JP5020086B2 - 治療後の全身炎症性マーカーの達成レベルの関連性 - Google Patents

Description

本発明は、全身性炎症のマーカーを使用した治療法の評価に部分的に関する。

診断や治療法はかなり進歩しているにもかかわらず、現在でも心血管事象は、罹患率や死亡率の主な一般的原因となっている。従って、心筋梗塞や卒中等の心血管事象の予防は、公衆衛生上の重要な領域を占めている。

これまでに将来の心血管事象の各種リスク因子に関するスクリーニング試験が解説されてきており、リスクの高いヒト被験体における検出において臨床的に使用されている。このようなスクリーニング試験の対象では、コレステロールや低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬＣ）等が対象となっている他、最近ではＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）も対象となっている。

心血管事象のリスク因子を有するヒト被験体には、将来の心血管事象のリスクを低減する治療法が指示されている。例えば、コレステロール及び／又はＬＤＬＣレベルが異常に高いヒト被験体には、コレステロールレベルを低下させて将来の心血管事象のリスクを低減するために、スタチンと呼ばれるクラスの薬剤が処方されている。しかし、このような薬剤がヒト被験体に与える有益な効果は、それぞれのヒト被験体の間で大きく異なる。このように治療法に対する効果がヒト被験体の間で異なる原因については、未だ明らかにされていない。

これまでに急性虚血又は心筋梗塞を有するヒト被験体の間で高いレベルのＣＲＰが解説されてきており、不安定狭心症で入院する者の再発虚血の発作の予測に使用されている。このような高いＣＲＰレベルは又、症候性狭心症を有するヒト被験体等の間の心筋梗塞のリスクにも関連するとされてきた。その後、この高いＣＲＰレベルは、その他の点では健康なヒト被験体の将来の心血管事象を予測するものとして特定された。ＣＲＰの予測能力は又、コレステロール等の脂質の予測能力とは独立するものとして特定された。ＣＲＰや脂質が独立した予測因子であるにもかかわらず、脂質を低下させるヒト被験体のスタチン療法は、コレステロールのみならず、ＣＲＰのレベルも低下させることが発見されている。

しかし、ＣＲＰを目標レベルまで低下させても、それが将来の心血管事象のリスク低下につながるかは不明である。すなわち、スタチン療法がコレステロールレベルのみを低下させればその完全な効果を達成するのかだけでなく、ＣＲＰレベルも低下させることによってのみ完全な効果が達成されるのかについては不明である。Ｋｅｎｔ等による最近の研究(非特許文献１)では、ヒト被験体における頸動脈内膜中膜肥厚（ＣＭＩＴ）の後退（血管アテローム性動脈硬化症の指標）の可能性は、ＬＤＬＣレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満、又は１００ｍｇ／ｄＬを超える場合に、ＣＲＰのレベルと無関係であることが示された。しかしＫｅｎｔ等は、ＣＭＩＴにおける変化と、ベースラインＣＲＰ又はＣＲＰの変化のいずれとの間にも関連性を見出さなかった。今日までに、ＣＲＰレベルを使用して治療法を誘導することを教示又は提案する研究は存在していない。
Ｋｅｎｔら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００３；９２：１２２７―１２３０

目下の所、スタチン等の心血管薬を用いた特定の治療法が、一種類以上の将来の心血管事象を低減する上で有効であるのか、又は多かれ少なかれ有益となることが期待されるのかの判断に活用できる試験の数はごく限られている。従って、ヒト被験体の治療法を評価する改良された試験と手法が必要とされている。

本発明は、将来の心血管事象のリスクを低減する治療を受けており、全身性炎症マーカーの低い治療レベルを達成したヒト被験体において心血管事象の再発率が比較的低かったという驚くべき所見に基づくものである。本発明は、将来の心血管事象のリスクを低減する治療を受けているヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルを監視することによって、ヒト被験体が治療の継続から利益が得られるのか、或いは治療の変更から利益が得られるのかを明らかにすることに関する。又本発明は、将来の心血管事象のリスクを低減する治療を受けているヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルを監視することによって、治療の有効性を評価し、及び／又は治療過程を決定する支援を行うことにも関する。

本発明の一局面によれば、ヒト被験体の診断を行う方法が提供されている。前記方法には、将来の心血管事象のリスクを低減するために、スタチンを用いた治療を受けているヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルを取得することが含まれる。前記方法には又、ヒト被験体のＬＤＬＣレベルを取得することも含まれる。前記マーカーのレベルは、（明らかに健康な集団の）対照のマーカーのレベルに対応する所定の値と比較される。前記マーカーのレベルが所定のレベルを超えるか否かの判定は、取得したＬＤＬＣのレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満、又は１００ｍｇ／ｄＬを超える場合に、患者がスタチンを用いた治療の継続から利益が得られるのか、或いはスタチンを用いた治療の変更から利益が得られるのかを示す指標となる。いくつかの実施態様では、マーカーレベルの取得とＬＤＬＣレベルの取得を繰り返すことによって、ヒト被験体のマーカーレベルとＬＤＬＣレベルを一定時間にわたって監視している。又、いくつかの実施態様では、ヒト被験体が少なくとも一ヶ月間治療を受けていた可能性がある。更に、いくつかの実施態様では、ヒト被験体が少なくとも二ヶ月間治療を受けていた可能性もある。

スタチンを用いた治療の変更とは、スタチンの用量の増大、スタチン間の切り替え、スタチンから非スタチン抗脂血症薬への切り替え、スタチン療法計画への別の非スタチン抗脂血症薬の追加、又はこれらの組み合わせを意味する。

本発明の更に別の局面によれば、将来の心血管事象のリスクを低減する治療法の効果を評価する方法が提供されている。前記方法には、将来の心血管事象のリスクを低減するために、スタチンを用いた治療を受けているヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルを取得することが含まれる。前記方法には又、ヒト被験体のＬＤＬＣレベルを取得することも含まれる。前記マーカーのレベルは、（明らかに健康な集団の）対照のマーカーのレベルに対応する所定の値と比較される。前記マーカーのレベルが所定のレベルを超えるか否かの判定は、取得したＬＤＬＣのレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満、又は１００ｍｇ／ｄＬを超える場合に、治療が有効であるか否かを示す指標となる。いくつかの実施態様では、マーカーレベルの取得とＬＤＬＣレベルの取得を繰り返すことによって、ヒト被験体のマーカーレベルとＬＤＬＣレベルを一定時間にわたって監視している。又、いくつかの実施態様では、ヒト被験体が少なくとも一ヶ月間治療を受けていた可能性がある。更に、いくつかの実施態様では、ヒト被験体が少なくとも二ヶ月間治療を受けていた可能性もある。

本発明の更に別の局面によれば、患者を診断する方法が提供されている。前記方法には、将来の心血管事象のリスクを低減する、スタチン以外の治療薬を用いた治療を受けているヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルを取得することが含まれる。前記マーカーのレベルは、（明らかに健康な集団の）対照のマーカーのレベルに対応する所定の値と比較される。前記マーカーのレベルが所定のレベルを超えるか否かの判定は、患者が前記薬剤を用いた治療の継続から利益が得られるのか、或いは前記薬剤を用いた治療の変更から利益が得られるのかを示す指標となる。いくつかの実施態様では、マーカーレベルの取得を繰り返すことによって、ヒト被験体のマーカーレベルを一定時間にわたって監視している。本発明の本局面のいくつかの実施態様では、前記方法に個々の脂質レベルを測定することが更に含まれ、かかる脂質レベルは、患者が前記薬剤を用いた治療の継続から利益が得られるのか、或いは前記薬剤を用いた治療の変更から利益が得られるのかを示す指標となる。

本発明の別の局面によれば、将来の心血管事象のリスクを低減する、スタチン以外の治療薬を用いた治療の有効性を評価する方法が提供されている。前記方法には、将来の心血管事象のリスクを低減する治療を受けているヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルを取得することが含まれる。前記マーカーのレベルは、（明らかに健康な集団の）対照のマーカーのレベルに対応する所定の値と比較される。マーカーのレベルが所定のレベルを超えるか否かの判定は、治療が有効であるか否かを示す指標となる。いくつかの実施態様では、マーカーレベルの取得を繰り返すことによって、ヒト被験体のマーカーレベルを一定時間にわたって監視している。本発明の本局面のいくつかの実施態様では、前記方法に個々の脂質レベルを測定することが更に含まれ、かかる脂質レベルは、患者が前記薬剤を用いた治療の継続から利益が得られるのか、或いは前記薬剤を用いた治療の変更から利益が得られるのかを示す指標となる。

本発明の更に別の局面によれば、ヒト被験体の治療過程を決定する方法が提供されている。前記方法には、将来の心血管事象のリスクを低減する治療を受けているヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルを取得することが含まれる。前記マーカーのレベルは、（明らかに健康な集団の）対照のマーカーのレベルに対応する所定の値と比較される。そして取得したマーカーのレベルが所定のレベルを超えるか否かが判定され、その判定に基づき治療過程が決定される。いくつかの実施態様では、マーカーレベルの取得を繰り返すことによって、ヒト被験体のマーカーレベルを一定時間にわたって監視している。本発明の本局面のいくつかの実施態様では、前記方法に個々の脂質レベルを測定することが更に含まれ、この場合にヒト被験体内で測定された脂質レベルに基づき、治療過程の決定が行われる。

本発明の更に別の局面によれば、全身性炎症マーカーのレベルが高いヒト被験体の治療方法が提供されている。前記方法には、心血管事象のリスクを低減する第一の治療法でヒト被験体を治療することが含まれる。ヒト被験体のマーカーのレベルが取得されると、前記マーカーのレベルが、（明らかに健康な集団の）対照のマーカーのレベルに対応する所定の値と比較される。前記マーカーの所定レベルに達しない場合は、心血管事象のリスクを低減する第二の治療法でヒト被験体が治療され、前記マーカーの所定レベルに達するまで、前記マーカーのレベルが測定され、前記マーカーの所定レベルと比較される。

本発明で使用することができる全身性炎症マーカーの例には、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）、ＩＣＡＭ３、ＢＬ−ＣＡＭ、ＬＦＡ−２、ＶＣＡＭ−１、ＮＣＡＭ、ＰＥＣＡＭ、フィブリノーゲン、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ＬｐＰｌＡ２）、ｓＣＤ４０リガンド、ミエロペルオキシダーゼ、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）が含まれる。

いくつかの実施態様では、ＣＲＰが全身性炎症の好ましいマーカーとなっている。これらの実施態様の一部では、ＣＲＰの所定値が約２ｍｇ／Ｌ以下となっている。他の実施態様では、所定値が約１．７５ｍｇ／Ｌ以下となっている。更に他の実施態様では、所定値が約１ｍｇ／Ｌ以下となっている。

本明細書に記載される測定に使用することができる脂質の例には、コレステロール、ＬＤＬＣ、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬＣ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬＣ）、及びトリグリセリドが含まれる。重要な実施態様では、脂質がＬＤＬＣとなっている。

（発明の詳細な説明）
本発明は、全身性炎症マーカーを測定して、ヒト被験体の治療成績を改善する治療法を誘導することに関する。本発明の驚くべき局面において、治療中の全身性炎症マーカーのレベルが将来の心血管事象のリスクの予測値を有することが発見されている。全身性炎症マーカーの治療中レベルは、先行技術の予測因子の追加となるものである。このことは図２及び図３に図示されており、これらの図において本発明のデータは、ＬＤＬＣレベル及びＣＲＰレベルを考慮に入れた、ヒト被験体の有害な心血管事象の再発率を示す。図２には、ＬＤＬＣ又はＣＲＰのいずれかの治療レベルに関連した心血管事象の再発率を示し、図３には、ＬＤＬＣレベル及びＣＲＰレベルの両方に関連した心血管事象の再発率を示す。前記のＬＤＬＣレベル及びＣＲＰレベルの両方に関連した心血管事象の再発率が追加的なものであることは明々白々である。

本発明から利益を得るヒト被験体とは、将来の心血管事象のリスクを低減する治療を受けているヒト被験体（即ち、「治療中の」ヒト被験体）である。治療中のヒト被験体とは、既に診断を受け、将来の心血管事象のリスクを低減する治療法による治療過程にあるヒト被験体である。前記治療法には、以下に言及する治療薬のいずれかが該当する。又、前記治療法には、食事及び／又は運動等の非薬物療法も該当する。重要な実施態様では、前記治療法がＣＲＰレベルを低下させるものとなっている。又、特に重要な一つの実施態様では、前記治療法がスタチンを用いた治療法となっている。本発明から最も利益を得る可能性があるヒト被験体は、現在治療中で、ＣＲＰレベルが１ｍｇ／Ｌを超えるヒト被験体である。

