KR0125129B1 - 신규 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실전이효소(acat) 활성 저해물질 및 이의 제조 방법 - Google Patents

신규 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실전이효소(acat) 활성 저해물질 및 이의 제조 방법

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Abstract

본 발명은 토양으로부터 분리된 곰팡이 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) FM-F-37로부터 분리된, 아실-CoA : 콜레스테롤 아실전이효소의 저해제인 하기 구조식(I)의 GERI-BP001, 그의 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

신규 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실전이효소(ACAT) 활성 저해물질 및 이의 제조 방법
제 1 도는 자외선-가시광선 분광기에 의한GERI-BP0001의 흡광도 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 2 도는 비율기록 적외선 분광기에 의한 GERI-BP001의 흡광도 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 3 도는 비율기록 적외선 분광기에 의한 GERI-BP001-C의 흡광도 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 4 도는 VG70-VSEQ 질량분석기에 의한 GERI-BP001의 HREI-MS 분자량 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 5 도는 VG70-VSEQ 질량분석기에 의한 GERI-BP001-A의 EI-MS 분자량 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 6 도는 VG70-VSEQ 질량분석기에 의한 GERI-BP001-B의 EI-MS 분자량 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 7 도는 브룩커(Bruker) AM-300에 의한 GERI-BP001의 300MHz에서의1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 8 도는 브룩커(Bruker) AM-300에 의한 GERI-BP001-A의 300MHz에서의1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 9 도는 브룩커(Bruker) AM-300에 의한 GERI-BP001-B의 300MHz에서의1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 11 도는 브룩커 AM-300에 의한 GERI-BP001의 75MHz에서의13C-NMR 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이고,
제 12 도는 브룩커 AM-300에 의한 GERI-BP001의 300MHz에서의 HOMOCOSY NMR 분석 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
본 발명은 토양으로부터 분리된 곰팡이 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 균주 FM-F-37에 의해 생산된, 아실-CoA : 콜레스테롤 아실전이효소(ACAT) 저해제인 신물질 GERI-BP001, 그의 유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 혈중 콜레스테롤 전이 효소를 저해함으로써 고지혈증 치료에 응용할 수 있는 신물질 GERI-BP001, 그의 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
선진 문명국에서는 심장순환기계질병(고혈압, 동맥경화증, 혈중 고지혈증, 콜레스테롤 과다증 등) 및 암이 주요 사망의 원인이 되고 있어 이 분야 질병의 치료제 개발이 중요해지고 있다. 예를들면 미국 멜크 제약회사(Merck Co., Inc)에서는 콜레스테롤 생합성 대사 과정에 필요한 효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소 저해제를 개발하여 혈중 콜레스테롤을 낮게 해주는 치료약 개발에 성공했다.
한편, 최근에 밝혀진 연구(Robin Schnitzer-Polokoff et al., Comp. Biochem. Physiol. Vol 99A, 665~670(1991)에 의하면 아실 CoA : 콜레스테롤 O-아실전이효소(ACAT)라는 효소가 세포내 콜레스테롤의 에스테르화를 촉진하는 것으로 밝혀졌으며, ACAT 활성을 저해할 경우에 동물의 혈증 콜레스테롤의 양이 감소하는 것으로 추측되고 있다. 따라서, ACAT 활성 저해제를 합성하거나, 천연물로부터 추출함으로써 고지혈증 치료효과 , 특히 혈증 콜레스테롤 강하제의 역할을 할 수 있는 원료물질을 개발할 수 있음이 밝혀졌다.
최근에 ACAT 저해제 개발 목표를 가지고 선진국의 몇몇 연구기관에서는 미생물로부터 ACAT 저해제탐색을 활발히 수행한 결과 다음과 같은 신규 ACAT 저해제 물질들의 개발에 성공하였다.
