HUT59087A - Process for producing sulfinic and sulfonamidic derivatives of dioles and pharmaceutical preparatives containing these compounds - Google Patents

Process for producing sulfinic and sulfonamidic derivatives of dioles and pharmaceutical preparatives containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT59087A
HUT59087A HU905917A HU591790A HUT59087A HU T59087 A HUT59087 A HU T59087A HU 905917 A HU905917 A HU 905917A HU 591790 A HU591790 A HU 591790A HU T59087 A HUT59087 A HU T59087A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
HU905917A
Other languages
English (en)
Other versions
HU905917D0 (en
Inventor
Michael Anthony Poss
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU905917D0 publication Critical patent/HU905917D0/hu
Publication of HUT59087A publication Critical patent/HUT59087A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/33—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, díolok szulfonamid- vgy szulfinil-származékaiként jellemezhető, renin inhibitor hatású vegyületek és sóik új köztitermékeken keresztül történő előállítására, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Luly és munkatársai a 4,645,759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozták az [A] általános képletű - a képletben R2, R4, R7/ Rs és Rg jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport; X oxigén- vagy kénatomot, illetve imino-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot je lent; és Rg jelentése rövid szénláncu alkilcsoport; cikloalkil-alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, illetve, ha X iminocsoportot jelent, egy megfelelő aminvédő csoport -, renin inhibitor hatású vegyületeket.
A 4,657,931 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Baran és munkatársai ugyancsak renin inhibitor hatású N-(acil-dipeptidil)-amino-glikolokat ismertetnek, köztük például a [B] általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^ jelentése alkoxi- vagy alkilcsoport; R2 jelentése benzil- vagy naftil-metil-csoport; R3 jelentése alkil- vagy imidazolil-metil-csoport; R4 jelentése benzllcsoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és n értéke 0 vagy 1.
A 4,680,284 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, továbbá a 189,203 számú európai szabadalmi bejelentésből Luly és munkatársai munkája nyomán ismerjük a [C] általános képletű vegyületeket - a képletben Rg jelentése többek között hidrogénatom, rövid szénláncu alkilcsoport, vinil- vagy aralkilcsoport, illetve egy (a) általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport lehet, és Rg hidrogénatomot, valamint rövid szénláncu alkil- vagy alkanoilcsoportot jelenthet; vagy az RgX- molekularész jelentése együttesen rövid szénláncu alkil-szulfonil-csoport, azidocsoport vagy klóratom.
Szintén Luly és munkatársai a 229,667 számú európai
szabadalmi bejelentésben renin inhibitor hatású peptidil-amino-diolokat írnak le, köztük a [D] általános, képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése karbonil- vagy hidroxi-metiléncsoport; U jelentése metiléncsoport vagy egy R2 csoporttal szubsztituált iminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése hidroxi-metilén-csoport, akkor U metiléncsoportot jelent; R4 jelentése alkil-, cikloalkil-metil- vagy benzilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, vinil-, formil- vagy hidroxi-metil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; Rg és Rg jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, és Rg jelentése hidrogénatom, alkil-, vinil- vagy aralkílcsoport.
Ugyancsak Luly és munkatársai írták le renin inhibitorként az [E] általános képletű peptidil-amino-diolokat és -triolokat a képletben R3 jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, benzilcsoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált metilcsoport; R4 jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, illetve cikloalkil-metil- vagy benzilcsoport; R2, R5 és Rg jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncu alkilcsoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport; és R7 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncu alkilcsoport, alkanoil- vagy alkil-szulfonil-csoport, illetve egy (b) általános képletű csoport; vagy az R7X- molekularész rövid szénláncu alkil-szulfonil-csoportot, azidocsoportot vagy klóratomot jelent - a 230,266 számú európai szabadalmi bejelentésben.
Thaisrivongs a 87/05302A számú PCT szabadalmi bejelentésben « · · ·
- 4 renin inhibitor hatású peptideket publikál, amelyek az [F] általános képlettel írhatók le, és ahol a képletben Εχθ-Εχχ jelentése egy (c) vagy (d) általános képletű molekularész.
Hagenbach és munkatársai munkájának köszönhetően, a 2,200,115A számú egyesült királyságbeli szabadalmi bejelentésből váltak ismertté a [G] általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y szulfonilcsoportot, D pedig vegyértékvonalat, iminocsoportot vagy egy βχ szubsztituenst viselő metiléncsoportot jelenthet, B és C jelentése vegyértékvonal vagy valamilyen aminosav, de legalább egy aminosav kell, hogy legyen a molekulában.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, renin inhibitor hatású diol-szulfonamid- vagy -szulfinil-származékok és sóik előállítására, amely általános képletben, valamint a szubsztituensek leírására szolgáló általános képletekben Z jelentése -SO- képletű szulfinil- vagy -SO2- képletű szulfonilesöpört;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-, illetve 2-7 szénatomos alkenilcsoport, az aril-(CH2)m~z cikloalkil-(CH2)m_ vagy heterociklus-(CH2)m-, valamint az (e), (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) , (1), (m) , (n) és (o) általános képletű csoportok bármelyike; illetve a (p) általános képletü molekularész egy nitrogéntartalmú, a nitrogénatomjával kapcsolódó heterociklusos csoportot jelenthet, amely - és ez vonatkozik a (ba) általános képletben a nitrogénatomból ki5
Induló, majd oda visszatérő körrel jelölt heterociklusra is
- a (bn) általános képlettel irható le, és amely általános képletben A jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, illetve egy R^g csoportot viselő nitrogénatom - R^g hidrogénatomot, rövid szénláncu alkilcsoportot, valamint fenil-(CH2)n~ vagy cikloalkil-(CH2)n _ általános képletű csoportot jelenthet -; a és b egész számokat jelentenek, amelyek értéke 1-4 lehet, feltéve, hogy a és b összege 2-5; és a heterociklus szubsztituálható szénatomjai közül valamelyik rövid szénláncu alkilcsoportot visel helyettesitőként;
R3, R7, Re, R13, Ri4 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkilcsoport, illetve egy aril-(CH2)m-, heterociklus-(CH2)m-z cikloalkil-(CH2)m-, R15-°-(CH2)m-/ R15-O-(CH2)g-S-(CH2)n-, továbbá (e) , (f) , (q) , (r) , (s), (t) , (u) , (v) , (w) , (x) , (Y) < (z) , (zs) , (aa) , (ab), (ac) , (ad) , (ae) , (af) , (ag), (ah) vagy (ai) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R5 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, illetve az aril-(CH2)m-, heterociklus-(CH2) iQ- vagy cikloalkil-(CH2)m _ általános képletű csoportok valamelyike;
Rg jelentése benzil- vagy benzil-oxi-metil-csoport;
R10 jelentése 2,4-dinitro-fenil-, benzil-oxi-karbonil-, tozil-, benzil- vagy benzil-oxi-metil-csoport;
··«.
• · · · · · · ·· · ··· ·· • · · · · · • · ·*♦· · · · ··
X jelentése hidrogénatom, illetve az (aj), (ak), (al), (am) , (an), (ao), (ap), (aq), (ar), (as) vagy (at) általános képletü csoportok valamelyike;
Y jelentése metilén- vagy karbonilcsoport;
R11 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport, illetve aril-alkilén-, heterociklus-alkilén- vagy cikloalkil-alkilén-csoport, valamint a (t), (u), (au) vagy (av) általános képletü csoportok bármelyike;
R12 és R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport, illetve aril-alkilén-, heterociklus-alkilén- vagy cikloalkil-alkilén-csoport, továbbá egy (h), (i), (au) vagy (av) általános képletü csoport;
R15 és Rig jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint aril-(CH2)m-, cikloalkil- (CH2)m- vagy heterociklus-(CH2)m - általános képletü csoport;
Wi jelentése hidrogénatom vagy szulfamoilcsoport, illetve az Rig-SO-, R^g—SC>2 —z Ri8NH-SO2-' R17“ (CH2) m“z továbbá (aw), (ax), (ay), (az) vagy (ba) általános képletü csoportok közül valamelyik;
R17 és R17' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport;
W2 jelentése hidrogénatom, merkapto-, szulfamoil- vagy karbamoil-csoport, R13-, R18“s“' R18-so' R18”NH_SO2”' valamint (bb), (be), (bd), (be), (az), (bf), (bg), (bh), (bi) vagy (ba) általános képletű csoport;
W3 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy Rig-, valamint (bb), (be), (bd), (be) vagy (ba) általános képletű csoport;
R^g és Ri8’ jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint az aril-(CH2)m-, cikloalkil-(CH2)m-, heterociklus-(CH2)m~, továbbá (q), (v), (w), (bj), (bk), (bl) és (bm) általános képletű csoportok bármelyike lehet;
m és m’ értéke egymástól függetlenül nulla, illetve az 1-5 egész számok valamelyike;
n és n1 értéke egymástól függetlenül az 1-5 egész számok valamelyike;
P értéke nulla vagy 1; és g értéke 2, 3, 4 vagy 5.
Az (I) általános képletű vegyületeket uj köztitermékeken keresztül állítjuk elő, ami szintén lényeges eleme a találmánynak, továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, így az ezek előállítására szolgáló eljárás ugyancsak a találmány tárgyát képezi.
Az általános képletek meghatározása során használt 1-7 szénatomos alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 7 szénatomos alkánokból származtatható csoportot jelöl. rövid szénláncu alkilcsoport alatt szintén egyenes vagy elágazó láncú, azonban legfeljebb 4 szénatomos csoortokat értünk, amelyek előnyös változatai az alkilcsoportként megadott szubsztituenseknek.
Az alkenilcsoport elnevezés egyenes vagy elágazó láncú, 2-7 szénatomos, és legalább egy kettős kötést magában foglaló szénhidrogénből származtatható csoportra vonatkozik. Előnyös alkenilcsoportok, amelyek egyenes láncuak, 2-4 sznatomosak és egy kettős kötést tartalmaznak.
Rövid szénláncu alkoxicsoportnak, illetve rövid szénláncu alkil-tio-csoportnak nevezzük azokat a fent meghatározott rövid szénláncu alkilcsoportokat, amelyek oxigén-, illetve kénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula többi részéhez.
Cikloalkilcsoport alatt itt a leírásban 4-7 szénatomos, telitett, gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk, melyek közül preferált csoportok a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
Az alkiléncsoport kifejezést a leírásban szélesebb értelemben használjuk, és így jelenthet egyszeres kötésekkel kapcsolódó, 1-5 szénatomos, egyenes szénláncu, például egy -(CH2)náltalános képletű csoportot, ahol n egész számot jelent, és értéke 1-5; jelenthet egy fenti, 1-5 szénatomos, egyenes szénláncot, amelynek képletében egy vagy több hidrogénatom helyett rövid szénláncu alkilcsoport áll, ilyen például az etil-etílén-csoport, a trimetiléncsoport, amelynek a középső szénatomja metilcsoporttal szubsztituált, a tetrametiléncsoport, amelynek a 2-es és 3-as szénatomja egy-egy metilcsoportot, illetve a két szénatom valamelyike két metilcsoportot hordoz; jelentheti továbbá a fent említett szénlánc hidroxil- vagy hidroxi-(rövid szénláncu alkil)-csoporttal szubsztituált változatait, ilyenek például azok a trimetiléncsoportok, ahol a szélső vagy középső szénatom hidroxilcsoportot visel, illetve a középső szénatom egyik hidrogénatomja hidroxi-metil-, vagy 1-hidroxi-etil-csoporttal van felcserélve, valamint más hasonló csoportok; jelenthet azonkivül olyan, a fentiekben meghatározott szénláncot, ahol annak valamelyik hidrogénatomja helyett amino- vagy rövid szénláncu amino-alkil-csoport áll, ilyen például a 2-amino-tetrametilén-csoport, illetve a trimetiléncsoport, amelynek szélső vagy középső szénatomja helyettesitőként amino-metil- vagy 1-amino-etil-csoportot visel.
A halogénatomként megnevezett szubsztituens egyaránt lehet klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom.
A halogén-alkil-csoport kifejezést azokban az esetekben használjuk, amikor egy olyan, a fentiekben meghatározott alkilcsoportra akarunk utalni, amelynek képletében egy vagy több hidrogénatom klór-, bróm- vagy fluoratomra van felcserélve. Ilyen csoport például a trifluor-metil-csoport, amelyet előnyben részesítünk a többivel szemben, valamint a pentafluour-etil-, a 2,2,2-triklór-etil-, a klór-metil- és a bróm-metil-csoport vagy ezekhez hasonlók.
Az árucsoport kifejezés, illetve az aril szócska kötőjellel kapcsolt változata értelmezésünk szerint itt a leírásban fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot; monoszubsztituált fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoportot, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkll-tio-csoport - az alkilcsoportok itt 1-4 szénatomosak - lehet; valamint di- vagy triszubsztituiált fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot jelenthet, és az utóbbi esetben halogénatom, illetve metil-, metoxi-, metil-tio-, hidroxilvagy aminocsoport lehetnek a szubsztituensek.
Heterociklusos csoport, illetve a heterociklus szó kötőjellel kapcsolt változata alatt a leírásban teljesen telített, részlegesen telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagu gyűrűt, illetve egy abból származtatható csoportot értünk, amely egy vagy két oxigén- vagy kénatomot és/vagy 1-4 nitrogénatomot foglalhat magában, feltéve, hogy a heteroatomok száma a gyűrűben legfeljebb 4 vagy annál kevesebb. A gyűrű bármely szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez, ha azon kémiai kötés kialakulására van lehetőség. Előnyös heterociklusos csoportok például a következők: 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-pirazinil-, 4-piridazinil-, 4-imidazolil-, 4-tiazolil-, 2- vagy 3-tienil-, valamint 2-vagy 3-furil-csoport. A heterociklusos csoport kifejezés, illetve a heterociklus szó kötőjellel kapcsolt változata jelenthet azonkívül egy biciklusos csoportot is, ahol egy, a fentiek szerint meghatározott 5- vagy 6-tagu, oxigén-, kén
X.* vagy nitrogénatomokat tartalmazó gyűrű benzol- vagy piridingyürüvel van kondenzálva. Előnyös biciklusos csoport például a 2-indolil-csoport. Mind a mono-, mind a biciklusos csoportok természetesen itt a fentiek szerint meghatározott heterociklusos csoportokról van szó - valamely szénatomjukon, ha ez a vegyértékeket figyelembe véve lehetséges, 1-4 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoportot, továbbá hidroxil-, benzil- vagy ciklohexil-metil-csoportot viselhetnek helyettesitőként, valamint ha a mono- vagy biciklusos csoportban szubsztituálható nitrogénatom található, akkor ahhoz helyettesitőként valamilyen aminvédő csoport, például benzil-oxi-metil-, tozil-, 2,4-dinitro-fenil-, rövid szénláncu alkil-, benzil- vagy benzhidrilcsoport kapcsolódhat.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése alkil-, alkenil- vagy rövid szénláncu halogén-alkil-csoport, illetve az aril-(CH2)m-, cikloalkil-(CH2)m- vagy heterociklus-(CH2)máltalános képletű csoportok valamelyike; vagy az és R2 csoportokat magában foglaló (p) általános képletű molekularész megfelelője egy (bn) általános képletű heterociklusos csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű oxazolidinkarboxamidot - a képletben Prot valamilyen aminvédő csoportot, például terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent - butil-litium jelenlétében egy (III) általános képletű amiddal reagáltatunk. Az igy keletkező (IV) általános képletű oxazolidinil-keton közti terméket azután alkalmas redukálószerrel, például borán és terc-butll-amln komplexével a megfelelő (V) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd az oxazolidingyürü savas körülmények között kivitelezett, hidrolitikus felnyitásával a terméket egy (VI) általános képletű diollá alakítjuk. Az aminvédő csoport eltávolítása után - ami ha Prot terc-butoxí-karbonil-csoportot jelent, például sósavval történhet - a kívánt (I) általános képletü vegyületet kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése hidrogénatom, R^ és R2 egyike ugyancsak hidrogénatomot, a másik pedig a képletekben egy E szimbólummal jelölt csoportot jelent, és E jelentése az R15-O-(CH2)g~,
R15-S-(CH2)g-, valamint a (g), (h) , (i), (j) , (k) , (1), (m), (n) és (o) általános képletű csoportok bármelyike, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű oxazolidinkarboxamidot egy (VII) általános képletű amiddal reagáltatunk, majd a képződött (VIII) általános képletű vegyületet alkalmas redukálószerrel, például a fentebb leírtakat követve redukáljuk. Az igy kapott (IX) általános képletű köztiterméket egy (X) általános képletü vegyülettel - a képletben Hal jelentése bróm- vagy jódatom - alkilezzük, ami egy (XI) általános képletű oxazolidinil-alkoholt eredményez, és amelyet azután például platina(IV)-oxid jelenlétében hidrogéngázzal hidrogénezünk. Az igy előállított (XII) általános képletű vegyületnek az előzőekben leirt módon kivitelezett savas hidrolízise, illetve a védöcsoport eltávolítása után
4# a kívánt (I) általános képletű végterméket kapjuk, amelynek képletében X jelentése hidrogénatom, Rí jelentése egy E szimbólumnak megfelelő csoport, R2 jelentése pedig ugyancsak hidrogénatom.
A (XII) általános képletű köztitermékeket egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése hidrogénatomtól különböző - alkilezve, a megfelelő (XIV) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében R2 hidrogénatomtól különböző jelentésű. Megint csak az előzőekben leírtak szerint eljárva, savas körülmények között hidrolizáljuk a vegyületet, illetve eltávolitjuk a védőcsoportot, aminek eredményeképpen egy olyan (I) általános képletű végterméket kapunk, amelynek képletében X jelentése hidrogénatom, jelentése az E szimbólumnak megfelelő csoportok valamelyike, és R2 hidrogénatomtól különböző jelentésű.
Ha a fenti reakciósor kivitelezése során olyan vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R2 jelentése metilcsoport, akkor alkilezöszerként az előzőekben leírtaknak megfelelően például metil-jodidot alkalmazhatunk, de végezhetjük az alkilezést a halogenid helyett dimetil-szulfáttal is.
Könnyen belátható azonkívül, hogy bizonyos esetekben, az E szimbólumnak megfelelő csoporttól függően, az itt ismertetett eljárást némileg módosítanunk kell. Ha például egy olyan (j) általános képletű csoportot jelenet, ahol a képletben R25 jelentése hidrogénatom, akkor az (X) általános képletű bromidnak vagy jodidnak megfelelő reagensként karbonsavésztert alkalmazhatunk, és így a szintézis utolsó lépésében, például vizes metanolban nátrium-hidroxiddal el kell az észtert hidrolizálnunk, hogy végtermékként egy olyan (I) általános képletü vegyületet kapjunk, amelynek képletében Rí jelentése (j) általános képletü csoport, és R15 hidrogénatomot jelent.
Hasonlóképpen, ha az előállítandó vegyület képletében Rj (m) vagy (n) általános képletü, illetve hasonló csoportot jelent, akkor ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében Rj jelentése (j) általános képletü csoport, és R15 hidrogénatomot jelent, a megfelelő védett aminnal vagy aminosavval kapcsoljuk össze, ilyen módon savamiddá alakítva a molekulát. Az ilyen tipusu kémiai átalakítások jól ismertek, és általában úgy járunk el, hogy valamilyen kondenzálószert, például diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk, vagy a karbonsavat valamilyen reakcióképes származékká, így halogeniddé vagy aktiv észterré alakítjuk.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelentenek, és X jelentése is hidrogénatom, egy (V) általános képletü oxazolidinkarbonsav-származékból - a képletben R^ jelentése 3,4-dimetoxi-benzil-csoport, R2 pedig hidrogénatomot jelent - kiindulva állíthatjuk elő úgy, hogy azt 5,6-diciano-2,3-diklór-l,4-benzokinonnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy (XlVa) általános képletü vegyület keletkezik. Ezt a vegyületet 10 %-os sósav, ecetsav és tetrahidrofurán elegyében elhidrolizálva a kívánt (I) általános képlett! vegyületet kapjuk, amelynek képletében és R2, valamint X jelentése egyaránt hidrogénatom.
Ha az előállítandó (19 általános képletű vegyület képletében R5 hidrogénatomtól különböző jelentésű, akkor úgy járhatunk el, hogy egy (III) általános képletű amidot butil-litium jelenlétében egy (XV) általános képletű oxazolidinil-ketonnal reagáltatunk. Az igy keletkezett (XVI) általános képletű vegyület savas hidrolízise, illetve a védőcsoport eltávolítása a molekulából a kívánt (I) általános képletű végterméket eredményezi, ahol a képletben R5 jelentése hidrogénatomtól különböző.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése egy olyan csoport, ahol valamely szubsztituens egy Y szimbólumnak megfelelő csoporton keresztül kapcsolódik a molekulához, és Y jelentése karbonilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű savat kapcsolunk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez, amelynek képletében X jelentése hidrogénatom. A kapcsolási reakció kivitelezését célszerűen valamilyen kondenzálószer, például 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezzük.
Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyületl képletében X egy Y általános képletű csoporton keresztül kapcsolódó szubsztituenst jelent, mint fent, és Y jelentése metiléncsoport, akkor úgy járhatunk el, hogy a megfelelő terméket, amelynek kép létében Y karbonilcsoportot jelent, borán és dimetil-szulf id. komplexével redukáljuk a szintézis befejező lépéseként.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy (ak) vagy (as) általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése hidrogénatom, egy (XVIIIa) vagy (XVIIIb) általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése (al) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X hidrogénatomot jelent, nátrium-[ciano-trihidrido-borát] jelenlétében, semleges pH-értéknél egy (XIX) általános képletű ketonnal reagáltatunk.
A fenti reakciók kivitelezése során, ha az R^, R2, R3, R5, Rg, R7, Rs, R11z R12, R13, R14, R15, R16z R17, R18/ R20 va<JY R21 szimbólumok bármelyikének jelentése olyan, hogy abban hidroxil-, amino-, imidazolil-, merkapto- vagy guanidinocsoport fordul elő, akkor ezeket a funkciós csoportokat a szintézis utolsó lépéséig védenünk kell. Védőcsoportként alkalmazhatunk többek között benzil-ox_^i-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoportot, valamint a guanidinocsoport esetében nitrocsoportot. A védőcsoportokat a szintézis befejező lépéseként azután ismert módon eltávolítjuk a molekulából.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket egy (XX) általános képletű, az aminocsoportján védett aminosavból állít hatjuk elő, ha azt Ν,Ο-dimetil-hidroxil-aminnal reagáltatjuk valamilyen kondenzálószer, például 1,1'-karbonil-diimidazol jelenlétében, amikor Is előbb egy (XXI) általános képletű vegyület keletkezik. A (XXI) általános képletű vegyületek lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál kivitelezett redukciója a (XXII) általános képletű aldehideket adja, amelyekből alkil-litium és cink-bromid jelenlétében, furánnal a (XXIII) általános képletű alkoholokat állíthatjuk elő. Egy (XXIII) általános képletű alkoholt valamilyen sav jelenlétében 2,2-dimetoxl-propánnal reagáltatva a megfelelő (XXIV) általános képletű oxazolidinhez jutunk, amelyet azután ruténium(VIII)-oxiddal - ezt ruténium-trikloridból és nátrium-metapaerjodátból in situ állítjuk elő - egy (XXV) általános képletű oxazolidinkarbonsavvá oxidálunk. Végül a megfelelő oxazolidinkarbonsavat valamilyen kondenzálószer jelenlétében N,O-dimetil-hidroxil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a kívánt (II) általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül jelentőségük folytán kiemelkednek azok, amelyek képletében
Z jelentése szulfonilcsoport;
R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy R^ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos, egy kettős kötést magában foglaló alkenilcsoport, valamint (k) vagy (j) általános képletű csoport, és R2 hidrogénatomot vagy benzilcsoportot jelent;
Rg jelentése hidrogénatom, illetve egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, illetve egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, illetve egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, illetve egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, illetve egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése cikloalkil-(CH2)n- általános képletű csoport;
X jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, az (aj), (ak), (am), (an), (ao) , (ap) és (aq) általános képletű csoportok valamelyike, illetve egy olyan (am) általános képletű csoport, ahol R15 hidrogénatomot, Wi pedig R^g-SO2~ általános képletű csoportot jelent;
Y jelentése karbonil- vagy metiléncsoport;
Rjl jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, árucsoport, illetve aril-alkilén-, heterociklus-alkilén- vagy rövid szénláncu alkil-O-CO-CH=CH- általános képletű csoport;
R13 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy heterociklus-(CH2)általános képletű csoport;
« · ·
R14 jelentése aril-(CH2)m- általános képletű csoport, vagy
1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
r15 jelentése hidrogénatom vagy ionos kötéssel kapcsolódó alkálifématom;
Wi és W3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve (ay) vagy (ba) általános képletű csoport; vagy jelentése Rig-SO2“ általános képletű csoport;
jelentése R18-SO2-, valamint (ba) vagy (bh) általános képletü csoport;
R17 és Ri7' jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport;
Rig jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(CH2)m - általános képletű csoport;
és az általános definíciókban az aril szócska vagy arilcsoport fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot; monoszubsztituált fenilcsoportot, ahol a szubsztituens klór-, brómvagy fluoratom, illetve 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, továbbá hidroxil- vagy aminocsoport lehet; vagy diszubsztituált fenilcsoportot, ahol a szubsztituenseket a klór-, bróm- vagy fluoratom, illetve a metil-, metoxi-, metil—tio—, hidroxil- vagy aminocsoport közül választhatjuk, jelent.
Előnyös szubsztituensek az R13 jelentéseként megadott csoportok közül a 4-imidazolil- vagys a 4-tiazolil-csoport; az R17
jelentéseként megadott csoportok közül a 2-indolil- és a 2-, 3vagy 4-pirldil-csoport.
Előnyös továbbá, ha a W^, W2 vagy W3 szimbólumok jelentéseként megadott (ba) általános képletű csoportban a heterociklus morfolin, piperazin vagy 4-metil-piperazin.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
z jelentése szulfonilcsoport;
Ri jelentése butil- vagy 3-butenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
*3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, de hidrogénatom; előnyös a
r4 jelentése hidrogénatom;
r5 jelentése hidrogénatom;
r6 jelentése hidrogénatom;
R? jelentése cikiohexil-metil-csöpört;
X jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-
szénatomos alkilcsoport, illetve egy olyan (am) vagy (ap) általános képletű csoport, ahol Y karbonilcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent;
Rj3 jelentése izobutil- vagy 5-imidazolil-metil-csoport;
W} jelentése 3-fenil-propionil-, 2-indolil-karbonil- vagy fenetil-szulfonil-csoport;
R14 jelentése benzilcsoport; és
W2 jelentése terc-butil-szulfonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző szerves és szervetlen savakkal sót képeznek. Mindenképpen a nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sókat részesítjük előnyben ilyen sók például a sósavval, metánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval vagy maleinsavval képzett sók mindazonáltal egyéb sóknak is szerepük lehet a termékek iizolálása, illetve tisztítása során. A sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képlett vegyületeket valamely sav sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk olyan közegben amelyből a só kiválik, vagy pedig vizes közegben képezzük meg a sót, és azután az oldatot liofilizáljuk.
