RU2654484C1 - Карбазолсодержащие сульфонамиды в качестве модуляторов криптохрома - Google Patents
Карбазолсодержащие сульфонамиды в качестве модуляторов криптохрома Download PDFInfo
- Publication number
- RU2654484C1 RU2654484C1 RU2014150075A RU2014150075A RU2654484C1 RU 2654484 C1 RU2654484 C1 RU 2654484C1 RU 2014150075 A RU2014150075 A RU 2014150075A RU 2014150075 A RU2014150075 A RU 2014150075A RU 2654484 C1 RU2654484 C1 RU 2654484C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cry
- compound
- disorder
- mmol
- alkyl
- Prior art date
Links
- 108010037139 Cryptochromes Proteins 0.000 title claims description 85
- KCYOZNARADAZIZ-CWBQGUJCSA-N 2-[(2e,4e,6e,8e,10e,12e,14e)-15-(4,4,7a-trimethyl-2,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-2-yl)-6,11-dimethylhexadeca-2,4,6,8,10,12,14-heptaen-2-yl]-4,4,7a-trimethyl-2,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-6-ol Chemical compound O1C2(C)CC(O)CC(C)(C)C2=CC1C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C1C=C2C(C)(C)CCCC2(C)O1 KCYOZNARADAZIZ-CWBQGUJCSA-N 0.000 title claims description 18
- KCYOZNARADAZIZ-PPBBKLJYSA-N Cryptochrome Natural products O[C@@H]1CC(C)(C)C=2[C@@](C)(O[C@H](/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C=C(\C=C\C=C(\C)/[C@H]3O[C@@]4(C)C(C(C)(C)CCC4)=C3)/C)\C)/C)C=2)C1 KCYOZNARADAZIZ-PPBBKLJYSA-N 0.000 title claims description 17
- KCYOZNARADAZIZ-XZOHMNSDSA-N beta-cryptochrome Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C1OC2(C)CC(O)CC(C)(C)C2=C1)C=CC=C(/C)C3OC4(C)CCCC(C)(C)C4=C3 KCYOZNARADAZIZ-XZOHMNSDSA-N 0.000 title claims description 17
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 30
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract description 18
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 237
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 148
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 134
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 103
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 96
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 115
- -1 3- (9H-carbazol-9-yl) -2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 101150078024 CRY2 gene Proteins 0.000 claims description 66
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 101150102464 Cry1 gene Proteins 0.000 claims description 64
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 48
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 33
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 23
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 20
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 101150074181 PER2 gene Proteins 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 16
- 101150008094 per1 gene Proteins 0.000 claims description 16
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 claims description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 9
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 8
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 5
- KBUAONWROSSDRE-CQSZACIVSA-N (2s)-1-carbazol-9-yl-3-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)N1CCCS1(=O)=O KBUAONWROSSDRE-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- KQSYLMFIQXXHQD-OAHLLOKOSA-N (2s)-1-carbazol-9-yl-3-(1,1-dioxothiazinan-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)N1CCCCS1(=O)=O KQSYLMFIQXXHQD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- RVNBVNLGQWBKSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-difluorocarbazol-9-yl)-3-(1,1-dioxothiazinan-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C2=CC=C(F)C=C2N1CC(O)CN1CCCCS1(=O)=O RVNBVNLGQWBKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTOXABGHJXBMKC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-difluorocarbazol-9-yl)-3-(1,1-dioxo-1,2,6-thiadiazinan-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C2=CC(F)=CC=C2N1CC(O)CN1CCCNS1(=O)=O ZTOXABGHJXBMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLBOUDFCXXKSDF-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-difluorocarbazol-9-yl)-3-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C2=CC(F)=CC=C2N1CC(O)CN1CCCS1(=O)=O XLBOUDFCXXKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BBBPEHQCJMODKI-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-yl-3-(1,1-dioxo-1,2,6-thiadiazinan-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CC(O)CN1CCCNS1(=O)=O BBBPEHQCJMODKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KBUAONWROSSDRE-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-yl-3-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CC(O)CN1CCCS1(=O)=O KBUAONWROSSDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SJBUXTRTPSOWNK-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-yl-3-(1,1-dioxo-3h-1,2-benzothiazol-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CC(O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1 SJBUXTRTPSOWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVQVMQYSHGPVLW-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-yl-3-(5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CC(O)CN1CCC(F)S1(=O)=O RVQVMQYSHGPVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010088547 ARNTL Transcription Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008867 ARNTL Transcription Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 4
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 3
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 44
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 32
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 27
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 27
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 10
- 238000013145 classification model Methods 0.000 description 10
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 8
- BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N metipranolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012549 training Methods 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000001616 ion spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150039326 PCK1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001854 atmospheric pressure photoionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000572 ellipsometry Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000001698 laser desorption ionisation Methods 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003612 morphinomimetic agent Substances 0.000 description 3
- MWYZWLQBGDDXSZ-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=CO1 MWYZWLQBGDDXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FLCRKCCKSJQLQA-UHFFFAOYSA-N (1-methylsulfonylpiperidin-2-yl)methanol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCCC1CO FLCRKCCKSJQLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYBYLDAUSPCICO-UHFFFAOYSA-N (1-methylsulfonylpyrrolidin-2-yl)methanol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCC1CO XYBYLDAUSPCICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSMNRYCSBFHEMQ-KCJUWKMLSA-N (1r,5s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@]1(CNC2)[C@@H]2C1 BSMNRYCSBFHEMQ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N (2S,4R)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- FEHSEZUGDOTYAE-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 FEHSEZUGDOTYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CC=N1 DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWDXMUGOYSJNDS-UHFFFAOYSA-N 1-carbazol-9-yl-3-(furan-2-ylmethylamino)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CC(O)CNCC1=CC=CO1 PWDXMUGOYSJNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVXDJQKEEKXJBW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1Cl DVXDJQKEEKXJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPEVZUGOVLESOY-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1C1=CC=C(F)C=C1 YPEVZUGOVLESOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJHRILRATRAHJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidine-2-carbaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCCC1C=O SJHRILRATRAHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKWYBAIDBGUFRD-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCC1C=O NKWYBAIDBGUFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VESBAULQFMGKTQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-9h-carbazole Chemical compound C1=CC(F)=C2C3=CC=C(F)C=C3NC2=C1 VESBAULQFMGKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVUFLNSONZJFPM-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-9h-carbazole Chemical compound C1=C(F)C=C2C3=CC=C(F)C=C3NC2=C1 ZVUFLNSONZJFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNLMPYICHHTGGG-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluoro-9h-carbazole Chemical compound FC1=CC=C2C3=CC=C(F)C=C3NC2=C1 SNLMPYICHHTGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPLLIWYVCSXZHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-n-phenylaniline Chemical compound FC1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1Cl PPLLIWYVCSXZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFTHZXWWFJYKCE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1Cl JFTHZXWWFJYKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHFBJQZBHDSZQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-n-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=CC(F)=CC=C1Cl UHFBJQZBHDSZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJXVLJVJDCLXQO-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1-methylsulfonylpiperidine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCCC1C=C PJXVLJVJDCLXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMEVTYCKTNNHIV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-phenylaniline Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 VMEVTYCKTNNHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIBSYPXJJKRRRB-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoro-9h-carbazole Chemical compound C1=C(F)C=C2C3=CC(F)=CC=C3NC2=C1 WIBSYPXJJKRRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYZUXVJUDULKSD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 BYZUXVJUDULKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKWHEAGMVRSASJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitro-1-phenylbenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JKWHEAGMVRSASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150032765 ARNTL gene Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Chemical class 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 2
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 2
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- YKCWQPZFAFZLBI-UHFFFAOYSA-N cibacron blue Chemical compound C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC(C=C1S(O)(=O)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC(Cl)=NC=1NC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O YKCWQPZFAFZLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WYBRECQQABVCJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methylsulfonylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1S(C)(=O)=O WYBRECQQABVCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- IRLDTDIFEQDIND-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylsulfonylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1S(C)(=O)=O IRLDTDIFEQDIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- RAHOHKTXDOPJHI-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromoethyl)-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC=C(S(=O)(=O)NCCBr)C=C1 RAHOHKTXDOPJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHUPNWLTAGQULX-UHFFFAOYSA-N n-(2-formylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C=O BHUPNWLTAGQULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOMHYZHXZCARI-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-n-(2-methylprop-2-enyl)methanesulfonamide Chemical compound CC(=C)CN(S(C)(=O)=O)CC1=CC=CO1 NAOMHYZHXZCARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOXWRKGTSWFDAU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(hydroxymethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1CO IOXWRKGTSWFDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVFPSRARRBNMBH-UHFFFAOYSA-N n-butyl-3-(2,4-dichlorophenyl)-n-ethyl-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound CC1=NN2C(N(CC)CCCC)=CC(C)=NC2=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl DVFPSRARRBNMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229940103453 novolin Drugs 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010238 partial least squares regression Methods 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical class OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLTAWOVKGWWERU-UHFFFAOYSA-N proxazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C1=NOC(CCN(CC)CC)=N1 OLTAWOVKGWWERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001801 proxazole Drugs 0.000 description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229940009188 silver Drugs 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 2
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001086 yeast two-hybrid system Methods 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GDFVYUDIAQQDTA-OLZOCXBDSA-N (+)-cpca Chemical compound COC(=O)[C@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C=C1 GDFVYUDIAQQDTA-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- RJNRORZRFGUAKL-ADMBVFOFSA-N (1r)-1-[(3ar,5r,6s,6ar)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 RJNRORZRFGUAKL-ADMBVFOFSA-N 0.000 description 1
- URPAECSKKQLCII-LPJGFKLNSA-N (1r,2s)-2-(tert-butylamino)-1-(2,5-dimethoxyphenyl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OC)C([C@@H](O)[C@H](C)NC(C)(C)C)=C1 URPAECSKKQLCII-LPJGFKLNSA-N 0.000 description 1
- FUEFNUGYRWQHTH-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O FUEFNUGYRWQHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SBBYBXSFWOLDDG-JLTOFOAXSA-N (2s)-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2CNCCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1C SBBYBXSFWOLDDG-JLTOFOAXSA-N 0.000 description 1
- NJXZWIIMWNEOGJ-WEWKHQNJSA-N (2s,4r)-1-[(3r)-5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2[C@@](N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O NJXZWIIMWNEOGJ-WEWKHQNJSA-N 0.000 description 1
- XYRIRLDHOQSNLW-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl) 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound CC1=C(CC(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XYRIRLDHOQSNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BVNJBATUHVXZKP-QXMHVHEDSA-N (3z)-6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 BVNJBATUHVXZKP-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- ZDHHGGFQZRPUSN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[3-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)indol-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CC2=NNN=N2)=C1 ZDHHGGFQZRPUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFTOCKFCHJCDDX-UVTDQMKNSA-N (4z)-4-benzylidene-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(=O)NC(=O)\C2=C/C1=CC=CC=C1 JFTOCKFCHJCDDX-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- DFELGYQKEOCHOA-BZAFBGKRSA-N (8s,11r,13s,14s,17s)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-13-methyl-17-prop-1-ynyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=C1 DFELGYQKEOCHOA-BZAFBGKRSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- YCFJXOFFQLPCHD-UHFFFAOYSA-N (S)-Spinacine Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1NC=N2 YCFJXOFFQLPCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVVRUDVEURNOG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2$l^{6},1-benzothiazine 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1S(=O)(=O)C=CC2=CC=CC=C21 YMVVRUDVEURNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIDUCMKNJIJTO-UHFFFAOYSA-N 1-[(7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)-2-butanol Chemical compound CC(C)NC(C)C(O)COC1=CC=C(C)C2=C1CCC2 VFIDUCMKNJIJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKZYKFVUJEGTM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-cyclopropyloxyethyl)phenoxy]-3-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CN(C)C)=CC=C1CCOC1CC1 QXKZYKFVUJEGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- XTOBSLUVJNOXGB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCCCC1 XTOBSLUVJNOXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJCIBVGJBEJPU-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-9h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 HPJCIBVGJBEJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIRUSBHSPLVST-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-2-(oxiran-2-yl)piperidine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCCC1C1OC1 TWIRUSBHSPLVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYOUKSKDPCDNMO-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-2-(oxiran-2-yl)pyrrolidine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCC1C1OC1 BYOUKSKDPCDNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZRDIYVQYBECM-UHFFFAOYSA-N 1h-2$l^{6},1-benzothiazine 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C2C=CS(=O)(=O)NC2=C1 KXZRDIYVQYBECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLXFVXSGCHCQK-UHFFFAOYSA-N 1h-2,1-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2NSC=CC2=C1 WWLXFVXSGCHCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFGDSGVGRWPQJQ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;acetate Chemical class CC(O)=O.C1=CNC=N1 OFGDSGVGRWPQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)C2=CC=CC=C2N1 SRETXDDCKMOQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVQLYWOKBVACZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-9-(oxiran-2-ylmethyl)carbazole Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2=C(F)C=CC=C22)C=1N2CC1CO1 ZWVQLYWOKBVACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQLWHGRKZUSCL-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-9-(oxiran-2-ylmethyl)carbazole Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2=CC(F)=CC=C22)C=1N2CC1CO1 YTQLWHGRKZUSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQXOAKMVCXLPR-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluoro-9-(oxiran-2-ylmethyl)carbazole Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C2=CC=C(F)C=C22)C=1N2CC1CO1 JBQXOAKMVCXLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzothiepin-3-yl)acetic acid Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C(CC(=O)O)C=C12 KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZUWQAFWMLWCF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenyl-1-benzofuran-7-yl)propanoic acid Chemical compound C=1OC=2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 ODZUWQAFWMLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLOXEYMSPNBMHD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2O1 KLOXEYMSPNBMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRXFKKPEBXIPMW-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3CC2=C1 LRXFKKPEBXIPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLGUJWNOGYWZBI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 NLGUJWNOGYWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXXSBRGLBOASF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl]methoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound O1C(COC(C)(C)C(O)=O)=C(C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LNXXSBRGLBOASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOXERKDQQSVTE-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-carbazol-9-yl-n-(furan-2-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CNCC1=CC=CO1 NOOXERKDQQSVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid [3-(nitrooxymethyl)phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical class N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- NJZSQTMICFLABM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(F)=C1Cl NJZSQTMICFLABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1Cl FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Cl XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUFOZAFKYOZJB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1Cl VWUFOZAFKYOZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGSXFCTBTUNRR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(F)C=C3NC2=C1 RQGSXFCTBTUNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLMUGFDGONMAA-UHFFFAOYSA-N 268545-87-5 Chemical compound C=12C3=NC(C)=CC=1N(C(CCC)CCC)CCN2N=C3C1=CC=C(Cl)C=C1Cl AKLMUGFDGONMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFUUSVZJOLXBIB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-2$l^{6},1-benzothiazine 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C2NS(=O)(=O)CCC2=C1 SFUUSVZJOLXBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMQEIVTQAIXSU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-2,3-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2CNSCC2=C1 ALMQEIVTQAIXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOVDIHDGSRAIP-UHFFFAOYSA-N 3,6-difluoro-9-(oxiran-2-ylmethyl)carbazole Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C2=CC(F)=CC=C2N1CC1CO1 BMOVDIHDGSRAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPBINGFFFZAOZ-UMSFTDKQSA-N 3-[1-[3-[(3r)-1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-3-yl]propyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(NC(=O)N(C)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 XWPBINGFFFZAOZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(3-bromophenyl)tetrazol-2-yl]-1-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC(C2=NN(CCC(=O)N3CCCCC3)N=N2)=C1 PLZMRGRLCWCLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound O1C(C(CC(O)=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YLJRTDTWWRXOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUMYICVZHBVAV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(F)=CC=C3NC2=C1 IEUMYICVZHBVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PIAMNHTVFPWVHG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C PIAMNHTVFPWVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQNZEUFHPTJME-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 NSQNZEUFHPTJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVMQEYROPXMQH-UHFFFAOYSA-N 4-dibenzofuran-2-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C3OC2=C1 LQVMQEYROPXMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTRMPVQSUJFRA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-9h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2F XJTRMPVQSUJFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XGIJUECPQQYYOR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound C1CNS(=O)(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 XGIJUECPQQYYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJIZAPXBKMPRO-UHFFFAOYSA-N 9-(oxiran-2-ylmethyl)carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1CC1CO1 VAJIZAPXBKMPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCUOMKMBMEYQV-GSLJADNHSA-N 9alpha-Fluoro-11beta,17alpha,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ZOCUOMKMBMEYQV-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019932 Aciduria Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 229960005536 Alkyl-lysophospholipid Drugs 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJQCOBTKKAQAH-FPOVZHCZSA-N Amibegron Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 RDJQCOBTKKAQAH-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N Benzydamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 HNNIWKQLJSNAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101001120790 Caenorhabditis elegans UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KATBVKFXGKGUFE-UHFFFAOYSA-N Cintazone Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C(=O)C(CCCCC)C(=O)N2C=C1C1=CC=CC=C1 KATBVKFXGKGUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- YXKFATPOEMHNMJ-KJEYTGHBSA-N Cormethasone acetate Chemical compound C1C(F)(F)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YXKFATPOEMHNMJ-KJEYTGHBSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013717 Cyclin-Dependent Kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035699 Distal ileal obstruction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical class CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101150023900 G6PC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005561 Human Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010084048 Human Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000775 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100028888 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 241000546188 Hypericum Species 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229940126557 INCB13739 Drugs 0.000 description 1
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen piconol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030162 Maple syrup disease Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 101100181592 Mus musculus Lep gene Proteins 0.000 description 1
- 101100038125 Mus musculus Rora gene Proteins 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Chemical class CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000029748 Neuropeptide Y2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000028435 Neuropeptide Y4 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010002245 Neuropeptide Y4 receptor Proteins 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 1
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150017365 Per3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010047728 Period Circadian Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007001 Period Circadian Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002009 Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAKXXNRGSLYTQ-DEOSSOPVSA-N SSR 125543 Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(Cl)=C1C1=C(C)SC(N(CC#C)[C@@H](CC2CC2)C=2C=C(F)C(C)=CC=2)=N1 IEAKXXNRGSLYTQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 1
- 108700018535 Sarcosinemia Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000043124 TIM family Human genes 0.000 description 1
- 108091054435 TIM family Proteins 0.000 description 1
- QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N Taranabant Chemical compound N([C@@H](C)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 QLYKJCMUNUWAGO-GAJHUEQPSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- IMIPDPVHGGHVNH-YWVHRCQQSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=CC=C3[C@H]21 IMIPDPVHGGHVNH-YWVHRCQQSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-4-[3,6-bis(dimethylamino)xanthen-9-ylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]-bis(carboxymethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=C(N(C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C1=C(C=1)C=CC(=[N+](CC(O)=O)CC(O)=O)C=1OCCOC1=CC(C)=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O APERIXFHHNDFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- FIKSSPSBVSPVFU-WIKDFEFZSA-N acetic acid;(3s,6s,9s,12r,15s,18s)-9-(4-aminobutyl)-3-benzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,18-dimethyl-6-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane-2,5,8,11,14,17-hexone Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 FIKSSPSBVSPVFU-WIKDFEFZSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000806 amaryl Drugs 0.000 description 1
- NSZFBGIRFCHKOE-LFZVSNMSSA-N amcinafal Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CC)(CC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NSZFBGIRFCHKOE-LFZVSNMSSA-N 0.000 description 1
- 229950004850 amcinafal Drugs 0.000 description 1
- QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M amfenac sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical class CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002980 amitriptyline oxide Drugs 0.000 description 1
- ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N amitriptylinoxide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[N+](C)([O-])C)C2=CC=CC=C21 ZPMKQFOGINQDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000004082 amperometric method Methods 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004699 anirolac Drugs 0.000 description 1
- HDNJXZZJFPCFHG-UHFFFAOYSA-N anitrazafen Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN=C(C)N=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HDNJXZZJFPCFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002412 anitrazafen Drugs 0.000 description 1
- 229940098194 antabuse Drugs 0.000 description 1
- 230000002221 antabuse Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N arotinolol Chemical compound S1C(SCC(O)CNC(C)(C)C)=NC(C=2SC(=CC=2)C(N)=O)=C1 BHIAIPWSVYSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000560 balsalazide disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N bencyclane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(OCCCN(C)C)CCCCCC1 FYJJXENSONZJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Chemical class NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004536 betahistine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000010378 bimolecular fluorescence complementation Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- UIDLJTHRRPMIQP-UHFFFAOYSA-L bis[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyloxy]aluminum;hydrate Chemical compound O.C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)O[Al]OC(=O)C(C)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UIDLJTHRRPMIQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940028101 boniva Drugs 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229950004068 brofaromine Drugs 0.000 description 1
- WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N brofaromine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCNCC1 WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000330 bupranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229950004826 capromorelin Drugs 0.000 description 1
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000453 cell autonomous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L chembl1200760 Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(=O)NCCC([O-])=O)C=C1 CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- RNZOILMUIJSTSY-UHFFFAOYSA-N chembl16733 Chemical compound S1C(OCC)=NN=C1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RNZOILMUIJSTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical class C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N cilazapril monohydrate Chemical compound O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JQRZBPFGBRIWSN-YOTVLOEGSA-N 0.000 description 1
- KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N cimicoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=C(Cl)N=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYXDNECMRLFQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010851 cimicoxib Drugs 0.000 description 1
- GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N cinnoxicam Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000007635 classification algorithm Methods 0.000 description 1
- 229950005384 cliprofen Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940012193 contrave Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229950002276 cortodoxone Drugs 0.000 description 1
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N cyclooctylmethanol Chemical compound OCC1CCCCCCC1 ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N dexamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- 229950000250 dexamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229940089126 diabeta Drugs 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Chemical class CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 229940110377 dl- arginine Drugs 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- GZBONOYGBJSTHF-QLRNAMTQSA-N drocinonide Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GZBONOYGBJSTHF-QLRNAMTQSA-N 0.000 description 1
- 229950006082 drocinonide Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 229950002798 enlimomab Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical class OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008932 epolamine Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-benzoylphenyl)-n-(trifluoromethylsulfonyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ULANGSAJTINEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1 SZIKRGHFZTYTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000246 fibrin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N fluazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYFPDBMMYUPME-UHFFFAOYSA-N flumizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C(F)(F)F)=N1 OPYFPDBMMYUPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005288 flumizole Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 1
- MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N flunixin meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N fluorometholone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N 0.000 description 1
- 229960001629 fluorometholone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229950008156 furaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950006099 furobufen Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229950004153 gliamilide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000001890 gluconeogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940088991 glucotrol Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- 229940120105 glynase Drugs 0.000 description 1
- 229950007246 glyoctamide Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229950005954 ibuprofen piconol Drugs 0.000 description 1
- 229960000934 ibutamoren Drugs 0.000 description 1
- 229940076716 ibutamoren mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229950011445 ilonidap Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007850 in situ PCR Methods 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N indole-3-methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004260 indomethacin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000005305 interferometry Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229950004204 intrazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960003317 isoflupredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N levacetylmethadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@H](C)N(C)C)([C@@H](OC(C)=O)CC)C1=CC=CC=C1 XBMIVRRWGCYBTQ-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- GQVWFGYYMWLERN-UHFFFAOYSA-J magnesium;2-carboxyphenolate;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;sulfate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O.C[N+](C)(C)CCO.C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O GQVWFGYYMWLERN-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical group COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RSSDZUNGAWCFPT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-tetradecyloxirane-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC1(C(=O)OC)CO1 RSSDZUNGAWCFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- CDMLLMOLWUKNEK-AOHDELFNSA-M methylprednisolone suleptanate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS([O-])(=O)=O)CC[C@H]21 CDMLLMOLWUKNEK-AOHDELFNSA-M 0.000 description 1
- 229950010796 methylprednisolone suleptanate Drugs 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- NKDJNEGDJVXHKM-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol-3-amine Chemical compound C1CCCC2=NN(C)C(NC)=C21 NKDJNEGDJVXHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 1
- JFSYLINYOHTYGG-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)methanesulfonamide Chemical compound COCCNS(C)(=O)=O JFSYLINYOHTYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCRXNRVDKKRCJP-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-n-(oxiran-2-ylmethyl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=COC=1CN(S(=O)(=O)C)CC1CO1 KCRXNRVDKKRCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQJZPWSYVPWPF-QYZOEREBSA-N n-[2-[1-[[(1r,4r,5r)-5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]methylcarbamoylsulfamoyl]piperidin-4-yl]ethyl]-2-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(=O)NCCC1CCN(S(=O)(=O)NC(=O)NC[C@H]2[C@@H]3C[C@@H](C=C3)C2)CC1 MQQJZPWSYVPWPF-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- BDQCDIWFPIDPQU-NDEPHWFRSA-N n-methyl-5-[4-[1-[(1r)-3-oxospiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidine]-1'-carbonyl]cyclopropyl]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC=C1C1=CC=C(C2(CC2)C(=O)N2C[C@@]3(CC2)C2=CC=CC=C2C(=O)O3)C=C1 BDQCDIWFPIDPQU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- LTRANDSQVZFZDG-SNVBAGLBSA-N naproxol Chemical compound C1=C([C@H](C)CO)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 LTRANDSQVZFZDG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229950006890 naproxol Drugs 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000005872 negative regulation of circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 108010089579 neuropeptide Y2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229940098815 novolin n Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004364 olsalazine sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 description 1
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003655 orpanoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002337 osmotic diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N pagoclone Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)CC(=O)CCC(C)C)=CC=C21 HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002286 pagoclone Drugs 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003909 pattern recognition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001369 piroxicam cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940119528 pork insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229940096058 prandin Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940095885 precose Drugs 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001581 pretranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000009 pyrolysis mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006473 pyruvate decarboxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000015445 pyruvate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005173 quadrupole mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950010561 radafaxine Drugs 0.000 description 1
- RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N radafaxine Chemical compound C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005514 radiochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229950000125 salcolex Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001004 secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010052231 seglitide Proteins 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940126842 sergliflozin Drugs 0.000 description 1
- HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N sergliflozin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HVBBVDWXAWJQSV-UHFFFAOYSA-N sodium;(3-benzoylphenyl)-(difluoromethylsulfonyl)azanide Chemical compound [Na+].FC(F)S(=O)(=O)[N-]C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HVBBVDWXAWJQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEMQUIQAPPJDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound [Na+].OCC(O)C([O-])=O IUEMQUIQAPPJDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMHRGKDWGWORNU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound [Na+].CC1=C(CC([O-])=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMHRGKDWGWORNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UISHOHGMISMAQN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-butyl-5-chloro-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetate Chemical compound [Na+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CC([O-])=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl UISHOHGMISMAQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFSQDUBDCZTCRP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-tetradecyloxirane-2-carboxylate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCC1(C([O-])=O)CO1 KFSQDUBDCZTCRP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMCPCELVARAPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;5-[[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanoyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidin-3-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)[N-]C1=O AMCPCELVARAPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003045 statistical classification method Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 description 1
- KVJIIORUFXGTFN-UHFFFAOYSA-L strontium;5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate Chemical compound [Sr+2].OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N.OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N KVJIIORUFXGTFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006101 succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700004974 succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000672 surface-enhanced laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229950005100 talmetacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000010381 tandem affinity purification Methods 0.000 description 1
- 229950005022 taranabant Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000997 tesimide Drugs 0.000 description 1
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006500 tetridamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950002345 tiopinac Drugs 0.000 description 1
- CSUNLSYSEQIDMO-UHFFFAOYSA-N tiprenolol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C CSUNLSYSEQIDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004988 tiprenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOUJHGWJJEVMF-SZJYFORJSA-N trichodimerol Chemical compound C\C=C\C=C\C(\O)=C(/[C@@H]12)C(=O)[C@@]3(C)[C@H]4\C(=C(\O)/C=C/C=C/C)C(=O)[C@]2(C)[C@@]2(O)O[C@]1(C)[C@]3(O)O[C@]24C OFOUJHGWJJEVMF-SZJYFORJSA-N 0.000 description 1
- VSVSLEMVVAYTQW-VSXGLTOVSA-N triclonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl VSVSLEMVVAYTQW-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229950008073 triclonide Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229950000451 triflumidate Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 1
- UXDQRXUZPXSLJK-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=CC(C#N)=C[C]2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CN=C21 UXDQRXUZPXSLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
- KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N ω-conotoxin Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CSSC1)C(N)=O)=O)=O)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1 KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N 0.000 description 1
- 108091058550 ω-conotoxin Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к карбазолсодержащим сульфонамидным производным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I, для лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, такого как диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром Кушинга и глаукома. Также предложены способы лечения, облегчения и мониторинга Cry-опосредованных заболеваний или расстройств у субъекта. 5 н. и 34 з.п. ф-лы, 4 табл., 8 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 61/645918, поданной 11 мая 2012 года, предварительной заявки на патент США № 61/778176, поданной 12 марта 2013 года, содержание которых включено в настоящую заявку в их полном объеме.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Каждая из заявок на патент и патентов, цитируемых в тексте, а также каждый документ или ссылка, цитируемые в каждой из заявок и патентов (в том числе в процессе делопроизводства по каждому выданному патенту: “документы, на которые имеется ссылка в материалах заявки”), и каждая из американских или иностранных заявок или патентов, соответствующих и/или испрашивающих приоритет из любой из этих заявок и патентов, и каждый из документов, цитируемых или на которые имеется ссылка в каждом из цитируемых в заявке документов, являются, таким образом, специально включенными в настоящую заявку посредством ссылки. В более общем смысле, документы или ссылки цитируются в данном тексте либо в списке ссылочных материалов перед формулой изобретения, либо в самом тексте; и каждый из этих документов или ссылок (“ссылочные документы, указанные в настоящей заявке”), а также каждый документ или ссылка, цитируемые в каждом из ссылочных документов, указанных в настоящей заявке (включая любые спецификации, инструкции изготовителя и т.д.), специально включены в настоящую заявку посредством ссылки. Документы, включенные посредством ссылки в данный текст, могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Предмет изобретения, раскрываемый в настоящей заявке, относится, среди прочего, к карбазол-содержащим сульфонамидным производным, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам их применения в лечении криптохром- опосредованных заболеваний или расстройств и способам их получения. Также представлены способы диагностики, детекции или мониторинга развития криптохром-зависимых заболеваний у субъектов, получающих соединения и композиции, раскрываемые в настоящей заявке.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Циркадные часы представляют собой внутренний хронометрический механизм, который контролирует суточные ритмы многих физиологических процессов, таких как поведение, сон/бодрствование, температура тела, секреция гормонов и метаболизм (Takahashi, J. S. et al. Nat. Rev. Genet. 2008, 9, 764; Green, C. B. et al. Cell, 2008, 134, 728; Zhang, E. E. et al. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2010, 11, 764). Циркадные ритмы генерируются клеточно-автономным образом через транскрипционные регуляторные сети часовых генов. В петле обратной связи ядра транскрипционные факторы CLOCK и BMAL1 активируют экспрессию Период (Per1 и Per2) и Криптохром (Cry1 и Cry2) генов. После трансляция и ядерной локализации PER и CRY белки ингибируют функцию CLOCK-BMAL1, приводя к устойчивой ритмической генной экспресси. Многие физиологические пути находятся под контролем циркадных часов (Panda, S. et al. Cell, 2002, 109, 307), включая непосредственную регуляцию различных гепатических процессов (Rey, G. et al. PLoS Biol. 2011, 9, e1000595; Bugge, A. et al. Genes Dev. 2012, 26, 657).
Циркадную десинхронию связывают с нарушением чувствительности к инсулину (Spiegel, K. et al. J. Appl. Physiol. 2005, 99, 2008; Spiegel, K. et al. Lancet, 1999, 354, 1435), пониженными уровнями лептина, и это приводит к гипергликемии, гиперинсулинемии и возникающим после приема пищи ответам глюкозы, которые сопоставимы с преддиабетическим состоянием (Scheer, F. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106, 4453). Некоторые широкие ассоциативные исследования генома привели к открытию, что Cry2 может иметь важное значение в регуляции уровней глюкозы у млекопитающих (Dupuis, J. et al. Nat. Genet. 2010, 42, 105; Liu, C. et al. PLoS One, 2011, 6, e21464; Barker, A. et al. Diabetes, 2011, 60, 1805).
Концентрации глюкозы в крови являются высоко ритмическими из-за изменений чувствительности к инсулину и способности эндокринной поджелудочной железы к секреции инсулина (Polonsky, K. S. et al. N. Engl. J. Med. 1988, 318, 1231). У мышей с ClockΔ19 мутацией развивается зависимая от возраста гипергликемия, и у этих животных также развивается склонность к диета-индуцируемому ожирению, они имеют несоответственно низкие концентрации инсулина (Turek, F. W. et al. Science, 2005, 308, 1043) и демонстрируют более резкое падение уровня сахара в крови в ответ на лечение инсулином, что указывает на тот факт, что эти животные имеют повышенную чувствительность к инсулину, маскируя, таким образом, их β-клеточный дефицит (Marcheva, B. et al. Nature, 2010, 466, 627). Печень-специфическая делеция Bmal1 у мышей приводит к нарушенной толерантности к глюкозе и повышенной чувствительности к инсулину (Lamia, K. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105, 15172). Субъекты с диабетом 2 типа и даже их ближайшие родственники, еще не пораженные этим заболеванием, демонстрируют измененную ритмичность толерантности к глюкозе (Boden, G. et al. Diabetes, 1999, 48, 2182). Также, экспрессия Per2, Per3 и Cry2 существенно ниже у людей с диабетом 2 типа по сравнению с людьми, не страдающими этим заболеванием (Stamenkovich, J. A. et al. Metabolism, 2012, 61, 978). Глюконеогенные гены фосфоенолпируваткарбоксикиназы (Pck1) и глюкоза 6-фосфатазы (G6pc) контролируются посредством CRY и Bmal1 ген регулятором REV-ERB (Zhang, E. E. et al. Nat. Med. 2010, 16, 1152; Lamia, K. A. et al. Nature, 2011, 480, 552; Yin, L. et al. Science, 2007, 318, 1786). Глюконеогенез строго контролируется различными сигнальными механизмами, и, более того, исследования на мышах выявили, что модуляция Cry1 и Cry2 может нарушать глюконеогенез и регулировать уровни сахара в крови (Zhang, E. E. et al. Nat. Med. 2010, 16, 1152).
В контексте моно- или комбинированной терапии, новые и одобренные для применения пероральные антидиабетические средства имеют неоднородную и ограниченную эффективность. Пероральные антидиабетические терапии страдают такими недостатками, как плохой или ограниченный гликемический контроль или плохое соблюдение пациентами режима и схемы лечения из-за неприемлемых побочных эффектов, таких как отек, прибавка в весе или даже более серьезные осложнения, такие как гипогликемия. Метформин, замещенный бигуанид, может вызывать диарею и желудочно-кишечный дискомфорт. Наконец, отек, прибавка в весе, а в некоторых случаях гепатотоксичность и кардиотоксичность, связывают с введением некоторых тиазолидин-2,4-дионовых антидиабетических средств (например, Розиглитазон и Пиоглитазон). Комбинированная терапия с использованием двух или более из указанных выше средств является общепринятой, но, как правило, только приводит к ступенчатым улучшениям гликемического контроля.
Cry1 и Cry2 также взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором (GR) для глобального изменения транскрипционного ответа на глюкокортикоиды (Lamia, K. A. et al. Nature, 2011, 480, 552). Потеря Cry1 и/или Cry2 приводит к непереносимости глюкозы и конститутивно высоким уровням циркулирующего кортикостерона, предполагая пониженную супрессию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси вместе с повышенной глюкокортикоидной трансактивацией в печени. С точки зрения геномики, Cry1 и Cry2 связываются с глюкокортикоидным респонсивным элементом в Pck1 промоторе гормон-зависимым образом, и дексаметазон-индуцируемая транскрипция Pck1 гена была поразительно повышенной в криптохром-дефицитных печенях. Это говорит о том, что нежелательные метаболические побочные эффекты глюкокортикоидов (например, гипергликемия, инсулинорезистентность и супрессия функции надпочечников), используемых для супрессии воспаления, можно облегчить путем сочетания их со средствами, которые могут стабилизировать Cry1 и/или Cry2.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к криптохром (Cry)- модулирующим соединениям, фармацевтическим композициям, включающим Cry-модулирующие соединения, и способам лечения Cry-опосредованных заболеваний или расстройств, таких как, например, диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром Кушинга и глаукома, путем введения Cry-модулирующих соединений.
В одном аспекте, объект изобретения, раскрываемый в настоящей заявке, направлен на соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где:
каждый из A, B, C, D, E, F, G и H независимо представляет собой N или C;
каждый из R1 и R2, когда A, B, C, D, E, F, G или H представляет собой C, независимо выбран из H, галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, гидроксила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -O-(C=O)-R8, -NR8(C=O)-R10, -(C=O)-NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9, -S(O)cNR8R9, -S(O)d(C1-C8)алкила, -O-SO2-R8, NR8-S(O)c, -(CR8R9)d(3-10)-членного циклоалкила, -(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арила и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила;
каждый из R3 и R5 независимо выбран из H, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -S(O)cNR8R9, -S(O)d(C1-C8)алкила, -(CR8R9)d(3-10)-членного циклоалкила, -(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арила и - (CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила;
где каждая из R3 групп необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
где каждая из R5 групп необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
R4 представляет собой H, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил;
R6 представляет собой H, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил;
где R5 и R6 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -NR8(C=O)-R10, -(C=O)-NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9, - NR8-S(O)c, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил;
где R6 и R7 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
каждый из R8, R9 и R10 независимо выбраны из H, (C1-C6)алкила, -(CR11R12)e(3-10)-членного циклоалкила, -(CR11R12)g(C6- C10)арила и -(CR11R12)g(4-10)-членного гетероциклила;
любые атомы углерода групп (C1-C6)алкил, (3-10)-членный циклоалкил, (C6-C10)арил и (4-10)-членный гетероциклил из описанных выше R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо необязательно замещены 1-3 заместителями R14, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, гидроксила, -O-R15, -(CR8R9)e(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R11, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R11, -O-(C=O)-R15, -NR11(C=O)-R13, -(C=O)-NR11R12, -(C=O)-NR11R15, -NR11R12, -NR11R15, -NR11OR12, -NR11OR15, -S(O)cNR11R12, -S(O)cNR11R15, -S(O)d(C1-C6)алкила, -S(O)dR15, -O-SO2-R11, -O-SO2-R15, -NR11-S(O)c, -NR15-S(O)c, -(CR11R12)e(3-10)-членного циклоалкила, -(CR11R12)e(C6-C10)арила, -(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6-C10)арила, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6-C10)арила, -(CR11R12)eO(CR11R12)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6-C10)арила и -(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила;
любые атомы углерода групп (C1-C6)алкил, (3-10)-членный циклоалкил, (C6-C10)арил и (4-10)-членный гетероциклил из описанного выше R14 независимо необязательно замещены 1-3 заместителями R16, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, (CH2)eOH, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R11, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R11, -O-(C=O)-R15, -NR11(C=O)-R13, -(C=O)-NR11R12, -NR11R12 и -NR11R15;
любые атомы азота (4-10)-членного гетероциклила из описанных выше R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 и R15 независимо необязательно замещены (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкинилом, -(C=O)-R11, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-NR11R12, -(CR11R12)e(3-10)-членным циклоалкилом, -(CR11R12)e(C6-C10)арилом, -(CR11R12)e(4-10)-членным гетероциклилом, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6-C10)арилом или -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4-10)-членным гетероциклилом;
каждый R11, R12 и R13 независимо представляют собой H или (C1-C6)алкил;
R15 представляет собой -(CR11R12)e(3-10)-членный циклоалкил, -(CR11R12)e(C6-C10)арил или -(CR11R12)e(4-10)-членный гетероциклил;
a и b, каждый независимо, имеют значения 1, 2, 3 или 4;
c имеет значение 1 или 2;
d имеет значение 0, 1 или 2; и
e, f и g, каждый независимо, имеют значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах воплощения, каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В других вариантах воплощения, каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В других вариантах воплощения, каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил; R3 и один R5 представляют собой H; один R5 и R6 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца; R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения, соединение формулы I представляет собой отдельный энантиомер, имеющий (S)-конфигурацию или (R)-конфигурацию по C-3, где каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляет собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В других вариантах воплощения изобретения, раскрываемого в настоящей заявке, соединение формулы I представляет собой отдельный энантиомер, имеющий (S)-конфигурацию или (R)-конфигурацию по C-3, где каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляет собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом в виде 4-12- членного моно- или бициклического кольца; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
Другие варианты воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей:
(S)-N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид;
N-(3-(3,6-Дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-изотиазолидин-1,1-диоксид;
(S)-N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид;
2-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-фтор-изотиазолидин-1,1-диоксид;
2-(3-(3,6-Дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид;
N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопентил)метансульфонамид;
N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид;
N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид;
N-(3-(2,6-Дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид;
2-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид; или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
В другом аспекте, соединения, описанные в настоящей заявке, модулируют Cry1 или Cry2. Модуляция Cry1 или Cry2 включает любое одно из следующих: связывание с Cry1 или Cry2; ингибирующую модификацию Cry1 или Cry2; изменение локализации Cry1 или Cry2; повышение или снижение стабилизации Cry1 или Cry2; увеличение или уменьшение связывания Cry1 или Cry2 с мишенью; повышение или снижение активности Cry1 или Cry2; и повышение или снижение активности мишени Cry1 или Cry2. Мишени Cry1 и/или Cry2 включают, но не ограничиваются этим, Per1, Per2, глюкокортикоидный рецептор (GR), CLOCK, BMAL1 или CLOCK-BMAL1 промоторную последовательность.
В другом аспекте, изобретение, описанное в настоящей заявке, обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение в соответствии с пунктом 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтическая композиция дополнительно включает одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
В других аспектах, обеспечивается способ лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В следующем аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ облегчения симптома Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. Заболевание или расстройство может быть выбрано из группы, включающей диабет, метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, ожирение, глаукому, синдром Кушинга, психотическую депрессию, болезнь Альцгеймера, невропатическую боль, лекарственную зависимость, остеопороз, рак, макулярную дегенерацию и миопатию. В некоторых вариантах воплощения, способ может дополнительно включать введение субъекту одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
В другом аспекте, обеспечивается способ мониторинга развития или прогнозирования Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий измерение эффективного количества одного или нескольких криптохромов в первом образце от субъекта в первый период времени; измерение эффективного количества одного или нескольких криптохромов во втором образце от субъекта во второй период времени; и сравнение количества одного или нескольких криптохромов, обнаруженных в первом образце, с количеством одного или нескольких криптохромов, обнаруженных во втором образце, или с контрольным значением. В некоторых вариантах воплощения, мониторинг включает в себя оценку изменений риска развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта.
Субъект может включать в себя того, кто ранее получал лечение по поводу Cry-опосредованного заболевания или расстройства, того, кто ранее не получал лечение по поводу Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или того, у кого ранее не было диагностировано Cry-опосредованное заболевание или расстройство. Образец может представлять собой цельную кровь, сыворотку, плазму, клетки крови, клетки эндотелия, биопсию ткани, лимфатическую жидкость, свободную жидкость брюшной полости, интерстициальную жидкость, костный мозг, спинномозговую жидкость (CSF), семенную жидкость, слюну, слизь, мокроту, пот или мочу.
В некоторых вариантах воплощения, первый образец берут у субъекта до лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, а второй образец берут у субъекта после лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства. В других вариантах воплощения, субъекта лечат при помощи фармацевтической композиции, включающей соединения формулы I, раскрытые в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, мониторинг дополнительно включает выбор лечения для субъекта и/или мониторинг эффективности лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, где лечение Cry-опосредованного заболевания или расстройства включает хирургическое вмешательство, введение фармацевтической композиции, определенной в настоящей заявке, отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, хирургическое вмешательство после введения или предшествующее введению фармацевтической композиции, представленной в настоящей заявке, или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, или не предпринимая никаких дальнейших действий.
В других вариантах воплощения, контрольное значение включает индексное значение, значение, полученное с использованием одного или нескольких алгоритмов прогнозирования риска Cry-опосредованного заболевания или расстройства, значение, полученное от субъекта, не имеющего Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или значение, полученное от субъекта с диагнозом Cry-опосредованного заболевания или расстройства. В некоторых вариантах воплощения, измерение включает обнаружение присутствия или отсутствия одного или нескольких криптохромов, определение количества одного или нескольких криптохромов, уточнение типа одного или нескольких криптохромов и оценку способности одного или нескольких криптохромов к связыванию с мишенью. Мишень может представлять собой Per1, Per2 или CLOCK-BMAL1 промоторную последовательность. Как раскрыто в настоящей заявке, Cry-опосредованное заболевание или расстройство может быть выбрано из группы, включающей диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, синдром Кушинга и глаукому, психотическую депрессию, болезнь Альцгеймера, невропатическую боль, лекарственную зависимость, остеопороз, рак, макулярную дегенерацию и миопатию.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такое же значение, которое обычно известно рядовым специалистам в области, к которой относится данное изобретение. Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, указанные в настоящей заявке, включены исключительно посредством ссылки в полном объеме. В случае противоречий, преимущество имеет настоящее описание, включая определения. Кроме того, вещества, способы и примеры, описанные в настоящей заявке, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
Другие характерные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Характерные признаки, структуры или характеристики, описанные в данном описании, могут быть объединены любым подходящим образом в одном или нескольких вариантов воплощения. Например, использование фраз “иллюстративные варианты воплощения”, “приведенные в качестве примера варианты воплощения”, “некоторые варианты воплощения” или других подобных фраз в тексте настоящего описания относится к тому факту, что конкретный характерный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом воплощения, могут быть включены в, по меньшей мере, один вариант воплощения, описанный в настоящей заявке. Таким образом, фразы “иллюстративные варианты воплощения”, “приведенные в качестве примера варианты воплощения”, “в некоторых вариантах воплощения”, “в других вариантах воплощения” или другие подобные фразы в тексте настоящего описания необязательно все относятся к одной и той же группе вариантов воплощения, и описанные характерные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантов воплощения.
Для облегчения понимания данного раскрытия ниже определен ряд терминов. Термины, определенные настоящей заявкой, имеют значения, обычно известные рядовым специалистам в области, к которой относится данное изобретение. Такие термины, как “a”, “an” и “the” не предназначены для обозначения только единственной структуры, но включают общий класс, конкретный пример из которого может быть использован для иллюстрации. Термины в настоящей заявке использованы для описания конкретных вариантов воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, но их использование не ограничивает изобретение, кроме указанного в формуле изобретения.
Как используется в настоящей заявке, термины “включающий”, “включая” или “содержащий” используют в их открытом, не ограничивающем смысле.
Термин “галоген”, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин “алкил”, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, включает насыщенные моновалентные углеводородные радикалы с линейными или разветвленными фрагментами.
Термин “алкенил”, как он используется в настоящей заявке, включает моновалентные группы с прямой или разветвленной цепью, если не указано иное, с 2-6 атомами углерода, содержащие одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, и в качестве примера можно указать этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобные.
Термин “алкинил”, как он используется в настоящей заявке, включает моновалентные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие, если не указано иное, от двух до шести атомов углерода, содержащие углерод-углеродную тройную связь, и в качестве примера можно указать этинил, 1-пропинил и подобные.
Термин “алкокси”, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, включает O-алкильные группы, где алкил имеет значение, определенное выше.
Термин “Me” означает метил, и “Et” означает этил.
Термин “циклоалкил”, используемый в настоящей заявке, если не указано иное, относится к не-ароматическому, насыщенному или частично насыщенному моноциклическому или конденсированному, спиро или неконденсированному бициклическому или трициклическому углеводороду, упоминаемому в настоящей заявке, содержащему в общей сложности от 3 до 10 атомов углерода. Иллюстративные примеры циклоалкила, получены из, но не ограниченные этим, следующих:
Термин “арил”, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, включает органический радикал, образованный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил.
Термин “(4-12)-членный гетероциклил”, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из O, S и N, где каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 12 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит два смежных атома O или S. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие только 3 атома в их кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в их кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензо-конденсированные кольцевые системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридин, примером 4-членной кольцевой гетероциклической группы является азетидинил (образованный из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, примером 7-членного кольца является азепинил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примеры не-ароматических гетероциклических групп включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, 3H-индолил и хинолизинил. Примеры ароматических гетероциклических групп включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеуказанные группы, как видно из перечисленного выше, могут быть C-присоединенными или N-присоединенными, где такое возможно. Например, группа, образованная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенная) или пиррол-3-ил (C-присоединенная). Кроме того, группа, образованная из имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (N-присоединенная) или имидазол-3-ил (C-присоединенная). 4-12-Членный гетероцикл, необязательно, может быть замещен по любому кольцевому атому(атомам) углерода, серы или азота одной или двумя оксогруппами, в одном кольце. Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома замещены оксогруппами, является 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Другие иллюстративные примеры 4-12-членного гетероцикла, получены, но не ограничиваясь этим, из следующих:
Термин “4-12-членное моно- или бициклическое кольцо”, как он используется в настоящей заявке, означает, если не указано иное, циклоалкил, арил и (4-12)-членные гетероциклические группы, где циклоалкил, арил и (4-12)-членный гетероциклил имеют значения, определенные выше.
Термин “замещенный”, как он используется в настоящей заявке, означает что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме замещен заместителем, выбранным из указанных групп, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Когда заместитель представляет собой кето-группу (то есть, =O), тогда 2 атома водорода на атоме замещены. Кето-заместителей нет на ароматических группах. Двойные связи в кольце, как это используется в настоящей заявке, представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, C=C, C=N или N=N). Неограничивающие примеры таких групп включают, без ограничения, H, CH3, NO2, SO2N(CH3)2, SO2N((CH3)SO2), COOH, COOCH3, CO(N(CH3)), алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиларил, гетероарил, гетероциклоалкил, алкокси (то есть метокси, этокси и т.д.), алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, трифторметил, пентафторэтил, галоген (то есть хлор, фтор, бром, йод), циано, тио, амидо, простой эфир, сложный эфир, гидроксил, гидроксиалкил, насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, азидо, фосфонамидо, сульфонамидо, лактам, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, гуанидино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, циано, азидо и т.д.
Изобретение, раскрываемое в настоящей заявке, обеспечивает карбазол-содержащие сульфонамидные соединения, которые модулируют одну или несколько молекул криптохрома. Эти соединения имеют общую структуру, представленную в формуле I:
или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, где
каждый из A, B, C, D, E, F, G и H независимо представляет собой N или C;
каждый из R1 и R2, когда A, B, C, D, E, F, G или H представляет собой C, независимо выбран из H, галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, гидроксила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -O-(C=O)-R8, -NR8(C=O)-R10, -(C=O)-NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9, -S(O)cNR8R9, -S(O)d(C1-C8)алкила, -O-SO2-R8, NR8-S(O)c, -(CR8R9)d(3-10)-членного циклоалкила, -(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арила и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила;
каждый из R3 и R5 независимо выбран из H, циано, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -S(O)cNR8R9, -S(O)d(C1-C8)алкила, -(CR8R9)d(3-10)-членного циклоалкила, -(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арила, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арила, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арила и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членного гетероциклила;
каждая из групп R3 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
каждая из групп R5 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
R4 представляет собой H, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил;
R6 представляет собой H, -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил;
где R5 и R6 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -NR8(C=O)-R10, -(C=O)-NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9, - NR8-S(O)c, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил;
где R6 и R7 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
каждый из R8, R9 и R10 независимо выбран из H, (C1-C6)алкила, -(CR11R12)e(3-10)-членного циклоалкила, -(CR11R12)g(C6-C10)арила и -(CR11R12)g(4-10)-членного гетероциклила;
любые атомы углерода (C1-C6)алкила, (3-10)-членного циклоалкила, (C6-C10)арила и (4-10)-членного гетероциклила из описанных выше R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо необязательно замещены 1-3 заместителями R14, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, гидроксила, -O-R15, (C1-C6)алкокси, -(CR8R9)e(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R11, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R11, -O-(C=O)-R15, -NR11(C=O)-R13, -(C=O)-NR11R12, -(C=O)-NR11R15, -NR11R12, -NR11R15, -NR11OR12, -NR11OR15, -S(O)cNR11R12, -S(O)cNR11R15, -S(O)d(C1-C6)алкила, -S(O)dR15, -O-SO2-R11, -O-SO2-R15, -NR11-S(O)c, -NR15-S(O)c, -(CR11R12)e(3-10)-членного циклоалкила, -(CR11R12)e(C6-C10)арила, -(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6-C10)арила, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6-C10)арила, -(CR11R12)eO(CR11R12)f(4-10)-членного гетероциклила, -(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6-C10)арила и -(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила;
любые атомы углерода (C1-C6)алкила, (3-10)-членного циклоалкила, (C6-C10)арила и (4-10)-членного гетероциклила из описанного выше R14 независимо необязательно замещены 1-3 заместителями R16, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, -CF3, -CHF2, -CH2F, трифторметокси, азидо, (CH2)eOH, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, -(C=O)-R11, -(C=O)-R15, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-O-R15, -O-(C=O)-R11, -O-(C=O)-R15, -NR11(C=O)-R13, -(C=O)-NR11R12, -NR11R12 и -NR11R15;
любые атомы азота (4-10)-членного гетероциклила из описанных выше R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 и R15 независимо необязательно замещены (C1-C6)алкилом, (C2-C6)алкенилом, (C2-C6)алкинилом, -(C=O)-R11, -(C=O)-O-R11, -(C=O)-NR11R12, -(CR11R12)e(3-10)-членным циклоалкилом, -(CR11R12)e(C6-C10)арилом, -(CR11R12)e(4-10)-членным гетероциклилом, -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6-C10)арилом или -(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4-10)-членным гетероциклилом;
каждый R11, R12 и R13 независимо представляют собой H или (C1-C6)алкил;
R15 представляет собой -(CR11R12)e(3-10)-членный циклоалкил, -(CR11R12)e(C6-C10)арил или -(CR11R12)e(4-10)-членный гетероциклил;
a и b, каждый независимо, имеют значения 1, 2, 3 или 4;
c имеет значение 1 или 2;
d имеет значение 0, 1 или 2; и
e, f и g, каждый независимо, имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В иллюстративных вариантах воплощения соединений формулы I, каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения, каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В других вариантах воплощения, каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил; R3 и один R5 представляют собой H; один R5 и R6 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца; R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2- C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения изобретения, раскрываемого в настоящей заявке, соединение формулы I представляет собой отдельный энантиомер, имеющий (S)-конфигурацию или (R)-конфигурацию по C-3, где каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R7 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил, -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6-C10)арил, -(CR8R9)eO(CR8R9)f(4-10)-членный гетероциклил, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6-C10)арил и -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В других вариантах воплощения, соединение формулы I представляет собой отдельный энантиомер, имеющий (S)-конфигурацию или (R)-конфигурацию по C-3, где каждый из A, B, C, D, E, F, G и H представляют собой C; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H или галогена; R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил, R3 и R5 представляют собой H; R6 и R7 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, a, b, c, d, e и f имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В некоторых вариантах воплощения, соединение может быть выбрано из группы, состоящей из следующих:
(S)-N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид;
N-(3-(3,6-Дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-изотиазолидин-1,1-диоксид;
(S)-N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид;
2-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-фтор-изотиазолидин-1,1-диоксид;
2-(3-(3,6-Дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид;
N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопентил)метансульфонамид;
N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид;
N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид;
N-(3-(2,6-Дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид;
2-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид; или фармацевтически приемлемой соли или гидрата такого соединения.