[표 1]
최근에 보고된 ACAT 저해제
이에 본 발명자들은 ACAT 저해물질을 미생물로부터 탐색하고자 노력하는 과정에서 위에 보고된 물질과는 상이한 신규 물질 GERI-BP001과 그 유도체들을 곰팡이 아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37의 배양액으로부터 추출하는데 성공하였다.
본 발명의 목적은 토양으로부터 분리된 곰팡이 아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37로부터 분리해낸, 신규 ACAT 저해물질 GERI-BP001 및 그의 유도체 GERI-BP001-A 및 GERI-BP001-B, 및 상기 아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37을 배양함을 포함하는 GERI-BP001 및 상기 유도체들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 GERI-BP001의 유도체 GERI-BP001-C 및 상기 유도체의 화학적 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈중 콜레스테롤 전이효소를 저해함으로써 심장순환기계질병, 특히 고지혈증을 치료하기 위한 활성물질로서 신물질 GERI-BP001 및 그의 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 아실-CoA : 콜레스테롤 아실전이효소의 활성을 저해하는 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화합물은 GERI-BP001로 명명되었고, 아스퍼질러스속 미생물, 예를들어 아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37(KCTC 0087BP)을 배양함으로써 생산할 수 있으며, 다른 한편으로는 화학적 합성법에 의해서도 역시 생산할 수 있다.
GERI-BP001의 이화학적 성질을 요약하면 다음과 같다.
[표 2] GERI-BP001의 이화학적 성질
또한, 본 발명에서는 상기 GERI-BP001의 유도체인 하기 구조식(I-1), (I-2) 및 (I-3)의 화합물이 제공되며, 이들은 각각 GERI-BP001-A, GERI-BP001-B 및 GERI-BP001-C로 명명되어 있다.
상기 유도체들중 GERI-BP001-A 및 GERI-BP001-B는 GERI-BP001과 함께 아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37 등의 아스퍼질러스속 균주의 배양액으로부터 분리정제할 수 있으며, GERI-BP001-C는 GERI-BP001로부터 핵친화성 치환 반응에 의하여 화학적으로 제조할 수 있다.
아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37을 배양함으로써 GERI-BP001, GERI-BP001-A 및/또는 GERI-BP001-B를 생산하고자 할 때, 사용가능한 배지는 가용성 전분 2%, 파마메디아(pharmamedia) 0.4%, 박토 소이톤(Bacto Soytone) 0.3%, 폴리펩톤 0.2%, K2HPO40.1%, CaCO30.3%, MgSO4·7H2O 0.05%, NaCl 0.2%, 효모 추출물 0.1%, FeSO4·7H2O 20㎎/ℓ, MnCl2·4H2O 10㎎/ℓ, ZnSO4·7H2O 10㎎/ℓ 및 COCl2·6H2O 5 ㎎/ℓ로 조성되고 pH가 7.0인 배지이며, 배양 조건은 발효 초기에는 교반속도 100rpm, 통기 속도 20ℓ/분, 용존산소 20% 이상, 온도 30℃ 및 발효시작 21시간 이후에는 교반속도 200rpm, 통기량 70ℓ/분, 온도 30℃ 및 pH 6.0이 바람직하다.
배양이 완료된 후, 배양액을 탈지면으로 여과하여 균체를 수거하고, 이를 아세톤 및 에틸 아세테이트로 차례로 추출하여 얻은 조추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC를 이용하여 정제한다. 이때 HPLC 용출시의 정체시간의 차이에 따라 GERI-BP001, GERI-BP001-A 및 GERI-BP001-B를 각각 얻을 수 있다.
한편, GERI-BP001 및 그의 유도체들의 ACAT 저해활성은 타바스(Tabas) 등의 방법(J. Biol, Chem, 261. 3147-3154(1986))을 일부 변형한 방법에 의해 측정한다. 그 결과, ACAT의 활성을 50% 감소시키는 농도, 즉 IC50은 GERI-BP001, GERI-BP001-A, GERI-BP001-B 및 GERI-BP001-C의 경우 각각 70~80μM, 140~150μM, 70~80μM 및 110~120μM로 나타나지 않았다. 또한 GERI-BP001을 쥐에 투여한 결과, 급성 독성효과는 나타나지 않았다.
