PT95311A - Processo para a preparacao de compostos diol-sulfonamidicos e sulfinilicos com accao inibidora da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos diol-sulfonamidicos e sulfinilicos com accao inibidora da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

1 \
Luly et al. na patente de invenção norte-americana n2 4.645.759 apresentam compostos inibidores da renina que incluem compostos de fórmula geral
O R- O R„ Rc OH RQ I! | |l I I I I (A) — B —CH—C -N —CH— C— N-CH- C— C— X-Rg
. j ,3 4 5 8 na qual R2 / R4 , R7 , Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, SO ou S02 , e R6 representa um grupo alquilo inferior, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo ou um grupo protector do átomo de azoto quando X representa um grupo NH.
Baran et al. na patente de. invenção norte-americana n^ 4.657.931 apresentam N-(acildipeptidil)-aminoglicóis inibidores da renina que incluem compostos de fórmula geral O ' R2 O R3 0 r4 ‘ R- ll 1 II | I I |
R-j— C- NH-CH — C-NH—CH- C-NH—CH-CH-(CH2)n— CH
I I
OH OH na qual R^ representa um grupo alcoxi ou alquilo, R2 representa um grupo benzilo ou naftilmetilo,
Rg representa um grupo alquilo ou imidazol-metilo, R^ representa um grupo benzilo,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, e n representa zero ou o námero inteiro 1.
Luly et al. na patente de invenção norte-americana n2 4.680.284 e no pedido de patente de invenção europeia n2 189.203 apresentam dióis inibidores da renina que incluem compostos de fórmula geral R10 R3 o R4 oh oh \ I il I I ! N-CH— C- N —CH— C — 0 —R.
/ I II R2 Ξ R5 R? na qual
Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, vinilo ou aralquilo ou um grupo de fórmula geral —XRg , na qual Rg representa um R8 átomo de hidrogénio ou iam grupo alquilo inferior, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH e Rg representa um átomo de hidrogénio 3
ou um grupo alcanoílo inferior ou alquilo inferior ou X e Rg representam, considerados conjuntamente, um átomo de cloro ou um grupo alquil(inferior)-sulfo-nilo ou N3 .
Luly et al. no pedido da patente de invenção europeia n2 229.667 apresentam peptidilaminodióis inibidores da renina que incluem compostos de fórmula geral R8 R6 A — CH — W — U — CH — C — N — CH — C —C - R. R4 R5 R9
OH I
O II na qual W representa um grupo -C- ou -CH- U representa um grupo CH2 ou um grupo de fórmula
geral NR, com a condição de U representar um * OH
grupo CH2 quando W representa um grupo _{lH R^ representa um grupo alquilo, cicloalquilmetilo ou benzilo, R^ representa vim átomo de hidrogénio ou um grupo vinilo, formilo ou CH2OH;
Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo,
Rg e Rg representam, cada um, um grupo hidroxi ou NH2 , e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, vinilo ou aralquilo.
Luly et al. no pedido de patente de invenção europeia ns 230.266 apresentam peptidilaminodióis e trióis inibi-dores da renina que incluem compostos de fórmula geral 0 R, 0 H OH R6
II I II I I I A —CH- C-N—CH- C —N— CH- C CH — CH - X - Ry
R 1
R4 R5 0H na qual R3 representa um grupo alquilo inferior, benzilo ou metil - heterociclíco, R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquil-metilo ou benzilo, R2 ' R5 e R6 rePresentam' cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, e
Rj representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou alcanoíl-alquilsulfonilo ou um grupo 0 0 de fórmula geral
1 II -C-CH— N - C— (CH2)n— Rj^, ou
I I R12 R13 X e Ry representam.considerados conjuntamente,um 5 5
átomo de cloro ou um grupo alquil(inferior)--sulfonilo ou .
Thaisrivongs no pedido de patente de invenção PCT ns 87/05302A apresenta peptídeos inibidores da renina que incluem compostos de fórmula geral X~ A6*~ B7~" C8~~ D9~ E1Õ~ Fl“ G12 H13 Il~ 2 na qual E1q — P11 representam um grupo de fórmula geral 0 ii -NH—CH —CH—CH-CH —C- ou
I I M CH2 OH OH Rn OH OH 0 1 1 II -NH—CH —CH - - CH — CH —C-. 1 1 ^CH R22 R23 «11 6 *Ί>
Hagenbach et al. no pedido de patente de invenção inglesa ns 2.200.115A apresentam inibidores da renina de fórmula geral
R 2
R / 4 acil-B-C-N— CH —CH — CH0— D - Y - N t i z v
Rl R3 E; na qual Y representa um grupo SO2 , D representa uma ligação, uma grupo NH ou um grupo de fórmula geral CH-R^ , representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, aciloxi ou NH2 , B e C representam, cada um, ligações ou aminoácidos com pelo menos um aminoácido. A presente invenção diz respeito a compostos diol--sulfonamídicos e sulfinílicos inibidores da renina de fórmula geral I. e aos seus sais, a composições farmacêuticas que os contêm e a um método para utilizar estes compostos bem como a novos compostos intermédios e a processos para preparar os compostos de fórmula geral r*7 0R6 R3 Rl I I /
X—NH—CH —- CH-C - C— Z-N I I I \ OH R5 R4 R2 (I) na qual Z representa um grupo SO ou S02 ;
Rl e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com portando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte ou alquileno C2_y ou um grupo de fórmula geral -(CHL) -arilo, -(CH9) -cicloalquilo,
Ui ΓΓΙ C* lll (CH2)m-iieteroc^cl°» "^CH2^g-0“R15 ' _^CH2^g"s_R15' /R15 (CH ) -N 2 g ^ -(CH2)m-c-°Ri5 , 16 R8 °
(CH2>m‘c-N / R15 , -(ch2)p-ch— c-o-r15 16 I -CH-(CH2)n-OH,
-CH-(CH2)n-N
/ V 415 16 8 0
- ( CH0 ) -— CH — C — N 2 yp R1C/ 15 \ 16 R8 0 R20 0 - (CHz — CS — C—NH — CH — C — 0R15 , 8 8
0 R20 II 1 0 II /R15 C — NH — CH — c — N XR16
<CH2>p- CH em que g representa um número inteiro de 2 a 5, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 5, n representa tom número inteiro de 1 a 5, p representa zero ou o número inteiro 1 e Rg e R20 representam, cada um, independenteraente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substi-tuinte ou um grupo de fórmula geral -(CE^^-arilo, -(CH2í^-heterociclo, -(CE^)m-cicloalquilo. -(CH2)n-0-R15 , -(CH2)n-S-R15 #
'(CH2)n-N /R15
V , -(CH2)n-0-(CH2)g-0-R15, 16
(CH2)n"S“(CH2)g"°“R15 ' ”(CH2)n"°~(CH2}g”N /R15 \
(CH2)n-S-(CH2)g-N / R15 \
R -(CH2)n-c-°-Ri5 , 16 16 9 Ο
(GS^n-C-N /R15 \
16 0
II c~ 0 — alquilo inferior 0 '(CH^ )n“NH-C-alquilo / inferior rilo 0
II -(CH2) — NH— c —0— (CH2)m—arilo 0 (CH.. )—0 — (CH- ) — NH- C—0 — alquilo inferior 2 n 2 g , (CEL ) — 0 — (CH0 ) — NH — C — alquilo inferior ' 2 'n 2 g - (CH2) — O - (CH2) g— NH - C - (CH2 )m— arilo 0 -(CH2) — O - (CH2) — NH-C- 0—(CH2)m—arilo ο
II -(CH,) — S — (CH_ ) *— NH —C— O -alquilo inferior 0
II -(CH2— s -(CH2)r-NH-C-alquilo inferior 0
II 2'n v 2 g -(CH,) — S — (CH,)^-NH —C-(CH2)£-arilo 2/n v 2'g -(CH,) — S- (CH,) — NH-C-0-(CH2)m—arilo
NH
Sih, ‘CH2>n
// NH— C (CH2) n-r9 f ou·. -(ch2)-
N I i
N 10 em que representa um grupo -CH2-Q-CH2-"^Q^ -CH a-© " R10 rePresenta 1:1111 grupo
O no2 ~©~m2 ' -C-O-CH^ , -80,-®-0¾. -CH.
ou -CH2-0-CH2-<g> ϊ e R15 e R16 11'h representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou'um grupo de fórmula geral -(C^) -cicloalquilo, (CE^J^-ari- lo ou -(CEL) -heterociclo ; ou R, e R9 formam, con juntamente ccm o átomo de azoto adjacente, um nú- cleo heterocíclico
cleo de fórmula geral
na qual A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -CH2 ou um grupo de fórmula geral na qual R^g representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -(CEL^^-fenilo ou -(CH2)n“CÍcloalquilo, a e b representam, cada um, um número inteiro de 1 a 4 com a condição de a + b representar um número inteiro de 2 a 5, núcleos heterociclicos estes em que um átomo de carbono livre comporta como substi-tuinte um grupo alquilo inferior; e Ry têm os significados definidos antes para os símbolos Rg e R2o í R. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ;
Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo compor tando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte ou um grupo de fórmula geral -(CH~) -arilo, -(CH0) -heterociclo ou -(CH~) -ciclo 2'm 2'm 2 m — alquilo ; e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de 0 S°2-R11 ' -CH“R12 ' fórmula geral -C-R^
R 21 13 13 0 R.
II 14 -Y-CH-N-W1 , -Y- CH—N-C-CH-N-W1 , 15 15 16 13 13
O RII 14 -Y -CH— 0 — W3 , -Y-CH—N-C — CH —CH2-W2 , 15 O Μ -C -0
R 11 '
O il -C—N \ R15 / R15 , -SO.-N 2 \ „ R16 R16 , OU 13
O R 14
-Y—CH — N— C — CH— O —W
R 15 3 ; 13 em que representa um grupo alquilo com portando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte, arilo, heterociclo, cicloal-quilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heterociclo ou alquileno-cicloalquilo ou um grupo de fórmula geral -(CH2)n-C-0-R15 /R15
-(CH2)n-C-N 16 / RÍ5
alcenilo-C-O-R._ , ou alcenilo — C — N
XR R16 R12 e R21 rePresentam' cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^_y compor tanto, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte, arilo, heterociclo, cicloalquilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heterociclo ou -alquileno-cicloalquilo ou um grupo de fórmula O 0 |l 11 , R, ς 3eral -(CH2)m-C-0-Rls , XR16
ll -R
alcenilo-C —0-R, ς , ou alcenilo—C—N 16 /15 r e R, . têm os significados definidos antes para 13 14 os símbolos RQ e R2Q : Y representa um grupo -CH2-0 ou -C- ; representa um átcmo de hidrogénio, um grupo -S02-NH2 ou um grupo de fórmula geral 0 0
II II -C-0-(CH2)m-R17 , -C-N-(CH2)m-R17 , (CVm'
I R17’ li -C-(CH2)m-R17 , -SO-R18 / -S02-R18 , -S02-N-R18 , -S02-NH-R18 , **^CH2 ^m_R17 ' R18 ' 0 I1 ou -C-N ) · em que R e R17i representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_7 » arilo, heterociclo ou cicloalquilo e R18 e R1S, representam, cada um, independentemente, vim grupo alquilo C^_7 ou um 15
grupo de fórmula geral -(CH2)m-arilo, -(CH2)m“ciclo alquilo, -(CH2)m-heterociclo,
0 -ch2-c-o-r17 , / -ch2-c-n \ R. 0II - (CH2 )n-NH-C-alquilo inferior 0 -(CH9) -NH-C-O-alquilo , inferior -(CH0) -NH-C-0-(CHo) 7-arilo , -(CH-) -N r η ώ η. ώ li / \ 15
R 16 NH / ou -(CH2)n-NH-C m, W2 \ NH2 representa um átomo 0 || de hidrogénio, um grupo -SH, l| -S02-NH2 ou -C-NH2 , 0 II ou um grupo de fórmula geral II “r18 ' -c“Ria ' 0 0 II II 0 II 1' II "C"°-R18 ' -C-NH-R18 , II ’C-J-R18 ' R18' 16 “S”R18 ' “S0"R18 '”S02“R18 ' •so2-nh2, -so2-nh-r18 , -so2-n-r18 , R18' η 0II •S-C-R. 18 ' -P-(CH2)n“Ri7 / <CVn' R17' -P-0-(CH2)n-R17 , -P-0-(CH2)n-R17 , R17' (°Η2)η, R17 ’ ou
-O em que n* tem os significados definidos antes para o símbolo n ; e representa um átomo de 0II hidrogénio, um grupo -C-NH2 ou ^ grupo de 17
0 || 0 h II fómula geral -R18 , -C-R18 , II -C“°-R18 ' 0 0 0
-cO C-NH-R18 , -C-N-R18 R18*
Na generalidade a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral I citados antes, às composições e métodos que utilizam estes compostos para inibir a renina e produzir assim um efeito farmacêutico benéfico, e aos compostos intermédios e processos úteis na preparação dos compostos citados antes. 0 termo "alquilo C1_7" utilizado na definição de diversos símbolos refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada com até 7 átomos de carbono. 0 termo "alquilo inferior" que se refere a radicais de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono constituí um sub-grupo preferido do temo "alquilo" . 0 temo "alcenilo" utilizado na definição de diversos símbolos refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada de 2 a 7 átomos de carbono comportando, pelo menos, uma ligação dupla. Grupos alcenilo preferidos são os de cadeia linear com 2 a 4 átomos de carbono que comportam uma ligação dupla.
Os termos "alcoxi inferior" e "alquil(inferior)--tio" referem-se a grupos alquilo inferior definidos antes que se ligam a um átomo de oxigénio ou de enxofre. 0 termo "cicloalquilo" diz respeito a núcleos saturados com 4 a 7 átomos de carbono dos quais os preferidos são os núcleos ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "alquileno" diz respeito a uma ponte de cadeia linear com 1 a 5 átomos de carbono ligada mediante liga ções simples, isto é, um grupo de fórmula geral ~(CH2)n- na qual n representa um número inteiro de 1 a 5, como, por exemplo, uma ponte de cadeia linear com 1 a 5 átomos de carbono em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um grupo alquilo inferior, isto é, um grupo de fórmula CH, CH-CH2- , I -ch2-ch- I / -ch2— c — CH2— ch2-, I 1 CH3 1 c2h5 1 CH3 -CH,— CH -| -CH — I CH2- , etc., 1 0*3 1 CH3 19
um grupo hidroxi ou alquilo inferior comportando como substi-tuinte um grupo hidroxi, isto é, um grupo de fórmula .CH2— ch-ch2- , -CH2-CH —CH- , .ch2-ch-ch2- ,
OH
OH CH,
OH -CH2“CH-CH2- , etc., ou um grupo amino ou alquilo inferior
CH-OH CH. comportando como substituinte um grupo amino, isto é, um grupo de fórmula -0¾-CH -CH.,- CH2» , -CH.,—CH^CH- , CH. NH. NH, -CH2—CH — CH2- CH-NH. ^3 0 termo "halogéneo" diz respeito a átomos de cloro, bromo, flúor ou iodo. A expressão "alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo" diz respeito aos grupos alquilo des- 20
critos antes em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de cloro, bromo ou flúor, como, por exemplo, um grupo trifluorometilo, que é o grupo preferido, pentafluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, clorometilo, bromo-me tilo, etc. O termo "arilo" diz respeito a grupos fenilo, difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo mono-substituído, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo em que o grupo substi-tuinte é um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, alquil(inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, -NH-alquilo em que o grupo alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono ou -N(alquilo)2 em que o grupo alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono, fenilo di- ou tri- substituído, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo em que os grupos substi-tuintes são escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos metilo, metoxi, metiltio, hidroxi,.ou amino. 0 termo "heterociclo" diz respeito a núcleos insa-turados, parcialmente saturados ou totalmente saturados com 5 ou 6 átomcss comportando 1 ou 2 átomos de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto com a condição de o número total de heteroátomos no núcleo ser 4 ou um número inferior. 0 núcleo heterociclo liga-se através de um átomo de carbono disponível. Grupos heterociclo preferidos incluem os grupos 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-pirazinilo, 4-piridazinilo, 4-imidazolilo, 4-tiazolilo, 2- e 3-tienilo, e 2- e 3-furilo. 0 termo "heterociclo" inclui também núcleos bicíclicos em que o núcleo penta- ou hexagonal que comporta átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como definido antes condensa-se com um núcleo benzénico ou piridílico. Um núcleo biciclico preferido é o núcleo 2-indolilo. Um núcleo heterocíclico mono- ou biciclico pode comportar também,adicionalmente,substituintes no átomo de carbono disponível como, por exemplo, um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono e comportando como substituinte um átomo de halo-géneo, hidroxi, benzilo ou ciclo-hexilmetilo. Quando o núcleo mono- ou biciclico comporta também um átomo de azoto disponível, este átomo pode igualmente comportar como substituinte um seu grupo protector como, por exemplo _CH -SQ^—/—^3 / 2,4-dinitrofenilo, alquilo inferior, benzilo ou benzidrilo.
Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio e e Rj representam, cada um, um grupo alquilo, alquileno ou alquilo inferior comportando cano substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral -(CH0) -arilo, -(CH-) -cicloalquilo ou -(CEL) -hetero-ciclo ou e R2 representam,considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente,\im núcleo heterocíclico de fórmula Ό " , podem preparar-se fazendo reagir uma amida do ácido oxazolidinocarboxílico de fórmula geral
H 0 » t Prot-N C —C
— N /CH3 (II) OCH„ H3c CH. na qual
Prot representa um grupo protector do átomo de azoto como, por exemplo, um grupo t-butoxicarbonilo, com uma amida de fórmula geral,
HC — Z
(III) na presença de n-butil-lítio, para se obter um composto de fórmula geral
7 0 H II I Prot-N ^ C — C~ C — Z
Λ
- N (IV) \
H3C CH- 0
Trata-se depois a oxazolidino-cetona de fórmula geral IV com um agente redutor como por exemplo um complexo de burano e terc.-butilamina para se obter um composto de fórmula geral h3c- R 7 Prot-:
H
OH R3l I ÇH - C /
(V) CH.
Submete-se depois o álcool oxazolídinico a hidrólise ácida para se obter um diol de fórmula geral R? 1 OH 1 R3 R1 1 /' Prot — -NH — CH - CH — j - CH — - C— Z —N · - (VI) I \ 1 OH 1 \ R4 R2 A eliminação do grupo protector do átomo de azoto no diol de fórmula geral VI, por exemplo, mediante tratamento com ácido clorídrico quando Prot representa um grupo t-butoxi-carbonilo dá origem aos compostos pretendidos de fórmula geral I.
Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio e um dos símbolos e R3 repre senta um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo representado pelo símbolo E, isto é, um grupo de fórmula geral (CH2,g"0"RlS'
-(CH2)g-N /\
T.S -(0H2)m-C-OR15 16 |I /
-(CH2)m-C-N
R
II R8 8
-CH~(CH2)n—OH
Rq R. r |8 / 15
-CH-(CH2)n-N \ R,* S8 1 0 II / R- -t15 Ro 0 ^20 i li i 0 II (CHpp-CH- -C-N \ / -<CH2>p- I I1 1 -CH-C- NH-CH - j* -C-°Ri5 , ou \6 R8 0 il Í20Í »15 /
-(CH2)p-CH-C-NH—CH- C - N
podem preparar-se fazendo reagir uma amida do ácido oxazolidino carboxílico de fórmula geral II com uma amida de fórmula geral 4 25
HC — Z — NH — CH· -m (VII) para se obter um composto de fórmula geral R-
0 R-
Prot-N
H C—C—C— Z — NH (VIII) H3c- CH.
Trata-se depois o composto de fórmula geral VIII com um agente redutor como se descreveu anteriormente para se obter um composto de fórmula geral OH R-
Prot-N C- CH — C — Z — NH —CH {(0))2 h3c- CH.
Alquila-se este composto intermédio ccm um ccmposto de fórmula geral
Hal-E (χ) na qual
Hal representa um átomo de bromo ou de iodo, 26
para se obter um composto de fórmula geral I7 OH R3 E A. H i 1 1 ——V Prot-N C — CH — C — Z — Ν'— CH -KC (XI> -- 1 ^ *4 ±/12 H C n3 0
Hidrogena-se depois o álcool oxazolidinico de fórmula geral XI, por exemplo, mediante tratamento com hidróxido de platina e hidrogénio gasoso para se obter um composto de fórmula geral
(XII)
Uma hidrólise ácida e a eliminação do grupo pro-tector do átomo de azoto tal como se descreveram antes fornecem os compostos finais pretendidos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo definido pelo símbolo E e R2 representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos intermédios de fórmula geral XII podem submeter-se a uma reacção de alquilação com um composto de fórmula geral (XIII)
Hal-R2 na qual R2 não representa um átomo de hidrogénio, para se obter um composto de fórmula geral
(XIV)
Uma hidrólise ácida e a eliminação do grupo pro-tector do átomo de azoto tal como se descreveram antes fornecem os compostos finais pretendidos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo definido pelo símbolo E, e R2 não representa um átomo de hidrogénio.
Quando R2 representa um grupo metilo pode utilizar· -se como agente de alquilação o iodeto de metilo tal como se descreveu antes ou em seu lugar um sulfato de dimetilo.
Deve ter-se em atenção que certos grupos incluídos na definição do símbolo E podem necessitar de uma modificação quando se utiliza a técnica geral citada antes. Por exemplo, quando R^ representa um grupo de fórmula geral 28
-(Cí^Jp-CH—C—OH o brometo ou o iodeto de fórmula geral X pode ser um éster de um ácido carboxílico. Este éster deve saponificar-se depois mediante tratamento com hidróxido de sódio no seio de uma mistura de metanol e água na fase final da síntese para se obter um produto final em que R1 representa
Rfi 0
i II um grupo de fórmula geral "(CH2^p—CH— c—
De igual modo, preparam-se os compostos em que R^ representa um grupo de fórmula geral R8 0 -(CB2)—CE—C —n / Γ \ R. 15
R 16 R8 0 R20 ? -(C^)^—CH— C — NH — CH — C — OR^j-, etc., mediante acoplamento da amina protegida ou do aminoácido aos compostos em que representa um grupo de fórmula geral R8 0 -(C^íp—CH— C — OH para se obter a ligação amida. Este tipo de química que os entendidos na matéria bem conhecem pode envol ver o uso de um agente de acoplamento como por exemplo, a 29
diciclo-hexilcarbodiimida ou a conversão de um ácido carboxí-lico em uma forma activada como por exemplo um halogeneto de ácido, um éster activado, etc.
Os compostos de fórmula geral I na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e X representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se fazendo reagir um ácido oxazolidinocarboxílico de fórmula geral V na qual R^ um representa um grupo -CE^-— OCHg · e R2 rePresenta OCH-, átomo de hidrogénio, ccm 2,3-dicloro-5,6-ditiano-l,4-benzoqui-nona, para se obter um composto de fórmula geral
. (XIV) O tratamento com ácido clorídrico a 10% e ácido acético no seio de tetra-hidrofurano permite a formação do composto pretendido de fórmula geral I na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e X representa também um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral I na qual R5 não representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se fazendo reagir uma amida de fórmula geral III com uma oxazolidino--cetona de fórmula geral
(XV) composto de na presença de n-butil-lítio, para se obter um fórmula geral
(XVI) A hidrólise ácida e a eliminação do grupo protector permite a obtenção de compostos finais de fórmula geral I na qual não representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral I na qual X repre senta um grupo de fórmula geral -Y-substituinte na qual Y re- 0
H presenta um grupo -C- podem preparar-se mediante acoplamento de um ácido de fórmula geral
O |l substituinte -C-OH (XVII) com um composto de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio. Esta reacção de acoplamento realiza-se de preferência na presença de um agente de acoplamento como, por exemplo, a etil-3-(3-dimetilamino) propil-carbodiimida ou dic iclo-hexilcarbodiimida.
Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral -Y-substituinte na qual Y representa um grupo -CH2- podem preparar-se tratando os pro- 0 dutos correspondentes em que Y representa um grupo com um agente redutor como, por exemplo, o complexo tri-hidreto de boro e dimetilsulfureto na última fase da síntese.
Os compostos de fórmula geral I na qual X repre senta um grupo de fórmula geral -S02-Rj^ ou 2 -S0
podem preparar-se fazendo reagir um cloreto de
sulfonilo de fórmula geral 15
R ru-S°2-c1 oa R ^N-SO^-Cl / 2 (XVIII) 16 com ura composto de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral -CH-R10 , podem preparar-se I *21 fazendo reagir uma cetona de fórmula geral
Rl“ C=r0 (XIX) R. 21 com um composto de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio.
Esta reacção realiza-se na presença de hidreto de cianoboro e sódio a um pH neutro.
Nas reacções descritas antes, se qualquer dos grupos representados pelos símbolos R-^ > R2 ' R3 ' R5 ' R6 R7 ' R8 ' R11 ' R12 ' R13 ' R14 ' R15 ' R16 ' R17 ' R18 ' ' ou R2^ comportam uma função hidróxilo, amino, imidazolilo, 20 mercaptano ou guanidinilo, então esse grupo deve ser protegido até à. última fase da síntese.
Grupos protectores apropriados incluem os grupos benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benzilo, henzidrilo, 33
tritilo, etc. e nitro no caso de um grupo guanidinilo. Este grupo protector elimina-se utilizando métodos conhecidos após a conclusão da reacção.
Os compostos iniciais de fórmula geral II podem preparar-se fazendo reagir um aminoácido N-protegido de fórmula geral R7
I
Prot— NH— CH— COOH (XX) com cloridrato de NfO-dimetil-hidroxilamina na presença de um agente de acoplamento como,por exemplo, o l^-carbonildiimida zol para se obter R7 0 OCH- I lí / .
Prot —NH—CH — C — N . . (XXI) 3
CH
Reduz-se o composto de fórmula geral XXI com hidreto de alumínio e lítio para se obter um aldeído de fórmula geral
R 7 0 (XXII)
Prot — NH —CH — CH
Faz-se reagir o aldeído de fórmula geral XII com furano na presença de um alquil-lítio e de brometo de zinco para se obter um álcool de fórmula geral
7 R Prot — NH
(XXIII)
OH O tratamento de um álcool de fórmula geral XXIII com 2,2-dimetoxipropano na presedça de um ácido permite a obtenção de uma oxazolidina de fórmula geral
(XXIV) A oxidação com tetróxido de ruténio gerado a partir de uma mistura de metaperiodato de sódio e tricloreto de ruténio dá origem a uma oxazolidina de fórmula geral R7 0 H ^
Prot-N C- C — OH · (XXV) ch3 O tratamento de um ácido oxazolidinocarboxílico de fórmula geral XXV com cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilami-na na presença de um agente de acoplamento permite a obtenção do composto inicial de fórmula geral II.
Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo S02 ; R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono ou alquileno ccm 1 a 4 átomos de carbono comportando uma única ligação dupla ou um grupo R8 de fórmula geral -CH ou -(CH2)-—CH—C 0 — R-^5 e R2 representa um átomo de hidro génio ou um grupo benzilo; Rg , Rg, R^ , R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono; Ry representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-cicloalquilo; X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de .fórmula geral 0 0
II II -C-R^ , — C—0—Rj^ , “S02~R^^, 13 R. 13 O R, 14 -Y-CH-NH-W^ , -Y-CH-NH-C—CH—NH—Wx , R13 ? R14 R. 13 / -Y-CH —NH- C- CH — CH2— Wg , -Y-CH - O - Wg ou -Y-CH — NH-S02-R18 ; Y representa um grupo -Ci ou -CH2“ ϊ R-q representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, arilo, heterociclo,
O -alquileno-arilo, -alquileno-heterociclo ou -CH=CH-ò-0-alquilo inferior; R·^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral -(Cí^^-heterociclo; R^4 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral -(CB^^-arilo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um ião de um sal de um metal alcalino; e representam, cada um, independentemente um átomo de hidro- 0 ll génio ou um grupo de fórmula geral ”C"(CH2 ^m”R17 ' ou -C-Í0 ou w, representa um grupo de fórmula geral -SC^-R^gí
II
W 2 representa um grupo de fórmula geral -SC^-R^g' “£“0“(CH2^n”R17; -c-0 R17 e R171 representam, cada um, independente- mente, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, arilo ou heterociclo; Rlg representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral -(CH2)m-arilo ; representando o termo arilo um grupo fenilo, difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo mono-substituído em que o substi-tuinte é um átomo de cloro, bromo ou flúor ou um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, alquil(inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ou amino ou um grupo fenilo disubstituído em que os substituintes estão escolhidos entre átomos de cloro, brcmo ou flúor ou grupos metilo, metoxi, metiltio, hidroxi ou amino. 0 heterociclo representado pelo símbolo R·^ significa, de preferência,um grupo 2-, 3- ou 4-piridinilo, 6-hidroxi--3-piridinilo, 4-piridazinilo ou 2-pirazinilo.
O grupo heterociclo representado pelo símbolo R representa de preferência um grupo
Ti i
NH ou
N H n 13 33ΐη, Ο heterociclo representado pelo símbolo repre senta de preferência um grupo CU· ou 2-, 3- ou
Ν' I H 4-piridilo. 0 símbolo , W2 e representa um núcleo /'—v / \ / \
_>t A , isto é, um grupo de fórmula -N 0 , -N NH U v_y \_v ou /“Λ -N N-CH„
Os compostos de fórmula geral I de maior preferência são aqueles em que Z representa um grupo S02 ; R^ representa um grupo n-butilo ou -CH^-CE^-CH^CH ; R2 , R^ , R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio? R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, especialmente um átomo de hidrogénio; R^ representa um grupo ^ ; X repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral 0 R. 13 13
II 14 -C-CH — NH-W1, ou -C — CH — NH— C— CH — CH2— W£
representa um grupo -C^CHÍCH^^ ou “c® representa um grupo -
O
N H ou
SO
: R.^ representa um grupo -CH
e W2 representa um grupo -S02~C(CH3)3 .
Os compostos de fórmula geral I formam sais com grande número de ácidos inorgânicos e orgânicos. Preferem-se os sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, embora existam outros sais também úteis no isolamento ou purificação dos compostos. Estes sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os que se obtêm mediante reacção com o ácido clorídrico, o ácido metanosulfónico, ò ácido sul-fúrico, o ácido acético, o ácido maleico, etc. Obtêm-se estes sais fazendo reagir o composto com uma quantidade equivalente do ácido em um meio que permita a precipitação do sal ou em meio aquoso realizando depois uma liofilização.
Adicionalmente, os compostos de fórmula geral I na qual R^ ou R2 comportam como grupo terminal um ácido carboxí-lico formam sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico 4 com metais alcalinos como, por exemplo, os de sódio, potássio ou litio e com metais alcalino-terrosos tais como os de cálcio ou magnésio. Estes sais obtêm-se fazendo reagir a forma ácida do composto de fórmula geral I com o ião metálico pretendido em um meio que permita a precipitação do sal ou em meio aquoso realizando depois uma liofilização.
Os compostos de fórmula geral I comportam diversos centros assimétricos o que depende da definição dos símbolos R3 , R4 , R5 , R7 , Rg , R12 , R13 , R14 e R21. Assim, os compostos de fórmula geral I podem existir sob formas diastereo-isoméricas ou misturas destas formas. Os processos descritos antes podem utilizar racematos,enantiómeros ou diastereisómeros como compostos iniciais. Quando se preparam diastereoisómeros estes compostos podem separar-se por cromatografia convencional ou cristalização fraccionada.
Os compostos de acordo com a presente invenção incluindo os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são úteis como agentes cardiovasculares. Inibem a conversão do angiotensinogénio em angiotensina I e consequentemente são úteis na redução ou eliminação das perturbações relacionadas com a angiotensina. A acção da enzima renina sobre o angiotensinogénio produz angiotensina I que por sua vez se converte em angiotensina II por acção da enzima conversora da angiotensina .(ACE). Este último composto é uma substância pressora activa que tem sido considerada como agente causal em inúmeras formas de hipertensão e outras perturbações cardiovasculares em mamíferos, como por exemplo, o homem. Os compostos de acordo com a presente invenção intervêm na sequência angiotensinogénio —> (renina) —> angiotensina I —> (ACE) —» angiotensina II inibindo a renina e reduzindo ou eliminando a formação da substância pressora angiotensina II.