Термин “фармацевтически приемлемый”, как он используется в настоящей заявке, относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, которое не нарушает биологическую активность или свойства соединений, описанных в настоящей заявке, и является относительно нетоксичным, то есть к веществу, которое можно вводить субъекту, не вызывая при этом нежелательные биологические эффекты или нежелательные взаимодействия с каким-либо из компонентов композиции, в которое оно содержится.
Термин “фармацевтически приемлемая соль”, как он используется в настоящей заявке, относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного соединения, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают кислотно-аддитивные и соли оснований таких соединений. Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли, такие как ацетат, адипат, арабогалактансульфонат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, холат, цитрат, эдисилат, эстолат, эсилат, формиат, фумарат, галактуронат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, гексафторфосфат, гибензат, гиппурат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, 3-гидрокси-2-нафтоат, 1-гидрокси-2-нафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, муцинат, нападисилат, нафталат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, олеат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат, трифторацетат и триптофанат.
Подходящие соли оснований получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли аденина, алюминия, 2-амино-2-метилпропан-1-ола, аргинина, бенетамина, бензатина, кальция, холина, цитозина, диэтиламина, диоламина, эполамина, эрбумина, этилендиамина, глюкозамина, глицина, гуанидина, гуанина, гидрабамина, лизина, магния, меглумина, морфолина, никотинамида, оламина, омитина, пиперазина, калия, прокаина, пролина, пиридоксина, серина, серебра, натрия, троламина, трометамина, тирозина, валина и цинка. Обзор подходящих солей см. в “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I можно легко получить путем смешивания вместе растворов соединения формулы I и желаемой кислоты или основания, как это является подходящим. Соль может осаждаться из раствора, и ее можно собирать путем фильтрования или можно выделить путем выпаривания растворителя. Степень ионизации в соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения формулы I также могут существовать в различных кристаллических формах, известных как полиморфы. Полиморфы включают различные кристаллические упаковки одного и того же элементного состава соединения. Полиморфы могут иметь разные рентгеновские дифрактограммы, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, стабильность, сольваты и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут привести к доминированию отдельной кристаллической формы.
“Сольват” означает фармацевтически приемлемую форму сольвата указанного соединения, которая сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примеры сольватов включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином. Термин “гидрат” относится к сольвату, где растворитель представляет собой воду. Термин “алкоголят” относится к сольвату, где растворитель представляет собой спирт. Гидраты получают путем комбинации одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, в которой вода сохраняет свое молекулярное состояние как H2O. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д.
Соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы I, определенные в настоящей заявке, их полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), а также изотопно-меченные соединения формулы I.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде пролекарств. Таким образом, некоторые производные соединений формулы I, которые сами могут обладать незначительной или вообще не обладать фармакологической активностью, могут, при внутреннем или наружном введении в организм, преобразовываться в соединения формулы I, имеющие желаемую активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные указаны как ‘пролекарства’. Дополнительную информацию, касающуюся использования пролекарств можно найти в “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства, например, можно получить заменой подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, некоторыми группами, известными специалистам в данной области как ‘про-группы’, описанные, например, в “Design of Prodrugs” by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Некоторые примеры таких пролекарств включают такие, где соединение формулы I содержит карбоновокислотную функциональную группу (-CO2H), сложный эфир такого соединения, например, замещение водорода (C1-C8)алкилом; где соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-OH), простой эфир такого соединения, например, замещение водорода (C1-C8)алканоилоксиметилом; и где соединение формулы I содержит вторичную амино функциональную группу (-NHR, где R является отличным от H), амид такого соединения, например, замещение одного водорода (C1-C10)алканоилом. Другие примеры замещающих групп в соответствии с описанными выше примерами и примеры других типов пролекарств известны рядовым специалистам в данной области.
Соединения формулы I содержат один или несколько асимметричных углеродных атомов. Должно быть понятно, что все энантиомеры и/или диастереомеры, соответствующие соединениям формулы I, можно получить аналогичными способами. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы I и их смеси рассматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения. Что касается соединений формулы I, изобретение включает использование рацемата, одной или нескольких энантиомерных форм, одной или нескольких диастереомерных форм или их смесей. Соединения формулы I также могут существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение относится к использованию всех таких таутомеров и их смесей.
Некоторые функциональные группы, содержащиеся в соединениях по настоящему изобретению, могут быть замещены биоизостерными группами, то есть группами, которые имеют такие же пространственные или электронные требования к исходной группе, демонстрируют отличающиеся или улучшенные физико-химические или другие свойства. Подходящие примеры хорошо известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются этим, группы описанные в Patini, et al. Chem Rev. 1996, 96, 3147-3176 и в цитируемых в этой работе ссылочных документах.
В объем заявленных соединений формулы I включены фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или соли оснований, где противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемические, например, DL-тартрат или DL-аргинин. Цис/транс изомеры можно разделить с использованием традиционных процедур, хорошо известных специалистам в данной области, например, хроматографии и фракционной кристаллизации. Традиционные процедуры для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергнуть взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или в случае, когда соединение формулы I содержит кислотную или щелочную группу, с кислотой или основанием, например винной кислотой или 1-фенилэтиламином. Полученную диастереомерную смесь можно разделить при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации и диастереомеры преобразовать в соответствующие чистые энантиомеры и/или диастереомеры способами, хорошо известными специалистам в данной области. Хиральные соединения по настоящему изобретению (и их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно- и/или диастереомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, типично ВЭЖХ, на асимметричной смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, типично гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, типично от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, типично 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Смеси энантиомеров и/или диастереомеров можно разделить с использованием традиционных процедур, известных специалистам в данной области. Смотри, например, “Stereochemistry of Organic Compounds” by E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Соединения формулы I могут быть изотопно-меченными, где один или несколько атомов замещены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомная масса или массовое число которых отличны от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, иода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такие как 32P, и серы, такие как 35S. Некоторые изотопно-меченные соединения формулы I, например, соединения, включающие радиоактивный изотоп, являются полезными в исследованиях дистрибуции лекарственного средства и/или субстрата ткани. Радиоактивные изотопы трития, т.е. 3H, и углерода-14, т.е. 14C, являются особенно полезными для этих целей в свете простоты их включения и легкой доступности средств детекции. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, более высокий период полужизни in vivo или снижения уровня необходимых доз, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть полезным в исследованиях методом Позитрон-Эмиссионной Томографии (PET) для определения заполнения субстрата рецептором. Изотопно-меченные соединения формулы I, как правило, могут быть получены с использованием традиционных процедур, известных специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в сопроводительных Примерах и Получениях, с использованием соответствующего изотопно-меченного реагента вместо не-меченного реагента, используемого ранее.
Соединения по настоящему изобретению модулируют Cry1 и/или Cry2. Как используется в настоящей заявке, “модулирование” относится к повышению, снижению или изменению Cry1 и Cry2 функции, активности или присущей им характеристик. Модуляция Cry1 или Cry2 включает любое одно из следующих: связывание с Cry1 или Cry2; ингибирующую модификацию Cry1 или Cry2; изменение локализации Cry1 или Cry2; повышение или снижение стабилизации Cry1 или Cry2; увеличение или уменьшение связывания Cry1 или Cry2 с мишенью; повышение или снижение активности Cry1 или Cry2; и повышение или снижение активности мишени Cry1 или Cry2, или любую их комбинацию. Мишени Cry1 и/или Cry2 включают, но не ограничиваются этим, Per1, Per2, глюкокортикоидный рецептор (GR), CLOCK, BMAL1 или CLOCK-BMAL1 промоторную последовательность.
Модуляция Cry1 и Cry2 включает: связывание соединения по настоящему изобретению с Cry1 и/или Cry2, либо через прямое взаимодействие, или опосредованное взаимодействие. В некоторых аспектах, соединение по настоящему изобретению может связываться с комплексом, содержащим Cry1 и/или Cry2. Способы для детекции взаимодействия между малыми молекулами и белками известны из уровня техники, например, методы иммунопреципитации, хроматографии и различные матричные форматы.
Собственные характеристики Cry1 и Cry2, такие как пост-трансляционная модификация, стабильность или локализация, можно изменить с использованием соединений по настоящему изобретению. Пост-трансляционная модификация Cry1 и Cry2 может играть критическую роль в определении активности, стабильности или клеточной локализации Cry1 и Cry2. Некоторые исследования показали, что фосфорилирование может изменить стабильность Cry1 и Cry2. Соединения по настоящему изобретению могут предотвращать или увеличивать пост-трансляционную модификацию Cry1 и Cry2, например, фосфорилирование, убихитинирование, ацетилирование, гликозилирование, рибозилирование или сумоилирование. Способы детекции пост-трансляционной модификации Cry1 или Cry2 легко могут осуществить специалисты в данной области. Такие способы детекции включают вестерн-блот и радиоиммуноанализы. Cry1 и Cry2 локализуются к ядру в определенных условиях, например, в результате гетеродимеризации с Per1 и Per2. Попадая в ядро, Cry1 и Cry2 играют роль, прерывая инициацию транскрипции ядерным CLOCK-BMAL1 комплексом, приводя, таким образом, к даун-регуляции генов циркадного ритма с отрицательной петлей обратной связи, что является критическим для поддержания циркадных осцилляций. Локализацию белков легко может определить специалист в данной области, например, с использованием анализов иммунофлуоресценции, субклеточного фракционирования и вестер-блоттинга. Даун-регуляция Cry1 и Cry2 также является критической для циркадных осцилляций и опосредована на транскрипционном и белковом уровне. Стабильность Cry1 и Cry2 можно измерить способами, известными из уровня техники, а также способами, представленными в Примерах 5-8.
Активность Cry1 и Cry2, как это используется в настоящей заявке, включает связывание Cry1 или Cry2 с мишенью и активность мишени, находящейся ниже на пути Cry1 или Cry2. Соединения по настоящему изобретению могут увеличивать или уменьшать связывание Cry1 или Cry2 с мишенью. Мишени, которые связываются с Cry1 и/или Cry2, известны из уровня техники и включают Per1, Per2, глюкокортикоидный рецептор, CLOCK-BMAL1 промоторную последовательность и VEGF промоторную последовательность. Мишени Cry1 и Cry2, на которые ссылаются в настоящей заявке, также включают такие мишени, которые еще не идентифицированы. Связывание Cry1 или Cry2 с мишенью можно определить, например, методом иммунопреципитации, дрожжевым двух-гибридным, аффинной хроматографии. Направляемая по ходу транскрипции активность мишени Cry1 или Cry2 включает CLOCK-BMAL1-опосредованную транскрипцию, связывание Cry1 или Cry2 с CLOCK-BMAL-1 промотором, связывание Cry1 или Cry2 с VEGF промотором, Per1 или Per2 локализацию или стабильность, CLOCK-BMAL1 димеризацию, экспрессию CLOCK-BMAL1 генов-мишеней, таких как Cry1, Cry2, Per1, Per2, Rev-erb α и β, Rora, TIM белки и VEGF. Способы для детекции активности промотора включают метод иммунопреципитации хроматина, анализ сдвига электрофоретической подвижности или промотор-люциферазные анализы, описанные в Примерах 3 и 4. Способы определения экспрессии генов-мишеней включают анализ генной экспрессии и микроматрицы, которые легко смогут осуществить рядовые специалисты в данной области.
В других аспектах изобретения, раскрываемого в настоящей заявке, обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с формулой I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель. Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны, или должны быть очевидны, специалистам в данной области. Кроме того, рядовым специалистам в данной области известны способы формулирования и введения. Такие вопросы обсуждаются, например, в Goodman and Gilman’s “The Pharmaceutical Basis of Therapeurics”, в действующей редакции, Pergamon Press; и в “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, в действующей редакции, Mack Publishing, Co., Easton, PA. Эти способы можно использовать в соответствующих аспектах и вариантах воплощения способов и композиций, описанных в настоящей заявке. Фармацевтические композиции предпочтительно получают в GMP условиях. Следующие примеры представлены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Поскольку соединения, описанные в настоящей заявке, предназначены для использования в фармацевтических композициях, должно быть очевидно, что каждое из них предпочтительно обеспечивается в по существу чистой форме, например, по меньшей мере с 50% чистоты, по меньшей мере с 55% чистоты, по меньшей мере с 60% чистоты, по меньшей мере с 65% чистоты, по меньшей мере с 70% чистоты, по меньшей мере с 75% чистоты, по меньшей мере с 80% чистоты, по меньшей мере с 85%, по меньшей мере с 90% чистоты, по меньшей мере с 95% чистоты, по меньшей мере с 96% чистоты, по меньшей мере с 97% чистоты, по меньшей мере с 98% чистоты или по меньшей мере с 99% чистоты. Проценты, представленные в настоящей заявке, указаны в расчете на массу. Препараты соединений, которые содержат примеси, можно использовать для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более подходяще по меньшей мере 5%, например, от 10 до 49% соединения формулы I.
Соединения формулы I могут быть представлены в подходящих местных, пероральных, назальных, глазных, мукозальных, ректальных, вагинальных и парентеральных фармацевтических композициях для использования в лечении Cry-опосредованных заболеваний. Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде таблеток или капсул, в виде масляных или водных суспензий, лепешек, пастилок, порошков, гранул, эмульсий, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального использования могут включать одно или несколько веществ, таких как отдушки, подсластители, красители и консерванты, для получения фармацевтически привлекательных и имеющих приятный вкус и запах препаратов. Таблетки могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители, разбавители и адъюванты в качестве веществ, способствующих получению таких таблеток. Как принято в данной области, эти таблетки могут иметь фармацевтически приемлемое энтеросолюбильное покрытие, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте для обеспечения продолжительного действия в течение более длительного периода времени. Скорость растворения соединений с плохой водорастворимостью можно повысить с использованием высушенной методом распылительной сушки дисперсии, такой как описанные в Takeuchi, H. et al. J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 769-773.
Композиции для перорального использования могут быть в форме твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан и инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они также могут быть в форме мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии обычно содержат активные ингредиенты в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водной суспензии. Такие эксципиенты могут представлять собой суспендирующее вещество, такое как Kolliphor, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийскую камедь; диспергирующее или смачивающее вещество, которое может представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечной жирной кислоты, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта, такой как гептадекаэтиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, образованного из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или ангидриды жирных кислот гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такую суспензию можно сформулировать в соответствии с известными способами в виде водных изотонических растворов или суспензий, и суппозитории можно получить из жирных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованными и/или могут содержать адъюванты, такие как консервант, стабилизатор, смачивающее вещество или эмульгатор, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Стерильный препарат для инъекций также может быть сформулирован в виде суспензии в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Ригнера и изотонический раствор хлорида натрия. Для этой цели можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, можно использовать для получения препаратов для инъекций.
Соединения формулы I также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при температуре около 25°C, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао и другие глицериды.
Для препаратов для местного или чрескожного применения используют, например, кремы, мази, желе, растворы или суспензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. Подходящие композиции для чрескожного применения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, чрескожные устройства могут быть в форме повязки, включающей поддерживающий слой, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения на кожу хозяина с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства для удержания устройства на коже. Матричные чрескожные препараты и устройства для ионофореза также можно использовать. Подходящие композиции для местного применения, например, кожного и глазного, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные из уровня техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность вещества, буферы и консерванты.
Активные соединения могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, например, в виде композиции контролируемого высвобождения, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких композиций должны быть очевидны специалистам в данной области.
Соединения формулы I также можно получить в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Подходящая форма длительного высвобождения любого из активных фармацевтических ингредиентов или обоих может представлять собой матричную композицию таблетки или капсулы. Подходящие образующие матрицу вещества включают, например, воски (например, карнауба, пчелиный воск, парафиновый воск, церезин, шеллак, жирные кислоты и жирные спирты), масла, отвержденные масла или жиры (например, отвержденное рапсовое масло, касторовое масло, говяжий жир, пальмовое масло и соевое масло) и полимеры (например, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль). Другие подходящие вещества матрицы для получения таблеток представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, измельченную в порошок целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, с другими носителями и наполнителями. Таблетки также могут содержать грануляты, порошки или гранулы с покрытиями. Таблетки также могут быть многослойными. Многослойные таблетки являются особенно предпочтительными, когда активные ингредиенты имеют сильно различающиеся фармакокинетические профили. Готовая таблетка, необязательно, может быть с покрытием или без покрытия.
Композиция для покрытия типично содержит нерастворимую полимерную матрицу (приблизительно 15-85% масс. композиции покрытия) и водорастворимое вещество (например, приблизительно 15-85% масс. композиции покрытия). Необязательно можно использовать или включить энтеросолюбильный полимер (приблизительно 1-99% масс. композиции покрытия). Подходящие водорастворимые вещества включают полимеры, такие как полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, и мономерные вещества, такие как сахара (например, лактоза, сахароза, фруктоза, маннит и подобные), соли (например, хлорид натрия, хлорид калия и подобные), органические кислоты (например, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота и винная кислота) и их смеси. Подходящие энтеросолюбильные полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат, поливинилацетатфталат, фталат ацетилцеллюлозы, тримеллитат ацетилцеллюлозы, шеллак, зеин и полиметакрилаты, содержащие карбоксильные группы.
Композиция покрытия может быть пластифицирована в соответствии со свойствами смеси для покрытия, такими как температура стеклования основного компонента или смеси компонентов или растворитель, используемый для нанесения композиции покрытия. Подходящие пластификаторы можно добавлять в количестве от 0 до 50% масс. композиции покрытия, и они включают, например, диэтилфталат, цитратные сложные эфиры, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, ацетилированные цитратные сложные эфиры, дибутилсебацинат и касторовое масло. Если желательно, композиция покрытия может включать наполнитель. Количество наполнителя может составлять от 1% до приблизительно 99% масс. в расчете на общую массу композиции покрытия, и может представлять собой нерастворимое вещество, такое как диоксид кремния, диоксид титана, тальк, каолин, оксид алюминия, крахмал, измельченную в порошок целлюлозу, MCC или полакрилин калий. Композицию покрытия можно наносить в виде раствора или латекса в органических растворителях или водных растворителях или в их смесях. Если используют растворы, растворитель может присутствовать в количествах приблизительно 25-99% масс. в расчете на общую массу растворенных твердых веществ. Подходящие растворители представляют собой воду, низший спирт, низшие хлорированные углеводороды, кетоны или их смеси. Если используют латексы, растворитель присутствует в количествах приблизительно 25-97% масс. в расчете на количество полимерного вещества в латексе. Растворитель преимущественно может представлять собой воду. Уровни доз соединений по настоящему изобретению составляют порядка около 0,5 мг/кг массы тела до около 100 мг/кг массы тела или любой инкремент в этих пределах. Предпочтительная доза составляет от около 30 мг/кг массы тела до около 100 мг/кг массы тела. Общую суточную дозу можно вводить в виде одной или дробных доз. Подходящие терапевтические дозы соединений формулы I могут составлять от 1 микрограмма (мкг) до 1000 миллиграмм (мг) на килограмм массы тела реципиента в день и или любой инкремент в этих пределах, например, 1, 2, 3, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мкг (1 мг); 2, 3, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг. Должно быть понятно, однако, что конкретный уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного вводимого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению.
Схему лечения можно регулировать для получения оптимального желаемого ответа. Например, введение можно осуществлять в виде разового болюса, некоторые дробные дозы можно вводить в течение определенного периода времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в соответствии с острой необходимостью в данной терапевтической ситуации. Особенно выгодно формулировать парентеральные композиции в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерного дозирования. Стандартная лекарственная форма, как это используется в настоящей заявке, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз для субъектов-млекопитающих, подлежащих лечению; при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Требования к стандартным лекарственным формам по настоящему изобретению диктуются и непосредственно зависят от (a) уникальных характеристик терапевтического средства и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, типичных в области компаундирования такого активного соединения для лечения чувствительности у субъектов. Таким образом, специалистам в данной области должно быть понятно, на основании раскрытия, представленного в настоящей заявке, что дозу и схему введения корректируют в соответствии со способами, хорошо известными в терапии. А именно, максимально переносимую дозу легко можно определить, и также можно определить эффективное количество, обеспечивающее определяемую терапевтическую пользу пациенту, как это может быть в виде временных требований для введения каждого вещества для получения определяемой терапевтической пользы пациенту. Соответственно, хотя некоторые дозы и схемы введения проиллюстрированы в настоящей заявке, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и схему введения, которые могут обеспечиваться для пациента при практическом осуществлении настоящего изобретения.
В другом аспекте изобретения, раскрываемого в настоящей заявке, обеспечивается способ лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, описанной в любом из представленных выше вариантов воплощения. Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения представляет способ в соответствии с описанным выше вариантом воплощения, где заболевание или расстройство, характеризующееся аномальными уровнями Cry, выбрано из группы, включающей диабет, метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, ожирение, глаукому, синдром Кушинга, психотическую депрессию, болезнь Альцгеймера, невропатическую боль, лекарственную зависимость, остеопороз, рак, макулярную дегенерацию и миопатию. Еще один предпочтительный вариант воплощения представляет способ в соответствии с описанным выше вариантом воплощения, где Cry-опосредованное заболевание или расстройство представляет собой диабет, метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, ожирение, синдром Кушинга, глаукому, психотическую депрессию, болезнь Альцгеймера, невропатическую боль, лекарственную зависимость, остеопороз, рак, макулярную дегенерацию или миопатию. Особенно предпочтительные раковые заболевания включают солидные раковые опухоли или эпителиальные раковые опухоли, включая, но не ограничиваясь этим: рак легкого; рак головного мозга; панкреатический рак; рак головы и шеи (например, сквамозноклеточная карцинома); рак молочной железы; колоректальный рак; рак печени; рак желудка; рак почки; рак яичника; рак предстательной железы; или аденокарциному. Другие предпочтительные раковые заболевания включают заболевания с повышенной экспрессией VEGF, повышенным ангиогенезом или гипоксические опухоли.
Термины “вводить”, “вводимый”, “введение” и подобные, используемые в настоящей заявке, относятся к способам, которые можно использовать для осуществления доставки соединений или композиций к желаемому участку биологического действия. Эти способы включают, но не ограничиваются этим, пероральное, парентеральное, местное, мукозальное, окулярное, офтальмическое, вагинальное и ректальное введение. Специалистам в данной области известны приемы введения, которые можно применять с использованием соединений и способов, описанных в настоящей заявке, например, которые обсуждаются в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (в действующей редакции), Mack Publishing Co., Easton, Pa. Как это используется в настоящей заявке, “парентеральное введение” фармацевтической композиции включает любой путь введения, характеризующийся физическим разрывом ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через разрыв ткани. Парентеральное введение, таким образом, включает, но не ограничивается этим, введение фармацевтической композиции путем инъекции, нанесение композиции через хирургический разрез, нанесение композиции через проникающую через ткань не-хирургическую рану и т.п. В частности, предусматривается, что парентеральное введение включает, но не ограничивается этим, подкожную, интраперитонеальную, внутримышечную и интрастернальную инъекцию и методы почечной диалитической инфузии.
“Субъект” в контексте настоящего изобретения предпочтительно представляет собой млекопитающее. Млекопитающее может представлять собой человека, отличного от человека примата, мышь, крысу, собаку, кошку, лошадь или корову, но не ограничивается этими примерами. Млекопитающих, отличных от человека, преимущественно можно использовать в качестве субъектов, которые являются животными моделями Cry-опосредованного заболевания или расстройства, например, ob/ob мыши. Субъект может быть мужского или женского рода. Субъект может представлять собой такого субъекта, у которого ранее было диагностировано или которого идентифицировали как имеющего Cry-опосредованное заболевание или расстройство, и необязательно который уже подвергался или подвергается терапевтической интервенции или лечению по поводу такого заболевания или расстройства. Альтернативно, субъект может представлять собой такого субъекта, у которого у которого ранее не было диагностировано Cry-опосредованное заболевание или расстройство. Например, субъект может представлять собой такого субъекта, который демонстрирует один или несколько факторов риска развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или субъекта, который демонстрирует факторы риска развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или субъекта, который является асимптоматическим для Cry-опосредованного заболевания или расстройства. Субъект может представлять собой такого субъекта, который страдает от, или имеет риск развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или который страдает от, или имеет риск развития рецидива Cry-опосредованного заболевания или расстройства. Субъект может представлять собой такого субъекта, который ранее проходил лечение по поводу Cry-опосредованного заболевания или расстройства либо путем введения соединений и композиций, раскрываемых в настоящей заявке, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами, либо путем хирургического вмешательства, или в любой комбинации вышеперечисленных лечений.
“Cry-опосредованное заболевание или расстройство” может включать, без ограничений, диабет (включая, без ограничений, инсулин-зависимый диабет “Типа I”, инсулин-независимый диабет “Типа II”, диабет беременных и связанные с диабетом осложнения, такие как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая нефропатия, заболевание периодонта и диабетический кетоацидоз), метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, ожирение, глаукому, синдром Кушинга, психотическую депрессию, болезнь Альцгеймера, невропатическую боль, лекарственную зависимость, остеопороз, рак, макулярную дегенерацию и миопатию.
Термин “лечащий”, “лечить” или “лечение”, как он используется в настоящей заявке, включает превентивное (например, профилактическое), паллиативное, вспомогательное и терапевтическое лечение. Например, лечение диабета 2 типа, как это используется в настоящей заявке, означает, что пациента имеющего диабет 2 типа или риск заболевания диабетом 2 типа, можно лечить в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке. Для пациентов, принимающих превентивное лечение, достигаемое снижение вероятности возникновения заболевания, по поводу которого осуществляют такое превентивное лечение, означает измеряемый результат превентивного лечения.
Термин “облегчение” или “облегчать”, как он используется в настоящей заявке, описывает способ, посредством которого тяжесть признака или симптома расстройства ослабляется, уменьшается или ингибируется. Важно отметить, что симптом можно облегчить, не устраняя его. В предпочтительном варианте воплощения, введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению приводит к устранению симптома, однако устранение не является обязательным. Ожидается, что терапевтически эффективные количества соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, будут снижать тяжесть симптома.
Как это используется в настоящей заявке, термин "симптом" определяется как указание на заболевание, болезнь, травму или на то, что в организме что-то не в порядке. Симптомы ощущаются или замечаются субъектом, испытывающим такой симптом, но могут быть легко замечены другими. “Другие” определяются как специалисты, занимающиеся медицинским обслуживанием или лечением пациентов.
Термин “метаболический синдром”, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, означает псориаз, сахарный диабет, заживление ран, воспаление, нейродегенеративные заболевания, галактосемию, болезнь кленового сиропа, фенилкетонурию, гиперсаркозинемию, тимин урацилурию, сульфинурию, изовалериановую ацидурию, сазаропуринурию, 4-гидроксимасляную ацидурию, дефицит глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы и дефицит пируватдегидрогеназы.
Термин “ожирение” или “страдающий ожирением”, как он используется в настоящей заявке, относится, в основном, к субъектам, которые имеют массу тела по меньшей мере на около 20-30% больше средней массы тела для его/ее возраста, пола и роста. Технически, “страдающий ожирением” определяется, для субъектов мужского пола, как субъекты, у которых индекс массы тела больше чем 27,8 кг/м2, и, для субъектов женского пола, как субъекты, у которых индекс массы тела больше чем 27,3 кг/м2. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что способ по настоящему изобретению не ограничивается теми, которые подпадают под указанные выше критерии. Действительно, способ по настоящему изобретению также могут выгодно применять на практике субъекты, не попадающие в рамки этих традиционных критериев, например, те, которые могут быть склонны к ожирению.
Термин “воспалительные расстройства”, как он используется в настоящей заявке, относится к расстройствам, таким как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, псориаз, хондрокальциноз, подагра, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, фибромиалгия и кахексия.
Фраза “терапевтически эффективное количество”, как это используется в настоящей заявке, относится к количеству лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать такой биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, достижение которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой специалист.
Фраза “количество……эффективное для снижения уровней глюкозы в крови”, как это используется в настоящей заявке, относится к уровням соединения, достаточным для получения циркулирующих концентраций, достаточно высоких для достижения желаемого эффекта. Такая концентрация типично находится в пределах от около 10 нМ до 2 мкМ; при этом концентрации в пределах от около 100 нМ до 500 нМ являются предпочтительными. Как указано выше, поскольку активность различных соединений, которые подпадают под определение формулы I, представленное выше, может существенно варьироваться, и поскольку индивидуальные субъекты могут демонстрировать широкие различия тяжести симптомов, специалист, который лечит субъекта, сам должен определять ответ субъекта на лечение и изменять дозы соответствующим образом.
Фраза “инсулинорезистентность”, как это используется в настоящей заявке, относится к пониженной чувствительности к действиям инсулина в организме в целом или в отдельных тканях, таких как ткань скелетной мышцы, ткань миокарда, жировая ткань или ткань печени. Инсулинорезистентность возникает у многих субъектов, у которых имеется или не имеется сахарный диабет.
Фраза “синдром инсулинорезистентности”, как это используется в настоящей заявке, относится к кластеру проявлений, которые включают инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), артериальную гипертензию, центральное (висцераьное) ожирение и дислипидемию.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения других метаболических расстройств, связанных с нарушенной утилизацией глюкозы и инсулинорезистентностью, включая серьезные осложнения поздней стадии NIDDM, такие как диабетическая ангиопатия, атеросклероз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольное ожирение печени, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию и диабетические глазные осложнения, такие как ретинопатия, образование катаракты и глаукома, и многие другие осложнения, связанные с NIDDM, включая дислипидемию, глюкокортикоид-индуцируемую инсулинорезистентность, синдром поликислозного яичника, ожирение, гипергликемию, гиперлипидемию, гиперхолестеремию, гипертриглицеридемию, гиперинсулинемию и гипертензию. Краткое описание этих состояний можно найти в любом медицинском словаре, например, в “Stedman’s Medical Dictionary” (Xth Ed.).
Соединения и композиции, раскрываемые в настоящей заявке, можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, определенными в настоящей заявке. Например, синергические эффекты могут быть получены с другими веществами, используемыми в лечении Cry-опосредованных заболеваний или расстройств. Когда соединения по настоящему изобретению вводят в сочетании с другими терапиями, дозы совместно вводимого соединения, конечно, будут варьироваться в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного лекарственного средства, которое используют, от состояния, подлежащего лечению, и т.д.
Как это используется в настоящей заявке, термины “комбинированное лечение”, “комбинированная терапия”, “комплексное лечение” или “комбинаторное лечение”, используемые взаимозаменяемо, относятся к лечению субъекта по меньшей мере двумя разными терапевтическими средствами. Термины “совместное введение” или “комбинированное введение” или подобные, как используется в настоящей заявке, охватывают введение выбранных терапевтических средств одному субъекту, и предусматривается, что они включают схемы лечения, в которых средства необязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время. Термин “фармацевтическая комбинация” означает продукт, который получают в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. “Фиксированная комбинация” означает, что активные ингредиенты, например, соединение, раскрываемое в настоящей заявке, и дополнительное терапевтическое средство, оба вводят пациенту одновременно в форме одной единицы или дозы. “Нефиксированная комбинация” означает, что активные ингредиенты, например, соединение, раскрываемое в настоящей заявке, и дополнительное терапевтическое средство, оба вводят пациенту в виде отдельных единиц либо одновременно, либо параллельно, либо последовательно без каких-либо определенных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни 2 соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, введению 3 или более активных ингредиентов.
Терапевтические средства для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, синдрома инсулинорезистентности, диабетических осложнений или рака включают, без ограничений, следующие: инсулин, гипогликемические средства, противовоспалительные средства, средства, снижающие уровень липидов, гипотензивные средства, такие как блокатор кальциевых каналов, блокаторы β-адренергических рецепторов, ингибиторы циклооксигеназы-2, ингибиторы системы ангиотензина, ингибиторы ACE, ингибиторы ренина, химиотерапевтические средства, лучевая терапия, гормон-модулирующие средства, иммуномодулирующие средства, анти-ангиогенные средства, вместе другими обычными модифицирующими факторы риска средствами.
Инсулин включает быстродействующие формы, такие как Инсулин lispro рДНК происхождения: ГУМАЛОГ (1,5 мл, 10 мл, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Ind.), Инсулин для инъекций (Обычный Инсулин) бычий и свиной (обычный ИЛЕТИН I, Eli Lilly], человеческий: рДНК: ГУМУЛИН R (Eli Lilly), НОВОЛИН R (Novo Nordisk), полусинтетический: ВЕЛОСУЛИН Человеческий (Novo Nordisk), рДНК Человеческий, Забуференный: ВЕЛОСУЛИН BR, свиной: обычный Инсулин (Novo Nordisk), очищенный свиной: Свиной Обычный ИЛЕТИН II (Eli Lilly), Обычный Очищенный Свиной Инсулин (Novo Nordisk) и Обычный (Концентрированный) ИЛЕТИН II U-500 (500 единиц/мл, Eli Lilly); промежуточно-действующие формы, такие как Инсулин Цинк Суспензия, бычий и свиной: ЛЕНТЕ ИЛЕТИН G I (Eli Lilly), Человеческий, рДНК: ГУМУЛИН L (Eli Lilly), НОВОЛИН L (Novo Nordisk), очищенный свиной: ЛЕНТЕ ИЛЕТИН II (Eli Lilly), Изофан Инсулин Суспензия (NPH): бычий и свиной: NPH ИЛЕТИН I (Eli Lilly), Человеческий, рДНК: ГУМУЛИН N (Eli Lilly), Новолин N (Novo Nordisk), очищенный свиной: Свиной NPH Илетин II (Eli Lilly), NPH-N (Novo Nordisk); и долгодействующие формы, такие как Инсулин цинк суспензия, длительного действия (УЛЬТРАЛЕНТЕ, Eli Lilly), человеческий, рДНК: ГУМУЛИН U (Eli Lilly).
Гипогликемические средства включают, без ограничений, сульфонилмочевины: Ацетогексамид (Dymelor), Хлорпропамид (Diabinese), Толбутамид (Orinase); сульфонилмочевины второго поколения: Глипизид (Glucotrol, Glucotrol XL), Глибурид (Diabeta; Micronase; Glynase), Глимепирид (Amaryl); Бигуаниды: Метформин (Glucophage); ингибиторы α-глюкозидазы: Акарбоза (Precose), Миглитол (Glyset), Тиазолидиндионы: Розиглитазон (Avandia), Пиоглитазон (Actos), Троглитазон (Rezulin); Меглитиниды: Репаглинид (Prandin); и другие гипогликемические средства, такие как Акарбоза; Буформин; Бутоксамин Гидрохлорид; Камиглибоза; Циглитазон; Энглитазон Натрий; Дарглитазон Натрий; Этоформин Гидрохлорид; Глиамилид; Глибомурид; Глицетанил; Гликлазид Натрий; Глифлумид; Глюкагон; Глигексамид; Глимидин Натрий; Глиоктамид; Глипарамид; Линоглирид; Линоглирид Фумарат; Метил Пальмоксират; Пальмоксират Натрий; Пироглирид Тартрат; Проинсулин Человеческий; Сеглитид Ацетат; Толазамид; Толпиррамид; Зополрестат.
Противовоспалительное средства включают Алклофенак; Алклометазон Дипропионат; Алгестон Ацетонид; α-Амилазу; Амцинафал; Амцинафид; Амфенак Натрий; Амиприлоз Гидрохлорид; Анакинра; Аниролак; Анитразафен; Апазон; Балсалазид Динатрий; Бендазак; Беноксапрофен; Бензидамин Гидрохлорид; Бромелаины; Броперамол; Буденозид; Карпрофен; Циклопрофен; Цинтазон; Клипрофен; Клобетазол Пропионат; Клобетазон Бутират; Клопирак; Клотиказон Пропионат; Корметазон Ацетат; Кортодоксон; Дефлазакорт; Десонид; Дезоксиметазон; Дексаметазон Дипропионат; Диклофенак Калий; Диклофенак Натрий; Дифлоразон Диацетат; Дифлумидон Натрий; Дифлунизал; Дифлупреднат; Дифталон; Диметил Сульфоксид; Дроцинонид; Эндризон; Энлимомаб; Эноликам Натрий; Эпиризол; Этодолак; Этофенамат; Фелбинак; Фенамол; Фенбуфен; Фенклофенак; Фенклорак; Фендосал; Фенпиралон; Фентиазак; Флазалон; Флуазакорт; Флуфенамовую кислоту; Флумизол; Флунисолид Ацетат; Флуниксин; Флуниксин Меглумин; Флуокортин Бутил; Фторметолон Ацетат; Флуквазон; Флурбипрофен; Флуретофен; Флутиказон Пропионат; Фурапрофен; Фуробуфен; Галцинонид; Галобетазол Пропионат; Галопредон Ацетат; Ибуфенак; Ибупрофен; Ибупрофен Алюминий; Ибупрофен Пиконол; Илонидап; Индометацин; Индометацин Натрий; Индопрофен; Индоксол; Интразол; Изофлупредон Ацетат; Изоксепак; Изоксикам; Кетопрофен; Лофемизол Гидрохлорид; Лорноксикам; Лотепрендол Этабонат; Меклофенамат Натрий; Меклофенамовую кислоту; Меклоризон Дибутират; Мефенамовую кислоту; Месаламин; Мезеклазон; Метилпреднизолон Сулептанат; Морнифлумат; Набуметон; Напроксен; Напроксен Натрий; Напроксол; Нимазон; Олсалазин Натрий; Орготеин; Орпаноксин; Оксапрозин; Оксифенбутазон; Паранилин Гидрохлорид; Пентосан Полисульфат Натрий; Фенбутазон Натрий Глицерат; Пирфенидон; Пироксикам; Пироксикам Циннамат; Пироксикам оламин; Пирпрофен; Предназат; Прифелон; Продолиновую кислоту; Проквазон; Проксазол; Проксазол Цитрат; Римексолон; Ромазарит; Салколекс; Салнацедин; Салсалат; Салицилаты; Сангвинарим Хлорид; Секлазон; Серметацин; Судоксикам; Сулиндак; Супрофен; Талметацин; Талнифлумат; Талосалат; Тебуфелон; Тенидап; Тенидап Натрий; теноксикам; Тесикам; Тесимид; Тетридамин; Тиопинак; Тиксокортол Пивалат; Толметин; Толметин Натрий; Триклонид; Трифлумидат; Зидометацин; Глюкокортикоиды; Зомепирак Натрий. Важным противовоспалительным средством является аспирин.
Другие противовоспалительные средства включают ингибиторы цитокинов, в том числе антагонисты цитокинов (например, антагонисты IL-6 рецептора), аза-алкил лизофосфолипиды (AALP) и ингибиторы Фактора Некроза Опухоли-α (TNF-α), такие как анти-TNF-α антитела, растворимый TNF рецептор, TNF-α, анти-смысловые нуклеиновокислотные молекулы, мультивалентный гуанилгидразон (CNI-1493), N-ацетилцистеин, пентоксифиллин, окспентифилин, карбоциклические нуклеозидные аналоги, малая молекула S9a, RP 55778 (ингибитор синтеза TNF-α), Дексанабинол (HU-211), MDL 201,449A (9-[(1R, 3R)-транс-циклопентан-3-ол] аденин и триходимерол (BMS-182123). Другие ингибиторы TNF-α включают Этанерсепт (ENBREL, Immunex, Seattle) и Инфликсимаб (REMICADE, Centocor, Malvern, Pa.).
Средства, снижающие уровень липидов, включают гемфиброзил, холистирамин, колестипол, никотиновую кислоту и ингибиторы HMG-CoA редуктазы. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы, полезные для введения или совместного введения с другими средствами в соответствии с изобретением, включают, но не ограничиваются этим, симвастатин (Патент США № 4444784), ловастатин (Патент США № 4231938), правастатин натрий (Патент США № 4346227), флувастатин (Патент США № 4739073), аторвастатин (Патент США № 5273995) и церивастатин.
Блокаторы кальциевых каналов включают дигидропиридины, такие как нифедипин, фенилалкиламины, такие как верапамил и бензотиазепины, такие как дилтиазем. Другие блокаторы кальциевых каналов включают, но не ограничиваются этим, амринон, амлодипин, бенциклан, фелодипин, фендилин, флунаризин, исрадипин, никардипин, нимодипин, пергексилен, галлопамил, тиапамил и аналоги тиапамила (такие как 1993RO-11 -2933), фенитоин, барбитураты, а также пептиды динорфин, омега-конотоксин и омега-агатоксин и подобные, и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Средства, блокирующие β-адренергические рецепторы, включают, но не ограничиваются этим, атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол, гедроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, томалолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, 2-(3-(1,1-диметилэтил)-амино-2-гидроксипропокси)-3-пириденкарбонитрилНСl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси-)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-илокси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидрокси-пропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол, 7-(2-гидрокси-3-трет-бутиламинпропокси)фталид. Указанные выше соединения можно использовать в виде изомерных смесей или в их соответствующей левовращающей или правовращающей форме.
Различные селективные ингибиторы COX-2 известны из уровня техники и включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы COX-2, описанные в Патенте США № 5474995; Патенте США № 5521213; Патенте США № 5536752; Патенте США № 5550142; Патенте США № 5552422; Патенте США № 5604253; Патенте США № 5604260; Патенте США № 5639780; Патенте США № 5677318; Патенте США № 5691374; Патенте США № 5698584; Патенте США № 5710140; Патенте США № 5733909; Патенте США № 5789413; Патенте США № 5817700; Патенте США № 5849943; Патенте США № 5861419; Патенте США № 5922742; Патенте США № 5925631; и Патенте США № 5643933. Ряд указанных выше ингибиторов COX-2 представляют собой пролекарства селективных ингибиторов COX-2 и включают соединения, описанные в WO 95/00501, WO 95/18799 и Патенте США № 5474995, выданном 12 декабря 1995 года.
Примеры антагонистов ангиотензина II включают: пептидные соединения (например, сараласин, [(San1)(Val5)(Ala8)] ангиотензин-(1-8) октапептид и родственные аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (Патент США № 5087634); имидазолацетатные производные, включающие 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусную кислоту (см. Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 1-7 (1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновую кислоту и производные аналоги (Патент США № 4816463); N2-тетразол β-глюкуронидные аналоги (Патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (Патент США № 5081127); фенольные и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (Патент США № 5073566); имидазо-конденсированные 7-членные кольцевые гетероциклы (Патент США № 5064825); пептиды (например, Патент США № 4772684); антитела к ангиотензину II (например, Патент США № 4302386); и аралкилимидазольные соединения, такие как бифенил-метил-замещенные имидазолы (например, EP 253310, 20 января 1988 года); ES8891 (N-морфолиноацетил-(-1-нафтил)-L-аланил-(4, тиазолил)-L-аланил (35,45)-4-амино-3-гидрокси-5-цикло-гексапентаноил-N-гексиламид, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566 (E-α-2-[2-бутил-1-(карбоксифенил)метил]-1H-имидазол-5-ил[метилан]-2-тиофенпропановая кислота, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa.); Лосартан (DUP753/MK954, DuPont Merck Pharmaceutical Company); Ремикирин (RO42-5892, F. Hoffman LaRoche AG); A2 агонисты (Marion Merrill Dow) и некоторые не-пептидные гетероциклы (G. D. Searle and Company).
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE) включают аминокислоты и их производные, пептиды, включая ди- и три-пептиды, и антитела к ACE, которые вмешиваются в ренин-ангиотензин систему путем ингибирования активности ACE, таким образом, снижая или подавляя образование вазопрессорного вещества ангиотензина II. Другие ингибиторы ACE включают ацилмеркапто и меркаптоалканоил пролины, такие как каптоприл (Патент США № 4105776) и зофеноприл (Патент США № 4316906), карбоксиалкил дипептиды, такие как эналаприл (Патент США № 4374829), лисиноприл (Патент США № 4374829), хинаприл (Патент США № 4344949), рамиприл (Патент США № 4587258) и периндоприл (Патент США № 4508729), карбоксиалкил дипептидные миметики, такие как цилазаприл (Патент США № 4512924) и беназаприл (Патент США № 4410520), фосфинилалканоилпролины, такие как фосиноприл (Патент США № 4337201) и трандолоприл.
Ингибиторы ренина включают аминокислоты и их производные, пептиды и их производные и антитела к ренину. Другие ингибиторы ренина включают мочевинные производные пептидов (Патент США № 5116835); аминокислоты, связанные не-пептидными связями (Патент США № 5114937); ди- и три-пептидные производные (Патент США № 5106835); аминокислоты и их производные (Патенты США №№ 5104869 и 5095119); диол сульфонамиды и сульфинилы (Патент США № 5098924); модифицированные пептиды (Патент США № 5095006); пептидил β-аминоациламинодиолкарбаматы (Патент США № 5089471); пирролимидазолоны (Патент США № 5075451); фтор- и хлор-статин или статон-содержащие пептиды (Патент США № 5066643); пептидиламинодиолы (Патенты США №№ 5063208 и 4845079); N-морфолино производные (Патент США № 5055466); пепстатиновые производные (Патент США № 4980283); N-гетероциклические спирты (Патент США № 4885292); моноклональные антитела к ренину (Патент США № 4780401); и ряд других пептидов и их аналогов (Патенты США №№ 5071837, 5064965, 5063207, 5036054, 5,036,053, 5034512 и 4894437).
Другие терапевтические средства, полезные для лечения диабета и связанных с ним расстройств, включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы липазы, такие как цетилистат (ATL-962); синтетические амилиновые аналоги, такие как Симлин прамлинтид с рекомбинантным лептином или без него; ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), такие как серглифлозин (869682; KGT-1251), YM543, дапаглифлозин, GlaxoSmithKline молекула 189075 и Sanofi-Aventis молекула AVE2268; активаторы двух ферментов адипозтриглицеридлипазы и PI3 киназы, такие как Адивиа (ID 1101); антагонисты нейропептидных Y2, Y4 и Y5 рецепторов, такие как Nastech молекула PYY3-36, синтетический аналог человеческих гормонов PYY3-36 и панкреатического полипептида (7TM молекула TM30338); Shionogi молекула S-2367; антагонисты каннабиноидного CB1 рецептора, такие как римонабант (Acomplia), таранабант, CP-945,598, Solvay молекула SLV319, Vernalis молекула V24343; гормоны, такие как олеоил-эстрон; ингибиторы серотонина, допамина и норэпинефрина (также известные из уровня техники как тройственные ингибиторы повторного поглощения моноаминов), такие как тезофенсин (Neurosearch молекула NS2330); ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина и допамина, такие как Contrave (буприон плюс опиоидный антагонист налтрексон) и Excalia (буприон плюс антиконвульсант зонисаминд); ингибиторы 11b-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11b-HSD1), такие как Incyte молекула INCB13739; ингибиторы синтеза кортизола, такие как кетоконазол (DiObex молекула DIO-902); ингибиторы глюконеогенезы, такие как Metabasis/Daiichi молекула CS-917; активаторы глюкокиназы, такие как Roche молекула R1440; антисмысловые ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B, такие как ISIS 113715; а также другие средства, такие как NicOx молекула NCX 4016; инъекции аналогов гастрина и эпидермального ростового фактора (EGF), такие как Islet Neogenesis Therapy (E1-I.N.T.); бетагистин (Obecure молекула OBE101); вещества, усиливающие секрецию желчных кислот (например, холестирамин и холестипол), витамин B3 (также известный как никотиновая кислота или ниацин), витамин B6 (пиридоксин), витамин B12 (цианокобаламин), производные фибриновой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), пробукол, нитроглицерин и ингибиторы абсорбции холестерина (например, β-ситостерол и ингибиторы ацилСоА-холестеринацилтрансферазы (ACAT), такие как мелинамид), ингибиторы HMG-CoA синтазы, ингибиторы скваленэпоксидазы и ингибиторы скваленсинтетазы.
Примеры анальгетических средств, часто применяемых для лечения боли, включая невропатическую боль, включают, без ограничений, опиоидные или не-опиоидные анальгетические средства. Подходящие опиоидные анальгетические средства включают, но не ограничиваются этим, морфин, героин, гидроморфон, гидрокодон, оксиморфон, оксикодон, метопон, апоморфин, норморфин, эторфин, бупренорфин, меперидин, лопермид, анилеридин, этогептазин, пиминидин, бетапродин, дифеноксилат, фентанил, суфентанил, алфентанил, ремифентанил, леворфанол, декстрометорфан, феназоцин, пентазоцин, циклазоцин, метадон, изометадон и пропоксифен. Подходящие не-опиоидные анальгетические средства включают, но не ограничиваются этим, аспирин, целекоксиб, рофекоксиб, диклофинак, дифлусинал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, индометацин, кеторолак, меклофенамат, мефенамовую кислоту, набуметон, напроксен, пироксикам и сулиндак.
Примеры терапевтических средств, часто применяемых для лечения глаукомы, включают холинергические агонисты (например, пилокарпин и карбахол), ингибиторы холинэстеразы (например, физостигмин, неостигмин, демакарим, экотиофат йодид и изофлуорофат), ингибиторы карбонангидразы (например, ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, этоксзоламид и дорзоламид), не-селективные адренергические агонисты (например, эпинефрин и дипиверфин), α2-селективные адренергические агонисты (например, апраклонидин и бримонидин), β-блокаторы (например, тимолол, бетазолол, левобунолол, картеолол и метипранолол), аналоги простагландинов (например, латанопрост) и осмотические диуретики (например, глицерин, маннит и изосорбид); кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, преднизолон, дексаметазон, флутиказон и гидрокортизон, и аналоги кортикостероидов, такие как будесонид.
Примеры терапевтических средств, часто применяемых для лечения болезни Альцгеймера, включают ингибиторы β-секретазы или ингибиторы γ-секретазы; ингибиторы транспорта глицина, ингибиторы tau фосфорилирования; блокаторы образования Aβ олигомера ингибиторы; p25/CDK5; ингибиторы HMG-CoA редуктазы; агонисты PPARγ, такие как пиоглитазон и розиглитазон; антагонисты NK1/NK3 рецептора; НСПВЛС, включая ибупрофен; витамин E; анти-амилоидные антитела, включая анти-амилоидные гуманизированные моноклональные антитела; ингибиторы COX-2; противовоспалительные соединения, такие как (R)-Флурбипрофен; антагонисты CB-1 рецептора или обратные агонисты CB-1 рецептора; антибиотики, такие как доксициклин и рифампин; антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как мемантин и нерамексан; антагонисты NR2B; модуляторы андрогеновых рецепторов; ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как галантамин, ривастигмин, донепезил и такрин; модуляторы mGluR5; средства, повышающие секрецию гормона роста, такие как ибутаморен, ибутаморен мезилат и капроморелин; антагонисты гистамина H3; агонисты AMPA; ингибиторы PDE IV; обратные агонисты GABAA; лиганды GABAA α5 рецепторов; лиганды GABAB рецепторов; блокаторы калиевых каналов; нейрональные никотиновые агонисты; ингибиторы P-450, такие как ритонавир.
Примеры терапевтических средств, часто применяемых для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, включают, без ограничений, амитриптилин, амитриптилин оксид, десипрамин, дибензепин, досулепин, доксепин, хлоримипрамин, имипрамин, нортриптилин, миансерин, мапротилин, тримипрамин, CP-122721, элзасонан, PD-171729, MK-869, DOV-216303, DOV-21947, ликарбазепин, амфебутамон, радафаксин, вилазодон, GSK-679769, GW-597599, NS-2359, GSK-876008, прамипексол, дулоксетин, атомоксетин, LY-628535, десвенлафаксин, эскиталопрам, LU- AA21004, саредутант, SR-58611, SSR-149415, SSR-146977, моклобемид, R-673, R-1204, BMS-469458, DPC-368, Org-34517, Org-34850, ингибиторы CRH рецепторов, ONO-2333Ms, NBI-876008, AAG-561, NBI-34041, DPC-368, PD-171729, SSR-125543, вилоксазин, тразодон, нефазодон, миртазапин, венлафаксин, ребоксетин, транилципромин, брофаромин, моклобемид, циталопрам, эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, Hypericum (St. John's Wort), алпразолам, клоназепам, диазепам, лоразепам, галазепам, хлордиазепоксид и другие лекарственные средства, такие как буспирон, клонидин, пагоклон, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, целекоксиб, пироксикам, парекоксиб, валдекоксиб, PMI-001, PH-686464, SC-58236, эторикоксиб, рофекоксиб, L-776967, лумиракоксиб, GW-406381, GW-644784, мелоксикам, SVT-2016, PAC-10649, CS-706, LAS-34475, цимикоксиб, A-183827,0 или нимесулид.
Примеры терапевтических средств, часто применяемых для лечения привыкания и лекарственной зависимости включают, без ограничений, фенелзин, фенилалкилгидразин (Патент США № 4786653), дисульфирам (“Antabuse”), 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинон, α-метил-пара-тирозин или фузаровую кислоту, пиперазиновые производные (Патент США № 4325952), клонидин в сочетании с трициклическим антидепрессантом (Патент США № 4788189), γ-пироны, такие как мальтол или этилмальтол (Патент США № 4276890), акампросат, габапентин, вигабартин, баклофен, N-ацетилцистеин, нокаин, моданафил, пароксетин, буприон, миртазапин, топирамат, ондасетрон, варениклин, антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налтрексон, налоксон, налмефин, антаксон, L-α-ацетилметадол, пентазоцин, буторфанол, налбуфин, бупренорфин и метадон.