Mindezeken túlmenően, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében βχ vagy R2 karboxilcsoportot hordozó molekularészt szimbolizál, gyógyszerészetileg elfogadható sóként például alkálifém-, igy nátrium-, kálium- vagy litiumsókat, valamint alkáliföldfém-, igy kalciuim- vagy magnéziumsókat is képezhetnek. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet a kívánt fémionnal olyan közegben reagáltatjuk, amelyből a só kiválik, de eljárhatunk úgy is, hogy a sőt vizes közegben megképezzük, majd az oldatot liofilizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetriacentrumot foglalhatnak magukban az ββ, R4, R5, R7, Rg, Rx2, R13, R14 és R21 szimbólumok jelentésétől függően, következésképpen ezek a vegyületek diasztereomerek formájában, illetve • · •» · · «* ·« • « 4 · · · « « « · 4 · ««· ·· ezek keverékeként létezhetnek. Az előzőekben ismertetett eljárások, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, mind racemátokból, mind enantiomerekből vagy diasztereomerekből kiindulva kivitelezhetők. Ha a szintézis során diasztereomer termékek keletkeznek, akkor azok ,a szokásos módszerekkel, például kromatográfiás eljárásokkal vagy frakcionált kristályosítással választhatók szét.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - szív- és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezek a vegyületek gátolják az angiotenzin I keletkezését angiotenzinogénből, következésképpen javítják vagy megszüntetik az angiotenzinnel kapcsolatba hozható kóros állapotokat. Az angiotenzinogénből történő angiotenzin I termelés a szervezetben egy enzim, a renin közreműködésével történik, az angiotenzin I átalakítását angiotenzin ΙΙ-vé viszont egy másik enzim, az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) végzi. Az angiotenzin II rendkívül hatékony vérnyomásemelő anyag, amelyet emlős fajok, igy az ember esetében is a magasvérnyomás-betegség néhány fajtájának, továbbá egyéb szív- és érrendszeri rendellenességek okozójaként - tartanak számon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az angiotenzinogén - (renin) - angiotenzin I - (ACE) - angiotenzin II fiziológiás folyamatba avatkoznak be, gátolják a renin működését, miáltal megakadályozzák a vérnyomásnövelő tulajdonságú angiotenzin II keletkezését. A fenti tu c ·· lajdonságuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes vérnyomáscsökkentő hatóanyagok és minden olyan esetben alkalmazhatók, amikor a keringésben található angiotenzin II szintjének csökkentéséből valamiféle előny származik.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmasak például pangásos szívelégtelenség, renin-dependens csökkent aldoszterintermelés, szivizominfarktus, valamint vesebántalmak, igy cukorbajos vesebetegség kezelésére. Ugyancsak alkalmazhatók ezek a hatóanyagok kiegészítő terápiás szerként más betegségek, igy glaukóma vagy scleroderma esetén, valamint diagnosztikus szerként, a renin működésével kapcsolatos kóros állapotok, igy például bizonyos fajta magasvérnyomás-betegségek kimutatására.
A fent elmondottak értelmében, a hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet - esetleg más hatóanyagokkal kombinálva - tartalmazó gyógyszerkészítmények az angiotenzinnel kapcsolatba hozható, imént részletezett betegségek kezelésére alkalmasak. Például embernek vérnyomáscsökkentő szerként adhatjuk testtömegkilogrammonként és naponta mintegy 0,5 és 100 mg közötti mennyiségben, egyetlen adagban vagy 2-4 részre osztva. Természetesen a pontos alkalmazandó dózist a kiválasztott hatóanyagtól, valamint az alkalmazás módjától függően kell meghatározni. Például az előnyös intravénás alkalmazási mód mellett a dózis mg/kg/nap alatt lehet, mig az ugyancsak előnyös orális keze24 lés alkalmával naponta és testtömegkilogrammonként mintegy
10-50 mg hatóanyagot adhatunk a betegnek. Az orálisan vagy intravénásán alkalmazható gyógyszerformák mellett a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból készíthetünk a bőr alá vagy izomba fecskendezhető, valamint a bőrön keresztül felszívódó vagy intranazális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket is. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerforma lehet többek között tabletta, kapszula vagy kanalas orvosság, parenterális alkalmazásra pedig a steril oldatok vagy szuszpenziók megfelelőek.
A gyógyszerkészítmények előállítása során általában úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű vegyület hozzávetőlegesen 10 és 100 mg közötti mennyiségét egy vagy több fiziológiásán elviselhető vivő-, hígító-, töltő- vagy kötőanyaggal, valamint tartósító vagy stabílizálószerrel, izjavitó anyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal összedolgozzuk, és valamely a gyógyszerészeiben általánosan ismert, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosításának egy másik módja lehet, ha egy vagy több más, a szívós érrendszerre ható, farmakológiaílag aktív anyaggal kombináljuk. A kombinációs kezelést végezhetjük meghatározott dózisokat tartalmazó készítményekkel, vagy az egyesi hatóanyagok megfelelő dózisait külön-külön, de egyidejűleg adva a betegnek. Példaképpen felsorolunk néhány, a szív- és érrendszeri betegségek
«.·· «··· ♦· • · · · * · · ·« · ··· ·· • · · · · * ·· ···· ··· ·· kezelésére használt hatóanyagot, amelyekkel a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok kombinálhatok. Ilyenek tehát például a vlzelethajtók, köztük a tlazid tipusu diuretikumok, vagyis a klorotiazid, hidroklorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilklotiazid, triklorometiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint az etakrinsav, trikrinafén, klórtalidon, furoszemid, muszolimin, bumetanid, triamterén, amilordid, spironolakton és ezek sói; az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorai, vagyis a kaptopril, zofenopril, fozinopril, enalapril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lizinopril és ezen vegyületek sói; a tromboxán szintetáz inhibitorok; a tromboxán receptor antagonisták; a kalcium-csatorna blokkolók, így diltiazem, nifedipin és hasonlók; a kálium-csatorna aktivátorok; különböző trombolitikus hatású hatóanyagok, igy a szöveti plazminogén aktivátor (tPA), rekombináns tPA, sztreptokináz, urokináz, prourokinázés az anizoilezett plazminogén sztreptokináz aktivátor komplex (APSAC, Eminase, a Beecham Laboratories készítménye) ; az adrenerg a- és /3-receptor blokkolók, vagyis a propanolol, nadolol, metropolol és igy tovább; az antifibrillációs ágensek; a neutrális endopeptidáz inhibitorok; a kardiotonikumok és még folytathatnánk a sort.
A meghatározott dózisokat tartalmazó kombinált készítmények esetében a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok mennyisége a fent tárgyalt dózistartományban lehet, míg a többi hatóanyag mennyiségét az azokra elfogadott dózisszintek alapján kell megállapítani.
Mindezeken felül, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem csak a renin inhibitorai, hanem inhibitorai a retrovirusos proteáznak is. Kimutatták, hogy a retroviruisos proteáz aktivitás alapvetően fontos a viruisfertőzés létrejöttéhez, következésképpen a proteáz működésének gátlása egyben eszköz lehet a viruis szaporodóképességének a csökkentésére is, vagyis a hatóanyagok különböző retrovirusok, köztük a HTLV-I és HTLV-III okozta betegségek kezelésében is szerephez juthatnak. Ilyen célra közelítőleg 1 és 500 mg/kg/nap közötti dózisok megfelelőek.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be.
1. példa
[)3R- (0R*,-jR*, SS*) ]-5-Amino-N-butil-/3-dihidroxi-ciklohexán-oentánszulfonamld-monohidroklorid
a) N-Butil-metánszulfonamid ml frissen desztillált metilén-dikloridban feloldunk
6,76 ml (7,3 mmól, 1,0 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot, és miközben az oldatot jégfürdővel hütjük, cseppenként beadagolunk
17,3 ml (175 mmol 2,0 ekvivalens) butil-amint. Az adagolás végeztével éles oldatot kapunk, amelyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyunk. Másnap a reakcióelegyet 200 ml kloroformmal meghigitjuk, mossuk kétszer 200 ml 0,5 N sósavval és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó óla jat desztilláljuk, aminek eredményeképpen .11,4 g (86%) 0,5 mmHgnál 106-110°C-on forró N-butil-metánszulfonamidot kapunk. A termék állás közben megszilárdul.
b) transz-(4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter 1000 ml vízmentes etanolban feloldunk 120 g (452 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-L-fenil-alanlnt, 5 g platina(IV)-oxidot (Adams-katalizátor) adunk az oldathoz és egy Parr-féle hidrálókészülékben 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfogyás gyors, ezért a gáz folyamatos utántöltése szükséges. A hidrogénezés éjszakán át folytatjuk. 20 óra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (szilikagél, toluol-ecetsav=4:1) kiindulási vegyület már nincs az oldatban, és 0,62 Rf-értéknél egy új folt jelentkezik. Az oldatot ekkor Celite-rétegen megszűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen színtelen, üvegszerü szilárd anyag formájában 124,4 g (S)-a-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-ciklohexán-propionsavat kapunk. [α]ρ = -2,5° (c=l, metanol). A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,62 (szilikagél; toluol-ecetsav = 4:1).
g (343 mmol) (S)-a[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-ciklohexán-proplonsav 1000 ml vizimentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nagyon intenzív keverés közben, kevesebb, mint 10 perc alatt, 20 %-os moláris feleslegben 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk úgy, hogy a belső hőmérsékletet 30°C alatt maradjon. 30 • · percnyi keverés után előbb 36,8 g (377 mmol) N,O-dimetil-hidroxil-ammónium-kloridot, majd 38,2 g (377 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten további 4 óra hosszáig. A reakcióelegyet ekkor szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó 100 g ámbraszinű anyagot feloldjuk 900 ml dietil-éterben, majd az oldatot 1000 ml 1 N sósavra óntjük. A savas vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel még egyszer extraháljuk, majd az egyesitett éteres oldatot mossuk vízzel, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, megint vízzel és végül sóoldattal, azután magnézium-szulfáton szárítjuk. Ilyen módon színtelen olaj formájában (S)terc-butoxi-karbonil)-amino/-N-metil-N-metoxi-ciklohexán-propionsavamidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,58 (szilikagél; etil-acetát :hexán = 1:1 -q = -12,9° (c= 1, metanol).
1760 ml dietil-éterben feloldunk 55,3 g (175,9 mmol, 1 ekvivalens) (S) -0(-/7terc-butoxi-karbonil) -aminqT-N-metil-N-metoxi-ciklohexán-propionsavamidot, az oldatot jégfürdővel hűtjük, és 90 perc alatt cseppenként hozzáadagolunk 193 ml (193 mmol, 1,1 ekvivalens) 1 M tetrahidrofurános litium-/tetrahidrido-aluminát/^-oldatot. További 75 perc múlva lassan, nagy elővigyázatosság mellett 1000 ml 1 N sóavat adunk az elegyhez, eltávolítjuk a jégfürdőt, és folytatjuk a kevertetést 2 óra hosszáig. Elválasztjuk a két réteget, a vizesrészt kétszer 400 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpá rologtatjuk. 46,47 g viszkózus olaj marad vissza, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk. Az oszlopot 500 g Merck-féle szilikegélből hexánnal készítjük, majd dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. Az igy kapott termék az (S)-o(-/'(terc-butoxi-karbonil) -amino7-ciklohexán-propionaldehid.
38,4 ml (524 mmol, 3,2 ekvivalens) furán és 524 ml desztillált tetrahidrofurán elegyét lehűtjük -7892-ra, hozzáadunk 210 ml (525 mmol, 3,2 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot, majd -78°C-on keverjük 15 percig. Ekkor eltávolítjuk a hűtőfürdőt, további 45 percen át folytatjuk a keverést, majd visszahűtjük az elegyet 0°C-ra, és egy fecskendő segítségével beadagolunk 524 ml (524 mmol, 3,2 ekvivalens) 1 M tetrahidrofurános cink(II)-bromid oldatot. Újabb 15 perc múlva -78°C-ra hűtjük a reakcióelegyet, hozzáadjuk 41,8 g (163,7 mmol, 1,0 ekvivalens) (S) terc-butoxi-karbonil) -aminoj-ciklohexán-
-propionaldehid 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a hűtőfürdő eltávolítása után vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük a reakció előrehaladását. 6 óra elteltével a reakciót 480 ml telitett, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet háromszor 500 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, magnézium-szulfát-rétegen keresztül megszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó viszkózus olajat 1500 g Merck-féle szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb dietil-éter és hexán
3:5 arányú, majd 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott /R“ (R* >SX)terc-butoxi-karbonil)-amino.7-o6-(2-furil)-ciklohexán-propanol nagyon viszkózus olaj, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,32 (szilikagél; dietil-éter: hexán =1:1).
1000 ml frissen desztillált metilén-dikloridban argongáz alatt feloldunk 41,63 g (128,9 mmol, 1 ekvivalens) /R-(RX ,SX)J7-β-/~( terc-butoxi-karbonil) -amino_7-o<- ( 2-f uril) -ciklohexán-propanolt, és beadagolunk 158,5 ml (1289 mmol, 10 ekvivalens) 2,2-dimetoxi—propánt. Az oldatot jégfürdővel hűtjük, 3,24 g (12,89 mmol, 0,1 ekvivalens) piridinium-(4-toluol-szulfonát)-ot adunk hozzá, majd eltávolítjuk a jégfürdőt, és 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezt követően hozzáadunk még 50 ml (407 mmol, 3,2 ekvivalens) 2,2-dimetoxi-propánt és 1,5 g (6,0 mmol, 0,05 ekvivalens) piridinium-(4-toluolszulfonát)-ot, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten további 20 órán át. Szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradékot 1000 ml dietil-éterben oldjuk és 300 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 300 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat, amelynek a tömege 47,04 g, 1300 g Merck-féle szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 36,66 g (78,3 %) színtelen olaj a transz(4S)-4-(ciklohexil-metil)-5-(2-furil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter, amely állás közben bekristályosodik. Olvadáspontja 52-56°C 2ö<_7D= -46,9° (c=1,6, metanol). Vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke 0,58 (szilikagél; dietil-éter:hexán = 1:3).
200 ml szén-tetraklorid, 200 ml acetonitril és 300 ml viz elegyében feloldunk 36,66 g (101 mmol, 1,0 ekvivalens) transz— (4 S)-4 -(ciklohexil-metil)-5-(2-furil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, és erélyes mechanikai keverés mellett, hideg vizes hűtés közben. 88,6 g (414 mmol, 4,1 ekvivalens) nátrium-metaperjodát, valamint 900 mg (3,4 mmol, 0,03 ekvivalens) ruténium-triklorid - viz (1/3) reagenseket adunk az elegyhez. 7,5 órányi szobahőmérsékleten folytatott erélyes kevertetés után még 200 mL acetonitrilt, 200 ml szén-tetrakloridot, 300 ml vizet és 21,4 g (100 mmol, 1,0 ekvivalens) nátrium-metaper jodátot adunk a reakcióelegyhez, majd kevertetjük további 16 órán át. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőt 500 ml metilén-dikloriddal mossuk, majd a szűrletet elválasztjuk rétegekre, és a vizes részt még kétszer 300 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj zöld, szilárd anyag marad vissza. Ezt a maradékot 1300 g Merck-féle szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 1-2 % metanolt és 0,2 % ecetsavat tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az igy kapott halványsárga, szilárd termék tömege 27,59 g. Analitikai célokra egy kis min tát 75 ml 1,3 % etil-acetátot tartalmazó hexánból átkristályositva, 147-151°C olvadáspontu transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidindikarbonsav-3-(terc-butil)-észtert kapunk. Z*7D = “16,9° (c=1,0, metanol). A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf -értéke 0,35 (szilikagélen 4 % metanolt és 0,2 % ecetsavat tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot).
ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,45 g (7,18 mmol, 1,0 ekvivalens) transz(4S)-4 -(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidindikarbonsav-3-(terc-butil)-észtert, és szobahőmérsékleten 1,40 g (8,6 mmol, 1,2 ekvivalens) 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk az oldathoz. 30 percig keverjük az elegyet, majd beadagolunk 980 mg (10,0 mmol, 1,4 ekvivalens) N,O-dimetil-hidroxil-ammónium-kloridot, valamint 1,5 ml (10,8 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-amint, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten éjszakán át. Ezután 60 ml 1 N sósavra öntjük az elegyet, kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot 60 ml vizes, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 150 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietíl-éter és hexán 1:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,945 g transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil) -2,2-dimetil-5-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk. A termék olvadáspontja 75-77°C, Μ - +5,7° (c — 0,9, metanol).
c) transz-(4S)-5-((Butil-szulfamoil)-acetil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butíl)-észter--—— --------------------------
24,4 ml tetrahidrofuránban argongáz alatt feloldunk 737 mg (4,88 mmol, 2,5 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti vegyületet. Az oldatot lehűtjük -40 és -45°C közötti hőmérsékletre, majd cseppenként beadagolunk 3,9 ml (9,75 mmol, 5 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot. Az elegyet 30 percig -40°C-on keverjük, majd hozzáadunk 750 mg (1,95 mmol, 1 ekvivalens) szilárd halmazállapotú b) pont szerinti terméket, és folytatjuk a kevertetést -40°C-on további 75 percen át. 5 ml telitett ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 N sósavval erősen megsavanyitjuk, majd kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk, az oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot 70 g szilikagélen /Merck7 kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen viasszerű, szilárd, 70-73°C olvadáspontu termék formájában 589 mg transz(4S)-5-/’(butil-szulfamoil)-acetil_7-4- (ciklohexi 1-metil) -2,2-dimetil-3-oxazolidin- (terc-butil)-észtert kapunk. /k7D = +33,3° (c= 0,6, metanol). A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,66 (szilikagél; dietil-éter:hexán = 2:1).
d) [ 4S-[ 4α, 5/3 (S*) ] ] - és [4S-[4a, 5/3 (R*) ] ]-5-[2-(Butil-szulfamoil)-l-hldroxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
585 mg (1,23 mmol, 1 ekvivalens), fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2,5 ml dietil-éterben, az oldatot jégfürdőval hűtjük, és 118 mg (1,36 mmol,· 1,1 ekvivalens) borán—terc-butil-amin komplexet adunk hozzá. A hűtőfürdő eltávolítása után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd 20 ml dietil-étert és 20 ml 1 N sósavat adunk hozzá, azután még 10 percig keverjük, és a két réteget elválasztjuk. A vizes részt kétszer 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesitett éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó 571 mg tömegű szilárd anyagot egyesitjük egy másik, hasonló kísérletből kapott nyerstermékkel, és együtt kromatografáljuk 60 g Merck-féle szilikagélből hexánnal készített oszlopon. Az eluálást dietil-éter és hexán 2:5 arányú elegyével kezdjük, amikor is 416 mg (67,2 %) , 116-119°C olvadáspontéi fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a /4 S-/4^, 5^S( SX)J/7 -5-/2- (butil-szulf amoil) -1 -hidroxi-etil7-4- (ciklohexil-metil) -2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, = +4,9° ( c — 1,0, metanol) ; majd dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével folytatjuk, és leoldjuk az oszlopról a Z4S-/4»t,5fi(RK)_7_7-izomert, amely egy olaj, &Ü- -3,33° (C = 0,5, metanol). Az A izomer vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,48, a B izomeré 0,33 (szilikagél; dietil-éter:hexán=2:1).
e) [ PR- (PR*, ^-R*, SS*) ]-N-Butil-δ-[ (terc-butoxi-karbonil) -amino1-6 .y-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid 390 mg (0,818 mmol, 1 ekvivalens), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított /4S-/4o<, ^i( SX)J7/-izomer terméket feloldunk 5,1 ml desztillált tetrahidrofuránba, majd 3,4 ml 10 %-os vizes sósavat és 1,7 ml tömény ecetsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 6,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml dietil-éterrel meghigitjuk, és a vizes részt további kétszer 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen hab formájában 228 mg (81 %) /^R- (^>RX,-yRX,cTsX)_7-N-butil-cf-Z'(terc-butoxi-karbonil)-aminoj-^y-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamidot kapunk. -16,8° (c=0,65, kloroform). A termék vékonyréteg-kromato-ráfiás Rf-értéke 0,36 (szilikagélen, 5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot).
f) [ PR- (PR* ,yR*, SS*) ]-ő-Amino-N-butll-p^-dihidroxi-
-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid r
285 mg (0,65 mmol, 1 ekvivalens) fenti, e) pont szerinti termékhez jeges hűtés közben 4 ml (16 mmol , 25 ekvivalens) jéghideg 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, hidegen keverjük az elegyet 5 óra hosszáig, majd vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 15 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, • · % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A visszakapott anyagot felvesszük 10 ml 2 % metanolt tartalmazó kloroformban, amelyben részben feloldódik, majd az oldatot fluoropor membránon szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Feloldjuk a maradékot 5 ml metanolban, kis feleslegben 1 N sósavat adunk hozzá, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az igy visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml vízben, az oldatot átengedjük egy polikarbonát membránon, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában 119 mg (/SR* ,^rx ,dsx)7-0^ amino-N-butil-/J, “jp-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulf onamid-monohidrokloridot kapunk. A termék olvadáspontja 178-185°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,31 (szilikagélen, 20 %metanolt, és 1 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos elegyben kifejlesztve a kromatogramot).
/c//D = -0,87° (c= 0,7, metanol) .
2, példa [ )3 S— (/3R* z fl'S* z ŐR*) ] -δ-Amíno-N-butil-β ,jp-díhidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid
a) [/3S-(/3R*z jpS*z 5R*) ]-N-Butil-δ-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino 1 -8 .'jp-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulf onamid 150 mg (0,315 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított , 5/4( RX)_7_7-izomer terméket feloldunk 2,55 ml desztillált tetrahidrofuránban, majd 1,7 ml vizes, 10 %-os sósavat és 0,85 ml tömény ecetsavat adunk az oldathoz.
A reakcióelegyet 6 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel meghigitjuk, elválasztjuk a rétegeket, és a vizes részt kétszer 15 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist kétszer 12 ml vízzel, majd 15 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. Az igy visszamaradó 9 3 mg hab a 0RX/^SX ,jRX)J7-N-butil-cT-2( terc-butoxi-karbonil)-aminoj-^lp-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,53 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos elegyben kifejlesztve a kromatogramot) . = -26,4° (c= 0,55, kloroform).
b) /J4s-(^RX ,^pSX RX)_/“t^-Amino-N-butily$,2p-dihidroxi-c iklohexán-pen tán s zulf onamid-monohidroklorid mg (0,206 mmol, 1 ekvivalens), fenti, a) pont szerinti termékhez jeges hűtés kOzben 3 ml (12 mmol, 58 ekvivalens) jéghideg 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, 6 óra hoszszat 0°C-on keverjük az elegyet, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az igy visszamaradó 82 mg anyagot egyesitjük az a) pont szerinti eljárás során összegyűjtött vizes oldatok liofilizálásával kapott, védőcsoportjától megszabadított amin 44 mg-nyi mennyiségével, és a két anyagot együttesen kromatografáljuk 8 g szilikagélen (Merek), 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos eleggyel eluálva az oszlopot. A kromatografálás eredményeképpen 91 mg habot kapunk, ezt feloldjuk 5 ml metanolban, 0,27 ml (0,27 mmol, 1 ekvivalens) 1 N
sósavat dunk hozzá, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
A perlési maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldatot egy polikarbonát membránon átszűrjük és liofilizáljuk. Az így kapott mg /p^dih idrox i-c iklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid olvadáspontja 136-142°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,26 (szilikagélen, % ammónium-hidroxidőt és 20 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridos elegyben kifejlesztve a kromatogramot) . Ző<7D - -12,5° (c= 0,6, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,1 mól kötött vizet tartalmaz.
3. példa /4 S- (1 RX , 2RX , 3RX)J7-N-/4- (Butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil/-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amid-monohidroklorid
a) 3-Z(Benzil-oxi)-metil^-N-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin g (58,8 mmol) 3-/(benzil-oxi) -metil7-N- (terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-metil-észtert /előállítását lásd Brown és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkins Trans 1 , 1 553 (1982).7 feloldunk 150 ml 1,7 M ecetsavas hidrogén-klorid-oldatban, 2 óra hosszáig 25°C-on keverjük az elegyet, majd szárazra pároljuk.
A mézgás maradékot izopropil-alkoholból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 167-168°C-on olvadó, fehér kristályok formájában 19 g 3-Z(benzil-oxi)-metiiy-L-hisztidin-metil-észtert kapunk.
18,5 g (51 mmol) 3-/(benzil-oxi)-metilJ7-L-hisztidin-metil-észter, 7,7 g (51 mmol) 3-fenil-propionsav, 18 ml (128 mmol) • ·
1-/3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és
100 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 20 órán át 25°C-on keverjük, majd 500 ml 4-es pH-ju pufferoldattal (Mallinckrodt Buffar-oldat) meghigitjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott 18,7 g világos olaj a 3-/(benzil-oxi)-metil7-N-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-metil-észter.
17,2 g (40,8 mmol) 3-/(benzil-oxi)-metil7-N-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-metil-észterhez 52 ml (52 mmol) 1,0 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 42 ml metanolt adunk, az elegyet 6 óra hosszáig keverjük 25°C-on, majd 500 ml vízzel meghigitjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 52 ml (52 mmol) 1,0 N sósavval pH 5-re semlegesítjük, majd ötször egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot is, meg a mosóoldatot is vákuumban külön-külön bepároljuk, mindkét maradékot 500-500 ml forró izopropil-alkohollal elkeverjük és forrón szűrjük, majd a szűrleteket egyesitjük és a kristálykiválás megindulásáig betöményitjük. A kivált kristályos terméket összegyűjtve és megszáritva, fehér por formájában 6,5 g 3-/(benzil-oxi)-metil_7~N-(3-fenil-propionil)-L-hisztidint kapunk, amelynek olvadáspontja 163-165°C.
b) /1 S-(1RX,2SX , 3 RX )./-3-./( Ben zil-oxi) -metil/-N-/4 - (butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil_7- ( 3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amid
49,4 mg (0,12 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti terméket és 46,1 mg (0,12 mmol, 1 ekvivalens), a 2. példában leírtak szerint előállított ^JS-(yíR*,-cJ-amlno-N-butll7ΜΓ -dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot feloldunk 1,6 ml desztillált tetrahidrofuránban. Az oldatot jégfürdővel hűtjük, miközben előbb 17 ^1 (0,139 mmol, 1,15 ekvivalens) 4-metil-morfolint, majd 15 perc múlva 25 mg (0,12 mmol, 1 ekvivalens) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 5°C-on 18 óra hosszat, azután szobahőmérsékleten további 6 óra hosszat, végül 10-15°C-on még 16 órán át keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra és meghigitjuk 5 ml kloroformmal. 45 percnyi ke-r verés után a kevés szilárd kiválástól megszűrjük az oldatot, további kloroformmal hígítjuk, majd telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot hozzávetőlegesen 1 g szilikagélre adszorbeáltatjuk, oldószermentesitjük, és egy 10 g szilikagélből (Merek) készített kromatográfiás oszlop tetejére rétegezzük. Előbb a diciklohexil-karbamidot eluáljuk 20 % acetont tartalmazó kloroformos oldószereleggyel, majd 5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroformmal folytatjuk az eluálást. Az igy kapott £Ί S- (1 r\ 2S^, 3R*)2‘-3-/jbenzil-oxi) -metilj- ( 3-fenil-propionil) -L-hisztidin-amid tömege 73 mg, vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke 0,4 2 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot).
c) /Ί S- (1 RX , 2SX , 3RX)J?-N-/4- (Butil-szulf amoil) -1 - (ciklohexil-
-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amid-monohidroklórid
2,0 ml metanol, 0,3 ml viz és 100 /11 (1 ekvivalens) 1 N sósav elegyében feloldunk 71 mg (0,098 mmol, 1 ekvivalens) fenti, b) pont szerinti terméket, 20 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet 4 napra hidrogéngáz atmoszférába helyezzük. Közben egy alkalommal még további 10 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióidő leteltével metanollal meghigitjuk az elegyet, cullulózrétegen megszűrve eltávolítjuk a katalizátort, majd az oldatot vákuumban bepároljuk· A párlási maradékot, amelynek a tömege 62,7 mg, 6 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5-7 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 39,2 mg L-hisztidin-amid-származékot kapunk, amelyet feloldunk 5 ml metanolban, 6 5 /j1 (1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 12 ml viz és 3 ml metanol elegyében oldjuk, az oldatot átengedjük egy polikarbonát membránszűrőn és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 40,4 mg /Ί S-(1RX,2SX,3RX) 2~ -N-/4-(butil-szulfamoil)-1 -(ciklohexi1-metil)-2, 3-dihidroxi-butil7-3-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amid-monohidrokloridőt kapunk. A termék olvadáspontja 62-80°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,26 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszer** » ·*· «· • · · * * ♦ » * · 9 ·« 1», « « ben kifejlesztve a kromatogramot) . ]jpcjD = -29,5° (c = 0,44, metanol) . Elementáranalizis alapján a termék 1,8 mól kötött vizet tartalmaz.