Como resultado desta acção os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma útil actividade anti--hipertensora e são úteis em qualquer situação em que a redução das concentrações de angiotensina II circulante seja benéfica. Por exemplo, os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, hipo-aldosteronismo dependente da renina, enfarte de miocárdio e perturbações renais como a nefropatia diabética. Estes compostos são também úteis como terapêutica adicional no tratamento de outras perturbações tais como, glaucoma e esclerodermia e como agente de diagnóstico na deter minação da presença de perturbações relacionadas com a renina tais como a hipertensão.
Assim, a administração de uma composição que contém iam, ou uma associação de compostos de acordo com a presente invenção, é útil no tratamento de perturbações relacionadas com a angiotensina como as descritas antes. Por exemplo, a administração diária de uma quantidade compreendida entre,aproximada- mente,0,5 e cerca de 100 mg/Kg de peso corporal em uma única dose ou em duas a quatro doses é útil quando se pretende reduzir a pressão sanguínea no homem. Ê evidente que a dose utilizada dependerá do composto administrado e da via de administração, isto é, a dose preferida quando se administra por via endovenosa é inferior a aproximadamente 1 mg/Kg/dia e a dose oral preferida está compreendida entre cerca de 10 e cerca de 50 mg/Kg/dia. Adicionalmente às formas destinadas a administração por via oral e endovenosa os compostos de acordo com a presente invenção podem apresentar-se sob a forma de composições apropriadas para administração sub-cutânea, transdérmica, intramuscular ou intranasal. Composições, apropriadas para administrar por via oral incluem comprimidos, cápsulas ou elixires e composições apropriadas para administrar por via parentérica incluem suspensões ou soluções estéreis. A tecnologia farmacêutica convencional permite converter numa dose unitária uma quantidade compreendida entre cerca de 10 e cerca de 100 mg de um composto de acordo com a presente invenção com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabili-zantes, aromatizantes, etc.
Os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis quando utilizados em associação com um ou mais agentes cardiovasculares activos sob o ponto de vista farmacêutico. Estas associações podem utilizar-se sob a forma de doses fixas ou em doses separadas que se administram simultânea 43
mente. Exemplos de agentes cardiovasculares apropriados são por exemplo, os diuréticos tais como os diuréticos tiazidicos, por exemplo, a clorotiazida, a hidroclorotiazida, a flumetia-zida, a hidroflumetiazida, a bendroflumetiazida, a metilclotia zida, a triclorometiazida, a politiazida ou a benzotiazida bem como o ácido etacrinico, o tricrinafeno, o clortalidone, a furosemida, a musolimina, a bumetanida, o triamtereno, o amilo-ride e a espironolactona bem como os sais destes compostos, inibidores da enzima conversora da angiotensina como, por exemplo, o captopril, o zofenopril, o fosinopril, o enalapril, o delapril, o pentopril, o quinapril, o ramipril, o lisinopril e os sais destes compostos, um inibidor da sintetase do trom-boxano, um antagonista do receptor do tromboxano, um agente bloqueador dos canais do cálcio como por exemplo, o diltiazem, a nifedipina, etc. um activador dos canais de potássio, agentes tromboliticos, como por exemplo, o activador do plasminogénio tecidular (tPA), o tPA recombinante, a estreptoquinase, a uroquinase, a pró-uroquinase e o complexo activador da estreptoquinase do plasminogénio anisoílado (APSAC, Eminase, Laboratórios Beecham), agentes bloqueadores dos receptores adrenérgi-cos o(-e p- como, por exemplo, o propanolol, o nadolol, o meto-prolol, etc., agentes anti-fibrilatórios, inibidores neutros da endopeptidase, agentes cardiotónicos, etc. Estas associações farmacêuticas quando formuladas como doses fixas utilizam compostos de acordo com a presente invenção dentro das doses limites descritas antes e outros agentes activos sob o ponto de vista farmacêutico também dentro de doses limites aprovadas. 44
Adicionalmente à actividade inibidora da renina citada antes, os compostos de acordo com a presente invenção são também inibidores da protease retroviral. Demonstrou-se que a actividade da protease retroviral é essencial para que o vírus seja infeccioso. Assim, a inibição desta protease pode permitir a inibição da capacidade destes vírus replicarem e eventualmente pode ser útil no tratamento de doenças provocadas por retrovírus incluindo o HTLV-I e HTLV-III. Uma dose apropriada para esta finalidade estará compreendida entre cerca de 1 e cerca de 500 mg/Kg/dia.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. As temperaturas são apresentadas em graus centígrados.
Exemplo 1
Monocloridrato de &R-(ftR* VR*, <S S*)! - & - amino-N-butil-β, Y --di-hidroxiciclo-hexanopentanosulfonamida a) N-butilmetanosulfonamida
Em 44 ml (0,5 M) de diclorometano destilado dissolveram-se 6,76 ml (37,3 mmoles) de cloreto de metanosulfonilo. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo e tratou-se adicionando, gota a gota, 17,3 ml (175 mmoles, 2,0 eq.) de n-butil-amina. Concluída a adição agitou-se a solução límpida durante toda a noite à. temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com 200 ml de clorofórmio, secou-se, lavou-se com 2 vezes 200 ml de ácido clorídrico 0,5 N e 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou -se o dissolvente no vazio. Obteve-se um óleo que se purificou por distilação. Obtiveram-se 11,4 g (rendimento 86%) de N--butilmetanosulfonamida que solidificou quando em repouso, p.e. 106e - 1102 c a 0,5 mm de pressão. b) Ester 1,1-dimetiletilico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexil-metil)-5- [ Qmetoxi)-metilaminoH carbonilJ-2,2-dimetil-3-oxazoli-dinocarboxilico A uma solução de 120 g (452 mmoles) de [(1,1-dimetil etoxi)-carbonil]-L-fenilalanina em 1 litro de etanol absoluto adicionaram-se 5 g de óxido de platina como catalisador (catalisador de Adams). Colocou-se a mistura num dispositivo de redução de Parr à pressão de 50 libras. A absorção do hidrogénio ί foi rápida sendo necessário continuar a encher .o reservatório com esse gás A redução decorreu durante toda a noite e uma cromatografia em camada fina realizada decorridas 20 horas sobre gel de silica e utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno/ácido acético (4:1) mostrou a ausência de material inicial apresentando uma nova mancha com um = 0,62. Filtrou-se a mistura através de celite e concentrou-se no vazio obtendo-se 124,4 g de ácido (S)-QC- [Jjl, 1-dimetiletoxi)-carboni]]-amino]] ciclo-hexanopropanoico sob a forma de um sólido vítreo e incolor. [°*1D = -9,52 (c = 1, metanol). CCF [gel de silica; tolueno/ácido acético (4:1)~[. Rf = 0,62.
Análise elementar para ci4H25N04: calculado - C, 61,97 ; H, 9,29 ; N, 5,16 ; encontrado - 0,-61,84 ; H, 9,25 ; N, 5,12 . A uma solução de 93 g (343 mmoles) de ácido (S)-fl(--[ [(1,1-dimetiletoxi)-carbonil^aminojciclo-hexanopropanoico em 1 litro de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se um excesso molar de 20% de l,l'-carbonildiimidazol durante um período inferior a 10 minutos com agitação enérgica de modo a conservar a temperatura interna inferior a 30°C.Após agitação durante 30 minutos adicionaram-se 36,8 g (377 mmoles) de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina e seguidamente 38,2 g (377 mmoles) de trietilamina. Após agitação á temperatura ambiente durante 4 horas filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado resultante no vazio. Dissolveram-se os 100 g de resíduo η, de ambar em 900 ml de éter que se verteram sobre 1 litro de ácido clorídrico IN . Separou-se a fase aquosa ácida, extraiu--se depois com éter e lavaram-se as soluções étereas reunidas com água, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secaram sobre sulfato de magnésio obtendo-se a (S)- - <X- [l, 1-dimetiletoxi) -carbonil]amino]-N-metoxi-N-metilciclo--hexanopropanamida sob a forma de um óleo incolor. [c(] ^ = -12,92 (c = 1, metanol). CCF £gel de silica; acetato de etilo/hexano (1:1)] . Rf = 0,58.
Análise elementar para C16H30Sr2°4 : calculado - C, 61,11 : H, 9,62 ; N, 8,91 ; encontrado - C, 61,35 ; H, 9,54 ; N, 9,10 .
Em 1760 ml (0,1 M) de éter etílico dissolveram-se 55,3 g (175,9 mmoles, 1 eq.) de (S)-Qf- [ [(1,1)-dimetiletoxi)--carbonil][ -amino"] -N-metoxi-N-metilciclo-hexanopropanamida e arrefeceu-se a solução resultante em banho de gelo. Durante mais de 90 minutos, adicionaram-se, gota a gota, 193 ml (193 mmoles, 1,1 eq., 1 M em tetra-hidrofurano) de uma solução de hidreto de alumínio e de lítio em tetra-hidrofurano. Decorridos 75 minutos adicionou-se cautelosa e lentamente 1 litro de uma solução de ácido clorídrico 1 N. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 2 horas. Separaram-—se as camadas e reextraiu-se a camada aquosa com 2 vezes 400 ml de éter. Secaram-se as camadas étereas sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 46,47 g 48 [η, de um óleo viscoso. Cromatografou-se este óleo sobre 500 g de gel de sílica Merck compactada com hexano. Eluiu-se o aldeído com uma mistura de éter/hexano (1:1) para se obter o (S) — CC— - [ [(1,1-dimetiletoxi) carbonil^aminoj ciclo-hexanopropanal. A uma solução de 38,1 ml (524 mmoles , 3,2 eq.) de furano em 524 ml (1 M) de tetra-hidrofurano destilado, adicionaram-se, à temperatura de -78? C, 210 ml (525 mmoles, 3,2 eq. , 2,5 M em hexano) de n-butil-lítio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura de -782 c. Retirou-se depois o banho de arrefecimento e continuou-se a agitação durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura até ã temperatura de 02 C. Utilizando uma cânula adicionaram-se 524 ml (524 mmoles, 3,2 eq.),de uma solução 1 M de brometo de zinco em tetra-hidrofurano . Decorridos 15 minutos arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -782 Ce adicionou-se uma solução de 41,8 g (163,7 mmoles, 1,0 eq.) de (S)-0(-[ f(l, 1-dimetiletoxi) carbonil] aminojciclo-hexanopropanal em 250 ml (0,65 M) de tetra-hidrofurano. Retirou-se o banho de arrefecimento e controlou-se a reacção por CCF. Decorridas 6 horas interrompeu-se a reacção mediante a adição de 840 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com 3 vezes 500 ml de éter. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo--se um óleo viscoso. Cromatografou-se este óleo utilizando 1500 g de gel de sílica Merck e como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (3:5 e seguidamente 1:1). Obteve-se o [r-(r*, S*)-P “[D ^' l“áimetiletoxi) carbonilj -aminoJ-C(- (2-furanil) ciclo-hexanopropanol sob a forma de um óleo muito viscoso. CCF [gel de sílica; éter/hexano (1:1)J. R^ = O,32.
Sob atmosfera de árgon dissolveram-se 41,63 g (128,9 mmoles, 1 eq.) de [r-(R*, S*) -f-[[(l,l-dimetiletoxi)carbonilJ-amino^J-^-í2-furanil)ciclo-hexanopropanol em 1 litro (0,129 M) de diclorometano. Adicionaram-se 158,5 ml (1289 mmoles, 10 eq.) de 2,2-dimetoxipropano. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo e adicionaram-se 3,24 g (12,89 mmoles, 0,1 eq.) de tolueno-4--sulfonato de piridxnio. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente.
Adicionaram-se mais 50 ml (407 mmoles, 3,2 eq.) de 2,2-dimetoxipropano e 1,5 g (6,0 mmoles, 0,05 eq.) de tolueno--4-sulfonato de piridinio e continuou-se a agitação durante 20 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de hidrogénio e sódio sólido e eliminou-se o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 1 litro de éter e lavou-se com 300 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 300 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 47,04 g de um óleo amarelo. Cromatografou-se este óleo sobre 1300 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:9). Obtiveram-se 36,66 g (rendimento 78,3%) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexilmetil)-5-(2-furanil)-2,2-dimetil-3- 50 (' -oxazolidinocarboxílico sob a forma de um óleo incolor que cristalizou após repouso. P.F. 522 - 562 c.
, metanol). CCF [gel de sílica; éter/
Dissolveram-se 36,66 g (101 mmoles, 1,0 eq.) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexilme til)-5-(2-furanil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico em 200 ml (0,5 M) de tetraclorometano, 200 ml (0,5 M) de aceto-nitrilo e 300 ml (0,33 M) de água. Agitou-se energicamente a mistura e arrefeceu-se em banho de água gelada adicionando simultaneamente 88,6 g (414 mmoles , 4,1 eq.) de metaperiodato de sódio e 900 mg (3,4 mmoles, 0,03 eq.) de tricloreto de ru-ténio tri-hidratado. Agitou-se a mistura rapidamente à temperatura ambiente. Decorridas 7,5 horas adicionaram-se mais 200 ml de acetonitrilo, 200 ml de tetraclorometano, 300 ml de água e 21,4 g (100 mmoles , 1,0 eq.) de metaperiodato de sódio conti-nuando-se a agitação durante 16 horas. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com 500 ml de diclorometano. Separaram-se as camadas e reextraiu-se a camada aquosa com 2 vezes 300 ml de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se um sólido verde acinzentado. Cromatografou-se este óleo sobre 1300 g de gel de sílica Merck utilizando ccmo agente de eluição uma mistura de metanol a 1 - 2% e ácido acético a 0,2% em diclorometano obtendo-se 27,59 g de um sólido amarelo pouco intenso. Recristalizou-se uma pequena amostra 51
em 75 ml de acetato de etilo a 1,3% em hexano obtendo-se uma amostra analítica do éster 3-(l,l-dimetiletílico) do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidino-carboxílico sob a forma cristalina. P.F. 1472 - 1512 c.
[fOp = -16,92 (c = 1,0 , metanol). CCF £gel de sílica; metanol a 4% em diclorometano contendo 0,2% de ácido acéticoJ.
Rf = 0,35.
Análise elementar para C18H31N05 : calculado - c, 63,32 ; H, 9,15 J N, 4,10; encontrado - C, 63,33 ; H, 9,09 í N, 4,33. A temperatura ambiente adicionaram-se 1,40 g (8,6 mmoles, 1,2 eq.) de 1,1'— carbonildiimidazol a uma solução de 2,45 g (7,18 mmoles, 1,0 eq.) de éster 3-(l,l-dimetiletílico) do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3,5--oxazolidinodicarboxilico a 48 ml (0,15 M) de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos, adicionaram--se depois 980 mg (10,0 mmoles, 1,4 eq.) de cloridrato de N,0--dimetil-hidroxilamina e 1,5 ml (10,8 mmoles, 1,5 eq.) de trietilamina e agitou-se a reacção durante toda a noite à temperatura ambiente. Verteu-se depois a mistura sobre 60 ml de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se com 2 vezes 100 ml de éter. Lavaram-se os extractos orgânicos com 60 ml de uma solução aquo sa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatografou-se o produto sobre 150 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/ 52
hexano (1:3). Obtiveram-se 1,945 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-4-.(ciclo-hexilmetil)-5~ [ [(metoxi)metil-amino2carbonilJ-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. P. F. 752 - 77s C. [cxJq = +^,72 (c= 0,9, metanol). c) Ester l,l-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5-[^[(butilamino)-sulfonil] acetil] -4- (ciclo-hexilmetil) -2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxílico.
Sob atmosfera de árgon dissolveram-se 737 mg (4,88 mmoles, 2,5 eq.) do produto preparado na alínea a) em 24,4 ml (0,2 M) de tetra-hidrofurano destilado. Arrefeceu-se a solução até uma temperatura compreendida entre -402 e -452 c e adicionaram-se, gota a gota, 3,9 ml (9,75 mmoles, 5 eq.) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -402 c. Adicionaram-se 750 mg (1,95 mmoles, 1 eq.) do produto preparado na alínea b) sob a forma de um sólido. Agitou-se a mistura à temperatura de -402 c durante 75 minutos e interrompeu-se depois adicionando 5 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Conservada à. temperatura ambiente a mistura aqueceu depois do que se alca-iinizou fortemente com ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se o produto com 2 vezes 50 ml de clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatogra-fou-se o material restante sobre 70 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:2). Obtiveram-se 589 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5-[ [(butilamino)sulfoniljacetilJ-4-(ciclo-hexilmetil)- -2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico sob a forma de um sólido ceroso. P.F. 702 - 732 C. = +33,32 (c = 0,6 , metanol). CCF [gel de sílica; éter/hexano (2:1)]. = 0,66. d) Sster 1,1-dimetiletilico do ácido C4S- &«,5P(S*)]1- e Us- - C4Q(, SftfR*) 3 3-5-[2- [(butilamino)sulfonil]-l-hidroxietil3-4--(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico.
Dissolveram-se em 2,5 ml (0,5 M) de éter etílico anidro 585 mg (1,23 mmoles, 1 eq.) do produto preparado em c) e arrefeceu-se a solução num banho de gelo. Adicionaram-se 118 mg (1,36 mmoles, 1,1 eq.) do complexo borano-terc.-butil-amina. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se 20 ml de éter e 20 ml de ácido clorídrico 1 N e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Separaram-se as camadas e reextraiu-se a camada aquosa com 2 vezes 20 ml de éter. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 571 mg de um sólido. Misturou--se este sólido com outro material obtido em sínteses anteriores e procedeu-se a uma cromatografia sobre 60 g de gel de sílica Merck .compactada .com hexano. Cromatografaram-se 416 mg (rendimento 67,2%) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S- - [4C(, 5(*(S*r] ]-5-[2-[butilamino)sulfonil]-l-hidroxietil]-4- -(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico sob a forma de um sólido branco utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (2:5). P.F. 1162 - 1192 C. [c(]D = +4,92 54
(c = 1,0 , metanol). Cromatograf ou-se o composto [45-(4¾. 5f-(R*)J]sob a forma de um óleo utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:1). [of]D = -3,332 (c = 0,5 , metanol). CCF [jgel de sílica; éter/hexano (2:1) J. = 0,4.8 (isómero A) e = 0,33 (isómero B). e) |^R-(ftR*,yR*,6S*) -N-butil-ff- [L(l,l-dimetiletoxi)carbonil] -amino] -f3,y-di-hidroxiciclo-hexanopentanosulfonamida
Dissolveram-se 390 mg (0,818 mmole, 1 eq.) do isómero (4S-{4Cf, 5{3 (S*)J ]preparado na alínea d) em 5,1 ml (0,16 M) de tetra-hidrofurano destilado e trataram-se com 3,4 ml (0,24 M) de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e 1,7 ml (0,48 M) de ácido acético glacial. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6,5 horas depois do que se diluiu com 30 ml de éter. Reextraiu-se a camada aquosa com 2 vezes 25 ml de éter. Secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 288 mg (rendimento 81%) de [jjJR-(£R*f ^R*, <5 S*) jj -N-butil- 8-- [ [l,l-dimetiletoxi)carbonil]-amino] - β , - di-hidroxiciclo- -hexanopentanosulfonamida sob a forma de uma espuma. [rç]D = -16,82 (c = 0,65, clorofórmio). CCF (gel· de sílica ; metanol a 5% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio).
Rf = 0,36. 55
f) Monocloridrato de Cft R-(3r*,Y R*( δ S*)3 -fi-amino-N-butil--β, Ύ -di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida
Arrefeceram-se em um banho de gelo 285 mg (0,65 mmoles, 1 eq.) do produto preparado em e) e trataram-se com 4 ml (16 mmoles, 25 eq.) em dioxano. Agitou-se a mistura fria durante 5 horas e secou-se no vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre 15 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição metanol a 8% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio. Separou-se este produto e dissolveu-se parcialmente em 10 ml de metanol 2% em clorofórmio. Filtrou-se o material solúvel através de uma membrana de fluoroporo e secou-se no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de metanol, tratou-se com um ligeiro excesso de uma solução de ácido clorídrico IN e eliminou-se o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de água, fez-se passar através de uma membrana de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 119 mg de monocloridrato de {£r-(£ R*, γ R*, 6 S*) ] -θ-amino-N-butil- f? ,Ύ -di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida sob a forna de um sólido branco. P.F. 1782 - 1852. [qj = -0,872 (c = 0,7 metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 20% em diclorometano contendo 1% de hidróxido de amónio). = 0,31.
Análise elementar para cj_5H32N2°4S * HC1 : calculádo C, 47,61; H, 8,83; ,N, 7,40; S,' 8,47; Cl, 10,77; encontrado C, 47,71; H, 9,05; N, 7,34; S, 8,49; Cl, 10,69. 56 η
Exemplo 2
Monocloridrato de [βS-(βR*, ys*, 6 R*) J-ff-amino-N-butil-β, Y --di-hidroxi ci cl o-héxanopent ano s sulf onamida. a) [β S-(ftR*, y S*, S R*) ]-N-butil-^-[[l, 1-dimetiletoxi)-carbonil ] -amino - amino 1~ β , Y - di-hidr oxi ciclo-hexanopent anos sulf onamida.
Dissolveram-se 150 mg (0,315 xnmole, 1 eq.) do isó-mero [4S-[40(, 5P(R*)J Jpreparados no Exemplo 1 d) em 2,55 ml (0,12 M) de tetra-hidrofurano destilado. Adicionaram-se 1,7 ml (0,13 M) de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e 0,85 ml (0,36 M) de ácido acético glacial. Agitou-se a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente depois do que se diluiu com éter. Separaram-se as camadas. Reextraiu-se a camada aquosa com 2 x 15 ml de éter. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 2 x 12 ml de água e 15 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio, obtendo-se 93 mg de
(c = 0,55, clorofórmio). forma de uma
CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). R^ = 0,53. b) Monocloridrato de -di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida. 57
Arrefeceram-se em um banho de gelo 90 mg (0,206 mmole, 1 eq.) do produto preparado em a) e trataram-se com 3 ml (12 mmoles, 58 eq.) de dioxano em ácido clorídrico 4 N frio. Agitou-se a mistura à. temperatura de 02 C durante 6 horas e secou-se no vazio. Obtiveram-se 82 mg de um composto que se misturaram com 44 mg de uma amina desprotegida obtida por liofilização da camada aquosa e das lavagens aquosas da alínea a) e cromatografou-se a mistura sobre 8 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio. Separaram-se 91 mg de uma espuma dissolveram-se em 5 ml de metanol e trataram-se com 0,27 ml (0,27 mmole, 1 eq.) de uma solução de ácido clorídrico 1 N. Eliminou-se o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de água, filtrou-se através de uma membrana de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 80 mg de monocloridrato de Qi S-(^R*,ftS*,6R*) J-&-amino-N-butil-- (J ,γ-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida. P.F. 136-1422 C. = -12,52 (c = 0,6, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 20% em diclorometano contendo 1% de hidróxido de amónio). R^ = 0,26.
Análise elementar para cj_5H32N2°4s * HC1 · 0,1 H20 : calculado c, 47,38; H, 8,84; N, 7,37; S, 8,43; Cl, 10,72; encontrado c, 47,43; H, 9,06; N, 7,25; S, 8,23; Cl, 10,66. 58 ιη,
Exemplo 3
Monocloridrato de ÇlS-(lR*, 2S*, 3R*)]-(l-oxo-3-fenilpropil)--N- f4~ Qbutilamino) sulfonill-l-(ciclo-hexilmetil) -2,3-di--hidroxibut il]-L-histidinamida. a) N-(l-oxo-3-fenilpropil)-3-[(fenilmetoxi) -me till-L-histidina,
Agitou-se durante 2 horas à. temperatura de 252 C uma solução de 25 g (58,8 mmoles) de éster metílico de N- [[(1,1--dimetiletoxi)carbonil]-3- Q fenilmetoxi )me til J-L-histidina jjpreparado de acordo com a técnica de Brown et al., J. Chem.
Soc. Perkins Trans, Vol. 1, p. 1553 (1982) 3 em 150 ml de ácido acético contendo 1,7 M de ácido clorídrico gasoso, depois do que se concentrou até à secura. Cristalizou-se o resíduo gumoso no isopropanol obtendo-se 19 g de éster metílico 3-- (fenilmetoxi)metil -L-histidina sob a forma de um sólido branco cristalino. P.F. 1572 - 1682 c.
Durante 20 horas agitou-se à temperatura de 252 C, uma mistura de 18#5g (51 mmoles) de éster metílico de 3--Qfenilmetoxi)metil3-L-histidina, 7,7 g (51 mmoles) de ácido hidrocinamico, 18 ml (128 mmoles) de trietilamina, 6,9 g (51 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado e 9,8 g (51 mmoles) de cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida em 100 ml de dimetilformamida depois do que se diluiu com 500 ml de tampão pH 4 (Mallinckrodt "Buffar" solution). Extraiu-se depois a mistura com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se 59
obtendo-se 18,7 g de éster metílico de N-(l-oxo-3-fenilpropil)-
límpido. Durante 6 horas agitou-se à temperatura de 252 C, uma mistura de 17,2 g (40,8 mmoles) de éster metílico de N-(l-oxo-
(52 mmoles) de uma solução aquosa 1,0 N de hidróxido de sódio em 42 ml de metanol, depois do que se diluiu com 500 ml de água e se lavou com acetato de etilo. Neutralizou-se a fase aquosa adicionando 52 ml (52 mmoles) de ácido clorídrico 1,0 N, obtendo-se um pH de 5. Extraiu-se a mistura 5 vezes com acetato de etilo. Concentraram-se no vazio ambos os extractos e as lavagens aquosas. Agitou-se cada um dos concentrados com 500 ml de isopropanol quente depois do que se filtrou ainda quente. Reuniram-se os filtrados e concentraram-se parcialmente até à obtenção de cristais. Recolheram-se os cristais e secaram-se obtendo-se 6,5 g de N-(l-oxo-3-fenilpropil)-3- [(fenilmetoxi)-metilJ-L-histidina sob a forma de um pó branco. P.F. 1632 - 1652 C.
Dissolveram-se em 1,6 ml (0,1 M) de tetra-hidrofura· no destilado 49,4 mg (0,12 mmole , 1 eq.) do produto preparado
[ή* sulfonamida [produto preparado no Exemplo 2] e 16,4 mg (0,12 mmole, 1 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo e adicionaram-se 17 jul (0,139 itmole, 1,15 eq.) de 4-metilmorfolina. Decorridos 15 minutos adicionaram-se 25 mg (0,12 mmole, 1 eq.) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura durante 13 horas à temperatura de 52 c, depois durante 6 horas à temperatura ambiente e finalmente durante 16 horas a uma temperatura compreendida entre 102 e 152 c. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura de 02 C e diluiu-se com 5 ml de clorofórmio. Agitou-se durante 45 minutos depois do que se separou por filtração uma pequena quantidade de um sólido. Diluiu-se ainda o filtrado com clorofórmio, lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Pré-absorveu-se o material restante sobre, aproximadamente, 1 g de gel de silica e eliminou-se o dissolvente. Aplicou-se depois este preparado no topo de uma coluna contendo 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de acetona a 20% em clorofórmio. O produto eluído foi a diciclo-hexilureia. Eluiu--se depois o produto pretendido com metanol a 5% em clorofórmio contendo 0,2% de hidróxido de amónio. Obtiveram-se 73 mg de [lS- (IR*, 2S*, 3R*) J- (1-oxo-3-fenilpropil) -N- [4- Jj butilamino) -sulfonil]]-l- (ciclo-hexilmetil) - 2,3-di-hidroxibutil J-3- Q fenil-metoxiJmetilJ-L-histidinamida. CCF (gel de silica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio).
Rf = 0,42. ;) Monocloridrato de [jl-S-(lR*,2S*,3R*)l-(l-oxo-3-fenilpropil)--N- (~4- [(butilamino) sulf onilj|-l-( ciclo-hexilmetil) -2,3- di-hidroxibutill-L-histidinamida
Dissolveram-se 71 mg (0,098 mmole, 1 eq.) do produto preparado em b) em 2,0 ml (0,05M) de metanol, 0,3 ml (0,33 M) de água e 100 jul (1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Adicionaram-se 20 mg, 20% em peso, de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão e colocou-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 dias. Durante este tempo adicionaram-se mais 10 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Diluiu--se a mistura reaccional com metanol, eliminou-se o catalisador por filtração através de celulose regenerada e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 62,7 mg. Cromatografou-se este produto sobre 6 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição metanol 5 - 7% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio. Obtiveram-se 39,2 mg de L-histi-dinamida. Dissolveu-se o produto em 5 ml de metanol e tratou--se com 65 jul (1 eq.) de uma solução de ácido clorídrico 1 N. Eliminou-se o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o resíduo em uma mistura contendo 12 ml de água e 3 ml de etanol, fez-se passar através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 40,4 mg de monocloridrato de [lS-(lR*,2S*,3R*)3--(l-oxo-3-fenilpropil)-N-[4- [(butilamino) sulfonil]_-l-(ciclo--hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil -L-histidinamida. P.F. 622 -802 c. [ftjj) = ”29/52 (c = 0,44, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). Rf = 0,26. 62
Análise elementar para C30H47N5°6S ' HC1 ’ 1#8 H2°: calculado C, 53,41; H, 7,71; N, 10,38; Cl, 5;25; S, encontrado C, 53,39; H, 7,40; N, 10,32; Cl, 5,32; S, 4,75; 4,62.
Exemplo 4 [lS-(lR*, 2R*, 3S*)^ (1-oxo- 3-fenilpropil)-N- [4-Qbutilamino)-sulfonil^j-l- (ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil]3-L-histidi-namida sob a forma de trifluoroacetato (1;1). a) [lS- (IR*, 2R*, 3S*) ]- (1 -oxo-3-fenilpropil) -N- \β- Qbutilamino) -sulfonil^-l-t ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil]-3- [(fenil-metoxi)metil J-L-histidinamida
Em 2,8 ml (0,1 M) de tetra-hidrofurano destilado dissolveram-se parcialmente 97 mg (0,288 mmole, 1 eq.), de jl^R-ípR^/yR*,5s*)l-$-amino-N-butil-P ,Y-di-hidroxiciclohexano-pentanossulfonamida, a dose livre do produto preparado no Exemplo 1 , 117,4 mg (0,288 mmole, 1 eq.) de N-(1-oxo-3-fenil-propil)-3- (fenilmetoxi)metil -L-histidina e 39 mg (0,288 mmole, 1 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e adicionaram-se 59,4 mg (0,288 mmole, 1 eq.) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura durante 22 horas a uma temperatura compreendida entre 52 - 72 c e depois durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 2,8 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante toda a noite á. temperatura ambiente. Diluiu-se depois a mistura com 12 ml de clorofórmio e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 02 C. Separou-se uma pequena quantidade de sólido por filtração. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatografou-se o residuo sobre 20 g de gel de sílica Merck. Eluiu-se a diciclo-hexilureia com acetona a 20% em clorofórmio e o produto pretendido com metanol a 5% em clorofórmio contendo 0,2% de hidróxido de amónio. Purificou-se depois o material obtido por cromatografia sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição metanol a 3% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio. CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). = 0,60. b) Trif luoroacetato de £lS- (IR*, 2R*, 3S*) ^]- (1-oxo- 3-fenilpropil) --N-[4-[(butilamino)sulfonilJ-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi butil}-L-his tidinamida (1:1).
