KR20060005379A

KR20060005379A - 2-알키닐- 및2-알케닐-피라졸로-[4,3-ｅ]-1,2,4-트리아졸로-[1,5-ｃ]-피리미딘 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제

Info

Publication number: KR20060005379A
Application number: KR1020057019891A
Authority: KR
Inventors: 버나드 알. 노이스타트; 진송 하오; 홍 리우; 크레이그 디. 보일; 사무엘 착칼라마닐; 운메쉬 쥐. 샤아; 앤드류 스탬포드
Original assignee: 쉐링 코포레이션
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2006-01-17
Also published as: EP1622912A2; DK1622912T3; MY139344A; CO5700766A2; US20050222164A1; SI1622912T1; CA2522813C; PL1622912T3; NZ542823A; MXPA05011366A; JP2010059178A; WO2004094431A3; NO332182B1; HK1085466A1; HRP20090394T1; DE602004021250D1; PL378867A1; ATE432282T1; ZA200508489B; US6897217B2

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있다.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

R은

또는

이고;

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 H, 알킬 또는 알콕시알킬이며;

R⁶은 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 -CH₂F이고;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 할로 또는 -CF₃이며;

Z는 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬이다.

또한, 화학식 I의 화합물 단독 또는 파킨슨 병 치료용 기타 제제와의 배합물로서 중추 신경계 질환, 특히 파킨슨 병을 치료하는데 있어서의 화학식 I의 화합물 의 용도, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

중추 신경계 질환, 파킨슨 병, 아데노신 A2a 수용체 길항제

Description

2-알키닐- 및 2-알케닐-피라졸로-[4,3-ｅ]-1,2,4-트리아졸로-[1,5-ｃ]-피리미딘 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제{2-Alkynyl- and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists}

본 발명은 2-알키닐- 및 2-알케닐-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘 아데노신 A_2a 수용체 길항제, 중추 신경계 질환, 특히 파킨슨 병의 치료시 당해 화합물의 용도, 및 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

아데노신은 다수의 생리학적 작용의 내인성 조정인자로 알려져 있다. 심혈환계 수준에서, 아데노신은 강력한 혈관확장제 및 심장 감압제(cardiac depressor)이다. 중추 신경계에서, 아데노신은 진정, 항흥분 및 항간질 효과를 유발한다. 호흡계에서, 아데노신은 기관지수축을 유발한다. 신장 수준에서, 아데노신은 저 농도에서 혈관 수축을 유도하고 고 투여량에서 혈관 확장을 유도하는 이상 작용(biphasic action)을 발휘한다. 아데노신은 지방 세포에서 지질분해 억제제로서 작용하며 혈소판에서 항응고제로서 작용한다.

아데노신 작용은 G 단백질과 커플링된 수용체 과에 속하는 상이한 막 특이적 수용체와 상호작용함으로써 매개된다. 분자 생물학에서의 발전과 더불어, 생화학 및 약리학적 연구로, 아데노신 수용체의 4개 이상의 아형, A₁, A_2a, A_2b 및 A₃이 확인되었다. A₁ 및 A₃는 효소 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 억제하는 고-cls화성이고, A_2a 및 A_2b는 동일한 효소의 작용을 자극하는 저-친화성이다. A₁, A_2a, A_2b 및 A₃ 수용체와 길항제로서 상호작용할 수 있는 아데노신 동족체도 또한 확인되었다.

A_2a 수용체에 대한 선택적인 길항제는 이들의 감소된 수준의 부작용으로 인하여 약리학적으로 관심이 높다. 중추 신경계에서, A_2a 길항제는 항우울증 특성을 지닐 수 있으며 인지 작용을 자극할 수 있다. 또한, 데이타에서 A_2a 수용체가 운동 조절에 중요한 것으로 알려진, 기저핵에서 고 밀도로 존재한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, A_2a 길항제는 파킨슨병, 알츠하이머 병에서와 같은 노인성 치매 및 기질 기원의 정신병과 같은 신경변성 질환으로 인한 운동 장애를 개선시킬 수 있다.

일부 크산틴-관련 화합물이 A₁ 수용체 선택적인 길항제인 것으로 밝혀졌으며, 크산틴 및 비-크산틴 화합물은 다양한 정도의 A_2a 대 A₁ 선택성을 지닌 높은 A_2a 친화성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A_2a 수용체 길항제는 예를 들면, 제WO 95/01356호; 미국 특허 제5,565,460호; 제WO 97/05138호; 제WO 98/52568호; 제WO 01/92264호 및 2002년 10월 11일 출원된 제PCT/US02/32630호에 이미 기술되어 있다.

아데노신 A_2a 수용체 길항제는 2003년 12월 17일 출원된 제PCT/US03/40456호에 추제외로증후군, 근육긴장 이상증, 하지불편 증후군(RLS) 또는 수면시 주기성 사지 운동증(PLMS)의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기술되어 있으며, 제WO 02/055083호에 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

상기 화학식 I에서,

R은

또는

이고;

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 H, 알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁶은 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 -CH₂F이고;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 할로 및 -CF₃로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

Z는 R¹⁰-아릴, R¹⁰-헤테로아릴 또는

이고;

R¹⁰은 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시-알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시-알콕시-알킬-, (디-알콕시)-알킬, (하이드록시)-알콕시알킬, R¹⁵-사이클로알킬, R¹⁵-사이클로알킬알킬, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-O-알콕시, 알킬-SO₂-, 알킬-SO₂-, 할로, -CN, 시아노알킬, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -C(O)R¹³, -O-알킬렌-C(O)OR¹³, -C(O)O-알킬, -N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)-알킬, N(R¹¹)(R¹²)-알콕시, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R¹¹-헤테로아릴, R¹⁵-헤테로사이클로알킬, R¹⁵-헤테로사이클로알킬-알킬, R¹⁵-헤테로사이클로알킬-알콕시, R¹⁵-헤테로사이클로알킬-옥시, CF₃-알킬렌-O-알킬, CF₃-하이드록시알킬, (CF₃)(하이드록시)알콕시, 시아노-알콕시, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -SO₂-N(알킬)₂, (사이클로알킬)하이드록시알킬, (하이드록시알킬)알콕시, (디하이드록시)알킬, (디하이드록시)알콕시, -C(=NOR¹⁷)-알킬 및 -C(=NOR¹⁷)-CF₃로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나;

인접한 탄소 환 원자상의 2개의 R¹⁰ 그룹은 함께 -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-O-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-, -O-(CH₂)₃-O- 및 -(CH₂)₃-를 형성하고, 여기서, 2개의 R¹⁰ 치환체와 이들이 부착된 환 탄소 원자에 의해 형성된 환은 R¹⁶에 의해 치환되거나;

인접한 탄소 환 원자상의 2개의 R¹⁰ 그룹은 함께 -N(R¹¹)-C(O)-O-, -N(R¹¹)-C(O)-S-, -(CH₂)₂CH(OR¹⁸)-, -CH₂CH(OR¹⁸)CH₂-, -(CH₂)₃CH(OR¹⁸)-, -(CH₂)₂CH(OR¹⁸)CH₂-, -(CH₂)₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -(CH₂)₃C(O)-, -(CH₂)₂C(O)CH₂-, -O(CH₂)₂CH(OR¹⁸)- 또는 -OCH₂CH(OR¹⁸)CH₂-를 형성하고, 여기서, 2개의 R¹⁰ 치환체와 이들이 부착된 환 탄소 원자에 의해 형성된 환은 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬에 의해 탄소 원자상에서 임의 치환되며;

각각의 R¹¹은 H 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹²는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, (알콕시)하이드록시알킬, 알콕시알킬-C(O)-, -SO₂알킬, -알킬렌-C(O)알킬 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;

R¹³은 H, 알킬 또는 -CF₃이고;

R¹⁴는 H, 알킬, 알콕시알킬, 알킬-C(O)- 또는 알콕시-C(O)-이고;

R¹⁵는 H, 알킬, -OH, 알콕시, 알콕시알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 2개의 R¹⁵ 치환체는 이들이 둘다 부착된 탄소와 함께 -C(=O)- 그룹을 형성하고;

R¹⁶은 H, 알킬, 알콕시알킬, OH 또는 하이드록시알킬이며;

R¹⁷은 H 또는 알킬이고;

R¹⁸은 H 또는 알킬이다.

본 발명의 다른 측면은 약제학적으로 허용되는 담체속에 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 다른 측면은 우울증과 같은 중추 신경계 질환, 파킨슨 병, 노인성 치매 또는 기질 기원의 정신병과 같은 인지 질환 및 신경변성 질환, 및 뇌졸증의 치료가 필요한 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 질병들을 치료하는 방법이다.

본 발명은 또한 주의력 결핍 장애(ADD) 및 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD)와 같은 주의력 관련 장애의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 트리사이클릭 항우울제, 리튬 또는 항경련제를 사용한 치료 결과로써 근육긴장이상을 나타내는 환자 또는 코카인을 사용한 환자에 있어 추체외로증후군[예: 근육긴장이상, 정좌불능증, 의사파킨슨증(pseudoparkinsonism) 및 지연운동이상증]의 치료, 주요(특발) 근육긴장이상의 치료, 및 근육긴장이상의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 추체외로증후군[예: 근육긴장이상, 정좌불능증, 의사파킨슨증(pseudoparkinsonism) 및 지연운동이상증]의 치료, 주요(특발) 근육긴장이상의 치료, 및 근육긴장이상의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하지불편 증후군(RLS) 또는 수면시 주기성 사지 운동 증후군(PLMS)과 같은 비정상적 운동 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 하지불편 증후군 또는 수면시 주기성 사지 운동 증후군과 같은 비정상적 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 파킨슨 병의 치료가 필요한 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 파킨슨 병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 여전히 다른 측면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 파킨슨 병의 치료에 유용한 하나 이상의 제제, 예를 들면, 도파민; 도파민성 효능제, 모노아민 옥시다제 억제제, B형(MAO-B); DOPA 데카복실라제 억제제(DCI); 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제의 배합물을 사용하여 파킨슨 병을 치료하는 방법이다. 또한 약제학적으로 허용되는 담체속에 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 파킨슨 병의 치료에 유용한 것으로 알려진 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 청구되어 있다.

본 발명은 또한 RLS 또는 PLMS의 치료가 요구되는 환자에게, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, RLS 또는 PLMS의 치료에 유용한 다른 제제, 예를 들면, 레보도파/카르비도파, 레보도파/벤세라지드, 도파민 효능제, 벤조디아제핀, 아편유사제, 항경련제 또는 철의 배합물을 투여함을 포함하여, RLS 또는 PLMS를 치료하는 방법을 포함한다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 R이 -C≡CR⁶(여기서, R⁶은 H 또는 C₁-C₆ 알킬, 더욱 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬, 특히 메틸이다)인 화합물이다.

R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 바람직하게는 H이다.

Z에 대한 바람직한 정의는 R¹⁰-아릴 또는 R¹⁰-헤테로아릴이다. R¹⁰-아릴은 바람직하게는 R¹⁰-페닐이고, R¹⁰-헤테로아릴은 바람직하게는 R¹⁰-벤족사졸릴 또는 R¹⁰-벤즈이속사졸릴이다.

Z가 R¹⁰-페닐인 경우, R¹⁰은 바람직하게는 H, 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, (사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 및 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이다. 바람직하게는 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, (사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 및 시아노알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 R¹⁰ 치환체가 존재하고; 더욱 바람직하게는 하나의 R¹⁰은 할로이고, 하나의 R¹⁰은 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, (사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 또는 시아노알킬이다. 2개의 R¹⁰ 치환체가 존재하고 여기서, 하나의 R¹⁰이 o-플루오로이고 다른 R¹⁰이 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, (사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 또는 시아노알킬인 화합물이 특히 바람직하다. R¹⁰이 -C(O)R¹³인 경우, R¹³은 바람직하게는 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다.

Z가 R¹⁰-헤테로아릴인 경우, R¹⁰은 바람직하게는 H, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체이다. 바람직하게는 할로 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R¹⁰ 치환체가 존재한다. 더욱 바람직하게는, 하나의 R¹⁰은 플루오로이고 하나의 R¹⁰은 메틸이다.

R¹⁰이 헤테로사이클로알킬 그룹을 포함하는 경우, 바람직한 환은 피롤리디닐, 옥사졸릴 및 테트라하이드로푸라닐이고; 피롤리디닐 및 옥사졸리닐 환은 바람직하게는 환 질소를 통해 Z에 결합된다. R¹⁰ 헤테로사이클로알킬 그룹상의 바람직한 R¹⁵ 치환체는 수소이거나, 2개의 R¹⁵ 치환체는 이들이 둘다 부착된 탄소와 함께 -C(=O)- 그룹을 형성한다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.

"아릴"은 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸이다.

헤테로아릴은 2 내지 9개의 탄소 원자와 N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 내지 10원의 단일 환, 비사이클릭 또는 벤조 융합된 헤테로방향족 그룹을 의미하며, 단, 당해 환들은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않는다. 환 질소의 N-산화물이 또한 포함된다. 단일-환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐 및 트리아졸릴이다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 나프티리딜(예: 1,5 또는 1,7), 이미다조피리딜, 피리도피리미디닐 및 7-아자인돌릴이다. 벤조융합된 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 벤조티에닐(즉, 티아나프테닐), 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조푸라라닐이다. 모든 위치 이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다. 용어 R¹⁰- 및 R¹⁵-치환된 헤테로아릴은, 치환가능한 환 탄소 원자가 위에서 정의한 바와 같은 치환체를 갖는 그룹을 말한다. 헤테로아릴 그룹이 벤조융합된 환인 경우, 당해 치환체는 페닐 환 부위 및 헤테로방향족 환 부위 중 하나 또는 이들 둘다에 부착될 수 있으며, 헤테로아릴 그룹은 페닐 환 부위 또는 헤테로방향족 환 부위를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

헤테로사이클로알킬은 4 내지 7원의 포화 환, 바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자를 의미하며, 여기서, 1개 또는 2개의 환 원은 O, S 및 NR¹³으로 이루어진 그룹중에서 선택되고 나머지 원자는 탄소이다. 환내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 헤테로사이클로알킬 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 옥사졸리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피라닐이다.

"하이드록시알킬"은 HO-알킬-그룹을 의미하며, 여기서, 알킬은 앞에서 정의한 바와 같다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.

"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.

"알킬티오"는 알킬-S-그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 앞서 정의한 바와 같다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오, 에틸티오 및 이소프로필티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.

"사이클로알킬"은 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 따라서, "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O- 그룹을 의미한다.

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 쇄내에 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알케닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐 및 n-펜테닐을 포함한다.

"알킬렌"은, 위에서 정의된 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로서 수득된 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.

용어 "(디-알콕시)-알킬"은, 2개의 알콕시 그룹에 의해 치환된 알킬 쇄를 의미한다. 유사하게, "(하이드록시)-알콕시알킬"은 하이드록시 그룹 및 알콕시 그룹에 의해 치환된 알킬 쇄를 의미하며; (CF₃)(하이드록시)알콕시는 CF₃ 그룹 및 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알콕시 그룹을 의미하고; (사이클로알킬)하이드록시알킬은 사이클로알킬 그룹에 의해 치환된 하이드록시알킬 그룹을 의미하고; (디하이드록시)알킬은 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 쇄를 의미하며; (디하이드록시)알콕시는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알콕시 그룹을 의미한다. 이들 치환체 각각에서, 알킬 쇄는 측쇄일 수 있다.

2개의 인접한 R¹⁰ 그룹이 이들이 부착된 페닐 또는 헤테로아릴 환상의 탄소와 환을 형성하는 경우 형성된 잔기의 예는

이다.

용어 "임의 치환된"은 유용한 위치 또는 위치들에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기의 임의 치환을 의미한다.

화합물에서 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수를 언급하는 경우, 달리 제시하지 않는 한, 어구 "하나 또는 그 이상" 및 "하나 이상"은 화학적으로 허용되는 많은 잔기가 존재할 수 있음을 의미하며, 이러한 잔기들의 최대 수의 측정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

예를 들어,

와 같이 환 시스템내로 그어진 선은, 지시된 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자중 어느 하나에 부착될 수 있음을 나타낸다.

당해 분야에 잘 알려진 바와 같이, 결합의 말단에 묘사된 잔기가 없는 특정 원자로부터 그어진 결합은, 달리 제시하지 않는 한, 결합을 통해 원자에 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들어,

는

를 나타낸다.

본원에서 내용, 반응식, 실시예, 화학식 및 모든 표에서 만족스럽지 않은 원자가를 갖는 모든 탄소 또는 헤테로원자는 원자가를 만족시키기 위해 수소 원자 또는 원자들을 지니는 것으로 고려됨을 인지하여야 한다.

본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 환자에 투여시 대사과정 또는 화학 공정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 혼입된 경우, 분리될 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능산 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

화학식 I의 화합물의 다형 형태, 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아데노신 A_2a 수용체 길항제로서 효과적이어서 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것으로 의미된다.

"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.

"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.

화학식 I의 화합물은 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸을 포함하나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이, 비록 다른 염들이 또한 유용하다고 해도, 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질과 같은 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.

예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(예: 본원에서 언급한 설포네이트), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로서 또한 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다. 추가로, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 알려져 있다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드 및 t-부틸 아민, 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 사급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태에 상응하는 것으로 고려된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)으로 존재할 수 있다. 이러한 토우토머 형 모두는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.

거울상이성체 형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형, 아트로프이성체(atropisomer) 형 및 부분입체이성체 형을 포함하여, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)(당해 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 염, 및 당해 전구약물의 염 및 용매화물 포함)가 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체로부터 실질적으로 유리될 수 있거나, 예를 들면, 라세메이트로서 또는 모든 다른 입체이성체, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다[참조: 제WO 95/01356호, J. Med . Chem ., 39(1996) 1164-1171, 및 제WO 01/92264호].

본 발명의 화합물은 몇개의 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 방법의 비제한적 예는 반응식 1에 나타낸다.

알데하이드 (2)를 하이드라진과 바람직하게는 DMF 속에서 실온으로 반응시켜 화합물 (3)을 수득한다. 화합물 (3)과 브로마이드 (4)와 같은 알킬화 시약의 반응으로 클로라이드 (5)가 수득된다. 당해 전환은 NaH와 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 용매속에서 실온으로 수행된다. 화합물 (5)와 하이드라진의 보호된 형태인 화합물 (6)의 반응으로 화합물 (7)을 수득한다. 당해 반응은 80 내지 100℃의 승온에서 DMF속에서 가장 잘 수행된다. 보호성 그룹 Q는 바람직하게는 t-부톡시카보닐(Boc)이다. 화합물 (7)은 피페라진 (8)과의 반응에 의해 화합물 (9)로 전환된다. 당해 반응은 바람직하게는 DMF 속에서 80 내지 100℃의 승온에서 촉매적 KI를 사용하여 수행된다. 화합물 (9)에서 보호 그룹 Q가 Boc인 경우, HCl/디옥산으로 처리하여 하이드라진 (10)을 수득한다. 카복실산을 사용한 화합물 (10)의 아실화 는, 예를 들면, 산 및 카르보디이미드, 또는 이소프로필 클로로포르메이트를 사용한 것과 같은 수행된 혼합 무수물로 수행한다. 하이드라진 (11)을 폐환시켜 화합물 (I)를 수득한다. 당해 폐환은 DMF중 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 사용하여 120℃에서 달성하거나 또는 다른 공지된 폐환 방법을 사용할 수 있다.

특정의 경우에, 초기 R 그룹은 아세틸렌용 트리메틸실릴 또는 알콜용 t-부틸디메틸실릴과 같은 보호 그룹을 함유할 수 있다. 당해 보호 그룹을 제거한 후 잘 공지된 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.

다른 경로는 반응식 2에 나타낸다.

화합물 (7)을 화합물 (9)에서와 같이 탈보호시키고, 화합물 (12)를 화합물 (10)에서와 같이 아실화시킨다. 하이드라지드 (13)을 화합물 (11)에서와 같이 폐환시킨다. 화합물 (14)을 아민화시켜 화합물 (I)를 수득하는 과정은 100 내지 160℃의 온도에서, 바람직하게는 DMF중 및 KI의 존재하에 수행한다. 190 내지 210℃의 온도를 수득하는 밀봉 용기속에서 극초단파 조사로 가열시킬 수 있다.

다른 방법은 반응식 3에 나타낸다.

당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조된 하이드록시알킬피라졸 (15)를 화합물 (8)로 아민화시킨다. 당해 아민화는 알콜을 메탄설포닐 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 및 염기와 같은 시약, 통상적으로 아민으로 활성화시킴을 포함한다. 활성화된 알콜과 화합물 (8)의 반응으로 피페라진 (16)이 제공된다. 메탄설폰산과 같은 산의 존재하에 화합물 (16)과 트리알킬 오르토포르메이트를 반응시켜 화합물 (17)을 수득한다. 화합물 (17)을 이소부티르산과 같은 산의 존재하에 아니솔과 같은 용매속에서 하이드라지드 (18)과 함께 가열시켜 트리사이클릭 (19)를 수득한다. 화합물 (19)를 수성산, 통상적으로 염산으로 처리하여 아민 (20)을 수득한다. 화합물 (20)을 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매 및 수성 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에 시아노겐 브로마이드로 폐환 반응시켜 화합물 (I)를 수득한다.

상기 반응식에서, 화학식 I의 하나의 화합물을, 케톤을 NaBH₄를 사용하여 알콜로 환원시키는 것과 같은 잘 공지된 방법에 의해 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시킬 수 있다.

이들 물질의 제조에 적용할 수 있는 다른 합성 경로는 본원에 참조로 인용된 미국 특허원 제09/865071호, 공보 번호 제2002/0099061호와 동일한 제WO 01/92264호에 기술되어 있다.

명세서에서 사용된 약어는 다음과 같다: Me(메틸); Bu(부틸); Et(에틸); Boc(t-부톡시카보닐); DMF(디메틸포름아미드); THF(테트라하이드로푸란); DIPEA(디이소프로필에틸아민); RT(실온); BSA(N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드); BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸); PLC(제조 층 크로마토그래피); TFA(트리플루오로아세트산); HOBt(하이드록시벤조트리아졸); DAST(디에틸아미노설푸르 트리플루오라이드); EDCl(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드); Ms(메탄설포네이트); TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드); 및 TBS(t-부틸디메틸실릴).

제조 1

단계 1: DMF(100ml)중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-카복스알데하이드(25.0g, 130mmol)에 DIPEA(28.4ml, 163mol)를 가한 후 하이드라진 수화물(6.32ml, 130mol)을 가한다. 초기 발열 후, 24시간 동안 교반하고 진공하에 약 50g으로 농축시킨다. 물(50ml)을 가하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 갈색 고체로서 모노클로라이드를 수득한다.

단계 2: DMF(150ml)중 단계 1의 생성물(15.0g, 88mmol)에 광 오일(4.25g, 106mmol)중 60% NaH를 가한다. 1-브로모-2-클로로에탄(22.1 ml, 265mmol)을 서서히 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키며, 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 디클로라이드를 수득한다.

단계 3: DMF(70ml) 속에서 단계 2의 생성물(12.2g, 52.5mmol)과 t-부틸 카바자이트(8.33g, 63mmol)를 합한다. 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 카바자이트를 수득한다.

제조 2

단계 1: DMF(60ml) 속에서 제조 1의 생성물(6.04g, 18.4mmol), 1-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진(8.71g, 37mmol) 및 KI(3.06g, 18mmol)을 합한다. 90℃에서 72시간 동안 가열하고, 냉각시키고 농축시킨다. CH₂Cl₂와 물사이에 분배시키고, 1N NaOH로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시킨다. 실리카상에서 크로마토그래피하여 갈색 고체로서 카바자이트를 수득한다.

단계 2: 1:1 CH₃0H-CH₂Cl₂(70ml)속에 단계 1의 생성물(6.0g, 11.4mmol)을 용해시킨다. 4.0M HCl/디옥산(35m1, 140mmol)을 가하고 24시간 동안 정치시킨다. 물(20ml)중 NaOH(7.0g)의 용액을 가한다. 농축시키고, 물로 처리하고, 여과하고, 물로 세척한 후, EtOAc로 세척하고 건조시켜 회색 고체로서의 하이드라진을 수득한다.

제조 3

제조 2와 유사한 방식으로 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진을 사용하여 베이지색 고체로서의 하이드라진을 수득한다.

제조 4

단계 1: EtOAc(100ml)중 2-부틴산(7.26g, 86mmol)에 N-메틸모르폴린(9.5ml, 86mmol)을 가한 후, 이소프로필 클로로포르메이트(톨루엔중 1.0M, 86ml, 86mmol)를 가한다. 4시간 후, 물로 세척한 후 포화된 NaHCO₃로 세척한다. 건조(MgSO₄시키고 농축시켜 담황색 오일로서 혼합된 무수물을 수득한다.

단계 2: 1:1 CH₃OH-CH₂Cl₂(80ml) 속에 제조 1의 생성물(5.0g, 15mmol)을 용해한다. 4.0M HCl/디옥산(20ml, 80mmol)을 가하고 18시간 동안 정치시킨다. 수성 NH₃를 사용하여 pH 11로 염기성화하고, 농축시키고, 물(50ml)로 처리하고, 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 황색 고체로서 하이드라진을 수득한다.

단계 3: DMF(45ml)중에 현탁된 단계 2의 생성물(6.28g, 25.6mmol)에 DMF(15ml)중 단계 1의 생성물(5.63g, 33.1mmol)의 용액을 적가한다. 1시간 동안 교반하고, 실리카상에서 흡착시키고 크로마토그래피하여 황색고체로서의 하이드라지드를 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물(6.17g, 21.0mmol)을 BSA(60ml)와 합한다. 120℃에서 24시간 동안 가열하고 냉각시킨다. 농축시키고 잔사를 CH₃OH로 처리한다. 실리카상에 흡착시키고 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 트리사이클릭 생성물인, 화합물 4-1을 수득한다.

유사한 방식으로, 2-클로로아크릴산으로 출발하여 제조 4-2의 생성물을 수득한다:

유사한 방식으로, 2-플루오로아크릴산으로 출발하여 제조 4-3의 생성물을 수득한다:

제조 5

톨루엔(15ml)속에서 2-브로모-1-플루오로-3,5-디메톡시벤젠(2.0g, 8.5mmol), 피페라진(4.4g, 51mmol), NaO-t-Bu(1.14g, 11.9mmol), ±-BINAP(0.32g, 0.51mmol) 및 Pd₂(dba)₃를 합한다. 환류하에 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 1N HCl(4x)로 추출한다. 수용액을 NaOH로 pH 13으로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 암색 액체로서의 아민 (5-1)을 수득한다.

유사한 방식으로, 제조 5-2, 5-3, 5-4 및 5-5의 생성물을 수득한다. 제조 5-6의 생성물의 제조를 위해, NaO-tBu대신 Cs₂CO₃를 사용하고 용매로서 디옥산을 사용한다. 제조 5-7의 생성물을 위해, 클로로피리딘과, NaO-tBu대신에 Cs₂CO₃ 및 용매로서 DMSO를 사용한다. DMSO중 K₂CO₃를 사용하여 브로모-피리딘으로부터 제조 5-8의 생성물을 수득한다. 제조 5-9의 생성물을 제조 5에서와 같이 담녹색 고체로서 수득한다.

제조 6

단계 1: DMF(20ml) 속에서 4-브로모-3-클로로페놀(2.00g, 9.64mmo), 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.28g, 9.20mmol) 및 K₂CO₃(1.86g, 13.5mmol)를 합한다. 90℃에서 24시간 동안 가열하고 냉각시킨다. 0.2N NaOH와 에테르 사이에 분배시킨다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키며 농축시켜 황색 오일로서 아릴 에테르를 수득한 다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5에서와 같이 피페라진으로 처리하여 표제 화합물 (6-1)을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 적절한 페놀 및 치환된 알킬 브로마이드로부터, 중간체 에테르를 제조하고 아릴-피페라진으로 전환시킨다.

제조 7

단계 1: DMF(20ml) 속에서 1-아세틸-4-(4-하이드록시페닐)피페라진(2.45g, 11.1mmol), 사이클로부틸 브로마이드(1.00g, 7.4mmol), Cs₂CO₃(3.62g, 11.1mmol) 및 KI(1.23g, 7.4mmol)을 합한다. 110℃에서 96시간 동안 가열하고 냉각되도록 한다. 1N NaOH 와 에테르사이에 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 농축시킨다. 실리카상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서의 아릴 에테르를 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물(0.95g, 3.5mmol)과 6N HCl(10ml) 및 EtOH(10ml)를 합한다. 환류에서 1.5시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 에테르와 물사이에 분배한다. 수성상을 NaOH로 염기성화하고, 에테르로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시킨다. 실리카상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득한다.

제조 8

단계 1: DMF(25ml) 속에서 1-아세틸-4-(4-하이드록시페닐)피페라진(2.00g, 9.1 mmol), 메틸 클로로디플루오로아세테이트(1.44g, 9.99mmol) 및 Cs₂CO₃(3.55g, 10. 9mmol)을 합한다. 90℃에서 20시간 가열하고 냉각되도록 한다. 농축시키고 5% 시트르산 및 EtOAc사이에 분배한다. 1N NaOH로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키며 농축시킨다. PLC로 정제하여 황색 오일로서의 아릴 에테르를 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물(0.355g, 1.3mmol)과 6N HCl(5ml)를 합한다. 80℃에서 1시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 6N NaOH로 pH 13으로 염기성화한다. CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고 농축시킨다. PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 9

단계 1: CHCl₂(15ml)중 2-(사이클로프로필옥시)에탄올(1.57g, 15.4mmol, 문문헌: trahedron Letters 1999, 8647에 따라서 제조) 및 Et₃N(2.57ml, 18.5mmol)의 용액에 0℃에서 CH₃SO₂Cl(1.94g, 16.9mmol)을 적가한다. 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 포화된 NaHC0₃로 세척한다. 건조(MgS0₄) 및 농축시켜 황색 오일로서 메실레이트를 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 6, 단계 1에 따라 4-브로모-3-플루오로페놀로 처리하여 황색 오일로서의 아릴 에테르를 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 5에 따라 피페라진으로 처리하여 황색 오일로서 아릴-피페라진을 수득한다.

제조 10

단계 1: 제조 6, 단계 1에 따라 4-브로모-3-플루오로페놀을 벤질-(2-브로모에틸)에테르로 처리하여 황색 오일로서 에테르를 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5에 따라 피페라진으로 처리하여 아릴-피페라진을 검정색 오일로서 수득한다.

단계 3: 1:1 CH₃OH-EtOAc(40ml)중 단계 2의 생성물(2.62g, 7.9mmol)에 5% Pd/C(1.4g) 및 1N HCl(8ml)을 가한다. 60psi에서 16시간 수소첨가반응시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 1N NaOH로 중화시킨다. 농축시키고, EtOH(200ml)로 처리하고, 여과하며, 재농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다.

제조 11

단계 1: 0℃에서 피리딘(6ml)중 2-메톡시프로판올(1.73g, 19.2mmol, 메틸 2-메톡시프로피오네이트의 LiAlH₄ 환원에 의해 제조)의 용액에 피리딘(12ml)중 톨루엔설포닐 클로라이드(4.57g, 24.0mmol)를 적가한다. 1시간 교반하고, 실온으로 가온 되도록 하며, 18시간 교반한다. 물과 CH₂Cl₂사이에 분배시키고, 1N HCl로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 농축시켜 토실레이트를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: DMF(8ml)중 단계 1의 생성물(1.53g, 6.3mmol), 4-브로모-3-플루오로페놀(1.OOg, 5.3mmol) 및 60% NaH를 합한다. 60℃에서 40시간 가열하고 냉각되도록 한다. 5% 시트르산 및 EtOAc사이에 분배시킨다. 1N NaOH로 세척한 후 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키며 농축시켜 아릴 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 5에 따라 피페라진으로 처리하여 아릴-피페라진을 황색 오일로서 수득한다.

제조 12

단계 1: THF(30ml)중 메틸 (±)-2-벤질옥시프로피오네이트(3.5g, 18mmol, 문헌: Aust. J. Chem. 1995, 1778에 따라서 제조)의 용액에 LiAlH₄(THF중 1.OM, 10.8ml, 10.8mmol)을 적가한다. 60℃에서 1.5시간 가열하고 냉각되도록 한다. 물(411 ml)을 가한 후, 15% NaOH(411ml)을 가한 다음, 물(3x411ml)을 가한다. 여과하고 농축시켜 알콜을 무색 액체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 황색 오일의 토실레이트로 제조 11, 단계 1의 과정에 따라 전환시킨다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 아릴 에테르, 황색 오일로 제조 11, 단계 2의 과정에 따라 전환시킨다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 아릴-피페라진, 갈색 오일로 제조 5의 과정에 따라 전환시킨다.

단계 5: 단계 4의 생성물을 제조 10, 단계 3의 과정에 따라 수소첨가반응시켜 표제 화합물 (12-1)을 갈색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 3-브로모-4-플로오로페놀 및 벤질 2-브로모에틸 에테르로부터 출발하여 제조 12-2의 생성물을 수득한다:

유사한 방식으로, 3-메틸-1,3-부탄디올의 모노토실레이트를 제조하고 3-브로모-4-플루오로페놀과 반응시킨 후 피페라진과 반응시켜 제조 12-3의 생성물을 수득한다:

제조 13

단계 1: 톨루엔(30ml)중 3,4-디플루오로니트로벤젠(4.00g, 25mmol), 피페라진(10.8g, 125mmol) 및 K₂CO₃(4.17g, 30mmol)을 합한다. 환류하에 24시간 가열하고, 냉각되도록 한 다음, 1N HCl로 추출한다. NaOH를 사용하여 수성 상을 pH 13으로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키며 농축시켜 아릴-피페라진을 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(20ml)중 단계 1의 생성물(1.51g, 6.7mmol)에 Et₃N(1.12ml, 8.1mmol)를 가한 후, Boc₂0(1.47g, 6.7mmol)을 가한다. 1시간 동안 교반하고 포화된 NaHCO₃로 세척한 후 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 카바메이트를 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 1:1 CH₃0H/EtOAc(40ml)속에 단계 2의 생성물(2.18g, 6.7mmol)을 용해시키고 5% Pd/C(0.50g)을 가한다. 55psi에서 1.5시간 가수소반응시키고, 셀라이트를 통해 여과하며 농축시켜 아릴아민을 갈색 오일로서 수득한다.

단계 4: CH₂Cl₂(10mol)중 단계 3의 생성물(0.63g, 2.1mmol)에 DIPEA(0. 56ml, 3.2mmol)을 가한 후, AcCl(0.18ml, 2.6mmol)을 가한다. 0.5시간 교반하고, 농축시키고 PLC로 정제하여 아미드를 갈색 오일로서 수득한다.

단계 5: CH₂Cl₂(10ml) 속에 단계 4의 생성물(0.70g, 2.1mmol)을 용해시키고 TFA(5ml)를 가한다. 0.5시간 교반하고, 농축시키고, CH₂Cl₂ 및 NaCl로 포화된 1N NaOH사이에 분배한다. 건조(MgSO₄) 및 농축시킨다. PLC상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.

제조 14

단계 1: CH₂Cl₂(10ml)중 제조 13, 단계 3의 생성물(0.64g, 2.2mmol)에 DIPEA (0.57ml, 3.3mmol)을 가한 후, EtOCOCl(0.26ml, 2.6mmol)을 가한다. 0.5시간 교반하고, 농축시키고, PLC로 정제하여 갈색 오일로서 디-카바메이트를 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(1Oml)속에 단계 1의 생성물(0.87g, 2.4mmol)을 용해하고 TFA(6ml)를 가한다. 1시간 교반하고, 농축시키고, CH₂Cl₂ 및 NaCl로 포화된 1N NaOH사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시킨다. PLC상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.

제조 15

단계 1: 에테르(15ml)중 4-브로모아닐린(4.30g, 25mmol)에 Et₃N(2.70g, 27mmol)을 가한다. 빙욕 냉각시키면서, 에테르(10ml)중 2-클로로에틸 클로로포르메이트(3.82g, 27mmol)를 적가한다. 0.5시간동안 교반하고 여과한다. 에테르를 1N HCl로 세척한 다음 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 고체를 잔류시킨다. 헥산속에서 가열하고, 냉각되도록 하여, 카바메이트를 크림색 고체로서 수집한다.

단계 2: 단계 1의 생성물(4.19g, 15mmol)을 빙욕속에서 냉각시킨 EtOH(28ml) 및 물(12ml)중 KOH(1.19g, 85%, 18mmol)의 용액에 가한다. 수욕으로 교체하고, 1.5시간 교반하며, 농축시키고, 물(10ml)로 희석시킨다. 여과하여 옥사졸리논을 크림색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 아릴-피페라진, 황색 고체로 제조 5의 과정에 따라 전환시킨다.

제조 16

단계 1: DMF(10ml)중 에틸 3,4-디플루오로벤조에이트(2.00g, 10.7mmol), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.20g, 11.8mmol) 및 K₂C0₃(1.80g, 13.1mmol)를 합한다. 100℃에서 72시간 가열하고 냉각되도록 한다. 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 아릴-피페라진을 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: THF(20ml)중 단계 1의 생성물(3.1g, 8.8mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. LiAlH₄(THF중 1.OM, 5.3ml, 5.3mmol)를 적가한다. 0℃에서 2시간 교반한다. 빙-수 및 시트르산(3.0g)을 가한다. 에테르로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키며 농축시켜 황색 오일로서 알콜을 수득한다.

단계 3: 0℃에서 CH₂Cl₂(20ml)중 단계 2의 생성물(1.47g, 4.8mmol)의 용액에 Et₃N(0.80ml, 5.7mmol)을 가한 후 CH₃S0₂Cl(0.65g, 5.7mmol)을 가한다. 0℃에서 2시간 교반한 후 실온에서 1시간 교반한다. 농축시켜 조 메실레이트를 수득한다.

단계 4: CH₃0H(20ml) 속에 단계 2로부터의 조 메실레이트 전부를 용해시킨 다. NaOCH₃(0.77g, 14.2mmol)를 가한다. 60℃에서 1.5시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 물(30ml)로 희석시킨다. 에테르로 추출하고, 건조(MgS0₄)시키며 농축시켜 메틸 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 5: CH₂Cl₂(4ml)속에 단계 4의 생성물(1.OOg, 3.1 mmol)을 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, TFA(20ml)를 서서히 가한다. 0℃에서 2.5시간 교반하고, CH₂Cl₂ 및 1N NaOH사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 17

톨루엔(20ml)속에서 3',4'-디플루오로아세토페논(2.00g, 12.8mmol), 피페라진(5.52g, 64mmol) 및 K₂CO₃(2.12g, 15.4mmol)를 합한다. 110℃에서 20시간 가열하고 냉각되도록 한다. 1N HCl로 추출하고 수성 상을 NaOH로 pH 13으로 염기성화한다. CH₂Cl₂로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 표제 화합물(17-1)을 황색 고체로서 수득한다.

유사한 방식으로, 2',4'-디플루오로아세토페논으로부터 제조 17-2의 생성물을 황색 오일로서 수득하고; 5-플루오로-1-인단온으로부터 제조 17-3의 생성물을 황색 고체로서 수득하며; 2'-메톡시-4'-플루오로아세토페논으로부터 제조 17-4의 생성물을 황색 고체로서 수득한다. CH₂Cl₂중 Et₃N과 2-클로로벤즈옥사졸로부터 제조 17-5의 생성물을 백색 고체로서 수득한다.

제조 18

단계 1: DMF(10ml) 속에서 3,4-에폭시테트라하이드로푸란(1.00g, 11.6mmol), 4-브로모-3-플루오로페놀(2.66g, 13.9mmol) 및 NaO-t-Bu(0.22g, 2.3mmol)를 합한다. 105℃에서 24시간 가열한 후, 120℃에서 2시간 가열한다. 냉각되도록 한 후 1N NaOH(20ml)를 가한다. CH₂Cl₂로 추출하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 아릴 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: DMF(10ml)중 단계 1의 생성물(1.80g, 6.5mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. NaH(광 오일중 60%, 0.311g, 7.8mmol)를 가한다. 15분 교반하고 DMF(3ml)중 CH₃I(1.01g, 7.1mmol)를 가한다. 0℃에서 3시간 교반한 후 실온에서 18시간 교반한다. 에테르와 물사이에 분배하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 메틸 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 아릴-피페라진, 황색 오일로 제조 5의 과정에 따라 전환시킨다.

제조 19

단계 1: 에틸렌 글리콜(15ml) 속에서 5-브로모-2-하이드록시벤질 알콜(3.00g, 14. 8mmol) 및 TsOH·H₂O를 합한다. 80℃에서 3시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 물과 EtOAc사이에 분배한다, 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 벤질 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(25ml)중 단계 1의 생성물(3.52g, 14.3mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 피리딘(1.73ml, 21 mmol)을 가한 후, SOCl₂(1.14ml, 15.7mmol)을 가한 다. 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하고, 피리딘(1.73ml) 및 SOCl₂(1. 14ml)를 가하고 20시간 동안 교반한다. 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시킨다. 실리카 상에서 크로마토그래피하여 클로라이드를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: DMF(25ml) 속에서 단계 2의 생성물(2.64g, 9.9mmol), K₂CO₃(1.65g, 11. 9mmol) 및 KI(0.83g, 5.Ommol)을 합한다. 120시간 동안 교반하고 농축시킨다. CH₂Cl₂ 및 물사이에 분배하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨다. 농축시켜 벤조디옥세핀을 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 담갈색 오일로서 아릴-피페라진 (19-1)으로 제조 5의 과정에 따라 전환시킨다.

제조 19-2의 생성물을 위해 제조 65, 단계 2 및 3의 과정에 따라 에틸 4-플루오로살리실레이트를 브롬화하고 환원시킨다. 제조 19와 유사하게 진행시켜 아릴-피페라진을 황색 오일로서 수득한다.

제조 19-3의 생성물을 위해, 4-브로모살리실산을 제조 65, 단계 3의 과정에 따라 환원시키고 유사하에 진행시켜 아릴-피페라진을 황색 오일로서 수득한다.

제조 20

단계 1: 물(700ml)중 3-하이드록시벤질 알콜(6.2g, 150mol)을 용해시킨다. 수(1000ml)중 Br₂(8.8g, 55mmol)를 45분에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 18시간동안 교반하고, 여과하며, NaCl(100g)을 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키며 농축시킨다. 점성 고체를 물(7ml)로 가온시키고, 냉각되도록 하고, 여과하고 물로 세척하여 브로마이드를 희미한 오렌지색 고체로서 수득한다.

단계 2: DMF(15ml) 속에서 단계 1의 생성물(1.08g, 5.3mmol)을 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. NaO-t-Bu(0.51g, 5.3mmol)을 가하고 20분 동안 교반한다. 2-브로모에틸메틸 에테르(0.50ml, 5.3mmol)를 가한다. 가온되도록 하고 40℃에서 18시간동안 교반한다. 냉각되도록 하고 0.5N NaOH와 에테르사이에 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 에테르-알콜을 무색 오일로서 수득한다.

단계 3: CH₂Cl₂(15ml)속에 단계 2의 생성물(1.31g, 5.3mmol)을 용해하고 0℃로 냉각시킨다. Et₃N(0.96mol, 6.9mmol)을 가한 후 MsCl(0.73g, 6.4mmol)을 가한 다. 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 한 다음 4시간 동안 교반한다. 농축시키고 잔사를 CH₃OH(20ml)속에 용해시킨다. NaOCH₃(0.86g, 15.9mmol)을 가한다. 65℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하고 물과 에테르사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 디-에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 아릴-피페라진, 황색 오일로 제조 5의 과정에 따라 전환시킨다.

제조 21

단계 1: 1,2-디클로로에탄(250ml)중 2-알릴-4-브로모페놀(3.13g, 14.6mmol)에 m-클로로퍼벤조산(70%, 3.59g, 14.5mmol)을 가한다. 70℃로 가열하고, 4시간 교반하며, 과산(2.50g)을 더 가한다. 추가로 2시간 가열하고, 실온으로 냉각되도록 한 다음 에테르와 1N NaOH사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 황색 오일로서의 알콜을 수득한다.

단계 2 : DMF(20ml)중 단계 1의 생성물(2.40g, 10.5mmol)에 NaH(오일중 60%, 0.59g, 14.8mmol)을 가한다. 15분 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후, CH₃I(1.78g, 12. 5mmol)를 가한다. 2시간 동안 교반하고, 가온되도록 한 후, 에테르와 0.5N NaOH로 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 소량의 광 오일을 함유하는 황색 오일로서의 메틸 에테르를 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 제조 21-1의 생성물, 황색 오일로 전환시킨다.

유사하게, 단계 1의 생성물을 제조 48, 단계 1에 따라 TBS로 전환시키고, 제조 5의 과정에 따라 피페라진과 반응시켜 아릴-피페라진 (21-2)를 황색 오일로서 수득한다.

제조 22

단계 1 : CH₂Cl₂(20ml)속에서 4-(2-하이드록시에톡시)브로모벤젠(2.50g, 11.5mmol) 및 Et₃N(1.93ml, 13.8mmol)을 합하고 0℃로 냉각시킨다. CH₃S0₂Cl(0. 98ml, 12.7mmol)을 가하고, 2시간 교반하고, 가온시킨 후 에테르와 포화된 NaHCO₃로 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 백색 고체로서의 메실레이트를 수득한다.

단계 2: 밀봉 튜브 속에서 단계 1의 생성물(3.45g, 11.7mmol)을 2M 메탄올성 CH₃NH₂(45mol)과 합한다. 60℃에서 8시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 농축시킨 후, CH₂Cl₂와 0.5N NaOH로 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 황색 오일로서의 아민을 수득한다.

단계 3: CH₂Cl₂(30ml)속에서 단계 2의 생성물(2.64g, 11.5mmol)과 Et₃N(1.91 ml, 13.8mmol)을 합하고 0℃로 냉각한다. Boc₂0(2.76g, 12.6mmol)를 가하고, 2시간 교반하고, 가온되도록 하며 5일동안 교반한다. 포화된 NaHCO₃로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 황색 오일로서의 조 카바메이트를 수득한다.

단계 4: 단계 3의 조 생성물을 제조 5의 과정에 따라 표제 화합물, 갈색 오일로 전환시킨다.

제조 23

단계 1: EtOAc(10ml) 속에서 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드(1.01g, 5.7mmol) 및 Et₃N(0.57g, 5.6mmol)를 합하고 0℃로 냉각시킨다. N-(2-메톡시에틸)-메틸아민 (0.62g, 7.2mmol)을 가하고, 0.5시간 교반하고, 가온되도록 하고 1N HCl 로 세척한 다음, 1N NaHC0₃로 세척한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 황색 오일로서의 아미드를 수득한다.

단계 2: 무수 DMF(10ml)속에서 단계 1의 생성물(1.20g, 5.2mmol), 피페라진 (2.24g, 26mmol) 및 K₂C0₃를 합한다. N₂하에 120℃에서 20시간 동안 가열하고 냉각되도록 한다. EtOAc로 희석하고, 여과하며, 농축시킨다. EtOAc와 1N HCl사이에 분배한다. 수성 층을 Na₂CO₃로 염기성화하고 NaCl(5g)을 가하고 EtOAc/EtOH(9:1)로 추출한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 점성의 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

제조 24

단계 1: CH₂Cl₂(15ml)중 제조 13, 단계 3의 생성물(1.00g, 3.3mmol) 및 DIPEA (0.88ml, 5.1 mmol)에 트리플루오로아세트산 무수물(0.57ml, 4.1 mmol)을 가한다. 2시간 교반하고 제2 부분의 각각의 DIPEA 및 무수물을 가한다. 1시간 교반하고 포화된 NaHC0₃로 세척한 후 물로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 황색 고체로서의 아미드를 수득한다.

단계 2: 무수 DMF(8ml)속에서 단계 1의 생성물(0.70g, 1.8mmol) 및 K₂CO₃(0.37g, 1.27mmol)를 합한다. CH₃I(0.12ml, 2.Ommol)를 가하고, 18시간 교반 한 후, 60℃에서 2시간 가열한다. 농축시키고 에테르와 물사이에 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 메틸아미드를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: CH₃OH(5ml)속에 단계 2의 생성물(1.01g, 2.5mmol)을 용해한다. 수(3.5ml)중 K₂CO₃(0.34g, 2.5mmol)를 가한다. 1시간 교반하고, 농축시키며 CH₂Cl₂와 물로 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 아민을 황색 오일로서 수득한다.

단계 4 : CH₂Cl₂(l0ml)중 단계 3의 생성물(0.77g, 2.5mmol) 및 DIPEA(0.65ml, 3.7mmol)에 AcCl(0.22ml, 3.0mmol)을 가한다. 1시간 교반하고, 농축시키며 CH₂Cl₂와 물로 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 아미드를 황색 오일로서 수득한다.

단계 5: CH₂Cl₂(1Oml) 속에 단계 4의 생성물(0.90g, 2.5mmol)을 용해한다. TFA (6.0ml)를 가한다. 1시간 교반하고, 농축시키며, CH₂Cl₂와 1N NaOH로 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키며 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

유사한 방식으로, 그러나 단계 4에서 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 제조 24-2의 생성물을 황색 오일로서 제조한다.

제조 25

단계 1: 1,2-디클로로에탄(20ml) 속에서 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논(2.17g, 10.Ommol) and 3-클로로퍼벤조산(70%, 2.46g, 1Ommol)을 합한다. 75℃에서 5시간 가열하고 과산(0.82g)을 더 가한다. 추가로 24시간 가열하고, 냉각되도록 하고 여과한다. 과산(1.64g)을 더 가하고 85℃에서 20시간 가열한다. 냉각되도록 하고, 여과하고, 여액을 1N NaHCO₃로 세척한다. 농축시키고 에테르와 1N NaOH로 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 에스테르를 담황색 고체로서 수득한다, 융점 48-51℃.

단계 2: ETOH(20ml)중 단계 1의 생성물(2.05g, 8.8mmol)에 1N NaOH(17.5ml)를 가한다. 20시간 교반하고, 1N HCl로 중화시키고, 농축시키며 CH₂Cl₂와 물로 분 배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 페놀을 황색 오일로서 수득한다.

단계 3-4: 단계 2의 생성물을 제조 6, 단계 1-2의 과정을 사용하여 표제 화합물인, 갈색 오일로 전환시킨다.

제조 26

단계 1: CH₂Cl₂(10ml)속에서 1-(4-시아노-2-플루오로페닐)피페라진(1.57g, 7.6mmol)과 Et₃N (1.28ml, 9.2mmol)을 합하고 BoC₂0(1.67g, 7.6mmol)를 가한다. 1시간 교반하고 포화된 NaHC0₃로 세척한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 카바메이트를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: CH₃OH(30ml)속에 단계 1의 생성물(2.73g, 8.9mmol)을 용해한다. HOAc(2.6ml)을 가한 후 PtO₂(0.60g)를 가한다. 60psi에서 18시간 동안 가수소반응시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 1N NaOH(6ml)를 가한다. 농축시키고 CH₂Cl₂와 물로 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 아민을 무색 오일로 서 수득한다.

단계 3: CH₂Cl₂(5ml)속에서 단계 2의 생성물(1.25g, 4.Ommol)과 DIPEA(1. 06ml, 6.1 mmol)을 합한다. AcCl(0.35ml, 4.8mmol)을 가한다. 1시간 교반하고, 농축시키고, CH₂Cl₂과 물로 분배시킨다. 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 아미드를 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: CH₂Cl₂(1ml)속에 단계 3의 생성물(1.38g, 3.9mmol)을 용해시킨다. TFA(8.0ml)를 가한다. 0.5시간 교반하고, 농축시키고, CH₂Cl₂와 1N NaOH 사이에 분배시키고, NaCl로 포화시킨다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시킨다. PLC로 정제하여 피페라진을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 단계 3중 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 제조 26-2를 황색 오일로서 수득한다.

제조 27

단계 1: CH₂Cl₂(40ml)속에서 5-브로모인돌린(3.56g, 18mmol)과 Et₃N(1.92g, 19mmol)을 합한다. 빙욕속에서 냉각시키고 Boc₂O(4.14g, 19mmol)를 가한다. 가온되도록 하고, 2시간 교반하고 Boc₂O(0.50g)를 더 가한다. 2시간 교반하고 1N HCl로 세척한 후, 1N NaHCO₃로 세척한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시킨다. 고체를 헥산과함께 가열하고, 냉각되도록 하고, 여과하여 카바메이트를 회백색 결정으로서 수득한다, 융점 124-6℃.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 표제 화합물, 황색 오일로 전환시킨다.

제조 28

단계 1: 제조 16, 단계 3의 생성물(출발 알콜 1.40g, 45mmol로부터)의 용액에 KCN(1.03g, 15.8mmol)을 가한다. 60℃에서 1시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 에테르와 0.5N NaOH로 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고, 농축시키며, 실리카상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서의 니트릴을 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(2ml)속에 단계 3의 생성물(0.63g, 2.0mmol)을 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. TFA(10ml)를 가한다. 2시간 교반하고, 농축시키고 7N 메탄올성 NH₃로 염기성화시킨다. 농축시키고 PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 29

CH₂Cl₂(5ml)중 제조 16, 단계 1의 생성물(1.70g, 6.7mmol)을 용해하고 0℃로 냉각시킨다. TFA(20ml)를 가한다. 2시간 교반하고, 농축시키고, 에테르-CH₂Cl₂와 NH₄OH 사이에 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다.

제조 30

단계 1: 4-브로모-3-플루오로페놀을 제조 6, 단계 1에 따라(반응 온도 60℃) 벤질 브로마이드로 처리하여 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 6, 단계 2에 따라 피페라진으로 처리하여 크로마토그래피한 후 아릴-피페라진을 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 13, 단계 2의 과정에 따라 Boc-유도체, 갈색 오일로 전환시킨다.

단계 4: 단계 3의 생성물(2.55g, 6.6mmol)을 CH₃OH(30ml)중 Pd/C(0.60g)에 가한다. 58psi에서 20시간 가수소반응시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 페놀을 백색 고체로서 수득한다.

단계 5: 단계 4의 생성물을 단계 1의 과정에 따라 에틸 클로로아세테이트로 처리하여 에스테르를 갈색 오일로서 수득한다.

단계 6: 3.0M 에테르성 CH₃MgBr(2.3ml, 6.9mmol)을 에테르(6ml)로 희석시키고 빙상속에서 냉각시킨다. 에테르(6ml)중 단계 5의 생성물(1.04g, 2.7mmol) 용액을 적가한다. 실온으로 가온되도록 하고, 다른 2.3ml의 그리나드 시약을 가한다. 2시간 교반하고, NH₄Cl로 급냉시키고, 물로 세척한 후 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 알콜을 황색 오일로서 수득한다.

단계 7: 단계 6의 생성물로 부터 Boc 그룹을 제조 13, 단계 5의 과정에 따라 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 31

단계 1: THF(40ml)중 제조 13, 단계 3의 생성물(1.50g, 5.1 mmol)의 용액을 빙속에서 냉각시킨다. DIPEA(1.08ml, 6.2mmol)를 가한 후, 2-클로로에틸 클로로포르메이트(0.76g, 5.3mmol)를 가한다. 3시간 교반하고 에테르와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 카바메이트를 갈색 고체로서 수득한다.

단계 2: THF(150ml) 속에 단계 1의 생성물(2.05g, 5.1 mmol)을 용해한다. NaH(오일중 60%, 0.25g, 6.1 mmol)를 가한다. 60℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 에테르와 물로 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 옥사졸리논을 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물로부터 Boc 그룹을 제조 13, 단계 5의 과정에 따라 제거하여 조 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 32

단계 1: THF(40ml)속에서 제조 13, 단계 3의 생성물(1.53g, 5.2mmol)과 DIPEA(1.10ml, 6.2mmol)의 용액을 빙속에서 냉각시킨다. 4-브로모부티릴 클로라이드(1.01g, 5.4mmol)를 적가한다. 2시간 교반하고 에테르와 포화된 NaHCO₃로 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 카바메이트를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: DMF(100ml)중 단계 1의 생성물(2.30g, 5.2mmol)을 용해한다. NaH(오일중 60%, 0.25g, 6.1 mmol)를 가한다. 90℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 농축시키고 에테르와 물 사이에 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 락탐을 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물로 부터 제조 13, 단계 5의 과정에 따라 Boc 그룹을 제거하여 조 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 33

단계 1: EtOH(20ml)중 3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(1.20g, 5.9mmol)의 용액에 NaBH₄(0.103g, 2.7mmol)을 가한다. 2시간 교반하고, 농축시키고, 에테르와 물사이에 분배하면서, NH₄Cl(0.6g)을 가한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 알 콜을 무색 오일로서 수득한다.

단계 2: 빙(ice) 속에서 THF(50ml)중 단계 1의 생성물(1.20g, 5.9mmol)의 용액을 냉각시키고 NaH(오일중 60%, 0.33g, 8.2mmol)를 가한 후, CH₃I(1.OOml, 7.1 mmol)를 가한다. 3시간 교반하고 에테르와 물사이에 분배시킨다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 메틸 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 6, 단계 2에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 34

단계 1: 1,2-디플루오로벤젠(10.0ml, 101mmol)중 AlCl₃(4.43g, 33mmol)에 CH₃SO₂Cl (4.00g, 2.7mmol)을 가한다. 90℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 빙수로 급냉시킨다. 에테르로 추출하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 설폰을 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: DMF(20ml) 속에서 단계 1의 생성물(2.32g, 12.1 mmol), 피페라진 (6.24g, 72mmol) 및 K₂CO₃(3.34g, 24mmol)을 합한다. 90℃에서 5시간 가열하고, 냉각되도록 하며 농축시킨다. CH₂Cl₂와 물사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgS0₄)시키고 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 35

제조 30, 단계 5의 생성물로부터 Boc 그룹을 제조 13, 단계 5의 과정에 따라 제거하여 표제 화합물을 백색 오일로서 수득한다.

제조 36

제조 16, 단계 2의 생성물로 부터 제조 13, 단계 5의 과정에 따라 Boc 그룹을 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 37

단계 1: 제조 17의 생성물을 제조 13, 단계 2의 과정에 따라 Boc-유도체, 황색 고체로 전환시킨다.

단계 2: EtOH(15ml)중 단계 1의 생성물(0.77g, 2.4mmol)에 NaBH₄(0.046g, 1. 2mmol)을 가한다. 2시간 교반하고, NaBH₄(0.023g, 0.6mmol)를 가하고, 1시간 교반하며, 동량을 가한다. 1시간 동안 교반하고, 농축시키고 CH₂Cl₂와 물사이에 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 알콜을 담황색 고체로서 수득한다.

단계 3: THF(10ml)중 단계 2의 생성물(0.61 g, 1.9mmol)의 생성물에 NaH(오일중 60%, 0.12g, 3.0mmol)를 가한다. 10분간 교반하고 CH₃I(0.32g, 2.3mmol)를 가한다. 72시간 교반하고 CH₃I(0.16g, 1.2mmol)를 가한다. 24시간 교반하고 NaH(오일중 60%, 0.062g, 1.5mmol) 및 CH₃I(0.16g, 1.2mmol)를 가한다. 24시간 교반하고 NaH(오일중 60%, 0.034g, 0.8mmol)을 가한다. 24시간 교반하고, 빙수를 붓고, 에테르로 추출한다. 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 메틸 에테르를 황색 고체로서 수득한다.

단계 4: 단계 2의 생성물을 제조 13, 단계 5의 과정에 따라 전환시켜 표제 화합물을 PLC 정제후 황색 오일로서 수득한다.

제조 38

단계 1: 농 H₂SO₄(0.1Oml)를 빙냉시킨 CH₃OH(lOml)에 가한다. CH₃OH(5ml)중 (4-브로모페닐)옥시란(3.14g, 15.8mmol)을 적가한다. 65℃에서 18시간 가열하고, 4N HCl/디옥산(5ml)을 가하고 냉각되도록 한다. 에테르와 물사이에 분배하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 생성물을 소량 성분으로서 이성체성 벤질 알콜을 함유하는 황색 오일로서 수득한다.

제조 39

단계 1: THF(20ml)중 제조 38, 단계 1의 조 생성물(1.70g, 8.Ommol)의 용액을 빙속에서 냉각시킨다. NaH(오일중 60%, 0.38g, 9.6mmol)를 가한다. 10분간 교반하고, CH₃I(1.36g, 9.6mmol)를 가하고 2시간 교반한다. 에테르와 염수사이에 분배하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 소량 성분으로서 벤질성 알콜을 함유하는 황색 오일로서의 조 생성물을 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 아릴-피페라진으로 전환시킨다. 표제 화합물을 크로마토그래피에 의해 황색 오일로 분리하고 부 생성물인 벤질 알콜 모노-에테르를 황색 고체로서 분리한다.

제조 40

단계 1: 농 H₂SO₄(0.08ml)를 빙속에 냉각시킨 에틸렌 글리콜(1.40g, 22. 6mmol)에 가한다. (4-브로모페닐)옥시란(3.00g, 15.1mmol)을 가한다. 135℃에서 2.5시간 가열하고, 냉각되도록 한다. 에테르와 물사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시킨다. 실리카상에서 크로마토그래피하여 디옥산을 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 표제 화합물, 황색 고체로 전환시킨다.

제조 41

단계 1: DMF(10ml)중 5-브로모-2-하이드록시벤질 알콜(1.97g, 9.7mmol)에 NaH(오일중 60%, 0.81g, 20.4mmol)을 가한다. 10분간 교반하고, CH₃I(1.39ml, 22. 3mmol)을 가하고 1시간 교반한다. 농축시키고 EtOAc와 5% 시트르산사이에 분배한 다. 1N NaOH로 세척한 후 염수로 세척한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 디-에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 표제 화합물, 갈색 고체로 전환시킨다.

제조 42

3-브로모-4-플루오로벤조니트릴을 제조 5의 과정에 따라 표제 화합물인, 황색 고체로 전환시킨다.

제조 43

3,4-디플루오로벤즈알데하이드를 제조 17의 과정에 따라 표제 화합물로 전환시킨다.

제조 44

단계 1: 제조 43의 생성물을 제조 13, 단계 2의 과정에 따라 Boc-유도체로 전환시킨다.

단계 2: CH₂Cl₂(15ml)중 단계 1의 생성물(0.40g, 1.3mmol)과 피롤리딘(0. 22ml, 2.6mmol)에 Na(OAc)₃BH(0.56g, 2.6mmol)을 가한다. 8시간 교반하고, NH₄Cl을 가하고, 1N NaOH로 세척한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 치환된 피롤리딘을 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 13, 단계 5의 과정에 따라 전환시켜 표제 화합물 (44-1)을 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 제조 44-2의 생성물을 제조한다:

유사한 방식으로, 제조 44-3 및 제조 44-4의 생성물을 제조한다.

제조 44-3의 생성물 :

제조 44-4의 생성물 :

제조 45

단계 1: THF(50ml) 중의 0℃에서 에틸 1,4-디벤질피페라진-2-카복실레이트(10.0g, 30mmol)에 LiAlH₄(THF중 1.OM, 30ml, 30mmol)를 가한다. 1시간 교반하고, 가온되도록 하고, 2시간 교반한다. 20% NaOH로 서서히 처리한다. 여과하고 CH₂Cl₂로 세척한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 알콜을 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: DMF(35ml) 중의 단계 1의 생성물(8.40g, 28mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. NaH(광 오일중의 60%, 1.36g, 0.82g NaH, 34mmol)를 가한다. 10분간 교반하고, CH₃I(4.03g, 28mmol)를 가한다. 1시간 교반하고, 에테르와 물로 분배하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: MeOH(35ml) 중의 단계 2의 생성물(8.30g, 27mmol)을 5% Pd/C(1.50g) 및 농 HCl(5.0ml)와 합한다. 60psi에서 3일동안 가수소반응시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 고체를 EtOH속에 용해하고 NaOH(2.2g)을 가한다. 여과하고 실리카상에서 크로마토그래피하여 아민을 무색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 2,4-디플루오로브로모벤젠 으로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 46

단계 1: 0℃에서 DMF(20ml) 중의 제조 33, 단계 1의 생성물(1.50g, 7.3mmol)에 NaH(오일중 60%, 0.35g, 0.21g NaH, 8.8mmol)을 가한다. 10분간 가열하고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.22g, 8.8mmol)를 가한다. 60℃에서 18시간 가열하고, K₂C0₃(1.40g), KI(1.21g), 및 추가의 브로모-에테르(1.22g)를 가한다. 100℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 에테르와 물 사이에 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 47

단계 1: 2M 메탄올성 CH₃NH₂(50ml)중 제조 26, 단계 1의 생성물(3.0g, 9. 8mmol)에 라니 니켈(약 0.5g)을 가한다. 60psi에서 18시간동안 가수소반응시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. CH₂Cl₂와 물사이에 분배한다. 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득한다.

단계 2 및 3: 단계 1의 생성물을 제조 26, 단계 3 및 4에 따라 처리하여 제조 47-1의 생성물을 무색 오일로서 수득한다.

제조 26-2와 유사한 방식으로 단계 1의 생성물을 제조 47-2의 생성물로 전환시킨다.

제조 48

단계 1: 0℃에서 DMF(20ml)중 제조 33, 단계 1의 생성물(5.4g, 26mmol)에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.17g, 28mmol)와 이미다졸(2.69g, 40mol)을 가한다. 2시간 동안 교반하고 1:1 에테르-헥산과 물사이에 분배한다. 염수로 세척하고 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 49

단계 1: CH₂Cl₂(15ml) 중의 제조 24, 단계 3의 생성물(0.85g, 2.7mmol) 및 DIPEA(0.72ml, 4.1mmol)에 CH₃SO₂Cl(0.26ml, 3.3mmol)을 가한다. 1시간 교반하고 농축시킨다. CH₂Cl₂와 물사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 건조(MgS0₄)시키고 농축시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 제조 24, 단계 5에서와 같이 단계 1의 생성물을 처리하여 화합물 49-1을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 그러나 단계 1에서 CH₃SO₂Cl대신 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 제조 49-2의 생성물을 수득한다.

제조 50

단계 1: 제조 48의 생성물을 제조 13, 단계 2에 따라 Boc-유도체의 용액으로 전환시킨다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 49, 단계 1과 유사하게 조 메탄설포네이트인 오일 용액으로 전환시킨다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 5:1 EtOH-물속에서 KCN 3당량으로 처리한다. 18시간 환류시키고, 농축시키며, 에테르와 물사이에 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시키며, 실리카상에서 크로마토그래피하여 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 51

단계 1: DMF(20ml)중 하이드록시메틸-벤조디옥솔(3.0g, 13mmol, 문헌: J. Org. Chem. 1991, 5964에 따라 제조)의 용액에 NaH(광 오일중 60%, 0.68g, 0.41g NaH, 17mmol)을 가한다. 10분간 교반하고, CH₃I(2.4g, 17mmol)을 가한다. 2시간 교반하고, 1:1 헥산-헤테르와 물사이에 분배하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

제조 52

단계 1: THF(20ml)중 디에스테르(3.0g, 1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 THF(13.2ml, 13.2mmol)중 1.0M LiAlH₄를 적가한다. 60℃에서 2시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 물(0.50ml)를 가한 후, 15% NaOH(0.50ml)에 이어 물(0.50ml)를 가한 다. 여과하고 농축시켜 디올을 백색 고체로서 수득한다.

단계 2: 디올을 제조 51, 단계 1과 유사하게 무색 오일인 디에테르로 전환시킨다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 갈색 오일로서 제조 52-1의 생성물을 수득한다.

유사한 방식으로, 4-브로모프탈산 무수물로부터, 제조 52-2의 생성물을 수득한다.

제조 53

메틸 4-플루오로-2-메톡시벤조에이트를 피페라진으로 제조 17의 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 54

단계 1: DMF(20ml)중 2-메톡시에탄올(2.77ml, 35mmol)의 용액을 0℃로 냉각 시키고 NaH(광 오일중 60%, 1.40g, 0.84g NaH, 35mmol)를 가한다. 15분간 교반하고 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(5.0g, 25mmol)을 가한다. 100℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 에테르와 물사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고, 농축시키며 실리카상에서 크로마토그래피하여 에테르를 백색 고체로서 수득한다.

제조 55

단계 1: 알콜(문헌: Synthesis 1997, 23의 과정에 의해 수득)을 제조 51, 단계 1에 따라 메틸 에테르로 전환시킨다.

제조 56

단계 1: CH₂Cl₂(10ml)중 설포닐 클로라이드(1.02g, 4.4mmol)의 용액을 빙냉시킨 2M 메탄올성 디메틸아민(7.0ml, 14mmol)에 적가한다. 30분 교반하고 CH₂Cl₂와 물사이에 분배한다. 1N HCl로 세척한 후 1N NaHC0₃로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 아미드를 크림색 판으로서 수득한다, 융점 80-2℃.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 34, 단계 2의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다.

제조 57

단계 1: DMF(20ml)속에서 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴(2.50g, 15.9mmol), N-Boc-피페라진 (2.96g, 15.9mmol) 및 K₂CO₃(2.63g, 19.1mmol)를 합한다. 18시간 교반하고 에테르와 물사이에 분배한다. 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시키며, 실리카상에서 크로마토그래피하여 피페라진을 백색 고체로서 수득한다.

단계 2: 2-메톡시에탄올(0.73g, 19.6mmol)을 DMF(15ml)속에서 단계 1의 생성물(2.82g, 8.7mmol)과 합한다. KO-t-Bu(1.37g, 12.2mmol)를 서서히 가한다. 3시 간 교반하고, 에테르와 물사이에 분배하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 에테르를 백색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단게 4에 따라 탈보호시켜 화합물 57-1을 황색 오일로서 수득한다.

제조 57-2의 생성물을 무색 오일로서 유사하게 제조한다.

유사한 방식으로, 2,3,4-트리플루오로벤조니트릴로 출발하여 제조 57-3 및 57-4의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 57-3의 생성물 :

제조 57-4의 생성물 :

제조 58

단계 1: THF(30ml)중 4-브로모-3-플루오로아닐린(2.76g, 14.5mmol)의 용액을 얼음 속에서 냉각시킨다. DIPEA(3.1ml, 17.4mmol)를 가한 후 알릴 클로로포르메이트(1.67ml, 15.2mmol)를 가한다. 2시간 교반하고 에테르와 포화된 NaHC0₃사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 카바메이트를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(40ml)중 단계 1의 생성물(4.00g, 14.6mmol)을 m-클로로퍼벤조산(~70%, 5.38g, ~20mmol)으로 처리한다. 18시간 교반하고 포화된 NaHC0₃(+2g Na₂S₂0₃)로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 2:1 헥산-CH₂Cl₂로 세척하여 에폭사이드를 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 피리딘(30ml)중 단계 2의 생성물(3.52g)을 환류하에 10분동안 가열한다. 농축시키고 CH₂Cl₂와 1N HCl사이에 분배한다. 1N NaHCO₃로 세척하고 건조(MgSO₄)시키고 농축시키며, 실리카상에서 크로마토그래피하여 알콜을 황색 고체로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 51, 단계 1에 따라 CH₃I로 처리하여 에테르를 황색 고체로서 수득한다.

단계 5: 단계 4의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리한다. 생성물을 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 59

단계 1 및 2: 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논 및 알킬레이트를 제조 33, 단계 1 및 2의 과정에 따라 환원시킨다.

단계 3: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 60

단계 1: DMF(30ml) 속에서 제조 13, 단계 3의 생성물(2.2g, 6.7mmol)과 2-클로로에틸 이소시아네이트(0.64ml, 7.4mmol)을 합한다. 60℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하며 CH₂Cl₂와 물사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 조 우 레아를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: DMF(100ml)중 상기 단계 1의 조 생성물에 NaH(오일중 60%, 0.38g, 0.23g NaH, 9.5mmol)를 가한다. 60℃에서 72시간 가열하고, 냉각되도록 하고, 농축시키며, 물로 세척하여 사이클릭 우레아를 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 61

단계 1: 에테르(30ml)속에서 글리시돌(0.63g, 8.5mmol)의 용액을 얼음 속에서 냉각시킨다. DIPEA(1.6ml, 8.5mmol)과 포스겐(톨루엔중 1.85M, 5.8ml, 10. 8mmol)을 가한다. 2시간 교반하고, 여과하며, 농축시킨다. 에테르(50ml)속에 용해하고 제조 13, 단계 3의 생성물(2.50g, 7.7mmol)과 DIPEA(1.6ml, 8.5mmol)을 가한다. 2시간 교반하고, 포화된 NaHCO₃로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 카바메이트를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 58, 단계 3에서와 같이 처리하고 실리카상에서 크로마토그래피하여 알콜을 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 58, 단계 4에서와 같이 처리하여 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 62

제조 61, 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 63

3-브로모-4-플루오로페놀로 출발하고, 제조 30의 과정을 이용하여 표제 화합 물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 64

단계 1: 2,4,5-트리플루오로아세토페논을 제조 57, 단계 1에서와 같이 처리하여 Boc-피페라진을 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 제조 64-1의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 64-2의 생성물을 무색 오일로서 유사하게 제조한다.

제조 65

단계 1: DMF(20ml)중의 에스테르(1.42g, 7.7mmol)를 NaH(오일중 60%, 0.46g, 0.28g NaH, 12mmol) 및 CH₃I(0.62ml, 1Ommol)로 처리한다. 18시간 교반하고 EtOAc와 5% 시트르산으로 분배한다. 1N NaOH로 세척한 후 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(15ml)속에서 단계 1의 생성물(1.43g, 7.2mmol) 및 철 분말(0.018g)을 합한다. CH₂Cl₂(5ml)중 Br₂(0.44ml, 8.7mmol)를 적가한다. 18시간 교반하고 물로 세척한 후, 1N NaOH로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 브로마이드를 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: THF(15ml)중 단계 2의 생성물(1.15g, 4.1 mmol)의 용액을 얼음 속에서 냉각시킨다. BH₃·Me₂S(THF중 2.0M, 4.2mol, 8.4mmol)를 적가한다. 60℃에서 18시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 메탄올로 급냉시키고, 농축시키며 EtOAc 와 포화된 NaHCO₃ 사이에 분배한다. 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 알콜을 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 48, 단계 1에 따라 TBS 에테르로 전환시켜 무색 오일을 수득한다.

단계 5: 단계 4의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 제조 65-1의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 65-2를 위해, 에틸 5-브로모살리실레이트를 메틸화하고 BH₃·Me₂S로 환 원시킨다. 수득되는 알콜을 제조 65, 단계 4 및 5에 따라 처리하여 아릴-피페라진을 갈색 오일로서 수득한다.

제조 66

단계 1: 플루오로베라트롤을 제조 65, 단계 2의 과정에서와 같이 브롬화한다.

단계 2: CH₂Cl₂(50ml)중 단계 1의 생성물(11.7g, 50mmol)에 0℃에서 BBr₃(7. 5ml, 79mmol)을 적가한다. 2시간 환류시키고, 냉각되도록 하며, 에테르와 물사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 카테콜을 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: DMF(60ml)속에서 단계 2의 생성물(5.0g, 24mmol)과 브로모클로로메탄(4.7g, 36mmol) 및 Cs₂CO₃(11.8g, 36mmol)을 합한다. 110℃에서 2시간 가열하고 냉각되도록 하며, 여과하고, EtOAc와 물로 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 67

단계 1: 5-플루오로-2-메톡시페놀을 제조 65, 단계 2의 과정에 따라 브롬화하여 황색 고체를 수득한다.

단계 2: DMF(15ml)속에서 단계 1의 생성물(2.00g, 9.1mmol)과 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.02ml, 10.9mmol) 및 K₂C0₃를 합한다. 90℃에서 18시간 가열하고 냉각되도록 하며 에테르와 물로 분배한다. 1N NaOH로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 에테르를 황색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 68

단계 1: DMF(3.0ml)속에서 제조 30, 단계 4의 생성물(1.60g, 5.4mmol)을 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판과 합하고 밀봉 튜브속에서 95℃로 20시간 가열한다. 냉각되도록 하고, 농축시키며, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 에테르를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 26, 단계 4의 과정에 따라 탈보호시켜 제조 68-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 그러나 클로로아세토니트릴과 K₂CO₃를 제 1단계에서 사용하여 제조 68-2의 생성물을 제조한다.

제조 69

제조 64의 생성물을 제조 33, 단계 1에서와 같이 환원시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 70

단계 1: 제조 67, 단계 2에서와 유사하게, 제조 30, 단계 4의 생성물을 에틸 2-브로모이소부티레이트로 처리하여 에스테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 12, 단계 1에 따라 환원시켜 알콜을 무색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 1의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시키고 PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 71

단계 1: 2-브로모-5-플루오로페놀을 제조 33, 단계 2의 과정에 따라 메틸화시켜 에테르를 무색 오일로서 수득한다.

단계 2: 에테르(100ml)중 단계 1의 생성물(5.36g, 26.1mmol)을 -40℃로 냉각시키고 n-BuLi(헥산중의 2.5M, 14.6ml, 37mmol)을 적가한다. 1시간 교반하고, CuI(2.48g, 13.1 mmol)을 가하고, 0℃로 가온되도록 하며 2시간 더 교반한다. 알릴 브로마이드(3.80g, 31 mmol)을 가한다. 가온되도록 하고, 18시간 교반하며, 셀라이트를 통해 여과한다. 포화된 NH₄Cl로 세척한 후 염수로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 알릴 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 66, 단계 2에 따라 탈메틸화시켜 페놀을 황색 오일로서 수득한다.

단계 4-5: 단계 3의 생성물을 제조 21, 단계 1 및 2의 과정에 따라 처리하여 실리카상에서 크로마토그래피한 후 에테르를 무색 오일로서 수득한다.

단계 6: 단계 5의 생성물을 제조 65, 단계 2의 과정에 따라 브롬화하여 브로마이드를 황색 오일로서 수득한다.

단계 7: 단계 2의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 72

단계 1: EtOH(20ml)중 제조 13, 단계 3의 생성물(2.50g, 8.5mmol)과 비스(2- 클로로에틸 에테르(1.33g, 9.3mmol)에 수(15ml)중 KOH(0.95g, ~14mmol)를 가한다. 95℃에서 5일간 가열하고, 냉각되도록 하며, 에테르와 물사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 모르폴린을 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 73

알콜(문헌: Synthesis 1997, 23의 과정에 의해 수득)을 제조 48에 따라 전환시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 74

알콜(문헌: Bioorg. Med. Chem. Letters 2001, 2783의 과정에 의해 수득)을 제조 48에 따라 처리하여 제조 74-1의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 74-2의 생성물을 제조하기 위해, 제조 74-1의 생성물을 제조 13, 단계 2에 따라 Boc-보호하고 제조 33, 단계 2에 따라 메틸화한다. 수득되는 물질을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 제조 74-2의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 75

단계 1: CH₂Cl₂(15ml)속에서 제조 37, 단계 1의 생성물(2.95g, 9.2mmol)을 합한다. 0℃로 냉각시키고 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트(2.21ml, 9.6mmol)을 가한다. 2시간 교반하고, 농축시키며 에테르와 물로 분배한다. 포화된 NaHC0₃로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 에놀-에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물(4.00g, 9.2mmol)을 CH₂Cl₂(25m1)속에 용해한다. 0℃로 냉각시키고 m-클로로퍼벤조산(70-75%, 2.00g, ~9mmol)을 가한다. 4시간 교반하고, 포화된 NaHCO₃로 세척하며, 건조(MgSO₄)시키고 농축시키며, 실리카상에서 크로마토그래피하여 케톤을 백색 고체로서 수득한다.

단계 3: THF(15ml)중 단계 2의 생성물(1.07g, 2.4mmol)에 NaBH₄(0. 090g, 2.4mmol)를 가한다. 3시간 교반하고, 에테르와 물로 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 조 알콜을 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: DMF(5ml)속에 단계 3의 조 생성물을 용해한다. NaH(오일중 60%, 0. 133g, 0.080g NaH, 3.3mmol)를 가하고, 10분간 교반하며, CH₃I(0.16ml, 2.5mmol)를 가한다. 1시간 교반하고 에테르와 물사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 조 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 5: 0℃에서 TFA(15ml)속에 상기 단계 4의 조 생성물을 용해시킨다. 0.5시간 교반하고 농축시킨다. 수성 암모니아로 염기성화하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 76

단계 1: 제조 30, 단계 4의 생성물을 제조 6, 단계 1의 과정에 따라 메트알릴 브로마이드로 처리하여 에테르를 갈색 오일로서 수득한다.

단계 2: t-BuOH(40ml)중 단계 1의 생성물(1.75g, 5.0mmol)에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(4.1 g, 35mmol), 피리딘(2.1ml, 26mmol)및 물(3ml)을 가한다. Os0₄(t-BuOH중 2.4%, 0.188ml, 0.18mmol)을 가한다. 75℃에서 20시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 20% NaHSO₃(12ml)를 가한다. 농축시키고 EtOAc 와 염수로 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 디올을 갈색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다.

제조 77

단계 1: 톨루엔(60ml)중 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논(2.60g, 12. 0mmol), 에틸렌 글리콜(3.3ml, 59mmol), 및 TsOH·H₂0(0.23g, 1.2mmol)를 합한다. 물 분리[딘-스탁(Dean-Stark)]로 4시간 동안 환류시키고, 냉각되도록 하고, 헥산과 1N NaHC0₃로 분배한다. 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 케탈을 무색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 제 조 77-1의 생성물을 장미꽃 모양으로서 수득한다, 융점 53-6℃.

유사한 방식으로, 3'-브로모아세토페논을 제조 77-2의 생성물로 전환시킨다.

제조 78

단계 1: 수(10ml)중 옥세탄-3-올(문헌: J. Org. Chem. 1983, 2953에 따라 제조)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.9g, 62mmol)를 합하고 수(4ml)중 NaOH(3.3g, 83mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 65℃에서 0.5시간 교반한다. 여과하고 고체를 실리카상에서 크로마토그래피하여 토실레이트를 백색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 30, 단계 4의 생성물로 제조 6, 단계 1(120℃ 18시간)에 따라 처리하여 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호하고 PLC로 정제하여 제조 78-1의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

유사하게, 1-(3-하이드록시페닐)피페라진을 제조 13, 단계 2에 따라 Boc-유 도체로 전환시킨 후 상기 단계 2 및 3에서와 같이 처리하여 제조 78-2의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 79

제조 17-3의 생성물을 제조 33, 단계 1에 따라 NaBH₄로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 80

1-(3-브로모페닐)에탄올을 제조 48에 따라 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다.

제조 81

단계 1: (R)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘(톨루엔중 1.OM, 7.1ml, 7.1 mmol)에 BH₃·Me₂S(THF중 2.0M, 3.0ml, 6.0mmol)을 가한다. 0.5시간 교반하고 -78℃로 냉각시킨다. 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논(1.50g, 6.9mmol)을 가한다. -20℃로 가온시키고 -20℃에서 5시간 교반한다. MeOH(20ml)를 서서히 가한다. 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 알콜을 무색 오일로서 수득한다.

단계 2 및 3: 단계 1 의 생성물을 제조 48에 따라 단계 81-1의 생성물로 전환시키고, 농축시키고, CH₂Cl₂와 물로 분배하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시킴에 의해 피페라진의 후처리를 변형시켜 제조 81-1의 생성물 TBS-에테르를 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, (S)-2-메틸-CBS-옥스아자보롤리딘을 사용하여 거울상이성체인 제조 81-2의 생성물을 황색 오일로서 제조한다.

3'-브로모아세토페논으로 출발하여 유사한 방식으로 제조 81-3 및 81-4의 거울상이성체의 쌍을 황색 오일로서 제조한다.

제조 81-3의 생성물 :

제조 81-4의 생성물 :

제조 82

단계 1: 1-(3-브로모페닐)에탄올을 메탄설포네이트 에스테르, 담오렌지색 오일로 제조 50, 단계 2에 따라 전환시킨다.

단계 2: CH₃CN(10ml)속에서 단계 1의 생성물(3.33g, 11.9mmol)과 모르폴린(3.31g, 38mmol)을 합한다. 80℃에서 4시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 농축시키고 에테르와 물로 분배한다. 1N HCl로 추출하고 수성상을 Na₂C0₃로 염기성화시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 표제 화합물을 담 오렌지색 오일로서 수득한다.

제조 83

단계 1: 0℃에서 에테르(30ml)중 메틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트(3. 02g, 13.0mmol)에 MeMgBr(에테르중 3.OM, 11ml, 33mmol)을 적가한다. 1시간 교반하고 빙상에 붓는다. 1N HCl로 산성화하고, 에테르로 분리하고, 1N NaHCO₃로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5의 과정에 따라 피페라진으로 처리하여 회백색 결정으로서 제조 83-1의 생성물을 수득한다, 융점 171-4℃.

유사한 방식으로, 3'-브로모아세토페논으로부터 제조 83-2의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 84

제조 71, 단계 4의 생성물을 제조 48의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 85

4-브로모-1-인다논(문헌: Synth. Comm. 1994, 2277에 따라 제조)을 제조 33, 단계 1에 따라 환원시킨다. TBS 에테르로 전환시키고 피페라진과 제조 81, 단계 2 및 3에 따라 반응시킨다. TBS-보호된 아릴-피페라진을 실시예 18, 단계 2에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다.

제조 86

단계 1: -78℃에서 THF(80ml)중 디이소프로필아민(6.26ml, 45mmol)에 n-BuLi(헥산중 2.5M, 5.1ml, 30.2mmol)을 가한다. 0.5시간 교반하고 THF(5ml)중 2- 브로모플루오로-벤젠(6.00g, 34.3mmol)을 적가한다. 2시간 교반하고 트리메틸실릴 클로라이드(4.92ml, 37.7mmol)를 가한다. 2시간 교반하고, 가온되도록 하며, 18시간 교반한다. 농축시키고 헥산과 물로 분배하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 실란을 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(30ml)중 AlCl₃(4.57g, 34.3mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 아세틸 클로라이드(2.44ml, 34.3mmol)을 가한다. 10분간 교반하고 CH₂Cl₂(10ml)중 단계 1의 생성물(7.70g, 31.1mmol)을 가한다. 5시간 교반하고 1N HCl을 가한다. CH₂Cl₂(MgSO₄)를 건조시키고 농축시켜 케톤을 황색 오일로서 수득한다.

단계 3 및 4: 단계 2의 생성물을 제조 75, 단계 1에 따라 실릴 에놀-에테르로 전환시킨 후, 피페라진을 제조 5에 따라 반응시켜 제조 86-1의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

유사한 방식으로, 2,6-디플루오로브로모벤젠으로 출발하여 제조 86-2의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 87

1-(3-브로모페닐)-2-프로파논을 제조 33, 단계 1에 따라 환원시키고 알콜을 제조 48에 따라 처리하여 제조 87-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사하게, 1-(4-브로모페닐)-2-프로파논을 제조 87-2, 황색 고체로 전환시키고, 3-브로로-5-아세틸피리딘을 제조 87-3의 생성물, 황색 오일로 전환시킨다.

제조 87-2의 생성물 :

제조 87-3의 생성물 :

제조 88

단계 1-4: 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논을 제조 75, 단계 1 내지 4에 따라 처리하여 브로마이드를 수득한다.

단계 5: 단계 4의 생성물을 피페라진과 제조 5에 따라 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 89

단계 1: 2,4-디브로모플루오로벤젠(6.00g, 31mmol)과 AlCl₃(10.4g, 34. 3mmol)을 합하고 60℃로 가열한다. 아세틸 클로라이드(3.66g, 47mmol)를 적가한다. 95℃에서 1.5시간 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 빙수를 가한 후 농 HCl (15ml)을 가한다. 에테르로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키며 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 케톤을 갈색 오일로서 수득한다.

단계 2 및 3: 단계 1의 생성물을 제조 86, 단계 3 및 4에 따라 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 90

1,3-디브로모벤젠을 1.1 당량의 모르폴린으로 제조 5의 조건하에서 처리한다. 수득되는 아릴-모르폴린을 피페라진으로 제조 5의 조건하에서 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 91

3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드를 EtMgBr과 제조 30, 단계 6의 조건하에 반응시키고, 수득되는 알콜을 제조 48에 따라 처리하여 제조 91-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 3-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드를 MeMgBr과 반응시키고 수득되는 알콜을 제조 91-2의 생성물인 점성 고체로 전환시킨다.

제조 92

단계 1: 3-브로모티오아니솔을 1.2 당량의 N-Boc-피페라진으로 제조 5의 조건하에 처리하여 Boc-피페라진을 갈색 오일로서 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(25ml)중 단계 1의 생성물(1.50g, 4.9mmol)에 m-클로로-퍼벤조산(~70%, 1.68g, ~1Ommol)을 가한다. 2시간 교반하고, 포화된 NaHCO₃로 세척하 고, 건조(MgSO₄)시키며 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 설폭사이드를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시키고 PLC로 정제하여 제조 92-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 설폰을 위해, 단계 1의 생성물을 3.5 당량의 m-클로로-퍼벤조산으로 처리하여 설폰 N-옥사이드를 갈색 오일로서 제공한다. TFA를 단계 3에 따라 처리하여 제조 92-2의 생성물을 갈색 오일로서 제조한다.

제조 93

3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드를 사이클로프로필마그네슘 브로마이드와 제조 30, 단계 6의 조건하에 반응시키고, 수득되는 알콜을 제조 81, 단계 2 및 3에 따라 처리하여 제조 93-1의 생성물을 검정색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 제조 93-2의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 94

제조 89의 생성물을 제조 33, 단계 1의 과정에 따라 NaBH₄로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 95

제조 88, 단계 2의 생성물을 제조 30, 단계 6에 따라 MeMgBr로 처리한 후 피페라진으로 제조 81, 단계 3의 조건하에 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 96

단계 1: CH₂Cl₂(15ml)중 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논(3.00g, 13. 8mmol) 및 아세트산(0.5ml)에 10℃에서 CH₂Cl₂(20ml)중 브롬(2.43g, 15.2mmol)을 적가한다. 15분 교반하고 농축시켜 조 브로마이드를 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: THF(40ml)속에서 사마륨 분말(6.24g, 41.5mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 상기 단계 1의 조 생성물을 THF(60ml)속에서 CH₂I₂(11.1g, 41.5mmol)와 합하고 현탁액에 적가한다. 0.5시간 교반하고 1N HCl(200ml)를 서서히 가한다. 에테르로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시키며 실리카상에서 크로마토그래피하여 사이클로프로판올을 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 5에 따라 피페라진과 반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 프로피오페논을 황색 오일로서 수득한다.

제조 97

단계 1: 산화 혼합물 AD-mix-β[알드리히 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co. 위스콘시주 밀와우키 소재)으로부터 입수한 무딘 비대칭 디하이드록실화용 시약](15.3g)을 1:1 수성 t-BuOH(100ml)속에서 0℃로 냉각시킨다. m-브로모스티렌(2.00g, 10.9mmol)을 가한다. 0℃에서 8시간 교반하고 18시간에 걸쳐 가온되도록 한다. Na₂SO₃(16.0g) 및 EtOAc(100ml)를 가한다. 0.5시간 교반하고, 유 기물을 분리하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시키며 실리카상에서 크로마토그래피하여 디올을 황색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 48, 단계 1에 따라 1.0 당량의 TBS-Cl로 처리하여 TBS 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 33, 단계 2에 따라서 메틸화시켜 메틸 에테르를 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 2의 생성물을 제조 5에 따라 피페라진과 반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 제조 97-1의 생성물을 암색 오일로서 수득한다.

유사하게, AD-mix-α(알드리히로부터 또한 입수)를 사용하여 거울상이성체인, 제조 97-2의 생성물을 암색 오일로서 수득한다.

제조 98

제조 96, 단계 2의 생성물을 제조 48, 단계 1에 따라 처리하여 TBS 에테르를 수득한 후, 제조 81, 단계 3의 조건하에서 피페라진으로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

제조 99

단계 1: 제조 5-5의 생성물을 제조 13, 단계 2에 따라 Boc-유도체로 전환시킨다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 65, 단계 3에 따라 BH₃·Me₂S로 환원시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 아민을 황색 오일로서 수득한다.

단계 3: THF(15ml)속에서 단계 2의 생성물(2.00g, 6.9mmol)과 Et₃N(1.15ml, 8.3mmol)을 0℃로 냉각시킨다. 메틸 클로로포르메이트(0.53ml, 6.9mmol)를 가한다. 0℃에서 2시간 교반하고, EtOAc와 포화된 NaHCO₃로 분배하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 카바메이트를 황색 오일로서 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 제조 99-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 제조 42의 생성물로 출발하여 제조 99-2의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 100

단계 1: 제조 93의 사이클로프로필 카비놀(4.90g, 20mmol)을 이소프로필 에테르(200ml) 속에서 비닐 아세테이트(9.26ml, 100mmol) 및 아마노 리파제 C-II(2.50g)와 합한다. 27℃에서 18시간 교반한다. 여과하고, 농축시키고, 실리카상에서 크로마토그래피하여 (R)-아세테이트(키라셀 OD상에서 HPLC를 통해 분석)를 무색 오일로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 아세테이트를 제조 5에 따라 피페라진과 반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 101

제조 100, 단계 1에서 크로마토그래피에 의해 수득한 (S)-알콜을 제조 81, 단계 2 및 3의 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 102

제조 5-7의 생성물을 제조 13, 단계 2에 따라 Boc-보호시키고, 제조 33, 단계 1에 따라 환원시키며, 제조 13, 단계 5에 따라 Boc-그룹을 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 103

클로로벤젠(6ml) 속에서 5-아미노-2-메틸벤조티아졸(0.50g, 3.04mmol)과 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(540mg, 3.04mmol)을 합하고 밀봉 튜브속에서 138℃에서 15시간 가열한다. 냉각되도록 하고, 농축시키고, 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

제조 104

단계 1: 제조 17-6의 생성물을 제조 13, 단계 2에 따라 Boc-유도체로 전환시킨다.

단계 2: CH₂Cl₂(7ml)중 단계 1의 생성물(0.35g)에 DAST(0.315ml)를 가한다. 6시간 교반하고, 수성 NaHCO₃를 적가하여 퀀칭(quenching)시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 건조(K₂CO₃)시키며 농축시킨다. PLC로 정제하여 디플루오로 화합물을 수득한다.

단계 3: 단계 3의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 105

단계 1: 제조 104, 단계 1의 생성물을 제조 33, 단계 1에 따라 환원시켜 알콜을 수득한다.

단계 2: 벤젠(40ml)중 단게 1의 생성물(0.31g) 및 ADDP(0.51g)에 Bu₃P(0.5 ml)를 가한다. 10분간 교반하고 CF₃CH₂0H(0.72ml)를 적가한다. 1시간 후, 물로 세척하고, 건조(K₂CO₃)시키며 농축시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 에테르를 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 제조 105-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 제조 105-2의 생성물 및 제조 105-3의 생성물을 제조한다:

제조 105-2의 생성물 :

제조 105-3의 생성물 :

제조 106

THF(50ml)중 제조 104, 단계 1의 생성물(1.5g)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메틸트리메틸실란(1.1ml)를 가하고 이어서 TBAF(0.4 ml)를 가한다. 1시간 후, 0.5N HCl(10ml)로 퀀칭시킨다. 15분간 교반하고, EtOAc를 가하고, 포화된 NaHCO₃로 세척하고, 건조(K₂CO₃)시키며 농축시켜 알콜을 황색 고체로서 수득한다. 당해 화합물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 제조 106-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사하게, 4-플루오로벤즈알데하이드로부터, N-Cbz-피페라진을 통해 제조 109에서와 같이 진행시켜 제조 106-2의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 107

단계 1: THF(20ml)중 60% NaH(0.24g)의 현탁액에 디에톡시포스포릴-아세트산 에틸 에스테르(1.2ml)를 가한다. 0.5시간 후, 0℃로 냉각시키고 THF(5ml)중 제조 104, 단계 1의 생성물(0.93g)을 가한다. 가온되도록 하고, 2시간 교반하며, 포화된 NH₄Cl로 급냉시킨다. EtOAc로 추출하고, 건조(K₂CO₃)시키며 농축시키고, 실리카상에서 크로마토그래피하여 에스테르를 수득한다.

단계 2: EtOAc(60ml)중 단계 1의 생성물(1.3g)에 10% Pd-C(0.15g)를 가한다. 1atm에서 1시간 동안 가수소반응시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 환원된 에스테르를 오일로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 108

제조 106의 Boc-중간체를 CH₂Cl₂중 데스-마틴 퍼요오디난으로 산화시키고 수득되는 케톤을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 109

단계 1: 톨루엔(4ml)속에서 3,4-디플루오로아세토페논(0.25g), 피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(1.84ml), 및 K₂CO₃(1.32g)의 혼합물을 초단파로 150℃에서 0.5시간 가열한다. 냉각되도록 하고 EtOAc와 물로 분배한다. 건조(K₂CO₃)시키고, 농축시키며 실리카상에서 크로마토그래피하여 아릴-피페라진을 수득한다.

단계 2: CH₂Cl₂(10ml)중 단계 1의 생성물(0.35g)에 피롤리딘(0.37g)을 가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.1g)를 가한다. 48시간 교반하고, 포화된 NaHCO₃로 급냉시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 건조(K₂CO₃)시키고, 농축시키며, PLC 로 정제하여 아민을 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 실시예 107, 단계 2에 따라 가수소반응(16시간)시켜 제조 109-1의 생성물을 오일로서 수득한다.

2,4,5-트리플루오로벤조니트릴로 출발하고 DMF를 단계 1에서 용매로서 사용하여 N-Cbz 아릴-피페라진을 제조하고 이를 단계 3에 따라 탈보호시켜 제조 109-2의 생성물을 수득한다.

제조 110

3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드를 트리플루오로메틸트리메틸실란으로 제조 106에 따라, 그러나 HCl로 후처리하지 않고 처리하여 트리메틸실릴 에테르를 수득한다. 당해 에테르를 제조 5에 따라 피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.

제조 111

5-클로로-2-메틸벤즈옥사졸을 제조 5에 따라 피페라진과 반응시켜 표제 화합 물을 오일로서 수득한다.

제조 112

단계 1: THF(7ml)중 아세톤 옥심(0.48g)에 KO^tBu(0.32g)을 가한다. 1시간 교반하고, DMF(3ml)중 제조 57, 단계 1의 생성물(1.15g)을 가한다. 2시간 교반하고 EtOAc와 물로 분배한다. 건조(K₂CO₃)시키고 농축시켜 에테르를 수득한다.

단계 2: 1:1 EtOH-1N HCl(60ml)속에 단계 1의 생성물(1.15g)을 용해한다. 80℃에서 2시간 가열하고, 냉각되도록 하고, EtOAc와 포화된 K₂CO₃로 분배한다. 건조(K₂CO₃)시키고 농축시켜 벤즈이속사졸을 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호시켜 제조 112-1의 생성물을 황색 고체로서 수득한다.

유사한 방식으로, 2,4,5-트리플루오로아세토페논으로 출발하여 제조 112-2의 생성물을 제조한다.

제조 113

단계 1: 0℃에서 6-플루오로-2-메틸벤족사졸(1.0g)을 농 H₂SO₄(15.5ml)에 가한다. 0.5시간 교반하고 진한 HNO₃(0.5ml)를 적가한다. 2시간 교반하고, Y빙 상에 붓고 0.5시간 교반한다. 여과하고 포화된 NaHCO₃에 이어서 물로 세척하고 건조시켜 니트로 화합물을 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 실시예 107, 단계 2에 따라 가수소반응(5시간)시키고 PLC로 정제하여 아닐린을 수득한다.

단계 3: 클로로벤젠(7ml)중 단계 2의 생성물(0.30g)의 용액에 비스-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(0.360g)을 가한다. 130℃에서 24시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 농축시키고, 실리카상에서 크로마토그래피하며, NH₃/MeOH/CH₂Cl₂로 용출시켜 제조 113-1의 생성물을 수득한다.

유사한 방식으로, 5-플루오로-2-메틸벤족사졸로 출발하여 제조 113-2의 생성물을 제조한다.

제조 114

단계 1: 5-플루오로-2-니트로-페놀을 N-Boc-피페라진으로 제조 16, 단계 1에 따라 처리하여 아릴-피페라진을 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 113, 단계 2에 따라 가수소반응시키고 실리카상에서 크로마토그래피하여 아닐린을 수득한다.

단계 3: 톨루엔(3ml)속에서 단계 2의 생성물(0.22g) 및 트리에틸오르토아세테이트(0.7ml)를 합한다. 초단파(120℃, 0.5시간)로 가열하고, 냉각되도록 하고, EtOAc와 물로 분배한다. 건조(K₂CO₃)시키고 농축시키고 PLC로 정제하여 벤족사졸을 수득한다.

단계 4: 단계 3의 생성물을 제조 26, 단계 4에 따라 탈보호하여 제조 114-1의 생성물을 황색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로, 2,3-디플루오로-6-니트로페놀로 출발하여 제조 114-2의 생 성물을 제조한다.

제조 115

단계 1 및 2: 문헌(참조: Synth. Comm. 2003, 1611)에 따라 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논을 2-(2,4-디니트로벤젠-설포닐옥시)유도체로 전환시키고, CH₃CN(18시간 환류)속에서 아세트아미드와 반응시켜, 실리카상에서 크로마토그래피한 후 옥사졸을 백색 고체로서 수득한다.

단계 3: 단계 2의 생성물을 제조 5에 따라 피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 116

단계 1: 디옥산중 2,3'-디브로모-4'-플루오로아세토페논(3.4g, 11.5mmol) 및 티오아세트아미드(1.00, 13.2mmol)을 합하고 80℃에서 2시간 가열한다. 냉각되도록 하고, 농축시키고, 에테르와 포화된 NaHCO₃로 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고, 농축시키며, 실리카상에서 크로마토그래피하여 티아졸을 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물을 제조 5에 따라 피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.

제조 117

단계 1: THF(70ml)중 60% NaH(1.12g)에 6-니트로-3H-벤즈옥사졸-2-온(2.0g) 을 가한다. 40분간 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 디메틸설페이트(1.26ml)를 적가한다. 3시간 교반하고, 얼음을 가하며 여과하여 메틸화된 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.

단계 2 및 3: 단계 1의 생성물을 가수소반응시키고 제조 113, 단계 2 및 3에 따라 폐환시켜 제조 117-1의 생성물을 수득한다.

유사한 방식으로 6-니트로-3H-벤조티아졸-2-온으로부터 제조 117-2의 생성물을 제조한다.

제조 118

6-아미노벤조티아졸을 제조 113, 단계 3에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

실시예 1

단계 1: DMF(3ml)중 크로톤산(0.024g, 0.28mmol)에 EDCl(0.055g, 0.28mol), HOBt-H₂0(0.038g, 0.28mmol), 및 N-메틸모르폴린(0.031ml, 0.28mol)을 가한다. 이후에 제조 2의 생성물(0.100g, 0.23mol)을 가한다. 18시간 교반하고, 농축시키고, PLC로 정제하여 하이드라지드를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물(0.062g, 0.13mmol)과 BSA(6.0ml)를 합한다. 120℃에서 18시간 가열하고, 농축시키고, CH₃0H(20ml)와 물(1.Oml)로 처리한다. 30분간 환류시키고 증발시킨다. PLC로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS : m/e 478 (M+1).

유사한 방식으로, 적절한 카복실산을 사용하여 다음 화합물을 제조한다:

유사한 방식으로, 제조 3의 생성물로부터 출발하고 적절한 카복실산을 사용하여 다음 화합물을 제조한다:

*실시예 1 내지 13의 경우, 카복실산 클로라이드와 DIPEA를 단계 1에 나열한 시약에 대한 대체물로서 사용한다.

실시예 2

단계 1: EtOAc(10ml)중 3-트리메틸실릴-2-프로피온산(0.20g, 86mmol)에 N-메틸모르폴린(0.15ml, 1.4mmol)에 이어서, 이소프로필 클로로포르메이트(톨루엔중 1.OM, 1.4ml, 1.4mmol)을 가한다. 2시간 후, 물에 이어서 포화된 NaHCO₃로 세척한다. 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 혼합된 무수물을 담갈색 오일로서 제공한다. THF(15ml)속에서 당해 오일(0.30g, 1.3mmol)을 제조 3의 생성물(0.51g, 1.3mmol)과 합한다. 1시간 교반하고, 농축시키며, PLC로 정제하여 하이드라지드를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물(0.25g, 0.49mmol)과 BSA(6.0ml)를 합한다. 120℃에서 2시간 가열하고 농축시킨다. CH₃OH(20ml)로 20분 가열하고 농축시킨다. EtOH(30ml)속에 용해하고 K₂CO₃(0.20g, 1.5mmol)를 가한다. 40℃에서 40분간 가열한다. 냉각되도록 하고 CH₂Cl₂(30ml)을 가한다. 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 424 (M+1).

유사한 방식으로, 2-클로로아크릴산으로부터, 그러나 단계 2에서 K₂CO₃ 처리를 생략하여, 실시에 2-2의 생성물을 백색 고체로서 제조한다, MS: m/e 460, 462 (M+1).

실시예 2-2:

유사한 방식으로 2-플루오로아크릴산으로부터 실시예 2-3의 생성물을 회백색 고체로서 제조한다, MS: m/e 444(M+1).

실시예 2-3의 생성물 :

유사하게, 아크릴산으로부터 실시예 2-4의 생성물을, 백색 고체로서 제조한다, MS: m/e 426 (M+1).

실시예 2-4의 생성물 :

실시예 3

단계 1: 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-부티노산을 혼합된 무수물로 전환시키고 제조 3의 생성물과 실시예 2, 단계 1의 과정에 따라 합하여 조 하이드라지드를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: 단계 1의 생성물(0.50g, 0.85mmol)과 BSA(6.0ml)를 합한다. 120℃에서 2시간 가열하고 농축시킨다. 잔사를 CH₃OH로 20분 동안 가열한다. 생성물을 PLC상에서 농축시키고 정제하여 최종 생성물을 백색 고체로서 실릴화된 형태로 수득한다. THF(3ml)중 당해 물질(0.062g, 0.11 mmol)의 용액에 TBAF(THF중 1.OM, 0.13ml, 0.13mmol)을 가한다. 1시간 교반하고, 농축시키고, CH₃0H(5ml)로 처리한다. 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 454 (M+1).

실시예 4

단계 1: THF(40ml)중 -78℃에서 2-(2-프로피닐옥시)테트라하이드로피란(5.00g, 35.7mmol)에 n-BuLi(헥산중 2.5M, 17.1ml, 42.8mmol)를 가한다. 20분 교반하고 -78℃에서 에틸 클로로포르메이트(3.41ml, 35.7mmol)를 적가한다. 0℃로 가온되도록 하고, 1.5시간 교반하며, 물(50ml)를 가한다. Et₂0로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키며 실리카 패드를 통해 여과한다. 농축시키고, 100-110℃/0.5mm에서 증발시켜 에스테르를 무색 오일로서 수득한다.

단계 2: EtOH(30ml) 중의 단계 1의 생성물(5.45g, 25.7mmol) 및 TsOH·H₂0(0. 15g)을 합한다. 환류하에 2시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 농축시킨다. CH₂Cl₂와 포화된 NaHCO₃사이에 분배한다. 건조(MgSO₄)시키고, 농축시키며, 70-90℃/0.5mm에서 쿠겔로흐(Kugelrohr) 증발시켜 에스테르-알콜을 무색 오일로서 수득한다.

단계 3: CH₂Cl₂(6ml) 중의 DAST(3.57g, 22.1mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 CH₂Cl₂(2ml)중 단계 2의 생성물(2.83g, 22.1 mmol)을 적가한다. -78℃에서 45분간 교반한 후 실온에서 2시간 교반한다. 물(15ml)을 서서히 가한다. CH₂Cl₂로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축시키며 50-80℃/7mm에서 쿠겔로흐 증발시켜 플루오로에스테르를 무색 오일로서 수득한다.

단계 4: 가압 튜브 속에서 단계 3의 생성물(0.21g, 1.6mmol)과 트리메틸실릴 요오다이드(0.30ml, 1.9mmol)를 합하고, 밀봉시키고 70℃에서 18시간 가열한다. 냉각되도록 하고 물(20ml)과 NaHCO₃(0.6g)를 가한다. Et₂O로 세척하고 수성 층을 시트르산(17g)으로 산성화한다. Et₂O로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 산을 HI 첨가 생성물로 오염된 황색 오일로서 수득한다.

단계 5: 단계 4의 조 생성물(0.19g, ~2mmol)을 혼합된 무수물로 실시예 2, 단계 1의 과정에 따라 전환시킨다. THF(20ml)중 조 혼합된 무수물(0.26g, ~1.5mmol)에 제조 3의 생성물(0.40g, 1.Ommol)을 가한다. 1시간 후, 농축시키고 PLC로 정제하여 4-플루오로-3-요도부테노일 하이드라지드로 오염된 조 하이드라지드 생성물을 수득한다.

단계 6: 단계 5의 조 생성물(0.15g, ~0.2mmol)을 BSA(6ml)과 합하고 120℃에서 18시간 가열한다. 잔사를 농축시키고 CH₃0H(20mol) 및 물(1ml)과 함께 20분 가열한다. 농축시키고 PLC로 정제하여 조 생성물을 수득한다. THF속에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 KO-t-Bu(0.05g)를 가한다. 30분 교반하고 물(0.1ml)을 가하고, 농축시키고, PLC상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 456 (M+1).

실시예 5

DMF(5ml)중 제조 4의 생성물(0.100g, 0.36mmol), 1-(3,4-디플루오로페닐)피페라진(0.144g, 0.72mol), 및 KI(0.060g, 0.36mmol)을 합한다. 90℃에서 48시간 가열한다. 농축시키고 PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS : m/e 438 (M+1).

유사한 방식으로, 공지된 아릴-피페라진 또는 제조 단락에서 기술한 것들을사용하여 다음 화합물을 제조한다:

실시예 6

밀봉된 초단파 용기속에서 8분동안 200℃에서 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 5에서와 같이 반응을 수행한다. 실시예 5에서와 같이 후처리하여 표제 화합 물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 454,456 (M+1).

유사한 방식으로, 다음 화합물을 제조한다:

실시예 7

170℃ 오일욕속에서 2.5시간 동안 가열하는 것을 제외하고는, 실시예 5에서와 같이 반응을 수행한다. 실시예 5에서와 같이 후처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 510, 512 (M+1).

실시예 8

THF(30ml) 속에 실시예 7 내지 10의 생성물(0.128g, 0.27mmol)을 용해한다. NaBH₄(0.053g, 1.4mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 교반한 후 60℃에서 2시간 교반한다. 농축시키고 CH₃0H(1Oml)를 가한다. 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 464 (M+1).

실시예 9

CH₂Cl₂(1.0ml) 및 TFA(8ml)속에 실시예 5 내지 10의 생성물(0.243g, 0.42mmol)을 용해한다. 2시간 교반하고, 농축시키고, 잔사를 농 NH₄0H로 처리한다. 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 475 (M+1).

실시예 10

DMF(4ml) 속에 실시예 9의 생성물(0.100g, 0.21mmol)을 용해한다. DIPEA (0. 045ml, 0.25mmol) 및 Ac₂O(0.024ml, 0.25mmol)를 가한다. 2시간 교반하고, 농축시키며, PLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 517 (M+1).

실시예 11

빙욕속에서 냉각시킨 TFA(8ml)속에 실시예 5 내지 12의 생성물(0.200g, 0.37mmol)을 용해한다. 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔사를 7N 메탄올성 NH₃로 처리한다. 농축시키고 PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS: m/e 443 (M + 1)

실시예 12

실시예 11의 생성물을 실시예 10의 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 485 (M+1).

실시예 13

실시예 5와 유사한 방식으로, 제조 4-2의 물질을 표제 화합물, 황색 고체로 전환시킨다, MS: m/e 516, 518 (M+1).

유사한 방식으로, 실시예 13-2의 화합물, 황색 고체를 제조한다, MS : m/e 498, 500 (M+1):

실시예 13-2의 생성물 :

유사한 방식으로 제조 4-3의 생성물을 사용하여 실시예 13-3의 화합물, 황색 고체, MS: m/e 482 (M+1), 및 실시예 13-4의 화합물, 황색 고체, MS: m/e 500 (M+1)를 제조한다:

실시예 13-3의 생성물 :

실시예 13-4의 생성물 :

실시예 14

EtOH(5ml)속에 실시예 7 내지 24의 생성물(0.033g, 0.06mmol)을 용해하고 1.0N NaOH(0.13ml, 0.13mmol)을 가한다. 60℃에서 1시간 가열하고, 1.0N HCl(0. 13ml)을 가하고, 농축시키고, 물로 처리하고, 여과하며 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 494 (M+1).

실시예 15

제조 4의 생성물을 제조 37의 생성물과 실시예 5의 과정에 따라 합하여 표제 비닐 화합물을 백색 고체로서 분리한다, MS: m/e 446 (M+1).

유사한 방식으로, 제조 79의 생성물을 사용하여, 실시예 15-2의 생성물, 황색 고체를 제조한다, MS: m/e 440 (M+1),

실시예 15-2의 생성물 :

실시예 16

THF(5ml)속에 실시예 7 내지 10의 생성물(0.010g, 0.022mmol)을 빙 속에서 냉각시킨다. CH₃MgBr(에테르중 3M, 0.03ml, 0.09Mmol)을 가한다. 2시간 교반하고 추가의 CH₃MgBr(0.06ml)를 가한다. 1시간 교반하고, 포화된 NH₄Cl을 가하고 CH₂Cl₂로 추출한다. 건조(MgSO₄)시키고, 농축시키며, PLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다, MS: m/e 478 (M+1).

실시예 17

제조 4의 생성물을 제조 45의 생성물과 실시예 7의 과정에 따라 합하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 482 (M+1).

실시예 18

단계 1: 제조 4의 생성물을 제조 81-1의 생성물로 실시예 5의 과정에 따라 처리하여 실릴 에테르를 황색 고체로서 수득한다.

단계 2: THF(5ml)중 단계 1의 생성물(0.20g, 0.35mmol)에 TBAF(THF중 1.OM, 0.43mol, 0.43mmol)를 가한다. 2시간 교반하고, 농축시키고, PLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 464 (M+1).

유사한 방식으로, 제조 81-2의 생성물로부터 거울상이성체인, 실시예 18-2의 생성물을 또한 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 464 (M+1).

실시예 18-2의 생성물 :

제조 81-3의 생성물로부터, 실시예 18-3의 생성물, 황색 고체를 제조한다, MS : m/e 446 (M+1).

실시예 18-3의 생성물 :

유사하게, 제조 81-4의 생성물로부터, 거울상이성체인, 실시예 18-4의 생성물을 또한 황색 고체로 제조한다, MS: m/e 446 (M+1).

실시예 18-4의 생성물 :

제조 93-1의 생성물로부터, 실시예 18-5의 생성물, 백색 고체를 제조한다, MS: m/e 490 (M+1).

실시예 18-5의 생성물 :

제조 95로부터, 실시예 18-6의 생성물, 백색 고체를 제조한다, MS: m/e 494 (M+1).

실시예 18-6의 생성물 :

제조 98로부터, 실시예 18-7의 생성물, 황색 고체를 제조한다, MS: m/e 476 (M+1).

실시예 18-7의 생성물 :

제조 93-2의 생성물로부터, 실시예 18-8의 생성물, 황색 고체를 제조한다, MS: m/e 472 (M+1).

실시예 18-8의 생성물 :

제조 101의 생성물로부터, 실시예 18-9의 생성물, 황색 고체를 제조한다, MS : m/e 490 (M+1).

실시예 18-9의 생성물 :

실시예 19

실시예 5-96의 생성물을 제조 30, 단계 1에 따라 환원시킨다. PLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 464 (M+1).

유사하게, 실시예 5-110의 생성물로부터 실시예 19-2의 생성물을 황색 고체 로서 수득한다, MS: m/e 482 (M+1).

실시예 19-2의 생성물 :

유사하게, 실시예 5-133의 생성물로부터, 실시예 19-3의 생성물을 백색 고체로서 수득한다, MS: m/e 447 (M+1).

실시예 19-3의 생성물 :

실시예 20

실시예 5-111의 생성물을 제조 30, 단계 6에 따라 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하고, PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e, 478 (M+1).

유사한 방식으로 실시예 20-2의 생성물, 황색 고체를 제조한다, MS: m/e 492 (M+1).

실시예 20-2의 생성물 :

유사하게, 실시예 5 내지 49의 생성물을 제조 30, 단계 6에 따라 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하고, PLC로 정제하여 실시예 20-3의 생성물, 황색 고체를 수득한다, MS: m/e 534 (M+1).

실시예 20-3의 생성물 :

유사하게, 실시예 5-53의 생성물을 제조 30, 단계 6에 따라 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하고, PLC로 정제하여 실시예 20-3의 생성물, 황색 고체를 수득한다, MS: m/e 532 (M+1).

실시예 20-3의 생성물 :

유사하게, 실시예 5-111의 생성물을 사이클로프로필마그네슘 브로마이드로 처리하고 PLC로 정제하여 실시예 20-4의 생성물, 황색 고체를 수득한다, MS: m/e 532 (M+1).

실시예 20-4의 생성물 :

실시예 21

하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.020g)를 피리딘(2ml)중 실시예 5-53의 생성물(0.015g)에 가한다. 60℃에서 16시간 가열하고, 냉각되도록 하며, 농축시키고, 포화된 NaHCO₃와 5% MeOH-CH₂Cl₂ 용액으로 분배한다. 건조(K₂CO₃)시키고, 농축시키며, PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 531 (M+1).

유사한 방식으로 O-메틸하이드록실아민을 사용하여, 실시예 21-2의 생성물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 545 (M+1).

실시예 21-2의 생성물 :

실시예 22

의 거울상이성체

실시예 5-35의 거울상이성체들을 20% 에탄올/헥산을 용출제로 사용하는 키랄셀 OD상에서 크로마토그래피하여 분리한다. 거울상이성체 1 및 거울상이성체 2를 각각 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 518 (M+1).

실시예 23

실시예 5-88의 생성물을 CH₂Cl₂중 데스-마틴 퍼요도디난(Dess-Martin periodinane)으로 산화시키고 수득되는 케톤을 실시예 21에서와 같이 하이드록실아민으로 처리한다. PLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다, MS: m/e 531 (M+1).

본 발명의 화합물은, 아데노신 A_2a 수용체 길항제 활성으로 인하여, 우울증, 인지 작용 질환 및 파킨슨 병과 같은 신경변성 질환, 알츠하이머 병에서와 같은 노인성 치매 및 기질 기원의 정신병, 주의력 결핍 장애, EPS, 근육긴장이상, RLS 및 PLMS의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물을 파키슨 병과 같은 신경변성 질환으로 인한 운동 장애를 개선시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있는 파킨슨 질환의 치료에 유용한 것으로 공지된 기타 제제는 L-DOPA; 퀸피롤, 로피니롤, 프라미펙솔, 페르골라이드 및 브로모크립틴과 같은 도파민성 효능제; 데프레닐 및 셀레길린과 같은 MAO-B 억제제; 카르비도파 및 벤세라지드와 같은 DOPA 데카복실라제; 및 톨카폰 및 에타카폰과 같은 COMT 억제제를 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은, 1개 내지 3개의 상이한 화학식 I의 화합물이 약제학적 조성물 또는 치료 방법중에 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 하나가 사용된다. 유사하게, "파킨슨 병의 치료에 유용한 하나 이상의 제제"는, 1개 내지 3개의 상이한 제제, 바람직하게는 하나의 제제가 약제학적 조성물 또는 치료 방법중에 사용될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 하나의 제제가 화학식 I의 화합물 하나와 함께 사용된다.

본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 A_2a 수용체 활성을 측정하기 위한 다음 실험관내 및 생체내 검정에 의해 측정하였다.

사람 아데노신 A _2a 수용체 및 A ₁ 수용체 경쟁 결합 검정 프로토콜

막 공급원:

A_2a: 사람 A_2a 아데노신 수용체 막, 제품 번호 #RB-HA2a, 메릴랜드주 벨츠빌에 소재하는 리셉터 바이올로지, 인코포레이티드(Receptor Biology, Inc.) 제조원, 막 희석 완충액속에 17㎍/100㎕로 희석한다(하기 참조).

검정 완충액:

막 희석 완충액: 둘베코 인산염 완충된 염수(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)(Gibco/BRL) + 10 mM MgCl₂.

화합물 희석 완충액: 둘베코 인산염 완충된 염수(Gibco/BRL) + 1.6mg/ml 메틸 셀룰로즈와 16% DMSO가 보충된 10mM MgCl₂. 매일 새로이 제조함.

리간드:

A_2a : [³H]-SCH 58261, 통상의 합성, 뉴저지주 피츠카타웨이 소재의 아머샴파마시아 바이오테크(AmershamPharmacia Biotech) 제조원. 스톡은 막 희석 완충액 속에서 1nM로 제조한다. 최종 검정 농도는 0.5nM이다.

A₁ : [³H]-DPCPX, 뉴저지주 피츠카타웨이 소재의 아머샴파마시아 바이오테크 제조원. 스톡은 막 희석 완충액속에서 2nM로 제조한다. 최종 검정 농도는 1nM이다.

비 특이적 결합:

A_2a : 비특이적 결합을 측정하기 위해, 100nM CGS 15923(RBI, Natick, MA)를 가한다. 작업 스톡은 화합물 희석 완충액속에서 400nM에서 제조한다.

A₁ : 비특이적 결합을 측정하기 위해, 100μM NECA(메사츄세츠주 나틱 소재의 RBI 제조원)를 가한다. 작업 스톡은 화합물 희석 완충액속에서 400μM에서 제조한다.

화합물 희석:

100% DMSO속에서 화합물의 1mM 스톡 용액을 제조한다. 화합물 희석 완충액속에 희석시킨다. 3μM 내지 30pM 범위의 10개 농도에서 시험한다. 작업 용액을 화합물 희석 완충액속에서 4X 최종 농도로 제조한다.

검정 과정:

깊은 웰 96 웰 플레이트속에서 검정을 수행한다. 총 검정 용적은 200㎕이 다. 50㎕의 화합물 희석 완충액(총 리간드 결합) 또는 50㎕ CGS 15923 작업 용액(A_2a 비 특이적 결합) 또는 50㎕ NECA 작업 용액(A₁ 비 특이적 결합) 또는 50㎕ 약물 작업 용액을 가한다. 50㎕ 리간드 스톡(A_2a의 경우 [3H]-SCH 58261, A₁의 경우 [3H]-DPCPX)을 가한다. 적절한 수용체를 함유하는 100㎕의 희석된 막을 가한다. 혼합한다. 실온에서 90분 동안 항온처리한다. 브랜델 세포 수거기(Brandel cell harvester)를 사용하여 팩카드 GF/B 여과기 플레이트상에 수거한다. 45㎕의 마이크로신트 20(Packard 제조원)을 가하고 팩카드 톱카운트 마이크로신틸레이션 카운터(Packard TopCount Microscintillation Counter)로 계수한다. 반복된 곡선 고정 프로그램(iterative curve fitting program: Excel)을 사용하여 대체 곡선을 고정시킴으로써 IC₅₀ 값을 측정한다. 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)을 사용하여 Ki 값을 측정한다.

랫트에서 할로페리돌-유도된 카탈렙시

체중이 175 내지 200g인 수컷 스프라그-다울리 랫트(Charles River산, 이탈리아 소재의 Calco 공급원)을 사용한다. 카탈렙시 상태는, 동물을 수직 그리드 시험(vertical grid test)에서 시험하기 전에 도파민 수용체 길항제 할로페리돌(1mg/kg. 피하주사)을 피하 투여함으로써 유도시킨다. 당해 시험을 위해, 랫트를 벤치 테이블이 있고 각도가 약 70으로 위치한 25x43 플랙시글래스 우리(plexiglass cage)의 철사 그물 덮게상에 위치시킨다. 랫트를 4개 발 모두를 외전시켜 연장한("개구리 자세")채로 격자상에 위치시킨다. 이러한 인공 자세를 사용하는 것은 카 탈렙시를 위한 본 시험의 특수성을 위해 필수적이다. 발의 배치로부터 한쪽 발을 최초로 완전히 제거할 때까지 걸리는 시간[하강 잠복기(descent latency)]를 최대 120초 동안 측정한다.

평가하에 선택적인 A_2a 수용체 길항제를 0.03 내지 3mg/kg 범위의 투여량으로 동물을 채점하기 전 1시간 및 4시간째에 경구투여한다.

별도의 실험에서, 참조 화합물인, L-DOPA(25, 50 및 100mg/kg, 복강내 투여)의 항카탈렙시 효과를 측정하였다.

랫트에서 중간 전뇌 다발의 6-OHDA 병변

체중이 275 내지 300g인 성숙한 수컷 스프라그-다울리 랫트(Charles River산, 이탈리아 코모 소재의 Calco 제조원)을 모든 실험에서 사용한다. 랫트를 우리당 4마리의 그룹으로 가두고 조절된 온도 및 12시간의 광/암 주기하에서 음식과 물을 자유로이 제공한다. 수술하기 하루전에 랫트에게 물을 자유롭게 제공하면서 절식시킨다.

중간 전뇌 다발의 한쪽 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 병변을 운게르슈테드(Ungerstedt) 등의 문헌[참조: Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, l01-127]에 기술된 방법에 따라 약간의 변화를 주면서 수행한다. 요약하면, 동물을 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, 복강내 투여)로 마취시키고 노르아드레날린성 터미날에 의한 독소의 흡입을 차단하기 위하여 6-OHDA를 주입하기 30분 전에 데시프라민(10mpk, 복강내 투여)으로 처리한다. 이 후에, 동물을 정위 프레임(stereotaxic frame)내에 위치시킨다. 두개위 피부를 반사시키고 정위 배위[정수리점으로부터 -2.2 후부(AP), 정수리로부터 +1.5 외측(ML), 경질로부터 7.8 배쪽(DV)]을 펠레그리노(Pellegrino)등의 지도(참조: Pellegrino L. J., Pellegrino A. S. and Cushman A. J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press)에 따라 취한다. 이후에 천두공을 병변 부위위의 두개골에 위치시키고, 해밀톤 주사기에 부착된 침을 놔측 MFB내로 낮춘다. 이후에 8㎍ 6-OHDA-HCl을 항산화제로서 0.05% 아스코르브산과 함께 4㎕의 염수속에 용해하고 주입 펌프를 사용하여 1㎕/1분의 고정된 유동 속도로 주입한다. 추가로 5분 후 침을 제거하고 외과적 상처를 봉합하고 동물을 2주동안 회복되도록 한다.

병변후 2주째에 동물에게 L-DOPA(50mg/kg, 복강내 투여) 및 벤세라지드(25mg/kg, 경피 투여)를 투여하고 자동화 회전기[프라이밍 시험(priming test)]로 2시간의 시험 기간내에 완전한 반대쪽 회전의 수를 기초로 선택한다. 200회 이상의 완전한 회전/2시간을 나타내지 않는 랫트는 본 연구에 포함시키지 않는다.

선택된 랫트에게 프라이밍 시험후 3일째에 시험 약물을 제공한다(최대 도파민 수용체 과감작성). 새로운 A_2a 수용체 길항제를 아역치 투여량의 L-DOPA(4mpk, 복강내 투여) 및 벤세라지드(4mpk, 복강내 투여)를 주사하기 전 상이한 싯점(예를 들면, 1, 6, 12 시간)째에 0.1 내지 3mg/kg 범위의 투여량 수준을 경구 투여하고 회전 행위를 평가한다.

상기 시험 과정을 사용하여, 다음 결과를 본 발명의 바람직하고/하거나 대표적인 화합물에 대해 수득하였다.

본 발명의 화합물에서 결합 검정의 결과는 0.3 내지 57nM의 A_2a Ki 값을 나타내며, 바람직한 화합물은 0.3 내지 5.0nM의 Ki 값을 나타낸다. 화합물 1-17은 2.2nM의 Ki 값을 나타내었고; 화합물 5-4는 2.3nM의 Ki 값을 나타내었으며; 화합물 5-117은 0.5nM의 Ki 값을 나타내었고; 화합물 5-124는 0.6nM의 Ki 값을 나타내었다.

선택성은, A1 수용체에 대한 Ki 값을 A2a 수용체에 대한 Ki 값으로 나누어서 측정한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 약 100 내지 약 2000 범위의 선택성을 갖는다.

바람직한 화합물은, 랫트에서 항-카탈렙시 활성에 대해 1mg/kg에서 경구 시험하는 경우 하강 잠복기에 있어서 50 내지 75%의 감소를 나타내었다.

6-OHDA 병변 시험에서, 바람직한 화합물 1mg/kg을 경구 투여받은 랫트는 2시간의 검정 기간내에 170 내지 440회 회전을 수행하였다.

할로페리돌-유도된 카탈렙시 시험에서, 아역치량의 화학식 I의 화합물과 아역치량의 L-DOPA의 배합물은 카탈렙시의 현저한 억제를 나타내었으며, 이러한 억는, 상승 효과를 나타낸다. 6-OHDA 병변 시험에서, 화학식 I의 화합물과 아역치량의 L-DOPA의 배합물을 투여받은 시험 동물은 현저히 높은 반대 회전을 입증하였다.

본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성 의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산 입제, 캅셀제, 사쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈이다. 정제, 산제, 사쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다.

좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분을 교반함으로써 균질하게 분산시킨다. 이후에 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기의 주형에 부어, 냉각되도록 함으로써 고화시킨다.

액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다.

액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.

흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압착 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.

또한 사용직전에 경구 또는 비경구 투여용 제제를 형성하는 액체 형으로 전환될 의도의 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로 션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적으로 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피 패취속에 포함될 수 있다.

바람직하게는 화합물은 경구 투여된다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 아분된다.

단위 투여량 제제속의 화학식 I의 화합물의 양은 특정 적용에 따라서 약 0.1mg 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg으로 변하거나 조절될 수 있다.

사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량의 결정은 당해 분야의 숙련가의 기술내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 보다 적은 용량으로 개시한다. 이후에, 당해 용량은 당해 상황하에서 최적 효과에 이를때까지 소 증가분으로 증가시킨다. 편의를 위해, 총 일일 용량을 경우에 따라, 하루동안 일부씩 분할하거나 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 결정될 것이다. 화학식 I의 화합물에 대해 통상의 추천되는 용량 섭생은 파킨슨 병과 같은 중추 신경계 질환 또는 상기 나열한 기타 질병 또는 상태로부터 완화되도록 하기 위해 2회 또는 4회 분할된 투여량으로 10mg 내지 2000mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000mg/일의 경구 투여이다.

도파민성 제제의 투여량 및 용량 섭생은 포장 삽입물속에 증명된 투여량 및 용량 섭생 측면에서, 환자의 연령, 성별 및 상태와, 질환의 중증도를 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이다. 화학식 I의 화합물과 도파민성 제제의 배합물을 투여하는 경우, 보다 적은 투여량의 화합물로도 단독치료요법으로서 투여된 성분들의 투여량에 비해 효과적일 것이다.

본 발명을 상기 나타낸 특정 양태와 결부하여 기술하였으나, 이의 많은 변경, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다. 모든 이러한 변경, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R은
또는
이고;

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 H, 알킬 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁶은 H, 알킬, 하이드록시알킬 또는 -CH₂F이고;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 H, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 할로 및 -CF₃로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

Z는 R¹⁰-아릴, R¹⁰-헤테로아릴 또는
이고;

R¹⁰은 수소, 알킬, 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시-알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시-알콕시-알킬-, (디-알콕시)-알킬, (하이드록시)-알콕시알킬, R¹⁵-사이클로알킬, R¹⁵-사이클로알킬알킬, 사이클로알킬-옥시, 사이클로알킬-O-알콕시, 알킬-SO₂-, 알킬-SO₂-, 할로, -CN, 시아노알킬, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -C(O)R¹³, -O-알킬렌-C(O)OR¹³, -C(O)O-알킬, -N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)-알킬, N(R¹¹)(R¹²)-알콕시, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R¹¹-헤테로아릴, R¹⁵-헤테로사이클로알킬, R¹⁵-헤테로사이클로알킬-알킬, R¹⁵-헤테로사이클로알킬-알콕시, R¹⁵-헤테로사이클로알킬-옥시, CF₃-알킬렌-O-알킬, CF₃-하이드록시알킬, (CF₃)(하이드록시)알콕시, 시아노-알콕시, -알킬렌-C(O)-O-알킬, -SO₂-N(알킬)₂, (사이클로알킬)하이드록시알킬, (하이드록시알킬)알콕시, (디하이드록시)알킬, (디하이드록시)알콕시, -C(=NOR¹⁷)-알킬 및 -C(=NOR¹⁷)-CF₃로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나;

인접한 탄소 환 원자상의 2개의 R¹⁰ 그룹은 함께 -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-O-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-O-, -O-(CH₂)₃-O- 및 -(CH₂)₃-를 형성하고, 여기서, 2개의 R¹⁰ 치환체와 이들이 부착된 환 탄소 원자에 의해 형성된 환은 R¹⁶에 의 해 치환되거나;

인접한 탄소 환 원자상의 2개의 R¹⁰ 그룹은 함께 -N(R¹¹)-C(O)-O-, -N(R¹¹)-C(O)-S-, -(CH₂)₂CH(OR¹⁸)-, -CH₂CH(OR¹⁸)CH₂-, -(CH₂)₃CH(OR¹⁸)-, -(CH₂)₂CH(OR¹⁸)CH₂-, -(CH₂)₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂-, -(CH₂)₃C(O)-, -(CH₂)₂C(O)CH₂-, -O(CH₂)₂CH(OR¹⁸)- 또는 -OCH₂CH(OR¹⁸)CH₂-를 형성하고, 여기서 2개의 R¹⁰ 치환체와 이들이 부착된 환 탄소 원자에 의해 형성된 환은 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬에 의해 탄소 원자상에서 임의 치환되며;

각각의 R¹¹은 H 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹²는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -C(O)-알킬, -C(O)O-알킬, (알콕시)하이드록시알킬, 알콕시알킬-C(O)-, -SO₂알킬, -알킬렌-C(O)알킬 및 -알킬렌-C(O)O-알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;

R¹³은 H, 알킬 또는 -CF₃이고;

R¹⁴는 H, 알킬, 알콕시알킬, 알킬-C(O)- 또는 알콕시-C(O)-이고;

R¹⁵는 H, 알킬, -OH, 알콕시, 알콕시알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나; 2개의 R¹⁵ 치환체는 이들 이 둘다 부착된 탄소와 함께 -C(=O)- 그룹을 형성하고;

R¹⁶은 H, 알킬, 알콕시알킬, OH 또는 하이드록시알킬이며;

R¹⁷은 H 또는 알킬이고;

R¹⁸은 H 또는 알킬이다.
제1항에 있어서, R이 -C≡CR⁶인 화합물.
제2항에 있어서, R⁶이 H 또는 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 H인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 R¹⁰-아릴 또는 R¹⁰-헤테로아릴인 화합물.
제5항에 있어서, Z가 R¹⁰-페닐인 화합물.
제6항에 있어서, R¹⁰이 H, 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, ( 사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 및 시아노알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체인 화합물.
제7항에 있어서, 2개의 R¹⁰ 치환체를 포함하며, 여기서, 하나의 R¹⁰이 할로이고 다른 R¹⁰이 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, (사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 또는 시아노알킬인 화합물.
제8항에 있어서, 2개의 R¹⁰ 치환체를 포함하고, 여기서, 하나의 R¹⁰이 o-플루오로이고 다른 R¹⁰이 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, (사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 또는 시아노알킬인 화합물.
제5항에 있어서, Z가 R¹⁰-헤테로아릴인 화합물.
제10항에 있어서, Z가 R¹⁰-벤족사졸릴 또는 R¹⁰-벤즈이속사졸릴이고 R¹⁰이 H, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체인 화합물.
제11항에 있어서, 하나의 R¹⁰이 플루오로이고 하나의 R¹⁰이 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R이 -C≡CR⁶이고, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 H이며 Z가 R¹⁰-아릴 또는 R¹⁰-헤테로아릴인 화합물.
제13항에 있어서, Z가 R¹⁰-페닐이고 R¹⁰이 2개의 치환체이며, 여기서 하나의 R¹⁰은 할로이고 다른 R¹⁰은 할로, -C(O)R¹³, 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, (사이클로알킬)하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬 또는 시아노알킬인 화합물.
제13항에 있어서, Z가 R¹⁰-벤족사졸릴 또는 R¹⁰-벤즈이속사졸릴이고 R¹⁰이 H, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물:
약제학적으로 허용되는 담체속에 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
중추 신경계 질환 또는 뇌졸증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 중추 신경계 질환 또는 뇌졸증의 치료방법.
제18항에 있어서, 우울증, 인지 질환 또는 신경변성 질환의 치료방법.
제18항에 있어서, 파킨슨병, 노인성 치매, 기질 기원의 정신병, 주의력 결핍 장애, 추체외로증후군, 근육긴장이상증, 하지불편 증후군 또는 수면시 주기성 사지 운동증의 치료방법.
중추 신경계 질환 또는 뇌졸증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
제21항에 있어서, 우울증, 인지 질환 또는 신경변성질환 치료용인 용도.
제21항에 있어서, 파킨슨병, 노인성 치매, 기질 기원의 정신병, 주의력 결핍 장애, 추체외로증후군, 근육긴장이상, 하지불편 증후군 또는 수면시 주기성 사지 운동증 치료용인 용도.
약제학적으로 허용되는 담체 속에 제1항에 따른 화합물과, 파킨슨병을 치료하는데 유용한 1개 내지 3개의 기타 제제의 배합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
파킨슨병의 치료가 필요한 포유동물에게 제1항에 따른 화합물과, 파킨슨 병 치료에 유용한 1개 내지 3개의 다른 제제의 배합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 파킨슨 병의 치료방법.
제25항에 있어서, 기타 제제가 L-DOPA, 도파민 효능제, MAO-B 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제 및 COMT 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방법.
파킨슨 병을 치료하는데 유용한 1개 내지 3개의 기타 제제와 배합된, 파킨슨 병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
제27항에 있어서, 기타 제제가 L-DOPA, 도파민 효능제, MAO-B 억제제, DOPA 데카복실라제 억제제 및 COMT 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용도.