4. példa /Ί S- (1 RX, 2RX , 3SX)_7-N-/,4- (Butil-szulf amoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil/-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát)
a) £1 S- (1 R*, 2R1*, 3S*)7-3-/Benzil-oxi) -metil7~N-/4- (butil-szulf amoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil£- (3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amid_________________________ mg (0,288 mól, 1 ekvivalens) ^R- (^>RX ,^»RX ,(ΓδΧ)7-(Λ
-amino-N-butil-/í>,J'-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulf onamidot (az 1. példa szerinti vegyület szabad bázis formájában), 117,4 mg (0,288 mmol, 1 ekvivalens) 3-/'(benzil-oxi) -metil7-N- ( 3-f enil-propionil)-L-hisztidint és 39 mg (0,288 mmol, 1 ekvivalens)
1-hidroxi-benzo-triazolt részlegesen feloldunk 2,8 ml desztillált tetrahidrofuránban. Az elegyet jégfürdővel hűtjük, miközben 59,4 mg (0,288 mmol, 1 ekvivalens) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, majd 5-7°C-on 22 óra hosszáig, valamint szobahőmérsékleten további 3 óra hosszáig keverjük. Ekkor még 2,8 ml tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez, folytatjuk a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten, meghigitjuk 12 ml kloroformmal, és 1 óra hosszat 0°C-on hagyjuk keveredni. A kevés szilárd kiválástól megszűrjük az oldatot, majd telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, • · */· ··«* * * • · · · ♦ · · ·· · ··· «· * ♦ · · « * •· ···* ··» ·végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 20 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, melynek során először 20 %-os aceton-kloroform eleggyel a diciklohexil-karbamidot eluáljuk, majd 5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroformmal folytatjuk a termék eluálását. A visszakapott anyagot ezt követően 10 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk tovább, ezúttal 3 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridot alkalmazva kromatográfiás eluensként. Ilyen módon 126 mg £í S- (1 R*, 2R*, 3S*)J'-3-/’(benzil-oxi) -metil7~N-/4-(butil-szulfamoil)-1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil_7-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,60 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot).
b) /Ί S- (1 R*, 2R*, 3S*)_7-N-/4- (Butil-szulfamoil) -1-(ciklohexil-metil) -2 , S-dihidroxi-butilT-- ( 3-fenil-propionil) -L-hisztidin-amid-mono (trif luor-acetát)
3,1 ml metanol, 0,5 ml viz és 154 yul (0,154 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósav elegyében feloldunk 112 mg (0,154 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti terméket, 30 mg, a kiindulási vegyület tömegére számítva 25 %-nyi 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk az oldathoz és 4 napra hidrogéngáz atmoszférába helyezzük. Időközben még további 20 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk az elegyhez, amelyet a 4 nap elteltével metanollal meghigitunk, cellulóz• * • * · » · « •· »»·« te«· * rétegen átszűrve megszabadítunk a katalizátortól és vákuumban bepárolunk. A párlási maradékot, amelynek a tömege 97 mg, 10 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk kromatográfiás eljárással, 5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az igy kapott 80 mg terméket nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, amelyhez teljesen fedett (fully capped) C-18 oszlopot (YMC 1-15, 100A, ÖDS, 30x500 mm; 15 /im gömb alakú; 21 ml/perc; UV detektálás 220 nm-nél) alkalmazunk, az eluens pedig 76,4 % metanolt és 1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó vizes oldat. A 17,5 és 20,5 perc között eluált csúcsot alkülönitjük, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A viszszamaradó anyagot 20 ml vízben feloldjuk, átengedjük az oldatot egy polikarbonát membránszűrőn és liof ilizál juk, ..aminek eredményeképpen 59 mg Z~1S —(1RX,2RX,3SX)_7~N-/4-(butil-szulfamoil) -1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-(3-fenil-propionil)-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát)-ot kapunk. A termék olvadáspontja 6O-11O°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,34 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metílén-dikloridős oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot), és elementáranalizis alapján 0,4 mól kötött vizet tartalmaz, falj D =-30,2 (c= 0,58, metanol).
5. példa /ΊS-/lRX (RX) , 2SX , 3SXJJ-N-/4- (Butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butilJ'-/2-/7 terc-butil-szulfonil) -metilj-3-fenil-propionilJ-L-hisztidin-amid-monometánszulfonát ·· *· ·«·· ·♦ • · · · · · · ·· · ··· ·· • · · · · « ·· ···· ··· ··
a) (S)-3-ZlBenzil-oxi)-metil7-N-/2-Z(terc-butil-szulfonil)-
-metil7-3-f enil-propioni^y-L-hisztidin
830 ml tetrahidrofuránban feloldunk 53,8 g (330 mmol)
2- benzil-akrilsavat és ehhez az oldathoz 57 ml (990 mmol) etanolt, valamint 20,3 g (165 mmol) (dimetil-amino)-piridint adunk. Ezután mitegy 2 óra alatt beadagoljuk 68,1 g (330 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimid 330 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, 18 óra hosszáig 25°C-on keverjük az elegyet, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot 1 N sósav és dietil-éter között megoszlatjuk, a szerves fázist telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A félig szilárd maradékot szűrjük, és a szűrletet vákuumban desztilláljuk, aminek eredményeképpen 2 Torr nyomáson 85-96°C-on forró színtelen olaj formájában 45,3 g
3- fenil-2-metilén-propionsav-etil-észtert kapunk.
g (273 mmol) 3-fenil-2-metilén-propionsav-etil-észter 1300 ml etanolos oldatához 61,2 ml (547 mmol) 1,1-dimetil-etántiolt és 19,6 g (287 mmol) porított nátrium-etanolátot adunk. Az elegyet 18 órán át 25°C-on keverjük, majd a tiolt légköri nyomáson ledesztilláljuk (forráspont: 65-80°C). A maradékról ezután vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és az igy kapott szirupot dietil-éter, valamint viz között megoszlat juk.’ A vizes részt még kétszer extraháljuk dietil-éterrel, majd az egyesitett éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, aminek eredményeképpen 6 5,2 g 2-/(terc-butil-tio)-metiíZ-3-fenil-prpionsav-etil-észtert kapunk.
• · · · 3 ’ ·· · ··· • · · · ·· ···· ··· fc · • · ··
141 g Oxon keveréket (az Alfa cég által forgalmazott termék) feloldunk 650 ml vízben, és az igy készített kálium-(peroxo-monoszulfát)-oldatot 0°C-on, 1 óra alatt 42,8 g (153 mmol) 2-£(terc-butil-tio) -metil„7-3-fenil-propionsav-etil-észter 650 ml etanolos oldatához adjuk, amelyből közben fehér csapadék válik ki. Az adagolás végeztével az elegyet 18 óra hosszáig keverjük 25°C-on, majd vákuumban betöményitjük, ledesztillálva az etanol túlnyomó részét, és a maradékot dietil-éter, valamint 1 N sósav között megoszlatjuk. A vizes réteget ismételten extraháljuk dietil-éterrel, majd az egyesitett szerves oldószeres extraktumot mossuk telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Ilyen módon 45,6 g 2-/(terc-butil-szulfonil)-metil7-3-fenil-propionsav-etil-észtert kapunk.
21,3 g (68,1 mmol) 2-/(terc-butil-szulfonil)-metil7-3-fenil-propionsav-etil-észtert 165 ml 6 N sósavban szuszpendálunk, az elegyet 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve, fehér,,138-143°C olvadáspontu szilárd anyag formájában 15,7 g 2-/(terc-butil-szulf inil) -metil7-3-fenil-propionsavat kapunk.
59,0 g (208 mmol) 2-/(terc-butil-szulfonil)-metil_7-3-fenil-propionsavat feloldunk 1000 ml acetonitrilben és hozzáadjuk 59,0 g ( + )-dehidroabietil-amin 500 ml acetonitrillelkészült oldatát, aminek következtében azonnal csapadék keletkezik. Az elegyet 18 óra hosszat hagyjuk állni 25°C-on, majd a
4Ί szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot vagy legalábbis a nagyobb részét 2000 ml forró izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot lassan lehűtjük -30°C-ra. 24 óra múlva a kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen 160-170°C-on olvadó terméket kapunk. = +18,4° (c = 1,4, metanol).
A kristályokat összesen négyszer, egymást követően átkristályositjuk izopropil-alkoholból. Az igy kapott 30,5 g, 181-183°C olvadáspontu anyag a 2-/( terc-butil-szulfonil) -metilJ/-3-f enil-propionsav dehidroabietil-aminnal képzett 1:1 molarányu sója. /ö<7D= +22,5° (c = 1,6, metanol).
A fenti 30,5 g (53,5 mmol) dehidroabietil-amin-sót feloldjuk 500 ml etil-acetátban és háromszor egymás után vizes kálium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesitett vizes extráktumot etil-acetáttal mossuk, majd tömény sósav hozzáadásával megsavanyitjuk, és háromszor extraháljuk metilén-dikloriddal. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot etil-acetát, valamint hexán elegyével eldörzsöljük. Az igy kapott 12,2 g fehér, kristályos termék az (S)-2-/(terc-butil-szulfonil)-metil_7-3-fenil-propionsav, amelynek az olvadáspontja 97,5-98,5°C. 2f><7D = +9,1° (c= 1,2, metilén-diklorid) .
5,12 g (18 mmol) (S)-2-/1 terc-butil-szulfonil)-metilj7-3-fenil-propionsav, 6,52 g (18 mmol) 3-/(benzil-oxi)-metilj7-L-hisztidin-metil-észter-dihidroklorid és 2,75 g (18 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol - viz (1/1) 80 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 0°C-on, argongáz alatt előbb
5,36 g (5 ml, 53 mmol) N-metil-morfolint, majd 3,87 g (19,8 mmol) 1-/3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimid-hidro-kloridőt adunk. Az elegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd összesen 18 óra állás után az N,N-dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk, a maradékohoz 90 ml pH 4-es foszfátpuffért adunk, és a vizes elegyet egyszer 100, valamint kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk kétszer 100 ml vizzel, 100 ml félig telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml sóoldattal·, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepárol·juk, aminek eredményeképpen 8,37 g olajat kapunk. A vizes mosóoldatokat, beleértve a nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és a sóoldatot is, összeöntjük és extraháljuk, miáltal kromatográfiás tisztítás után további 0,73 g termékhez jutunk. A két terméket egyesítve, a kapott 3-/(benzil-oxi)-metil7-N-/2-_/~(terc-butil-szulfonil)-metil7-3-fenil-propionil7-L-hisztidin-metil-észter tömege 9,1 g, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,55 (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:viz=180:20:6:11). £c7d = +9 ,84° (c= 1,92, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,28 mól kötött vizet tartalmaz.
8,3 g (14,9 mmol) fenti észtert feloldunk 90 ml vízmentes metanolban, az oldatot lehűtjük 0°C-ra és 19,4 ml (19,4 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 16 óra elteltével a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, 100 ml vizet adunk a maradékhoz, 1 N sósavval 5-ös pH-jura savanyítjuk és négyszer
150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 75 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton. szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 7,57 g, 1000 g szilikagélen (Merek) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát, ecetsav és viz 10:1,1:0,9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott (S)-3-/'(benzil-oxi)-metil7,-N-/2-/(terc-butil-szulfonil) -metil.Z-3-f enil-propionil7-L-hisztidin tömege 0,5 g, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,26 (szilikagél; etil-acetát:ecetsav:viz = 8:1,1:0,9 ). = +40,8° (c= 1,2, metanol). A termék elementáranalizis alapján 0,43 mól kötött vizet tartalmaz.
b) /1S-/ÍR*(R*) , 2S*, 35^^//-3-/(Benzil-oxi)-meti]fc/-N-/4-(butil-szulfamoil) -1- (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butilfc7-Z2“ -Z(terc-butil-szulfonil)-metil/-3-fenil-propionil/-L-hisztidin-amid
549 mg (1,0 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti L-hisztidin-származék, 373 mg (1 ekvivalens), az 1. példában megadottak szerint előállított ^,R-(y^RX,^RX,c/sX)j7-cí--amino-N-butil-/i/^'-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulf onamid-monohidroklorid és 135 mg (1,0 mmol, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazol 10 ml desztillált tetrahidrofuránnal készült, részben oldatát, részben szuszpenzióját lehűtjük 0°C-ra, és hozzáadunk 110 pl (1,0 mmol, 1 ekvivalens) N-metil-morfolint, aminek következtében az oldat megzavarosodik. 15 percnyi 0°C-on folytatott keverés után 206 mg (1,0 mmol, 1 ekvivalens) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez és 20 óra hosszáig 5-7°C-on, majd további óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével 40 ml kloroformot adunk az elegyhez, még 40 percig 0°C-on keverjük, kiszűrjük a kevés szilárd csapadékot, majd a szűrletet telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,05 g nyerstermék marad vissza, amelyet 60 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítunk. Először 20 % acetont tartalmazó kloroformmal eluáljuk a diciklohexil-karbamidot, majd folytatjuk az eluálást 2,5-4 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal, aminek eredményeképpen 535 mg /Ϊ S-/Í RX (RX) , 2SX , 3S^7~ -3-/(benzil-oxi)-metil7-N~Z4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butií7-/2-/'( terc-butil-szulfonil) -metil7 -3-fenil-propionil7-L-hisztidin-amidot kapunk hab formájában.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,26 (szilikagélen,. 5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal kifejlesztve a kromatogramot). &7D= -10,0° (c=0,9, metanol).
c) /ÍS-/lRX(RX) , 2SX , 3S3j^7-N-/“(4-Butil-szulfamoil)-1 - (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-buti]fc7-/2-/7terc-butil-szulfonil)-metiiy-l-fenil-propioniV-L-hisztidin-amid-monometánszulfonát 12 ml metanol és 1,8 ml viz elegyében feloldunk 527 mg (0,61 mmol, 1 ekvivalens) fenti, b) pont szerinti L-hisztidin-amid-származékot, 0,61 ml (0,61 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat, valamint 105 mg (a kiindulási vegyület tömegére számítva 20 %) 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk az oldathoz, és 24 órán át, szobahőmérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában keverjük. Időközben, egy alkalommal további 30 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk az elegyhez, amelyet a reakcióidő leteltével metanollal meghigitunk, kiszűrjük a katalizátort, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 50 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, 5 % metanolt, és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószereleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 342 mg szabad bázist kapunk. Ezt a 342 mg (0,462 mmol, 1 ekvivalens) terméket feloldjuk 10 ml metanolban, 30^11 (0,462 mmol, 1 ekvivalens) metánszulfonsavat adunk hozzá, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 20 ml vizben oldjuk és átengedjük az oldatot egy polikarbonát membránszűrőn, majd liofilizáljuk. Az igy kapott) 362 mg fehér, 80-110°C-on bomlás közben olvadó, szilárd termék az /Í S-/1 R^(R*) , 2S*,3S*7/-N-/4“(butil-szulfamoil)-1 - (ciklohexil-metil) - 2,3-dihidroxi-butil/-/2-/ (terc-butil-szulfonil) -metilT -3-fenil-propionil7-L-hisztidin-amid-monometánszulfőnát, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,27 (szilikagélen, 8 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metiléna
-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot) . ^2-q = -5,0° (c= 0,58, metanol). A termék 0,6 mól kötött vizet tartalmaz, amint azt az elementáranalizis mutatja.
. példa /1 S- (1RX,2SX,3SX)7-N-Z4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil7-3-piridinkarboxamid
1,7 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 41 mg (0,332 mmol, ekvivalens) nikotinsavat és 125 mg (0,332 mmol, 1 ekvivalens) az 1. példában leírtak szerint előállított /jbR-amino-N-butil-^3,‘2p-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulf onamid-monohidrokloridot. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra, majd 44,9 mg (0,322 mmol, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazol, 69,5 ^ul (0,499 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-amin és 63,7 mg (0,322 mmol, 1 ekvivalens) 1-/3-(dimetil-amino)-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadása után lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 21 órát át keverjük. Ezután 8 ml 4-es pH-ju pufferoldatot (Mallinckrodt) adunk az elegyhez, és folytatjuk a keverést még 30 percig, majd a kivált szilárd csapadékot szűrjük, pufferoldattal, valamint vízzel mossuk és éjszakán át vákuumban szárítjuk. Másnap ezt a nyersterméket feloldjuk mintegy 12 ml metanolban, 5 g szilikagélre (Baker) adszorbeáltatjuk és elpárologtatjuk az oldószert, majd egy metilén-dikloriddal, 10 g szilikagélből (Merek) készített oszlop tetejére rétegezzük. Az oszlopot 5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk, aminek eredményeképpen 130 mg, 173-175°C-on olvadó kristályos anyag formájában kapjuk az /ÍS-(1R*,2S*,3S*t)7“N-/4-(butil-szulfamoil) -1- (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-3-piridinkarboxamidot· A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,45 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén53
-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot. fctJ-Q = -14,7° (c= 0,9, metanol).
Hasonlóképpen, nikotinsavat a 2. példa szerinti termékkel reagáltatva, a fent leírtakat követve állítjuk elő az /1S- (1 RX ,2SX,3RXL7-N-/4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil/-3-piridinkarboxamidot, amelynek olvadáspontja 61-64°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,24 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = 30:3:0,05).
-19,9° (c=metanol) . E lemen táránál izis alapján a termék
0,3 mól kötött vizet tartalmaz.
7. példa /ΊS- (1RX, 2SX ,3Sx)_7-N-/4- (Butil-szulfamoil) -1- (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-buti V-4-piridinkarboxamid
A 6. példában bemutatott eljárást követjük, azonban 41 mg (0,332 mmol, 1 ekvivalens) izonikotinsavból és 125 mg (0,332 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példában leírtak szerint előállított vegyületből indulunk ki. Ilyen módon 168-186°C-on olvadó kristályok formájában 117 mg /1 S-(1RX,2SX,3SX)J-N-/4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-4-piridinkarboxamidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,22 (szilikagélen, 5 % metanolt és 0,2% ammónium-hidroxidőt tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot).
2»(7d= -5,9° (c= 0,66, metanol). A termék elementáranalizis alapján 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
8. Példa [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil1-2-oiridinkarboxamid
Mindenben a 6. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 32,7 mg (0,266 mmol, 1 molekvivalens) pikolinsavból és 100 mg (0,266 mmol, 1 molekvivalens) 1. példa szerinti vegyületből indulunk ki.Az igy kapott 107 mg [ IS-(ÍR*, 2S*, 3S*) ] -N- [4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxibutil ]-2-piridinkarboxamid szilárd, 167-170’C-on olvadó anyag, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,46 (szilikagélen, 7 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot). [α]ρ=-15,5ο (c= 0,64, metanol).
9. Példa [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butll1-2-pirazinkarboxamid
Mindenben a 6. példában leírtaknak megfelelően járunk el, azonban 33,3 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) 2-pirazinkarbonsavból és 100 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) 1. példa szerinti vegyületből indulunk ki. Ilyen módon 178-180’C olvadáspontu, szilárd termék formájában 106 mg [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-2-pirazinkarbonsavat kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,43 (szilikagélen, 7 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot) .
[α)θ = -17,4° (c= 0,5, metanol) .
• · · · ♦ · · ········ • · · · · · • · ······* a ·
10. példa [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2.3-dihidroxi-butil1-6-hidroxi-3-piridinkarboxamid
A 6. példában bemutatott eljárást kővetjük, azonban 37,3 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens 6-hidroxí-nikotinsavből és 100 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens), az 1. példában leirtak szerint előállított vegyületből indulunk ki. Ilyen módon fehér, 247-252°C olvadáspontu, szilárd termék formájában 30 mg [IS-(ÍR*,2S*Z3S*)]-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil ] -6-hidroxi-3-piridinkarboxamidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,30 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot).
[α]ρ = -31,5° (c= 0,34, metanol).
11, példa [IS-(ÍR*, 2S*,3S*)]-N-[4- (Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil1-4-piridinkarboxamid
A 6. példában bemutatott eljárást kővetjük, azonban 33 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) 4-piridazinkarbonsavból és 100 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példában leirtak szerint előállított vegyületből indulunk ki. Az így kapott 31 mg fehér, 170-172°C olvadáspontu, szilárd termék az [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil ]-4-piridazinkarboxamid, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értékeO, 46 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium4 ♦· * ♦ * · < · · · ·· · « · · • · · · · * ·· ·*···» · «
-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal kifejlesztve a kromatogramot).
[α]π = -29,1° (c= 0,43, metanol).
12. példa [ IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metll)-2.3-dihídroxi-butll1-benzamid
A 6. példában bemutatott eljárást kővetjük, azonban 32,7 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) 1. példa szerinti termékből indulunk ki. Ilyen módon 153-155°C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(butil-szulfamoil)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-benzamidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,45 (szilikagélen, 7,5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriában kifejlesztve a kromatogramot).
[otJü ~ “15,8° (c= 1,49, metanol). A termék elementáranalizis alapján 0,37 mól kötött vizet tartalmaz.
13. példa [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metll)-2, 3-dlhidroxi-butil1-3.4-dihidroxi-benzamid
A 6. példában bemutatott eljárást kővetve, 41,3 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) 3,4-dihidroxi-benzoesavból és 100 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) 1. példa szerinti termékből szilárd, 162-165’C-on olvadó (152°C-on zsugorodik) anyagként 109 mg [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-3, 4-dihidroxi-benzamidot ka» £«·* ·· • · · 4 • * ♦· « « • · · · • ·· **« · · púnk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,33 (szillkagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal kifejlesztve a kromatogramot.
[α)ο =-21,9° (c= 0,5, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.
14.példa [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-3,4-Diamino-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-
- (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil1-benzamid-monohidroklorid
A 6. példában bemutatott eljárást követve, 41 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) 3,4-diamino-benzoesavból és 100 mg (0,268 mmol, 1 molekvivalens) az 1. példában leírtak szerint előállított vegyületből fehér, üvegszerü hab formájában 73 mg [IS— -(ÍR*,2S*,3S*)]-3,4-diamino-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-benzamidot állítunk elő. ezt a 73 mg (0,155 mmol, 1 ekvivalens) anyagot feloldjuk 5 ml metanolban, 0,31 ml (0,31 mmol, 2 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 20 ml térfogatú, 5 % etanolt tartalmazó vízben feloldjuk, az oldatot átengedjük egy polikarbonát szűrőn és liofilizáljuk. Fehér szilárd, 120-142°C-on olvadó termék formájában 65 mg [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-3,4-diamiho-N-(4-(butil-szulfamoil)-1-
- (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-benzamid-monohidrokloridot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,43 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tártál*··· ·« • · · · t · • · ·>♦· ·»« ·· mazó metilén-dikloriddal kifejlesztve a kromatogramot.
[a]o ~ -19/5° (c= 0,4, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,3 mól kötött vizet tartalmaz.
15, példa (1S-[1R*(E),2S*,3S*]]-4-[[(IS,2R)-4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-amino]-4-oxo-2-buténsav-etil-észter
1,4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 38,6 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens) etil-hidrogén-fumarátot és 100 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példában leírtak szerint előállított vegyületet. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra, beadagolunk 36 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 56 χιΐ (40,2 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-amint és 51 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens) 1-/3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimidet, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és öszszesen 23 órán át keverjük. Ezután 8 ml 4-es pH-ju pufferoldatot (Mallinckrodt) adunk az elegyhez, és további 30 percig folytatjuk a keverést, miközben sárga, gumiszerű kiválás keletketzik. A reakcióelegyet kétszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A 129 mg tömegű párlási maradékot 12 g szilikagélen (Merek) kromatográfáljuk, 30 %-os aceton-hexán eleggyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen üvegszerű hab formájában 64,2 mg /1S-/ÍRX(E) ,2SX,3SX_7_7-4-/7(1S,2R)-4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,359 ··. ·· 4··· *« • · · · · · « ·* · ·*· »· • · · · · · ** ·»*· ··«
-dihidroxi-butilZ’-amino7“4-oxo-2-buténsav-etil-észtert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,26 (szilikagél; 30 %-os aceton-hexán elegy), és elementáranalizis alapján 0,23 mól kötött vizet tartalmaz. &JD = -7,3° (c=0,56, kloroform) .
16. példa (^R,(Js) -<J-Amino-N-butil-^,'^t-dihidroxi-p(,o(-dimetil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrcklorid A izomer
a) N-Butil-1-metil-etánszulfonamid ml (269 mmol, 1 ekvivalens) 1-metil-etántiolt adunk 60 ml ecetsav és mintegy 30 g jég elegyéhez, majd 0°C-on klórgázt buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegy előbb narancssárga színűvé válik, azután elszintelenedik, majd végül a klórgáz feleslegétől halványsárga lesz. Ekkor argongázt vezetünk át az elegyen, hogy eltávolitsuk a klórgáz feleslegét, majd 300 ml dietil-étert adunk hozzá, és kétszer 150 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, valamint 200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 37,45 g 1-metil-etánszulf onil-klor időt kapunk.
g (70 mmol, 1 ekvivalens) 1-metil-etánszulfonil-kloridőt feloldunk 35 ml metilén-dikloridban, és 0°C-on cseppenként beadagolunk 16 ml (161 mmol, 2,3 ekvivalens) butil-amint. Az adagolás végeztével eltávolítjuk a jégfürdőt, a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml kloroformmal meghigit juk és kétszer 125 ml 0,5. N sósavval, valamint 150 ml • · · · · · · ♦· · ··· ·· • · · · · · ·· ···· ··· ·· telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az igy kapott N-butil-l-metil-etánszulfonamid halványsárga olaj, amelynek tömege 8,07 g, forráspontja mintegy 0,1 Hgmm-nál 95-102°C.
b) transz-(4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3,5’oxazoli- dindikarbonsav-3-(terc-butil)-5-metil-észter
810 mg (2,37 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidindikarbonsav-3-(terc-butil)-észter 6 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on dietil-éteres diazo-metán-oldatot adunk. Néhány csepp ecetsavval elbontjuk a diazo-metán feleslegét, majd a reakcióelegyet dietil-éterrel meghigitjuk, és telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás eljárással 40 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 806 mg transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3,5-oxazolidindikarbonsav-3-(terc-butil)-5-metil-észtert kapunk.
c) transz-(4S)-5-/2-(Butil-szulfamoil)-2-metil-propionil7-
-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter 6,15 ml tetrahidrofuránban feloldunk 552 mg (3,08 mmol, ekvivalens) N-butil-1-metil-etánszulfonamidot, az oldatot lehűtjük -40°C-ra- és 2,46 ml (6,15 mmol, 3 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot adunk hozzá. 10 perc múlva az elegyet hagyjuk felmelegedni -20°C-ra, folytatjuk a kevertetést, majd 30 perc elteltével -78°C-ra hűtjük a reakcióelegyet, beadagoljuk 729 mg (2,05 mmol, 1 ekvivalens) transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3,5-oxa zolidindikarbonsav-3-(terc-butil)-5-metil-észter 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és még 3 óra hosszat -78°C-on keverjük. A reakciót ezután telitett, vizes ammónium-klórid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, magnézium-szulfát-rétegen átszűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot 70 g Merck-féle szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot,- aminek, eredményeképpen 300 mg transz-(4S)-5-/2-(butil-szulfamoil)-2-metil-propionil7-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk.
= +11,7° (c= 1,0, metanol).
d) transz-(4S)-5-/2-(Butil-szulfamoil)-1-hidroxi-2-metil-
-propil7~4- (ciklohexil-metil)'-2,2-dimetil-3-oxazolid.inkarbonsav-(terc-butil)-észter A és B izomer
2,0 ml vízmentes etanolban feloldunk 300 mg (0,597 mmol, 1 ekvivalens) fenti, c) pont szerinti terméket, és hozzáadjuk 24,8 mg (0,656 mmol, 1,1 ekvivalens) nátrium-(tetrahidrido-bo rát) 2,48 ml vízmentes etanollal készült oldatát. 20 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot dietil-éter, valamint 1 N sósav keverékével összerázzuk. A vizes részt dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist nát0 rium-szulfáton szárítjuk, magnézium-szulfát-rétegen átszűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot 10 g Merck-féle szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éter és hexán előbb 1:3, majd 2:3 arányú elegyével elválva az oszlopot. Ilyen módon 61 mg transz-(4S)-5-/2-(butil-szulfamoil)-1-hidroxi-2-metil-propil7-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter B izomert, továbbá 172 mg A izomert kapunk.