Dissolveram-se 112 mg (0,154 mmole), 1 eq.) do produto preparado em a) em 3,1 ml (0,05 M) de metanol, 0,5 ml (0,33 M) de água e 154 jul (0,154 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Adicionaram-se 30 mg (25% em peso) de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão e colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 4 dias. Durante este tempo adicionaram-se mais 20 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Diluiu-se a mistura reaccional com metanol, eliminou-se o 64 catalisador por filtração através de celulose regenerada e eliminou-se o dissolvente no vazio. Obtiveram-se 97 mg de um produto que se cromatografou sobre IO g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição metanol a 5% em diclorometano. Obtiveram-se 80 mg de um material que se purificou mais uma vez por HPLC preparativa utilizando uma coluna C-18 totalmente cheia (ΪΜΟ 1-15 100A, ODS, 30 x 500 mm.7 15 ju esférica, 21 ml/ minuto, monitorização por UV a 220 nm) e como agente de eluição uma mistura de metanol a 76,4% e água contendo 1% de ácido tri-fluoroacético. Evaporou-se no vazio até à secura o pico que eluiu entre 17,5 e 20,5 minutos. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de etanol a 20% em água, fez-se passar através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 59 mg de tri-fluoroacetato de [lS- (IR*, 2R*, 3S*) (1-oxo- 3-fenilpropil) -N- -[^-[.(butilamino) sulf onil]-l-( ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-butil]-L-histidinamida (1:1). P.F. 602 - 1102C. [(Y]d = -30,22 (c = 0,53, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). R^ = 0,34. Análise elementar para C^QH^N^OgS · 0,41^0 · 1,15 CF^COOH: calculado C, 52,14; H, 6,63; N, 9,41; F, 8,81; S, 4,31 ; encontrado C, 52,11; H, 6,55; N, I,26; F, 8,85; S, 4,57
Exemplo 5
Metanossulfonato de
65 \η. namida (1:1). a) (S)-N-[2- £( 1,1-dimetiletil)sulfonilJ-l-oxo-3-fenilpropilJ--3- [(fenilmetoxi)metilJ-L-histidina. A uma solução de 53,8 g (330 mmoles) de ácido benzilacrílico em 830 ml (0,4 M) de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 57 ml (990 mmoles) de etanol e 20,3 g (165 mmoles) de dimetilaminopiridina. A mistura resultante adicionou-se depois, durante mais de 2 horas, uma solução de 68,1 g (330 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida em 330 ml de tetra-hidrofurano.
Agitou-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura de 252 c depois do que se filtrou e concentrou. Partilhou-se o resíduo entre ácido clorídrico 1 N e éter. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Filtrou-se o resíduo semi-sólido e destilou-se o filtrado no vazio obtendo-se 45,3 g de éster étilico do ácido <X-metilenobenzenopropa-noico sob a forma de vim óleo incolor, p.e. 852 - 952 c/2 torr. A uma solução de 52 g (273 mmoles) de éster etílico do ácido Oi -metilenobenzenopropanoico em 1300 ml de etanol adicionaram-se 62,1 ml (547 mmoles) de terc.-butilmercaptano e 19,6 g (287 mmoles) de etóxido de sódio em pó. Agitou-se a mistura resultante durante 18 horas à temperatura de 252 c depois do que se eliminou o mercaptano por destilação à pressão atmosférica, p.e. 652 - 8O2 c. Concentrou-se depois o resíduo no vazio, partilhou-se o xarope resultante entre éter e água e extraiu-se mais duas vezes com éter. Lavaram-sé as camadas étereas reunidas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se 65,2 g do éster etílico do ácido C( - [[(1,1-dimetiletil) tiojmetil"]benzenopropanoico.
Durante mais de 1 hora e à temperatura de 02 C adicionou-se a uma solução de 42,8 g (153 mmoles) de éster etílico do ácido 0(- £[(l,l-dimetiletil)ticQmetilJbenzenopropanoico em 650 ml de etanol uma solução de 141 g de monopersulfato de potássio (mistura Oxone fornecida por Alfa) em 650 ml de água, tendo se observado a formação de um precipitado branco. Concluí da a adição agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura de 252 c. Concentrou-se essa mistura parcialmente no vazio, para eliminar a maior parte do etanol, e partilhou-se depois entre éter e ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se a camada aquosa novamente com éter e lavaram-se os extractos étereos reunidos com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se 45,6 g de éster etílico do ácido 1,1-dime tile til) sulfoniljmetilj- benzenopropanoico. A temperatura de refluxo agitou-se durante 18 horas uma suspensão de 21,3 g (68,1 mmole) de éster etílico do ácido α - [ [(1,1-dimetiletil) sulfonil]metii]benzenopropanoico em 165 ml de ácido clorídrico 6 N depois do que se concentrou no vazio. Triturou-se o resíduo com éter obtendo-se 15,7 g de ácido ¢( - [ jj 1,1-dime tile til) sulf onil]metilJbenzenopropanoico sob a forma de um sólido branco. P. F. 1382 - 1432 c. A uma solução de 59 g (208 mmoles) de ácido d-Q[(l, 1-dimetiletil)sulfonil] metiljbenzenopropanoico em 1 litro de acetonitrilo, adicionou-se uma solução de 59 g (208 mmoles) de (+)-de-hidroabietilamina em 500 ml de acetonitrilo. Observou--se a formação imediata de um precipitado. Conservou-se a mistura em repouso durante 18 horas à temperatura de 252 c depois do que se separou o sólido resultante. Dissolveu-se esse sólido em 2 litros de isopropanol quente e arrefeceu-se a solução resultante lentamente até à temperatura de -302 c. Decorridas 24 horas separaram-s'e os cristais resultantes. P.F. 1602 - 1702 c. [<*JD = +18,42 (c = 1,4, metanol). Recris-talizaram-se os cristais no isopropanol durante mais 4 vezes, obtendo-se 30,5 g de uma mistura na proporção de (1:1) de ácido (S) -0(- £ [(1,1-dimetiletil) -sulf onil]metil]benzenopropanoico e de-hidroabietilamina. P.F. 1812 - 1832 c. [pQ-p = +22,5 2 (c = 1,6 , metanol), utilizando uma solução aquosa de carbonato de potássio extraiu-se 3 vezes uma solução de 30,5 g (53,5 mmoles) do sal preparado antes de de-hidroabietilamina em 500 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos aquosos reunidos uma vez com acetato de etilo depois do que se acidificaram mediante a adição de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se depois a solução 3 vezes com diclorornetano. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Triturou-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 68
12,2 g de ácido (S) — c(— £ [j[l, 1-dime tile til) sulfoniljmetiljbenzeno propanoico sob a forma de um sólido cristalino branco. P. P. 97.52 - 98,52 ; = +19,12 (c = 1,2 , diclorometano). A uma solução contendo 5,12 g (18 mmoles) de ácido (S)-<X-[ [(1,1-dime tile til) sulfonilJmetil[|benzenopropanoico, 6.52 g (18 mmoles) de dicloridrato do éster metálico da 3- Qfenilmetoxi)metil]]-L-histidina e 2,75g (18 mmoles) de hidra to de hidroxihenzotriazol em 80 ml de dimetilformamida anidra, arrefecida até à temperatura de 02 C sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 5,36 g (5 ml, 53 mmoles) de N-metilmorfolina. Tratou-se a mistura resultante com 3,87 g (19,8 mmoles) de cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. A mistura reaccional aqueceu até à temperatura ambiente durante toda a noite. Decorridas 18 horas eliminou-se a dimetilformamida no vazio depois do que se adicionaram 90 ml de um tampão de fosfato pH 4 e extraiu-se a mistura aquosa com 1 x 100 ml e depois 2 x 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extra-ctos orgânicos reunidos com 2 x 100 ml de água, 100 ml de uma solução semi-saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 8,37 g de um produto sob a forma de um óleo. A reextracção das camadas aquosa de cloreto de sódio e de carbonato de hidrogénio e sódio reunidas, forneceu mais 0,73g (após cromatografia) do produto, obtendo-se um total de 9,1 g de éster metálico de (S)-N-[_2-[(l, 1-dimetiletil)sulfonilJ-l- -oxo-3-fenilpropil3~3-[[( fenilmetoxi)metil[|-L-histidina. acetato [õrJD = + 9,842 (c = 1,92, metanol). CCF [gel de sílica; de etilo:piridina:ácido acético: água (180: 20:6:11) [J. = 0,55.
Análise elementar para ^gH^yN^O^S * 0,281^0: calculado C, 52,11; H, 6,75; N, 7,49; S, 5,72; encontrado C, 62,11; H, 6,58; N, 7,47; S, 5,60. A 8,3 g (14,9 mmoles) do éster metílico preparado antes, dissolvidos em 90 ml de metanol anidro e arrefecidos até à. temperatura de 02 c adicionaram-se 19,4 ml (19,4 mmoles) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante toda a noite. Decorridas 16 horas eliminou-se o metanol no vazio e adicionaram-se 100 ml de água. Acidificou-se a solução aquosa até pH 5 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N depois do que se extraiu com 4 x 150 ml de acetato de etilo. Lavaram--se os extractos orgânicos reunidos com 2 x 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se no vazio obtendo-se 7,57 g de um produto bruto. Uma cromatografia sobre 1000 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ácido acético/água (10:1,1:0,9) forneceu 5,0 g de (S)-N-[2- [(1,1-dimetiletil)sulfonilJ-l-oxo-3-fenilpropil3-3-- [[(fenilmetoxi)metil[|-L-histidina. [õf[|D = + 40,82 (c = 1,2 , metanol). CCF [gel de sílica; acetato de etilo/ácido acético/ água (8:1,1:0,9)^. Rf = 0,26.
Análise elementar para C28H35N3°6S * °'43 H2°: 70 \η calculado C, 61,21; Η, 6,58; N, 7,65; S, 5,84 encontrado C, 61,32; H, 6,40; N, 7,54; S, 5,93 b) [jLS- jlR*(R*) , 2S*, 3S*J]- (2-1,1-dimetiletil) sulfoniljmetil] -1-oxo-3-fenilpropil3_N-£4-£(butilamino)sulfonilJ-l-(ciclo--hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutilJ-3-[jfenilmetoxi]metil3-L--histidinamida.
Era 10 ml (0,1 M) de tetra-hidrofurano destilado dissolveram-se parcialmente 549 mg (1,0 mmoles, 1 eq.) de L--histidina preparada na alínea a), 373 mg (1 eq.) de mono-cloridrato de {j R-(^R* ,^R* ,6s*)^-<5-amino-N-butil- P ,Y-di--hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, preparada no Exemplo 1, e 135 mg (1,0 mmoles, 1 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol, arrefeceram-se até à temperatura de 05 C e trataram-se com 110 jul (1,0 mmoles, 1,0 eq.) de 4-metxlmorfolina. A mistura turvou. Decorridos 15 minutos adicionaram-se, à temperatura de 02 c, 206 mg (1,0 mmoles, 1,0 eq.) de diciclo-hexilcarbo-diimida e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 5s - 72 C durante 20 horas e à temperatura ambiente durante também 20 horas. Adicionaram-se 40 ml de clorofórmio e após agitação durante 40 minutos à temperatura de Oe c observou-se a formação de uma pequena quantidade de um sólido que se separou por filtração. Lavou-se o filtrado com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromato-grafou-se o material restante (1,05 g) sobre 60 g de gel de 71
sílica Merck utilizando como agente de eluição inicialmente acetona a 20% em clorofórmio para eliminar a diciclo-hexilureia, Eluiu-se depois o produto.com metanol a 2,5% - 4% em dicloro-
(c = 0,9, metanol). CCF (gel de uma
silica; metanol a 5% em diclorometano). = 0,26.
dinamida (1:1).
Em 12 ml (0,05 M) de metanol e 1,8 ml (0,33 M) de água dissolveram-se 527 mg (0,61 rnmole, 1 eq.) de L-histidina-mida, um produto preparado na alínea b). Tratou-se depois a solução resultante com 0,61 ml (0,61 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N e 105 mg (20% em peso) de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 horas. Durante este tempo adicionaram-se mais 30 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Diluiu-se depois a mistura com metanol e eliminou-se o catalisador no vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição metanol a 5% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio. 72
Obtiveram-se 342 mg de uma base livre. Dissolveram-se os 342 mg (0,462 mmole, 1 eq.) deste material em 10 ml de metanol e trataram-se com 30 jul (0,462 mmole, 1 eq.) de ácido metanossulfó-nico. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora. Eliminou-se o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de água, fez-se passar por iam filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 362 mg de um sólido branco o metanossulf ona to de [lS- [lR* (R*), 2S*, 3S*] ]- \l- [ [(1,1-dime tile til) -sulfonil]metilJ-l-oxo-3-fenilpropil]]-N-[4- Qbutilamino) sulfo-nil^-l-(ciclo-hexilmetil)-2,S-di-hidroxibutil^-L-histidinamida (1:1). P.F. 802 - 1102 C (com decomposição). Jjx]D = -5,02 (c = 0,58, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 8% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). Rf = 0,27.
Análise elementar para C35H 57N5°8S2 . CH3SO3H . 0,6 H20 : calculado c, 51,06; H, 7,40; N, 8,27; s, 11,26; encontrado c, 51,00; H, 7,57; N, 8,20; s, 11,60.
Exemplo 6 [~1S-(1R*, 2S*, 3S*)] -N- [4- [(butilamino) sulfonil]-l-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxibutilJ-3-piridinocarboxamida.
Dissolveram-se em 1,7 ml (0,2 M) de dimetilformamida 41 mg (0,332 mmole, 1 eq.) de ácido nicotínico e 125 mg (0,332 mmole, 1 eq.) de monocloridrato de jjlR-ípR^^R^jSs^J^^aniino--N-butil-β -di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, um produto preparado no Exemplo 1. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 02 c e tratou-se com 44,9 mg (0,332 mmole, 1 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol, 69,5/il (0,499 mmole, 1,5 eq.) de trietilamina e 63,7 mg (0,332 mmole, 1 eq.) de cloridrato de etil-3-(3-dimetilamino)propil-carbodiimida. Aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 21 horas. Adicionaram-se 8 ml de um tampão aquoso pH 4, fornecido por Mallinckrodt, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Separou-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com tampão adicional e água e secou-se durante toda a noite no vazio. Dissolveu-se o sólido em, aproximadamente, 12 ml de metanol e pré-absorveu-se sobre, aproximadamente, 5 g de gel de sílica Baker. Após a eliminação do dissolvente colocou- se este sólido em camadas no topo de uma coluna contendo 10 g de gel de sílica Merck misturada com diclorometano. Utilizou-se como agente de eluição metanol a 5% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio, obtendo-se 130 mg de um sólido cristalino, a £lS-(lR*,2S*, SS^íJ-N-^-Qbutilamino^ul-fonilJ-l-í ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil]]-3-piridino-carboxamida. P.F. 1732 - 1752 C; [o(JD = -14,72 (c = 0,9, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). Rf = 0,45.
Análise elementar para C21H35N3°5S: calculado C, 57,12; H, 7,99; N, 9,52; S, 7,26; encontrado C, 57,01; H, 7,99; N, 9,53; S, 7,49. 74
Utilizando uma técnica similar fez-se reagir o ácido nicotínico com o produto preparado no Exemplo 2, obtendo -se a {1.S-(1R*,2S*, 3R*)J-N-[4-[(butilamino) sulfonil ]]-l--(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilJ-3-piridinocarboxamida. P. F. 612 - 642C ; [#]D = -19,92 (c= metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio ( 30: 3:0,05)[J.
Rf = 0,24.
Análise elementar para C21H 35N3°5S * 0,3 H20: calculado c, 56,43; H, 8,03; N, 9,40; S, encontrado c, 56,48; H, 8,04; N, 9,18; S,
Exemplo 7 [lS-(lR*, 2S*, 3S*)1-N- [_4- Q butilamino) sulfonil J-l-( ciclo-_ -hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutill-4-piridinocarboxamida.
Seguindo a técnica descrita no Exemplo 6 mas utilizando 41 mg (0,332 mmole, 1 eq.) de ácido isonicotínico e 125 mg (0,332 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram-se 117 mg de um sólido cristalino, a [lS-(lR*,2S*, 3S*)J-N-[4- [(butilamino)sulfonilJ-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilJ-4-piridinocarboxamida. P.F. 1682 - 1862 c.
[c/jp = -5,92 (c = 0,66, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 5% em diclorometano contendo 0,3% de hidróxido de amónio).
Rf = 0,22.
Análise elementar para C2iH35N3°5s · °'5 H20: calculado C, 55,98; H, 8,05; N, 9,33; S, 7,12; encontrado C, 55,01; H, 7,87; N, 9,41; S, 7,28.
Exemplo 8
Es- (IR*, 2S*, 3S^ ) J-N-[4- Qbutilamino)sulfonil3-l-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxibutill·2-piridinocarboxamida.
Seguindo a técnica descrita do Exemplo 6 mas utilizando 32,7 mg (0,266 mmole, 1 eq.) de ácido picolínico e 100 mg (0,266 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram-se 107 mg do sólido [lS-(lR*,2S*,3S*)]-N-[4-[(butil-amino) -sulf onil^j-1- (ciclo-hexilme til) -2,3-di-hidroxibutilJ-2--piridinocarboxamida. P.F. 1672 - 1702 c. £<*3D = "15,52 (c = 0,64 , metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 7% em dicloro- metano contendo hidróxido de amónio a 0,2%). Rf = 0,46.
Análise elementar para C21H35N3°5S: calculado C, 57,12; H, 7,99; N, 9,52; S, 7,26; encontrado C, 57,08; H, 8,03; N, 9,44; S, 7,42. 76
Exemplo 9 ÇlS-(lR*,2S*,3S*)H-N-[4- L(butilamino)sulfonilJ-l-¢ciclo--hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutilJ-2-pirazinocarboxamida.
Seguindo a técnica descrita no Exemplo 6 mas utilizando 33,3 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do ácido 2-pirazinocarboxí-lico e 100 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram-se 106 mg do sólido jjLS-ílR*, 2S*, 3S*) J-N-- [4- Qbutilamino) sulfonil)[]-l-( ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxi butilJ-2-pirazinocarboxamida. P. F. 178^ - 1802 C. [V]D = -rl7,42 (c = 0,5 , metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 7% em diclo-rometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). = 0,43.
Análise elementar para C20Ii34N4°5S: calculado C, 54,28; H, 7,74; N, 12,66; S, 7,24; encontrado C, 54,44; H, 7,73; N, 12,63; S, 7,17.
Exemplo 10
ClS— (IR/1*, 2S*, 33*) 1-N- [4-[(butilamino) sulf onil]-l-( ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil] -6-hidroxi-3-piridinocarboxamida.
Seguindo a técnica descrita no Exemplo 6 mas utilizando 37,3 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do ácido 6-hidroxinicotínico e 100 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram-se 30 mg do sólido branco a jd.S-(lR*, 2S*, 3S*)^j-N-[4- - jj butilamino)-sulfonil[}-l-(ciclo-hexilmetil )-2,3-di-hidroxi-butil3-6-hidroxi-3-piridinocarboxamida. P. P. 2473 - 2522 c. 0]D = -31,52 (c = 0,34, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio).
Rf = 0,30.
Análise elementar para c2iH35N3°6S: calculado C, 55,12; H, 7,71; N, 9,18; S, 7,01; encontrado C, 55,08; H, 7,76; N, 9,01; S, 6,97.
Exemplo 11
ClS- (IR*, 2S*, 3S*) ]-N- [4- [(butilamino) sulfonil 1-1-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxibutil]-4-piridazinocarboxamida.
Seguindo a técnica descrita no Exemplo 6 mas utilizando 33 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do ácido 4-piridazinocarboxx-lico e 100 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram-se 31 mg de um sólido branco, a [lS-(lR*, 2S*, 3S*) j[-N- [4- [jbutilamino) sulfonilJ-l-( ciclo-hexilmetil) -2,3--di-hidroxibutil]-4-piridazinocarboxamida. P.F. 1702 - 1722 c. [V|q = -29,12 (c = 0,43, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio).
Rf = 0,46.
Análise elementar para ¢20^34^4^551 calculado C, 54,28; H, 7,74; N, 12,66; encontrado C, 54,14; H, 7,72; N, 12,47.
Exemplo 12 [jLS—(IR*, 2S*, 3S*) ]-N- C4- Q butilamino) sulf onil ]-l- (ciclo-hexil-metil) -2, 3-di-hidroxibutil3benzamida.
Seguindo a técnica descrita no Exemplo 6, mas utilizando 32,7 mg (0,268 mmole, 1 eq.) de ácido benzóico e 100 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram--se 86,0 mg do sólido [lS-(lR*,2S*, 3S*)]-N-[4-Qbutilamino)sul-fonilJ-l-( ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil]]benzamida. P.F. 1532 - 1552 C. D*3d = -15,82 (c = 1,49, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 7,5% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). = 0,45.
Análise elementar para C22H36N2°5S * 0 co H20: calculado c, 59,07; H, 8,28; N, 6,26; S, 7,17; encontrado C, 59,07; H, 8,32; N, 5,95; S, 7,21. Exemplo 13 {jLS-(lR*, 2S*, 3S*) I-N-C4- Q butilamino) sulf onil3-l-( ciclo-hexilmetil ) -2,3-di-hidroxibutill-3,4-di-hidroxibenzamida.
Seguindo a técnica descrita no Exemplo 6 mas utilizando 41,3 mg (0,268 mmole, 1 eq.) de ácido 3,4-di-hidroxi-benzóico e 100 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram-se 109 mg do sólido ]jLS-(lR*, 2S*, 3S*) ]-N-][4--£( butilamino) sulf onil] -1- (ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxi- 79 {ΐΊ' butil -3,4-di-hidroxibenzamida. P.F. 1622 - 1652 c (com início da fusão à temperatura de 1522 C). [cx]D = -21,92 (c = 0,5 , metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). Rf = 0,33.
Análise elementar para C22H36N2°7S * 0,25 h20: calculado C,55,38; H, 7,71; N, 5,87; S, 6,72; encontrado C,55,35; H, 7,94; N, 5,82; S, 6,80.
Exemplo 14
Monocloridrato de [lS-(lR*, 2S*, 3S*)J-3,4-diamino-N- [4- Ç(butil-amino) -sulf onil ]-l- (ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil]--benzamida.
Seguindo a técnica descrita no Exemplo 6, mas utilizando 41 mg (0,268 mmole, 1 eq.) de ácido 3,4-diaminobenzóico e 100 mg (0,268 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1, isto é, quantidades molares equivalentes destes compostos, obtiveram-se 73 mg de jlS- (IR*, 2S*, 3S*) J-3,4-diamino-N- £4-- Qbutilamino) sulf onil^j-1-(ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxi-butil benzamida sob a forma de uma espuma vítrea branca. Dissol-veram-se os 73 mg (0,155 mmole, 1 eq.) deste material em 5 ml de metanol, trataram-se com 0,31 ml (0,31 mmole, 2 eq.) de uma solução de ácido clorídrico 1 N e eliminou-se depois o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o material restante em água contendo 5% de etanol, isto é, 20 ml, fez-se passar através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 65 mg de 80
monocloridrato de [lS-(lR*, 2S*, 3S*) ]-3,4-diamino-N-4-j(butilamino) -sulfonil J-l-( ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilJbenzamida sob a forma de um sólido branco. P.F. 1202 - 1422 c (com decomposição). jjxJo = “19/52 (c = 0,4, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). = 0,43.
Análise elementar para C22H 38N4°5S * °'95 HC1 · 0,3 H20: calculado c, 51,74; H, 7,81; N, 10,97; Cl, 6,60; S, 6,28; encontrado c, 51,78; H, 7,87; N, 11,01; H o 6,46; S, 6,46.
Exemplo 15
Ester etílico do ácido [lS-[lR*(E) ,2S*, 3S*]]-4-[ C(lS,2R)-4-- [(butilamino)-sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-butill-amlno ]-4-οχο-2-^ίθηοϊοο.
Dissolveram-se em 1,4 ml (0,2 M) de dimetilf ormami-da 38,6 mg (0,268 mmole, 1 eq.) de éster monoetílico do ácido fumário e 100 mg (0,261 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 1. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 02 C e tratou-se com 36 mg (0,268 mmole, 1 eq.) de 1-hidroxibenzo-triazol, 56 /j.1 (40,2 mmoles, 1,5 eq.) de trietilamina e 51 mg (0,268 mmole, 1 eq.) de etil-3-( 3-dimetilamino)propil carbodi-imida. Aqueceu-se a mistura lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante um total de 23 horas. Adicionaram-se 8 ml de um tampão aquoso de pH 4 fornecido por Mallinckrodt e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Precipitou um material amarelo gumoso. Extraiu-se este precipitado com 2 x lo ml de acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Crornatografaram-se os 129 mg do resíduo sobre 12 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição acetona a 30% em hexano para se obterem 64,2 mg de éster etílico do ácido Qls— [IR* (E), 2S*3S*1 ]-4-[ [(IS, 2R) -4- [(butilamino)-sulfonil]--l-( ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutilJ-amino]J-4-oxo-2-bute-noico sob a forma de uma espuma quebradiça. [<x}D = -7,32 (c = 0,56, clorofórmio). CCF (gel de sílica; acetona a 30% em hexano) . Rf = 0,26.
Análise elementar para . 0,23 1^0: calculado C, 54,04; H, 8,31; N, 6,00; S, 6,87; encontrado C, 54,44; H, 8,48; N, 6,04; S, 6,47.
Exemplo 16
Monocloridrato de (YR,<Ss)-&-amino-N-butil-ft,V-di-hidroxi-Of,ff--dimetilciclo-hexanopentanossulf onamida (isómero A). a) N-butil-l-metiletanossulfonamida A temperatura de 02 C adicionaram-se 25 ml (269 mmoles, 1 eq.) de 2-propanotiol a 60 ml (4,5 M) de ácido acético e 30 g, aproximadamente, de gelo. Fez-se depois borbulhar cloro através desta mistura. A mistura reaccional tornou-se amarela alaranjada brilhante, incolor e depois ligeiramente 82
amarela quando se observou a absorção de um excesso de cloro. Fez-se borbulhar árgon através da mistura reaccional para eliminar o excesso de cloro e adicionaram-se depois 300 ml de éter. Lavou-se a solução com 2 x 150 ml de uma solução aquosa a 5% de bissulfito de sódio e 200 ml de água. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se depois no vazio obtendo-se 37,45 g de cloreto de 1-metiletanossulfoni lo. A'temperatura de 02 C ádicionaram-se, gota a gota, a uma solução de 10 g (70 mmoles, 1 eq.) de cloreto 1-metil-etanossulfonilo em 35 ml (2,0 M) de diclorometano, 16 ml (161 mmoles, 2,3 eq.) de N-butilamina. Concluida a adição retirou-se banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se depois a solução com 150 ml de clorofórmio e lavou-se com 2 x 125 ml de ácido clorídrico 0,5 N e 150 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se no vazio. Destilou-se o resíduo obtendo-se 8,07 g de N-butil-l-metiletanossulfonamida sob a forma de um óleo amarelo pouco intenso, p.e. 952 - 1022 c à. pressão aproximada de 0,1 mm. b) Bster 3-(l,l-dimetiletil)-l-metllico do ácido (4S-trans)-4--4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidino-dicarboxílico. A temperatura de 02 C adicionou-se um excesso de diazometano em éter a uma solução de 810 mg (2,37 mmoles, 1 eq.) de éster 3-(l,l-dimetiletílico) do ácido (4S-trans)-4-(ciclo--hexilmetil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidinocarboxílico [preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 b) J em 6 ml (0,4 M) de diclorometano. Adicionaram-se depois algumas gotas de ácido acético para decompor o excesso de diazometano. Diluiu -se a reacção com éter e lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e concentraram-se no vazio. Cromato-grafou-se o resíduo sobre 40 g de gel de silica Merck utilizando como agente de eluição diclorometano. Obtiveram-se 806 mg de éster 3-(l,1-dimetiletil)-1-metilico do ácido (4S-trans)-4--(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidinodicarboxílico. c) Ester 1,1-dimetiletilico do ácido (4S-trans)-5-[2-L(butil-amino) sulfonill-2-metil-l-oxopropilI-4-(ciclo-hexilmetil)-2/2--dimetil-3-oxazolidinocarboxilico. A temperatura de -402 c adicionaram-se 2,46 ml (6,15 mmoles, 3 eq.) de uma solução 2,5 M de N-butiMítio em hexano a 552 mg (3,08 mmoles, 1 eq.) de N-butil-l-metiletanos-sulfonamida em 6,15 ml (0,5 M) de tetra-hidrofurano. Decorridos 10 minutos aqueceu-se a reacção até à temperatura de -202 C durante 30 minutos e arrefeceu-se depois até à. temperatura de -78 2 c. Adicionaram-se depois 729 mg (2,05 mmoles, 1 eq.) de éster 3-(1,1-dimetil)-1-metílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo--hexilmetil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidinodicarboxílico em 4 ml (0,5 M) de tetra-hidrofurano e agitou-se depois a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura de -782C. Interrompeu--se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, aqueceu-se até à temperatura ambiente e extraiu-se com éter. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 70 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:4). Obtiveram-se 300 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5- [l-[(butilamino)sulfonilJ-2-metil-l-oxopro-pil3-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. |Y[D =+ 11,72 (c= 1,0 , metanol). d) Éster 1,1-dimetiletilico do ácido (4S-trans)-5-[_2- [(butilamino) sulfonil]-l-hidroxi-2-metilpropill-4-(ciclo-hexilmetil)--2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico (isómero A e isómero B). A temperatura de 02 c adicionaram-se a 300 mg (0,597 mmole, 1 eq.) de éster 1,1-dimetiletílico preparado na alínea c) em 2,0 ml (0,3 M) de etanol absoluto a 24,8 mg (0,656 mmole, 1,1 eq.) de hidreto de boro e sódio em 2,43 ml (0,26 M) de etanol absoluto. Decorridos 20 minutos concentrou--se a mistura reaccional e dissolveu-se o produto em éter e ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se depois o produto com éter. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano inicialmente a (1:3) e depois a (2:3). Obtiveram-se 61 mg do isómero B e 172 mg do isómero A do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5-[2-[(butilamino)-sulfonilJ-l-hidroxi-2--metilpropilJ-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxilico. = -19,02 (c = 1,0 , metanol). e) Monocloridrato da (YR,# S) -<?-amino-N-butil-P ,Υ -di-hidroxi-9, Q(-dimetilciclo-hexanopentanossulfonamida (isómero A).
Adicionaram-se 1,21 ml (0,25 M) de ácido clorídrico a 10% e 0,61 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 153 mg (0,303 mmole, 1 eq.) do isómero A preparado na alínea d) em 1,82 ml (0,17 M) de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura reaccional à. temperatura ambiente durante um total de 3 dias. Diluiu-se depois a solução com 5 ml de água e 10 ml de éter. Após a separação das fases extraiu-se a fase orgânica 2 vezes com água. Reuniram-se depois as lavagens aquosas e liofiliza-ram-se. Cromatografou-se o produto sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de cloro-fórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:2,5:0,05). Obtiveram-se 68,4 mg do isómero A sob a forma de base livre. Dissolveram-se estes 68,4 mg (0,188 mmole, 1 eq.) em 10 ml de metanol e trataram-se com 0,188 ml (0,188 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente concentrou--se a solução. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água, filtrou -se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obten do-se 67 mg de monocloridrato de (£R,ÓS)-ó-amino-N-butil-£,lf--di-hidroxi-d, Qf-dimetilciclo-hexanopentanossulfonamida, o isómero A, sob a forma de um sólido branco. P.F. 742 - 812 c.
Wd- -12.7« (c- 1,0 , metanol). CCF [gel de sílica; cloro-fórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:2,5:0,05)]]. Rf = 0,21.
Análise elementar para C K r-1—1 36N2°4S · HC1 . 0,3 H20: calculado c, 50,24; H, 9,33; N, 6,89; Cl, 8,72; S, 7,89; encontrado c, 50,22; H, 9,23; N, 6,73; Cl, 8,68; S, 7,83.