본 발명의 GERI-BP001 및 그의 유도체들은 콜레스테롤의 에스테르화를 촉진하는 아실-CoA : 콜레스테롤 아실전이효소의 활성을 저해하여 콜레스테롤의 흡수를 저지시킬 수 있으므로, 고지혈증 등의 치료제, 특히 혈증 콜레스테롤 강하제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 구조식(I)의 화합물 또는 그의 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 아실-CoA : 콜레스테롤 아실전이효소 활성저해량의 구조식(I)의 화합물 또는 그의 유도체와 약학적으로 허용 가능한 담체등을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 조성물은 통상적인 부형제, 예를들면, 충진제, 응집 방지제, 결합제, 윤활제, 향미제 등과 함께 배합될 수 있으며, 배합은 통상 공지된 방법에 따라 수행한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세히 설명하고자 하지만, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[미생물의 분리 및 동정]
대한민국 전라북도 덕유산에서 채취한 토양 시료를 멸균수에 희석하여 통상적으로 사용되는 포테이토-덱스트로즈 한천 평판배지에 도말한 후 27℃에서 5일간 배양하여 나타난 곰팡이 균총을 수집하였다.
상기 곰팡이는 문헌[R.A. Samson and J.I. Pitt, Advances in Penicillium and Aspergillus systematics 1985 Plenum Press, New York and London] 및 [R.A. Samson and J.I. Pitt, Modern Concepta in Penicillium and Aspergillus Classification, 1989, Plenum Press, New York and London]에 기술된 방법에 따라 동정한 결과 하기의 형태학적 특징을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스로 확인되었다.
[형태학적 특징]
Czapek 한천상에서 7일 동안 25℃에서 배향했을 때
·콜로니 크기(지름) : 4.5㎝
·분생자병(conidiophore) : 암녹색의 조밀한 펠트
·분생자두(conidial head) : 원주상
·분생자병(conidiophores) : 상부가 약간 녹색을 띤 짧고 평활한 벽으로 됨
·정낭(vesicles) : 곤봉 모양
·경자(phialides) : 정낭에 직접 붙어 있음
·분생자(conidia) : 타원형의 둥근 벽으로 되어 있음
분리된 곰팡이를 아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37로 명명하고, 1993년 9월 27일자로 한국과학기술 연구원 유전공학연구소 부설 유전자 은행(KCTC)에 기탁번호 제 KCTC 0087BP호로서 기탁하였다.
[실시예 2]
[아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37 균주의 배양]
아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37 균주를 포도당 2%, 효모 추출물 0.5%, 폴리펩톤 0.5%, , KH2PO40.1% 및 MgSO4,7H2O 0.05%로 이루어진 멸균된 종균용 배지(pH 5.8) 200ml가 들어있는 2개의 1000ml 삼각 플라스크에 접종한 후 30℃에서 2일간 진탕 배양하였다. 상기 배양액을 다시 동일한 배지 1500ml가 들어있는 4개의 5000ml 삼각 플라스크에 접종한 후 30℃에서 3일간 진탕 배양하였다.
상기 접종용 배양액을 모두 합해 121℃에서 30분간 멸균한 70ℓ의 발효 배지(가용성 전분 2%, 조제배지(pharmamedia) 0.4%, 박토소이톤 0.3%, 폴리펩톤 0.2%, K2HPO40.1%, CaCO30.3%, MgSO4·7H2O 0.05%, NaCl 0.2, 효모 추출액 0.1%, FeSO4·7H2O 20㎎/ℓ, MnCl2·4H2O 10㎎/ℓ, ZnSO4·7H2O 10㎎/ℓ 및 COCl2·6H2O 5 ㎎/ℓ)가 들어 있는 100ℓ 생물 반응기에 접종한 후, 생육초기 21시간까지는 교반속도 100rpm, 통기 속도 20ℓ/분, 용존산소 20% 이상, 온도 30℃, pH 6.0에서 작동시키고, 21시간이 지난후에는 멸균 증류수 5ℓ를 첨가한 후 교반속도 200rpm, 통기 속도 70ℓ/분, 온도 30℃, pH 6.0에서 작동시켰다. 작동후 141시간만에 발효를 완료하였으며 이때 발효액의 pH는 5.8이었다.
[실시예 3]
[GERI-BP001, GERI-BP001-A 및 GERI-BP001-B의 분리 및 정제]
상기 실시예 2로부터 얻은 아스퍼질러스 푸미가투스 FM-F-37의 발효액으로부터 다음과 같은 방법으로 GERI-BP001 및 그의 유도체 GERI-BP001-A 및 B를 분리 및 정제하였다. 발효액 8ℓ를 탈지면에 통과시켜 균체를 분리하고, 분리된 균체에 2ℓ의 아세톤을 넣어 약 12시간 동안 교반한후 여과하였다. 아세톤 추출을 2회 반복한 후 균체 추출액을 모아서 감압 농축하였다.
상층액을 앰버라이트(Amberlite) XAD-7 흡착 컬럼(미국 Rohm Hass 사 제품, 10.5×45㎝)에 매분 40ml의 유속으로 흡착시킨 후 컬럼 부피의 2배분의 증류수(8ℓ)로 불순물을 세척하고, 메탄올을 이용하여 ACAT 저해활성 물질을 용출하였다. 용출액을 500ml 단위로 분획하여 하기 실시예 5에 기재된 방법으로 효소활성을 검색하여 활성물질 분획을 확인한 후, 감압 농축하여 황갈색의 활성물질 농축액을 얻었다. 이때 균체로부터의 추출농축액과 상층액으로부터의 활성물질 농축액을 혼합하여 수화상태 500ml로 만든 후, 에틸 아세테이트(EtOAc)를 500ml씩 3번 첨가하여 추출하였다.
추출된 에틸 아세테이트층을 감압 건조하여 황갈색의 유성물질을 얻었다.(7.3g).
실리카겔(미국 Merck 사, 제품번호 9385) 150g을 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)용액을 사용하여 컬럼(4.5×20cm)에 충진한 후, 상기 수득한 황갈색의 유성물질을 15g의 실리카겔에 흡착시켜서 컬럼상단에 충진하였다. 흡착된 유성물질을 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1) 용액으로부터 점차적으로 에틸 아세테이트의 비율을 높이면서 단계적으로 용출시켜 분확하였다. 활성물질이 들어있는 분획을 감압 건조하였으며, 최종적으로 HPLC(Perkin-Elmer사, S410)를 이용하여 정제하였는데, 이때 HPLC 칼럼으로는 페노메넥스(Phenomenex)사의 울트라카브(Ultracarb)10 ODS(250×21μm.2mm, 10)를 이용하였으며 활성 물질은 90% 메탄올을 매분 5ml의 유속으로 용출시켜 320㎚의 자외선(UV) 흡수파장에서 피크를 확인하였다. 흡수피크들에 대한 효소활성검색 결과 정체시간(Rt)이 26분일 때 GERI-BP001-A의 피크가, 34분일 때 GERI-BP001의 피크가, 그리고 43분일 때 GERI-BP001-B의 피크가 각각 ACAT 저해활성을 나타내었다. 최종적으로 HPLC를 통해 얻은 순수한 ACAT 저해활성물질 GERI-BP001은 16㎎이었고, GERI-BP001-A는 50㎎, GERI-BP001-B는 4㎎이었다.