= -19,0° (c= 1,0, metanol).
e) (•j'R,<5*S) -J-Amino-N-butil-/&,y-dihidroxi-í£,0(-dimeti 1-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid A izomer
153 mg (0,303 mmol, 1 ekvivalens) fenti, d) pont szerinti A izomer terméket feloldunk 1,82 ml tetrahidrofuránban, 1,21 ml 10 %-os sósavat és 0,61 ml ecetsavat adunk áz oldathoz, majd összesen 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ekkor meghigitjuk 5 ml vízzel és 10 ml dietil-éterrel, majd a rétegeket elválasztva, a szerves fázist kétszer egymást követően vízzel extraháljuk, és az egyesitett vizes fázist liofilizáljuk. A liofilizátumot 10 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:2,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen szabad bázisként 68,4 mg A izomer terméket kapunk. Ezt a 68,4 mg (0,188 mmol, 1 ekvivalens) anyagot feloldjuk 10 ml metanolban,
0,188 ml (0,188 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, egy polikarbonát szűrőn átszűrjük az oldatot és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd, 74-81°C olvadáspontu anyag formájában 67 mg (^R,cTs) -amino-N-butil-j(2 ,J'-dihidroxi-*C,o(-dimetil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid A izomert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográf iás R^-értéke 0,21 (szilikagél; k.l oroform: metanol: ammónium-hidroxid = 30:2,5:0,05), elementáranalizis alapján
0,3 mól kötött vizet tartalmaz.
/öiJ-q - -12,7° (c= 1,0, metanol).
17. példa (^,(ΓS) -(J-Amino-N-butil-^,'J'-dihidroxi-oG6Z-dimetil-ciklohexán
-pentánszulfonamid-monohidroklorid B izomer
59,3 mg (0,118 mmol, 1 ekvivalens), a 16. példa d) pontja szerinti B izomer terméket feloldunk 0,7 ml tetrahidrofuránban, 0,45 ml 10 %-os sósavat, valamint 0,23 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd három napon át szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után 5 ml vízzel és 10 ml dietil-éterrel meghigitjuk. Elválasztva a két réteget, a szerves fázist kétszer egymást követően vízzel extraháljuk,, majd a vizes oldatokat összeöntjük és liofilizáljuk. A liofilizátumot 5 g Merck-féle szilikagélen kromatografáljuk, kloroform, metanol és ammónium-bidroxid 30:2,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen szabad bázisként. 17,4 mg B izomer terméket kapunk. Ezt a 17,4 mg (0,048 mmol, 1 ekvivalens) anyagot feloldjuk 8 ml metanolban, .0,05 ml (0,05 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, az oldatot egy polikarbonát szűrőn átszűrjük és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 10,5 mg 79-85°C olvadáspontu, fehér (’^'R,Js)-J-amino-N-butil-^3,'jp-dihidroxi-p(,o<-dimetil-cikbhexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid B izomert kapunk. Elementáranalizis alapján a termék 0,7 mól kötött vizet tartalmaz, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,19 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = 30:3,0:0,05).
18. példa (j-R,$S) -C^-Amino-N ,^-dibutil-^>,p-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid A izomer
a) transz-(4S)-4-(Ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-valeril-
-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
5,6 ml desztillált tetrahidrofuránban argongáz alatt feloldunk 1,5 g (3,9 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil) -2,2-dimetil-5-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, az oldatot lehűtjük -78°C-ra, és cseppenként hozzáadunk 1,72 ml (4,29 mmol, 1,1 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig -78°C-on keverjük, majd hagyjuk 0°C-ra melegedni, és folytatjuk a keverést további 30 percen át. A reakciót telitett, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet háromszor egymás után dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesitett éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot 100 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen transz-(4 S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-valeril-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk.
b) transz(4S)-5-/Ί-Butil-2-(butil-szulfamoil)-1-hidroxi-etil7-
-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter A és B izomer ml tetrahidrofuránban feloldunk 846 mg (5,6 mmol, 1,4 ekvivalens), az 1. példa a) pontjában leírtak szerint előállított N-butil-metánszulfonamidot, az oldatot lehűtjük -40°C-ra, és hozzáadunk 4,48 ml (11,2 mmol, 2,8 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot. 10 percig még -40°C-on keverjük az elegyet, majd 0°C-ra hagyjuk melegedni és folytatjuk a keverést további 30 percen át, azután ismét lehűtjük -40°C-ra. Ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 1,5 g (3,93 mmol, 1 ekvivalens) transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-valeril-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és újabb 90 percnyi -40°C-on folytatott kevertetés után a reakciót telitett, vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni áz elegyet és háromszor egymást követően dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, magnézium66
-szulfát-rétegen megszűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot g szilikagélen kromatografáljuk, hexán és aceton 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, melynek során 237 mg transz(4S)-5-/1-butil-2-(butil-szulfamoil)-1-hidroxi-etil7~4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter A izomert, amelynek az optikai forgatóképessége
Z<7D = +4,2° (c=1,0 metanol); 101 mg, 138-140°C olvadáspontu, &7n = 5,5° (c= 1,0, metanol) optikai forgatóképességű B izomert; valamint 1,518 g A és B izomer keveréket kapunk.
c) (-pn^S) -cJ-Amino-N ^-dibutil-yfc/J'-dihidroxi-ciklohexán-
-pentánszulfonamid A izomer
2,67 ml tetrahidrofuránban feloldunk 237 mg (0,446 mmol, ekvivalens) fenti, b) pont szerinti A izomer terméket, 1,78 ml 10 %-os sósavat és 0,89 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd öszszesen 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 10 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, kloroform és metanol és ammónium-hidroxid 30:2,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapót 127 mg fehér, szilárd, 164-165°C olvadáspontu anyag a (γΕ, Js) -J-amino-N^-dibutilq^^-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid A izomer amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke 0,22 (kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = 30:3:0,05).
19. példa (^R,Js)-á- Amino-N ^-dibutil-y^^p-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid B izomer
1,13 ml tetrahidrofuránban feloldunk 100,7 mg (0,189 mmol, ekvivalens), a 18. példa b) pontja szerinti B izomer terméket, 0)76 ml 10 %-os sósavat, valamint 0,38 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd összesen 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:2,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 55 mg terméket kapunk. 52,4 mg (0,134 mmol, 1 ekvivalens) ilyen anyagot feloldunk 5 ml metanolban, hozzáadunk 0,13 ml (0,13 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az oldatot, majd vákuumban bepároljuk. 11 ml 10:1 arányú viz-etanol elegyben oldjuk a maradékot, egy polikarbonát szűrőn átengedjük az oldatot, majd liof ilizáljuk. Az igy kapott 55,7 mg (^R/Is)-cT-amino-N ,^-díbutil-^/jp-díhidroxí-ciklohexán-pen tán szulf onamid-monohidroklorid B izomer olvadáspontja 80-85°C.
JpQ-q ~ +20,8° (c= 0,50, metanol).
20. példa /1S-(1RX,2SX,3SX)y-N-/4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,B-dihidroxi-butilT-(2-indolil-karbonil)-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát)
a) 3-/(Benzil-oxi)-metil/-N-(1H-indol-2-il-karbonil)-L-hisztidin-metil-észter
2,36 g (65, mmol, 1 ekvivalens) 3-/(benzil-oxi) -metil7~ -L-hisztidin-metil-észtert 65 ml desztillált tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és miközben jégfürdővel hűtjük, az alábbi sor rendben hozzáadunk 1,43 ml (13 mmol, 2 ekvivalens) N-metil-morfolint, 1,048 g (6,5 mmol, 1 ekvivalens) indol-2-karbonsavat és 1,339 g (6,5 mmol, 1 ekvivalens) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át keverjük, majd másnap ríghigitjuk 200 ml kloroformmal és jéghűtés mellett folytatjuk a keverést további 45 percen át. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőt kloroformmal átöblitjük, majd a szűrletet telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 160 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során előbb 20 % acetont -tartalmazó kkroformmal eluáljuk a diciklohexil-karbamidot, majd 4 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroformmal folytatjuk az eluálást, amikor is 2,9 g 3-/(Benzil-oxi)-metil/-N-(lH-indol-2-il-karbonil)-L-hisztidin-metil-észtert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,43 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroformmal kifejlesztve a kromatogramot).
b) 3-/(Benzil-oxi) -metilJ-N- (lH-indol-2-il-karbonil) -L-hisztidin ml metanolban feloldunk 2,79 g (6,49 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti metil-észtert, 7,8 ml (7,8 mmol, 1,2 ekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz mintegy 20 ml vizet adunk és hozzávetőlegesen 30 ml kloroformmal mossuk.az esetleg jelen lévő nem savas természetű szennyezések eltávolítása végett. A vizes oldatot 1 N sósavval pH 3-4 értékűre savanyítjuk, majd a kicsapódott gumiszerű anyagog 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eldörzsöljük. Az igy kapott 3-/”(benzil-oxi)-metil/-N-(1H-indol-2-il-karbonil)-L-hisztidin fehér, szilárd termék, amely 204-207°C-on bomlás közben olvad, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,36 (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:viz = 5:1:1:1). Jfit]D = -0,17° (c= 0,59, ecetsav).
c) fi S- (1R*, 2S* , 3SX)J7-3-f(Benzil-oxi) -metilJ-N-/4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7- ( 2-indolil-karbonil) -L-hisztidin-amid
628 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) 3-Z(benzil-oxi)-metilJ?-N-(1H-indol-2-il-karbonil)-L-hisztidint és 564 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példában leírtak szerint előállított Zj&R- (^>RX,lpX ,^SX)/- J-amino-N-butil-^,|*-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot részlegesen oldunk 7,6 ml N,N-dimetil-formamidban. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, sorban beadagolunk 202,5 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 315/11 (2,25 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-amint és 295 mg (1,5 mmol, 1 ekvivalens) 1-/3-(dimetil-amino)-propilf-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és összesen. 22 óra hosszáig keverjük.
ml 4-es pH-ju pufferoldatot (Mallinckrodt) adunk ezután az • » · · »* · · * * • · · « « * · »· » » * 4·« • β · · ·· ·· · » · · ··-« « ·
- 70elegyhez, 30 percig keverjük, miközben sárgás csapadék válik ki, majd kétszer 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített oldószeres extraktumot 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 75 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga habot 70 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás-eljárással tisztítjuk, 3 % metanolt és 0,2 % anunónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az igy kapott /1S-(1RX,2SX,3SX)^-3-/(benzil-oxi) -metil/-N-/4- (butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7~(2-indolil-karbonil)-L-hisztidin-amid tömege 979 mg, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,42 (10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal, szilikagélen kifejlesztve a kromatogramot).
d) /IS-(1R*, 2S*,3S*)/-N-/4- (Butil-szulf amoil) -1 - (ciklohexil-
-metil)-2,3-dihidroxi-butil7~(2-indolil-karbonil)-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát)
970 mg (1,13 mmol, 1 ekvivalens) fenti, c) pont szerinti vegyületet 26 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 640 yul (20,2 mmol, hozzávetőlegesen 15 ekvivalens) hidrazint és a kiindulási vegyület-tömegére számítva mintegy 30 %, vagyis 300 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot, majd az elegyet hidrogéngáz atmoszférában összesen 5 napon át keverjük. Ezalatt az idő alatt még három alkalommal adunk 10 ml metanolt, 450 ul hidrazint és 230 mg katalizátort az elegyhez, majd a reakcióidő leteltével a katalizátor éLtávolítása végett cellulóz71 • · · * ·<«· ·« » * · · * · ·
4a · »·· ·· • · · · · · rétegen megszűrjük, és az oldószert vákujmban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot preparativ nagynyomásu-folyadékkromatográfiával tisztítjuk, amelyhez teljesen fedett (fully capped) C-18 oszlopot (YCM 1-15, 100A, ODS, 30x500 mm; 15 /um gömb alakú; 25 ml/perc; UV detektálás 200 nm-nél) használunk, az eluens pedig 1 % trifluor-ecetsavat tartalmazó, 72,4 %-os vizes metanol. A tisztítandó anyagot 11 részletben visszük be a készülékbe, és minden alkalommal 2 csúcsot kapunk. A lassabban mozgó csúcsnak (20 perc 20 másodperctől 24 perc 40 másodpercig) megfelelő frakciókat egyesitjük, vákuumban közel szárazra pároljuk, majd feloldjuk etanol és viz 2:3 arányú elegyében és liofilizáljuk. A liofilizátumot ezután etanol és viz 3:5 arányú elegyében oldjuk, az oldatot átengedjük egy polikarbonát szűrőn és újból liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 108-127°C-on bomlás közben olvadó, szilárd anyag formájában 491 mg /1S- (1R*, 2SX , 3SX)_/-N-./^- (butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butií7-(2-indolil-karbonil)-L-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát)-ot kapunk. A termék/vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,38 (szilikagél; 10 % metanol és 0,2 % ammónium-hidroxid metilén-dikloridban).
£7D = -29,6° (c= 0,5, metanol). Elementáranalizis alapján 0,4 mól kötött vizet tartalmaz.
21. példa (qjR, Js) -cJ-Amino-N-butil-^^-dihidroxi-üí-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid B izomer ·Μ· ·« · *·« · <
• · · · · · ♦ · «·«« · ·« »·
a) N-Butil-etánszulfonamid
14.7 ml (156 mmol, 1 ekvivalens) etánszulfonil-klorid ml metilén-dikloridos oldatához jeges hűtés közben becsepegtetünk 30,9 ml (312 mmol, 2 ekvivalens) butil-amint. Az adagolás végeztével a fürdőben hagyjuk a jeget megolvadni, az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd
300 ml kloroformmal meghigitjuk és kétszer 300 ml 0,5 N sósavval, valamint 250 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot desztilláljuk. Ilyen módon 22,5 g N-butil-etánszulfonamidot kapunk, amelynek forráspontja 0,5 Hgmm-nél 112-114°C.
b) transz- (4S) -5-/l·- (Butil-szulfamoil) -propionil_7-4- (ciklohexil-metil) -2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil) -észter
14.8 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,22 g (7,4 mmol,
2,5 ekvivalens) N-butil-etánszulfonamidot, az oldatot lehűtjük -40°C-ra, és előbb 5,9 ml (14,8 mmol, 5 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot, majd 2,6 ml tetrahidrofuránban oldva 1,0 g (2,6 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert adunk hozzá. Egyórányi -40°C-on folytatott kevertetés után a reakciót telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 10 %-os sósavval pH 3-ra savanyítjuk, *4 *· ««·* ·· • · · · ♦ » ν •Φ « ·· · ·♦ • « · « « « ·· ···· »·* ·· és háromszor egymás után dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, magnézium-szulfát rétegen átszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással 100 g (Merek) szilikagélen tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen diazstereomerek elegyeként 823 mg transz-(4S)-5-/2-(butil-szulfamoil)-propionil7~4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk.
/eijp = +65,2° (c= 2,0 , metanol) .
c) transz- (4S) -5-/2- (Butil-szulfamoil) -1 -h idrox i-propilJ7-4-
-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav- (terc-butil) -észter
1,87 ml dietil-éterben feloldunk 458,1 mg (0,937 mmol, ekvivalens) fenti, b) pont szerinti vegyületet, és 0°C-on hozzáadunk 89,7 mg (1,03 mmol, 1,1 ekvivalens) borán - terc-butil-amin komplexet (Aldrich). A hűtőfürdőben hagyjuk a jeget megolvadni, az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd
N vizes sósav hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Ezután háromszer egymást követően dietil-éterrel extraháljuk az elegyet, a szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, magnézium-szulfát-rétegen szűrjük és bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, előbb dietil-éter és hexán 1:2, majd 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 4 1 mg transz-(4S)-5-/*2-(butil-szulfamoil)-1-hidroxi-propil^-4-(ciklohexil-metil)-2,2-di74 • fr ··
metil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter A és B izomer keverék mellett a következő termékeket kapjuk:
mg B izomer, ~ ~Ί (c= 0,75, metanol); 202 mg
C izomer, TÓq = +14,6° (c= 0,50, metanol) , és 118 mg D izomer, = -1/27° (c- 1,0, metanol).
d) (^R,cTs) -J-Amino-N-butil-^^p-dihidroxi-oC-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklórid B izomer mg (0,159 mmol, 1 ekvivalens) fenti, c) pont szerinti B izomer terméket feloldunk 0,96 ml tetrahidrofuránban, 0,64 ml 10 %-os sósavat és 0,32 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd összesen 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, végül bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:3,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a kívánt termék 48,5 g-nyi mennyiségét kapjuk szabad bázis formájában.
47,6 mg (0,136 mmol, 1 ekvivalens) bázist feloldunk 10 ml metanolban, 0,136 ml (0,136 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az oldatot, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, az oldatot megszűrjük egy polikarbonát szűrőn keresztül, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 52 mg fehér (^R,cTs)-ct amino-N-butil-^í/jp-dihidroxi-^ -metil-ciklohexán-pentánszulf onamid-monohidroklorid B izomert kapunk. A termék olvadáspontja 89-92°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,25 (szilikagél; kloroform: metanol:ammónium-hidroxid = 30:3,5:0,05).
22. példa ( R, ŐR) -ő-Amino-N-butil-/3/jp-dihidroxi-a-metil-ciklohexán-pentánszulfohamld-monohidroklorid C izomer
202 mg (0,142 mmol, 1 ekvivalens), a 21. példa c) pontja . szerinti Q. izomer terméket feloldunk 2,47 ml tetrahidrofuránban, 1,65 ml 10 %-os sósavat és 0,82 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:3,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a kívánt termék 119 mg-nyi mennyiségét kapjuk szabad bázis formájában. Ezt a 119 mg (0,341 mmol, 1 ekvivalens) bázist feloldjuk 10 ml metanolban, 0,34 ml (0,34 mmol, 1 ekvivalens)
N sósavat adunk hozzá, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az oldatot, majd bepároljuk. 10 ml vízben oldjuk a maradékot, megszűrjük az oldatot egy polikarbonát szűrőn keresztül, majd liofilizáljuk. Az igy kapott fehér (^Rz5S)-5-amino-N-butil-j3;(p-dihidroxi-a-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid £ izomer tömege 105 mg, olvadáspontja 215-217°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,19 (szilikagél; kloroform:
:metanol:ammónium-hidroxid = 30:3,5:0,05).
[a]D ~ +0,4° (c= 0,5, metanol).
23. példa (-^R, 5S) -ő-Amino-N-butil-/3/jp-dihidroxi-a-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid D izomer
141,4 mg (0,288 mmol, 1 ekvivalens), a 21. példa c) pontja « · · ♦ szerinti £ izomer terméket feloldunk 1,73 ml tetrahidrofuránban, 1,15 ml 10 %-os vizes sósavat, valamint 0,58 ml ecetsavat adunk az oldathoz és 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután’ bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 5 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:3,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, amikor is szabad bázisként a kívánt termék 64,2 mg-nyi mennyiséségt kapjuk. 61,5 g (0,175 mmol, 1 ekvivalens) ilyen bázist feloldunk 10 ml metanolban, 0,175 ml (0,175 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az oldatot, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, átengedjük az oldatot egy polikarbonát szűrőn, majd liofilizáljuk. Az igy kapott fehér (^R, SS) -S-amino-N-butil-jS^p-dihidroxi-α-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid D izomer tömege 65,6 g, olvadáspontja 62-70°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,19 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = 30:3,5:0,05).
[a]d = -19,8° (c= 0,50, metanol).
24. példa (^R, 5S) -S-Amino-N-butil-jQ^-dihidroxi-a-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid A és B izomer
36,8 g (0,075 mmol, 1 ekvivalens), a 21. példa c) pontja szerinti, A és B izomerek keerékéből álló terméket feloldunk 0,45 ml tetrahidrofuránban, 0,30 ml 10 %-os vizes sósavat, valamint 0,15 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd összesen 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 5 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:3,5:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 19,7 mg kívánt terméket kapunk szabad bázis formájában. Ezt a 19,7 mg (0,056 mmol, 1 ekvivalens) bázist feloldjuk 10 ml metanolban, 0,056 ml (0,056 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az oldatot, majd bepároljuk. A párlási maradékot 10 ml viz és 1 ml etanol elegyében oldjuk, átszűrjük az oldatot egy pollkarbonát szűrőn, majd liofiliizál juk. Az így kapott fehér (j'R,5S) -5-amino-N-butil-/3,'jj'-dihidroxi-a-metil-ciklohexán-pentánszulf onamid-mono-hidroklorid 1:1 arányú A és B izomer elegy tömege 24,8 mg, olvadáspontja 93-95°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,25 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = = 30:3,5:0,05).
25. példa [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-amid-monohidroklorid
a) 3-í(Benzil-oxi)-metil1-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin ml metanolban feloldunk 18,66 g (43,8 mmol) 3-[(benzil-oxl)-metil]-N-8terc-butoxi-karbonil)-L-hlsztldin-metll-észtert, előbb 92 ml vizes, 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd 83 ml vizet adunk az oldathoz és 90 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
* ·
Ezután még további 650 ml vízzel meghlgitjuk az oldatot, vizes sósavval pH 4,5-re savanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot bepárolva és a maradékot etil-acetátból átkristályositva 15,3 g 3-[(benzil-oxi)-metil]-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidint kapunk, amelynek olvadáspontja 155-157’C.
b) (1S-(1R*,2S*,3S*)]—3—[(Benzil-oxi)-metil]-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-(terc-butoxl-karbonll)-L-hisztidin-amid
101 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens) 3-[(benzil-oxi)-metil]-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidint és 100 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példában megadottak szerint előállított [)3R— - (£R*,-^R* / SS*) ] -5-amino-N-butil-0,-^-dihídroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot argongáz alatt N,N-dimetil-formamidban oldunk, az oldatot lehűtjük 0°C-ra és hozzáadunk 36 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazolt, 56 μ.1 (0,402 mmol, 1,5 ekvivalens) trietil-amint, valamint 51 mg (0,268 mmol, 1 ekvivalens) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimidet. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át keverjük, azután 7 ml 4-es pH-ju pufferoldatot (Mallinckrodt) adunk hozzá, és folytatjuk a keverést további 30 percig. Kétszer 10 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, az oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 15 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, 3 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dlklo • · riddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 176 mg [1S-(1R*,2S*,3S*)]-3-[(benzil-oxi)-metil]-N-[4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]- (terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-amidot kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,59 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot).
c) [1S-(1R*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-
-metíl)-2,3-dihidroxi-butil]-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-amid-monohldroklorid
176 mg (0,253 mmol, 1 ekvivalens), fenti, b) pont szerinti vegyületet feloldunk 5 ml metanol és 0,8 ml viz elegyében, 0,25 ml (0,25 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat, valamint a kiindulási vegyület tömegére számítva 25 %, azaz 44 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk az oldathoz és hidrogéngáz atmosozférában szobahőmérsékleten keverjük 20 óra hosszat. Ezután az elegyet metanollal meghigitjuk, cellulóz-rétegen megszűrjük a katalizátor eltávolítása végett, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 15 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, 3-5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot dtartalmazó metllén-dlkloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 69 mg üvegszerü terméké formájában kapjuk szabad bázisként a kívánt vegyületet. Ezt a 69 mg (0,12 mmol, 1 ekvivalens) anyagot feloldjuk 5 ml metanolban, hozzáadunk 0,12 ml (0,12 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat, majd vákuum • · bán bepároljuk az oldatot. A maradékot ismét feloldjuk, ezúttal 20 ml 15 %-os vizes etanolban, egy polikarbonát szűrőn átengedjük az oldatot, azután liofilizáljuk. Ilyen módon fehér, szilárd termékként 43 mg [IS-(ÍR*,2S*,3S*)]-N-[4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil]-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidin-amid-monohidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 115-140°C (90°C-on zsugorodik), vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,44 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroformos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot).
[a]d ~ -27° (c= 0,37, metanol). A termék elementáranalizis alapján 1 mól kristályvizet tartalmaz.
26. példa [PR- (PR*,-jpR*, SS*) ] -N-Butil-p,^-dihidroxi-5- (metil-szulf amoil) -ciklohexán-pentánszulf onamid
1,32 ml metilén-dikloridban feloldunk 122,8 mg (0,329 mmol, ekvivalens), az 1. példában leírtak szerint előállított [PR- (pR*,-yR*, SS*) ]-S-amino-N-butil-p/g'-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot, 0°C-on 0,14 ml (0,823 mmol, 2,5 ekvivalens) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk az oldathoz és 15 percig keverjük. Ezután cseppenként beadagolunk 0,33 ml (0,33 mmol, 1 ekvivalens), 1,0 M metilén-dikloridos metánszulfonil-klorid-oldatot, majd a hütőfürdőben hagyjuk a jeget elolvadni, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 0,5 N sósavval meghigltva a reakcióelegyet háromszor egymást követően dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát-ré tegen átszűrjük, és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással 10 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, kloroform és metanol 30:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen fehér hab formájában 89,4 mg [/3R- (/3R*,^R*,SS*) ]-N-butil-jS/^-dihidroxi-ö- (metil-szulfamoil) -ciklohexán-pentánszulfonamidot kapunk. A-termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,13 (szilikagél; kloroform:metanol= 30:1).
27. példa [/3R- ()3R*,^R*, SS*) ]-5-Amino-N-benzil-N-butll-/3^-dihidroxi-ciklohexán-nentánszulfonamid-monohidroklorid
a) {4S-[4a,5/3(S*)]}—5—[2—(N-benzil-N-butil-szulfamoil)-1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexil-metil) -2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
248 mg (0,52 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított {4S-[4a, 5/3 (S*) ]} —5— [2— (butil-szulfamoil) -1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter, 97,8 mg (0,572 mmol) benzil-bromid, 359 mg (2,6 mmol) frissen porított, vízmentes kálium-karbonát és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük 19 óra hosszáig. A reakcióelegyet ezután 10 ml dietil-éterrel meghigitjuk, 10 ml 5 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá, ügyelve rá, hogy a pH-ja végül 2,5 körül legyen, majd 75 ml vízzel összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 311 mg nyerstermék
4 *4 «····· • · 4 · 4· ·· · · · ··· · 4 ··
4» *«·«·«··· marad visszza. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 16 g szilikagélből (Merek) hexán és dietil-éter 5:1 arányú elegyével készített oszlopont tisztítjuk, ugyanezt az oldószerelegyet használva az eluáláshoz is. Az így kapott 291 mg olaj a [ 4S-[ 4e/, 5^( S* ) ] ]-5-[ 2-(N-benzil-N-butil-szulf amoil)-1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexi1-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinilkarbonsav-(terc-butil)-észter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,26 (szilikagél; hexán:dietil-éter=3:1).
b) [^>R- (^?R* ,^R* t cTs* ) ] -C^-Amino-N-benzil-N-butil-^j^-dihidroxi-cikbhexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid
Bemérünk 62,4 mg (0,11 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, 0,9 ml tetrahidrofuránt, 0,6 ml 10 %-os vizes sósavat és 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá, majd egy lezárt lombikban 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet és a reakcióidő leteltével vákuumban bepároljuk. A maradékról toluolt desztillálunk, majd az ismét szárazra párolt maradékhoz 15 ml 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk és szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet újból bepároljuk, azután ismét toluollal pároljuk szárazra, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen világossárga, 55-110°C-on olvadó, szilárd anyag formájában 50 mg [^>R-(^R*,'yR*,cTs*)]-cJ-amino-N-benzil-N-butil-y/?>,'|'-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulf onamid-monohidrokloridot kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R^értéke 0,16 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid= 30:2:0,2), elementáranalizis alapján 0,1 mól kötött vizet tartalmaz. [o<] = -1,6° (c=0,272, metanol);
• » ··
* ít^Hg 365 = -4'7° (c= 0/272, metanol).