Exemplo 17
Monocloridrato de (*jfR,<$S)-£-amino-N-butil-ft,Y-di-hidroxi-a',&--dimetilciclo-hexanopentanossulf onamida (isómero B). A uma solução de 59,3 mg (0,118 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 16 d), isto é, do isómero B, em 0,7 ml (0,17 M) de tetra-hidrofurano adicionaram-se 0,45 ml (0,25 M) de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e 0,23 ml (0,5 M) de ácido acético e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 dias. Diluiu-se depois a solução com 5 ml de água e 10 ml de éter. Após a separação das camadas extraiu-se a fase orgânica 2 vezes com água. Reuniram-se depois as lavagens aquosas e liofilizaram-se. Cromatografou-se o produto sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:2,5:0,05). Obtiveram-se 17,4 mg do isómero B sob a forma de base livre. Dissolveram-se 17,4 mg (0,048 mmole, 1 eq.) deste material em 8 ml de metanol e trataram-se com 0,05 ml (0,05mmole , 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente concentrou-se a solução. π
Dissolveu-se o resíduo em 10. ml de água, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se. Obtiveram-se 10,5 mg do monocloridrato de (yRjáSj-tf-amino-N-butil-^Y-di--hidroxi-^^-dimetilciclo-hexanopentanossulfonamida, o isómero B, sob a forma de um produto branco. P.F. 792 - 852 c. CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:3:0,05)]. Rf = 0,19.
Análise elementar para C-j^H^q^O^S . HC1 . 0,7 H^O: calculado C, 49,37; H, 9,36; N, 6,77; encontrado C, 49,27; H, 9,25; N, 6,95.
Exemplo 18
CyR,$S) -d-amino-N,β -dibutil-β,y -di-hidroxiciclohexanopentanos-sulfonamida (isómero A). a) Ester 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexil-metil)-2,2-dimetil-5-(1-oxopentil)-3-oxazolidinocarboxílico.
Sob atmosfera de árgon dissolveram-se em 15,6 ml (0,25 M) de tetra-hidrofurano destilado 1,5 g (3,9 mmoles, 1 eq.) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo--hexilmetil) -5-[ [(metoxi)-metilaminojcarbonil ]-2,2-dimetil-3--oxazolidinocarboxílico preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 b). Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -782 c e adicionaram-se, gota a gota, 1,72 ml (4,29 mmoles, 1,1 eq. , de uma solução 2,5 M em hexano) de n-butil--lítio. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos ã li* temperatura de -782 c e aqueceu-se depois até à temperatura de 02 C agitando-se durante mais 30 minutos. Interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se 3 vezes com éter. Secaram-se os extractos étereos sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatografou-se o residuo sobre 100 g de gel de silica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:2). Obteve-se o éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S--trans)-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-5-(1-oxopentil)-3--oxazolidinocarboxílico. b) Éster 1,1-dimetiletilico do ácido (4S-trans)-5- [_2- [(butil-amino) sulfonil]-l-butil-l-hidroxietil!l-4-( ciclo-hexilmetil)--2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico (isómero A e isómero B). A temperatura de -402 c adicionaram-se 4,43 ml (11,2 mmoles, 2,3 eq.) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano. A uma solução de 845 mg (5,5 mmoles, 1,4 eq.) de N-butilmetanossulfonamida preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo la) , em 16 ml (0,35 M) de tetra-hidro-furano e agitou-se durante 10 minutos. Aqueceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura de 02 c, agitou-se durante 30 minutos e arrefeceu-se até à temperatura de -402 c. Adicionaram-se de pois 1,5 g (3,93 mmoles, 1 eq.) de éster 1,1-dimetil etílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-5--(1-oxopentil)-3-oxazolidinocarboxílico em 4 ml (1,0 M) de tetra-hidrofurano. Decorridos 90 minutos à. temperatura de -402 C interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de 89
cloreto de amónio, aqueceu-se até à temperatura ambiente e extraiu-se 3 vezes com éter. Secaram-se os extractos orgânicos e sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 80 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetona (10:1). Obtiveram-se 237 mg do isómero A, o éster 1,1-dimetiletilico do ácido (4S-trans)-5- - [^2- butilamino) sulfonil J-l-butil-l-hidroxietil j-4- (ciclo--hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico - [°<]D = +4,22 (c = 1,0, metanol) e 101 mg do isómero B. P.F. 1332 - - 1402 c, [<*JD = +5,52 (c = 1,0 , metanol) e 1,518 g de uma mistura do isómero A e isómero B. c) (yR ,<$ S) -<S-amino-N ,P -dibutil- β ^-di-hidroxiciclo-hexanopenta-nossulfonamida (isómero A).
Adicionaram-se 1,73 ml (0,25 M) de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e 0,89 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 237 mg (0,446 mmole, 1 eq.) do isómero A preparado na alínea B em 2,67 ml (0,17 M) de tetra-hidrofurano e agitou-se à temperatura ambiente durante um total de 4 dias. Concentrou-se depois a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:2,5:0,05). Obtiveram-se 127 mg do isómero A, a (y R,6 S) -á-amino-N ,β -dibutil-β,γ -di-hidroxiciclo-hexanopentanos-sulfonamida sob a forma de um sólido. P. F. 1642 - 1652 c.
[<γ]0 = -9,32 (c = 0,50 , metanol). CCF gel de sílica; cloro- 90
0,22. fórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:3:0,05) . Rf Análise elementar para : calculado C, 59,13; H, 10,27; N, 7,14; S, 8,17; encontrado C, 57,81; H, 10,37; N, 7,13; S, 7,87.
Exemplo 19
Monocloridrato de (yR,dS)-ó-amino-N,^-dibutil-P>7'"di-hidroxi-ciclo-hexanopentanossulfonamida (isómero B).
Adicionaram-se 0,76 ml (0,25 M) de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e 0,38 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 100,7 mg (0,189 mmole, 1 eq.) do isómero B preparado no Exemplo 18 alínea b) em 1,13 ml (0,17M) de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante um total de 5 dias. Concentrou-se depois a mistura reaccional no vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:2,5:0,05). Obtiveram-se 55 mg do produto. Dissolveram-se 52,4 mg (0,134 mmole, 1 eq.) deste material em 5 ml de metanol e trataram-se com 0,13 ml (0,13 mmole, 1 eq.) de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente, concentrou-se a solução no vazio. Dissolveu--se o produto em 11 ml de uma mistura de água/etanol (10:1), fez-se passar através de um filtro de policarbonato e liofili-zou-se obtendo-se 55,7 mg de monocloridrato de 0)ÍR,6s)-<5-amino- ι -Ν ,Ρ -dibutil- β ,Υ-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, ο isómero Β. Ρ. F. 802 - 852 C jV]D = +20,82 (c = 0,50, metanol). Análise elementar para HC1: calculado C, 53,19; H, 9,63; N, 6,53; Cl, 8,26; S, 7,47; encontrado C, 53,25; H, 9,58; N, 6,16; Cl, 8,65; S, 7,21.
Exemplo 20
Trifluoroacetato de pLS-(lR*, 2S*, 3S*)]-( 2-indolilcarbonil)-N-- [4- Ç(butilamino) sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-butil]-L-histidinamida (1;1). a) Ester metilico da N-(lH-indol-2-ilcarbonil)-3-Ç(fenilmetoxi)-metilJ-L-histidina.
Suspenderam-se 2,36 g (6,5 mmoles, 1 eg.) de éster metilico da 3-^(fenilmetoxi)metilJ-L-histidina em 65 ml (0,1 M) de tetra-hidrofurano destilado e arrefeceu-se a suspensão em banho de gelo. Ά mesma suspensão adicionaram-se 1,43 ml (13 mmoles, 2 eq.) de 4-metilmorfolina, 1,048 g (6,5 mmoles, 1 eq.) de ácido indol-2-carboxílico e 1,339 g (6,5 mmoles, 1 eq.) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida. A mistura aqueceu ligeiramente até à temperatura ambiente e agitou-se durante toda a noite. Diluiu-se a mesma mistura com 200 ml de clorofórmio e agitou--se em banho de gelo durante 45 minutos. Eliminou-se o sólido por filtração e lavou-se com mais clorofórmio. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatografou-se o material restante sobre 160 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluiçâo, inicialmente, acetona a 20% em clorofórmio para eliminar a diciclo-hexilureia. Utilizou-se depois como agente de eluição metanol a 4% em clorofórmio contendo 0,2% de hidróxido de amónio, obtendo-se 2,9 g de éster metílico de N-(lH-indol--2-ilcarbonil)-3- [(fenilmetoxi)metilJ-L-histidina. CCF (gel de sílica; metanol a 10% em clorofórmio contendo 0,2% de hidróxido de amónio). Rf = 0,43. b) N-(lH-indol-2-ilcarbonil)-3- Ç( fenilmetoxi)-metilJ-L-histi-dina.
Dissolveram-se 2,79 g (6,49 mmoles, 1 eq.) do éster metílico preparado na alínea a) em 25 ml (0,25 M) de metanol e trataram-se com 7,8 ml (7,8 mmoles, 1,2 eq.) de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Eliminou-se o metanol no vazio. Adicionaram-se, aproximadamente, 20 ml de água. Uma lavagem com 30 ml de clorofórmio eliminou qualquer material não ácido. Ajustou-se depois o pH da camada aquosa entre 3 e 4 utilizando uma solução de ácido clorídrico 1 N. Observou-se a precipitação de um material gumoso. Triturou-se este material com metanol a 5% em acetato de etilo, obtendo-se 2,142 g de um sólido branco a N- (lH-indol-2-ilcarbonil)-3-[(fenilmetoxi)metil]-L-histidina. p.F. 2042 - 2072 C (com decomposição). [«]D =-0,172 (c = 0,59, ácido acético). CCF gel de sílica; acetato de etilo/piridina/ 93 η ácido acético/água (5:1:1:1) . Rf = 0,35. c) D.S-(IR*,2S*,3S*)1-(2-indolilcarbonil)-N-[4-[(butilamino) sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilJ-3-[(fenil-metoxi)metil]-L-histidinamida.
Dissolveram-se parcialmente em 7,5 ml (0,2 M) de dimetilformamida 628 mg (1,5 mmoles, 1 eq.) de N-(lH-indol-
o produto preparado no Exemplo 1. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 02 C e tratou-se com 202,5 mg (1,5 mmoles, 1 eq.) de 1-hidroxibenzotriazol, 315/al (2,25 mmoles, 1,5 eq.) de trie-tilamina e 295 mg (1,5 mmoles, 1 eq.) de cloridrato de etil-3--(3-dimetilamino)-propil carbodiimida. Deixou-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante um total de 22 horas. Adicionaram-se 38 ml de tampão aquoso pH 4 fornecido por Mallinckrodt e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Extraiu-se o precipitado amarelo com 2 x 75 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos com 75 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 75 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se uma espuma amarela que se croma-tografou sobre 70 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 3% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio. Obtiveram-se 979 mg de 94 |jLS-(lR*, 2S*, 3S*)]J-( 2-indolilcarbonil) -N-[4- [(butilamino) sul-fonilJ-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil jj3-[(fenil-metoxi)metil]-L-histidinamida. CCF (gel de sílica! metanol a 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio).
Rf = 0,42. d) Trifluoroacetato de [iS-(IR*,2S*,3S*)]-(2-indolilcarbonil)--N-[4-Ç( butilamino) sulfonill-l-( ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxi butil]-L-histidinamida (1;1).
Suspenderam-se 970 mg (1,13 mmoles, 1 eq.) do produto preparado em c) em 26 ml (0,05 M) de metanol e trataram-se com 640 jul (20,2 mmoles, aproximadamente 15 eq.) de hidrazina e 300 mg (aproximadamente 30% em peso) de paládio a 20% sobre carvão e agitaram-se à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante um total de 5 dias. Durante este período adicionaram-se durante 3 vezes mais 10 ml de metanol, 450 jul de hidrazina e 230 mg de catalisador. Eliminou-se o catalisador por filtração através de celulose regenerada e eliminou-se o dissolvente no vazio. Purificou-se o material restante por HPLC preparativa utilizando uma coluna C-18 totalmente cheia (YMC 1-15 100A, ODS 30 x 500 mm, 15μ esférica, 25 ml/minuto, monitorização no UV a 220 nm) e como agente de eluição uma mistura de metanol a 72,4% em água contendo 1% de ácido tri-fluoroacético. Obtiveram-se dois picos em cada uma das 11 injecçóes. Reuniram-se os picos de movimento mais lento (20 minutos, 20 segundos a 24 minutos, 40 segundos), evaporaram-se até próximo da secura no vazio e dissolveram-se em uma mistura 95
de etanol/água (2:3) e liofilizaram-se. Dissolveu-se o material novamente em uma mistura de etanol/água (3:5), fez-se passar através de um filtro de policarbonato, e reofilizou-se obtendo--se 491 mg de trifluoroacetato de |jLS-(lR*,2S*,3S*)]-(2-indolil-carbonil)-N-[4-[/butilamino)sulfonilJ-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3--di-hidroxibutilJ-L-histidinamida (1:1) sob a forma de um sólido. P.F. 1032 - 1272 c (com decomposição). = -29,62 (c = 0,5 , metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 10% em dicloro-metano contendo 0,2% de hidróxido de amónio). = 0,33.
Análise elementar para C3o^44N6°6S - 1/1 CF3COOH . 0,4 H2O: calculado C,51,61; H, 6,17; N, 11,21; S, 4,28; F, 8,37; encontrado 0,51,60; H, 6,16; N, 11,15; S, 4,05; F, 8,59.
Exemplo 21
Monocloridrato de (i(,R,dS)-6-amino-N-butil-P,'y-di-hidroxi-y-metilciclo-hexanopentanossulfonamida (isómero B). a) N-butiletanossulfonamida A temperatura de 02 c adicionaram-se, gota a gota, 30,9 ml (312 mmoles, 2 eq.) de n-butilamina a uma solução de 14,7 ml (156 mmoles, 1 eq.) de cloreto de etanossulfonilo em 73 ml (2,0 M) de diclorometano. Deixou-se fundir o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante toda a noite. Diluiu-se depois a mistura ccm 300 ml de clorofórmio e lavou-se com 2 x 300 ml de ácido clorídrico 0,5 N e 250 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente no vazio. Destilou-se o resíduo obtendo-se 22,5 g de N-butiletanossulfonamida sob a forma de um óleo. p.e. 1122 - H4s c à pressão de 0,5 mm. b) Ester 1,1-dime tile til ico do ácido (4S-trans)-5- [2- Qbutil-amino) sulfonil]-l-oxopropil 1-4- (ciclo-hexilmetil) -2,2-dimetil--3-oxazolidinocarboxílico. A temperatura de -402 c adicionaram-se 5,9 ml (14,8 mmoles, 5 eq.) de uma solução 2,5 M em hexano de n-butil--lítio a uma solução de 1,22 g (7,4 mmoles, 2,5 eq.) de N--butile t anos sulf onamida em 14,8 ml (0,5 M) de te tra-hidrof urano. Adicionou-se depois 1,0 g (2,6 mmoles, 1 eq.) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexilmetil)-5-Qmetoxi)metilamino]carbonil]]-2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxílico, preparado no Exemplo 1 b), em 2,6 ml (1,0 M) de te tra-hidrof urano. Decorrido 1 hora à. temperatura de -405 C interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, aqueceu-se até ã temperatura ambiente e aci-dificou-se até pH 3 mediante a adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. Extraiu-se a mistura 3 vezes com éter. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre ÍOO g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:2). Obtiveram-se 823 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5- [2- [(butilamino)-sulfonil3-l-oxopropil]-4-(ciclo- 97
-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros. 0*]D = +65,22 (c = 2,0 , metanol). c) Ester 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5- [~2- Rbutil-amino) sulf onil3-l-hidroxipropil]-4-( ciclo-hexilmetil) -2-dimetil--3-oxazolidinocarboxilico. A. temperatura de 02 c adicionaram-se 89,7 mg (1,03 mmoles, 1,1 eq.) de complexo borano-terc.-butilamina fornecido por Aldrich a 458,1 mg (0,937 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea b) em 1,87 ml (0,5 M) de éter. Deixou-se fundir o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante toda a noite. Interrompeu-se a reacção mediante a adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se três vezes com éter. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o produto sobre 25 g de gel,de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano inicialmente a (1:2) e depois a (1:1). Obtiveram-se 41 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5-[2- [(butilamino)sulfonil]-l-hidroxipropilJ-4--(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico sob a forma de uma mistura de isómeros A e B: 78 mg do isómero B -= -7,782 (c = 0,75 , metanol): 202 mg do isómero C -1aJd = +14,62 (c = 0,50 , metanol): e 118 mg do isómero D -Wn = -1,272 (c = 1,0 , metanol). 98 ιΊ· d) Monocloridrato de (yR,<Ss)-6-aittino-N-butil-(3,y-di-hidroxi--β-metilciclo-hexanopentanossulfonamida (isómero B).
Adicionaram-se 0,64 ml (0,25 M) de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e 0,32 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 78 mg (0,159 mmole, 1 eq.) do isómero B preparado na alínea c) em 0,96 ml (0,17 M) de tetra-hidro-furano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante um total de 4 dias. Concentrou-se depois a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/ metanol/hidróxido de amónio (30:3,5:0,05). Obtiveram-se 48,5 mg do produto pretendido sob a forma de base livre. Dissolveram-se 47,6 mg (0,136 mmole, 1 eq.) deste material em 10 ml de metanol e trataram-se com 0,136 ml (0,136 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente concentrou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em IO ml de água, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 52 mg de monocloridrato de ($R,<SS)--<S-amino-N-butil-£ ,Y-di-hidroxi-d-metilciclo-hexanopentanossul-fonamida, o isómero B sob a forma de um sólido branco. P. F. 892 - 922 c. D -2,82 (c = 0,50, metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:3,5:0,05)J. Rf = 0,25.
Análise elementar para C^^H 34N2°4S · 1·15 HC1: calculado c, 48,97; H, 9,03; N, 7,14; Cl, 10,39; S, 8,17; encontrado c, 49,22; H, 9,17; N, 6,95; Cl, 10,22; S, 7,84.
Exemplo 22
Monocloridrato de (TfR^Sj-cS-amino-N-butil-f^y-ai-hidroxi-Íy--metilciclo-hexanopentanossulfonamida (isómero C).
Adicionaram-se 1,65 ml (0,25 M) de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e 0,82 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 202 mg (0,412 mmole, 1 eq.) do isómero C preparado no Exemplo 21 c) em 2,47 ml (0,17 M) de tetra--hidrofurano e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 dias. Concentrou-se depois a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando ccmo agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:3,5:0,05). Obtiveram-se 119 mg do produto pretendido sob a forma de base livre. Dissolveram-se 119 mg (0,341 mmole, 1 eq.) deste material em 10 ml de metanol e trataram-se com 0,34 ml (0,34 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente concentrou--se a solução. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 105 mg de um composto branco, o monocloridrato de (ftRjóSj-â-amino-N-butil-PjY-di-hidroxi-Oí-metilciclo-hexano-pentanossulfonamida (isómero C). P. P. 2152- 2172 C. [<x]D = +0,42 (c = 0,50 , metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/ metanol/hidróxido de amónio (30:3,5:0,05)J. = 0,19.
Análise elementar para C^í^n^s .1,1 HC1: calculado C, 49,04; H, 9,06; N, 7,15; Cl, 9,95; S, 8,13; encontrado C, 49,44; H, 9,29; N, 7,00; Cl, 9,77; S, 7,78. 100
Exemplo 23
Monocloridrato de (^R,óS)-d-amino-N-butil-β,Y-di-hidroxi-iX--metilciclo-hexanopentanossulfonamida (isómero D).
Adicionaram-se 1,15 ml (0,25 M) de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e 0,58 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 141,4 mg (0,288 mmole, 1 eq.) do isómero D preparado no Exemplo 21 c) em 1,73 ml (0,17 M) de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 dias. Concentrou-se depois a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/ metanol/hidróxido de amónio (30:3,5:0,05). Obtiveraim-se 64,2 mg do produto pretendido sob a forma de base livre. Dissolveram -se 61,5 mg (0,175 mmole, 1 eq.) deste material em IO ml de metanol e trataram-se com 0,175 ml (0,175 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente concentrou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 65,6 mg de um produto branco o monocloridrato de CyRjÓSj-d-amino-N-butil-p ,T-di-hidroxi-<X-metil-ciclo-hexanopentanossulfonamida, o isómero D. P. F. 622 - 702 c. 0*]D = -19,82 (c = 0,50, metanol). CCF [gel de sílica: cloro-fórmio/metanol/hidróxido de amónio (30: 3, 5:0,0δ[[. = 0,19.
Análise elementar para HC1: calculado C, 49,20: H, 9,10: N, 7,17: Cl, 9,53: S, 8,21: encontrado C, 49,21: H, 9,16: N, 7,00: Cl, 9,56: S, 7,92. 101
Exemplo 24
Monocloridrato de (YR,<SS)-6-amino-N-butil-P J-di-hidroxi-«--metilciclo-hexanopentanossulfonamida (1:1), mistura de isómeros A e B.
Adicionaram-se 0,30 ml (0,25 M) de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e 0,15 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 36,8 mg (0,075 mmole, 1 eq.) do produto obtido no Exemplo 21 c) sob a forma de mistura de isómeros A e B em 0,45 ml (0,17 M) de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente. Concentrou-se depois a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:3,5:0,05). Obtiveram-se 19,7 mg do produto pretendido sob a forma de uma base livre. Dissolveram-se 19,7 mg (0,056 mmole, 1 eq.) deste material em 10 ml de metanol e trataram-se com 0,056 ml (0,056 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente concentrou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água e 1 ml de etanol, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 24,8 mg de (yR,<5s)-<S-amino-N-butil-($,Y-di-hidroxi-or-metilciclo--hexanopentanossulfonamida branca, uma mistura de monocloridrato dos isómeros A e B (1:1). P.F. 93e - 952 c. CCF £gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:3,5:0,05)J. Rf = 0,25.
Análise elementar para c16h34n2°4s · Í·1 HC1: 102
( calculado c, 48,53; H, 9,09; N, 7,<-7; encontrado c, 48,63; H, 8,74; N, 7,02.
Exemplo 25
Monocloridrato da ÇlS-(IR*,2S*,3S*)j-Γ( 1.Idimetiletoxi)carbonil ]-N-C4-L( bu til amino) sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3--di-hidroxibutil]-L-histidinamida. a) N- Ç(1,1-dimetiletoxi) carbonilJ-3- Γ (fenilmetoxi)metillTiL--histidina.
Dissolveram-se 13,66 g (43,3 imoles) de éster metí-lico da N- (1,1-dimetiletoxi)carbonil -3- (fenilmetoxi)metil --L-histidina em 50 ml de metanol. Adicionaram-se 92 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e depois 83 ml de . água. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 90 minutos depois do que se diluiu novamente adicionando 650 ml de água e se acidificou até pH 4,5 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução aquosa com clorofórmio. EvaporoU-se a solução cloro-fórmica e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo, obtendo-se 15,3 g de N- [(1,1-dimetiletoxi)cafbonil]-3- [(fenilmetoxi) -metil]-L-histidina. P.F. 1552 - 1572 c« b) |lS- (IR* 2S* 3s*)]-[(!/ 1-dimetiletoxi) carbonilJ-N- [4-- [.( butilamino) sulfonill-l-( ciclo-hexilmctil) -2,3-di-hidroxibu-til]-3-[(fenilmetoxi)metilJ-L-histidinamida. 103
Sob atmosfera de árgon dissolveram-se em dimetil- formamida 101 mg (0,226 mmole, 1 eq.) de N- £(1, l-dimetiletoí*i' -carbonilJ-3-£(fenilmetoxi)metilJ-L-histidina e 100 mg (0,2r>3 mmole, 1 eq.) do monocloridrato da [βΕ-((^*,#Ί3*,ό5*)-<$-3ΐηίη')- -N-butil-β ,3f-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, o produto preparado no Exemplo 1. Arrefeceu-se a solução até *\ temperatura de 05 C e tratou-se com 36 mg (0,268 mmole, 1 e^·' de 1-hidroxibenzotriazol, 56 pl (0,402 mmole, 1,5 eq.) de trietilamina e 51 mg (0,268 mmole, 1 eq.) de etil-3-( 3-dime1 i--“ aminoj-propil-carbodiimida. Deixou-se a mistura reaccional a'|llâ~ cer lentamente até atingir a temperatura ambiente e agitou- durante toda a noite. Adicionaram-se 7 ml de uma solução aquosa de um tampão pH 7 da Mallinckrodt e agitou-se a mistura dure»ivte 30 minutos. Extraiu-se o produto com 2 x 10 ml de acetato d*3 etilo, secaram-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatografou-se o material restante sobre 15 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 3% em diclorometano conten<1° r Ϋ- 0,2% de hidróxido de amónio. Obtiveram-se 176 mg de |_1S-(1R / 2S*, 3S*) J-[(1,1-dimetiletoxi) carbonilJ-N-[4- [(butilamino)--sulfonilJ-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil J-3-[\fer>il-metoxi)metil]-L-histidinamida. CCF (gel de sílica; metanol & 10% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio).
Rf = 0,59. 104
c) Monocloridrato de riS-(lR:t;>2S^>3S:>{)3-f(l,l-dimetiletoxi)car-bonilJ-N-C4-[(butilamino)sulfonil3-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3--di-hidroxibutil]-L-histidinamida.
Era 5 ml (0,05 M de metanol e 0,8 ml (0,33 M) de água dissolveram-se 176 mg (0,253 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea b). Tratou-se depois esta solução com 0,25 ml (0,25 mmole, 1 eq.) de uma solução de ácido clorídrico 1 N e 44 mg (25% em peso) de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Agitou-se a solução à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogénio, durante 20 horas. Diluiu-se depois a mistura com metanol e eliminou-se o catalisador por filtração através de celulose regenerada. Eliminou-se o dissolvente no vazio e cromatografou-se o resíduo sobre 15 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol 3-5% em diclorometano contendo 0,2% de hidróxido de amónio. Obtiveram-se 69 mg da base livre pretendida sob a forma de um sólido vítreo. Dissolveram-se 69 mg (0,12 mmole, 1 eq.) deste material em 5 ml de metanol e trataram-se com 0,12 ml (0,12 mmole, 1 eq.) de uma solução de ácido clorídrico 1 N. Eliminou-se o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o resíduo em água contendo 20 ml de etanol a 15%, fez-se passar através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se, obtendo-se 43 mg de monocloridrato de pLS-(lR*, 2S*, 3S*)J-Ql,l-dimetiletoxi)-carbonil J-N-[4- [(butilamino) sulf onil]-l- (ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxi-butilJ-L-histidinamida, sob a forma de um sólido branco. P.F. 1152 - 1402 C (início da fusão aos 902 ',C). [V]D = -272 (c = 0,37, metanol). CCF (gel de sílica? metanol a 10% em 105
era clorofórmio contendo 0,2% de hidróxido de amónio). = 0,44.
Análise elementar para C2qH 47N5°7S * HC1 • H20: calculado c, 49,71: H, 8,02: N, 11, 15: Cl, 5,64: S, 5,10: encontrado c, 49,76: H, 7,92: N, 11, 23: Cl, 5,91: s, 5,30.
Exemplo 26 [p R- φ R* ,ΤΓΚ^,δε*) j-N-butil-β ,y-di-hidroxi-5-[(metilsulfonil) -amino]ciclo-hexanopentanossulfonamida. A uma solução de 122,8 mg (0,329 mmole, 1 eq.) de monocloridrato de£pR-(f5 R*/ftR*,<5 S*) ]-<5-amino-N-butil-P,y-di--hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, o produto preparado no Exemplo 1 em 1,32 ml (0,25 M) de diclorometano, adicionou--se 0,14 ml (0,823 mmole, 2,5 eq.) de N,N-diisopropiletilamina, à temperatura de 05 C e agitou-se durante 15 minutos, Adicionou-se depois, gota a gota, 0,33 ml (0,33 mmole, 1 eq.) de uma solução 1 N de cloreto de metanossulfonilo em diclorometano. O banho de gelo fundiu e agitou-se a mistura reaccional à. temperatura ambiente durante toda a noite. Diluiu-se depois a mistura reaccional com ácido clorídrico 0,5 N e extraiu-se 3 vezes com éter. Filtraram-se os extractos orgânicos através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica Merck, utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol (30:1). Obtiveram-se 89,4 mg de j]^R-({iR*,^R*,<$S*)J-N-butil-f?/£-di-hidroxi-<5- £ (metilsulfonil) -aminoj-ciclo-hexanopentanossulfonamida sob a forma de uma 106 \η espuma branca. [a]D = -6,59 (c = 0,25, metanol). CCF £gel de sílica; clorofórmio/metanol (30:l)~j. = 0,13.
Análise elementar para C^gH 34N2°6S2Í calculado C,, 46,35; H, 8,27; N, 6,76; S, 15,47; encontrado C, 46,54; H, 8,39; N, 6,66; S, 15,46.
Exemplo 27
Monocloridrato de R- (g R* ,^R* ,6 S*) 1-cS-amino-N-butil-P, Y-di- hidroxi-N- (fenilmetil) ciclo-hexanossulf onamida. a) Ester 1,1-dimetiletílico do ácido C4S-Ç4tX, 5ft (S*) j]-5-|_2- [ Ç (butil) (fenilmetil)-amino]sulfonil]-l-hidroxietil]-4-(ciclo--hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico.
Sob atmosfera de árgon e a temperatura ambiente agitaram-se, durante 19 horas em 4 ml de dimetilformamida 243 mg (0,52 mmole) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido {4S- [4W, 5β (S* f\]-5-[2-[(butilamino) sulfonil^-l-hidroxietilJ--4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico o produto do Exemplo 1 d), 97,8 mg (0,572 mmole) de brometo de benzilo e 359 mg (2,6 mmoles) de carbonato de potássio anidro recentemente pulverizado. Diluiu-se depois a mistura reaccional com 10 ml de éter etílico e tratou-se com 10 ml de uma solução aquosa a 5% de bissulfato de potássio até à obtenção de um pH final de, aproximadamente, 2,5. Adicionaram-se água e 75 ml de éter e separou-se a camada orgânica depois do que se lavou com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou sobre sulfato 107
de magnésio e concentrou no vazio obtendo-se 311 mg do produto bruto. Uma cromatografia rápida sobre 16 g de gel de sílica Merck compactada, utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/éter (5:1) forneceu 291 mg de éster 1,1--dimetiletílico do ácido |4S-[4», 5£(S*)]j J-5-[2-[ [(butil) (fenilmetil) amino]]sulfonil^|-l-hidroxietil]]-4-( ciclo-hexilme til) -2 ,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico sob a forma de um óleo. CCF [gel de sílica; hexano/éter (3:1)^|. = 0,26. h) Monocloridrato da [fl R- (3 R* /ΧΈ* ,8S*) 1-6-amino-N-butil- β ,Y--di-hidroxi-N- (fenilmetil) ciclo-hexanopentanossulf onamida.
Durante 2 dias e à temperatura ambiente trataram-se 62,4 mg (0,11 mmole) do produto preparado na alínea a) com uma mistura de 0,9 ml de tetra-hidrofurano, 0,6 ml de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e O,3 ml de ácido acético e agitou-se a mistura num frasco rolhado. Concentrou-se depois a mistura reaccional no vazio, evaporou-se com tolueno e tratou--se finalmente com 15 ml de ácido clorídrico 4 N em dioxano durante 4 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional no vazio, evaporou-se novamente com tolueno e liofi-lizou-se obtendo-se 50 mg de monocloridrato de [β R- (β R* R*, S S* )J -á-amino-N-butil-β ,Y-di-hidroxi-N- (fenilmetil) ciclo-hexano-pentanossulfonamida sob a forma de um sólido amarelo claro. P. F. 552 - 1102 c. {V]D = -1,62 (c = 0,272, metanol). = “4,72 (c = 0,272, metanol). CCF []gel de sílica; clorofórmio/metanol/amónia (30:2:0,2)]]. R^ = O, 16. 103
Análise elementar para C22H 33N2°4S * HC1 . 0,1 H20: calculado c, 56,85; H, 8,50; N, 6,03; Cl, 7,63; S, 6,90; encontrado c, 56,85; H, 8,56; N, 6,04; Cl, 7,66; S, 6,57.