[실시예 4]
[GERI-BP001-C의 합성]
50㎎의 GERI-BP001을 30ml을 클로로포름에 넣고 교반하면서 용해시킨 후, 생성된 용액에 50ml의 클로로포름에 용해된 60㎎의 3-클로로과산화벤젠산을 서서히 가하였다. 이 용액을 상온에서 3시간동안 교반한 후, 혼합물을 100ml의 탄산나트륨 용액에 부어 넣고, 100ml의 클로로포름을 가하여 추출하였다. 유기용매 층을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용액, 클로로포름 : 메탄올=15 : 1)로 정제하여 횐색 분말로서 30㎎의 GERI-BP001-C를 수득하였다.
수율 : 55%
융점 : 150℃(분해)
IR(필름, ㎝-1) : 1720.2(C=O), 1697.4(C=O), 1557.3(N-O), 1240(C-O)
Mass(m/e) : HREIMS 측정치 467.2317, 계산치 467.2307
[실시예 5]
[ACAT 저해 활성물질의 구조결정]
GERI-BP001 및 그 유도체들의 구조결정을 위해 다음과 같이 여러가지 기기 분석을 실시하였다.
1) 자외선(UV)-가시광선(Visible) 흡광도 분석 :
HPLC에 의해 최종 정제된 GERI-BP001 3.2㎎을 100% 메탄올 100ml에 녹여서 자외선-가시광선 분광기(Shimazu 사, UV-265)를 이용하여 흡수파장을 분석하였으며, 232㎚와 322㎚에서 흡수피크가 나타남을 확인하였다(제 1 도).
2) 적외선(IR) 흡광도 분석 :
GERI-BP001 2㎎을 클로로포름에 녹여 AgBr 창(window)에 바른 후 건조하여 비율기록 적외선 분광기(Bio-Rad Digilab Division, FTS-80)로 분석하였다. 상기 물질은 2947㎝-1에서 CH 그룹의 존재를 나타내며, 1716㎝-1에서 카보닐그룹의 존재 및 1246㎝-1부근에서 질소를 포함하는 방향족 그룹의 존재를 나타내는 흡수피크를 보였다(제 2 도).
또한, GERI-BP001-C를 이용하여 동일한 실험을 수행한 결과, 상기 물질은 1557.3㎝-1에서 N+-O1그룹의 존재를 나타내는 흡수 피크를 보였다(제 3 도).
3) 분자량 분석 :
VG70-VSEQ 질량분석기(Vacuum Generator, UK)를 이용하여 HREI (High-Resolution Electron Impaction)-MS 방법으로 분자량을 측정하였다. 측정결과 451.2347에서 [M]+이온분자 피크가 나타났다(제 4 도).
이때 수학적 계산방식에 의해 분자량 451.2347을 갖는 물질인 GERI-BP001의 분자식으로 C27H33NO5를 얻을 수 있었다. 같은 방법으로 GERI-BP001-A의 분자량 측정치 467.2354, 계산치 467.2308로부터 분자식 C27H33NO5(제 5 도), GERI-BP001-B의 분자량 측정치 465.2492, 계산치 465.2515로부터 분자식 C28H35NO5(제 6 도)를 얻을 수 있었다.
4) 핵자기공명(NMR) 분석 :
활성물질을 완전건조시켜 CDCl3에 녹인 후 5㎜ 튜브에 넣어 브룩커(Bruker) AM-300 기종으로 NMR 분석을 하였다.1H-NMR은 300MHz로,13C-NMR은 75MHz로 측정하였으며,1H 스펙트럼,13C 스펙트럼, 2D-HOMOCOSY, 2D-HETEROCOSY, 2D-NOESY, 2D-(H, C)-Long Range COSY 스펙트럼등을 해석한 결과(제 7,8,9,10,11 및 12 도), 활성 물질의 분자 구조는 피리딘, 알파-피론(α-pyrone) 및 세스퀴터펜(sesquiterpene)의 3부분으로 이루어졌으며, 하나의 에스테르 그룹을 갖고 있음을 알 수 있었다. 따라서 상기의 여러가지 분석 방법을 종합하여 해석해 볼 때 본 발명자들에 의해 발견된 ACAT 저해물질들의 구조는 상기 구조식(I), (I-1), (I-2) 및 (I-3)과 같음을 알 수 있다.
[실시예 6]
[GERI-BP001의 ACAT 저해활성 검정]
ACAT 활성의 측정은 [1-14C] 올레오일-CoA를 기질로 하여 타바스(Tabas) 등 (J. Biol, Chem. 261, 3147-3154(1986))의 방법을 일부 수정하여 다음과 같이 실시하였다. 10μl , 시료 4.0μl 의 쥐의 간조직의 미립체 효소(단백질로 10㎎/ml), 20.0μl의 분석 완충액(0.5M KH2PO4, 10mM 디티오트레이톨(DTT), pH 7.4), 40㎎/ml의 소혈청 알부민(필수적으로 지방산이 유리된 것) 15.0μl, 20㎎/ml의 콜레스테롤 2.0μl, 및 41.0μl의 H2O를 혼합하여 37℃에서 15분간 예비반응시켰다. 이 반응액에 [1-14C] 올레올일-CoA(0.05μCi, 최종농도 10μM) 8μl를 가하여 다시 37℃에서 15분간 반응시킨 후, 이소프로판올-헵탄(4 : 1; v/v) 1ml를 가하여 반응을 정지시키고, 헵탄 0.6ml와 5배로 희석한 상기 분석 완충액 0.4ml를 첨가한 후 원심분리를 행하였다. 효소활성의 측정은 원심분리하여 얻은 상층액 10μl에 신틸레이션 칵테일 리포루마(lipoluma)(Lumac 사 제품) 5ml를 첨가한 후 액체 신틸레이션 계수기를 이용하여 생성된 콜레스테롤 에스테르의 양을 CPM(countper minute) 단위로 결정하였다. ACAT 저해활성은 다음과 같이 계산하였다.
이때 공시료는 효소 및 GERI-BP001 또는 그의 유도체를 넣지 않고 0℃에서 반응시켰으며, 대조용 시료는 GERI-BP001 또는 그의 유도체만을 제외하고 최적 조건에서 반응시켰다.
ACAT 저해도 측정결과 IC50은 GERI-BP001의 경우에는 70~80μM, GERI-BP001-A의 경우에는 140~150μM, GERI-BP001-B의 경우에는 70~80μM, 그리고 GERI-BP001-C의 경우에는 110~120μM로 각각 확인되었다.
[실시예 7]
[GERI-BP001의 독성실험]
GERI-BP001을 체중 23g의 ICR 마우스(암컷)에 500㎎/㎏ 용량으로 피하주사에 의해 투여한 결과, 투여 후 15분부터 활동량이 많아지고 흥분작용이 유발되나 투여 후 2시간부터는 이러한 증상이 사라지고 투여 후 4일까지 사망하지 않았으므로, GERI-BP001에 의한 급성 독성 효과를 나타나지 않은 것으로 판단하였다.

Claims (6)

  1. 하기 구조식(I)의 신규 화합물 GERI-BP001 및 그의 유도체 :
  2. 제 1항에 있어서, 각각 하기 구조식(I-1), (I-2) 및 (I-3)을 갖는 유도체 GERI-BP001-A, GERI-BP001-B 및 GERI-BP001-C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유도체 :
  3. GERI-BP001 생산균주인 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) FM-F-37 균주(KCTC 0087BP).
  4. 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) FM-F-37 균주(KCTC 0087BP)를 배양함을 포함하는, GERI-BP001, GERI-BP001-A 또는 GERI-BP001-B의 제조방법
  5. GERI - BP001 화합물로 부터 핵진화성 치환반응에 의해 호학적으로 합성함을 포함하는 GERI - BP001-C의 제조방법.
  6. 활성물질로서 GERI -BP001, GERI -BP001-A GERI -BP001-B 또는 GERI -BP001-C 를 포함하는, 아실- CoA : 콜레스테롤 아실전이 효소(ACAT) 활성 저해제로 사용하기 위한 약학 조성물.
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