28. példa [fis- (^>R* ,^δ* ,íJr* ) ] -cJ-Amino-N-benzil-N-butil
-^>,^-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid
a) [ 4S-[ 4og, 5^>(R* ) ] ]-5-[2-(N-Benzil-N-butil-szulfamoil)-1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexi1-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
268 mg (0,562 mmol), az 1. példa d) pontjában leírtak szerint előállított [ 4δ-[ 4p(, 5^(R* ) ] ]-5-[ 2-(butil-szulf amoil)-1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexi1-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter B_ izomert, 106 mg (0,^48 mmol) benzil-bromidot és 386 mg (2,81 mmol) frissen porított, vízmentes kálium-karbonátot a 27. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve reagáltatunk. Az igy kapott 303 mg olaja [ 4S-[ 4p(., 5^>(R* ) ] ] -5-[ 2- (N-benzil-N-butil-szulf amoil) -1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexi1-meti1)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke 0,12 (szilikagél; hexán:dietil-éter= 3:1).
b) [^>S- (|Í>R* ,^S* ,Jr* ) J-d-Amino-N-benzil-N-butil-^^-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid
Bemérünk 66 mg (0,116 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, 0,9 ml tetrahidrofuránt, 0,6 ml 10 %-os vize sósavat és
0,3 ml ecetsavat adunk hozzá, majd egy lezárt lombikban 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk az elegyet. A maradékot toluollal vákuumban még egyszer szárazra pároljuk és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 53 mg szilárd [βδ- (^bR* ,-^δ* ,<^R* ) ]-c^-amino-N-benzil-N-butil-yS ,}p-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot kapunk. A termék • · « · 4 · · >· · ··· · · • · · · * · • · ··««·«· 4« olvadáspontja 60-110°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke
0,18 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid= 30:2:0,1). [</ ] = 0° (c= 2,242, metanol);
l(XJHg 365 = -9,8° (c=0,242, metanol).
29. példa [^>R- (^R* /jfR* ,Js*) 1 -c^-Amino-N- ( 3,4-dimetoxi-benzil) -/í> ,^-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid
a) N-(3,4-Dimetoxi-benzil)-metánszulfonamid ml metilén-dikloridban feloldunk 4,64 ml (60 mmol, ekvivalens) metánszulfonil-kloridot, az oldatot lehűtjük 0°C-ra, és beadagolunk 18 ml (120 mmol, 2 ekvivalens) 3,4-dimetoxi-benzil-amint. Ezután további 90 ml metilén-dikloridot adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrőn maradt anyagot metién-kloriddal leöblítjük, majd a szürletet kétszer 200 ml 0,5 N sósavval és 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 13,93 g sárga, szilárd anyagot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, majd a kristályokat etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével, valamint dietil-éterrel mossuk, azután szárítjuk. Az igy kapott N-(3,4-dimetoxi-benzil)-metánszulfonamid tömege 12,41 g, olvadáspontja 78-81°C.
b) transz-(4S)-4-(Ciklohexil-metil)-5-[[(3,4-dimetoxi-
-benzil)-szulfamoil]-acetil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,92 g (11,9 mmol,
2,5 ekvivalens) N-(3,4-dimetoxi-benzil)-metánszulfonamidot, ····
-40°C-on, cseppenként 9,1 ml (22,85 mmol) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot adunk az oldathoz, majd 10 perc elteltével Ó°C-ra melegítjük és 75 percig keverjük az elegyet.
Ezután ismét -40°C-ra hütjük a reakcióelegyet, 10 ml tetrahidrofuránban oldva 1,83 g (4,76 mmol, 1 ekvivalens), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil )-2,2-dimetil-5-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert adunk hozzá, és 2 óra hosszat -40°C-on, majd újabb 2 óra hosszat 0°C-on keveredni hagyjuk. A reakciót 10 ml telitett, vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk, az elegyet 1 N sósavval erősen.megsavanyitjuk és kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot 200 g szilikagélen (Merek) kromatograf ál juk , dietil-éter és hexán 5:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon hab formájában 1,6 g transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-5-[[(3,4-dimetoxi-benzil)-szulfamoil]-acetil ]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk .
c) [ 4S-[ 4<, 5^)(S* ) ] ]- és [ 4S-[ 4tZ, 5^1 (R* ) ] ]-4-(Ciklohexil-metil)-5-[2-[(3,4-dimetoxi-benzil)-szulfamoil]-1-hidroxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter 1,58 g (2,78 mmol, 1,0 ekvivalens) fenti, b) pont szerinti terméket feloldunk 21 ml dietil-éterben, 0°C-on hozzáadunk 266 mg (3,06 mmol, 1,1 ekvivalens) borán - terc-butil-amin komplexet, majd hagyjuk a hütőfürdőben a jeget elolvadni, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Másnap 40 ml 1 N » · · · · · · 4· · ·· ·♦ » « « · · · *« ·« «· »·· ·* sósavval meghigitjuk és kétszer egymás után dietil-éterrel extraháljuk a reakcióelegyet, majd az éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó 1,62 g habot 100 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, benzol és dietil-éter 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,2 g (75 %) [ 4S-[4o(,5^(S*) ] ]-4-(ciklohexil-metil)-5-[2-[(3,4-dimetoxi-benzil)-szulfamoil]-1-hidroxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karbonsav-(terc-butil)-észtert, valamint 0,3 g (20 %) [ 4S-[ 4/>í, 5^>( R* ) ] ] -izomert kapunk.
d) [ ^R- (^R* , ) ] -cJ-Amino-N- ( 3,4-dimetoxi-benzil) ~(b, J'-
-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid 102 mg (0,179 mmol, 1 ekvivalens) fenti, c) pont szerinti [ 4S-[ 4 ¢1, 5(i( S* )]]-izomer terméket feloldunk 1,08 ml tetrahidrofuránban, 0,72 ml 10 %-os sósavat és 0,36 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, azután bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:4:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, amikor is a kívánt terméket szabad bázisként kapjuk, tömege 66,8 mg. Ezt a 66,8 mg (0,155 mmol, 1 ekvivalens) anyagot feloldjuk 10 ml metanolban, 0,155 ml (0,155 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk az oldatot. A párlási maradékot ismét feloldjuk, ezúttal 10 ml víz és 1 ml etanol elegyében, az oldatot átengedjük egy polikarbonát szűrőn és liofilizáljuk. Az igy kapott fehér (^>R* /'Ö'R* f cís* ) J-űJ-amino-N- ( 3,4-dimetoxi-benzil) -fir'ff-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklórid tömege 75,7 mg, olvadáspontja 93-100°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,23 (szilikagél; kloroform:metanol: :ammónium-hidroxid= 30:4:0,05).
[¢4]^ = -1,6° (c= 0,75, metanol). A termék elementáranalizis alapján 0,2 mól kötött vizet tartalmaz.
30. példa
a) [ 4S-[ 4cZ, 5^>( S*) ] ]-4-(Ciklohexil-metil)-5-[2-[ ( 3,4-dimetoxi- —benzilidén)-szulfamoil]-1-hidroxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
4,4 ml metilén-diklorid - viz 18:1 arányú elegyben feloldunk 252 mg (0,441 mmol, 1 ekvivalens), a 29. példa c) pontjában megadottak szerint előállított [ 4S—[ 4p<, 5/?>( S* ) ] ] — 4 — -(ciklohexil-metil)-5-[2-[(3,4-dimetoxi-benzil)-szulfamoil]-1-hidroxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, hozzáadunk 130,3 mg (0,574 mmol, 1,3 ekvivalens) 2,3-diciano-5,6-diklór-l,4-benzokinont, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután további 130,3 mg (0,574 mmol, 1,3 ekvivalens) 2,3-diciano-5,6-diklór-1,4-benzokinont adunk az elegyhez, folytatjuk a kevertetést még 1 óra hosszáig, majd metilén-dikloriddal meghigitjuk és szűrjük. A szürletet kétszer egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, magnézium-szulfát-rétegen megszűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 10 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, melynek során az oszlopot előbb dietil-éter és hexán 2:3, majd 1:1, végül 3:1 arányú elegyével eluáljuk. Az így kapott [ 4S-[ 4X, 5[b( S* ) ] ]-4-(ciklohexil-metil) -5-[2-[(3,4-dimetoxi-benzilidén)-szulfamoil]-1-hidroxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter tömege 149 mg.
b) [^R-(^R* ,^R* ,Js* ) J-C^Amino-yi^-dihidroxi-ciklohexán-
-pentánszulfonamid-monoacetát
136 mg (0,24 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti vegyületet feloldunk 1,5 ml tetrahidrofuránban, 1,0 ml 10 %-os sósavat és 0,5 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd szobahőmérsékleten összesen 6 napig keverjük, azután bepároljuk. Ά párlási maradékot 5 % Merck-féle szilikagélen kromatografáljuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 30:8:0,05 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a kívánt terméket bázisként kapjuk, tömege 71,7 mg. Ezt a 71,7 mg (0,256 mmol, 1 ekvivalens) anyagot feloldjuk 10 ml metanolban, 0,256 ml (0,026 mmol, 1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk az oldatot. A maradékot ismét feloldjuk, ezúttal 10 ml vízben, az oldatot átengedjük egy polikarbonát szűrőn, azután liofilizáljuk. Az igy kapott 61,6 mg nyers monohidrokloridsót 5 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, etil-acetát, piridin, ecetsav és viz 10:1:1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot,.
A megfelelő frakciókat bkepároljuk, a párlási maradékot ml vízben oldjuk, és az oldatot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 55,3 mg liofilizátum marad vissza. Ezt feloldjuk 10 ml viz és 1 ml etanol elegyében, átengedjük az oldatot egy polikarbonát szűrőn, majd ismét liofilizáljuk. Az igy kapott fehér (/fe* /j^R* , <^S* ) 1 -cT-amino-^,^-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monoacetát tömege 39,3 mg, olvadáspontja 168-170°C (68°C-on zsugorodik), vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,25 (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:viz = 10:1:1:1). [odD = -6,8 (c=0,40, metanol). A termék 0,4 mól kötött vizet tartalmaz az elementáranalizis alapján.
31. példa [^?R- (^R* j'jj'R* $>* ) J-Ö-Amino-N-butil-^·—hidroxi-/ó-metoxi-ciklohexán-pentánszulf onamid
a) [ 4S- [ 4«<, 5^>( S* ) ] ] - 5- [ 2- (N-Benzil-N-butil-szulf amoil) -1-
-metoxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav- (terc-butil) -észter ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 222 mg (0,392 mmol), a 27. példa a) pontjában leírtak szerint előállított [ 4S - [ 4o<, 5^> (S* ) ] ] — 5— [ 2 — (N-benzil-N-butil-szulfamoil) -1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, az oldatot lehűtjük -20°Cra és argongáz alatt 14,1 mg (0,588 mmol) 60 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá. 15 perc múlva minden oldószer nélkül 84 mg (0,666 mmol) dimetil-szulfátot adunk az elegyhez, majd a hőmérsékletet előbb O°C-ra emeljük, azután 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, mialatt a reakció teljessé válik. Ekkor az elegyet 15 ml dietil-éterrel meghigitjuk, 5 ml 5 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatat adunk hozzá és mintegy 15 percig keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk, a vizes részt további dietil-éterrel extraháljuk, az egyesitett szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 278 mg nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 34 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, hexán és dietil-éter 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott [ 4S-[ 4c^, 5^b( S* ) ] ]-5-[ 2-(N-benzil-N-butil-szulfamoil)-1-metoxi-etil]-4-(ciklohexi1-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter tömege 216 mg, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,50 (szilikagél;
hexán:dietil-éter =2:1).
b) [ 4S-[ 4o6 5^>(S* ) ] ]-5-[2-(Butil-szulfamoil)-1-metoxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter és [(bR- (^>R* ,^R* , <7S*) ]-N-butil-c)-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -qf-hidroxi-^-metoxi-ciklohexán-pentánszulfonamid 108 mg (0,186 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet feloldunk 1,4 ml tömény ecetsavban, 150 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk hozzá, egy Parr-féle készülékben, mintegy 3,5 bar nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezzük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A párlási ma radékot 30 ml etil-acetát és 8 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó 81,2 mg nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 9 g Merck-féle szilikagélen választjuk el, dietil-éter és hexán 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 27,5 mg [4S-[4^,5^>(S*)]]-5-[2-(butil-szulfamoil)-1-metoxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,57 (szilikagél; dietil-éter: :hexán= 2:1), valamint 43,6 mg [/J>R, (p>R* ,^R* ,c£s* ) ] -N-butil-</-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino]--jp-hidroxi-^-metoxi-ciklohexán-pentánszulfonamidot, amelynek vékonyrétegkromatográfiás R^értéke 0,14 (szilikagél; dietil-éter:hexán= 2:1), kapunk,
c) [/t>R— (/í>R* /Q'R* ,C^S* ) ]-c^-Amino-N-butil-'U’-hidroxiy?)-metoxi-
-ciklohexán-pentánszulfonamid
0,346 mmol, a két vegyületet hozzávetőlegesen 1:1 arányban tartalmazó fenti, b) pont szerinti terméket feloldunk 2,4 ml tetrahidrofurán, 1,6 ml 10 %-os vizes sósav és 0,8 ml ecetsav elegyében. 4 napon át, egy lezárt lombikban, szobahőmér sékleten folytatott keveretetés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, toluolt adva hozzá ismét szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroform és metanol elegyében felvesszük, szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá, szűrjük és végül bepároljuk. A visszamaradó 135 mg nyersterméket 10 g szilikagélen (Merek) flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 22:2:0,1 arányú ele gyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 101 mg fehér, ) ]-C'-amino-N-butil-'^-hidr oxi-p-metoxi-ciklohexán-pentánszulfonamid, amelynek az olvadáspontja 154-156°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,32 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = = 17:2:0,1). [cK)D = _8.5° (c= 1,19, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,28 mól kötött vizet tartalmaz. 32. példa [fbs-(^>R* ,jfS* ,q)r* ) ] -c7-Amino-N-butil--^>-metoxi-ciklo hexán-pentánszulfonamid
a) [ 4S— [ 4o^, 5^3»(R* ) ] ] — 5 — [ 2 — (N-Benzil-N-butil-szulf amoil) -1-
-metoxi-etil]-4-(ciklohexi1-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 211 mg (0,372 mmol), a 28. példa a) pontjában leírtak szerint előállított [ 4S-[ 4o(, 5^>(R* ) ] ]-5-[2-(N-benzil-N-butil-szulfamoil)-1-hidroxi-etil]-4-(ciklohexi1-meti1)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, az oldatot argongáz alatt -15°C-ra hütjük, és hozzáadunk 13,4 mg(0,558 mmol) 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet. 15 perc múlva tisztán, minden oldószer nélkül 79,8 mg (0,633 mmol) dimetil-szulfátot adunk a reakcióelegyhez, majd azt a 31. példa a) pontjában leírtaknak megfelelően feldolgozzuk. Az igy kapott [4S— - [ 4«/, 5^>(R* ) ] ]-5-[2-(N-benzil-N-butil-szulfamoil) -1-metoxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter tömege 199 mg, vékonyréteg-kromatog
ráfiás Rf-értéke 0,35 (szilikagél; hexán:dietil-éter=2:1) .
b) [ 4S- [ 4cá, 5(i>(R* ) ] ] - 5- [ 2 - (Butil-szulfamoil) -1-metoxi-etil ] -
-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dietil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter és
I^hS— (($R* z'pS* ,Jr* ) ] -N-butil-<A- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino ] -'y-hidroxi-^-metoxi-ciklohexán-pentánszulf onamid
168 mg (0,289 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet feloldunk 1,5 ml tömény, vízmentes ecetsavban, hozzáadunk 320 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot, majd az elegyet a 31. példa b) pontjában megadottaknak megfelelően hidrogénezzük és feldolgozzuk. Ilyen módon 36 mg [ 4S-[ 4Λ, 5^?>(R* ) ] ]-5-[2 —(butil-szulfamoil)-1-metoxi-etil]-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,66 (szilikagél; dietil-éter : hexán = 3:1), valamint 92 mg [fis- (/>R* ,^pS* , (fe* ) ] -N-butil-fJ- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino ] -'^'-hidroxi-^’-metoxi-ciklohexán-pentánszulfonamidot, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,21 (szilikagél; dietil-éter:hexán=3:1), kapunk.
c) [^S-(^>R*/jj'S* ,(Tr* ) ]-A-Amino-N-butil-'^'-hidroxi-A-inetoxi-
-ciklohexán-pentánszulfonamid
0,277 mmol, a két vegüyletet hozzávetőlegesen 1:3 arányban tartalmazó fenti, b) pont szerinti terméket a 31. példa c) pontjában megadott oldószerelegyben, az ott leírtak szerint reagáltatunk, aminek eredményeképpen 81 mg, 72-82°C olvadáspontu, viaszos szilárd terméket kapunk. Ez a termék a [^>S-(^>R*,jys*,O^R*)]-A-amino-N-butil-Tr~ hidroxi-6-metoxi-ciklohexán-pentánszulfon amid, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R -értéke 0,21 f
(szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid= 17:2:0,1), és amely elementáranalizis alapján 0,13 mól kötött vizet tartalmaz. [o(] = -26,9° (c= 0,92, metanol).
33. példa [^Í>R- (j&R* ) ] -cT-Amino-^),'y-dihídroxi-N- ( 2-hidroxi-etil) -ciklohexán-pentánszulfonamid-monoacetát
a) [4S-[4o<,5^(S*)]]-4-( Ciklohexil-metil )-5-[2-[N-(3,4-dimetoxi-benzil)-N-[(etoxi-karbonil)-metil]-szulfamoil]-1-hidroxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
12,0 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 858,8 mg (1,50 mmol, 1 ekvivalens), a 29. példa c) pontjában megadottak szerint előállított [ 4S-[ 4o(, 5^i( S* ) ] ]-4-(ciklohexil-metil)-5-[ 2-[ (3,4 -dimetoxi-benzil)-szulfamoil]-1-hidroxi-etil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert, hozzáadunk 1,04 g (7,52 mmol, 5 ekvivalens) kálium-karbonátot és 0,18 ml (1,66 mmol, 1 ekvivalens) etil-(bróm-acetát)-ot, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 90 percen át, azután dietil-éterrel meghigitjuk. Vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával 2-re állítjuk az elegy pH-ját, annyi vizet adunk hozzá, hogy a só feloldódjék, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, magnézium-szulfát-rétegen megszűrjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot 60 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 980 mg /4S-/4o(, 5^6 (S* )7.7 -(ciklohexil-metil)-5-/2-/N-(3,4-dimetoxi-benzil)-N-/1 etoxi-karbonil) -metil/-szulf amoil/'-1 -hidroxi-etil7~2,2-dimetil-3-oxazőlidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk.
/^7 = -7,4° (c= 1,0, metanol).
b) /^S-£4ot, 5^>(ε*)7_7-4-(Ciklohexil-metil)-5-/2-/N-(3,4-di- metoxi-benzil) -N- ( 2-hidroxi-etil) -szulf amoil_7-1 -hidroxi-etil/-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav- (terc-butil) -észter
4,6 ml dietil-éterben feloldunk 301,9 mg (0,46 mmol, 1 ekvivalens) fenti, a) pont szerinti vegyületet, és 0°C-on cseppenként hozzáadunk 0,69 ml (0,69 mmol, 1,5 ekvivalens) 1,0 M tetrahidrofurános litium-!/tetrahidrido-aluminát7-oldatot. 30 perc múlva cseppenként 1 N sósavat adunk a reakcióelegyhez, háromszor 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, átszűrjük magnézium-szulfáton és bepároljuk. A párlási maradékot 10 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 256 mg /As-/4e<, 5^S(S* (ciklohexil-metil)-5-/2-
-/n-(3,4-dimetoxi-benzil)-N-(2-hidroxi-etil)-szulfamoil/-1 -hidroxi-etil7-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk. Zk7D = “5,3° (c= 1,0, metanol).
c) /4S-/4 pí, 5/?>(S*)77-4- (Ciklohexil-metil) -5-/2-/ ( 2-hidroxi-
-etil) -szulfamoil/-1 -hidroxi-etil_7-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
Bemérünk 231,3 mg (0,38 mmol, 1 ekvivalens) fenti, b) pont szerinti vegyületet, a tömegére számítva 25 %, azaz 57,8 mg, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot, és 3,76 ml etanolt adunk hozzá, majd az elegyet hidrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. 2 nap múlva, valamint a harmadik napon további 60-60 mg csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez, majd azt összesen 5 nap utál cellulózrétegen megszűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 4 ml etanolban, most 120 mg, vagyis a bemért vegyület tömegére számítva 50 % csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk az oldathoz és 1 napig kevertetjük hidrogéngáz atmoszférában, majd további 120 mg csontszenes palládium-hidroxid hozzáadása után újabb 4 napon át folytatjuk a kevertetést, amikor is kiindulási vegyület már nem mutatható ki az oldatban. Ekkor metanollal meghigitjuk a reakcióelegyet, cellulózrétegen megszűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 10 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, kloroform és metanol 30:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen szilárd, 174-177°C olvadáspontu termék formájában 94,2 mg £4c*, 5^>(S*)_7_7-4- (ciklohexil-metil) -5-/2-/( 2-hidroxi-etil) -szulfamoil7-1-hidroxí-etil7~2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil) -észtert kapunk. = +14,5° (c = 1,o, kloroform:
:metanol =10:1).
d) ZpR- (^R-* ,^R*,eTs*)7-cT-Amino-75,'g‘-dihidroxí-N- (2-hidroxi- a
-etil)-ciklohexán-pentánszulfonamid-monoacetát
1,28 ml tetrahidrofuránban feloldunk 94 mg (0,21 mmól, ekvivalens) fenti, c) pont szerinti vegyületet, 0,85 ml 10 %os vizes sósavat és 0,42 ml ecetsavat adunk hozzá, majd szoba hőmérsékleten összesen 6 napon át keverjük, azután bepároljuk. A párlási maradékot 5 g Merck-féle szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát, piridin, ecetsav és viz 15:1:1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 85,2 mg nyersterméket kapunk. Ezt feloldjuk 1o ml viz és 1 ml etanol elegyében, az oldatot egy polikarbonát szűrőn megszűrjük és liofilizáljuk. Az igy kapott szilárd /^>R-(fR*,'^R’*,Js*)_7-cF-amino-/>,/f-dihidroxi-N- ( 2-hidroxi-etil) -ciklohexán-pentánszulf onamid-monoacetát tömege 68 mg, olvadáspontja 60-65°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,21 (szilikagél; etil-acetát :piridin:ecetsav:viz = 10:1:1:1). A termék elementárana lizis alapján 0,4 mól kötött vizet tartalmaz.
34. példa ^R- (^R^/^R*, Js4* )_7-oT-Ainino-N-butil-^3>,'f-dihidroxi-N-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid
a) /4S-/4cZ , 5^3 (£>* )7/-5-/2- (N-Butil-N-metil-szulf amoil) -1 -hidr- oxi-etil7~4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
100 mg (0,21 mmol, 1 ekvivalens) , az 1 . példa d) pontjában leírtak szerint előállított d, ^6( S*)_77”5“Z^” (butil-szulfamoil)-1-hidroxi-etiiy-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert feloldunk 0,84 ml N,N-dimetil-formamidban, 145 mg (1,05 mmól, 5 ekvivalens) porított kálium-karbonátot és 99 /11 (1,05 mmól, 5 ekvivalens) dimetil-szulfátot adunk hozzá, majd az elegyet argongáz alatt kevertetjük. 24 óra múlva további 2,5 ekvivalens kálium-karbonátot *»4« • · · * • · · « · · · ♦· * ··· ·« * · · · · · és 5 ekvivalens dimetil-szulfiátot adunk a reakcióelegyhez, és 45°C-on folytatjuk a kevertetést újabb 8 óra hosszat. Ezután 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával megsavanyitjuk az elegyet, háromszor 30 ml hexán - dietil-éter 1:1 arányú eleggyel extraháljuk, majd a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 6 g szilikagélen tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, amikor is a megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva 62 mg /4S-Z4c<, 5^>(S*)77-5-/2-(N-butil-N-metil-szulfamoil)-1-hidroxi-etil_7-4- (ciklohexil-metil) -2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,5 (szilikagél; dietil-éter:hexán=1:1).
b) Z^R- ,cTs^íJZ-Jíamino-N-butil-^^-dihidroxi-N-metil-
-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid ml tetrahidrofurán, 4 ml 10 %-os sósav és 2 ml ecetsav elegyében feloldunk 62 mg (0,126 mmol) fenti, a) pont szerinti vegyületet, az oldatot 48 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 5 g Merckféle szilikagélen kromatografáljuk, 5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd a megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, amikor is 40 mg fehér, szilárd terméket kapunk. Ezt az anyagot metanolban oldjuk, 0,114 ml (1 ekvivalens) 1 N sósavat adunk hozzá, és rotációs bepárlókészülékben szárazra pároljuk. A maradékot fel99
oldjuk 6 ml vízben, majd az oldatot átengedjük egy polikarbonát szűrőn és liofilizáljuk. Ilyen módon 26 mg szilárd /R-(^R\^R*,(9s*)_7-(J-amino-N-butil-^>/'j'-dihidroxi-N-metil-ciklohexán-pentán szulf onamid-monohidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 103-107°C (100°C-on zsugorodik), vékonyréteg-kromarográfiás R^-értéke 0,1 (szilikagélen, 5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot).
/^7d = -2,04° (c= 0,5, metanol). A termék elementáranalizis alapján 0,8 mól kötött vizet tartalmaz.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő a /S-(^R*,^S*,c)r*)J7 -(J-amino-N-butil-yJ/jp-dihidroxi-N-metil-ciklohexán-pentán szulf onamid-monohidrokloridot, amelynek az olvadáspontja 70-83°C (60°C-nál zsugorodik), vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,21 (szilikagélen, 5 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot). [oQp = ~6,4° (c= 0,6, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.
35. példa (^R*,^S*,<^R*)3-J-Amino/,'y-dihidroxi-N- (2-hidroxi-etil) -ciklohexán-pentánszulfonamid-diacetát
a) N-(Difenil-metil)-metánszulfonamid
150 ml metilén-dikloridban feloldunk 6,92 g (31,5 mmól,
1,05 ekvivalens) (difenil-metil)-ammónium-kloridot, az oldatot jégfürdővel hűtjük, 10,5 ml (75 mmól, 2,5 ekvivalens) trietil-amint adunk hozzá és 15 percig keverjük. Ezután 0°C-on, cseppenként beadagolunk 2,32 ml (30 mmól, 1 ekvivalens) metánszulf onil-kloridot, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre
100 melegedni és éjszakán át keverjük. Másnap kétszer 100 ml
0,5 N sósavval, valamint 100 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk az elegyet, nátrium-szulfáton és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon szilárd, 148-150°C olvadáspontu termék formájában 7,66 g N-(difenil-metil)-metánszulfonamidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,31 (szilikagél; dietil-éter: :hexán =1:1).
b) transz-(4S)-4-(Ciklohexil-metil)-5-Z71difenil-metil)-szulfamoil7-acetil7“2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
6,34 g (19,5 mmól, 2,5 ekvivalens) N-(difenil-metil)-metánszulf onamidot és 1,65 g (39 mmól, 5 ekvivalens) litium-kloridot 78 ml tetrahidrofuránban részlegesen oldunk, lehűtjük az elegyet -40°C-ra, majd lassan 15,6 ml (39 mmól, 5 ekvivalens) 2,5 M hexános butil-litium-oldatot adunk hozzá. 30 percig -40°C-on, azután újabb 30 porcig 0°C-on keverjük a reakcióelegyet, majd visszahűtjük -40°C-ra, és hozzáadunk 3,0 g (7,8 mmól, 1 ekvivalens) az 1. példa b) pontjában megadottak szerint előállított transz- (4S)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-5-(N-metil-N-metoxi-karbamoil)-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert. 30 percnyi -40°C-on, valamint 30 percnyi 0°C-on folytatott kevertetés után a reakciót 50 ml 1 N sósav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton és magnézium-szulfáton « ·
- 101 szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot 270 g szilikagélen (Merek) kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:3 arányú elegyével, illetve később dietil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az őszlopot. Az igy kapott transz-(4S)-4-(ciklohexil-metil)-5-//(difenil-metil) -szulfamoil/-acetil_7-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter tömege 4,45 g, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,56 (szilikagél; dietil-éter:hexán= 1:1).