Примеры терапевтических средств, часто применяемых для лечения остеопороза и которые могут модулировать содержание минералов в кости, включают, но не ограничиваются этим, бисфосфонаты, такие как алендронат (Fosamax®), риседронат (Actonel®), этидронат (Didronel®), памидронат, тилудронат (Skelid®), клодронат (Bonefos®; Loron®), неридронат, олпадронат, золедронат (Zometa®) и ибандронат (Boniva®), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как ралоксифен (Evista®), арзоксифен, кломифен, базедоксифен, ласофоксифен, ормелоксифен, тамоксифен и торемифен, анаболические терапевтические средства, такие как терипаратид (Forteo®; рекомбинантный паратиреоидный гормон) и стронций ранелат, и фрагменты рекомбинантного пептида паратиреоидного гормона, эстроген/прогестерон заместительные терапии, моноклональные антитела, ингибиторы активатора рецептора лиганда ядерного фактора kB (RANKL), такие как деносумаб, остеопротегерин и Пепстатин A, ингибиторы катепсина K, такие как, но не ограничиваясь этим, OST-4077 ((1-{1-[4-фтор-2-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-фенил]-3-оксо-пиперидин-3-илкарбамоил}-циклогексил)-амид фуран-2-карбоновой кислоты), лейпептин, Cbz-Phe-Ala-CHN2, Cbz-Leu-Leu-Leu-альдегид, цистатин, необратимые ингибиторы цистеинпротеазы, такие как пептид галометилкетоны, пептид диазометилкетоны и эпоксиды, статические необратимые ингибиторы цистеинпротеазы, такие как ацилоксиметилкетоны, азапептиды, акцепторы Михаэля, такие как пептид виниловые сложные эфиры, сульфоны и сульфонаты, обратимые ингибиторы цистеинпротеазы, такие как пептид альдегиды, a-кетоэфиры и a-кетоамиды, пептид метилкетоны и их гидроксильные, алкилокси, арилокси, алкилтио и арилтио производные, 1,3-бис-(ациламино)-2-пропаноны, 1,3-бис-(ацилгидразино)-карбонилы, ациламино-пиразолоны, пиперидиноны и тиазон-карбонил-гидразиды, антагонисты интегрина Avb3 (также известный из уровня техники как витронектин), кальцилитические соединения (антагонисты Ca2+ рецепторов, которые повышают секрецию PTH), кальцитонин (MiacalcinÒ), нитраты, включая, но не ограничиваясь этим изосорбид мононитрат (ISMO) или нитроглицериновую мазь (NTG), и пищевые добавки, такие как кальций и витамин D, и комбинации таких средств.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет способ идентификации пациентов, нуждающихся в лечении, основанном на измерении уровней экспрессии генов, управляющих биологическими часами (например, Cry1 и Cry2), в образцах, взятых у субъекта (Bjarnason, G. A. et al. Am. J. Pathol. 2001, 158, 1793; Akashi, M. et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107, 15643). Профили ритмической мРНК экспрессии для человеческих генов, управляющих биологическими часами, включая Cry1 и Cry2, измеренные в образцах, взятых у субъекта, показывают, что циркадные часы присутствуют в периферических тканях (Mohawk, J. A. et al. Ann. Rev. Neurosci. 2012, Epub ahead of print). Было продемонстрировано, что экспрессия связанных с циркадными часами генов в этих образцах варьируется в течение суток. Кроме того, характер экспрессии генов, управляющих биологическими часами (например, Cry1 и Cry2), в периферических мононуклеарных клетках крови изменяется у людей при заболеваниях, таких как ожирение (Tahira, K. et al. Arch. Med. Sci. 2011, 7, 933). Изменение в экспрессии генов, управляющих биологическими часами (например, Cry1 и Cry2), в периферических мононуклеарных клетках крови можно соотнести с уровнями лептина, адипонектина, инсулина и hsCRP в сыворотке, уровнями липидов, глюкозы, мелатонина и кортизола в плазме и, у животных, с экспрессией генов, управляющих биологическими часами (например, Cry1 и Cry2), в тканях, включая печень, жировую ткань, поджелудочную железу и скелетную мышцу. Путем контактирования образцов, взятых у субъекта, которого лечили соединением формулы I, и измерения профилей ритмической экспрессии мРНК или белка, можно идентифицировать пациентов, нуждающихся в лечении, и можно определить фармакологическую активность. В других вариантах воплощения, можно определить активности одного или нескольких криптохромов, например, способность криптохромов к связыванию с мишенью, такой как Per1, Per2, глюкокортикоидный рецептор (GR) или промоторная последовательность, содержащая сайты распознавания Cry, такая как, например, CLOCK-BMAL1 промотор.
Соответственно, один аспект изобретения, раскрываемого в настоящей заявке, относится к способу мониторинга развития или прогнозирования Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающему измерение эффективного количества одного или нескольких криптохромов в первом образце, взятом у субъекта в первый период времени; измерение эффективного количества одного или нескольких криптохромов во втором образце, взятом у субъекта во второй период времени; и сравнение количества одного или нескольких криптохромов, обнаруженного в первом образце, с количеством одного или нескольких криптохромов, обнаруженном во втором образце, или с контрольным значением.
“Диагноз”, “диагностировать”, “прогнозировать” или “прогноз” не ограничиваются дефинитивным или около дефинитивным определением, что индивидуум имеет заболевание, но также включают определение, что индивидуум имеет повышенную вероятность наличия или развития заболевания по сравнению со здоровыми субъектами или с остальной популяцией.
Как это используется в настоящей заявке, “экспрессия” и “уровни экспрессии” включают, но не ограничиваются этим, одно или несколько из следующих: транскрипцию гена в предшественник мРНК; сплайсинг и другой процессинг мРНК-предшественника с образованием зрелой мРНК; мРНК стабильность; трансляцию зрелой мРНК в белок (включая использование кодонов и наличие тРНК); и гликозилирование и/или другие модификации продукта трансляции, если это необходимо для правильной экспрессии и функции.
“Формула”, “алгоритм” или “модель означает любое математическое уравнение, алгоритмический, аналитический или программируемый процесс или статистический метод, который берет одно или несколько исходных значений из непрерывно вводимых или категорийных данных (здесь называемых “параметрами”) и рассчитывает выходное значение, иногда указываемое как “индекс” или “индексное значение”. Неограничивающие примеры “алгоритмов” включают суммы, отношения и операторы регрессии, такие как коэффициенты или экспоненты, трансобразования и нормализации значений (включая, без ограничений, такие схемы нормализации, которые основаны на клинических параметрах, таких как пол, возраст, масса тела индекс или этническая принадлежность), правила и руководства, статистические классификационные модели и нейронные сети, натренированные на исторических популяциях. Особенно полезными для измерения Cry, как определено в настоящей заявке, являются линейные и нелинейные уравнения и статистические классификационные анализы для “соотнесения” взаимосвязи между уровнями Cry, определенными в образце, взятом у субъекта, и риском развития у субъекта Cry-опосредованного заболевания или расстройства.
“Определение” или “измерение” означает оценку присутствия, отсутствия, величины или количеста (которое может представлять собой эффективное количество) данного вещества в клиническом или взятом у субъекта образце, включая деривацию качественных или количественных уровней концентрации таких веществ, либо оценку значений или категоризацию клинических параметров субъекта. Определение или измерение также может включать квалификацию типа или идентификацию вещества. Определение или измерение также может включать способность одного или нескольких Cry к связыванию с мишенью, где мишень может представлять собой определяющие период гены или белки Per1 и Per2, глюкокортикоидный рецептор (GR) или промоторную область CLOCK-BMAL1 гена. Измерение Cry можно использовать для диагностики, детекции или идентификации Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, для мониторинга прогрессирования или прогнозирования Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, для прогнозирования рецидива Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта или для классификации субъекта как имеющего низкий риск или высокий риск развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства или рецидив Cry-опосредованного заболевания или расстройства.
“Риск” в контексте настоящего изобретения относится к вероятности, что событие произойдет в течение определенного периода времени, как при развитии Cry-опосредованного заболевания или расстройства, и может означать “абсолютный” риск или “относительный” риск для субъекта. Абсолютный риск можно измерить либо на основании измерений после действительного периода наблюдений для соответствующей временной когорты, либо на основании индексных значений, выведенных из статистически значимых исторических когорт, которых придерживаются в течение соответствующего периода времени. Относительный риск относится к отношению абсолютных рисков субъекта по сравнению либо с абсолютными рисками когорт низкого риска, либо со средним для популяции риском, который может варьироваться в зависимости от того, как оцениваются клинические факторы риска. Отношения вероятностей наступления и ненаступления события, отношение положительных событий к отрицательным событиям для данного результата испытания, также широко используются (вероятности рассчитывают в соответствии с формулой p/(1-p), где p означает вероятность события, и (1-p) означает вероятность отсутствия события). Альтернативные непрерывные измерения, которые можно оценить в контексте настоящего изобретения, включают отношения, такие как время к развитию Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или прогрессирование к другой стадии Cry-опосредованного заболевания или расстройства, включая прогрессирование или развитие Cry-опосредованного заболевания или расстройства и снижение риска терапевтической конверсии.
“Оценка риска” или “оценивание риска” в контексте изобретения, раскрываемого в настоящей заявке, охватывает предсказание возможности, шансов или вероятности, что событие или состояние болезни может наступить, скорости наступления события или перехода из одного состояния болезни в другое, то есть из “нормального” состояния в состояние риска развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или от состояния риска до Cry-опосредованного заболевания или расстройства или развития рецидивирующего заболевания или расстройства. Оценка риска также может включать предсказание других индексов Cry-опосредованного заболевания или расстройства, либо в абсолютном либо в относительном выражении, со ссылкой на ранее измеренную популяцию. Способы по настоящему изобретению можно использовать для осуществления непрерывных или категорийных измерений риска перехода Cry-опосредованного заболевания или расстройства, таким образом, диагностируя и определяя спектр риска категории субъектов, определенных как имеющих риск развития такого заболевания или расстройства. В категорийном сценарии, изобретение можно использовать для распознавания между нормальными и находящимися в группе риска когортами субъектов. В других вариантах воплощения, настоящее изобретение можно использовать для разграничения состояния риска от состояния болезни или состояния болезни от нормального.
“Образец”, как это используется в настоящей заявке, представляет собой биологический образец, выделенный у субъекта, и может включать, в качестве примера, а не для ограничения, цельную кровь, сыворотку, плазму, клетки крови, клетки эндотелия, биопсию ткани, лимфатическую жидкость, свободную жидкость брюшной полости, интерстициальную жидкость (также известную как “внеклеточная жидкость” и охватывающую жидкость, обнаруженную в пространствах между клетками, включая, среди прочего, жидкость десневой бородки), костный мозг, семенную жидкость, спинномозговую жидкость (CSF), слюну, слизь, мокроту, пот, мочу или любую другую секрецию, экскрецию или другие жидкости организма.
Под “статистически значимым”, подразумевается, что изменение больше, чем то, которое, как можно было бы ожидать, должно было случиться в отдельном случае (которое могло быть “ложно положительным”). Статистическую значимость можно определить любым способом, известным из уровня техники. Обычно используемые показатели значимости включают p-значение, которое представляет вероятность получения результата по меньшей мере такого предельного, как данная точка данных, принимая эту точку данных как результат отдельного случая. Результат часто считается высоко значимым при p-значении 0,05 или меньше.
Риск Cry-опосредованного заболевания или расстройства можно определить путем измерения “эффективного количества” одного или нескольких криптохромов в образце (например, образце, полученном от субъекта) и сравнения эффективных количеств с контрольными значениями, часто с использованием математических алгоритмов или формул, чтобы объединить информацию из результатов нескольких субъектов в одно измерение. Субъектов, идентифицированных как имеющие повышенный риск Cry-опосредованного заболевания или расстройства, необязательно, можно выбрать для схем лечения или терапевтических интервенций, таких как введение соединений формулы I, определенных в настоящей заявке, в виде монотерапии или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, или осуществления хирургических вмешательств (которые можно осуществлять после или до введения соединений формулы I, отдельно или в комбинации с дополнительными терапевтическими средствами или другими терапиями).
Способы детекции этих криптохромов в образце имеют множество применений. Например, один или несколько криптохромов можно измерить, чтобы способствовать диагностике или прогнозированию Cry-опосредованного заболевания или расстройства. В другом примере, способы детекции криптохромов можно использовать для мониторинга ответов субъекта на лечение Cry-опосредованного заболевания или расстройства. В другом примере, способы можно использовать для анализа и идентификации соединений, которые модулируют экспрессию криптохромов in vivo или in vitro.
Настоящее изобретение можно использовать для осуществления непрерывных или категорийных измерений риска перехода в Cry-опосредованное заболевание или расстройство, таким образом, диагностируя и определяя спектр риска для категории субъектов, определенных как имеющих риск развития такого заболевания или расстройства. В категорийном сценарии, для распознавания между нормальными и находящимися в группе риска когортами субъектов. В других вариантах воплощения, настоящее изобретение можно использовать для разграничения состояния риска от заболевания, или заболевания от нормального состояния. Для такого использования для установления различий могут потребоваться различные комбинации в индивидуальной панели или профиле, математический алгоритм и/или точки отсечки, но при этом необходимы указанные выше измерения точности для предполагаемого использования.
Идентификация имеющих риск субъектов дает возможность выбрать и начать различные терапевтические интервенции или схемы лечения для отсрочки, уменьшения или предотвращения перехода состояния субъекта в Cry-опосредованное заболевание или расстройство. Уровни эффективного количества криптохромных белков, нуклеиновых кислот, полиморфизмов, метаболитов или других аналитов также делают возможным осуществление мониторинга курса лечения. В этом способе, биологический образец может быть получен от субъекта, для которого используют схемы лечения, например, терапевтические лечения, Cry-опосредованного заболевания или расстройства. Такие схемы лечения могут включать, но не ограничиваются этим, хирургическое вмешательство и лечение терапевтическими средствами, используемыми для субъектов, у которых диагностировано, или идентифицированных как имеющие, Cry-опосредованное заболевание или расстройство, например, соединениями формулы I, описанными в настоящей заявке. Если желательно, биологические образцы получают от субъекта в разных точках времени до, в процессе и после лечения. Например, определение статуса заболевания путем сравнения a профиля криптохрома у субъекта с контрольным профилем криптохрома можно повторить несколько раз, при этом профиль для субъекта может быть получен из отдельных образцов, получаемых каждый раз при повторении этого способа. Образцы можно получать от субъекта с определенными промежутками времени, такими как, например, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа или любой подходящий промежуток времени, который может выбрать специалист в данной области.
Различия в организации генетического материала субъектов могут привести к различиям в их относительных способностях метаболизировать различные лекарственные средства, которые могут модулировать симптомы или факторы риска Cry-опосредованного заболевания или расстройства. Субъекты, которые имеют Cry-опосредованное заболевание или расстройство, или которые имеют риск развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства, могут отличаться по возрасту, этнической принадлежности и другим параметрам. Соответственно, измерение эффективных количеств одного или нескольких криптохромов, определенных в настоящей заявке, как отдельно, так и в комбинации с известными генетическими факторами для лекарственного метаболизма, обеспечивает предопределенный уровень прогнозируемости, что предполагаемое терапевтическое или профилактическое средство, подлежащее испытанию на выбранном субъекте, будет подходящим для лечения или профилактики Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта.
Для идентификации терапевтических средств или лекарственных средств, которые являются подходящими для конкретного субъекта, испытываемый образец, полученный у субъекта, также можно подвергнуть воздействию терапевтического средства или лекарственного средства, и можно определить уровень или активность одного или нескольких из криптохромных белков, нуклеиновых кислот, полиморфизмов, сплайсированных вариантов, метаболитов или других аналитов. Другие гены или белки, которые подвержены воздействию или которые непосредственно или опосредованно связываются с одним или несколько криптохромов (например, Per1, Per2, GR, CLOCK-BMAL1 промотором и т.д.) также можно измерить. Уровень одного или нескольких криптохромов можно сравнить с образцом, полученным у субъекта до и после мероприятий, осуществляемых для субъекта в связи Cry-опосредованным заболеванием или расстройством, например, лечения или воздействия при помощи терапевтического средства или лекарственного средства, или можно сравнить с образцами, полученными от одного или нескольких субъектов, которые показали улучшение факторов риска в результате такого лечения или воздействия.
Нуклеиновые кислоты можно получить из образцов различными путями, известными специалистам в данной области, например, способами экстракции, включая например, экстракцию растворителем, аффинную очистку и центрифугирование. Метод селективного осаждения также можно использовать для очистки нуклеиновых кислот. Также можно использовать хроматографические методы, включая, гель-фильтрацию, ионный обмен, селективную адсорбцию или связывание по сродству. Нуклеиновые кислоты могут представлять собой, например, РНК, ДНК или могут быть синтезированы в кДНК. Нуклеиновые кислоты можно определить с использованием методов микроматриц, которые хорошо известны из уровня техники, например, Affymetrix матрицы с последующим использованием методов многомерного шкалирования. См. R. Ekins, R. and Chu, F.W. (1999) Trends Biotechnol. 17: 217-218; D. D. Shoemaker, et al., (2001) Nature 409(6822): 922-927, и Патент США № 5750015.
Если желательно, образец может быть получен для повышения обнаружительной способности одного или нескольких криптохромов, например, путем пред-фракционирования. Способы пред-фракционирования включают, например, хроматографию на Cibacron blue агарозе, хроматографию с исключением по размеру, ионо-обменную хроматографию, гепариновую хроматографию, лектиновую хроматографию, аффинную хроматографию, одноцепочечную ДНК-аффинную хроматографию, последовательную экстракцию, гель-электрофорез и жидкостную хроматографию. Аналиты также могут быть модифицированы до осуществления детекции. Образец может быть пре-фракционирован путем удаления белков, которые присутствуют в большом количестве, или которые могут препятствовать детекции молекул, представляющих интерес, в образце. Например, в образце сыворотки крови, сывороточный альбумин присутствует в большом количестве и может мешать анализу одного или нескольких криптохромов. Таким образом, образец сыворотки крови может быть пре-фракционирован путем удаления сывороточного альбумина с использованием, например, субстрата, который включает адсорбенты, которые специфическим образом связываются с сывороточным альбумином, можно использовать аффинную колонку или антитела против сывороточного альбумина.
В других вариантах воплощения, молекулы представляющие интерес, в образце можно разделить при помощи электрофореза высокого разрешения, например, одно- или двухмерного гель-электрофореза. Фракцию можно выделить и далее анализировать при помощи газофазной ион-спектрометрии. Предпочтительно, двухмерный гель-электрофорез используют для получения двухмерной матрицы пятен, включающих один или несколько криптохромов. См., например, Jungblut and Thiede, (1997) Mass Spectr. Rev. 16: 145-162. Двухмерный гель-электрофорез можно осуществить с использованием способов, известных из уровня техники. См., например, Deutscher ed., Methods in Enzymology vol. 182. Типично, образец можно разделить, например, при помощи изоэлектрического фокусирования, в процессе которого один или несколько криптохромов в образце разделяют в условиях pH градиента, пока каждый из них не достигнет пятна, где их результирующий заряд будет равен нулю (то есть, изоэлектрической точки). Эта первая стадия разделения приводит к одномерной матрице. Молекулы в одномерной матрице далее разделяют с использованием метода, в основном отличного от тех, которые используют на первой стадии разделения. Например, во втором измерении молекулы, представляющие интерес, разделенные путем изоэлектрического фокусирования, далее разделяют с использованием полиакриламидного геля, например, при помощи электрофореза на полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE). SDS-PAGE гель делает возможным дальнейшее разделение на основании молекулярной массы. Типично, двухмерный гель-электрофорез может разделить химически различные молекулы, представляющие интерес, с молекулярной массой в пределах 1000-200000 Da в комплексных смесях.
Молекулы, представляющие интерес, в двухмерной матрице можно определить с использованием любых подходящих способов, известных из уровня техники. Например, молекулы, представляющие интерес, в геле могут быть меченными или окрашенными (например, окрашивание Кумасси синим или серебряным). Если гель-электрофорез образует пятна, которые соответствуют молекулярной массе одного или нескольких криптохромов по настоящему изобретению, это пятно можно вырезать и далее анализировать при помощи, например, газофазной ионной спектрометрии, масс-спектрометрии или высоко-эффективной жидкостной хроматографии. Альтернативно, гель, содержащий молекулы, представляющие интерес, можно перенести на инертную мембрану путем приложения электрического поля. Затем пятно на мембране, которое приблизительно соответствует молекулярной массе молекулы, представляющей интерес, можно анализировать, например, при помощи газофазной ионной спектрометрии, масс-спектрометрии или ВЭЖХ.
Необязательно, молекулу, представляющую интерес, можно модифицировать до анализа для улучшения ее разделения или для определения ее идентичности. Например, образец можно подвергнуть протеолитическому расщеплению до осуществления анализа. Можно использовать любую протеазу. Протеазы, такие как трипсин, которые, как полагают, расщепляют белки на дискретное количество фрагментов, являются особенно полезными. Фрагменты, которые являются результатом расщепления, могут функционировать как отпечаток пальцев для молекулы, представляющей интерес, позволяя, таким образом, осуществлять их опосредованную детекцию. Это является особенно полезным, когда присутствуют молекулы, представляющие интерес, с одинаковой молекулярной массой, которые можно спутать с предпочтительной молекулой, то есть, криптохромами, которые обсуждаются. Также, протеолитическая фрагментация является полезной для молекул с высокой молекулярной массой, поскольку боле мелкие молекулы легче разделить при помощи масс-спектрометрии. В другом примере, молекулы можно модифицировать для улучшения детекционного разрешения. Например, нейраминидазу можно использовать для удаления концевых остатков сиаловой кислоты из гликопротеинов для улучшения связывания с анионным адсорбентом (например, канионо-обменные матрицы) и для улучшения детекционного разрешения. В другом примере, молекулы можно модифицировать путем присоединения метки определенной молекулярной массы, которая специфическим образом связывается с другой молекулярной структурой, еще более разграничивая их. Необязательно, после детекции таких модифицированных молекул, представляющих интерес, идентичность молекул можно далее определять путем подгонки физических и химических характеристик модифицированных вариантов в базе данных белков (например, SwissProt).
После захвата на субстрате, например, биочипе или антителе, любой подходящий способ, такой как способы, описанные в настоящей заявке, а также другие способы, известные из уровня техники, можно использовать для измерения одного или нескольких криптохромов в образце. Действительные уровни или количества таких молекул можно определить с использованием любого способа, известного из уровня техники. Эти способы включают, без ограничений, масс-спектрометрию (например, лазерную десорбционную/ионизационную масс-спектрометрию), флуоресценцию (например, сэндвичевый иммуноанализ), поверхностно-плазмонный резонанс, эллипсометрию и атомнно-силовую микроскопию. Способы также могут включать, при использовании одной или нескольких микроматриц, ПЦР способы, масс-спектрометрию (включая, например, и без ограничений, ESI-MS, ESI-MS/MS, ESI-MS/(MS)n, матричную лазерную десорбционную ионизационную масс-спектрометрию по времени пролета (MALDI-TOF-MS), поверхностно-усиленную лазерную десорбционную/ ионизационную масс-спектрометрию по времени пролета (SELDI-TOF-MS), десорбцию/ионизацию на кремнии (DIOS), вторичную ионную масс-спектрометрию (SIMS), квадрупольную по времени пролета (Q-TOF), масс-спектрометрию с химической ионизацией атмосферного давления (APCI-MS), APCI-MS/MS, APCI-(MS)n, масс-спектрометрию с фотоионизацией атмосферного давления (APPI-MS), APPI-MS/MS и APPI-(MS)n, квадрупольную масс-спектрометрию, масс-спектрометрию с Фурье преобразованием (FTMS) и масс-спектрометрию с ионной ловушкой), нуклеиновокислотные чипы, Нозерн-блот гибридизацию, TMA, SDA, NASBA, ПЦР, ПЦР в режиме реального времени, ПЦР с обратной транскриптазой, ПЦР с обратной транскриптазой в режиме реального времени, in situ ПЦР, хроматографическое разделение в сочетании с масс-спектрометрией, захват белков с использованием иммобилизованных антител или с использованием традиционных иммуноанализов. См., например, Патенты США №№ 5723591; 5801155 и 6084102 и Higuchi, 1992 и 1993. ПЦР анализы можно осуществить, например, в формате многолуночных планшетов или в чипах, таких как the BioTrove OPEN ARRAY Chips (BioTrove, Woburn, MA).
Например, последовательности, содержащиеся в базе данных последовательностей, соответствующие криптохромам, можно использовать для конструирования зондов для детекции РНК последовательностей, например, в Нозерн-блот анализах гибридизации или в способах, которые специфически и, предпочтительно, количественно амплифицируют специфические нуклеиновокислотные последовательности. В качестве другого примера, последовательности можно использовать для конструирования праймеров, которые специфически или селективно гибридизуются с последовательностями криптохромов, и которые используют для амплификации таких последовательностей, например, в основанных на амплификации способах детекции, таких как основанная на обратной транскрипции полимероазная цепная реакция (ОТ-ПЦР), например, количественный ОТ-ПЦР анализ в режиме реального времени. Когда изменения генной экспрессии связаны с амплификацией, делецией, полиморфизмами и мутациями генов, сравнения последовательностей в испытываемой и контрольной популяциях можно осуществить путем сравнения относительных количеств исследуемых ДНК последовательностей в клеточной популяции субъекта и контрольной клеточной популяции. Как это используется в настоящей заявке, термин “специфически (или селективно) гибридуется” когда он относится к нуклеиновой кислоте, относится к реакции связывания, которая является детерминативом присутствия такой нуклеиновой кислоты в гетерогенной популяции нуклеиновых кислот. Таким образом, в указанных условиях анализа, специфический нуклеиновокислотный зонд (включающий ингибиторные нуклеиновые кислоты) может связываться или гибридизоваться с конкретной нуклеиновой кислотой, представляющей интерес, по меньшей мере в два раза сильнее по сравнению с фоном, и по существу не связывается и не гибридизуется в значимом количестве с другими нуклеиновыми кислотами, присутствующими в образце.
Уровни криптохромов также можно определить при помощи иммуноанализа. Антитело может быть моноклональным, поликлональным, химерным или может представлять собой фрагмент вышеперечисленных, как подробно обсуждается в настоящей заявке, и стадию детекции продукта реакции можно осуществить с использованием любого подходящего иммуноанализа. Фраза “специфически (или селективно) связывается” с антителом или “является специфически (или селективно) иммунореактивным с”, в отношении белка или пептида, относится к реакции связывания, которая является детерминативом присутствия такого белка в гетерогенной популяции белков и других биологических веществ. Таким образом, в указанных условиях иммуноанализа, указанные антитела связываются с конкретным белком по меньшей мере в два раза сильнее по сравнению с фоном, и по существу не связываются в значимом количестве с другими белками, присутствующими в образце. Для специфического связывания с антителом в таких условиях может потребоваться антитело, которое выбирают на основании его специфичности в отношении конкретного белка. Например, поликлональные антитела, выработанные к криптохрому, от определенных видов, таких как крыса, мышь или человек, можно выбирать таким образом, чтобы получить только те поликлональные антитела, которые являются специфически иммунореактивными с этим криптохромом, но не с другими белками, за исключением полиморфных вариантов и аллелей криптохрома. Такой выбор можно осуществить путем исключения антител, которые перекрестно взаимодействуют с криптохромами из других видов.
Иммуноанализы, осуществляемые в соответствии с настоящим изобретением, могут представлять собой гомогенные анализы или гетерогенные анализы. В гомогенном анализе иммунологическая реакция обычно включает специфическое антитело (например, антитело против белка криптохрома), меченный аналит и образец, представляющий интерес. Сигнал, происходящий из метки, модифицируется, непосредственно или опосредованно, при связывании антитела с меченным аналитом. Как иммунологическую реакцию, так и детекцию степени ее осуществления можно осуществить в гомогенном растворе. Иммунохимические метки, которые можно использовать, включают свободные радикалы, радиоизотопы, флуоресцентные красители, ферменты, бактериофаги или коферменты.
В подходе гетерогенного анализа, реагенты включают образец, антитело и средства для продуцирования детектируемого сигнала. Можно использовать образцы, описанные выше. Антитело может быть иммобилизовано на носителе, таком как шарик (например, белок A и белок G агарозные шарики), пластина или предметное стекло, и контактировать с образцом, который предположительно содержит антиген в жидкой фазе. Носитель затем отделяют от жидкой фазы и либо фазу носителя либо жидкую фазу исследуют на обнаруживаемый сигнал с использованием средств, продуцирующих такой сигнал. Сигнал связан с присутствием аналита в образце. Средства, продуцирующие определяемый сигнал, включают использование определяемых меток. Примеры определяемых меток включают магнитные шарики (например, DYNABEADS™), флуоресцентные красители, ферменты (например, пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза и другие, обычно используемые в анализе ELISA), радиоактивные метки (например, 35S, 125I, 131I) и флуоресцентные метки (например, флуоресцеин, Alexa, зеленый флуоресцентный белок, родамин) и колориметрические метки, такие как коллоидное золото или цветное стекло или пластиковые шарики, в соответствии с известными методами.
Альтернативно, молекулу, представляющую интерес, в образце можно определить с использованием косвенного анализа, где, например, второе, меченное антитело используют для детекции связанного криптохром-специфического антитела, и/или в конкурентном анализе или анализе ингибирования, где, например, моноклональное антитело, которое связывается с отдельным эпитопом криптохрома, инкубируют одновременно со смесью. Например, если антиген, подлежащий детекции, содержит второй сайт связывания, антитело, которое связывается с этим сайтом, может быть конъюгировано с определяемой путем детекции группой, и его можно добавить к жидкофазному реакционному раствору до стадии разделения. Присутствие определяемой метки на твердом носителе указывает на присутствие антигена в испытываемом образце. Способы измерения количества или присутствия комплексов антитело-антиген включают, например, детекцию флуоресценции, люминесценции, хемилюминесценции, поглощающую способность, отражательную способность, коэффициент пропускания, двулучепреломление или коэффициент преломления (например, поверхностно-плазмонный резонанс, эллипсометрию, резонансно-зеркальный метод, волновод с решеточным выводом или интерферометрия). Оптические методы включают микроскопию (конфокальную и не-конфокальную), методы визуализации и не-визуализационные методы. Электрохимические методы включают вольтаметрический метод и амперометрический метод. Радиочастотные методы включают мультиполярную резонансную спектроскопию. Примеры подходящих иммуноанализов включают, но не ограничиваются этим, иммуноблоттинг (например, Вестерн-блоттинг, блот-анализ в ячейках), иммунопреципитацию, методы иммунофлуоресценции, методы хемилюминесценции, электрохемилюминесценцию (ECL) или ферментные иммуноанализы, например, твердофазный иммуно-ферментный анализ (ELISA) и радиоиммуноанализ (RIA). См., главным образом, E. Maggio, Enzyme-Immunoassay, (1980) (CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla.); см. также Патенты США №№ 4727022; 4659678; 4376110; 4275149; 4233402; и 4230767. Эти способы также описаны, например, в Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed. 1993); Basic ns Clinical Immunology (Stites и Terr, eds., 7th ed. 1991); и Harlow и Lane, supra. Все они включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Иммуноанализы можно использовать для определения присутствия или отсутствия одного или нескольких криптохромов в образце, а также количества в образце. Количество комплекса антитело-маркер можно определить путем сравнения со стандартом. Стандарт может представлять собой, например, известное соединение или другой белок, который известен как присутствующий в образце. Как указано выше, испытываемое количество одного или нескольких криптохромов необязательно измерять в абсолютных единицах, при условии, что единицу измерения можно сравнивать с контролем.
Белки часто присутствуют в образце во множестве различных форм, характеризующихся определяемо разной массой. Эти формы могут образовываться в результате либо пред- либо пост-трансляционной модификации, или и той и другой. Пред-трансляционно модифицированные формы включают аллельные варианты, вырезанные варианты и формы РНК сборки. Пост-трансляционно модифицированные формы включают формы, являющиеся результатом протеолитического расщепления (например, фрагменты исходного белка), гликозилирования, фосфорилирования, взаимодействия с липидами, окисления, метилирования, цистинилирования, сульфонирования и ацетилирования. Антитела также могут быть полезными для детекции пост-трансляционных модификаций белков, полипептидов, мутаций и полиморфизмов, таких как фосфорилирование тирозина, фосфорилирование треонина, фосфорилирование серина, гликозилирование (например, O-GlcNAc). Такие антитела специфически определяют фосфорилированные аминокислоты в белке или белках, представляющих интерес, и их можно использовать в иммуноблоттинге, иммунофлуоресцентном и ELISA анализах, описанных в настоящей заявке. Эти антитела хорошо известны специалистам в данной области и являются коммерчески доступными. Пост-трансляционные модификации также можно определить с использованием метастабильных ионов в отражательной матричной лазерной десорбционной ионизационной время-пролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF) (Wirth, U. et al. (2002) Proteomics 2(10): 1445-51). Коллекция белков, включая специфический белок и все его модифицированные формы, указана настоящей заявке как “кластер белков”. Коллекция всех модифицированных форм специфического белка, за исключением специфического белка как такового, указана в настоящей заявке как “кластер модифицированных белков”. Модифицированные формы любого криптохрома также можно использовать как таковые в способах, раскрываемых в настоящей заявке. В некоторых случаях модифицированные формы могут демонстрировать лучшую дикриминационную способность в диагнозе, чем специфические формы, описанные в настоящей заявке. Модифицированные формы можно изначально определить любым методом, известным из уровня техники.
Альтернативно, белок криптохрома и нуклеиновокислотные метаболиты можно измерить. Термин “метаболит” включает любой химический или биохимический продукт метаболического процесса, такой как любое соединение, полученное в результате процессинга, расщепления или поглощения биологической молекулы (например, белка, нуклеиновой кислоты, углевода или липида). Метаболиты можно определить различными способами, известными специалистам в данной области, включая спектроскопию с распределением показателя преломления (RI), спектроскопию в ультра-фиолетовой области (УФ), анализ флуоресценции, радиохимический анализ, спектроскопию в ближней инфракрасной области (ближнюю-ИК), спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР), светорассеивающий анализ (LS), масс-спектрометрию, пиролизную масс-спектрометрии, нефелометрию, дисперсионную рамановскую спектроскопию, газовую хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией, жидкостную хроматографию (включая высоко-эффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ)), которую можно использовать в сочетании с масс-спектрометрией, матричную лазерную десорбционную ионизационную масс-спектрометрию по времени пролета (MALDI-TOF) в сочетании с масс-спектрометрией, спектроскопию с ионным распылением в сочетании с масс-спектрометрией, капиллярный электрофорез, ионоподвижную спектрометрию, поверхностно-усиленную лазерную десорбционную/ионизационную масс-спектрометрию (SELDI), оптические методы, электрохимические методы, атомно-силовую микроскопию, радиочастотные методы, поверхностно-плазмонный резонанс, эллипсометрию, ЯМР и ИК детекцию. (См. Международные публикации №№ WO 04/056456 и WO 04/088309, каждая из которых включена посредством ссылки во всей полноте). В этой связи, другие аналиты можно измерить с использованием выше-указанных способов детекции или других способов, известных специалистам в данной области. Например, циркулирующие кальциевые ионы (Ca2+) можно определить в образце с использованием флуоресцентных красителей, таких как Fluo серия, Fura-2A, Rhod-2, среди прочих. Другие метаболиты подобным образом можно определить с использованием реагентов, которые специально предназначены или разработаны для детекции таких метаболитов.
Cry-опосредованное заболевание или расстройство может включать изменения активности одного или нескольких криптохромов или способности одного или нескольких криптохромов к связыванию с мишенью. Не желая быть связанным теорией, считается, что белки криптохрома связываются с Период белками Per1 и/или Per2 в виде гетеродимера, которые затем связываются с промоторной областью CLOCK-BMAL1 гена, способствуя транскрипционной регрессии петли обратной связи, которая может сталкиваться с различными метаболическими процессами. Таким образом, измерение эффективного количества одного или нескольких криптохромов в соответствии со способами по настоящему изобретению может включать оценку повышения или снижения способности Cry белков к связыванию с Per1 и/или Per2, с глюкокортикоидным рецептором (GR) или любой другой мишенью связывания Cry, известной специалистам в данной области. Измерение взаимодействий белок-белок можно облегчить любым способом, известным из уровня техники, включая ко-иммунопреципитацию, дрожжевой двухгибридный анализ, поверхностно-плазмонный резонанс, бимолекулярную флуоресцентную комплементацию, тандемную аффинную очистку, демонстрацию фага, поляризацию флуоресценции/анизотропию, двойную поляризационную интерферометрию, флуоресцентную корреляционную спектроскопию, перенос резонансной энергии флуоресценции и подобные.
Активность одного или нескольких криптохромов также можно измерить по повышению или снижению способности к связываниюс ДНК последовательностью, то есть, промоторной областью CLOCK-BMAL1 гена или другого гена, который содержит сайты связывания, распознаваемые одним или несколькими криптохромами. “Промотор”, “промоторная последовательность” или “промоторная область” относится к ДНК последовательности, способной к связыванию с РНК полимеразой в клетке, инициируя транскрипцию расположенной далее по ходу транскрипции (3’ направление) кодирующей последовательности, контролируя, таким образом, ее экспрессию. В целях определения настоящего изобретения, промоторная последовательность связана на ее 3' конце сайтом инициации транскрипции и продолжается в направлении против хода транскрипции (5' направление), включая минимальное количество оснований или элементов, необходимых для инициации транскрипции на уровнях, определяемых выше фона. В промоторной последовательности можно найти сайт инициации транскрипции (удобно определяемый, например, картирования с нуклеазой S1), а также белок-связывающие домены (консенснусные последовательности), ответственные за связывание РНК полимеразы. Промоторы могут происходить, в целостности, из природного гена или могут состоять из различных элементов, происходящих из разных промоторов, присутствующих в природе, или даже включают синтетические ДНК сегменты. Во многих случаях, точные границы регуляторных последовательностей полностью не определены, ДНК фрагменты различной длины могут иметь одинаковую промоторную активность.
CLOCK-BMAL1 промотор (или любая другая промоторная область, содержащая сайты связывания или распознавания для Cry) может быть “функционально связан” с репортерным геном. Термин "функционально связанный" относится к ассоциации нуклеиновокислотных последовательностей на одном нуклеиновокислотном фрагменте таким образом, что одна влияет на функцию другой. Например, промотор функционально связан с кодирующей последовательностью, когда он способен влиять на экспрессию этой кодирующей последовательности (то есть, кодирующая последовательность находится под транскрипционным контролем промотора). Кодирующие последовательности могут быть функционально связаны с регуляторными последовательностями в смысловой или антисмысловой ориентации. Термин “репортеный ген” означает нуклеиновую кислоту, кодирующую идентифицирующий фактор, который может быть идентифицирован на основании эффекта репортеного гена, где эффект используют для отслеживания наследственности нуклеиновой кислоты, представляющей интерес, для идентификации клетки или организма, которые наследовали нуклеиновую кислоту, представляющую интерес, и/или для измерения индукции генной экспрессии или транскрипции. Примеры репортерных генов, известных и используемых в данной области, включают: люциферазу (Luc), зеленый флуоресцентный белок (GFP), щелочную фосфатазу (ALP), хлорамфениколацетилтрансферазу (CAT), β-галактозидазу (LacZ), β-глюкуронидазу (Gus) и подобные. Селективные маркерные гены также можно считать репортерными генами. Конструкция промотор-репортерный ген может содержаться в плазмиде или векторе экспрессии, который переносят или трансфицируют в клетку. Детекцию экспрессии репортерного гена можно осуществить путем определения активности генного продукта, например, активности фермента в случае использования репортерного гена, описанного выше.
Термина “плазмида” относится к внехромосомному элементу, часто несущему ген, который не является частью центрального метаболизма клетки, и обычно в форме круглой двухцепочечной ДНК молекулы. Такие элементы могут представлять собой автономно реплицирующиеся последовательности, геном-интегрирующие последовательности, фаг или нуклеотидные последовательности, линейные, кольцевые или сверхспиральные, одно- или двухцепочечной ДНК или РНК, происходящие из любого источника, в которых ряд нуклеотидных последовательностей объединены или рекомбинированы в уникальную конструкцию, которая способна к введению промоторного фрагмента и ДНК последовательности для выбранного генного продукта вместе с соответствующей 3' нетранслируемой последовательностью в клетку. Термин “вектор экспрессии” означает вектор, плазмиду или носитель, разработанный для обеспечения возможности экспрессии вставленной нуклеиновокислотной последовательности после трансформации в организме хозяина. Векторы можно вводить в желаемые клетки хозяина способами, известными из уровня техники, например, путем трансфекции, электропорации, микроинъекции, трансдукции, слияния клеток, DEAE декстран, кальцийфосфатного осаждения, липофекции (лизосомное слияние), использования генного ружья или ДНК векторного транспортера. Любую клетку можно использовать для осуществления репортерных анализов, например, прокариотическую клетку или эукариотическую клетку. Предпочтительно, клетка может представлять собой бактериальную клетку, грибковую клетку, дрожжевую клетку, клетку нематоды, клетку насекомого, клетку рыбы, клетку растения, клетку птицы, клетку животного и клетку млекопитающего. Клетки могут представлять собой первичные клетки или можно осуществлять их непрерывный пассаж в виде клеточных линий. Примеры клеток и клеточных линий известны специалистам в данной области.
Другие способы измерения активности или способности одного или нескольких криптохромов к связыванию с ДНК последовательностью включают хроматиновый иммунопреципитационный анализ, анализ сдвига электрофоретической подвижности, ДНК pull-down анализ, захват и детекцию на микропластинах и подобные.
Уровни эффективного количества криптохромных белков, нуклеиновых кислот, полиморфизмов, метаболитов или других аналитов или активности криптохромных белков или мишеней, которые непосредственно или опосредованно связаны с криптохромными белками, затем можно определить и сравнить с контрольным значением, например, контрольным субъектом или популяцией, чей статус заболевания известен, или индексным значением или базовым значением. Контрольный образец или индексное значение или базовое значение могут быть взяты, или выведены, от одного или нескольких субъектов, которые подвергались лечению, могут быть взяты, или выведены, от одного или нескольких субъектов, которые имеют низкий риск развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства, могут быть взяты, или выведены, от субъектов, которые показали улучшения факторов риска заболевания, как результат воздействия лечения. Альтернативно, контрольный образец или индексное значение или базовое значение могут быть взяты, или выведены, от одного или нескольких субъектов, которые не подвергались лечению. Например, образцы могут быть собраны от субъектов, которые получали начальное лечение Cry-опосредованного заболевания или расстройства и последующее лечение этого заболевания или расстройства для мониторинга прогресса лечения. В некоторых вариантах воплощения, первый образец можно взять у субъекта в первый период времени, например, до лечения соединением формулы I, определенным в настоящей заявке, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, с последующим измерением или детекцией одного или нескольких криптохромов (или мишеней криптохромов), описанных в настоящей заявке. Затем, второй образец можно взять у субъекта во второй период времени, например, после лечения соединением формулы I, определенным в настоящей заявке, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, и осуществить измерение одного или нескольких криптохромов или мишеней криптохромов. Любое количество образцов может быть взято с любым промежутком времени на протяжении всего периода лечения для оценки эффективности.
Контрольное значение также может включать значение, выведенное из алгоритмов предсказания риска или рассчитанных индексов из исследований популяции, таких как раскрываемые в настоящей заявке. Подобным термином в этом контексте является “контроль”, который может представлять собой, например, усредненное или среднее количество криптохромов, присутствующих в сравниваемых образцах нормальных субъектов у нормальных субъектов или у не страдающих заболеванием субъектов, таких, у которых Cry-опосредованное заболевание или расстройство не определяется. Контрольное количество измеряют в таких же или по существу таких же экспериментальных условиях, как при измерении испытываемого количества. Корреляция может учитывать присутствие или отсутствие криптохромов в испытываемом образце и частоту детекции этой же самой молекулы в контроле. Корреляция может учитывать оба эти фактора, что способствует определению статуса заболевания.
Контрольный профиль тех субъектов, которые не имеют Cry-опосредованного заболевания или расстройства и у которых не ожидается развитие Cry-опосредованного заболевания или расстройства, также можно получить в соответствии со способами, раскрываемыми в настоящей заявке. Измерение одного или нескольких криптохромов также можно использовать для создания “профиля субъекта”, получаемого от субъектов, которые имеют Cry-опосредованное заболевание или расстройство. Профили субъектов можно сравнить с контрольным профилем для диагностики или идентификации субъектов, имеющих риск развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства, для мониторинга прогрессирования заболевания, а также скорости прогрессирования заболевания и для мониторинга эффективности способов терапевтического воздействия или лечения субъекта.
Контрольные профили и профили субъектов по настоящему изобретению могут содержаться в машинно-считываемой среде, такой как, но не ограничиваясь этим, аналоговые или цифровые магнитные ленты, такие как ленты, считываемые при помощи VCR, CD-ROM, DVD-ROM, USB флэш-среды, среди прочего. Такие машинно-считываемые среды также могут содержать дополнительные результаты испытаний, такие как, без ограничений, измерения клинических параметров и традиционных лабораторных факторов риска. Альтернативно или дополнительно, машинно-считываемые среды также могут включать информацию, касающуюся субъекта, такую как медицинская история и любая релевантная семейная история. Машинно-считываемые среды также могут содержать информацию, относящуюся к другим алгоритмам риска и рассчитанным показателям, таким как показатели, описанные в настоящей заявке.
В любом из способов, раскрываемых в настоящей заявке, данные от образца могут подаваться непосредственно из средств детекции означает в компьютер, содержащий диагностический алгоритм. Альтернативно, полученные данные могут подаваться вручную или автоматически в отдельный компьютер, который содержит диагностический алгоритм. Соответственно, варианты воплощения настоящего изобретения включают способы, включающие корреляцию детекции криптохромов с возможным диагнозом Cry-опосредованного заболевания или расстройства. Корреляция может учитывать количество одного или нескольких криптохромов в образце по сравнению с контрольным количеством (повышающая или даун-регуляция криптохромов) (например, у нормальных субъектов, у которых Cry-опосредованное заболевание или расстройство не определяется). Корреляция может учитывать присутствие или отсутствие криптохромов в испытываемом образце и частоту детекции этой же самой молекулы в контроле. Корреляция может учитывать оба эти фактора, что способствует определению, имеется у субъекта Cry-опосредованное заболевание или расстройство или нет.
Анализ данных может включать стадии определения силы детектируемого сигнала (например, высота пиков) маркера, и удаления “выбросов” (данные, отклоняющиеся от предварительно определенной статистической дистрибуции). Наблюдаемые пики могут быть нормализованы способом, при помощи которого рассчитывают высоту каждого пика относительно некоторого контроля. Например, контроль может представлять собой фоновый шум, производимый инструментом и химическими веществами (например, поглощающая энергию молекула), который устанавливают как ноль в шкале. Силу сигнала, определенную для каждой молекулы, представляющей интерес, можно представить в форме относительных интенсивностей по желаемой шкале (например, 100). Альтернативно, стандарт (например, сывороточный белок) может допускаться с образцом так, чтобы пик от стандарта можно было использовать в качестве контроля для расчета относительных интенсивностей сигналов, наблюдаемых для каждой молекулы, представляющей интерес, детекцию которой осуществляют.
Полученные данные могут быть трансформированы или преобразованы в различные форматы для их представления. В одном формате, когда указывается “изображение спектра или ретентивная карта”, может быть представлено стандартное спектральное изображение, где изображение отображает количество молекул, достигающих детектор при каждой конкретной молекулярной массе. В другом формате, когда указывается “карта пиков”, только информация, относящаяся к высоте пиков и массе, сохраняется из спектрального изображения, давая более ясное изображение и позволяя легче разглядеть молекулы, представляющие интерес, с почти одинаковыми молекулярными массами. Еще в одном формате, когда указывается “картина геля”, каждую массу из картины пика можно преобразовать в плутоновое изображение на основании высоты каждого пика, получая изображение, подобное полосам на электрофоретических гелях. Еще в одном формате, когда указывается “3-D наложения”, некоторые спектры могут перекрываться для исследования незначительных изменений относительных высот пиков. Еще в одном формате, когда указывается “разностное отображение”, два или более спектров можно сравнить, удобно выделяя уникальные молекулы, представляющие интерес, регуляция которых повышается или понижается между образцами. Профили (спектры) любых двух образцов можно сравнивать визуально. Еще в одном формате, можно использовать Spotfire Scatter Plot, где молекулы представляющие интерес, которые были определены, представляют графически в виде точки на графике, где одна ось графика представляет кажущуюся молекулярную массу криптохромов, которые были определены, а другая ось представляет интенсивность сигналов криптохромов, которые были определены. Для каждого образца, представляющие интерес молекулы, которые были определены, и количество молекул, присутствующих в образце, могут храниться в компьютерной считываемой среде. Эти данные затем можно сравнить с контролем или контрольным профилем или контрольным значением (например, профилем или количеством молекул, определенных в контроле, например, у субъектов, у которых Cry-опосредованное заболевание или расстройство не определяется).
Данные, которые получают в способах, раскрываемых в настоящей заявке, можно классифицировать с использованием способа распознавания образцов, в котором используют модель классификации. В некоторых вариантах воплощения, данные, которые получают с использованием образцов, таких как “известные образцы”, затем можно использовать для “тренировки” модели классификации. “Известный образец” представляет собой образец, который предварительно классифицирован (например, заболевание или отсутствие заболевание). Данные, которые получают с использованием известных образцов, затем можно использовать для “тренировки” модели классификации. “Известный образец” представляет собой образец, который предварительно классифицирован. Данные можно использовать для формирования модели классификации, и могут быть указаны как “набор обучающих данных”. После тренировки, модель классификации может распознавать образцы в данных, полученных с использованием неизвестных образцов. Модель классификации затем можно использовать для классификации неизвестных образцов по классам. Это может быть полезным, например, для предсказания, ассоциируется или нет конкретный биологический образец с определенным биологическим состоянием (например, имеющий заболевание vs. не имеющего заболевания). Набор обучающих данных, который используют для формирования модели классификации, может включать необработанные данные или предварительно обработанные данные. В некоторых вариантах воплощения, необработанные данные могут быть получены непосредственно из спектров по времени пролета или масс-спектров и затем, необязательно, могут быть предварительно обработаны” любым подходящим способом. Стадии предварительной обработки, такие как указанные выше, можно использовать для сокращения количества данных, которые используют для тренировки модели классификации.
Модели классификаци могут быть сформированы с использованием любого подходящего метода статистической классификации (или “итеративного” метода), который пытается разделить большие количества данных на классы на основании объективных параметров, присутствующих в данных. Классификационные процессы могут быть либо контролируемыми, либо неконтролируемыми. Примеры контролируемой и неконтролируемой классификации описаны в Jain, “Statistical Parren Recognition: A Review”, IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence, Vol. 22, No. 1, January 2000, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. В контролируемой классификации обучающие данные, содержащие примеры известных категорий, представляют для механизма обучения, который обучается одному или нескольким наборам взаимосвязей, которые определяют каждый из известных классов. Новые данные затем можно применить для механизма обучения, который затем классифицирует эти новые данные с использованием выученых взаимосвязей.
Примеры методов контролируемой классификации включают методы линейной регрессии (например, множественной линейной регрессии (MLR), частичной регрессии с использованием метода наименьших квадратов (PLS) и регрессии основных компонентов (PCR)), методы двоичного дерева решений (например, методы рекурсивного разделения, такие как CART - классификация и дерево регрессии), искусственные нейронные сети, такие как нейронные сети с обучением по алгоритмуу обратного распространения, дискриминантные анализы (например, байессовский классификатор или метод Фишера), логистические классификаторы и вспомогательные векторные классификаторы (автоматические вспомогательные векторные классификаторы). Предпочтительным методом контролируемой классификации является метод рекурсивного разделения (Публикация патентной заявки США № 20020138208). Неконтролируемая классификация пытается выучить классификации, основанные на сходствах в наборе обучающих данных, без предварительной классификации спектров, из которых был выведен набор обучающих данных. Методы неконтролируемого обучения включают кластерные анализы. Кластерный анализ пытается разделить данные на “кластеры” или группы, которые в идеале должны содержать члены, которые очень схожи друг с другом и сильно отличаются от членов других кластеров. Схожесть затем измеряют с использованием некоторого дистанционного измерения, которое определяет расстояние между элементами данных и собирает вместе элементы данных, которые ближе друг к другу. Методы кластеризации включают алгоритм обучения методом K-средних Мак-Квина и алгоритм самоорганизующейся карты Кохонена. Алгоритмы обучения, утвержденные для использования в классификации биологической информации, описаны, например, в публикации международной патентной заявки № WO 01/31580 и Публикациях патентных заявок США №№ 20020193950, 20030004402 и 20030055615. Другой метод классификации включает многомерные прогнозирующие модели с использованием не-линейной версии Unified Maximum Separability Анализ (“USMA”) классификаторов. USMA классификаторы подробно описаны в публикации патентной заявки США № 20030055615.
Другие классификационные алгоритмы и формулы включают, но не ограничиваются этим, Анализ Главных Компонент (PCA), кросс-корреляцию, чередование факторов, Логистическую Регрессию (LogReg), Линейный Дискриминантный Анализ (LDA), Eigengene Линейный Дискриминантный Анализ (ELDA), Случайный Лес (RF), Дерево Рекурсивного Разделения (RPART), а также другие связанные с деревом решений методы классификации, Сжатые Центроидные Методы (SC), StepAIC, метод Kth-Ближайшего Соседа, Бустинг, методы Дерева Решений, Нейронные Сети, Байессовские Сети, Вспомогательные Векторные Машины, Leave-One-Out (LOO)(оставить один из), 10-Кратную кросс-валидацию (10-Fold CV) и Скрытые Марковские Модели, среди прочего.
Детекцию и корреляци одного или нескольких криптохромов также можно анализировать с использованием любых подходящих средств, включая пакеты программ, например, Applied Maths, GenExplore™, 2-мерный кластерный анализ, анализ основных компонент, дискриминантный анализ, самоорганизующиеся карты; BioDiscovery, Inc., Los Angeles, California (ImaGene™, специальная программа обработки изображения и вывода данных, обладатель прав MatLab®; GeneSight: иерархический кластеринг, искусственная нейронная сеть (SOM), анализ основных компонент, временной ряд; AutoGene™; CloneTracker™); GeneData AG (Basel, Switzerland); Molecular Pattern Recognition веб-сайт на MIT’s Whitehead Genome Center; Rosetta Inpharmatics, Kirkland, Washington. Resolver™ Expression Data Analysis System; Scanalytics, Inc., Fairfax, VA. Его комплект микроматриц позволяет исследователям получать, визуализировать, обрабатывать и анализировать микроматричные данные генной экспрессии; TIGR (The Institute for Genome Research) предлагает инструментальные программные средства для анализа матрицы. Например, см. также Eisen and Brown, (1999) Methods Enzymol. 303: 179-205.
В некоторых вариантах воплощения способов определения статуса заболевания, способы дополнительно включают осуществление или модификацию клинического лечения субъекта на основании статуса заболевания или расстройства. Например, если результат способов по настоящему изобретению является неубедительным или существует причина того, что подтверждение статуса является необходимым, лечащий врач может заказать дополнительные тесты (например, CT сканирования, PET сканирования, MRI сканирования, PET-CT сканирования, рентген, биопсии, пробы крови. Альтернативно, если статус указывает на то, что лечение является соответствующим, лечащий врач может определить схему лечения для субъекта. В других случаях, субъект может получать терапевтические лечения (такие как введение терапевтических средств (таких как, например, соединения формулы I, определенные в настоящей заявке, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами), либо вместо либо в дополнение к хирургической операции. Никакое другое действие не может быть оправданным. Кроме того, если результаты показывают, что лечение было успешным, может быть необходима поддерживающая терапия, или не нужны никакие дополнительные мероприятия.