Exemplo 28
Monocloridrato de {IPS-(gR*,ys*,6R*) J-ty-amino-N-butil-ft.T-di-hidroxi-N- (fenilmetil) ciclo-hexanopentanossulf onamida. a) Ester 1,1-dimetiletílico do ácido Γ4β-Γ40(,5β (R*)Jl~5-Ç2-f L (butil) (fenilmetil) aminolsulfonil3-l-hidroxietill-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarbox£lico.
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 27 a) fizeram-se reagir 258 mg (0,562 mmole) de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido IjlS-Ijic^SpÍR^jJ^-S-^-QbutilaminoJsulfonil]]--l-hidroxietilJ-4-( ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxílico, o isómero B preparado no Exemplo 1 d) , 106 mg (0,618 mmole) de brometo de benzilo e 386 mg (2,81 mmoles) de carbonato de potássio anidro recentemente pulverizado. Obtiveram-se 303 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (j4S-[4«,5P (R^)3]“5-j^2-[ [(butil) (fenilmetil) amino[j-sulf onil[|-1-hidr oxi-etilJ-4-( ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico sob a forma de um óleo. CCF [gel de sílica; hexano/éter (3:1)J.
Rf = 0,12. b) Monocloridrato de [gS-(ER*,TfS*,£R*)3-tS-amino-N-butil-β,T-di-hidroxi-N-(fenilmetil) ciclo-hexanopentanossulfonamida.
Durante 5 dias e ã temperatura ambiente trataram-se 66 mg (0,116 mmole) do produto preparado na alínea a) com uma mistura de 0,9 ml de tetra-hidrofurano, 0,6 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e 0,3 ml de ácido acético. Agitou-se a mistura num frasco rolhado. Concentrou-se depois essa mistura reaccional no vazio, evaporou-se com tolueno e liofilizou-se obtendo-se 53 mg de monocloridrato de Us-(P R*, ftS* ,óR*) J-<S-amino-N-butil-p ,γ-di-hidroxi-N- (fenilmetil) ciclo-hexanopentanossulfonamida sob a forma de um sólido. P. F. 602 - H02 c. [oc]D = 02 (c = 0,242, metanol) . WHg/365 = -9,8 (c = 0,242, metanol). CCF [gel de sílica; clorofórraio/metanol/ amónia (30:2:0,1) [j . R^ = 0,18.
Análise elementar para ^22H38N2^4S * calculado C, 57,07; H, 8,49; N, 6,05; Cl, 7,66; S, 6,92; encontrado C, 57,07; H, 8,67; N, 6,14; Cl, 7,63; S, 6,75.
Exemplo 29
Monocloridrato de[fiR-(BR*/yR*i<SS*) ]-<S-amino-N-L( 3,4-dimetoxi-fenil) -metil]-i? ,Y-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida. a) N-C( 3,4-dimetoxifenil)metil]metanossulfonamida. A temperatura de 02 c adicionaram-se 18 ml (120 mmoles, 2 eq.) de l-( aminometil)-3,4-dimetoxibenzeno a uma solução de 4,64 ml (60 mmoles, 1 eq.) de cloreto de metanos- 110 \η. sulfonilo em 30 ml (2,0 M) de diclorometano. Adicionaram-se depois mais 90 ml de diclorometano até uma concentração final de 0,5 M. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à tempera tura ambiente e agitou-se durante 2 dias. Separou-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com diclorometano adicional. Lavou-se o filtrado com 2 x 200 ml de ácido clorídrico 0,5 N e 200 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se 13,93 g de um sólido amarelo. Recristalizou-se este material em 75 ml de uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Lavou-se o produto cristalino com acetato de etilo/hexano (1:1) e éter e secou-se obtendo-se 12,41 g de N- (3,4-dimetoxi)metil metanossulfonamida. P. F. 782 - 812 c. b) Ester 1,1-dimetiletilico do ácido (4S-trans)-5-[[[[(3,4-dimetoxifenil)metil]-amino] sulfonillacetilIj-4-(ciclo-hexilme-til)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. A uma solução de 2,92 g (11,9 mmoles, 2,5 eq.) de N-[( 3,4-dimetoxifenil)metilJmetanossulf onamida em 33 ml de tetra-hidrofurano (0,35 M) adicionaram-se, gota a gota, e à temperatura de -402 c 9,1 ml (22,85 mmoles) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano. Decorridos 10 minutos aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 02 c e agitou-se durante 75 minutos. Arrefeceu-se novamente a mistura reaccional até à temperatura de -409 c e adicionaram-se 1,83 g (4,76 mmoles, 1 eq.) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans) -4- (ciclo-hexilmetil) -5-[ [(metoxi)metilaminojcarbonil ]- 111 !'Π· -2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 b) em 10 ml (0,5 M) de tetra--hidrofurano. Decorridas duas horas aqueceu-se a mistura reac-cional até à temperatura de 02 C. Após mais duas horas interrompeu-se a reacção com 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acidificou-se fortemente com ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se a mistura com 2 x 100 ml de clorofórmio. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. Cromatografaram-se 4,98 g do resíduo sobre 200 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (5:3). Obtiveram--se 1,6 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5- - [ [[[( 3,4-dimetoxifenil)metilJaminoJsulfonil^]acetil J-4- (ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico sob a forma de uma espuma. c) Éster 1,1-dimetiletílico do ácido í~4S-[4oc, 5£>(S*)3j-e [4S- - ^40(,5 β (R*)l-5-Ç2-[[Ç( 3,4-dimetoxifenil)metilJaminoJsulfonill--l-hidroxietill-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxilico. A temperatura de 02 C adicionaram-se 266 mg (3,06 mmoles, 1,1 eq.) do complexo borano-terc.-butilamina a uma solução de 1,58 g (2,78 mmoles, 1,0 eq.) do produto preparado na.alínea b) em 21 ml (0,12 M) de éter. Deixou-se o banho de gelo fundir e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante toda a noite. Diluiu-se depois a mistura reaccional com 40 ml de ácido clorídrico 1 N e extraiu-se duas 112 η vezes com éter. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se obtendo-se 1,62 g de uma espuma bruta. Cromatografou-se o resíduo sobre 100 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de benzeno/éter (3:1). Obtiveram-se 1,2 g (rendimento 75%) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[4<x, 5P(S*) ] j-5-- t2“ [ [ [( 3,4-dimetoxifenil)metilJaminojsulfonil3-l-bidroxietilj--4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico e 0,3 g (rendimento 20%) do isómero [4S-[4«, 5fi(R*)] ]. d) Monocloridrato de []ÍR-(flR*,^R*,<SS)]-<S-amino-N-[.( 3,4-dimetoxi-fenipmetil -di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida.
Adicionaram-se 0,72 ml (0,25 M) de ácido clorídrico a 10% e 0,36 ml (0,5M) de ácido acético a uma solução contendo 102 mg (0,179 mmole, 1 eq.) do isómero |j4S-[40(,5^( S*)J ] preparado na alínea c) em 1,08 ml (0,17 M) de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 4 dias à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando ccrno agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:4:0,05). Obtiveram-se 66,8 mg do produto pretendido sob a forna de base livre. Dissolveram-se os 66,8 mg (0,155 mmole, 1 eq.) do material obtido em 10 ml de metanol e trataram-se com 0,155 ml (0,155 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos ã temperatura ambiente concentrou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água e 1 ml de etanol, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se 113 obtendo-se 75,7 mg do monocloridrato de [p R-((?R*/<fR*,6S*)J-<S--amino-N- jj 3,4-dimetoxifenil)metilJ-P ,Y-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida branco. P.F. 932 - 1002 c.
Md = -1,62 (c = 0,75, metanol). CCF {[gel de silica; cloro-fórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:4:0,05)J. = 0,23.
Análise elementar para C2oIJ34N2°6S * H20: calculado C, 50,65; H, 7,55; N, 5,91; Cl, 8,22; S, 6,76; encontrado C, 50, 61; H, 7,80;N, 5,79; Cl, 8,20; S, 6,55.
Exemplo 30
Monoacetato deLBR-($R*,yR*,<Ss*)[l-6-amino-í),Y-di-hidroxiciclo--hexanopentanossulfonamida. a) Ester 1,1-dimetiletilico do ácido [45-^40(, 5|3(S*) j ]-5-Γ2-[ [ [ ( 3,4-dimetoxifenil) -metilenojaminolsulf onil ]j-l-hidroxietil[}-4--(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico. A temperatura ambiente adicionaram-se 130,3 mg (0,574 mmole, 1,3 eq.) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzo-quinona a uma solução de 252 mg (0,441 mmole, 1 eq.) do éster 1,1-dimetílico do ácido [^S-^^S^S^JJ-S-J^-j^j^S^-dimetoxi-fenil)metil[]amino[|sulf onil[]-l-hidroxietil[]-4-( ciclo-hexilmetil) --2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 29 d), em 4,4 ml de diclorometano/ água (18:1, 0,1 M) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionaram-se mais 130,3 mg (0,574 mmole, 1,3 eq.) de 2,3-dicloro--5,6-diciano-l,4-benzoquinona e continuou-se a agitação durante 114
mais 1 hora. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e filtrou-se. Lavou-se o filtrado duas vezes com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de sulfato de magnésio e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição éter/hexano a (2:3) depois a (1:1) e finalmente a (3:1). Obtiveram-se 149 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido |4S-[4<X,5p(S*)] J"5-[2-41 j[( 3,4-dimetoxifenil)metileno] amino]sulfonilJ-l-hidroxietil]--4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. b) Monoacetato de 0?R-(β R* AR* ,6 S*) 1 -<$-amino-B ,T-di-hidroxi-ciclo-hexanopentanossulfonamida.
Adicionaram-se 1,0 ml (0,25 M) de ácido clorídrico a 10% e 0,5 ml (0,5 M) de ácido acético a uma solução de 136 mg (0,24 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea a) em 1,5 ml (0,17 M) de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante um total de 6 dias. Concentrou-se depois a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:8:0,05). Obtiveram-se 71,7 mg do produto pretendido sob a forma de base livre. Dissolveram-se 71,7 mg (0,256 mmole, 1 eq.) deste material em 10 ml de metanol e trataram-se com 0,256 (0,256 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N. Decorridos 30 minutos à temperatura ambiente concentrou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de água, fez-se passar através de um filtro 115 η de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 61,6 mg do mono-cloridrato bruto. Cromatografou-se este sal sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (10:1:1:1). Concentrou-se o produto dissolvido em 10 ml de água e liofilizou--se obtendo-se 55,3 mg de material. Dissolveu-se este material em 10 ml de água e 1 ml de etanol, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 39,3 mg de monoacetato de S*)J-6-amino-|3 ,^-di-hidroxiciclo- hexanopentanossulfonamida branco. P.F. 1682 - 1702 c (início da fusão a 682). [«] = -6,82 (c = 0,40, metanol). CCF jjçel de silica: acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (10:1:1:1)].
Rf = 0,25.
Análise elementar para cnH24N2°4S * CH3C00H · °/4 H20: calculado C, 44,91: H, 8,35; N, 8,06: S, 9,22: encontrado C, 44,93: H, 8,15: N, 8,30: S, 9,34.
Exemplo 31 ΓβR-(fiR* ,?fR* .cSS*)]-S-amino-N-butil-y-hidroxi-P-metoxiciclo--hexanopentanossulfonamida. a) fister 1,1-dimetiletílico do ácidoIjíS-píft,5β()]l-5-[~2-[ϋbutil) (fenilmetil) -amino] sulfonilH-l-metoxietill-4- (ciclo--hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico.
Sob atmosfera de árgon adicionaram-se a uma solução de 222 mg (0,392 mmole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 116 \η, [4S-[4«, 5 β (S*)] ] -5-[2- [ [(butil) (fenilmetil) aminoj sulfonilj-l--hidroxietilJ-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxílico, o produto preparado no Exemplo 27 a) , em 7 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefecidos até à temperatura de -209 C, 14,1 mg (0,588 mmole) de uma dispersão a 60% em óleo de hidreto de sódio. Decorridos 15 minutos adicionaram-se 84 mg (0,666 mmole) de sulfato de dimetilo puro e a temperatura aumentou até 02 C, e depois até à temperatura ambiente durante 1 hora tempo durante o qual a reacção prosseguiu até ficar concluída. Diluiu-se a mistura reaccional com 15 ml de éter, agitou-se depois com 5 ml de uma solução aquosa a 5% de bis-sulfato de potássio durante aproximadamente 15 minutos. Separou -se depois a camada orgânica e reuniu-se com outros extractos étereos provenientes da solução aquosa. Lavou-se o extracto orgânico total com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato.de magnésio e concentrou-se no vazio obtendo-se 273 mg de produto bruto. Cromatografou-se este produto sobre 34 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/éter (5:1) obtendo-se 216 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[4W, 5p(S*)J]-5-[2-- [[(butil) (fenilmetil) amino]sulfonil]-l-metoxietil}-4-(ciclo-hexilmetil) -2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. CCF [gel de sílica; hexano/éter (2:1)]]. = 0,50. b) físter 1,1-dimetiletílico do ácido |~4S— [~40C, 5β ()J J—5—1_2— Qbutilamino) sulfonil]-l-metoxietill-4-( ciclo-hexilmetil) -2,2--dimetil-3-oxazolidinocarboxilico e [ft.R-(ff R* ,VR* .<S S*) ]-2T-butil- 117
-hexanopentanossulfonamida A uma solução de 103 mg (0,186 mmole) do produto preparado na alínea a) em 1,4 ml de ácido acético glacial, adicionaram-se 150 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Hidrogenou-se a mistura reaccional durante 16 horas sobre um dispositivo de Parr a 50 psi, concentrou-se depois no vazio e partilhou-se entre 30 ml de acetato de etilo e 8 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 81,2 mg de produto bruto. Cromatografou-se o produto resultante sobre 9 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (2:1). Obtiver am--se 27,5 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácio [4S—[j4Oí, 5β (J~ -5-£2- [(butilamino) sulfonil[|-l-metoxietil[j-4- ( ciclo-hexilmetil) --2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico, CCF [gel de sílica; éter/
2:1)J, Rf = 0,57 e 43,6 mg de -butil-ó- [ [(1, 1-dimetiletoxi) -carbonilJaminoJ-K-hidroxi-β--metoxiciclo-hexanopentanossulfonamida. CCF ([gel de sílica; éter/hexano (2:l)[]f Rf = 0,14. c) [β R- (β R* ,y R* ,6S*) ]-ó-amino-N-butil-y-hidroxi-3-metoxiciclo-hexanopentanossulfonamida.
Tratou-se 0,346 mmole de uma mistura, na proporção de aproximadamente (1:1), de dois produtos preparados na alínea b) com uma mistura de dissolventes constituída por 2,4 ml de tetra-hidrofurano, 1,6 ml de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e 0,3 ml de ácido acético. Concluída a agitação à temperatura ambiente durante 4 dias num recipiente fechado concentrou-se a mistura reaccional no vazio e evaporou-se na presença de tolueno. Tratou-se o resíduo com clorofórmio-metanol e seguidamente com carbonato de potássio sólido, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se 135 mg do produto bruto. Cromatografou -se este produto sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/ amónia (22:2:0,1). Obtiveram-se 101 mg de[pR-(^R*,YR*ÍS*)J--<S-amino-N-butil-?f-hidroxi-P-metoxiciclo-hexanopentanossulfona-mida sob a forma de um sólido branco. P.F. 1542 - 1562 C. = - 8,52 (c = 1,19, metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/amónia (17:2:0,1)]. R^ = 0,32.
Análise elementar para ci5H34N2°4S * H20: calculado C, 54,05; H, 9,80; N, 7,88; S, 9,02 encontrado C, 54,05; H, 9,74; N, 7,80; S, 8,86.
Exemplo 32 Γβ S- (β R* .‘ft ,<S R*) ]-<? -amino-N-butil-ã-hidroxi-ft-metoxiciclo--hexanopentanossulfonamida. a) Éster 1,1-dime tile til ico do ácido [4S-[~4<y, 56(R*)] J-5-Ç2--[Qbutil)(fenilmetil)-aminolsulfonil3-l-metoxietil3-4-(ciclo--hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxllico. 119 A uma solução de 211 mg (0,372 mmole) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[40(, 5P(R*)J ]-5-[2-[ [(butil) (fenilmetil) amino]sulfonil]-l-hidroxietil[]-4-( ciclo-hexilme til) --2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico, o produto preparado no Exemplo 28 a), em 7 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefecida até à temperatura de -152 c e sob atmosfera de árgon adicionaram-se 13,4 mg (0,558 mmole) de uma dispersão a 60% em óleo de hidreto de sódio. Decorridos 15 minutos adicionaram-se 79,8 mg (0,633 mmole) de sulfato de dimetilo puro e continuou--se a reacção de acordo com a técnica descrita no Exemplo 31 a). Obtiveram-se 199 mg de éster 1,1-dimetiletilico do ácido [4S- - (j4oí, 5β(R*) -5-[2-[ [(butil) - (fenilme til) amino^Jsulfonil J-l- -metoxietil^-é- (ciclo-hexilme til) -2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxílico. CCF [gel de sílica; hexano/éter (2:1)j[. = 0,35. b) fister 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-T4or,5B(R*)]]-5-Ç2- - [ (butilamino) sulfonil]-l-metoxietill-4-(ciclo-hexilmetil)--2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico e [β S-(ftR*,7fS*,6R*)3-N--butil-&- [ [(1,1-dimetiletoxi) carbonilJaminol-^-hidroxi-ft --metoxiciclo-hexanopentanossulfonamida. A uma solução de 168 mg (0,289 mmole) do produto preparado na alínea a) em 1,5 ml de ácido acético glacial adicionaram-se 320 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Hidrogenou-se a mistura reaccional e tratou-se de acordo com a técnica descrita no Exemplo 31 b), obtendo-se 36 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[4IY, 5J5-(R*)] ]--5-[2-[(butilamino)sulfonilJ-l-metoxietil3-4-(ciclo-hexilmetil)- 120 η -2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico, CCF [gel de sílica; éter/hexano (3:1)]]/ Rf = 0,66 e 92 mg de [pS-(pR*,rs*,<SR*)]--N-butil-6-[ [](l,l-dimetiletoxi) carboniljamino^-lr-hidroxi-β--metoxiciclo-hexanopentanossulfonamida, CCF [gel de sílica; éter/hexano (3:1)]], R^ = 0,21. c)fts-(BR*/ys*,áR*) ]-6 -amino-N-butil-y-hidroxi-ft-metoxiciclo--hexanopentanossulfonamida.
Tratou-se 0,277 mmole da mistura, numa proporção aproximada de (1:3), dos dois produtos preparados na alínea b) com a mesma mistura de dissolventes e continuou-se a reacção de acordo com a técnica descrita no Exemplo 31 c). Obtiveram--se 81 mg de (])S-(jÍR*,YS*,6R*) J-ó-amino-N-butil-Tf-hidroxi-P--metoxiciclo-hexanopentanossulfonamida sob a forna de um sólido ceroso. P.F. 722 - 822 c. = -26,92 (c = 0,92, metanol). CCF [[gel de sílica; clorofórmio/metanol/amónia (17:2:0,1)].
Rf = 0,21.
Análise elementar para ci5H34N2°4S * H20: calculado C, 54,46; H, 9,79; N, 7,94; S, 9,09; encontrado C, 54,46; H, 9,79; N, 8,81; S, 8,79.
Exemplo 33
Monoacetato de [β R- (β R* ,-yR* <S S*) ]-<5-amino-β ,K -di-hidroxi-N- (2--hidroxietil)ciclo-hexanopentanossulfonamida. a) Ester 1,1-dimetiletílico do ácido [45-Γ4·^, 5p(S*)] ]-4-(ciclo- 121 η, -hexilmetil)-5- 2- [ [L(3,4-dimetoxifenil)metil](2-etoxi-2-oxo-etil)aminoJsulfonil]-l-hidroxietilI-2t2-dimetil-3-oxazolidino-carboxílico. A uma solução de 858,8 mg (1,50 mmoles, 1 eq.) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[4o(, 50(S*)J]-4-(ciclo-hexilmetil)-5- 2-^[ £( 3,4-dimetoxifenil)-metilJaminoJsulfonilJ--l-hidroxietil^j-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico, o produto preparado no Exemplo 29 c), e 1,04 g (7,52 mmoles, 5 eq.) de carbonato de potássio em 12,0 ml (0,125 M) de dimetilformamida adicionaram-se 0,13 ml (1,66 mmoles, 1,1 eq.) de bromoacetato de etilo. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 90 minutos e diluiu-se com éter. Adicionou-se uma solução aquosa de bissulfato de potássio até pH 2. Adicionou-se água para dissolver os sais. Extraiu-se a mistura com 3 x 50 ml de éter. Secou-se o resíduo orgânico sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de sulfato de magnésio e concentrou-se. Croma-tografou-se o resíduo resultante sobre 60 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/ hexano (1:1). Obtiveram-se 980 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-j”4«,5{3(S*)[|-4-(ciclo-hexilmetil)-5-[2-[[£[(3,4--dimetoxifenil)metil3(2-etoxi-2-oxoetil)aminoJsulfonilJ-l--hidroxietil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. [°<1D = -7,42 (c = 1,0 , metanol). b) £ster 1,1-dimetiletílico do ácido DíS-tjíOt, 5β (S*) ~l-4-ciclo--hexilmetil) —5—C 2—C L C( 3,4-dimetoxifenil)metil|f ( 2-hidroxietil) -amino jsulf onil 3-l-hidroxietill-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxí-lico. 122 η, A uma solução de 301,9 mg (0,46 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea a) em 4,6 ml (0,1 M) de éter adicionou-se, gota a gota, e à temperatura de 02 c, 0,69 ml (0,69 mmole, 1,5 eq.) de uma solução 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano. Decorridos 30 minutos interrompeu-se a reacção adicionando uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se com 3 x 20 ml de éter. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio, filtraram-se através de sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromato-grafou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (3:1). Obtiveram-se 256 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[]40C, 5p(S*)]]-4-(ciclo-hexilmetil)-5-[2-[[ [( 3,4-dimetoxi-fenil)metilj(2-hidroxietil) amino[]sulfonilJ-l-hidroxietil3-2,2--dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. WD = -5,32 (c = 1,0, metanol) . c) Ester 1,1-dime tile til ico do ácido [4S-Ç4<X, 5ft(S)*] ]-4-(ciclo-hexilmetil)-5- 2-hidroxietil) aminolsulfonill-l-hidroxi- etill-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico.
Misturaram-se 231,3 mg (0,33 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea b) com 57,8 mg (25% em peso) de hidróxido de paládio sobre platina em 3,76 ml (0,1 M) de etanol e agitaram-se à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio.
Aos dias 2 e 3 após o início da reacção adicionaram-se mais 2 x 60 mg de hidróxido de paládio sobre carvão. Decorridos 5 dias, filtrou-se a mistura reaccional através de celulose 123 l regenerada e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 4 ml (0,1 M) de etanol, tratou-se com 120 mg (50% em peso) de hidróxido de paládio sobre carvão e agitou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 1 dia. Adicionaram-se mais 120 mg de hidróxido de paládio sobre carvão e a reacção prosseguiu durante mais 4 dias até não se observar nenhum material inicial. Diluiu-se a mistura reaccional com metanol, filtrou-se através de celulose regenerada e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 10 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol (30:1). Obtiveram -se 94,2 mg do sólido éster 1,1-dimetiletílico do ácido [j4S--[4«,5§(S*)]]-4-( ciclo-hexilmetil)-5-[[2-[ £( 2-hidroxietil)aminoJ-sulfonil]-l-hidroxietil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico. P.F. 1742 - 1772 C: (jx]D = +14,52 [c = 1,0, clorofórmio/metanol (10:1)]. d) Monoacetato da [g R-(PR*,TR*,Ss*)]-<S -amino-β -di-hidroxi--N-(2-hidroxietil)ciclo-hexanopentanossulfonamida. A uma solução de 94 mg (0,21 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea c) em 1,28 ml (0,17 M) de tetra-hidro-furano adicionaram-se 0,85 ml (0,25 M) de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e O, 42 ml (0,5 M) de ácido acético e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 dias. Concentrou-se a mistura reaccional. Cromatografou-se o resíduo sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/piridina/ácido acético/ água (15:1:1:1) e depois (10:1:1:1). Obtiveram-se 82,5 mg do 124
produto bruto. Dissolveu-se este material em 10 ml de água e 1 ml de etanol, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo-se 68 mg do sólido [0R-(0R*,
^ ^ “I yR ,6S )J-í-amino-β -di-hidroxi-N-(2-hidroxietil)ciclo-hexano-pentanossulfonamida sob a forma de monoacetato. P.F. 602 - 652C; = -1,72 (c = 1,0, metanol). CCF [gel de sílica; acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (10:1:1:1)J. Rf = 0,21.
Análise elementar para C 13H 28N2°5S * CH3C00H . 0,4 H20: calculado c, 46,00; H, 3,44; N, 7,15; S, 8,18; encontrado c, 46,06; H, 8,44; N, 7,21; S, 7,90.
Exemplo 34
Monocloridrato da [BR-(PR^,7TR:i<,(SS*)3-<?-amino-N-butil-P,T-di--hidroxi-N-metilciclo-hexanopentanossulfonamida. a) Ester 1,1-dimetiletilico do ácido [4S-[40(, 5β (S*)J ]-5-[2- · -[(butil)(metilamino)-sulfonil3-l-hidroxietil]-4-(ciclo-_ -hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico.
Em 0,84 ml (0,25 M) de dimetilformamida dissolveram--se 100 mg (0,21 mmole, 1 eq.) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[4<\, 5β (S*)J]-5-[2-[[(butilamino) sulfonilj-l-hidroxi-etil]J-4- (ciclo-hexilmetil) -2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxxlico. preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 d). Adicionaram-se 145 mg (1,05 mmoles, 5 eq.) de carbonato de potássio em pó e 99 μΐ (1,05 mmoles, 5 eq.) de sulfato de dimetilo e agitou-se a mistura sob atmosfera de árgon. Decorri- 125
das 24 horas adicionaram-se mais 2,5 eq. de carbonato de potássio e 5 eq. de sulfato de dimetilo e continuou-se a agitação à temperatura de 45 2 c durante 8 horas. Interrompeu-se a mistura com uma solução aquosa a 10% de bissulfato de potássio até acidificar a mistura, extraiu-se com 3 x 300 ml de uma mistura de hexano/éter (1:1) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Purificou-se o produto bruto por cromatografia rápida sobre 6 g de gel de sílica e eluiu-se com uma mistura de éter/hexano (1:2). Eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 62 mg de
b) Monocloridrato da [ftR- (B R* ,/fR* ,ó S*) j-cS-amino-N-butil-β ,Y -di--hidroxi-N-metilciclo-hexanopentanossulfonamida.
Dissolveram-se 62 mg (0,126 mmole) do produto prepa- rado na alínea a) em 12 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano, ácido clorídrico a 10% e ácido acético glacial (3:2:1) e agitou--se a mistura resultante durante 48 horas à temperatura ambiente. Eliminaram-se os dissolventes no vazio e cromatografou-se depois o produto sobre 5 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 5% em diclorometano/hidró-xido de amónio a 0,2% e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 40 mg de um sólido branco. Dissolveu-se este produto 126ιη em metanol e tratou-se com 0,114 ml (1 eq.) de ácido clorídrico 1 N e evaporou-se em evaporador rotativo até à secura. Dissolveu-se depois este material em 6 ml de água, filtrou-se através de um filtro de policarbonato e liofilizou-se obtendo--se 26 mg do sólido monocloridrato de {j$R-((iR*,YR*,<$S*)]-d--amino-N-butil-β ^-di-hidroxi-N-metilciclo-hexanopentanossulfo-namida. P.P. 1032 - 1072 C (início da fusão a 1002 C); WD --2,042 (c = 0,5 , metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 5% em diclorometano/hidróxido de amónio a 0,2%). = 0,1.
Análise elementar para · HC1 . 0,8 H20: calculado C, 47,88; H, 9,19; N, 6,98; Cl, 8,83; S, 7,99; encontrado C, 47,86; H, 9,09; N, 6,79; Cl, 8,93; S, 7,96.
Utilizando uma técnica similar obteve-se o monocloridrato de Jj) S- (β R* ,7f S* ,6R* )]-á-amino-N-butil-|5 ,'lf-di-hidroxi--N-metilciclo-hexanopentanossulfonamida. P.F. 702 - 802 c (início da fusão a 602 C). [<x]D = -6,42 (c = 0,6 , metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 5% em diclorometano/hidróxido de amónio a 0,2%). R^ = 0,21.
Análise elementar para C 16H 34N2°4S * HC1 . 0,25 H20: calculado C, 49,09; H, 9,14; N, 7,16; Cl, 9,06; S, 8,19; encontrado C, 49,16; H, 9,23; N, 7,08; Cl, 9,18; S, 8,01. ±έ / η
Exemplo 35
Diacetato da [gS-(P R*,ys*t(yR*) l-ó-smino-g ,Y-di-hidroxi-N-(2--hidroxie til) ciclo-hexanopen tanossulf onamida. a) N-(difenilmetil)metanossulfonamida.
Em 150 ml (0,2 M) de diclcrometano dissolveram-se 6,92 g (31,5 mmoles, 1,05 eq.) de clcridrato de aminodifenil-metano e arrefeceu-se a mistura em um banho de gelo. Adicionaram-se 10,5 ml (75 mmoles, 2,5 eç.) de trietilamina e agitou--se a mistura durante 15 minutos. A temperatura de 02 C adicionaram-se, gota a gota, 2,32 ml (30 mmoles, 1 eq.) de cloreto de metanossulfonilo. Concluída a adição aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante toda a noite. Lavou-se a mistura com 2 x 100 ml de uma solução O, 5 N de ácido clorídrico e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 7,66 g de N-(difenilmetil)metanossulfonamida sob a forma de um sólido. P. F. 1482 - 1502 c. CCP j]gel de sílica; éter/hexano (1:1) 3 ·
Rf = 0,31. b) Eãter 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-5- Í£L (difenil-metil)sulfonillaminol-acetil]-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil--3-oxazolidinocarboxilico.
Em 78 ml (0,25 M) de tetra-hidrofurano destilado dissolveram-se parcialmente 6,34 g (19,5 mmoles, 2,5 eq.) de N-(difenilmetil)metanossulfonamida e 1,65 g (39 mmoles, 5 eq.) 128 \η. de cloreto de lítio e arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -402 c. Adicionaram-se lentamente 15,6 ml (39 mmoles, 5 eq.) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -402 C e aqueceu-se depois até à temperatura de 02 C durante 30 minutos. Após um rearrefecimento até à temperatura de -402 c adicionaram-se 3,0 g (7,8 mmoles, 1 eq.) do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (4S-trans)-4-(ciclo-hexilmetil)-5- ££(metoxi)metilaminoJ carbonilJ-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 b). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 402 c e durante 30 minutos à temperatura de 02 c depois do que se interrompeu a reacção com 50 ml de ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se o produto com 3 x 75 ml de éter, secou-se sobre sulfato de sódio e sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Purificou-se o produto por cromatografia sobre 270 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:3) e depois (1:2), obtendo-se 4,45 g de éster 1,1-dimetiletilico do ácido (4S-trans)-5-- [[jjdifenilmetil) sulfonil]-amino]acetil]-4-(ciclo-hexilmetil)--2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico. [?0D = +30,32 (c = 1,0 , metanol). CCP Jjgel de sílica; éter/hexano (1:1)jf. = 0,56. c) Ester 1,1-dimetiletilico do ácido Ç4S-[4íx, 5(3(S*)]]- e (4S-[4<x, 5β (R*)] ]-5-[2-[ [(difenilmetil) sulfoniljaminol-l--hidroxietilJ-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidino-carboxílico. 129
A temperatura de 02 c dissolveram-se 4,43 g (7,576 mmoles, 1 eq.) do produto preparado na alinea b) em 30,3 ml (0,25 M) de éter, arrefeceu-se a mistura até à. temperatura de 02. Ce tratou-se, gota a gota, com 15,2 ml (15,2 mmoles, 2 eq.) de uma solução 1 M de trietilboroidreto de potássio. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 02 c. Adicionaram-se 41,2 mg (1,394 mmoles, 0,25 eq.) de hidreto de boro e litio e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 02 c e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 41,2 mg (1,394 mmoles, 0,25 eq.)de hidreto de boro e litio e continuou-se a agitação da mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente. Após arrefecimento até à temperatura de 02 c interrompeu-se a reacção com 50 ml de ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se o produto com 3 x 50 ml de éter, secou-se sobre sulfato de sódio e sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatografou-se o material restante sobre 100 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:2,75), depois (1:1,5) e finalmente (2:1). Obtiveram-se 886,6 mg do isómero A sob a forma de uma espuma sólida, P.F. 582 - 652 c, CCF [gel de sílica; éter/hexano (1:1) J, R^ = 0,43; e 2,55 g do isómero B, CCF [gel de silica; éter/hexano (1:1)J, = 0,35; e 990 mg de uma mistura dos isómeros A e B. d) Ester 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[43,5{3(R*)]3~5-^2-LQdifenilmetil) (2-etoxi-2-oxoetil)amino~|sulfonill-l-hidroxi--etil j-4-( ciclo-hexilmetil) -2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxllico. 130 '7 A uma solução de 600 mg (1,022 mmoles, 1 eq.) do isómero B preparado na alinea c) em 2,0 ml (0,5 M) de dimetil-formamida adicionaram-se 710 mg (5,112 mmoles, 5 eq.) de carbonato de potássio em pó e 227 jul (2,044 mmoles, 2 eq.) de bromo acetato de etilo. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura de 452 c + 52 c. Interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa a 10% de bissulfato de potássio e extraiu-se com 3 x 30 ml de uma mistura de éter/hexano (1:1). Reuniram-se os extractos, lavaram-se com 50 ml de água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminaram-se os dissolventes no vazio. Purificou-se o resíudo por cromatografia sobre 60 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:2). Obtiveram-se 520 mg de éster
-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico.
-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. A uma solução de 514 mg (0,764 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea d) em 3,0 ml (0,25 M) de uma mistura de etanol/tetra-hidrofurano (3:1) adicionaram-se 103 mg (20% em peso) de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão, como catalisador, e 84 jul (0,764 mmole, 1 eq.) de trietilamina. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de hidrogénio à 131 ll? temperatura ambiente. Agitou-se durante toda a noite depois do que se diluiu a mistura reaccional com etanol, se filtrou através de celulose regenerada e se concentrou no vazio obtendo-se 515 mg do produto bruto. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre 40 g de gel de silica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:2). Obtiveram-se 339 mg de éster 1,1-dime tile til ico do ácido {4S-^40(f 5β(ίΙ*)3 J-5-^2-^ jj(2-etoxi-2-oxoetil) amino^sulfonilj-l-hidroxi-etil]-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. f) Ester 1,1-dimetiletílico do ácido |_4S-Ç4fr, 56(R*)11-5~1_2-Çfe-hidroxietil) aminoI[-sulfonil]-l-hidroxietilJ-4- (ciclo--hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxilico.
Em 3,9 ml (0,1 M) de éter anidro dissolveram-se 200 mg (0,39 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea e) . Após arrefecimento até à temperatura de 02 c adicionou-se, gota a gota, 0,59 ml (0,59 mmole, 1,5 eq.) de uma solução 1 M de hidreto de alumínio em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 02 C depois do que se interrompeu a reacção com uma solução 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a mistura reaccional com éter. Secaram-se os extractos étereos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente no vazio, obtendo-se 177 mg de uma espuma branca. Purificou-se este material por cromatografia sobre 15 g de gel de sílica Merck impregnada de uma mistura de acetona/hexano (1:4) e utilizou-se como agente de eluição uma mistura de acetona/hexano (1:4 e 1:3). Obtiveram-se 129 mg de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [4S-[40£( 5^(R*)J J-5-Q2- [[< 2-hidroxietil)aminoJsulfonilJ-l-hidroxietil3-4-(ciclo-hexilmetil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinocarboxílico. g) Diacetato da [ftS-(ftR* ,VS* ,6R*)l-6-amino-f$ ,T-di-hidroxi-N--(2-hidroxietil)ciclo-hexanopentanossulfonamida.
Em uma mistura de 3 ml de tetra-hidrofurano destilado, 2 ml de ácido cloridrico a 10% e 1 ml de ácido acético, dissolveram-se 125 mg (0,271 mmole) do produto preparado na alínea f). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 dias, concentrou-se a mistura reaccional no vazio e tratou-se o concentrado com tolueno. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia. Pré-absorveu-se o produto sobre 2 g de gel de sílica Baker, introduziu-se numa coluna contendo 8 g de gel de sílica Merck e eluiu-se com uma mistura de acetato de etilo/piridina/ ácido acético/água (10:1:1:0,5). Reuniram-se as fracções contendo o produto, concentraram-se até próximo da secura e trataram-se com tolueno. Dissolveu-se o resíduo em 15 ml de água e 5 ml de etanol e liofilizou-se. Dissolveu-se o composto em 20 ml de água e liofilizou-se novamente obtendo-se 77 mg do produto. Dissolveu-se este produto em 20 ml de água e 2 ml de etanol, filtrou-se através de uma membrana de policarbonato e liof ilizou-se obtendo-se 57 mg do sólido diacetato dejjiS-(jiR* JfS ,5R ) -θ-amino- β ,Y-di-hidroxi-N- (2-hidroxietil) ciclo-hexano-pentanossulfonamida. P.F. 572 - 1602 C: [<yJD = ”15,22 j]c = 1,5, metanol/água (1:1)J. CCF jjgel de sílica: acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (5:1:1:1)]]. R^ = 0,35. 133
Análise elementar para . 2CH3COOH . 1,1H. calculado c, 43,97; H, 8,29: N, 6,03: S, 6,90: encontrado c, 43,93: H, 7,97: N, 6,14: S, 7,05.
Exemplo 36
Sal de monolltio e de 1~2S-(2R*, 3S^,4R:l<!)l-N-C(4-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidroxipentil)sulfoniljqlicina.
Trataram-se 140 mg (0,276 mmole) do éster 1,1-dimetil-etílico do ácido QtS—Jj4oC, 5p(R*)] 3~5-|[2-f {](2-etoxi-2-oxoetil)-aminoj sulf onil^-l-liidroxietilj-é- (ciclo-hexilmetil) -2,2-dimetil--3-oxazolidinocarboxílico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 35 e) com 3 ml de tetra-hidrofurano destilado, 2 ml de uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e 1 ml de ácido acético. Agitou-se a solução durante 5 dias à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura até à secura no vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre 8 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (10:1:1:0,5) depois (8:1:1:1) e seguidamente (5:1:1:1). Reuniram-se as fracçGes contendo o produto e evaporaram-se até próximo da secura no vazio. Adicionaram-se 20 ml de água e liofilizou-se a solução obtendo-se 91 ml de um material muito insolúvel. Adicionaram-se 5 ml de água a este material e tratou-se a suspensão cora O,29 ml de uma solução 1 N de hidróxido de lítio. A maior parte do sólido dissolveu-se. Lavou-se a solução com 2 x 10 ml de dicloro-metano e liofilizou-se depois. Fez-se passar o material restante 134 [η, através de uma coluna LH-20 utilizando como agente de eluição a água. Reuniram-se as fracções contendo o produto e liofili-zaram-se obtendo-se 91 mg. Liofilizou-se novamente esta amostra é purificou-se depois metade do material resultante utilizando uma coluna contendo 22 ml de HP-20 e como agente de eluição inicialmente 150ml de água e depois acetona a 5% em água. Reuniram-se as fracções contendo o produto bruto e lio-filizaram-se obtendo-se 32 mg do sólido sal de monolítio e [2S-(2R*,3S*,4R*)J-N- £( 4-amino-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidroxi-pentil)-sulfonil glicina. P.F. 2202 - 2422 c (com decomposição), início da fusão à temperatura de 1302 C.[<xJD = -8,62 (c = 0,2 , metanol a 10% em água). CCF j^gel de sílica, acetato de etilo/ piridina/ácido acético/água (5:1:1:1)J. R^ = 0,23.
Análise elementar para C^H25 ,N2°6S • Li . 0,4H20: calculado C, 44,41: H, 7,40; N, 7,97; S, 9, encontrado C, 44,53; H, 7,65; N, 7,75; S, 8,
Exemplo 37 (IS,2R,3R)-N- [4-L(butilamino)sulfonil]-!-(ciclo-hexilmetil)--2,3-di-hidroxibutill-P-etil-lH-imidazol-4-propanamida, isómeros 1 e 2. a) Acido fl-etil-lH-imidazol-4-propanoico. A uma suspensão de 500 mg (12,6 mmoles) de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo em 20 ml de dimetil-formamida adicionou-se 0,64 ml (4,2 mmoles) de malonato de . . . . . ‘7· dietilo. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura de 252 C depois do que se adicionaram 760 mg (4,2 mmoles) de 4-(l-cloropropil)-lH-imidazol preparado de acordo com a técnica descrita por Kelley et al. em J. Med. Chem.,
Vol. 20, pág. 721 (1977). Agitou-se a mistura durante 13 horas, verteu-se depois sobre 200 ml de água e extraiu-se com 3 x 75 ml de acetato de etilo. Secou-se o extracto e concentrou-se. Croma-tografou-se o resíduo sobre 65 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etiloCpiridina 20/ ácido acético 6/água 11)(10:1) obtendo-se 700 mg de éster dietílico do ácido l-(lH-imidazol-4-il)propil -propanodioico.
Agitou-se durante 7 dias à temperatura de 252 c uma mistura de 709 mg (2,6 mmoles) do éster dietílico citado antes, 7 ml (7 mmoles) de una solução 1,0 N de hidróxido de sódio e 7 ml de etanol, depois do que se concentrou no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 15 ml de ácido clorídrico 1 N e introduziu-se em uma coluna de resina troca-iónica AG-50W-X2 (forma protónica). Utilizou-se como agente de eluição água até o eluente apresentar um pH neutro e depois uma solução aquosa a 2% de hidróxido de sódio. Reuniram-se as fracções contendo o produto pretendido e concentraram-se. Cristalizou-se o resíduo no etanol absoluto obtendo-se 330 mg de ácido (Y-etil-lH-imidazol-4-propanoico. P.F. 1662 - 1682 C. b) (IS,2R,3R)-N-Ç4- Ç(butilamino)sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)--2,3-di-hidroxibutill-P-etil-lH-imidazol-4-propanamida. isómeros 1 e 2. 136
Durante 17 horas agitou-se à temperatura de 252 C uma mistura de 186 mg (0,5 mmole) de monocloridrato de Qír--(fiR*/tfR*,SS*)]-S-amino-N-butil-P X-di-hidroxiciclo-hexano-pentanossulfonamida, o produto preparado no Exemplo 1, 102 mg (0,5 mmole) do ácido o(-etil-lH-imidazol-4-propanoico, 96 mg (0,5 mmole) do cloridrato da l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, 77 mg (0,5 mmole) do hidrato do 1-hidroxibenzo-triazol e 0,14 ml (1 mmoles) de trietilamina em 1,0 ml de dimetilformamida, depois do que se concentrou no vazio. Croma-tografou-se sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (90:10:1). Obteve-se uma fracção principal constituída por dois componentes. Concentrou-se esta fracção principal e croma-tografou-se novamente utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (95:5:1). Obtiveram-se amostras de 40 mg dos isómeros 1 e 2.
Liofilizou-se a amostra do isómero 1 em toma solução aquosa de etanol obtendo-se o sólido (IS, 2R, 3R)-N-[4-[(butil-amino)sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilJ-P--etil-lH-imidazol-4-propanamida, que constitui o isómero 1; P.F. 752 - 1002 C; r«]D = -172 (c = 0,1, metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (80:20:1)J.
Rf = 0,7.
Análise elementar para C^h^o,.;; . 0,32 H.,0: calculado C, 56,10; H, 8,73; N,.11,38; S, 6,51; 137
encontrado C, 56,10; H, 8,78; N, 11,20; S, 6,69.
Liofilizou-se também a amostra do isómero 2 em uma solução aquosa de etanol, obtendo-se o sólido (IS, 2R,3R)-N--[4-[(butilamino)sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxi-butil]]-P-etil-lH-imidazol-4-propanamida que constitui o isómero 2; P.F. 602 - 902 C; [<*]D = -272 (c = 0,1 , metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (30:20:1)]]. Rf = 0,65.
Análise elementar para C23H42N4°5S * 0,33 H20: calculado C, 56,10; H, 8,73; N, 11,38; S, 6,51; encontrado C, 56,09; H, 8,76; N, 11,21; S, 6,32.
Exemplo 38 1S-(1R*, 2S*, 3S^)J-N-[4-L(butilamino) sulf onil_|-l-( ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil]]-4-metilpentanamida. A uma solução em dimetilformamida arrefecida até à temperatura de 52 c de 310 mg (0,83 mmole) de monocloridrato de [β R- (β R* í^fR^ ,<5 S*) J-í-amino-N-butil-β ,T -di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, o produto preparado no Exemplo 1, 92,3 mg (0,83 mmole) de ácido 4-metilpentanóico e 112 mg (0,83 mmole) de hidreto de 1-hidroxibenzotriaz.ol adicionou-se 0,32 ml (1,83 mmoles) de diisopropiletilamina seguindo-se depois a adição, pouco a pouco de 159 mg (0,83 mmole) de clori-drato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Agitou-se 133 \η, a mistura reaccional à temperatura ambiente durante toda a noite, diluiu-se com 10 ml de água e extraiu-se o produto com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (7:3). Reuniram-se as fracções contendo o produto e concentraram-se até à obtenção de 270 mg de um sólido branco, a £lS-(IR*,2S*,3S*)]-N-[4-[/butilamino)sulfonil]--1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil]-4-metilpentanamida. P.F. 1042 - 1052 C. [ttJj-j = -17,52 (c = 0,57, metanol). CCF [gel de sílica; metanol/clorofórmio (1:9)]]. R^ = 0,65.
Análise elementar para C21H42N2°5S: calculado C, 58,03; H, 9,74; N, 6,45; S, 7,38; encontrado C, 58,19; H, 10,05; N, 6,34; S, 7,40.
Utilizando uma técnica similar fez-se reagir o ácido 4-metilpentanóico com o produto preparado no Exemplo 2 obtendo--se a [lS-(lR*,2S*,3R*)]l-N-[4-[(butilamino)sulfonil]-l-(ciclo--hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilJ-4-metilpentanamida. P.F. 882 - 922 c. [&] = -25,12 (c = 0,45, metanol). CCF [gel de sílica; metanol/clorofórmio (1:9)J. = 0,71.
Análise elementar para C21H42N2°5S: calculado C, 58,03,; H, 9,74; N, 6,45; S, 7,38; encontrado C, 57,76 ; H, 9,3 3; IT, 6,43; S, 7,36. 139
Exemplo 39 [.2S-[2R*,N(1R*, 2S*, 3S*)] ]-N-[4-[(butilamino)sulfonil]-l-(ciclo--hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil]-2-hidroxi-4-metilpentanamida. A uma solução em 8 ml de dimetilformamida de 250 mg (0,67 mmole) de monocloridrato de jj}R-(jjR*/yR*,«Ss*)]]-<S-amino--N-butil-β,y-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, o produto preparado no Exemplo 1, 88,5 mg (0,67 mmole) de ácido L- -hidroxiisocaproico, 90,6 mg (0,67 mmole) de hidrato de 1--hidroxibenzotriazol e 0,23 ml (1,34 mmoles) de diisopropil-etilamina adicionaram-se, pouco a pouco, 128,5 mg (0,67 mmole) de cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente durante toda a noite, diluiu-se com 20 ml de água e extraiu-se o produto com 2 x ÍOO ml de acetato de etilo. Lavou-se o produto resultante com tampão de pH 7 e uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se no vazio. Cromatografou-se o produto bruto sobre 80 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 2% /dicloro-metano. Reuniram-se as fracções contendo o produto e concentraram-se obtendo-se 0,25 g de j^2S-j^2R*,N(lR*, 2S*, 3S*)33_N-(j4-- [(butilamino) sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil -2-hidroxi-4-metilpentanamida, sob a forma de um sólido branco. P.F. 1402 - 1452 c. [c<]D = -382 (c = 0,4, metanol). CCF gel de sílica; metanol/clorofórmio (1:9) . R^ = 0,46.
Análise elementar para C2iH42^2°6S * H20: calculado C, 55,95; H, 9,40; N, 6,21; S, 7,11; 140 encontrado C, 56,09; H, 9,80; N, 6,07; S, 6,88.
Exemplo 40 (IR*,2S*,3S*)-(1-oxo-3-fenilpropil)-N-[4-[(butilamino)sulfonil]-—1~*(ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutill-L-leucinamida. a) N-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-leucina
Em uma solução de 4,8 g (120 mmoles, 2 eq.) de hidróxido de sódio em 40 ml (1,5 M) de água dissolveram-se 7,37 g (60 mmoles, 1 eq.) de L-leucina. Adicionaram-se 40 ml de éter etílico. Arrefeceu-se a mistura em um banho de gelo e mediante agitação enérgica adicionaram-se, gota a gota, e durante um período superior a 30 minutos, 10,1 g (8,92 ml, 60 mmoles) de cloreto hidrocinamoílo. Retirou-se do banho de gelo e agitou -se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas mantendo o pH ligeiramente alcalino mediante a adição periódica de pequenas quantidades de uma solução de hidróxido de sódio IN. Separaram--se as camadas. Extraiu-se novamente a camada éterea com uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Lavaram-se as camadas aquosas reunidas uma vez com éter e acidificaram-se depois com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se o produto com clorofórmio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 13,36 g de um sólido branco. Recristalizou-se este material em 65 ml de acetato de etilo obtendo-se 8,37 g de N-(1-oxo-3-fenilpropil)-L-leucina. P. F. 1292 - 1302 c (início da fusão a 1202 c). [<v]D = -41,32 (c = 141
1,3, metanol). b) (IR*,2S*,3S*)-(l-oxo» 3-fenilpropil)-N-[4-Ç(butilamino)sul-fonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilj-L-leucinamida.
Em 1,1 ml (0,2 M) de dimetilformamida dissolveram-se 56,5 mg (0,2145 mmole, 1 eq.) de N-(l-oxo-3-fenilpropil)-L--leucina e 80 mg (0,2145 mmole, 1 eq.) de monocloridrato de jjí R-({Í R* /YR^ ,6S*) J-#-amino-N-butil-P ,Ύ-di-hidroxiciclo-hexano-pentanossulfonamida, o produto preparado no Exemplo 1. Arrefe-ceu-se a mistura reaccional até ã. temperatura de 02 C em um banho de gelo e adicionaram-se 29 mg (0,214 mmole, 1 eq.) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 45 /al (0,32 mmole, 1,5 eq.) de trietilamina e 41,1 mg (0,214 mmole, 1 eq.) de cloridrato de etil-3-(3-dimetilamino)propil-carbodiimida. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente durante toda a noite, à mistura reaccional adicionaram-se 6 ml de tampão pH 4 (Mallinckrodt). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos depois do que se extraiu com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com 10 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminou-se o dissolvente no vazio obtendo-se 124 mg do produto bruto. Purificou-se este resíduo por cromatografia sobre 13 g de gel de sílica Merck impregnada com clorofórmio utilizando como agente de eluição uma mistura de acetona/clorofórmio (1:6 e seguidamente 1:4). Reuniram-se as fracçóes contendo o produto, obtendo-se 120 mg desse mesmo produto. Purificou-se novamente o produto obtido 142
por HPLC preparativa utilizando uma coluna C-18 completamente cheia (YMC 1-15 100 A, ODS, 30 x 500 mm., 15μ esférica, 25 ml/minuto, monitorização por UV a 215 nm) utilizando como agente de eluição metanol a 84% em água contendo ácido trifluoro acético a 0,1%. Reuniram-se as fracções contendo o produto, concentraram-se no vazio, trataram-se com tolueno e secaram-se ^ «Ív ^ no vazio durante toda a noite obtendo-se 77 mg de (IR ,2S ,3S )-- (1-oxo- 3-f enilpropil) -N- [4-[ (butilamino) sulf onil^j-1- (ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil^j-L-leucinamida. P. F. 632 -732 c. M = -53,62 (c = 0,5, metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/acetona (2:1)J. Rf = 0,60.
Análise elementar para Ο^Η^Ν^Ο^ε . 31^0: calculado C, 61,36; H, 8,86; N, 7,16; S, 5,46; encontrado C, 61,45; H, 9,05; N, 6,86; S, 5,09.
Exemplo 41 (IR*, 2S*, 3S*)- [(fenilmetoxi)carbonill-N- [4-[(butilamino)sulfo-nil]-l- (ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil ]}-L-leucinamida.
Em 1,1 ml (o, 2 M) de dimetilformamida, dissolveram--se 59,4 mg (0,2238 mmole, 1 eq.) de N- (fenilmetoxi)carbonil --L-leucina e 83,5 mg (0,2238 mmole, 1 eq.) de monocloridrato de R- (p R* ,ϊ R* ,S S*) ]-£ -amino-N-butil-β ,Ύ-di-hidroxiciclo-hexano-pentanossulfonamida, o produto preparado no Exemplo 1. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 02 C em um banho de gelo e adicionaram-se 30,2 mg (0,2238 mmole, 1 eq.) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 47 jul (0,336 mmole, 1,5 143 ι*7' eq.) de trietilamina e 49,2 mg (0,2238 mmole, 1 eq.) de clori-drato de etil-3-( 3-dimetilamino)propil-carbodiimida. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente durante toda a noite- Ά mistura reaccional adicionaram-se 6 ml de um tampão de pH 4 (Mallinckrodt). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos depois do que se extraiu com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavaram-se com 10 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e eliminou--se o dissolvente no vazio até à obtenção de 123 mg de um óleo. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia sobre 12 g de gel de sílica Merck, e impregnou-se com clorofórmio e utilizou-se como agente de eluição uma mistura de acetona/clorofórmio (1:6). Reuniram-se as fracçQes contendo o produto obtendo-se 118 mg de material. Cromatografou-se de novo este material sobre 12 g de gel de sílica Merck, impregnou-se com diclorometano e utilizou-se ccrno agente de eluição uma mistura de metanol a 1 - 2% em diclorometano. Reuniram-se as fracçQes contendo o 4* 4* produto e concentraram-se no vazio obtendo-se 97 mg de (IR ,2S , 3S*)- [(fenilmetoxi)carbonil]-N-[4-£(butilamino)sulfonilj-l--(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil3-L-leucinamida, sob a forma de um sólido branco. P. F. 502 - 702 C. [<*1D = -362 (c = 0,5, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 4% em dicloro metano). R^ = 0,30.
Análise elementar para C29H49N3°7S · °'35 H20: calculado C, 59,03; H, 8,49; N, 7,12; S, 5,43; 144 1η, encontrado C, 59,36; Η, 8,59; N, 7,01; S, 5,03.
Exemplo 42 (IR*,2S*,3S*)-N-[4-C(butilamino)sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)--2,3-di-hidroxibutill-L-leucinamida.
Em uma solução de 2,6 ml (0,05 M) de metanol, 0,42 ml (0,33 M) de água e 0,13 ml (0,13 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 N dissolveram-se 76 mg (0,128 mmole, 1 eq.) do produto preparado no Exemplo 41 e trataram-se com 20 mg (25% em peso) de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão fornecido por Aldrich, como catalisador. Agitou-se esta solução sob atmosfera de hidrogénio durante toda a noite. Concluída a agitação diluiu -se a mistura reaccional com metanol e filtrou-se através de celulose regenerada obtendo-se 64 mg de produto bruto. Purificou -se este produto por cromatografia sobre 10 g de gel de sílica Merck impregnada com diclorometano utilizando como agente de eluição metanol a 3% em diclorometano e hidróxido de amónio a 0,2%. Reuniram-se as fracçQes contendo o produto e concentraram-se no vazio obtendo-se 53,8 mg de (IR*,2S*3S*)-N-[4- [(butil amino)sulfonilj-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutilJ-L--leucinamida sob a forma de um sólido branco. P. F. 992 - 1092 C. [cr] = -17,12 (c = 0,6, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 8% em diclorometano + hidróxido de amónio). R^ = 0,39.
Análise elementar para C 21H43N3°5S: calculado c, 56,09; H, 9,64; N, 9,35; S, 7,13; encontrado C, 55,95; H, 9,92; N, 9,20; S, 6,83. 145ir7
Exemplo 43
ClS-[lR*(R*). 2S*, 3S*J]-l_2-[ Ql,l-dimetiletil)-sulfonil1metil]--l-oxo-3-fenilpropil1-N-[4-[(butilamino)sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil3-L-leucinamida.
Em 4,6 ml de dimetilformamida dissolveram-se 245 mg (0,86 mmole, 1 eq.) do ácido (S)-oí-[ [(1,1-dime tile til )sulfonil]
-benzenopropanoico preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 5 a) e 387 mg (0,86 mmole) de (1R*,2S*,3S*)--N-f4-[(butilamino) sulf onil J-l- (ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxi-butilJ-L-leucinamida. Arrefeceu-se a mistura até a temperatura de 02 C e tratou-se com 116 mg (0,86 mmole, 1 eq.) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 165 mg (0,86 mmole, 1 eq.) de clori-drato de etil-3-(3-dimetilamino)propil-carbodiimida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Decorridas 6,5 horas arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionaram-se 60 μΐ (0,43 mmole, 0,5 eq.) de trietilamina. Após agitação à temperatura ambiente durante toda a noite, adicionaram-se mais 60 pl (0,43 mmole, 0,5 eq.) de trietilamina e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionaram-se 20 ml de uma solução aquosa de tampão de pH 4 (Mallinckrodt) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Extraiu-se o produto com 2 x 40 ml de acetato de etilo, lavou-se com 30 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 30 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e eliminou-se o dissolvente no vazio. Cromatografou-se o material restante sobre 60 g de gel de sílica Merck. utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 4% em diclorometano. Dissolveu- 146
-se depois com 30 ml de benzeno, filtrou-se e liofilizou-se obtendo-se 563 mg de um sólido branco pulverulento, a [lS-- [lR*(R*), 2S*, 3S*]]-[2-[[(1,1 -dimetiletil) sulf oniljmetil J-l--oxo-3-fenilpropil -N- 4- (butilamino)sulfonil -l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil -L-leucinamida. P. F. 872 -1012 C. p = -20,82 (c = 0,6, metanol). CCF (gel de sílica; metanol a 4% em diclorometano). = 0,37.
Análise elementar para . 0,31^0: calculado C, 58,27; H, 8,61; N, 5,82; S, 8,89; encontrado C, 58,31; H, 9,01; N, 5,88; S, 8,72.
Exemplo 44
Monoacetato de [β R-(B R* ,YR* ,6 S* )]-N-butil-fl ,¾ -di-hidroxi-Ó-- [.(4-metilpentil) aminolciclo-hexanopentanossulf onamida. A uma solução em 3 ml de tetra-hidrofurano de 100 mg (O,23mmole) de [lS-(lR*, 2S*, 3S*)^-N-[4-[(butilamino)sulfonil]]--1-(ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil]-4-metilpentanamida, o produto preparado no Exemplo 38, adicionaram-se 0,9 ml (9 mmoles) de um complexo 10 molar de borano e sulfureto de dimetilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 502 c, interrompeu-se a reacção com 10 ml de ácido clorídrico 1 N e decorridos 30 minutos adicionou-se uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio (pH 8). Extraiu-se o produto com 2 x 150 ml de acetato de etilo e lavou-se esta solução com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se no vazio. Purificou-se o produto bruto resultante por cromatografia sobre 20 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/ácido acético/ clorofórmio (2,5:0,1:100). Reuniram-se as fracções apropriadas e concentraram-se obtendo-se 63 mg de um sólido branco vítreo muito higroscópico, o monoacetato da [j^ R-ípR^^R^jSs^jJ-N-butil--β -di-hidroxi-S- [(4-metilpentil) amino^jciclo-hexanopentanossul-fonamida. P. F. 682 - 822 c. (jx] = +142 (c = 0,5, metanol). CCF [gel de silica; metanol/clorofórmio (1:9)^· Rf = 0,46. Análise elementar para C2iH44N2^4S * * ^SCH^COOH: calculado C, 55,27; H, 10,15; N, 5,65; S, 6,47; encontrado C, 55,27; H, 9,95; N, 6,05; S, 6,70.
Exemplo 45 (IR*,2S*,3S*)-[(2-feniletil)sulfonilj-N-Ç4-Ç(butilamino)sulfo-nill- 1- (ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutilH-L-histidinamida. a) Cloridrato de 3-[(fenilmetoxi)metill-L-histidina.
Em um banho de gelo arrefeceu-se 1 g (2,6 mmoles) de N- [(1,1-dimetiletoxi)carbonilJ-3-[(fenilmetoxi)metilJ-L--histidina e tratou-se com 8 ml de uma solução fria de ácido clorídrico 4 N em dioxano. Agitou-se a mistura reaccional fria. Decorridas 3 horas concentrou-se a mistura reaccional no vazio, tratou-se com tolueno e secou-se obtendo-se 1,21 g de cloridrato de 3-Qfenilmetoxi)metil^]-L-histidina sob a forma de uma 143
espuma branca. b) [(2-feniletil)sulfonil]-3-[(fenilmetoxi)-metilJ-L-histidina.
Em uma solução de 426 mg (10,6 mmoles, 4 eq.) de hidróxido de sódio em 10 ml (0,27 M) de água, dissolveram-se facilmente 2,66 mmoles (1,0 eq.) de 3-[(fenilmetoxi)metil]]-L--histidina. Após arrefecimento da solução em um banho de gelo, adicionaram-se 545 mg (2,66 mmoles, 1 eq.) de cloreto de (2-feniletil)sulfonilo dissolvidos em 10 ml (0,27 M) de éter. Agitou-se a mistura reaccional energicamente quando se adicionaram 2 ml de hidróxido de sódio 1 N alcalinizando-a. Decorridas 3 horas adicionaram-se mais 545 mg (2,66 mmoles, 1 eq.) de cloreto de (2-feniletil)sulfonilo. Após agitação enérgica durante 45 minutos, separaram-se as camadas. Extraiu-se novamente a camada eterea com 1 x 10 ml de hidróxido de sódio 1 N. Lavaram-se as camadas aquosas com éter e ajustou-se o pH entre 6 e 7 com ácido clorídrico concentrado. Separou-se o precipitado sólido resultante por filtração e secou-se no vazio obtendo-se 450 mg de (2-feniletil)sulfonil -3-[(fenilmetoxi)metil]]-L--histidina. P. F. 2233 - 2335 C. c) (IR*,2S*,3S*)-[(2-feniletil)sulfonilJ-N-[4-[(butilamino)sul-fonil]-l-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil]-3-[(fenil- me toxi)me til3-L-his tidinamida,
Em 4,4 ml (0,1 M) de diraetilformamida dissolveram-se parcialmente 196 mg (0,44 mmole, 1 eq.) de [(2-feniletil)sulfonil]]-3-Qfenilme toxi)-me til]-L-histidina e 165 mg (0,44 mmole, 1 eq.) de monocloridrato de jjp R— (β R*,tfR*,£s*)J-£-amino-N-butil- -β,ϊ-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, ο produto preparado no Exemplo 1. Arrefeceu-se a mistura reaccional em um banho de gelo e adicionaram-se 60 mg (0,44 mmole, 1 eq.) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 84,5 mg (0,44 mmole, 1 eq.) de monocloridrato de etil-3-(3-dimetilamino)propil-carbodiimida e 93yul (0,66 mmole, 1,5 eq.) de trietilamina. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Decorridas 4 horas adicionaram-se 20 ml de um tampão de pH 4 (Mallinckrodt) e agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos. Extraiu-se a mistura reaccional com 2 x 40 ml de acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente no vazio. Purificou--se o resíduo por cromatografia sobre 30 g de gel de sílica Merck, e impregnou-se com diclorometano, utilizando como agente de eluição metanol a 2,5% em diclorometano mais hidróxido de amónio a 0,2%. Obtiveram-se 268 mg de (IR*,2S*3S*)-£(2-fenil-etil)sulf onilJ-N-[4-[(butilamino)sulfonilJ-l-(ciclo-hexilmetil)--2,3-di-hidroxibutil]J-3-[(fenilmetoxi)metilJ-L-histidinamida. d) (1R*,2S*,3S*)~ C(2-feniletil)sulfonil3-N-[4-Ç(butilamino) sulfonil] -1-(ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutil]-L--histidinamida.
Em 8,3 ml (0,05 M) de metanol e 1,2 ml (0,33 M) de água dissolveram-se 3Ϊ4 mg (0,412 mmole, 1 eq.) do produto preparado na alínea c). Mediante agitação à temperatura ambiente adicionaram-se 0,41 ml (0,41 mmole, 1 eq.) de ácido clorídrico 1 S e 63 mg (20% em peso) de hidróxido de paládio a 20% 150 sobre carvão fornecido por Aldrich. Agitou-se a mistura reac-cional sob atmosfera de hidrogénio durante 24 horas. Diluiu-se a mesma mistura com metanol, filtrou-se através de celulose regenerada e lavou-se com metanol. Purificou-se o material por cromatografia sobre 20 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição metanol 3 a 5% em diclorometano contendo hidróxido de amónio a 0,2%. Obtiveram-se 200 mg do sólido branco (IR*,2S*,3S*)- [( 2-feniletil)sulfonil] -N-[4-(butilamino)sulfonil]--1- (ciclo-hexilmetil)-2,3-di-hidroxibutií^j-L-histidinamida. P.F. 2082 - 2102C. [«] = -30,32 (c = 0,6, metanol). CCF (gel de sílica, metanol a 8% em diclorometano + hidróxido de amónio a 0,2%). R.p = 0,35.
Análise elementar para C29H47N5°7S2: calculado C, 54,27; H, 7,38; N, 10,91; S, 9,99; encontrado C, 54,26; H, 7,27; N, 10,66; S, 10,18.
Exemplos 46 a 63
Utilizando técnicas similares prepararam-se os seguintes compostos: 1S-(1R*,2S*,3R*)-N-[4-[(butilamino)sulfonilj-l-(ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxibutil acetamida sob a forma de uma espuma; [<*] = - 19,72 (c = 0,6, metanol). CCF [gel de sílica, acetona/clorofórmio (1:2)]. R^ = 0,19.
Análise elementar para C^H 34N2°5S * 0,25 H20r calculado c, 53,31; H, 9,08; N, 7,31; S, 8,37; encontrado c, 53,29; H, 9,24; N, 7,22; S, 8,26. 151
IS- (IR*, 2S*, 3S*) -N- [4-[ (butilamino) sulfonilj-1- (ciclo-hexil-metil)-2,3-di-hidroxibutilJacetamida sob a forma de um sólido branco. P. F. 512 - 542 c. [°[| = -15,42 (c = 0,50, metanol). CCF [gel de sílica, clorofórmio/acetona (4:1)J. Rf = 0,32. Análise elementar para C17H34N2°5S * °'8 H20; calculado C, 51,96: H, 9,13; N, /,13; S, 8,16: encontrado C, 52,16: H, 8,75: N, 6,93: S, 7,77.
Trifluoroacetato de [is-(IR*,2S*,3S*)J-(l-oxo-3-fenilpropil)-N-- [4-[(butilamino)sulfonil]-l-(ciclohexilmetil)-2,3-di-hidroxi-butil[|-D-histidinamida (1:1) sob a forma de um sólido liofili-zado. P. F. 702 - 882 c (com decomposição). [«]D = -1,72 (c = 0,6, metanol). CCF (gel de sílica: metanol a 10% em dicloro-metano mais hidróxido de amónio a 0,2%). Rf = 0,34.
Análise elementar para C3o**47N5°6S . CF^COOH: calculado C, 52,09; H, 6,83; N, 9,49; S, 4,35; F, 7,72; encontrado C, 52,09; H, 6,50; N, 9,48; S, 4,11; F, 7,99. (pR,KR,5S)-N-butil-5-[ [(l^-dimetiletoxiJcarbonilJ-amino^-P,^ --di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, um composto semi-sólido com aspecto de grude. [^] D = -21,82 (c = 2,24, metanol). CCF [gel de sílica; diclorometano/metanol (20:1)J. Rf = 0,41. Análise elementar para C2oH40N2°6S: calculado C, 55,02; H, 9,23; N, 6,42; S, 7,34; encontrado C, 55,08; H, 9,48; N, 6,22; S, 7,20. (jiS ,¾ R,dS) -N-butil-6- [ [(1,1-dimetiletoxi) carbonilj-amino[[-p p!--di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida, um composto semi-sólido também com o aspecto de grude. [<xJD = -15,12 (c = 2,62, metanol). CCF [gel de sílica: diclorometano/metanol (20:1)].
Rf = 0,34.
Análise elementar para C2oH40N2°6S * 0,5 H20: calculado c, 53,91; H, 9,27; N, 6,29; S, 7,19; encontrado c, 54,08; H, 9,44; N, 5,97; S, 7,23. (IS,2R,3S)-N-[4-[(butilamino)sulfonil]-1-(ciclo-hexilmetil)-2,3--di-hidroxibutil]-lH-imidazol-4-propanamida sob a forma de um sólido branco. P. F. 502 - 902 C. [«<] = -202 (c = 0,3, meta nol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (80:20:1)J. R^ = 0,2.
Análise elementar para C 21H 3fp4°5S . 0,75 H2' calculado c, 53,42; H, 8,43; N, 11,87; S, encontrado C, 53,39; H, 8,23; N, 12,07; S, (IS, 2R, 3R) -N-[4-[ (butilamino) sulfonil]-l-(ciclo-hexilmetil)--2,3-di-hidroxibutil]-lH-imidazol-4-propanamida, sob a forma de vim sólido branco. P.F. 652 - 902 c. Qx] = -172 (c = 0,6, metanol). CCF [gel de sílica; clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio (80:20:1)]]. Rf = 0,4.
Análise elementar para C21H 38N4°5S: calculado c, 54,99; H, 8,35; N, 12,22; S, 6,99; encontrado C, 54,75; H, 8,35; N, 12,31; S, 7,07. 153
Monocloridrato de (2S,3R,4S) -^-[(4-amino-5-ciclo-hexil-2,3--di-hidroxipentilJsulfonilJ-^-butilglicinamida sob a forma de um sólido branco liofilizado. P. F. 1002 - 1252 c (início da fusão a 722 c). [«j = -1,92 (c = 0,6, metanol). CCF (gel de sílica, metanol a 15% em diclorometano adicionado de hidróxido de amónio a 0,2%). Rf = 0,19.
Análise elementar para C 17H 35N3°5S * HC1 . 0,9 H20: calculado c, 45,76; H, 8,54; N, 9,42; Cl, 7,95; S, 7,18; encontrado C, 45,80; H, 8,63; N, 9,35; Cl, 8,05; S, 7,10.
Monocloridrato de (2R,3R,4S)-N2“[(4-amino-5-ciclo-hexil-2,3--di-hidroxipentil) sulfonilJ-^-butilglicinamida sob a forma de um sólido branco. [«]D = -2,22 (c = 0,5, metanol). CCF [gel de sílica, acetato de etilo/piridina/ácido acético/água (8:1:1:1)]].
Rf = 0,36. C17 H35N3°5S . HC1 . 0 ,7 H20: H, 8,52; N, 9,49; Cl, 8,01; S H, 8,31; N, 8,91; Cl, 7,83; S 7,24; 7,02.
Análise elementar para calculado C, 46,13; encontrado C, 46,48; (Ϊ R, Ss) -6-(ace tilamino) -N-butil-β ,Y-di-hidroxi-0(-me tilciclo- hexanopentanossulfonamida, o isómero C, sob a forma de um sólido liofilizado. P. F. 532 - 642C (início da fusão a 422 C).
[°0 £ = “24,6s (c = 0,5, metanol). CCF [gel de sílica, acetona/ clorofórmio (1:2)]]. Rf = 0,44.
Análise elementar para C, oH--.No0-S: * 18 36 2 5 calculado C, 55,07; H, 9,24; N, 7,14; S, 8,17; encontrado C, 55,12; H, 9,63; N, 7,08; S, 7,89. 154 -1 ι
Metanossulfonato de pLR* (R*), 2S*, 3S*]-[2-[ [( 1,1-dime tile til) sulfonil]-metil]-l-oxo-3-fenilpropil]-N-[[4-[[( 3-butenilamino)--sulfonilj-l-(ciclo-hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil[[-L--histidinamida sob a forma de um sólido. P.F. 802 - 1212 C (início da fusão a 702 C). [*] = -3,22 (c = 0,54, metanol). CCF [gel de sílica; diclorometano/metanol/amónia (38:2:0,1)]. Rf = 0,09.
Análise elementar para C^H 55N5°8S2 * CH4°3S . 1,5 H20: calculado c, 50,21; H, 7,26; N, 8,13; S, 11,17; encontrado C, 50,21; H, 7,21; N, 7,99; S, 11,39.
[lS-(lR*,2S*,3R*)]-N-[4-[(butilamino)sulfonil]-l-(ciclo-hexilme til) -2,3-di-hidroxibutil]-2-hidroxi-4-metilpentanamida sob a forma de um sólido branco. P. F. 1252 - 1402 c. [?CJD = -25,12 (c = 0,45, metanol). CCF [gel de sílica; metanol/cloro- fórmio (1:9)]. Rf = 0,5. Análise elementar para C 21H42N2°6S * 0,31 H20: calculado c, 55,28; H, 9,42; N, 6,14; S, 7,03; encontrado C, 55,19; H, 9,52; N, 5,92; S, 6,78.
Monocloridrato de [NÍSKTRjSS^-ó-amino-^.y-di-hidroxi-N-ljL-- (íiidroximetil) -2-metilpropilJciclo-hexanopentanossulf onamida, o isómero A, sob a forma de um sólido branco liofilizado. P. F. 2422 - 2472 C. [w] p = +16,92 (c = 0,45, metanol). CCF (gel de sílica, metanol a 15% em diclorometano mais hidróxido de amónio). R^ = 0,24. 155
Análise elementar para C 16H 34N2°5S * HC1 . 0,4 H20: calculado c, 46,85; H, 8,80; N, 6,83; S, 7,82; Cl, 8,64; encontrado C, 46,80, H, 8,94; N, 6,78; S, 7,88; Cl, 8,63.
Monocloridrato de [n(S) ^R,£S^J-£-amino-$,Y-di-hidroxi-N-[l- - (hidroxime til)-2-metilpropil^j ciclo-hexanopentanossulf onamida, o isómero B, sob a forma de um sólido branco liofilizado. P. F. 1422 - 1472 c. = +6,42 (c = 0,5, metanol). CCF (gel de sílica, metanol a 20% em diclorometano mais hidróxido de amónio). = 0,32.
Análise elementar para C^gH^E^O^S * H2° * NH4C1í calculado C, 42,75; H, 8,75; N, 8,10; S, 7,13; Cl, 12,62; encontrado C, 42,89; H, 8,57; N, 7,77; S, 6,93; Cl, 12,50.
Dicloridrato de jjiR-(PR*,ttR*#<ÍS*)3-N-butil-$,y-di-hidroxi-<S- - £( 3-pir idinilme til) aminoj ciclo-hexanopentanossulf onamida sob a forma de um sólido branco liofilizado. P. F. 1002 - 1062 c (início da fusáo a 802 C). = +17,62 (c = 0,5, metanol). CCF (gel de sílica, metanol a 10% em diclorometano mais hidróxi- do de amónio). Rf = 0,44. Análise elementar para C21H 37N3°4S * 2 HC1 . 0,5 H20: calculado C, 49,50; H, 7,91; N, 8,25; S, 6,29; Cl, 13,92; encontrado C, 49,56; H, 8,25; N, 8,02; S, 6,37; Cl, 14,11. 156
Monoacetato de [jiS-(jiR*S*,<SR*)J-d-amino-N-(4-hidroxibutil)--Ρ,ϊ-di-hidroxiciclo-hexanopentanossulfonamida sob a forma de um liofilizado branco. P. P. 512 - 532 C. C°Gj) = -13/62 (c = 1,0, metanol). CCF [gel de sílica; acetato de etilo/piridina/ ácido acético/água (9:1:1:1)]. R^ = 0,20.
Análise elementar para C^^H 32N2°5S * CH3C00H . 0,7 H20: calculado c, 48,03; H, 8,87; N, 6,59; S, 7,54; encontrado c, 47,98; H, 8,86; N, 6,45; S, 7,49.
Monocloridrato de [fiS-(pR*/ííS*,<SR*)]-N-butil-p,y-di-hidroxi-á-- [(4-metilpentil) amino] ciclo-hexanopentanossulfonamida sob a forma de um sólido branco. P. F. 642 - 80e c. [o<] D = +7,22 (c = 0,32, metanol). CCF [gel de sílica, metanol/clorofórmio (1:9)]. Rf = 0,52.
Análise elementar para C^H^N^S . HC1 . 1,1 H20: calculado c, 52,89; H, 9,98; N, 5,87; S, 6,72; Cl, 7,43; encontrado c, 53,20; H, 9,63; N, 5,72; S, 6,26; Cl, 7,57.
Monoacetato de [ps-(pR*,^S*,áR*)]-N-butil-P,3’-di-hidroxi-í-- [(2-hidroxi-4-metilpentil) amino]ciclo-hexanopentanossulf onamida sob a forma de um sólido branco. P. F. 472 - 602 C.
[«] D = +12,02 (c = 0,3, metanol). CCF [gel de sílica, metanol/ clorofórmio/ácido acético (15:85:0,2)]. R^ = 0,46.
Análise elementar para C21H44N2°5S * CH3C00H · 1/75 H20: calculado C, 52,30; H, 9,83; N, 5,31; S, 6,07; encontrado C, 52,27; H, 9,60, N, 5,58; S, 5,69. 157
Exemplos 64 a 38
Os compostos que se seguem são compostos adicionais incluídos no âmbito da presente invenção representados pela fórmula geral: W„— ^13 ^7 Ro Rnli I1 I7 i3 /1 CH2~ CH-C-N - CH-Y-NH-CH-CH-CH-CH-Z-N \ *14 0 '15
OH OH R, 158
Exemplo 64 65 66 W2 (Η3ο 3-c-so2 (H3C)3-C-S°2- (H3C)3-C-S°2- R14 <0)-CH2- (Õ)-CH2- @-CHr R15 H H H R13 -CH-—p— NH ll -C3-r~T -ch2 » N Y CO CH2 CO R7 OcV Ocv Ov R3 H H H Z - SO S°2 S°2 Ri -(CH_)-CH_ -(ch2)3ch3 H 0 H II /H -CH -C-N R2 2 3 3 H 2 \ CH H
1 159 Exemplo 67 68 69
(h3o 3-c-so2 (a3c)3-c-so2-(h3c)3-c-so2-
ch2-
H 13
. Y
CO
CO
CO
R 7
CH 2
H SO, SO, SO, 0 -(ch2)6-nh2 -(ch2)6-cooh
II
-CH -C-OH
H 150 Exemplo 70 71 72
(H3C)3-C-S02 (H.C)-C-S0„ 3 3 2 (H3C)3-C-S°2
2
H
H
-(ch2)3-ch3 co co
<ÕK
2 so. so. so. (ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3
Exemplo 73 74 75 W2 (H3C)3-C-S02 (h3o 3-c-so2 <H3C13-C-S02-
(Ç)-CE2
h3c-(h2o3- H
R13 -CH2-S-CH3
Y CH,
CO
CO
so. so. so. R. -(ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3
H 162 Exemplo 75 77 78
(HjOj-O-SCj (H3C)3-c-S°2-(h3c,3-c-so2- 14
H.CO
Ch;
ELCO CH “
H
H
-CH 3
R 13
Y
CO co
CO
CH-
H
H
H
Z so„ so. so 2 (ch2)3-ch3 (ch2)3-ch3 (ch2)3-ch3
H
H
H 163 80 81
Exemplo 79
H 0 |i H.C„0-P- 5 2 ι 0<¥5
2
H
Y
CO
CO
CO
H
H
H S02 so. so 2 -<ch2)3-ch3 (cH2)3-ca3 -(ch2)3-cb3
H
H
H
Exemplo 82 83 84
165
Exemplo 85 86 87 0 W2 h3C-(H2C)3-,j-S02- H <g)-CH2-S- I! H^C-C-S- R14 <§)-CH2- R15 H H H R13 ~CEngr -CH —I- NH -CH-η-NH Y co Cs2 co R7 o- Ov • Ov R3 H H H Z *S0 S°2 S°2 Ri -(ch2)3-ch3 -C2H5 -(CHz^-CHs Η Η Η 166 \ f
Exemplos 88 a 96
Os compostos seguintes são compostos adicionais incluídos no âmbito da presente invenção representados pela fórmula geral:
0II
R 13 R, R, R, I /
W1-N — CH - C -N - CH - Y-NH - CH-CH-CH-CH-SO^N R16 R14
R \ 15
OH OH
Exemplo 88 89 90 (h3c)2-hc-so- H5C2 0 ii H5C2
0 II
H
H h3c- 14 <Õ}-ch2 <§>-“2 ,-ch2- '15
H
R 13
Y
CO
CO
CO
-(CH2)3"CH3 -(ch2)3-ch 3 (CH2)3-CH3
H
H
H 168
Exemplo 91 92 93 wi ' 0 /—v li 0 {—\ H 0 /—V l| 0 N-C-\_f H C-N N-C· 3 v_/ R16 H H H R14 (o)-ch2- <§)-CH2- R15 H -ch3 H R13 -CH_—r-NH 2U -CH.—r— NH 2 U -CH 2-j-r Y co CO co R7 CH Ov θ“2- R3 H H H ri -(CH ) -CH_ 2 3 3 -(ch2)3-ch3 -<ch2)3-ch3 R2 H H H
169 Exemplo 94 95 96
0 0 HOOC-(H C) -Ο h2n-(h2c)5-c-
H
H
CH 2
H
H
Y co co co
CH 2
H
H
H 3 3
-(CH2)3-CH -(ch2)3-ch -tCH2)3CH3
H
H
H 170
Exemplos 97 a 101
Os compostos seguintes são compostos adicionais incluídos no âmbito da presente invenção representados pela fórmula geral:
R 13 R, /‘
W.J-- N - CH — Y — NH— CH — CH — CH —CH — Z - N
R 15 OH OH R„
Exemplo 97 98 99
172 172 101 :h2-hn-so2-
Exemplo 100 W1 (H3C)3-C-SO-
R15 H
R 13
CH.
CO
Y
2
CH 3
Z SO,
SO 2
-(ch2)3-ch3 -<ch2)3-ch3
R 2
H
H 173
Exemplos 102 a 109
Os compostos seguintes são compostos adicionais incluídos no âmbito da presente invenção representados pela fórmula geral:
R 7 R,
R
1
X — NH— CH-CH-CH—CH—Z -N
OH OH
R 2
Exemplo 102 103 104
z so. so. so 2
R 1 -(ch2)3-ch3 (ch2)3-ch3
e2 h
H
H 175Exemplo 105 106 107
H
(H C) -CH-CH-CH -J 2 | 2 OH O- O·
O CH -
H SO, SO, SO,
- CCH2) 3-^3 -(CH2»3-CS3 -<OH2)3-CH3 0 II -ch2-c-nh2 176
Exemplo 108 109
X
R 7
CH H OH 2
R 3
H
H
Z SO„
SO 2 R. -(ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3 R-
H
H 177
Exemplo 110 Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos Cada comprimido contém os ingredientes seguintes:
Monocloridrato de [$R-(f$R*,ftR*, 5s*)J-£-amino-N-butil-p #ϊ -di- hidroxiciclo-hexanopentanos- sulfonamida 250 mg Amido de milho 100 mg Gelatina 20 mg Avicel (celulose microcristalina) 50 mg Estearato de magnésio 5 mg 425 mg
Estes comprimidos preparam-se misturando o composto preparado no Exemplo 1 preparado sob a fornia de monocloridrato e amido de milho com uma solução aquosa de gelatina. Seca-se a mistura e pulveriza-se até à obtenção de um pó fino. Misturam--se depois ao granulado o Avicel e o estearato de magnésio. Comprime-se seguidamente esta mistura utilizando uma máquina de compressão para se obterem comprimidos contendo cada um 250 mg de ingrediente activo.
Utilizando uma técnica similar podem preparar-se comprimidos contendo 250 mg do composto preparado em um qualquer dos Exemplos 2 a 109.
Para se obterem comprimidos contendo 500 mg de ingrediente activo pode utilizar-se uma técnica similar. 173 l).
Exemplo 111
Preparação de uma solução injectável:
Metanossulfonato de jjLS-[[lR*(R*), 2S*, 3S*] 2-£ |j1,1-dimetiletil) sulfo- nil -metil -l-oxo-3-fenilpropil - £ (butilamino)sulfonil]-l-(ciclo--hexilmetil) -2,3-di-hidroxibutil^]-L- -histidinamida (1:1) 1000 g Metilparabeno 5 g Propilparabeno 1 g Cloreto de sódio 5 g
Dissolvem-se em 3 litros de água a substância activa, os conservantes e o cloreto de sódio e completa-se depois o volume até 5 litros. Filtra-se a solução através de um filtro estéril e acondiciona-se as-septicamente em frascos ampolas previamente esterilizados que se fecham com tampas de borracha previamente esterilizadas. Cada frasco ampola contém 5 ml de uma solução com uma concentração de 200 mg de ingrediente activo por ml de solução para injecção.
Utilizando uma técnica similar pode preparar-se uma solução injectável contendo 200 mg de ingrediente activo por ml de solução utilizando um qualquer dos produtos preparados nos Exemplos 1 a 4 e 6 a 109. 179
Exemplo 112
Processo para a preparação de 1000 comprimidos contendo cada um os ingredientes seguintes:
Monocloridrato de ( R, s)- -amino-N--butil- , -di-hidroxi- -metilciclo- hexanopentanossulfonamida, o isómero C 500 mg Avicel 300 mg Hidroclorotiazida 14,5 mg Lactose 113 mg Amido de milho 15,5 mg Acido esteárico 7 mg 950 mg
Preparam-se os comprimidos, comprimindo sluggs da mistura de monocloridrato de CVR,áS)-δ-amino-N-butil-p /tf-di--hidroxi-a-metilciclo-hexanopentanossulfonamida, isómero C, Avicel e uma certa quantidade de ácido esteárico. Pulverizam-se os sluggs e calibra-se o granulado fazendo-o passar através de um peneiro :n2. 2 depois do que se mistura o granulado resultante com hidroclorotiazida, lactose, amido de milho e o restante ácido esteárico. Comprime-se a mistura em comprimidos que apresentam a forma de cápsulas com 950 mg de peso, utilizando uma máquina de comprimidos. Estes comprimidos são ranhurados permitindo assim a sua divisão ao meio.
Utilizando uma técnica similar preparam-se comprimidos contendo 500 mg de um qualquer dos produtos dos Exemplos 1 a 21 e 23 a 109

Claims (17)

180 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral R- °R6 R3 Á NH — CH — CH — C — C — Z— N / R, (I) \ 0H R5 R4 na qual Z representa um grupo SO ou S02 r^ e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_7 comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte ou alquileno C2_7 ou 11111 9ruP° de fórmula geral -(CH9) -arilo, -(CHL) -cicloalquilo, b UI b ill - (CH2 )m-heterociclo, - (CH2) g-°-Ri5 / -(CH2) -K 0 /*15 II N \r R16 -<CH2)m"c'0Ri5 - Ϊ /*15 -C-N \R R16 Rg 0 1 II , -(CH2)_ch-c-o-r15 , 181 Ϊέ -CH-(CH2)n-OH, R8 R 15 -CH- (CH,) -N 2 n / -ích2)d- I8. 0 II /R15 CH — c — N \ „ R16 / R8 I 0 || R20 | 0 j| -(ch2)p- 1 - CH- II - c — ΪΊΗ 1 — CH - II - c - in I—1 PÍ 0 1 ou N 0 ll ' R20 f 0 li /R15 -N ^ R. , -(CH2)p- i - CH- |i - c — NH 1 — CH- 1 c — em que g representa um número inteiro de 2 a 5, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 5, n representa um número inteiro de 1 a 5, p representa zero ou o número inteiro 1 e Rg e R2Q representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo comportando, eventualmente um átomo de halogéneo como substituinte ou um grupo de fórmula geral -(CH2)m-arilo, -(CH2)m--heterociclo, -(CH^^-cicloalquilo, -(CH2 ) -O-R^g' 15 182 -(CEL) -S-R v 2 n 15 182 -(CH2)n-N /R15 \ R -(CH2)n-°-(cH2)g-0-Ri5/ 16 (CH2)n-s-(cH2)g-0-R15 f -(CH2)n-0-(CH2) -N /R15 \ R 16 /R15 0 -(CH2)n-S-(CH2)g-N R16 ' -(CH2)n- 2-0- 0 II 0 P ,/S15 1 -(CH2) — C —N -(ch2)-nh-< o inferior O - (CI-I2 )n-NH-C- alquilo inferior O - (CH2 ) n— NH - C — (CH2 ) — arilo , i| arilo , -(CH2)— NH- C- 0-(CE2) — 183 Ο ιΐ -(CH2)£- Ο- (CH2) -— ΝΗ — C — Ο — alquilo inferior , 0 -(CH^)^— 0— (CH2)g- NH-C- alquilo inferior , 0 ll -(cH2) —° -(CH2)g—NH-C-(cH2)m- arilo, 0 -ÍCH,}— 0 - (CH2) — MH- CT0 -(CH2)m— arilo , ll -(CH2 S — (CH2)g~ C”" 0 ~ alcIuilo inferior , -(CH2)n S NH—C— alquilo inferior , 0 "(0Η2)ϊΓ S~ {CR2]^ ^-C-(CH2)m— arilo , 0 II (CH2)n“ s_ ^Qã2)q~ NH-C-0-(CH2) - arilo , MH -(CH2)n- NH-C7 184 (CIVn· ou <CVn N J 10 em que Rg representa um grupo -CH^-O-CH^ ou chí-v~ R^0 representa um grupo 0> NO. i no2 0 -c-o-ch2 "S02 CH' -CH / OU -O-CH e R^,- e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral -(CEL) -cicloalquilo, -(CEL) -arilo ou -(CEL) -/ nt z m z m heterociclo; ou R^ e R2 ‘formam, conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, um núcleo heterocíclico -N que representa um núcleo de fórmula geral A' (CH2) na qual A representa um átomo de (cVb oxigénio ou de enxofre, ura grupo -CEt2 ou um grupo de fórmula geral N-Rig na qual Rlg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo 185 de fórmula geral -(CE^)n-fenilo ou -(CE^ )n-ciclo-alquilo, a e b representam cada um, um número inteiro de 1 a 4 com a condição de a + b representar um número inteiro de 2 a 5, núcleos heterocíclicos estes em que um átomo de carbono livre comporta como substituinte um grupo alquilo inferior; e têm os significados definidos antes para os simbolos Rg e í^o* R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 1-7' Rg e Rg, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1_^ comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte ou um grupo de fórmula geral -(CEL) -arilo, -(CEL) -heterociclo ou -(CH,,) -ciclo- ^ Hl Hl b Hl alquilo; e X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral “C"R11 , -so2“rii ' ”CH“R12 ' R 21 R13 13 0 R. 14 -Y-CH—N-W’1 , -Y — CH — N — C — CH — N—, R 15 15 R 16 186 · |l3 -R13 I 0 | . R14 -Y —CH— 0 - I - W3 , -Y —CH— -N-C — CH - R15 χ2 2 Ο I! -C- Ο- R 11 ' 0 ii /R15 XR15 , -c- -N , -SO.-N XRl6 2 \ RX6 OU R., Ο R, 13 I! ΐ'14 -Υ CH · Ν — C — CH — Ο — W- ; I R15 em que representa um grupo alquilo compor- tando, eventualmente, um átomo de halogéneo como subs"tituinte, arilo, heterociclo, cicloalquilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heterociclo ou alquileno-cicloalquilo ou um grupo de fórmula geral 0 0 /R15 -(CH2)n~C-0-R15 -(cH2)n-c-N R 16 O alcenilo -C-O-R, ou alcenilo— C — N /R15 R. 16 15 187 R^2 e R2^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_7 comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte, arilo, heterociclo, cicloalquilo, -alquileno-arilo, - alquileno-heterociclo ou -alquileno-cicloalquilo ou um grupo de fórmula geral 187 -(CVm-C-°-Ri5 ' -(CVnfC-N /R15 X R. 16 0 0 alcenilo-C — 0 — R , ou alcenilo—C— N 15 ^ /R15 N R. 16 R13 e R14 os significados definidos antes para os símbolos RQ e R2o : Y representa um grupo -CEU,-0 ou -C- ; representa um átomo de hidrogénio, um grupo -SC^-NE^ ou um grupo de fórmula geral 0 O -C-0-(CH2)m-R17 , “C—:N- (°Η2^·Ε17 ' <CH2V R17' -C-(CH2)m-R17 / -SO-Rl8/ -s02“R18' "S°2“N"R18 ' R1S 1 188 -SC>2~NH-K^g , ΟI1 ou -c-N ) ; em que R17 e R17i representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 7, arilo, heterociclo ou cicloalquilo e R^g e R18' rePresentam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_7 ou um grupo de fórmula geral -(CH2)m-arilo, cicloalquilo, -(CE^)^- -heterociclo, 0ii 15 -CH2-C-0-R17 , -CH2-C-N R 16 II -(CH?) -NH-C-alquilo in- -(CEL) -NH-C-O-alquilo ferior inferior R / 15 ιη, -(CH2)n-NH-C-0-(CH2)ητ-arilo , -(CH2)n-N \ R // OU (CH2)n-NH-C\ / NH2, 16 1891*7- W~ representa um átomo de hidrogénio, um grupo -SH, 2 0II -SC^-NH^ ou -C-NH2 ou 1:1111 9ruP° óe fórmula geral 0 R1S ' -C-R13 ' -C“°-R18 ' -c-nh-r18 , -C-N-R. 18 7 S-R18' -SO-R^g / S02“R18' R18 ’ 0 -S02-m2, -S0o-NH-Rnn , -S0o-N-R1ft , -S-C-R, 0 , 18 18 TL 8 R18 ' 0 -R-(CH2>n"R17 7 -P“0-(ch2)n-R17 (CH2)n< R17' (CH2>n- I R17 1 0 _p_0-(CH2)n-R17 ou -C-N 0 (CH2)n, R17' 190[η em que n1 tem os significados definidos antes para o símbolo n; e representa um átomo de hidrogénio, 0 0 0 0 0 "C“R18 7 “C"0_R18 ' -C-NH-R18 ., -C-N-R18 , R. 18 1 .0 ou ; com a condição de (1) o termo "alquilo significar um grupo de cadeia linear ou ramificada com até 7 átomos de carbono; (2) o termo "alquilo inferior" significar um grupo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono; (3) os termos "alcoxi inferior" e "alquil (inferior)-tio" significarem, cada um, um grupo alquilo inferior como definido antes ligado a um átomo de oxigénio ou de enxofre; (4) o termo "alcenilo" significar um grupo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono comportando, pelo menos, uma ligação dupla; (5) o termo "cicloalquilo" significar um núcleo saturado com 4 a 7 átomos de carbono; (6) o termo "alquileno" significar uma ponte de cadeia linear com 1 a 5 átomos de carbono ligados por ligações simples, pontes estas com 1 ou mais átomos de hidrogénio substituídos por grupos alquilo inferior·, hidroxi, amino ou alquilo inferior comportando como substi-tuinte um grupo hidroxi ou amino; (7) o termo "halogéneo" significar um átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo; (8) o termo "alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo" significar um grupo alquilo com 1 ou mais átomos de hidrogénio substituídos por átomos de cloro, bromo ou flúor; (9) o termo "arilo" significar um grupo fenilo, difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo mono--substituido, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo comportando um substituinte escolhido entre vim átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior C^_^, alquil(inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior hidroxi, amino, -NH-alquilo ou -N(alquilo)2 em que o grupo alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono, fenilo di- ou tri-substituido, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo comportando substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos metilo, rnetoxi, metil-tio, hidroxi ou amino; e (10) o termo "heterociclo" significar um núcleo monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado com 5 ou 6 átomos comportando 1 ou 2 átomos de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto com a condição do número total de hetero-átomos no núcleo ser igual ou inferior a 4; um núcleo 192η, biciclico com um núcleo penta - ou hexagonal comportando um átomo de oxigénio, enxofre e azoto como se definiu antes condensado com um núcleo benzénico ou piridilico, encontrando-se esses núcleos monociclicos ou biciclicos unidos por meio de um átomo de carbono disponível: e um núcleo monociclico ou biciclico substituído, conforme definido antes, comportando o substituinte, escolhido entre grupos alquilo inferior Cl-4 comPortand°, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo, hidroxi, benzilo ou ciclo-hexilme-tilo, em um átomo de carbono disponível, podendo o núcleo monociclico ou biciclico citado antes compor- tar como substituinte um grupo -S0 2 CH. 3 , 2,4-nitrofenilo, alquilo inferior ^1-4' ou fcenzidrilo quando possui um átomo de carbono disponível, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (A) para a preparação de compostos de fórmula geral R. 7 R. '3 R.
1 H2N—CH— CH— CH— C— Z — N OH OH R '4
193
(a) de se fazer reagir a amida de um ácido oxazolidino carboxllico de fórmula geral f7 0 Ah li CEL / 3 Prot-K c — — c - — N ^ OCH IÍ3C ...... 0 CH3 na qual Prot representa um grupo protector do átomo de azoto, e Ry tem os significados definidos antes, com uma amida de fórmula geral
HC — Z — N I \ R4 R2 na qual Rl , R2 , R3 , R^ e Z têm os significados definidos antes, para se obter uma cetona de fórmula geral P.rot-1 τ Γ* 0 . I! _______n R3 1 — Γ _ - Z - yRl -N \r R2 q L —- Λ 0 l H3C .. y R4 ch3 na qual RjL ' R2 ' R3 ' R4 ' R7 ' z e Pr°b têm os significados definidos antes 194
(b) de se reduzir a cetona obtida em (a) para se obter um álcool oxazolidinico de fórmula geral Prot-N OH I CH H3C R, ΓcI R, R,/ 1 Z — N \ R, CH- na qual R.. , R_ , R_ , R, , R_ , Z e Prot têm os significados X λ ó i definidos antes, (c) de se submeter o álcool preparado em (b) a uma hidrólise ácida para se obter um diol de fórmula geral R7 1 R3 R1 / Prot — NH — - CH - — CH- - CH — c - Z — N 1 1 1 \ OH OH R4 R2 na qual Rl , R2 # R3 , R4 / Ry / Z e Prot têm os significados definidos antes, e (d) de se eliminar o grupo protector do átomo de azoto; (B) para a preparação de compostos de fórmula geral H2N—CH — CH I I OH CH — C— Z — NH —E t ! ! oh r4 195
(a) de se fazer reagir a amida de um ácido oxazolidinocarboxi-lico de fórmula geral P-rot-N ?7 0 Λ H II / C — - c - - N Õ \ CH. OCH. H3C CH. na qual e Prot têm os significados definidos antes, com uma amida de fórmula geral
na qual R , R e Z têm os significados definidos antes, 3 4 para se obter uma cetona de fórmula geral 0 R-,
II I 2 c — C- Z — NH — CH Z e Prot têm os significados definidos antes, 196ιη, (b) de se reduzir a cetona preparada em (a) para se obter um álcool oxazolínico de fórmula geral 7 OH R- R- Prot-N ^Ç —CH— R, ff3C CH. na qual # R^ , Z e Prot têm os significados definidos antes, (c) de se alquilar o álcool resultante com um agente de alquila-çSo de fórmula geral Hal - E na qual Hal representa um átomo de bromo ou de iodo, e E representa um grupo de fórmula geral “(CH2 )g_(^-Rl5' o (a^-S-Rjs , -(CH2)m-C-OR , • R. 15 O R -(CH2) -N \ II / \ 15 R. 16 R 16 1 197 R, CH- (CH2)— OH -CH-(CH2)n-N / \ R 15 R 16 7 t RÔ 0 /R15 II / (CH2)p-cH-c - N\ R 16 15 ' R8 0 ' R20 0 - (CH2 ) -· CH-C — NH - CH—C-OR 0 (CH0) -CH-C-O —R. _ 2'p 15 R, R8 0 R20 0 R 15 (032) -ch-c-nh -CH-C-N R 16 198 ίη para se obter um composto de fórmula geral
na qual R3 , R4 , R7 , Z , E e Prot têm os significados definidos antes, (d) de se hidrogenar o composto preparado em (c) para se obter um outro de fórmula geral R- P.rot-N Η C OH I CH H3C R-!' c I R- NH· ΟΠ na qual E e Prot têm os significados definidos antes, (e) de se submeter o álcool oxazolidénico resultante a uma hidrólise ácida para se obter um diol de fórmula geral R, R, NH— E , Prot—NH— CH— CH — CH— C — Z OH OH R4 199
na qual / Ry , Z, E e Prot têm os significados defini dos antes, e (f) de se eliminar o grupo protector do átomo de azoto; (C) para a preparação de compostos de fórmula geral R? I OR, 16 í3 / / R1 1 X— NH— CH - - CH — 1 c — 1 / C — Z — N | \ na qual X representa um - 1 OH *5 ' 1 \ R4 \ •r2 .0 II 0 j| R13 grupo de fórmula geral I1 "C"R11 ' -C' 1 -CH-N- A ' 0 II R13 1 0 II I—I Pi — c | R13 I -c— CH — ‘ j •N— C- | 1 -CH — N- W1 , í 1 -c 1 — CH — R15 R16 0 II R13 j 0 II R14 | 0 Μ -c- 1 CH - II - N- C 1 -CH - - ch2- w2 . P , -c-o — 200ιη, 0 R II / -C-N 15 ° R13 ° R14 II I ΙΙ· I ou -c—CH- N— C- CH — 0 — w. \ R16 15 de se acoplar o ácido correspondente com uma amina de fórmula um grupo de fórmula geral -SC^-N / ' \ ou “S02~rii <^e se R7 or6 1 R3 R1 / 1 geral Π2Ν- CH - — CH - -Ο - c — z —: N 1 Ι 1- \ OH R5 R4 R2 na qual R1 ' R2 ' R3 ' R4 ' R6 ' e Z têm os signifi- cados def inidos antes; (D) para a preparação de compostos de fórmula geral E7 1 0R6 1 R3 / R1 X —nh — CH - CH — c — -Ο — z — N na qual X representa • 1 1 Ι \ OH R5 R4 R2 R. 15 R 15 15. °u xn-so2-ci fazer reagir um cloreto sulfonilo de fórmula geral ^l” ^2— ^ R„ R 16 201
em que RH , e R^g têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral • R? I 0R, 6 | R3 I Λ H2N- 1 -CH- - CH - j - c — - o - Γ N 1 1 OH 1 R5 1 N R4 R2 na qual R1 ' R2 ' R3 ' ^4 < R5 ' R6 ' R7 e Z têm os significa dos definidos antes; ou (E) para a preparação de compostos de fórmula geral Ry I tó O — R3 RlT” EC — NH — CH -I - CH — C- I í c — : I 1 R21 1 | OH R5 1 R4 reagir uma cetona de fórmula geral R12 C~ 0 R, R, de se fazer na qual R12 e R21 os sÍ9nificac3-os definidos antes com uma amina de fórmula geral 202
2 H-C- 3 CH. na qual R_ , R„ , R„ , Z, E e Prot têm os significados defi-nidos antes, e (d) de se hidrogenar o composto preparado em (c).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo S02, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou R-^ representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquileno com 1 a 4 átomos de carbono comportando uma ligação dupla ou um S8 ou qrupo de fórmula geral -CH— (CE^ ) £— OH, R, P -(CH2)p-CH —c- o -R15 e R2 representa um átomo de hidro génio ou um grupo benzilo ; Rg , R^ , Rj. , R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada; R^ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-cicloalquilo; X representa um 203 ιη átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_7 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral -c-R. 13 -Y-CH—NH-S02-R1q ; II Y representa um grupo -C- ou -CH2- ; R13 R13 I 0 *14 ' ”S02“R11' -Y-CH-NH-W, , 1 -Y-CH—NH- 1 0 — 1 0 — w 1 1 C R13 P RI4 1 II 1 R13 i 1 -Y-CH -NH-C-CH-CH^—_ W2 1 ' -Y-CH- 0 -W3 , OU R R11 rePresenta um ^upo alquilo C1-7 de cadeia linear ou ramificada, arilo, heterociclo, -alquileno-arilo, -alquileno- o heterociclo ou -CH=CH-C-O-alquilo inferior em que o radical heterociclo representa um grupo 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 6-hidroxi-3-piridinilo, 4-piridazinilo ou 2-pirazinilo; R^3 representa um grupo alquilo C^_7 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral
NH ou -(CE^) m N representa um grupo N alquilo C^_7 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral -(CH2 )m~arilo7 R^j. representa um átomo de hidrogénio ou um ião de um sal de um metal alcalino; representa 204\η, ο um átomo de hidrogénio, um grupo -C-N^_0 , -C-N^_^NH _ ou 0 -C-N N-CK3 ; ou um grupo de fórmula geral -SC>2-R^g ou O -C-(CE2)m-R17. W2 representa um grupo -C-N O - < -c-l{ ^NH ^*1 / \ / 0 ou -C-N N-CH3 · ou um grupo de fórmula geral -SC>2-R^g ' 0 -P-0-(CH2 )n~R^y · ^ representa um átomo de hidrogénio, um ^CH2 ^n1 R17’ íl ,· ___ / -C-N NH » ou “C-N N-CH · ou um grupo grupo _c r-\ w W 3 - de fórmula geral -C-(CH2 )n“&17 : R17 e R17, representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_7 de cadeia linear ou ramificada, arilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo ou _JT ’ e Rj_8 representa um grupo alquilo C^_7 de cadeia . I H linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral -(CH2)m-arilo? com a condição de o termo "arilo" significar um grupo fenilo, difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo comportando um único substituinte escolhido entre átomos de cloro, bromo ou flúor ou grupes alquilo inferior C1-4 , alcoxi inferior C1-4 , alquil(inferior)-tio C^_4 , hidroxi ou amino ou fenilo comportando dois substituintes escolhidos entre átomos de cloro, bromo ou flúor ou grupos metilo, metoxi, metiltio, hidroxi ou amino, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo n-butilo ou -CH2-CH2-CH=CH2 7 R2 « R4 , Rj e Rg representam, 2 representa um átomo de representa um grupo ^ cada um, um átomo de hidrogénio, R hidrogénio ou um grupo metilo, R^ X representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C-^_^ de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral ° R13 0 II R13 I 1 Γ14 1 -C-CH— NH-W1, i 1 ou -C — 1 ~ CH—NH- C — CH — CH - - w2 ? R13 repre senta um grupo -CH2CH(CH3)2 ou -CHrrJa 7 representa II |l — ura grupo , ou H -so2-(ch2 )3-(0) -1** R^4 representa um grupo
- e 206\η r W2 representa um grupo -SC^-CÍCH^^ , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo n-butilo e R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de hidrogénio,R^ representa um grupo n-butilo e R2 representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo / Rjl rePtesenta um grupo n-butilo e R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
*7 0R„ 0 *3 Λ 1 .1 1 / H2N—CH — CH -I - c — I C — - Z — N •\ 1 OH 1 R5 *4 \ *2 na qual ^ , R2 , R3 , R4 , R5 , Rg , R? e Z têm os significados definidos antes.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de
fórmula geral-C—CH — RH-representa um grupo -cr-
Ό R 14 C— CH — CILj-W2 , na qual R^ NH , r14 representa um grupo 207
-CH 2\0/ ' e W2 ^P11’®3'311'1^ 1:1111 grupo -302-0(011^)2 ϊ representa um grupo n-butilo e R3 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo 13 O R de fórmula geral -C-CH — NH-W^ # na qual representa um grupo -CH2*—jp*NH » ® representa um grupo _so2-(CH2)< N representa um grupo n-butilo e R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo 0 R. 13 0 R 14 de fórmula geral -c-CE—NH—C—CH— CH2—W2 na qual R13 representa um grupo -CH^-CHCCH^^ , R14 representa um grupo -CH, Γ© e W2 representa um grupo -SC^-CÍCH^Jg ; R^ re presenta um grupo n-butiloí e R3 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 208
11. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo 0 *13
de fórmula geral -C—CH— NH—na qual representa um c-(ch2) grupo -CH-—r—NH e W, representa um grupo - Δ A N representa um grupo n-butilo e R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral -c—CH— NH—; na qual R^ representa um O
! ' grupo -CIír“r— - e W, representa um grupo ~C 1 U y) R^ representa um grupo n-butilo e representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo R 13 R 14 de fórmula geral -C —CH — NH—C— CH-OELp- W2 na qual R. 13 2 representa um grupo -CH, R^ representa um grupo
e W2 representa um grupo -S02-C(CH3)3; repre senta um grupo -CH2-CH2-CH=CH2 ; e R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral Prot-N 7 \ H c — - T — - c— z - - N h3c 0 1 *4 \ CH 3 na qual O OH II I T representa um grupo -c- ou -CH- ; Z representa um grupo SO ou S02 ; Rl e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte ou um grupo alquileno C2_^ ou vim grupo de fórmula geral -(CH_) -arilo, -(CH^) -cicloalquilo ou — (CH.») — -heterociclo ou R^ e R2 formam considerados conjuntamente com o átomo de azoto adjacente, um que representa um núcleo heterocíclico ’-N 210
núcleo de fórmula geral A qual A representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -CH2 ou um grupo de fórmula geral N-R^g na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -(CH2 )n~fenilo ou -(CH2)n~ -cicloalquilo em que n representa um número inteiro de 1 a 5, a e b representam, cada um, um número inteiro de 1 a 4 com a condição de a + b representar um número inteiro de 2 a 5, núcleos hetero-cíclicos estes em que um átomo de carbono livre comporta como substituinte um grupo alquilo infe- rior; e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-7 comportando, eventualmente, um atomo de halogéneo como substituinte ou um grupo de fórmula geral -(CH0) -arilo, -(CH0) -heterociclo, -(CH0) -ciclo-z in z m. z m alquilo, -(CH^-O-R^ , -(¾)n-S-R15 , R. /15
, -(CH2)n-0-(CH2)g-0-R15, R. 16 211
(CH2)n-S-(CH2)g-0-Rls , "(CH2)n“0-(CH2) 0 /R1S II (CH2)n-S-(CH2)g-N EX6 • -tcVn-c-°- 0 0 II /S15 • íi (CH2)-C-H , -XR16 (ch2) — nh-c-° \ 15 ' inferior 0 /Κ15 R 16 0 -(CI-I ) — NH-C-(CH ) - a-; 1 n Z mrilo_ -(CH^)n-NH"C- alquilo inferior o· i 'arilo 0 II -(CH2)— 0— (CH2)^— NH —C—0 — alquilo inferior 0 II O—(CH2^g~ c— alquilo inferior 0 II -'“VlU o-(CH2)g_NH_C~(CH2>m_aril° 0 "(CH2)fT °“ (CH2]g~mí~ C~°~(CH2)nr“aril°' 212
Ο II - (CEL ) — S - (CEL, ) — NH — C— 0 - alquilo inferior 2 n . 2 g O -(CIL) — S — (CEL ) —- NH— C - alquilo inferior n . ^ ~j O (CH2) ~ S- (CH2) — NH - c- (CH2) — arilo O 2' g “(CH2)“S“(CH9)~ NH-C- O (CH,, ) -— arilo NH NH, <CVn 4 NH-C \ (CH2>£7r- ,N-R9
, ou' “(CH2) -j- NXji 10 em que g representa um número inteiro de 2 a 5, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 5, . ou / Rg representa um grupo _ch -O-CH -CH. R^0 representa um grupo © - N02 f N02 0 -C-O-CH- ' -S02 CH- -CHr / 213 \η 213 ou ch2-o-ch
e e R^g representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo cj_y ou um grupo de fórmula geral -(CH«) -cicloalquilo, -(CH„) - arilo ou -(CEU) -2 m 2 m 2 m heterociclo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; e Prot representa um grupo protector do átomo de azoto, com a condição de (1) o termo "alquilo C^_y" significar um grupo de cadeia linear ou ramificada com até 7 átomos de carbono; (2) o termo "alquilo inferior" significar um grupo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono; (3) os termos "alcoxi inferior" e "alquil (inferior)-tio" significarem, cada um, um grupo alquilo inferior como definido antes ligado a um átomo de oxigénio ou de enxofre; (4) o termo "alcenilo" significar um grupo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono comportando, pelo menos, uma ligação dupla; (5) o termo "cicloalquilo" significar um núcleo saturado com 4 a 7 átomos de carbono; (6) o termo "halogéneo" significar um átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo; (7) o termo "alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo" significar um grupo alquilo com 214 l 1 ou mais átomos de hidrogénio substituídos por átomos de cloro, bromo ou flúor; (8) o termo "arilo" significar um grupo fenilo, difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo mono-substituido, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo comportando um substituinte escolhido entre um átomo de halo-géneo ou um grupo alquilo inferior C^_^_ / alquil (inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior C^_^, hidroxi, amino, -NH-alquilo ou -N(alquilo)2 em que o grupo alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono, fenilo di- ou tri-substituído, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo comportando substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos metilo, metoxi, metil-tio, hidroxi ou amino; e (9) o termo "heterociclo" significar vim núcleo monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado com 5 ou 6 átomos comportando 1 ou 2 átomos de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto com a condição do número total de heteroátomos no núcleo ser igual ou inferior a 4; um núcleo biciclico com um núcleo penta - ou hexa-gonal comportando um átomo de oxigénio, enxofre e azoto como se definiu antes condensado com um núcleo benzénico ou piridilico, encontrando-se esses núcleos monociclicos ou bicíclicos unidos por meio de um átomo de carbono disponivel; e um núcleo monocíclico ou biciclico substituído, 215 \η, conforme definido antes, comportando o substituinte-escolhido entre grupos alquilo inferior C^_4 comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo, hidroxi, benzilo ou ciclo-hexilmetilo-em um átomo de carbono disponível, podendo o núcleo monocíclico ou bicíclico citado antes comportar como t substituinte um grupo -CE^-O-CH^ -SC>2—\\D/-CK3 * 2,4-nitrofenilo, alquilo inferior C. - , benzilo ou benzidrilo quando possui X—4 um átomo de carbono disponível, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir a amida de um ácido oxazolidinocarboxi-lico de fórmula geral R 7 P.rot-N H C H3C íi / CH3 C -NV oca3 CK- na qual Prot representa um grupo protector do átomo de azoto,e R7 tem os significados definidos antes, com uma amida de fórmula geral 216Ι'η· R. r ./ HC- Z — - N 1 R4 \ na qual Rx / R2 / R3 ' R. antes, R, para se obter uma cetona de fórmula geral R. Prot-N H3C CH. 0 R, H ll 1 1—I \ C — — c - - c — - Z — N - 1 ^R, 0 R4 2 na qual R1 , R2 , R3,R4 , R7 , Z e Prot têm os significados definidos antes, e (b) de se reduzir a cetona obtida em (a) para se obter um álcool oxazolidinico de fórmula geral R- H P.rot-N Ç - Q IKC CH 3. OH 1 R-, / |J CH - -ο - z - - N ι \ R4 1 K2 R na qual R1 , R2 ' R3 ' R4 ' R7 Z Θ Pr0t têm °S si9nifica<àos 217 definidos antes.
15. Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral R- Prot-N h3c OH R3 11 1 1 c_ -CH - - c — z - I — NH õ 1 R4 CH. na qual E representa um grupo de fórmula geral g 15 ' -(CH2)g-°-Rl5, -(CH2) -S-R ,R 15 (GH2V* \ -(CH2)m-C-OR15 R 16 0 R 15 0 ;(cH2)m-C-N \ ' -(cH2)p-CH-c —° —Ris , R 16 Rr Rr -CH-(CH2)n-N /\ R. 15 R 16 218 RB 0 yR15 _(C&2 )p“CH~ c“ N R8 0 ' R20 0 II III -(CEL· ) ~ CH-C — NH-CH — C-OR, ^ v 2'p lo \ R. 16 Ra 0 R20 0 R 15 ou -(CH2)p-CH-C-NI-I-CH-C-N ; em que R 16 g representa um número inteiro de 2 a 5, m representa zero ou um número inteiro de 1 a 5, n representa um número inteiro de 1 a 5, p representa zero ou o número inteiro 1, Rg e R2Q representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte ou um grupo de fórmula geral -(CH^^-arilo, -(CH2 )m“heterociclo, -(CH0) -cicloalquilo, -(CH_) -0-Rlc, -(CH0) -S-R,c, 2 m ^ 2 n 15 2 n 15 , -(CH2)n-0-(CH2)g-0-R15, (CH2)n-N ,R. 15 \ R 16 ^ ^ 5 -(CH2)n-S-(CH2)g-0-Rls , -(CH2)n-0-(CH2)g-N^ RX6 219 / R15 II R (cH2)n-S-(cH2)g-N^ · , -(CH2)n-C-0-R15 16 0II 0 /"15 -(CH2) -C-N \ R (CH0 ) NH-C— 0 - alquilo 2 n . a- . inferior 16 0 0 (CH2) -NH-C- alquilo inferior <CV rilc 0 -(CH2)n— NH- C- 0- (CE2)~ arilo O - (CH2 ) - 0 - (CIi2 ) — NH- c- 0 -alquilo inferior , 0 II -(CH2) —0-(CH2)-—NH-C— alquilo inferior , II. "(αΙ2}η"° -(CH2>g~ c“(CH2)m— aril° ' 0 ΊΙ - (CH2) — ° - (CH2) - 1H- c - 0 - (CH2 )m- ari·10 0 220
- (CH0 ) — S — (CH0 ) — NH— C — 0 - alquilo inferior v 2 'n 2 g 0 II - (a-l2 )£— s — (CH2 ) — NH— C -alquilo inferior 0 (CH2)— S- (CH2) — NH-C- (CH2)m—arilo 0 g NH // (CH2} n— NH-O NH,
-ch2-o-ch2 Sr em que Rg representa um grupo ‘ ou -CH2 7 R10 representa um grupo 0 NO. -C-O-CH -S0 ch3 , NO. -CH, , ou -CH2-0-CH2 221
e R15 e ^16 rePreseni:arn' cac3-a um» independente-mente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C]__7 ou um grupo de fórmula geral -(CH^ )m-ciclo- alquilo, -(CH-) -arilo ou -(CH«) -heterociclo; b ΓΏ £* 1Ϊ1 Rg e R-, têm os significados definidos antes para os símbolos Rg e R’ R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo _7; Z representa um grupo SO ou SC>2 : e Prot representa um grupo protector do átomo de azoto, com a condição de (1) o termo "alquilo sigur- ficar um grupo de cadeia linear ou ramificada com até 7 átomos de carbono: (2) o termo "alquilo inferior" significar um grupo de cadeia linear ou ramificada com até 4 átomos de carbono: (3) os termos "alcoxi inferior" e "alquil(inferior)-tio" significarem, cada um, um grupo alquilo inferior como definido antes ligado a um átomo de oxigénio ou de enxofre: (4) o termo "cicloalquilo" significar um núcleo saturado com 4 a 7 átomos de carbono: (5) o termo "halogéneo" significar um átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo: (6) o termo "alquilo comportando como substituinte um átomo de halogéneo" significar um grupo alquilo com 1 ou mais átomos de hidrogénio substituídos por átomos de cloro, bromo ou flúor: (7) o termo "arilo" 222 η. significar um grupo fenilo, difenilmetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo mono-substituído, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo comportando um substituinte escolhido entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior , alquil(inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior · kíúroxi, amino, -NH-alquilo ou -N(alquilo)2 em que o grupo alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono, fenilo di- ou tri-substi-tuido, difenilmetilo, 1-naftilo ou 2-naftilo comportando substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos metilo, metoxi, metil-tio, hidroxi ou amino; e (8) o termo "heterociclo" significar um núcleo monociclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado com 5 ou 6 átomos comportando 1 ou 2 átomos de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto com a condição do número total de heteroátomos no núcleo ser igual ou inferior a 4; um núcleo bicíclico com um núcleo penta -ou hexagonal comportando um átomo de oxigénio, enxofre e azoto como se definiu antes condensado com um núcleo benzénico ou piridílico, encontrando--se esses núcleos monocílicos ou bicíclicos unidos por meio de um átomo de carbono disponível; e um núcleo monociclico ou bicíclico substituído, conforme definido antes, comportando o substituinte - escolhido entre grupos alquilo inferior Cp_4 223 comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo, hidroxi, benzilo ou ciclo-hexilmetilo - em um átomo de carbono disponível, podendo o núcleo monocíclico ou bicíclico citado antes comportar como substituinte um grupo 223 -ch,-o-ch9—(O) , -so2— 2 \ ~ /
CH, 2,4-nitro- fenilo, alquilo inferior ou benzi- drilo quando possui um átomo de carbono disponível, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir a amida de um ácido oxazolidinocarboxí-lico de fórmula geral
CH. 0II — C ·— N CI-I. / OCK. na qual e Prot têm os significados definidos antes, com uma amida de fórmula geral
na qual R3 , R4 e Z têm os significados definidos antes, (' para se obter uma cetona de fórmula geral
na qual r , R. , R„,Z e Prot têm os significados definidos o 4 / antes (b) de se reduzir a cetona preparada em (a) para se obter um álcool oxazolínico de fórmula geral
ch3 na qual R3 , R4 , R? , Z e Prot têm os significados definidos antes, (c) de se alquilar o álcool resultante com um agente de alqui-lação de fórmula geral Hal - E na qual Hal representa um átomo de bromo ou de iodo, e E representa um grupo de fórmula geral -(C^) -0-Ri;-, 225
- (CH0 )· -s-R 2'g *15 ' -(CH2)g- ^/R15 •N _ R16 . 0 -<CH2>»-C-°R15 , -(ch2) Ò R15 ll / -C-N m \ \ R16 0 i! P -(CH ) -CH-C — ' 1 ° —R15 1 Rs í8 R8 I -CH-(CH2)—OH I . I -CH-(CH2)n- R R. / \ 15 16 RS 0 /R15 (ch2) -CH-C- N \ R 16 R8 0 ‘ R20 0 •í 1' I li· -(CHL ) — CH-C — NH- CH — C -OR, 2 p 1d 226 R3 ° R20 0 R15 (CH2 ) -CH - C - NH - CH - C -N R 16 para se obter um composto de fórmula geral R- Prot-N H C OH ! -CH R-, o •I C — Z E ! N CH·
16. Processo para a preparação de compostos iniciais de fórmula geral R. Prot-N .H C 0 il c H3c y^0CE3 N 'Sn*ch_1 (II) CH. 227
na qual representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo comportando, eventualmente, um átomo de halogéneo como substituinte ou um grupo de fórmula geral -(CEL) -arilo, -(CH«) -heterociclo, 3 2 m ' 2 m -(CH») -ciclo alquilo , -(CE,) -0-R.ς , £* III £ n X D -(CH2)n-S-Ri5 , -(CH2)n-N \ / R 16 (CH2)n-0-(CH2)q-0-Hls, -(CH2)n-S-(CB2) -0-Rls -(CH2)n-0-(CH2) -N /Κ15 R 16 0 /®15 .(cH2)n-S-(CH2)g-N R16- -(CH2)n-C-0-R15 , II ' /rX5 . il (CH2)—C-N , "(CH2) ~NH-C-0 - alquilo inferior 16 0 0 -(CH2)n~NH-C- alquilo inferior ~ (CEL ) - NH — C — (CH2 ) ~ a -z n z mrilo 0· "(CH2)n“NH“ c~ °-^2)nT‘3x110 ii -(CH^ ) — 0 — (CH2 )~ NH—·C — 0 — alquilo inferior 0 II -(CEL) — 0 — (CH„ ) —" NH— C— alquilo inferior μ n « y 0 - II (CH2) —arilo 0 II “ (CH2 )£— 0— (CH2)~NBh- C- 0- (CI-I2)m— arilo' 0 - (CEL ) — S - (CEL ) - ΝΉ - C- 0 - alquilo inferior 2 n . 2 g 0 “(CH^ ) -— S — (CEL, )g— NH— C — alquilo inferior O ' II - (CH2) — S - (CH2) - NH - 0 - (CH2 ) -ar il o O -(CH2)“ s- (CH2)— NH- C- O - (CH2)— arilo 229
em que g representa um número inteiro de 2 a 5, m representa zero ou vim número inteiro de 1 a 5, n representa vim número inteiro de 1 a 5, Rg repre ou -CH senta um grupo -Cí^-O-CH-r R^0 representa um grupo O -N02 t m2
OU representam, cada o -C-0-CH2—(o) , -S02--<O/-CH3 -ch2-0-ch2-/O) ; e R15 e R16 um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-7 ou um grupo de fórmula geral -(CH9) -cicloalquilo, -(CH9) -arilo ou -(CH9) - £* XXI ib ΙΪΙ ώ Hl heterociclo, e Prot representa um grupo protector do átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um aminoácido N-protegido de fórmula geral 230 230 (XX) Prot—NH— CH— COOH na qual Rj e Prot têm os significados definidos antes, com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de um agente de acoplamento como, por exemplo, 1,11-carbonildiimida-zol para se obter um composto de fórmula geral R- O OCEL 7 , ,3 (xxi) Prot — NH —- CH — C — N . . CH3 na qual R-y e Prot têm os significados definidos antes, de se reduzir o composto resultante de fórmula geral XXI com hidreto de alumínio e lítio para se obter um aldeído de fórmula geral R7 o l P Prot — NH — CH—CH (XXII) na qual e Prot têm os significados definidos antes, de se fazer reagir o aldeído resultante de fórmula geral XXII com furano na presença de brometo de zinco e de um alquil-lítio para se obter um álcool de fórmula geral (XXIII) 231 (XXIII) 231
H C
P.rot-N 0
— OH CH Prot — NH — CH OH na qual e Prot têm os significados definidos antes, de se tratar o álcool resultante de fórmula geral XXIII com 2,2-dimetoxipropano na presença de um ácido para se obter uma oxazolidina de fórmula geral (XXIV) H3C CH. na qual Ry e Prot têm os significados definidos antes, de se oxidar o composto resultante de fórmula geral XXIV com tetróxido de ruténio preparado a partir de uma mistura de metaperiodato de sódio e tricloreto de ruténio para se obter uma oxazolidina de fórmula geral (XXV) 3 232 na qual R7 e Prot têm os significados definidos antes, e de se tratar o ácido oxazolidinocarboxílico resultante de fórmula geral XXV com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina na presença de um agente de acoplamento.
17. Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento da hipertensão e de outras doenças que beneficiem com a diminuição da concentração de ãngioténsina II circulante, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia. i 0 Λ8ΕΗΤΕ OFICIAL DA PflWfflSBAfé IfWiSnilM
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