/T7d = +30,3° (c= 1,0, metanol).
c) /4S-/4o6 5^>(S*)_/7- és /4S-/4tX,5^>(R*)7y_4-(ciklohexil-metil)-5-/2-/(difenil-metil)-szulfamoil/-1-hidroxi-et11/-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter
4,43 g (7,576 mmól, 1 ekvivalens) fenti, b) pont szerinti vegyületet feloldunk 30,3 ml dietil-éterben, az oldatot lehűtjük 0°C-ra, és cseppenként beadagolunk 15,2 ml (15,2 mmól, 2 ekvivalens) 1 M kálium-/trietil-hidrido-boráij-oldatot. Egyórányi 0°Con folytatott keverés után 41,2 mg (1,894 mmól, 0,25 ekvivalens) lítium-/tetrahidrido-aluminát7-ot adunk az elegyhez, 1 óra hosszat 0°C-on, majd újabb 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután további 41,2 mg (0,894 mmól, 0,25 ekvivalens) litium-/tetrahidrido-aluminát/-ot adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni. Másnap ismét 0°C-ra hűtjük a reakcióelegyet, 50 ml 1 N sósavval megbontjuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton és magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, azután a párlási maradékot 100 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk. Az eluálást dietil-éter és
102
4· ·*4*·4 • · 4*4 ·« *4·· · ·* • · ♦ ··· ·hexán 1:2,75 arányú elegyével kezdjük, majd 1:1,5 és 2:1 arányú eleggyel folytatjuk, aminek eredményeképpen 58-65°C olvadáspontu, szilárd hab formájában 886,6 mg A izomert, azonkívül 2,55 g B izomert, valamint 990 mg A és B izomer keveréket kapunk. Az A izomer vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,43, a B izomeré 0,35 (szilikagél; dietil-éter:hexán =1:1).
d) /4S-/4X, 5^>(R*)_7y-4- (Ciklohexil-metil) - 5-02-/N-(dif enil-
-metil)-N-/letoxi-karbonil)-metil7-szulfamoil7-1-hidroxi-etil7~2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter 600 mg (1,022 mmól, 1 ekvivalens) fenti, c) pont szerinti B izomer terméket feloldunk 2,0 ml N,N-dimetil-formamidban, 710 mg (5,112 mmól, 5 ekvivalens) porított kálium-karbonátot és 227yil (2,044 mmól, 2 ekvivalens) etil-(bróm-acetát)-ot adunk hozzá, éjszakán át 45^5 °C-on keverjük az elegyet, majd 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet ezután háromszor egymás után 30-30 ml 1:1 arányú dietil-éter - hexán eleggyel extraháljuk, az egyesitett szerves oldószeres extraktumot 50 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 60 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 520 mg /4S-/4 o<, 5yS(R‘^)J7 J7-4-(ciklohexil-metil) -5-Z2-£1Sí- (difenil-metil) -N-0(etoxi-karbonil) -metil7~ -szulfamoil7-1-hidroxi-etil7~2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észter kapunk.
103
Λ9 4« 4·4··♦ « · 4 · 4 ·» « 444«4 • · · » · · •4 »♦·« »«*«4
e) /4S-/4o4z 5^S(R*)7/-4- (Ciklohexil-metil) -5-/2-//(etoxi-
-karbonil)-metil7-szulfamoil7-1-hidroxi-etil7~2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav- (terc-butil) -észter
3,0 ml 3:1 arányú etanol-tetrahidrofurán elegyben feloldunk 514 mg (0,764 mmól, 1 ekvivalens) fenti, d) pont szerinti vegyületet, 84 jnl (0,764 mmól, 1 ekvivalens) trietil-amint, valamint a kiindulási anyag tömegére számítva 20 %, azaz 103 mg 20 %-os csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot adunk az oldathoz, szobahőmérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában keverjük éjszakán át, majd másnap etanollal meghigitjuk, cellulózrétegen megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 515 mg nyersterméket kromatográfiás eljárással 40 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 339 mg /2s-Z3«<, 5^(R'lí)J2'-4- (ciklohexil-metil) -5-/2-//*(etoxi-karbonil) -metilj-szulfamoil7'-1 -hidroxi-etil?-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk.
f) /4S-/4o<,5/S(R*) 77-4- (Ciklohexil-metil) -5-/2-/( 2-hidroxi-
-etil)-szulfamoil7-1-hidroxi-etil7~2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil) -észter .
200 mg (0,39 mmól, 1 ekvivalens) fenti, e) pont szerinti vegyületet feloldunk 3,9 ml vízmentes dietil-éterben, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és cseppenként beadagolunk 0,59 ml (0,59 mmól, 1,5 ekvivalens) 1 M tetrahidrofurános lítium-/tetrahidrido-aluminát7_oldatot. A reakciót 1 órányi 0°C-on folytatott kevertetés után 1 N sósav hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot magnézium-szulfát fe«* ·· *· ···(►© « · • · · ··« ·· • · · 9 · · ·· ·»·· ··« ··
104 lett szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk.
A fehér hab formájában visszamaradt 177 mg nyersterméket kromatográfiás eljárással 15 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, előbb 1:4, majd 1:3 arányú aceton-hexán eleggyel eluálva az oszlopot, amelyet ugyancsak 1:4 arányú aceton-hexán eleggyel készítünk. Ilyen módon 129 mg /3s-/4o<,5^>(R'*)J7/-44-(ciklohexil-metil)-5-/2-/12-hidroxi-etil)-szulfamoilj-l-hidroxi-etil7-2,2-dimetil-3-oxazolidinkarbonsav-(terc-butil)-észtert kapunk.
g) ^S- (^>R*,yS*, jR*)/-cb-amino-/?>,y-dihidroxi-N-( 2-hidroxi-
-etil) -ciklohexán-pentánszulfonamid-diacetát
126 mg (0,271 mmól) fenti, f) pont szerinti vegyületet feloldunk 3 ml desztillált tetrahidrofurán, 2 ml 10 %-os sósav és 1 ml ecetsav elegyében. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 napon át, azután vákuumban bepároljuk, majd toluollal bepárolva megszáritjuk. Á maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk oly módon, hogy előbb 2 g szilikagélre (Baker) adszorbeáltatjuk, ezt rárétegezzük egy 8 g szilikagélből (Merek) készített oszlopora, és az oszlopot etil-acetát, piridin, ecetsav és viz 10:1:1:0,5 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókategyesitjük, közel szárazra pároljuk, majd a maradékról toluolt desztillálunk. Az igy visszamaradó anyagot feloldjuk 15 ml viz és 5 ml etanol elegyében, majd az oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumotezután 20 ml vizben oldjuk fel, ismételten liofilizáljuk, majd a kapott 77 mg terméket újból feloldjuk, ezúttal 20 ml viz és 2 ml etanol elegyében, az oldatot polikarbonát membránon megszűrjük, végül megint liofilizáljuk. Ilyen
105 «· .4» «ν·«·· · 4 W 4 • · 4 ·»4·ί · 4 4 44
4444 ····· módon 57 mg szilárd /ÍS-(^>R *,^S*,cTR*)_7-c7:-aniino-/3>,'J'-dihidroxi-N-(2-hidroxi-etil)-ciklohexán-pentánszulfonamid-diacetátot kapunk, amely 57-160°C-on olvad, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,35 (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:viz = 5:1:1:1). /^/ = -18,2° (c = 1,5, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 1,1 mól kötött vizet tartalmaz.
36. példa /2S- ( 2R*, 3S4, 4R,*)J7-N-Z_(4-Amino-5-ciklohexil-2,3-dihidroxi-pentil) -szulfonil/-glicin monoiitiumsója Bemérünk 140 mg (0,276 mmól), a 35. példa e) pontjában megadottak szerint előállított /4S-£4i/,5/5>(R*)_77-4-(ciklohexil-metil)-5-/2-/7~(etoxi-karbonil) -metilZ-szulfamoilj^-l -hidroxi-etil7~2,2-dimetil-3-oxazolidin-karbonsav-(terc-butil)-észtert, hozzáadunk 3 ml desztillált tetrahidrofuránt, 2 ml 10 %-os vizes sósavat és 1 ml ecetsavat, 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot 8 g szilikagélen (merek) kromatografáljuk, etil-acetát, piridin, ecetsav és viz előbb 10:1:1:0,5, azután 8:1:1:1, végül 5:1:1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A terméket tartalmazó frakciókat csaknem szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml vízben, majd az oldatot liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 91 mg nagyon nehezen oldódó anyagot kapunk. Ehhez az anyaghoz 5 ml vizet, majd a képződött szuszpenzióhoz 0,29 ml 1 N litium-hidroxid-oldatot adunk, amikor is a szilárd anyag többsége feloldódik. Az oldatot kétszer 10 ml metilén-dikloriddal mossuk, majd liofilizáljuk, és a liofilizátumot átengedjük egy LH-20 gyantával töltött oszlopon, amelyet vízzel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítve és
106 liofilizálva 91 mg terméket kapunk, ezt ismételten liofilizáljuk, majd elfelezzük, és az egyik felét egy 22 ml térfogatú, HP-20 gyantával töltött oszlopon tisztítjuk. Az eluálás 150 ml vízzel, majd ezt követően 5 % acetont tartalmazó vízzel történik.
A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és liofilizálva 32 mg fehér, szilárd /2S-(2R^,3S*\4R* )7-N-/l4-amino-5-ciklohexil-2,3-dihidroxi-pentil) -szulfonil_7-glicin monolitiumsót kapunk, amely 220-242°C-on bomlás közben olvad (130°C-on zsugorodik) , és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,23 (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:viz = 5:1:1:1). β/2θ = -8,6° (c= 0,2, 10 % metanolt tartalmazó viz). Elementáranalizis alapján a termék 0,4 mól kötött vizet tartalmaz.
37. példa (1S,2R,3R)-N-/4-(Butil-szulfamoil) -1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-^>-etil-lH-imidazol-4-propionsavamid 1-es és 2-es izomer ,
a) c<-Etil-lH-imidazol-4-propionsav ml N,N-dimetil-formamidhoz 500 mg (12,6 mmól) 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet és 0,64 ml (4,2 mmól) dietil-malonátot adunk. Az elegyet 30 percig 25°C-on keverjük, majd 760 mg (4,2 mmól) 4-(1-klór-propil)-1H-imidazolt /előállítását lásd Kelley és munkatársai: J. Med. Chem. 20, 721 (19 771/7 adunk hozzá, 18 órán át folytatjuk a keverést, azután 200 ml vízre öntjük és háromszor 75 ml etü-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás eljárással 65 g szilikagélen tisztit • · · ·
107 juk, eluensként olyan oldószerrendszert alkalmazva, amelyet úgy állítunk elő, hogy píridin, ecetsav és viz 20:6:11 arányú elegyét etil-acetáttal tízszeresére hígítjuk. Az így kapott /Ϊ-(1Η-imidazol-4-il)-propiJúZ-malonsav-dietil-észter tömege 700 mg.
709 mg (2,6 mmól) fenti dietil-észter, 7 ml 1,0 N nátrium-hidroxid-oldat és 7 ml etanol elegyét 7 napon át 25°C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 15 ml 1 N sósavban, felvisszük egy hidrogénion-fázisban lévő, AG-50W-X2 ioncserélő gyantával töltött oszlopra és vízzel eluáljuk, amig a lejövő frakciók pH-ja 7-es értékű lesz, majd folytatjuk az eluálást 2 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal. A kívánt terméket tartalmazó frakciókategyesitjük, bepároljuk, és a párlási maradékot vízmentes etanolból átkristályositjuk, aminek eredményeképpen 330 mg 166-168°C olvadáspontu o<-etil-1 H-imidazol-4-propionsavat kapunk.
b) (1S, 2R, 3R) -N-/4- (Bútil-sailfamoil) -1- (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil2r-2Ö-etil-lH-imidázol-4-propionsavamid 1 -es és 2-es izomer
186 mg (0,5 mmól), az 1. pádéban leírtak szerint előállított
amino-N dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid, 102 mg (0,5 mmól) c/-etil-1H-imidazol-4-propionsav, 96 mg (0,5 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazol - viz (1/1), 0,14 ml (1 mmól) trietil-amin és 1 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 17 óra hosszat keverjük 25°C-on, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás' eljárással szilikagélen tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot,
108 melynek során egy 2 komponensből álló főfrakciót különítünk el. Ezt a főfrakciót bepároljuk és a maradékot ismételten krómatografáljuk, ezúttal kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 40-40 mg 1-es és 2-es izomert kapunk.
Az 1-es izomert vizes etanolban oldjuk és liofilizáljuk. Az így kapott fehér, szilárd, 75-100°C-on olvadó anyag az (1S , 2R, 3R)-N-/4-(bútil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-^-etil-lH-imidazol-4-propionsavamid 1-es izomer. /o<7D = -17° (c- 0,1, metanol). A termék vékonyréteg-kromatográf iás R^-értéke 0,7 (szilikagél; kloroform :metanol •.ammónium-hidroxid = 80:20:1), elementáranalizis alapján 0,32 mól kötött vizet tartalmaz.
A 2-es izomert ugyancsak vizes etanolból liofilizáljuk, és igy fehér, szilárd, 60-90°C-on olvadó anyagot kapunk. Ez a termék az (1S,2R,3R)-N-/4-(butil-karbamoil)-1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butilJ-^6-etil-1H-imidazol-4-propionsavamid 2-es izomer, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,65 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = 80:2=.1), és amely elementáranalizis alapján 0,32 mól kötött vizet tartalmaz. jöljjD = -27° (c= 0,1, metanol).
38. példa zfís-(1 R*,2S*,3S*)7-N-/4-(Bútil-szulfamoil) -1 -(ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil7-4-metil-pentánsavamid
310 mg (0,83 mmól), az 1. példában leírtak szerint előállított (/’jR’C^R'C<7s*)7-c/-amino-N-butiiy2 /y-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid, 92,8 mg (0,83 mmól) 4-metil-pentánsav és 112 mg (0,83 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazol
109
- víz (1/1) 5°C-ra hűtött N,N-dimetil-formamidos oldatához előbb 0,32 ml (1,83 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint, majd részletekben 159 mg (0,83 mmól) 1-/3-(dimetil-amino)-propil/ -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vízzel meghigitjuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 270 mg /18-(^^,28^,38^)7^-/4- (butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dhidroxi-butil7 -4-metil-pentánsavamidot kapunk, amely fehér, szilárd, 104-105°C olvadáspontu anyag, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,66 (szilikagél; kloroform:metanol = 9:1).
Z°C/D = -17,5° (c= 0,57, metanol).
Ha azonos módon a 2. példa szerinti terméket reagáltatjuk
4-metil-pentánsavval, /1S- (1R* , 2S*, 3R* )_7-N-/4 -(butil-szulfamoil) -1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-4-metil-pentánsavamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 88-92°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,71 (szilikagél; metanol kloroform = 1 :9) . /c<7d = -25,1° (c = 0,45, metanol).
39. példa ^S-PR* N(1R*,2S·*,3S* 177-N-/3-(Butil-szulfamoil) -1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7~2-hidroxi-4-metil-pentánsavamid
4
110 250 mg (0,67 mmól), az 1. példában leirtak szerint előállított Z/2>R-,Js*)á?-J:-amino-N-butíl-^,y'-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid, 88,5 mg (0,67 mmól) L-2-hidroxi-4-metil-pentánsav, 90,6 mg (0,67 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazol - víz (1/1) és 0,23 ml (1,34 mmól) N,N-diizopropil-etil-amin 8 ml N ,N-dimetil-formamiddal '-készült oldatához 128,5 mg (0,67 mmól) 1-/3-(dimetil-amino)-propil/-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk kis részletekben. A reakcióelegyet éjszakán át argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, majd meghigitjuk 20 ml vízzel, és extraháljuk kétszer 100 ml etil-acetáttal. Az oldószeres extraktumot 7-es pH-ju pufferoldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 80 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,25 g, fehér, szilárd halmazállapotú /2S-/2r*,N (1R* , 2S *, 3S*)_77-N-/4-(butil-szulfamoil)-1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-2-hidroxi-4-metil-pentánsavamidot kapunk. A termék olvadáspontja 140-145°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,46 (szilikagél; metanol :kloroform = 1:9). [ö(JD = -38° (c= 0,4, metanol).
40. példa (1R·*, 2S *, 3S*) -N-/4-(Butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil/-(3-fenil-propionil)-L-leucin-amid
a) N-(3-Fenil-propionil)-L-leucin
4,8 g (120 mmól, 2 ekvivalens) nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatában feloldunk 7,87 g (60 mmól, 1 ekvivalens) és
111 ml dietil-étert adunk hozzá. Az oldatot jégfürdővel hűtjük és állandó keverés közben, cseppenként, mintegy 30 perc alatt, beadagolunk 10,1 g (8,92 ml, 60 mmól) 3-fenil-propionil-kloridot. Az adagolást követően a jégfürdőt eltávolítjuk a lombik alól, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben időnként kevés 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adva hozzá, a pH-ját gyengén bázisos tartományban tartjuk. Ezután a két réteget elválasztjuk, a vizes részt dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyitjuk, kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot, amelynek a tömege 13,36 g, 65 ml etil-acetátból átkristályositjuk. Az igy kapott 8,37 g N-(3-fenil-propionil)-L-leucin olvadáspontja 129-130°C (120°C-nál zsugorodik);
= -41,3° (c= 1,3, metanol).
b) (1R^,2S*,3Srf)-N-/4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-(3-fenil-propionil)-L-leucin-amid 1,1 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 80 mg (0,2145 mmól, 1 ekvivalens), az 1. példában leírtak szerint előállított ZJ&R- (/2>Rx z'^R*,Jsx)J“d-amino-N-butil-^),^‘-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot és 56,5 mg (0,2145 mmól, 1 ekvivalens) N-(3-fenil-propionil)-L-leucint, az oldatot lehűtjük 0°C-ra, majd 29 mg (0,214 mmól, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzotriazol - viz (1/1), 45 yil (0,32 mmól, 1,5 ekvivalens) trietil-amin és 41,1 mg (0,214 mmól, 1 ekvivalens) 1-/3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük.
• ·
- 112 Ezután 6 ml 4-es pH-ju pufferloldatot (Mallinckrodt) adunk a reakcióelegyhez, 30 percig keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos éxtraktumot egyesitjük, mossuk 10 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 124 mg nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk oly módon, hogy 13 g szilikagélből (Merek) kloroformmal elkészítjük az oszlopot, felvisszük rá a nyersterméket, majd előbb aceton és kloroform 1:6, azután 1:4 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 120 mg anyagot kapunk, amelyet még egyszer tisztítunk preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással egy teljesen fedett (fully capped) C-18 oszlopon (YMC 1-15, 100A, ODS, 30x500 mm; 15 ,pm gömb alakú; 25 ml/perc;
UV detektálás 215 nm-nél), 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó 84 %os vizes metanolt alkalmazva eluensként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk, toluolt adunk a maradékhoz és ismét szárazra pároljuk, végül éjszakán át vákuumban szárítjuk. Az így kapott 77 mg fehér, szilárd, 63-73°Con olvadó anyag az (1R*, 2S*, 3S*) -N-/4-(butil-szulfamoil)-1 - (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7_(3-fenil-propionil)-L-leucin-amid. &] = -53,6° (c= 0,5, metanol). A termék vékonyrétegD kromatográfiás R^-értéke 0,60 (szilikagél; kloroform-aceton = 2:1), elementáranalizis alapján 3 mól kötött vizet tartalmaz.
41. példa (1R*, 2S*, 3S*) -/”(Benzil-oxi) -karbonÍ17-N-/4- (butil-szulfamoil) -1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-L-leucin-amid • ·
113 1,1 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 59,4 mg (0,2238 mmól, 1 ekvivalens) N-/(benzil-oxi) -karbonilJ-L-leucint és 83,5 mg (0,2238 mmól, 1 ekvivalens) , az 1 . példában leírtak szerint előállított z^>R- (^R·*,·^* ,Js* íy-^amino-N-butil-^^-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot, az oldatot jégfürdővel 0°C-ra hűtjük, majd 30,2 mg (0,2238 mmól, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazól - viz (1/1), 47 /11 (0,336 mmól, 1,5 ekvivalens) trietil-amin és 49,2 mg (0,2238 mmól, 1 ekvivalens) 1-/3-(dimetil-amino)-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Másnap 6 ml pH 4-es pufferoldatot (Mallinckrodt) adunk a reakcióelegyhez, még 30 percig folytatjuk a keverést, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot egyesítjük, ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 10 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 123 mg olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk oly módon, hogy 12 g Merck-féle szilikagélből kloroformmal elkészítjük az oszlopot, felvisszük rá a nyersterméket és aceton-kloroform 1:6 arányú eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból 118 mg anyagot kapunk, amelyet ismételten kromatografálunk 12 g szilikagélen (Merek). Ez alkalommal az oszlopot metilén-dikloridos oldószereleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepárolva . 97 mg (1R*,2S* ,3S*)-/(benzil-oxi) -karbonÍ1/-N-/4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil_7-L-leucin-amidot kapunk. A termék fehér, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 50-70°C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,30 (szilikagél; 4 % metanolt tartalmazó metilén• ·
114 -diklorid), elementáranalizis alapján 0,35 mól kötött vizet tartalmaz, =.-36° (c= 0,5, metanol).
42. példa (1 R*, 2S^, 3S^) -N-/4- (Butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil 7-L-leucin-amid mg (0,128 mmól, 1 ekvivalens) 41. példa szerinti terméket feloldunk 2,6 ml metanol, 0,42 ml viz és 0,13 ml 1 N sósav elegyében, a bemért kiindulási vegyület tömegére számítva 25 %, azaz 20 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot (Aldrich) adunk az oldathoz, majd éjszakán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük. Amikor a reakció teljesen végbement, meghigitjuk az elegyet metanollal, cellulózrétegen átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 64 mg nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk oly módon, hogy 10 g Jlerck-féle szilikagélből. metilén-dikloriddal készítjük el az oszlopot, azután 3 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metüén-dikloridos oldószereleggyel végezzük az eluálást. A megfelelő frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott (1R*,2S*,3S*)-N-/4-(butil-szulfamoil)-1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-L-leucin-amid fehér szilárd anyag, amelynek tömege 53,8 mg, olvadáspontja 99-109°C, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,39 (szilikagélen, 8 % metanolt, valamint ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot.
= -17,1° (c= 0,6, metanol).
115
43. példa /~1 S-/1 R^tR*) , 2S**, 3st77-Z2-/7( terc-Butil-szulfonil) -metil7~3-fenil-propionil7~N-/^-(butil-szulfamoil)-1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidrox i-bu ti 17-L-leuc in-amid. 4^6 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk 245 mg (0/86 mmól, ekvivalens), az 5. példa a) pontjában leírtak szerint előállított (S) -2-/7( terc-butil-szulfonil) -metil_7-3-fenil-propionsavat és 387 mg (0,86 mmól) 42. példa szerinti terméket,-azaz (1R-**, 2S *, 3S*) -N-/4- (butil-szulfamoil) -1- (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil_7-L-leucin-amidot, az oldatot lehűtjük 0°C-ra, majd 116 mg (0,86 mmól, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazol - viz (1/1) és 165 mg (0,86 mmól, 1 ekvivalens) 1-/3-(dimetil-amino)-propil7-3-etil-karbodiimid-hidroklorid hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és keverjük 6,5 órán át. Ekkor ismét lehűtjük a. reakcióelegyet, beadagolunk 60 jul (0,43 mmól, 0,5 ekvivalens) trietil-amint, éjszakán át megint szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd újból 60 ^ul (0,43 mmól, 0,5 ekvivalens) trietil-amint adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszat.
ml pH 4-es pufferoldatot (Mallinckrodt) adunk ezután a reakcióelegyhez, megint keverjük 20 percig, majd extraháljuk kétszer 40 ml etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumot 30 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 30 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 60 g szilikagélen (Merek) kromatografáljuk, 4 Ű metanolt tartalmazó metilén-dikllriddal eluálva az oszlopot, majd az igy tisztított terméket feloldjuk 30 ml benzolban és liofilizáljuk. Ilyen módon ·♦ ·· ··*· ·· • · · · · · · ·* · · · > · « *·«·* · · *
116 fehér, 87-101°C-on olvadó, vattaszerű anyag formájában 563 mg /~1 S-fl R*(R*) , 2S*, 3S*/7“Z^-Z( tere-butil-szulfonil) -metilJ-3-fenil-propionil7~N-/4-(butil-szulfamoil)-1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-L-leucin-amidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,37 (szilikagélen, 4 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot) .
= -20,8° (c = 0,6, metanol) . Elementáranalizis alapján a termék 0,3 mól kötött vizet tartalmaz.
44. példa
Z^>R- (^R·*,^*,^·* )_/-N-Butil-^,·^-dihidroxi-cT-/~(4-metil-pentil) -aminoj-ciklohexán-pentánszulfonamid-monoaeetát
100 mg (0,23 mmól), a 38. példában leirtak szerint előállított £ÍS- (1R* , 2S*,38^).7-11-/4- (butil-szulfamoil) -1- (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil_7-4 -metil-pentánsavamidot feloldunk 3 ml tetrahidrofuránban, cseppenként 0,9 ml (9 mmól) 10 M borán - diemtil-szulfid komplexet adunk az oldathoz, majd 50°C-on keverjük 1 óra hosszáig. Ekkor 10 ml 1 N sósav beadagolásával leállítjuk a reakciót, 30 perc múlva az elegy pH-ját telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és extraháljuk kétszer 150 ml etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással 20 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk, metanol, ecetsav és kloroform 2,5:0,1:100 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat bepárolva fehér, üvegszerű, 68-82°C-on olvadó, erősen nedvszívó anyag formájában 63 mg ^6R-(f>R^,^R^,fs^)_7~N-bu-
···« ·* * · · • ·· ♦ * · • · ·*
117 til-y^/^-dihidroxi-Ó-Z~(4 -metil-pentil) -amino7-ciklohexán-pentánszulfonamid-monoacetátot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,46 (szilikagél; metanol-kloroform= 1:9). /o<7d - +14° (c= 0,5, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 1,15 mól kötött vizet tartalmaz.
45. példa (1R*,2S*,35^)-N-/4-(Butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dlhidroxi-butil7~(fenetil-szulfonil)-L-hisztidin-amid
a) 3-/~(Benzil-oxi) -metil7-L-hisztidin-dihidroklorid
Jeges hűtés közben 1 g (2,6 mmól) 3-/.(benzil-oxi) -metiiy-N-(terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidinhez 8 ml jéghideg 4 N dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, hidegen keverjük az elegyet 3 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz toluolt adva ismét szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen fehér hab formájában 1,21 g 3-/lbenzil-oxi) -metilT-L-hisztidin-dihidrokloridot kapunk.
b) 3-/(Benzil-oxi)-metiX7~(fenetil-szulfonil)-L-hisztidin
426 mg (10,6 mmól, 4 ekvivalens) nátrium-hidroxidot feloldunk 10 ml vízben, hozzáadunk 2,66 mmól (1 ekvivalens) 3-/7benzil-oxi)-metilJ-L-hisztidint, ami jórészt oldatba megy, majd jeges hűtés közben beadagoljuk 545 mg (2,66 mmól, 1 ekvivalens) fenetil-szulfonil-klorid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet erőteljesen keverjük, 2 ml 1 N nátrium-hidroxiddal meglugositjuk, majd 3 óra múlva újabb 545 mg (2,66 mmól, 1 ekvivalens) fenetil-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Folytatjuk az erőteljes keverést további 45 percig, azután a két réteget
118 elválasztjuk, és az éteres részt 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes részt dietil-éterrel mossuk, majd 6 és 7 közé állítjuk a pH-ját tömény sósavval, és a kivált csapadékot szűrjük, vákuumban megszáritjuk. Az igy kapott S-jZ/benzil-oxi)-metil7~(fenetil-szulfonil)-L-hisztidin tömege 450 mg, olvadáspontja 223-233°C.
c) (1R-*, 2S*, 3S*) -3-/”(Benzil-oxi) -metil_7-N-£4- (butil-szulfamoil) -
-1- (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7~(fenetil-szulfonil)-L-hisztidin-amid
4,4 ml N,N-dimetil-formamidban részlegesen feloldunk 196 mg (0,44 mmól, 1 ekvivalens) 3-/~(benzil-oxi) -metil_7- (fenetil-szulfonil) -L-hisztidint és 165 mg (0,44 mmól, 1 ekvivalens) , az 1. példa szerinti eljárással előállított ^R-(^>Rw,^R*,cTs*)_7“<J“amino-N-butiiyS/y-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidrokloridot. A reakcióelegyet jeges fürdővel hűtjük, majd 60 mg (0,44 mmól, 1 ekvivalens) 1-hidroxi-benzo-triazol - viz (1/1)
84.5 mg (0,44 mmól, 1 ekvivalens) 1-/3-(dimetil-amino)-propil?-
-3-etil-karbodiimid-monohidroklorid, valamint 93 (0,66 mmól,
1.5 ekvivalens) trietil-amin beadagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Másnap további 4 óra reakcióidő után 20 ml pH 4-es pufferoldatot (Mallinckrodt) adunk az elegyhez, majd kétszer ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással 30 g szilikagélen (Merek) tisztitjük, az oszlop töltését metilén-dikloriddal, az eluálást pedig 2,5 % metanolt és 0,2 % *· ·· ···· Α· ♦ * * · · · « *· » ··« • « · · · · »· »«·* »·· ·«
119 ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószereleggyel végezve. Ilyen módon 268 mg (1R*, 23*, 33^)-3-£(benzil-oxi)-metil/“N-/4-(butil-szulfamoil)-1-(ciklohexil-metil)-2, 3-dihidroxi-butil/-(fenetil-szulfonil)-L-hisztidin-amidot kapunk.
d) (1R*, 2S*, 3S*)-N-/4-(Butil-szulfamoil)-1 -(ciklohexil-metil)-
-2,3-dihidroxi-butil7-(fenetil-szulfonil)-L-hisztidin-amid 314 mg (0,412 mmól, 1 ekvivalens) fenti, c) pont szerinti terméket feloldunk 8,3 ml metanol és 1,2 ml viz elegyében. Szobahőmérsékleten, keverés közben előbb 0,41 ml 1 N sósavat, majd a bemért kiindulási vegyület tömegére számítva 20 %, azaz 63 mg 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxidot (Aldrich) adunk az oldathoz, azután hidrogéngáz atmoszférában keverjük 24 órán át. Az elegyet metanollal meghigitjuk, cellulózból készített szűrőágyon megszűrjük, a szűrőt metanollal átmossuk, majd az igy kapott terméket kromatográfiás eljárással 20 g szilikagélen (Merek) tisztítjuk. Az oszlopot 3-5 % metanolt, valamint 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva fehér, 208-210°C olvadáspontu, szilárd anyag formájában 200 mg (1R4*, 2S*, 3S*) -N-/4-(butil-szulfamoil)-1 - (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butiL/-(fenetil-szulfonil)-L-hisztidin-amidot kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,35 (szilikagélen, 8 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridban kifejlesztve a kromatogramot). faj Ό = -30,3° (c = 0,6, metanol).