いくつかの実施態様では、既にヒト被験体が、例えば心筋梗塞等の一次（第一）心血管事象に罹患しているか、或いは血管形成術を受けている。一次心血管事象に罹患したヒト被験体は、二次（第二）心血管事象に罹患するリスクが高い。いくつかの実施態様では、ヒト被験体が一次心血管事象に罹患していないものの、心血管事象に罹患する一つ以上のリスク因子を有するため、前記ヒト被験体が心血管事象に罹患するリスクが高くなっている。一次心血管事象のリスク因子の例には、高脂血症、肥満、糖尿病、高血圧症、高血圧前症、全身性炎症マーカーの高いレベル、年齢、心血管事象の家族歴、及び喫煙が含まれる。心血管事象のリスクの程度は、ヒト被験体が有するリスク因子の数、及び重篤性又は重大性によって異なる。リスク因子の有無及び重篤性に基づいたヒト被験体の心血管事象のリスクの評価には、リスクチャート及び予測アルゴリズムを使用することができる。その一例として、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙリスク予測スコアがある。ヒト被験体は、前記被験体の１０年間にわたって計算されたＦｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙリスクスコアが５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％又は２０％を超える場合に、心血管事象に罹患するリスクが高くなる。

ヒト被験体の心血管事象のリスクを評価する別の方法には、ＣＲＰ等の全身性炎症マーカーのレベルの測定をＦｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙリスク予測スコア内に組み込んだ、包括的なリスクスコアがある。ヒト被験体の心血管事象のリスクを評価するその他の方法には、冠動脈カルシウム走査、心核磁気共鳴撮像、及び／又は核磁気共鳴血管造影が含まれる。

更に他の実施態様では、被験体が一次心血管事象を有しており、且つ一つ以上のその他のリスク因子を有している。重要な一つの実施態様では、ヒト被験体が脂質レベルを低下させるためのスタチン療法を受けている。別の重要な一つの実施態様では、ヒト被験体が健康な脂質レベルを有している（即ち、前期ヒト被験体は高脂血症ではない）。

本明細書で使用される「心血管事象」には、急性冠症候群、心筋梗塞、心筋虚血、慢性安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、発作、一過性脳虚血発作、一つ以上の間欠性跛行、又は一つ以上の血管閉塞が含まれる。

高脂血症とは、高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症である。高コレステロール血症のヒト被験体及び高トリグリセリド血症のヒト被験体は、心血管事象の高い発生率と関係している。高コレステロール血症のヒト被験体とは、高コレステロール血症のヒト被験体に関して設けられた現行の基準を満たす者であり、高トリグリセリド血症のヒト被験体とは、高トリグリセリド血症の被験体に関して設けられた現行の基準を満たす者である。高コレステロール血症の被験体は、１６０ｍｇ／ｄＬを超える、又は１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬレベルを有し、且つ男性、冠動脈心疾患の家族歴、喫煙、高血圧症、（３５ｍｇ／ｄＬ未満の）低ＨＤＬ、糖尿病、高インスリン血症、腹部肥満、高リポタンパク質、及び心血管事象の個人歴からなる群の内の少なくとも二つのリスク因子を有する。高トリグリセリド血症のヒト被験体は、２５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリド（ＴＧ）レベルを有する。

高血圧症は、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期圧、及び／又は９０ｍｍＨｇを超える拡張期圧、若しくはその両方として定義される。高血圧前症は、収縮期圧１１５〜１４０ｍｍＨｇ、及び／又は拡張期圧８０〜９０ｍｍＨｇとして定義される。

肥満とは、脂肪組織量が過剰である状態を指す。肥満の直接の指標ではないが、最も広く使用されている肥満の測定法として肥満度指数（ＢＭＩ）があり、これは体重／身長^２（ｋｇ／ｍ^２）に相当する（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｉｎｃ．， Ｎ．Ｙ．（以下「Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ」）等を参照)。相当量の罹患率データに基づき、ＢＭＩ ３０という値が男女両方における肥満の閾値として最も一般的に使用されており、ＢＭＩ ２５〜３０という値は、医学的に有意であり、特に高血圧症及び耐糖能障害等の肥満症の影響を受けるリスク因子の存在下では、治療的介入に値すると考える必要がある。多くの場合、肥満症は体重の増大に相当すると考えられているが、必ずしもそうではない。痩せてはいるものの非常に筋肉の発達した者は、脂肪が増大していなくても任意の基準によって体重過多になり得る。肥満を定量化するその他の手法には、形態測定（皮下脂肪厚）、デンシトメトリー（水中体重法）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、及び／又は電気インピーダンスが含まれる。

糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄＬ以上のヒト被験体にできる。

全身性炎症マーカーの高いレベルとは、健康なヒト被験体集団（即ち、疾病の徴候及び症状を有さないヒト被験体）の平均を超えるレベルを指す。全身性炎症マーカーがＣＲＰである場合は、１以上のＣＲＰレベルが高いレベルとされる。

将来の心血管事象のリスクを低減する治療法には、食事及び／又は運動、及び／又は抗高脂血症薬、抗炎症薬、抗血栓薬、血栓溶解薬、血小板凝集阻害剤、直接的トロンビン阻害剤、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、細胞接着分子に結合して、白血球が当該分子に取り付く能力を阻害する薬剤（例：抗細胞接着分子抗体）、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、アンジオテンシン系阻害剤、抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、変力薬、血管拡張剤、昇圧剤、チアゾリジン系薬剤、カナビノイド−１受容体遮断薬、及び／又はこれらの任意の組み合わせによる治療法が含まれるが、これらに限定されるものではない。

抗高脂血症薬とは、総コレステロールを低下させ、ＬＤＬＣを低下させ、トリグリセリドを低下させ、及び／又はＨＤＬＣを増加させる薬剤である。抗高脂血症薬には、スタチン及び非スタチン抗高脂血症薬、及び／又はこれらの組み合わせが含まれる。スタチンは、ヒトの総コレステロール、ＬＤＬＣ及びトリグリセリドのレベルを低下させる効果があることが証明されている医薬品の一クラスである。スタチンは、コレステロールの合成の段階で作用する。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子の阻害を通じ、細胞により合成されるコレステロールの量を低下させることによって、肝細胞によるＬＤＬＣの取り込みの増大に至る事象のサイクルを開始させる。ＬＤＬＣの取り込みが増大するにつれて、血中の総コレステロール及びＬＤＬＣレベルが低下する。両因子の血中レベルが低下するのに伴い、アテローム性動脈硬化及び心疾患のリスクが低下することから、スタチンはアテローム性動脈硬化による罹患率及び死亡率の低下に広く使用されている。

スタチンの例としては、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、アトロバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、ピチバスタチン、並びに米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，２３１，９３８号、米国特許第４，３４６，２２７号、米国特許第４，７３９，０７３号、米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第５，６２２，９８５，米国特許第５，１３５，９３５号、米国特許第５，３５６，８９６号、米国特許第４，９２０，１０９号、米国特許第５，２８６，８９５号、米国特許第５，２６２，４３５号、米国特許第５，２６０，３３２号、米国特許第５，３１７，０３１号、米国特許第５，２８３，２５６号、米国特許第５，２５６，６８９号、米国特許第５，１８２，２９８号、米国特許第５，３６９，１２５号、米国特許第５，３０２，６０４号、米国特許第５，１６６，１７１号、米国特許第５，２０２，３２７号、米国特許第５，２７６，０２１号、米国特許第５，１９６，４４０号、米国特許第５，０９１，３８６号、米国特許第５，０９１，３７８号、米国特許第４，９０４，６４６号、米国特許第５，３８５，９３２号、米国特許第５，２５０，４３５号、米国特許第５，１３２，３１２号、米国特許第５，１３０，３０６号、米国特許第５，１１６，８７０号、米国特許第５，１１２，８５７号、米国特許第５，１０２，９１１号、米国特許第５，０９８，９３１号、米国特許第５，０８１，１３６号、米国特許第５，０２５，０００号、米国特許第５，０２１，４５３号、米国特許第５，０１７，７１６号、米国特許第５，００１，１４４号、米国特許第５，００１，１２８号、米国特許第４，９９７，８３７号、米国特許第４，９９６，２３４号、米国特許第４，９９４，４９４号、米国特許第４，９９２，４２９号、米国特許第４，９７０，２３１号、米国特許第４，９６８，６９３号、米国特許第４，９６３，５３８号、米国特許第４，９５７，９４０号、米国特許第４，９５０，６７５号、米国特許第４，９４６，８６４号、米国特許第４，９４６，８６０号、米国特許第４，９４０，８００号、米国特許第４，９４０，７２７号、米国特許第４，９３９，１４３号、米国特許第４，９２９，６２０号、米国特許第４，９２３，８６１号、米国特許第４，９０６，６５７号、米国特許第４，９０６，６２４号、及び米国特許第４，８９７，４０２号に記載されるその他多数の薬剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。

ヒトでの使用が既に認可されているスタチンの例には、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンが含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤に関する詳細情報については、以下の参考文献を参照されたい：Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ （Ｍａｙ １２， １９９７）， ９： １−６； Ｃｈｏｎｇ （１９９７） Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １７： １１５７−１１７７； Ｋｅｌｌｉｃｋ （１９９７） Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ３２： ３５２； Ｋａｔｈａｗａｌａ （１９９１） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １１： １２１−１４６； Ｊａｈｎｇ （１９９５） Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０： ３８７−４０４；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ， （１９９７）， ８， ３６２−３６８。注目される他のスタチン薬の一つには、Ｗａｔａｎａｂｅ （１９９７） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５： ４３７−４４４に記載される化合物３ａ（Ｓ−４５２２）がある。

非スタチン抗高脂血症剤には、フィブリン酸誘導体（フィブラート）、胆汁酸捕捉剤又は樹脂、ニコチン酸剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＬＤＬ受容体拮抗薬、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）拮抗薬、ステロール調節結合タンパク質切断活性化タンパク質（ＳＣＡＰ）活性化因子、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、及びペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）拮抗薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。

フィブリン酸誘導体の例には、ゲムフィブロジル（Ｌｏｐｉｄ）、フェノフィブラート（Ｔｒｉｃｏｒ）、クロフィブラート（Ａｔｒｏｍｉｄ）及びベサフィブラートが含まれるが、これらに限定されるものではない。

胆汁酸捕捉剤又は樹脂の例には、コレセベラム（ＷｅｌＣｈｏｌ）、コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ又はＰｒｅｖａｌｉｔｅ）及びコレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）、ＤＭＤ−５０４、ＧＴ−１０２２７９、ＨＢＳ−１０７、及びＳ−８９２１が含まれるが、これらに限定されるものではない。

ニコチン酸剤の例には、ナイアシン及びプロブコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。

コレステロール吸収阻害剤の例には、エゼチミブ（Ｚｅｔｉａ）が含まれるが、これに限定されるものではない。

ＡＣＡＴ阻害剤の例には、アバシミブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、ＣＰ−１１３８１８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−１３８１４２−１５（Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ）、Ｆ１３９４、並びに米国特許第６，２０４，２７８号、米国特許第６，１６５，９８４号、米国特許第６，１２７，４０３号、米国特許第６，０６３，８０６号、米国特許第６，０４０，３３９号、米国特許第５，８８０，１４７号、米国特許第５，６２１，０１０号、米国特許第５，５９７，８３５号、米国特許第５，５７６，３３５号、米国特許第５，３２１，０３１号、米国特許第５，２３８，９３５号、米国特許第５，１８０，７１７号、米国特許第５，１４９，７０９号，及び米国特許第５，１２４，３３７号に記載されるその他多数の薬剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。