Изобретение, раскрываемое в настоящей заявке, также обеспечивает такие способы, где криптохромы измеряют снова после клинического лечения субъекта. В этих случаях, способы используют для мониторинга статуса Cry-опосредованного заболевания или расстройства, например, ответа на лечение, ремиссии заболевания или прогрессирования заболевания. Способы модно повторять после каждого лечения, принимаемого субъектом, позволяя лечащему врачу отслеживать эффективность курса лечения. Если результаты показывают, что лечение не является эффективным, курс лечения можно соответственно изменить.
Изобретение обеспечивает наборы для определения статуса заболевания и/или детекции или диагностики заболевани, при этом такие наборы можно использовать для детекции одного или нескольких криптохромов. Например, наборы можно использовать для детекции любого одного или нескольких криптохромов, описанных в настоящей заявке, при этом один или несколько криптохромов дифференцированно присутствуют в образцах имеющих заболевание субъектов и нормальных субъектов. Наборы по настоящему изобретению имеют множество применений. Например, наборы можно использовать в любом из способов по настоящему изобретению, описанных в настоящей заявке, например, среди прочего, определения имеет ли субъект Cry-опосредованное заболевание или расстройство или имеет отрицательный диагноз, способствуя, таким образом, определению диагноза. В другом примере, наборы можно использовать для идентификации соединений, которые модулируют экспрессию одного или нескольких криптохромов, соединений, которые модулируют активность одного или нескольких криптохромов (то есть, которые влияют на способность одного или нескольких криптохромов к связыванию с мишенью, такой как Per1, Per2, глюкокортикоидный рецептор (GR) или промоторная последовательность, распознаваемая криптохромами, такая как CLOCK-BMAL1 промотор или любая другая промоторная последовательность), с использованием in vitro или in vivo животных моделей для Cry-опосредованного заболевания или расстройства. В другом примере, наборы можно использовать для идентификации связывания мишеней одного или нескольких криптохромных белков, определенных в настоящей заявке.
Наборы по настоящему изобретению могут включать реагент для детекции, например, нуклеиновые кислоты, которые специфически идентифицируют одну или несколько криптохромных нуклеиновых кислот, имея гомологичные нуклеиновокислотные последовательности, такие как олигонуклеотидные последовательности, праймеры или аптамеры, комплементарные к части этих нуклеиновых кислот, или антитела к белкам, кодируемым такими нуклеиновыми кислотами, упакованные вместе. Олигонуклеотиды могут представлять собой фрагменты генов. Олигонуклеотиды могут быть одноцепочечными или двухцепочечными. Например, олигонуклеотиды могут представлять собой 200, 150, 100, 50, 25, 10 или меньше нуклеотидов в длину. Альтернативно, реагент для детекции может представлять собой одно или несколько антител, которые специфически или селективно связываются с одним или несколькими криптохромными белками или их мишенями. Набор может содержать в отдельных контейнерах нуклеиновую кислоту или антитело (либо уже связанной с твердой матрицей или упакованное отдельно с реагентами для связывания их с матрицей), контрольные композиции (положительные и/или отрицательные) и/или определяемую метку, такую как флуоресцеин, зеленый флуоресцентный белок, родаминовый, цианиновый красители, Alexa красители, люцифераза, радиоактивные метки, среди прочего. Инструкции (например, письменные, лента, VCR, CD-ROM и т.д.) для осуществления анализа и для соотнесения со статусом заболевания могут быть включены в набор.
Например, реагент детекци может быть иммобилизован на твердой матрице, такой как пористая полоска, с образованием по меньшей мере одного участка детекции. Область измерения или детекции пористой полоски может включать множество сайтов, содержащих нуклеиновую кислоту. Испытываемая полоска также может содержать сайты для отрицательных и/или положительных контролей. Альтернативно, контрольные сайты могут быть на полоске отдельной от испытываемой полоски. Необязательно, различные сайты детекции могут содержать различные количества иммобилизованных нуклеиновых кислот, например, большее количество в первом сайте детекции и меньшие количества в последующих сайтах. При добавлении испытываемого образца, количество сайтов, демонстрирующих определяемый сигнал, обеспечивает количественное показание количества криптохромов, присутствующих в образце. Сайты детекции могут быть сконфигурированы в любую подходящую определяемую форму, и типично имеют форму столбца или не охватывают всю ширину испытываемой полоски. Субстратная матрица может представлять собой, например, твердый субстрат, например, “чип”, описанный в Патенте США № 5744305. Альтернативно, субстратная матрица может представлять собой растворенную матрицу, например, xMAP (Luminex, Austin, TX), Cyvera (Illumina, San Diego, CA), CellCard (Vitra Bioscience, Mountain View, CA) и Quantum Dots’ Mosaic (Invitrogen, Carlsbad, CA). Набор также может содержать реагенты и/или ферменты для амплификации или выделения ДНК образца. Наборы могут включать реагенты для ПЦР в режиме реального времени, например, TaqMan зонды и/или праймеры и ферменты.
В некоторых вариантах воплощения, набор включает: (a) субстрат, включающий адсорбент на его поверхности, где адсорбент удерживает криптохром, либо является подходящим для связывания криптохрома, и (b) инструкции для детекции криптохрома путем контактирования образца с адсорбентом и детекции криптохрома, удерживаемого адсорбентом. В некоторых вариантах воплощения, набор может включать элюант (в качестве альтернативы или в сочетании с инструкциями) или инструкции для получения элюанта, где комбинация адсорбента и элюанта обеспечивает возможность детекции криптохрома с использованием газофазной ионной спектрометрии.
В других вариантах воплощения, набор может включать первый субстрат, включающий адсорбент на его поверхности (например, частица, функционализированная адсорбентом), и второй субстрат, на котором может располагаться первый субстрат с образованием зонда который можно извлечь и вставить в машину, такую как, например, газофазный ионный спектрометр. В других вариантах воплощения, набор может включать один субстрат, который имеет форму зонда с адсорбентами на поверхности субстрата, который можно извлечь и вставить в машину. Еще в одном варианте воплощения, набор может дополнительно включать предварительно-фракционированную вращающуюся колонку (например, Cibacron blue агарозную колонку, анти-HSA агарозную колонку, K-30 вытеснительную колонку с исключением по размеру, Q-анионо-обменную вращающуюся колонку, колонку с одноцепочечной ДНК, колонку с лектином и т.д.). В другом варианте воплощения, набор включает (a) антитело, которое специфически связывается с одним или несколькими криптохромами; и (b) реагент для детекции. Антитело может представлять собой, например, антитело, направленное против генных продуктов криптохромного гена.
Необязательно, набор может дополнительно включать стандартную или контрольную информацию, чтобы испытываемый образец можно было сравнить с контрольным информационным стандартом для определения, является или нет испытываемое количество одного или нескольких криптохромов, обнаруженное в образце, диагностическим количеством, согласующимся с диагнозом Cry-опосредованного заболевания или расстройства.
Хотя несколько вариантов было описано подробно выше, возможны другие модификации или дополнения. В частности, могут обеспечиваться другие характерные признаки и/или варианты в дополнение к тем, которые описаны в настоящей заявке. Например, осуществления, описанные выше, могут быть направлены на различные комбинации и субкомбинации раскрытых характерных признаков и/или комбинаций и субкомбинаций некоторых дополнительных характерных признаков, раскрытых выше. Кроме того, логическая схема, описанная в настоящей заявке, не требует конкретного порядка, который показан, или последовательного порядка для достижения желаемых результатов. Другие варианты воплощения могут охватываться объемом формулы изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Схемы реакций для синтеза соединений
Следующие схемы реакций, Схемы реакций I, II и III, способах получения соединений формулы I, переменные R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a и b являются такими, как определено выше для соединения формулы I, если не указано иное. Схемы реакций, описанные в настоящей заявке, предназначены для обеспечения общего описания методологии, используемой для получения многих соединений, описанных в данных Примерах. Однако, из подробных описаний, приведенных в экспериментальной части, будет очевидно, что используемые способы получения распространяются дальше, чем общие процедуры, описанные в настоящей заявке. В частности, следует отметить, что соединения, полученные в соответствии со схемами, можно далее модифицировать, чтобы обеспечить новые Примеры в рамках объема настоящего изобретения. Реагенты и промежуточные соединения, используемые в следующих примерах, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистами в области органического синтеза в соответствии со стандартными описанными в литературе способами.
Схема реакций I, ниже, отображает синтез соединений формулы I. Обработка соответствующим образом замещенного бромидного производного формулы VI соответствующим карбазолом формулы VII в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, в температурном диапазоне приблизительно от 0°C до 150°C в течение приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее оксирановое соединение формулы V. Предпочтительные условия для взаимодействия бромидного соединения формулы VI с карбазолом формулы VII для получения соединений формулы V включают осуществление реакции в N,N-диметилформамиде при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии гидроксида калия в течение времени от 20 до 24 часов, с последующей экстракцией. Обработка соединения формулы V соответствующим амином формулы IV в соответствующем растворителе, таком как этанол, в температурном диапазоне приблизительно от комнатной температуры до 150°C в течение времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее аминоспиртовое соединение формулы III. Предпочтительные условия для взаимодействия оксиранового соединения формулы V для получения соединений формулы III включают осуществление реакции в этаноле при 40°C в течение 20-24 часов, с последующей экстракцией. Альтернативно, оксирановое соединение формулы V может быть подвергнуто взаимодействию с амином формулы IV в соответствующем растворителе, таком как этанол, при микроволновом облучении с получением соединения формулы III. Обработка соединения формулы III соответствующим сульфонилхлоридом формулы II, в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее сульфонамидное соединение формулы I. Предпочтительные условия для взаимодействия аминоспиртового соединения формулы III с сульфонилхлоридом формулы II для получения соединения формулы I включают осуществление реакции в метиленхлориде при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии триэтиламина или пиридина в течение 1-24 часов с последующей экстракцией.
Схема реакций II, ниже, отображает альтернативный синтез соединений формулы I. Обработка соответствующим образом замещенного оксиранового производного формулы V соответствующим сульфонамидом формулы VIII, в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее сульфонамидное соединение формулы I. Предпочтительные условия для взаимодействия оксиранового соединения формулы V с сульфонамидом формулы VIII для получения соединения формулы I включают осуществление реакции в N,N-диметилформамиде при температуре от комнатной до 70°C в присутствии гидрида натрия в течение 20-24 часов. Альтернативно, оксирановое соединение формулы V может быть подвергнуто взаимодействию с сульфонамидом формулы VIII в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилацетамид, при 100°C в присутствии карбоната цезия в течение 20-24 часов.
Схема реакций III, ниже, отображает альтернативный синтез соединений формулы I. Обработка аминового соединения формулы IV соответствующим сульфонилхлоридом формулы II, в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее сульфонамидное соединение формулы VIII. Предпочтительные условия для взаимодействия аминового соединения формулы IV с сульфонилхлоридом формулы II для получения соединения формулы VIII включают осуществление реакции в метиленхлориде при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии триэтиламина или пиридина в течение 1-24 часов с последующей экстракцией. Обработка соединения формулы VIII соответствующим бромидом формулы X в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее оксирановое соединение формулы IX. Предпочтительные условия для взаимодействия сульфонамидного соединения формулы VIII с бромидом формулы X для получения соединения формулы IX включают осуществление реакции в N,N-диметилформамиде при температуре от комнатной до 70°C в присутствии гидрида натрия в течение 20-24 часов. Обработка соединения формулы IX соответствующим карбазолом формулы VII, в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее сульфонамидное соединение формулы I. Предпочтительные условия для взаимодействия оксиранового соединения формулы IX с карбазолом формулы VII для получения соединения формулы I включают осуществление реакции в N,N-диметилформамиде при температуре от комнатной до 115°C в присутствии карбоната цезия в течение 1-24 часов. Альтернативно, оксирановое соединение формулы IX может быть подвергнуто взаимодействию с карбазолом формулы VII в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при микроволновом облучении с получением соединения формулы I.
Схема реакций IV, ниже, отображает альтернативный синтез соединений формулы I. Обработка аминоэфира соединения формулы XIV соответствующим сульфонилхлоридом формулы II в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее сульфонамидное соединение формулы XIII. Предпочтительные условия для взаимодействия аминоэфира соединения формулы XIV с сульфонилхлоридом формулы II для получения соединения формулы XIII включают осуществление реакции в метиленхлориде при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии триэтиламина в течение 1-24 часов с последующей экстракцией. Обработка соединения формулы XIII соответствующим восстановителем, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее спиртовое соединение формулы XII. Предпочтительные условия для восстановления сложноэфирного соединения формулы XIII для получения соединения формулы XII включают осуществление реакции в тетрагидрофуране при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии литийалюминийгидрида в течение 1-24 часов с последующей экстракцией. Обработка соединения формулы XII соответствующим окислителем, в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее альдегидное соединение формулы XI. Предпочтительные условия для окисления спиртового соединения формулы XII для получения соединения формулы XI включают осуществление реакции в метиленхлориде при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии перйодинана Десса-Мартина в течение 24-48 часов с последующей фильтрацией. Обработка соединения формулы XI триметилсульфоксониййодидом, в соответствующем растворителе, таком как диметилсульфоксид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее оксирановое соединение формулы IX. Предпочтительные условия для преобразования альдегидного соединения формулы XI для получения соединения формулы IX включают осуществление реакции в диметилсульфоксиде при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии триметилсульфоксониййодида и гидрида натрия в течение 2-24 часов с последующей экстракцией. Обработка соединения формулы IX соответствующим карбазолом формулы VII в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее сульфонамидное соединение формулы I. Предпочтительные условия для взаимодействия оксиранового соединения формулы IX с карбазолом формулы VII для получения соединения формулы I включают осуществление реакции в N,N-диметилформамиде при температуре от комнатной до 115°C в присутствии карбоната цезия в течение 1-24 часов. Альтернативно, оксирановое соединение формулы IX может быть подвергнуто взаимодействию с карбазолом формулы VII в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при микроволновом облучении, с получением соединения формулы I.
Схема реакций V, ниже, отображает альтернативный синтез соединений формулы I. Обработка соответствующим образом замещенного оксиранового производного формулы XV или XVI соответствующим сульфонамидом формулы VIII в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, в температурном диапазоне от 0°C до 150°C в течение периода времени приблизительно от 5 минут до 24 часов обеспечивает соответствующее сульфонамидное соединение формулы I. Предпочтительные условия для взаимодействия оксиранового соединения формулы XV или XVI с сульфонамидом формулы VIII для получения соединения формулы I включают осуществление реакции в N,N-диметилформамиде при температуре от комнатной до 70°C в присутствии гидрида натрия в течение 20-24 часов. Альтернативно, оксирановое соединение формулы XV или XVI может быть подвергнуто взаимодействию с сульфонамидом формулы VIII в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилацетамид, при 100°C в присутствии карбоната цезия в течение 20-24 часов.
Следует понимать, что в схемах реакций, описанных в настоящей заявке, гидроксильные группы в промежуточных соединениях, полезные для получения соединений формулы I, могут быть защищены при помощи обычных групп, известных специалистам в данной области техники, как это требуется. Например, промежуточные соединения, содержащие гидроксильную группу, могут быть защищены как соответствующий трет-бутилдиметилсилиловый эфир, и затем защитная группа может быть удалена путем обработки тетра-н-бутиламмонийфторидом с получением свободного гидроксильного производного. Подходящие защитные группы и способы их удаления проиллюстрированы в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts (Wiley и Sons, 1999).
1H Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствуют предлагаемым структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) представлены в виде миллионных долей ниже от тетраметилсилана с использованием обычных сокращений для обозначения основных пиков: например, с=синглет; д=дублет; т=триплет; кв.=квартет; м=мультиплет; шир.=широкий. Масс-спектры (m/z) были получены или с использованием ионизации электрораспылением (ESI) или химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). Где использована тонкослойная хроматография (ТСХ), это относится к ТСХ на силикагеле с использованием пластин с силикагелем 60 F254, Rf представляет собой расстояние, пройденное соединением, деленное на расстояние, пройденное фронтом растворителя на ТСХ пластине. ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Следующие конкретные примеры будут включены в иллюстративных целях, и не должны быть истолкованы как ограничение данного раскрытия.
Получение 1: 2-Фтор-N-фениланилин
В реакционный сосуд загружали йодбензол (1,42 г, 7 ммоль), ацетат палладия (II) (0,079 г, 0,35 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,217 г, 0,35 ммоль), карбонат цезия (6,8 г, 21 ммоль), 2-фторанилин (0,777 г, 7 ммоль) в безводном толуоле (18 мл). В атмосфере азота, смесь нагревали при 115°C в течение 24 часов. Охлажденную смесь разбавляли водой и простым эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением остатка. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта в виде прозрачного масла (1,1 г, 81%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,36-7,29 (м, 3H), 7,20-7,14 (м, 3H), 7,09-7,00 (м, 2H), 6,88-6,85 (м, 1H), 5,82 (уш. с, 1H), ESI m/z: 188,2 (M+H).
Получение 2: 1-Фтор-9H-карбазол
В реакционный сосуд загружали 2-фтор-N-фениланилин (0,4 г, 2,1 ммоль), диацетат палладия (0,025 г, 0,1 ммоль), карбонат калия (0,030 г, 0,21 ммоль) и пивалиновую кислоту (1,8 г), помещали под баллон с кислородом и нагревали при 120°C. Дополнительные порции диацетата палладия (0,025 г, 0,1 ммоль) добавляли через 48 часов и 72 часа и смесь нагревали в течение 4 дней. Охлажденную реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (5-30% метиленхлорида в гексане) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,181 г, 46%). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 11,65 (с, 1H), 8,13-8,11 (дд, 1H, J=0,6, 7,5 Гц), 7,94-7,91 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,25-7,07 (м, 3H).
Анализ ВЭЖХ (C18, 5-95% ацетонитрила в H2O+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 20 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 9,65 минут, 100%.
Получение 3: 4-Фтор-2-нитро-1,1'-бифенил
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-хлор-5-фторнитробензол (0,175 г, 1 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,134 г, 1,1 ммоль), карбонат натрия (0,317 г, 3 ммоль), диацетат палладия (0,009 г, 0,04 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (0,322 г, 1 ммоль) в воде (2 мл). Смесь нагревали до 165°C в микроволновом реакторе в течение 7,5 минут. Реакционную смесь охлаждали и вливали в простой эфир и 0,1н водный раствор гидроксида натрия. Эфирный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (5-30% метиленхлорида в гексане) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого масла (0,179 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,62-7,58 (дд, 1H, J=2,7, 8,1 Гц), 7,46-7,40 (м, 4H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,31-7,26 (м, 2H).
Анализ ВЭЖХ (C18, 5-95% ацетонитрила в H2O+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 20 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 9,95 минут, 96,3%.
Получение 4: 2-Фтор-9H-карбазол
Раствор 4-фтор-2-нитро-1,1'-бифенила (0,170 г, 0,78 ммоль) и трифенилфосфина (0,513 г, 1,9 ммоль) в безводном 1,2-дихлорбензоле (1,5 мл) нагревали до 175°C в микроволновом реакторе в течение 8 часов. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (7-50% метиленхлорида в гексане) с получением не совсем белого твердого вещества (0,129 г, 89%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,06 (уш. с, 1H), 8,03-7,95 (м, 2H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,12-7,08 (дд, 1H, J=2,3, 9,3 Гц), 7,00- 6,93 (м, 1H).
Анализ ВЭЖХ: (C18, 5-95% ацетонитрила в H2O+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 20 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 9,67 минут, 98,8%.
Получение 5: 4-Фторфенил трифторметансульфонат
К охлажденному до 0°C раствору 4-фторфенола (1,5 г, 13,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (44 мл) добавляли пиридин (2,2 мл, 27 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (2,7 мл, 16 ммоль). Раствору давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 часов. Раствор разбавляли простым эфиром и последовательно два раза промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением коричневой жидкости (3,2 г, 99%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,28-7,24 (м, 2H), 7,16-7,11 (м, 2H).
Получение 6: 3-Фтор-9H-карбазол
Смесь 4-фторфенилтрифторметансульфоната (0,753 г, 3 ммоль), анилина (0,307 г, 3,3 ммоль), ацетата палладия (0,067 г, 0,3 ммоль), карбоната цезия (1,17 г, 3,6 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенила (0,215 г, 0,45 ммоль) в безводном толуоле (7,5 мл) помещали в азотную среду, дважды откачивая и повторно заполняя азотом, и нагревали при 100°C в течение 2 часов. В охлажденную реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (25 мл) и реакционную смесь помещали в кислородную среду (баллон) и нагревали при 100°C в течение 48 часов. Смесь концентрировали с получением остатка, растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением желаемого продукта в виде рыжеватого твердого вещества (0,1 г, 18%). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 11,26 (с, 1H), 8,11-8,08 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,94-7,90 (дд, 1H, J=2,4, 9,3 Гц), 7,47-7,35 (м, 3H), 7,23-7,10 (м, 2H).
Получение 7: 2-Хлор-3-фтор-N-фениланилин
В реакционный сосуд загружали 2-хлор-3-фторанилин (1,5 г, 10,3 ммоль), ацетат палладия (II) (0,140 г, 0,62 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,386 г, 0,62 ммоль), карбонат цезия (6,7 г, 20,6 ммоль) и йодбензол (2,1 г, 10,3 ммоль) в безводном толуоле (28 мл). Сосуд продували азотом и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь охлаждали, разбавляли метиленхлоридом, фильтровали через слой диоксида кремния, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10- 50% метиленхлорида в гексане) с получением желаемого продукта в виде прозрачной жидкости (1,24 г, 54%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,38-7,32 (м, 2H), 7,20-7,19 (м, 2H), 7,16-6,98 (м, 3H), 6,67-6,61 (м, 1H), 6,17 (уш. с, 1H), ESI m/z: 222,1 (M+H).
Анализ ВЭЖХ: (C18, 5-95% ацетонитрила в H2O+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 20 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 11,03 минут, 98,6%.
Получение 8: 4-Фтор-9H-карбазол
Из смеси 2-хлор-3-фтор-N-фениланилина (0,300 г, 1,3 ммоль), карбоната калия (0,374 г, 2,7 ммоль), диацетата палладия (0,024 г, 0,1 ммоль), трициклогексилфосфонийтетрафторбората (0,079 г, 0,2 ммоль) в безводном N,N-диметилацетамиде (6,7 мл) откачивали воздух и заполняли аргоном и нагревали при 150°C в течение 45 минут. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (7-50% простой эфир в гексане) с получением не совсем белого твердого вещества (0,06 г, 24%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,23-8,20 (д, 1H, J=7,8 Гц), 8,10 (уш. с, 1H), 7,48-7,25 (м, 4H), 7,20-7,17 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,95-6,89 (дд, 1H, J=7,8, 9,9 Гц)
Анализ ВЭЖХ: (C18, 5-95% ацетонитрила в H2O+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 20 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 9,84 минут, 96,5%.
Получение 9: 9-(Оксиран-2-илметил)-9H-карбазола
Измельченный в порошок гидроксид калия (3,36 г, 60 ммоль) добавляли к раствору карбазола (8,36 г, 50 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли эпибромгидрин (10,3 мл, 125 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество растирали с гексаном и перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением желаемого продукта в виде белых игольчатых кристаллов (6,41 г, 58% выход). Вторую порцию кристаллов кристаллизовали из маточного раствора с получением дополнительного продукта (1,2 г, 11%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (м, 2H), 7,46-7,44 (м, 4H), 7,28-7,25 (м, 2H), 4,68-4,62 (дд, 1H, J=3,1, 15,8 Гц) 4,45-4,38 (дд, 1H, J=4,8, 15,9 Гц), 3,37 (м, 1H), 2,84-2,81 (дд, 1H, J=4,2, 4,3 Гц), 2,60-2,57 (дд, 1H, J=2,5, 5,0 Гц).
Анализ ВЭЖХ: (C18, 5-95% ацетонитрила в H2O+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 20 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 7,83 минут, 98,7%.
Получение 10: (S)-9-(Оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору карбазола (2,0 г, 12 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 85% водный раствор гидроксида калия (0,95 г, 14,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли (R)-(-)-2-(хлорметил)оксиран (2,77 г, 29,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан с получением желаемого продукта в виде белых кристаллов (0,8 г, 30%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,55-7,40 (м, 4H), 7,32-7,22 (м, 2H), 4,66 (дд, 1H, J=15,9, 3,3 Гц), 4,43 (дд, 1H, J=15,9, 4,8 Гц), 3,38 (м, 1H), 2,83 (т, 1H, J=4,5 Гц), 2,60 (дд, 1H, J=4,8, 2,4 Гц).
Получение 11: (R)-9-(Оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору карбазола (5,0 г, 29,9 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 85% водный раствор гидроксида калия (2,171 г, 32,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли (S)-(+)-эпихлоргидрин (4,68 мл, 59,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (30% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (3,9 г, 58%). [α]D −10,4 (c 1,92, CHCl3). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,60-7,40 (м, 4H), 7,35-7,20 (м, 2H), 4,64 (дд, 1H, J=15,9, 3,3 Гц), 4,41 (дд, 1H, J=15,9, 4,8 Гц), 3,37 (м, 1H), 2,82 (т, 1H, J=4,2 Гц), 2,59 (дд, 1H, J=4,5, 2,4 Гц).
Получение 12: 1-(9H-Карбазол-9-ил)-3-((фуран-2-илметил)амино)пропан-2-ол
Суспензию 9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазола (2,97 г, 13,3 ммоль) в растворе фурфуриламина (5,3 мл, 60 ммоль) и этанола (11 мл) нагревали до 110°C в течение 15 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Полученный раствор разбавляли метанолом и охлаждали на ледяной бане для осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали путем растворения в минимальном объеме горячего метанола и медленно охлаждали с получением желаемого продукта в виде тонкоизмельченного кристаллического белого твердого вещества (2,4 г, 57%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,46-7,44 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 4H), 6,29-6,27 (дд, 1H, J=1,8, 3,3 Гц), 6,11-6,10 (д, 1H, J=3 Гц), 4,39-4,38 (д, 1H, J=2,1 Гц), 4,37 (д, 1H, J=0,9 Гц), 4,21-4,17 (м, 1H), 3,75 (с, 2H), 2,85-2,79 (дд, 1H, J=3,8, 12,3 Гц), 2,69-2,62 (дд, 1H, J=8,4, 12,3 Гц), 2,00 (уш. с, 2H), ESI m/z: 321,1 (M+H).
Анализ ВЭЖХ: (C18, 10-90% ацетонитрила в воде+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 10 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 6,1 минут, 99,0%.
Получение 13: 2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-(9H-карбазол-9-ил)-N-(фуран-2-илметил)пропан-1-амин
К перемешиваемому раствору 1-(9H-карбазол-9-ил)-3-((фуран-2-илметил)амино)пропан-2-ола (1,80 г, 5,6 ммоль) и имидазола (1,912 г, 28,1 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,117 г, 14,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетата в гексане) с получением продукта в виде густого масла (2,4 г, 98%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,53-7,40 (м, 4H), 7,37 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,22 (т, 2H, J=7,2 Гц), 6,32 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 6,16 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,56 (дд, 1H, J=14,4, 6,0 Гц), 4,41-4,22 (м, 2H), 3,85 и 3,75 (дд, 2H, J=14,4, 14,4 Гц), 2,74 (дд, 1H, J=12,0, 4,5 Гц), 2,61 (дд, 1H, J=12,0, 3,6 Гц), 1,60 (уш. с, 2H), 0,80 (с, 9H), -0,13 (с, 3H), -0,42 (с, 3H), ESI m/z: 435,2 [M+H].
Получение 14: N-(Фуран-2-илметил)метансульфонамид
Метансульфонилхлорид (3,2 мл, 42 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору фурфуриламина (4,2 г, 43,2 ммоль) и триэтиламина (6 мл, 43 ммоль) в безводном метиленхлориде (110 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем разбавляли этилацетатом. Органический раствор последовательно промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты три раза, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия) и фильтровали. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде коричневой жидкости (6,6 г, 89 %). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,39-7,38 (м, 1H), 6,33-6,31 (м, 2H), 5,02 (уш. с, 1H), 4,33-4,31 (д, 2H, J=6 Гц).
Получение 15: N-(2-Метоксиэтил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 2-метоксиэтиламина (2,67 мл, 31,0 ммоль) в безводном метиленхлориде (100 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (8,54 мл, 51,7 ммоль) при 0ºC медленно добавляли метансульфонилхлорид (2,0 мл, 25,8 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетата в гексане) с получением продукта в виде бесцветного масла (2,8 г, 71%), 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,66 (уш. с, 1H), 3,54 (т, 2H, J=4,8 Гц), 3,39 (с, 3H), 6,37-3,29 (м, 2H), 3,00 (с, 3H).
Получение 16: 1,1-Диоксид 2,3-дигидробензо[d]изотиазола
К холодному раствору литийалюминийгидрида (0,414 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл), выдерживаемому при 0ºC с внешней ледяной баней, добавляли сульфобензимид (1 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды и 2,5M водного раствора серной кислоты. Смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органический слой промывали 1M водным раствором серной кислоты, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества (0,75 г, 81%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,81-7,78 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,64-7,59 (дт, 1H, J=1,2, 7,5 Гц), 7,52-7,49 (дт, 1H, J=0,75, 7,5 Гц), 7,41-7,37 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,8 (уш. с, 1H), 4,55-4,54 (д, 1H, J=3,6 Гц).
Получение 17: 2,2-Диоксид 1,3-дигидробензо[c]изотиазола
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного в WO 98/32438 A1. К раствору 2-нитро-альфа-толуолсульфонилхлорида (5,1 г, 21,6 ммоль) в безводном этилацетате (250 мл) добавляли хлорид олова (II) (19,3 г, 86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C, затем выливали на лед и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Раствор фильтровали через целит, экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали. К неочищенному остатку добавляли безводный метиленхлорид (200 мл) и триэтиламин (5 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Продукта получали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (30-100% этилацетата в гексане) с последующей перекристаллизацией из смеси метиленхлорид/гексан с получением белого твердого вещества. (0,24 г, 6,5%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,30-7,22 (м, 2H), 7,07-7,02 (т, 1H, J=7,4 Гц), 6,89-6,86 (дд, 1H, J=0,6, 8,1 Гц), 6,66 (уш. с, 1H), 4,39 (с, 1H).
Получение 18: 2,2-Диоксид 3,4-дигидро-1H-бензо[d][1,2]тиазина
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Bravo, R. D. et al. Synth. Commun. 2002, 32, 3675. В колбу загружали альфа-толуолсульфонамид (1 г, 5,8 ммоль) и 1,3,5-триоксан (0,175 г, 1,9 ммоль) в безводном дихлорэтане (23 мл) и смолу amberlyst 15 H+ (3,7 г). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, затем смолу отфильтровывали и промывали метиленхлоридом. Органический раствор концентрировали с получением белого твердого вещества (0,848 г, 79%). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 7,41-7,37 (т, 1H, J=6,8 Гц), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,19-7,16 (м, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 4,42-4,40 (д, 2H, J=6,6 Гц), 4,35 (с, 2H).
Получение 19: N-(2-(Гидроксиметил)фенил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в WO 2008/073956 A2. Раствор метансульфонилхлорида (3,4 мл, 44 ммоль) в безводном метиленхлориде (40 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 2-аминобензилового спирта (5 г, 40,6 ммоль) и безводного пиридина (16 мл, 203 ммоль) в безводном метиленхлориде (80 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрировали до 1/3 объема и разбавляли этилацетатом. Органический раствор последовательно промывали два раза 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток пропускали через слой силикагеля, промывая смесью этилацетатом/гексан с получением желтого масла (6,1 г, 75%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,84 (уш. с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,36-7,30 (дт, 1H, J=1,5, 7,8 Гц), 7,25-7,21 (дд, 1H, J=1,5, 7,8 Гц), 7,16-7,11 (дт, 1H, J=1,2, 7,5 Гц), 4,77-4,75 (д, 2H, J=5,1 Гц), 3,04 (с, 3H), 2,60 (т, 1H, J=5,2 Гц).
Получение 20: N-(2-Формилфенил)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в WO 2008/073956 A2. К раствору N-(2-(гидроксиметил)фенил)метансульфонамида (3,44 г, 17,1 ммоль) в безводном метиленхлориде (68 мл) добавляли диоксид марганца (85% Aldrich, 17 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительное количество диоксида марганца (1,6 г) и смесь перемешивали при 30°C в течение 8 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали метиленхлоридом, и органический раствор концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (40-60% этилацетата в гексане) с получением белого твердого вещества (2,1 г, 62%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 10,59 (уш. с, 1H), 9,91 (с, 1H), 7,75-7,59 (м, 3H) 7,28-7,23 (т, 1H, J=7,5 Гц), 3,12 (с, 3H).
Получение 21: 2,2-Диоксид 1-(4-метоксибензил)-1H-бензо[c][1,2]тиазина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в WO 2008/073956 A2. К раствору N-(2-формилфенил)метансульфонамида (2,0 г, 10 ммоль) в безводном ацетонитриле (45 мл) добавляли карбонат цезия (6,5 г, 20 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (2,7 мл, 20 ммоль). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 48 часов, разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (50-100% метиленхлорида в гексане) с получением продукта (0,9 г, 31%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,40-7,32 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 3H), 7,16-7,11 (м, 2H), 6,85-6,81 (м, 3H), 5,15 (с, 2H), 3,77 (с, 3H).
Получение 22: 2,2-Диоксид 1H-бензо[c][1,2]тиазина
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в WO 2008/073956 A2. К раствору 2,2-диоксида 1-(4-метоксибензил)-1H-бензо[c][1,2]тиазина (0,9 г, 3 ммоль) в безводном метиленхлориде добавляли трифторуксусную кислоту (18 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25-70% этилацетата в гексане) с получением белого твердого вещества. (0,6 г, 72%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,43-7,38 (м, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,20-7,14 (дт, 1H, J=1,2, 7,5 Гц), 7,02-6,99 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,78-6,75 (дд, 1H, J=2,4, 10,5 Гц).
Получение 23: 2,2-Диоксид 3,4-дигидро-1H-бензо[c][1,2]тиазина
Раствор 2,2-диоксида 1H-бензо[c][1,2]тиазина (0,381 г, 2,1 ммоль) и 10% палладия на углероде (0,05 г) в безводном метаноле (6 мл) помещали под наполненный водородом баллон и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением белого твердого вещества (0,366 г, 95%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,25-7,16 (м, 2H), 7,07-7,01 (м, 1H), 6,76-6,73 (д, 1H, J=8,4 Гц), 3,51-3,46 (т, 2H, J=6,8 Гц), 3,34-3,29 (уш. т, 1H, J=6,9 Гц).
Получение 24: N-(2-Бромэтил)-4-хлорбензолсульфонамид
В перемешиваемую смесь 4-хлорбензолсульфонилхлорида (5,0 г, 23,7 ммоль) и 2-бромэтиламингидробромида (5,4 г, 26,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл) при 0°C медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8,6 мл, 52,1 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь промывали последовательно водой, 2н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (7 г, 99%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,52 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,96 (с, 1H), 3,50-3,30 (м, 4H).
Получение 25: 1,1-Диоксид 6-хлор-3,4-дигидро-2H-бензо[e][1,2]тиазина
Двухгорлую колбу, снабженную конденсатором и резиновой пробкой, загружали N-(2-бромэтил)-4-хлорбензолсульфонамидом (2,80 г, 9,4 ммоль) и безводным бензолом (50 мл). Реакционный сосуд дегазировали и наполняли аргоном и затем нагревали до кипения с обратным холодильником. При кипячении с обратным холодильником, раствор гидрида трибутилолова (5,05 мл, 18,8 ммоль) и 2,2′-азобис(2-метилпропионитрил) (0,77 г, 4,7 ммоль) в безводном бензоле (25 мл) добавляли медленно в течение 8 часов с использованием шприцевого насоса и смесь кипятили с обратным холодильником в течение следующих 12 часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетата в метиленхлориде) с последующей препаративной ТСХ (1:2 этилацетат в гексане) с получением чистого продукта в виде белой пены (0,085 г, 4%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,77 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=8,1, 2,1 Гц), 7,26 (с, 1H), 4,47 (т, 1H, J=7,5 Гц), 3,83 (дт, 2H, J=7,5, 6,0 Гц), 3,00 (т, 2H, J=6,0 Гц).
Получение 26: N-(Фуран-2-илметил)-N-(оксиран-2-илметил)метансульфонамид
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,524 г, 13,1 ммоль) добавляли порциями к охлажденному до 0°C раствору N-(фуран-2-илметил)метансульфонамида (2,0 г, 11,4 ммоль) в 38 мл безводного N,N-диметилформамида (38 мл) и полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Медленно добавляли эпибромгидрин (1,2 мл, 14,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали два раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25-60% этилацетата в гексане) с получением бледно-желтой жидкости (2,2 г, 84%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,40-7,39 (м, 1H), 6,37-6,35 (м, 2H), 4,64-4,50 (уш. дд, 2H, J=25,8, 16,5 Гц), 3,61-3,55 (м, 1H), 3,22-3,12 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,82-2,79 (м, 1H), 2,62-2,60 (м, 1H), ESI (m/z): 232,0 (M+H).
Получение 27: N-(Фуран-2-илметил)-N-(2-метилаллил)метансульфонамид
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,284 г, 7,1 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору N-(фуран-2-илметил)метансульфонамида (1,0 г, 5,7 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (12 мл), который выдерживали при 0°C при помощи внешней ледяной бани. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 50 минут при температуре окружающей среды. Одной порцией добавляли 3-бром-2-метилпропан (1,15 г, 8,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 65°C перед разбавлением этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) с получением прозрачной жидкости (1,24 г, 95%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,41-7,40 (м, 1H), 6,38-6,34 (м, 1H), 6,29-6,28 (м, 1H), 5,03-5,00 (м, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,73 (с, 2H), 2,76 (с, 3H), 1,77 (с, 3H).
Получение 28: N-(Фуран-2-илметил)-N-((2-метилоксиран-2-ил)метил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору N-(фуран-2-илметил)-N-(2-метилаллил)метансульфонамида (1,0 г, 4,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл) добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (70%, 2,1 г, 8,6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и при 40°C в течение 18 часов. Смесь разбавляли метиленхлоридом и последовательно промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10-60% этилацетата в гексане) с получением прозрачного масла (0,278 г, 26%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,40-7,35 (дд, 1H, J=0,9, 1,8 Гц), 6,33-6,30 (м, 2H), 4,52-4,51(м, 2H), 3,48-3,43 (д, 1H, J=15 Гц), 3,13-3,09 (д, 1H, J=15 Гц), 2,73-2,72 (д, 1H, J=4,5 Гц), 2,70 (с, 3H), 2,62-2,61 (д, 1H, J=4,5 Гц), 1,35 (с, 3H).
Получение 29: Метил 1-(метилсульфонил)пирролидин-2-карбоксилат
Метансульфонилхлорид (2,3 мл, 30 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида D/L-пролинметилового эфира (5,0 г, 30,2 ммоль) и триэтиламина (8,4 мл, 60 ммоль) в безводном метиленхлориде (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем разбавляли этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, два раза 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия) и фильтровали. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде коричневой жидкости (4,45 г, 72%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,53-4,49 (дд, 1H, J=8,7, 3,6 Гц), 3,75 (с, 3H), 3,57-3,54 (м, 1H), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,32-2,22 (м, 1H), 2,11-1,98 (м, 3H).
Получение 30: (1-(Метилсульфонил)пирролидин-2-ил)метанол
Метил 1-(метилсульфонил)пирролидин-2-карбоксилат (1,1 г, 4,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли медленно к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,259 г, 6,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), выдерживаемой при 0ºC с внешней ледяной баней. После пятнадцати минут, ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали еще один час. Смесь охлаждали до 0ºC и добавляли по каплям воду (1 мл), с последующим добавлением 15% водного раствора гидроксида натрия (1 мл) и воды (3 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, с последующим добавлением сульфата магния и снова перемешивали. Смесь фильтровали через целит, промывали три раза простым эфиром и объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла (0,7 г, 77%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,78-3,57 (м, 3H), 3,49-3,36 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,64 (уш. с, 1H), 2,09-1,82 (м, 4H).
Получение 31: 1-(Метилсульфонил)пирролидин-2-карбальдегид
Перйодинан Десса-Мартина (1,7 г, 4 ммоль) добавляли к раствору (1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил)метанола (0,570 г, 3,18 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов и добавляли вторую порцию перйодинана Десса-Мартина (1 г, 2,3 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 24 часов, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1-15% этилацетата в метиленхлориде) с получением белого воскового твердого вещества (0,44 г, 78%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 9,58 (д, 1H, J=1,2 Гц), 4,25-4,20 (тд, 1H, J=6,9, 1,2 Гц), 3,55-3,44 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,21-2,13 (м, 2H), 2,05-1,90 (м, 2H).
Получение 32: 1-(Метилсульфонил)-2-(оксиран-2-ил)пирролидин
Безводный диметилсульфоксид (0,750 мл) добавляли к триметилсульфоксониййодиду (0,187 г, 0,85 ммоль) и гидриду натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,034 г, 0,85 ммоль) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа. К перемешиваемому раствору добавляли 1-(метилсульфонил)пирролидин-2-карбальдегид (0,100 г, 0,56 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (3 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические вещества сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением диметилсульфоксидного раствора (0,473 г), содержащего неочищенный продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение 33: Этил 1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксилат
Метансульфонилхлорид (4,0 г, 35 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору этилпипеколината, (5,5 г, 35 ммоль) и триэтиламина (4,9 мл, 35 ммоль) в безводном метиленхлориде (88 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем разбавляли этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, два раза 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия) и фильтровали. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде коричневой жидкости (6,9 г, 84%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,72-4,71 (уш. д, 1H, J=3,6 Гц), 4,24-4,16 (кв. д, 2H, J=6,9, 2,6 Гц), 3,74-3,68 (м, 1H), 3,22-3,13 (тд, 1H, J=12,3, 3,0 Гц), 2,93 (с, 3H), 2,31-2,25 (м, 1H), 1,83-1,51 (м, 5H), 1,32-1,27 (тд, 3H, J=7,0, 0,6 Гц), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,32-2,22 (м, 1H), 2,11-1,98 (м, 3H). ESI (m/z): 235,9 (M+H).
Получение 34: (1-(Метилсульфонил)пиперидин-2-ил)метанол
Этил 1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксилат (6,9 г, 29,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) добавляли медленно к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (1,5 г, 40 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (80 мл), выдерживаемом при 0ºC с внешней ледяной баней. Через пятнадцать минут ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение дополнительных 4,5 часов. Смесь охлаждали до 0ºC и добавляли по каплям воду (1,5 мл), с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл) и воды (4,5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, с последующим добавлением сульфата магния и дополнительным перемешиванием. Смесь фильтровали через целит, промывали три раза простым эфиром и объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток пропускали через слой силикагеля, промывали этилацетатом, с получением желаемого продукта в виде прозрачной жидкости (4,9 г, 87%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,06-4,03 (м, 1H), 3,96-3,92 (дд, 1H, J=11,1, 9,3 Гц), 3,73-3,68 (уш. д, 1H, J=14,1 Гц), 3,61-3,56 (дд, 1H, J=11,1, 4,8 Гц), 3,12-3,03 (уш. т, 1H, J=12,1 Гц), 2,96 (с, 3H), 2,17 (уш. с, 1H), 1,74-1,47 (м, 6H).
Получение 35: 1-(Метилсульфонил)пиперидин-2-карбальдегид
Перйодинан Десса-Мартина (21 г, 50 ммоль) добавляли к раствору (1-(метилсульфонил)пиперидин-2-ил)метанола (4,9 г, 25,4 ммоль) в безводном метиленхлориде (125 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25-75% этилацетата в гексане) с получением белого воскового твердого вещества (1,1 г, 24% выход). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 9,56 (с, 1H), 4,61-4,58 (уш. д, 1H, J=6,3 Гц), 3,75-3,68 (м, 1H), 3,13-3,04 (тд, 1H, J=12,0, 3,2 Гц), 2,97 (с, 3H), 2,33-2,22 (м, 1H), 1,89-1,55 (м, 4H), 1,27-1,21 (м, 1H).
Получение 36: 1-(Метилсульфонил)-2-винилпиперидин
н-Бутиллитий (2,5н в гексане, 1,96 мл, 4,92 ммоль) добавляли к холодной суспензии трифенилфосфонийбромида (1,76 г, 4,92 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), который выдерживали при -78ºC с внешней охлаждающей баней. Смесь оставляли нагреваться до 0°C и перемешивали в течение 1 часа, затем охлаждали до -78ºC. Добавляли 1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбальдегид (0,626 г, 3,28 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при -78°C, затем нагревали до 0ºC и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические вещества сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (25-70% этилацетата в гексане) с получением прозрачного масла (0,369 г, 60%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,08-5,97 (м, 1H), 5,33-5,26 (м, 2H), 4,52 (уш. с, 1H), 3,69-3,63 (м, 1H), 3,05-3,00 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 1,86-1,55 (м, 6H).
Получение 37: 1-(Метилсульфонил)-2-(оксиран-2-ил)пиперидин
К раствору 1-(метилсульфонил)-2-винилпиперидина (0,369 г, 2,0 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли очищенную 3-хлорпербензойную кислоту (100%, 1,0 г, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. Реакционную смесь фильтровали, добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и двухфазный раствор перемешивали в течение 5 минут. Смесь разбавляли этилацетатом и органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (30-60% этилацетата в гексане) с получением белого полутвердого вещества (0,128 г, 31%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,78-3,74 (уш. д, 1H, J=13,2 Гц), 3,66-3,61 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 3,24-3,15 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,88-2,85 (дд, 1H, J=4,8, 4,2 Гц), 2,68-2,66 (дд, 1H, J=4,8, 2,6 Гц), 1,81-1,60 (м, 6H). ESI (m/z): 205,9 (M+H).
Получение 38: 2-Хлор-4-фтор-N-(4-фторфенил)анилин
В круглодонную колбу загружали 1-бром-4-фторбензол (6,011 г, 34,4 ммоль), 2-хлор-4-фторанилин (5,000 г, 34,3 ммоль), Xantphos (0,795 г, 1,4 ммоль), безводный толуол (200 мл) и трет-бутоксид натрия (4,952 г, 51,5 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли азотом и затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,944 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали под азотом при 100ºC в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и фильтровальный слой промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата/гексан) с получением желтоватого масла (5,63 г, 68%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,14 (дд, 1H, J=8,4, 3,0 Гц), 7,12-6,98 (м, 5H), 6,88 (тд, 1H, J=8,7, 3,0 Гц), 5,80 (уш. с, 1H).
Получение 39: 3,6-Дифтор-9H-карбазол
В реакционную пробирку загружали трет-бутоксид натрия (7,218 г, 75,1 ммоль), 2-хлор-4-фтор-N-(4-фторфенил)анилин (3,600 г, 15,0 ммоль), три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (0,305 г, 1,1 ммоль), диацетат палладия (0,169 г, 0,8 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (80 мл). Пробирку плотно закрывали под азотом и нагревали в масляной бане при 110ºC в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 2M водным раствором хлористоводородной кислоты (90 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-50% метиленхлорид/гексан). Твердые вещества промывали гексаном и сушили с получением чистого соединения в виде белого порошка (1,1 г, 36%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99 (уш. с, 1H), 7,67 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,36 (дд, 2H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,19 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц).
Получение 40: 3,6-Дифтор-9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 3,6-дифтор-9H-карбазола (0,500 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C добавляли 85% гидроксид калия (0,195 г, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли эпибромгидрин (0,407 мл, 4,9 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,575 г, 90%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=9,0, 3,9 Гц), 7,24 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,68 (дд, 1H, J=15,9, 3,0 Гц), 4,33 (дд, 1H, J=15,9, 5,1 Гц), 3,35 (м, 1H), 2,84 (т, 1H, J=4,5 Гц), 2,55 (дд, 1H, J=4,8, 2,4 Гц).
Получение 41: 4,4'-Дифтор-2-нитро-1,1'-бифенил
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-хлор-5-фторнитробензол (0,878 г, 5,0 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (0,770 г, 5,5 ммоль), карбонат натрия (1,590 г, 15,0 ммоль), диацетат палладия (0,045 г, 0,2 ммоль), тетрабутиламмоний бромид (1,612 г, 5,0 ммоль) в воде (10 мл). Смесь нагревали до 165°C в микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в диэтиловый эфир и 0,1н водный раствор гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (0,61 г, 52%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,61 (дд, 1H, J=8,1, 2,7 Гц), 7,44-7,30 (м, 2H), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,16-7,07 (м, 2H).
Получение 42: 2,7-Дифтор-9H-карбазол
Раствор 4,4'-дифтор-2-нитро-1,1'-бифенила (0,580 г, 2,5 ммоль) и трифенилфосфина (1,617 г, 6,2 ммоль) в безводном 1,2-дихлорбензоле (5 мл) нагревали до 175°C в микроволновом реакторе в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до черного остатка в высоком вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-50% метиленхлорид/гексан) с получением продукта в виде светло-коричневого порошка (0,41 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,10 (уш. с, 1H), 7,93 (дд, 2H, J=8,7, 5,4 Гц), 7,11 (дд, 2H, J=9,3, 2,4 Гц), 6,99 (ддд, 2H, J=9,6, 9,0, 2,4 Гц).
Получение 43: 2,7-Дифтор-9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 2,7-дифтор-9H-карбазола (0,400 г, 2,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C добавляли 85% гидроксид калия (0,156 г, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли эпибромгидрин (0,326 мл, 3,9 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,47 г, 92%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93 (дд, 2H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,14 (дд, 2H, J=9,9, 2,4 Гц), 6,99 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,60 (дд, 1H, J=15,9, 2,7 Гц), 4,25 (дд, 1H, J=15,9, 5,1 Гц), 3,35 (м, 1H), 2,86 (т, 1H, J=4,5 Гц), 2,57 (дд, 1H, J=4,8, 2,7 Гц).
Получение 44: 2,4'-Дифтор-6-нитро-1,1'-бифенил
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-хлор-3-фторнитробензол (1,500 г, 8,5 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (1,315 г, 9,4 ммоль), карбонат натрия (2,717 г, 25,6 ммоль), диацетат палладия (0,077 г, 0,3 ммоль), тетрабутиламмоний бромид (2,755 г, 8,5 ммоль) в воде (10 мл) и 1,4-диоксан (1 мл). Смесь нагревали до 100°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в диэтиловый эфир и 0,1н водный раствор гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-30% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (1,15 г, 57%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,70 (дт, 1H, J=8,4, 1,5 Гц), 7,51 (тд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,41 (тд, 1H, J=8,4, 1,2 Гц), 7,35-7,26 (м, 2H), 7,22-7,11 (м, 2H).
Получение 45: 2,5-Дифтор-9H-карбазол
Раствор 2,4'-дифтор-6-нитро-1,1'-бифенила (1,100 г, 4,7 ммоль) и трифенилфосфина (3,067 г, 11,7 ммоль) в безводном 1,2-дихлорбензоле (2 мл) нагревали до 175°C в микроволновом реакторе в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-50% метиленхлорид/гексан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,84 г, 88%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,17 (уш. с, 1H), 8,12 (дд, 1H, J=8,7, 5,1 Гц), 7,33 (тд, 1H, J=8,1, 5,1 Гц), 7,20 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=9,3, 2,4 Гц), 7,02 (тд, 1H, J=9,3, 2,4 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=9,6, 7,8 Гц).
Получение 46: 2,5-Дифтор-9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 2,5-дифтор-9H-карбазола (0,530 г, 2,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C добавляли 85% гидроксид калия (0,207 г, 3,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли эпибромгидрин (0,432 мл, 5,2 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,59 г, 87%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (дд, 1H, J=8,7, 5,7 Гц), 7,38 (тд, 1H, J=8,1, 5,4 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=9,6, 2,1 Гц), 7,03 (ддд, 1H, J=9,6, 9,0, 2,4 Гц), 6,95 (ддд, 1H, J=9,9, 8,1, 0,6 Гц), 4,64 (дд, 1H, J=15,9, 3,0 Гц), 4,31 (дд, 1H, J=15,9, 5,1 Гц), 3,36 (м, 1H), 2,85 (т, 1H, J=4,5 Гц), 2,57 (дд, 1H, J=4,5, 2,4 Гц).
Получение 47: 2-Хлор-5-фтор-N-(4-фторфенил)анилин
В круглодонную колбу загружали 1-бром-4-фторбензол (4,809 г, 27,5 ммоль), 2-хлор-5-фторанилин (4,000 г, 27,5 ммоль), Xantphos (0,636 г, 1,1 ммоль), безводный толуол (100 мл) и трет-бутоксид натрия (3,961 г, 41,2 ммоль). Смесь дегазировали и наполняли аргоном и затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,755 г, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали под аргоном при 110ºC в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь обрабатывали водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетата/гексан) с получением продукта в виде бесцветного масла (5,75 г, 87%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,27 (дд, 1H, J=9,0, 5,4 Гц), 7,23-7,03 (м, 4H), 6,71 (дд, 1H, J=10,8, 2,4 Гц), 6,47 (тд, 1H, J=8,1, 3,0 Гц), 6,09 (уш. с, 1H).
Получение 48: 2,6-Дифтор-9H-карбазол
Смесь трет-бутоксида натрия (11,429 г, 118,9 ммоль), 2-хлор-5-фтор-N-(4-фторфенил)анилина (5,700 г, 23,8 ммоль) и безводного 1,4-диоксана (120 мл) дегазировали и повторно наполняли аргоном. Добавляли три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (0,483 г, 1,7 ммоль) и диацетат палладия (0,267 г, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали в масляной бане при 110ºC в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали 2M водным раствором хлористоводородной кислоты (90 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-50% метиленхлорид/гексан). Твердые вещества промывали гексаном и сушили с получением чистого соединения в виде белого порошка (0,80 г, 17%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05 (уш. с, 1H), 7,94 (дд, 1H, J=8,7, 5,7 Гц), 7,67 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,35 (дд, 1H, J=9,0, 4,5 Гц), 7,14 (тд, 1H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,11 (дд, 1H, J=9,3, 2,4 Гц), 6,98 (ддд, 1H, J=9,3, 8,4, 2,4 Гц).
Получение 49: 2,6-Дифтор-9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 2,6-дифтор-9H-карбазола (0,460 г, 2,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C добавляли 85% гидроксид калия (0,179 г, 2,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли эпибромгидрин (0,375 мл, 4,5 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,55 г, 94%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (дд, 1H, J=8,7, 5,7 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,20 (тд, 1H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=9,9, 2,1 Гц), 6,98 (ддд, 1H, J=9,6, 9,0, 2,4 Гц), 4,64 (дд, 1H, J=15,9, 2,7 Гц), 4,29 (дд, 1H, J=15,9, 5,1 Гц), 3,35 (м, 1H), 2,85 (т, 1H, J=4,5 Гц), 2,56 (дд, 1H, J=4,8, 2,4 Гц).
Получение 50: 2,2'-Дифтор-6-нитро-1,1'-бифенил
К раствору 2-бром-3-фторнитробензола (1,500 г, 6,8 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (1,145 г, 8,2 ммоль), N,N-диметилформамида (50 мл) и 2,0 M водного раствора карбоната калия (10 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,394 г, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при 110ºC в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% метиленхлорид/гексан) с получением бледно-желтого твердого вещества (0,780 г, 49%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (дт, 1H, J=7,8, 1,2 Гц), 7,56 (тд, 1H, J=8,1, 5,7 Гц), 7,52-7,40 (м, 2H), 7,35-7,15 (м, 3H).
Получение 51: 4,5-Дифтор-9H-карбазол
Раствор 2,2'-дифтор-6-нитро-1,1'-бифенила (0,740 г, 3,1 ммоль) и трифенилфосфина (2,063 г, 7,9 ммоль) в безводном 1,2-дихлорбензоле (1,5 мл) нагревали до 175°C в микроволновом реакторе в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-50% метиленхлорид/гексан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,28 г, 44%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,26 (уш. с, 1H), 7,39 (тт, 2H, J=8,1, 2,4 Гц), 7,22 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,97 (дт, 2H, J=8,1, 5,1 Гц).
Получение 52: 4,5-Дифтор-9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 4,5-дифтор-9H-карбазола (0,270 г, 1,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C добавляли 85% гидроксид калия (0,105 г, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли эпибромгидрин (0,220 мл, 2,7 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,315 г, 91%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,45 (тт, 2H, J=8,1, 2,4 Гц), 7,25 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,99 (дт, 2H, J=9,9, 4,2 Гц), 4,68 (дд, 1H, J=15,9, 3,0 Гц), 4,38 (дд, 1H, J=15,9, 5,1 Гц), 3,37 (м, 1H), 2,85 (т, 1H, J=4,5 Гц), 2,57 (дд, 1H, J=4,5, 2,4 Гц).
Получение 53: 2',5-Дифтор-2-нитро-1,1'-бифенил
К раствору 2-бром-4-фторнитробензола (1,500 г, 6,8 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (1,145 г, 8,2 ммоль), N,N- диметилацетамида (50 мл) и 2,0 M водного раствора карбоната калия (10 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,394 г, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при 110ºC в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% метиленхлорид/гексан) с получением светло-желтого масла (1,5 г, 94%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (дд, 1H, J=9,0, 5,1 Гц), 7,44 (м, 1H), 7,34 (тд, 1H, J=7,5, 2,1 Гц), 7,31-7,10 (м, 4H).
Получение 54: 3,5-Дифтор-9H-карбазол
Раствор 2',5-дифтор-2-нитро-1,1'-бифенила (1,400 г, 6,0 ммоль) и трифенилфосфина (3,903 г, 14,9 ммоль) в безводном 1,2-дихлорбензоле (5 мл) нагревали до 175°C в микроволновом реакторе в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-50% метиленхлорид/гексан) с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (0,62 г, 51%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,12 (уш. с, 1H), 7,87 (дд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 7,41-7,31 (м, 2H), 7,24-7,15 (м, 2H), 6,91 (дд, 1H, J=10,2, 8,1 Гц).
Получение 55: 3,5-Дифтор-9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 3,5-дифтор-9H-карбазола (0,300 г, 1,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C добавляли 85% гидроксид калия (0,117 г, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли эпибромгидрин (0,244 мл, 3,0 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,36 г, 94%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,88 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,46-7,36 (м, 2H), 7,29-7,20 (м, 2H), 6,92 (дд, 1H, J=9,9, 7,8 Гц), 4,68 (дд, 1H, J=15,9, 3,0 Гц), 4,35 (дд, 1H, J=15,9, 5,1 Гц), 3,36 (м, 1H), 2,85 (т, 1H, J=4,5 Гц), 2,56 (дд, 1H, J=4,5, 2,7 Гц).
Получение 56: 1,1-Диоксид 6-метил-1,2-тиазинана
К перемешиваемому раствору 3-хлорпропиламингидрохлорида (3,000 г, 23,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (60 мл) и триэтиламине (7,056 мл, 50,8 ммоль) при 0ºC медленно добавляли этансульфонилхлорид (2,967 г, 23,1 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Триэтиламингидрохлорид удаляли при помощи фильтрации и фильтровальный слой промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением галогенсульфонамидного промежуточного соединения (4,35 г), которое растворяли в безводном тетрагидрофуране (60 мл) и охлаждали до −30°C. После добавления диизопропиламина (0,584 г, 5,8 ммоль) и 1,10-фенантролина (0,010 г), медленно добавляли раствор n-BuLi в гексане (50 ммоль, 2,5 M) через капельную воронку в течение 30 минут, поддерживая внутреннюю температурный диапазон от −30°C до −10°C. Полученный раствор медленно нагревали до 0°C в течение 2 часов. Еще через 2 часа при 0°С реакционную смесь гасили добавлением 2н водного раствора хлористоводородной кислоты (pH доводили до 5). После добавления насыщенного водного раствора хлорида натрия смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат магния), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого масла (2,73 г, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,20 (уш. с, 1H), 3,54-3,28 (м, 2H), 3,06 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,77 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,41 (д, 3H, J=6,6 Гц).
Получение 57: Бут-3-ен-1-сульфонамид
Смесь 4-бром-1-бутена (3,000 г, 22,2 ммоль) и сульфита натрия (3,356 г, 26,6 ммоль) в воде (15 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, водный раствор промывали диэтиловым эфиром и концентрировали в вакууме с получением белого порошка, который сушили в вакууме при 100°C с получением смеси неочищенной бут-3-ен-1-сульфоновой кислоты и солей (приблизительно 6,2 г), которую затем обрабатывали оксихлоридом фосфора (20,7 мл, 222,2 ммоль). Смесь нагревали при 130°C в течение 6 часов и затем концентрировали. Остаток обрабатывали ацетонитрилом (50 мл) и медленно вводили газообразный аммиак при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (2,1 г, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,85 (м, 1H), 5,19 (д, 1H, J=17,4 Гц), 5,15 (д, 1H, J=9,9 Гц), 4,69 (уш. с, 2H), 3,24 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,65 (кв., 2H, J=7,5 Гц).
Получение 58: 2,2-Диоксид 2-тиа-1-азабицикло[3.1.0]гексана
К смеси бут-3-ен-1-сульфонамида (1,300 г, 9,6 ммоль), йодозобензолдиацетата (3,252 г, 10,1 ммоль), оксида алюминия (1,030 г, 10,1 ммоль) и метиленхлорида (50 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли ацетат родия(II) (0,80 г). Полученную суспензию энергично перемешивали при 40°C в течение 5 часов. Смесь фильтровали через слой целита и фильтровальный слой промывали метиленхлоридом. Фильтрат упаривали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,61 г, 48%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,21 (м, 1H), 3,15 (дт, 1H, J=13,2, 4,5 Гц), 2,82 (м, 1H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,49 (дд, 1H, J=5,1, 2,4 Гц), 2,31 (дд, 1H, J=4,5, 3,0 Гц).
Получение 59: 1,1-Диоксид 4-метокси-1,2-тиазинана
Смесь 2,2-диоксида 2-тиа-1-азабицикло[3.1.0]гексана (0,600 г, 4,5 ммоль), гидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (0,086 г, 0,5 ммоль) и метанола (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,56 г, 75%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,43 (уш. с, 1H), 3,65-3,40 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,36-3,23 (м, 2H), 3,08 (дт, 1H, J=13,5, 3,9 Гц), 2,50-2,23 (м, 2H).
Получение 60: 9-(2-Метилбут-3-ин-2-ил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору карбазола (2,500 г, 15,0 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,718 г, 17,9 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли 3-хлор-3-метил-1-бутин (2,300 г, 22,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-70% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (1,7 г, 49%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 8,04 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,41 (тд, 2H, J=8,1, 1,5 Гц), 7,24 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,67 (с, 1H), 2,28 (с, 6H).
Получение 61: 9-(2-Метилбут-3-ен-2-ил)-9H-карбазол
Смесь 9-(2-метилбут-3-ин-2-ил)-9H-карбазола (1,600 г, 6,9 ммоль), хинолина (0,810 мл, 6,9 ммоль), бензола (70,0 мл) и 5% палладия на сульфате бария (0,190 г) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. После того, как расходовалось нужное количество водорода (~45 минут), реакцию останавливали и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,55 г, 96%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,81 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,35 (т, 2H, J=8,1 Гц), 7,21 (т, 2H, J=7,5 Гц), 6,41 (дд, 1H, J=17,7, 10,5 Гц), 5,32-5,20 (м, 2H), 2,06 (с, 6H).
Получение 62: 3-(9H-Карбазол-9-ил)-3-метилбутан-1,2-диол
К перемешиваемому раствору 9-(2-метилбут-3-ен-2-ил)-9H-карбазола (0,400 г, 1,7 ммоль) и N-оксида 4-метилморфолина (0,398 г, 3,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воде (3 мл) добавляли 4% раствор тетраоксида осмия (0,540 мл, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (0,43 г, 94%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,84 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,37 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,23 (т, 2H, J=7,5 Гц), 4,84 (м, 1H), 3,80-3,50 (м, 2H), 2,30 (уш. с, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,82 (уш. с, 1H), ESI m/z: 269,8 (M+H).
Получение 63: 9-(2-(Оксиран-2-ил)пропан-2-ил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 3-(9H-карбазол-9-ил)-3-метилбутан-1,2-диола (0,430 г, 1,6 ммоль) в пиридине (5,0 мл, 61,8 ммоль) и метиленхлориде (5 мл) при 0ºC медленно добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (0,609 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, 1н водным раствором хлористоводородной кислоты и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного тозилата (0,650 г). В перемешиваемую смесь неочищенного тозилата (0,650 г, 1,5 ммоль) в метаноле (20 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (0,255 г, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,295 г, 76%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,91 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,39 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,23 (т, 2H, J=7,5 Гц), 3,66 (м, 1H), 3,09 (т, 1H, J=4,2 Гц), 2,98 (м, 1H), 1,96 (с, 3H), 1,86 (с, 3H).
Получение 64: 2-(2-Метилбут-3-ин-2-ил)-изотиазолидин-1,1-диоксид
К перемешиваемому раствору 1,3-пропансултама (2,000 г, 16,5 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°C добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (1,981 г, 49,5 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли 3-хлор-3-метил-1-бутин (2,300 г, 22,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь осторожно гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетата/гексан) с получением желаемого продукта в виде желтого масла (1,35 г, 44%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,52 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,23 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,46 (с, 1H), 2,42-2,28 (м, 2H), 1,74 (с, 6H).
Получение 65: 2-(2-Метилбут-3-ен-2-ил)-изотиазолидин-1,1-диоксид
Смесь 2-(2-метилбут-3-ин-2-ил)-изотиазолидин-1,1-диоксида (1,350 г, 7,2 ммоль), хинолина (0,852 мл, 7,2 ммоль), бензола (70,0 мл) и 5% палладий на сульфате бария (0,20 г) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. После того, как расходовалось нужное количество водорода (~1 час), реакцию останавливали и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетата/гексан) с получением продукта в виде желтоватого масла (2,22 г), содержащего около 40% хинолина. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04 (дд, 1H, J=17,4, 10,5 Гц), 5,16 (д, 1H, J=17,4 Гц), 5,15 (д, 1H, J=10,8 Гц), 3,29 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,21 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,35-2,20 (м, 2H), 1,56 (с, 6H).
Получение 66: 2-(2-(Оксиран-2-ил)пропан-2-ил)-изотиазолидин-1,1-диоксид
К перемешиваемому раствору 60% 1,1-диоксида 2-(2-метилбут-3-ен-2-ил)изотиазолидина (1,0 г, 3,2 ммоль), N-оксида 4-метилморфолина (0,743 г, 6,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воде (3 мл) добавляли 4% раствор тетраоксида осмия (1,007 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного диола. К перемешиваемому раствору 2-(3,4-дигидрокси-2-метилбутан-2-ил)-изотиазолидин-1,1-диоксида (0,065 г, 0,3 ммоль) в пиридине (1,0 мл, 12,4 ммоль) и метиленхлориде (2 мл) при 0ºC медленно добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (0,111 г, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного тозилата (0,040 г). В перемешиваемую смесь неочищенного тозилата (0,040 г, 0,1 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (0,048 г, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного эпоксида (0,02 г), который использовали без дополнительной очистки.
Получение 67: 3,6-Дифтор-9-((2-метилоксиран-2-ил)метил)-9H-карбазол
К перемешиваемому раствору 3,6-дифтор-9H-карбазола (2,0 г, 9,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при 0°C добавляли 85% гидроксид калия (0,780 г, 11,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 2-(хлорметил)-2-метилоксиран (2,098 г, 19,7 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% метиленхлорид/гексан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,7 г, 63%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,23 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,62 и 4,22 (AB, 2H, J=15,6 Гц), 2,71 и 2,66 (AB, 2H, J=4,5 Гц), 1,33 (с, 3H).
Получение 68: N-Изопропилметансульфонамид
К перемешиваемому раствору 2-аминопропана (1,200 г, 20,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (3,355 мл, 20,3 ммоль) и пиридина (1,642 мл, 20,3 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) при 0ºC медленно добавляли метансульфонилхлорид (1,571 мл, 20,3 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетата/гексан) с получением твердого продукта с низкой температурой плавления (2,7 г, 97%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,25 (уш. с, 1H), 3,67 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 1,27 (д, 6H, J=6,6 Гц).
Получение 69: N-Циклопропилметансульфонамид
К перемешиваемому раствору циклопропиламина (1,200 г, 21,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (3,474 мл, 21,0 ммоль) и пиридина (1,700 мл, 21,0 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) при 0ºC медленно добавляли метансульфонилхлорид (1,627 мл, 21,0 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетата/гексан) с получением твердого продукта с низкой температурой плавления (2,7 г, 95%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,86 (уш. с, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,60 (м, 1H), 0,85-0,65 (м, 4H).
Получение 70: N-Циклобутилметансульфонамид
К перемешиваемому раствору циклобутиламина (0,400 г, 5,6 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,930 мл, 5,6 ммоль) и пиридина (0,455 мл, 5,6 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при 0ºC медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,435 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетата/гексан) с получением твердого продукта с низкой температурой плавления (0,82 г, 98%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,62 (уш. с, 1H), 3,94 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,50-2,30 (м, 2H), 2,10-1,85 (м, 2H), 1,85-1,60 (м, 2H).
Получение 71: 2-(2,4-Диметоксибензил)изотиазолидин-1,1- диоксид
Раствор 1,1-(азодикарбонил)дипиперидина (1,874 г, 7,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям к охлажденному до 0°C раствору 1,3-пропансултама (0,6 г, 4,95 ммоль), трифенилфосфина (1,95 г, 7,4 ммоль) и 2,4-диметоксибензилового спирта (1,0 г, 6,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 3 часов, нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 16 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении и суспендировали в смеси этилацетат/гексан для осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество удаляли при помощи фильтрации и фильтрат очищали при помощи хроматографии на силикагеле (25-70% этилацетата/гексан) с получением бледно-желтого масла (0,505 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,31-7,28 (дд, 1H, J=0,6, 7,8 Гц), 6,49-6,44 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,19-3,13 (м, 4H), 2,32-2,23 (м, 2H).
Получение 72: 2-(2,4-Диметоксибензил)-5-фтор-изотиазолидин-1,1-диоксид
К раствору 2-(2,4-диметоксибензил)-изотиазолидин-1,1-диоксида (4,0 г, 14,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл), в атмосфере азота и охлаждении до -78°C, медленно добавляли н-бутиллитий (11,5 мл, 2,5н в гексане) и полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часов. Раствор N- фторбензолсульфонимида (10,5 г, 33 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл), охлажденном до 0°C, добавляли медленно в течение 30 минут, перемешивали при -78°C в течение 3 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2,5 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (250 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт экстрагировали диэтиловым эфиром, фильтруя через стеклянный фильтр для удаления нерастворимых продуктов. Твердые вещества экстрагировали небольшим количеством метиленхлорида и фильтрат пропускали через слой силикагеля (промывали раствором 50% этилацетата/гексан) и объединяли с экстрактом диэтилового эфира. Объединенные органические растворы концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-60% этилацетата/гексан). Этот материал далее очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, (колонка C18 с градиентом ацетонитрил/вода) с получением коричневого твердого вещества с низкой температурой плавления (0,519 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,24-7,21 (д, 1H, J=7,5 Гц), 6,49-6,44 (м, 2H), 5,51-5,31 (ддд, 1H, J=1,8, 5,1, 54 Гц), 4,44-4,39 (д, 1H, J=2,7 Гц), 4,20-4,15 (д, 1H, J=2,7 Гц), 3,82 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,27-3,18 (м, 2H), 2,65-2,35 (м, 2H). Анализ ВЭЖХ: (C18, 25-95% ацетонитрила в воде+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 10 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 7,51 минут, 97%.
Получение 73: 5-Фтор-изотиазолидин-1,1-диоксид
К раствору 2-(2,4-диметоксибензил)5-фтор-изотиазолидин-1,1-диоксида (0,519 г, 1,9 ммоль) в метиленхлориде (50 мл), охлажденному до 0°C, добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл). Раствор перемешивали при 0°C в течение 2,5 часов и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-70% этилацетата/гексан) с получением коричневого твердого вещества (0,212 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 5,52-5,50 (ддд, 1H, J=1,5, 4,5, 53,1 Гц), 4,57 (уш. с, 1H), 3,57-3,33 (м, 2H), 2,78-2,48 (м, 2H).
Получение 74: 2-(2,4-Диметоксибензил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид
В 0,5 M раствор 2,4-диметоксибензилового спирта (4,94 г, 29,3 ммоль) в безводном диэтиловом эфире добавляли безводный пиридин (4,75 мл, 58,7 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли тионилхлорид (5,98 мл, 80,7 ммоль) в течение 5-10 минут и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (120 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2×60 мл) и объединенные органические слои промывали ледяной водой (60 мл) и раствором 5:1 насыщенный водный раствор хлорида натрия:насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2×60 мл), сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до ~5 мл жидкости. Неочищенный раствор растворяли в бензоле (200 мл) и повторно концентрировали до 10-15 мл жидкости, которую сразу же использовали на следующей стадии. 1,4-Бутансултам (2,800 г, 20,7 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (50 мл) охлаждали до 0°C и небольшими порциями добавляли гидрид натрия, перемешивая в течение 5 минут при 0°C и 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь превращалась в суспензию и ее охлаждали до 0°C и добавляли раствор 1-(хлорметил)-2,4-диметоксибензола в бензоле, перемешивание при 0°C и медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь вливали в воду (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-60% этилацетата/гексан) с получением белого твердого вещества (4,78 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,28-7,25 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,48-6,45 (дд, 1H, J=2,4, 8,1 Гц), 6,43-6,42 (д, 1H, J=2,1 Гц), 4,29 (с, 2H), 3,79 (с, 6H), 3,31-3,27 (м, 2H), 3,04-3,00 (м, 2H), 2,18-2,15 (м, 2H), 1,60-1,56 (м, 2H). Анализ ВЭЖХ: (C18, 25-99% ацетонитрила в воде+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 10 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 6,93 минут, 98%.
Получение 75: 2-(2,4-Диметоксибензил)-6-фтор-1,2-тиазинан-1,1-диоксид
1,1-Диоксид 2-(2,4-диметоксибензил)-1,2-тиазинана (4,780 г, 16,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл) охлаждали до -78°C и добавляли по каплям н-бутиллитий (13 мл, 2,5н в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и медленно добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (11,885 г, 37,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) в течение 20 минут. Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов и в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали смесью этилацетат/гексан, отфильтровывают твердый осадок и раствор концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-60% этилацетата/гексан) с последующей препаративной ВЭЖХ (C18, 25-95% ацетонитрил/вода+0,1% диэтиламин) с получением бледно-желтого масла (0,99 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,26-7,24 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,49-6,46 (дд, 1H, J=8,1, 2,4 Гц), 6,44-6,43 (д, 1H, J=2,4 Гц), 5,35-5,16 (м, 1H), 4,55-4,37 (дд, 2H, J=15,0, 38,4 Гц), 3,81 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,50-3,46 (м, 1H), 3,26-3,22 (м, 1H), 2,60-2,42 (м, 2H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,47-1,39 (м, 1H), 19F ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ -156,7 (т, 1F, J=42 Гц). Анализ ВЭЖХ: (C18, 10-95% ацетонитрила в воде+0,1% трифторуксусной кислоты в течение 20 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 13,5 минут, 97%.
Получение 76: 6-Фтор-1,2-тиазинан-1,1-диоксид
1,1-Диоксид 2-(2,4-диметоксибензил)-6-фтор-1,2-тиазинана (0,532 г, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл) и полученный красный раствор перемешивали в течение 1,5 часов при 0°C, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-70% этилацетата/гексан) с получением прозрачной жидкости (0,213 г, 79%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,35-5,33 (дд, 0,5H, J=5,0, 2,4 Гц), 5,19-5,17 (т, 0,5H, J=3,6 Гц), 4,76 (уш. с, 1H), 3,52-3,32 (м, 2H), 2,56-2,40 (м, 2H), 1,91-1,81 (м, 1H), 1,59-1,52 (м, 1H).
Получение 77: 2-(2,4-Диметоксибензил)-6,6-дифтор-1,2-тиазинан-1,1-диоксид
К раствору 2-(2,4-диметоксибензил)-6-фтор-1,2-тиазинан-1,1-диоксида (0,500 г, 1,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл), охлажденном до -78°C, медленно добавляли 2,5н раствор н-бутиллития в гексане (1,262 мл, 3,2 ммоль). Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа, медленно добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (1,243 г, 3,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в течение 10 минут и смесь перемешивали при -78°C в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (15-60% этилацетата/гексан) с получением желтого масла (0,09 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,25-7,21 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,50-6,47 (дд, 1H, J=2,4, 8,4 Гц), 6,45-6,44 (д, 1H, J=2,4 Гц), 4,43 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,38-3,37 (т, 2H, J=5,1 Гц), 2,58-2,45 (м, 2H), 2,00-1,92 (м, 2H).
Получение 78: 6,6-Дифтор-1,2-тиазинан-1,1-диоксид
К раствору 2-(2,4-диметоксибензил)-6,6-дифтор-1,2-тиазинан-1,1-диоксида (0,090 г, 0,3 ммоль) в метиленхлориде (7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл) и полученный красный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-60% этилацетата/гексан) с получением прозрачного масла (0,034 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,85 (уш. с, 1H), 3,46-3,40 (м, 2H), 2,60-2,47 (м, 2H), 2,01-1,93 (м, 2H).
Получение 79: N-(Фуран-2-илметил)пропан-2-сульфонамид
К перемешиваемому раствору фурфуриламина (1,040 г, 10,7 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0ºC медленно добавляли 2-пропансульфонилхлорид (1,0 мл, 8,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата/гексан) с получением продукта (0,84 г, 46%) в виде желтоватого густого масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40 (дд, 1H, J=1,8, 0,9 Гц), 6,35 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 6,29 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,42 (уш. с, 1H), 4,33 (д, 2H, J=5,7 Гц), 3,08 (м, 1H), 1,35 (д, 6H, J=6,9 Гц).
Получение 80: 1,1,1-Трифтор-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору фурфуриламина (0,899 г, 9,3 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0ºC медленно добавляли трифторметансульфонилхлорид (1,300 г, 7,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата/гексан) с получением продукта (1,5 г, 85%) в виде желтоватого масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,43 (дд, 1H, J=1,8, 0,9 Гц), 6,38 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 6,36 (д, 1H, J=3,3 Гц), 5,10 (уш. с, 1H), 4,48 (с, 2H).
Получение 81: N-(Фуран-2-илметил)циклогексансульфонамид
К перемешиваемому раствору фурфуриламина (0,319 г, 3,3 ммоль) в пиридине (5 мл) при 0ºC медленно добавляли циклогексансульфонилхлорид (0,500 г, 2,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата/гексан) с получением продукта (0,325 г, 49%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40 (дд, 1H, J=1,8, 0,9 Гц), 6,35 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 6,30 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,43 (м, 1H), 4,32 (д, 2H, J=5,7 Гц), 2,75 (тт, 1H, J=12,0, 3,3 Гц), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,30-1,10 (м, 3H).
Получение 82: N-(Фуран-2-илметил)тетрагидрофуран-3-сульфонамид
К перемешиваемому раствору фурфуриламина (0,171 г, 1,8 ммоль) в пиридине (2 мл) при 0ºC медленно добавляли тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид (0,250 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата/гексан) с получением продукта (0,220 г, 65%) в виде густого масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, 1H), 6,36 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 6,31 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,68 (т, 1H, J=5,4 Гц), 4,36 (д, 2H, J=6,0 Гц), 4,05 (дд, 1H, J=10,2, 5,7 Гц), 4,02-3,78 (м, 3H), 3,65 (м, 1H), 2,36-2,10 (м, 2H).
Получение 83: 1,2,6-Тиадиазинан-1,1-диоксид
В перемешиваемую смесь 1,3-диаминопропана (1,0 мл, 11,9 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли сульфамид (2,282 г, 23,7 ммоль). Смесь нагревали в масляной бане при 120°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества (0,085 г, 5%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,26 (уш. с, 2H), 3,70-3,50 (м, 4H), 1,80-1,60 (м, 2H).
Получение 84: 2-Метил-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид
В перемешиваемую смесь N-метил-1,3-диаминопропана (1,70 мл, 16,3 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли сульфамид (1,877 г, 19,5 ммоль). Смесь нагревали в масляной бане при 120°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла (1,3 г, 53%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,11 (уш. с, 1H), 3,60-3,48 (м, 2H), 3,32 (т, 2H, J=5,7 Гц), 2,78 (с, 3H), 1,85-1,72 (м, 2H).
Получение 85: 3-Метоксициклогексанамин
Смесь 3-метоксициклогексанкарбоновой кислоты, смесь цис и транс 97% (1,50 г, 9,5 ммоль), дифенилфосфорилазида (2,043 мл, 9,5 ммоль) и триэтиламина (1,582 мл, 11,4 ммоль) в безводном толуоле (65 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 0°C, добавляли триметилсиланолат натрия (18,964 мл 1 M раствора в тетрагидрофуране, 19,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 5% водным раствором лимонной кислоты (100 мл), перемешивали, концентрировали до приблизительно половины объема при пониженном давлении, промывали диэтиловым эфиром (2×), доводили до щелочного рН при помощи гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-12% метанол/метиленхлорид) с получением частично очищенного вещества. Остаток растворяли в метиленхлориде и экстрагировали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты (3×). Объединенные водные слои доводили до основного рН 15% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические фракции сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали, концентрировали, суспендировали в смеси гексан/метиленхлорид и фильтровали. Концентрирование органических слоев давало желтую жидкость (0,272 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 3,52 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 2,99 (м, 1H), 1,95-1,00 (м, 10H).
Получение 86: 7-Оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амин
Смесь 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (0,233 г, 1,6 ммоль) в безводном толуоле (10 мл), триэтиламина (0,273 мл, 2,0 ммоль) и дифенилфосфорилазида (0,353 мл, 1,6 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждали до 0°C и добавляли триметилсиланолат натрия (3,278 мл 1 M раствора в тетрагидрофуране, 3,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты (15 мл) и смесь концентрировали до приблизительно половины объема при пониженном давлении. Смесь промывали диэтиловым эфиром (2×) и один раз этилацетатом и водный слой доводили до щелочного рН 15% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (+3 капли гидроксида натрия), сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением прозрачной жидкости (0,121 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 4,6-4,14 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 1H), 2,21-0,86 (м, 8H).
Получение 87: Бензил (3,3-дифторциклобутил)карбамат
К раствору бензил(3-оксоциклобутил)карбамата (0,900 г, 4,1 ммоль) в безводном метиленхлориде (9 мл) по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (2,170 мл, 16,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь вливали в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение 5 минут. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×) и объединенные органические слои последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-30% этилацетата/гексан) с получением коричневого твердого вещества (0,6 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,34 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 4,99 (уш. м, 1H), 4,10 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,48 (м, 2H).
Получение 88: 3,3-Дифторциклобутанаминийхлорид
Суспензию бензил(3,3-дифторциклобутил)карбамата (0,600 г, 2,5 ммоль) и 10% палладия на углероде (0,350 г, 50% влажность) в метаноле (8 мл) помещали в атмосферу водорода. Через 24 часа добавляли дополнительное количество 10% палладия на углероде (0,25 г, 50% влажность) и смесь перемешивали еще 24 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрированную хлористоводородную кислоту (0,3 мл) добавляли к метанольному раствору. Неочищенный раствор концентрировали под вакуумом с получением не совсем белого полутвердого вещества (0,303 г). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 8,61 (уш. с, 3H), 3,65-3,58 (м, 1H), 2,93-2,81 (м, 4H).
Получение 89: Бензил (3-оксоциклогексил)карбамат
К раствору 2-циклогексен-1-она (1,442 г, 15,0 ммоль) в безводном метиленхлориде (15 мл) добавляли бис(ацетонитрил)дихлор-палладий(II) (0,231 г, 1,0 ммоль) и бензилкарбамат (1,497 г, 9,9 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-65% этилацетата/гексан) с получением твердого бледно-желтого вещества с низкой температурой плавления (1,9 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 4,81 (уш. с, 1H), 3,99 (уш. с, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,36-2,26 (м, 3H), 2,11-1,97 (м, 2H), 1,67-1,64 (м, 2H), ESI m/z: 248,0 (M+H).
Получение 90: Бензил (3,3-дифторциклогексил)карбамат
К раствору бензил(3-оксоциклогексил)карбамата (1,0 г, 4 ммоль) в безводном дихлорэтане (8 мл), добавляли Deoxo-Флуor® (1,1 мл) и смесь нагревали при 65°C в закрытом сосуде в течение 16 часов. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-40% этилацетата/гексан) с получением белого твердого вещества (0,435 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,28 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 4,89 (уш. с, 1H), 3,92 (уш. с, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,05-1,67 (м, 6H), 1,40 (м, 1H), ESI (m/z): 269,9 (M+H).
Получение 91: 3,3-Дифторциклогексанаминийформиат
К суспензии бензил(3,3-дифторциклогексил)карбамата (0,43 г, 1,6 ммоль) в 4% растворе муравьиной кислоты в метаноле (25 мл) добавляли 10% палладий на углероде (0,4 г, 50% влажность). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали под вакуумом с получением не совсем белого твердого вещества (0,3 г). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 8,36 (с, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 1,97-1,63 (м, 5H), 1,39-1,22 (м, 2H), 19F ЯМР (d6-ДМСО, 400 МГц) -60,33--60,97 (д, 1F, J=252 Гц), -70,73--71,54 (дт, 1F, J=252, 36 Гц), ESI (m/z) 136,2 (M+H).
Получение 92: Бензил 2-гидроксициклогексилкарбамат
Раствор 2-аминоциклогексанола (3,524 г, 30,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (85 мл) охлаждали до 0°C и порциями добавляли триэтиламин (3,402 мл, 24,5 ммоль) с последующим добавлением N-сукцинимида бензилоксикарбонила (6,100 г, 24,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C и медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой и этилацетатом, органический слой отделяли и последовательно промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты (2×), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (25-60% этилацетата/гексан) с получением белого твердого вещества (4,2 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35 (м, 5H), 5,09 (м, 3H), 3,96 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 1,82-1,28 (м, 8H).
Получение 93: Бензил (2-оксоциклогексил)карбамат
Реагент Джонса получали с триоксидом хрома (1,7 г), суспендированном в серной кислоте (1,7 мл), которую добавляли в холодной воде (13 мл), чтобы сделать активным раствор.
К раствору бензил(2-гидроксициклогексил)карбамата (4,200 г, 16,8 ммоль) в ацетоне (15 мл) по каплям добавляли реагент Джонса в течение нескольких минут (с водяной охлаждающей до комнатной температуры баней) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворы насыщенного водного карбоната натрия и затем насыщенного водного бикарбоната натрия добавляли пока раствор не доходил до нейтрального значения рН и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10-50% этилацетата/гексан) с получением прозрачной жидкости (3,3 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,29 (м, 5H), 5,75 (уш. с, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,29-4,25 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,57-2,50 (м, 1H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,17-2,10 (м, 1H), 1,88-1,60 (м, 3H), 1,48-1,34 (м, 1H). ESI (m/z): 248,0 (M+H).
Получение 94: Бензил (2,2-дифторциклогексил)карбамат
К раствору бензил(2-оксоциклогексил)карбамата (1,25 г, 5,0 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (2 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и вливали в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×) и органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-55% этилацетата/гексан) с получением твердого вещества желтого цвета. Это вещество перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир/гексан с получением белого твердого вещества (0,227 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,41-7,25 (м, 5H), 5,17-5,07 (м, 2H), 4,99 (м, 1H), 3,99-3,85 (м, 1H), 2,20-2,16 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,78-1,38 (м, 6H). ESI (m/z): 269,9 (M+H).
Получение 95: 2,2-Дифторциклогексанаминийформиат
К раствору бензил(2,2-дифторциклогексил)карбамата (0,200 г, 0,7 ммоль) в 4% растворе муравьиной кислоты в метаноле (10 мл) добавляли 10% палладий на углероде (0,15 г, 50% влажность). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 часов, фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали под вакуумом с получением не совсем белого твердого вещества (0,1 г). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 8,21 (с, 1H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,07-2,04 (м, 1H), 1,76-1,34 (м, 7H). ESI (m/z): 136,2 (M+H).
Получение 96: N-Пропилметансульфонамид
К охлажденному, 0°C, раствору 1-пропиламина (1,0 г, 16,9 ммоль) и триэтиламина (2,587 мл, 18,6 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,309 мл, 16,9 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали 1,0н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствора хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением чистого продукта (1,730 г, 75%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,49 (уш. с, 1H), 3,12-3,08 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 1,67-1,54 (с, 2H, J=7,5 Гц), 0,99-0,94 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Получение 97: N-Этилметансульфонамид
К охлажденному, 0°C, раствору этиламина (0,763 г, 16,9 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл), по каплям добавляли триэтиламин (2,587 мл, 18,6 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,309 мл, 16,9 ммоль). Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты (2×), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением полутвердого вещества (0,633 г, 30%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,60 (уш. с, 1H), 3,21-3,12 (кв. д, 2H, J=6,0, 7,2 Гц), 1,28-1,19 (т, 3H, J=7,2 Гц).
Получение 98: 2-Метил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид
В перемешиваемую смесь N-метилэтилендиамина (1,200 г, 16,2 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли сульфамид (1,867 г, 19,4 ммоль). Смесь нагревали в масляной бане при 120°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла (0,61 г, 28%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,30 (уш. с, 1H), 3,53 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 2,76 (с, 3H).
Получение 99: 2-Бензил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид
В перемешиваемую смесь N-бензилэтилендиамина (2,000 г, 13,3 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли сульфамид (1,919 г, 20,0 ммоль). Смесь нагревали в масляной бане при 120°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетата/гексан) с получением продукта в виде светло-желтого густого масла (1,4 г, 50%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,30 (м, 5H), 4,38 (уш. с, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,50 (кв., 2H, J=6,6 Гц), 3,29 (т, 2H, J=6,6 Гц).
Получение 100: 1,2,5-Тиадиазолидин-1,1-диоксид
Смесь 2-бензил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксида (1,000 г, 4,7 ммоль) и 20% раствора гидроксида палладия (0,200 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества (0,570 г, 99%). 1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ 6,68 (с, 2H), 3,30-3,25 (м, 4H).
Получение 101: 2-(2,4-Диметоксибензил)-5-метилизотиазолидин-1,1-диоксид
К охлажденному до -78°C раствору 2-(2,4-диметоксибензил)изотиазолидин-1,1-диоксида (0,600 г, 2,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (29 мл) медленно добавляли н-бутиллитий (1,725 мл 2,5н раствора в гексане, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C, добавляли йодметан (0,688 мл, 11,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при -78°C и 30 минут при комнатной температуре. Смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-60% этилацетата/гексан) с получением продукта в виде прозрачного масла (0,3 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,25-7,22 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,48-6,43 (м, 2H), 4,27-4,13 (кв., 2H, J=14,1 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,25-3,02 (м, 3H), 2,43-2,32 (м, 1H), 1,95-1,83 (м, 1H), 1,42-1,40 (д, 3H, J=6,6 Гц).
Получение 102: 2-(2,4-Диметоксибензил)-5,5-диметилизотиазолидин-1,1-диоксид
Используя описанную выше процедуру, указанное в заголовке соединение также получали в виде прозрачного масла (0,237 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,26-7,23 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,48-6,43 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 3,80 (с, 6H), 3,07-3,03 (т, 2H, J=7,1 Гц), 2,10-2,05 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,42 (с, 3H).
Получение 103: 5-Метилизотиазолидин-1,1-диоксид
К охлажденному до 0°C раствору 2-(2,4-диметоксибензил)-5-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (0,292 г, 1,0 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,000 мл, 67,3 ммоль) и полученный красный раствор перемешивали при 0°C в течение 3 часов и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (30-75% этилацетата/гексан) с получением прозрачного масла (0,117 г, 90%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 4,38 (уш. с, 1H), 3,38-3,32 (м, 2H), 3,21-3,14 (м, 1H), 2,60-2,47 (м, 1H), 2,13-2,00 (м, 1H), 1,43-1,40 (д, 3H, J=7,2 Гц).
Получение 104: 5,5-Диметилизотиазолидин-1,1-диоксид
К охлажденному до 0°C раствору 2-(2,4-диметоксибензил)-5,5-диметилизотиазолидин-1,1-диоксида (0,220 г, 0,7 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,591 мл, 48,3 ммоль) и полученный красный раствор перемешивали при 0°C в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-80% этилацетата/гексан) с получением прозрачного масла (0,087 г, 86%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,61 (уш. с, 1H), 3,32-3,26 (тд, 2H, J=5,1, 7,1 Гц), 2,25-2,20 (т, 2H, J=7,2 Гц), 1,43 (с, 6H).
Получение 105: N-Аллилэтенсульфонамид
К охлажденному, 0°C, раствору аллиламина (1,926 г, 33,7 ммоль) и триэтиламина (12,789 мл, 92,0 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл) медленно добавляли раствор 2-хлорэтансульфонилхлорида (5,000 г, 30,7 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Смесь последовательно экстрагировали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты (2×), водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением желтой жидкости. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,57-6,48 (дд, 1H, J=9,9, 16,8 Гц), 6,28-6,22 (д, 1H, J=16,8 Гц), 5,96-5,92 (д, 1H, J=9,6 Гц), 5,90-5,77 (м, 1H), 5,30-5,29 (м, 1H), 5,24-5,17 (м, 1H), 4,44 (уш. с, 1H), 3,69-3,64 (тт, 2H, J=1,5, 6,0 Гц).
Получение 106: 2,3-Дигидроизотиазол-1,1-диоксид
Раствор N-аллилэтенсульфонамида (0,700 г, 4,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (7 мл) помещали в атмосферу аргона и добавляли (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден) дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений (0,02 г). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником и добавляли дополнительные порции (0,02 г каждой) (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор (фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения с интервалом 30 минут, пока в общей сложности было добавлено 0,1 г (2,5 мол. %). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в общей сложности 6 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетата/гексан) с получением коричневого масла (0,46 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,90-6,86 (дт, 1H, J=2,4, 6,6 Гц), 6,75-6,6,71 (дт, 1H, J=2,4, 6,3 Гц), 4,92 (уш. с, 1H), 4,15-4,12 (м, 2H).
Получение 107: 4-Метоксиизотиазолидин-1,1-диоксид
К раствору 2,3-дигидроизотиазол-1,1-диоксида (0,100 г, 0,8 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 25% раствор метоксида натрия в метаноле (0,181 г, 0,8 ммоль) и раствор перемешивали при 60°C в течение 2 часов и при 70°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали и суспендировали в 1н водном растворе хлористоводородной кислоты. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3×) и органические слои сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-6% метанол/метиленхлорид) с получением продукта (0,011 г, 13%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,53 (уш. с, 1H), 4,33-4,29 (м, 1H), 3,48-3,30 (м, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,19-3,13 (м, 1H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 80,8, 57,1, 53,3, 48,7.
Получение 108: 2-(2,4-Диметоксибензил)-5,5-дифторизотиазолидин-1,1-диоксид
К раствору 2-(2,4-диметоксибензил)5-фторизотиазолидин-1,1-диоксида (5,700 г, 19,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (225 мл), охлажденном до -78°C, медленно добавляли н-бутиллитий (14,973 мл 2,5н раствора в гексане, 37,4 ммоль) и полученный темно-оранжевый/красный раствор перемешивали в течение 1 часа. Медленно добавляли раствор N-фторбензолсульфонамида (14,6 г, 46,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в течение 30 минут, перемешивали при -78°C в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, разбавляли этилацетатом и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество суспендировали в метиленхлориде и фильтровали через слой силикагеля, промывали метиленхлоридом и концентрировали раствор. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-75% этилацетата/гексан) и затем при помощи препаративной ВЭЖХ (C18, 32-95% ацетонитрил/вода в течение 17 минут) с получением желтовато-коричневого масла (0,106 г, 2%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,21-7,18 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,49-6,45 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 3,19-3,15 (м, 2H), 2,70-2,55 (м, 2H).
Получение 109: 5,5-Дифторизотиазолидин-1,1-диоксид
К охлажденному до 0°C раствору 2-(2,4-диметоксибензил)-5,5-дифторизотиазолидин-1,1-диоксида (0,100 г, 0,3 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,182 мл, 29,4 ммоль). Полученный красный/фиолетовый раствор перемешивали при 0°C в течение 3,5 часов и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (30-75% этилацетата/гексан) с получением желтовато-коричневого масла (0,036 г). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,78 (уш. с, 1H), 3,46-3,40 (кв., 2H, J=6,6 Гц), 2,79-2,65 (м, 2H). 19F ЯМР (CDCl3, 282 МГц) -105,96--106,07 (т, J=15,4 Гц).
Получение 110: 3-(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)-3-метилбутан-2-он
Смесь 2-(2-метилбут-3-ин-2-ил)изотиазолидин-1,1-диоксида (3,500 г, 18,7 ммоль) и оксида ртути(II) (0,810 г, 3,7 ммоль) в метаноле (100 мл) и 2н водном растворе серной кислоты (50 мл) нагревали при 90ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетата/гексан) с получением желаемого продукта в виде желтого масла (1,65 г, 43%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,38 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,21 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,42-2,30 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,60 (с, 6H).
Получение 111: 2-(2-(2-Метилоксиран-2-ил)пропан-2-ил)изотиазолидин-1,1-диоксид
К перемешиваемой суспензии 60% гидрида натрия в минеральном масле (0,039 г, 1,0 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (5 мл), в атмосфере азота, добавляли триметилсульфоксониййодид (0,214 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 70ºC в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-3-метилбутан-2-он (0,100 г, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем нагревали при 70°C в течение 4 часов. Смесь охлаждали до 0ºC, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат/гексан) с получением продукта в виде густого масла (0,065 г, 61%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,52-3,12 (м, 4H), 2,76 (д, 1H, J=4,5 Гц), 2,54 (д, 1H, J=4,5 Гц), 2,42-2,20 (м, 2H), 1,60 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).
Получение 112: N-(1-Метилциклобутил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 1-метил-циклобутиламингидрохлорида (0,100 г, 0,8 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,095 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде коричневого масла (0,090 г, 67%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,49 (уш. с, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,40-2,25 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 2H), 1,58 (с, 3H).
Получение 113: N-(1-Метилциклопропил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 1-метилциклопропан-1-амингидрохлорида (0,100 г, 0,9 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,108 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого масла (0,105 г, 76%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,68 (уш. с, 1H), 3,02 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,02-0,94 (м, 2H), 0,71-0,64 (м, 2H).
Получение 114: N-(3-Метилциклобутил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-метилциклобутанамингидрохлорида (0,100 г, 0,8 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,095 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,125 г, 93%). Материал использовали без дальнейшей очистки.
Получение 115: N-(2-Метилциклопентил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 2-метилциклопентанамингидрохлорида (0,100 г, 0,7 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,095 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 2н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,100 г, 84%). Материал использовали без дальнейшей очистки.
Получение 116: N-(2-Метилаллил)этенсульфонамид
К перемешиваемому раствору 2-метилпроп-2-ен-1-амина (0,500 г, 7,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (3,486 мл, 21,1 ммоль) и N,N-4-диметиламинопиридина (0,043 г, 0,4 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при 0ºC медленно добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,734 мл, 7,0 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат/гексан) с получением продукта в виде бесцветного масла (0,59 г, 52%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,54 (дд, 1H, J=16,5, 9,6 Гц), 6,27 (д, 1H, J=16,5 Гц), 5,96 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,97 (с, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,37 (уш. с, 1H), 3,60 (д, 2H, J=6,3 Гц), 1,79 (с, 3H).
Получение 117: 4-Метил-2,3-дигидроизотиазол-1,1-диоксид
Раствор N-(2-метилаллил)этенсульфонамида (0,700 г, 4,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) перемешивали в атмосфере аргона и добавляли (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин) рутений (0,02 г). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником и добавляли дополнительные порции (0,02 г каждая) (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден) дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения с интервалом 30 минут, пока в общей сложности не было добавлено 0,1 г (2,5 моль%). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в общей сложности 72 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) с получением желаемого продукта в виде коричневого масла (0,380 г, 66%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,45 (с, 1H), 4,55 (уш. с, 1H), 3,99 (м, 2H), 2,06 (с, 3H).
Получение 118: 4-Метилизотиазолидин-1,1-диоксид
Смесь 4-метил-2,3-дигидроизотиазол-1,1-диоксида (0,380 г, 2,9 ммоль) и 20% гидроксида палладия на углероде (0,050 г) в метаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением продукта в виде коричневого масла (0,385 г, 100%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,25 (уш. с, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,34 (дд, 1H, J=12,0, 7,5 Гц), 3,05-2,70 (м, 3H), 1,27 (д, 3H, J=6,6 Гц).
Получение 119: N-(1-Метилциклопентил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 1-амино-1-метилциклопентангидрохлорида (0,165 г, 1,2 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,169 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде коричневого масла (0,100 г, 46%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,27 (уш. с, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,00-1,60 (м, 8H), 1,50 (с, 3H).
Получение 120: N-(3-Метоксициклогексил)метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-метоксициклогексанамина (0,200 г, 1,5 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,144 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде коричневого масла (0,140 г, 44%). Материал использовали без дальнейшей очистки.
Получение 121: N1-Циклобутилэтан-1,2-диамин
К раствору циклобутанона (5,830 г, 83,2 ммоль), этилендиамина (39,711 мл, 594,0 ммоль), уксусной кислоты (34,006 мл, 594,0 ммоль) и 4Ǻ молекулярных сит (25 г) в безводном метаноле (250 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (7,466 г, 118,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 3н водном растворе гидроксида натрия (300 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали щелочным насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Материал отгоняли под вакуумом с получением желаемого продукта в виде прозрачной жидкости (4,8 г, 50%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,24-3,17 (м, 1H), 2,76-2,72 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,57-2,53 (тд, 2H, J=0,8, 6,0 Гц), 2,23-2,14 (м, 2H), 1,71-1,58 (м, 4H), 1,22 (уш. с, 3H).
Получение 122: N1-Циклопентилэтан-1,2-диамин
К раствору циклопентанона (2,000 мл, 22,6 ммоль), этилендиамина (10,860 г, 180,7 ммоль), уксусной кислоты (10,345 мл, 180,7 ммоль) и 4Ǻ молекулярных сит (10 г) в безводном метаноле (113 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (2,839 г, 45,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 3н водном растворе гидроксида натрия (150 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали щелочным насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Материал отгоняли под вакуумом с получением желаемого продукта в виде прозрачной жидкости (1,0 г, 35%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,08-2,99 (кв., 1H, J=6,8 Гц), 2,80-2,76 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,65-2,61 (т, 2H, J=5,9 Гц), 1,87-1,77 (м, 2H), 1,72-1,60 (м, 2H), 1,57-1,46 (м, 2H), 1,35-1,24 (м, 5H).
Получение 123: N1-Циклогексилэтан-1,2-диамин
К раствору циклогексанона (6,260 г, 63,8 ммоль), этилендиамина (42,640 мл, 637,8 ммоль), уксусной кислоты (36,515 мл, 637,8 ммоль) и 4Ǻ молекулярных сит (25 г) в безводном метаноле (250 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (8,017 г, 127,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 часов, фильтровали для удаления твердых веществ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 3н водном растворе гидроксида натрия (150 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали щелочным насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Материал отгоняли под вакуумом с получением желаемого продукта в виде прозрачной жидкости (4,1 г, 45%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,80-2,76 (тд, 2H, J=0,9, 6,0 Гц), 2,68-2,64 (тд, 2H, J=0,9, 6,0 Гц), 2,43-2,34 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 2H), 1,74-1,70 (м, 2H), 1,62-1,57 (м, 1H), 1,32-0,98 (м, 8H).
Получение 124: 3-(Циклобутиламино)пропаннитрил
При комнатной температуре к раствору акрилонитрила (4,76 г, 89,7 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли по каплям циклобутиламин (5,90 мл, 59,8 ммоль) в течение 15 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении. Желаемый продукт получали дистилляцией под вакуумом с получением прозрачной жидкости (7,7 г, 98%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,29- 3,21 (м, 1H), 2,88-2,83 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,50-2,46 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,26-2,20 (м, 2H), 1,76-1,63 (м, 4H), 1,30 (уш. с, 1H).
Получение 125: N1-Циклобутилпропан-1,3-диамин
К охлажденной (0ºC) суспензии литийалюминийгидрида (3,056 г, 80,5 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (120 мл) добавляли раствор 3-(циклобутиламино)пропаннитрила (5,000 г, 40,3 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (40 мл), по каплям в течение 45 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0ºC и энергично перемешивали в то время, как добавляли по каплям воду (3,1 мл), с последующим добавлением 15% водного раствора гидроксида натрия (3,1 мл) и наконец, воды (9,3 мл). Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 минут и добавляли безводный сульфат магния, перемешивали еще 15 минут. Твердые вещества удаляли при помощи фильтрации, промывали несколько раз теплым метиленхлоридом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло-желтой жидкости (3,44 г, 66%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 3,14 (м, 1H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,53-2,45 (м, 2H), 2,13-2,10 (м, 2H), 1,56-1,48 (м, 6H), 1,33 (уш. с, 3H).
Получение 126: 3-(Циклопентиламино)пропаннитрил
При комнатной температуре к раствору акрилонитрила (5,79 мл, 88,1 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли по каплям циклопентиламин (5,794 мл, 58,7 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Желаемый продукт получали дистилляцией под вакуумом в виде прозрачной жидкости (7,4 г, 91%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,14-3,04 (кв., 1H, J=6,3 Гц), 2,91-2,87 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,53-2,48 (тд, 2H, J=0,9, 6,9 Гц), 1,88-1,78 (м, 2H), 1,73-1,49 (м, 4H), 1,36-1,24 (м, 2H), 1,19 (уш. с, 1H).
Получение 127: N1-Циклопентилпропан-1,3-диамин
К охлажденной (0ºC) суспензии литийалюминийгидрида (3,295 г, 86,8 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (150 мл) добавляли раствор 3-(циклопентиламино)пропаннитрила (6,000 г, 43,4 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (40 мл), по каплям в течение 45 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0ºC и энергично перемешивали в то время, как добавляли по каплям воду (3,4 мл), с последующим добавлением 15% водного раствора гидроксида натрия (3,4 мл) и наконец, воды (10,2 мл). Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 минут и добавляли безводный сульфат магния, перемешивали еще 15 минут. Твердые вещества удаляли при помощи фильтрации, промывали несколько раз теплым метиленхлоридом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде прозрачного масла (4,5 г, 73%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,05-2,96 (кв., 1H, J=6,6 Гц), 2,74-2,71 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,68-2,58 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,85-1,68 (м, 2H), 1,62-1,42 (м, 6H), 1,34 (уш. с, 3H), 1,30-1,21 (м, 2H).
Получения 128-138
Получения 128-138 осуществляли в соответствии со следующей общей процедурой:
К перемешиваемому раствору диамина (1,0 эквив., 0,5 M) в безводном пиридине добавляли сульфамид (1,2 эквив.). Смесь нагревали при 120-125°C в течение 18-24 часов в герметично закрытой пробирке. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывали 1н водным раствором хлористоводородной кислоты (2×), насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. Продукты, как правило, использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Получение # | Структура | Название | 1H ЯМР | ||
128 | 2-этил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,45 (уш. с, 1H), 3,54-3,48 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,42-3,37 (т, 2H, J=6,9 Гц), 3,15-3,08 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,30-1,25 (т, 3H, J=7,2 Гц) | |||
129 | 2-изопропил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,54 (уш. м, 1H), 3,70-3,61 (кв., 1H, J=6,6 Гц), 3,52-3,36 (м, 4H), 1,29-1,27 (д, 6H, J=6,0 Гц) | |||
130 | 2-циклопропил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,53 (уш. с, 1H), 3,50-3,46 (м, 4H), 2,32-2,28 (м, 1H), 0,80-0,69 (м, 4H) | |||
131 | 2-циклобутил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,38 (уш. с, 1H), 3,81-3,70 (кв., 1H, J=7,8 Гц), 3,53-3,46 (м, 2H), 3,38-3,34 (м, 2H), 2,27-2,19 (м, 4H), 1,87-1,75 (м, 2H) | |||
132 | 2-циклопентил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,32 (уш. с, 1H), 3,51-3,41 (м, 5H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,76-1,58 (м, 6H) | |||
133 | 2-циклогексил-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,29 (уш. с, 1H), 3,53-3,40 (м, 4H), 3,30-3,22 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 2H), 1,83-1,78 (м, 2H), 1,68-1,59 (м, 1H), 1,51-1,14 (м, 5H) | |||
134 | 2-этил-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,17 (уш. с, 1H), 3,51-3,47 (кв., 2H, J=6,1 Гц), 3,33-3,31 (т, 2H, J=5,6 Гц), 3,19-3,11 (м, 2H), 1,80-1,72 (кв., 2H, J=5,6 Гц), 1,21-1,16 (м, 3H) | |||
135 | 2-изопропил-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,22-4,13 (с, 1H, J=6,8 Гц), 3,94 (уш. с, 1H), 3,55-3,49 (м, 2H), 3,62-3,22 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,83-1,76 (кв., 2H, J=5,6 Гц), 1,18-1,16 (д, J=6,9 Гц) | |||
136 | 2-циклобутил-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,17 (уш. с, 1H), 3,90-3,79 (м, 1H), 3,52-3,46 (м, 2H), 3,25-3,21 (м, 2H), 2,21-2,05 (м, 4H), 1,77-1,64 (м, 4H) | |||
137 | 2-циклопентил-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 4,19-4,10 (кв., 1H, J=7,8 Гц), 3,99-3,96 (уш. т, 1H, J=6,9 Гц), 3,54-3,48 (м, 2H), 3,28-3,24 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,91-1,78 (м, 4H), 1,76-1,51 (м, 6H) | |||
138 | 2-циклогексил-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 3,96-3,91 (т, 1H, J=7,5 Гц), 3,75-3,67 (м, 1H), 3,55-3,38 (м, 2H), 3,16-3,27 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,87-1,59 (м, 7H), 1,43-1,28 (м, 4H), 1,13-1,00 (м, 1H) |
Пример 2: Получение соединений формулы I
Соединение 1: N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид
Метансульфонилхлорид (0,650 мл, 8,4 ммоль) добавляли по каплям в холодный перемешиваемый раствор 1-(9H-карбазол-9-ил)-3-((фуран-2-илметил)амино)пропан-2-ола (2,7 г, 8,4 ммоль) и триэтиламина (1,3 мл, 9,2 ммоль) в безводном метиленхлориде (55 мл), который выдерживали при температуре 0-5°C с внешней ледяной баней. Раствор перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем разбавляли метиленхлоридом и последовательно промывали два раза 0,25н водным раствором хлористоводородной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические вещества сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат в метиленхлориде) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,5 г, 45%). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 8,09-8,06 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,42-7,37 (м, 5H), 7,18-7,14 (м, 2H), 6,37-6,35 (дд, 1H, J=1,8, 3 Гц), 6,31-6,30 (д, 1H, J=3 Гц), 4,52-4,39 (дд, 2H, J=15,9, 24,6 Гц), 4,39-4,30 (дд, 1H, J=3,3, 14,4 Гц), 4,22-4,10 (м, 1H), 4,20-4,05 (уш. м, 1H), 3,40-3,33 (м, 1H) 3,26-3,17 (м, 1H), 2,90 (с, 3H). ESI (m/z): 398,9 (M+H). Анализ ВЭЖХ: (C18, 10-90% ацетонитрил в воде+0,1% трифторуксусная кислота в течение 10 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 8,6 минут, 97,9%.
Соединения 2-12
Соединения 2-12 получали при помощи процедур, аналогичных тем, которые использовали для Соединения 1 или с использованием пиридина (4 эквив.) вместо триэтиламина.
Соед. # | Структура | Название | 1H ЯМР | ESI (m/z) |
2 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)этансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 7,27 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,19 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,13 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,86 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,52-4,25 (м, 5H), 3,47 (дд, 1H, J=15,0, 7,5 Гц), 3,27 (дд, 1H, J=15,0, 2,4 Гц), 3,03 (м, 2H), 2,77 (д, 1H, J=2,7 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,5 Гц) | 413,0 (M+H) | |
3 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)пропан-1-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 7,27 (тд, 2H, J=7,2, 1,5 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,13 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 5,86 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,52-4,24 (м, 5H), 3,46 (дд, 1H, J=15,0, 7,5 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=15,0, 2,7 Гц), 3,05-2,85 (м, 2H), 2,76 (д, 1H, J=3,0 Гц), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,03 (т, 3H, J=7,5 Гц) | 427,0 (M+H) |
4 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)бензолсульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,75 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,59 (т, 1H, J=7,5 Гц), 7,53-7,41 (м, 4H), 7,38 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,03 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,04 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,85 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,42-4,25 (м, 4H), 4,17 (м, 1H), 3,34 (дд, 1H, J=15,0, 8,1 Гц), 3,15 (дд, 1H, J=14,7, 3,6 Гц), 2,78 (д, 1H, J=2,7 Гц) | 460,9 (M+H) | |
5 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-1H-пиразол-4-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 10,20 (уш. с, 1H), 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,74 (с, 2H), 7,50-7,36 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,10 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,94 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,40-4,30 (м, 4H), 4,25 (м, 1H), 3,32 (дд, 1H, J=15,0, 7,8 Гц), 3,15 (дд, 1H, J=15,0, 3,6 Гц), 2,82 (уш. с, 1H) | 451,0 (M+H) |
6 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3,3,3-трифтор-N-(фуран-2-илметил)пропан-1-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,49 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,42 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,32-7,24 (м, 3H), 6,20 (дд, 1H, J=3,0, 2,1 Гц), 5,96 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,53 (дд, 1H, J=16,2, 16,2 Гц), 4,46-4,28 (м, 4H), 3,51 (м, 1H), 3,36-3,15 (м, 3H), 2,60 (м, 2H), 2,48 (д, 1H, J=2,7 Гц) | 481,0 (M+H) | |
7 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2,2,2-трифтор-N-(фуран-2-илметил)этансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,49 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,41 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,32-7,24 (м, 3H), 6,23 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 6,05 (д, 1H, J=2,7 Гц), 4,60 и 4,45 (дд, 2H, J=15,6, 15,6 Гц), 4,42-4,26 (м, 3H), 3,88 (кв., 2H, J=9,3 Гц), 3,59 (дт, 1H, J=15,3, 3,9 Гц), 3,35 (д, 1H, J=15,6 Гц), 2,32 (с, 1H) | 467,2 (M+H) |
8 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2,2-дифтор-N-(фуран-2-илметил)этансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,49 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,41 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,32-7,24 (м, 3H), 6,21 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 6,18 (тт, 1H, J=54,9, 4,5 Гц), 6,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,55 и 4,42 (дд, 2H, J=15,9, 15,9 Гц), 4,42-4,24 (м, 3H), 3,68-3,48 (м, 3H), 3,30 (дд, 1H, J=15,9, 2,4 Гц), 2,43 (д, 1H, J=2,4 Гц) | 449,0 (M+H) | |
9 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-3-метоксипропан-1-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,40 (м, 4H), 7,31-7,23 (м, 2H), 7,18 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,12 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,86 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,52-4,24 (м, 5H), 3,53-3,40 (м, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,25 (дд, 1H, J=15,0, 2,7 Гц), 3,11 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,85 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,12-1,98 (м, 2H) | 457,1 (M+H) |
10 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3-фтор-N-(фуран-2-илметил)пропан-1-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,53-7,40 (м, 4H), 7,32-7,24 (м, 2H), 7,22 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,15 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 5,89 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,66-4,26 (м, 7H), 3,48 (дд, 1H, J=15,0, 7,2 Гц), 3,27 (дд, 1H, J=15,0, 2,4 Гц), 3,22-3,04 (м, 2H), 2,67 (д, 1H, J=2,7 Гц), 2,30-2,08 (м, 2H) | 445,0 (M+H) | |
11 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-2-метоксиэтансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 7,31-7,23 (м, 2H), 7,17 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,13 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,92 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,50-4,20 (м, 5H), 3,84-3,68 (м, 2H), 3,50 (дд, 1H, J=15,3, 8,7 Гц), 3,41 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,32-3,22 (м, 2H), 3,18 (дд, 1H, J=15,3, 2,4 Гц) | 443,0 (M+H) |
12 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2-этокси-N-(фуран-2-илметил)этансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,09 (дд, 1H, J=3,0, 1,8 Гц), 5,87 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,52-4,20 (м, 5H), 3,90-3,73 (м, 2H), 3,56-3,40 (м, 5H), 3,30 (м, 1H), 3,15 (дд, 1H, J=15,0, 2,1 Гц), 1,16 (т, 3H, J=7,2 Гц) | 457,0 (M+H) |
Соединения 13-19
Соединения 13-19 получали при помощи следующей общей методики:
К перемешиваемому раствору 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-(9H-карбазол-9-ил)-N-(фуран-2-илметил)пропан-1-амина (0,100 г, 0,2 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли соответствующий сульфонилхлорид (0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% этилацетат в гексане) с получением TBS-защищенного продукта. Продукт растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли водный раствор тетрабутиламмонийфторида (0,040 г, 0,1 ммоль) в воде. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат в гексане) с получением чистого продукта.
Соед. # | Структура | Название | 1H ЯМР | ESI (m/z) |
13 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-2-метилпропан-1-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,40 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,19 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,13 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,85 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,50-4,25 (м, 5H), 3,44 (дд, 1H, J=15,0, 7,8 Гц), 3,24 (дд, 1H, J=15,0, 2,4 Гц), 2,90-2,72 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,13-1,05 (м, 6H) | 441,0 (M+H) | |
14 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-1-фенилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,46 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,42-7,18 (м, 8H), 7,11 (д, 2H, J=7,2 Гц), 6,16 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 5,79 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,43-4,00 (м, 7H), 2,95 (м, 2H), 2,69 (д, 1H, J=2,4 Гц) | 474,9 (M+H) |
15 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1- циклопропил-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид |
(300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 7,30-7,23 (м, 2H), 7,16 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,12 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,80 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,51-4,22 (м, 5H), 3,53 (дд, 1H, J=15,0, 7,8 Гц), 3,28 (дд, 1H, J=15,0, 2,7 Гц), 3,01 (дд, 1H, J=14,4, 6,6 Гц), 2,87 (дд, 1H, J=14,4, 7,8 Гц), 2,81 (д, 1H, J=2,7 Гц), 1,04 (м, 1H), 0,60 (м, 2H), 0,26 (м, 1H), 0,15 (м, 1H) | 439,0 (M+H) | |
16 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)циклопропансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,40 (м, 4H), 7,26 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,18 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,13 (дд, 1H, J=3,0, 1,8 Гц), 5,93 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,50-4,20 (м, 5H), 3,50 (дд, 1H, J=15,0, 7,8 Гц), 3,30 (дд, 1H, J=15,0, 3,3 Гц), 2,74 (д, 1H, J=2,7 Гц), 2,30 (м, 1H), 1,18 (м, 2H), 0,95 (м, 2H) | 425,0 (M+H) |
17 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,52-7,40 (м, 4H), 7,31-7,24 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,54-4,25 (м, 5H), 4,02-3,70 (м, 3H), 3,58-3,40 (м, 2H), 3,25 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,12-2,90 (м, 2H), 2,80-2,60 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 1,71 (м, 1H) | 469,0 (M+H) | |
18 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,38 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,18 и 7,07 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,13 и 6,07 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 5,99 и 5,86 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,60-2,95 (м, 13H), 1,88 (м, 1H), 1,70-1,20 (м, 5H) | 483,1 (M+H) |
19 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,39 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,17 и 7,10 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,13 и 6,08 (дд, 1H, J=3,0, 1,8 Гц), 5,96 и 5,87 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,62-3,00 (м, 13H), 2,15 (м, 1H), 1,92 (м, 2H), 1,63 (м, 1H) | 469,1 (M+H) |
Соединение 20: 1,1-Диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина
К перемешиваемому раствору 1,3-пропансултама (0,80 г, 6,6 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,053 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 9-(оксиран-2-илметил)-9H-карбазол (1,622 г, 7,3 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетат в гексане) и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением чистого соединения в виде белого твердого вещества (1,6 г, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,48 (д, 4H, J=3,9 Гц), 7,30-7,22 (м, 2H), 4,55-4,35 (м, 3H), 3,42-3,12 (м, 6H), 2,59 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,37 (м, 2H). ESI (m/z): 344,9 (M+H). Анализ ВЭЖХ: (C18, 10-90% ацетонитрил в воде+0,1% трифторуксусная кислота в течение 10 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 11,8 минут, >98%.
Соединения 21-235
Соединения 21-235 получали при помощи процедур, аналогичных тем, которые использовали для Соединения 20 или с использованием карбоната цезия (1 эквив.) в N,N-диметилацетамиде при 100ºC в течение ночи.
Энантиомерные избытки оптически активных соединений примеров получали при помощи ВЭЖХ с использованием колонки Chiralpak AD-H, 0,46 см×25 см, 0-30 мин. элюирование с 25% изопропанолом в гексане; скорость потока: 1 мл/мин., УФ 254 нМ.
Соед. # | Структура | Название | 1H ЯМР | ESI (m/z) |
21 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-метоксифенил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,45-7,74 (м, 2H), 7,37-7,35 (м, 2H), 7,37-7,35 (уш. д, 2H, J=7,8 Гц), 7,29-7,26 (д, 2H, J=9,0 Гц), 7,25-7,20 (м, 2H), 6,90-6,87 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,48-4,42 (дд, 1H, J=4,1, 14,7 Гц), 4,38-4,22 (м, 2H), 3,96-3,89 (дд, 1H, J=6,9, 17,1 Гц), 3,8 (с, 3H), 3,80-3,74 (дд, 1H, J=5,0, 14 Гц), 2,91 (с, 3H), 2,29-2,28 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 424,9 (M+H) |
22 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-хлорфенил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,08-8,08 (уш. д, 2H, J=7,5 Гц), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 4H), 7,29-7,21 (м, 4H), 4,45-4,24 (м, 3H), 3,96-3,89 (дд, 1H, J=6,9, 14,2 Гц), 3,81-3,75 (дд, 1H, J=4,2, 14,4 Гц), 2,91 (с, 3H), 2,27-2,26 (д, 1H, J=3,3 Гц) | N/A |
23 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N- фенилметансульфонамид |
(CDCl3, 300 МГц) δ 8,08-8,08 (уш. д, 2H, J=7,5 Гц), 7,47-7,33 (м, 8H), 7,25-7,20 (м, 2H), 4,45-4,44 (дд, 1H, J=3,3, 14,1 Гц), 4,39-4,25 (м, 2H), 4,00-3,94 (дд, 1H, J=6,9, 14,4 Гц), 3,88-3,82 (дд, 1H, J=5,1, 14,1 Гц), 2,93 (с, 3H), 2,27-2,26 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 395,0 (M+H) |
24 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-фторфенил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,08-8,08 (дт, 2H, J=0,9, 7,6 Гц), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 2H), 7,09-7,03 (дд, 2H, J=8,1, 8,7 Гц), 4,47-4,24 (м, 3H), 3,97-3,90 (дд, 1H, J=7,8, 14,1 Гц), 3,80-3,74 (дд, 1H, J=4,5, 14,5 Гц), 2,93 (с, 3H), 2,27-2,26 (д, 1H, J=3,3 Гц) | 413,0 (M+H |
25 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-p-толилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,08-8,08 (уш. д, 2H, J=7,5 Гц), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,37-7,34 (уш. д, 2H, J=8,4 Гц), 7,25-7,18 (м, 6H), 4,49-4,43 (дд, J=3,7, 14,5 Гц), 4,38-4,24 (м, 2H), 3,98-3,91 (дд, 1H, J=6,9, 14,1 Гц), 3,85-3,78 (дд, 1H, J=5,1, 14,1 Гц), 2,92 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,27-2,26 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 409,0 (M+H) |
26 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-йодфенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (ротомеры) δ 8,12-8,05 (м, 2H), 7,91 (м, 1H), 7,50-7,18 (м, 8H), 7,05 (м, 1H), 4,52-4,18 (м, 3H), 4,01 (дд, 0,6H, J=15,0, 9,0 Гц), 3,90-3,72 (м, 1,4H), 3,13 и 3,12 (с, 3H), 2,72 (д, 0,6H, J=4,2 Гц), 2,52 (д, 0,4H, J=3,3 Гц) | 520,9 (M+H) | |
27 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(нафталин-1-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (ротомеры) δ 8,27 и 8,22 (д, 1H, J=8,4 Гц), 8,10-8,02 (м, 2H), 7,94 и 7,89 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,70-7,18 (м, 10H), 4,50-3,80 (м, 5H), 3,15 и 3,05 (с, 3H), 2,52 (д, 0,4H, J=3,6 Гц), 2,29 (д, 0,6H, J=2,7 Гц) | 444,9 (M+H) |
28 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-бромфенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,55-7,20 (м, 10H), 4,52-4,24 (м, 3H), 3,95 (дд, 1H, J=14,4, 7,2 Гц), 3,81 (дд, 1H, J=14,4, 4,5 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,26 (д, 1H, J=3,6 Гц) | N/A |
29 | N-(4-(N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метилсульфонамидо)фенил)ацетамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,58-7,18 (м, 11H), 4,50-4,22 (м, 3H), 3,95 (дд, 1H, J=14,1, 7,2 Гц), 3,81 (дд, 1H, J=14,1, 4,8 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,31 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,21 (с, 3H) | 451,8 (M+H) | |
30 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид | N/A | N/A |
31 | N-(4-(N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метилсульфонамидо)фенил)-N,4-диметилбензолсульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,50-7,10 (м, 14H), 4,50-4,22 (м, 3H), 3,98 (дд, 1H, J=14,4, 7,5 Гц), 3,84 (дд, 1H, J=14,4, 4,5 Гц), 3,15 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,27 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 578,0 (M+H) | |
32 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,53-7,44 (м, 4H), 7,31-7,24 (м, 2H), 4,54-4,36 (м, 3H), 3,45 (дд, 1H, J=14,4, 7,5 Гц), 3,25 (дд, 1H, J=15,0, 3,3 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,41 (д, 1H, J=3,0 Гц) | 333,1 (M+H) |
33 | 1,1-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,55-7,40 (м, 4H), 7,32-7,20 (м, 2H), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,50-3,35 (м, 3H), 3,29 (дд, 1H, J=14,4, 4,2 Гц), 3,16-2,98 (м, 2H), 2,47 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,28-2,14 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H) | 359,0 (M+H) |
34 | 1,1-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазола | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (дт, 2H, J=0,9, 8,4 Гц), 7,85-7,83 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,63-7,4 (м, 6H), 7,36-7,34 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,60-4,47 (м, 5H), 3,62-3,54 (дд, 1H, J=14,4, 6,9 Гц), 2,64-2,63 (д, 1H), J=3,3 Гц) | 393,1 (M+H) |
35 | 2,2-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3,4-дигидро-1H-бензо[d][1,2]тиазина | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,10-8,07 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,46-7,45 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 4H), 7,10-7,06 (м, 2H), 4,71 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,37-4,36 (д, 2H, J=3,3 Гц), 3,43-3,41 (д, 2H, J=4,2 Гц), 2,28-2,27 (д, 1H, J=2,7 Гц) | 407,1 (M+H) |
36 | 2,2-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,3-дигидробензо[c]изотиазола |
(CDCl3, 300 МГц) δ 8,12-8,10 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,48-7,46 (м, 4H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,20-7,17 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,08-7,03 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,95-6,90 (т, 1H, J=7,4 Гц), 6,24-6,21 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,58 (м, 3H), 4,37 (с, 2H), 3,86-3,79 (дд, 1H, J=7,1, 15,5 Гц), 3,67 (дд, 1H, J=3,0, 15,3 Гц), 2,81-2,80 (д, 1H, J=3,0Гц) |
393,0 (M+H) |
37 | 2,2-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3,4-дигидро-1H-бензо[c][1,2]тиазина | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,12-8,09 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,46-7,42 (м, 4H), 7,29-7,25 (м, H), 7,11-7,08 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 2H), 6,60-6,57 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,49-4,67 (д, 2H, J=6,6 Гц), 4,07-3,99 (дд, 1H, J=8,3, 15,5 Гц), 3,88-3,83 (дд, 1H, J=3,2, 15,6 Гц), 3,45-3,30 (м, 4H), 2,52-2,51 (д, 1H, J=3,9 Гц) | 407,0 (M+H) | |
38 | 1,1-диоксид (S)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана (61,7% эи) | (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,55-7,40 (м, 4H), 7,32-7,20 (м, 2H), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,50-3,35 (м, 3H), 3,29 (дд, 1H, J=14,4, 3,9 Гц), 3,16-2,98 (м, 2H), 2,44 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,28-2,14 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H) | 359,0 (M+H) | |
39 | 1,1-диоксид (S)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина (>99% эи) | (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,47 (д, 4H, J=3,3 Гц), 7,30-7,20 (м, 2H), 4,55-4,35 (м, 3H), 3,42-3,12 (м, 6H), 2,60 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,35 (м, 2H), | 345,0 (M+H) |
40 | 1,1-диоксид (R)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил) изотиазолидина (78,7% эи) |
(300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,47 (д, 4H, J=3,9 Гц), 7,30-7,20 (м, 2H), 4,55-4,35 (м, 3H), 3,40-3,10 (м, 6H), 2,60 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,35 (м, 2H) | 345,0 (M+H) | |
41 | 1,1-диоксид (R)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана (77,3% эи) | (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,55-7,40 (м, 4H), 7,32-7,20 (м, 2H), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,50-3,35 (м, 3H), 3,29 (дд, 1H, J=14,4, 3,9 Гц), 3,16-2,98 (м, 2H), 2,45 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,28-2,14 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H) | 359,1 (M+H) |
42 | 1,1-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-хлор-3,4-дигидро-2H-бензо[e][1,2]тиазина | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,80 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,54-7,42 (м, 4H), 7,39 (дд, 1H, J=8,1, 1,5 Гц), 7,32-7,20 (м, 3H), 4,60-4,35 (м, 3H), 3,98 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,52-3,32 (м, 2H), 3,10-2,85(м, 2H), 2,38 (д, 1H, J=2,7 Гц) | 440,9 (M+H) |
43 | 1,1-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-3,4-дигидро-2H-бензо[e][1,2]тиазина | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,87 (д, 1H, J=7,2 Гц), 7,56-7,36 (м, 6H), 7,33-7,18 (м, 3H), 4,49 (м, 3H), 3,98 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,44 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 2,43 (д, 1H, J=2,4 Гц) | 407,0 (M+H) |
44 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-бензилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,07 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,45-7,41 (т, 2H, J=7,7 Гц), 7,27-7,13 (м, 7H), 7,06-7,03 (м, 2H), 4,36-4,17 (м, 5H), 3,50-3,42 (дд, 1H, J=8,3, 15,2 Гц), 3,22-3,16 (дд, 1H, J=2,4, 15,0 Гц), 2,89 (с, 3H), 2,63-2,62 (д, 1H, J=2,7 Гц) | 409,0 (M+H) |
45 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-этилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,14-8,08 (дт, 2H, J=0,3, 7,8 Гц), 7,48-7,46 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,41-4,06 (д, 2H, J=1,5 Гц), 4,41 (м, 1H), 3,47-3,38 (м, 1H), 3,30-3,23 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,29 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,67 (уш. с, 1H), 1,12-1,07 (т, 3H, J=7,2 Гц) | 346,8 (M+H) |
46 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-изопропилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (дд, 2H, J=0,6, 7,5 Гц), 7,5-7,44 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 2H), 4,42-4,33 (м, 3H), 3,98-3,89 (с, 1H, J=6,8 Гц), 3,29 (уш. с, 1H), 3,29-3,22 (дд, 1H, J=7,2, 15,6 Гц), 3,18-3,12 (дд, 1H, J=2,4, 15,6 Гц), 2,86 (с, 3H), 0,91-0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,82-0,79 (д, 3H, J=6,6 Гц) | 360,9 (M+H) |
47 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 8,04-8,01 (уш. д, 2H, J=7,2 Гц), 7,41-7,14 (м, 2,5 H), 7,07-7,04 (м, 0,5H), 7,00-6,96 (м, 1H), 6,86-6,81 (уш. т, 0,5H, J=7,5 Гц), 6,75-,6,71 (м, 1H), 6,75-6,55 (уш. д, 0,5H, J=7,5 Гц), 5,04-4,99 (м, 0,5H), 4,92-4,87 (дд, 0,5H, J=5,7, 10,2 Гц), 4,33-3,93 (м, 3H), 3,56-3,55 (д,,5H, J=2,4 Гц), 3,36-3,09 (м, 2H), 3,08 (с, 1,5H), 3,03 (с, 1,5H),2,97-2,92 (дд, 0,5H, J=1,2Гц, 15,9 Гц), 2,37-2,25 (м, 1H), 1,97-1,68 (м, 2H), 1,52-1,14 (м, 3H) | 449,0 (M+H) |
48 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(нафталин-2-ил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,05-8,03 (дд, 2H, J=0,9, 6,9 Гц), 7,85-7,77 (м, 4H), 7,54-7,44 (м, 3H), 7,39-7,32 (м, 3H), 7,27-7,17 (м, 3H), 4,51-4,34 (м, 3H), 4,10-4,34 (дд, 1H, J=6,9, 14,4 Гц), 3,98-3,92 (дд, 1H, J=5,1, 14,1 Гц), 2,97 (с, 3H), 2,38 (уш. с, 1H) | 444,9 (M+H) |
49 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-изобутилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (уш. д, 2H, J=7,8 Гц), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,45-4,33 (м, 3H), 3,47-3,39 (дд, 1H, J=7,8, 15 Гц), 3,18-3,12 (дд, 1H, J=2,6, 15 Гц), 2,86-2,82 (м, 3H), 2,84 (с, 3H), 1,52-1,42 (nonet, 1H, J=6,8 Гц), 0,79-0,77 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,76-0,75 (д, 3H, J=6,6 Гц) | 375,1 (M+H) |
50 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(циклопентилметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,45-4,34 (м, 3H), 3,45-3,38 (дд, 1H, J=7,5, 15,0 Гц), 3,14-3,08 (дд, 1H, J=2,1, 15,3 Гц), 3,03-3,02 (д, 1H, J=2,4 Гц), 2,99-2,85 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 1,49-0,98 (м, 9H) | 401,1 (M+H) |
51 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,07 (м, 2H), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 2H), 4,55-4,47 (м, 1H), 4,39-4,32 (м, 2H), 4,30-4,22 (дд, 1H, J=4,1, 20,1 Гц), 4,12-4,05 (м, 1H), 3,76-3,53 (м, 4H), 3,48-3,42 (дд, 1H, J=2,0, 15,0 Гц), 3,24-3,10 (м, 1H), 2,96-2,86 (м, 1H), 2,91 (с, 1,5H), 2,87 (с, 1,5H), 1,98-1,75 (м, 3H), 1,43-1,30 (м, 1H) | 403,1 (M+H) |
52 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(циклогексилметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,44-4,32 (м, 3H), 3,46-3,38 (м, 1H), 3,12-3,04 (дд, 1H, J=1,8, 8,1 Гц), 3,09 (с, 1H), 2,88-2,68 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 1,56-0,63 (м, 11H) | 415,1 (M+H) |
53 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,07 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 4H), 7,27-7,20 (м, 2H), 4,60-4,59 (д, 0,5H, J=3,0 Гц), 4,52-4,32 (м, 3H), 4,14-4,13 (д, 0,5H, J=4,2 Гц), 3,89-2,92 (м, 7H), 2,87 (с, 1,5H), 2,80 (с, 1,5H), 1,81-1,11 (м, 6H) | 417,1 (M+H) |
54 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-фенэтилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,10 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,52-7,42 (м, 4H), 7,30-7,17 (м, 5H), 6,95-6,91 (м, 2H), 4,43-4,32 (м, 3H), 3,45-3,32 (м, 3H), 3,20-3,15 (м, 1H), 2,73-2,57 (м, 3H), 2,67 (с, 3H) | 423,0 (M+H) | |
55 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 2H), 4,48-4,35 (м, 3H), 3,70-3,63 (м, 2H), 3,50-3,31 (м, 4H), 2,94 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,74 (уш. с, 1H) | 425,1 (M+H) |
56 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-циклопропилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,50-7,43 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 2H), 4,53-4,46 (м, 1H), 4,69-4,34 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,54-3,46 (дд, 1H, J=9,0, 15,0 Гц), 3,30-3,25 (дд, 1H, J=3,2, 14,4 Гц), 2,93 (с, 3H), 2,60-2,59 (д, 1H, J=2,7 Гц), 2,41-2,34 (м, 1H), 0,81-0,76 (м, 4H) | 359,1 (M+H) |
57 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-циклобутилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,07 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,48-7,46 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 2H), 4,42-4,40 (д, 2H, J=6,9 Гц), 4,35-4,28 (м, 1H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,29-3,26 (м, 2H), 3,02-3,01 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,78 (с, 3H), 1,97-1,74 (м, 3H), 1,58-1,31 (м, 3H) | 373,0 (M+H) |
58 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-циклопентилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (уш. д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 2H), 4,45-4,32 (м, 3H), 4,05-3,93 (кв., 1H, J=9,0 Гц), 3,49 (д, 1H, J=1,8 Гц), 3,22-3,14 (дд, 1H, J=6,9, 15,9 Гц), 3,05-2,99 (дд, 1H, J=2,4, 15,6 Гц), 2,83 (с, 3H), 1,68-0,89 (м, 7H), 0,61-0,48 (м, 1H) | 387,0 (M+H) |
59 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,06 (м, 2H), 7,51-7,42 (м, 4H), 7,28-7,20 (м, 2H), 4,45-4,24 (м, 4H), 3,66-3,57 (м, 2H), 3,35-3,10 (м, 3H), 2,89 (с, 1,5H), 2,88 (с, 1,5H), 2,83-2,65 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 1,98 (с, 1,5H), 1,92 (с, 1,5H), 1,60-1,38 (м, 2H), 1,26-1,09 (м, 0,5H), 0,97-0,70 (м, 1H), 0,53-0,40 (кв. д, 0,5H, J=4,5, 12,3 Гц) | 444,2 (M+H) |
60 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-фторбензил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (м, 2H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 4H), 6,94-6,90 (дд, 2H, J=5,1, 8,7 Гц), 6,78-6,72 (т, 2H, J=8,4 Гц), 4,30-4,10 (м, 5H), 3,49-3,42 (дд, 1H, J=2,4, 15,3 Гц), 3,14-3,08 (дд, 1H, J=2,7, 15,0 Гц), 2,90 (с, 3H), 2,78-2,77 (д, 1H, J=2,4 Гц) | 427,3 (M+H) |
61 | N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (диастереомер 1) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 4H), 7,07-6,99 (м, 3H), 6,82-6,80 (м, 1H), 5,33-5,28 (м, 1H), 4,32-4,09 (м, 3H), 3,23-3,12 (дд, 1H, J=7,8, 15,9 Гц), 3,09-3,08 (д, 1H, J=3,0 Гц), 3,04 (с, 3H), 2,97-2,91 (дд, 1H, J=2,4, 15,9 Гц), 2,53-2,42 (м, 1H), 2,30-2,13 (м, 2H), 1,55-1,48 (м, 1H) | 435,0 (M+H) |
62 | N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-орто-толилметансульфонамид | (300 МГц, d6-ДМСО) (смесь ротомеров) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,5Гц), 7,49-7,44 (м, 2H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,31-7,20 (м, 3H), 7,17-7,12 (т, 2H, J=7,2 Гц), 5,42 (д, 0,6H, J=2,7 Гц), 5,15-5,13 (д, 0,4H, J=3,0 Гц), 4,38-4,22 (м, 2H), 3,98-3,59 (м, 3H), 3,07 (с, 1,8H), 3,04 (с, 1,2H), 2,36 (с, 1,2H), 2,30 (с, 1,8H) | 409,1 (M+H) |
63 | N-(3-(9H-Карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-мета-толилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,05 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,45-7,14 (м, 10H), 4,49-4,43 (дд, 1H, J=6,6, 14,4 Гц), 4,37-4,20 (м, 2H), 3,96-3,89 (дд, 1H, J=7,1, 14,0 Гц), 3,85-3,79 (дд, 1H, J=5,1, 13,8 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,31-2,30 (д, 1H, J=3,0 Гц) | 409,2 (M+H) |
64 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-хлорфенил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,08-8,05 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,47-7,21 (м, 10H), 4,48-4,42 (дд, 1H, J=3,8, 14,4 Гц), 4,39-4,27 (м, 2H), 3,97-3,95 (дд, 1H, J=6,9, 14,1 Гц), 3,86-3,80 (дд, 1H, J=4,8, 14,2 Гц), 2,95 (с, 3H), 2,23-2,22 (д, 1H, J=3,6 Гц) | N/A |
65 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(бензо[b]тиофен-5-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,06-8,03 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,89-7,86 (дд, 1H, J=0,6, 8,4 Гц), 7,83-7,82 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,54-7,52 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,41-7,29 (м, 6H), 7,23-7,18 (м, 2H), 4,48-4,30 (м, 3H), 4,05-3,98 (дд, 1H, J=7,2, 14,1 Гц), 3,91-3,84 (дд, 1H, J=4,5, 14,1 Гц), 2,95 (с, 3H), 2,35-2,34 (д, 1H, J=2,1 Гц) | 450,9 (M+H) |
66 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метил-1H-индол-6-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,06-8,04 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,62-7,59 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,40-7,34 (м, 5H), 7,23-7,18 (м, 4H), 7,13-7,12 (д, 1H, J=3,0 Гц), 7,05-7,02 (дд, 1H, J=2,0 Гц), 6,49-6,48 (дд, 1H, J=0,6, 3,3 Гц), 4,54-4,48 (дд, 1H, J=3,0, 14,1 Гц), 4,40-4,28 (м, 2H), 4,06-3,99 (дд, 1H, J=7,1, 14,0 Гц), 3,78 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,35-2,34 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 447,9 (M+H) |
67 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-фторбензил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,46-7,43 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 4H), 7,11-7,04 (м, 1H), 6,91-6,83 (м, 2H), 6,78-6,75 (уш. д, 1H, J=7,5 Гц), 4,33-4,18 (м, 5H), 3,52-3,44 (дд, 1H, J=7,7, 15,2 Гц), 3,21-3,15 (дд, 1H, J=2,4, 15,0 Гц), 2,91 (с, 3H), 2,65 (уш. с, 1H) | 427,1 (M+H) |
68 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-фторбензил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,33-7,22 (м, 4H), 7,21-7,05 (м, 2H), 6,95-6,84 (м, 2H), 4,52-4,20 (м, 5H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,23-3,18 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,71-2,70 (д, 1H, J=3,0 Гц) | 427,2 (M+H) |
69 | N-(7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) (диастереомер 1) δ δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,45-7,42 (м, 4H), 7,32-7,23 (м, 2H), 4,43-4,22 (м, 5H), 3,48 (с, 1H), 3,46-3,38 (дд, 1H, J=8,1, 15,3 Гц), 3,26-3,03 (м, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,11 (м, 1H), 1,77-1,22 (м, 5H), 0,86-0,74 (м, 1H) | 429,0 (M+H) |
70 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-фенилпропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,13-8,09 (м, 2H), 7,54-7,38 (м, 4H), 7,31-7,25 (м, 2H), 7,20-7,12 (м, 3H), 7,01-6,98 (м, 1H), 6,74-6,71 (м, 1H), 4,47-4,20 (м, 3H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 3,28-2,95 (м, 4H), 2,87-2,80 (м, 0,5H), 2,66 (с, 1,5H), 2,46-2,45 (д, 0,5H, J=3,6 Гц), 2,38 (с, 1,5H), 2,18-2,10 (м, 0,5H), 1,17-1,15 (д, 1,5H, J=6,9 Гц), 0,93-0,91 (д, 1,5H, J=6,9 Гц) | 437,1 (M+H) |
71 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-циклогексилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,08 (дт, 2H, J=0,9, 7,8 Гц), 7,49-7,46 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 2H), 4,47-4,27 (м, 3H), 3,48-3,47 (д, 1H, J=6,9 Гц), 3,44-3,35 (тт, 1H, J=3,8, 12,0 Гц), 3,26-3,19 (дд, 1H, J=7,1, 15,9 Гц), 3,15-3,09 (дд, 1H, J=2,6, 15,6 Гц),2,84 (с, 3H), 1,55-1,28 (м, 5H), 1,16-0,94 (кв. д, 1H, J=3,8, 12,0 Гц), 0,52-0,38 (квт, 1H, J=3,6, 13,2 Гц), 0,34-0,21 (кв. д, 1H, J=3,6, 12,5 Гц) | 401,1 (M+H) |
72 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-цианофенил)метансульфонамид | (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 8,10-8,07 (д, 2H, J=7,5 Гц), 8,00-7,98 (уш. т, 1H, J=1,8 Гц), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,62-7,57 (т, 1H, J=7,8 Гц), 7,48-7,45 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,4-7,34 (дт, 2H, J=1,5, 7,2 Гц), 7,17-7,12 (уш. т, 2H, J=6,9 Гц), 5,24-5,22 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,42-4,25 (м, 2H), 3,93-3,83 (м, 3H), 3,08 (с, 3H) | N/A |
73 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-метоксифенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,05 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,45-7,20 (м, 7H), 6,96-6,86 (м, 3H), 4,50-4,44 (дд, 1H, J=3,3, 14,4 Гц), 4,38-4,25 (м, 2H), 3,98-3,91 (дд, 1H, J=6,9, 14,1 Гц), 3,87-3,82 (дд, 1H, J=5,1, 14,1 Гц), 3,78 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 2,27-2,26 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 425,0 (M+H) |
74 | 3-(N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метилсульфонамидо)бензамид | (d6-ДМСО, 300 МГц) δ 8,12 (уш. с, 1H), 8,09-8,06 (д, 2H, J=7,8 Гц), 8,09 (с, 1H), 7,85-7,82 (д, 1H, J=6,9 Гц), 7,65-7,63 (уш. д, 1H, J=6,9 Гц), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,43-7,41 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,37-7,32 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,15-7,11 (т, 2H, J=7,2 Гц), 5,22-5,20 (д, 1H, J=5,1 Гц), 4,45-4,40 (д, 1H, J=14,7 Гц), 4,30-4,21 дд, 1H, J=7,5, 15 Гц), 3,87 (уш. с, 3H), 3,06 (с, 3H) | 438,1 (M+H) |
75 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,50-7,43 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,44-4,32 (м, 3H), 3,47-2,59 (м, 5H), 2,87 (с, 0,75H), 2,84 (с, 0,75H), 2,83 (с, 0,75H), 2,82 (с, 0,75H), 2,09-0,52 (м, 11H) | 427,4 (M+H) |
76 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1H-индол-5-ил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,28 (уш. с, 1H), 8,06-8,03 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,67-7,66 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,41-7,34 (м, 5H), 7,28-7,18 (м, 3H), 6,56-6,54 (м, 1H), 4,50-4,47 (дд, 1H, J=3,0, 13,8 Гц), 4,39-4,32 (м, 2H), 4,05-3,98 (дд, 1H, J=7,2, 13,8 Гц), 3,92-3,85 (дд, 1H, J=5,1, 13,8 Гц), 2,97 (с, 3H), 2,34-2,33 (д, 1H, J=3,6 Гц) | N/A |
77 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-хлорфенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь ротомеров) δ 8,08-8,05 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,46-7,38 (м, 6H), 7,31-7,20 (м, 4H), 4,37-4,25 (м, 3H), 4,08-3,70 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,70 (уш. с, 0,6H), 2,32 (уш. с, 0,4H) | 429,0 (M+H) |
78 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1H-индазол-6-ил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 10,02 (с, 1H), 8,06 (м, 3H), 7,75-7,72 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,48 (уш. с, 1H), 7,46-7,32 (м, 4H), 7,26-7,19 (м, 2H), 7,12-7,09 (дд, 1H, J=1,5, 8,4 Гц), 4,47-4,34 (м, 3H), 4,07-4,00 (дд, 1H, J=6,9, 14,1 Гц), 3,90-3,84 (дд, 1H, J=1,1, 14,7 Гц), 2,95 (с, 3H), 2,39-2,38 (д, 1H, J=1,8 Гц) | 435,0 (M+H) |
79 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(пиридазин-3-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 8,06-8,02 (дд, 1H, J=1,5, 9,6 Гц), 7,95-7,93 (дд, 1H, J=1,8, 4,2 Гц), 7,48-7,46 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 3H), 4,88-4,78 (уш. м, 1H), 4,54-4,44 (м, 3H), 4,32-4,25 (дд, 1H, J=9,0, 13,5 Гц), 2,96-2,95 (д, 1H, J=4,8 Гц), 2,58 (с, 3H) | 397,0 (M+H) |
80 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-цианофенил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,09-8,06 (ддд, 2H, J=0,6, 1,3, 7,5 Гц), 7,60-7,57 (д, 2H, J=6,6 Гц), 7,46-7,41 (ддд, 2H, J=1,2, 6,9, 8,1 Гц), 7,39-7,36 (д, 2H, J=6,0 Гц), 7,35-7,32 (дт, 2H, J=3,0, 8,1 Гц), 7,27-7,22 (м, 2H), 4,46-4,31 (м, 3H), 4,01-3,93 (дд, 1H, J=6,9, 14,7 Гц), 3,88-3,82 (дд, 1H, J=3,6, 15 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,28-2,27 (д, 1H, J=3,6 Гц) | N/A |
81 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(изоксазол-3-ил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,29 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,10-8,07 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,50-7,44 (м,4H), 7,27-7,22 (м, 2H), 6,66-6,65 (д, 1H, J=1,8 Гц), 4,69-4,63 (м, 1H), 4,51-4,45 (дд, 1H, J=3,8, 15,0 Гц), 4,44-4,36 (дд, 1H, J=8,1, 15,3 Гц), 4,18-4,15 (м, 2H), 3,09 (с, 3H), 2,50-2,48 (д, 1H, J=4,8 Гц) | 386,1 (M+H) |
82 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)пропан-2-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 7,32-7,22 (м, 2H), 7,16 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,09 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,80 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,51-4,25 (м, 5H), 3,49 (дд, 1H, J=15,0, 7,2 Гц), 3,32 (м, 1H), 3,28 (дд, 1H, J=15,0, 2,4 Гц), 2,87 (д, 1H, J=2,4 Гц), 1,36 (д, 3H, J=6,9 Гц), 1,30 (д, 3H, J=6,9 Гц) | 427,1 (M+H) |
83 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,1,1-трифтор-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,49 (т, 2H, J=7,5 Гц), 7,39 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,28 (т, 2H, J=7,5 Гц), 6,22 (уш. с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,33 (с, 3H), 3,56 (уш. с, 2H), 2,30 (уш. с, 1H) | N/A |
84 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил) циклогексансульфонамид |
(300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,40 (м, 4H), 7,31-7,23 (м, 2H), 7,17 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,11 (дд, 1H, J=3,0, 2,1 Гц), 5,82 (д, 1H, J=3,0 Гц), 4,50-4,23 (м, 5H), 3,48 (дд, 1H, J=15,0, 7,2 Гц), 3,29 (дд, 1H, J=15,0, 2,4 Гц), 3,03 (тт, 1H, J=12,0, 3,3 Гц), 2,87 (д, 1H, J=1,8 Гц), 2,08 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,60-1,40 (м, 2H), 1,35-1,10 (м, 3H) | 467,2 (M+H) |
85 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)тетрагидрофуран-3-сульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,52-7,38 (м, 4H), 7,32-7,23 (м, 2H), 7,21 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 4,52 (дд, 1H, J=15,9, 3,9 Гц), 4,46-4,22 (м, 4H), 4,15-3,75 (м, 5H), 3,51 (дд, 1H, J=15,0, 7,5 Гц), 3,27 (ддд, 1H, J=15,6, 7,5, 2,4 Гц), 2,71 (дд, 1H, J=9,6, 3,0 Гц), 2,43-2,05 (м, 2H) | 455,2 (M+H) |
86 | 1,1-диоксид N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=8,7, 3,9 Гц), 7,23 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,44-4,28 (м, 3H), 3,46 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,42-3,26 (м, 2H), 3,08 (тд, 2H, J=6,0, 2,1 Гц), 2,44 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,30-2,18 (м, 2H), 1,73-1,62 (м, 2H) | N/A |
87 | 1,1-диоксид N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=8,7, 3,9 Гц), 7,23 (тд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 4,40 (с, 3H), 3,43-3,14 (м, 6H), 2,60 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,45-2,33 (м, 2H) | N/A | |
88 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,70 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,35 (дд, 2H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,28 (м, 1H), 7,23 (тд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 6,22 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 6,03 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,51 и 4,37 (AB, 2H, J=15,9 Гц), 4,38-4,20 (м, 2H), 3,41 (дд, 1H, J=14,7, 7,5 Гц), 3,25 (дд, 1H, J=14,7, 3,3 Гц), 2,85 (с, 3H), 2,66 (д, 1H, J=3,0 Гц) | N/A |
89 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=9,0, 3,9 Гц), 7,24 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,50-4,32 (м, 3H), 3,41 (дд, 1H, J=14,4, 6,9 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=14,4, 3,6 Гц), 2,97 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,38 (д, 1H, J=3,3 Гц) | N/A |
90 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=9,0, 3,9 Гц), 7,23 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,48-4,26 (м, 3H), 4,00 (д, 1H, J=3,6 Гц), 3,62-3,18 (м, 9H), 2,88 (с, 3H) | 413,0 (M+H) |
91 | 1,1-диоксид N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазина | (300 МГц, CDCl3) δ 7,93 (дд, 2H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,15 (дд, 2H, J=9,9, 2,1 Гц), 6,99 (ддд, 2H, J=9,6, 9,0, 2,4 Гц), 4,33 (с, 3H), 3,48 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,45-3,25 (м, 2H), 3,10 (тд, 2H, J=6,0, 2,1 Гц), 2,47 (д, 1H, J=2,1 Гц), 2,30-2,20 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 2H) | 394,8 (M+H) |
92 | 1,1-диоксид N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 7,93 (дд, 2H, J=8,7, 5,4 Гц), 7,17 (дд, 2H, J=9,6, 2,4 Гц), 6,99 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,48-4,25 (м, 3H), 3,45-3,12 (м, 6H), 2,62 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,42 (кв., 2H, J=7,2 Гц) | 381,1 (M+H) | |
93 | N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (дд, 2H, J=8,7, 5,1 Гц), 7,30 (дд, 1H, J=1,8, 0,9 Гц), 7,09 (дд, 2H, J=9,6, 1,8 Гц), 7,00 (ддд, 2H, J=9,6, 8,7, 2,1 Гц), 6,24 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 6,07 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,52 и 4,39 (AB, 2H, J=15,6 Гц), 4,35-4,15 (м, 3H), 3,44 (дд, 1H, J=14,7, 6,9 Гц), 3,27 (дд, 1H, J=14,7, 2,7 Гц), 2,88 (с, 3H), 2,69 (д, 1H, J=2,7 Гц) | N/A |
94 | N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (дд, 2H, J=8,7, 5,4 Гц), 7,14 (дд, 2H, J=9,9, 2,1 Гц), 7,00 (ддд, 2H, J=9,6, 8,7, 2,1 Гц), 4,44-4,28 (м, 3H), 3,43 (дд, 1H, J=14,4, 7,5 Гц), 3,27 (дд, 1H, J=14,4, 3,9 Гц), 2,99 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 2,45 (д, 1H, J=3,3 Гц) | 369,0 (M+H) |
95 | N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,93 (дд, 2H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,16 (дд, 2H, J=9,6, 2,4 Гц), 6,98 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,38 (м, 1H), 4,34-4,24 (м, 2H), 4,10 (д, 1H, J=4,2 Гц), 3,65-3,22 (м, 9H), 2,90 (с, 3H) | 413,0 (M+H) | |
96 | 1,1-диоксид N-(3-(2,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,37 (тд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,16 (дд, 1H, J=9,6, 2,4 Гц), 7,02 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 6,94 (дд, 1H, J=9,6, 8,1 Гц), 4,45-4,30 (м, 3H), 3,47 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,45-3,25 (м, 2H), 3,09 (тд, 2H, J=6,0, 2,1 Гц), 2,45 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,32-2,18 (м, 2H), 1,75-1,60 (м, 2H) | N/A |
97 | 1,1-диоксид N-(3-(2,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,37 (тд, 1H, J=8,4, 5,1 Гц), 7,25 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=9,6, 2,1 Гц), 7,02 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 6,94 (дд, 1H, J=9,9, 8,1 Гц), 4,50-4,35 (м, 3H), 3,45-3,15 (м, 6H), 2,59 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,41 (кв., 2H, J=7,2 Гц) | 380,9 (M+H) |
98 | N-(3-(2,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,14 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,38 (тд, 1H, J=8,1, 5,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,15 (дд, 1H, J=9,6, 2,1 Гц), 7,03 (тд, 1H, J=9,0, 2,1 Гц), 6,95 (дд, 1H, J=9,9, 8,1 Гц), 4,45-4,30 (м, 3H), 3,42 (дд, 1H, J=14,4, 7,2 Гц), 3,27 (дд, 1H, J=14,4, 3,3 Гц), 2,98 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,43 (д, 1H, J=3,6 Гц) | N/A |
99 | N-(3-(2,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,37 (тд, 1H, J=8,1, 5,1 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,18 (дд, 1H, J=9,9, 2,4 Гц), 7,01 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 6,93 (дд, 1H, J=9,9, 8,1 Гц), 4,48-4,25 (м, 3H), 4,04 (д, 1H, J=3,9 Гц), 3,64-3,22 (м, 9H), 2,89 (с, 3H) | 413,0 (M+H) |
100 | 1,1-диоксид N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,94 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,24-7,10 (м, 2H), 6,98 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,45-4,25 (м, 3H), 3,47 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,42-3,26 (м, 2H), 3,09 (тд, 2H, J=6,0, 2,1 Гц), 2,46 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,30-2,18 (м, 2H), 1,74-1,62 (м, 2H) | N/A |
101 | 1,1-диоксид N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина- | (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,23-7,12 (м, 2H), 6,98 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,48-4,32 (м, 3H), 3,45-3,15 (м, 6H), 2,58 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,41 (кв., 2H, J=7,2 Гц) | N/A |
102 | N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,96 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,69 (дд, 1H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,34 (дд, 1H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,29 (м, 1H), 7,18 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=9,6, 2,4 Гц), 6,99 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 6,23 (дд, 1H, J=3,3, 2,1 Гц), 6,05 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,52 и 4,39 (AB, 2H, J=15,9 Гц), 4,35-4,20 (м, 3H), 3,43 (дд, 1H, J=14,7, 6,9 Гц), 3,27 (дд, 1H, J=14,7, 3,0 Гц), 2,86 (с, 3H), 2,66 (д, 1H, J=3,3 Гц) | 435,0 (M+H) |
103 | N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,69 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,37 (дд, 1H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,19 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=9,6, 2,4 Гц), 6,99 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,45-4,28 (м, 3H), 3,41 (дд, 1H, J=14,4, 6,6 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=14,4, 3,6 Гц), 2,98 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,42 (д, 1H, J=3,0 Гц) | 369,0 (M+H) |
104 | N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (дд, 1H, J=8,4, 5,4 Гц), 7,68 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,39 (дд, 1H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,23-7,12 (м, 2H), 6,97 (тд, 1H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,45-4,25 (м, 3H), 4,02 (д, 1H, J=3,9 Гц), 3,58 (т, 2H, J=4,8 Гц), 3,58-3,20 (м, 7H), 2,89 (с, 3H) | 413,0 (M+H) |
105 | 1,1-диоксид N-(3-(4,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,44 (тт, 2H, J=8,1, 2,4 Гц), 7,26 (д, 2H, J=7,8 Гц), 6,98 (дт, 2H, J=8,1, 5,1 Гц), 4,50-4,28 (м, 3H), 3,46 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,39 (дд, 1H, J=14,4, 6,9 Гц), 3,30 (дд, 1H, J=14,4, 4,2 Гц), 3,08 (тд, 2H, J=6,0, 2,4 Гц), 2,46 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,30-2,17 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 2H) | N/A |
106 | 1,1-диоксид N-(3-(4,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 7,44 (тт, 2H, J=8,1, 2,4 Гц), 7,27 (д, 2H, J=8,1 Гц), 6,98 (дт, 2H, J=8,1, 5,1 Гц), 4,52-4,35 (м, 3H), 3,44-3,14 (м, 6H), 2,60 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,40 (кв., 2H, J=7,2 Гц) | N/A |
107 | 1,1-диоксид N-(3-(3,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,88 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,46-7,35 (м, 2H), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,92 (дд, 1H, J=9,9, 7,8 Гц), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,46 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,38 (дд, 1H, J=14,4, 6,9 Гц), 3,30 (дд, 1H, J=14,4, 4,2 Гц), 3,08 (тд, 2H, J=6,0, 2,1 Гц), 2,45 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,30-2,18 (м, 2H), 1,72-1,60 (м, 2H) | N/A |
108 | 1,1-диоксид N-(3-(3,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 7,88 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,46-7,36 (м, 2H), 7,27-7,19 (м, 2H), 6,92 (дд, 1H, J=9,3, 7,8 Гц), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,44-3,12 (м, 6H), 2,58 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,40 (кв., 2H, J=7,2 Гц) | N/A |
109 | N-(3-(3,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,46-7,31 (м, 2H), 7,27-7,16 (м, 3H), 6,92 (дд, 1H, J=9,9, 7,8 Гц), 6,21 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 6,01 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,50 (AB, 1H, J=16,2 Гц), 4,44-4,20 (м, 4H), 3,42 (дд, 1H, J=14,7, 7,5 Гц), 3,24 (дд, 1H, J=14,7, 3,3 Гц), 2,86 (с, 3H), 2,67 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 434,9 (M+H) |
110 | N-(3-(3,5-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-метилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (дд, 1H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,47-7,36 (м, 2H), 7,28-7,20 (м, 2H), 6,93 (дд, 1H, J=9,6, 8,1 Гц), 4,46-4,32 (м, 3H), 3,41 (дд, 1H, J=14,1, 6,9 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=14,1, 3,6 Гц), 2,97 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,40 (д, 1H, J=3,3 Гц) | N/A | |
111 | 1,1-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-метил-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) (диастереомеры) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,52-7,44 (м, 4H), 7,32-7,22 (м, 2H), 4,60-4,30 (м, 3H), 3,70-2,90 (м, 5H), 2,52 и 2,45 (д, 1H, J=3,0 Гц), 2,15-1,85 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,42 (д, 3H, J=6,6 Гц) | 373,1 (M+H) |
112 | 1,1-диоксид N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-4-метокси-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,54-7,42 (м, 4H), 7,30-7,20 (м, 2H), 4,55-4,25 (м, 3H), 3,80-3,15 (м, 9H), 3,12-2,95 (м, 1,5 H), 2,79 (д, 0,5H, J=3,6 Гц), 2,55-2,20 (м, 2H) | 389,1 (M+H) |
113 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,10-8,07 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,50-7,41 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,48-4,33 (м, 3H), 3,43-3,38 (дд, 1H, J=3,0, 13,3 Гц), 3,24-3,18 (дд, 1H, J=6,7, 13,5 Гц), 2,97 (с, 3H) | 319,0 (M+H) |
114 | 1,1-диоксид 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-3-метилбутил)изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,37 (т, 2H, J=7,8 Гц), 7,23 (т, 2H, J=7,2 Гц), 4,98 (д, 1H, J=9,3 Гц), 3,26 (дд, 1H, J=14,7, 9,3 Гц), 3,20-3,00 (м, 3H), 2,92-2,70 (м, 3H), 2,20 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (с, 3H) | N/A | |
115 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,44 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,21 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,47 и 4,26 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,65-3,45 (м, 2H), 3,34 и 3,26 (AB, 2H, J=15,0 Гц), 3,22 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,54-2,38 (м, 2H), 2,02 (с, 1H), 1,32 (с, 3H) | N/A |
116 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,44 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,21 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,48 и 4,26 (AB, 2H, J=15,0 Гц), 3,70 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,42 и 3,32 (AB, 2H, J=14,7 Гц), 3,08 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,35-2,22 (м, 2H), 2,03 (с, 1H), 1,78-1,66 (м, 2H), 1,30 (с, 3H) | 409,0 (M+H) |
117 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-изопропилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,24 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,44-4,26 (м, 3H), 4,00 (м, 1H), 3,30-3,10 (м, 3H), 2,89 (с, 3H), 0,98 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,89 (д, 3H, J=6,6 Гц) | 397,1 (M+H) |
118 | N-циклопропил-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,39 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,24 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,46 (м, 1H), 4,36 (с, 1H), 4,33 (д, 1H, J=2,7 Гц), 3,47 (дд, 1H, J=14,7, 8,4 Гц), 3,31 (дд, 1H, J=14,7, 3,6 Гц), 2,97 (с, 3H), 2,58 (д, 1H, J=3,9 Гц), 2,45 (м, 1H), 0,90-0,60 (м, 4H) | N/A |
119 | N-циклобутил-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,24 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,50-4,10 (м, 4H), 3,40-3,20 (м, 2H), 2,92 (д, 1H, J=2,7 Гц), 2,82 (с, 3H), 2,10-1,40 (м, 6H) | N/A |
120 | 1,1-диоксид 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-фтор-изотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,08 (дд, 2H, J=0,9, 7,8 Гц), 7,47-7,44 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 5,54-5,36 (м, 1H), 4,50-4,39 (м, 3H), 3,53-3,28 (м, 2H), 2,78-2,38 (м, 2H), 2,34-2,31 (м, 1H) | 363,1 (M+H) | |
121 | 1,1-диоксид 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-фтор-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,50-7,43 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 2H), 5,39-5,20 (м, 1H), 4,52-4,32 (м, 3H), 3,78-3,64 (м, 2H), 3,53-3,38 (м, 2H), 2,60-2,42 (м, 2H), 2,17-2,15 (т, 1H, J=3,0 Гц), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,50-1,42 (м, 1H) | 377,1 (M+H) |
122 | 1,1-диоксид 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6,6-дифтор-1,2-тиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,04 (дм, 2H, J=7,5 Гц), 7,50-7,41 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,42-4,30 (м, 3H), 3,68-3,46 (м, 4H), 2,59-2,47 (м, 2H), 2,13 (уш. с, 1H), 1,99-1,91 (м, 2H) | 395,5 (M+H) |
123 | 1,1-диоксид 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,50-7,42 (м, 4H), 7,32-7,18 (м, 2H), 4,41 (с, 3H), 4,14 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,49 (кв., 2H, J=6,0 Гц), 3,38 (т, 2H, J=5,4 Гц), 3,35-3,15 (м, 2H), 2,54 (с, 1H), 1,75-1,64 (м, 2H) | 360,1 (M+H) | |
124 | 1,1-диоксид 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-метил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,47 (д, 4H, J=3,9 Гц), 7,30-7,20 (м, 2H), 4,42 (с, 3H), 3,47 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,36-3,25 (м, 4H), 2,81 (с, 3H), 2,48 (с, 1H), 1,85-1,70 (м, 2H) | 374,2 (M+H) |
125 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-цианоциклопропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,09 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,46-7,51-7,42 (м, 4H), 7,29-7,24 (ддд, 2H, J=1,5, 6,6, 7,8 Гц), 4,59-4,52 (м, 1H), 4,36-4,33 (д, 2H, J=6,6 Гц), 3,58-3,50 (дд, 1H, J=8,3, 15,0 Гц), 3,49-3,43 (дд, 1H, J=3,0, 15,0 Гц), 2,48-2,47 (д, 1H, J=2,4 Гц), 1,64-1,38 (м, 4H) | 384,3 (M+H) |
126 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-метилциклогексил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,08 (д, 0,33H, J=7,8 Гц), 8,08-8,06 (д, 0,66H, J=8,1 Гц), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,27-7,20 (м, 2H), 4,49-4,26 (м, 3H), 3,64-3,63 (д, 0,6H, J=1,8 Гц), 3,45-3,19 (м, 2,3H), 3,15-3,09 (м, 1H), 2,87 (с, 2H), 2,85 (с, 1H), 1,63-0,40 (м, 10H), 0,31-0,28 (д, 2H, J=6,9 Гц) | 415,0 (M+H) |
127 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метилциклогексил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,11-8,08 (уш. д, 2H, J=7,2 Гц), 7,51-7,42 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 2H), 4,50-4,27 (м, 3H), 3,97 (уш. с, 0,3H), 3,66-3,52 (м, 0,7H), 3,33-2,93 (м, 2H), 2,88 (с), 2,86 (с), 2,85(с), 2,81(с) (3H общая площадь пиков 2,88-2,81), 1,45-0,21 (м, 12H) | 415,1 (M+H) |
128 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4,4-дифторциклогексил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,21-8,09 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,50-7,43 (м, 4H), 7,30-7,23 (м, 2H), 4,43-4,33 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,32-3,25 (дд, 1H, J=7,2, 15,6 Гц), 3,19-3,14 (дд, 1H, J=2,4, 15,6 Гц), 3,06-3,05 (д, 1H, J=2,7 Гц), 2,85 (с, 3H), 2,01-1,05 (м, 8H) | 437,0 (M+H) |
129 | метил 4-(N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метилсульфонамидо)пиперидин-1-карбоксилат | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 2H), 4,39-4,36 (м, 2H), 4,34-4,27 (уш. м, 1H), 4,01 (уш. с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,67-3,50 (м, 1H), 3,31-3,23 (дд, 1H, J=7,1, 15,6 Гц), 3,21-3,15 (дд, 1H, J=2,4, 15,0 Гц), 2,89 (с, 3H), 2,57 (уш. м), 1,54-0,7 (м, 4H) | 460,0 (M+H) |
130 | метил 3-(N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метилсульфонамидо)пиперидин-1-карбоксилат | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,52-7,45 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,46-4,31 (м, 3H), 3,93-3,83 (уш. м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,48-3,10 (уш. м, 4H), 2,91 (с, 3H), 2,30-1,12 (уш. м, 4H) | 460,1 (M+H) |
131 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-метилциклобутил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,48-7,47 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 2H), 4,44-4,27 (м, 3,4H), 3,99-3,87 (м, 0,6H), 3,28-3,14 (м, 3H), 3,06 (уш. с, 0,4H), 2,77 (с, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,08-1,90 (м, 2H), 1,81-1,61 (м, 2H), 1,18-1,08 (кв., 8H, J=9,9 Гц), 1,02-1,00 (д, 1,2H, J=6,6 Гц), 0,88-0,78 (кв., 0,6H, J=6,6 Гц), 0,56-0,53 (д, 1,8H, J=6,6 Гц) | 387,1 (M+H) |
132 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2,2-диметилциклопропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,50-7,42 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,58-4,28 (м, 3H), 3,69-3,61 (дд, 0,4H, J=9,0, 15,3 Гц), 3,52-3,44 (дд, 0,6H, J=8,6, 15,0 Гц), 3,20-3,14 (дд, 0,6H, J=2,4, 15,0 Гц), 3,11-3,05 (дд, 0,4H, J=2,4, 15,0 Гц), 2,95 (с, 1,3H), 2,93 (с, 1,7H), 2,89-2,88 (д, 0,4H, J=6,6 Гц), 2,13-2,09 (дд, 0,6H, J=4,2, 7,5 Гц), 2,09-2,05 (дд, 0,4H, J=4,4, 7,5 Гц), 0,93 (с, 1,7H), 0,86 (с, 1,3H), 0,84 (с, 1,7H), 0,70 (с, 1,3H), 0,62-0,50 (м, 2H) | 386,7 (M+H) |
133 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3,3-дифторциклобутил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 2H), 4,44-4,36 (м, 3H), 4,05-3,98 (кв. д, 1H, J=1,3, 3,9 Гц), 3,27-3,25 (д, 2H, J=5,1 Гц), 2,85 (с, 3H), 2,74-2,42 (м, 5H) | N/A | |
134 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3,3-дифторциклогексил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,11-8,08 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,53-7,44 (м, 4H), 7,29-7,24 (м, 2H), 4,47-4,25 (м, 3H), 3,64-3,57 (уш. м, 1H), 3,36-3,07 (м, 3H), 2,88 (с, 1,7H), 2,86 (с, 1,3H), 1,86-0,20 (м, 8H) | 454,9 (M+H2O) |
135 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2,2-дифторциклогексил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,07 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,27-7,21 (м, 2H), 4,58-4,50 (уш. м, 0,4H), 4,46-4,27 (м, 2,6H), 4,10-3,83 (м, 1,4H), 3,81-3,73 (дд, 0,6H, J=7,8, 15,8 Гц), 3,66-3,60 (уш. д, 0,4H, J=16,5 Гц), 3,46-3,41 (уш. д, 0,6H, J=15,6 Гц), 3,35-3,28 (дд, 0,4H, J=6,8, 16,4 Гц), 3,06 (с, 1,7H), 2,99 (с, 1,3H), 2,41-2,39 (д, 0,6H, J=4,5 Гц), 2,25-2,15 (м, 0,6H), 1,85-0,72 (м, 7H), 0,37-0,25 (кв. д, 0,4H, J=3,6, 12,8 Гц) | 436,8 (M+H) |
136 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метилциклопентил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,07 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 4H), 4,46-4,29 (м, 3H), 4,00 (уш. с, 0,25H), 3,88-3,80 (м, 0,5H), 3,65 (уш. с, 0,25H), 3,50-3,08 (м, 3H), 2,91 (с, 0,75H), 2,90 (с, 0,75H), 2,86 (с, 0,75H), 2,85 (с, 0,75H), 2,05-0,60 (м, 7H), 0,90-0,88 (д, 0,75H, J=6,0 Гц), 0,76-0,73 (д, 0,75H, J=7,2 Гц), 0,48-0,46 (д, 0,75H, J=7,5 Гц), 0,47-0,45 (д, 0,75H, J=6,3 Гц) | 401,0 (M+H) |
137 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,51-7,43 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,49-4,42 (м, 3H), 3,46-3,39 (дд, 1H, J=7,8, 15,0 Гц), 3,37-3,31 (дд, 1H, J=3,0, 15,0 Гц), 2,90 (с, 3H), 1,24 (с, 3H), 0,98-0,91 (м, 1H), 0,82-0,75 (м, 1H), 0,56-0,40 (м, 2H) | 373,0 (M+H) |
138 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклобутил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 2H), 4,43-4,30 (м, 3H), 3,35-3,34 (д, 1H, J=2,7 Гц), 3,21-3,14 (дд, 1H, J=4,4, 15,5 Гц), 3,09-3,04 (дд, 1H, J=2,3, 15,5 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,21-2,12 (кв., 1H, J=9,6 Гц), 1,95-1,86 (кв., 1H, J=9,6 Гц), 1,66-1,40 (м, 4H), 1,30 (с, 3H) | 387,0 (M+H) |
139 | N-(3-(9H-карбазол- 9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-метоксициклогексил)метансульфонамид |
(300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,49-7,45 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 2H), 4,48-4,24 (м, 3H), 3,76-3,66 (м, 1H), 3,51 (уш. с, 0,5H), 3,37-3,20 (м, 2H), 3,16 (с, 1,5H), 3,12-3,09 (м, 0,5H), 3,11 (с, 1,5H), 3,09-3,03 (м, 1H), 2,85 (с, 1,5H), 2,84 (с, 1,5H), 1,70-1,04 (м, 5H), 0,85-0,76 (тд, 0,5H, J=2,1, 12,6 Гц), 0,68-0,63 (м, 0,5H), 0,59-0,46 (м, 1H), 0,37-0,32 (дд, 0,5H, J=4,1, 12,6 Гц), 0,27-0,18 (тд, 0,5H, J=2,4, 12,6 Гц) | 431,0 (M+H) |
140A | N-(3-(9H-карбазол- 9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метансульфонамид |
(300 МГц, CDCl3) (диастереомер 1) δ 8,10-8,07 (м, 2H), 7,55-7,43 (м, 4H), 7,27-7,21 (м, 2H), 4,58-4,25 (м, 5H), 4,11-4,07 (дд, 0,7H, J=4,1, 8,3 Гц), 4,03-3,98 (дд, 0,3H, J=4,1, 8,6 Гц), 3,61-3,55 (дд, 0,7H, J=2,7, 15,3 Гц), 3,58-3,52 (дд, 0,3H, J=2,7, 15,3 Гц), 3,48-3,41 (дд, 0,3H, J=7,4, 15,6 Гц), 3,39-3,31 (дд, 0,7H, J=8,3, 15,6 Гц), 2,84 (с, 1H), 2,81 (с, 2H), 1,95-1,92 (д, 0,2H, J=8,4 Гц), 1,91-1,88 (д, 0,7H, J=8,7 Гц), 1,83-1,26 (м, 6H) | 414,7 (M+H) |
140B | N-(3-(9H-карбазол- 9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метансульфонамид |
(300 МГц, CDCl3) (диастереомер 2) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,51-7,42 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,49-4,31 (м, 4H), 4,22-4,13 (м, 1H), 3,67-3,02 (м, 4H), 2,92 (с, 1,5H), 2,85 (с, 1,5H), 1,87-1,32 (м, 4H), 0,98-0,92 (м, 0,5H), 0,86-0,80 (дд, 0,5H, J=5,6, 12,6Гц), 0,67-0,58 (м, 1H) | 414,7 (M+H) |
141 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4,4-диметилциклогексил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,08-8,05 (дт, 2H, J=0,9, 7,5 Гц), 7,47-7,43 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 2H), 4,46-4,28 (м, 3H), 3,61-3,60 (д, 1H, J=2,1 Гц), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,31-3,24 (дд, 1H, J=7,5, 15,9 Гц), 3,15-3,09 (дд, 1H, J=0,6, 15,6 Гц), 2,86 (с, 3H), 1,20-0,92 (м,7H), 0,71 (с, 3H), 0,23 (с, 3H) | N/A |
142 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-метилциклогексил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,10-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,45 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 2H), 4,48-4,24 (м, 3H), 3,69-3,08 (м, 4H), 2,85 (с, 1,4H), 2,83 (с, 1,3H), 2,83 (с, 0,3H), 1,50-0,03 (м, 8H), 0,67-0,64 (д, 1,8H, J=6,6 Гц), 0,41-0,38 (д, 1,2H, J=6,6 Гц) | 415,5 (M+H) |
143 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопентил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,10-8,07 (дт, 2H, J=0,9, 7,8 Гц), 7,48-7,44 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 2H),4,41-4,29 (м, 3H), 3,47-3,38 (м, 2H), 3,30-3,24 (дд, 1H, J=2,0, 15,3 Гц), 2,95 (с, 3H), 1,69-1,28 (м, 8H), 1,15 (с, 3H) | N/A |
144 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)метансульфонамид | (d4-MeOH, 300 МГц) δ 8,09-8,06 (м, 2H), 7,57-7,54 (уш. д, 2H, J=7,5 Гц), 7,47-7,41 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 2H), 4,83-4,80 (уш. д, 1H, J=6,6 Гц), 4,62-4,59 (уш. д, 1H), 4,37-4,30 (м, 3H), 4,01-3,83 (дд, 1H, J=1,2, 6,0 Гц), 3,86-3,83 (дд, 1H, J=1,2, 5,7 Гц), 3,18-3,15 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 1,63 (с, 3H) | 389,0 (M+H) |
145 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-(трифторметил)циклопропил)метансульфонамид | (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,13-8,11 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,61-7,58 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,45-7,40 (тд, 2H, J=0,6, 7,8 Гц), 7,20-7,15 (т, 2H, J=7,2 Гц), 5,41-5,32 (м,1H), 4,39-4,26 (м, 3H), 3,80-3,60 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 1,58-0,95 (м, 4H) | 427,0 (M+H) | |
146 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-(трифторметил)циклобутил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,10-8,07 (дт, 2H, J=0,9, 7,2 Гц), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,28-7,23 (м, 2H), 4,57-4,54 (м, 1H), 4,35-4,32 (дд, 2H, J=2,2, 6,6 Гц), 3,38 (уш. с, 1H), 3,27-3,18 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,76-2,65 (м, 1H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,13-1,61 (м, 4H) | N/A |
147 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-фторциклобутил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 8,11-8,08 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,51-7,44 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 2H), 4,72-4,63 (м, 0,5H), 4,54-4,30 (м, 4H), 3,75-3,68 (м, 0,5H), 3,34-3,05 (м, 2H), 3,05-3,04 (д, 0,5H, J=2,4 Гц), 2,82 (с, 1,5H), 2,81 (с, 1,5H), 2,77-2,76 (д, 0,5H, J=3,0 Гц), 2,58-2,50 (м, 1H), 2,26-1,74 (м, 3H) | 391,0 (M+H) |
148 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)метансульфонамид | (d4-MeOH, 300 МГц) δ 8,07-8,04 (м, 2H), 7,57-7,54 (уш. д, 2H, J=6,1 Гц), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 4,42-4,27 (м, 3H), 3,75-3,67 (дд, 1H, J=7,8, 16,2 Гц), 3,61-3,55 (дд, 1H, J=2,6, 16,2 Гц), 3,10 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,47 (с, 3H) | 428,9 (M+H) |
149 | N-циклобутил-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,4, 2,7 Гц), 7,45 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,40 и 4,28 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 4,23 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 3,16 (с, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,30-2,10 (м, 4H), 1,75-1,55 (м, 2H), 1,30 (с, 3H) | 405,0 (M+H-H2O) |
150 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-изопропилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,44 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,21 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,44 и 4,29 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 4,02 (м, 1H), 3,45 и 3,33 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,00 (с, 1H), 2,95 (с, 3H), 1,36-1,26 (м, 9H) | 392,9 (M+H-H2O) |
151 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-пропилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,21 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,46 и 4,27 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,52 (AB, 1H, J=15,0 Гц), 3,45-3,35 (м, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,42 (с, 1H), 1,88-1,72 (м, 2H), 1,32 (с, 3H), 0,97 (т, 3H, J=7,5 Гц) | 392,8 (M+H-H2O) |
152 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)метансульфонамид | (300 МГц, d6-ДМСО) δ 7,98 (дд, 2H, J=9,3, 2,7 Гц), 7,69 (дд, 2H, J=9,3, 4,5 Гц), 7,29 (тд, 2H, J=9,3, 2,7 Гц), 7,09 (т, 1H, J=6,3 Гц), 4,91 (с, 1H), 3,35 и 3,29 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,22-3,04 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 1,06 (с, 3H) | 366,8 (M-H) | |
153 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-пропилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,69-7,66 (дд, 2H, J=2,6, 8,7 Гц), 7,40-7,35 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,25-7,19 (тд, 2H, J=2,6, 9,0 Гц), 4,38-4,35 (м, 3H), 3,41-3,33 (м, 1H), 3,24-3,20 (м, 1H), 3,15-3,10 (т, 2H, J=7,7 Гц), 2,88 (с, 3H), 2,69-2,68 (д, 1H, J=2,7 Гц), 1,52-1,45 (с, 2H, J=7,8 Гц), 0,87-0,82 (т, 3H, J=7,4 Гц) | 396,9 (M+H) |
154 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,77-7,74 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,56-7,52 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,25-7,18 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,50-4,48 (дд, 1H, J=3,8, 14,9 Гц), 4,35-4,43 (дд, 1H, J=8,0, 15,0 Гц), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,25-3,21 (дд, 2H, J=4,5, 6,0 Гц), 2,98 (с, 3H) | N/A |
155 | 1,1-диоксид N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-4-метокси-1,2-тиазинана | (CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 7,68-7,64 (ддд, 2H, J=0,9, 2,4, 8,4 Гц), 7,42-7,36 (дт, 2H, J=3,6, 8,7 Гц), 7,25-7,17 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,37-4,32 (м, 3H), 3,75-2,99 (м, 10H), 3,34 (с, 1,5H), 3,28 (с, 1,5H), 2,82-2,81 (д, 0,5H, J=3,9 Гц), 2,44-2,30 (м, 2H) | 425,0 (M+H) |
156 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-этилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69-7,65 (дд, 2H, J=2,4, 8,4 Гц), 7,40-7,35 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,25-7,19 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,41-4,36 (м, 3H), 3,41-3,21 (м, 4H), 2,88 (с, 3H), 2,64-2,63 (д, 1H, J=3,3 Гц), 1,16-1,11 (т, 3H, J=7,0 Гц) | N/A |
157 | N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-пропилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,95-7,90 (дд, 2H, J=5,2, 8,7 Гц), 7,14-7,10 (дд, 2H, J=2,3, 9,9 Гц), 7,02-6,95 (ддд, 2H, J=2,1, 8,7, 9,3 Гц), 4,38-4,34 (м, 1H), 4,28-4,26 (м, 2H), 3,42-3,35 (дд, 1H, J=7,5, 14,7 Гц), 3,27-3,21 (дд, 1H, J=3,3, 14,7 Гц), 3,17-3,12 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,76-2,75 (д, 1H, J=3,3 Гц), 1,52-1,45 (с, 2H, J=7,7 Гц), 0,88-0,83 (т, 3H, J=7,2 Гц) | 397,0 (M+H) |
158 | N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-этилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,94-7,89 (дд, 2H, J=4,8, 8,4 Гц), 7,14-7,10 (дд, 2H, J=2,3, 9,9 Гц), 7,01-6,95 (ддд, 2H, J=2,4, 8,4, 10,8 Гц), 4,36-4,34 (м, 1H), 4,29-4,26 (м, 2H), 3,42-3,23 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,73 (уш. с, 1H), 1,18-1,3 (т, 3H, J=7,2 Гц) | 382,9 (M+H) |
159 | N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-изопропилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,93-7,88 (дд, 2H, J=5,1, 8,7 Гц), 7,14-7,10 (дд, 2H, J=2,1, 9,9 Гц), 7,00-6,93 (ддд, 2H, J=2,4, 8,7, 9,9 Гц), 4,31-4,22 (м, 3H), 4,04-3,95 (с, 1H, J=6,9 Гц), 3,28 (уш. с, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 1,02-0,98 (д, 3H, J=6,5 Гц) 0,95-0,92 (д, 3H, J=6,5 Гц) | 396,8 (M+H) |
160 | N-циклобутил-N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,94-7,90 (дд, 2H, J=5,4, 8,4 Гц), 7,16-7,12 (дд, 2H, J=2,1, 9,9 Гц), 7,01-6,94 (ддд, 2H, J=2,4, 8,7, 9,3 Гц), 4,34-4,15 (м, 4H), 3,29-3,27 (д, 2H, J=4,5 Гц), 2,82 (с, 3H), 2,05-1,98 (м, 2H), 1,92-1,86 (м, 1H), 1,75-1,67 (м, 1H), 1,54-1,44 (м, 2H) | 408,9 (M+H) |
161 | N-Циклопропил-N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,94-7,90 (дд, 2H, J=5,1, 8,7 Гц), 7,14-7,10 (дд, 2H, J=2,3, 9,9 Гц), 7,01-6,94 (тд, 2H, J=2,1, 9,0 Гц), 4,47-4,41 (м, 1H), 4,26-4,24 (м, 2H), 3,15-3,43 (дд, 1H, J=8,4, 14,4 Гц), 3,34-3,28 (дд, 2H, J=3,3, 14,7 Гц), 2,97 (с, 3H), 2,62-2,61 (д, 1H, J=3,9 Гц), 2,48-2,42 (м, 1H), 0,84-0,73 (м, 4H) | 394,9 (M+H) |
162 | N-(3-(2,7-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (d4-MeOH, 300 МГц) δ 8,00-7,95 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,32-7,28 (дд, 2H, J=2,1, 10,5 Гц), 7,25-7,18 (ддд, 2H, J=2,4, 8,7, 9,9 Гц), 4,43-4,37 (дд, 1H, J=3,6, 15,0 Гц), 4,29-4,21 (дд, 1H, J=8,1, 14,7 Гц), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,25-3,21 (дд, 2H, J=5,7, 6,9 Гц), 2,99 (с, 3H) | N/A |
163 | N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-пропилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,95-7,90 (дд, 1H, J=5,6, 8,7 Гц), 7,68-7,64 (дд, 1H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,37-7,33 (дд, 1H, J=10,0, 8,7 Гц), 7,20-7,16 (дд, 1H, J=2,6, 9,0 Гц), 7,13-7,09 (дд, 1H, J=2,3, 32,0 Гц), 6,99-6,93 (ддд, 1H, J=2,1, 8,4, 9,3 Гц), 4,38-4,25 (м, 3H), 3,41-3,33 (дд, 1H, J=7,6, 15,0 Гц), 3,25-3,19 (дд, 1H, J=3,3, 14,7 Гц), 3,15-3,10 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,75-2,73 (д, 1H, J=3,3 Гц), 1,52-1,45 (с, 2H, J=7,5 Гц), 0,87-0,82 (т, 3H, J=7,5 Гц) | N/A |
164 | N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-этилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,96-7,91 (дд, 1H, J=5,4, 9,0 Гц), 7,69-7,65 (дд, 1H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,38-7,34 (дд, 1H, J=3,9, 9,0 Гц), 7,20-7,16 (дд, 1H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,14-7,10 (дд, 1H, J=2,4, 4,0 Гц), 7,00-6,93 (ддд, 1H, J=2,1, 8,4, 9,0 Гц), 4,38-4,25 (м, 3H), 3,41-3,22 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,66-2,65 (д, 1H, J=3,3 Гц), 1,17-1,12 (т, 3H, J=7,1 Гц) | N/A |
165 | N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-изопропилметансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,96-7,91 (дд, 1H, J=5,4, 9,0 Гц), 7,69-7,65 (дд, 1H, J=2,6, 8,7 Гц), 7,38-7,34 (дд, 1H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,20-7,16 (дд, 1H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,14-7,10 (дд, 1H, J=2,1, 9,9 Гц), 7,00-6,93 (ддд, 1H, J=2,4, 8,4, 9,0 Гц), 4,30 (уш. м, 3H), 4,04-3,95 (с, 1H, J=6,9 Гц), 3,28-3,11 (м, 3H), 2,88 (с, 3H), 0,99-0,97 (д, 3H, J=6,6 Гц), 0,91-0,89 (д, 3H, J=6,9 Гц) | 396,8 (M+H) |
166 | N-циклобутил-N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,94-7,90 (дд, 1H, J=5,3, 8,7 Гц), 7,67-7,63 (дд, 1H, J=2,3, 8,7 Гц), 7,38-7,34 (дд, 1H, J=4,0, 8,7 Гц), 7,20-7,16 (дд, 1H, J=2,6, 9,0 Гц), 7,14-7,10 (м, 1H), 7,00-6,93 (ддд, 1H, J=2,3, 8,4, 9,0 Гц), 4,35-4,13 (м, 4H), 3,27-3,25 (м, 2H), 2,97-2,97 (д, 1H, J=1,8 Гц), 2,78 (с, 3H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,91-1,84 (т, 1H, J=10,6 Гц), 1,75-1,65 (т, 1H, J=10,4 Гц), 1,58-1,42 (м, 2H) | 409,0 (M+H) |
167 | N-Циклопропил-N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,95-7,90 (дд, 1H, J=5,4, 8,4 Гц), 7,68-7,64 (дд, 1H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,37-7,33 (дд, 1H, J=1,9, 8,7 Гц), 7,20-7,16 (дд, 1H, J=2,6, 9,0 Гц), 7,14-7,10 (м, 1H), 7,00-6,93 (м,1H), 4,45-4,48 (м, 1H), 4,28-4,26 (м, 2H), 3,49-3,42 (дд, 1H, J=8,7, 14,7 Гц), 3,32-3,26 (дд, 1H, J=3,6, 14,7 Гц), 2,95 (с, 3H), 2,63-2,62 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,47-2,40 (м, 1H), 0,83-0,67 (м, 4H) | 394,9 (M+H) |
168 | N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (d4-MeOH, 300 МГц) δ 8,03-7,99 (дд,1H, J=5,7, 8,4 Гц), 7,75-7,71 (дд, 1H, J=2,4, 9,3 Гц), 7,54-7,50 (дд,1H, J=2,3, 10,5 Гц), 7,20-7,13 (тд, 1H, J=2,4, 9,0 Гц), 6,96-6,89 (ддд, 1H, J=2,2, 8,4, 9,6 Гц), 4,47-4,41 (дд, 1H, J=8,1, 15,0 Гц), 4,19-4,13 (м, 1H), 3,29-3,18 (м, 2H), 2,98 (с, 3H) | N/A |
169 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-метил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,23 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,45-4,30 (м, 3H), 3,51 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,40-3,25 (м, 4H), 2,82 (с, 3H), 2,47 (с, 1H), 1,90-1,70 (м, 2H) | 410,0 (M+H) |
170 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-6-метил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,44 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,50 и 4,25 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,75 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,45-3,30 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 2,01 (с, 1H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,30 (с, 3H) | 423,9 (M+H) | |
171 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, d6-ДМСО) δ 8,00 (дд, 2H, J=9,3, 2,7 Гц), 7,59 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,32 (тд, 2H, J=9,3, 2,7 Гц), 6,94 (т, 1H, J=6,6 Гц), 5,15 (д, 1H, J=5,7 Гц), 4,44 (дд, 1H, J=14,7, 3,0 Гц), 4,29 (дд, 1H, J=14,7, 8,7 Гц), 4,05 (м, 1H), 3,50-3,20 (м, 4H), 3,15-3,00 (м, 2H), 1,70-1,55 (м, 2H) | 393,9 (M+H) |
172 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,49 и 4,25 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 4,12 (т, 1H, J=6,6 Гц), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,59 (кв., 2H, J=6,0 Гц), 3,36 и 3,24 (AB, 2H, J=14,4 Гц), 2,02 (с, 1H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,31 (с, 3H) | 409,9 (M+H) |
173 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5- метил-1,2,5-тиадиазинана |
(300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,23 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,53-4,35 (м, 3H), 3,48-3,28 (м, 4H), 3,26 (д, 2H, J=5,4 Гц), 2,81 (с, 3H), 2,42 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 396,0 (M+H) |
174 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, d6-ДМСО) δ 7,97 (дд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,70 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,29 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,91 (с, 1H), 4,35 (с, 2H), 3,60-3,40 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 3H), 3,11 (AB, 1H, J=14,1 Гц), 2,63 (с, 3H), 1,11 (с, 3H) | 410,0 (M+H) |
175 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,54-4,35 (м, 3H), 4,26 (уш. с, 1H), 3,60-3,40 (м, 4H), 3,24 (д, 2H, J=5,4 Гц), 2,40 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 382,0 (M+H) | |
176 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,4, 2,4 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,51 и 4,27 (AB, 2H, J=15,6 Гц), 4,25 (уш. с, 1H), 3,82-3,45 (м, 4H), 3,37 и 3,29 (AB, 2H, J=14,7 Гц), 1,91 (с, 1H), 1,35 (с, 3H) | 396,0 (M+H) |
177 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метилизотиазолидина | (CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 7,68-7,64 (дд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,41-7,36 (ддд, 2H, J=1,8, 3,9, 8,7 Гц), 7,25-7,17 (тд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 4,37 (м, 3H), 3,4-3,09 (м, 5H), 2,65-2,57 (дд, 1H, J=3,3, 19,2 Гц), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,46-1,42 (т, 3H, J=6,9 Гц) | 395,0 (M+H) |
178 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5,5-диметилизотиазолидина | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,68-7,64 (дд, 2H, J=2,7, 8,7 Гц), 7,41-7,36 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,24-7,17 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,37-4,35 (м, 3H), 3,39-3,14 (м, 4H), 2,65-2,64 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,19-2,14 (т, 2H, J=7,1 Гц), 1,47-1,44 (д, 3H, J=3,3 Гц) | 409,0 (M+H) |
179 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метилизотиазолидина | (CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,44-7,39 (ддд, 2H, J=1,8, 4,2, 9,3 Гц), 7,23-7,16 (тд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 4,50-4,39 (дд, 1H, J=15,0, 17,1 Гц), 4,28-4,20 (дд, 1H, J=7,5, 15,0 Гц), 3,62-3,15 (м, 5H), 2,56-2,44 (м, 1H), 2,14-1,98 (м, 2H), 1,48-1,47 (д, 1,5H, J=3,3 Гц), 1,46-1,45 (д, 1,5H, J=3,3 Гц), 1,30-1,28 (д, 3H, J=6,6 Гц) | 409,0 (M+H) |
180 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5,5-диметилизотиазолидина | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,44-7,40 (дд, 2H, J=4,2, 9,3 Гц), 7,22-7,16 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,46-4,41 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,27-4,22 (д, 1H, J=15,3 Гц), 3,52-3,26 (м, 4H), 2,24-2,20 (т, 2H, J=7,2 Гц), 1,47-1,46 (д, 6H, J=2,7 Гц), 1,28 (с, 3H) | 423,0 (M+H) |
181 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-4-метоксиизотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,40-7,36 (дд, 2H, J=4,1, 9,0 Гц), 7,23-7,16 (тдд, 2H, J=0,9, 2,7, 8,7 Гц), 4,43-4,30 (м, 3H), 4,23-4,19 (м, 1H), 3,56-3,16 (м, 6H), 3,36 (с, 1,5H), 3,34 (с, 1,5H), 2,68 (уш. с, 0,5H), 2,60 (уш. с, 0,5H) | 411,0 (M+H) |
182 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метоксиизотиазолидина | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 7,62-7,58 (дд, 2H, J=2,3, 9,0 Гц), 7,43-7,37 (м, 2H), 7,17-7,10 (тдд, 2H, J=1,2, 2,4, 9,0 Гц), 4,49-4,13 (м, 3H), 3,76-3,53 (м, 2H), 3,49-3,40 (м, 1H), 3,37 (с, 1,5 H), 3,34 (с, 1,5H), 3,32-3,12 (м, 3H), 1,23 (с, 1,5H), 1,22 (с, 1,5H) | 424,9 (M+H) |
183 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-фторизотиазолидина | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,68-7,65 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,39-7,35 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,25-7,18 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 5,56-5,35 (м, 1H), 4,43-4,34 (м, 3H), 3,51-3,23 (м, 4H), 2,76-2,33 (м, 3H) | N/A |
184 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-фторизотиазолидина | (CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 8,4 Гц), 7,43-7,38 (ддд, 2H, J=1,5, 4,2, 9,0 Гц), 7,23-7,16 (тдд, 2H, J=0,9, 2,7, 9,3 Гц), 5,59-5,38 (дтд, 1H, J=1,5, 4,2, 53,1 Гц), 4,53-4,40 (дд, 1H, J=15,3, 24,9 Гц), 4,27-4,19 (дд, 1H, J=9,9, 15,3 Гц), 3,76-3,52 (м, 3H), 3,25-3,16 (дд, 1H, J=9,3, 14,7 Гц), 1,84-1,83 (д, 1H, J=2,7 Гц), 1,33 (с, 1,5H), 1,29 (с, 1,5H) | 413,1 (M+H) |
185 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5,5-дифторизотиазолидина | (CDCl3, 300 МГц) δ 7,68-7,64 (дд, 2H, J=2,6, 8,7 Гц), 7,38-7,33 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,24-7,18 (тд, 2H, J=2,7, 8,7 Гц), 4,42-4,35 (м, 3H), 3,45-3,35 (м, 4H), 2,76-2,67 (м, 2H), 2,33-2,32 (д, 1H, J=3,3 Гц) | N/A |
186 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклобутил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,25 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,45-4,25 (м, 3H), 3,33 (д, 1H, J=3,0 Гц), 3,15 (дд, 1H, J=15,3, 7,5 Гц), 3,05 (дд, 1H, J=15,3, 2,4 Гц), 2,96 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,73-1,50 (м, 4H), 1,35 (с, 3H) | 423,0 (M+H) |
187 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(1-метилциклобутил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,38 и 4,26 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,55 (с, 1H), 3,45 (д, 1H, J=15,0 Гц), 3,12 (д, 1H, J=15,3 Гц), 3,11 (с, 3H), 2,50-2,00 (м, 3H), 1,85-1,70 (м, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,38 (с, 3H) | 437,1 (M+H) |
188 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,24 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,42 (м, 1H), 4,33 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,41 (дд, 1H, J=15,0, 7,5 Гц), 3,34 (дд, 1H, J=15,0, 3,6 Гц), 3,00-2,85 (м, 4H), 1,29 (с, 3H), 1,00 (м, 1H), 0,85 (м, 1H), 0,63-0,45 (м, 2H) | 409,1 (M+H) |
189 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(1-метилциклопропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,43 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,35 и 4,26 (AB, 2H, J=15,0 Гц), 3,70 и 3,46 (AB, 2H, J=15,0 Гц), 3,18 (с, 1H), 3,03 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,20 (м, 1H), 1,07 (м, 1H), 0,85 (м, 1H), 0,68 (м, 1H) | 405,0 (M+H-H2O) |
190 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-метилциклобутил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 7,69 (дд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,31-7,20 (м, 2H), 4,50-4,20 (м, 3,4H), 3,98 (м, 0,6H), 3,34-3,10 (м, 2,6H), 2,99 (д, 0,4H, J=3,0 Гц), 2,80 (с, 3H), 2,20-1,60 (м, 4H), 1,24 и 0,94 (м, 1H), 1,08 и 0,67 (д, 3H, J=6,6 Гц) | 422,9 (M+H) |
191 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(3-метилциклобутил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 7,72-7,65 (м, 2H), 7,50-7,40 (м, 2H), 7,28-7,18 (м, 2H), 4,55-4,25 (м, 2,4H), 4,04 (м, 0,6H), 3,46-3,28 (м, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,40-1,50 (м, 5H), 1,30 (м, 3H), 1,18 и 0,95 (д, 3H, J=6,9 Гц) | 437,0 (M+H) | |
192 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(2-метилциклопентил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 7,72-7,64 (м, 2H), 7,49-7,38 (м, 2H), 7,28-7,16 (м, 2H), 4,52-4,20 (м, 1,8H), 4,00 (м, 0,2H), 3,70-2,85 (м, 6H), 2,50-0,80 (м, 14H) | 432,9 (M+H-H2O) |
193A | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метилциклопентил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (1:1 смесь двух диастереомеров) δ 7,69 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,28-7,20 (м, 2H), 4,50-4,20 (м, 3H), 3,93 и 3,53 (м, 1H), 3,40 и 2,78 (д, 1H, J=2,7 Гц), 3,35-3,10 (м, 2H), 2,89 и 2,88 (с, 3H), 2,10-1,00 и 0,70 (м, 7H), 0,95 (д, 1,5H, J=6,3 Гц), 0,79 (д, 1,5H, J=7,2 Гц) | 418,9 (M+H) |
193B | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метилциклопентил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (одиночный диастереомер) δ 7,70 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,26 (дт, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,44 (дд, 1H, J=14,7, 4,8 Гц), 4,35-4,15 (м, 2H), 3,97 (д, 1H, J=1,5 Гц), 3,41 и 3,35 (AB, 1H, J=9,0 Гц), 3,17 (дд, 1H, J=15,6, 7,5 Гц), 2,85 (д, 1H, J=15,6 Гц), 2,81 (с, 3H), 1,60 (м, 1H), 1,30 (м, 1H), 1,12 (м, 1H), 0,92 (м, 1H), 0,85-0,50 (м, 5H), 0,23 (м, 1H) | 418,9 (M+H) |
193C | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(2-метилциклопентил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (одиночный диастереомер) δ 7,70 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,38 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,25 (дт, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,50-4,10 (м, 3H), 3,88 (дт, 1H, J=10,5, 7,8 Гц), 3,67 (д, 1H, J=3,0 Гц), 3,45 (дд, 1H, J=15,6, 7,8 Гц), 3,10 (дд, 1H, J=15,6, 1,5 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,70-1,00 (м, 4H), 0,78 (м, 1H), 0,56 (м, 1H), 0,55 (д, 3H, J=7,2 Гц) | 436,9 (M+H +H2O |
194 | 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) (1:1 смесь двух диастереомеров) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,44-7,37 (м, 2H), 7,23 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,55-2,70 (м, 7H), 2,66 (д, 0,5H, J=3,6 Гц), 2,55 (д, 0,5H, J=3,0 Гц), 1,30-1,20 (м, 3H) | 395,0 (M+H) | |
195 | 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) (1:1 смесь двух диастереомеров) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,52 и 4,42 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,28 и 4,23 (д, 1H, J=13,2 Гц), 3,79 (дд, 0,5H, J=9,3, 6,3 Гц), 3,65 (дд, 0,5H, J=9,3, 6,3 Гц), 3,52-3,35 (м, 2H), 3,20-3,00 (м, 2H), 2,95-2,75 (м, 2H), 2,02 (д, 1H, J=4,2 Гц), 1,35-1,25 (м, 6H) | 408,9 (M+H) |
196 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопентил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,40 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,25 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,42-4,25 (м, 3H), 3,50-3,20 (м, 3H), 2,98 (с, 3H), 1,85-1,30 (м, 8H), 1,20 (с, 3H) | N/A | |
197 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(1-метилциклопентил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,42 (дд, 2H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,22 (тд, 2H, J=9,0, 2,4 Гц), 4,35 и 4,25 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,77 (д, 1H, J=15,6 Гц), 3,67 (с, 1H), 3,44 (д, 1H, J=15,9 Гц), 3,13 (с, 3H), 2,20-1,50 (м, 8H), 1,35 (с, 3H), 1,33 (с, 3H) | N/A |
198 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(3-метоксициклогексил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) (смесь диастереомеров) δ 7,70 (дд, 2H, J=8,7, 2,4 Гц), 7,41 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,30-7,21 (м, 2H), 4,50-4,20 (м, 3H), 3,80 (тт, 1H, J=12,3, 3,6 Гц), 3,50-3,00 (м, 7H), 2,88 (с, 3H), 1,90-0,40 (м, 8H) | N/A |
199 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-фенилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,1, 8,7 Гц), 7,47-7,36 (м, 7H), 7,21-7,14 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,36,4,4,21 (AB кв., 2H, JAB=15,3 Гц), 4,03,3,96 (ABкв., 2H, JAB=14,7 Гц), 2,90 (с, 3H), 2,34 (с, 1H), 1,22 (с, 3H) | N/A |
200 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-пропилфенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,29-7,13 (м, 8H), 4,45-4,25 (м, 3H), 3,93-3,86 (дд, 1H, J=6,6, 14,1 Гц), 3,83-3,77 (дд, 1H, J=5,3, 14,0 Гц), 2,92 (с, 3H), 2,62-2,57 (т, 2H, J=7,7 Гц), 2,32-2,31 (д, 1H, J=3,3 Гц), 1,71-1,61 (м, 2H), 0,98-0,93 (т, 3H, J=7,4 Гц) | 473,1 (M+H) |
201 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-этилфенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,29-7,21 (м, 8H), 7,20-7,13 (тд, 2H, J=2,7, 6,0 Гц), 4,45-4,41 (м, 1H), 4,32-4,25 (м, 2H), 3,93-3,86 (дд, 1H, J=6,6, 14,1 Гц), 3,83-3,77 (дд, 1H, J=5,3, 14,1 Гц), 2,92 (с, 3H), 2,71-2,63 (кв., 2H, J=7,5 Гц), 2,32-2,31 (д, 1H, J=3,0 Гц), 1,28-1,23 (т, 3H, J=7,5 Гц) | 459,1 (M+H) |
202 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-этоксифенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,30-7,25 (м, 4H), 7,20-7,14 (тд, 2H, J=2,4, 8,9 Гц), 6,90-6,87 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,45-4,39 (дд, 1H, J=3,0, 14,1 Гц), 4,32-4,30 (д, 1H, J=7,8 Гц), 4,26-4,22 (м, 1H), 4,06-3,99 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 3,92-3,85 (дд, 1H, J=7,1, 14,0 Гц), 3,78-3,72 (дд, 1H, J=5,0, 14,0 Гц), 2,91 (с, 3H), 2,34-2,33 (д, 1H, J=3,9 Гц), 1,45-1,41 (т, 3H, J=6,9 Гц) | 475,0 (M+H) |
203 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-пропоксифенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,30-7,24 (м, 4H), 7,20-7,13 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 6,90-6,87 (м, 2H), 4,43-4,25 (м, 3H), 3,93-3,89 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,90-3,71 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,36 (уш. с, 1H), 1,85-1,78 (м, 2H), 1,07-1,02 (т, 2H, J=7,5 Гц) | 489,1 (M+H) |
204 | N-(4-(1H-имидазол-4-ил)фенил)-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 12,20 (с, 1H), 7,97-7,94 (дд, 2H, J=2,5, 9,0 Гц), 7,82-7,79 (д, 2H, J=8,4 Гц), 7,70-7,65 (м, 2H), 7,46-7,41 (м, 4H), 7,27-7,20 (тд, 2H, J=2,7, 9,3 Гц), 5,28-5,26 (д, 1H, J=5,4 Гц), 4,40-4,20 (м, 2H), 3,82-3,81 (м, 2H), 3,02 (с, 3H) | 497,0 (M+H) |
205 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-изопропилфенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,29-7,23 (м, 4H), 7,19-7,13 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,45-4,41 (м, 1H), 4,32-4,29 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,25-4,24 (м, 1H), 3,93-3,86 (дд, 1H, J=6,6, 14,1 Гц), 3,84-3,77 (дд, 1H, J=5,4, 14,1 Гц), 2,97-2,86 (с, 1H, J=6,9 Гц), 2,92 (с, 3H), 2,33 (уш. с, 1H), 1,27-1,25 (д, 6H, J=7,2 Гц) | 473,1 (M+H) |
206 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-(дифторметокси)фенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,36-7,25 (м, 3H), 7,21-7,13 (м, 3H), 6,76-6,28 (т, 1H, J=72,9 Гц), 4,42-4,26 (м, 3H), 3,93-3,86 (дд, 1H, J=7,0, 14,3 Гц), 3,84-3,77 (дд, 1H, J=4,5, 14,0 Гц), 2,92 (с, 3H), 2,33-2,32 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 497,1 (M+H) |
207 | N-(4-циклопропилфенил)-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,28-7,22 (м, 4H), 7,20-7,13 (тд, 2H, J=3,5, 8,9 Гц), 7,09-7,06 (д, 2H, J=8,4 Гц), 4,44-4,40 (м, 1H), 4,31-4,29 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,24 (уш. м, 1H), 3,92-3,85 (дд, 1H, J=6,8, 14,0 Гц), 3,82-3,76 (дд, 1H, J=4,8, 14,1 Гц), 2,91 (с, 3H), 2,31-2,30 (д, 1H, J=3,0 Гц), 1,95-1,86 (м, 1H), 1,06-1,00 (м, 2H), 0,73-0,68 (м, 2H) | 471,1 (M+H) |
208 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-(этоксиметил)фенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,64-7,60 (дд, 2H, J=2,7, 8,7 Гц), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,23-7,23 (м, 2H), 7,19-7,12 (тд, 2H, J=2,7, 9,3 Гц), 4,48 (с, 2H), 4,41-4,26 (м, 2H), 4,21 (уш. с, 1H), 3,93 (дд, 1H, J=6,9, 14,1 Гц), 3,81-3,75 (дд, 1H, J=4,8, 14,1 Гц), 3,60-3,53 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 2,90 (с, 3H), 2,44-2,43 (д, 1H, J=2,7 Гц), 1,29-1,24 (т, 3H, J=6,7 Гц) | 489,3 (M+H) |
209 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-(метоксиметил)фенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,39-7,33 (м, 4H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,20-7,13 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,45 (с, 2H), 4,44-4,29 (м, 2H), 4,25-4,23 (м, 1H), 3,95-3,88 (дд, 1H, J=6,6, 14,4 Гц), 3,84-3,77 (дд, 1H, J=5,1, 14,4 Гц),3,42 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 2,33-2,32 (д, 1H, J=3,9 Гц) | N/A |
210 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(4-изопропоксифенил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,61 (дд, 2H, J=2,6, 8,6 Гц), 7,29-7,22 (м, 4H), 7,20-7,14 (тд, 2H, J=2,5, 9,0 Гц), 6,88-6,85 (д, 2H, J=8,7 Гц), 4,59-4,47 (с, 1H, J=6,0 Гц), 4,43-4,36 (дд, 1H, J=3,0, 13,8 Гц), 4,31-4,28 (д, 1H, J=8,1 Гц), 4,24-4,20 (м, 1H), 3,90-3,83 (дд, 1H, J=6,6, 14,1 Гц), 3,77-3,71 (дд, 1H, J=4,8, 14,1 Гц), 2,91 (с, 3H), 2,39(уш. с, 1H), 1,36-1,32 (д, 6H, J=6,3 Гц) | 489,0 (M+H) |
211 | N-(4-циклобутилфенил)-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,29-7,22 (м, 6H), 7,19-7,13 (тд, 2H, J=2,7, 8,7 Гц), 4,45-4,38 (м, 2H), 4,24 (уш. с, 1H), 3,93-3,86 (дд, 1H, J=6,6, 14,1 Гц), 3,83-3,77 (дд, 1H, J=5,4, 14,1 Гц), 3,58-3,49 (кв., 1H, J=8,6 Гц), 2,92 (с, 3H), 2,41-2,34 (м, 2H), 2,20-1,82 (м, 4H) | 485,1 (M+H) |
212 | N-(4-циклопрoпоксифенил)-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,6, 8,6 Гц), 7,31-7,26 (м, 4H), 7,20-7,14 (тд, 2H, J=2,7, 8,9 Гц), 7,06-7,03 (д, 2H, J=9,0 Гц), 4,46-4,40 (дд, 1H, J=2,7, 14,1 Гц), 4,33-4,30 (д, 1H, J=7,8 Гц), 4,26-4,22 (уш. м, 1H), 3,92-3,85 (дд, 1H, J=6,8, 14,1 Гц), 3,79-3,70 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,33-2,32 (д, 1H, J=3,6 Гц), 0,83-0,77 (м, 4H) | 487,0 (M+H) |
213 | N-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,91-7,90 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,74-7,71 (м,3H), 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,46-7,43 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,31-7,27 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,21-7,14 (тд, 2H, J=2,6, 9,0 Гц), 6,50-6,48 (м, 1H), 4,44-4,28 (м, 3H), 3,99-3,92 (дд, 1H, J=6,8, 14,4 Гц), 3,86-3,79 (дд, 1H, J=4,4, 14,4 Гц), 2,96 (с, 3H), 2,37-2,36 (д, 1H, J=3,6 Гц) | 497,0 (M+H) |
214 | N-(4-(1H-пиразол-3-ил)фенил)-N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)метансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,78-7,75 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,63-7,59 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,58 (д, 1H, J=2,1 Гц), 7,40-7,37 (д, 2H, J=8,7 Гц), 7,28-7,25 (м, 3H), 7,17-7,10 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 6,60-6,59 (д, 1H, J=2,1 Гц), 4,46-4,26 (м, 3H), 3,99-3,81 (дд, 1H, J=6,3, 14,1 Гц), 3,88-3,81 (дд, 1H, J=5,1, 14,4 Гц), 2,94 (с, 3H) | N/A |
215 | N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-фенилметансульфонамид | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,1, 8,7 Гц), 7,47-7,36 (м, 7H), 7,21-7,14 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,36,4,4,21 (ABкв., 2H, JAB=15,3 Гц), 4,03,3,96 (ABкв., 2H, JAB=14,7 Гц), 2,90 (с, 3H), 2,34 (с, 1H), 1,22 (с, 3H) | N/A |
216 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-этил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 7,41-7,37 (дд, 2H, J=9,0, 3,9 Гц), 7,25-7,16 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,43-4,36 (м, 3H), 3,38-3,27 (м, 4H), 3,22-3,20 (д, 2H, J=5,4 Гц), 3,15-3,07 (кв., 2H, J=7,4 Гц), 2,60 (уш. с, 1H), 1,30-1,25 (т, 3H, J=7,4 Гц) | 410,0 (M+H) |
217 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-изопропил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,61 (дд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 7,38-7,34 (дд, 2H, J=8,7, 4,2 Гц), 7,22-7,15 (тд, 2H, J=8,7, 2,7 Гц), 4,39-4,24 (м, 3H), 4,13-4,04 (с, 1H, J=6,9 Гц), 3,59-3,45 (м, 2H), 3,27-3,12 (м, 4H), 2,59-2,58 (д, 1H, J=2,7 Гц),1,73-1,67 (м, 2H), 1,18-1,15 (дд, 6H, J=1,2, 6,9 Гц) | 438,0 (M+H) |
218 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-6-изопропил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=8,9, 2,8 Гц), 7,45-7,40 (дд, 2H, J=8,9, 4,0 Гц), 7,22-7,15 (тд, 2H, J=9,0, 2,8 Гц), 4,49-4,44 и 4,26-4,21 (ABкв., 2H, J=15,0 Гц), 4,18-4,05 (с, 1H, J=6,8 Гц), 3,79-3,74 (м, 2H), 3,28-3,14 (м, 4H), 2,06 (с, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,21-1,18 (дд, 6H, J=2,4, 6,6 Гц) | 452,0 (M+H) |
219 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-этил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 8,4 Гц), 7,44-7,39 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,23-7,16 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,50-4,45 и 4,27-4,22 (ABкв., 2H, J=15,6 Гц), 3,63-3,49 (м, 2H), 3,38-3,31 (м, 4H), 3,18-3,11 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,33-1,28 (т, 3H, J=7,4 Гц), 1,31 (с, 3H) | 424,0 (M+H) |
220 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-циклопентил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,39-7,35 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,25-7,16 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,40-4,26 (м, 3H), 4,12-4,07(м, 1H), 3,58-3,46 (м, 2H), 3,29-3,15 (м, 4H), 2,56-2,55 (д, 1H, J=3,3 Гц), 1,87-1,82 (м, 2H), 1,75-1,53 (м, 8H) | 464,0 (M+H) |
221 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-6-циклопентил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=9,0, 2,3 Гц), 7,44-7,40 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,22-7,15 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,49-4,44 и 4,25-4,20 (ABкв., 2H, J=15,3 Гц), 4,17-4,05 (кв., 1H, J=8,1 Гц), 3,77-3,73 (м, 2H), 3,31-3,27 (м, 4H), 2,08 (с, 1H), 1,89-1,54 (м, 10H), 1,25 (с, 3H) | 478,0 (M+H) |
222 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-циклогексил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,61 (дд, 2H, J=2,6, 8,6 Гц), 7,39-7,34 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,22-7,15 (тд, 2H, J=9,0, 2,7 Гц), 4,42-4,26 (м, 3H), 3,66-3,44 (м, 3H), 3,28-3,24 (м, 2H), 3,21-3,12 (м, 2H), 2,59-2,58 (д, 1H, J=3,0 Гц), 1,87-1,62 (м, 7H), 1,42-1,03 (м, 5H) | 478,0 (M+H) |
223 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-6-циклогексил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,62 (дд, 2H, J=2,6, 8,6 Гц), 7,43-7,39 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,21-7,14 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,47-4,42 и 4,25-4,20 (ABкв., 2H, J=15,3 Гц), 3,76-3,61 (м, 3H), 3,32-3,61 (м, 2H), 3,25 (с, 2H), 2,13 (с, 1H), 1,84-1,67 (м, 7H), 1,45-1,03 (м, 5H), 1,24 (с, 3H) | 492,0 (M+H) |
224 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-изопропил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,64 (дд, 2H, J=2,6, 8,6 Гц), 7,43-7,39 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,25-7,18 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,47-4,36 (м, 3H), 3,77-3,68 (с, 1H, J=6,6 Гц), 3,38-3,27 (м, 4H), 3,20-3,19 (д, 2H, J=5,4 Гц), 2,53-2,52 (д, 1H, J=2,4 Гц), 1,31-1,29 (дд, 6H, J=0,9, 6,8 Гц) | 424,1 (M+H) |
225 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-изопропил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,62 (дд, 2H, J=2,6, 8,4 Гц), 7,42-7,38 (дд, 2H, J=4,1, 9,0 Гц), 7,21-7,14 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,48-4,43 и 4,25-4,20 (ABкв., 2H, J=15,3 Гц), 3,75-3,65 (с, 1H, J=6,6 Гц),3,61-3,21 (м, 6H), 2,06 (с, 1H), 1,32-1,29 (д, 6H, J=8,4 Гц), 1,30 (с, 3H) | 438,0 (M+H) |
226 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-этил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,39-7,34 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,25-7,16 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,39-4,24 (м, 3H), 3,48-3,44 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,38-3,34 (т, 2H, J=6,2 Гц),3,24-3,14 (м, 4H), 2,55 (с, 1H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,22-1,17 (т, 3H, J=7,2 Гц) | 424,0 (M+H) |
227 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-6-этил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,62 (дд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 7,43-7,39 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,25-7,15 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,49-4,44 и 4,24-4,19 (ABкв., 2H, J=15,3 Гц), 3,72-3,68 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,41-3,15 (м, 6H), 2,06 (с, 1H), 1,84-1,80 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 1,23-1,18 (т, 3H, J=7,2 Гц) | 437,9 (M+H) |
228 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-6-циклобутил-1,2,6-тиадиазинана |
(300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,3, 8,7 Гц), 7,40-7,36 (дд, 2H, J=4,2, 9,3 Гц), 7,24-7,17 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,41-4,31 (м, 3H), 3,96-3,84 (м, 1H), 3,48-3,43 (м, 2H),3,29-3,24 (м, 4H), 2,53-2,52 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,20-2,08 (м, 4H), 1,78-1,60 (м, 4H) | 450,1 (M+H) |
229 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-6-циклобутил-1,2,6-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,62 (дд, 2H, J=2,4, 8,6 Гц), 7,43-7,39 (дд, 2H, J=4,2, 9,0 Гц), 7,21-7,15 (тд, 2H, J=2,7, 9,0 Гц), 4,48-4,42 и 4,23-4,18 (ABкв., 2H, J=15,3 Гц), 3,97-3,85 (м, 1H), 3,70-3,67 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,36-3,24 (м, 4H), 2,10 (с, 1H), 2,21-2,05 (м, 4H), 1,80-1,61 (м, 4H), 1,26 (с, 3H) | 464,0 (M+H) |
230 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-циклопропил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,42-7,38 (дд, 2H, J=4,0, 9,0 Гц), 7,24-7,17 (тд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 4,45-4,35 (м, 3H), 3,41-3,19 (м, 6H), 2,54-2,53 (д, 1H, J=3,3 Гц), 2,37-2,30 (м, 1H), 0,86-0,72 (м, 4H) | N/A | |
231 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-циклопентил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,43-7,39 (дд, 2H, J=4,1, 8,9 Гц), 7,23-7,17 (тд, 2H, J=2,5, 9,0 Гц), 4,44-4,34 (м, 3H), 3,52-3,20 (м, 7H), 2,63-2,62 (м, 1H, J=3,0 Гц), 2,03-1,96 (м, 2H), 1,77-1,61 (м, 6H) | 450,1 (M+H) |
232 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-циклопентил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,64 (дд, 2H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,45-7,40 (дд, 2H, J=4,1, 9,0 Гц), 7,23-7,16 (тд, 2H, J=2,5, 9,0 Гц), 4,51-4,46 и 4,28-4,23 (ABкв., 2H, J=15,0 Гц), 3,63-3,31 (м, 7H), 2,05-2,00 (м, 2H), 1,94 (с, 1H), 1,80-1,62 (м, 6H), 1,32 (с, 3H) | 464,0 (M+H) |
233 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-циклогексил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,64 (дд, 2H, J=2,6, 8,7 Гц), 7,43-7,39 (дд, 2H, J=4,2, 8,7 Гц), 7,24-7,18 (тд, 2H, J=2,5, 9,0 Гц), 4,46-4,37 (м, 3H), 3,37-3,36 (м, 5H), 3,20-3,19 (д, 2H, J=5,4 Гц), 2,55-2,53 (уш. м, 1H), 2,05-2,01 (м, 2H), 1,84-1,80 (м, 2H), 1,62-1,13 (м, 6H) | 464,0 (M+H) |
234 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-циклобутил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,42-7,37 (дд, 2H, J=4,1, 9,0 Гц), 7,24-7,17 (тд, 2H, J=2,5, 9,0 Гц), 4,43-4,34 (м, 3H), 3,83-3,72 (кв., 1H, J=7,8 Гц), 3,40-3,18 (м, 6H), 2,64(уш. с, 1H), 2,26-2,17 (м, 4H), 1,88-1,79 (м, 2H) | 436,1 (M+H) |
235 | 1,1-диоксид 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-циклобутил-1,2,5-тиадиазинана | (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,63 (дд, 2H, J=2,6, 8,9 Гц), 7,45-7,40 (дд, 2H, J=4,4, 8,7 Гц), 7,22-7,15 (тд, 2H, J=2,6, 9,0 Гц), 4,49-4,44 и 4,26-4,21 (ABкв., 2H, J=15,3 Гц), 3,86-3,74 (кв., 1H, J=7,8 Гц), 3,63-3,46 (м, 2H), 3,35-3,29 (м, 4H), 2,29-2,21 (м, 4H), 1,95 (с, 1H), 1,89-1,81 (м, 2H), 1,30 (с, 3H) | 450,0 (M+H) |
Соединение 236: N-(3-(1-Фтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид
Суспензию 1-фтор-9H-карбазола (0,099 г, 0,54 ммоль) и N-(фуран-2-илметил)-N-(оксиран-2-илметил)метансульфонамида (0,142 g,0,62 ммоль) и карбоната цезия (0,174 г, 0,54 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) нагревали при 110°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали и вливали в воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (10-80% этилацетат в гексане) с получением белого твердого вещества (0,103 г, 46%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,08-8,06 (дт, 1H, J=0,9 Гц, 7,5 Гц), 7,88-7,85 (м, 1H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,29-7,27 (м, 1H), 2,24-2,12 (м, 3H), 6,16-6,14 (дд, 1H, J=2,1, 3,3 Гц), 5,97-5,96 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,54-4,31 (м, 5H), 3,51-3,43 (дд, 1H, J=8,3, 14,8 Гц), 3,27-3,22 (дд, 1H, J=3,0, 15 Гц), 2,85 (с, 3H), 2,65-2,64 (д, 1H, J=3,3 Гц). ESI (m/z): 417,1 (M+H), 349,3 (M-Фуран). Анализ ВЭЖХ: (C18, 10-90% ацетонитрил в воде+0,1% трифторуксусная кислота в течение 10 минут: время удерживания, % площади при 254 нм): 9,73 минут, 100%.
