y repartir entre hexano y NaHCO_{3} 1 N. Lavar con agua, después con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el cetal en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener 77-1 en forma de rosetas, p.f. 53-6ºC.
De forma similar, convertir 3'-bromoacetofenona en la Preparación 77-2.
110 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 78
111
Etapa 1
Combinar oxetan-3-ol (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. 1983, 2953, 3,64 g, 52 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1,9 g, 62 mmol) en agua (10 ml) y añadir NaOH (3,3 g, 83 mmol) en agua (4 ml). Agitar 2 h a TA y después 0,5 h a 65ºC. Filtrar y cromatografiar el sólido sobre sílice para obtener el tosilato en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con el producto de la Preparación 30, Etapa 4, de acuerdo con la Preparación 6, Etapa 1 (120ºC 18 h), para obtener el éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4 y purificar mediante PLC para obtener 78-1 en forma de un sólido de color amarillo.
De formar similar, se convierte 1-(3-hidroxifenil)piperazina en el derivado Boc de acuerdo con la Preparación 13, Etapa 2, después tratar como en la Etapas 2 y 3 anteriores para obtener Preparación 78-2 en forma de un aceite de color amarillo.
112 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 79
113
Tratar el producto de la Preparación 17-3 con NaBH_{4} de acuerdo con la Preparación 33, Etapa 1, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 80
114
Tratar 1-(3-bromofenil)etanol de acuerdo con la Preparación 48 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 81
115
Etapa 1
Añadir BH_{3}\cdotMe_{2}S (2,0 M en THF, 3,0 ml, 6,0 mmol) a (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1,0 M en tolueno, 7,1 ml, 7,1 mmol). Agitar 0,5 h y enfriar a -78ºC. Añadir 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona (1,50 g, 6,9 mmol). Dejar calentar a -20ºC y agitar 5 h a -20ºC. Añadir lentamente MeOH (20 ml). Concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el alcohol en forma de un aceite incoloro.
Etapas 2 y 3
Convertir el producto de la Etapa 1 en 81-1 de acuerdo con la Preparación 48, modificando el tratamiento de la reacción de piperazina mediante la concentración, reparto entre CH_{2}Cl_{2} y agua, secado (MgSO_{4}) y concentrado para obtener el producto TBS-éter 81-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De un modo similar, usando (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, producir el enantiómero, Preparación 81-2, en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de 3'-bromoacetofenona, preparar de una forma similar el par de enantiómeros de la Preparación 81-3 y 81-4, en forma de aceites de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 82
118 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Convertir 1-(3-bromofenil)etanol al éster metanosulfonato, un aceite de color naranja pálido, de acuerdo con la Preparación 50, Etapa 2.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1, (3,33 g, 11,9 mmol) y morfolina (3,31 g, 38 mmol) en CH_{3}CN (10 ml). Calentar a 80ºC 4 h, dejar enfriar, concentrar y repartir entre éter y agua. Extraer con HCl 1 N, basificar con Na_{2}CO_{3} acuoso y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja pálido.
\newpage
Preparación 83
119
Etapa 1
Añadir gota a gota MeMgBr (3,0 M en éter, 11 ml, 33 mmol) a 3-bromo-4-fluororobenzoato de metilo (3,02 g, 13,0 mmol) en éter (30 ml) a 0ºC. Agitar 1 h y verter en hielo. Acidificar con HCl 1 N, separar el éter, lavar con NaHCO_{3} 1 N, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el producto en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 para obtener 83-1 en forma de cristales blanquecinos, p.f. 171-4ºC.
En modo análogo, a partir de 3'-bromoacetofenona producir la preparación 83-2, un sólido de color amarillo.
120
Preparación 84
121
Tratar el producto de la Preparación 71, Etapa 4, de acuerdo al método de la Preparación 48 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 85
122
Reducir 4-bromo-1-indanona (preparada de acuerdo con Synth. Comm. 1994, 2277) de acuerdo con la Preparación 33, Etapa 1. Convertir en el TBS éter y hacerlo reaccionar con piperazina de acuerdo con la Preparación 81, Etapas 2 y 3. Desproteger la aril-piperazina protegida con TBS de acuerdo con el Ejemplo 18, Etapa 2, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 86
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir n-BuLi (2,5 M en hexano, 15,1 ml, 30,2 mmol) a diisopropilamina (6,26 ml, 45 mmol) en THF (80 ml) a -78ºC. Agitar 0,5 h y añadir gota a gota 2-bromofluoro-benceno (6,00 g, 34,3 mmol) en THF (5 ml). Agitar 2 h y añadir cloruro de trimetilsililo (4,92 ml, 37,7 mmol). Agitar 2 h, dejar calentar y agitar 18 h. Concentrar, repartir entre hexano y agua, lavar con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el silano en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Enfriar a 0ºC una suspensión de AlCl_{3} (4,57 g, 34,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y añadir cloruro de acetilo (2,44 ml, 34,3 mmol). Agitar 10 min y añadir el producto de la Etapa 1 (7,70 g, 31,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Agitar 5 h y añadir HCl 1 N. Secar el CH_{2}Cl_{2} (MgSO_{4}) y concentrar para obtener la cetona en forma de un aceite de color amarillo.
Etapas 3 y 4
Convertir el producto de la Etapa 2 en el silil enol-éter de acuerdo con la Preparación 75, Etapa 1, después hacer reaccionar con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener 86-1 en forma de un sólido de color amarillo.
De forma similar, partiendo de 2,6-difluorobromobenceno, se produce la Preparación 86-2, un sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 87
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Reducir 1-(3-bromofenil)-2-propanona de acuerdo con la Preparación 33, Etapa 1, y tratar el alcohol de acuerdo con la Preparación 48 para obtener 87-1 en forma de un aceite de color amarillo.
\newpage
De forma similar, convertir 1-(4-bromofenil)-2-propanona en la preparación 87-2, un sólido de color amarillo, y convertir 3-bromo-5-acetilpiridina en la preparación 87-3, un aceite de color amarillo.
126 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 88
127
Etapas 1-4
Tratar 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona de acuerdo con la Preparación 75, Etapas 1-4, para obtener el bromuro.
Etapa 5
Hacer reaccionar el producto de la Etapa 4 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 89
128
Etapa 1
Combinar 2,4-dibromofluorobenceno (6,00 g, 31 mmol) y AlCl_{3} (10,4 g, 34,3 mmol) y calentar a 60ºC. Añadir gota a gota cloruro de acetilo (3,66 g, 47 mmol). Calentar a 95ºC 1,5 h, enfriar a 0ºC y añadir hielo-agua, después HCl conc. (15 ml). Extraer con éter, secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener la cetona en forma de un aceite de color pardo.
Etapas 2 y 3
Tratar el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 86, Etapas 3 y 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 90
129
Tratar 1,3-dibromobenceno con 1,1 equivalentes de morfolina en las condiciones de la Preparación 5. Tratar la aril-morfolina resultante con piperazina en las condiciones de la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 91
130
Hacer reaccionar 3-bromo-4-fluorobenzaldehído con EtMgBr en las condiciones de la Preparación 30, Etapa 6, y tratar el alcohol resultante de acuerdo con la Preparación 48 para obtener 91-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De forma similar, hacer reaccionar 3-bromo-6-fluorobenzaldehído con MeMgBr y convertir el alcohol resultante en la Preparación 91-2, un sólido pegajoso.
131 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 92
132 
\newpage
Etapa 1
Tratar 3-bromotioanisol con 1,2 equivalentes de N-Boc-piperazina en las condiciones de la Preparación 5 para obtener la Boc-piperazina en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 2
Añadir al producto de la Etapa 1 (1,50 g, 4,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) ácido m-cloroperbenzoico (\sim70%, 1,68 g, \sim10 mmol). Agitar 2 h, lavar con NaHCO_{3} sat., secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el sulfóxido en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, y purificar mediante PLC para obtener 92-1 en forma de un aceite de color amarillo.
Para la sulfona análoga, tratar el producto de la Etapa 1 con 3,5 equivalentes de ácido m-cloro-perbenzoico para proporcionar la N-óxido sulfona en forma de un aceite de color pardo. Tratar con TFA de acuerdo con la Etapa 3 para producir la preparación 92-2 en forma de un aceite de color pardo.
133 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 93
134
Hacer reaccionar 3-bromo-4-fluorobenzaldehído con bromuro de ciclopropilmagnesio en las condiciones de la Preparación 30, Etapa 6, y tratar el alcohol resultante de acuerdo con la Preparación 81, Etapas 2 y 3, para obtener 93-1 en forma de un aceite de color negro.
De forma similar, se obtiene la Preparación 93-2 en forma de un aceite de color amarillo.
135 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 94
136
Tratar el producto de la Preparación 89 con NaBH_{4} de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 33, Etapa 1, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 95
137
Tratar el producto de la Preparación 88, Etapa 2, con MeMgBr de acuerdo con la Preparación 30, Etapa 6, y después con piperazina en las condiciones de la Preparación 81, Etapa 3, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 96
138
Etapa 1
Añadir gota a gota bromo (2,43 g, 15,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona (3,00 g, 13,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y ácido acético (0,5 ml) a 10ºC. Agitar 15 min y concentrar para obtener el bromuro bruto en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Enfriar a 0ºC una suspensión de polvo de samario (6,24 g, 41,5 mmol) en THF (40 ml). Combinar el producto bruto de la Etapa 1 anterior con CH_{2}I_{2} (11,1 g, 41,5 mmol) en THF (60 ml) y añadir gota a gota a la suspensión. Agitar 0,5 h y añadir lentamente HCl 1 N (200 ml). Extraer con éter, secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el ciclopropanol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Hacer reaccionar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 y cromatografiar sobre sílice para obtener la propiofenona del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 97
139 
\newpage
Etapa 1
Enfriar a 0ºC la mezcla oxidante AD-mezcla-\beta (reactivo para la Dihidroxilación Simétrica de Sharpless obtenido en Aldrich Chemical Co. Milwaukee, Wl) (15,3 g) en 1:1 de t-BuOH ac. (100 ml). Añadir m-bromoestireno (2,00 g, 10,9 mmol). Agitar a 0ºC 8 h y dejar calentar sobre 18 h. Añadir Na_{2}SO_{3} (16,0 g) y EtOAc (100 ml). Agitar 0,5 h, separar la fase orgánica, secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el diol en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2
Tratar el producto de la Etapa 1 con 1,0 equivalente de TBS-Cl de acuerdo con la Preparación 48, Etapa 1, para obtener el TBS éter en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Metilar el producto de la Etapa 2 de acuerdo a la Preparación 33, Etapa 2, para obtener el éter metílico en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Hacer reaccionar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 y cromatografiar sobre sílice para obtener 97-1 en forma de un aceite oscuro.
De forma similar, emplear AD-mezcla-\alpha (también obtenida en Aldrich) para obtener el enantiómero, Preparación 97-2, en forma de un aceite oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 98
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el producto de la Preparación 96, Etapa 2, de acuerdo con la Preparación 48, Etapa 1, para obtener el éter de TBS, después con piperazina en las condiciones de la Preparación 81, Etapa 3, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
\newpage
Preparación 99
142
Etapa 1
Convertir el producto de la Preparación 5-5 de acuerdo con la Preparación 13, Etapa 2, en el derivado Boc.
Etapa 2
Reducir el producto de la Etapa 1 con BH_{3}\cdotMe_{2}S de acuerdo con la Preparación 65, Etapa 3, y cromatografiar sobre sílice para obtener la amina en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
Enfriar a 0ºC el producto de la Etapa 2 (2,00 g, 6,9 mmol) y Et_{3}N (1,15 ml, 8,3 mmol) en THF (15 ml). Añadir cloroformiato de metilo (0,53 ml, 6,9 mmol). Agitar 0ºC 2 h, repartir entre EtOAc y NaHCO_{3} sat., secar (MgSO_{4}) y concentrar para obtener el carbamato en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
Desproteger el producto de la Etapa 3 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener 99-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De forma similar, partiendo del producto de la Preparación 42, producir la preparación 99-2, un aceite de color amarillo.
143 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 100
144 
\newpage
Etapa 1
Combinar el ciclopropilcarbinol de la Preparación 93 (4,90 g, 20 mmol) con acetato de vinilo (9,26 ml, 100 mmol) y Amano lipasa C-II (2,50 g) en éter isopropílico (200 ml). Agitar a 27ºC 18 h. Filtrar, concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el (R)-acetato (análisis por HPLC en Chiralcel OD) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
Hacer reaccionar el acetato de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 y cromatografiar sobre sílice para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 101
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el (S)-alcohol obtenido mediante cromatografía en la Preparación 100, Etapa 1, de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 81, Etapas 2 y 3, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 102
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
Proteger con Boc el producto de la Preparación 5-7 de acuerdo con la Preparación 13, Etapa 2, reducir de acuerdo con la Preparación 33, Etapa 1, y eliminar el grupo Boc de acuerdo con la Preparación 13, Etapa 5, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 103
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 5-amino-2-metilbenzotiazol (0,50 g, 3,04 mmol) y clorhidrato de bis(2-cloroetil)amina (540 mg, 3,04 mmol) en clorobenceno (6 ml) y calentar 15 h a 138ºC en un tubo cerrado herméticamente. Dejar enfriar, concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el compuesto del título.
\newpage
Preparación 104
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Convertir el producto de la Preparación 17-6 de acuerdo con la Preparación 13, Etapa 2, en el derivado Boc.
Etapa 2
Añadir DAST (0,315 ml) al producto de la Etapa 1 (0,35 g) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml). Agitar 6 h, interrumpir gota a gota con un NaHCO_{3} ac., extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar (K_{2}CO_{3}) y concentrar. Purificar mediante PLC para obtener el compuesto difluoro.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 3 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 105
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Reducir el producto de la Preparación 104, Etapa 1, de acuerdo con la Preparación 33, Etapa 1, para obtener el alcohol.
Etapa 2
Añadir Bu_{3}P (0,5 ml) al producto de la Etapa 1 (0,31 g) y (0,51 g) en benceno (40 ml). Agitar 10 min y añadir gota a gota CF_{3}CH_{2}OH (0,72 ml). Después de 1 h, lavar con agua, secar (K_{2}CO_{3}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el éter.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener 105-1 en forma de un aceite de color amarillo.
\newpage
De forma similar, se prepara la Preparación 105-2 y la Preparación 105-3:
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 106
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir trifluorometiltrimetilsilano (1,1 ml), seguido de TBAF (0,4 ml) a una solución del producto de la Preparación 104, Etapa 1 (1,5 g) en THF (50 ml) a 0ºC. Después de 1 h, interrumpir con HCl 0,5 N (10 ml). Agitar 15 min, añadir EtOAc, lavar con NaHCO_{3} sat., secar (K_{2}CO_{3}) y concentrar para dar el alcohol en forma de un sólido de color amarillo. Desproteger éste de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener 106-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De forma similar, a partir de 4-fluorobenzaldehído, transcurriendo a través de la N-Cbz-piperazina como en la Preparación 109, producir la preparación 106-2 en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 107
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\newpage
Etapa 1
Añadir éster etílico del ácido dietoxifosforil-acético (1,2 ml) a una suspensión de NaH al 60% (0,24 g) en THF (20 ml). Después 0,5 h, enfriar a 0ºC y añadir el producto de la Preparación 104, Etapa 1 (0,93 g) en THF (5 ml). Dejar calentar, agitar 2 h e interrumpir con NH_{4}Cl sat. Extraer con EtOAc, secar (K_{2}CO_{3}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el éster.
Etapa 2
Al producto de la Etapa 1 (1,3 g) en EtOAc (60 ml) añadir Pd al 10%-C (0,15 g). Hidrogenar a 1 atm durante 1 h, filtrar a través de Celite y concentrar para dar el éster reducido en forma de un aceite.
Etapa 3
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 108
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Oxidar el intermedio Boc de la Preparación 106 con peryodinano de Dess-Martin en CH_{2}Cl_{2} y desproteger la cetona resultante de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 109
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Calentar una mezcla de 3,4-difluoroacetofenona (0,25 g), éster bencílico del ácido piperazina-1-carboxílico (1,84 ml) y K_{2}CO_{3} (1,32 g) en tolueno (4 ml) mediante microondas a 150ºC 0,5 h. Dejar enfriar y repartir entre EtOAc y agua. Secar (K_{2}CO_{3}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener la aril-piperazina.
Etapa 2
Añadir pirrolidina (0,37 g), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (1,1 g) al producto de la Etapa 1 (0,35 g) en 10 ml CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Agitar 48 h, interrumpir con NaHCO_{3} sat. y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Secar (K_{2}CO_{3}), concentrar y purificar mediante PLC para dar la amina.
Etapa 3
Hidrogenar el producto de la Etapa 2 de acuerdo con el Ejemplo 107, Etapa 2 (16 h) para dar 109-1 en forma de un aceite.
\newpage
Partiendo de 2,4,5-trifluorobenzonitrilo y empleando DMF como disolvente en la etapa 1, producir una N-Cbz aril-piperazina y desproteger de acuerdo con Etapa 3 para proporcionar la Preparación 109-2.
156 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 110
157
Tratar 3-bromo-4-fluorobenzaldehído con trifluorometiltrimetilsilano de acuerdo con la Preparación 106, pero sin tratamiento con HCl, para dar el trimetilsilil éter. Hacer reaccionar el éter con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 111
158
Hacer reaccionar 5-cloro-2-metilbenzoxazol con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 112
159
Etapa 1
Añadir KO^{t}Bu (0,32 g) a la acetona oxima (0,48 g) en THF (7 ml). Agitar 1 h y añadir el producto de la Preparación 57, Etapa 1 (1,15 g) en DMF (3 ml). Agitar 2 h y repartir entre EtOAc y agua. Secar (K_{2}CO_{3}) y concentrar para dar el éter.
Etapa 2
Disolver el producto de la Etapa 1 (1,15 g) en 1:1 de EtOH-HCl 1 N (60 ml). Calentar a 80ºC 2 h, dejar enfriar y repartir entre EtOAc y K_{2}CO_{3} sat. Secar (K_{2}CO_{3}) y concentrar para dar el benzisoxazol.
Etapa 4
Desproteger el producto de la Etapa 2 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener 112-1 en forma de un sólido de color amarillo.
De forma similar, partiendo de 2,4,5-trifluoroacetofenona, se produce la preparación 112-2.
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 113
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir 6-fluoro-2-metilbenzoxazol (1,0 g) a H_{2}SO_{4} conc. (15,5 ml) a 0ºC. Agitar 0,5 h y añadir gota a gota HNO_{3} conc. (0,5 ml). Agitar 2 h, verter sobre hielo y agitar 0,5 h. Filtrar y lavar con NaHCO_{3} sat., después con agua y secar para obtener el compuesto nitro en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Hidrogenar el producto de la Etapa 1 de acuerdo con el Ejemplo 107, Etapa 2 (5 h) y purificar mediante PLC para dar la anilina.
Etapa 3
Añadir clorhidrato de bis-(2-cloroetil)amina (0,360 g) a una solución del producto de la Etapa 2 (0,30 g) en clorobenceno (7 ml). Calentar a 130ºC 24 h, dejar enfriar, concentrar y cromatografiar sobre sílice, eluir con NH_{3}/MeOH/
CH_{2}Cl_{2} para dar 113-1.
De forma similar, partiendo de 5-fluoro-2-metilbenzoxazol, se produce la preparación 113-2.
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\newpage
Preparación 114
163
Etapa 1
Tratar 5-fluoro-2-nitro-fenol con N-Boc-piperazina de acuerdo con la Preparación 16, Etapa 1, para obtener la aril-piperazina.
Etapa 2
Hidrogenar el producto de la Etapa 1 de acuerdo con la Preparación 113, Etapa 2 y cromatografiar sobre sílice para dar la anilina.
Etapa 3
Combinar el producto de la Etapa 2 (0,22 g) y trietilortoacetato (0,7 ml) en tolueno (3 ml). Calentar mediante microondas (120ºC, 0,5 h), dejar enfriar y repartir entre EtOAc y agua. Secar (K_{2}CO_{3}), concentrar y purificar mediante PLC para obtener el benzoxazol.
Etapa 4
Desproteger el producto de la Etapa 3 de acuerdo con la Preparación 26, Etapa 4, para obtener 114-1 en forma de un aceite de color amarillo.
De forma similar, partiendo de 2,3-difluoro-6-nitrofenol, se produce la preparación 114-2.
164 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 115
165
Etapas 1 y 2
Convertir 3'-bromo-4'-fluoroacetofenona en el derivado 2-(2,4-dinitrobenceno-sulfoniloxi) de acuerdo con el procedimiento de Synth. Comm. 2003, 1611, y hacer reaccionar con acetamida en CH_{3}CN (a reflujo 18 h) para dar, después de cromatografiar sobre sílice, el oxazol en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
Hacer reaccionar el producto de la Etapa 2 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 116
166
Etapa 1
Combinar 2,3'-dibromo-4'-fluoroacetofenona (3,4 g, 11,5 mmol) y tioacetamida (1,00, 13,2 mmol) en dioxano y calentar a 80ºC 2 h. Dejar enfriar, concentrar y repartir entre éter y NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}), concentrar y cromatografiar sobre sílice para obtener el tiazol en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Hacer reaccionar el producto de la Etapa 1 con piperazina de acuerdo con la Preparación 5 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 117
167
Etapa 1
Añadir 6-nitro-3H-benzoxazol-2-ona (2,0 g) a NaH al 60% (1,12 g) en THF (70 ml). Agitar 40 min, enfriar a 0ºC y añadir gota a gota dimetilsulfato (1,26 ml). Agitar 3 h, añadir hielo y filtrar para dar el compuesto metilado en forma de un sólido de color pardo.
Etapas 2 y 3
Hidrogenar el producto de la Etapa 1 y ciclar de acuerdo con la Preparación 113, Etapas 2 y 3, para obtener 117-1.
De una forma similar, a partir de 6-nitro-3H-benzotiazol-2-ona se produce la preparación 117-2.
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 118
169 
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar 6-aminobenzotiazol de acuerdo con la Preparación 113, Etapa 3, para obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir EDCl (0,055 g, 0,28 mmol), HOBt-H_{2}O (0,038 g, 0,28 mmol), y N-metilmorfolina (0,031 M), 0,28 mmol) a ácido crotrónico (0,024 g, 0,28 mmol) en DMF (3 ml). Después, añadir el producto de la Preparación 2 (0,100 g, 0,23 mmol). Agitar 18 h, concentrar y purificar mediante PLC para proporcionar la hidrazida en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (0,062 g, 0,13 mmol) y BSA (6,0 ml). Calentar a 120ºC 18 h, concentrar y tratar con CH_{3}OH (20 ml) y agua (1,0 ml). Calentar a reflujo 30 min y evaporar. Purificar mediante PLC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 478 (M+1).
\newpage
De un modo similar, empleando el ácido carboxílico adecuado, se prepara lo siguiente:
171 
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar, partiendo del producto de la Preparación 3 y utilizando el ácido carboxílico apropiado, se prepara lo siguiente:
172
173
*Para el Ejemplo 1-13, emplear el cloruro del ácido carboxílico y DIPEA como una alternativa a los reactivos indicados en la Etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
174
Etapa 1
Añadir N-metilmorfolina (0,15 ml, 1,4 mmol), seguida de cloroformiato de isopropilo (1,0 M en tolueno, 1,4 ml, 1,4 mmol) al ácido 3-trimetilsilil-2-propinoico (0,20 g, 86 mmol) en EtOAc (10 ml). Después de 2 h, lavar con agua, después con NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}) y concentrar para proporcionar el anhídrido mezclado en forma de un aceite de color pardo claro. Combinar este aceite (0,30 g, 1,3 mmol) con el producto de preparación (0,51 g, 1,3 mmol) en THF (15 ml). Agitar 1 h, concentrar y purificar mediante PLC para obtener la hidrazida en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (0,25 g, 0,49 mmol) y BSA (6,0 ml). Calentar a 120ºC 2 h y concentrar. Calentar con CH_{3}OH (20 ml) 20 min y concentrar. Disolver en EtOH (30 ml) y añadir K_{2}CO_{3} (0,20 g, 1,5 mmol). Calentar a 40ºC 40 min. Dejar enfriar y añadir CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Filtrar para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 424 (M+1).
\newpage
De un modo similar, a partir de ácido 2-cloroacrílico, pero omitiendo el tratamiento con K_{2}CO_{3} en la Etapa 2, preparar el Ejemplo 2-2, un sólido de color blanco, EM: m/e 460, 462 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar, a partir de ácido 2-fluoroacrílico, preparar el Ejemplo 2-3, un sólido blanquecino, EM: m/e 444 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar, a partir de ácido acrílico se prepara el Ejemplo 2-4, un sólido de color blanco, EM: m/e 426 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
178 
\newpage
Etapa 1
Convertir el ácido 4-(t-butildimetitsilitoxi)-2-butinoico en el anhídrido mezclado y combinar con el producto de la Preparación 3 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 1, para proporcionar la hidrazida bruta en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (0,50 g, 0,85 mmol) y BSA (6,0 ml). Calentar a 120ºC 2 h y concentrar. Calentar el residuo con CH_{3}OH durante 20 min. Concentrar y purificar el producto en PLC para obtener la forma sililada del producto final en forma de un sólido de color blanco. Añadir TBAF (1,0 M en THF, 0,13 ml, 0,13 mmol) a una solución de este material (0,062 g, 0,11 mmol) en THF (3 ml). Agitar 1 h, concentrar y tratar con CH_{3}OH (5 ml). Filtrar para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 454 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Añadir gota a gota n-BuLi (2,5 ml en hexano, 17,1 ml, 42,8 mmol) a 2-(2-propiniloxi)tetrahidropirano (5,00 g, 35,7 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC. Agitar 20 min a-78ºC y añadir gota a gota cloroformiato de etilo (3,41 ml, 35,7 mmol). Dejar calentar a 0ºC, agitar 1,5 h y añadir agua (50 ml). Extraer con Et_{2}O, secar (MgSO_{4}) y filtrar sobre una capa de sílice. Concentrar y destilar 100-110ºC/0,5 mm para obtener el éster en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2
Combinar el producto de la Etapa 1 (5,45 g, 25,7 mmol) y TsOH\cdotH_{2}O (0,15 g) en EtOH (30 ml). Calentar a reflujo 2 h, dejar enfriar y concentrar. Repartir entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} sat. Secar (MgSO_{4}), concentrar y destilar en un aparato Kugelrohr a 70-90ºC/0,5 mm para obtener el éster-alcohol en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3
Enfriar a -78ºC una solución de DAST (3,57 g, 22,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y añadir gota a gota el producto de la Etapa 2 (2,83 g, 22,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Agitar a -78ºC 45 min y después a TA 2 h. Añadir lentamente agua (15 ml). Extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar (MgSO_{4}), concentrar y destilar en un aparato Kugelrohr a 50-80ºC/7 mm para obtener el fluoroéster en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4
Combinar el producto de la Etapa 3 (0,21 g, 1,6 mmol) y yoduro de trimetilsililo (0,30 ml, 1,9 mmol) en un tubo a presión, cerrar herméticamente y calentar a 70ºC 18 h. Dejar enfriar y añadir agua (20 ml) y NaHCO_{3} (0,6 g). Lavar con Et_{2}O y acidificar la capa acuosa con ácido cítrico (17 g). Extraer con Et_{2}O, secar (Mg SO_{4}) y concentrar para obtener el ácido en forma de un aceite de color amarillo, contaminado con producto de adición de HI.
\newpage
Etapa 5
Convertir el producto bruto de la Etapa 4 (0,19 g, \sim2 mmol) en el anhídrido mezclado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 1. Añadir el producto de la Preparación 3 (0,40 g, 1,0 mmol) al anhídrido mezclado bruto (0,26 g, \sim1,5 mmol) en THF (20 ml). Después de 1 h, concentrar y purificar mediante PLC para obtener el producto de hidrazida bruta, contaminado con la hidrazida 4-fluoro-3-yodobutenoílo.
Etapa 6
Combinar el producto bruto de la Etapa 5 (0,15 g, \sim0,2 mmol) con BSA (6 ml) y calentar a 120ºC 18 h. Concentrar y calentar el residuo con CH_{3}OH (20 ml) y agua (1 ml) 20 min. Concentrar y purificar mediante PLC para obtener el producto bruto. Disolver en THF, enfriar a 0ºC, y añadir KO-t-Bu (0,05 g). Agitar 30 min, añadir agua (0,1 ml), concentrar y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 456 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar el producto de la Preparación 4 (0,100 g, 0,36 mmol), 1-(3,4-difuorofenil piperazina (0,144 g, 0,72 mmol) y KI (0,060 g, 0,36 mmol) en DMF (5 ml). Calentar a 90ºC 48 h. Concentrar y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 438 (M+1).
De forma similar, empleando o bien las aril-piperazinas conocidas o las descritas en la sección de preparaciones, se preparan los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
Realizar la reacción como en el Ejemplo 5, excepto que se realiza el calentamiento en un recipiente para microondas cerrado herméticamente durante 8 minutos a 200ºC. Proceder como en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 454, 456 (M+1).
\newpage
De un modo similar, se preparan los siguientes compuestos:
196
197 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1970 
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\newpage
Realizar la reacción como en el Ejemplo 5, excepto que se realiza el calentamiento en un baño de aceite a 170ºC durante 2,5 h. Se trata como en el Ejemplo 5 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 510, 512 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
199
200
201 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
2010
Disolver el producto del Ejemplo 7-10 (0,128 g, 0,27 mmol) en THF (30 ml). Añadir NaBH_{4} (0,053 g, 1,4 mmol). Agitar a TA 3 h, después a 60ºC 2 h. Concentrar y añadir CH_{3}OH (10 ml). Filtrar para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 464 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
202
Disolver el producto del Ejemplo 5-10 (0,243 g, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) y TFA (8 ml). Agitar 2 h, concentrar y tratar el residuo con NH_{4}OH conc. Filtrar y lavar con agua para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 475 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
203 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el producto del Ejemplo 9 (0,100 g, 0,21 mmol) en DMF (4 ml). Añadir DIPEA (0,045 ml, 0,25 mmol) y Ac_{2}O (0,024 ml, 0,25 mmol). Agitar 2 h, concentrar y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 517(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
204 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el producto del Ejemplo 5-12 (0,200 g, 0,37 mmol) en TFA (8 ml) enfriada en un baño de hielo. Agitar 1 h, concentrar y tratar el residuo con NH_{3} metanólico 7 N. Concentrar y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 443 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
205 
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el producto del Ejemplo 11 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 485 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
206 
\vskip1.000000\baselineskip
De un modo similar al Ejemplo 5, se convierte el material de la Preparación 4-2 en el compuesto del título, un sólido de color amarillo, EM: m/e 516, 518 (M+1).
\newpage
De manera similar, preparar el Ejemplo 13-2, un sólido de color amarillo, EM: m/e 498, 500 (M+1):
Ejemplo 13-2:
207
De manera similar, empleando el producto de la Preparación 4-3, preparar el Ejemplo 13-3, un sólido de color amarillo, EM: m/e 482 (M+1) y el Ejemplo 13-4, un sólido de color amarillo, EM: m/e 500 (M+1):
Ejemplo 13-3:
208 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13-4:
209 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
210
Disolver el producto del Ejemplo 7-24 (0,033 g, 0,06 mmol) en EtOH (5 ml) y añadir NaOH 1,0 N (0,13 ml, 0,13 mmol). Calentar a 60ºC 1 h, añadir HCl 1,0 N (0,13 ml), concentrar, tratar con agua, filtrar y secar para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 494 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
211
Combinar el producto de la Preparación 4 con el producto de la Preparación 37 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo para aislar el compuesto de vinilo del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 446 (M+1).
\newpage
De manera similar, emplear el producto de la Preparación 79, preparar el Ejemplo 15-2, un sólido de color amarillo, EM: m/e 440 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15-2:
212
Ejemplo 16
213
Enfriar en hielo el producto del Ejemplo 7-10 (0,010 g, 0,022 mmol) en THF (5 ml). Añadir CH_{3}MgBr (3 M en éter, 0,03 ml, 0,09 mmol). Agitar 2 h y añadir más cantidad de CH_{3}MgBr (0,06 ml). Agitar 1 h, añadir NH_{4}Cl sat. y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Secar (MgSO_{4}), concentrar y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido, EM: m/e 478 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
214
Combinar el producto de la Preparación 4 con el producto de la Preparación 45 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 482 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
215 
\newpage
Etapa 1
Tratar el producto de la Preparación 4 con el producto de la Preparación 81-1 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 para obtener el sililéter en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
Añadir TBAF (1,0 M en THF, 0,43 ml, 0,43 mmol) al producto de la Etapa 1 (0,20 g, 0,35 mmol) en THF (5 ml). Agitar 2 h, concentrar y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 464 (M+1).
De forma similar, a partir de la Preparación 81-2, preparar el enantiómero, el Ejemplo 18-2, también un sólido de color blanco, EM: m/e 464 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18-2:
216 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la Preparación 81-3, preparar el Ejemplo 18-3, un sólido de color amarillo, EM: m/e 446 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18-3:
217 
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar, a partir de la Preparación 81-4, preparar el enantiómero, el Ejemplo 18-4, también un sólido de color amarillo, EM: m/e 446 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18-4:
218 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la Preparación 93-1, preparar el Ejemplo 18-5, un sólido de color blanco, EM: m/e 490 (M+1).
\newpage
Ejemplo 18-5:
219 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la Preparación 95, preparar el Ejemplo 18-6, un sólido de color blanco, EM: m/e 494 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18-6:
220 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la Preparación 98, preparar el Ejemplo 18-7, un sólido de color amarillo, EM: m/e 476 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18-7:
221 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del producto de la Preparación 93-2, preparar el Ejemplo 18-8, un sólido de color amarillo, EM: m/e 472 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18-8:
222 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del producto de la Preparación 101, preparar el Ejemplo 18-9, un sólido de color amarillo, EM: m/e 490 (M+1).
\newpage
Ejemplo 18-9:
\vskip1.000000\baselineskip
223 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 
\vskip1.000000\baselineskip
224 
\vskip1.000000\baselineskip
Reducir el Ejemplo 5-96 de acuerdo con la Preparación 30, Etapa 1. Purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 464 (M+1).
De forma similar, a partir del producto del Ejemplo 5-110 se obtiene el Ejemplo 19-2 en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 482 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19-2:
\vskip1.000000\baselineskip
225 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, a partir del producto del Ejemplo 5-133, se obtiene el Ejemplo 19-3 en forma de un sólido de color blanco, EM: m/e 447 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19-3:
\vskip1.000000\baselineskip
226 
\newpage
Ejemplo 20
227 
\vskip1.000000\baselineskip
Tratar el Ejemplo 5-111 con bromuro de etilmagnesio de acuerdo con la Preparación 30, Etapa 6, y purificar mediante PLC para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 478 (M+1).
De forma similar, preparar el Ejemplo 20-2, un sólido de color amarillo, EM: m/e 492 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20-2:
228 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, tratar el Ejemplo 5-49 con bromuro de metilmagnesio de acuerdo con la Preparación 30, Etapa 6, y purificar mediante PLC para obtener el Ejemplo 20-3, un sólido de color amarillo, EM: m/e 534 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20-3:
229 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, tratar el Ejemplo 5-53 con bromuro de metilmagnesio de acuerdo con la Preparación 30, Etapa 6, y purificar mediante PLC para obtener el Ejemplo 20-3, un sólido de color amarillo, EM: m/e 532 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20-3:
230 
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, tratar el Ejemplo 5-111 con bromuro de ciclopropilmagnesio y purificar mediante PLC para obtener el Ejemplo 20-4, un sólido de color amarillo, EM: m/e 532 (M+1).
\newpage
Ejemplo 20-4:
\vskip1.000000\baselineskip
231 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir clorhidrato de hidroxilamina (0,020 g) al Ejemplo 5-53 (0,015 g) en piridina (2 ml). Calentar a 60ºC 16 h, dejar enfriar, concentrar y repartir entre NaHCO_{3} sat. y solución de MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 5%. Secar (K_{2}CO_{3}), concentrar y purificar mediante PLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 531 (M+1).
De forma similar, usando O-metilhidroxilamina, preparar el Ejemplo 21-2 en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 545 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21-2:
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
Separar los enantiómeros del Ejemplo 5-35 mediante cromatografía en una columna Chiralcel OD con etanol al 20%/hexano como eluyente. Se obtiene el enantiómero 1 y el enantiómero 2, cada uno un sólido de color amarillo, EM: m/e 518 (M+1).
\newpage
Ejemplo 23
235
Oxidar el producto del Ejemplo 5-88 con peryodinano de Dess-Martin en CH_{2}Cl_{2} y tratar la cetona resultante con hidroxilamina como en el Ejemplo 21. Purificar mediante PLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, EM: m/e 531 (M+1).
Debido a su actividad antagonista del receptor de adenosina A_{2a}, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de depresión, enfermedades de función cognitiva y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer, psicosis de origen orgánico, trastornos de déficit de atención, EPS, distonía, RLS y PLMS. En particular, los compuestos de la presente invención pueden mejorar las alteraciones motoras debidas a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson.
Los otros agentes conocidos por ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que se pueden administrar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tales como quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolida y bromocriptina; inhibidores de la MAO-B tales como deprenilo y selegilina; inhibidores de DOPA descarboxilasa tales como carbidopa y benserazida e inhibidores de COMT tales como tolcapona y entacapona.
En esta memoria descriptiva, la expresión "al menos un compuesto de fórmula I" se refiere a que de uno a tres compuestos diferentes de fórmula I pueden usarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente se usa un compuesto de fórmula I. De forma similar, "uno o más agentes útiles en el tratamiento de enfermedad de Parkinson " se refiere a que de uno a tres agentes diferentes, preferiblemente un agente, pueden usarse en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferiblemente se usa un agente en combinación con un compuesto de fórmula I.
La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se determinó mediante los siguientes ensayos in vitro e in vivo para medir la actividad del receptor A_{2a}.
Protocolo de Ensayo de Unión de Competición de Receptores de Adenosina Humana A_{2a} y A_{1} Fuentes de Membrana
A_{2a}: membranas de receptor de Adenosina Humana A_{2a}, Catalog #RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Diluir hasta 17 \mug/100 \mul en tampón de dilución de membrana (véase posteriormente).
Tampones de Ensayo
Tampón de dilución de membrana: Solución Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10 mM.
Tampón de Dilución del Compuesto: Solución Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl_{2} 10 mM suplementado con 1,6 mg/ml de metil celulosa y DMSO al 16%. Preparada de forma reciente diariamente.
Ligandos
A_{2a}: [3H]-SCH 58261, síntesis personalizada, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La solución madre se prepara en tampón de dilución de membrana a 1 nM. Concentración final del ensayo es 0,5 nM.
A_{1}: [3H]- DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. La solución madre se prepara en tampón de dilución de membrana a 2 nM. Concentración final del ensayo es 1 nM. Unión no específica:
A_{2a}: Para determinar la unión no específica, añadir CGS 15923 100 nM (RBI, Natick, MA). La solución madre de trabajo se prepara a 400 nM en tampón de dilución de compuesto.
A_{1}: Para determinar la unión no específica, añadir NECA 100 \muM (RBI, Natick, MA). La solución madre de trabajo se prepara a 400 \muM en tampón de dilución de compuesto.
Dilución del Compuesto
Preparar soluciones madre 1 mM de compuestos en DMSO al 100%. Diluir en tampón de dilución de compuesto. Ensayar a 10 concentraciones que varían de 3 \muM a 30 pM. Preparar soluciones de trabajo a concentración final 4X en tampón de dilución de compuesto. Procedimiento de ensayo:
Realizar ensayos en placas de 96 pocillos profundos. El volumen total del ensayo es 200 \mul. Añadir 50 \mul de tampón de dilución de compuesto (unión total de ligando) o 50 \mul de solución de trabajo CGS 15923 (unión no específica de A_{2a}) o 50 \mul de solución de trabajo NECA (unión no específica de A_{1}) o 50 \mul de solución de trabajo de fármaco. Añadir 50 \mul de solución madre de ligando ([3H]-SCH 58261 para A_{2a}, [3H]- DPCPX para A_{1}). Añadir 100 \mul de membranas diluidas que contengan el receptor apropiado. Mezclar. Incubar a temperatura ambiente durante 90 minutos. Recuperar usando un recuperador de células Brandel en placas de filtro Packard GF/B. Añadir 45 \mul de Microscint 20 (Packard) y recontar usando el Contador Packard TopCount Microscintillation. Determinar los valores de CI_{50} ajustando las curvas de desplazamiento usando un programa de ajuste iterativo de curvas (Excel). Determinar los valores de Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Catalepsia inducida por haloperidol en rata
Se usan ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Calco, Italia) que pesan 175-200 g. El estado cataléptico se induce mediante la administración subcutánea del antagonista del receptor de dopamina haloperidol (1 mg/kg, sc), 90 min antes de ensayar los animales en el examen de rejilla vertical. Para este ensayo, las ratas se colocan sobre la cubierta de malla metálica de una jaula 25x43 de plexiglás colocada en un ángulo de aproximadamente 70 grados con respecto a la mesa de trabajo. La rata se coloca sobre la rejilla con las cuatro extremidades en abducción y estiradas ("postura de rana"). El uso de una postura antinatural de este tipo es esencial para la especificidad de este ensayo de catalepsia. El intervalo de tiempo desde la colocación de las patas hasta la primera retirada completa de una pata (latencia de descenso) se mide como máximo durante 120 segundos.
Los antagonistas de adenosina A_{2A} selectivos en evaluación se administran por vía oral a dosis que varían entre 0,03 y 3 mg/kg, 1 y 4 horas antes de valorar los animales.
En experimentos separados se determinaron los efectos anticatalépticos del compuesto de referencia, L-DOPA (25,50 y 100 mg/kg, ip).
Lesión por 6-OHDA del Haz Prosencefálico Medio en Ratas
En todos los experimentos se usan ratas adultas Sprague-Dowley macho (Charles River, Calco, Como, Italia), que pesan 275-300 g. Las ratas se alojan en grupos de 4 por jaula, con acceso libre a alimento y agua, en temperatura controlada y un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. El día antes de la cirugía, las ratas se dejan en ayunas durante una noche con agua ad libitum.
La lesión unilateral por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) haz prosencefálico medio se realiza de acuerdo con el método descrito por Ungerstedt et al. (Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127), con cambios mínimos. En resumen, los animales se anestesian con hidrato de cloral (400 mg/kg, ip) y se tratan con desipramina (10 mpk, ip) 30 min antes de la inyección de 6-OHDA para bloquear la captación de la toxina por los terminales noradrenérgicos. Después, los animales se ponen en un marco estereotáxico. La piel sobre el cráneo se retira y se toman las coordenadas estereotáxicas (-2,2 posterior desde bregma (AP), +1,5 lateral desde bregma (ML), 7,8 ventral desde dura (DV), de acuerdo con el atlas de Pellegrino et al (Pellegrino L. J., Pellegrino A. S. y Cushman A. J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, Nueva York: Plenum Press). Después se pone un orificio de trépano en el cráneo sobre el lugar de la lesión y una aguja, unida a una jeringa Hamilton, se introduce en el MFB derecho. Después se disuelven 8 \mug de 6-OHDA-HCl en 4 \muI de solución salina con ácido ascórbico al 0,05% como antioxidante y se infunde al caudal constante de 1 \muI/1 min usando una bomba de infusión. La aguja se retira después de 5 min adicionales y la herida quirúrgica se cierra y se deja recuperarse a los animales durante 2 semanas.
Dos semanas después de la lesión se administra a las ratas L-DOPA (50 mg/kg, ip) más Benserazida (25 mg/kg, ip) y se seleccionan basándose en el número de vueltas contralaterales completas cuantificadas en el periodo de ensayo de 2 h mediante rotámetros automáticos (ensayo de sensibilización). Cualquier rata que no muestre al menos 200 vueltas completas /2h no se incluye en el estudio.
Las ratas seleccionadas reciben el fármaco de ensayo 3 días después del ensayo de sensibilización (supersensibilidad máxima del receptor de dopamina). Los nuevos antagonistas del receptor A_{2A} se administran por vía oral a niveles de dosis que varían entre 0,1 y 3 mg/kg a diferentes puntos de tiempo (es decir, 1, 6, 12 h) antes de la inyección de una dosis subumbral de L-DOPA (4 mpk, ip) más benserazida (4 mpk, ip) y la evaluación del comportamiento de giro.
Usando los anteriores procedimientos de ensayo se obtuvieron los siguientes resultados para los compuestos preferidos y/o representativos de la invención.
\newpage
Los resultados del ensayo de unión en los compuestos de la invención mostraron valores de Ki de A_{2a} de 0,3 a 57 nM, mostrando los compuestos preferidos valores de Ki entre 0,3 y 5,0 nM. El compuesto 1-17 tenía una Ki de 2,2 nM; el compuesto 5-4 tenía una Ki de 2,3 nM; el compuesto 5-117 tenía una Ki de 0,5 nM; y el compuesto 5-124 tenía una Ki de 0,6 nM.
La selectividad se determina dividiendo Ki para el receptor A1 por Ki para el receptor A_{2a}. Los compuestos preferidos de la invención tienen una selectividad que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000.
Los compuestos preferidos mostraron una disminución del 50-75% en latencia de descenso cuando se ensayó por vía oral a 1 mg/kg para actividad anticataléptica en ratas.
En el ensayo de lesión por OHDA, las ratas dosificadas por vía oral con 1 mg/kg de los compuestos preferidos realizaron 170-440 vueltas en el periodo de ensayo de dos horas.
En el ensayo de catalepsia inducida por haloperidol, una combinación de una cantidad subumbral de un compuesto de fórmula I y una cantidad subumbral de L-DOPA mostró una inhibición significativa de la catalepsia, indicando un efecto sinérgico. En el ensayo de lesión por 6-OHDA, los animales de ensayo a los que se había administrado una combinación de un compuesto de fórmula I y una cantidad subumbral de L-DOPA demostraron un giro contralateral significativamente mayor.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 70 por ciento de ingrediente activo. Se conocen vehículos sólidos adecuados en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera de baja temperatura de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se dispersa en la misma el ingrediente activo homogéneamente mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes dimensionados de forma conveniente, se deja enfriar y, por tanto, solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, justo antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración tanto oral como parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o de tipo depósito como es convencional en la técnica para este propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo de fórmula I en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada se puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular esta dentro de la especialidad de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones menores que son inferiores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar, si se desea, en porciones durante el día.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo del caso teniendo en cuenta factores tales como edad, estado y tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación típico recomendado para compuestos de fórmula I es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, en de dos a cuatro dosis divididas para proporcionar alivio de enfermedades del sistema nervioso central tales como enfermedad de Parkinson o las demás enfermedades o afecciones que se han mencionado anteriormente.
Las dosis y el protocolo de dosificación de los agentes dopaminérgicos se determinarán por el médico a cargo del caso en vista de las dosis aprobadas y el régimen de dosificación en el prospecto, teniendo en cuenta la edad, el sexo y el estado del paciente y la gravedad de la enfermedad. Se espera que cuando se administre la combinación de un compuesto de fórmula I y un agente dopaminérgico, dosis menores de los componentes serán eficaces en comparación con las dosis de los componentes administrados como monoterapia.
Aunque la presente invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas que se han indicado anteriormente, para los especialistas en la técnica serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma.

Claims (28)

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
236
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que
R es
237
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y alcoxialquilo;
R^{6} es H, alquilo, hidroxialquilo o -CH_{2}F;
R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquiltio, alcoxialquilo, halo y -CF_{3};
Z es R^{10}-arilo, R^{10}-heteroarilo o
238
R^{10} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, hidroxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxi-alcoxi-alquil-, (di-alcoxi)-alquilo, (hidroxi)-alcoxialquilo, R^{15}-cicloalquilo, R^{15}-cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, cicloalquil-O-alcoxi, alquil-SO_{2}-, alquil-SO-, halo, -CN, cianoalquilo, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -C(O)R^{13}, -O-alquileno-C(O)OR^{13}, -C(O)O-alquilo, -N(R^{11})(R^{12}), N(R^{11})(R^{12})-alquilo, N(R^{11})(R^{12})-alcoxi, -C(O)N(R^{13})(R^{16}), R^{11}-heteroarilo, R^{15}-heterocicloalquilo, R^{15}-heterocicloalquil-alquilo, R^{15}-heterocicloalquil-alcoxi, R^{15}-heterocicloalquil-oxi, CF_{3}-alquileno-O-alquilo, CF_{3}-hidroxialquilo, (CF_{3})(hidroxi)alcoxi, ciano-alcoxi, -alquileno-C(O)-O-alquilo, -SO_{2}-N(alquilo)_{2}, (cicloalquil)hidroxialquilo, (hidroxialquil)alcoxi, (dihidroxi)alquilo, (dihidroxi)alcoxi, -C(=NOR^{17})-alquilo y -C(=NOR^{17})-CF_{3}; o dos grupos R^{10} sobre átomos del anillo de carbono adyacentes forman juntos -O-CH_{2}-O-, -O-(CH_{2})_{2}-O-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-, -O-(OH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-O-, -O-(CH_{2})_{3}-O-, -(CH_{2})_{3}-, donde el anillo formado por dos sustituyentes R^{10} y los átomos de carbono del anillo a los que están unidos se sustituye por R^{16};
o dos grupos R^{10} sobre átomos del anillo de carbono adyacentes forman juntos -N(R^{11})-C(O)-O-, -N(R^{11})-C(O)-S-, -(CH_{2})_{2}CH(OR^{18})-, CH_{2}CH(OR^{18})CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}CH(OR^{18})-, -(CH_{2})_{2}CH(OR^{18})CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}C(O)-, -CH_{2}C(O)
CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}C(O)-, -(CH_{2})_{2}C(O)CH_{2}-, -O(CH_{2})_{2}CH(OR^{18})- o -OCH_{2}CH(OR^{18})CH_{2}-, donde el anillo formado por dos sustituyentes R^{10} y los átomos de carbono del anillo a los que están unidos se sustituye opcionalmente en un átomo de carbono por hidroxialquilo o alcoxialquilo;
cada R^{11} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo;
cada R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)O-alquilo, (alcoxi)hidroxialquilo, alcoxialquil-C(O)-, -SO_{2}alquilo, -alquileno-C(O)alquilo y -alquileno-C(O)O-alquilo;
R^{13} es H, alquilo o -CF_{3};
R^{14} es H, alquilo, alcoxialquilo, alquil-C(O)- o alcoxi-C(O)-;
R^{15} es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, -OH, alcoxi, alcoxialquilo y hidroxialquilo; o dos sustituyentes R^{15}, tomados junto con el carbono al que ambos están unidos, forman un grupo -C(=O)-;
R^{16} es H, alquilo, alcoxialquilo, OH o hidroxialquilo;
R^{17} es H o alquilo; y
R^{18} es H o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R es -C\equivCR^{6}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{6} es H o alquilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es H.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es R^{10}-arilo o R^{10}-heteroarilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que Z es R^{10}-fenilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{10} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, y cianoalquilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 que comprende dos sustituyentes R^{10}, en los que un R^{10} es halo y el otro R^{10} es halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 que comprende dos R^{10} sustituyentes, en el que uno R^{10} es o-fluoro y el otro R^{10} es halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que Z es R^{10}-heteroarilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que Z es R^{10}-benzoxazolilo o R^{10}-benzisoxazolilo y R^{10} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que un R^{10} es flúor y un R^{10} es metilo.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -C\equivCR^{6}, cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es H y Z es R^{10}-arilo o R^{10}-heteroarilo.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, en el que Z es R^{10}-fenilo y R^{10} es dos sustituyentes, en el que un R^{10} es halo y el otro R^{10} es halo, -C(O)R^{13}, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, (cicloalquil)hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo o cianoalquilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 13, en el que Z es R^{10}-benzoxazolilo o R^{10}-benzisoxazolilo y R^{10} es de 10 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halo y alquilo.
16. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
239
240
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usar en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso o apoplejía.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 para usar en el tratamiento de depresión, enfermedades cognitivas o enfermedades neurodegenerativas.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 para usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia senil, psicosis de origen orgánico, trastorno por déficit de atención, Síndrome Extra Piramidal, distonía, síndrome de piernas inquietas o movimiento periódico de las extremidades durante el sueño.
21. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades del sistema nervioso o apoplejía.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho medicamento es para tratar la depresión, enfermedades cognitivas o enfermedades neurodegenerativas.
23. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho medicamento es para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, demencia senil, psicosis de origen orgánico, trastorno por déficit de atención, Síndrome Extra Piramidal, distonía, síndrome de piernas inquietas o movimiento periódico de las extremidades durante el sueño.
24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y 1 a 3 agentes distintos útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para usar en un método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar a un mamífero que en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de una combinación de dicho compuesto y de 1 a 3 agentes diferentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que los otros agentes se seleccionan entre el grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la DOPA descarboxilasa e inhibidores de la COMT.
27. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en combinación con de 1 a 3 agentes diferentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
28. El uso de la reivindicación 27, en el que los otros agentes se seleccionan entre el grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de la DOPA descarboxilasa e inhibidores de la COMT.
ES04760128T 2003-04-23 2004-04-21 Antagonistas del receptor de la adenosina a2a 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo-(1,5-c)-pirimidina. Expired - Lifetime ES2326270T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46484003P 2003-04-23 2003-04-23
US464840P 2003-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2326270T3 true ES2326270T3 (es) 2009-10-06

Family

ID=33310963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04760128T Expired - Lifetime ES2326270T3 (es) 2003-04-23 2004-04-21 Antagonistas del receptor de la adenosina a2a 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo-(1,5-c)-pirimidina.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6897217B2 (es)
EP (1) EP1622912B1 (es)
JP (2) JP4527712B2 (es)
KR (1) KR100831107B1 (es)
CN (1) CN100503609C (es)
AR (1) AR044041A1 (es)
AT (1) ATE432282T1 (es)
AU (1) AU2004233334B2 (es)
BR (1) BRPI0409787B8 (es)
CA (1) CA2522813C (es)
CL (1) CL2004000847A1 (es)
CO (1) CO5700766A2 (es)
CY (1) CY1109263T1 (es)
DE (1) DE602004021250D1 (es)
DK (1) DK1622912T3 (es)
EC (1) ECSP056115A (es)
ES (1) ES2326270T3 (es)
HK (1) HK1085466A1 (es)
HR (1) HRP20090394T1 (es)
IL (1) IL171567A (es)
MX (1) MXPA05011366A (es)
MY (1) MY139344A (es)
NO (1) NO332182B1 (es)
NZ (1) NZ542823A (es)
PE (1) PE20050141A1 (es)
PL (2) PL1622912T3 (es)
PT (1) PT1622912E (es)
RU (1) RU2373210C2 (es)
SI (1) SI1622912T1 (es)
TW (2) TWI375677B (es)
WO (1) WO2004094431A2 (es)
ZA (1) ZA200508489B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7313588B1 (en) * 2000-07-13 2007-12-25 Biap Systems, Inc. Locally executing software agent for retrieving remote content and method for creation and use of the agent
ATE453647T1 (de) * 2001-11-30 2010-01-15 Schering Corp Adenosin a2a rezeptor antagonisten
US20060128694A1 (en) * 2002-12-19 2006-06-15 Michael Grzelak Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
JP2006514697A (ja) * 2002-12-19 2006-05-11 シェーリング　コーポレイション アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用
ATE432282T1 (de) * 2003-04-23 2009-06-15 Schering Corp 2-alkinyl- und 2-alkenyl-pyrazolo-ä4,3-eü -1,2,4- triazolo-ä1,5-cü -pyrimidinadenosin a2a rezeptorantagonisten
NZ550591A (en) * 2004-04-21 2010-10-29 Schering Corp Pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2A receptor antagonists
JPWO2006132275A1 (ja) 2005-06-07 2009-01-08 協和醗酵工業株式会社 運動障害の予防および／または治療剤
WO2007035542A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Schering Corporation 2-HETEROARYL-PYRAZOLO-[4, 3-e]-1, 2, 4-TRIAZOLO-[1,5-c]-PYRIMIDINE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
PE20070521A1 (es) * 2005-09-23 2007-07-13 Schering Corp 7-[2-[4-(6-FLUORO-3-METIL-1,2-BENCISOXAZOL-5-IL)-1-PIPERAZINIL]ETIL]-2-(1-PROPINIL)-7H-PIRAZOL-[4,3-E]-[1,2,4]-TRIAZOL-[1,5-C]-PIRIMIDIN-5-AMINA COMO ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2a
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
US7723343B2 (en) * 2007-03-30 2010-05-25 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A2A receptor antagonists
WO2009111449A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Schering Corporation 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-one and pyrazolo [4,3-e] -1,2,4-triazolo [4,3-c] pyrimidin-3-one compounds for use as adenosine a2a receptor antagonists
US8512594B2 (en) * 2008-08-25 2013-08-20 Air Products And Chemicals, Inc. Curing agent of N,N′-dimethyl-meta-xylylenediamine and multifunctional amin(s)
US8501997B2 (en) * 2008-08-25 2013-08-06 Air Products And Chemicals, Inc. Curing agent for low temperature cure applications
CN102421767B (zh) 2009-03-10 2014-06-18 武田药品工业株式会社 苯并呋喃衍生物
EP2462144B1 (en) 2009-08-07 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
KR101795563B1 (ko) * 2011-12-27 2017-11-08 (주)바이오팜솔루션즈 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도
WO2014101120A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterobicyclo-substituted-7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties
RU2675818C2 (ru) * 2013-03-14 2018-12-25 Галапаго Нв Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
US11498923B2 (en) 2017-12-13 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted imidazo[1,2-c]quinazolines as A2A antagonists
CN114667287A (zh) * 2019-07-17 2022-06-24 泰昂治疗公司 腺苷a2a受体拮抗剂及其用途
CN115160120A (zh) * 2022-08-02 2022-10-11 乐威医药（江苏）股份有限公司 一种多烷氧基芳香酮的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US785906A (en) * 1904-12-06 1905-03-28 Albert P Mcbride Casing packer and shoe for gas or oil wells.
IT1264901B1 (it) 1993-06-29 1996-10-17 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina
EP0666079B1 (en) 1993-07-27 2001-11-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for parkinson's disease
IT1277392B1 (it) 1995-07-28 1997-11-10 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
DE19826843A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Imidazotriazolopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SI1283839T1 (es) * 2000-05-26 2005-08-31 Schering Corp
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
KR20030076633A (ko) * 2001-02-05 2003-09-26 가부시키 가이샤 오오쯔카 세이야쿠 고우죠우 트리아조로퀴나졸린 및 피라졸로 트리아조로피리미딘유도체, 의약조성물,아데노신 에이3 수용체 친화제,안압저하제, 녹내장의 예방 및 치료를 위한 제제 및안압저하 방법
WO2003032996A1 (en) 2001-10-15 2003-04-24 Schering Corporation Imidazo (4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c) pyrimidines as adenosine a2a receptor antagonists
JP2006514697A (ja) * 2002-12-19 2006-05-11 シェーリング　コーポレイション アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニストの使用
ATE432282T1 (de) * 2003-04-23 2009-06-15 Schering Corp 2-alkinyl- und 2-alkenyl-pyrazolo-ä4,3-eü -1,2,4- triazolo-ä1,5-cü -pyrimidinadenosin a2a rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
NO332182B1 (no) 2012-07-23
PL1622912T3 (pl) 2009-11-30
ZA200508489B (en) 2007-04-25
RU2373210C2 (ru) 2009-11-20
NZ542823A (en) 2009-03-31
JP2010059178A (ja) 2010-03-18
AU2004233334A1 (en) 2004-11-04
TW201144317A (en) 2011-12-16
WO2004094431A3 (en) 2004-12-02
BRPI0409787B8 (pt) 2021-05-25
SI1622912T1 (sl) 2009-10-31
MY139344A (en) 2009-09-30
NO20055510L (no) 2006-01-20
KR20060005379A (ko) 2006-01-17
AU2004233334B2 (en) 2010-08-12
PL378867A1 (pl) 2006-05-29
CY1109263T1 (el) 2014-07-02
CA2522813A1 (en) 2004-11-04
TW200427689A (en) 2004-12-16
RU2005136166A (ru) 2006-06-10
ATE432282T1 (de) 2009-06-15
BRPI0409787B1 (pt) 2018-08-21
MXPA05011366A (es) 2005-11-28
BRPI0409787A (pt) 2006-05-30
NO20055510D0 (no) 2005-11-22
CO5700766A2 (es) 2006-11-30
CN100503609C (zh) 2009-06-24
US20050222164A1 (en) 2005-10-06
WO2004094431A2 (en) 2004-11-04
DE602004021250D1 (de) 2009-07-09
TWI375677B (en) 2012-11-01
AR044041A1 (es) 2005-08-24
JP4527712B2 (ja) 2010-08-18
PE20050141A1 (es) 2005-04-01
HK1085466A1 (en) 2006-08-25
ECSP056115A (es) 2006-03-01
US7368449B2 (en) 2008-05-06
HRP20090394T1 (en) 2009-08-31
TWI355381B (en) 2012-01-01
CL2004000847A1 (es) 2005-03-11
CN1777609A (zh) 2006-05-24
US20040220194A1 (en) 2004-11-04
KR100831107B1 (ko) 2008-05-20
DK1622912T3 (da) 2009-09-07
EP1622912A2 (en) 2006-02-08
JP2006523619A (ja) 2006-10-19
PT1622912E (pt) 2009-08-17
IL171567A (en) 2013-01-31
CA2522813C (en) 2009-09-08
EP1622912B1 (en) 2009-05-27
US6897217B2 (en) 2005-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2326270T3 (es) Antagonistas del receptor de la adenosina a2a 2-alquinil- y 2-alquenil-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo-(1,5-c)-pirimidina.
ES2342082T3 (es) Antagonistas de receptores a2a de adenosina de pirazolo(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidina.
NZ561414A (en) Method and composition for treating peripheral vascular diseases
EP1934227B1 (en) 2-HETEROARYL-PYRAZOLO-[4, 3-e]-1, 2, 4-TRIAZOLO-[1,5-c]-PYRIMIDINE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2283625T3 (es) Antagonistas del receptopr a2a de adenosina de (1,2,4)-triazol biciclicos.
BRPI0111015B1 (pt) An adenosine A2a receptor antagonist compound, pharmaceutical composition comprising the same, the use thereof and processes for the preparation of intermediate compounds
JP2005511698A (ja) アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト
ES2256506T3 (es) Agonistas triciclicos del receptor crf.