ＣＥＴＰ阻害剤の例には、トルセロラピブ、ＣＰ−５２９４１４、ＣＥＴｉ−ｌ、ＪＴＴ−７０５、並びに米国特許第６，７２７，２７７号、米国特許第６，７２３，７５３号、米国特許第６，７２３，７５２号、米国特許第６，７１０，０８９号、米国特許第６，６９９，８９８号、米国特許第６，６９６，４７２号、米国特許第６，６９６，４３５号、米国特許第６，６８３，０９９号、米国特許第６，６７７，３８２号、米国特許第６，６７７，３８０号、米国特許第６，６７７，３７９号、米国特許第６，６７７，３７５号、米国特許第６，６７７，３５３号、米国特許第６，６７７，３４１号、米国特許第６，６０５，６２４号、米国特許第６，５８６，４４８号、米国特許第６，５２１，６０７号、米国特許第６，４８２，８６２号、米国特許第６，４７９，５５２号、米国特許第６，４７６，０７５号、米国特許第６，４７６，０５７号、米国特許第６，４６２，０９２号、米国特許第６，４５８，８５２号、米国特許第６，４５８，８５１号、米国特許第６，４５８，８５０号、米国特許第６，４５８，８４９号、米国特許第６，４５８，８０３号、米国特許第６，４５５，５１９号、米国特許第６，４５１，８３０号、米国特許第６，４５１，８２３号、米国特許第６，４４８，２９５号、米国特許第５，５１２，５４８号に記載されるその他多数の薬剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。

ＦＸＲ拮抗薬の一例には、ググルステロンがあげられる。ＳＣＡＰ活性化因子の一例には、ＧＷ５３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）があげられる。

ＭＴＰ阻害剤の例には、インプリタピド及びＲ−１０３７５７が含まれるが、これらに限定されるものではない。

クアレン合成酵素阻害剤の例には、ザラゴジン酸が含まれるが、これに限定されるものではない。

ＰＰＡＲ作動薬の例には、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６、及びＬＹ−５１０９２９が含まれるが、これらに限定されるものではない。

抗炎症剤には、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストン・アセトニド、αアミラーゼ、アンシナファル（Ａｍｃｉｎａｆａｌ）、アンシナフィド（Ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カープロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン（Ｃｉｎｔａｚｏｎｅ）、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタソン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタソン（Ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナク・カリウム、ジクロフェナク・ナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド（Ｄｒｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、エンドリソン（Ｅｎｄｒｙｓｏｎｅ）、エンリモマブ（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン（Ｉｓｏｆｌｕｐｒｅｄｏｎｅ）、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酢酸メクロリソン（Ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ）、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート（Ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ）、プリフェロン、プロドール酸、プロクァゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサラート、サリシレート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド（Ｔｒｉｃｌｏｎｉｄｅ）、トリフルミダート、ジドメタシン、糖質コルチコイド、ゾメピラックナトリウムを含む。

抗血栓剤及び／又は繊維素溶解剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子（例：アクチバーゼ（Ａｃｔｉｖａｓｅ）、アルテプラーゼ）（不活性プラスミノーゲンからプラスミンへの転換を触媒。これは、プレカリクレイン、キニノーゲン、第ＸＩＩ因子及び第ＸＩＩＩａ因子、プラスミノーゲンプロアクチベータ、及び組織プラスミノーゲン活性化因子ＴＰＡの相互作用により発生する可能性がある）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ複合体、プロ−ウロキナーゼ（Ｐｒｏ−ＵＫ）、ｒＴＰＡ（アルテプラーゼ又はアクチバーゼ；ｒは組み換えを意味する）、ｒＰｒｏ−ＵＫ、アボキナーゼ、エミナーゼ、塩酸スレプターゼアナグレリド、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レタプラーゼ、トリフェナグレル、ワルファリン、デキストラン、アミノカプロン酸（Ａｍｉｃａｒ）、及びトラネキサム酸（Ａｍｓｔａｔ）が含まれる。

抗血小板剤には、クロプリドグレル（Ｃｌｏｐｒｉｄｏｇｒｅｌ）、スルフィンピラゾン、アスピリン、ジピリダモール、クロフィブラート、カルバミン酸ピリジノール、ＰＧＥ、グルカゴン、抗セロトニン薬、カフェイン、テオフィリンペントキシフィリン、チクロピジン、アングレリドが含まれる。

直接トロンビン阻害剤には、ヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アガトロバン（ａｇａｔｒｏｂａｎ）、ＰＰＡＣＫ、トロンビンアプタマーが含まれる。

糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤には、抗体及び非抗体の両方があり、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキマブ（ａｂｃｉｘａｍａｂ））、ラミフィバン、チロフィバンが含まれるが、これらに限定されるものではない。

細胞接着分子に結合して、白血球が当該分子に取り付く能力を阻害する薬剤には、ポリペプチド薬が含まれる。当該ポリペプチドには、従来の方法体系に従って調製されるポリクローナル及びモノクローナル抗体が含まれる。当該抗体には、当該技術分野にて既に知られており、抗ＩＣＡＭ １抗体及びその他の当該抗体が含まれる。有意という点では、当該技術分野にて既に知られる通り、抗体分子の極一部、即ちパラトロープのみが、抗体とそのエピトープの結合に関与している（一般的には、Ｃｌａｒｋ， Ｗ．Ｒ． （１９８６） Ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｒｏｉｔｔ， Ｉ． （１９９１） Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ７ｔｈ Ｅｄ．， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｏｘｆｏｒｄを参照)。例えば、ｐＦｃ’及びＦｃ領域は、補体カスケードのエフェクターであるが、抗原結合には関与しない。ｐＦｃ’領域が酵素的に切断されている抗体、又はｐＦｃ’領域なしで生成されている抗体は、Ｆ（ａｂ’）_２断片と指定され、無傷抗体の両方の抗原結合部位を保持する。同様に、Ｆｃ領域が酵素的に切断されている抗体、又はＦｃ領域を除いて生成されている抗体は、Ｆａｂ断片と指定され、無傷抗体分子の一方の抗原結合部位を保持する。更に進行して、Ｆａｂ断片は、共有結合した抗体軽鎖と、Ｆｄと指定される抗体重鎖の一部から構成されている。Ｆｄ断片は、抗体特異性の主な決定因子であり（単一のＦｄ断片は、抗体特異性を変更せずに１０個までの異なる軽鎖に結合し得る）、Ｆｄ断片は、単離においてエピトープ結合能を保持する。

当該技術分野にて周知のように、抗体の抗原結合部分内に、抗原のエピトープと直接相互作用する相補性決定領域（ＣＤＲｓ）と、パラトープの三次構造を保持するフレームワーク領域（Ｆｒｓ）とが存在する（一般的には、Ｃｌａｒ， １９８６；Ｒｏｉｔｔ， １９９１を参照）。ＩｇＧ免疫グロブリンの重鎖Ｆｄ断片及び軽鎖の両方内に、３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）により各々分離されたフレームワーク領域が４個存在する（ＦＲｌ〜ＦＲ４）。ＣＤＲｓ、とりわけＣＤＲ３領域、更に具体的には、軽鎖ＣＤＲ３は、抗体特異性に多大な役割を果たしている。

現在、当該技術分野では、哺乳動物抗体の非ＣＤＲ領域を、元の抗体のエピトープ特異性を保持しながら、非特異的又は異種特異的な抗体の同様の領域で代替し得ることが確立されている。このことは、非ヒト化ＣＤＲがヒトＦＲ及び／又はＦｃ／ｐＦｃ’領域に共有結合して機能的抗体を生成する「ヒト化」抗体の開発及び使用において、最も明白に示されている。従って、例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ ９２／０４３８１では、マウスＦＲ領域の少なくとも一部分がヒト起源のＦＲ領域で代替されている、ヒト化マウスＲＳＶ抗体の生産及び使用について教示されている。抗原結合能を伴う無傷抗体の断片を含むそれらの抗体は、「キメラ」抗体と称されることが多い。

従って、当業者に明らかとなるように、本発明は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ及びＦｄ断片；Ｆｃ及び／又はＦｒ及び／又はＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２及び／又は軽鎖ＣＤＲ３領域が同種のヒト又は非ヒト配列で代替されたキメラ抗体；ＦＲ及び／又はＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２及び／又は軽鎖ＣＤＲ３領域が同種のヒト又は非ヒト配列で代替されたキメラＦ（ａｂ’）２断片抗体；ＦＲ及び／又はＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２及び／又は軽鎖ＣＤＲ３領域が同種のヒト又は非ヒト配列で代替されたキメラＦａｂ断片抗体；並びにＦＲ及び／又はＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２領域が同種のヒト又は非ヒト配列で代替されたキメラＦｄ断片抗体も包含する。本発明は又、いわゆる一本鎖抗体も包含する。

従って、本発明は、細胞接着分子に特異的に結合する多くの寸法及び種類のポリペプチドを包含する。これらのポリペプチドは、抗体技術以外の源からも由来することがある。例えば、当該ポリペプチド結合剤は、溶液中で容易に調製し得るペプチドライブラリーの分解により、固定化された形で又はファージディスプレイライブラリーとして提供し得る。一つ以上のアミノ酸を含むペプチドの組み合わせライブラリーも合成し得る。ライブラリーは更に、ペプトイド及び非ペプチド合成部分からも合成し得る。

α−アドレナリン遮断薬の例には、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン及びタラゾシン（ｔａｒａｚｏｓｉｎ）が含まれる。

β−アドレナリン受容体遮断薬は、狭心症、高血圧症及び心不整脈におけるカテコールアミンの心血管効果に拮抗する薬剤の一クラスである。β−アドレナリン受容体遮断薬には、アテノロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、ヘドロキサロール（ｈｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノール（ｍｅｔｈｙｐｒａｎｏｌ）、メチンドール、メトプロロール、メトリゾラノロール（ｍｅｔｒｉｚｏｒａｎｏｌｏｌ）、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロールナドロール（ｓｏｔａｌｏｌｎａｄｏｌｏｌ）、チプレノロール、トマロロール（ｔｏｍａｌｏｌｏｌ）、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−２−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾール、７−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミンプロポキシ）フタリドが含まれるが、これらに限定されるものではない。上記に特定した化合物は、異性体混合物として、又はそれら各々の左旋体又は右旋体にて使用し得る。

シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は、最近確認された、新しい形態のシクロオキシゲナーゼである。シクロオキシゲナーゼは、殆どの組織内に存在する酵素複合体であり、アラキドン酸から様々なプロスタグランジン及びトロンボキサンを生成する。非ステロイド性抗炎症薬は、（プロスタグランジンＧ／Ｈ合成酵素及び／又はプロスタグランジン−エンドペルオキシド合成酵素としても知られる）シクロオキシゲナーゼの阻害を介して、その抗炎症、鎮痛及び解熱活性の大部分を発揮し、ホルモン誘導子宮収縮及び特定種類の癌増殖を阻害する。当初は、シクロオキシゲナーゼの一つの形態である「構成的酵素」即ちシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−Ｉ）のみが知られていた。これは当初、ウシ精液小胞中に確認された。

シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は、最初、鶏、マウス及びヒト源よりクローン化、配列決定、及び特徴付けされた（例えば、１９９６年８月６日にＣｒｏｍｌｉｓｈ等に対して発行され、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．， Ｋｉｒｋｌａｎｄ， ＣＡに譲渡された米国特許第５，５４３，２９７号「Ｈｕｍａｎ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｃＤＮＡ ａｎｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ａｃｔｉｖｉｔｙ」を参照)。この酵素はＣＯＸ−１とは区別される。ＣＯＸ−２は、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び増殖因子を含むいくつかの薬剤により急速且つ容易に誘導され得る。プロスタグランジンは、生理学的及び病理学的役割の両方を有するため、構成的酵素であるＣＯＸ−１は、専らプロスタグランジンの内因性基礎放出に関与し、従って胃腸の完全性、及び腎血流の保守等の生理学的機能に重要であると考えられている。対照的に、誘導可能な形態であるＣＯＸ−２は、主に、炎症薬、ホルモン、増殖因子及びサイトカイン等の薬剤に応答して酵素の急速誘導が起こる、プロスタグランジンの病理学的作用に関与すると考えられている。従って、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症性、抗発熱性及び鎮痛性を有するが、副作用が軽減され、加えてホルモン誘導子宮収縮を抑制し、又潜在的な抗癌作用を有すると考えられる。特に、当該ＣＯＸ−２阻害剤は、胃腸毒性の可能性が低く、腎副作用の可能性が低く、出血時間上の作用が低減され、おそらくアスピリン感受性喘息被験体における喘息発作誘発の可能性が低いと思われるため、本発明によれば有用である。

当該技術分野では、いくつかの選択的ＣＯＸ−２阻害剤が知られている。それらには、米国特許第５，４７４，９９５号”Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ｃｏｘ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，５２１，２１３号”Ｄｉａｒｙｌ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２”；米国特許第５，５３６，７５２号”Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，５５０，１４２号”Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，５５２，４２２号”Ａｒｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ５，５ ｆｕｓｅｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ”；米国特許第５，６０４，２５３号”Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，６０４，２６０号”５−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−１−ｉｎｄａｎｏｎｅｓ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２”；米国特許第５，６３９，７８０号”Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，６７７，３１８号”Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｌ，２−３−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ”；米国特許第５，６９１，３７４号”Ｄｉａｒｙｌ−５−ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ−２−（５Ｈ） −ｆｕｒａｎｏｎｅｓ ａｓ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，６９８，５８４号”３，４−ｄｉａｒｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，７１０，１４０号”Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，７３３，９０９号”Ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，７８９，４１３号”Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｓｔｙｒｅｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，８１７，７００号”Ｂｉｓａｒｙｌ ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，８４９，９４３号”Ｓｔｉｌｂｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，８６１，４１９号”Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，９２２，７４２号”Ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ−２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎ−１−ｏｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第５，９２５，６３１号”Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｓｔｙｒｅｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”に記載のＣＯＸ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではなく、これら全ては本発明の譲受人Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ． （Ｋｉｒｋｌａｎｄ， ＣＡ）に譲渡される。更なるＣＯＸ−２阻害剤は、Ｇ． Ｄ． Ｓｅａｒｌｅ ＆ Ｃｏ． （Ｓｋｏｋｉｅ， ＩＬ）に譲渡された米国特許第５，６４３，９３３号、”Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ａｎｄ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”にも記載されている。

上記に特定したいくつかのＣＯＸ−２は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、ｉｎ ｖｉｖｏで活性選択的ＣＯＸ−２阻害剤に転換することにより、それらの作用を発揮する。上記に特定したＣＯＸ−２阻害剤プロドラッグから形成される活性選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、１９９５年１月５日公開のＷＯ９５／００５０１、１９９５年７月１３日公開のＷＯ９５／１８７９９、及び１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号に詳細に記載されている。米国特許第５，５４３，２９７号”Ｈｕｍａｎ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｃＤＮＡ ａｎｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ａｃｔｉｖｉｔｙ”の教授を前提にすれば、当業者は、薬剤が選択的ＣＯＸ−２阻害剤又はＣＯＸ−２阻害剤の前駆体であるか、従って薬剤が本発明の一部に含まれるかを決定することができると考えられる。

アンジオテンシン系阻害剤は、アンジオテンシンＩＩの機能、合成又は異化を妨害する薬剤である。これらの薬剤には、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、並びにアンジオテンシンＩＩの異化を活性化する薬剤、並びにアンジオテンシンＩＩが最終的に由来するアンジオテンシンＩの合成を阻止する薬剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。レニン−アンジオテンシン系は、血行動態並びに水及び電解質平衡の調節に関与している。血液量、腎灌流圧又は血漿中のＮａ＋の濃度を低下させる因子は系を活性化させる傾向があるのに対して、これらのパラメータを増大させる因子は機能を抑制する傾向がある。

アンジオテンシンＩ及びアンジオテンシンＩＩは、レニン−アンジオテンシン酵素経路により合成される。合成のプロセスは、酵素レニンがアンジオテンシノーゲン、即ち血漿中の偽グロブリン上に作用してデカペプチドアンジオテンシンＩを生成する際に、開始される。アンジオテンシンＩは、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩＩ（アンジオテンシン−［１−８］オクタペプチド）に転換される。後者は、様々な哺乳動物種、例えばヒト内で数種の形態の高血圧症の原因物質として関係している昇圧物質である。

アンジオテンシン（レニン−アンジオテンシン）系阻害剤は、アンジオテンシノーゲン又はアンジオテンシンＩからのアンジオテンシンＩＩの生成を妨害するか、又はアンジオテンシンＩＩの活性を妨害するように作用する化合物である。当該阻害剤は、当業者に周知であり、レニン及びＡＣＥを含めた、アンジオテンシンＩＩの最終的な生成に関与する酵素を阻害するように作用する化合物が含まれる。これらには又、一担生成されるとアンジオテンシンＩＩの活性を妨害する化合物も含まれる。当該化合物のクラスの例には、抗体（例：レニンに対する抗体）、アミノ酸及びその類似体（より大きい分子に接合したものを含む）、ペプチド（アンジオテンシン及びアンジオテンシンＩのペプチド類似体を含む）、プロ−レニン関連類似体等が含まれる。中でも最も強力且つ有用なレニン−アンジオテンシン系阻害剤は、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシンＩＩ拮抗薬である。本発明の好ましい実施態様におけるレニン−アンジオテンシン系阻害剤は、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシンＩＩ拮抗薬である。

アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体に結合して、その活性を妨害することにより、アンジオテンシンＩＩの活性を妨害する化合物である。アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、周知であり、ペプチド化合物及び非ペプチド化合物が含まれる。殆どのアンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、８位のフェニルアラニンが数種の他のアミノ酸と代替することにより作動薬活性が減弱されている、僅かに修飾された同族種である。ｉｎ ｖｉｖｏでの分解を遅延させる他の代替により、安定性を向上させることができる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の例には、カンデサルタン（Ａｌａｃａｎｄ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）及びバルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の他の例には、ペプチド化合物（例：サララシン、［（Ｓａｒ^１）（Ｖａｌ^５）（Ａｌａ^８）］アンジオテンシン−（１−８）オクタペプチド及び関連する類似体）；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許第５，０８７，６３４号）；２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸を含むイミダゾール酢酸誘導体（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２４７（１）， １−７ （１９８８）を参照)；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び類似誘導体（米国特許第４，８１６，４６３号）；Ｎ２−テトラゾールβ−グルクロニド類似体（米国特許第５，０８５，９９２号）；置換ピロール、ピラゾール及びトリアゾール（米国特許第５，０８１，１２７号）；１，３−イミダゾール等のフェノール及び複素環式誘導体（米国特許第５，０７３，５６６号）；イミダゾ−縮合７−員複素環（米国特許第５，０６４，８２５号）；ペプチド（例：米国特許第４，７７２，６８４号）；アンジオテンシンＩＩに対する抗体（例：米国特許第４，３０２，３８６号）；ビフェニル−メチル置換イミダゾール等のアラルキルイミダゾール化合物（例：ＥＰ２５３，３１０号、１９８８年１月２０日)；ＥＳ８８９１（Ｎ−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４，チアゾリル）−Ｌ−アラニル（３５，４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロ−ヘキサペンタノイル−Ｎ−ヘキシルアミン、Ｓａｎｋｙｏ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｌｔｄ．， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−α−２−［２−ブチル−１−（カルボキシフェニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−５−イル［メチラン］−２−チオフェンプロパン酸、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， ＰＡ）；ロサルタン（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４， ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）；レミキリン（Ｒｅｍｉｋｉｒｉｎ）（ＲＯ４２−５８９２， Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ ＡＧ）；Ａ２作動薬（Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｉｌｌ Ｄｏｗ）並びに特定の非ペプチド複素環（Ｇ．Ｄ． Ｓｅａｒｌｅ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）が含まれる。

アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）は、アンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの転換を触媒する酵素である。ＡＣＥ阻害剤には、アミノ酸及びその誘導体、ジペプチド及びトリペプチドを含むペプチド、並びにＡＣＥの活性を阻害して昇圧物質アンジオテンシンＩＩの形成を低下させる又は排除することによって、レニン−アンジオテンシン系に介入する、ＡＣＥに対する抗体が含まれる。ＡＣＥ阻害剤は、高血圧症、鬱血性心不全、心筋梗塞及び腎臓病を治療するために、医学的に使用されている。ＡＣＥ阻害剤として有用であることが知られる化合物のクラスには、カプトプリル（米国特許第４，１０５，７７６号）及びゾフェノプリル（米国特許第４，３１６，９０６号）等のアシルメルカプト及びメルカプトアルカノイルプロリン；エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、リシノプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）、キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号）及びペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号）等のカルボキシアルキルジペプチド；シラザプリル（米国特許第４，５１２，９２４号）及びベナザプリル（米国特許第４，４１０，５２０号）等のカルボキシアルキルジペプチド擬似体；ホシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号）及びトランドロプリル（ｔｒａｎｄｏｌｏｐｒｉｌ）等のホスフィニルアルカノイルプロリンが含まれる。

レニン阻害剤は、レニンの活性を妨害する化合物である。レニン阻害剤には、アミノ酸及びその誘導体、ペプチド及びその誘導体、並びにレニンに対する抗体が含まれる。米国特許の対象であるレニン阻害剤の例には、以下のようなものがある：ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号）；非ペプチド結合で接続されたアミノ酸（米国特許第５，１１４，９３７号）；ジペプチド及びトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）；アミノ酸及びその誘導体（米国特許第５，１０４，８６９号及び米国特許第５，０９５，１１９号）；ジオールスルホンアミド及びスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）；修飾ペプチド（米国特許第５，０９５，００６号）；ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）；ピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；フッ素含有及び塩素塩素スタチン又はペプチド含有スタトン（米国特許第５，０６６，６４３号）；ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号及び米国特許第４，８４５，０７９号）；Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）；ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）；Ｎ−複素環アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）；レニンに対するモノクローナル抗体（米国特許第４，７８０，４０１号）；並びにその他の多様なペプチド及びその類似体（米国特許第５，０７１，８３７号、米国特許第５，０６４，９６５号、米国特許第５，０６３，２０７号、米国特許第５，０３６，０５４号、米国特許第５，０３６，０５３号、米国特許第５，０３４，５１２号、及び米国特許第４，８９４，４３７号）。

カルシウムチャネル遮断薬は、数種の心血管疾患、例えば高血圧症、狭心症及び心不整脈を含む様々な疾病の調節において重要な治療値を有する、化学的に多様な化合物のクラスである（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ， Ｃｉｒ． Ｒｅｓ． ｖ． ５２， （ｓｕｐｐｌ． １）， ｐ．１３−１６ （１９８３）； Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８３）； ＭｃＣａＩｌ， Ｄ．， Ｃｕｒｒ Ｐｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｌ， ｖ． １０， ｐ． １−１１ （１９８５））。カルシウムチャネル遮断薬は、細胞のカルシウムチャネルを調節することにより、細胞内へのカルシウム進入を防止又は遅延させる薬剤の異種グループである（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｔｏｎ， ＰＡ， ｐ．９６３ （１９９５））。本発明に基づき有用な、現在入手できるカルシウムチャネル遮断薬の殆どは、３つの主な薬剤の化学群の内の一つ、例えばニフェジピン等のジヒドロピリジン、ベラパミル等のフェニルアルキルアミン、及びジルチアゼム等のベンゾチアゼピンに属する。本発明に基づき有用なその他のカルシウムチャネル遮断薬には、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシレン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｅｎｅ）、ガロパミル、チアパミル及びチアパミル類似体（１９９３ＲＯ−１１−２９３３等）、フェニトイン、バルビツール酸塩、並びにペプチドダイノルフィン、Ω−コノトキシン、及びΩ−アガトキシン、並びにこれらの同様物及び／又は薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。

利尿薬には、炭酸脱水酵素阻害剤、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬、チアジド及び関連する利尿薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。

血管拡張薬には、冠拡張薬及び末梢血管拡張薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。

昇圧剤には、血管収縮を起こす、及び／又は血圧を上昇させる薬剤である。昇圧剤には、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、メトキサミンＨＣｌ（Ｖａｓｏｘｙｌ）、フェニルエフリン、フェニレフリンＨＣｌ（Ｎｅｏ−Ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、及びメタラミノールが含まれるが、これらに限定されるものではない。

チアゾリジンジオンには、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。チアゾリジンジオン並びに例えばロシグリタゾン及びメトホルミン（Ａｖａｎｄａｍｅｔ）等のその他の薬剤の併用治療は、本発明により包含される。

カナビノイド−１受容体遮断薬の一例は、リモナバンである。

本発明の方法を実施する際には、個々の全身性炎症マーカーのレベルを取得する必要がある。全身性炎症のマーカーは、当業者に周知である。全身性炎症のマーカーは、ＣＲＰ、サイトカイン及び細胞接着分子からなる群より選択されることが好ましい。サイトカインは、当業者に周知であり、ヒトインターロイキン１−１７が含まれる。細胞接着分子は、当業者に周知であり、インテグリン、可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）、ＩＣＡＭ−３、ＢＬ−ＣＡＭ、ＬＦＡ−２、ＶＣＡＭ−１、ＮＣＡＭ、ＰＥＣＡＭ、フィブリノーゲン、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ＬｐＰｌＡ２）、ｓＣＤ４０リガンド、ミエロペルオキシダーゼ、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）が含まれる。好ましい接着分子の一つは、ｓＩＣＡＭ−１である。

本方法を実施するためには、治療中のヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルが取得される。次に、取得したレベルが所定の値と比較され、この場合に所定の値と比較した全身性炎症マーカーのレベルが、個人が治療の継続から利益が得られる可能性を示すことになる。この後、個人は、治療の変更から得る可能性がある利益に関して特性評価されることが可能となる。

個人の全身性炎症マーカーのレベルは、当該技術分野で認められる任意の方法により取得し得る。一般的に前記レベルは、例えば血液、リンパ液、唾液、尿等の体液中のマーカーのレベルを測定することによって決定される。前記レベルは、ＥＬＩＳＡ、又はイムノアッセイ、又はマーカーの有無を決定するその他の従来の方法により決定され得る。従来の方法には、患者の体液の一種類以上のサンプルを測定するために民間試験所へ送ることが含まれる。

本発明には、個人のマーカーのレベルを所定の値と比較することも含まれる。前記の所定の値は様々な形態をとることができ、メジアン又は平均等の単一のカットオフ値をとり得る。前記値は、例えば一つの定義グループのリスクが別の定義グループのリスクの２倍となる場合等に、比較グループに基づき設定され得る。又、前記値は、例えば試験集団が、リスクが低いグループ、リスクが中程度のグループ及びリスクが高いグループ等のグループに均等（又は不均等）に分割されるか；若しくはリスクが最も低い個人が最低の四分位となり、リスクが最も高い個人が最高の四分位となる四分位に分割されるか；若しくはリスクが最も低い個人が最低の三分位であり、リスクが最も低い個人が最高の三分位となる三分位に分割される場合に、範囲をとり得る。

前記の所定の値は、選択されるヒト被験体の特定の集団に依存する。例えば、明らかに健康な集団は、以前に心血管事象に罹患しているヒト被験体の集団とは異なる全身性炎症マーカーの「正常範囲」を有することになる。従って、選択される所定の値は、ヒト被験体が属するカテゴリーを考慮することがある。適切な範囲及びカテゴリーは、当業者による日常的な実験のみによって選択が可能となる。

好ましい体液は血液であり、好ましいマーカーはＣＲＰである。全身性炎症マーカーがＣＲＰである場合、好ましい所定の値の一つは、血液（即ちヒト被験体の血液サンプル）１Ｌ当たり約３ｍｇである。別の好ましい所定の値の一つは、血液１Ｌ当たり約２ｍｇ／Ｌである。更に別の好ましい所定の値の一つは、血液１Ｌ当たり約１．７５ｍｇである。更に別の好ましい所定の値の一つは、血液１Ｌ当たり約１．５０ｍｇである。更に別の好ましい所定の値の一つは、血液１Ｌ当たり約１．２５ｍｇである。更に別の好ましい所定の値は、血液１Ｌ当たり約１ｍｇである。一方、範囲が用いられる場合、好ましい多数の範囲の一つは、血液１Ｌ当たり約３ｍｇ未満であり、別の範囲の一つは、血液１Ｌ当たり約３ｍｇ以上である。更に別の好ましい多数の範囲の一つは、血液１Ｌ当たり約２ｍｇ未満であり、更に別の範囲の一つは、血液１Ｌ当たり約２ｍｇである。更に別の好ましい多数の範囲の一つは、血液１Ｌ当たり約１ｍｇ未満であり、更に別の範囲の一つは、血液１Ｌ当たり約１ｍｇである。ＣＲＰは、心血管事象のリスクの予測因子である。

全身性炎症マーカーが細胞接着分子であるｓＩＣＡＭ−１である場合、好ましい所定の値は、血液１ｍＬ当たり約２５０ｎｇである。

全身性炎症マーカーがｓＣＤ４０リガンドである場合、好ましい所定の値は、血液１ｍＬ当たり約５．５ｎｇである。別の好ましい所定の値の一つは、血液１ｍＬ当たり約３．２ｎｇである。更に別の好ましい所定の値の一つは、血液１ｍＬ当たり約２．９ｎｇである。

全身性炎症マーカーの重要な所定の値は、健康なヒト被験体（即ち、疾病の徴候及び症状を全く有さないヒト被験体）集団の平均値である。勿論、前記の所定の値は、選択される特定のマーカー、及び更には個々が属する患者集団の特性にも依存する。リスクを特性評価するに当たっては、多数の所定の値を設定することができる。

現在、ＣＲＰのアッセイ用の試薬を製造する商業的供給源が存在する。当該供給源には、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）， Ａｂｂｏｔｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）， ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）及びＢｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ （Ｍａｒｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。炎症性サイトカイン及び細胞接着分子測定の商業的供給源には、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ （Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）， Ｇｅｎｚｙｍｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）及びＩｍｍｕｎｏｔｅｃｈ （Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ， ＭＥ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。

細胞接着分子に結合して、当該分子に取り付く白血球の能力を阻害する薬剤には、ポリペプチド薬が含まれる。当該ポリペプチドには、従来の方法体系に従って調製されるポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体が含まれる。当該抗体は、当該技術分野にて周知であり、抗−ＩＣＡＭ１抗体及びその他のかかる抗体が含まれる。

本発明には更に、全身性炎症マーカーのレベルを、コレステロールレベル又はＬＤＬＣ等のコレステロール部分のレベルを含めた脂質レベルと共に測定して、将来の心血管事象を発症するヒト被験体のリスクを特性評価することが含まれる。ヒト被験体の全身性炎症マーカーのレベルが取得されると、前記マーカーのレベルが所定の値と比較され、第一の危険値を設定する。又、ヒト被験体の脂質レベルも取得されると、前期ヒト被験体の脂質レベルが第二の所定の値と比較され、第二の危険値を設定する。次に、心血管事象を発症するヒト被験体のリスクプロファイルを、第一の危険値及び第二の危険値の組み合わせに基づき特性評価され、この場合に第一の危険値及び第二の危険値の組み合わせが、第一及び第二の危険値とは異なる第三の危険値を設定する。いくつかの実施態様では、第三の危険値が第一及び第二危険値のいずれよりも大きい。試験に好ましいヒト被験体、マーカー及び所定の値は、上述した通りである。心血管事象は、上記の任意の心血管事象であり得る。

本発明は、ヒト被験体が治療の継続又は治療の変更のいずれから利益が得られるのかを判定する方法を提供する。前記利益とは、一般的に、心血管事象の発生率の低下である。ヒト被験体が治療の継続又は治療の変更のいずれから利益が得られるのかを判定することは、臨床的に有用である。本発明の方法の臨床的有用性の一例には、治療に対する応答の可能性が低い又は高いヒト被験体を同定することが含まれる。本発明の方法は、ヒト被験体が治療の継続から利益が得られる、又は治療の変更から利益が得られることの予測又は決定にも有用である。臨床的有用性の別の例には、正味利益を得る高い可能性を有するヒト被験体の臨床試験を選択する際に、臨床治験責任医師を補助することが含まれる。この時、臨床治験責任医師は本発明を使用して、臨床試験の組み入れ基準を決定することが期待される。

治療の継続から利益を得ることになるヒト被験体は、全身性炎症マーカーの治療レベルが所定の値に達しているヒト被験体である。いくつかの実施態様では、ＣＲＰが全身性炎症のマーカーとなっている。ＣＲＰの所定の値については先に説明されている。治療の変更から利益を得ることになるヒト被験体は、全身性炎症マーカーの治療レベルが所定の値に達しなかったヒト被験体である。

本明細書で使用されるように、「治療の変更」とは、既存の治療薬の用量の増加又は低下、任意の治療法から別の治療法への切り替え、既存の治療法への別の治療法の追加、又はこれらの組み合わせを指す。任意の治療法から別の治療法への切り替えには、高いリスクプロファイルを有するが、期待される利益の可能性が高まる治療法への切り替えが含まれることがある。いくつかの実施態様では、ＣＲＰレベルを低下させる治療法が好ましい治療法となっている。既存の治療薬の用量を増大させることによる治療法の変更から利益を得ることになるヒト被験体とは、例えば、治療中であるが、治療薬の最大許容用量又は投与可能最大量を受容してなく、且つ全身性炎症マーカーのレベルが所定の値に達しないヒト被験体である。かかる場合では、全身性炎症マーカーのレベルが所定の値に達するまで既存の治療薬の用量が増大される。場合によっては、既存の治療薬の用量が既存の用量から、治療薬の最大許容用量でも投与可能最大量でもないより高い用量へ増大されることも、用量が治療薬の最大許容用量又は投与可能最大量に増大される場合もある。既存の治療薬の用量を低下させることによる治療法の変更から利益を得ることになるヒト被験体とは、例えば、炎症マーカーの治療レベルがより少ない治療薬の用量で所定の値に達する、又は達し得るヒト被験体である。

任意の治療法から別の治療法への切り替えから利益を得ることになるヒト被験体とは、例えば、治療薬の最大許容用量又は投与可能最大量を投与され、且つ全身性炎症マーカーのレベルが所定の値に達しなかったヒト被験体である。別の例は、治療薬の最大許容用量又は投与可能最大量を投与されないが、別の治療からより利益を得られる可能性があると医療従事者により判断されたヒト被験体である。当該判断は、例えば、ヒト被験体において最初の治療に対する望ましくない副作用又は最初の治療に対する応答の不足が発生しているかに基づいている。

既存の治療法への別の治療法の追加による治療法の変更から利益が得られるヒト被験体とは、例えば、治療を受けていたが、全身性炎症マーカーのレベルが所定の値に達しなかったヒト被験体である。かかる場合では、既存の治療法に別の治療法が追加される。既存の治療法に追加される前記治療法は、全身性炎症マーカーのレベルを低下させる作用機構が既存の治療法と異なっていてもよい。場合によっては、前述の治療法の変更を組み合わせて使用することも可能である。

治療法がスタチンを用いている場合、治療法の変更とは、スタチンの用量の増大、任意のスタチンから別のスタチンへの切り替え、任意のスタチンから非スタチン抗脂血症薬への切り替え、ヒト被験体が受けているスタチンへの別の非スタチン抗脂血症薬の追加、又はこれらの組み合わせを指す。スタチン及び非スタチン抗脂血症薬については先に説明されている。

本発明は又、治療の有効性を測定する方法も提供する。前記有効性とは、一般的に、全身性炎症マーカーのレベルを低下させる（例：ＣＲＰの低下）治療の有効性である。これは、肯定反応又は好反応と称されることもある。有効性は、治療の結果ＣＲＰレベルが低下したか否かを判定するために一種類以上のＣＲＰ血液検査によって判定され得る。いくつかの実施態様では、有効性の判定が、ＣＲＰ及び脂質レベル（例：コレステロール又はＬＤＬＣ）の両方を低下させる治療法の有効性に基づいて行われる。血中、特に血清サンプル中のＣＲＰ及び脂質レベルの測定試験及び測定方法、並びに当該試験結果を解釈する試験及び方法は、今日の診療で広く使用されている。

脂質検査（例：コレステロール）は、多くの場合、心疾患のリスクを評価するために実施されている。当該技術分野で周知のように、コレステロールは、細胞膜の構築、胆汁酸の合成、及びステロイドホルモンの合成に使用される重要な通常の体成分である。コレステロールは不水溶性であるため、殆どの血清コレステロールはリポタンパク質（カイロミクロン、ＶＬＤＬＣ、ＬＤＬＣ及びＨＤＬＣ）によって運搬される。血液中の過剰のコレステロールは、心血管事象と相関している。ＬＤＬは、その高いレベルが冠動脈心疾患等の心血管事象と最も直接的に相関しているため、「悪玉」コレステロールと称されることもある。一方、ＨＤＬは、その高いレベルが冠動脈心疾患等の心血管事象の低いリスクと相関しているため、「善玉」コレステロールと称されることもある。コレステロールという用語は、「総」コレステロール、即ちＶＬＤＬＣ＋ＬＤＬＣ＋ＨＤＬＣを意味する。

ＣＲＰ及びコレステロールレベルは患者の断食後に測定されるのが好ましい。通常の場合、コレステロール測定値は、１デシリットル当たりのミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）で報告される。一般的には、総コレステロールが高くなるにつれて、ヒト被験体の心血管事象に罹患するリスクが増大する。２００ｍｇ／ｄＬ未満の総コレステロールの値が、「所望の」レベルであり、一つ以上の心血管事象に罹患するリスクが低いグループにヒト被験体を位置付ける。例えば、２４０ｍｇ／ｄＬを超えるレベルになると、２００ｍｇ／ｄＬ未満のレベルのヒト被験体に比べて、冠動脈心疾患等の心血管事象にヒト被験体が罹患するリスクがほぼ２倍になる可能性がある。

ＬＤＬＣレベルは、心血管事象のリスクの予測因子である。一般的には、ＬＤＬＣが高くなるにつれて、ヒト被験体が心血管事象に罹患するリスクが増大する。１６０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬＣレベルになると、１６０ｍｇ／ｄＬ未満のレベルの者に比べて、ヒト被験体が一つ以上の心血管事象に罹患するリスクが高くなる。将来の心血管事象に罹患する一つ以上のリスク因子を有するヒト被験体において１３０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬＣレベルになると、１３０ｍｇ／ｄＬ未満のレベルの者に比べて、前記ヒト被験体が一つ以上の心血管事象に罹患するリスクが高くなる可能性がある。以前に心血管事象に罹患し、且つ将来の心血管事象のリスクを低減する治療を受けているヒト被験体においては、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬＣレベルが望ましく、心血管事象に罹患するリスクが低いグループにヒト被験体を位置付ける。７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬＣレベルは、当該ヒト被験体が将来の心血管事象に罹患するリスクを低減する上では更に望ましい。

本発明は、将来の有害な心血管事象のリスクを低減する治療を受けているヒト被験体の治療過程を決定する方法も提供する。当該治療課程は、全身性炎症マーカーのレベルに基づいて決定される。将来の心血管事象のリスクを低減する治療法については先に説明されている。いくつかの実施態様では、ヒト被験体が既に心筋梗塞等の心血管事象に罹患したか、又は血管形成術を受けている。一次（第一）心血管事象に罹患したヒト被験体は、一次心血管事象を原因として、二次（第二）心血管事象に罹患するリスクが高い。いくつかの実施態様では、ヒト被験体が心血管事象に罹患する一つ以上のリスク因子を有しているため、前記ヒト被験体が心血管事象に罹患するリスクが高くなっている。心血管事象に罹患するリスク因子の例については先に説明されている。いくつかの実施態様では、心血管事象に罹患するリスクが高いヒト被験体が明らかに健康なヒト被験体であることがある。明らかに健康なヒト被験体については先に説明されている。

これらの方法は、患者の治療だけでなく、新しい治療法の臨床開発にも重要な影響がある。この時、臨床治験責任医師は本方法を使用して、臨床試験におけるヒト被験体の組み入れ基準を決定することが期待される。医療従事者は、ヒト被験体に対して予想される正味利益に基づき、処置の治療計画を選択する。前記正味利益は、リスクと利益の比率から誘導される。本発明は、ヒト被験体が治療の継続から利益が得られるのか、又は治療の変更から利益が得られるのか否かの判断を可能にし、それによって開業医による治療法の選択を補助する。

治療薬が投与される際、前記治療薬は将来の有害な心血管事象のリスクを低減する上で有効な量で投与される。前記の有効な量とは、医学的に所望される結果を提供する上で十分な治療薬の用量である。前記の有効な量は、治療中の特定の状態、治療中の被験体の年齢及び身体的状態、症状の重篤性、治療の継続時間、併行治療（存在する場合）の性質、特定の投与経路等の因子に伴い、医療従事者の知識及び技能の範囲内で変動する。例えば、有効な量は個人の異常に高い全身性炎症マーカーの程度に依存し得る。本発明の治療薬は心血管事象を予防するために使用され、即ち、心血管事象を発症するリスクを有するヒト被験体において予防的に使用されること了解しなければならない。従って、有効な量とは、心血管事象のリスクを低減できる、心血管事象の発症を遅延又はおそらく完全に予防できる量である。治療薬が、細胞接着分子に結合して、当該分子に取り付く白血球の能力を阻害するものである場合、前記薬剤は、予防的に又は急性の状況下で、例えば心筋梗塞後又は血管形成術後に使用されることがある。治療薬が急性状況下で使用される場合、前記薬剤は、一般的に当該有害事象から導かれる一つ以上の医学的に望ましくない結果を予防するために使用されることが認識されることになる。心筋梗塞の場合、治療薬は、心筋梗塞の結果発生する心血管組織に対する損傷を制限するために使用することができ、再狭窄の場合、治療薬は、閉塞の再発の抑制、予防又は遅延に有効な量で使用することができる。いずれの場合でも、その量は、白血球が、更なる損傷及び／又は損傷に関連した合併症を引き起こす、白血球の浸潤並びに損傷組織内への白血球の遊出を抑制する上で十分な量となる。

一般的には、活性化合物又は薬剤の投与量が１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇになると思われる。好ましくは経口で１日１回又は数回投与による、５０〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が適切であろうと予想される。その他の投与形態、例えば静脈内投与では、投与量がより少なくなる。最初に適用された投与量でヒト被験体の応答が不十分な場合、患者の許容性の範囲内でより多くの投与量（又は異なるより局所的な送達経路による、効果的により多い投与量）が使用されることがある。化合物の適切な全身レベルを達成するには、１日に複数回の投与が想定される。

投与の際、本発明の医薬製剤は、薬剤的に許容される量にて及び薬剤的に許容される組成物にて適用される。当該製剤は、塩、緩衝剤、保存剤、適合可能な担体、及び場合によりその他の治療薬を日常的に含有する可能性がある。医薬にて使用する際、塩は薬剤的に許容されるものでなければならないが、薬剤的に許容されない塩は、その薬剤的に許容される塩の調製に都合よく使用され、本発明の範囲から除外されない。かかる薬理学的及び薬剤的に許容される塩には、以下の酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸等）から調製される塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。又、薬剤的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩として調製することが可能である。

治療薬は、場合により、薬剤的に許容される担体と組み合わせされることがある。本明細書で使用される「薬剤的に許容される担体」という用語は、ヒト被験体への投与に適した、一種類以上の適合可能な固体又は液体賦形剤、希釈剤又は封入物質を意味する。「担体」という用語は、投与を促進するために活性成分が組み合わされる、天然又は合成の有機又は無機成分を意味する。医薬組成物の成分は又、所望の薬剤効果を実質的に損なう相互作用を全く有さずに、互いに混合することも可能である。

前記医薬組成物には、酢酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩及びリン酸塩を含む適切な緩衝剤が含有されることもある。

前記医薬組成物には又、場合により、塩化ベンズアルコニム、クロロブタノール、パラベン及びチメロサール等の適切な保存剤が含有されることもある。

非経口投与に適した組成物は、被験体の血液と等張であることが好ましい治療薬の無菌水性製剤を含有すると都合がよい。前記水性製剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いる公知の方法に従って処方されることがある。前記無菌注射用製剤は又、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液となることもある。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として都合よく使用される。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めた任意の無菌不揮発性油が使用されることがある。更にその上、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の製剤時に使用されることがある。経口、皮下、静脈内、筋内投与等に適切な担体製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡで説明されている。

投与経路は様々なものを使用することができるが、勿論、選択される特定のモードは、選択される特定の治療薬、治療中の病状の重篤性、及び治療効果に必要な投与量に依存することになる。一般的に言うと、本発明の方法は、医学的に許容される任意の投与モード、即ち、臨床的に許容できない有害作用を引き起こすことなく、活性化合物又は薬剤の有効なレベルを生成する任意のモードを用いて実施されることがある。当該投与モードには、経口、直腸内、局所、鼻腔内、皮内又は非経口経路が含まれる。「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋内又は注入が含まれる。静脈内又は筋内経路は、長期間の治療法及び予防には特に適切ではないが、緊急の状況下では好ましいことがある。予防的治療には、患者に対する利便性及び投与計画の点から、経口投与が好ましいであろう。

医薬組成物は、単位剤形として都合よく存在することがあり、薬学分野で周知の任意の方法により調製されることがある。全ての方法には、治療薬を、一種類以上の補助成分から構成される担体と関連付ける手順が含まれる。一般的には、治療薬を液体担体、微粉化個体担体又はその両方と均一且つ密接に関連させた後、必要に応じて前記薬剤を成形することによって、組成物が調製される。

経口投与に適切な組成物は、カプセル、錠剤、ロゼンジ等の個別の単位として存在することがあり、各々が所定の量の治療薬を含有することがある。その他の組成物には、シロップ、エリキシル、又はエマルジョン等等の水性液体又は非水性液体中の懸濁剤が含まれる。

その他の送達系には、時間放出、遅延放出又は持続放出送達系が含まれ得る。当該系は治療薬の反復投与を防止することができ、被験体及び医療従事者に対する利便性が向上する。多くの種類の放出送達系が入手可能であり、又当業者に周知である。当該送達系には、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサラート（ｃｏｐｏｌｙｏｘａｌａｔｅｓ）、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸及びポリ無水物等のポリマーベース系が含まれる。各薬剤を含有する前記ポリマーのマイクロカプセルについては、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号で説明されている。送達系には又、非ポリマー系、即ちコレステロール、コレステロールエステル等のステロール、並びにモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド等の脂肪酸又は中性脂肪を含めた脂質；ヒドロゲル放出系；シラスティック（ｓｙｌａｓｔｉｃ）系；ペプチドベース系；ワックスコーティング；従来の結合剤及び賦形剤を使用した圧縮錠剤；一部融合されたインプラント等が含まれる。具体的な例には、（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、米国特許第４，６６７，０１４号、米国特許第４，７４８，０３４号及び米国特許第５，２３９，６６０号に記載されるような、治療薬がマトリックス内に含有される構造の浸食系、並びに（ｂ）米国特許第３，８３２，２５３号及び米国特許第３，８５４，４８０号に記載されるような、活性成分がポリマーから制御下の速度で浸透する拡散系が含まれるが、これらに限定されるものではない。更に、ポンプをベースとした機械送達系を使用することができ、そのいくつかは移植に適合する。

長時間持続放出インプラントの使用は、慢性状態の治療に特に適切であることがある。本明細書で使用される長時間放出とは、インプラントが、治療レベルの活性成分を少なくとも３０日間、好ましくは６０日間送達するように構成及び配置されていることを意味する。長時間持続放出インプラントは当業者に周知であり、上述の放出系のいくつかが含まれる。

いくつかの実施態様では、本発明に基づき選択した所定の値に特異的な、及びかかる所定の値に対して適切な感度を有する新規のキット又はアッセイを、本発明が提供する。従って、好ましいキットは、例えば、異なるカットオフ、特定のカットオフで異なる感度、並びに説明書若しくはアッセイの結果に基づきリスクを特性評価するその他の印刷材料を含むという点で、現在市販されるキットとは異なると思われる。

本発明は、以下の実施例を参考に説明するが、これらに限定されるものではない。

本試験では、アトロバスタチン８０ｍｇ又はプラバプラバスタチン４０ｍｇで２４ヶ月間処置した３，７４５人の急性冠不全症候群患者間における、達成ＬＤＬＣレベル、達成ＣＲＰレベル、及び再発心筋梗塞又は冠動脈死の間の関係について取り組んだ。
スタチン療法は、血漿コレステロールを低下させることによって心血管事象のリスクを低減し、周知の心血管疾患を有する患者のための実施ガイドラインは、ＬＤＬＣの標的目標に達することの重要性を強調している（１）。しかし、本発明者等は、炎症バイオマーカーＣＲＰのレベルが高い場合にスタチン療法がより大きな臨床的利益をもたらし（２、３）、スタチンがＬＤＬＣに殆ど依存しない方法でＣＲＰレベルを低下させる（３〜６）ことを証明した。これらの所見並びに基本的な実験証拠により、スタチンは強力な脂質低下剤であることに加えて、予後及び治療に重要な抗炎症特性も有する可能性があることを仮定するに至った。その場合、スタチンによる処置後の達成ＣＲＰレベルは、達成ＬＤＬＣレベルと同様の臨床的関連性を有する可能性がある。

本発明者等は、強力又は中程度の脂質低下スタチン療法に無作為に割り付けられた急性冠不全症候群患者３，７４５人を対象として、この問題に先見的に対処した。具体的には、本発明者等は、低いＣＲＰレベルを達成した急性冠不全症候群患者は、達成ＬＤＬＣレベルの制御後であっても、高いＣＲＰレベルを達成した患者に比べて、再発心筋梗塞又は冠動脈死に関してよりよい結果を得るであろうと先験的に仮定した。本発明者等は又、スタチン療法の選択による効果改善の証拠を探した。

（方法）
Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ ｏｒ Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ − Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ２２（ＰＲＯＶＥ ＩＴ − ＴＩＭＩ ２２）試験から試験集団を抽出し、２０００年１１月から２００４年２月の間に無作為化試験を実施した。当該試験では、２×２要因計画を使用して、中程度の（プラバスタチン４０ｍｇ／日、経口）スタチン療法に対する強力な（アトロバスタチン８０ｍｇ／日、経口）スタチン療法の効果と、急性冠不全症候群発症後の再発冠動脈事象の予防におけるプラセボに対するガチフロキサシンの効果を評価した（７）。合計では、試験前１０日までに急性冠不全症候群により入院し、書面によるインフォームド・コンセントを得た４，１６２人の患者が、８ヶ国３４９施設で登録された。その内の約２／３が急性心筋梗塞に罹患し、残りがリスクの高い不安定狭心症を罹患していた。臨床試験の組み入れ基準及び除外基準の説明は、以前に提示している（８）。

ＰＲＯＶＥ ＩＴ−ＴＩＭＩ２２プロトコールの一環として、無作為化時に、並びに３０日目、４ヶ月目及び試験の終了時（平均２４ヶ月）に、血漿サンプルが求められた。この解析のため、本発明者等は、達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰレベルを、ＬＤＬＣ及びＣＲＰの双方に関するスタチン療法の効果を観察する上で十分な期間であり、且つ各パラメータに対する虚血の残留効果がもはや明白でない期間である３０日間の追跡調査時に取得した値として定義した。全コホートの内、３０日目に３，７４５人の参加者（９０．０パーセント）が生存し、かつ再発事象がなく、その時点でＬＤＬＣ及びＣＲＰの両方に関して評価を行った。実験室測定は全て中心施設内で行われ、高感度ＣＲＰの有効アッセイが使用された（Ｄｅｎｋａ Ｓｅｉｋｅｎ）。

Ｓｐｅａｒｍａｎ相関係数を用いて、達成ＬＤＬＣと達成ＣＲＰの間の関係を評価した。次いで、本発明者等は、多段階プロセスを用いて、試験の３０日目後に発生した再発心筋梗塞又は致命的冠動脈事象発現率に対する達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰレベルの影響について取り組んだ。最初に、本発明者等は、試験集団を、達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰの増大する四分位内に分割し、年齢調整分析において、並びに性別、喫煙状態（現役／非喫煙者）、糖尿病、肥満度指数（ｋｇ／ｍ^２）及び高血圧症の病歴に関する更なる調整後の両方において、これらのレベルが再発心筋梗塞又は冠動脈死の増大するリスクと関連する証拠を探した。次に、本発明者等は、試験集団を達成ＬＤＬＣのおよその中央値７０ｍｇ／ｄＬにて分割し、この値の上方と下方とで再発事象発現率に差があるか否かを検討した。同様に、本発明者等は、試験集団を達成ＣＲＰのおよその中央値２．０ｍｇ／Ｌにて分割し、この値の上方と下方とで再発事象発現率に差があるか否かを検討した。そして、達成ＣＲＰのＬＤＬＣ層全体に対する相対的な影響について検討するため、本発明者等は、７０ｍｇ／ｄＬ及び２．０ｍｇ／Ｌの各値の上方又は下方の達成ＬＤＬＣレベル及び達成ＣＲＰレベルに基づき試験コホートを４つのグループに分割した後、当該プロセスを繰り返し行った。グループ全体の傾向に関する試験を行い、両方のレベルが低いグループにスコア０を、両方のレベルが高いグループにスコア２を、及び２つの中間グループにスコア１を割り付けた。次に、前期試験グループをアトロバスタチン又はプラバスタチン割り付けに従って層別化した後、同様の解析を実施した。危険率の概算は、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて取得した。主な解析は全て、ＰＲＯＶＥ ＩＴ−ＴＩＭＩ ２２プロトコールにて予め明記された（８）。Ｐ値は全て両側であり、信頼区間は全て９５パーセントレベルで計算し、解析は全てガチフロキサシン割り付けにおいて調整した。

（結果）
試験組み入れ時の参加者３，７４５人の平均年齢は５８歳であり、２２パーセントが女性であった。４９パーセントが高血圧症の病歴を有し、１７パーセントが糖尿病で、３６パーセントが現役喫煙者であった。

３０日目にスタチン療法によってＬＤＬＣ及びＣＲＰの両方が低下したものの、達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰの間の相関性は低く（ｒ＝０．１６、Ｐ＜０．００１）、達成ＣＲＰの３パーセント未満の分散が達成ＬＤＬＣによって説明された（図１）。前記の最小相関レベルは、その後再発冠動脈事象に罹患した患者の下位集団においても観察された（ｒ＝０．１８、Ｐ＝０．００４）。

スタチン療法後の達成ＬＤＬＣレベルと、再発心筋梗塞又は冠動脈死のリスクの間には、直線的な関係がみられた。最低（対象）四分位から最高四分位の達成ＬＤＬＣを有する者の、完全に調整された相対的リスクは、それぞれ１．０、１．１、１．２及び１．７となった。（最高四分位と最低四分位を比較したＰ値は０．００６）（表１）。しかし、達成ＣＲＰと達成ＬＤＬＣが殆ど完全に独立しているにもかかわらず、スタチン療法後の達成ＣＲＰレベルと、再発心筋梗塞又は冠動脈死のリスクの間にも直線的な関係がみられ、最低（対象）四分位から最高四分位の達成ＣＲＰを有する者の、完全に調整された相対的リスクは、それぞれ１．０、１．５、１．３及び１．７となった（最高四分位と最低四分位を比較したＰ値は０．０１）。併用薬剤の追加調整を行っても、これらの概算に影響が及ぶことはなかった。

＊全モデルは年齢（歳）において調整。更にリスク因子の調整モデルは、性別、喫煙状態（現役／非喫煙者）、糖尿病（有／無）、高血圧症の病歴（有／無）、肥満度指数（ｋｇ／ｍ^２）及びガチフロキサシンに対する無作為割り付けにおいて調整。上記の共変量に加えて、達成ＬＤＬＣの完全調整モデルも達成ＣＲＰにおいて調整すると共に、達成ＣＲＰの完全調整モデルも達成ＬＤＬＣにおいて調整した。

再発心筋梗塞又は冠動脈死の年齢調整率については、７０ｍｇ／ｄＬ以上又は未満の達成ＬＤＬＣレベル、２ｍｇ／Ｌ以上又は未満の達成ＣＲＰレベルに従い、達成ＬＤＬＣ及びＣＲＰを組み合わせた層の形で表２に示す。

ＬＤＬＣレベル７０ｍｇ／ｄＬ未満を達成した患者は、前記目標を達成しなかった患者に比べて再発心筋梗塞又は冠動脈死の年齢調整率が低かった（２．７／百人・年対４．０／百人・年、Ｐ＝０．００８）（図２、左）。しかし、達成ＬＤＬＣと達成ＣＲＰの相関性が最小であるにもかかわらず、ＣＲＰレベル２．０ｍｇ／Ｌ未満を達成した患者も、前記目標を達成しなかった患者に比べて年齢調整事象発現率がほとんど同じであることが認められた（２．８／百人・年対３．９／百人・年、Ｐ＝０．００６）（図２、右）。

表２にも示すように、低いＣＲＰレベルを達成した患者は、達成ＬＤＬＣの高低レベルの両方において臨床転帰がより良好であった。例えば、７０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬＣを達成した患者における再発事象発現率は、達成ＣＲＰレベルが２．０ｍｇ／Ｌ以上又は未満の患者に関して、それぞれ４．６／百人・年及び３．２／百人・年であり、一方、７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬＣを達成した患者における再発事象発現率は、達成ＣＲＰレベルが２．０ｍｇ／Ｌ以上又は未満の患者に関して、それぞれ３．１／百人・年及び２．４／百人・年であった。これらの差異を、再発心筋梗塞又は冠動脈死の累積発生率の観点から、図３に図示した。ＬＤＬＣ中央値未満／ＣＲＰ中央値未満、ＬＤＬＣ中央値以上／ＣＲＰ中央値未満、ＬＤＬＣ中央値未満／ＣＲＰ中央値以上、及びＬＤＬＣ中央値以上／ＣＲＰ中央値以上のグループの者における再発冠動脈事象の危険率は、それぞれ１．０（対象）、１．３、１．４及び１．９であった（グループ全体の傾向に関するＰ値は０．００１未満）。以前にスタチンを使用した患者を除外した解析においても、ほとんど同じ結果がみられた。

試験参加者はアトロバスタチン８０ｍｇとプラバスタチン４０ｍｇの間で無作為に割り付けられたため、本発明者等は、これらの２種の薬剤がＣＲＰ低下に及ぼす相対的な影響を検討する、並びに達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰレベルに従って全コホートに観察される主な効果がスタチン療法の選択により変更されるか否かを検討する更なる機会を得た。

ＣＲＰに関しては、アトロバスタチン８０ｍｇ処置群及びプラバスタチン４０ｍｇ処置群における無作為化時の中央値レベルが同様であったが（１２．２ｍｇ／Ｌ対１１．９ｍｇ／Ｌ、Ｐ＝０．６）、３０日目（１．６ｍｇ／Ｌ対２．３ｍｇ／Ｌ）、４ヶ月目（１．３ｍｇ／Ｌ対２．１ｇ／Ｌ）及び試験終了時（１．３ｍｇ／Ｌ対２．１ｍｇ／Ｌ）には、アトロバスタチン処置群の方がプラバスタチン処置群よりも有意に低かった（全Ｐ値＜０．００１）（図４）。このような差異がみられるにもかかわらず、アトロバスタチン処置患者とプラバスタチン処置患者の間では、達成ＣＲＰレベルにおいてかなりの一致が認められ、即ち、３０日目にアトロバスタチン処置患者の５７．５パーセントがＣＲＰレベル２．０未満を達成した一方で、プラバスタチン処置患者においては同程度の４４．９パーセントが達成した（Ｐ＜０．００１）。ＬＤＬＣに関しては、アトロバスタチン処置群及びプラバスタチン処置群における無作為化時のレベルは同じであったが、３０日目、４ヶ月目及び試験終了時には、アトロバスタチン処置群の方が有意に低かった。即ち、３０日目には、プラバスタチンに割り付けられた患者の２１．７％がＬＤＬＣの目標値である７０ｍｇ／ｄＬ未満を達成したのに対して、アトロバスタチンに割り付けられた患者は７２．３パーセントが前記目標値を達成した（Ｐ＜０．００１）。達成ＬＤＬＣと達成ＣＲＰの間の相関性の大きさは、いずれの薬剤も小さかった（プラバスタチンの場合ｒ＝０．０４、Ｐ＝０．０７；アトロバスタチンの場合ｒ＝０．１５、Ｐ＝０．００１）。

ＬＤＬＣ及びＣＲＰを７０ｍｇ／ｄＬ未満及び２．０ｍｇ／Ｌ未満のレベルに低下させる能力は、プラバスタチン４０ｍｇよりもアトロバスタチン８０ｍｇの方が高いにもかかわらず、ＬＤＬＣ及びＣＲＰの両目標レベルが達成された後に、任意の特定薬剤が臨床転帰を向上させる証拠は殆どみられなかった。具体的には、ＰＲＯＶＥ ＩＴ−ＴＩＭＩ ２２試験では、アトロバスタチンの方がプラバスタチンよりも総じて優れていたものの（７）、達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰの説明となると、無作為な薬剤の割り付けが臨床転帰に及ぼす残留効果は認められなかった（アトロバスタチン対プラバスタチンの完全調整危険率＝１．００、９５％ＣＩ ０．７５対１．３４、Ｐ＝０．９）。同様に、アトロバスタチンで７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬＣレベルを達成した患者の再発事象発現率は、２．０ｍｇ／Ｌ以上及び未満のＣＲＰレベルを達成した患者において、それぞれ３．１／百人・年及び２．３／百人・年であった一方、プラバスタチンに割り付けられた患者の対応する事象発現率は、それぞれ３．４／百人・年及び２．５／百人・年であった（薬剤間の差異に関するＰ値＝０．７）。従って、ＬＤＬＣ及びＣＲＰの両目標レベルを達成することは、アトロバスタチン又はプラバスタチンのいずれかへの特定の割り付けと比べると、事象を発症しない生存という点においてはるかに重要性が高かった。

本発明者等は、事後に更なる解析を行い、ＬＤＬＣの目標値である７０ｍｇ／ｄＬ未満のみならず、より一層低いＣＲＰの目標値である１．０ｍｇ／Ｌ未満を達成した患者の評価を行った。この極めて高い目標値を達成した患者は試験集団の１６パーセントのみであったものの、この下位集団は、任意の解析において年齢調整再発事象発現率が極めて低かった（１．９／百人・年）（表２、下部）。この事後の下位集団の８２パーセントは、アトロバスタチンに割り付けられていた。

上記の通り、全ての解析は、この集団のＣＲＰレベルに有意な効果を持たなかった薬剤である、ガチフロキサシン割り付けにおいて調整された。

（考察）
これらのデータは、スタチン療法で処置された急性冠不全症候群患者の間において、２．０ｍｇ／Ｌ未満の目標ＣＲＰレベルの達成が、事象を発症しない生存の有意な向上と関連性があり、この効果は、達成ＬＤＬＣの全レベルでみられることを示している。これらのデータは又、個々の患者のＬＤＬＣ低下とＣＲＰ低下の間の関係は、用いる脂質低下療法の強度にかかわらず極めて変動が大きいことも示しており、この所見は、急性虚血を伴わない個人を対象とした以前の試験とも一致している（３〜６）。本発明者等のデータでは、達成ＣＲＰにおける３パーセント未満の変動が、達成ＬＤＬＣの変動により説明されている。従って、これらのデータでは、スタチン療法により心血管リスクを積極的に低減する戦略において、コレステロールレベルと共に炎症レベルを監視することが必要になり得ることが示唆されている。

これらのデータは、いくつかの理由から臨床的関連性を有している。第一に、ＰＲＯＶＥ ＩＴ−ＴＩＭＩ ２２試験では、急性冠不全症候群の発症後に７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬＣレベルを達成することの重要性が示されているが、目下の解析では、後の事象を発症しない生存が２．０ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルの達成とも関連していることが示されている。この概念は、ＣＲＰの変化の大きさとＬＤＬＣの変化の大きさがいずれも、スタチン療法後のプラーク進展の独立した予測因子であることが見出された、血管内超音波による所見によって裏付けられている（９）。従って、達成ＣＲＰレベルの臨床的関連性に関する本発明者等の所見は、最近提唱された極めてリスクの高い患者において７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬレベルを達成することの重要性を確認する一方で（１０）、スタチン療法の適切な使用に対処する将来のガイドラインにおいても重要となる可能性がある。

第二に、これらのデータは、一般的に炎症をそしておそらくは特にＣＲＰを低下させることが、アテローム血栓のプロセスを変更する上で役割を果たし得るという証拠となることから、病態生理学的な重要性を持っている。今日までに一貫して行われた一連の流行病研究では、ＣＲＰレベルが、ＬＤＬＣの全レベルにおいて、並びにＦｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｒｉｓｋの全範囲にわたって（１１〜１６）、第一の冠動脈事象のリスクを独立して予測し、又ＣＲＰレベルが急性冠不全症候群における予後の有用性を有することが示されている（１７〜２０）。しかし、スタチン療法はＬＤＬＣと殆ど関係なくＣＲＰレベルを低下させることが証明されているものの（２〜６、２１、２２）、ＣＲＰレベルの大幅な低下と血管事象発現率の低下とを結び付ける証拠はこれまでのところ存在していない。目下の解析では、スタチン療法がより強力なほど、より有意に低いＬＤＬＣ及びＣＲＰレベルが達成されることが見出されており、更に、ＬＤＬＣレベルを７０ｍｇ／Ｌ未満に低下させた、及び低減させなかった患者の内で２．０ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰレベルを達成した患者が追加の利益を得るという証拠もみられた。この点において、これらのデータは、プラーク不安定化の決定因子としての炎症の重要性を示す実験室研究（２３）だけでなく、スタチンが脂質の低下及び抗炎症効果をもたらすことを示す実験データ（２４）とも一致している。本発明者等のデータは又、血管リスク低減の有望な新規の方法としてＣＲＰを低下させることができる薬剤を見つけ出す現在の取組みの裏付けにもなっている。

第三に、脂質及びＣＲＰの両方を低下させることの重要性を示す本発明者等のデータは、より積極的なスタチン療法が血管リスクの低減を増大させるという機序に見通しをもたらしている。目下のデータでは、アトロバスタチン８０ｍｇに割り付けられた患者の方がプラバスタチン４０ｍｇに割り付けられた患者よりもＬＤＬＣ及びＣＲＰの双方で低いレベルを達成する可能性が有意に高くなっており、このデータは他の試験とも一致している（２５）。にもかかわらず、本発明者等は、目標レベルを達成した薬剤の転帰の差異を示す証拠を殆ど見出しておらず、このことは、転帰を判断するに当たって、薬剤の種類よりも達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰレベルの方が重要であることを示唆している。達成ＬＤＬＣ及び達成ＣＲＰを調整した後には処置群と転帰の関連性がみられなかったという所見は、これらの目標値を達成する必要がある場合により積極的な治療を行うことでリスクが低減されるという仮説の強力な裏付けとなっている。この課題を完全に評価するには、同じスタチンの２種類の用量を試験する臨床試験が必要となる。

ＰＲＯＶＥ ＩＴ−ＴＩＭＩ ２２試験の参加者は、最近心筋梗塞に罹患しているか、又は不安定狭心症の高いリスクを有していたため、長期間のスタチン療法に対する明らかな適応を有していた。そのため、本発明者等の所見の解釈は二次予防の範囲を超えて一般化するべきではないと、本発明者等は考える。一次予防においては、ＣＲＰレベルは高いものの、脂質レベルが低い明らかに健康な個人であればスタチン療法から利益が得られることが、ＡＦＣＡＰＳ／ＴｅｘＣＡＰＳ試験の事後解析により示唆されている（３）。しかし、ＣＲＰレベルは高いものの、高脂血症を有さない個人には一次予防でスタチン療法を使用する必要があるか否かについては、大いに議論の余地があり、現在継続中の多国間試験の主題となっている（２６、２７）。
要約すると、これらの二次予防データは、スタチン療法後にＬＤＬＣ及びＣＲＰのいずれも高い目標レベルを達成した患者において、心血管事象を発症しない生存の可能性が向上したことを示している。又、これらのデータは、急性冠動脈虚血発症後の炎症を低下させる治療法が患者の転帰の改善をもたらすという仮説を裏付ける強力な証拠となっている。

スタチン療法の３０日後における達成低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬＣ）（ｍｇ／ｄＬ）と達成ＣＲＰレベル（ｍｇ／Ｌ）の関係を示すグラフ。全体を通して、達成ＣＲＰにおける３パーセント未満の変動は、達成ＬＤＬＣにおける変動により説明された（ｒ＝０．０１６、Ｐ＝０．００１）。 試験中央値７０ｍｇ／ｄＬ（左）の上方又は下方の達成ＬＤＬＣレベル、及び試験中央値２ｍｇ／Ｌ（右）の上方又は下方の達成ＣＲＰレベルに従った、再発心筋梗塞又は冠動脈死の累積発生率のグラフ。 達成ＬＤＬＣレベル及び達成ＣＲＰレベルに従った、再発心筋梗塞又は冠動脈死の累積発生率のグラフ。 アトロバスタチン８０ｍｇ又はプラバスタチン４０ｍｇの割り付けに従った、無作為化時、３０日目、４ヶ月目及び試験終了時のＣＲＰレベル中央値のグラフ。

Claims (20)

1. ヒト被験体の診断を補助する方法であって、該方法は、以下：
   （ｉ）将来の心血管事象のリスクを低減するために、スタチンを用いた治療を受けているヒト被験体由来のサンプルの全身性炎症マーカーのレベルを測定する工程であって、ここで該マーカーは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）、ＩＣＡＭ３、ＢＬ−ＣＡＭ、ＬＦＡ−２、ＶＣＡＭ−１、ＮＣＡＭ、ＰＥＣＡＭ、フィブリノーゲン、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ＬｐＰｌＡ２）、ｓＣＤ４０リガンド、ミエロペルオキシダーゼ、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）からなる群より選択される、工程、
   （ｉｉ）該サンプルにおける低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬＣ）のレベルを測定する工程、
   （ｉｉｉ）（ｉ）で取得した該マーカーのレベルを、明らかに健康な対照集団における該マーカーのレベルに対応する所定の値と比較する工程、ならびに
   （ｉｖ）（ｉ）で測定した該マーカーのレベルが所定のレベルを超えるか否かを判定する工程、
   を包含し、
   （ｉ）において得られた該マーカーのレベルの該判定が該所定のレベルを超えないこと、および該ＬＤＬＣのレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満であることは、該被験体が該スタチンを用いた治療の継続から利益が得られることの指標であり、（ｉ）で得られた該マーカーのレベルの少なくとも１つのが該所定のレベルより高いこと、およびＬＤＬＣが７０ｍｇ／ｄＬ未満でないことは、該被験体が該スタチンを用いた治療の変更から利益が得られることの指標である、方法。
2. 前記ヒト被験体の前記マーカー及びＬＤＬＣのレベルを経時的に監視するために、工程（ｉ）および工程（ｉｉ）が繰り返される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ヒト被験体が少なくとも１ヶ月間前記治療を受けている、請求項１に記載の方法。
4. 前記ヒト被験体が少なくとも２ヶ月間前記治療を受けている、請求項１に記載の方法。
5. 前記ヒト被験体が少なくとも１ヶ月間前記治療を受けている、請求項２に記載の方法。
6. 前記ヒト被験体が少なくとも２ヶ月間前記治療を受けている、請求項２に記載の方法。
7. 前記全身性炎症マーカーがＣＲＰである、請求項１〜６に記載の方法。
8. 前記所定の値が２ｍｇ／Ｌ又はそれ未満である、請求項７に記載の方法。
9. 前記所定の値が１．７５ｍｇ／Ｌ又はそれ未満である、請求項７に記載の方法。
10. 前記所定の値が１ｍｇ／Ｌ又はそれ未満である、請求項７に記載の方法。
11. 将来の心血管事象のリスクを低減する治療の有効性を評価する方法であって、該方法は、以下：
    （ｉ）将来の心血管事象のリスクを低減するために、スタチンを用いた治療を受けているヒト被験体由来のサンプルの全身性炎症マーカーのレベルを測定する工程であって、ここで該マーカーは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、可溶性細胞間接着分子（ｓＩＣＡＭ−１）、ＩＣＡＭ３、ＢＬ−ＣＡＭ、ＬＦＡ−２、ＶＣＡＭ−１、ＮＣＡＭ、ＰＥＣＡＭ、フィブリノーゲン、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ＬｐＰｌＡ２）、ｓＣＤ４０リガンド、ミエロペルオキシダーゼ、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）からなる群より選択される、工程、
    （ｉｉ）該サンプルのＬＤＬＣレベルを測定する工程、
    （ｉｉｉ）（ｉ）で測定した該マーカーのレベルを、明らかに健康な対照集団のマーカーのレベルに対応する所定の値と比較する工程、ならびに
    （ｉｖ）（ｉ）で測定した該マーカーのレベルが所定のレベルを超えるか否かを判定する工程、
    を包含し、
    （ｉ）において得られた該マーカーのレベルの該判定が該所定のレベルを超えないこと、および該ＬＤＬＣのレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満であることは、治療が有効であることの指標であり、（ｉ）で得られた該マーカーのレベルの少なくとも１つのが該所定のレベルより高いこと、およびＬＤＬＣが７０ｍｇ／ｄＬ未満でないことは、該治療が有効でないことの指標である、方法。
12. 前記ヒト被験体の前記全身性炎症マーカー及びＬＤＬＣのレベルを経時的に監視するために、工程（ｉ）及び工程（ｉｉ）が繰り返される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記ヒト被験体が少なくとも１ヶ月間前記治療を受けている、請求項１１に記載の方法。
14. 前記ヒト被験体が少なくとも２ヶ月間前記治療を受けている、請求項１１に記載の方法。
15. 前記ヒト被験体が少なくとも１ヶ月間前記治療を受けている、請求項１２に記載の方法。
16. 前記ヒト被験体が少なくとも２ヶ月間前記治療を受けている、請求項１２に記載の方法。
17. 前記全身性炎症マーカーがＣＲＰである、請求項１１〜１６に記載の方法。
18. 前記所定の値が２ｍｇ／Ｌ又はそれ未満である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記所定の値が１．７５ｍｇ／Ｌ又はそれ未満である、請求項１７に記載の方法。
20. 前記所定の値が１ｍｇ／Ｌ又はそれ未満である、請求項１７に記載の方法。

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