Соединения 237-245
Соединения 237-245 получали при помощи процедур, аналогичных тем, которые использовали для Соединения 236.
Соед. # | Структура | Название | 1H ЯМР | ESI (m/z) |
237 | N-(3-(2-Фтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,04-7,97 (м, 2H), 7,40-7,38 (м, 2H), 7,28-7,23 (м, 3H), 7,11-7,07 (дд, 1H, J=2,1, 9,9 Гц), 7,01-6,95 (тд, 1H, J=2,4, 9 Гц),6,19-6,17 (дд, 1H, J=3,3, 1,8 Гц), 5,98-5,97 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,51-4,24 (м, 5H), 3,46-3,39 (дд, 1H, J=7,1, 14,9 Гц), 3,27-3,21 (дд, 1H, J=2,9, 14,9 Гц), 2,85 (с, 3H), 2,67-2,66 (д, 1H, J=3 Гц) | 416,8 (M+H), 349,1 (M-фуран) | |
238 | N-(3-(3-Фтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,05-8,02 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,76-7,72(дд, 1H, J=2,4, 8,7 Гц), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,41-7,38 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,36-7,32 (дд, 1H, J=4,0, 9,0 Гц), 7,27-7,16 (м, 3H) 6,18-6,17 (дд, 1H, J=1,7, 3,3 Гц), 5,95-5,94 (м,1H), 4,51-4,26 (м, 5H), 3,45-3,38 (дд, 1H, J=7,8, 15 Гц), 3,26-3,20 (дд, 1H, J=2,7, 15 Гц), 2,84 (с, 3H), 2,65-2,64 (д, 1H, J=2,7 Гц) | 416,8 (M+H), 349,1 (M-фуран) |
239 | N-(3-(4-Фтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,23-8,21 (д, 1H, J=7,5 Гц), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,42-7,26 (м, 3H), 7,22-7,17 (м, 2H), 6,95-6,89 (дд, 1H, J=8,0, 10,2 Гц), 6,17-6,16 (дд, 1H, J=1,7, 3 Гц), 5,94-5,93 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,50-4,29 (м, 5H), 3,45-3,81 (дд, 1H, J=7,8, 14,7 Гц), 3,24-3,18 (дд, 1H, J=3,0, 14,7 Гц), 2,83 (с, 3H), 2,68-2,67 (д, 1H, J=3,0 Гц) | 417,1 (M+H), 349,2 (M-фуран) | |
240 | N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(фуран-2-илметил)метансульфонамид | (CDCl3, 300 МГц) δ 8,11-8,08 (м, 2H), 7,52-7,38 (м, 5H), 7,27-7,22 (м, 2H), 6,36-6,33 (м, 2H), 4,86-4,74 (дд, 2H, J=16,4, 22 Гц), 4,59-4,54 (д, 1H, J=15,3 Гц), 4,33-4,28 (д, 1H, J=14,7 Гц), 3,47 (с, 2H),2,78 (с, 3H), 2,32 (с, 1H), 1,33 (с, 3H) | 413,0 (M+H) |
241 | 2-(9H-карбазол-9-ил)-1-(1-(метилсульфонил)пирролидин-2-ил) этанол |
(CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 8,09-8,07 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,52-7,43 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 2H), 4,51-4,33 (м, 2H), 4,26-4,22 (м, 1H), 3,96-3,92 (м, 0,5 H), 3,84-3,79 (м, 0,5 H), 3,49-3,45 (т, 1H, J=6,6 Гц), 3,44-3,39 (т, 1H, J=6,6 Гц), 2,86 (с, 1,5 H), 2,81 (с, 1,5H), 2,22-1,85 (м, 4H) | 359,1 (M+H) | |
242 | 2-(9H-карбазол-9-ил)-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-2-ил)этанол | (CDCl3, 300 МГц) (смесь диастереомеров) δ 8,11-8,09 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,50-7,42 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 2H), 4,51-4,35 (м, 3H), 4,17-4,15 (м, 1H), 3,82-3,78 (м, 1H), 3,12-3,04 (тд, 1H, J=11,1, 3,0 Гц), 2,95 (с, 3H), 2,09-2,08 (д, 1H, J=3,9 Гц), 1,95-1,58 (м, 6H) | 373,1 (M+H) |
243 | 2-(4-(9H-карбазол-9-ил)-3-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)изотиазолидин-1,1-диоксид | (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, 2H, J=7,5 Гц), 7,55-7,42 (м, 4H), 7,30-7,20 (м, 2H), 4,60-4,28 (м, 3H), 3,65-3,48 (м, 2H), 3,26 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,60 (д, 1H, J=3,6 Гц), 2,34 (кв., 2H, J=7,2 Гц) | 372,9 (M+H) | |
244 | 1,1-диоксид 2-(4-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-3-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)изотиазолидина | (300 МГц, d6-ДМСО) δ 7,99 (дд, 2H, J=9,6, 2,7 Гц), 7,58 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,31 (тд, 2H, J=9,3, 2,7 Гц), 5,24 (д, 1H, J=6,0 Гц), 4,54 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,29 (дд, 1H, J=15,0, 9,9 Гц), 4,00 (м, 1H), 3,60-3,20 (м, 4H), 2,32-2,10 (м, 2H), 1,50 (с, 3H), 1,46 (с, 3H) | 409,1 (M+H) | |
245 | 1,1-диоксид 2-(4-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-3-гидрокси-2,3-диметилбутан-2-ил)изотиазолидина | (300 МГц, d6-ДМСО) δ 7,99 (дд, 2H, J=9,6, 2,7 Гц), 7,61 (дд, 2H, J=9,0, 4,2 Гц), 7,30 (тд, 2H, J=9,3, 2,7 Гц), 4,91 (с, 1H), 4,48 и 4,42 (AB, 2H, J=15,3 Гц), 3,92 (дт, 1H, J=9,9, 6,3 Гц), 3,54 (дт, 1H, J=9,9, 6,6 Гц), 3,40-3,20 (м, 2H), 2,35-2,10 (м, 2H), 1,71 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 0,97 (с, 3H) | 422,7 (M+H) |
Конкретные анализы полезный для оценки соединений формулы I включают Per2 Анализ для оценки эффективности испытываемых соединений и Cry1 анализ для оценки мишени испытываемых соединений, как описано ниже.
Пример 3: Per2 Анализ для оценки активности испытываемых соединений
Соединения скринировали с использованием системы циркадного анализа с высокой пропускной способностью, как ранее было описано в Zhang, E. E. et al. Cell, 2009, 139, 199-210. Вкратце, стабильные U2OS репортерные клетки, несущие Per2-dLuc, высевали при плотности 8000 клеток/лунка в 96-луночные микропланшеты Corning, твердые белые, плоскодонные, TC-обработанные (Corning®), и инкубировали в течение 24 часов при 37ºC в присутствии 5% CO2. Клетки затем синхронизировали при помощи сывороточного шока путем обмена среды на минимальную эксплантатную среду (10 мM HEPES (pH 7,0), 2% B27, 1×PSG (Invitrogen®) и 1,0 мM люциферина жука (Promega®)) с последующим добавлением соединений формулы I, растворенных в диметилсульфоксиде (0,5% конечная концентрация диметилсульфоксида). Генную экспрессию контролировали путем измерения люминесценции (Tecan® M200) в течение 4-5 дней при 35ºC. Период, амплитуду и фазу ассоциированных циркадных ритмов определяли с использованием программного обеспечения Multicycle™ (Actimetrics, Inc). Значения EC50 соединений формулы I рассчитывали с использованием программы Graphpad™ (Prism®).
В следующей таблице представлены данные Per2 EC50 для конкретных Примеров. Значения EC50 представлены в виде микромолярной концентрации.
Таблица данных анализа Per2
Пример | Per2 EC50 (мкМ) | Пример | Per2 EC50 (мкМ) |
1 | 0,340 | 126 | 0,425 |
2 | 0,742 | 127 | 4,006 |
3 | 0,650 | 128 | 0,372 |
4 | 2,498 | 129 | 0,386 |
5 | 8,185 | 130 | 0,636 |
6 | 0,964 | 131 | 0,079 |
7 | 2,105 | 132 | 0,348 |
8 | 6,956 | 133 | 1,527 |
9 | 2,861 | 134 | 1,078 |
10 | 1,133 | 135 | 0,609 |
11 | 1,791 | 136 | 0,113 |
12 | 1,013 | 137 | 0,076 |
13 | 0,454 | 138 | 0,041 |
14 | 0,652 | 139 | 0,263 |
15 | 0,592 | 140A | 0,503 |
16 | 1,669 | 140B | 0,823 |
17 | 2,486 | 141 | 0,846 |
18 | 3,765 | 142 | 0,813 |
19 | 2,098 | 143 | 0,028 |
20 | 0,029 | 144 | 2,155 |
21 | 0,440 | 145 | 1,347 |
22 | 0,510 | 146 | 1,161 |
23 | 0,09 | 147 | 0,980 |
24 | 0,210 | 148 | 0,489 |
25 | 0,170 | 149 | 7,619 |
26 | 1,300 | 150 | 5,047 |
27 | 0,250 | 151 | 2,258 |
28 | 2,090 | 152 | 1,912 |
29 | 0,710 | 153 | 0,396 |
30 | 0,390 | 154 | 0,680 |
31 | 1,400 | 155 | 0,324 |
32 | 0,100 | 156 | 0,471 |
33 | 0,035 | 157 | 0,895 |
34 | 0,031 | 158 | 0,811 |
35 | 1,500 | 159 | 0,505 |
36 | 0,539 | 160 | 0,605 |
37 | 0,034 | 161 | 1,136 |
38 | 0,011 | 162 | 1,992 |
39 | 0,021 | 163 | 0,206 |
40 | 0,179 | 164 | 0,200 |
41 | 0,343 | 165 | 0,095 |
42 | N/A | 166 | 0,147 |
43 | 2,999 | 167 | 0,267 |
44 | 8,273 | 168 | 0,391 |
45 | 0,398 | 169 | 0,504 |
46 | 0,100 | 170 | 1,256 |
47 | 3,355 | 171 | 0,025 |
48 | 1,500 | 172 | 0,375 |
49 | 0,100 | 173 | 0,086 |
50 | 0,148 | 174 | 0,080 |
51 | 0,371 | 175 | 0,035 |
52 | 0,306 | 176 | 0,125 |
53 | 0,578 | 177 | 0,202 |
54 | 0,824 | 178 | 0,073 |
55 | 2,308 | 179 | 1,199 |
56 | 0,128 | 180 | 1,651 |
57 | 0,035 | 181 | 0,174 |
58 | 0,150 | 182 | 0,241 |
59 | 9,582 | 183 | 0,053 |
60 | 1,222 | 184 | 0,155 |
61 | 4,474 | 185 | 0,045 |
62 | 1,329 | 186 | 0,083 |
63 | 0,199 | 187 | 2,750 |
64 | 1,003 | 188 | 0,147 |
65 | 9,500 | 189 | 1,293 |
66 | 9,900 | 190 | 0,211 |
67 | 3,143 | 191 | 1,189 |
68 | 1,986 | 192 | 0,686 |
69 | 0,759 | 193A | 0,427 |
70 | 8,966 | 193B | 0,654 |
71 | 3,300 | 193C | 4,469 |
72 | 2,580 | 194 | 0,078 |
73 | 2,986 | 195 | 0,254 |
74 | 7,623 | 196 | 0,149 |
75 | 0,842 | 197 | 0,873 |
76 | 2,178 | 198 | 1,227 |
77 | 0,750 | 199 | 0,544 |
78 | 6,348 | 200 | 1,889 |
79 | 2,799 | 201 | 1,574 |
80 | 4,225 | 202 | 2,100 |
81 | 0,964 | 203 | 1,767 |
82 | 0,158 | 204 | 2,553 |
83 | 0,413 | 205 | 1,210 |
84 | 0,892 | 206 | 2,847 |
85 | 0,510 | 207 | 2,949 |
86 | 0,046 | 208 | 4,714 |
87 | 0,020 | 209 | 4,808 |
88 | 0,940 | 210 | 7,212 |
89 | 0,360 | 211 | 9,239 |
90 | 0,406 | 212 | 1,796 |
91 | 0,150 | 213 | 2,954 |
92 | 0,040 | 214 | 6,560 |
93 | 2,886 | 215 | 7,876 |
94 | 3,448 | 216 | 0,150 |
95 | 2,743 | 217 | 1,667 |
96 | 0,456 | 218 | 9,778 |
97 | 0,319 | 219 | 1,575 |
98 | 8,104 | 220 | 1,663 |
99 | 3,554 | 221 | 5,516 |
100 | 0,032 | 222 | 7,115 |
101 | 0,050 | 223 | 6,786 |
102 | 3,247 | 224 | 0,059 |
103 | 2,213 | 225 | 3,092 |
104 | 3,499 | 226 | 0,314 |
105 | 5,198 | 227 | 5,286 |
106 | 8,600 | 228 | 3,425 |
107 | 0,240 | 229 | 4,985 |
108 | 0,388 | 230 | 0,643 |
109 | 7,421 | 231 | 1,498 |
110 | 3,634 | 232 | 2,582 |
111 | 0,084 | 233 | 0,418 |
112 | 0,044 | 234 | 0,289 |
113 | 0,123 | 235 | 6,457 |
114 | 0,521 | 236 | 0,620 |
115 | 0,232 | 237 | 0,594 |
116 | 0,540 | 238 | 0,535 |
117 | 0,127 | 239 | 1,577 |
118 | 0,081 | 240 | 1,060 |
119 | 0,037 | 241 | 0,488 |
120 | 0,023 | 242 | 0,494 |
121 | 0,051 | 243 | 0,042 |
122 | 0,329 | 244 | 0,057 |
123 | 0,033 | 245 | 1,154 |
124 | 0,154 | ||
125 | 2,612 |
Специалист в данной области сможет легко оптимизировать этот анализ для определения EC50 данных Per2 для любых соединений, описанных в настоящей заявке.
Пример 4: Cry1 Анализ для оценки мишени испытываемых Соединений
Клетки HEK293 (2,5×106 клеток) обратимо трансфицировали на 6-луночных планшетах при помощи 2 мкг вектора экспрессии Липофектамином 2000. Через 28 часов клетки собирали в охлажденном на льду PBS и повторно суспендировали в 100 мкл инкубационного буфера (50 мM Трис, 50 мM NaCl, 2 мM EDTA, 10% глицерина, 1мM DTT, полный коктейль ингибиторов протеаз, коктейль ингибиторов фосфатаз 1 и 3; pH 8,0). Смесь дополняли при помощи NP-40 (конечная концентрация 1%) и инкубировали на льду в течение 15 минут, с последующим центрифугированием (16000×g) при 4ºC в течение 10 минут. Супернатант использовали для анализов. Векторы экспрессии для 3XFlag-меченого на С-конце mCRY1 были основаны на p3XFLAG-CMV-14 (Sigma).
Cry1::Luc или Luc репортерные клетки HEK293 (1,0×104 клеток) высевали на 384-луночные белые планшеты с твердым дном в концентрации 50 мкл на лунку. Через 24 часа 500 нл соединения (конечная концентрация диметилсульфоксида 1%) наносили на среду. Через 24 часа среду дополняли люциферином (конечная концентрация 1 мМ) и HEPES-NaOH (pH7,2; конечная концентрация 10 мМ) и данные люминесценции записывали каждые 7,5 минут в течение 1 часа при помощи считывающего устройства для микропланшетов. Параметр интенсивности люминесценции рассчитывали при помощи среднего значения интенсивности в ходе эксперимента. Первую точку данных исключали из анализа из-за неустойчивых изменений люминесценции. Интенсивность Cry::Luc нормализовали к Luc интенсивности с получением конечного значения EC50. Значения EC50 соединений формулы I рассчитывали с использованием программы Graphpad™ (Prism®).
В следующей таблице представлены данные Cry1 EC50 для конкретных Примеров. Значения EC50 представлены в виде микромолярной концентрации.
Таблица данных анализа Cry1
Пример | Cry1 EC50 (мкМ) | Пример | Cry1 EC50 (мкМ) |
1 | 9,41 | 33 | 4,46 |
20 | 50,86 | 237 | 12,00 |
23 | 23,84 | 238 | 7,35 |
28 | 7,06 | 239 | 8,53 |
32 | 43,47 |
Пример 5: Транзиторный анализ устойчивой стабилизации белка CRY1
Клетки HEK293 трансфицировали в 24 луночных планшетах вектором экспрессии млекопитающего (0,5 мкг/лунку), содержащим кДНК, кодирующую полноразмерный CRY1 с С-концевой кодируемой MycDDK меткой (Origene) или FLAG-меткой (Sigma) с использованием Липофектамина 2000 или эквивалентного реагента. Через 24 часа клетки обрабатывали испытываемыми соединениями с достижением конечной концентрации DMSO 1%. Еще через 24 часа клетки лизировали в RIPA буфере (150 мМ NaCl, 1,0% IGEPAL® CA-630 (или NP-40), 0,5% дезоксихолата натрия, 0,1% SDS и 50 мМ Трис, pH 8,0), содержащем смесь ингибиторов протеаз. Буфер для образца в виде белкового геля добавляли к эквивалентным количествам каждого образца и их разделяли на SDS-полиакриламидном геле и электрофоретически переносили на PVDF мембрану. Меченые белки обнаруживали при помощи направленного на метку первичного антитела и вторичного антитела, конъюгированного с HRP. Меченный CRY1 белок выявляли при помощи хемилюминесценции с использованием ECL+ или другого подобного реагента и регистрировали при помощи цифровой камеры в виде RAW файла. Программы Photoshop и ImageJ использовали для количественной оценки отдельных полос. Количество меченого CRY1 белка можно сравнить с общим количеством белка в загруженном образце или с обнаруженным в дальнейшем внутренним контрольным белком, таким как GAPDH. Относительное количество меченого CRY1 белка можно определить путем сравнения образцов клеток, обработанных соединением, с образцами клеток, обработанных DMSO. Увеличение количества меченого CRY1 белка по сравнению с контрольными образцами указывает, что соединение повышает стабильность CRY1. Снижение количества меченого CRY1 белка по сравнению с контрольными образцами указывает, что соединение снижает стабильность CRY1. Описанный выше анализ может быть легко модифицирован и оптимизирован специалистом в данной области техники для измерения или определения уровней эндогенного белка любого из белков, вовлеченных в циркадный ритм и/или CRY-регулируемые пути, например, Cry2, Per1, Per2, CLOCK, BMAL1, TIM белка или VEGF.
Пример 6: Анализ стабильной клеточной линии на устойчивую стабилизацию CRY1 белка
Стабильную клеточную линию, экспрессирующую меченый CRY1 белок, обрабатывали испытываемыми соединениями в течение 24 часов до концентрации DMSO 1%. Еще через 24 часа клетки лизировали в RIPA буфере (150 мМ NaCl, 1,0% IGEPAL® CA-630 (или NP-40), 0,5% дезоксихолата натрия, 0,1% SDS и 50 мМ Трис, pH 8,0), содержащем смесь ингибиторов протеаз. Буфер для образца в виде белкового геля добавляли к эквивалентным количествам каждого образца и их разделяли на SDS-полиакриламидном геле и электрофоретически переносили на PVDF мембрану. Меченые белки обнаруживали при помощи направленного на метку первичного антитела и вторичного антитела, конъюгированного с HRP. Меченный CRY1 белок выявляли при помощи хемилюминесценции с использованием ECL+ или другого подобного реагента и регистрировали при помощи цифровой камеры в виде RAW файла. Программы Photoshop и ImageJ использовали для количественной оценки отдельных полос. Количество меченого CRY1 белка можно сравнить с общим количеством белка в загруженном образце или с обнаруженным в дальнейшем внутренним контрольным белком, таким как GAPDH. Относительное количество меченого CRY1 белка может быть определено путем сравнения образцов клеток, обработанных соединением, с образцами клеток, обработанных DMSO. Увеличение количества меченого CRY1 белка по сравнению с контрольными образцами указывает, что соединение повышает стабильность CRY1. Снижение количества меченого CRY1 белка по сравнению с контрольными образцами указывает, что соединение снижает стабильность CRY1. Описанный выше анализ может быть легко модифицирован и оптимизирован специалистом в данной области техники для измерения или определения уровней эндогенного белка любого из белков, вовлеченных в циркадный ритм и/или CRY-регулируемые пути, например, Cry2, Per1, Per2, CLOCK, BMAL1, TIM белка или VEGF.
Пример 7: Определение периода полураспада CRY1-меченого белка
Транзиторно трансфицированные клетки HEK293 или стабильные клеточные линии, экспрессирующие меченый белок CRY1, подвергали воздействию испытываемых соединений в течение 24 часов и затем подвергали воздействию циклогексимида (1 мкг/мл). Клетки лизировали в RIPA буфере после инкубации от 15 минут до 6 часов. Буфер для образца в виде белкового геля, содержащий SDS, добавляли к эквивалентным количествам каждого образца и их разделяли на SDS-полиакриламидном геле и электрофоретически переносили на PVDF мембрану. Меченые белки обнаруживали при помощи направленного на метку первичного антитела и вторичного антитела, конъюгированного с HRP. Меченный CRY1 белок выявляли при помощи хемилюминесценции с использованием ECL+ или другого подобного реагента и регистрировали при помощи цифровой камеры в виде RAW файла. Программы Photoshop и ImageJ использовали для количественной оценки отдельных полос. Количество меченого белка CRY1 можно сравнить с общим количеством белка в загруженном образце или с обнаруженным в дальнейшем внутренним контрольным белком, таким как GAPDH. Скорость снижения количества меченого CRY1 белка можно сравнить между образцами, обработанными соединением для испытаний, и образцами, обработанными контролем или DMSO. Более быстрая скорость снижения меченого CRY1 белка в образцах, обработанных соединением, по сравнению с контрольными образцами указывает на то, что соединение снижает стабильность CRY1. Более медленное снижение количества меченого CRY1 белка в образцах, обработанных соединением, по сравнению с контрольными образцами указывает на то, что соединение повышает стабильность CRY1. Описанный выше анализ может быть легко модифицирован и оптимизирован специалистом в данной области техники для измерения или определения периода полужизни любого из белков, вовлеченных в циркадный ритм и/или CRY-регулируемые пути, например, Cry2, Per1, Per2, CLOCK, BMAL1, TIM белка или VEGF.
Пример 8: Анализ эндогенного CRY белка
Клетки или ткани подвергали воздействию испытываемых соединений или носителя в течение периода времени от 2 часов до 4 дней до сбора и гомогенизации в RIPA буфере, содержащем смесь ингибиторов протеаз. Буфер для образца в виде белкового геля, содержащий SDS, добавляли к эквивалентным количествам каждого образца и их разделяли на SDS-полиакриламидном геле и электрофоретически переносили на PVDF мембрану. Количества эндогенных белков обнаруживали при помощи специфических антител, направленных на CRY белки, и вторичного антитела, конъюгированного с HRP. Белок CRY выявляли при помощи хемилюминесценции с использованием ECL+ или другого подобного реагента и регистрировали при помощи цифровой камеры в виде RAW файла. Программы Photoshop и ImageJ использовали для количественной оценки отдельных полос. Количество меченого CRY1 белка можно сравнить с общим количеством белка в загруженном образце или с обнаруженным в дальнейшем внутренним контрольным белком, таким как GAPDH. Относительное количество CRY1 белка можно определить путем сравнения образцов клеток или тканей, обработанных соединением, с образцами клеток или тканей, обработанных контролем или DMSO. Увеличение количества CRY1 белка по сравнению с контрольными образцами указывает, что соединение повышает стабильность CRY. Снижение количества CRY белка по сравнению с контрольными образцами указывает, что соединение снижает стабильность CRY. Описанный выше анализ может быть легко модифицирован и оптимизирован специалистом в данной области техники для измерения или определения периода полужизни любого из белков, вовлеченных в циркадный ритм и/или CRY-регулируемые пути, например, Cry2, Per1, Per2, CLOCK, BMAL1, TIM белка или VEGF.
Все документы, процитированные в данной заявке, включая научные публикации, патенты и патентные заявки, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Claims (80)
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где
каждый из A, B, C’, D, E, F, G и H’ представляет собой углерод;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода и галогена;
каждый из R3 и R5 независимо выбран из водорода и (C1-C6)алкила;
где каждая из групп R3 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
где каждая из групп R5 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
R4 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;
R6 представляет собой водород, (C1-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил или -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N;
R5 и R6 необязательно связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца;
R7 представляет собой -CF3, (C1-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил или -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N;
R6 и R7 могут быть связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца, необязательно замещенного одним или более галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси или (3-10)-членным циклоалкилом;
каждый из R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода и (C1-C6)алкила;
любые атомы углерода (C1-C6)алкила, (3-10)-членного циклоалкила, (C6-C10)арила и (4-10)-членного гетероциклила описанных выше R6 и R7 независимо необязательно замещены 1-3 заместителями R14, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, -CF3, -CHF2, -O-R15, (C1-C6)алкокси, -(CR8R9)e(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкила, -(C=O)-R11, -(C=O)-O-R11, -NR11(C=O)-R13, -(C=O)-NR11R15, -S(O)d(C1-C6)алкила, -(CR11R12)e(3-10)-членного циклоалкила, -(CR11R12)e(C6-C10)арила и -(CR11R12)e(4-10)-членного гетероциклила, содержащего от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N;
каждый R11, R12 и R13 независимо представляет собой водород или (C1-C6)алкил;
R15 представляет собой -(CR11R12)e(3-10)-членный циклоалкил;
a и b, каждый, имеют значение 1;
d имеет значение 0, 1 или 2; и
e имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5,
и где, когда R7 представляет собой CH3 или CH2CH3,
R6 представляет собой -CF3, -CHF2, -CH2F, (C3-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил или -(CR8R9)e(4-10)-членный неароматический гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N, и где указанный (3-10)-членный циклоалкил из -(CR8R9)d(3-10)-членного циклоалкила необязательно замещён одним или более галогеном, CF3, CN, (C1-C6)алкилом или (C1-C6)алкокси.
2. Соединение по п. 1, где каждый из R3 и R5 представляют собой водород; R6 представляет собой (C1-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил или -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N; и R7 представляет собой -CF3, (C1-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил или -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N.
3. Соединение по п. 1, где каждый из R3 и R5 представляют собой водород и R6 и R7 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца, необязательно замещённого одним или более галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси или (3-10)-членным циклоалкилом.
4. Соединение по п. 1, где каждый R3 и один R5 представляют собой водород; один R5 и R6 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца, и R7 представляет собой -CF3, (C1-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил или -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N.
5. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой отдельный энантиомер, имеющий (S)-конфигурацию у C-3; каждый R3 и R5 представляют собой водород; R6 представляет собой (C1-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил, -(CR8R9)e(C6-C10)арил или -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N; и R7 представляет собой -CF3, (C1-C6)алкил, -(CR8R9)d(3-10)-членный циклоалкил или -(CR8R9)e(4-10)-членный гетероциклил, содержащий от одного до четырёх гетероатомов, каждый выбранный из O, S и N.
6. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой отдельный энантиомер, имеющий (S)-конфигурацию у C-3; каждый R3 и R5 представляют собой водород, и R6 и R7 связаны друг с другом в виде 4-12-членного моно- или бициклического кольца, необязательно замещённого одним или более галогеном, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси или (3-10)-членным циклоалкилом.
7. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
(S)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид;
N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-изотиазолидин-1,1-диоксид;
(S)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид;
2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-фтор-изотиазолидин-1,1-диоксид;
2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид;
N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопентил)метансульфонамид;
N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид;
N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид;
N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид и
2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Соединение по п. 7, которое представляет собой (S)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 7, которое представляет собой N-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-изотиазолидин-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 7, которое представляет собой (S)-N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 7, которое представляет собой 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-5-фтор-изотиазолидин-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 7, которое представляет собой 2-(3-(3,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 7, которое представляет собой N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-N-(1-метилциклопентил)метансульфонамид; или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 7, которое представляет собой N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)изотиазолидин-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 7, которое представляет собой N-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 7, которое представляет собой N-(3-(2,6-дифтор-9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2-тиазинан-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 7, которое представляет собой 2-(3-(9H-карбазол-9-ил)-2-гидроксипропил)-1,2,6-тиадиазинан-1,1-диоксид; или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 1, где указанное соединение модулирует Cry1 или Cry2.
19. Соединение по п. 18, где указанная модуляция включает любое из следующих:
(i) связывание с Cry1 или Cry2;
(ii) ингибирующая модификация Cry1 или Cry2;
(iii) изменение локализации Cry1 или Cry2;
(iv) увеличение или снижение стабилизации Cry1 или Cry2;
(v) увеличение или снижение связывания Cry1 или Cry2 с мишенью;
(vi) увеличение или снижение активности Cry1 или Cry2 и
(vii) увеличение или снижение активности мишени Cry1 или Cry2.
20. Соединение по п. 19, где указанная мишень представляет собой Per1, Per2, глюкокортикоидный рецептор (GR), CLOCK, BMAL1 или CLOCK-BMAL1 промоторную последовательность.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью модулировать активность криптохрома (Cry), включающая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, дополнительно включающая одно или более дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из инсулина, гипогликемических средств, противовоспалительных средств, средств, снижающих уровень липидов, гипотензивных средств, блокаторов β-адренергических рецепторов, ингибиторов циклооксигеназы-2, ингибиторов системы ангиотензина, ингибиторов ACE, ингибиторов ренина, химиотерапевтических средств, гормон-модулирующих средств, иммуномодулирующих средств и антиангиогенных средств.
23. Способ лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 21.
24. Способ облегчения симптома Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 21.
25. Способ по п. 23 или 24, где Cry-опосредованное заболевание или расстройство представляет собой диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, синдром Кушинга и глаукому, психотическую депрессию, болезнь Альцгеймера, невропатическую боль, лекарственную зависимость, остеопороз, рак, макулярную дегенерацию и миопатию.
26. Способ по п. 23 или 24, дополнительно включающий введение субъекту одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
27. Способ мониторинга развития или прогноза Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта, которого лечат введением фармацевтической композиции по п. 21, включающий:
измерение эффективного количества одного или нескольких криптохромов в первом образце от субъекта в течение первого периода времени;
измерение эффективного количества одного или нескольких криптохромов во втором образце от субъекта в течение второго периода времени и
сравнение количества одного или нескольких криптохромов, обнаруженных в первом образце, с количеством одного или нескольких криптохромов, обнаруженных во втором образце, или с референсным значением.
28. Способ по п. 27, где мониторинг включает оценку изменений риска развития Cry-опосредованного заболевания или расстройства у субъекта.
29. Способ по п. 27, где субъект включает такого субъекта, которого ранее лечили от Cry-опосредованного заболевания или расстройства, которого ранее не лечили от Cry-опосредованного заболевания или расстройства или у которого ранее не было диагностировано Cry-опосредованное заболевание или расстройство.
30. Способ по п. 27, где образец представляет собой цельную кровь, сыворотку, плазму, клетки крови, клетки эндотелия, биопсию ткани, лимфатическую жидкость, свободную жидкость брюшной полости, интерстициальную жидкость, костный мозг, спинномозговую жидкость (CSF), семенную жидкость, слюну, слизь, мокроту, пот или мочу.
31. Способ по п. 27, где первый образец берут у субъекта до лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства.
32. Способ по п. 27, где второй образец берут у субъекта после лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства.
33. Способ по п. 27, где мониторинг дополнительно включает выбор лечения для субъекта и/или мониторинг эффективности лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства.
34. Способ по п. 33, где лечение Cry-опосредованного заболевания или расстройства включает хирургическое вмешательство, введение фармацевтической композиции по п. 21 отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, хирургическое вмешательство, следующее за или предшествующее введению фармацевтической композиции по п. 21 отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, или отсутствие какого-либо другого действия.
35. Способ по п. 27, где референсное значение включает индексное значение, значение, выведенное из одного или нескольких алгоритмов прогнозирования риска Cry-опосредованного заболевания или расстройства, значение, полученное для субъекта, не имеющего Cry-опосредованного заболевания или расстройства, или значение, полученное для субъекта с диагнозом Cry-опосредованного заболевания или расстройства.
36. Способ по п. 27, где измерение включает детекцию присутствия или отсутствия одного или нескольких криптохромов, определение количества одного или нескольких криптохромов, определение типа одного или нескольких криптохромов и оценку способности одного или нескольких криптохромов к связыванию с мишенью.
37. Способ по п. 36, где мишень представляет собой Per1, Per2, глюкокортикоидный рецептор (GR) или CLOCK-BMAL1 промоторную последовательность.
38. Способ по п. 27, где Cry-опосредованное заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из диабета, ожирения, метаболического синдрома, синдрома инсулинорезистентности, синдрома Кушинга и глаукомы, психотической депрессии, болезни Альцгеймера, невропатической боли, лекарственной зависимости, остеопороза, рака, макулярной дегенерации и миопатии.
39. Способ по любому из пп. 23-26, дополнительно включающий лучевую терапию.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261645918P | 2012-05-11 | 2012-05-11 | |
US61/645,918 | 2012-05-11 | ||
US201361778176P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
US61/778,176 | 2013-03-12 | ||
PCT/US2013/040604 WO2013170186A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-05-10 | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2654484C1 true RU2654484C1 (ru) | 2018-05-21 |
Family
ID=48444649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014150075A RU2654484C1 (ru) | 2012-05-11 | 2013-05-10 | Карбазолсодержащие сульфонамиды в качестве модуляторов криптохрома |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9265772B2 (ru) |
EP (1) | EP2855458B1 (ru) |
JP (5) | JP6377054B2 (ru) |
KR (1) | KR102136431B1 (ru) |
CN (2) | CN104640856B (ru) |
AR (1) | AR092319A1 (ru) |
AU (1) | AU2013259294B2 (ru) |
CA (1) | CA2873214C (ru) |
HK (1) | HK1250232A1 (ru) |
IL (1) | IL235602A0 (ru) |
MX (1) | MX361457B (ru) |
NZ (2) | NZ728724A (ru) |
RU (1) | RU2654484C1 (ru) |
SG (1) | SG11201407402TA (ru) |
TW (2) | TWI643845B (ru) |
WO (1) | WO2013170186A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス, インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
GB201309333D0 (en) | 2013-05-23 | 2013-07-10 | Agency Science Tech & Res | Purine diones as WNT pathway modulators |
AR098747A1 (es) * | 2013-12-13 | 2016-06-08 | Allergan Inc | Formas polimórficas de un compuesto similar a esteroides y métodos para su preparación y uso |
TWI690521B (zh) * | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
KR101542324B1 (ko) * | 2014-04-09 | 2015-08-05 | 동아대학교 산학협력단 | 손상된 dna의 회복 속도 비교를 위한 정보 제공 방법 |
EP3152185B1 (en) * | 2014-06-04 | 2023-10-04 | Roche Diagnostics GmbH | Method and usage of a salt for separating epimers by ion mobility spectrometry |
EP3478659B1 (en) | 2016-07-04 | 2022-08-17 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Benzosultams and analogues and their use as fungicides |
CN107941976B (zh) * | 2017-09-28 | 2019-11-19 | 浙江新化化工股份有限公司 | 一种2-甲氧基环己胺的含量测定方法 |
JP7187152B2 (ja) * | 2018-01-12 | 2022-12-12 | 三星電子株式会社 | 化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子用組成物、有機エレクトロルミネッセンス素子、及び化合物の製造方法 |
MX2021001752A (es) * | 2018-08-14 | 2021-06-23 | Osteoqc Inc | Compuestos de pirrolo-dipiridina. |
WO2020051319A1 (en) * | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic sulfamide compounds for treatment of hbv |
CN109232596B (zh) * | 2018-09-05 | 2020-03-17 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种二苯并呋喃咔唑的合成方法 |
CN114854803A (zh) * | 2022-04-21 | 2022-08-05 | 山东农业大学 | 镰刀菌对3,6-二氯咔唑生物降解的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
RU2382770C2 (ru) * | 2004-03-26 | 2010-02-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные тетрагидрокарбазолов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
WO2012006419A2 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
Family Cites Families (109)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302386A (en) | 1978-08-25 | 1981-11-24 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4105776A (en) | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
CA1178414A (en) | 1978-02-08 | 1984-11-27 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha (Trading Under The Name Of Toyobo Co., Ltd.) | Packaging material having excellent seal packaging property |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4233402A (en) | 1978-04-05 | 1980-11-11 | Syva Company | Reagents and method employing channeling |
US4325952A (en) | 1978-04-18 | 1982-04-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco | Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles |
US4316906A (en) | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4276890A (en) | 1979-04-11 | 1981-07-07 | Fichera Anthony T | Tobacco smoking inhibitor |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4508729A (en) | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
ZA817261B (en) | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4337201A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4410520A (en) | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
US4659678A (en) | 1982-09-29 | 1987-04-21 | Serono Diagnostics Limited | Immunoassay of antigens |
US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4727022A (en) | 1984-03-14 | 1988-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application |
US4780401A (en) | 1984-04-09 | 1988-10-25 | Ciba-Geigy Corporation | Novel monoclonal antibodies to human renin and hybridoma cells, processes for their preparation and their applications |
US4845079A (en) | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
US5066643A (en) | 1985-02-19 | 1991-11-19 | Sandoz Ltd. | Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use |
US4894437A (en) | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
US4885292A (en) | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
US4816463A (en) | 1986-04-01 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4772684A (en) | 1987-01-20 | 1988-09-20 | Triton Biosciences, Inc. | Peptides affecting blood pressure regulation |
US4786653A (en) | 1987-08-24 | 1988-11-22 | Golwyn Daniel H | Treatment of neurotransmitter-linked drug abuse |
US5089471A (en) | 1987-10-01 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents |
US4980283A (en) | 1987-10-01 | 1990-12-25 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives |
US5034512A (en) | 1987-10-22 | 1991-07-23 | Warner-Lambert Company | Branched backbone renin inhibitors |
US5063207A (en) | 1987-10-26 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them |
US5055466A (en) | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
US5081127A (en) | 1988-01-07 | 1992-01-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists |
US5036054A (en) | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
US4788189A (en) | 1988-02-29 | 1988-11-29 | Glazer Howard I | Method to treat smoking withdrawal symptoms by potentiated central noradrenergic blocking |
US5036053A (en) | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
DE3841520A1 (de) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US5106835A (en) | 1988-12-27 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
DE4004820A1 (de) | 1989-08-05 | 1991-04-25 | Bayer Ag | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5064825A (en) | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5063208A (en) | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
US5098924A (en) | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
US5104869A (en) | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5114937A (en) | 1989-11-28 | 1992-05-19 | Warner-Lambert Company | Renin inhibiting nonpeptides |
US5073566A (en) | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
US5750015A (en) | 1990-02-28 | 1998-05-12 | Soane Biosciences | Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields |
US5064965A (en) | 1990-03-08 | 1991-11-12 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5075451A (en) | 1990-03-08 | 1991-12-24 | American Home Products Corporation | Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors |
US5095119A (en) | 1990-03-08 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5085992A (en) | 1990-07-19 | 1992-02-04 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for antihypertensive products |
US5087634A (en) | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
US5071837A (en) | 1990-11-28 | 1991-12-10 | Warner-Lambert Company | Novel renin inhibiting peptides |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
GB9602877D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5538848A (en) | 1994-11-16 | 1996-07-23 | Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. | Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe |
CN1143365A (zh) | 1994-01-10 | 1997-02-19 | 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 | 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物 |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
ES2139959T3 (es) | 1994-10-27 | 2000-02-16 | Merck Frosst Canada Inc | Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2. |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5801155A (en) | 1995-04-03 | 1998-09-01 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Covalently linked oligonucleotide minor grove binder conjugates |
US5691374A (en) | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5643933A (en) | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5789413A (en) | 1996-02-01 | 1998-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
US5733909A (en) | 1996-02-01 | 1998-03-31 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
GB9607503D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Merck Frosst Canada Inc | Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5922742A (en) | 1996-04-23 | 1999-07-13 | Merck Frosst Canada | Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5677318A (en) | 1996-07-11 | 1997-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
AR008331A1 (es) | 1997-01-23 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen |
CA2365503A1 (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Koki Matsubara | Method for the preparation of tricyclic amino alcohol derivatives through azides |
US6475744B1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-11-05 | The General Hospital Corporation | Methods for identifying compounds which modulate circadian rhythm |
US6399631B1 (en) * | 1999-07-23 | 2002-06-04 | Pfizer Inc. | Carbazole neuropeptide Y5 antagonists |
EP1236173A2 (en) | 1999-10-27 | 2002-09-04 | Biowulf Technologies, LLC | Methods and devices for identifying patterns in biological systems |
WO2001044187A1 (fr) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes tricycliques substitues |
KR101054732B1 (ko) | 2000-07-18 | 2011-08-05 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크레터리 오브 더 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 써비시즈 | 생물학적 데이터의 숨겨진 패턴에 근거한 생물학적 상태의 식별 방법 |
CA2429633A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-30 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Method for analyzing mass spectra |
US7113896B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-09-26 | Zhen Zhang | System and methods for processing biological expression data |
US20020193950A1 (en) | 2002-02-25 | 2002-12-19 | Gavin Edward J. | Method for analyzing mass spectra |
AU2003248672A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Pharmacologic inhibition of myc function |
US20040121305A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-06-24 | Wiegand Roger Charles | Generation of efficacy, toxicity and disease signatures and methods of use thereof |
US20050101023A1 (en) | 2003-03-28 | 2005-05-12 | Rogers James A. | Methods for diagnosing urinary tract and prostatic disorders |
US20090163454A1 (en) | 2003-05-02 | 2009-06-25 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Step-Down Hormone Treatment |
US7280776B2 (en) | 2003-08-25 | 2007-10-09 | Lexmark International, Inc. | Method and apparatus to control waste toner collection in an image forming apparatus |
DK1791537T3 (da) * | 2004-08-19 | 2010-03-01 | Aventis Pharma Inc | 3-arylthioindol-2-carboxamidderivater og analoger deraf som inhibitorer af casein-kinase |
PL3091011T3 (pl) | 2006-04-07 | 2018-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
CL2007003591A1 (es) | 2006-12-12 | 2008-02-29 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de sulfonamida ciclicos, inhibidores de retoma de monoamina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de disfuncion sexual, trastorno gastrointestinal, trastorno genitourinari |
WO2008119017A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11beta-hsd1 active compounds |
UA107652C2 (en) | 2008-10-06 | 2015-02-10 | Incuron Llc | Carbazole compounds and therapeutic uses of the compounds |
US9162980B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-10-20 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-depression compounds |
US9962368B2 (en) * | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
AU2010203356B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-11-26 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US8362277B2 (en) * | 2009-01-09 | 2013-01-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
WO2012009372A2 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Colorado State University Research Foundation | Triazolium carbene catalysts and processes for asymmetric carbon-carbon bond formation |
JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス, インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
MA37931A1 (fr) * | 2012-08-13 | 2016-07-29 | Teni Boulikas | Procédés améliorés permettant de traiter un cancer avec une toxicité rénale réduite |
EP2925129A4 (en) * | 2012-08-24 | 2016-06-08 | Univ Texas | PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS |
WO2014039515A2 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | University Of Massachusetts | Antifungal agents and uses thereof |
WO2014179785A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Inscent, Inc. | Improved honeybee repellents and uses thereof |
US9353078B2 (en) | 2013-10-01 | 2016-05-31 | New York University | Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
-
2013
- 2013-05-10 JP JP2015511772A patent/JP6377054B2/ja active Active
- 2013-05-10 EP EP13722971.2A patent/EP2855458B1/en active Active
- 2013-05-10 SG SG11201407402TA patent/SG11201407402TA/en unknown
- 2013-05-10 TW TW106124610A patent/TWI643845B/zh active
- 2013-05-10 WO PCT/US2013/040604 patent/WO2013170186A1/en active Application Filing
- 2013-05-10 NZ NZ728724A patent/NZ728724A/en unknown
- 2013-05-10 AU AU2013259294A patent/AU2013259294B2/en active Active
- 2013-05-10 CN CN201380036733.4A patent/CN104640856B/zh active Active
- 2013-05-10 RU RU2014150075A patent/RU2654484C1/ru active
- 2013-05-10 MX MX2014013760A patent/MX361457B/es active IP Right Grant
- 2013-05-10 TW TW102116699A patent/TWI601714B/zh active
- 2013-05-10 US US13/891,407 patent/US9265772B2/en active Active
- 2013-05-10 CN CN201710908594.XA patent/CN107674071B/zh active Active
- 2013-05-10 KR KR1020147034255A patent/KR102136431B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-10 CA CA2873214A patent/CA2873214C/en active Active
- 2013-05-10 NZ NZ701702A patent/NZ701702A/en unknown
- 2013-05-13 AR ARP130101653A patent/AR092319A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-10 IL IL235602A patent/IL235602A0/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-12 US US14/994,005 patent/US9775845B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-20 JP JP2017140820A patent/JP2017200946A/ja not_active Withdrawn
- 2017-09-22 US US15/712,983 patent/US10383880B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-26 HK HK18109672.6A patent/HK1250232A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-31 JP JP2019015689A patent/JP2019077722A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-09-24 JP JP2020159390A patent/JP2020203948A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-10-17 JP JP2022166167A patent/JP2023002659A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2382770C2 (ru) * | 2004-03-26 | 2010-02-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные тетрагидрокарбазолов, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
WO2012006419A2 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BALAKIN KONSTANTIN V ET AL. "Property-based design of GPCR-targeted library", JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND COMPUTER SCIENCES, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2002, vol. 42, no. 6, pages 1332-1342. * |
KAREN S. MACMILLAN ET AL. "Development of Proneurogenic, Neuroprotective Small Molecules", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2011, vol. 133, no. 5, pages 1428-1437. * |
KAREN S. MACMILLAN ET AL. "Development of Proneurogenic, Neuroprotective Small Molecules", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2011, vol. 133, no. 5, pages 1428-1437. BALAKIN KONSTANTIN V ET AL. "Property-based design of GPCR-targeted library", JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND COMPUTER SCIENCES, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 2002, vol. 42, no. 6, pages 1332-1342. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2654484C1 (ru) | Карбазолсодержащие сульфонамиды в качестве модуляторов криптохрома | |
US10759777B2 (en) | Carbazole-containing amides, carbamates, and ureas as cryptochrome modulators | |
BR112014028427B1 (pt) | Compostos sulfonamidas contendo carbazola, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos da dita composição | |
BR112016023446B1 (pt) | Composto modulador de criptocromo (cry), composição farmacêutica que compreende o mesmo e uso da dita composição para o tratamento ou alívio de um sintoma de uma doença ou transtorno mediado por cry |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |