KR20230107808A - 신규한 글루타민 유사체 - Google Patents

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KR20230107808A
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룬제 리
쿤보 마
전창 리안
징 슝
옌핑 왕
웨이 롱
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Abstract

글루타민 유사체, 글루타민 유사체를 함유하는 조성물 및 그의 용도.

Description

신규한 글루타민 유사체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 15일에 출원된 PCT 출원 일련 번호 PCT/CN2020/121114호; 2021년 1월 15일에 출원된 PCT 출원 일련 번호 PCT/CN2021/072111호; 2021년 2월 10일에 출원된 PCT 출원 일련 번호 PCT/CN2021/076491호의 이점을 주장한다. 이들 출원의 전체 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
기술 분야
본 발명은 신규한 글루타민 유사체, 글루타민 유사체를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
6-디아조-5-옥소-L-노르류신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine, DON)과 같은 글루타민 유사체는 항암 활성을 나타내는 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 글루타민 길항제를 치료 용량 수준으로 투여할 때, 심각한 독성(예를 들어, 구강 점막염, 위 출혈, 메스꺼움 및 구토, 복통과 같은 용량을 제한하는 GI(위장관) 독성)의 발생은 임상 개발을 방해하였다.
DON과 같은 글루타민 길항제와 관련된 심각한 독성을 완화하려는 이전 시도는 성공하지 못하였다. 따라서, 임상적 요구를 충족시키기 위해 신규한 글루타민 길항제 개발이 필요하다.
발명의 요약
한 측면에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체(stereoisomer), 그의 호변이성질체(tautomer) 및 그의 동위원소 치환(isotopic substitution)을 제공한다:
상기 식에서,
Z는 OR1 또는 SR1이고; R1은 수소, 중수소(deuterium), 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -C0- 6알킬렌-C3- 8헤테로사이클릴, -C0- 6알킬렌-NH-C0- 6알킬렌 C6-10아릴, -C0- 6알킬렌-NH-C0- 6알킬렌-5-12원 헤테로아릴, -C0- 6알킬렌-C6- 10아릴 및 -C0- 6알킬렌-5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -NH-C3- 8사이클로알킬, 카르복실, -CO-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
X는 수소, 중수소, C1- 6알킬, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 산소, CO 또는 결합(bond)이고;
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 중에서 선택되고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, C1- 6알킬, C1-6알콕시, C4- 10사이클로알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, C5- 12아릴, -C1- 6알킬렌-C5- 12아릴, -5-12원 헤테로아릴, 및 -C1- 6알킬렌-5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬, 상기 C1- 6알콕시, 상기 C4- 10사이클로알킬, 상기 C5- 12아릴, 상기 -C1-6알킬렌-C5-12아릴, 상기 -5-12원 헤테로아릴 및 상기 -C1- 6알킬렌-5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -S-C1- 6알킬, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3- 10카보사이클릭 고리, C3-10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카르보닐, =O, 옥소, 카르복실, C1- 6알콕시, C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX3은 수소, 중수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8사이클로알킬, -C(=O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-C5- 12아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, 상기 C1- 6알콕시, 상기 C3- 8사이클로알킬, 상기 -C(=O)-C1- 6알킬 및 상기 -C1-6알킬렌-C5-12아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실, 4-8원 헤테로사이클릴, , -C6- 12아릴, -C(=O)-C1- 6알킬, -NH-C(=O)-C1- 6알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-6알킬, 및 -C(=O)-N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 5-12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 5-12원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, C5- 12아릴, 5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, 상기 -C1- 6알콕시, 상기 -C3- 8사이클로알킬, 상기 C5- 12아릴, 상기 5-12원 헤테로아릴, 상기 5-12원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 수소, 중수소, -C1- 6알킬, -C3- 8사이클로알킬, 5-12원 헤테로사이클릴 고리, -C1- 6알케닐 및 -C3- 8사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, 상기 -C3- 8사이클로알킬, 상기 5-12원 헤테로사이클릴 고리, 상기 -C1- 6알케닐 및 상기 -C3- 8사이클로알케닐은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 R6은 그것이 부착된 산소 원자와 함께 퓨린(purine) 또는 피리미딘(pyrimidine) 뉴클레오시드를 형성하고;
각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 5-12원 헤테로사이클릴 고리, C1- 6알케닐, C3- 8사이클로알케닐, C5- 12아릴, 및 5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬, 상기 C3- 8사이클로알킬, 상기 5-12원 헤테로사이클릴 고리, 상기 C1- 6알케닐, 상기 C3- 8사이클로알케닐, 상기 C5- 12아릴, 및 상기 5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 단당류(monosaccharide), 아실화 단당류, C5- 12아릴 및 5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬, 상기 C3- 8사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 12아릴 및 상기 5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
G는 C5- 12아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 C5- 12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Y는 결합(bond), 산소 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 중에서 선택되고;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 I-A이다:
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 I-B이다:
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -C0- 3알킬렌-C3-8헤테로사이클릴, -C0- 3알킬렌-NH-C0- 3알킬렌 C6- 10아릴, -C0- 3알킬렌-NH-C0- 3알킬렌-5-12원 헤테로아릴, -C0- 3알킬렌-C6- 10아릴 및 -C0- 3알킬렌-5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1-6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NH-C3- 8사이클로알킬, -N(C1-6알킬)2, 카르복실, -CO-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -C0- 3알킬렌-C3-8헤테로사이클릴, -C0- 3알킬렌-NH-C0- 3알킬렌 C6- 10아릴, -C0- 3알킬렌-NH-C0- 3알킬렌-5-12원 헤테로아릴, -C0- 3알킬렌-C6- 10아릴 및 -C0- 3알킬렌-5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -NH-C3- 6사이클로알킬, -N(C1- 3알킬)2, 카르복실, -CO-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NH-C3- 6사이클로알킬, -N(C1- 3알킬)2, 카르복실, -CO-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, 카르복실 및 -CO-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, 이소프로필, 메틸, 에틸, -tert-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CH2CF3, -(CH2)2CF3, -(CH2)2-CH(CH3)2, -C(CH3)2CF3, -C(CH3)2CH2CF3, -CN, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CH2CN, -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, 또는 중에서 선택된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
X는 수소, 중수소, C1- 6알킬, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 산소, CO 또는 결합이고;
m은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, C1- 4알킬, C1- 3알콕시, C4- 8사이클로알킬, -C(=O)-C1- 3알킬, C5- 10아릴, -C1- 3알킬렌-C5- 10아릴, -5-10원 헤테로아릴, 및 -C1- 3알킬렌-5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬, 상기 C1- 3알콕시, 상기 C4- 8사이클로알킬, 상기 C5- 10아릴, 상기 -C1-3알킬렌-C5-10아릴, 상기 -5-10원 헤테로아릴 및 상기 -C1- 3알킬렌-5-10원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -S-C1- 6알킬, 또는 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4- 8카보사이클릭 고리, C4-8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카르보닐, =O, 옥소, 카르복실, C1- 6알콕시, C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX3은 수소, 중수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, C3- 6사이클로알킬, -C(=O)-C1- 3알킬 및 -C1- 3알킬렌-C5- 10아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C1- 3알콕시, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 -C(=O)-C1- 3알킬 및 상기 -C1-3알킬렌-C5-10아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실, 4-8원 헤테로사이클릴, , -C6- 12아릴, -C(=O)-C1- 6알킬, -NH-C(=O)-C1- 6알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 6알킬, 및 -C(=O)-N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 5-10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 5-10원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, C5- 10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬, 상기 -C1- 3알콕시, 상기 -C3- 6사이클로알킬, 상기 C5- 10아릴, 상기 5-10원 헤테로아릴, 상기 5-10원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 수소, 중수소, -C1- 3알킬, -C3- 6사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, -C1- 3알케닐 및 -C3- 6사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬, 상기 -C3- 6사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 -C1- 3알케닐 및 상기 -C3- 6사이클로알케닐은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1-6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 R6은 그것이 부착된 산소 원자와 함께 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드를 형성하고;
각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, C1- 3알케닐, C3- 6사이클로알케닐, C5- 10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 C1- 3알케닐, 상기 C3- 6사이클로알케닐, 상기 C5- 10아릴, 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 단당류, 아실화 단당류, C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 10아릴 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
G는 C5- 10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
X는 수소, 중수소, C1- 3알킬, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 산소 또는 결합이고;
m은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, C1- 4알킬, C1- 3알콕시, C4- 8사이클로알킬, -C(=O)-C1- 3알킬, C5- 10아릴, -C1- 3알킬렌-C5- 10아릴, -5-10원 헤테로아릴, 및 -C1- 3알킬렌-5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬, 상기 C1- 3알콕시, 상기 C4- 8사이클로알킬, 상기 C5- 10아릴, 상기 -C1-3알킬렌-C5-10아릴, 상기 -5-10원 헤테로아릴 및 상기 -C1- 3알킬렌-5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 3알킬)2, -S-C1- 3알킬, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4- 6카보사이클릭 고리, C4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 옥소, 카르복실, C1- 3알콕시, C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX3은 수소, 중수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, C3- 6사이클로알킬, -C(=O)-C1- 3알킬 및 -C1- 3알킬렌-C5- 10아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C1- 3알콕시, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 -C(=O)-C1- 3알킬 및 상기 -C1-3알킬렌-C5-10아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3-6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, -S-C1- 3알킬 카르복실, 4-6원 헤테로사이클릴, , -C6- 10아릴, -C(=O)-C1- 3알킬, -NH-C(=O)-C1- 3알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 3알킬, 및 -C(=O)-N(C1- 3알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 5-10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 5-10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, C5- 10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬, 상기 -C1- 3알콕시, 상기 -C3- 6사이클로알킬, 상기 C5- 10아릴, 상기 5-10원 헤테로아릴, 상기 5-10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 수소, 중수소, -C1- 3알킬, -C3- 6사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, -C1- 3알케닐 및 -C3- 6사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬, 상기 -C3- 6사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 -C1- 3알케닐 및 상기 -C3- 6사이클로알케닐은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1-3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 R6은 그것이 부착된 산소 원자와 함께 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드를 형성하고;
각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, C1- 3알케닐, C3- 6사이클로알케닐, C5- 10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 C1- 3알케닐, 상기 C3- 6사이클로알케닐, 상기 C5- 10아릴, 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 단당류, 아실화 단당류, C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 10아릴 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1-3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
G는 C5- 10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
X는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 산소 또는 결합이고;
m은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, -CH2-C5 아릴, -CH2-C6 아릴, -CH2-C7 아릴, -CH2-C8 아릴, -CH2-C9 아릴, -CH2-C10 아릴, -(CH2)2-C5 아릴, -(CH2)2-C6 아릴, -(CH2)2-C7 아릴, -(CH2)2-C8 아릴, -(CH2)2-C9 아릴, -(CH2)2-C10 아릴, -(CH2)3-C5 아릴, -(CH2)3-C6 아릴, -(CH2)3-C7 아릴, -(CH2)3-C8 아릴, -(CH2)3-C9 아릴, -(CH2)3-C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, -CH2-5원 헤테로아릴, -CH2-6원 헤테로아릴, -CH2-7원 헤테로아릴, -CH2-8원 헤테로아릴, -CH2-9원 헤테로아릴, -CH2-10원 헤테로아릴, -(CH2)2-5원 헤테로아릴, -(CH2)2-6원 헤테로아릴, -(CH2)2-7원 헤테로아릴, -(CH2)2-8원 헤테로아릴, -(CH2)2-9원 헤테로아릴, -(CH2)2-10원 헤테로아릴, -(CH2)3-5원 헤테로아릴, -(CH2)3-6원 헤테로아릴, -(CH2)3-7원 헤테로아릴, -(CH2)3-8원 헤테로아릴, -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 -(CH2)3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 -CH2-C5 아릴, 상기 -CH2-C6 아릴, 상기 -CH2-C7 아릴, 상기 -CH2-C8 아릴, 상기 -CH2-C9 아릴, 상기 -CH2-C10 아릴, 상기 -(CH2)2-C5 아릴, 상기 -(CH2)2-C6 아릴, 상기 -(CH2)2-C7 아릴, 상기 -(CH2)2-C8 아릴, 상기 -(CH2)2-C9 아릴, 상기 -(CH2)2-C10 아릴, 상기 -(CH2)3-C5 아릴, 상기 -(CH2)3-C6 아릴, 상기 -(CH2)3-C7 아릴, 상기 -(CH2)3-C8 아릴, 상기 -(CH2)3-C9 아릴, 상기 -(CH2)3-C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 -CH2-5원 헤테로아릴, 상기 -CH2-6원 헤테로아릴, 상기 -CH2-7원 헤테로아릴, 상기 -CH2-8원 헤테로아릴, 상기 -CH2-9원 헤테로아릴, 상기 -CH2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-9원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 상기 -(CH2)3-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1-3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 3알킬)2, -S-C1-3알킬, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4-원 카보사이클릭 고리, 5-원 카보사이클릭 고리, 또는 6-원 카보사이클릭 고리, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 옥소, 카르복실, C1- 3알콕시, C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX3은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2- C5 아릴, -(CH2)2- C5 아릴, -(CH2)3- C5 아릴, -CH2- C6 아릴, -(CH2)2- C6 아릴, -(CH2)3- C6 아릴, -CH2- C7 아릴, -(CH2)2- C7 아릴, -(CH2)3- C7 아릴, -CH2- C8 아릴, -(CH2)2- C8 아릴, -(CH2)3- C8 아릴, -CH2- C9 아릴, -(CH2)2- C9 아릴, -(CH2)3- C9 아릴, -CH2- C10 아릴, -(CH2)2- C10 아릴, -(CH2)3- C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 -C(=O)-CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH(CH3)2, 상기 -CH2- C5 아릴, 상기 -(CH2)2- C5 아릴, 상기 -(CH2)3- C5 아릴, 상기 -CH2- C6 아릴, 상기 -(CH2)2- C6 아릴, 상기 -(CH2)3- C6 아릴, 상기 -CH2- C7 아릴, 상기 -(CH2)2- C7 아릴, 상기 -(CH2)3- C7 아릴, 상기 -CH2- C8 아릴, 상기 -(CH2)2- C8 아릴, 상기 -(CH2)3- C8 아릴, 상기 -CH2- C9 아릴, 상기 -(CH2)2- C9 아릴, 상기 -(CH2)3- C9 아릴, 상기 -CH2- C10 아릴, 상기 -(CH2)2- C10 아릴, 및 상기 -(CH2)3- C10 아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3-6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실, 4-6원 헤테로사이클릴, , -C6- 10아릴, -C(=O)-C1- 3알킬, -NH-C(=O)-C1- 3알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-3알킬, 및 -C(=O)-N(C1- 3알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 4원 헤테로사이클릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 -C3 사이클로알킬, 상기 -C4 사이클로알킬, 상기 -C5 사이클로알킬, 상기 -C6 사이클로알킬, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, 5원 헤테로사이클릴 고리, 6원 헤테로사이클릴 고리, 7원 헤테로사이클릴 고리, 8원 헤테로사이클릴 고리, 9원 헤테로사이클릴 고리, 10원 헤테로사이클릴 고리, 비닐, 알릴, -C3 사이클로알케닐, -C4 사이클로알케닐, -C5 사이클로알케닐, -C6 사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 -C3 사이클로알킬, 상기 -C4 사이클로알킬, 상기 -C5 사이클로알킬, 상기 -C6 사이클로알킬, 상기 5원 헤테로사이클릴 고리, 상기 6원 헤테로사이클릴 고리, 상기 7원 헤테로사이클릴 고리, 상기 8원 헤테로사이클릴 고리, 상기 9원 헤테로사이클릴 고리, 상기 10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 비닐, 상기 알릴, 상기 -C3 사이클로알케닐, 상기 -C4 사이클로알케닐, 상기 -C5 사이클로알케닐, 상기 -C6 사이클로알케닐은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 R6은 그것이 부착된 산소 원자와 함께 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드를 형성하고;
각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 5원 헤테로사이클릴 고리, 6원 헤테로사이클릴 고리, 7원 헤테로사이클릴 고리, 8원 헤테로사이클릴 고리, 9원 헤테로사이클릴 고리, 10원 헤테로사이클릴 고리, 비닐, 알릴, C3 사이클로알케닐, C4 사이클로알케닐, C5 사이클로알케닐, C6 사이클로알케닐, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 5원 헤테로사이클릴 고리, 상기 6원 헤테로사이클릴 고리, 상기 7원 헤테로사이클릴 고리, 상기 8원 헤테로사이클릴 고리, 상기 9원 헤테로사이클릴 고리, 상기 10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 비닐, 상기 알릴, 상기 C3 사이클로알케닐, 상기 C4 사이클로알케닐, 상기 C5 사이클로알케닐, 상기 C6 사이클로알케닐, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 단당류, 아실화 단당류, C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 10아릴 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1-3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 또는 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
G는 C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 또는 10원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 또는 상기 10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
X는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 산소 또는 결합이고;
m은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, -CH2-C5 아릴, -CH2-C6 아릴, -CH2-C7 아릴, -CH2-C8 아릴, -CH2-C9 아릴, -CH2-C10 아릴, -(CH2)2-C5 아릴, -(CH2)2-C6 아릴, -(CH2)2-C7 아릴, -(CH2)2-C8 아릴, -(CH2)2-C9 아릴, -(CH2)2-C10 아릴, -(CH2)3-C5 아릴, -(CH2)3-C6 아릴, -(CH2)3-C7 아릴, -(CH2)3-C8 아릴, -(CH2)3-C9 아릴, -(CH2)3-C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, -CH2-5원 헤테로아릴, -CH2-6원 헤테로아릴, -CH2-7원 헤테로아릴, -CH2-8원 헤테로아릴, -CH2-9원 헤테로아릴, -CH2-10원 헤테로아릴, -(CH2)2-5원 헤테로아릴, -(CH2)2-6원 헤테로아릴, -(CH2)2-7원 헤테로아릴, -(CH2)2-8원 헤테로아릴, -(CH2)2-9원 헤테로아릴, -(CH2)2-10원 헤테로아릴, -(CH2)3-5원 헤테로아릴, -(CH2)3-6원 헤테로아릴, -(CH2)3-7원 헤테로아릴, -(CH2)3-8원 헤테로아릴, -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 -(CH2)3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 -CH2-C5 아릴, 상기 -CH2-C6 아릴, 상기 -CH2-C7 아릴, 상기 -CH2-C8 아릴, 상기 -CH2-C9 아릴, 상기 -CH2-C10 아릴, 상기 -(CH2)2-C5 아릴, 상기 -(CH2)2-C6 아릴, 상기 -(CH2)2-C7 아릴, 상기 -(CH2)2-C8 아릴, 상기 -(CH2)2-C9 아릴, 상기 -(CH2)2-C10 아릴, 상기 -(CH2)3-C5 아릴, 상기 -(CH2)3-C6 아릴, 상기 -(CH2)3-C7 아릴, 상기 -(CH2)3-C8 아릴, 상기 -(CH2)3-C9 아릴, 상기 -(CH2)3-C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 -CH2-5원 헤테로아릴, 상기 -CH2-6원 헤테로아릴, 상기 -CH2-7원 헤테로아릴, 상기 -CH2-8원 헤테로아릴, 상기 -CH2-9원 헤테로아릴, 상기 -CH2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-9원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 상기 -(CH2)3-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, -S-메틸 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4-원 카보사이클릭 고리, 5-원 카보사이클릭 고리, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 옥소, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX3은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2- C5 아릴, -(CH2)2- C5 아릴, -(CH2)3- C5 아릴, -CH2- C6 아릴, -(CH2)2- C6 아릴, -(CH2)3- C6 아릴, -CH2- C7 아릴, -(CH2)2- C7 아릴, -(CH2)3- C7 아릴, -CH2- C8 아릴, -(CH2)2- C8 아릴, -(CH2)3- C8 아릴, -CH2- C9 아릴, -(CH2)2- C9 아릴, -(CH2)3- C9 아릴, -CH2- C10 아릴, -(CH2)2- C10 아릴, -(CH2)3- C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 -C(=O)-CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH(CH3)2, 상기 -CH2- C5 아릴, 상기 -(CH2)2- C5 아릴, 상기 -(CH2)3- C5 아릴, 상기 -CH2- C6 아릴, 상기 -(CH2)2- C6 아릴, 상기 -(CH2)3- C6 아릴, 상기 -CH2- C7 아릴, 상기 -(CH2)2- C7 아릴, 상기 -(CH2)3- C7 아릴, 상기 -CH2- C8 아릴, 상기 -(CH2)2- C8 아릴, 상기 -(CH2)3- C8 아릴, 상기 -CH2- C9 아릴, 상기 -(CH2)2- C9 아릴, 상기 -(CH2)3- C9 아릴, 상기 -CH2- C10 아릴, 상기 -(CH2)2- C10 아릴, 및 상기 -(CH2)3- C10 아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, , -C6아릴, -C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-CH3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 4원 헤테로사이클릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 -C3 사이클로알킬, 상기 -C4 사이클로알킬, 상기 -C5 사이클로알킬, 상기 -C6 사이클로알킬, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, 5원 헤테로사이클릴 고리, 6원 헤테로사이클릴 고리, 7원 헤테로사이클릴 고리, 8원 헤테로사이클릴 고리, 9원 헤테로사이클릴 고리, 10원 헤테로사이클릴 고리, 비닐, 알릴, -C3 사이클로알케닐, -C4 사이클로알케닐, -C5 사이클로알케닐, -C6 사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 -C3 사이클로알킬, 상기 -C4 사이클로알킬, 상기 -C5 사이클로알킬, 상기 -C6 사이클로알킬, 상기 5원 헤테로사이클릴 고리, 상기 6원 헤테로사이클릴 고리, 상기 7원 헤테로사이클릴 고리, 상기 8원 헤테로사이클릴 고리, 상기 9원 헤테로사이클릴 고리, 상기 10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 비닐, 상기 알릴, 상기 -C3 사이클로알케닐, 상기 -C4 사이클로알케닐, 상기 -C5 사이클로알케닐, 상기 -C6 사이클로알케닐은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 R6은 그것이 부착된 산소 원자와 함께 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드를 형성하고;
각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 5원 헤테로사이클릴 고리, 6원 헤테로사이클릴 고리, 7원 헤테로사이클릴 고리, 8원 헤테로사이클릴 고리, 9원 헤테로사이클릴 고리, 10원 헤테로사이클릴 고리, 비닐, 알릴, C3 사이클로알케닐, C4 사이클로알케닐, C5 사이클로알케닐, C6 사이클로알케닐, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 5원 헤테로사이클릴 고리, 상기 6원 헤테로사이클릴 고리, 상기 7원 헤테로사이클릴 고리, 상기 8원 헤테로사이클릴 고리, 상기 9원 헤테로사이클릴 고리, 상기 10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 비닐, 상기 알릴, 상기 C3 사이클로알케닐, 상기 C4 사이클로알케닐, 상기 C5 사이클로알케닐, 상기 C6 사이클로알케닐, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 단당류, 아실화 단당류, C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 10아릴 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
G는 C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 또는 10원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 또는 상기 10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
X는 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3이고;
W는 결합이고;
m은 1 또는 2이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, -CH2-C5 아릴, -CH2-C6 아릴, -CH2-C7 아릴, -CH2-C8 아릴, -CH2-C9 아릴, -CH2-C10 아릴, -(CH2)2-C5 아릴, -(CH2)2-C6 아릴, -(CH2)2-C7 아릴, -(CH2)2-C8 아릴, -(CH2)2-C9 아릴, -(CH2)2-C10 아릴, -(CH2)3-C5 아릴, -(CH2)3-C6 아릴, -(CH2)3-C7 아릴, -(CH2)3-C8 아릴, -(CH2)3-C9 아릴, -(CH2)3-C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, -CH2-5원 헤테로아릴, -CH2-6원 헤테로아릴, -CH2-7원 헤테로아릴, -CH2-8원 헤테로아릴, -CH2-9원 헤테로아릴, -CH2-10원 헤테로아릴, -(CH2)2-5원 헤테로아릴, -(CH2)2-6원 헤테로아릴, -(CH2)2-7원 헤테로아릴, -(CH2)2-8원 헤테로아릴, -(CH2)2-9원 헤테로아릴, -(CH2)2-10원 헤테로아릴, -(CH2)3-5원 헤테로아릴, -(CH2)3-6원 헤테로아릴, -(CH2)3-7원 헤테로아릴, -(CH2)3-8원 헤테로아릴, -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 -(CH2)3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 -CH2-C5 아릴, 상기 -CH2-C6 아릴, 상기 -CH2-C7 아릴, 상기 -CH2-C8 아릴, 상기 -CH2-C9 아릴, 상기 -CH2-C10 아릴, 상기 -(CH2)2-C5 아릴, 상기 -(CH2)2-C6 아릴, 상기 -(CH2)2-C7 아릴, 상기 -(CH2)2-C8 아릴, 상기 -(CH2)2-C9 아릴, 상기 -(CH2)2-C10 아릴, 상기 -(CH2)3-C5 아릴, 상기 -(CH2)3-C6 아릴, 상기 -(CH2)3-C7 아릴, 상기 -(CH2)3-C8 아릴, 상기 -(CH2)3-C9 아릴, 상기 -(CH2)3-C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 -CH2-5원 헤테로아릴, 상기 -CH2-6원 헤테로아릴, 상기 -CH2-7원 헤테로아릴, 상기 -CH2-8원 헤테로아릴, 상기 -CH2-9원 헤테로아릴, 상기 -CH2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-9원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 상기 -(CH2)3-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, -S-메틸 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4-원 카보사이클릭 고리, 5-원 카보사이클릭 고리, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX3은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2- C5 아릴, -(CH2)2- C5 아릴, -(CH2)3- C5 아릴, -CH2- C6 아릴, -(CH2)2- C6 아릴, -(CH2)3- C6 아릴, -CH2- C7 아릴, -(CH2)2- C7 아릴, -(CH2)3- C7 아릴, -CH2- C8 아릴, -(CH2)2- C8 아릴, -(CH2)3- C8 아릴, -CH2- C9 아릴, -(CH2)2- C9 아릴, -(CH2)3- C9 아릴, -CH2- C10 아릴, -(CH2)2- C10 아릴, -(CH2)3- C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 -C(=O)-CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH(CH3)2, 상기 -CH2- C5 아릴, 상기 -(CH2)2- C5 아릴, 상기 -(CH2)3- C5 아릴, 상기 -CH2- C6 아릴, 상기 -(CH2)2- C6 아릴, 상기 -(CH2)3- C6 아릴, 상기 -CH2- C7 아릴, 상기 -(CH2)2- C7 아릴, 상기 -(CH2)3- C7 아릴, 상기 -CH2- C8 아릴, 상기 -(CH2)2- C8 아릴, 상기 -(CH2)3- C8 아릴, 상기 -CH2- C9 아릴, 상기 -(CH2)2- C9 아릴, 상기 -(CH2)3- C9 아릴, 상기 -CH2- C10 아릴, 상기 -(CH2)2- C10 아릴, 및 상기 -(CH2)3- C10 아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, , -C6아릴, -C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-CH3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 4원 헤테로사이클릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유한다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
X는 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3이고;
W는 결합이고;
m은 1 또는 2이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -C(=O)-CH3, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 독립적으로 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, 옥소, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH사이클로프로필, -NH이소프로필, -N(CH3)2, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, 또는 -S-메틸로 임의로 치환되고;
또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 또는 를 형성하고; 또는
RX3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CD3, -C(=O)-CH2-CN, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-CH2-N(CH3)2, -CH2-C(=O)-CH3, -CH2-C(=O)-NHCH3, -CH2-C(=O)-N(CH3)2, -CH2-NH2, -CH2-NH-CH3, -CH2CH2-OH, -CH2CH2-CN, -CH2-CN, -CH2CH2-C(=O)-NH2, -CH2CH2- C(=O)-NH-CH3, -CH2CH2-NH-C(=O)-CH3, 및 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 또는 을 형성한다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
X는 -C(=O)-CRX1RX2-O-RX3이고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -C(=O)-CH3, -CH2-사이클로프로필, CH2-사이클로부틸, CH2-사이클로펜틸, -CH2-사이클로헥실, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
RX3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CD3, -C(=O)-CH2-CN, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, 또는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1-6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬) -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬) -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬) -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
Y는 결합, 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
n은 1, 2, 또는 3 중에서 선택되고;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
Y는 결합, 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
n은 1, 2, 또는 3 중에서 선택되고;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
Y는 결합, 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
n은 1, 2, 또는 3 중에서 선택되고;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서,
Y는 결합, 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
n은 1, 2, 또는 3 중에서 선택되고;
RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, Y는 -CH2-이다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1-6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R4는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R4는 수소 또는 중수소로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R10은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R10은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R10은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1-3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R10은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R10은 수소 또는 중수소이다.
화학식 I-C의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환은 하기와 같다:
상기 식에서 Q는 O, S, SO, 또는 SO2이고; Z, RX1, RX2, RX3, 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환은 하기와 같다:
상기 식에서 Z, RX1, RX2, RX3, 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, 또는 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 III이다:
상기 식에서 R1, RX1, RX2, RX3, 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, 또는 III의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 IV이다:
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, 또는 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 V이다:
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, 또는 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 VI이다:
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, 또는 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 VII이다:
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, 또는 IV의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 VIII 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환이다:
상기 식에서 R1, RX1, RX2, RX3, 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 하나 이상의 수소는 중수소로 임의로 치환된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1 또는 RX3의 하나 이상의 수소가 중수소로 치환되고, 바람직하게는 하나 이상의 메틸기, 메틸렌기, 또는 메탄기 상의 모든 수소가 중수소로 치환된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, 수소, 중수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, OH, C1- 4알킬, C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 3알킬)2, -S-C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
RX3는 수소, 중수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복시, -S-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, 옥소, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 임의로 치환되고; 또는
RX3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 중수소로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 수소, 중수소, 이소프로필, 메틸, 에틸, -tert-부틸, 이소펜틸, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CH(CD3)2, 로부터 선택되고;
RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
RX3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, R1은 -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CH(CD3)2, 로부터 선택되고, 중수소화된 RX3은 -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I, I-A, I-B, I-C, II, III, IV, V, VI, VII, 또는 VIII의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 일부 구현예에서, 화합물은 하기 중에서 선택된다:
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 기술된 방법 또는 당업자가 인식하는 바와 같은 변형을 사용하여 유기 합성 분야의 숙련자에게 널리 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본원에 인용된 참조문헌은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
이하에 기재된 합성 방법은 본 발명의 내용 및 청구된 화합물의 범위를 이들 실시예에 제한하지 않고 본 발명의 예시로서 의도된다. 출발 화합물의 제조가 기재되지 않은 경우, 이들은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 참조하여 합성할 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, 최종 화합물은 화학식 중 어느 하나로 나타낸 것과 동일한 구조식을 갖는 생성물이다. 화학식의 임의의 화합물은 적절한 치환을 갖는 시약의 적절한 선택에 의해 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
예시 목적을 위해, 반응식 1 및 반응식 2는 본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 보여준다. 개별 반응 단계에 대한 보다 자세한 설명은 아래의 실시예 섹션을 참조하라. 당업자는 다른 합성 경로를 사용하여 화합물을 합성할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 하기 기술된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
반응식 1
반응식 2
본 발명에 예시된 화합물에 대한 일반적인 경로는 반응식 1 및 반응식 2에 기재되어 있으며, 여기서 Z, RX1, RX2, RX3, 및 m 등의 치환기는 본원에 이전에 정의되어 있거나 또는 원하는 최종 화합물로 전환될 수 있는 작용기이다.
반응식 1 및 반응식 2에 도시된 바와 같이, 산 i와 아민 ii의 축합 반응은 유기 염기 및 축합 시약을 사용하여 iii을 제공한다. iii의 가수분해 반응은 LiOH, NaOH 등을 사용하여 iv를 제공할 수 있다. 유기 염기 및 축합 시약 하에서, iv와 알코올 또는 메르캅탄 간의 축합 반응은 다른 에스테르 또는 티오에스테르로서 iii을 제공한다.
여기서 유기 염기는 바람직하게는 DIPEA, NMM, 1-메틸이미다졸, 2,4,6-콜리딘(Collidine) 등이다. 축합 시약은 바람직하게는 HATU, TCFH, XtalFluor-E, N,N'-디이소프로필카보디이미드 등이다.
본 발명의 실시를 위해 다른 합성 경로가 이용가능할 수 있음이 이해될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 질병 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 이의 약제학적 조성물을 질병 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 치료를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 사항은 질병 또는 상태를 치료하기 위한, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 상태는 감염, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 신경퇴행성(neurodegenerative) 또는 신경계(neurological) 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 환자의 "암"은 암-유발 세포의 전형적인 특징, 예를 들어 제어되지 않는 증식, 특화된 기능의 상실, 불멸성, 상당한 전이 가능성, 항-아폽토시스(apoptotic) 활성의 현저한 증가, 빠른 성장 및 증식 속도, 및 특정의 특징적인 형태 및 세포 마커를 갖는 세포의 존재를 지칭한다. 어떤 상황에서는 암세포가 종양의 형태가 된다; 그러한 세포는 동물 내에 국소적으로 존재하거나, 또는 독립적인 세포, 예를 들어 백혈병 세포로서 혈류에서 순환할 수 있다. 본원에서 사용되는 "종양"은 악성이건 양성이건 간에 모든 신생물(neoplastic) 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성(precancerous) 및 암성(cancerous) 세포 및 조직을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "고형 종양"은 일반적으로 낭종(cyst) 또는 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 조직 덩어리이다. 고형 종양은 비제한적인 예로서 뇌, 결장(colon), 유방, 전립선, 간, 신장, 폐, 식도, 두경부, 난소, 자궁경부, 위, 결장, 직장(rectum), 방광, 자궁, 고환 및 췌장에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 고형 종양이 본원에 개시된 방법으로 치료된 후에 고형 종양은 퇴행하거나 그의 성장이 느려지거나 정지된다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 악성이다. 일부 구현예에서, 암은 0기 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 I기 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 II기 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 III기 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 IV기 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 불응성(refractory) 및/또는 전이성이다. 예를 들어, 암은 방사선 요법, 화학 요법 또는 면역 요법을 사용한 단일치료에 불응성일 수 있다. 본원에서 사용되는 암은 새로 진단되거나 재발하는 암을 포함하며, 급성 림프모구성(lymphoblastic) 백혈병, 급성 골수성(myelogenous) 백혈병, 진행성 연조직 육종, 뇌암, 전이성 또는 공격성 유방암, 유방 암종(carcinoma), 기관지 암종, 융모막암종(choriocarcinoma), 만성 골수성 백혈병, 결장 암종, 결장직장 암종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 위장관 암종, 신경아교종(glioma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 두경부 편평 세포 암종, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 호지킨병, 두개내 뇌실막모세포종(intracranial ependymoblastoma), 대장암(large bowel cancer), 백혈병, 간암, 폐암종, 루이스 폐암종, 림프종, 악성 섬유성 조직구종(histiocytoma), 유방 종양(mammary tumor), 흑색종, 중피종(mesothelioma), 신경모세포종(neuroblastoma), 골육종(osteosarcoma), 난소암, 췌장암, 뇌교각 종양(pontine tumor), 폐경전 유방암, 전립선암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 세망세포육종(reticulum cell sarcoma), 육종(sarcoma), 소세포폐암, 고형 종양, 위암, 고환암, 및 자궁암을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본원은 암을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 및 그의 동위원소 치환; 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 폐암, 췌장암, 간암, 유방암, 결장암, 백혈병, 교모세포종 또는 두경부암으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본원은 암 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 암은 폐암, 췌장암, 간암, 유방암, 결장암, 백혈병, 교모세포종 또는 두경부암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 의약은 글루타민 길항제(antagonist)로서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "글루타민 길항제"는 글루타민 대사 경로를 방해하는, 예를 들어 글루타민이 하나 이상의 비-글루타민 화합물의 전구체로서 작용하는 글루타민 하류의 대사 경로를 억제 또는 차단하는 글루타민 유사체를 지칭한다. 그러한 대사 경로의 예는 잘 알려져 있다(예를 들어, Hensley et al, "Glutamine and cancer: cell biology, physiology, and clinical opportunities" J Clin Invest. 2013; 123(9):3678-3684; DeBerardinis et al, "Q's next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer" Oncogene. 2009; 29(3):313-324; and Medina et al, "Relevance of glutamine metabolism to tumor cell growth" Mol Cell Biochem. 1992; 113(1): 1 -15 참조). 일부 문맥에서, 용어 글루타민 길항제는 또한 세포에 의한 글루타민 흡수를 억제하여 생물학적 활성을 감소시키는 글루타민 유사체를 포함한다. 과잉 및/또는 비정상적인 글루타민이 있는 질병 또는 상태.
또 다른 측면에서, 본원은 요법(therapy)에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본원은 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본원은 질병 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 질병 또는 상태는 감염, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 신경퇴행성 또는 신경계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본원은 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 암은 폐암, 췌장암, 간암, 유방암, 결장암, 백혈병, 교모세포종 또는 두경부암으로부터 선택된다.
활성 성분으로 사용되는 본원에서 제공되는 화합물은 개선된 용해도, 개선된 안정성(stability), 개선된 안전성(safety), 개선된 pKa 특성 및 높은 약동학을 특징으로 한다.
도 1은 개, 원숭이, 돼지 및 인간 혈장의 존재 하에 4시간 동안 인큐베이션한 후 화합물의 혈장 안정성을 보여준다.
도 2는 MC38 종양을 보유한 C57BL/6 마우스에서 참조 화합물 A 및 화합물 2의 투여 후 체중 변화를 보여준다.
도 3은 MC38 종양을 보유한 C57BL/6 마우스에서 참조 화합물 A 및 화합물 2의 항종양 효능을 보여준다.
도 4는 MC38 종양을 보유한 CES1-/- 마우스에서 참조 화합물 A 및 화합물 2의 투여 후 체중 변화를 보여준다.
도 5는 MC38 종양을 보유한 CES1-/- 마우스에서 참조 화합물 A 및 화합물 2의 항종양 효능을 보여준다.
도 6은 MC38 종양을 보유한 C57BL/6 마우스에서 화합물 2, 화합물 3, 화합물 81, 화합물 443 및 화합물 459의 투여 후 체중 변화를 나타낸다.
도 7은 MC38 종양을 보유한 C57BL/6 마우스에서 화합물 2, 화합물 3, 화합물 81, 화합물 443 및 화합물 459의 항종양 효능을 보여준다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 달리 나타내지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 그룹은 F, Cl 및 Br을 포함한다. 용어 "할로C1 - 6알킬", "할로C2 - 6알케닐", "할로C2 - 6알키닐" 및 "할로C1 - 6알콕시"는 하나 이상(특히, 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐 또는 C1- 6알콕시를 의미한다. 일부 구현예에서, 플루오로C1 - 6알킬, 플루오로C2 - 6알케닐, 플루오로C2 - 6알키닐 및 플루오로C1 -6알콕시기가 바람직하고, 특히 플루오로C1 - 3알킬, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 및 플루오로C1 - 3알콕시기, 예를 들어, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 또는 OCH2CF3, 가장 특히 CF3, OCF3 및 OCHF2가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 달리 나타내지 않는 한 직쇄 분지형 또는 사이클릭 모이어티를 갖는 포화 1가(monovalent) 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 사이클로부틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-6알킬에서와 같이 C1-6은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 식별하기 위해 정의된다.
용어 "알킬렌"은 상기 정의된 알킬기로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 이작용성기(difunctional group)를 의미한다. 예를 들어, 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-) 및 프로필렌(즉, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)- 또는 -CH2-CH(CH3)-).
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 전형적으로 길이가 2 내지 20개 탄소 원자인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "C2-6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 전형적으로 길이가 2 내지 20개 탄소 원자인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 함유한다. 예를 들어, "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐기는 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시" 라디칼은 전술한 알킬기로부터 형성된 산소 에테르이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 나타내지 않는 한 탄소 고리 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 모노 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 6-10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 달리 나타내지 않는 한 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 및 치환된 모노 또는 폴리사이클릭 비-방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 가교된 헤테로사이클릭 고리, 융합된 헤테로사이클릭 고리 또는 스피로 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 N-산화물, 황산화물 및 이산화물을 포함한 N, O 및 S를 포함한다. 바람직하게는 고리는 3원 내지 10원이고 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화도를 갖는다. 다수의 치환도, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개가 본 정의 내에 포함된다. 이러한 헤테로사이클릭 기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 티아모르폴리닐 설폰(thiamorpholinyl sulfone) 및 옥사디아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 달리 나타내지 않는 한 탄소(들) 및 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 치환 또는 비치환일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴기는 고리에 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있는 반면, 폴리사이클릭 헤테로아릴은 1 내지 10개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리는 융합된, 스피로 또는 가교된 고리 접합을 함유할 수 있으며, 예를 들어 바이사이클릭 헤테로아릴은 폴리사이클릭 헤테로아릴이다. 비사이클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 12원 원자를 함유할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 8원 원자(탄소 및 헤테로원자)를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 아데니닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자만을 함유하는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리 가교된 고리, 융합된 고리, 스피로 고리 비-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
여기서 "치환된"이라는 용어는 하나 이상(바람직하게는 1-6개, 보다 바람직하게는 1-3개)의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기(들)로 치환된 상기 언급된 기를 지칭한다. 전형적인 치환기는 T, Cl- 6알킬, Cl- 6알콕시, C3-20　사이클로알킬, -OR13, SR13, =O, =S, -C(O)R13, -C(S)R13, =NR13, -C(O)OR13, -C(S)OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14,　시아노,　니트로, -S(O)2R13, -OS(O2)OR13, -OS(O)2R13, 또는 -OP(O)(OR13)(OR14)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며; 여기서 각각의 T는 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)이고, R13　및 R14는 -H, C1- 6알킬 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 치환기(들)는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, CHF2, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, -SCH3, -SC2H5-, 포름알데히드기, -C(OCH3), 시아노, 니트로, CF3 ,-OCF3, 아미노, 디메틸아미노, 메틸 티오, 설포닐 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 치환기(들)는 -F, -Cl 또는 -Br이다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 제품뿐만 아니라 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직간접적으로 생성되는 모든 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 본 화합물을 제조하는 방법도 본 발명의 일부이다. 또한, 화합물에 대한 결정형(crystalline form) 중 일부는 다형체(polymorph)로 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물(solvate)을 형성할 수 있으며 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염(들)의 형태로 존재할 수 있다. 의약에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용되는 염(들)"을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염 형태는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기산 또는 유기산으로 양성자화된 형태를 취한다. 대표적인 유기산 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클로헥산술팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물(prodrug)을 그의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, "투여하는"이라는 용어는 구체적으로 개시된 화합물을 사용하여 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만 대상체에게 투여된 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용하여 기재된 다양한 장애의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 에 기재되어 있다.
분자 내 특정 위치에 있는 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 해당 분자의 다른 곳에서의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술 뿐만 아니라 본원에 기재된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 부분입체이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체를 생성할 수 있는 기재된 화합물을 포함한다. 본 발명은 그러한 모든 가능한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물, 실질적으로 순수하게 분해된(resolved) 거울상이성질체(enantiomer), 모든 가능한 기하 이성질체(geometric isomer) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체(stereoisomer) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정 입체이성질체도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 절차 동안 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화(epimerization) 절차를 사용하는 동안, 이러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 분자 내 원자 또는 원자단이 서로 같은 순서로 연결되어 있지만 공간적 배열이 다른 이성질체를 지칭하며, 형태 이성질체(conformational isomer) 및 형태 이성질체(conformational isomer)를 포함한다. 배열 이성질체(configuration isomer)는 기하 이성질체 및 광학 이성질체를 포함하며, 광학 이성질체에는 주로 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 같지만 질량 수가 다른 원자를 포함한다. 제한 없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 수소의 동위원소는 1H(수소), 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)로 표시될 수 있다. 그들은 또한 일반적으로 중수소의 경우 D로, 삼중수소의 경우 T로 표시된다. 본 출원에서, CD3는 모든 수소 원자가 중수소인 메틸기를 나타낸다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은, 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
화합물의 호변이성질체가 존재하는 경우, 본 발명은 달리 구체적으로 명시된 경우를 제외하고 임의의 가능한 호변이성질체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 용매화물 또는 다형 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형 형태를 포함한다. 용매가 약리학적으로 허용되는 한 용매화물을 형성하는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성일 때, 그의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염은 무기 산 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 편리하게 제조될 수 있다. 화합물은 약학적 용도로 의도되기 때문에 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순수, 보다 적절하게는 적어도 75% 순수, 특히 적어도 98% 순수(%는 중량 기준에 대한 중량으로)로 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분 또는 보조제(adjuvant)를 포함한다. 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태(unit dosage form)로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화합물 또는 전구약물 또는 대사산물(metabolite) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 활성 성분으로서 통상적인 약제 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합으로 조합될 수 있다. 담체는 투여에 필요한 제제의 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥주사 포함)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐(cachet) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 별개의 단위로 제공될 수 있다. 추가로, 조성물은 분말로, 과립으로, 용액으로, 수성 액체 중의 현탁액으로, 비수성 액체로, 수중유 에멀젼으로 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 상기 기재된 일반적인 투여 형태 이외에, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수도 있다. 조성물은 임의의 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분(finely divided) 고체 담체 또는 양자 모두와 균일하고 친밀하게 혼합함으로써 제조된다. 그런 다음 제품을 원하는 프레젠테이션으로 편리하게 모양을 만들 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 탈크(talc), 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예로는 설탕 시럽, 땅콩 기름, 올리브 기름 및 물이 있다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있고; 전분, 당, 미결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제제를 형성할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는, 임의로 하나 이상의 보조(accessory) 성분 또는 보조제와 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하고, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 만들 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유하고, 각각의 카쉐 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 전체 조성물의 약 0.05 내지 약 95%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.01 mg 내지 약 2 g의 활성 성분, 전형적으로 0.01 mg, 0.02 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, l00 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 l000 mg을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 조성물은 이러한 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에 최종 주사 가능한 형태는 멸균 상태여야 하며 쉽게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 더스팅 파우더 등과 같은 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 통상적인 가공 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합하여 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 생성함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며 여기서 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 기타 물질을 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 금형에서 냉각 및 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
전술한 담체 성분에 더하여, 전술한 약제학적 제제는 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(산화방지제 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가적인 담체 성분을 적절하게 포함할 수 있다. 또한, 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 1일 약 0.001 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 체중의 용량 수준 또는 대안적으로 환자당 1일 약 0.05 mg 내지 약 7 g의 용량 수준이 상기 기재된 상태의 치료에 유용하다. 예를 들어, 염증, 암, 건선, 알레르기/천식, 면역 체계의 질병 및 상태, 중추신경계(CNS)의 질병 및 상태는, 1일 체중 킬로그램당 약 0.001 내지 50 mg의 화합물 또는 대안적으로 1일 환자당 약 0.05 mg 내지 약 3.5 g을 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라지는 것으로 이해된다.
이러한 측면 및 다른 측면은 본 발명의 하기 기술된 설명으로부터 명백해질 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공된다. 달리 명시되지 않는 한 모든 부(part) 및 백분율은 중량 기준이며 모든 온도는 섭씨 온도이다. 하기 약어가 실시예에서 사용되었다:
중간체 A1
중간체 A1은 WO2017023774의 82페이지의 반응식 1의 화합물 3을 참조하여 제조하였다.
하기 화합물을 해당 출발 물질과 함께 상기 절차 또는 변형 절차를 사용하여 합성하였다.
중간체 B1
단계 a: 클로로포름(3 mL) 중 7-플루오로인돌(308 mg, 2.279 mmol) 및 이테르븀(Ytterbium)(III) 트리플레이트 수화물(219 mg, 343.119 μmol)의 용액에 N2 하에서 (2S)-메틸글리시데이트(121 mg,1.185 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Na2CO3(aq)(10 mL)로 켄칭하고, 2 M HCl로 pH를 5-6으로 조정하였다. 수성층을 분리하고 DCM(2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1:2)으로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-하이드록시-프로파노에이트(136 mg, 573.292 μmol)를 수득하였다. MS: m/z 238(M+H)+.
단계 b: 물(1 mL) 중 메틸 (2S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-하이드록시-프로파노에이트(136 mg, 573.292 μmol)의 용액에 LiOH(물 중 2 M 용액, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 RT-60℃에서 밤새 교반하고, 시트르산(고체)을 첨가하고, 물(5 mL)로 희석하고, EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (2S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-하이드록시-프로판산(165 mg, 739.247 μmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: m/z (224)+.
중간체 B2
단계 a: DMF(3 mL) 중 인돌(302 mg, 2.578 mmol) 용액에 NaH(217 mg, 9.043 mmol)를 빙수조에서 1시간 동안 첨가하였다. (2S)-메틸글리시데이트(685 mg, 6.710 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 시트르산으로 pH를 3-4로 조정하였다. 수성층을 EA로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O/MeCN(5%-95%)을 사용하는 FLASH로 정제하여 (S)-2-하이드록시-3-(1H-인돌-1-일)프로판산(222 mg, 1.082 mmol)을 수득하였다. MS: m/z 206(M+H)+.
하기 화합물을 해당 출발 물질과 함께 상기 절차 또는 변형 절차를 사용하여 합성하였다.
중간체 C1
단계 a: 디에틸 에테르(10 mL) 중 메틸 (S)-(-)-락테이트(1099 mg, 10.5567 mmol), 요오도에탄(3726 mg, 23.8900 mmol)의 용액에 N2 하에서 Ag2O(4772 mg, 20.5925 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빛을 피하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF(3 mL), MeOH(3 mL), H2O(3 mL)로 용해한 다음 반응 혼합물에 LiOH(246 mg, 10.2721 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하고 1 N HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압하에 5 mL로 농축하였다. 수성층을 EA(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 포화 용액(3 × 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (S)-2-에톡시프로판산(772 mg, 6.5351 mmol)을 수득하였다. MS: m/z 119(M+H)+.
중간체 C2
단계 a: 디에틸 에테르(10 mL) 중 2-하이드록시-4-(메틸티오)부탄산(0.68 g, 4.5274 mmol), CH3I(3.35 g, 23.6019 mmol)의 용액에 Ag2O(4.41 g, 19.0303 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH(6 mL), H2O(2 mL)로 용해한 다음 반응 혼합물에 NaOH(318 mg, 7.9506 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하고 1 M HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 감압하에 5 mL로 농축하였다. 수성층을 EA(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaCl 포화 용액(3 × 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-메톡시-4-(메틸티오)부탄산(128 mg, 779.4318 μmol)을 수득하였다. MS: m/z 165(M+H)+.
중간체 C3
단계 a: THF(10 mL) 중 2-하이드록시-3-(1H-인돌-3-일)프로판산(152 mg, 740.706 μmol)의 용액에 NaH(55 mg, 2.292 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음 CH3I(370 mg, 2.607 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 모니터링하였다. CH3I(358 mg, 2.522 mmol)를 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(5 mL)를 첨가하고 EA(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 합하고 H2O/MeCN(0%-100%, 40분, C18)을 사용한 FLASH에 의해 정제하였다. 생성물 층을 감압하에 농축하여 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산(119 mg, 510.155 μmol)을 수득하였다. MS: m/z 234 (M+H)+.
하기 화합물을 해당 출발 물질과 함께 상기 절차 또는 변형 절차를 사용하여 합성하였다.
중간체 D1
단계 a: DCM(20 mL) 중 메틸 (S)-2-하이드록시-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(2 g, 9.123 mmol)의 용액에 이미다졸(2061 mg, 30.274 mmol) 및 TBDMS-Cl(2980 mg, 19.772 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 반응 혼합물을 분리하고 유기 추출물을 수집하였다. 수용액을 DCM(2 × 10 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 EA/Hex(0-20%)를 사용하는 습식(wet) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물의 용액을 감압하에 농축하였다. 메틸 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(3099 mg)를 수득하였다. MS: m/z 334(M+H)+.
단계 b: THF(30 mL) 중 메틸 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트(3.099 g, 9.292 mmol)의 -78℃ 용액에 LiHMDS(10.5 mL, 10.491 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 카보벤질옥시 클로라이드(4623 mg, 27.100 mmol)를 -78℃에서 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화(sat.) NH4Cl로 반응을 켄칭하고, 수용액을 EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 감압하에 농축하였다. 벤질 (S)-3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(4345 mg)를 수득하였다. MS: m/z 468(M+H)+.
단계 c: THF(30 mL) 중 벤질(S)-3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(4.345 g, 9.292 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EA/Hex(0-60%)를 사용하는 FLASH로 정제하였다. 생성물의 용액을 감압하에 농축하였다. 벤질 3-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시-3-옥소-프로필]인돌-1-카르복실레이트(2.21 g)를 수득하였다. MS: m/z 354(M+H)+.
단계 d: CH3I(1 mL) 중 벤질 3-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시-3-옥소-프로필]인돌-1-카르복실레이트(103 mg, 291.481 μmol) 및 4A 분자체(molecular sieve)의 용액에 산화은(216 mg, 932.098 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 반응 혼합물을 EA(5 mL)로 희석하고, 여과하고, 여액을 농축하여 벤질 (S)-3-(2,3-디메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(107.088 mg, 100.000% 수율)를 수득하였다. MS: m/z 368(M+H)+.
단계 e: THF(5 mL) 및 MeOH(5 mL) 중 벤질(S)-3-(2,3-디메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.107 g, 291.240 μmol)의 용액에 NaOH(3 mL, 3 M/L)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 pH를 3으로 조정하였다. 수용액을 EA(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 감압하에 농축하고 (S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메톡시프로판산(71 mg)을 수득하였다. MS: m/z 220(M+H)+.
하기 화합물을 중간체 D1 및 해당 출발 물질과 함께 상기 절차 또는 변형 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 1
이소프로필 (S)-6- 디아조 -2-((S)-3-(7- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-2- 하이드록시프로판아미도 )-5-옥소헥사노에이트(화합물 1)
DCM(2 mL) 중 (2S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-하이드록시-프로판산(0.165 g, 739.247 μmol) 및 이소프로필 (2S)-2-아미노-6-디아조-5-옥소-헥사노에이트(123 mg, 576.834 μmol)의 용액에 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(95 mg, 752.779 μmol), 2,4,6-콜리딘(115 mg, 949.008 μmol) 및 에틸 시아노글리옥실레이트-2-옥심(83 mg, 584.044 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC로 정제하고, 감압 하에 농축하여 동결건조에 의해 이소프로필 (2S)-6-디아조-2-[[(2S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-하이드록시-프로파노일]아미노]-5-옥소-헥사노에이트(41.6 mg, 99.422 μmol)를 수득하였다. MS: m/z 419(M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 10.8, 7.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.03 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.29 (ddd, J = 21.3, 14.8, 5.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 6H).
실시예 2
이소프로필 (S)-6- 디아조 -2-((S)-2- 메톡시프로판아미도 )-5- 옥소헥사노에이트 (화합물 2)
DMF(5 mL) 중 (S)-2-메톡시프로판산(267 mg, 2.565 mmol) 및 이소프로필 (2S)-2-아미노-6-디아조-5-옥소-헥사노에이트(0.152 g, 712.835 μmol)의 용액에 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(327 mg, 2.591 mmol), 2,4,6-콜리딘(412 mg, 3.400 mmol) 및 에틸 시아노글리옥실레이트-2-옥심(375 mg, 2.639 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고 EA(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL × 3)로 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC(C18, MeCN/H2O=5-100%, 40분)로 정제하고 감압 하에 농축하여 이소프로필 (S)-6-디아조-2-((S)-2-메톡시프로판아미도)-5-옥소헥사노에이트(60.2 mg, 201.1211 μmol, 물에 쉽게 용해됨)를 수득하였다. MS: m/z 300(M+H)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.08 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.57 (td, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 6.7, 5.7 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.82 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 6H).
실시예 3
메틸 (S)-6- 디아조 -2-((S)-2- 메톡시프로판아미도 )-5- 옥소헥사노에이트 (화합물 3)
DMF(5 mL) 중 (S)-2-메톡시프로판산(2.06 g, 19.7879 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-6-디아조-5-옥소헥사노에이트(2308 mg, 12.4635 μmol)의 용액에 NMM(3.73 g, 36.8770 mmol) 및 HATU(6.26 g, 16.4637 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC(C18, MeCN/H2O=0-100%, 40분)로 정제하고 감압 하에 농축하여 메틸 (S)-6-디아조-2-((S)-2-메톡시프로판아미도)-5-옥소헥사노에이트(2.87 g, 10.5799 mmol, 물에 쉽게 용해됨)를 수득하였다. MS: m/z 272(M+H)+, 1H　NMR　(400　MHz,　CD3OD) δ 5.82 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 4
(S)-6- 디아조 -2-((S)-2- 메톡시프로판아미도 )-5- 옥소헥산산 ( oxohexanoic acid)(화합물 4)
THF(10 mL) 중 메틸 (S)-6-디아조-2-((S)-2-메톡시프로판아미도)-5-옥소헥사노에이트(0.96 g, 3.5389 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중 NaOH(176 mg, 4.4003 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC(C18, MeCN/H2O=0-80%, 30분)로 정제하고 감압 하에 농축하여 (S)-6-디아조-2-((S)-2-메톡시프로판아미도)-5-옥소헥산산(866 mg, 3.3665 mmol, 물에 쉽게 용해됨)을 수득하였다. MS: m/z 258(M+H)+, 1H　NMR　(400　MHz,　CD3OD) δ 5.82 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 5
이소프로필 (S)-2-((S)-2- 아세톡시 -3-(7- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 프로판아미도 )-6-디아조-5-옥소헥사노에이트(화합물 5)
DMF(3.5 mL) 중 이소프로필 (S)-6-디아조-2-((S)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-하이드록시프로판아미도)-5-옥소헥사노에이트(0.166 g, 396.7325 μmol)의 용액에 피리딘(189 mg, 2.3894 mmol) 및 아세트산 무수물(104 mg, 1.0187 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC(C18, MeCN/H2O=2-80%)로 정제하고 감압 하에 농축하여 이소프로필 (S)-2-((S)-2-아세톡시-3-(7-플루오로- 1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트(75.2 mg, 163.3196 μmol)를 수득하였다. MS: m/z 461(M+H)+, 1H　NMR　(400　MHz,　CD3OD) δ 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 6
에틸 (S)-6- 디아조 -2-((S)-2- 메톡시프로판아미도 )-5- 옥소헥사노에이트 (화합물 6)
DMF(5 mL) 중 (S)-6-디아조-2-((S)-2-메톡시프로판아미도)-5-옥소헥산산(104 mg, 404.2870 μmol) 및 EtOH(96 mg, 2.0839 mmol)의 용액에 NMM(117 mg, 1.1567 mmol) 및 HATU(237 mg, 623.3081 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC(C18, MeCN/H2O=0-100%, 30분)로 정제하고 감압 하에 농축하여 에틸 (S)-6-디아조-2-((S)-2-메톡시프로판아미도)-5-옥소헥사노에이트(0.0332 g, 116.3705 μmol, 물에 쉽게 용해됨)를 수득하였다. MS: m/z 286(M+H)+, 1H　NMR　(400　MHz,　CD3OD) δ 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 3H).
하기 화합물을 상응하는 출발 물질과 함께 상기 절차 또는 상기 반응식의 변형 절차를 사용하여 합성하였다.
대조군 화합물의 합성:
WO2017023774의 화합물 60("참조 화합물 A"로 명명함)을 WO2017023774의 124페이지에 있는 화합물 60의 합성 경로 및 작업 단계에 따라 수득하였다.
WO2017023774의 화합물 25("참조 화합물 1"로 명명함)를 WO2017023774의 100-101페이지에 있는 화합물 25의 합성 경로 및 작업 단계에 따라 수득하였다.
WO2017023774의 화합물 9("참조 화합물 2"로 명명함)를 WO2017023774의 87-88페이지에 있는 화합물 9의 합성 경로 및 작업 단계에 따라 수득하였다.
WO2017023774의 화합물 47("참조 화합물 3"으로 명명함)을 WO2017023774의 115-116페이지에 있는 화합물 47의 합성 경로 및 작업 단계에 따라 수득하였다.
실시예 7 상이한 종의 혈장 안정성
참조 화합물 A, 참조 화합물 1, 참조 화합물 2, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 81, 화합물 443, 화합물 459를 상이한 종에서 화합물의 혈장 안정성 검정을 위해 제공하였으며, 이들을 하기에 나타내었다:
대사 안정성을 위해 개, 원숭이, 돼지 및 사람의 혈장을 사용하였다. 안정성을 위해, 전구약물(1 μM)을 각각의 용액에 스파이크하고(spiked) 37℃의 오비탈 진탕기에서 인큐베이션하였다. 이중으로 혼합물의 50 μL 분취량을 제거하고, 내부 표준(덱사메타손 100 ng/mL)으로 스파이킹한 빙냉 아세토니트릴 부피의 4배를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 샘플을 30초 동안 볼텍싱하고 15000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상청액을 100 μL의 물로 희석하고 96-웰 플레이트의 0.6 mL 플라스틱 튜브로 옮겼다. 전구약물 소실을 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분석법(tandem mass spectrometry)(LC-MS/MS)을 사용하여 시간 경과에 따라 모니터링하였다.
LC-MS/MS의 경우, 전구약물을 Phenomenex Kinetex 5 μm C18 100A (2.1*50) mm UPLC 컬럼 상에서 ESI 인터페이스가 있는 REF Triple Quad 5500+ 질량 분석기에 연결된 ExionLC AD HPLC 시스템에서 분석하였다. 오토샘플러는 온도 제어하였고 4℃에서 작동하였다. 크로마토그래피 분리에 사용된 이동상은 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴/물로 구성되었으며 구배 용출을 사용하여 3.5분 동안 0.6 mL/분의 유속으로 실행한다. 양이온화 모드로 설정된 전자분무(electrospray) 프로브가 장착된 TSQ Vantage triple-quadrupole 질량 분석 검출기를 사용하여 컬럼 유출물(effluent)을 모니터링하였다. 샘플을 가열된 분무 프로브(400℃)를 통해 이온화 소스에 도입하였다. 전구약물의 소실은 IS에 대한 분석물의 피크 면적의 비율로부터 측정될 것이다.
잔존 화합물의 정량화를 위해, 전구약물의 소실을 IS에 대한 분석물의 피크 면적의 비율로부터 측정하였다.
도 1은 개, 원숭이, 돼지 및 인간 혈장의 존재 하에 4시간 동안 인큐베이션한 후 화합물의 혈장 안정성을 보여준다. 데이터는 참조 화합물 A, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 81, 화합물 443, 화합물 459가 4시간 동안 개, 원숭이, 돼지 및 인간 혈장의 존재 하에서 실질적으로 온전한 반면, 참조 화합물 1 및 참조 화합물 2는 이러한 조건에서 거의 남아있지 않았음을 보여준다.
실시예 8 상이한 종의 간 마이크로솜(microsome)의 안정성
참조 화합물 A, 참조 화합물 1, 참조 화합물 2, 및 화합물 2, 화합물 3, 화합물 81, 화합물 443, 화합물 459를 상이한 종에서 간 마이크로좀의 안정성 검정을 위해 제공하였다.
대사 안정성을 위해, 인간, 원숭이, 개, 래트 및 마우스의 마이크로솜을 사용하였다. 안정성을 위해, 전구약물(1 μM)를 각 마이크로솜 매트릭스에 스파이크하고 오비탈 진탕기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 0, 15, 30, 45 및 60분에 반응 용액으로부터 50 μL의 분취량을 취하였다. IS(100 nM 알프라졸람(alprazolam), 200 nM 라베탈롤(labetalol), 200 nM 카페인 및 2 μM 케토프로펜)와 함께 4부피의 차가운 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 3,220 g에서 40분 동안 원심분리하였다. 상청액의 100 μL의 분취량을 100 μL의 초순수 H2O와 혼합한 다음 LC-MS/MS 분석에 사용하였다.
LC-MS/MS의 경우, 전구약물을 Waters XSelect HSS T3 C18, 2.5 μm, 2.1 × 30 mm 컬럼 상에서 Shimadzu LC 시스템에 결합된 ESI 인터페이스가 있는 AB Inc(캐나다)의 API 4000 기기에서 분석하였다. 크로마토그래피 분리에 사용된 이동상은 상 A: 물(0.1% 포름산); 상 B: 아세토니트릴(0.1% 포름산)로 구성되었으며 구배 용리를 사용하여 1.0분 동안 1.0 mL/분의 유속으로 실행한다. 샘플을 가열된 분무 프로브(500℃)를 통해 이온화 소스에 도입하였다. 전구약물의 소실은 IS에 대한 분석물의 피크 면적의 비율로부터 측정될 것이다.
데이터 분석을 위해, 추출된 이온 크로마토그램으로부터 피크 면적을 결정하였다. 기울기 값 k는 인큐베이션 시간 곡선에 대한 모 약물의 나머지 백분율의 자연 로그의 선형 회귀에 의해 결정하였다. 시험관 내 반감기(시험관 내 t1/2)는 기울기 값으로부터 결정하였다:
시험관 내 t1/2(분)를 시험관 내 고유 제거율(intrinsic clearance)(시험관 내 CLint, μL/min/mg 단백질)로 전환하는 것은 하기 방정식을 사용하여 수행하였다(중복 측정의 평균):
표 1은 인간, 원숭이, 개, 래트 및 마우스 간 마이크로솜의 존재 하에 60분 동안 인큐베이션한 후 화합물의 시험관 내 고유 제거율을 보여준다.
표 1. 상이한 종의 간 마이크로솜에서 테스트 화합물의 시험관 내 Clint(μL/min/mg 단백질)
실시예 9. C57BL /6 마우스에서 MC38 동계( Syngeneics )에서 항종양 효능에 대한 시험
참조 화합물 A, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 81, 화합물 443, 화합물 459를 C57BL/6 마우스에서 MC38 동계에서 항종양 효능에 대해 제공하였다.
동물 종: Mus musculus; 균주: C57BL/6; 연령: 6-8주; 성별: 암컷.
MC38 종양 세포를 37℃, 5% CO2에서 10% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 시험관 내에서 유지하였다. 기하급수적 성장기에서 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다. 배양물 MC38을 수확하고, 50% 마트리겔을 함유하는 PBS에 1×107개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 50% 마트리겔을 함유하는 PBS 0.1 mL 중 1×106개 세포를 각각의 마우스에 오른쪽 옆구리 부위에 피하 접종하여 종양을 발달시켰다.
평균(mean) 종양 크기가 79-118 mm3(평균(average) 종양 크기 96 mm3)에 도달하였을 때 치료를 시작하였다. 각 그룹은 8마리의 종양 보유 마우스를 포함하였다. 그룹 1은 비히클(10% DMSO + 90% 식염수)을 S.C., QD로 처리하였다. 그룹 2는 참조 화합물 A를 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 그룹 3은 화합물 2를 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 각 연구 그룹의 시험 물질의 투여를 하기 표 2에 나타내었다.
생체 내 효능을 절대적 종양 성장 억제(TGI)에 따라 조사하였고 안전성은 마우스의 체중 변화 및 생존에 따라 평가하였다.
표 2
체중
종양 보유 마우스의 체중 변화 결과를 표 3, 도 2에 나타내었다.
표 3. 서로 다른 그룹의 마우스 체중 변화(%)
종양 부피
종양 접종 후 상이한 시점에서 서로 다른 그룹의 종양 크기의 결과를 표 4 및 도 3에 나타내었다. 종양 성장 억제는 표 5에 요약하였다. 결과는 비히클 그룹과 비교할 때 다른 처리 그룹이 상당한 항종양 효과를 나타냄을 보여주었다. 그룹 간 종양 부피의 차이에 대한 통계적 분석은 one-way ANOVA에 이어 Games-Howell 사후(post-hoc) 테스트를 사용한 개별 비교를 사용하여 수행하였다(균등 분산은 가정되지 않음). 모든 데이터는 SPSS 22.0 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
표 4. 서로 다른 처리 그룹의 평균 종양 부피
표 5. MC38 동계 모델에서 테스트 화합물의 항종양 활성
실시예 10 CES1c -/-마우스에서 MC38 모델에서 항종양 효능에 대한 시험
참조 화합물 A 및 실시예 2로부터 수득한 화합물 2를 CES1c -/-마우스에서 MC38 모델에서 항종양 효능에 대해 제공하였다.
동물 종: Mus musculus; 균주: C57BL/6-Ces1c em1Smoc ; 연령: 6-8주; 성별: 암컷. (Shanghai Model Organisms). MC38 종양 세포를 37℃, 5% CO2에서 10% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 시험관 내에서 유지하였다. 기하급수적 성장기에서 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다. 배양물 MC38을 수확하고, 50% 마트리겔을 함유하는 PBS에 1×107개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 50% 마트리겔을 함유하는 PBS 0.1 mL 중 1×106개 세포를 각각의 마우스에 오른쪽 옆구리 부위에 피하 접종하여 종양을 발달시켰다.
평균 종양 크기가 52-132 mm3(평균 종양 크기 95 mm3)에 도달하였을 때 치료를 시작하였다. 각 그룹은 5마리의 종양 보유 마우스를 포함하였다. 그룹 1은 비히클(10% DMSO + 90% 식염수)을 S.C., QD(피하, 1일 1회(quaque die))로 처리하였다. 그룹 2는 참조 화합물 A를 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 그룹 3은 화합물 2를 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 각 연구 그룹의 시험 물질의 투여를 하기 표 6에 나타내었다.
생체 내 효능을 절대적 종양 성장 억제(TGI)에 따라 조사하였고 안전성은 마우스의 체중 변화 및 생존에 따라 평가하였다.
표 6
체중
참조 화합물 A로 처리한 그룹은 약간의 체중 감소를 보였으나, 비히클로 처리한 그룹 및 화합물 2로 처리한 그룹은 종양 보유 마우스에 의해 잘 견뎌내었다. 종양 보유 마우스의 체중 변화 결과를 표 7, 도 4에 나타내었다.
표 7. 서로 다른 그룹의 마우스의 체중 변화(%)
종양 부피
종양 접종 후 상이한 시점에서 서로 다른 그룹의 종양 크기의 결과를 표 8 및 도 5에 나타내었다. 종양 성장 억제는 표 9에 요약하였다. 결과는 모든 처리 그룹이 비히클 그룹과 비교할 때 상당한 항종양 효과를 나타냄을 보여주었다. 그룹 간 종양 부피의 차이에 대한 통계적 분석은 one-way ANOVA에 이어 Games-Howell 사후 테스트를 사용한 개별 비교를 사용하여 수행하였다(균등 분산은 가정되지 않음). 모든 데이터는 SPSS 22.0 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
표 8. 서로 다른 처리 그룹의 평균 종양 부피
표 9. MC38 동계 모델에서 테스트 화합물의 항종양 활성
실시예 11 C57BL /6 마우스에서 MC38 모델에서 항종양 효능에 대한 시험
화합물 2, 화합물 3, 화합물 81, 화합물 443 및 화합물 459를 C57BL/6 마우스에서 MC38 모델에서 항종양 효능에 대해 제공하였다.
동물 종: Mus musculus; 균주: C57BL/6; 연령: 6-8주; 성별: 암컷.
MC38 종양 세포를 37℃, 5% CO2에서 10% FBS가 보충된 DMEM 배지에서 시험관 내에서 유지하였다. 기하급수적 성장기에서 성장하는 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수하였다. 배양물 MC38을 수확하고, 50% 마트리겔을 함유하는 PBS에 1×107개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 50% 마트리겔을 함유하는 PBS 0.1 mL 중 1×106개 세포를 각각의 마우스에 오른쪽 옆구리 부위에 피하 접종하여 종양을 발달시켰다.
평균 종양 크기가 82-129 mm3(평균 종양 크기 102 mm3)에 도달하였을 때 치료를 시작하였다. 각 그룹은 6마리의 종양 보유 마우스를 포함하였다. 그룹 1은 비히클(10% DMSO + 90% 식염수)을 S.C., QD로 처리하였다. 그룹 2는 화합물 2를 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 그룹 3은 화합물 81을 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 그룹 4는 화합물 443을 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 그룹 5는 화합물 459를 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 그룹 6은 화합물 3을 2 μmol/kg, S.C., QD로 처리하였다. 각 연구 그룹의 시험 물질의 투여를 하기 표 10에 나타내었다.
생체 내 효능을 절대적 종양 성장 억제(TGI)에 따라 조사하였고 안전성은 마우스의 체중 변화 및 생존에 따라 평가하였다.
표 10
체중
종양 보유 마우스의 체중 변화 결과를 표 11, 도 6에 나타내었다.
표 11. 서로 다른 그룹의 마우스 체중 변화(%)
종양 부피
종양 접종 후 상이한 시점에서 서로 다른 그룹의 종양 크기의 결과를 표 12 및 도 7에 나타내었다. 종양 성장 억제는 표 13에 요약하였다. 결과는 비히클 그룹과 비교할 때 다른 처리 그룹이 상당한 항종양 효과를 나타냄을 보여주었다. 그룹 간 종양 부피의 차이에 대한 통계적 분석은 one-way ANOVA에 이어 Games-Howell 사후 테스트를 사용한 개별 비교를 사용하여 수행하였다(균등 분산은 가정되지 않음). 모든 데이터는 SPSS 22.0 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
표 12. 서로 다른 처리 그룹의 평균 종양 부피
표 13. MC38 동계 모델에서 테스트 화합물의 항종양 활성

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체(stereoisomer), 그의 호변이성질체(tautomer), 및 그의 동위원소 치환(isotopic substitution):

    상기 식에서,
    Z는 OR1 또는 SR1이고; R1은 수소, 중수소(deuterium), 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -C0- 6알킬렌-C3- 8헤테로사이클릴, -C0- 6알킬렌-NH-C0- 6알킬렌 C6- 10아릴, -C0- 6알킬렌-NH-C0- 6알킬렌-5-12원 헤테로아릴, -C0- 6알킬렌-C6- 10아릴 및 -C0-6알킬렌-5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실, -CO-C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로(optional) 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
    X는 수소, 중수소, C1- 6알킬, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 산소, CO 또는 결합(bond)이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 중에서 선택되고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, C1- 6알킬, C1-6알콕시, C4- 10사이클로알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, C5- 12아릴, -C1- 6알킬렌-C5- 12아릴, -5-12원 헤테로아릴, 및 -C1- 6알킬렌-5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬, 상기 C1- 6알콕시, 상기 C4- 10사이클로알킬, 상기 C5- 12아릴, 상기 -C1- 6알킬렌-C5- 12아릴, 상기 -5-12원 헤테로아릴 및 상기 -C1- 6알킬렌-5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, -S-C1- 6알킬, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3- 10카보사이클릭 고리, C3-10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들 각각은 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 카르보닐, =O, 옥소, 카르복실, C1- 6알콕시, C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고;
    RX3은 수소, 중수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 8사이클로알킬, -C(=O)-C1- 6알킬 및 -C1- 6알킬렌-C5- 12아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, 상기 C1- 6알콕시, 상기 C3- 8사이클로알킬, 상기 -C(=O)-C1- 6알킬 및 상기 -C1-6알킬렌-C5-12아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실, 4-8원 헤테로사이클릴, , -C6- 12아릴, -C(=O)-C1- 6알킬, -NH-C(=O)-C1- 6알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1- 6알킬, 및 -C(=O)-N(C1- 6알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 5-12원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 5-12원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, C5- 12아릴, 5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, 상기 -C1- 6알콕시, 상기 -C3- 8사이클로알킬, 상기 C5- 12아릴, 상기 5-12원 헤테로아릴, 상기 5-12원 헤테로사이클릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6은 수소, 중수소, -C1- 6알킬, -C3- 8사이클로알킬, 5-12원 헤테로사이클릴 고리, -C1- 6알케닐 및 -C3- 8사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬, 상기 -C3- 8사이클로알킬, 상기 5-12원 헤테로사이클릴 고리, 상기 -C1- 6알케닐 및 상기 -C3- 8사이클로알케닐은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    또는 R6은 그것이 부착된 산소 원자와 함께 퓨린(purine) 또는 피리미딘(pyrimidine) 뉴클레오시드를 형성하고;
    각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 5-12원 헤테로사이클릴 고리, C1- 6알케닐, C3- 8사이클로알케닐, C5- 12아릴, 및 5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬, 상기 C3- 8사이클로알킬, 상기 5-12원 헤테로사이클릴 고리, 상기 C1- 6알케닐, 상기 C3- 8사이클로알케닐, 상기 C5- 12아릴, 및 상기 5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 단당류(monosaccharide), 아실화 단당류, C5- 12아릴 및 5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬, 상기 C3- 8사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 12아릴 및 상기 5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1-6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    G는 C5- 12아릴, 또는 5-12원 헤테로아릴이고, 여기서 C5- 12아릴 및 5-12원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Y는 결합, 산소 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 중에서 선택되고;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 6알킬 및 상기 C1- 6알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I-A인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 X, Y, R1, R2, R3, R3', R4, 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I-B인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 X, Y, R1, R2, R3, R3', R4, 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -C0- 3알킬렌-C3- 8헤테로사이클릴, -C0- 3알킬렌-NH-C0-3알킬렌 C6- 10아릴, -C0- 3알킬렌-NH-C0- 3알킬렌-5-12원 헤테로아릴, -C0- 3알킬렌-C6-10아릴 및 -C0- 3알킬렌-5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -NH-C3- 6사이클로알킬, -N(C1-3알킬)2, 카르복실, -CO-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, 카르복실 및 -CO-tert-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 중수소, 이소프로필, 메틸, 에틸, -tert-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CH(CH3)CH2CF3, -(CH2)2CF3, -(CH2)2-CH(CH3)2, -C(CH3)2CF3, -C(CH3)2CH2CF3, -CN, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CH2CN, -CH2OH, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CH(CD3)2, 또는 중에서 선택되는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 수소, 중수소, C1- 3알킬, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 산소, CO 또는 결합이고;
    m은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, C1- 4알킬, C1- 3알콕시, C4- 8사이클로알킬, -C(=O)-C1- 3알킬, C5- 10아릴, -C1- 3알킬렌-C5- 10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 -C1- 3알킬렌-5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬, 상기 C1- 3알콕시, 상기 C4- 8사이클로알킬, 상기 C5- 10아릴, 상기 -C1-3알킬렌-C5-10아릴, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 상기 -C1- 3알킬렌-5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 3알킬)2, -S-C1- 3알킬, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4- 6카보사이클릭 고리, C4-6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 옥소, 카르복실, C1- 3알콕시, C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    RX3은 수소, 중수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, C3- 6사이클로알킬, -C(=O)-C1- 3알킬 및 -C1- 3알킬렌-C5- 10아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C1- 3알콕시, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 -C(=O)-C1- 3알킬 및 상기 -C1-3알킬렌-C5-10아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3-6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실, 4-6원 헤테로사이클릴, , -C6- 10아릴, -C(=O)-C1- 3알킬, -NH-C(=O)-C1- 3알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-3알킬, 및 -C(=O)-N(C1- 3알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 4-10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 4-10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, C5- 10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬, 상기 -C1- 3알콕시, 상기 -C3- 6사이클로알킬, 상기 C5- 10아릴, 상기 5-10원 헤테로아릴, 상기 5-10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6은 수소, 중수소, -C1- 3알킬, -C3- 6사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, -C1- 3알케닐 및 -C3- 6사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬, 상기 -C3- 6사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 -C1- 3알케닐 및 상기 -C3- 6사이클로알케닐은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1-3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 5-10원 헤테로사이클릴 고리, C1- 3알케닐, C3- 6사이클로알케닐, C5- 10아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 5-10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 C1- 3알케닐, 상기 C3- 6사이클로알케닐, 상기 C5- 10아릴, 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 단당류, 아실화 단당류, C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 10아릴 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1-3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    G는 C5- 10아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -C(=O)-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-S-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO-RX3, C(=O)-W-(CRX1RX2)m-SO2-RX3, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-NR5R5', -P(=O)(OR6)p(NHR7)q, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-R8, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-R8, -C(=O)-O-(CRX1RX2)m-O-C(=O)-R9, -C(=O)-O-R7, -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-O-C(=O)-G, 및 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-G-NR5R5'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 산소, CO 또는 결합이고;
    m은 1, 2 또는 3 중에서 선택되고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2 중에서 선택되되 p 및 q의 합은 2이고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, -CH2-C5 아릴, -CH2-C6 아릴, -CH2-C7 아릴, -CH2-C8 아릴, -CH2-C9 아릴, -CH2-C10 아릴, -(CH2)2-C5 아릴, -(CH2)2-C6 아릴, -(CH2)2-C7 아릴, -(CH2)2-C8 아릴, -(CH2)2-C9 아릴, -(CH2)2-C10 아릴, -(CH2)3-C5 아릴, -(CH2)3-C6 아릴, -(CH2)3-C7 아릴, -(CH2)3-C8 아릴, -(CH2)3-C9 아릴, -(CH2)3-C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, -CH2-5원 헤테로아릴, -CH2-6원 헤테로아릴, -CH2-7원 헤테로아릴, -CH2-8원 헤테로아릴, -CH2-9원 헤테로아릴, -CH2-10원 헤테로아릴, -(CH2)2-5원 헤테로아릴, -(CH2)2-6원 헤테로아릴, -(CH2)2-7원 헤테로아릴, -(CH2)2-8원 헤테로아릴, -(CH2)2-9원 헤테로아릴, -(CH2)2-10원 헤테로아릴, -(CH2)3-5원 헤테로아릴, -(CH2)3-6원 헤테로아릴, -(CH2)3-7원 헤테로아릴, -(CH2)3-8원 헤테로아릴, -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 -(CH2)3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 -CH2-C5 아릴, 상기 -CH2-C6 아릴, 상기 -CH2-C7 아릴, 상기 -CH2-C8 아릴, 상기 -CH2-C9 아릴, 상기 -CH2-C10 아릴, 상기 -(CH2)2-C5 아릴, 상기 -(CH2)2-C6 아릴, 상기 -(CH2)2-C7 아릴, 상기 -(CH2)2-C8 아릴, 상기 -(CH2)2-C9 아릴, 상기 -(CH2)2-C10 아릴, 상기 -(CH2)3-C5 아릴, 상기 -(CH2)3-C6 아릴, 상기 -(CH2)3-C7 아릴, 상기 -(CH2)3-C8 아릴, 상기 -(CH2)3-C9 아릴, 상기 -(CH2)3-C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 -CH2-5원 헤테로아릴, 상기 -CH2-6원 헤테로아릴, 상기 -CH2-7원 헤테로아릴, 상기 -CH2-8원 헤테로아릴, 상기 -CH2-9원 헤테로아릴, 상기 -CH2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-9원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 상기 -(CH2)3-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1-3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 3알킬)2, -S-C1-3알킬, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4-원 카보사이클릭 고리, 5-원 카보사이클릭 고리, 또는 6-원 카보사이클릭 고리, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, -NO2, 옥소, 카르복실, C1- 3알콕시, C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    RX3은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2- C5 아릴, -(CH2)2- C5 아릴, -(CH2)3- C5 아릴, -CH2- C6 아릴, -(CH2)2- C6 아릴, -(CH2)3- C6 아릴, -CH2- C7 아릴, -(CH2)2- C7 아릴, -(CH2)3- C7 아릴, -CH2- C8 아릴, -(CH2)2- C8 아릴, -(CH2)3- C8 아릴, -CH2- C9 아릴, -(CH2)2- C9 아릴, -(CH2)3- C9 아릴, -CH2- C10 아릴, -(CH2)2- C10 아릴, -(CH2)3- C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 -C(=O)-CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH(CH3)2, 상기 -CH2- C5 아릴, 상기 -(CH2)2- C5 아릴, 상기 -(CH2)3- C5 아릴, 상기 -CH2- C6 아릴, 상기 -(CH2)2- C6 아릴, 상기 -(CH2)3- C6 아릴, 상기 -CH2- C7 아릴, 상기 -(CH2)2- C7 아릴, 상기 -(CH2)3- C7 아릴, 상기 -CH2- C8 아릴, 상기 -(CH2)2- C8 아릴, 상기 -(CH2)3- C8 아릴, 상기 -CH2- C9 아릴, 상기 -(CH2)2- C9 아릴, 상기 -(CH2)3- C9 아릴, 상기 -CH2- C10 아릴, 상기 -(CH2)2- C10 아릴, 및 상기 -(CH2)3- C10 아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3-6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실, 4-6원 헤테로사이클릴, , -C6- 10아릴, -C(=O)-C1- 3알킬, -NH-C(=O)-C1- 3알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-3알킬, 및 -C(=O)-N(C1- 3알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 4원 헤테로사이클릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴 , C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 -C3 사이클로알킬, 상기 -C4 사이클로알킬, 상기 -C5 사이클로알킬, 상기 -C6 사이클로알킬, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, 5원 헤테로사이클릴 고리, 6원 헤테로사이클릴 고리, 7원 헤테로사이클릴 고리, 8원 헤테로사이클릴 고리, 9원 헤테로사이클릴 고리, 10원 헤테로사이클릴 고리, 비닐, 알릴, -C3 사이클로알케닐, -C4 사이클로알케닐, -C5 사이클로알케닐, -C6 사이클로알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 -C3 사이클로알킬, 상기 -C4 사이클로알킬, 상기 -C5 사이클로알킬, 상기 -C6 사이클로알킬, 상기 5원 헤테로사이클릴 고리, 상기 6원 헤테로사이클릴 고리, 상기 7원 헤테로사이클릴 고리, 상기 8원 헤테로사이클릴 고리, 상기 9원 헤테로사이클릴 고리, 상기 10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 비닐, 상기 알릴, 상기 -C3 사이클로알케닐, 상기 -C4 사이클로알케닐, 상기 -C5 사이클로알케닐, 상기 -C6 사이클로알케닐은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 수소, 중수소, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴 고리, 5원 헤테로사이클릴 고리, 6원 헤테로사이클릴 고리, 7원 헤테로사이클릴 고리, 8원 헤테로사이클릴 고리, 9원 헤테로사이클릴 고리, 10원 헤테로사이클릴 고리, 비닐, 알릴, C3 사이클로알케닐, C4 사이클로알케닐, C5 사이클로알케닐, C6 사이클로알케닐, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 5원 내지 10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 5원 헤테로사이클릴 고리, 상기 6원 헤테로사이클릴 고리, 상기 7원 헤테로사이클릴 고리, 상기 8원 헤테로사이클릴 고리, 상기 9원 헤테로사이클릴 고리, 상기 10원 헤테로사이클릴 고리, 상기 비닐, 상기 알릴, 상기 C3 사이클로알케닐, 상기 C4 사이클로알케닐, 상기 C5 사이클로알케닐, 상기 C6 사이클로알케닐, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1- 3알킬, C3- 6사이클로알킬, 단당류, 아실화 단당류, C5- 10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬, 상기 C3- 6사이클로알킬, 상기 단당류, 상기 아실화 단당류, 상기 C5- 10아릴 및 상기 5-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1-3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 또는 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    G는 C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 또는 10원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 또는 상기 10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3이고;
    W는 결합이고;
    m은 1 또는 2이고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, C5 아릴, C6 아릴, C7 아릴, C8 아릴, C9 아릴, C10 아릴, -CH2-C5 아릴, -CH2-C6 아릴, -CH2-C7 아릴, -CH2-C8 아릴, -CH2-C9 아릴, -CH2-C10 아릴, -(CH2)2-C5 아릴, -(CH2)2-C6 아릴, -(CH2)2-C7 아릴, -(CH2)2-C8 아릴, -(CH2)2-C9 아릴, -(CH2)2-C10 아릴, -(CH2)3-C5 아릴, -(CH2)3-C6 아릴, -(CH2)3-C7 아릴, -(CH2)3-C8 아릴, -(CH2)3-C9 아릴, -(CH2)3-C10 아릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 7원 헤테로아릴, 8원 헤테로아릴, 9원 헤테로아릴, 10원 헤테로아릴, -CH2-5원 헤테로아릴, -CH2-6원 헤테로아릴, -CH2-7원 헤테로아릴, -CH2-8원 헤테로아릴, -CH2-9원 헤테로아릴, -CH2-10원 헤테로아릴, -(CH2)2-5원 헤테로아릴, -(CH2)2-6원 헤테로아릴, -(CH2)2-7원 헤테로아릴, -(CH2)2-8원 헤테로아릴, -(CH2)2-9원 헤테로아릴, -(CH2)2-10원 헤테로아릴, -(CH2)3-5원 헤테로아릴, -(CH2)3-6원 헤테로아릴, -(CH2)3-7원 헤테로아릴, -(CH2)3-8원 헤테로아릴, -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 -(CH2)3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C5 아릴, 상기 C6 아릴, 상기 C7 아릴, 상기 C8 아릴, 상기 C9 아릴, 상기 C10 아릴, 상기 -CH2-C5 아릴, 상기 -CH2-C6 아릴, 상기 -CH2-C7 아릴, 상기 -CH2-C8 아릴, 상기 -CH2-C9 아릴, 상기 -CH2-C10 아릴, 상기 -(CH2)2-C5 아릴, 상기 -(CH2)2-C6 아릴, 상기 -(CH2)2-C7 아릴, 상기 -(CH2)2-C8 아릴, 상기 -(CH2)2-C9 아릴, 상기 -(CH2)2-C10 아릴, 상기 -(CH2)3-C5 아릴, 상기 -(CH2)3-C6 아릴, 상기 -(CH2)3-C7 아릴, 상기 -(CH2)3-C8 아릴, 상기 -(CH2)3-C9 아릴, 상기 -(CH2)3-C10 아릴, 상기 5원 헤테로아릴, 상기 6원 헤테로아릴, 상기 7원 헤테로아릴, 상기 8원 헤테로아릴, 상기 9원 헤테로아릴, 상기 10원 헤테로아릴, 상기 -CH2-5원 헤테로아릴, 상기 -CH2-6원 헤테로아릴, 상기 -CH2-7원 헤테로아릴, 상기 -CH2-8원 헤테로아릴, 상기 -CH2-9원 헤테로아릴, 상기 -CH2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-9원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)2-10원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-5원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-6원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-7원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-8원 헤테로아릴, 상기 -(CH2)3-9원 헤테로아릴, 및 상기 -(CH2)3-10원 헤테로아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, -S-메틸 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하고;
    또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-원 카보사이클릭 고리, 4-원 카보사이클릭 고리, 5-원 카보사이클릭 고리, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고; 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    RX3은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2- C5 아릴, -(CH2)2- C5 아릴, -(CH2)3- C5 아릴, -CH2- C6 아릴, -(CH2)2- C6 아릴, -(CH2)3- C6 아릴, -CH2- C7 아릴, -(CH2)2- C7 아릴, -(CH2)3- C7 아릴, -CH2- C8 아릴, -(CH2)2- C8 아릴, -(CH2)3- C8 아릴, -CH2- C9 아릴, -(CH2)2- C9 아릴, -(CH2)3- C9 아릴, -CH2- C10 아릴, -(CH2)2- C10 아릴, -(CH2)3- C10 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시, 상기 이소프로폭시, 상기 C3 사이클로알킬, 상기 C4 사이클로알킬, 상기 C5 사이클로알킬, 상기 C6 사이클로알킬, 상기 -C(=O)-CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH2CH2CH3, 상기 -C(=O)-CH(CH3)2, 상기 -CH2- C5 아릴, 상기 -(CH2)2- C5 아릴, 상기 -(CH2)3- C5 아릴, 상기 -CH2- C6 아릴, 상기 -(CH2)2- C6 아릴, 상기 -(CH2)3- C6 아릴, 상기 -CH2- C7 아릴, 상기 -(CH2)2- C7 아릴, 상기 -(CH2)3- C7 아릴, 상기 -CH2- C8 아릴, 상기 -(CH2)2- C8 아릴, 상기 -(CH2)3- C8 아릴, 상기 -CH2- C9 아릴, 상기 -(CH2)2- C9 아릴, 상기 -(CH2)3- C9 아릴, 상기 -CH2- C10 아릴, 상기 -(CH2)2- C10 아릴, 및 상기 -(CH2)3- C10 아릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, , -C6아릴, -C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-CH3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 4원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 7원 헤테로사이클릴, 8원 헤테로사이클릴, 9원 헤테로사이클릴, 10원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 4원 헤테로사이클릴, 상기 5원 헤테로사이클릴, 상기 6원 헤테로사이클릴, 상기 7원 헤테로사이클릴, 상기 8원 헤테로사이클릴, 상기 9원 헤테로사이클릴, 상기 10원 헤테로사이클릴은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -C(=O)-W-(CRX1RX2)m-O-RX3이고;
    W는 결합이고;
    m은 1 또는 2이고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -C(=O)-CH3, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, 옥소, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -NH메틸, -NH에틸, -NH프로필, -NH이소프로필, -N(CH3)2, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로부틸, -NH-사이클로펜틸, -NH-사이클로헥실, 또는 -S-메틸로 독립적으로 치환되고;
    또는 RX1 및 RX2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 또는 를 형성하고; 또는
    RX3은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CD3, -C(=O)-CH2-CN, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-CH2-N(CH3)2, -CH2-C(=O)-CH3, -CH2-C(=O)-NHCH3, -CH2-C(=O)-N(CH3)2, -CH2-NH2, -CH2-NH-CH3, -CH2CH2-OH, -CH2CH2-CN, -CH2-CN, -CH2CH2-C(=O)-NH2, -CH2CH2- C(=O)-NH-CH3, -CH2CH2-NH-C(=O)-CH3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, 및 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 RX1 및 RX3은 이들이 각각 부착된 탄소 원자 및 산소 원자와 함께 또는 을 형성하는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -C(=O)-CRX1RX2-O-RX3이고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -C(=O)-CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로부틸, -CH2-사이클로펜틸, -CH2-사이클로헥실, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
    RX3은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CD3, -C(=O)-CH2-CN, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, 또는 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬) -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Y는 결합, 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
    n은 1, 2, 또는 3 중에서 선택되고;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, 중수소, 할로겐, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1- 3알킬 및 상기 C1- 3알콕시는 중수소, 할로겐, -OH, 옥소, -CN, -C1- 6알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 8사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    또는 이들의 임의의 조합인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Y는 결합, 또는 -(CRY1RY2)n-이고;
    n은 1, 2, 또는 3 중에서 선택되고;
    RY1 및 RY2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 상기 에틸, 상기 프로필, 상기 이소프로필, 상기 메톡시, 상기 에톡시, 상기 프로폭시 및 상기 이소프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -C3 사이클로알킬, -C4 사이클로알킬, -C5 사이클로알킬, -C6 사이클로알킬, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 및 -N(CH(CH3)2)2, 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    또는 이들의 임의의 조합인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3, R3', R4, R10은 수소 또는 중수소 중에서 독립적으로 선택되고; 또는
    Y는 -CH2-인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  15. 하기 화학식 I-C의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 Q는 O, S, SO, 또는 SO2이고; Z, RX1, RX2, RX3, 및 m은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  16. 하기 화학식 II의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 Z, RX1, RX2, RX3, 및 m은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 R1, RX1, RX2, RX3, 및 m은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IV인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 R1, RX1, RX2, 및 RX3은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 V인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 R1, RX1, RX2, 및 RX3은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VI인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 R1, RX1, RX2, 및 RX3은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VII인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 R1, RX1, RX2, 및 RX3은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VIII인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:

    상기 식에서 R1, RX1, RX2, 및 RX3은 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수소가 중수소로 임의로 치환되는 것인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 RX3의 하나 이상의 수소가 중수소로 치환되고, 바람직하게는 하나 이상의 메틸기, 메틸렌기, 또는 메탄기 상의 모든 수소가 중수소로 치환되는 것인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 중수소, 수소, 중수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, OH, C1- 4알킬, C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 3알킬)2, -S-C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    RX3는 수소, 중수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, -C1- 3알킬, -C1- 3알콕시, -C3- 6사이클로알킬, -NH2, -NH(C1- 3알킬), -N(C1- 3알킬)2, 카르복시, -S-C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, 옥소, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, CN, CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -OH, 옥소, 카르복실, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시로 임의로 치환되고; 또는
    RX3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 중수소로 치환될 수 있는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 중수소, 이소프로필, 메틸, 에틸, -tert-부틸, 이소펜틸, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CH(CD3)2, 으로부터 선택되고;
    RX1 및 RX2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는
    RX3은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소화된 R1은 -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CD(CD3)2, -CH(CD3)2, 으로부터 선택되고, 중수소화된 RX3은 -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3으로부터 선택되는 것인,
    화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 중에서 선택되는 것인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환:


























  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 암을 앓는 대상체(subject)를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 제30항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 암이 폐암, 췌장암, 간암, 유방암, 결장암(colon cancer), 백혈병, 교모세포종(glioblastoma) 또는 두경부암으로부터 선택되는 것인, 방법.
  33. 암 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 제30항의 약제학적 조성물의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 암이 폐암, 췌장암, 간암, 유방암, 결장암, 백혈병, 교모세포종 또는 두경부암으로부터 선택되는 것인, 용도.
  35. 제33항에 있어서, 의약이 글루타민 길항제(antagonist)로서 사용되는 것인, 용도.
  36. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 제30항의 약제학적 조성물.
  37. 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체, 및 그의 동위원소 치환; 또는 제30항의 약제학적 조성물.
  38. 암이 폐암, 췌장암, 간암, 유방암, 결장암, 백혈병, 교모세포종 또는 두경부암으로부터 선택되는 것인, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 및 그의 동위원소 치환; 또는 제30항의 약제학적 조성물.
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