46-63. példák
A fenti leírtakhoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
• · · · · · · ·· · ··* • · · · · · ·· ···· ··· ··
120 /í S- (1R^, 2S*, 3R*).7-N-/4- (Butil-szulfamoil) -1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-acetamid, amelyet hab formájában kapunk, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,19 (szilikagél; aceton :kloroform = 1:2); Zp<7d = -19,7° (c= 0,6, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,25 mól kötött vizet tartalmaz.
Γ\ S- (1 R*,2S·*, 3S* )_/—N—/4 — (Butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil/-acetamid, amely 51-54°C olvadáspontú, fehér, szilárd anyag, vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,32 (szilikagél; kloroform: aceton = 4:1); /ö<7D = -15,4° (c= 0,50, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,8 mól kötött vizet tartalmaz.
/Ί S- (1R*, 2S*, 3S*)_7-N-/4- (Butil-szulfamoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil/-(3-fenil-propionil)-D-hisztidin-amid-mono(trifluor-acetát), amely 70-ö8°C-on olvadó, szilárd liofilizátum, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,34 (szilikagélen, 10 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot. /ö<7D = -1,7° (c= 0,6, metanol).
(jí?R/'^'R»cTs) -N-Bu ti 1-(7-/( terc-butoxi-karbonil) -amino7-/3^dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid, amelyet ragacsos, félig szilárd formában kapunk, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,41 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol = 20:1); /l/d = -21,8° (c= 2,24, metanol).
(^S,^pR,cJs) -N-Butil-<£-/( terc-butoxi-karbonil) -amino/,^-dihidroxi-ciklohexán-pentánszulfonamid, amelyet szintén ragacsos, félig szilárd anyag formájában kapunk, és amelynek vékonyréteg121
-kromatográfiás R^-értéke 0,34 (szilikagél; metilén-diklorid: :metanol = 20:1) . Z°c7D = -15,1° (c = 2,62, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,5 mól kötött vizet tartalmaz.
(1S,2R,3S)-N-/5-(Butil-szulfamoil) -1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butilZ-1H-imidazol-4-propionsavamid, amely 50-90°C-on olvadó, fehér, szilárd anyag, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,2 (szilikagél; kloroform:metanol:ammónium-hidroxid = 80:20:1). -q = “20° (c = 0,3, metanol) . Elementáranalizis alapján a termék 0,75 mól kötött vizet tartalmaz.
(1S,2R,3R) -N-/4-(Butil-szulfamoil) -1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-1H-imidazol-4-propionsavamid, amely 65-90°C-on olvadó, fehér, szilárd anyag, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,4 (szilikagél; kloroformzmetanol:ammónium-hidroxid = 80 :20:1). jót]θ = -17° (c = 0,6, metanol).
( 2S , 3R,4S) -Ν^-/( 4-Amino-5-ciklohexil-2,3-dihidroxi-pentil) 2
-szulfonil?-N -butil-glicin-amid-monohidroklorid, amelyet fehér, szilárd liofilizátum formájában kapunk, olvadáspontja 100-125°C (72°C-nál zsugorodik), vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,19 (szilikagélen, 15 % metanolt és 0,2 % ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridős oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot). /őcZD = “1/9° (c = 0,6, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,9 mól kötött vizet tartalmaz.
(2R,3R,4S)-N^-/(4-Amino-5-ciklohexil-2,3-dihidroxi-pentil)-szulfonil_/-N -butil-glicin-amid-monohidroklorid, amelyet fehér, szilárd anyag formájában kapunk, és amelynek vékonyréteg-kromatogfáriás R^-értéke 0,36 (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:viz= 8:1:1:1). ~ -2,2° (c= 0,5,metanol) . Elementár122 analízis alapján a termék 0,7 mól kötött vizet tartalmaz.
(^R, ($=) -J1· (Acetil-amino) -N-butil-^^-dihidroxi-tX-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid C izomer, amelyet 53-64°C-on olvadó (42°C-nál zsugorodni kezd), szilárd liofilizátum formájában kapunk, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,44 (szilikagél; aceton :klorof orm = 1:2). f<_7D = -24,6° (c= 0,5, metanol).
/4R'*(R*) , 2S* ,3S^7-N-/4- ( 3-Butenil-szulf amoil) -1- (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil/-/'2-f( terc-butil-szulf onil) -metil/-3-fenil-propionil7-L-hisztidin-amid-monometánszulfonát, amely szilárd, 80-121°C-on olvadó (70°C-nál zsugorodik) anyag, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,09 (szilikagél; metilén-diklorid:metanol:ammónium-hidroxid =38:2:0,1).
= -3,2° (c = 0,54, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 1,5 mól kötött vizet tartalmaz.
Z1 S-.(1R*, 2S*, 3R*)_7-N-/4- (Butil-szulf amoil) -1 - (ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-butil)-2-hidroxi-4-metil-pentánsavamid, amely 125-140°C-on olvadó, fehér, szilárd anyag, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,5 (szilikagél; metanol kloroform = 1:9 ). Z<?D = -25,1° (c=0,45, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,31 mól kötött vizet tartalmaz, ffr- (S) ,-^R,cTs7-J-amino-f> ,'φ'-dhidroxi-N-fl - (hidroxi-metil) -2-metil-propil7-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid A izomer, amelyet 242-247°C-on olvadó, fehér szilárd liofilizátum formájában kapunk, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,24 (szilikagélen, 15 % metanolt és ammónium-hidr123 oxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve á kromatogramot). /ö<7D = +16,9° (c= 0,45, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,4 mól kötött vizet tartalmaz .
/N (S) ,-yR,J's7-d-Amino-yb,^-dihidroxi-N-/l - (hidroxi-metil) -2-metil-propilj-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid B izomer, amelyet 142-147°C-on olvadó, fehér, szilárd liofilizátum formájában kapunk, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke 0,32 (szilikagélen, 20 % metanolt, valamint ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot). /JíJp = +6,4° (c=0,5, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,8 mól kötött vizet, továbbá 0,6 mól ammónium-kloridot tartalmaz.
2^5R-ty&R'ÍQ’R,*,Js','ij_7-N-Butil-/2>,jp-dihidroxi-J-/(3-piridil-metil) -aminq7-ciklohexán-pentánszulfonamid-dihidroklorid, amelyet fehér, szilárd liofilizátum formájában kapunk, olvadáspontja 100-106°C (80°C-nál zsugorodik), vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,44 (szilikagélen, 10 % metanolt, valamint ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-dikloridos oldószerrendszerben kifejlesztve a kromatogramot). JfaJD = +17,6° (c= 0,5, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 0,5 mól kötött vizet tartal maz.
Z^S- ,^S*,Jr* )_7-J-AminoyS ,p-dihidroxi-N- (4-hidroxi-butil) -ciklohexán-pentánszulfonamid-monoacetát, amelyet 51-53°C-on olvadó, fehér liofilizátum formájában kapunk, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,20 (szilikagél; etil-acetát:piridin:ecetsav:viz = 9:1:1:1). Zö<-7D = -13,6° (c = 1,0, metanol).
Elementáranalizis alapján a termék 0,7 mól kötött vizet tar1 24 talmaz.
//4S- (^R^’,^’S':*,QrRífe)7-N-Butiiy2),'jp-dihídroxi-J-/~(4-metil-pentil) -amino7-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid, amely 64-80°C-on olvadó, fehér, szilárd anyag, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,52 (szilikagél; metanol:kloroform = 1:9). = +7,2° (c= 0,32, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 1,1 mól kötött vizet tartalmaz.
,JR4)7~N-Butiiy^ ,'-j'-dihidroxi-íT-2\ 2-hidroxi-4-metil-pentil)-amino7_ciklohexán-pentánszulfonamid-monoacetát, amely 47-60°C-on olvadó, fehér, szilárd anyag, és amelynek vékonyré teg-kromatográfiás Rf-értéke 0,46 (szilikagél; metanol:kloroform:ecetsav = 15:85:0,2). -q - +12,0° (c = 0,3, metanol). Elementáranalizis alapján a termék 1,75 mól kötött vizet tartalmaz.
64-88. példák
További, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyek az (la) általános képlettel jellemezhetők, és amely általános képletében a szimbólumok az 1. táblázatban megadott jelentésűek.
1. táblázat
Példa 64 65 66
W2 (H3C>3-C-SO2 (H3C)3'C-SO2- (H3C)3'C-SO2
ö *14 <O>cv @-CH2- <§/CH2-
*15
H H H
*13
— -CH Γ. 1 NH ΠΓυ -CHrn---nh 2 M CI, 2 «Η N
Y CO CH2 CO
*7 θ“2- QCH2- 0-cV
*3 H H H
Z
' SO S02 S02
*1 - (CH) -CH -(CH,) CH, 0 H II / -CH -C-N
*2 2 3 3 H 2 3 3 H 2 x ch3 H
126 -
Példa 67 68 69
W2 (h3o 3-c-so2- (H3C)3-C-SO2- (H3C)3-C-SO2-
R14 ©-CH2- (O/cv @-CH2-
R15 H H H
R13 N -CH2 || J N -CH—r-NH 2 N
Y CO CO CO
R7 Q-CH- 0-c-2- o2-
R3 H . H H
Z • so_ so„ so„
- 2 2 2
Ri 0 II -ch2-c-oh -<CH2>6-NH2 (CH2)6_COOH
R2 H H H
• « · ·
127 « · · · · · ·· · ··· · · • · « · · • « ·· ·· «·· *♦
Példa 70 71 72
W2 (H3 c)3-c-so2- (H3C)3-C-SO2- (h3c)3-c-so.
ύ R14 (O/CH2- @-CH2- (Ő/V
R15 H H H
R13 -CH,—Π NH -(ch2)3-ch3
Y -
- CO CO CO
R7 <O/v OCH2- O·^
R3
— H H H
z
so_ so„ so„
— 2 2 2
R.
1 -(CH2)3-CH3 -<ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3
R2 H H H
e *
r.
128 • · · · · · ·· · · · · · · • · · · · ·· ···· ··· ··
Példa 73 74 75
W2 (h3c)3-c-s°2- (H C) -C-SO - 3 3 2 IH3C) 3^^2-
R14 @-CH2- @-CH2- B3C-(H2C)3-
R15 H -CH3 H
R13 -ch2-s-ch3 -CH—r:--NH
Y CH2 co co
R7 O- OH2- O-%-
R3 H H H
Z SO. SO„ so„
- 2 2 2
Ri - •<ch2)3-ch3 -<ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3
R2 H H H
Λ *
129 -
!Példa 76 77 78
W2 (h3c) 3-c-so- (H3C)3-C-SO2- (H3C)3-C-S°2-
R14 O*CH7 N—' H3C°-(§>- Cli2- H3C°-
R15 H H -CH3
R13 ’CH2TT7 -CH^H -CH —r— NH u
Y co CO co
R7 O CH 0-CH-
R3 H H H
Z so„ so„ so„
- 2 2 2
Ri -<ch2)3-ch3 -(CH2)3-CH3 -(CB2)3-CH3
R2 H H H
Μ ·«·*
130 - • »4 4 »· ·· ♦ · ·· ·· • 4 4 ·*
4 4 4 4 4 · ··9 ·
Példa 79 80 81
W2. 0 r~\ l> 0 N-C- \___f 0 r~\ II 0 a 5c2°-y- o
Rí. 3 \____f C2 H5
14 <P)-CH2- @-CH2-
R15 H H H
R13 -CH —r:— NH 2 H j N -“ητ-” N -CH —r- NH 2Tj N
Y •
- CO CO CO
R7 OCH2- Q-cv O’
R3 H H H
Z S°2 S02 S°2
Ri -<ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3 -(CH2)3-CH3
R2 H H H
i
131 4· ·· ······
4 » » · ·· • · · ··««-« • · · · ♦ · • V ·*·· ····Λ
Példa 82 83 84
0 0
W2 ö HS- <C^chA II (H3C)2-N-C-
*14 <©>-CH2- ^-(CB2>2-
*15 H H H
*13 -c^
Y co co co
*7 O- CH- CH-
*3 H H H
Z ' so^ so„ so„
— 2 2 2
*1 -(CH2)3-CH3 -(cH2>4-ch3 -<ch2)2-ch3
*2 H H H
133 88-96. példák
Ugyancsak a találmány szerinti eljárással állíthatók elő az (Ib) általános képlettel leírható vegyületek, ahol az általános képletben a szimbólumok a 2. táblázatban megadott jelentésinek
2. táblázat. ~ 134 —
Példa 88 89 90
·' 0 0 ||
wi ' ' <h3c)2-hc-so2- || H_C -0-C□ 2 H_C -0-C- 5 2
R, . H H H-C ~
16 3
R14 @-CH2- ©-“Σ'
R15 H H H
R13 “ΠΠΓ -ch 2 . ( - nh -CH—r—-NH 2 N
Y
— CO CO CO
R7 Ov CH- O«2
R3 H H H
ri -(ch2)3-ch3 -(cb2)3-ch3 -(CHJ -CH„ 2 3 3
R2 H H H
135
Példa 91 92 < / 93
*1 ΰ ' O /—< ll 0 N-C- 0 η,ο-γ/ N-C 3
^16 H H H
R14 (Ö)-CH2- @-CH2-
R15 H -ch3 H
R13 CH—F---NH 2 u -CH„-r - NH 2Xb 'CH2TTjNH X. N>
Y CO CO CO
*7 o^- CX θ«2-
*3 H H H
*1 -(ch2)3-ch3 -^2^-% -(CH2>3-CH3
*2 H H H
136 -
L?élda j 94 95 96
w. 0 0
1 o'1- '—N II H00C-(H C) -C- 2 5 H2N-(H2C)5-
ílá H H H H
R14 ©-CIi2- <O)-CH2- <O7CH2-
R15 H H H
R13 CH—n--NH -CH -γ— NH ü ό -CH —r— N ΠΠ)
Y CO CO CO
R7 CH O^- O-C*2-
R3 • H H H
ri -<ch2)3-cb3 -<ch2)3-ch3 -<ch2)-ch3
R2 H H H
137 97-101. példák
Ugyancsak a találmány szerinti eljárással állíthatjuk elő azokat az (Ic) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a szimbólumok a 3. táblázatban megadott jelentésűek.
138 3. táblázat
Példa 97 98 99
'1 aM- H- ©-<cb2>2
*15 H H -ch3
*13 -CH ff·· NH Tü N^ -CH —T— NH Ιί '> N
r CO CO CO
2 Ov CH Ochí
*3 H H H
S02 S02 so
Ί ' -<ch2)3-ch3 -<ch2)3-ch3 -<ch2)3-ch;
2 H H H
Példa 100 139 - • - * 101
W1 ö <h3 c)3-c-so- ch2-hn-so2-
R15 H Η
R13
-CH—t; - NH -CH-γ— NH 2 O
Y N N
— ch2 CO
R7 Cl·08·
r.
3 H — CH,
— 3
Z
S02 so2
R.
1 ' -(CH 2)3-CH3 -<CH2>3-CH3
R_
2 H H
I
140 102-109. példák
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletekre további példaként adjuk meg az (Id) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben a szimbólumok a 4. táblázatban felsorolt jelentésűek.
«
4. táblázat 141 - .................—
Példa 102 103 104
X ΐ __ ΰ 0 CH II 1 [ C-N - C - CH- 3 1 H CT·- H
R7 O“2- Q-C2- Q-ch-
R3 H -ch3 H
Ζ S°2 S°2 S°2
Ri -<ch2)3-ch3 -(ch2)3-ch3 -CH2-O
142 -
Példa 105 106 107
X
- H H (H C) -CH-CH-CH_ J 2 | 2 OH
R7 Ch- EH Ov
R3 H H H
Z
so_ ser ser
R, 2 2 2
1
r2 -(ch2)3-ch3 0 II -<ch2)3ch3 -<ch2)3-ch3
—CH-C—NH„ 2 2 H H
Η
Η
• · ♦ * #4 · ·· · • · · · « · • 4 · ···»· • · · · · • · 4 4 V 4 ·····
144
110. példa
Tabletta összetétele a következő:
/p>R- (p>R^ ,7?R* S*)_7-cT-Ainino-N-butiiyJ ,y-dihidroxi-
—ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklórid 250 mg
Kukoricakemény itő 100 mg
Zselatin 20 mg
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 50 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
25 mg
1000 darab tablettát úgy állítunk elő, hogy a megfelelő mennyiségű 1. példa szerinti hatóanyagot, kukoricakeményitőt, és zselatin vizes oldatát összekeverjük, a keveréket megszáritjuk, majd finom porrá őröljük. Az őrleményhez keverjük ezután az Avicel-t és a magnézium-sztearátot, majd a keveréket tablettázógépen 250 mg hatóanyag-tartalmú tablettákká préseljük.
A fentiekkel azonos módon állíthatunk elő 250 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a 2-109. példa szerinti termékek bármelyikéből.
Hasonlóképpen járunk el továbbá 500 mg hatóanyagtartalmu tabletták előállításakor.
111. példa
Injekciós oldatot az alábbi összetevőkből állítunk elő: /í S-/ÍRx(R*j , 2S*,3S*77-N-£4-(Butil-szulf amoil) -1 -(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-butil7-/2-//( terc-butil-szulfonil)-metil73-fenil-propioniV-L-hisztidin-amid-monometánszulfonát 1000 g • · * · «« ·· • · · « 4 ♦ · ·« · · ·» ·· • · · · · · • · · ·* · * · · · ««
5
Metil-(4-hidroxi-benzoát)
Propil-(4-hidroxi-benzoát)
Nátrium-klorid
Ae hatóanyagot, a tartósítószereket és a nátrium-kloridot feloldjuk 3 liter vízben, majd feltöltjük 5 literre. Az oldatot baktériumszűrőn sterilre szűrjük, aszeptikus körülmények között előzőleg sterilezett fiolákba töltjük, majd a fiolákat előzetesen sterilezett gumidugóval lezárjuk. Minden egyes fiola ml oldatot tartalmaz, és az igy előállított injekciós oldat hatóanyag-tartalma mililiterenként 200 mg.
Hasonlóképpen állíthatunk elő 200 mg/ml hatóanyag-tartalmú injekciós oldatot az 1-4., valamint 6-109. példák szerinti termékek bármelyikéből.
112. példa
Tabletta összetétele a következő:
('jyRíJs) -J-Amino-N-butil-^'jj'-dihidroxi-^-metil-ciklohexán-pentánszulfonamid-monohidroklorid
C izomer 500mg
Avicel 300mg
Hidroklorotiazid 14,5 mg
Laktóz 113mg
Kukoricakeményitő 15,5 mg
Sztearinsav 7mg
950 mg
1000 darab tabletta előállításához szükséges mennyiségű (jjR, Js) -cJ-amino-N-butil-^ ,jp-dihidroxi-/Z-metil-ciklohexán-pen tánszulfonamid-monohidroklórid C izomert és Avicel-t a sztearin·»« • · · · · · · • · · »·* ·· • F « · » · <* · ··*♦ ··· ··
- 146 sav egy részével száraz utón granulálunk. A granulátumot megőröljük, átengedjük egy 2-es lyukméretű szitán, azután összekeverjük a hidroklorotiaziddal, a laktózzal, a kukoricakeményitőval és a sztearinsav maradékával, majd tablettázógépen a keveréket 950 mg tömegű, kapszula alakú tablettákká préseljük.
A tabletták rovátkolva vannak, hogy könnyebben két részre oszthatók legyenek.
Hasonló módon eljárva állíthatunk elő 500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az 1-21., és a 23-109. példák szerinti termékek bármelyikéből.

Claims (19)

147Szabadalmi Igénypontok
1. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik - a képletben és a szubsztituensek leírására $ szolgáló általános képletekben
Z jelentése -S0- képletű szulfinil- vagy -SO2- képletű szulfonilcsöpört;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-, illetve 2-7 szénatomos alkenilcsoport, az aril-(CH2)m-, cikloalkil-(CH2)m- vagy heterociklus-(CH2)m-, valamint az (e), (f) , (g) , (h), (i) , (j), (k) , (1) , (m) , (n) és (o) általános képletű csoportok bármelyike; illetve a (p) általános képletű molekularész egy nitrogéntartalmú, a nitrogénatomjával kapcsolódó heterociklusos csoportot jelenthet, amely - és ez vonatkozik a (ba) általános képletben a nitrogénatomból kiinduló, majd oda visszatérő körrel jelölt heterociklusra is - a (bn) általános képlettel írható le, és amely általános képletben A jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, illetve egy R^g csoportot viselő nitrogénatom - R^g hidrogénatomot, rövid szénláncu alkilcsoportot, valamint fenil“(CH2)n“ vagy cikloalkil-(CH2)n- általános képletű csoportot jelenthet -; a és b egész számokat jelentenek, amelyek értéke 1-4 lehet, feltéve, hogy a és b összege 2-5; és a heterociklus szubsztituálható szénatomjai közül vala«· ·««· ··
9 · *«
4 ·« «I» • « 4 · «·
4« ··«· »**··
148 melyik rövid szénláncu alkilcsoportot visel helyettesitőként;
R3, R7, Rg, Ri3/ βχ4 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkilcsoport, illetve egy aril-(CH2)m-, heterociklus-(CH2)m~, cikloalkil-(CH2)m~, R15-O-(CH2)m-, R15-O-(CH2)g-S-(CH2)n-, továbbá (e) , (f) , (q) , (r) , (s) , (t), (u) , (v) , (w) , (x) , (y) , (z) , (zs), (aa) , (ab), (ac) , (ad), (ae) , (af) , (ag) , (ah) vagy (ai) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, illetve az aril-(CH2)m-/ heterociklus-(CH2)m- vagy cikloalkil-(CH2)m- általános képletű csoportok valamelyike;
Rg jelentése benzil- vagy benzil-oxi-metil-csoport;
Rxq jelentése 2,4-dinitro-fenil-, benzil-oxi-karbonil-, tozil-, benzil- vagy benzil-oxi-metil-csoport;
X jelentése hidrogénatom, illetve az (aj), (ak), (al), (am) , (an), (ao), (ap), (aq), (ar), (as) vagy (at) általános képletü csoportok valamelyike;
Y jelentése metllén- vagy karbonilcsoport;
Rll jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport, illetve aril-alkilén-, heteroclklus-alkilén- vagy cikloalkil<·· ···· ·
149 -alkilén-csoport, valamint a (t) , (u) , (au) vagy (av) általános képletű csoportok bármelyike;
R12 és r21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport, illetve aril-alkilén-, heterociklus-alkilén- vagy cikloalkil-alkilén-csoport, továbbá egy (h), (i), (au) vagy (av) általános képletű csoport ;
R15 és Ri6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint aril- ((¾) m-, cikloalkil- (CH2)m- vagy heterociklus-(CH2)m _ általános képletű csoport;
Wi jelentése hidrogénatom vagy szulfamoilcsoport, illetve az R^g-SO-, Rig-SC^-, Rig-NH-SO2“, R17-(CH2)m-, továbbá (aw), (ax), (ay), (az) vagy (ba) általános képletű csoportok *
közül valamelyik;
R17 és Ri7' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport;
W2 jelentése hidrogénatom, merkapto-, szulfamoil- vagy karbamoil-csoport, Rjg-, R13-S-, R^g-SO-, Rig-NH-SO2-, valamint (bb), (be), (bd), (be), (az), (bf), (bg), (bh), (bi) vagy (ba) általános képletű csoport;
W3 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy R^g-, vala1 50 ·· ·· ···· ·· • * * » 4 · * ·· « ··*» ·· • * * · · · • 4 «··· ··· ·· mint (bb), (be), (bd), (be) vagy (ba) általános képletü csoport;
R^g és Ri8’ jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint az aril-(CH2)m-z cikloalkil-(CH2)m-, heterociklus-(CH2)m~, továbbá (q), (v), (w), (bj), (bk), (bl) és (bm) általános képletü csoportok bármelyike lehet;
m és m* értéke egymástól függetlenül nulla, illetve az 1-5 egész számok valamelyike;
n és n1 értéke egymástól függetlenül az 1-5 egész számok valamelyike;
P értéke nulla vagy 1; és g értéke 2, 3, 4 vagy 5;
továbbá, az általános képletek, illetve a szubsztituensek meghatározása során használt megnevezések értelmezése a következő: az 1-7 szénatomos alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 7 szénatomos alkánokból származtatható csoportot jelent;
a rövid szénláncu alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, de legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a rövid szénláncu alkoxicsoport vagy rövid szénláncu alkil-tio-csoport megnevezés oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó rövid szénláncu alkilcsoportot jelent;
az alkenilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, 2-7 szénatomos és legalább 1 kettős kötést magában foglaló szénhidrogénből származtatható csoportot jelent;
a cikloalkilcsoport megnevezés 4-7 szénatomos, telitett, gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportot jelent;
151 az alkiléncsoport megnevezés, illetve az alkilén szó kötőjellel kapcsolt formája 1-5 szénatomos, elágazatlan, egyszeres kötésekkel kapcsolódó szénhidrogénláncot jelent, amelynek egy vagy több hidrogénatomja helyén adott esetben rövid szénláncu alkil-, hidroxil- vagy aminocsoport, valamint hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált rövid szénláncu alkilcsoport állhat;
a halogénatom megnevezés klór-, bróm-, fluor- és jódatomot egyaránt jelenthet;
a halogén-alkil-csoport megnevezés olyan alkilcsoportot jelent, amelynek hidrogénatomjai közül egy vagy több fel van cserélve klór-, bróm- vagy fluoratommal;
az árucsoport megnevezés, illetve az aril szócska kötőjellel kapcsolt formája fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoportot; mono-szubsztituált fenil-, difenil-metil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoportot, ahol a szubsztituens halogénatom, hidroxil-, amino-, továbbá 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil—tio—, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport lehet; valamint di- vagy triszubsztituált fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoportot jelenthet, ahol halogénatom, metil-, metoxi-, metil-tio-, hidroxil- és aminocsoport lehetnek a szubsztituensek;
a heterociklusos csoport megnevezés, illetve a heterociklus szó kötőjellel kapcsolt formája jelenthet teljesen telitett, részlegesen telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagu gyűrűt, • · · ·
152 illetve egy abból származtatható csoportot, amely 1 vagy 2 oxigén- vagy kénatomot és/vagy 1-4 nitrogénatomot foglalhat magában, feltéve, hogy a heteroatomok száma a gyűrűben legfejlebb 4 vagy annál kevesebb; biciklusos csoportot, ahol egy, a fentiek szerint meghatározott 5- vagy 6-tagu, oxigén-, kén- vagy nitrogénatomokat tartalmazó gyűrű benzol- vagy piridingyürüvel van kondenzálva, figyelembe véve, hogy akár a mono-, akár a biciklusos csoport bármely szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez, ha azon kémiai kötés kialakulására van lehetőség, továbbá figyelembe véve, hogy akár a mono-, akár a biciklusos csoport valamely szénatomján, ha ez a vegyértékeket tekintve lehetséges, 1-4 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoportot, illetve hidroxil-, benzil- vagy ciklohexil-metil-csoportot viselhet helyettesitőként, valamint ha a szóban forgó mono- vagy biciklusos csoportban szubsztituálható nitrogénatom található, akkor ahhoz helyettesitőként benzil-oxi-metil-, tozil-, 2,4-dinitro-fenll-, benzil-, benzhidrilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
Z jelentése szulfonilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom; vagy Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos, egy kettős kötést magában foglaló alkenilcsoport, valamint (k) vagy (j) általános képletű csoport, és R2 hidrogénatomot vagy benzilcsoportot jelent;
• · · * ·
153 R3, R4z R5, r6 θδ r8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport;
r7 jelentése cikloalkil-((¾)n- általános képletü csoport;
X jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, az (aj), (ak), (ao) és (aq) általános képletü csoportok valamelyike, illetve egy olyan (am) általános képletü csoport, ahol R15 hidrogénatomot jelent, továbbá R15 hidrogénatomot és egyidejűleg Wi Rig-SO2~ általános képletü csoportot jelent, egy olyan (an) általános képletü csoport, ahol R15 és Rig hidrogénatomot jelent, vagy egy olyan (ap) általános képletü csoport, ahol R^g hidrogénatomot jelent;
Y jelentése karbonil- vagy metiléncsoport;
Rll jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, arilcsoport, illetve aril-alkilén-, heterociklus-alkilén- vagy rövid szénláncu alkil-O-CO-CH=CH- általános képletü csoport, és a heterociklus megfelelője 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 6-hidroxi-3-piridil-, 4-piridazinil- vagy 2-pirazinil-csoport;
R13 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, illetve 5-imidazolil-(CH2)m- vagy 4-tiazolil-(CH2)m- általános képletü csoport;
R^4 jelentése aril-(CH2)m- általános képletü csoport
154 vagy 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
r15 jelenetése hidrogénatom vagy ionos kötéssel kapcsolódó, tehát sót képező alkálifématom;
Wi jelentése hidrogénatom, R18“S°2“ vagy (ay) általános képletű csoport, illetve morfolino-karbonil-, 1-piperazinil-karbonil- vagy 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-csoport;
W2 jelentése R13-SO2- vagy (bg) általános képletű csoport, illetve morfolino-karbonil-, 1-piperazinil-karbonil- vagy 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-csoport;
W3 jelentése hidrogénatom, (ay) általános képletű csoport, illetve morfolino-karbonil-, 1-piperazinil-karbonil- vagy 4-metil-piperazin-l-il-karbonil-csoport;
R17 és Ri7' jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport arilcsoport, illetve 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy 2-indolilcsoport;
R^g jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(CH2)m- általános képletű csoport; és az általános definíciókban az arilcsoport megnevezés, Illetve az aril szócska kötőjellel kapcsolt alakja fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoportot; monoszubsztituált fenilcsoportot, ahol a szubsztituens klór-, bróm- vagy fluoratom, valamint 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-cso155 port, továbbá hidroxil- vagy aminocsoport lehet; vagy diszubsztituált fenilcsoportot, ahol a szubsztituenseket a klór-, bróm-, fluoratom, illetve a metil-, metoxi-, metil-tio-, hldroxil- vagy aminocsoport közül választhatjuk, jelenthet.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
R1 jelentése butil- vagy 3-butenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, de előnyös a hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom;
Rg jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése ciklohexil-metil-csoport;
X jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, illetve egy olyan (am) vagy (ap) általános képletű csoport, ahol Y karbonilcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent;
R13 jelentése izobutil- vagy 5-imidazolil-metil-csoport;
Wi jelentése 3-fenil-propionil-, 2-indolil-karbonil- vagy feneti1-szülfőni1-csöpört;
R14 jelentése benzilcsoport; és
W2 jelentése terc-butil-szulfonil-csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
X jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése butilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom.
• ·
156 -
6. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
X jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése butilcsoport; és
R3 jelentése metilcsoport.
7. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
X jelentése 4-metil-pentil-csoport;
R1 jelentése butilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom.
8. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
X jelentése egy olyan (ap) általános képletű csoport, ahol Y karbonilcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent;
R1 jelentése butilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R^3 jelentése 5-imidazolil-metil-csoport;
R^4 jelentése benzilcsoport; és jelentése terc-butil-szulfonil-csoport.
9. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
X jelentése egy olyan (am) általános képletű csoport, ahol Y karbonilcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent;
R1 jelentése butilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R23 jelentése 5-imidazolil-metil-csoport; és
Wi jelentése fenetil-szulfonil-csoport.
10. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
157
X jelentése egy olyan (ap) általános képletű csoport, ahol Y karbonllcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent; Rl jelentése butilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; r13 jelentése izobutilcsoport; r14 jelentése benzilcsoport; és W2 jelentése terc-butil-szulfonil-csoport. 11. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben X jelentése egy olyan (am) általános képletű csoport, ahol Y karbonllcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent; R1 jelentése butilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; r13 jelentése 5-imidazolil-metil-csoport; és Wi jelentése 3-fenil-propionil-csoport. 12. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben X jelentése egy olyan (am) általános képletű csoport, ahol Y karbonllcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent; R1 jelentése butilcsoport; r3 jelentése hidrogénatom; r13 jelentése 5-imidazolil-metil-csoport; és Wi jelentése 2-indolil-karbonil-csoport. 13. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben X jelentése egy olyan (ap) általános képletű csoport, ahol Y karbonllcsoportot, R15 pedig hidrogénatomot jelent;
• · «
R1 jelentése 3-butenilcsöpört; R3 jelentése hidrogénatom; r13 jelentése 5-imidazolil-metil-csöpört; r14 jelentése benzilcsoport; és W2 jelentése terc-butil-szulfonil-csoport. 14. A (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek, amelyek képle tében /
Z jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkllvagy halogén-alkil-, illetve 2-7 szénatomos alkenilcsoport, aril-(CH2)m-, cikloalkil-(CH2)m~ vagy heterociklus-(CH2)m-, általános képletű csoport; vagy a (p) általános képletű molekularész egy nitrogéntartalmú, a nitrogénatomjával kapcsolódó (bn) általános képletű heterociklusos csoportot jelent, amely általános képletben A jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, Illetve egy R^g szubsztituenst viselő nitrogénatom, ahol R^g hidrogénatomot, rövid szénláncu alkilcsoportot, fenil-(CH2)n- vagy cikloalkil-(CH2)n - általános képletű csoportot jelenthet; £ és b egész számokat jelentenek, amelyek értéke 1-4 lehet, feltéve, hogy a és b összegex2-5; és a heterociklus szubsztituálható szénatomjai közül valamelyik rövid szénláncu alkilcsoportot visel helyettesitőként;
R3 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 • · • · · « · · • * ···· ··« · ·
159 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, illetve aril-(CH2)m-/ cikloalkil-(CH2)m-, heterociklus-(CH2)m-, R15-0-(CH2)n-, Ri5-S-(CH2)n-/ R15-O-(CH2)g-0-(CH2)n-, R15-O-(CH2)g-S-(CH2)n-, továbbá (q) , (r), (s) , (t), (u) , ’ (V), (w), (X), (y), (z), (zs), (aa), (ab), (ac), (ad), (ae), (af), (ag), (ah) vagy (ai) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése benzil-oxi-metil- vagy benzilcsoport;
R^q jelentése 2,4-dinitro-fenil-, benzil-oxi-karbonil-, tozil-, benzil- vagy benzil-oxi-metíl-csoport;
m értéke nulla vagy az 1-5 egész számok valamelyike;
n értéke az 1-5 egész számok valamelyike; és g értéke 2, 3, 4 vagy 5;
továbbá az általános képletek, illetve a szubsztituensek meghatározása során használt megnevezések értelmezése a következő: az 1-7 szénatomos alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 7 szénatomos alkánokból származtatható csoportot jelent;
a rövid szénláncu alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, de legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a rövid szénláncu alkoxicsoport vagy rövid szénláncu alkil-tio-csoport megnevezés oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó rövid szénláncu alkilcsoportot jelent;
az alkenilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, 2-7 szénatomos és legalább 1 kettős kötést magában foglaló szénhidrogénből származtatható csoportot jelent;
• ·
160 a cikloalkilcsoport megnevezés 4-7 szénatomos, telített, gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportot jelent;
a halogénatom’' megnevezés klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot egyaránt jelenthet;
a halogén-alkil-csoport megnevezés olyan alkilcsoportot jelent, amelynek hidrogénatomjai közül egy vagy több klór-, bróm- vagy fluoratomra van felcserélve;
az arilcsoport megnevezés, illetve az aril szócska kötőjellel kapcsolt formája fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoportot; monoszubsztituált fenil-, difenil-metil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoportot, ahol a szubsztituens halogénatom, hidroxil-, amino-, továbbá 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport lehet, valamint di- vagy triszubsztituált fenil-, difenil-metil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoportot jelenthet, ahol halogénatom, metil-, > metoxi-, metil-tio-, hidroxil- és aminocsoport lehetnek a szubsztituensek;
a heterociklusos csoport megnevezés, illetve a heterociklus szó kötőjellel kapcsolt formája jelenthet teljesen telített, részlegesen telitett vagy telítetlen 5- vagy 6-tagu gyűrűt, illetve egy abból származtatható csoportot, amely 1 vagy 2 oxigén- vagy kénatomot és/vagy 1-4 nitrogénatomot foglalhat magában, feltéve, hogy a heteroatomok száma a gyűrűben legfeljebb 4 vagy annál kevesebb; biciklusos csoportot, ahol egy, a fentiek szerint meghatározott 5- vagy 6-tagu, oxigén-, kén- vagy ···
161 nitrogénatomokat tartalmazó gyűrű benzol- vagy piridingyürüvel van kondenzálva, figyelembe véve, hogy akár a mono-, akár a biciklűsos csoport bármely szénatomjával kapcsolódhat a moleö kula többi részéhez, ha azon kémiai kötés kialakulására van lehetőség, továbbá figyelembe véve, hogy akár a mono-, akár a biciklusos csoport valamely szénatomján, ha ez a vegyértékeket tekintve lehetséges, 1-4 szénatomos alkil-, vagy halogén-alkil-csoportot, illetve hidroxil-, benzil- vagy ciklohexil-metil
-csoportot viselhet helyettesitőként, valamint ha a szóbanforgő mono- vagy biciklusos csoportban szubsztituálható nitrogénatom található, akkor ahhoz helyettesitőként benzil-oxi-metil-, tozil-, 2,4-dinitro-fenil-, benzil-, benzhidrll- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat.
15. A (XII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében E jelentése az (e) , (f) , (g), (h) , (i) , (j) , (k) , (1), (m) , (n) vagy (o) általános képletű csoportok valamelyike;
R3, R7, R3 és R20 jelentése egymástól függetlenül
1-7 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, aril-(CH2)nr, cikloalkil-(CH2)m-, heterociklus-(CH2)m-, R15-O-(CH2)n-/ R15-S-(CH2)n-/ R15-O-(CH2)gO+(CH2)n/ R15-°-(ch2)g-θ(CH2)η, továbbá (q) , (r), (s), (t), (u), (v), (w) , (x), (y) , (z) , (zs), (aa) , (ab), (ac) , (ad), (ae) , (af), (ag), (ah) vagy (ai) általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése benzil-oxi-metil- vagy benzilcsoport;
« «
R10 jelentése 2,4-dinitro-fenil-, benzil-oxi-karbonil-, tozil-, benzll- vagy benzil-oxi-metil-csoport;
R15 és Rio jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, illetve cikloalkil-(CH2)m-, aril-(CH2)ni- vagy heterociklus- (CH2) m- általános képletű csoport;
m értéke nulla vagy az 1-5 egész számok valamelyike;
n értéke az 1-5 egész számok valamelyike;
p értéke nulla vagy 1; és g értéke 2, 3, 4 vagy 5;
továbbá az általános képletek, illetve a szubsztituensek meghatározása során használt megnevezések értelmezése a következő:
az 1-7 szénatomos alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 7 szénatomos alkánokból származtatható csóportot jelent;
a rövid szénláncu alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, de legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
a rövid szénláncu alkoxicsoport vagy rövid szénláncu alkil-tio-csoport megnevezés oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó rövid szénláncu alkilcsoportot jelent;
a cikloalkilcsoport megnevezés 4-7 szénatomos, telitett, gyűrűs szénhidrogénekből származtatható csoportot jelent;
a halogénatom megnevezés klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot egyaránt jelenthet;
• · * »···
- 163 a halogén-alkil-csoport megnevezés olyan alkilcsoportot jelent, amelynek hidrogénatomjai közül egy vagy több klór-, bróm- vagy fluoratomra van felcserélve;
az arilcsoport megnevezés, illetve az aril szócska kötőjellel kapcsolt formája fenil-, difenil-metil-, 1-naftil- vagy 2-naftllcsoportot; monoszubsztituált fenil-, difenil-metil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoportot, ahol a szubsztituens halogénatom, hidroxil-, amino-, továbbá 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport lehet, valamint di- vagy triszubsztituált fenil-, difenil-metil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoportot jelenthet, ahol halogénatom, metil-, metoxi-, metil-tio-, hidroxil- és aminocsoport lehetnek a szubsztituensek;
a heterociklusos csoport megnevezés, illetve a heterociklus szó kötőjellel kapcsolt formája jelenthet teljesen telített, részlegesen telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagu gyűrűt, illetve egy abból származtatható csoportot, amely 1 vagy 2 oxigén- vagy kénatomot és/vagy 1-4 nitrogénatomot foglalhat magában, feltéve, hogy a heteroatomok száma a gyűrűben legfeljebb }
4 vagy annál kevesebb; biciklusos csoportot, ahol egy, a fentiek szerint meghatározott 5- vagy 6-tagu, oxigén-, kén- vagy nitrogénatomokat tartalmazó gyűrű benzol- vagy piridingyürüvel van kondenzálva, figyelembe véve, hogy akár a mono-, akár a biciklusos csoport bármely szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez, ha azon kémiai kötés kialakulására van
164 lehetőség, továbbá figyelembe véve, hogy akár a mono-,.akár a biciklusos csoport valamely szénatomján, ha ez a vegyértékeket tekintve lehetséges, 1-4 szénatomos alkil-, vagy halogén-alkil-csoportot, illetve hidroxil-, benzil- vagy ciklohexil-metil-csoportot viselhet helyettesitőként, valamint ha a szőbanforgó mono- vagy biciklusos csoportban szubsztituálható nitrogénatom található, akkor ahhoz helyettesitőként benzil-oxi-metil-, tozil-, 2,4-dinitro-feyil-, benzil-, benzhidril- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat.
16. A magasvérnyomás-betegség valamint más kóros állapotok, amelyek esetében előnyös a keringésben található angiotenzin II szintjének a csökkentése, kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a szokásos gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok mellett hatóanyagként az 1. igénypont szerinti, renin inhibitor hatású vegyületek valamelyikét vagy annak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
i
17. Eljárás a magasvérnyomás-betegség valamint más kóros állapotok, amelyek esetében előnyös a keringésben található angiotenzin II szintjének a csökkentése, kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelést a 16. igénypont szerinti készítmény hatékony adagjaival végezzük.
18. Eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében X, R5 és Rg jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a következő reakciólépéseket foganatosítjuk:
165
a) egy (II) általános képletű oxazolidinkarboxamidot egy (III) általános képletű amiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (IV) általános képletű keton keletkezik;
b) a (IV) általános képletű ketont a megfelelő (V) általános képletű oxazolidinil-alkohollá redukáljuk;
c) az (V) általános képletű alkoholt savas körülmények között egy (VI) általános képletű diollá hidrolizáljuk; és
d) eltávolitjuk az aminvédő csoportot
- a képletekben Rj, R2, R3, R4 és Prot jelentése a 14. igénypont szerinti meghatározásnak felel meg.
19. Eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében X, R5 és Rg jelentése hidrogénatom, a (p) általános képletű molekularész helyén pedig egy E-NH- általános képletű csoport áll, azzal jellemezve, hogy a következő reakciólépéseket foganatosítjuk:
a) egy (II) általános képletű oxazolidinkarboxamidot egy (VII) általános képletű amiddal reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (VIII) általános képletű keton keletkezik;
b) a (VIII) általános képletű ketont a megfelelő (IX) általános képletű oxazolidinil-alkohollá redukáljuk;
c) a (IX) általános képletű alkoholt egy (X) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben Hal jelentése bróm- vagy jódatom reagáltatva előállítunk egy (XI) általános képletű vegyületet;
d) a (X) általános képletű vegyületet hidrogénezzük, amikor is egy (XII) általános képletű vegyület keletkezik;
·· ·· ···* *» • · · · · · · ·· · ♦·· ·· • · · · · « ·· «··· »·· e>·
166
e) a (XII) általános képletű oxazolidinil-alkoholt savas körülmények között a megfelelő (VI) általános képletű diollá - a képletben Rí hidrogénatomot jelent, és R2 jelentése E általános képletű csoport - hidrolizáljuk; és
f) eltávolítjuk az aminvédő csoportot
- a képletekben E, R3, R4, R7 és Prot jelentése a 15. igénypont szerinti meghatározásnak felel meg.
20. Eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében X jelentése (aq) vagy (ar) általános képletű csoport, illetve olyan (aj), (am), (an), (ao), (ap) vagy (at) általános képletű csoport, ahol Y karbonilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (I) .általános képletű amint, amelynek képletében X hidrogénatomot jelent, valamilyen kondenzálószer jelenlétében a megfelelő savval - a képletekben, valamint a szubsztituensek leírására szolgáló általános képletekben az R^, R2, R3, R4, R5, Rg, R^, R13, r14, r15' r16' Z' w1> w2 θθ w3 szimbólumok az 1. igénypontban megadott jelenteésüek - összekapcsolunk.
21. Eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében X jelentése (as) vagy (ak) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű amint, amelynek képletében X hidrogénatomot jelent, egy (XVIIIa) vagy (XVIIIb) általános képletű szulfonil-kloriddal - a képletekben az R^, R2, R3, R4, Rg, Rg, R7,
167 Rll/ r15» r16 ®s z szimbólumok az 1. igénypontban megadott jelentésnek - reagáltatunk.
22. Eljárás azoknak az (I) általános képletű vegytleteknek az előállítására, amelyek képletében X jelentése (al) általános képlett csoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű amint, amelynek képletében X hidrogénatomot jelent, egy (XIX) általános képlett ketonnal - a képletekben az R^, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Ri2, R2i és Z szimbólumok az 1. igénypontban megadott jelenetéstek - reagáltatunk.
23. A (II) általános képlett vegytletek, amelyek képletében R7 és Prot jelentése a 14. igénypont szerinti meghatározásnak felel meg.
HU905917A 1989-09-15 1990-09-14 Process for producing sulfinic and sulfonamidic derivatives of dioles and pharmaceutical preparatives containing these compounds HUT59087A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/408,157 US5098924A (en) 1989-09-15 1989-09-15 Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU905917D0 HU905917D0 (en) 1991-03-28
HUT59087A true HUT59087A (en) 1992-04-28

Family

ID=23615090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905917A HUT59087A (en) 1989-09-15 1990-09-14 Process for producing sulfinic and sulfonamidic derivatives of dioles and pharmaceutical preparatives containing these compounds

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5098924A (hu)
EP (1) EP0452587A1 (hu)
JP (1) JPH03112957A (hu)
AU (1) AU635308B2 (hu)
CA (1) CA2023936A1 (hu)
HU (1) HUT59087A (hu)
IE (1) IE903106A1 (hu)
NZ (1) NZ235018A (hu)
PT (1) PT95311A (hu)
ZA (1) ZA906727B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058489T3 (es) * 1988-01-26 1994-11-01 Sankyo Co Oligopeptidos con actividades inhibidoras de la renina, su preparacion y su uso.
US5164388A (en) * 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US5760236A (en) 1994-11-25 1998-06-02 Lonza, Ltd. Di and trisubstituted pyridines
TW381092B (en) * 1995-07-07 2000-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases
AU6320998A (en) * 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
WO2001021259A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Emory University Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide
US8101363B2 (en) 2000-12-14 2012-01-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory markers as tools in the detection and prevention of diabetes mellitus and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of diabetes
SI3072978T1 (sl) 2002-05-09 2018-11-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1L1RL-1 kot marker za kardiovaskularne bolezni
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
JP2007502831A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
US7282519B2 (en) * 2003-08-28 2007-10-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
ES2567135T3 (es) 2003-08-29 2016-04-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Derivados de hidantoína como inhibidores de necrosis celular
CA2549236C (en) 2003-12-05 2017-06-13 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
JP5020086B2 (ja) 2004-10-06 2012-09-05 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド 治療後の全身炎症性マーカーの達成レベルの関連性
AU2005306629A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nicox S.A. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
JP4876467B2 (ja) * 2004-12-06 2012-02-15 株式会社デンソー 積層型圧電素子
JP2008528507A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む心血管化合物、組成物および使用方法
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
AU2006223392A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nicox S.A. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin II antagonists, compositions and methods of use
KR101310037B1 (ko) 2005-05-31 2013-09-24 밀란 인크. 네비볼롤을 함유하는 조성물
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
CA2659082A1 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
JP2010510177A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法
WO2008131224A2 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
AU2009322836B2 (en) 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CA2745095A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Nitrooxy derivatives as angiotensin ii receptor antagonists
AU2010218224B2 (en) 2009-02-26 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
KR20190000368A (ko) 2010-03-31 2019-01-02 더 호스피탈 포 식 칠드런 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용
US8623846B2 (en) 2010-05-21 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazeniumdiolate cyclohexyl derivatives
WO2012058203A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazeniumdiolate heterocyclic derivatives
AU2012208837B2 (en) 2011-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
US9487506B2 (en) 2011-04-13 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
WO2012148808A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
WO2012151114A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazeniumdiolate cyclohexyl derivatives
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
EP2773206B1 (en) 2011-10-31 2018-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
RU2654484C1 (ru) 2012-05-11 2018-05-21 Ресет Терапьютикс, Инк. Карбазолсодержащие сульфонамиды в качестве модуляторов криптохрома
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
AU2013296803B2 (en) 2012-08-01 2018-03-08 Eric Ostertag Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
US9777002B2 (en) 2012-11-29 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9717714B2 (en) 2012-12-19 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic CETP inhibitors
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
EP3079700B1 (en) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3079701B1 (en) 2013-12-11 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US10000484B2 (en) 2013-12-18 2018-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassim channel
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
EP3149487B1 (en) 2014-05-29 2020-02-12 Geneticure LLC Improved therapeutic regimen for hypertension
WO2016018729A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3212226B1 (en) 2014-10-31 2020-03-18 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of use for treating metabolic disorders
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
US10245264B2 (en) 2015-05-27 2019-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as soluble guanylate cyclase activators
US10213429B2 (en) 2015-05-28 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2017011279A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2020236690A1 (en) 2019-05-22 2020-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Natriuretic peptide receptor a agonists useful for the treatment of cardiometabolic diseases, kidney disease and diabetes
EP3972590A4 (en) 2019-05-22 2023-06-14 Merck Sharp & Dohme LLC NATRIURETIC PEPTIDE RECEPTOR A AGONISTS USED TO TREAT CARDIOMETABOLIC DISEASES, KIDNEY DISEASES AND DIABETES
CN116133660A (zh) 2020-07-22 2023-05-16 詹森药业有限公司 可用作因子XIa抑制剂的化合物
US11814364B2 (en) 2021-03-18 2023-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine N-oxide derivatives useful as factor XIa inhibitors
US11919881B2 (en) 2021-03-18 2024-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11845748B2 (en) 2021-03-18 2023-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic pyridine N-oxide derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11897880B2 (en) 2021-04-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv 7,8-dihydrobenzo[e]pyrido[3,4-c]azocine-2,5(3H,6H)-dione derivatives useful as a factor XIa inhibitors
US11958856B2 (en) 2021-07-22 2024-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1,2,3,8,9,9a-hexahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]azepin-5-ones as factor XIa inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
US4680284A (en) * 1985-01-23 1987-07-14 Abbott Laboratories Modified phenylalanine peptidylaminodiols
US4725583A (en) * 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4837204A (en) * 1985-01-23 1989-06-06 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols
US4657931A (en) * 1985-05-15 1987-04-14 G. D. Searle & Co. N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
CA1309555C (en) * 1986-02-27 1992-10-27 Suvit Thaisrivongs Inhibiting peptides having a dihydroxyethylene isostere transitionstate insert
US4864017A (en) * 1986-09-05 1989-09-05 The Upjohn Company Novel renin inhibiting peptides having a dihyroxyethylene isostere transition state insert
WO1988003022A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Pfizer Inc. Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
CH676988A5 (hu) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
FI89058C (fi) * 1987-02-27 1993-08-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat
AU1429788A (en) * 1987-03-09 1988-10-10 Upjohn Company, The Renin inhibitors containing a cyclopropyl amino acid and/or a cycloalkyl transition-state analogue
DE3825242A1 (de) * 1987-07-27 1989-02-09 Ciba Geigy Ag Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
ATE165085T1 (de) * 1987-09-29 1998-05-15 Banyu Pharma Co Ltd N-acylaminosäurederivate und deren verwendung
HUT52785A (en) * 1988-03-03 1990-08-28 Squibb & Sons Inc Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03112957A (ja) 1991-05-14
HU905917D0 (en) 1991-03-28
CA2023936A1 (en) 1991-03-16
PT95311A (pt) 1991-05-22
NZ235018A (en) 1993-02-25
AU6122090A (en) 1991-03-21
US5545838A (en) 1996-08-13
AU635308B2 (en) 1993-03-18
ZA906727B (en) 1991-06-26
EP0452587A1 (en) 1991-10-23
US5098924A (en) 1992-03-24
IE903106A1 (en) 1991-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT59087A (en) Process for producing sulfinic and sulfonamidic derivatives of dioles and pharmaceutical preparatives containing these compounds
US4616088A (en) Amino acid ester and amide renin inhibitor
EP0231919B1 (en) N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
EP0372537A2 (de) Enzym-hemmende Harnstoffderivate von Dipeptiden, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPS62126158A (ja) アミノカルボニルレニン抑制剤
EP0307837A2 (en) Renin-inhibiting peptidyl heterocycles
US4665193A (en) Amino acid ester renin inhibitors
EP0255082B1 (de) Renin-hemmende Di- und Tripeptide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
US4474778A (en) Lactam containing compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US4711884A (en) Thiazine and thiazepine containing compounds
US20110130432A1 (en) Heterocyclic Carboxamides For Use As Thrombin Inhibitors
JPS61227558A (ja) エステル置換アミノアルカノイルウレイドアミノおよびイミノ酸並びにエステル化合物
US4512988A (en) Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
EP0391179A2 (de) Peptidartige Aminosäurederivate mit reninhemmender Wirkung
US20060166985A1 (en) Pyrrolydin-2-one derivatives as inhibitors of thrombin and factor xa
AU581388B2 (en) Carboxyalkyldipeptides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
CA1329680C (en) N-heterocyclic alcohol derivatives
EP0310015A2 (de) Renin-hemmende Dipeptide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
EP0370454A2 (de) Renin-hemmende Aminodiol-Derivate
US5151513A (en) N-heterocyclic alcohol derivatives
US4536501A (en) Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPH0432071B2 (hu)
JPS61257963A (ja) ウレイドアルカノイルアミノカルボニルアミノ及びイミノ酸及びエステル
US5675011A (en) Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee