MX2014013760A - Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo. - Google Patents

Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo.

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    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
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Abstract

La materia en la presente se refiere a derivados de sulfonamida con contenido de carbazol y sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de la fórmula estructural I, en donde la variable R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, C, D, E, E, G, H, a y b se describen de forma concordante; también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula I para tratar una enfermedad o trastorno mediado por Cry, como diabetes, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de Cushing y glaucoma. (ver Fórmula).

Description

SULFONAMIDAS QUE CONTIENEN CARBAZOL COMO ODULADORAS DE CRIPTOCROMO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional de presentada el 11 de mayo de 2012 y la solicitud provisional de presentada el 12 de marzo de cuyos contenidos se incorporan en la presente en su INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Cada una de las solicitudes y patentes mencionadas en este así como también cada documento o referencia mencionada en cada una de las solicitudes y patentes durante el procesamiento de cada patente mencionados en la y cada una de las solicitudes y patentes estadounidenses y extranjeras correspondientes que reivindican prioridad cualquiera de estas solicitudes y y cada uno de los documentos mencionados o a los que se hace referencia en cada uno de los documentos mencionados en la se incorporan de este modo expresamente en la presente por En los documentos o referencias son mencionados en este o bien en una Lista de Referencias antes de las o en el texto propiamente cada uno de estos documentos o referencias mencionadas en la así como también cada documento o referencia mencionada en cada una de las referencias mencionadas en la presente cualquier de se incorpora de este modo expresamente en la presente por Los documentos incorporados por referencia en este texto pueden ser empleados en la práctica de la CAMPO TÉCNICO El objeto divulgado en la presente se entre a derivados de sulfonamida que contienen a composiciones farmacéuticas que contienen estos a métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por criptocromo y a procedimientos para su También se proporcionan métodos de o monitoreo del avance de las enfermedades dependientes de criptocromo en sujetos que reciben los compuestos y las composiciones divulgadas en la ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El reloj circadiano es un mecanismo intrínseco de cronometraje del tiempo que controla los ritmos diarios de muchos procesos tales como el comportamiento de la temperatura la secreción hormonal y el metabolismo et Re et et Los ritmos circadianos son generados de una manera autónoma de la a través de redes reguladoras transcripcionales de genes En el circuito de retroalimentación del los factores de transcripción CLOCK y BMAL1 activan la expresión de los genes Período y y Criptocromo y Después de la translación y la localización las proteínas PER y CRY inhiben la función de dando por resultado una expresión génica rítmica Muchas vías fisiológicas se encuentran bajo el control del reloj circadiano et incluyendo la regulación directa de numerosos procesos hepáticos et PLoS Genes La desincronía circadiana ha sido asociada con una menor sensibilidad a la insulina et et niveles disminuidos de leptina y da por resultado hiperinsulinemia y respuestas de glucosa posprandiales comparables a las de un estado prediabético et Varios estudios de asociación en el genoma llevaron al descubrimiento de que Cry2 puede ser importante en la regulación de los niveles de glucosa en los mamíferos et et PLoS et 2011 Las concentraciones de glucosa en sangre son altamente rítmicas debido a los cambios en la sensibilidad a insulina y la capacidad secretora de insulina del páncreas endocrino et Ratones mutantes ClockA19 desarrollan hiperglucemia dependiente de la edad y estos animales tambien desarrollan susceptibilidad a la obesidad inducida por la tienen concentraciones inadecuadamente bajas de insulina et y presentan una caída más fuerte del azúcar en sangre en respuesta al tratamiento con indicando que estos animales tienen mayor sensibilidad a la enmascarando de este modo su deficiencia de células b et La deleción específica del hígado de Bmall en ratones da por resultado una menor tolerancia a la glucosa y una mayor sensibilidad a la insulina et Los individuos con diabetes tipo y aun sus parientes en primer grado no afectados aún por la presentan una ritmicidad alterada en la tolerancia a la glucosa et la expresión de y Cry2 es significativamente menor en los seres humanos con diabetes tipo 2 en comparación con los seres humanos que no presentan la enfermedad et Los genes gluconeogénicos fosfoenol piruvato carboxiquinasa y glucosa son controlados por CRY y el regulador del gen Bmall et et et La gluconeogénesis es estrechamente controlada por múltiples mecanismos de señalización y estudios en ratones han revelado que la modulación de Cry1 y Cry2 puede perturbar la gluconeogénesis y regular los niveles de azúcar en sangre et En un contexto monoterapéutico o de terapia los agentes antidiabéticos orales nuevos y ya establecidos tienen una efectividad no uniforme y Las terapias antidiabéticas orales tienen un control glucémico pobre o o poco cumplimiento por parte del paciente debido a efectos colaterales tales como aumento de peso o incluso complicaciones más serias como La una biguanida puede causar diarrea y problemas aumento de y en algunos hepatotoxicidad y han sido relacionados con la administración de algunos agentes antidiabéticos de Rosiglitazona y La terapia combinada usando dos o más de los agentes arriba mencionados es pero generalmente sólo lleva a mejoras increméntales en el control Cry1 y Cry2 también interactúan con el receptor de glucocorticoides para alterar globalmente la respuesta transcripcional a los glucocorticoides et La pérdida de Cry1 Cry2 da por resultado una intolerancia a la glucosa y niveles constitutivamente altos de corticosterona sugiriendo la supresión reducida del eje acoplado con la mayor transactivación de glucocorticoides en el Cry1 y Cry2 se asocian con un elemento de respuesta de glucocorticoides en el promotor Pck1 de una manera dependiente de las y la transcripción inducida por dexametasona del gen Pck1 estaba fuertemente aumentada en hígados deficientes en Esto sugiere que los efectos colaterales metabólicos indeseables de los glucocorticoides resistencia a la insulina y supresión de la función usados para suprimir la inflamación pueden ser aliviados combinándolos con agentes que pueden estabilizar a Cry1 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente se refiere a compuestos moduladores del criptocromo a composiciones farmaceuticas que comprenden a los compuestos moduladores de Cry y a métodos de tratamiento de las enfermedades o trastornos relacionados con tales por la la el síndrome el síndrome de Cushing y el por la administración de compuestos moduladores de En un el objeto revelado en la presente se refiere a un compuesto de la fórmula o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente en cada uno de G y H de modo N o cada uno de Ri y cuando G o H es está de modo de alcoxi alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de cada uno de R3 y R5 está de modo de alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de en donde cada uno de los grupos R3 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo o bicíclico de en donde cada uno de los grupos R5 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo o bicíclico de R4 es alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de R6 es alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de en donde R5 y Re están ligados opcionalmente entre sí como un anillo bicíclico de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de en donde y R están ligados opcionalmente entre sí como un anillo o bicíclico de cada uno de Rg y R10 están de modo de alquilo de y de cualquier átomo de carbono del alquilo el cicloalquilo de el arilo y el heterocielllo de miembros de los R4 R5 R15 y R16 anteriores están sustituidos de modo con 1 a 3 sustituyeles cada uno de modo de alcoxi alquilo alquenilo alquinilo de de R11 de de y de cualquier átomo de carbono del alquilo el cicloalquilo de el arilo y el heterociclilo de miembros del RI4 anterior están sustituidos de modo con 1 a 3 sustituyentes cada uno de modo de alcoxi alquilo alquenilo alquinilo cualquier átomo de nitrógeno del heterocielilo de miembros de los R14 y R15 anteriores están sustituidos de modo con alquilo alquenilo alquinilo de de o de cada R12 y R13 de modo H o alquilo R15 es de o de a y b son cada de modo 1 3 ó c es 1 ó d es 1 ó y f y g son cada de modo 4 ó En ciertas formas de cada uno de G y H son cada uno de RÍ y R2 está de modo de H o R4 es H o alquilo R3 y R5 son R6 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R14I e y f son como se definen en la En otras formas de cada uno de G y H son cada uno de y R2 está de modo de H o R4 es H o alquilo R3 y R5 son y R7 se ligan entre sí como un anillo o bicíclico de RI e y f son como se definen en la En otras formas de cada uno de G y H son cada uno de R1 y R2 está de modo de H o R es H o alquilo R3 y un R5 son un R5 y R6 se ligan entre sí como un anillo o bicíclico de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R9 R10l e y f son como se definen en la En ciertas formas de el compuesto de la fórmula I es un enantiómero individual que lleva una configuración o configuración R en en donde cada uno de G y H son cada uno de R1 y R2 está de modo de H o R4 es H alquilo 3 y R5 son R6 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R e y f son como se definen en la En otras formas de realización del objeto revelado en la el compuesto de la fórmula I es un enantiómero individual que lleva una configuración o configuración a en donde cada uno de G y H son cada uno de Ri y R2 está de modo de H o R4 es H o alquilo R3 y R5 son R6 y se ligan entre sí como un anillo o bicíclico de e y f son como se definen en la Otras formas de realización del objeto revelado en la presente son compuestos seleccionados del grupo que consiste 1 D if I u 9 ca i I h roxi p ro p 1 1 o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente En otro los compuestos revelados en la presente modulan Cry1 o La modulación de Cry1 o Cry2 incluye cualquiera de los unión con Cry1 o inhibición de la modificación de Cry1 o alteración de la locación de Cry1 o aumento o reducción de la estabiliación de Cry1 o aumento o reducción de la unión entre Cry1 o Cry2 con un aumento o reducción de la actividad de Cry1 o y aumento o reducción de la actividad del blanco Cry1 o Los blancos Cry1 Cry2 pero sin receptor de glucocorticoide BMAL1 o una secuencia promotora de En otro el objeto revelado en la presente proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables y un adyuvante o diluyente farmacéuticamente En ciertas formas de la composición farmacéutica también comprende uno o varios agentes terapéuticos En otros se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica revelado en la En otro la presente invención proporciona un método para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica revelado en la La enfermedad o el trastorno se pueden seleccionar del grupo que consiste en síndrome síndrome de resistencia a la síndrome de depresión enfermedad de dolor abuso de degeneración macular y En ciertas formas de el método puede comprender también la administración al sujeto de uno o varios agentes terapéuticos En otro se proporciona un método de control del avance o el pronóstico de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un que comprende la medición de una cantidad efectiva de uno o varios criptocromos en una primera muestra del sujeto a un primer período de medición de una cantidad efectiva de uno o varios criptocromos en una segunda muestra del sujeto en un segundo período de y comparación de la cantidad de uno o varios criptocromos detectados en la primera muestra con la cantidad de uno o varios criptocromos detectados en la segunda muestra o con un valor de En ciertas formas de el control comprende evaluar los cambios en el riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno mediados por Cry en el El sujeto puede comprender uno que fue previamente tratado por la enfermedad o trastorno mediados por uno que no fue tratado previamente por la enfermedad o trastorno mediados por Cry o uno que no fue previamente diagnosticado con la enfermedad o trastorno mediados por La muestra puede ser sangre células células biopsias de fluido fluido fluido médula fluido cerebroespinal fluido sudor u En ciertas formas de la primera muestra se extrae del sujeto antes de tratarlo por la enfermedad o trastorno mediados por Cry y la segunda muestra se extrae del sujeto después de ser tratado por la enfermedad o trastorno mediados por En otras formas de el sujeto se trata con la composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula I revelados en la En ciertas formas de el control también comprende seleccionar un tratamiento para el sujeto controlar la eficacia de un tratamiento para la enfermedad o trastorno mediados por en donde el tratamiento de la enfermedad o trastorno mediados por Cry comprende intervención administración de la composición farmacéutica tal como se define en la presente sola o en combinación con uno o varios agentes terapéuticos intervención quirúrgica después o precedida por administración de la composición farmacéutica proporcionada en la presente o en combinación con uno o varios agentes terapéuticos adicionales o sin tomar otra En otras formas de el valor de referencia comprende un valor de un valor derivado de uno o varios algoritmos de predicción de riesgo de enfermedad o trastorno mediado por un valor derivado de un sujeto que no tiene una enfermedad o trastorno mediado por Cry o un valor derivado de un sujeto con diagnóstico de una enfermedad o trastorno mediado por En ciertas formas de la medición comprende detectar la presencia o ausencia de uno o varios cuantificar la cantidad de uno o varios cualificar el tipo de uno o varios criptocromos y evaluar la capacidad de uno o varios criptocromos de unirse con un El blanco puede ser Per2 o una secuencia promotora de Tal como se revela en la la enfermedad o trastorno mediados por Cry pueden ser seleccionados del grupo que consiste en síndrome síndrome de resistencia a la síndrome de Cushing y depresión enfermedad de dolor abuso de degeneración macular y A menos que se defina otra todos los términos téenicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el comprendido por un experto en la técnica al que pertenece esta A pesar de que se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los revelados en la presente en la práctica de la presente a continuación se describen métodos y materiales Todas las solicitudes de patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan expresamente por referencia en su En casos de prevalecerá la presente memoria incluyendo los métodos y ejemplos revelados en la presente son sólo ilustrativos y no pretenden ser Otras características y ventajas de la invención serán obvias de la siguiente descripción detallada y DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓ Las estructuras o características descritas a lo largo de esta memoria descriptiva se pueden combinar de cualquier manera en una o varias formas de Por el uso de las frases de realización de de realización formas de u otras expresiones a lo largo de esta memoria se refiere al hecho de que se puede incluir una característica o estructura particular descrita en conexión con una forma de realización en al menos una forma de realización revelada en la las apariciones de las frases de realización de de realización ciertas formas de otras formas de u otras expresiones a lo largo de esta memoria no se refieren todas necesariamente al mismo grupo de formas de realización y las características o estructuras descritas se pueden combinar de cualquier manera apropiada en una o varias formas de Para facilitar la comprensión de esta se definen a continuación una cantidad de Los términos definidos en la presente tienen significados comúnmente comprendidos por un experto en la téenica en las áreas relevantes al objeto revelado en la Los términos tales como y no pretenden referirse solamente a una entidad sino que incluyen la clase general de la cual se puede usar un ejemplo específico como La terminología en la presente se usa para describir formas de realización específicas del objeto revelado en la pero su uso no delimita el salvo tal como se destaca en las Tal como se usa en la las expresiones o se usan en su sentido no limitativo El término tal como se usa en la a menos que se indique otra implica bromo o El término tal como se usa en la a menos que se indique otra incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o El término tal como se usa en la representa grupos monovalentes de cadena lineal o a menos se especifique otra de 2 a 6 carbonos que contienen uno o varios enlaces dobles de y se ejemplifica por y El término tal como se usa en la representa grupos monovalentes de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contienen un enlace triple de y se ejemplifica por y El término tal como se usa en la a menos que se indique otra incluye grupos en donde alquilo es como se definió con El término significa metilo y significa El término tal como se usa en la a menos que se indique otra se refiere a un hidrocarburo bicíclico o tricíclico no saturado o parcialmente monocíclico o espiro o no fusionado mencionado en la presente con contenido de un total de 3 a 10 átomos de Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilo se pero sin de los El término tal como se usa en la a menos que se indique otra incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno como fenilo o El término de tal como se usa en la a menos que se indique otra incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de S y en donde cada grupo heterocíclico tiene de en su sistema de anillos y siempre que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos O o S Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 3 átomos en su sistema de pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es un ejemplo de un grupo heterocíclico de anillos de 4 miembros es azetidinilo de Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es un ejemplo de un anillo de 7 miembros es azepinilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son 1 indolil y Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son naftridinil y Los grupos cuando se derivan de las listas pueden estar unidos a C o unidos a N donde esto sea Por un grupo derivado de pirrol puede ser a o a un grupo derivado de imidazol puede ser a o a El heterocíclico de miembros puede ser opcionalmente sustituido en cualquier átomo de azufre o nitrógeno del anillo por uno o dos por Un ejemplo de un grupo heterocíclico en donde 2 átomos del anillo están sustituidos con restos de oxo es Otro ejemplo ilustrativo de heterocíclico miembros de pero sin de los La expresión o bicíclico de tal como se usa en la a menos que se indique otra grupos arilo y heterociclilo de en donde aril y heterociclilo de miembros son como se definieron con El término tal como se usa en la significa que cualquiera de uno o varios átomos de hidrógeno en el átomo designado se reemplaza con una selección de los grupos siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto Cuando un sustituyente es ceto entonces 2 átomos de hidrógeno en el átomo están Los sustituyentes de ceto no presentan restos Los enlaces dobles de tal como se usa en la son enlaces dobles que se forman entre dos átomos de anillos adyacentes o Los ejemplos no limitativos de tales grupos sin COOCH3I alcoxi halógeno ácidos grasos saturados o amino diarilamino y acilamino carbamoílo y El objeto revelado en la presente proporciona compuestos de sulfonamida con contenido de carbazol que modulan una o varias moleculas de Estos compuestos tienen la estructura general establecida en la fórmula o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente en donde cada uno de G y H de modo N o cada cuando G o H es está de modo de alcoxi alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de cada uno de R3 y R5 está de modo de alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de cada uno de los grupos R3 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo o bicíclico de cada uno de los grupos R5 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo o bicíclico de R4 es alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de R6 es alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de en donde R5 y R8 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo bicíclico de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de en donde R6 y R7 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo o bicíclico de cada uno de R9 y R10 están de modo de alquilo de y de cualquier átomo de carbono del alquilo el cicloalquilo de el arilo y el heterociclilo de miembros de los Ríe anteriores están sustituidos de modo con 1 a 3 sustituyentes cada uno de modo de alcoxi alquilo alquenilo alquinilo de de de de y de cualquier átomo de carbono del alquilo el cicloalquilo de el arilo y el heterociclilo de miembros del anterior están sustituidos de modo con 1 a 3 sustituyentes Ríe cada uno de modo de alcoxi alquilo alquenilo alquinllo cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de miembros de los R14 y R15 anteriores están sustituidos de modo con alquilo alquenilo alquinilo de de de cada RI2 y R13 de modo H o alquilo R15 es de o de a y b son cada de modo 3 ó c es 1 ó d es 1 ó y f y g son cada de modo 1 4 ó En formas de realización de ejemplo de los compuestos de la fórmula cada uno de G y H son cada uno de Ri y R2 está de modo de H o R4 es H o alquilo R3 y R5 son R6 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de e y f son como se definen en la En ciertas formas de cada uno de G y H son cada uno de y R2 está de modo de H o R4 es H o alquilo R3 y R5 son R6 y R7 se ligan entre sí como un anillo o bicíclico de e y f son como se definen en la En otras formas de cada uno de G y H son cada uno de Ri y R2 está de modo de H o R4 es H o alquilo R3 y un R5 son un R5 y se ligan entre sí como un anillo o bicíclico de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de e y f son como se definen en la En ciertas formas de realización del objeto revelado en la el compuesto de la fórmula I es el enantiómero individual que lleva un configuración o configuración a en donde cada uno de G y H son cada uno de y R2 está de modo de H R4 es H o alquilo R3 y R5 son R6 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R7 es alquilo alquenilo alquinilo de de de y de R8 e y f son como se definen en la En otras formas de el compuesto de la fórmula I es un enantiómero individual que lleva una configuración o configuración a en donde cada uno de G y H son cada uno de R1 y R2 está de modo de H R4 es H o alquilo R3 y R5 son R6 y R7 se ligan entre sí como un anillo o bicíclico de e y f son como se definen en la En ciertas formas de el compuesto puede estar seleccionado del grupo que consiste 1 1 1 o una de sus sales o hidratos farmaceuticamente La expresión tal como se usa en la presente se refiere a un como un portador o que no anula la actividad o las propiedades biológicas de los compuestos revelados en la presente y es relativamente no es el material se puede administrar a un individuo sin causar efectos biológicos no deseables o interactuar de una manera nociva con cualquiera de los componentes de la composición en la que están La expresión farmacéuticamente tal como se usa en la se refiere a sales que retienen la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no son biológicamente indeseables o indeseables de otro Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales por adición de ácidos y Las sales por adición de ácidos apropiados se forman a partir de ácidos que forman sales no Los ejemplos incluyen sales de trifluoroacetato y Las sales por adición de bases apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no Los ejemplos incluyen sales de valina y Para una reseña de sales ver of Pharmaceutical Selection and de Stahl y Wermut Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I se puede preparar con facilidad mezclando soluciones del compuesto de la fórmula I y el ácido o la base de ser La sal se puede precipitar de la solución y se puede recolectar por filtración o se puede recuperar por evaporación del El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no Los compuestos de la fórmula I también pueden existir en diversas formas conocidas como Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un Los polimorfos pueden tener distintos patrones de difracción por rayos espectros puntos de forma propiedades ópticas y solvatos y Diversos factores tales como el solvente de la tasa de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden causar que domine una forma cristalina Se pretende que un signifique una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que retiene la eficacia biológica de tal Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con acetato de ácido acético o El término se refiere a un solvato donde el solvente es El término se refiere a un solvato donde el solvente es un Los hidratos se forman por la combinación de una o varias moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua retiene su estado molecular como Los ejemplos no limitativos de los hidratos incluyen dihid Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la fórmula I tal como se definen en la sus profármacos e isómeros isómeros geométricos y así como compuestos de la fórmula I isotópicamente Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como determinados derivados de los compuestos de la fórmula I que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica en cuando se administran en o sobre el se pueden convertir en los compuestos de la fórmula I con una actividad por por clivaje Estos derivados se mencionan como Se puede hallar más información acerca del uso de los profármacos en drugs as Novel Delivery ACS Symposium Series Higuchi y y Carriers Drug Pergamon 1987 American Pharmaceutical Los profármacos se pueden por reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula I con ciertos restos conocidos por los expertos en la téenica tal como se por en of de Bundgaard Algunos ejemplos de tales profármacos incluyen donde el compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad de ácido carboxílico uno de sus por reemplazo del hidrógeno con alquilo donde el compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad de alcohol uno de sus por reemplazo del hidrógeno con alcanoil y donde el compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad de amino secundario donde R no es una de sus por reemplazo de un hidrógeno con alcanoílo Otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y los ejemplos de otros tipos de profármacos se conocen por los expertos en la Los compuestos de fórmula I contienen uno o más átomos de carbono Debe entenderse que todos los enantiómeros diastereómeros correspondientes a los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por métodos Se considera que todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de fórmula y sus se encuentran comprendidos en el alcance de la Con respecto a los compuestos de fórmula la invención incluye el uso de un una o más formas una o más formas o sus Los compuestos de fórmula I también pueden existir como Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y sus Algunos grupos funcionales contenidos dentro de los compuestos de la presente invención pueden ser sustituidos por grupos es grupos que tienen requerimientos electrónicos espaciales o electrónicos similares a los del grupo pero presentan propiedades fisicoquímicas diferentes o u otras Ejemplos adecuados son bien conocidos por los expertos en la téenica e pero no están limitados a las partes descriptas en et Chem Re y las referencias allí En el alcance de los compuestos de fórmula I reivindicados se encuentran incluidas las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente en donde el contraión es ópticamente por o o por o Los isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la por cromatografía y cristalización Las técnicas convencionales para la aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral de un precursor puro ópticamente adecuado o la resolución del racemato el racemato de una sal o por cromatografía líquida de alta presión el racemato un precursor puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente por un en el caso en donde el compuesto de fórmula I contiene una parte ácido o un ácido o una base tal como ácido tartárico o La mezcla diastereomérica resultante puede ser separada por cromatografía cristalización fraccional y los diastereómeros convertidos a los enantioméros diastereómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por el experto en la Los compuestos quirales de la invención sus precursores se pueden obtener en forma enantioméricamente diastereoméricamente enriquecida usando típicamente en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un típicamente heptano o que contiene de 0 a de típicamente 2 a y de 0 a de una típicamente de La concentración del eluato da la mezcla Las mezclas de enantiómeros diastereómeros puede ser separada por técnicas convencionales conocidas por el experto en la por of Organic de Nueva Los compuestos de fórmula I pueden ser marcados en donde uno o más átomos son remplazados por átomos que tienen el mismo número pero una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa que se encuentra usualmente en la Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de tales como 2H y de tales como 13C y de tal como de tal como de tales como 123l y de tales como 13N y de tales como 170 y de tal como 32P y de tai como Algunos compuestos marcados isotópicamente de fórmula por aquellos que incorporan un isótopo son útiles en estudios de distribución en tejidos de sustratos Los isótopos radioactivos es y carbono es son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de La sustitución con isótopos más pesados tales como es pueden dar algunas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad por mayor vida media in vivo o requerimientos de dosis y por lo tanto pueden preferirse en algunas La sustitución con isótopos que emiten tales como 150 y pueden ser útiles en estudios de Topografía de Emisión de Positrones por sus siglas en para examinar la ocupación del receptor del Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente pueden ser preparados en general por téenicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparados adjuntos usando reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado Los compuestos de la presente invención modulan Cry1 Como se usa en la se refiere a disminuir o alterar la función de Cry1 y la actividad o las características La modulación de Cry1 o Cry2 incluye una cualquiera de las unión a Cry1 o inhibición de la modificación de Cry1 o alteración de la localización de Cry1 o aumento o disminución de la estabilización de Cry1 o aumento o disminución de la unión entre Cry1 o Cry2 a un aumento o disminución de la actividad de Cry1 o y aumento o disminución de la actividad de un objetivo Cry1 o o cualquier combinación de Los objetivos de Cry1 Cry2 pero no están limitados el receptor de glucocorticoides BMAL1 o una secuencia promotora de La modulación de Cry1 y Cry2 unión de un compuesto de la presente invención a Cry1 o bien a traves de la interacción directa o de la interacción En algunos un compuesto de la presente invención se puede unir a un complejo que contiene Cry1 Los métodos para detectar la interacción entre moléculas y proteínas pequeñas son conocidos en la por técnicas de cromatografía y varios formatos de Las características intrínsecas de Cry1 y tales como modificación estabilidad o pueden ser alteradas por los compuestos de la presente La modificación postraduccional de Cry1 y Cry2 puede tener un rol crítico en la determinación de la la estabilidad o la localización celular de Cry1 y Algunos estudios han demostrado que la fosforilación puede alterar la estabilidad de Cry1 y Los compuestos de la presente invención pueden prevenir o aumentar la modificación postraduccional de Cry1 y por ribosilación o Los métodos para detectar la modificación postraduccional de Cry1 o Cry2 pueden ser llevados a cabo fácilmente por un experto en la Tales métodos de detección incluyen transferencia western y Cry1 y Cry2 se localizan en el núcleo bajo condiciones por después de heterodimerización con Perl y Una vez dentro del Cry1 y Cry2 tienen un rol en la ruptura del complejo nuclear desde la iniciación de la regulando hacia abajo de este modo los gentes del ritmo circadiano en un circuito de retroalimentación negativo que es crucial para mantener las oscilaciones La localización de las proteínas puede ser determinada fácilmente por un experto en la por por ensayos de fraccionamiento subcelular y transferencia La regulación hacia abajo de Cry1 y Cry2 también es crítica para las oscilaciones y es mediada a nivel transcripcional y de La estabilidad de Cry1 y Cry2 puede ser medida por métodos conocidos en la así como también aquellos presentados en los Ejemplos La actividad de Cry1 y como se usa en la incluye la unión entre Cry1 o Cry2 a un objetivo y la actividad de un objetivo de Cry1 o Cry2 corriente Los compuestos de la presente invención pueden aumentar o disminuir la unión entre Cry1 o Cry2 a un Los objetivos que se unen a Cry1 Cry2 son conocidos en la e incluyen el receptor de la secuencia promotora de BMAL1 y la secuencia promotora Los objetivos Cry1 y Cry2 mencionados en la presente también incluyen aquellos objetivos que aún deben ser La unión entre Cry1 o Cry2 y los objetivos puede ser por por dihíbrido de cromatografía de La actividad corriente abajo de los objetivos Cry1 o Cry2 comprende la transcripción mediada por la unión de Cry1 o Cry2 al promotor la unión de Cry1 o Cry2 al promotor la localización o estabilidad de Perl o la dimerización de la expresión de los genes objetivo de tales como a y las proteínas TIM y Los métodos para detectar la actividad promotora pueden ser determinados por inmunoprecipitación de ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética o ensayos de como se describe en los Ejemplos 3 y Los métodos para determinar la expresión de los genes objetivo incluyen análisis de la expresión génica y que pueden ser llevados a cabo por un experto en la En otros aspectos del objeto divulgado en la se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula I y un adyuvante o diluyente farmacéuticamente Los métodos de preparación de varias composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos o resultarán evidentes para los expertos en la los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de formulación y Tales tópicos se por en Goodman y Pharmaceutical Basis of edición Pergamon y Pharmaceutical edición Mack Estas técnicas pueden ser empleadas en aspectos apropiados y formas de realización de los métodos y las composiciones descritas en la Las composiciones farmacéuticas son elaboradas preferentemente bajo condiciones Los siguientes ejemplos se proveen con fines ilustrativos solamente y no pretenden servir como limitaciones de la presente Como los compuestos descritos en la presente están previstos para el uso en composiciones se comprenderá fácilmente que cada uno es provisto preferentemente en forma sustancialmente por por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos por lo menos pura o por lo menos Los como se proveen en la son sobre una base de peso por Los preparados impuros de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones estos preparados menos puros de los compuestos deberían contener por lo menos más adecuadamente por lo menos por 10 a de un compuesto de la Fórmula Los compuestos de fórmula I pueden ser proporcionados en formulaciones farmacéuticas vaginales y parenterales para usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente como comprimidos o como suspensiones oleosas o jarabes o Las composiciones para uso oral pueden Incluir uno o más agentes para dar color y para producir preparados agradables al paladar y farmaceuticamente de aspecto Los comprimidos pueden contener diluyentes y adyuvantes farmacéuticamente como auxiliar en la elaboración de tales Como es convencional en la estos comprimidos pueden ser recubiertos con un recubrimiento entérico tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal para proveer una acción sostenida durante un período La tasa de disolución de compuestos poco solubles en agua puede ser que aumente por el uso de una dispersión secada por tal como las descritas por et Las formulaciones para uso oral pueden encontrarse en forma de cápsulas de gelatina duras en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido por carbonato de fosfato de calcio o También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio tal como aceite de parafina líquida o aceite de Las suspensiones acuosas contienen normalmente los ingredientes activos mezclados con excipientes adecuados para la elaboración de una suspensión Tales excipientes pueden ser un agente de tal como carboximetilcelulosa alginato de goma tragacanto y goma un agente dispersante o humectante que puede ser un fosfátido que existe tal como un producto de condensación de óxido de etileno y un ácido graso de cadena por estearato de un producto de condensación de óxido de etileno y un alcohol alifático de cadena tal como un producto de condensación de óxido de etileno y un parcial derivado de un ácido graso y tal como monooleato de sorbitol polioxietileno o anhídridos de hexitol de ácido tal como monooleato de Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con métodos conocidos como soluciones o suspensiones acuosas y los supositorios pueden ser preparados de emulsiones o suspensiones Las composiciones pueden ser esterilizadas contener tales como agentes humectantes o promotores de sales para regular la presión osmótica también pueden contener otras sustancias terapéuticamente El preparado inyectable estéril también puede ser formulado como una suspensión en un diluyente o solvente parenteralmente no por como una solución en Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden se encuentran solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo o diglicéridos los ácidos grasos tales como el ácido oleico se pueden usar en la preparación de Los compuestos de fórmula I también pueden ser administrados en forma de supositorios para la administración rectal del Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no imitativo adecuado que es sólido a alrededor de pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el Tales materiales incluyen manteca de cacao y otros Para los preparados de uso tópico o transdérmico se por soluciones o suspensiones que contienen los compuestos de la presente Las formulaciones adecuadas para las aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente para ayudar ai pasaje a través de la piel del Por los dispositivos transdérmicos se encuentran en la forma de un vendaje que comprende un elemento de un reservorio que contienen el compuesto opcionalmente con opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del usuario a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo y elementos para fijar el dispositivo a la Tambien se pueden usar formulaciones transdérmicas de matriz y dispositivos de Las formulaciones adecuadas para la aplicación por a la piel y los son preferentemente soluciones cremas o bien conocidas en la Éstas pueden contener agentes para aumentar la tampones y Los compuestos activos pueden ser preparados con vehículos farmacéuticamente aceptables que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del tal como una formulación de liberación incluyendo implantes y sistemas de suministro Se pueden usar polímeros tales como etileno vinil ácido y ácido Los métodos para la preparación de tales formulaciones resultarán evidentes para los expertos en la Los compuestos de fórmula I también pueden ser preparados en forma de sistemas de suministro de tales como vesículas unilaminares vesículas unilaminares grandes y vesículas Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de tales como estearilamina o Una forma de liberación prolongada adecuada de o bien el ingrediente farmacéutico activo o puede ser una composición en cápsula o comprimido con Los materiales formadores de matriz adecuados por ceras cera de cera de cera de goma ácidos grasos y alcoholes aceites o grasas hidrogenadas aceite de colza aceite de sebo de aceite de palma y aceite de poroto de y polímeros hidroxipropilmetilcelulosa y Otros materiales para comprimidos con matriz adecuados son celulosa celulosa en etil con otros y Los comprimidos también pueden contener polvos o Los comprimidos también pueden tener múltiples Los comprimidos con múltiples capas se prefieren especialmente cuando los ingredientes activos tienen perfiles farmacocinéticos marcadamente el comprimido terminado puede ser recubierto o no La composición de recubrimiento contiene típicamente un polímero de matriz insoluble en peso de la composición de y un material soluble en agua aproximadamente en peso de la composición de Opcionalmente se puede usar o incluir un polímero entérico 1 a en peso de la composición de Los materiales solubles en agua adecuados incluyen polímeros tales como alcohol polivinílico y materiales monoméricos tales como azúcares manitol y sales cloruro de cloruro de potasio y ácidos orgánicos ácido ácido ácido láctico y ácido y sus Los polímeros entericos adecuados incluyen acetato succinato de ftalato de acetato ftalato de acetato ftalato de acetato trimelitato de goma zeína y polimetacrilatos que contienen grupos La composición de recubrimiento puede ser plastificada de acuerdo con las propiedades de la mezcla de tales como la temperatura de transición de vidrio del componente principal o la mezcla de componente o el solvente usado para aplicar las composiciones de Los plastificantes adecuados se pueden agregar de 0 a en peso de la composición de recubrimiento e por ftalato de ésteres glicéridos ésteres citrato y aceite de Si se la composición de recubrimiento puede incluir una La cantidad de la carga puede ser de a aproximadamente en peso en base al peso total de la composición de recubrimiento y puede ser un material insoluble tal como dióxido de dióxido de celulosa en o polacrilina La composición de recubrimiento puede ser aplicada como una solución o látex en solventes orgánicos o solventes acuosos o sus Si se aplican el solvente puede estar presente en cantidades de desde aproximadamente en peso en base al peso total de los sólidos Los solventes adecuados son alcohol hidrocarburos clorados cetonas o sus Si se aplica el solvente está presente en cantidades de aproximadamente en peso en base a la cantidad de material polimerico en el El solvente puede ser predominantemente Los niveles de dosificación de los compuestos de la presente invención son del orden de aproximadamente de peso corporal a aproximadamente 100 de peso o cualquier incremento Una tasa de dosificación preferida se encuentra entre aproximadamente 30 de peso corporal y aproximadamente 100 de peso La dosis diaria total puede ser administrada en dosis simples o Las dosis terapéuticas adecuadas de los compuestos de fórmula I pueden estar en el rango de 1 microgramo a 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por y cualquier incremento tal por ó 1000 900 ó 1000 Se sin que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular dependerá de un número de factores incluyendo la actividad del compuesto particular que se está la el peso la salud el la el tiempo de la vía de la tasa de la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular bajo Los regímenes de dosificación pueden ser ajustados para proveer la respuesta óptima Por se puede administrar en un solo en varias dosis divididas administradas en el tiempo o la dosis puede ser reducida o aumentada como lo indican las exigencias de la situación Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la La forma de dosis como se usa en la se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos a ser cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico La especificación para las formas de dosis unitarias de la invención son dictadas y directamente dependientes las características únicas del agente terapéutico y el efecto terapéutico o profiláctico particular que se desea y las limitaciones inherentes en la téenica de preparar el tal como un compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en los el experto en la técnica en base a la divulgación provista en la que la dosis y el régimen de dosificación es ajustado de acuerdo con métodos bien conocidos en las artes Es la dosis máxima tolerable puede ser establecida y la cantidad efectiva que provee un beneficio terapéutico detectable a un paciente también puede ser así como también los requerimientos temporales para administrar cada agente para proveer un beneficio terapéutico detectable al Por si bien algunos regímenes de dosis y administración se ilustran en la estos ejemplos no limitan de ninguna manera el regimen de dosis y administración que se puede proporcionar a un paciente en la puesta en práctica de la presente En otro aspecto del objeto divulgado en la se provee un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula como se describe en cualquiera de las formas de realización precedentes mencionadas más Una forma de realización preferida de la presente invención es el método de acuerdo con la forma de realización en donde la enfermedad o trastorno caracterizado por niveles anormales de es seleccionado entre el grupo que consiste en síndrome síndrome de resistencia a la síndrome de depresión enfermedad de dolor abuso de degeneración macular y Otra forma de realización preferida es el método de acuerdo con la forma de realización precedente en donde la enfermedad o trastorno mediado por Cry es síndrome síndrome de resistencia a la síndrome de depresión enfermedad de dolor abuso de degeneración macular o Los cánceres particularmente preferidos son los cánceres de tumores sólidos o cánceres pero no limitados cáncer de cáncer de cáncer cáncer de cabeza y cuello carcinoma de las células cáncer de cáncer cáncer de cáncer de cáncer cáncer cáncer de o un Otros cánceres preferidos son aquellos con mayor expresión de mayor angiogénesis o tumores Los términos y como se usan en la se refieren a los métodos que se pueden usar para permitir el suministro de compuestos o composiciones al sitio deseado de acción Estos métodos pero no están limitados a la administración y Los expertos en la téenica están familiarizados con las técnicas de administración que se pueden emplear con los compuestos y métodos descritos en la por como se comenta en Goodman y Pharmacological Basis of edición y Pharmaceutical Mack Publishing Como se usa en la de una composición farmacéutica incluye cualquier vía de administración caracterizada por la ruptura física de un tejido de un sujeto y la administración de la composición farmacéutica a través de esta interrupción el La administración parenteral incluye por lo pero no está limitada la administración de una composición farmacéutica mediante la inyección de la por aplicación de la composición a través de una incisión por aplicación de la composición a traves de una herida no quirúrgica que penetra en los y En se considera que la administración parenteral pero no está limitada téenicas de inyección intramuscular e y técnicas de infusión por diálisis Un en el contexto de la presente invención es preferentemente un El mamífero puede ser un ser un primate no un una un un un caballo o una pero no están limitados a estos Los mamíferos distintos de los seres humanos se pueden usar ventajosamente como sujetos que representan modelos animales de una enfermedad o trastorno mediado por tales como los ratones Un sujeto puede ser macho o Un sujeto puede ser uno al que se diagnosticó previamente o se identificó como teniendo una enfermedad o trastorno mediado por y opcionalmente como habiendo sido o estando a una intervención terapéutica o tratamiento para la enfermedad o un sujeto también puede ser uno al que no se le diagnosticó previamente que tenía una enfermedad o trastorno mediado por Por un sujeto puede ser uno que presenta uno o más factores de riesgo para una enfermedad o trastorno mediado por o un sujeto que no presenta factores de riesgo para una enfermedad o trastorno mediado por o un sujeto que está asintomático para una enfermedad o trastorno mediado por Un sujeto también puede ser uno que padece o que está en riesgo desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por o que padece o se encuentra en riesgo de desarrollar una recurrencia de una enfermedad o trastorno mediado por Un sujeto también puede ser uno que ha sido tratado previamente por una enfermedad o trastorno mediado por ya sea por administración de los compuestos y las composiciones divulgadas en la o bien solo o en combinación con otros agentes cirugía o cualquier combinación de los Una o trastorno mediado por puede sin diabetes sin diabetes diabetes no diabetes gestacional y complicaciones relacionadas con la tales como neuropatía retinopatía cardiomiopatía nefropatía enfermedad periodontal y cetoacidosis síndrome síndrome de la resistencia a la síndrome de depresión enfermedad de dolor abuso de degeneración macular y El término o como se usa en la incluye el tratamiento preventivo adyuvante y Por el tratamiento de la diabetes tipo como se usa en la significa que un paciente que tiene diabetes tipo 2 o se encuentra en riesgo de tener diabetes tipo puede ser tratado de acuerdo con los métodos descritos en la Para pacientes que están sometidos a tratamiento una reducción resultante en la incidencia del estado de enfermedad que es tratada preventivamente es el resultado mensurable del tratamiento El término o como se usa en la describe un proceso por el cual la severidad de un signo o síntoma de un trastorno es reducida o Es importante destacar que un síntoma puede ser aliviado sin ser En una forma de realización la administración de composiciones farmacéuticas de la invención lleva a la eliminación de un sin no se requiere la Se espera que las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas en la presente disminuyan la severidad de un Como se usa en la el término se define como una indicación de o de que algo no está funcionando bien en el Los síntomas se sienten o se perciben por el individuo que experimenta el pero no son fácilmente notados por los Otros se definen aquí por profesionales del cuidado de la salud o profesionales La expresión como se usa en la a menos que se indique de otro significa diabetes curación de enfermedades enfermedad urinaria del jarabe de timina academia aciduria deficiencia de deshidrogenasa y deficiencia de piruvato El término u como se usa en la se refiere generalmente a individuos que están por lo menos aproximadamente por encima del peso promedio para su sexo y se para los como los individuos cuyo índice de masa corporal es mayor que y para las como los individuos cuyo índice de masa corporal es mayor que Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que el método de la invención no está limitado a aquellos que están comprendidos por los criterios arriba En el método de la invención también puede ser puesto en práctica ventajosamente por los individuos que se encuentran fuera de estos criterios por por aquellos que tienen tendencia a la La expresión como se usa en la se refiere a trastornos tales como artritis espondilitis artritis enfermedad inflamatoria del colitis enfermedad de y La frase terapéuticamente como se usa en la se refiere a la cantidad de fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un o humano que es buscada por un médico u La frase efectiva para disminuir ios niveles de glucosa en como se usa en la se refiere a niveles de compuesto suficientes para proveer concentraciones circulantes suficientemente altas para lograr el efecto Una concentración de este tipo está comprendida típicamente dentro del rango de aproximadamente 10 nM a 2 prefiriéndose concentraciones en el rango de aproximadamente 100 nM a 500 Como se indicó como la actividad de diferentes compuestos que están comprendidos dentro de la definición de la fórmula I como se indicó más arriba pueden variar y como los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación de la severidad de los depende de la consideración del médico la determinación de la respuesta de un sujeto al tratamiento y la variación de las dosis La frase a la como se usa en la se refiere a la sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o en tejidos tal como el tejido el tejido el tejido graso o el tejido La resistencia a la insulina se produce en muchos individuos con o sin diabetes La frase de resistencia a la como se usa en la se refiere al clúster de manifestaciones que incluye resistencia a la diabetes mellitus no insulinodependiente hipertensión obesidad central y Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos metabólicos asociados con la utilización disminuida de glucosa y la resistencia a la incluyendo complicaciones importantes de la etapa tardía de la tales como angiopatfa esteatohepatitis no alcohólica enfermedad del hígado graso no nefropatía neuropatía diabética y complicaciones oculares tales como formación de y muchas otras complicaciones relacionadas con la incluyendo resistencia a la insulina inducida por síndrome del ovario e Breves descripciones de estas condiciones se encuentran disponibles en cualquier diccionario por Medical Los compuestos y composiciones divulgados en la presente pueden administrados en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos como se define en la Por pueden producirse efectos sinérgicos con otras sustancias usadas en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por En donde los compuestos de la invención son administrados junto con otras las dosificaciones de los compuestos coadministrados variarán por supuesto dependiendo del tipo de cofármaco del fármaco específico de la condición Como se usa en la las expresiones de de o usadas en forma se refieren a un tratamiento de un individuo con por lo menos dos agentes terapeuticos Los términos o o como se utilizan en la pretenden comprender la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo y se prevé que incluyan los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son administrados necesariamente por la misma vía de administración o al mismo El término significa un producto que resulta del mezclado o la combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto las combinaciones fijas como las no fijas de los ingredientes Una significa que los ingredientes por un compuesto como se divulga en la presente y un agente terapéutico son administrados ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o Una no significa que los ingredientes por un compuesto como se divulga en la presente y un agente terapéutico son administrados ambos a un paciente como entidades o bien concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo en donde tal administración provee niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del Esto último también se aplica a la terapia de por la administración de 3 o más ingredientes Los agentes terapéuticos para el tratamiento de la el síndrome la el síndrome de resistencia a la las complicaciones diabéticas o el cáncer sin limitación de los agentes agentes agentes reductores de antihipertensores tales como los bloqueadores de los canales de los bloqueadores de los receptores los inhibidores de la los inhibidores del sistema de los inhibidores de los inhibidores de los agentes la los agentes moduladoras los agentes los agentes junto con otros agentes modificadores del factor de riesgo La insulina incluye formas de acción tales como Insulin lispro rADN HUMALOG 10 Eli Lilly and inyección de insulina en forma de carne de vaca y cerdo I Eli HUMULIN R NOVOLIN R VELOSULIN Humana rADN VELOSULIN insulina regular cerdo ILETIN II regular de cerdo insulina de cerdo purificada regular e ILETIN II regular Eli formas de acción intermedia tales como suspensión de insulina vaca y LENTE ILETIN G I HUMULIN L NOVOLIN L cerdo LENTE ILETIN II suspensión insulínica de Isofane vaca y NPH ILETIN I HUMULIN N Novolin N cerdo Pork NPH lletin II N y formas de acción prolongada tales como suspensión de insulina extendida Eli HUMULIN U Los agentes hipoglucémicos sin Acetohexamida cloropropamida Tolbutamida sulfonilureas de segunda Glipizide Glucotrol Glyburide Glimepiride Metformina inhibidores de Acarbosa Miglitol Rosiglitazona Pioglitazona Troglitazona Repaglinide y otros hipoglucémicos tales como clorhidrato de Englitazona Darglitazona clorhidrato de Glicetanilglielazida Glimidina Fumarato de Palmoxirato de Palmoxirato Tartrato de Proinsulina Acetato de Los agentes antiinflamatorios incluyen Dipropionato de Acetonuro de Amfenac Clorhidrato de Balsalazida Clorhidrato de Propionato de Butirato de Propionato de Acetato de Dipropionato de Diclofenac Diclofenac Diacetato de Diflumidona Enolicam Ácido Acetato de Flunixin Fluocortina Acetato de Propionato de Propionato de Acetato de Ibuprofeno Ibuprofeno Indometacina Acetato de Clorhidrato de Etabonato de Meclofenamato Ácido Dibutirato de Ácido Suleptanato de Naproxeno Olsalazina Clorhidrato de Polisulfato sódico de Glicerato de Fenbutazona Cinnamato de Olamina de Ácido Citrato de Cloruro de Tenidap Pivalato de Tolmetina Zomepirac Un importante antiinflamatorio es Otros agentes antiinflamatorios son inhibidores de citoquina que incluyen antagonistas de citoquina antagonistas del receptor de inhibidores de lisofosfolípidos de y del factor a de necrosis tumoral tales como anticuerpos receptor de TNF moleculas de ácido nucleico guanilhidrazona multivalente análogos de nucleósidos S9a de molécula RP 55778 inhibidor de la síntesis de Dexanabinol 211 MDL adenina y tricodimerol Otros inhibidores de incluyen Etanercept e Infliximab Los agentes reductores de lípidos incluyen ácido nicotínico e inhibidores de la Los inhibidores de la reductasa de utilidad para la administración o la coadminitración con otros agentes de acuerdo con la invención pero sin simvastatina de lovastatina de pravastatina sódica de fluvastatina de atorvastatina de y Los bloqueadores del canal de calcio incluyen tales como tales como verapamil y tales como Otros bloqueadores del canal de calcio pero sin tiapamil y análogos de tiapamil como barbituratos y los peptidos y agatoxina y similares sus sales farmacéuticamente Los agentes bloqueantes de receptores pero sin 1 Lo compuestos identificados con anterioridad se pueden usar como mezclas isoméricas o en su respectiva forma levorrotatoria o Se conoce una cantidad de inhibidores selectivos de en la téenica e pero sin inhibidores de descritos en la patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de patente de y patente de Una cantidad de los inhibidores de antes identificados son profármacos de inhibidores selectivos de e incluyen aquellos descritos en los documentos WO WO y patente de emitida el 12 de diciembre de Los ejemplos de antagonistas de angiotensina II compuestos peptídicos octapéptido de y análogos de derivados de acetato de imidazol incluyendo ácido acético Long et ácido y derivados de análogos de análogos de glucurónido de pirazoles y triazoles sustituidos de derivados fenólicos y heterocíclicos tales como 1 de heterociclos de anillo de 7 miembros de péptidos patente de anticuerpos de angiotensina II patente de y compuestos de aralquilimidazol tales como imidazoles sustituidos con EP 20 de enero de ES8891 Sankyo SKF108566 Smith Kline Beecham Losartan DuPont Merck Pharmaceutical Remikirin Hoffman LaRoche agonistas A2 Merryll y ciertos heterociclos no peptídicos Searle and Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen aminoácidos y sus incluyendo y péptidos y anticuerpos de ACE que intervienen en el sistema de al inhibir la actividad de ACE reduciendo o eliminando así la formación de la sustancia presora angiotensina Otros inhibidores de ACE incluyen acilmercapto y mercaptoaicanoil prolinas tales como captopril de y zofenopril de dipéptidos de carboxialquilo tales como enalapril de lisinopril de quinapril de ramipril de y perindopril de dipéptidos símbil carboxialquilo tales como cilazapril de y benazapril de fosfinilalcanoilprolinas tales como fosinopril de y Los inhibidores de renina incluyen aminoácidos y sus péptidos y sus derivados y anticuerpos de Otros inhibidores de renina incluyen derivados de urea peptídicos de aminoácidos conectados por enlaces no peptídicos de derivados y tripeptídicos de aminoácidos y sus derivados de y diolsulfonamidas y sulfinilos de péptidos modificados de carbamatos de peptidil aminodiol de pirolimidazolonas de péptidos que contienen flúor y cloro estatina o estatona de peptidilaminodioles de y derivados de de derivados de pepstatina de alcoholes de anticuerpos monoclonales de renina de y una variedad de otros peptidos y sus análogos de y Otros agentes terapéuticos de utilidad en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados pero sin inhibidores de lipasa tales como cetilistat análogos sintéticos de amilina tales como Simlin pramlintide con o sin leptina inhibidores del cotransportador de 2 como sergliflozina GlaxoSmithKIine molécula 189075 y molécula triglicérido lipasa adiposo dual y activadores de quinasa PI3 como Adivia antagonistas de receptores de neuropéptido Y4 e Y5 como Nastech molécula análogo sintético de hormonas humanas y polipéptido pancreático molécula Shionogi molécula antagonistas del receptor de cannabinoide CB1 tales como rimonabant Solvay molécula Vernalis molécula hormonas como inhibidores de dopamina y norepinefrina conocida en la téenica como inhibidores triples de recaptación de como tesofensina molécula inhibidores de la recaptación de norepinefrina y como Contrave más antagonista opioide y Excalia más anticonvulsivante inhibidores de deshidrogenasa de tipo 1 como Incite molécula inhibidores de síntesis de cortisol tales como cetoconazol molécula inhibidores de gluconeogénesis tales como molécula activadores de glucoquinasa como Roche molécula inhibidores antisentido de la proteína tirosina tales como ISIS así como otros agentes como NicOx molécula NCX inyecciones de gastrina y análogos del factor de crecimiento epidérmico tales como Islet Neogenesis betahistina molécula secuestrantes de ácido biliar colestiramina y vitamina B3 conocida como ácido nicotínico o vitamina B6 vitamina B12 derivados de ácido fíbrico fenofibrato y nitroglicerina e inhibidores de la absorción de colesterol inhibidores de y aciltransferasa tales como inhibidores de inhibidores de la escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno Los ejemplos de agentes analgésicos frecuentemente usados para tratar incluyendo dolor sin agentes analgésicos opioides o no Los agentes analgésicos opioides apropiados pero sin isometadona y Los agentes analgésicos no opioides apropiados pero sin ácido piroxicam y Los ejemplos de agentes terapéuticos usados frecuentemente para tratar glaucoma incluyen agentes colinérgicos pilocarpina y inhibidores de colinesterasa yoduro de ecotiofato e inhibidores de anhidrasa carbónica etoxzolamida y agonistas adrenérgicos no selectivos epinefrina y agonsitas adrenérgicos selectivos apraclonidina y carteolol y análogos de prostaglandina y diuréticos osmóticos mannitol e tales como fluticasona e hidrocortisona y análogos de corticosteroides tales como Los ejemplos de agentes terapéuticos usados con frecuencia para tratar enfermedad de Alzheimer incluyen inhibidores de o inhibidores de inhibidores de del transporte de inhibidores de la fosforilación de bloqueantes de la formación de oligómero inhibidores de inhibidores de agonistas de tales como pioglitazona y antagonistas del receptor NSAID incluyendo vitamina anticuerpos incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados inhibidores de compuestos tales como antagonistas del receptor o agonistas inversos del receptor antibióticos tales como doxicielina y antagonistas del receptor de tales como memantina y antagonistas de moduladores del receptor de inhibidores de acetilcholinesterasa tales como donepezil y moduladores de secretagogos de crecimiento hormonal tales como mesilato de ibutamoreno y antagonistas de histamina agonistas de inhibidores de PDE agonistas inversos de ligandos del receptor de GABAA ligandos del receptor de bloqueadores del canal de agonistas nicotínicos inhibidores de tales como Los ejemplos de agentes terapeuticos usados con frecuencia para tratar trastornos afectivos tales como depresión sin óxido de inhibidores de los receptores de chlordiazepóxido y otros fármacos tales como o Los ejemplos de agentes terapéuticos usados con frecuencia para tratar adicción y abuso de drogas sin fenilalquilhidrazina de disulfiram o ácido derivados de piperazina de clonidina junto con un fármaco antidepresivo tricíclico de pironas tales como maltol o etilmaltol de antagonistas de receptores opioides tales como buprenorfina y Los ejemplos de agentes terapéuticos usados con frecuencia en tratamientos de osteoporosis y que pueden modular el contenido de mineral óseo pero sin bisfosfonatos tales como alendronato risedronato etidronato tiludronato clodronato zoldronato e ibandronato moduladores selectivos del receptor de estrógeno tales como raloxifeno tamoxifeno y terapias anabólicas tales como teriparatide hormona paratiroide y ranelato de estroncio y fragmentos peptídicos recombinantes de la hormona terapias de reemplazo de anticuerpos inhibidores del activador del receptor de ligando del factor nuclear kB tales como osteoprotegerina y Pepstatina inhibidores de catepsina K tales pero sin f I u o p i rro I id i I fen i de ácido inhibidores irreversibles de cisteína proteasa como halometilcetonas diazometilcetonas peptídicas y inhibidores de cisteína proteasa quiescentes irreversibles tales como aceptares de Michael como ésteres vinílicos sultanas y inhibidores de la cisteína proteasa reversibles tales como aldehidos y metilcetonas peptídicas y derivados de alquiltio y 1 1 piperidinonas y antagonistas de integrina Avb3 conocida en la téenica como compuestos calcilíticos del receptor de que aumentan la secreción de calcitonina nitratos que pero sin mononitrato de isosorbida o ungüento de nitroglicerina y suplementos dietarios tales como calcio y vitamina D y sus Otra forma de realización de la presente invención es un método de identificación de pacientes que necesitan tratamiento en base a la medición de los niveles de expresión del gen dock ejemplo Cry1 y en muestras extraídas de un sujeto et 158 et Los perfiles de expresión rítmicos de mARN para genes dock incluyendo Cry1 y medidos en muestras de un sujeto indican que un reloj circadiano está presente en tejidos periféricos et Epub ya La expresión de los genes relacionados con el reloj circadiano en estas muestras demostró que varía durante el Por otra los patrones de expresión del gen dock ejemplo Cry1 y en las celulas mononucleares de la sangre periférica se alteran en humanos por enfermedades tales como obesidad et Los cambios en la expresión del gen dock ejemplo Cry1 y en glóbulos sanguíneos mononucleares periféricmos se pueden correlacionar con los niveles de leptina insulina y lípidos en niveles de melatonina y cortisol en expresión de los genes dock ejemplo Cry1 y en tejidos incluyendo páncreas y músculo Al poner en contacto muestras extraídas de un sujeto tratado con un compuesto de la fórmula I y medir el mARN rítmico o los perfiles de expresión de se pueden identificar los pacientes que necesitan de tratamiento y se puede evaluar la actividad En otras formas de las actividades de uno o varios criptocromos pueden por la capacidad de los criptocromos de unirse con un blanco tales como receptor de glucocorticoide o una secuencia promotera que contiene sitios de reconocimiento de Cry por el promotor B Conforme a un aspecto del objeto revelado en la presente se refiere a un método de control del avance o el pronóstico de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un que comprende la medición de una cantidad efectiva de uno o varios criptocromos en una primera muestra del sujeto en un primer período de medición de una cantidad efectiva de uno o varios criptocromos en una segunda muestra del sujeto en un segundo período de y comparación de la cantidad de uno o varios criptocromos detectados en la primera muestra con la cantidad de uno o varios criptocromos detectados en la segunda muestra o con un valor de o no está limitado a una determinación definitiva o casi definitiva de que un individuo tiene una sino que también incluye la determinación de que un individuo tiene una mayor probabilidad de tener o desarrollar la en comparación con individuos sanos o con la población en Como se usa en la y de pero no están limitados uno o más de los transcripción del gen en el mARN corte y empalme y otro procesamiento del mARN precursor para producir mARN estabilidad de traducción del mARN maduro en una proteína uso del codón y disponibilidad de y glicosilación otras modificaciones del producto de si se requiere para una expresión y función Una o es cualquier ecuación proceso analítico o programado o téenica estadística que toma una o más entradas continuas o categóricas en la presente y calcula un valor de denominado algunas veces un o Ejemplos no limitativos de incluyen relaciones y operadores de tales como coeficientes o transformaciones de valores y normalizaciones sin los esquemas de normalización basados en parámetros tales como índice de masa corporal o reglas y modelos de clasificación estadísticos y redes neurales probadas en poblaciones De uso particular en la medición de como se define en la son las ecuaciones lineares y no y los análisis de clasificación estadísticos para la elación entre los niveles de Cry detectados en una muestra del sujeto y el riesgo del sujeto de desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por o significa evaluar la cantidad o monto puede ser una cantidad de o bien una sustancia dada dentro de una muestra clínica o derivada de un incluyendo la derivación de niveles de concentración cualitativos o cuantitativos de tales o de otro modo evaluar los valores o categorización de los parámetros clínicos de un Medición o también comprende calificar el tipo o identificar la Medición o medir también comprende la capacidad de uno o más Cry para unirse a un en donde el objetivo pueden ser genes período o proteínas Perl y el receptor de glucocorticoides o la región promotora del gen La medición de Cry se puede usar para detectar o identificar una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un para monitorear el avance o la prognosis de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un para predecir la recurrencia de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un o para clasificar un sujeto como teniendo bajo riesgo o alto riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por Cry o una recurrencia de una enfermedad o trastorno mediado por en el contexto de la presente invención se refiere a la probabilidad de que un evento ocurra en un período de tiempo como en el desarrollo de una enfermedad o trastorno mediado por y puede significar un riesgo o un riesgo del El riesgo absoluto se puede medir con referencia a o bien la observación real posmedición de la cohorte durante un tiempo o con referencia a valores índice desarrollados a partir de cohortes históricas estadísticamente válidas que se han seguido durante un período de tiempo El riesgo relativo se refiere a la relación entre riesgos absolutos de un sujeto en comparación o bien con los riesgos absolutos de cohortes de bajo riesgo o un riesgo promedio de la que puede variar dependiendo de cómo se evalúen los factores de riesgo Tambien se usan comúnmente relaciones de la proporción de eventos positivos a negativos para un resultado de prueba dado posibilidades son de acuerdo con la fórmula en donde p es la probabilidad de evento y es la probabilidad de no a no Las medidas continuas alternativas que se pueden evaluar en el contexto de la presente invención incluyen el tiempo hasta el desarrollo de una enfermedad o trastorno mediado por o al avance a un estadio diferente de una enfermedad o trastorno mediado por incluyendo el avance o desarrollo de una enfermedad o trastorno mediado por Cry y las relaciones de reducción de riesgo de conversión del o de en contexto del objeto divulgado en la presente comprende realizar una predicción de la posibilidades o chances de que un evento o estado de enfermedad pueda la tasa de ocurrencia del evento o la conversión de un estado de enfermedad en es de una condición a una condición de riesgo para desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por o de una condición de riesgo a una enfermedad o trastorno mediado por o al desarrollo de una enfermedad o trastorno La evaluación del riesgo también puede comprender la predicción de otros índices de enfermedad o trastorno mediado por o bien en términos absolutos o relativos con referencia a la población medida Los métodos de la presente invención se pueden usar para realizar mediciones continuas o categóricas del riesgo de conversión a una enfermedad o trastorno mediado por diagnosticando así y definiendo el espectro de riesgo de una categoría de sujetos definidos como en riesgo de desarrollar la enfermedad o el En el escenario la invención se puede usar para discriminar entre cohortes de sujetos normales y en En otras formas de la presente invención se puede usar de modo de discriminar las condiciones de riesgo de las condiciones de o las condiciones de enfermedad de las Una como se usa en la presente es una muestra biológica aislada de un sujeto y puede a modo de ejemplo y no sangre celulas células biopsias de fluido fluido de fluido intersticial conocido como y comprende el fluido hallado en espacios entre entre fluido gingival médula fluido fluido cerebroespinal orina o cualquier otra excreción u otros fluidos Por se entiende que la alteración es mayor que lo que se hubiera esperado que sucediera por posibilidad solamente que podría ser un La significancia estadística puede ser determinada por cualquier método conocido en la Las medidas de significancia usadas comúnmente incluyen el valor que presenta la probabilidad de obtener un resultado por lo menos tan extremo como un punto de datos suponiendo que el punto de datos era el resultado de la posibilidad Un resultado es considerado frecuentemente como altamente significativo a un valor p de o El riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por Cry puede ser detectado midiendo una de uno o más criptocromos en una muestra una muestra derivada de un y comparando las cantidades efectivas con los valores de utilizando frecuentemente algoritmos o fórmulas matemáticas para combinar la información de resultados de múltiples individuos en una sola Los sujetos identificados como teniendo un mayor riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por Cry pueden ser seleccionados opcionalmente para recibir regímenes de tratamiento o intervenciones tales como la administración de los compuestos de fórmula I como se definen en la presente como monoterapia o en combinación con uno o más agentes terapéuticos o la implementación de intervenciones quirúrgicas pueden seguir o preceder la administración de los compuestos de fórmula solos o en combinación con agentes terapéuticos adicionales u otras Los métodos para detectar estos criptocromos en una muestra tienen muchas Por se pueden medir uno o más criptocromos para ayudar al diagnóstico o pronóstico de una enfermedad o trastorno mediado por En otro los métodos para la detección de los criptocromos se pueden usar para monitorear las respuestas en un sujeto sometido a tratamiento por una enfermedad o trastorno mediado por En otro los métodos se pueden usar para ensayar y para identificar los compuestos que modulan la expresión de los criptocromos vivo o in La presente invención se puede usar para realizar mediciones continuas o categóricas del riesgo de conversión a una enfermedad o trastorno mediado por diagnosticando así y definiendo el espectro de riesgo de una categoría de sujetos definidos como estando en riesgo de desarrollar la enfermedad o el En el escenario los métodos de la presente invención se pueden usar para discriminar entre cohortes de sujetos normales y en En otras formas de la presente invención se puede usar de modo de discriminar el estado en riesgo de la o la enfermedad con respecto al Tal uso diferente puede requerir diferentes combinaciones en el perfil o panel el algoritmo matemático los puntos de pero estar sometidas a las mismas mediciones de seguridad antes mencionadas para el uso La identificación del sujeto en riesgo permite la selección e iniciación de varias intervenciones terapéuticas o regímenes de tratamiento para reducir o prevenir la conversión del sujeto a una enfermedad o trastorno mediado por Los niveles de una cantidad efectiva de proteínas de ácidos metabolitos u otros analitos también permite monitorear el transcurso del En este se puede proveer una muestra biológica de un sujeto que es sometido a regímenes de por tratamientos para una enfermedad o trastorno mediado por Tales regímenes de tratamiento pueden pero no están limitados la intervención quirúrgica y el tratamiento con agentes terapéuticos usados en sujetos a los que se les diagnosticó o se identificó una enfermedad o trastorno mediado por por los compuestos de fórmula I descritos en la Si se se obtienen muestras biológicas del sujeto a diversos puntos de tiempo durante o después del Por la determinación del estado de la enfermedad por comparación de un perfil de criptocromo de un sujeto con un perfil de criptocromo de referencia se puede repetir más de una en donde el perfil del sujeto puede ser obtenido de una muestra separada tomada cada vez que se repite el Las muestras pueden ser tomadas del sujeto a intervalos de tiempo tales por 4 8 12 24 48 72 o cualquier intervalo de tiempo como lo realizarían los expertos en la Las diferencias en la formación genética de sujetos pueden dar por resultado diferencias en sus capacidades relativas para metabolizar varios que pueden modular los síntomas o los factores de riesgo de una enfermedad o trastorno mediado por Los sujetos que tienen una enfermedad o trastorno mediado por o que están en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por Cry pueden variar en cuanto a la la etnicidad y otros Por la medición de las cantidades efectivas de uno o más como se define en la taño solos como juntos en combinación con factores genéticos para el metabolismo de permite un nivel predeterminado de predictabilidad con respecto a que un compuesto terapéutico o profiláctico putativo a ser testeado en un sujeto seleccionado será adecuado para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en el Para identificar los agentes o fármacos terapéuticos que son apropiados para un sujeto una muestra de prueba del sujeto también puede ser expuesta a un agente terapéutico o un y se puede determinar el nivel o la actividad de uno o más de proteínas de ácidos variantes de corte y metabolitos u otros Otros genes o proteínas que son afectadas o que se unen directa o indirectamente a uno o más criptocromos promotor de también se pueden El nivel de uno o más criptocromos se puede comparar con la muestra derivada del sujeto antes y después del tratamiento del sujeto para una enfermedad o trastorno mediado por por el tratamiento o la exposición a un agente terapéutico o un o puede ser comparado con muestras derivadas de uno o más sujetos que han mostrado mejoras en los factores de riesgo como resultado de tal tratamiento o Los ácidos nucleicos pueden ser obtenidos de las muestras de muchas manera conocidas por el experto en la por métodos de incluyendo por extracción con purificación por afinidad y La precipitación selectiva también puede purificar los ácidos También se pueden usar los métodos de cromatografía filtración en intercambio de adsorción selectiva o unión por Los ácidos nucleicos pueden por ADN o pueden ser sintetizados en Los ácidos nucleicos pueden ser detectados usando técnicas de microconjunto que son bien conocidas en la por conjuntos Affymetrix seguido por técnicas de escalamiento Ver y Trends et Nature y patente DE Si se la muestra puede ser preparada para aumentar la detectabllidad de uno o más por por Los métodos de prefraccionamiento por cromatografía en agarosa Clbacron cromatografía de exclusión por cromatografía de intercambio de cromatografía de cromatografía de cromatografía de cromatografía de afinidad de ADN de hebra extracción electroforesis en gel y cromatografía Los analitos también pueden ser modificados antes de la Una muestra puede ser prefraccionada retirando las proteínas que están presentes en alta cantidad o que pueden interferir con la detección de moléculas de interés en una Por en una muestra de suero está presente la albúmina sérica en alta cantidad y puede oscurecer el análisis de uno o más una muestra de suero sanguíneo puede ser prefraccionada retirando albúmina sérica por se pueden usar un sustrato que comprende adsorbentes que se unen específicamente a la albúmina una columna de afinidad o anticuerpos antialbúmina En otras formas de las moléculas de interés en una muestra pueden ser separadas por electroforesis de alta por electroforesis en gel o Una fracción puede ser aislada y analizada adicionalmente por espectrometría de iones en fase se usa la electroforesis en gel bidimensional para generar conjuntos de manchas incluyendo uno o más por Jungblut y Mass La electroforesis en gel bidimensional puede ser realizada usando métodos conocidos en la por Deutscher in una muestra puede ser por por enfoque durante el cual uno o más criptocromos en una muestra son separados en un gradiente de pH hasta que alcanzan un punto en el cual su carga neta es cero el punto Este primer paso de separación da por resultado un conjunto Las moléculas en el conjunto unidimensional son separadas adicionalmente usando una técnica generalmente distinta de la usada en el primer paso de Por en la segunda las moléculas de interés separadas por enfoque isoeléctrico son separadas adicionalmente usando un gel de tal como electroforesis en gel de poliacrilamida en presencia de dodecil sulfato de sodio El gel de permite la separación adicional basada en la masa la electroforesis en gel bidimensional puede separar moléculas químicamente diferentes de interés en el rango de masa molecular de Da dentro de mezclas Las moléculas de interés en el conjunto bidimensional pueden ser detectadas usando cualesquiera métodos adecuados conocidos en la Por las moléculas de interés en un gel pueden ser marcadas o teñidas Azul de Coomassie o tinción de Si la electroforesis en gel genera puntos que corresponden al peso molecular de uno o más criptocromos de la el punto puede ser extirpado y analizado por por espectrometría de iones de fase espectrometría de masas o cromatografía líquida de alta el gel que contiene moleculas de interés puede ser transferido a una membrana inerte aplicando un campo Luego un punto en la membrana que corresponde aproximadamente al peso molecular de una molécula de interés puede ser por por espectrometría de iones de fase espectrometría de masas o una molécula de interés puede ser modificada antes del análisis para mejorar su resolución o para determinar su Por la muestra puede ser sometida a digestión proteolítica antes del Se puede usar cualquier Las tales como que probablemente escindan las proteínas en un número discreto de son particularmente Los fragmentos que resultan de la digestión puede funcionar como una huella dactilar para las moléculas de permitiendo de este modo su detección Esto es particularmente útil en donde hay moléculas de interés con masas moleculares similares que podrían ser confundidas con la molécula es en la fragmentación proteolítica es útil para moléculas de alto peso molecular debido a que las moléculas más pequeñas se resuelven más fácilmente por espectrometría de En otro las moléculas pueden ser modificadas para mejorar la resolución de la Por se puede usar la neuraminidasa para remover los residuos de ácido siálico terminales de las glicoproteínas para mejorar la unión a un adsorbente aniónico conjuntos de intercambio y para mejorar la resolución de En otro las moléculas pueden ser modificadas por la unión de una marca de peso molecular particular que se une específicamente a otra entidad después de detectar tales moléculas modificadas de la identidad de las moléculas puede ser determinada adicionalmente comparando las características físicas y químicas de las versiones modificadas en una base de datos de proteínas Una vez capturado en un por un biochip o un se puede usar cualquier método tal como los descritos en la presente así como también otros métodos conocidos en la para medir uno o más criptocromos en una La medición real de los niveles o cantidades de tales moléculas se puede determinar usando cualquier método conocido en la Estos métodos sin la espectrometría de masas desorción por de masas con fluorescencia inmunoensayo resonancia de plasmón elipsometría y microscopio de fuerza Los métodos pueden incluir por uno o más de métodos espectrometría de masas por y sin espectrometría de masas tiempo de vuelo con desorción por láser asistida por matriz desorción por láser de mayor de masa de tiempo de vuelo por ionización en silicio espectrometría de masas de iones secundaria tiempo de vuelo cuadrupolo espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica espectrometría de masas con fotoionización a presión atmosférica y espectrometría de masas espectrometría de masas de transformada de Fourier y espectrometría de masas con trampa de chips de ácidos hibridación por transferencia PCR en tiempo PCR de transcriptasa PCR de transcriptasa inversa en tiempo PCR separación cromatográfica acoplada con espectrometría de captura de proteínas usando anticuerpos inmovilizados o por inmunoensayos por las patentes DE y y 1992 y Los ensayos de PCR se pueden por en formatos de placas de múltiples cavidades o en tales como los BioTrove OPEN ARRAY Chips Por las secuencias dentro de las entradas de la base de datos de secuencias correspondientes a los criptocromos se pueden usar para construir sondas para detectar secuencias de por en análisis de hibridación de transferencia Northern o métodos que y amplifican cuantitativamente las secuencias de ácidos nucleicos Como otro se pueden usar las secuencias para construir cebadores que se hlbrldan específicamente o selectivamente a secuencias de criptocromos y que se usan para amplificar tales por en métodos de detección basados en amplificación tales como reacción en cadena de polimerasa basada en transcripción inversa por en tiempo real Cuando alteraciones en la expresión génica están asociadas con la amplificación de y las comparaciones de secuencias en las poblaciones de prueba y de referencia se puede realizar comparando las cantidades relativas de las secuencias de ADN examinadas en las poblaciones celulares de referencia y del Como se usa en la el término híbrida específicamente cuando se refiere a un ácido se refiere a una reacción de unión que es determinante de la presencia del ácido nucleico en una población heterogénea de ácidos bajo las condiciones de ensayo la sonda de ácidos nucleicos especificada ácidos nucleicos se puede unir o hibridar a un ácido nucleico particular de interés por lo menos dos veces la base y no se une o híbrida sustancialmente en una cantidad significativa a otros ácidos nucleicos presentes en la Los niveles de criptocromos también pueden ser determinados por El anticuerpo puede ser quimérico o un fragmento de los como se comenta en detalle en la y el paso de detectar el producto de reacción puede ser llevado a cabo con cualquier inmunoensayo La frase une específicamente a un anticuerpo o específicamente inmunorreactivo cuando se refiere a una proteína o se refiere a una reacción de unión que es determinante de la presencia de la proteína en una población heterogénea de proteínas y otras bajo condiciones de inmunoensayo los anticuerpos especificados se unen a una proteína particular por lo menos dos veces la base y no se unen sustancialmente en una cantidad significativa a otras proteínas presentes en la La unión específica a un anticuerpo bajo tales condiciones puede requerir un anticuerpo que es seleccionado por su especificidad con respecto a una proteína Por los anticuerpos policlonales creados con respecto a un criptocromo de especies específicas tales como o ser humano pueden ser seleccionados para obtener sólo aquellos anticuerpos policlonales que son específicamente inmunorreactívos con ese criptocromo y no con otras excepto las variantes polimórficas y alelos del Esta selección puede lograrse sustrayendo los anticuerpos que reaccionan en forma cruzada con criptocromos de otras Los inmunoensayos llevados a cabo de acuerdo con la presente invención pueden ser ensayos homogéneos o ensayos En un ensayo la reacción inmunológica usualmente comprende el anticuerpo específico el anticuerpo antiproteína un analito y la muestra de La señal proveniente de la marca es directa o indirectamente después de la unión del anticuerpo al analito Tanto la reacción inmunológica como la detección de la medida de la misma se puede llevar a cabo en una solución Las marcas inmunoquímicas que se pueden emplear incluyen radicales colorantes bacteriófagos o En una propuesta de ensayo los reactivos son usualmente la el y medios para producir una señal Se pueden usar las muestras como se describen más El anticuerpo puede ser inmovilizado en un tal como una perla como perlas de agarosa de proteína A y proteína placa o y puestas en contacto con la muestra que se sospecha que contiene el antígeno en una fase El soporte es separado luego de la fase líquida y o bien la fase del soporte o la fase líquida es examinada con respecto a una señal detectable que emplea medios para producir tal La señal está relacionada con la presencia del analito en la Los medios para producir una señal detectable incluyen el uso de marcas Las marcas detectables ilustrativas incluyen perlas magnéticas colorantes enzimas peróxido de rábano fosfatasa alcalina y otros usados comúnmente en un radiomarcas y marcas fluorescentes proteína fluorescente y marcas tales como oro coloidal o vidrio coloreado o perlas de plástico de acuerdo con téenicas la molécula de interés en la muestra puede ser detectada usando un ensayo en por se usa un segundo anticuerpo marcado para detectar el anticuerpo específico del criptocromo en un ensayo de competencia o inhibición en por un anticuerpo monoclonal que se une a un epitopo distinto del criptocromo es incubado simultáneamente con la Por si el antígeno a ser detectado contiene un segundo sitio de un anticuerpo que se une a ese sitio puede ser conjugado a un grupo detectable y agregado a la solución de reacción de fase líquida antes del paso de La presencia de la marca detectable en el soporte sólido indica la presencia del antígeno en la muestra de Los métodos para medir la cantidad o la presencia de complejos por detección de birrefringencia o índice de refracción resonancia de plasmón un método de espejo un método de guía de ondas con acoplador o Los métodos ópticos incluyen microscopio y no métodos de toma de imágenes y métodos sin toma de Los métodos electroquímicos incluyen los métodos de voltametría y Los métodos de radiofrecuencia incluyen espectroscopia de resonancia Ejemplos de inmunoensayos adecuados pero no están limitados a inmunotransferencia transferencia ensayo de transferencia en métodos de electroquimioluminiscencia o ligados a por ensayo de inmunosorción ligado a enzimas y radioinmunoensayo en Boca ver también las patentes DE y Estos métodos también se por en in Cell Antibodies in Cell volumen 37 and Clinical y Harlow Todos estos se incorporan por referencia en la Los se pueden usar para determinar la presencia o ausencia de uno o más criptocromos en una así como también la cantidad en una La cantidad de un complejo marcador puede ser determinada comparando con un Un estándar puede por un compuesto conocido u otra proteína que se sabe que está presente en una Como se indicó más la cantidad de prueba del uno o más criptocromos no necesita ser medida en unidades siempre que la unidad de medición pueda ser comparada con un Las proteínas frecuentemente existen en una muestra en una pluralidad de formas diferentes caracterizadas por una masa detectablemente Estas formas pueden resultar de o de de y posmodificación Las formas modificadas pretraduccionalmente incluyen variantes variantes de corte y empalme y formas de edición de Las formas modificadas postraduccionalmente incluyen formas que resultan de la escisión proteolítica fragmentos de una proteína sulfonación y Los anticuerpos también pueden ser útiles para detectar las modificaciones postraduccionales de mutaciones y tales como fosforilación de fosforilación de fosforilación de glicosilación Tales anticuerpos detectan específicamente los aminoácidos fosforilados en una proteína o proteínas de y se pueden usar en y ensayos ELISA descritos en la Estos anticuerpos son bien conocidos por los expertos en la y se encuentran disponibles Las modificaciones postraduccionales también pueden ser determinadas usando iones metaestables en espectrometría de masas de tiempo de vuelo con ionización por desorción láser asistida por matriz reflectora et Proteomics La recolección de proteínas incluyendo una proteína específica y todas sus formas modificadas se denomina en la presente un de La recolección de todas las formas modificadas de una proteína excluyendo la proteína propiamente es denominada en la presente un de proteínas Las formas modificadas de cualquier criptocromo también se pueden ellas en los métodos divulgados en la En algunos casos las formas modificadas pueden presentar un poder discriminatorio mejor en el diagnóstico que las formas específicas presentadas en la Las formas modificadas pueden ser detectadas inicialmente por cualquier metodología conocida en la se pueden medir la proteína criptocromo y los metabolitos de ácidos El término incluye cualquier producto químico o bioquímico de un proceso tal como cualquier compuesto producido por el escisión o consumo de una molécula biológica una ácido carbohidrato o Los metabolitos pueden ser detectados en una variedad de formas conocidas por el experto en la incluyendo la espectroscopia de índice de refracción la espectroscopia ultravioleta el análisis de el análisis la espectroscopia casi infrarroja la espectroscopia de resonancia magnética nuclear el análisis de dispersión de la luz la espectrometría de la espectroscopia de masas de espectroscopia Raman cromatografía gaseosa combinada con espectrometría de masas y cromatografía líquida cromatografía líquida de alta performance que se puede combinar con espectrometría de tiempo de vuelo de ionización por desorción de láser asistida por matriz combinada con espectrometría de espectroscopia de spray de iones y combinado con espectrometría de electroforesis espectrometría de movilidad de por láser de superficie aumentada métodos métodos microscopio de fuerza métodos de resonancia de plasmón NMR y detección de las publicaciones de solicitudes internacionales WO y WO cada una de las cuales se incorpora de este modo por referencia en su A este se pueden medir otros analitos usando los métodos de detección arriba u otros métodos conocidos por el experto en la Por los iones de calcio circulantes pueden ser detectados en una muestra usando colorantes fluorescentes tales como la serie entre Otros metabolitos pueden ser detectados similarmente usando reactivos que están específicamente diseñados o adaptados para detectar tales Una enfermedad o trastorno mediado por Cry puede comprender cambios en la actividad de uno o más o la capacidad de uno o más criptocromos de unirse a un Sin pretender quedar limitado por la se cree que las proteínas de criptocromo se unen a las proteínas de Period Per 1 Per2 como un que luego se une a la región promotora del gen para facilitar la represión transcripcional en un circuito de retroalimentación que puede impactar sobre numerosos procesos la medición de una cantidad efectiva de uno o más criptocromos de acuerdo con los métodos de la invención puede comprender evaluar un aumento o disminución de la capacidad de las proteínas Cry para unirse a Perl al receptor de glucocorticoides o a cualquier otro objetivo de unión de Cry conocido por los expertos en la La medición de las interacciones puede ser facilitada por cualquier método conocido en la incluyendo ensayo bihíbrido de resonancia de Plasmón complementación de fluorescencia purificación por afinidad en display de de interferometría de polarización espectroscopia de correlación de transferencia de energía por resonancia de y La actividad de uno o más criptocromos también puede ser medida por un aumento o una disminución en la capacidad de unirse a una secuencia de es la región promotora del gen u otro gen que contiene sitios de unión reconocidos por uno o más o se refiere a una secuencia de ADN capaz de unir la ARN polimerasa en una iniciando la transcripción de una secuencia codificadora corriente abajo controlando de este modo su A los fines de definir la presente la secuencia promotora está unida en su extremo por el sitio de iniciación de transcripción y se extiende corriente arriba para incluir el número mínimo de bases o elementos necesarios para iniciar la transcripción a niveles detectables por encima de la Dentro de la secuencia promotora se encontrará un sitio de iniciación de transcripción por por mapeo con la nucleasa así como también dominios de unión de proteínas de responsables por la unión de la ARN Los promotores pueden derivarse en su totalidad de un gen o estar compuestos por diferentes elementos derivados de diferentes promotores que se encuentran en la o incluso comprenden segmentos de ADN En la mayoría de los casos los límites exactos de las secuencias reguladoras no han sido completamente los fragmentos de ADN de diferentes longitudes puede tener igual actividad El promotor cualquier otra región promotora que contiene los sitios de unión o reconocimiento para pueden estar a un gen La expresión se refiere a la asociación de secuencias de ácidos nucleicos en un solo fragmento de ácidos nucleicos de modo que la función de uno es afectada por el Por un promotor está unido operativamente con una secuencia codificadora cuando es capaz de afectar la expresión de esa secuencia codificadora que la secuencia codificadora se encuentra bajo el control transcrlpcional del Las secuencias codificadoras pueden estar unidas operativamente a las secuencias reguladoras en orientación sentido o La expresión significa un ácido nucleico que codifica un factor de identificación que es capaz de ser identificado en base al efecto del gen en donde el efecto se usa para rastrear la herencia de un ácido nucleico de para identificar una célula u organismo que ha heredado el ácido nucleico de interés para medir la inducción o transcripción del Ejemplos de genes reporteros conocidos y usados en la téenica luciferasa proteína fluorescente verde fosfatase alcalina cloranfenicol acetiltransferasa y Los genes marcadores seleccionables también pueden ser considerados genes El constructo de reportero puede estar contenido en un plásmido o vector de expresión que es transferido o transfectado en una La expresión del gen reportero puede ser detectada determinando la actividad del producto de por una actividad enzimática en el caso de usar un gen reportero ilustrado más El término se refiere a un elemento extracromosómico que lleva frecuentemente un gen que no es parte del metabolismo central de la y usualmente en la forma de moléculas de ADN de doble hebra Tales elementos pueden ser secuencias que se replican en forma secuencias integrantes del secuencias de fago o o de un ADN o ARN de hebra simple o derivado de cualquier en donde una cantidad de secuencias de nucleótidos han sido unidas o recombinadas en una construcción única que es capaz de introducir un fragmento de promotor y una secuencia de ADN para un producto de gen seleccionado junto con una secuencia no traducida apropiada en una El término de significa un plásmido o vehículo diseñado para permitir la expresión de una secuencia de ácido nucleico después de la transformación en el Los vectores pueden ser introducidos en las células huésped deseadas por métodos conocidos en la por fusión DEAE precipitación de fosfato de lipofección de uso de una pistola de o un transportador de vector de Se puede usar cualquier célula para llevar a cabo ensayos tal como una célula procariota o una célula la célula puede ser una célula una célula una célula de una célula de una célula de una célula de una célula de una célula una célula animal y una célula de Las células pueden ser células primarias o pueden ser transferidas en forma continua como líneas Las células y líneas celulares ilustrativas con conocidas por los expertos en la Otros métodos de medición de la actividad o capacidad de uno o más criptocromos para unirse a una secuencia de ADN incluyen ensayo de inmunoprecipitación de ensayo de desplazamiento de movilidad ensayo de captura y detección de y Los niveles de una cantidad efectiva de proteínas ácidos metabolitos u otros o las actividades de las proteínas criptocromo u objetivos que están unidas en forma directa o indirecta a las proteínas pueden ser determinadas luego y comparadas con un valor de por un sujeto o una población control cuyo estado de enfermedad es o un valor índice o valor de línea de La muestra de referencia o el valor índice o el valor de línea de base pueden ser tomados o derivados de uno o más sujetos que han estado expuestos al o pueden ser tomados o derivados de uno o más sujetos que se encuentran en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por o pueden ser tomados o derivados de sujetos que han mostrado mejorías en los factores de riesgo de la enfermedad como resultado de la exposición al la muestra de referencia o el valor índice o valor de línea de base puede ser tomado o derivado de uno o más sujetos que no han estado expuestos al Por las muestras pueden ser recogidas de sujetos que han recibido el tratamiento inicial para una enfermedad o trastorno mediado por Cry y tratamiento subsiguiente para la enfermedad o trastorno para monitorear el avance del En algunas formas de se puede tomar una primera muestra de un sujeto en un primer período de por antes del tratamiento con un compuesto de fórmula I como se define en la o bien solo o en combinación con uno o agentes terapéuticos seguido por la medición o detección de uno o más criptocromos objetivos como se describe en la Luego se toma una segunda muestra de sujeto en un segundo período de por después del tratamiento con un compuesto de fórmula I como se define en la o bien solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y se miden el uno o más criptocromos u objetivos Se pueden tomar cualquier número de muestras en cualquier intervalo de tiempo durante todo el transcurso del tratamiento para evaluar su Un valor de referencia también puede comprender un valor derivado de algoritmos de predicción de riesgo o índices computados de estudios de población tales como los divulgados en la Un término similar en este contexto es un que puede por la cantidad promedio o media de criptocromos presentes en muestras comparables de sujetos normales en sujetos normales o en sujetos no enfermos tales como en donde no se puede detectar una enfermedad o trastorno mediado por La cantidad control de mide bajo las mismas condiciones o condiciones experimentales sustanclalmente similares como las utilizadas al medir la cantidad de La correlación puede tener en cuenta la presencia o ausencia de los criptocromos en una muestra de prueba y la frecuencia de detección de las mismas moléculas en un La correlación puede tener en cuenta ambos factores para facilitar la determinación del estado de Un perfil de referencia de aquellos sujetos que no tienen una enfermedad o trastorno mediado por y no se esperaría que desarrollen una enfermedad o trastorno mediado por Cry también puede ser preparado de acuerdo con métodos divulgados en la La medición de uno o más criptocromos también se puede usar para generar un del tomado de sujetos que tienen una enfermedad o trastorno mediado por Los perfiles de sujetos pueden ser comparados con perfiles de referencia para diagnosticar o identificar sujetos en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno mediado por para monitorear el avance de la así como tambien la velocidad de avance de la y para monitorear la efectividad de las modalidades de tratamiento o el manejo del Los perfiles de referencia y del sujeto de la presente invención pueden estar contenidos en un medio que se puede leer por una tal pero no limitado cintas analógicas o digitales como aquellas que se pueden leer por medios flash entre Tales medios que se pueden leer por una máquina también pueden contener resultados de pruebas tales sin mediciones de parámetros clínicos y factores de riesgo de laboratorio Alternativa o los medios que se pueden leer por máquinas también pueden comprender información del sujeto tal como la historia clínica y cualquier historia familiar Los medios que se pueden leer por máquinas también contienen información relacionada con otros algoritmos de riesgo e índices tales como los descritos en la En cualquiera de los métodos divulgados en la los datos de la muestra pueden ser alimentados directamente de los medios de detección en una computadora que contiene el algoritmo de los datos obtenidos pueden ser alimentados o a través de un medio en una computadora separada que contiene el algoritmo de Por las formas de realización de la invención incluyen métodos que comprenden correlacionar la detección de los criptocromos con un diagnóstico probable de una enfermedad o trastorno mediado por La correlación puede tener en cuenta la cantidad del uno o más criptocromos en la muestra comparado con una cantidad control hacia arriba o hacia abajo de los en sujetos normales en los cuales no se puede detectar una enfermedad o trastorno mediado por La correlación puede tener en cuenta la presencia o ausencia de los criptocromos en una muestra de prueba y la frecuencia de detección de las mismas moléculas en un La correlación puede tener en cuenta ambos factores para facilitar la determinación de si un sujeto tiene una enfermedad o trastorno mediado por Cry o Los análisis de los datos pueden incluir los pasos de determinar la fuerza de la señal altura de los de un marcador detectado y remover casos atípicos que se desvían de una distribución estadística Los picos observados pueden ser un proceso por el cual se calcula la altura de cada pico con relación a alguna Por una referencia puede ser un ruido de fondo generado por un instrumento y sustancias químicas molécula que absorbe que es ajustada a cero en la La fuerza de la señal detectada para cada molécula de interés puede ser desplegada en forma de intensidades relativas en la escala deseada un estándar una proteína puede ser admitida con la muestra de modo que un pico del estándar puede ser usado como una referencia para calcular las intensidades relativas de las señales observadas para cada molécula de Interés Los datos resultantes pueden ser transformado o convertidos en varios formatos para En un denominado de espectro o mapa de se puede desplegar una vista espectral en donde la vista ilustra la cantidad de molécula que alcanza el detector en cada peso molecular En otro denominado de sólo se retiene la altura de los picos y la información de masas de la vista del dando una imagen más clara y permitiendo que se puedan ver más fácilmente las moléculas de interés con pesos moleculares casi En otro denominado en cada masa de la vista de picos puede ser convertido en una imagen en escala de grises basado en la altura de cada dando por resultado un aspecto similar a las bandas en geles En otro denominado en varios espectros pueden ser superpuestos para estudiar leves cambios en alturas de picos En otro denominado de mapa de dos o más espectros pueden ser resaltando convenientemente las moléculas de interés únicas que son reguladas hacia arriba o hacia abajo entre las Perfiles de cualesquiera dos muestras pueden ser comparados En otro se puede usar Spotfire Scatter en donde las moléculas de interés que son detectadas son representadas gráficamente como un punto en un en donde un eje del gráfico representa el peso molecular aparente de los criptocromos detectados y otro eje representa la intensidad de señal de los criptocromos Para cada las moléculas de interés que son detectadas y la cantidad de moléculas presentes en la muestra pueden ser guardadas en un medio legible por Estos datos pueden ser comparados luego con un control o perfil de referencia o valor de referencia un perfil o cantidad de moléculas detectadas en un por sujetos en los cuales no se puede detectar una enfermedad o trastorno mediado por Los datos que son generados en los métodos divulgados en la presente pueden ser clasificados usando un proceso de reconocimiento de modelo que usa un modelo de En algunas formas de los datos generados usando muestras tales como pueden ser usadas luego para un modelo de Una es una muestra que es preclasificada enfermedad o no Los datos generados usando muestras conocidas que luego pueden ser usadas para un modelo de Una es una muestra que es Los datos que pueden ser usados para formar el modelo de clasificación pueden ser denominados de datos de Una vez el modelo de clasificación puede reconocer patrones en datos generados usando muestras El modelo de clasificación puede ser usado luego para clasificar las muestras desconocidas en Esto puede ser por para predecir si una muestra biológica particular está asociada con una cierta condición biológica de enfermedad no de o Los datos de entrenamiento que se usan para formar el modelo de clasificación pueden comprender datos crudos o datos En algunas formas de los datos crudos pueden ser obtenidos directamente de espectros de tiempo de vuelo o de espectros de y luego pueden ser opcionalmente en cualquier manera Los pasos de preprocesamiento tales como estos pueden ser usados para reducir la cantidad de datos que se usan para entrenar el modelo de Los modelos de clasificación pueden ser formados usando cualquier metodo de clasificación estadística adecuado que trata de segregar cuerpos de datos en clases basado en parámetros objetivos presentes en los Los métodos de clasificación puede ser o bien supervisados o no Ejemplos de procesos de clasificación supervisados y no supervisados se describen en Pattern A IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Enero que se incorpora en la presente por referencia en su En la clasificación los datos de entrenamiento que contienen ejemplos de categorías conocidas son presentados a un mecanismo de que aprende uno o más conjuntos de relaciones que definen cada una de las clases Nuevos datos pueden ser aplicados luego al mecanismo de el que luego clasifica los nuevos datos usando las relaciones Ejemplos de procesos de clasificación supervisada incluyen procesos de regresión lineal regresión lineal múltiple regresión de cuadrados mínimos parciales y regresión de componentes principales árboles de decisión binarios procesos de partición recursiva tales como CART árboles de clasificación y redes neurales artificiales tales como redes de análisis discriminantes clasificador Bayesiano o análisis de clasificadores logísticos y clasificadores de vectores de soporte de vectores de Un método de clasificación supervisada preferido es un proceso de partición recursiva de la solicitud de patente DE Los intentos de clasificación no supervisada para aprender clasificaciones basadas en similitudes en el conjunto de datos de sin preclasificar los espectros a partir de los cuales se derivó el conjunto de datos de Los métodos de aprendizaje no supervisados incluyen los análisis de Un análisis de cluster trata de dividir los datos en o grupos que idealmente deberían tener miembros que son muy similares entre y muy diferentes de los miembros de otros La similitud se mide luego usando alguna métrica de que mide la distancia entre ítems de y aglomera juntos ítems de datos que están más cercanos entre Las téenicas de incluyen el algoritmo de MacQueen y el algoritmo de mapa autoorganizante de Los algoritmos de aprendizaje indicados para usar en la clasificación de información biológica se por en la publicación de solicitud internacional WO y las publicaciones de las solicitudes de patentes de y Otro de clasificación comprende modelos predictivos multivariados que usan una versión no lineal de los clasificadores Máximum Separability Detalles de los clasificadores USMA se describen en la publicación de la solicitud de patente de Otros algoritmos de clasificación y fórmulas pero no están limitados análisis de componentes principales correlación rotación de regresión logística análisis discriminante lineal análisis discriminante lineal eigengene método de bosque al azar árbol de partición recursivo así como también otras téenicas de clasificación de árbol de decisión centroides reducidos vecino más cercano refuerzo árboles de redes redes máquinas de vectores de método de dejar uno fuera validación cruzada de 10 iteraciones y modelos de Markov entre La detección y correlación de uno o más criptocromos también puede ser analizada usando cualquier medio incluyendo paquetes de por matemáticas análisis de cluster de 2 análisis de componentes análisis mapas Los California procesamiento de imágenes especiales y software de extracción de impulsado por clustering red neural artificial análisis de componente serie GeneData AG Molecular Pattern Recognition web site en el Whitehead Genome Rosetta Expression Data Analysis Su MicroArray Suite permite a los investigadores procesar y analizar los datos de microconjuntos de expresión TIGR Institute for Genome ofrece herramientas de software para análisis de Por ver también Eisen y Methods En algunas formas de realización de los métodos de calificación del estado de la los métodos comprenden además manejar o modificar el tratamiento clínico de un sujeto en base al estado de la enfermedad o el Por si el resultado de los métodos de la presente invención no es conclusivo o hay una razón para que la confirmación del estado sea el médico puede ordenar más tests escaneos escaneos escaneos escaneos rayos tests de si el estado indica que el tratamiento es el médico puede programar al sujeto para el En otros el sujeto puede recibir tratamientos terapéuticos como la administración de agentes terapéuticos por los compuestos de fórmula I definidos en la o bien solos o en combinación con uno o más agentes terapeuticos o bien en lugar o además de Ninguna acción adicional puede ser si los resultados muestran que el tratamiento ha sido puede ser necesaria una terapia de mantenimiento o no es necesario un tratamiento El objeto divulgado en la presente también provee métodos tales en donde los criptocromos se miden nuevamente después del tratamiento clínico de un En estos los métodos se usan para monitorear el estado de una enfermedad o trastorno mediado por por respuesta al remisión de la enfermedad o avance de la Los métodos pueden repetirse después de cada tratamiento que recibe el permitiendo al médico seguir la efectividad del curso de Si los resultados muestran que el tratamiento no es el curso de tratamiento puede ser alterado La invención provee kits para calificar el estado de la enfermedad detectar o diagnosticar la en donde los kits se pueden usar para detectar uno o más Por los kits se pueden usar para detectar uno cualquiera o más de los criptocromos descritos en la los uno o más criptocromos que se encuentran presentes en forma diferencial en muestras de sujetos que presentan la enfermedad y en sujetos Los kits de la invención tienen muchas Por los kits se pueden usar en uno cualquiera de los métodos de la invención descritos en la tales entre para diferenciar si un sujeto tiene una enfermedad o trastorno mediado por Cry o tiene un diagnóstico ayudando así al En otro los kits se pueden usar para identificar compuestos que modulan la expresión de uno o más de los compuestos que modulan la actividad de uno o más criptocromos que afectan la capacidad de uno o más criptocromos para unirse a un objetivo tal como Per al receptor de glucocorticoides o a una secuencia promotora reconocida por criptocromos tal como el promotor o cualquier otra secuencia usando modelos animales in vitro o in vivo para una enfermedad o trastorno mediado por En otro los kits se pueden usar para identificar objetivos de unión de una o más proteínas criptocromo como se define en la Los kits de la presente invención pueden incluir un reactivo de por ácidos nucleicos que identifican específicamente uno o más ácidos nucleicos de criptocromo porque tienen secuencias de ácidos nucleicos tales como secuencias de cebadores o complementarios a una porción de los ácidos nucleicos o anticuerpos a proteínas codificadas por los ácidos nucleicos empaquetados Los oligonucleótidos pueden ser fragmentos de los Los oligonucleótidos pueden ser de hebra simple o de hebra Por los oligonucleótidos pueden tener 10 o menos nucleótidos de el reactivo de detección puede ser uno o más anticuerpos que se unen específicamente o selectivamente a una o más proteínas criptocromo o sus El kit puede contener en recipientes separados un ácido nucleico o anticuerpo bien ya unido a una matriz sólida o empaquetado separadamente con reactivos para unirlos a la formulaciones de control una marca detectable tal como proteína fluorescente colorantes de colorantes entre Las instrucciones para llevar a cabo el ensayo y para la correlación con el estado de enfermedad pueden ser incluidas en el Por los reactivos de detección pueden ser inmovilizados en una matriz tal como una tira porosa para formar por lo menos un sitio de La región de medición o detección de la tira porosa puede incluir una pluralidad de sitios que contienen un ácido Una tira de prueba tambien puede contener sitios para controles negativos los sitios de control pueden estar localizados en una tira separada de la tira de los diferentes sitios de detección pueden contener diferentes cantidades de ácidos nucleicos por una mayor cantidad en el primer sitio de detección y menores cantidades en sitios Después de la adición de la muestra de el número de sitios que muestran una señal detectable proporciona una indicación cuantitativa de la cantidad de criptocromos presentes en la Los sitios de detección pueden ser configurados en cualquier forma detectable adecuada y se encuentran típicamente en la forma de una barra o punto que abarca el ancho de una tira de El conjunto de sustrato puede encontrarse por un sustrato por un como se describe en la patente DE el conjunto de sustrato puede ser un conjunto de por xMAP Cyvera San CelICard Mountain y Quantum Mosaic El kit tambien puede contener reactivos enzimas para amplificar o aislar el ADN de la Los kits pueden incluir reactivos para PCR de tiempo por sondas TaqMan cebadores y En algunas formas de un kit un sustrato que comprende un adsorbente sobre el en donde el adsorbente retiene o es adecuado de otro modo para unirse a un y instrucciones para detectar el criptocromo poniendo en contacto una muestra con el adsorbente y detectando el criptocromo retenido por el En algunas formas de el kit puede comprender un eluyente una alternativa o en combinación con o instrucciones para preparar un en donde la combinación del adsorbente y el eluyente permite la detección del criptocromo usando espectrometría de iones en fase En otras formas de el kit puede comprender un primer sustrato que comprende un adsorbente sobre el mismo una partícula funcionalizada con un y un segundo sustrato sobre el cual se puede posicionar el primer sustrato para formar una que puede ser removida e insertada en una tal por un espectrómetro de iones en fase En otras formas de el kit puede comprender un solo que se encuentra en la forma de una sonda con adsorbentes sobre el sustrato que pueden ser removidos e insertados en una En otra forma de el kit puede comprender además una columna de spin prefraccionamiento columna de agarosa Cibacron columna de agarosa columna de exclusión por tamaño columna de spin de intercambio de columna de ADN de hebra columna de En otra forma de un kit comprende un anticuerpo que se une específicamente a uno o más y un reactivo de Un anticuerpo puede por un anticuerpo dirigido contra los productos génicos de un gen de el kit puede comprender además una información estándar o control de modo que la muestra de prueba puede ser comparada con la información control estándar para determinar si la cantidad de prueba de uno o más criptocromos detectados en una muestra es una cantidad de diagnóstico consistente con un diagnóstico de una enfermedad o trastorno mediado por Aunque se han descrito algunas variaciones en detalle más también son posibles otras modificaciones o En otras características variaciones pueden ser provistas además de las presentadas en la Por las implementaciones descritas más arriba pueden ser dirigidas a varias combinaciones y subcombinaciones de las características divulgadas combinaciones y subcombinaciones de varias otras características divulgadas más el flujo lógico descrito en la presente no requiere el orden particular u orden para alcanzar los resultados Otras formas de realización pueden estar comprendidas en el alcance de las EJEMPLOS EJEMPL0 1 Esquemas de reacción para la síntesis de compuestos Los siguientes esquemas de Esquema de reacción II y representan métodos de síntesis para compuestos de la fórmula En los métodos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula la variable R2l a y b son como se definieron previamente para un compuesto de la fórmula a menos que se establezca otra Los esquemas de reacción descritos en la presente pretenden proporcionar una descripción general de la metodología empleada en la preparación de muchos de los ejemplos Sin será evidente de las descripciones detalladas dadas en la sección experimental que los modos de preparación empleados se extienden más allá de los procedimientos generales descritos en la En se nota que los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas se pueden modificar luego para proporcionar nuevos ejemplos dentro del alcance de esta Los reactivos e intermediarios usados en los siguientes ejemplos son asequibles en comercios o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos estándar de la literatura por los expertos de la síntesis El Esquema de reacción de representa la síntesis de los compuestos de la fórmula El tratamiento de un derivado de bromuro apropiadamente sustituido de la fórmula VI con un carbazol de la fórmula Vil en un solvente apropiado como o dentro de un rango de temperaturas de aproximadamente 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el compuesto de oxirano de la fórmula V Las condiciones preferidas para hacer reaccionar el compuesto de bromuro de la fórmula VI con el carbazol de la fórmula Vil para proporcionar compuestos de la fórmula V incluyen llevar a cabo la reacción en a hasta temperatura ambiente en presencia de hidróxido de potasio durante 20 a 24 horas seguido de una elaboración por El tratamiento del compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula IV en un solvente como dentro de un rango de temperaturas de aproximadamente temperatura ambiente a 150 durante un período de aproximadamente 5 min a 24 horas proporciona el correspondiente compuesto de aminoalcohol de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar el compuesto de oxirano de la fórmula V para proporcionar compuestos de la fórmula III incluyen llevar a cabo la reacción en etanol a 40 durante 20 a 24 horas seguido de elaboración por De modo el compuesto de oxirano de la fórmula V se puede hacer reaccionar con la amina de la fórmula IV en un solvente como bajo irradiación de microondas para proporcionar el compuesto de la fórmula El tratamiento del compuesto de la fórmula III con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula en un solvente como cloruro de dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente compuesto de sulfonamida de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar el compuesto de aminoalcohol de la fórmula III con el cloruro de sulfonilo de la fórmula II para proporcionar los compuestos de la fórmula I incluyen llevar a cabo la reacción en cloruro de metileno a 0 hasta temperatura ambiente en presencia de trietilamina o piridina durante 1 a 24 horas seguido de una elaboración por ESQUEMA DE REACCIÓN I El Esquema de reacción de representa una síntesis alternativa de compuestos de la fórmula El tratamiento de un derivado de oxirano apropiadamente sustituido de la fórmula V con una sulfonamida apropiada de la fórmula en un solvente tales como dimetilformamida o dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente compuesto de sulfonamida de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar oxirano compuesto de la fórmula V con la sulfonamida de la fórmula VIII para proporcionar compuestos de la fórmula I incluyen llevar a cabo la reacción en a temperatura ambiente a 70 en presencia de hidruro de sodio durante 20 a 24 De modo el compuesto de oxirano de la fórmula V se puede hacer reaccionar con la sulfonamida de la fórmula VIII en un solvente como a en presencia de carbonato de cesio durante 20 a 24 ESQUEMA DE REACCIÓN II El Esquema de reacción de representa una síntesis alternativa de compuestos de la fórmula El tratamiento del compuesto de amina de la fórmula IV con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula en un solvente como cloruro de dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente compuesto de sulfonamida de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar amina compuesto de la fórmula IV con el cloruro de sulfonilo de la fórmula II para proporcionar los compuestos de la fórmula VIII incluyen llevar a cabo la reacción en cloruro de metileno a 0 hasta temperatura ambiente en presencia de trietilamina o piridina durante 1 a 24 horas seguido de una elaboración por El tratamiento del compuesto de la fórmula VIII con un bromuro apropiado de la fórmula en un solvente tales como o dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente compuesto de oxirano de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar sulfonamida compuesto de la fórmula VIII con el bromuro de la fórmula X para proporcionar compuestos de la fórmula IX incluyen llevar a cabo la reacción en dimetilformamida a temperatura ambiente a 70 en presencia de hidruro de sodio durante 20 a 24 El tratamiento del compuesto de la fórmula IX con un carbazol apropiado de la fórmula en un solvente tales como o dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente compuesto de sulfonamida de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar el compuesto de oxirano de la fórmula IX con el carbazol de la fórmula Vil para proporcionar compuestos de la fórmula I incluyen llevar a cabo la reacción en a temperatura ambiente a 115 en presencia de carbonato de cesio durante 1 a 24 De modo el compuesto de oxirano de la fórmula IX se puede hacer reaccionar con el carbazol de la fórmula Vil en un solvente tal como bajo irradiación de microondas para proporcionar el compuesto de la fórmula ESQUEMA DE REACCIÓN III El Esquema de reacción de representa una síntesis alternativa de compuestos de la fórmula El tratamiento del compuesto de aminoester de la fórmula XIV con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula en un solvente tal como cloruro de dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente sulfonamida compuesto de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar el compuesto de aminoéster de la fórmula XIV con el cloruro de sulfonilo de la fórmula II para proporcionar los compuestos de la fórmula XIII incluyen llevar a cabo la reacción en cloruro de metileno a 0 hasta temperatura ambiente en presencia de trietilamina durante 1 a 24 horas seguido de una elaboración por El tratamiento del compuesto de la fórmula XIII con un agente de reducción en un solvente como dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente alcohol compuesto de la fórmula Las condiciones preferidas para el compuesto reductor de éster de la fórmula XIII para proporcionar los compuestos de la fórmula XII incluyen llevar a cabo la reacción en tetrahidrofurano a 0 hasta temperatura ambiente en presencia de hidruro de litio y aluminio durante 1 a 24 horas seguido de una elaboración por El tratamiento del compuesto de la fórmula XII con un agente de oxidación en un solvente como cloruro de dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente aldehido compuesto de la fórmula Las condiciones preferidas para el compuesto oxidante de alcohol de la fórmula XII para proporcionar los compuestos de la fórmula XI incluyen llevar a cabo la reacción en cloruro de metileno a 0 hasta temperatura ambiente en presencia de peryodinano de durante 24 a 48 horas seguido de una El tratamiento del compuesto de la fórmula XI con un yoduro de en un solvente tal como dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente compuesto de oxirano de la fórmula Las condiciones preferidas para conversión del compuesto de aldehido de la fórmula XI para proporcionar los compuestos de la fórmula IX incluyen llevar a cabo la reacción en dimetilsulfóxido a 0 hasta temperatura ambiente en presencia de yoduro de trimetilsulfoxonio e hidruro de sodio durante 2 a 24 horas seguido de una elaboración por El tratamiento del compuesto de la fórmula IX con un carbazol apropiado de la fórmula en un solvente tales como o dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente sulfonamida compuesto de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar el compuesto de oxirano de la fórmula IX con el carbazol de la fórmula Vil para proporcionar compuestos de la fórmula I incluyen llevar a cabo la reacción en de temperatura ambiente a 115 en presencia de carbonato de cesio durante 1 a 24 De modo el compuesto de oxirano de la fórmula IX se puede hacer reaccionar con el carbazol de la fórmula Vil en un solvente como bajo irradiación de microondas para proporcionar el compuesto de la fórmula ESQUEMA DE REACCIÓN IV El Esquema de reacción de representa una síntesis alternativa de compuestos de la fórmula El tratamiento de un derivado de oxirano apropiadamente sustituido de la fórmula XV o XVI con una sulfonamida apropiada de la fórmula en un solvente tales como o dentro de un rango de temperaturas de 0 a 150 durante un período de aproximadamente 5 minutos a 24 horas proporciona el correspondiente sulfonamida compuesto de la fórmula Las condiciones preferidas para hacer reaccionar compuesto de oxirano de la fórmula XV o XVI con la sulfonamida de la fórmula VIII para proporcionar compuestos de la fórmula I incluyen llevar a cabo la reacción en de temperatura ambiente a 70 en presencia de hidruro de sodio durante 20 a 24 De modo el compuesto de oxirano de la fórmula XV o XVI se puede hacer reaccionar con la sulfonamida de la fórmula VIII en un solvente como a 100 en presencia de carbonato de cesio durante 20 a 24 ESQUEMA DE REACCION V En los esquemas de reacción revelados en la se entiende que los grupos hidroxilo en intermediarios de utilidad para preparar los compuestos de la fórmula I se pueden proteger por medio de grupos convencionales conocidos por los expertos en la de ser Por los intermediarios que contienen un grupo hidroxilo se pueden proteger como el correspondiente éter y posteriormente desproteger por tratamiento con fluoruro de para proporcionar el derivado de hidroxilo Los grupos protectores y métodos apropiados para su eliminación se ilustran en Groups in Organic 3rd Greene y Wuts Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H eran en todos los con las estructuras Los desplazamientos químicos característicos se dan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para designar los picos por Los espectros de masa se registraron usando ionización por electronebulización o ionización química a presión atmosférica Cuando se usa cromatografía en cada fina se refiere a TLC en gel de sílice usando placas silica gel 60 es la distancia recorrida por un compuesto dividido por la distancia recorrida por el solvente frente a una placa de HPLC se refiere a cromatografía líquida de alto Se incluyen los siguientes ejemplos con fines ilustrativos y no se construyen como limitativos de esta Preparación Un recipiente de reacción se cargó con yodobenceno 7 acetato de paladio 1 binaftilo carbonato de cesio 21 fluoroanilina 7 en tolueno anhidro Bajo una atmósfera de la mezcla se calentó a 115 durante 24 La mezcla enfriada se diluyó con agua y La capa orgánica se se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró en un El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar el producto deseado en forma de un aceite claro 1H RMN 300 d ESI Preparación Un recipiente de reacción se cargó con diacetato de paladio carbonato de potasio y ácido piválico se colocó bajo un balón de oxígeno y se calentó a 120 Se añadieron porciones adicionales de diacetato de paladio a 48 horas y 72 horas y la mezcla se calentó durante 4 La mezcla de reacción enfriada se diluyó con cloruro de se lavó con carbonato de sodio acuoso se secó de sodio se filtró a través de un taco de gel de sílice y se El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de cloruro de metileno en para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN 300 d Análisis de HPLC de acetonitrilo en H2O de ácido trifluoroacetíco durante 20 tiempo de de área a 254 Preparación Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 1 ácido fenilborónico carbonato de sodio 3 diacetato de paladio bromuro de tetrabutilamonio 1 en agua La mezcla se calentó hasta 165 en un reactor de microondas durante La reacción se enfrió y se vertió en éter e hidróxido de sodio acuoso La capa de éter se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de cloruro de metileno en para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido 1H RMN 300 d 1 Análisis de HPLC de acetonitrilo en H2O de ácido trifluoroacético durante 20 tiempo de de área a 254 Preparación F Una solución de y trifenilfosfina en 1 anhidro se calentó hasta 175 en un reactor de microondas durante 8 La mezcla enfriada se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de cloruro de metileno en para dar un sólido blanquecino RMN 300 d Análisis de de acetonitrilo en H2O de ácido trifluoroacético durante 20 tiempo de de área a 254 Preparación trifluorometansulfonato de A una solución a 0 de en cloruro de metileno anhidro se añadió piridina 27 y anhídrido trifluorometansulfónico 16 La solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La solución se diluyó con y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N dos soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso La solución orgánica se secó de sodio se filtró y se concentró para dar un líquido marrón 1H RMN 300 d Preparación Una mezcla de trifluorometansulfonato de 3 anilina acetato de paladio carbonato de cesio y triisopropilbifenilo en tolueno anhidro se colocó bajo un ambiente evaluando y rellenando con nitrógeno dos veces y se calentó a 100 durante 2 A una mezcla de reacción enfriada se añadió ácido acetico y la reacción se colocó bajo un ambiente oxigenado y se calentó a 100 durante 48 La mezcla se concentró en un se disolvió en acetato de se lavó con soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y de cloruro de sodio se secó de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto deseado en forma de un sólido marrón 1H RMN 300 d Preparación Un recipiente de reacción se cargó con acetato de paladio 1 1 carbonato de cesio y yodobenceno en tolueno anhidro El recipiente se purgó con nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 La mezcla se se diluyó con cloruro de se filtró a través de un taco de se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de cloruro de metileno en para dar el producto deseado en forma de un líquido claro RMN 300 d ESI Análisis de de acetonitrilo en H20 de ácido trifluoroacético durante 20 tiempo de de área a 254 Preparación Una mezcla de carbonato de potasio diacetato de paladio tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio en anhidra se evacuó y se rellenó con argón y se calentó a 150 durante 45 La mezcla se se diluyó con acetato de etilo y La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice éter en para dar un sólido blanquecino 1H RMN 300 d Análisis de de acetonitrilo en H2O de ácido trifluoroacético durante 20 tiempo de de área a 254 Preparación Hidróxido de potasio en polvo 60 se añadió a una solución de carbazol 50 en anhidra y se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y epibromohidrina 125 se El baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 La mezcla se dividió en acetato de etilo y La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución de cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El material crudo se trituró con hexanos y se recristalizó en acetato de para obtener el producto deseado en forma de agujas blancas de Un segundo lote de cristales se cristalizó en el licor madre para dar producto adicional 1H RMN 300 d Análisis de de acetonitrilo en de ácido trifluoroacético durante 20 tiempo de de área a 254 Preparación A una solución agitada de carbazol 12 en dimetilformamida anhidra se añadió hidróxido de potasio acuoso al y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El residuo se purificó por recristalización en acetato de para obtener el producto deseado en forma de cristales blancos 1H RMN d Preparación 11 A una solución agitada de carbazol en dimetilformamida anhidra se añadió hidróxido de potasio acuoso al y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla se enfrió en un baño de hielo y epiclorohidrin se La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN d Preparación Una suspensión de en una solución de furfurilamina 60 y etanol se calentó hasta 110 durante 15 minutos en un reactor de microondas Biotage La solución resultante se diluyó con metanol y se enfrió en un baño de hielo para precipitar un sólido El sólido se recristalizó disolviendo en un volumen mínimo de metanol caliente y se enfrió lentamente para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco cristalino fino 1H RMN 300 d 1 3 ESI Análisis de de acetonitrilo en agua de ácido trifluoroacético durante 10 tiempo de de área a 254 Preparación A una solución agitada de e imidazoi en cloruro de metileno anhidro se añadió cloruro de butildimetilsililo La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70 La mezcla de reacción se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y carbonato de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para obtener el producto en forma de un aceite espeso 1H RMN d 1 y ESI Preparación Cloruro de metansulfonilo 42 se añadió lentamente a una solución agitada de furfurilamina y trietilamina 43 en cloruro de metileno anhidro La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de La solución orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N tres soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio y se La solución se concentró a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un líquido marrón 89 1H RMN 300 d Preparación A una solución agitada de en cloruro de metileno anhidro y a 0 se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para obtener el producto en forma de un aceite incoloro RMN d Preparación de A una solución fría de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano anhidro mantenida a 0 con un baño de hielo se añadió sulfobencimida La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la La reacción se neutralizó con la adición de agua y ácido sulfúrico acuoso La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de La capa orgánica se lavó con ácido sulfúrico acuoso 1 se secó de magnesio se filtró y se concentró para obtener un sólido blanquecino 1H RMN 300 d Preparación de El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el documento WO A una solución de cloruro de toluensulfonilo en acetato de etilo anhidro se añadió cloruro de estaño 86 La reacción se agitó durante la noche a 70 luego se vertió en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso La solución se filtró a través de se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se Al residuo crudo se añadió cloruro de metileno anhidro y trietilamina La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión El producto se obtuvo por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en seguido de recristalización en cloruro de para dar un sólido 1H RMN 300 d 1 Preparación de I El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en et Un recipiente se cargó con y en dicloroetano anhidro y Amberlyst 15 La mezcla se agitó a 80 durante la tras lo cual la resina se filtró y se lavó con cloruro de La solución orgánica se concentró para obtener un sólido blanco 1H RMN 300 d El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método descrito en el documento WO Una solución de cloruro de metansulfonilo 44 en cloruro de metileno anhidro se añadió gota a gota a una solución agitada de alcohol y piridina anhidra 203 en cloruro de metileno anhidro La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró a volumen y se diluyó con acetato de La solución orgánica se lavó sucesivamente dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El residuo crudo se pasó a través de un taco de gel de lavando con acetato de para dar un aceite amarillo RMN 300 d Preparación El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método descrito en el documento WO A una solución de en cloruro de metileno anhidro se añadió dióxido de manganeso 17 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la Más dióxido de manganeso se añadió y la mezcla se agitó a 30 durante 8 La mezcla se filtró a través de lavando con cloruro de metileno y la solución orgánica se El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar un sólido blanco 1H RMN 300 d Preparación de PMB El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método descrito en el documento WO A una solución de 10 en acetonitrilo anhidro se añadió carbonato de cesio 20 y cloruro de 20 La mezcla se calentó hasta 50 y se agitó durante 48 se diluyó con acetato de se filtró a través de Celite y se El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de cloruro de metileno en para dar el producto 1H RMN 300 d Preparación de El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método descrito en el documento WO A una solución de de 3 en cloruro de metileno anhidro se añadió ácido trifluoroacético La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró a presión El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar un sólido 300 d 1 1 Preparación de benzofclf Una solución de de 1 y paladio sobre carbón al en metanol anhidro se colocó bajo un balón cargado de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 17 La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar un sólido blanco 1H RMN 300 d Preparación A una mezcla agitada de cloruro de y bromhidrato de en cloruro de metileno anhidro a se añadió lentamente diisopropiletilamina y la mezcla se agitó a 0 durante 1 La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 2 carbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se secó de sodio se filtró y se concentró al vacío para obtener un sólido blanco 1H RMN d 1 Preparación dióxido de Un recipiente de dos bocas equipado con un condensador y un septo de goma se cargó con y benceno anhidro El recipiente de reacción se desgasificó y se rellenó con argón y luego se calentó a A una solución de hidruro de tributilestaño y en benceno anhidro se añadió lentamente durante 8 horas usando una bomba de jeringa y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 12 Después de la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en cloruro de seguido de TLC preparativa acetato de etilo en para obtener el producto puro en forma de una espuma blanca 1H RMN d Preparación Hidruro de sodio en aceite mineral al se añadió en porciones a una solución a 0 de en 38 mi de dimetilformamida anhidra y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 Epibromhidrina se añadió lentamente y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y 16 horas a 70 La reacción se se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente dos veces con agua y una vez con soluciones de cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se secó de sodio se filtró y se concentró a presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar un líquido amarillo pálido RMN 300 d ESI Preparación metilaliDmetansulfonamida Hidruro de sodio en aceite mineral al se añadió en porciones a una solución agitada de en anhidra que se mantuvo a 0 en un baño de hielo El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó durante 50 min a temperatura se añadió en una porción y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 65 antes de diluir con acetato de La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y soluciones de cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar un líquido claro 1H RMN 300 d Preparación A una solución agitada de u ra i Imeti en cloruro de metileno anhidro se añadió ácido La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 40 durante 18 La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con sulfito de sodio acuoso soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se secó de sodio se filtró y se El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar un aceite claro 1H RMN 300 d Preparación de metilo Cloruro de metansulfonilo 30 se añadió lentamente a una solución agitada de clorhidrato de metílico de prolina y trietilamina 60 en cloruro de 0 metileno anhidro La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N dos soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio y se La solución se concentró a 5 presión reducida para dar el producto deseado en forma de un líquido marrón 1H R N 300 d Preparación de metilo en tetrahidrofurano anhidro se añadió lentamente a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano anhidro mantenida a 0 con un baño de hielo Despues de 15 el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora La mezcla se enfrió hasta 0 y agua se añadió gota a seguido de hidróxido de sodio acuoso al y agua La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura seguido de la adición de sulfato de magnesio y agitación La mezcla se filtró a través de se lavó tres veces con éter y las fracciones orgánicas combinadas concentradas a presión reducida para obtener un aceite amarillo 1H RMN 300 d Preparación Peryodinano de 4 se añadió a una solución de en cloruro de metileno anhidro La reacción se agitó durante 24 horas y se añadió una segunda porción de peryodinano de La suspensión resultante se agitó durante 24 se filtró y se El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en cloruro de para proporcionar un sólido ceroso blanco 1H RMN 300 d Preparación Dimetilsulfóxido anhidro se añadió a yoduro de trimetilsulfoxonio e hidruro de sodio en aceite mineral al y la suspensión resultante se agitó durante 1 A la solución agitada se añadió carbaldehído en tetrahidrofurano anhidro y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura Cloruro de sodio acuoso saturado se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 30 Las sustancias combinadas se secaron de sodio se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una solución de producto crudo con contenido de dimetilsulfóxido que se usó directamente en la siguiente Preparación de etilo Cloruro de metansulfonilo 35 se añadió lentamente a una solución agitada de pipecolinato de 35 y trietilamina 35 en cloruro de metileno anhidro La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de La capa orgánica se lavó sucesivamente con dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio y se La solución se concentró a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un líquido marrón 1H RMN 300 d ESI Preparación de etilo en tetrahidrofurano anhidro se añadió lentamente a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio 40 en tetrahidrofurano anhidro mantenida a 0 con un baño de hielo Despues de 15 el baño de hielo se eliminó y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante horas La mezcla se enfrió hasta 0 y agua se añadió gota a seguido de hidróxido de sodio acuoso y agua La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura seguido de la adición de sulfato de magnesio y agitación La mezcla se filtró a través de se lavó tres veces con éter y las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión El residuo crudo se pasó a través de un taco de gel de lavando con acetato de para dar el producto deseado en forma de un líquido claro 1H RMN 300 d Preparación Peryodinano de 50 se añadió a una solución de en cloruro de metileno anhidro La reacción se agitó durante 24 se filtró y se concentró al El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para proporcionar un sólido ceroso blanco de 1H RMN 300 d 1 Preparación vinilpioeridina litio N en se añadió a una suspensión fría de bromuro de trifenilfosfonio en tetrahidrofurano anhidro que se mantuvo a con un baño frío La mezcla se dejó calentar hasta 0 y se agitó durante 1 luego se enfrió hasta en tetrahidrofurano anhidro se La mezcla resultante se agitó durante 10 min a luego se calentó hasta 0 y se agitó durante 3 Cloruro de sodio acuoso saturado se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 50 Las sustancias combinadas se secaron de sodio se filtraron y se concentraron a presión El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para proporcionar un aceite claro 1H RMN 300 d 1 Preparación A una solución de vinilpiperidina en cloruro de metileno anhidro se añadió ácido cloroperbenzoico purificado 6 La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 65 La mezcla de reacción se se añadió sulfito de sodio acuoso saturado y la solución bifásica se agitó durante 5 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con soluciones de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar un semisólido blanco 1H RMN 300 d ESI Preparación Un recipiente de base redonda se cargó con fluorobenceno Xantphos tolueno anhidro y de sodio La mezcla se desgasificó y se rellenó con nitrógeno y luego se añadió y la reacción se agitó bajo nitrógeno a 100 durante 16 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla se filtró a través de Celite y la torta filtrante se lavó con cloruro de El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener un aceite amarillento 1H RMN d J Preparación Un tubo de reacción se cargó con de sodio tetrafluoroborato de diacetato de paladio y anhidro El tubo se selló bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 110 durante 20 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se extrajo con cloruro de metileno x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secaron de sodio y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de Los sólidos se enjuagaron con hexanos y se secaron para obtener compuesto puro en forma de un polvo blanco 1H RMN d J Preparación A una solución agitada de g en a 0 se añadió hidróxido de potasio al y la mezcla se agitó durante 1 Epibromhidrina se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN CDC d J J J J 1 1 J 1 J Preparación Un recipiente de reacción de microondas se cargó con ácido carbonato de sodio diacetato de paladio bromuro de tetrabutilamonio en agua La mezcla se calentó hasta 165 en un reactor de microondas durante 10 La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en dietílico e hidróxido de sodio acuoso La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en de sílice de cloruro de para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo 1H RMN 300 d J Preparación Una solución de 1 1 bifenilo y trifenilfosfina en 1 anhidro se calentó hasta 175 en un reactor de microondas durante 4 La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en un residuo negro a alto El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto en forma de un polvo marrón claro 1H RMN 300 d J J J Preparación A una solución agitada de en a 0 se añadió hidróxido de potasio al y la mezcla se agitó durante 1 Epibromhidrina se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN d J J J J J 1 J 1 J Preparación Un recipiente de reacción de microondas se cargó con ácido carbonato de sodio diacetato de paladio bromuro de tetrabutilamonio en agua y La mezcla se calentó hasta 100 en un reactor de microondas durante 1 La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en dietílico e hidróxido de sodio acuoso La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo 1H RMN 300 d J J Preparación Una solución de 1 1 bifenilo y trifenilfosfina en 1 anhidro se calentó hasta 175 en un reactor de microondas durante 4 La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al El residuo crudo luego se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto en forma de un sólido blanco 1H RMN 300 d J J J J J J Preparación A una solución agitada de en a O se añadió hidróxido de potasio al y la mezcla se agitó durante 1 Epibromhidrina se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN d J J J J 1 J 1 J 1 J J Preparación Un recipiente de base redonda se cargó con fluorobenceno Xantphos tolueno anhidro y de sodio La mezcla se desgasificó y se rellenó con argón y se añadió luego y la reacción se agitó bajo argón a 110 durante 5 Despues de enfriar hasta temperatura la mezcla se trató con agua y se extrajo con éter La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de magnesio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite incoloro 1H RMN d J J Preparación F Una mezcla de de sodio y anhidro se desgasificó y se rellenó con Tetrafluoroborato de y diacetato de paladio se añadieron y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 110 durante 20 Despues de enfriar hasta temperatura la mezcla se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se extrajo con cloruro de metileno x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secaron de sodio se filtraron y se concentraron al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de Los sólidos se enjuagaron con hexanos y se secaron para obtener el compuesto puro en forma de un polvo blanco 1H RMN d J J Preparación A una solución agitada de en a O se añadió hidróxido de potasio al y la mezcla se agitó durante 1 Epibromhidrina se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN d J J J J J J J J Preparación A una solución de ácido y carbonato de potasio acuoso M bajo argón se añadió La mezcla se agitó a 110 durante 16 Despues de enfriar hasta temperatura la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener un sólido amarillo pálido 1H RMN d J Preparación Una solución de 1 bifenilo y trif eni Ifosf i n a en 1 anhidro se calentó hasta 175 en un reactor de microondas durante 3 La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto en forma de un sólido blanco 1H RMN 300 d J J Preparación A una solución agitada de en a 0 se añadió hidróxido de potasio al y la mezcla se agitó durante 1 Epibromhidrina se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN d J J J J 1 1 J 1 J Preparación bifenilo A una solución de ácido y carbonato de potasio acuoso M bajo argón se añadió La mezcla se agitó a 110 durante 6 Despues de enfriar hasta temperatura la mezcla se dividió en acetato de etilo y La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener un aceite amarillo claro RMN d Preparación F Una solución de 1 1 y trifenilfosfina en 1 anhidro se calentó hasta 175 en un reactor de microondas durante 4 La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto en forma de un sólido marrón claro 1H RMN 300 d 1H J Preparación A una solución agitada de en a 0 se añadió hidróxido de potasio al y la mezcla se agitó durante 1 Epibromhidrina se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanquecino 1H RMN d J Preparación dióxido de HN A una solución agitada de clorhidrato de en acetonitrilo anhidro y trietilamina a 0 se añadió lentamente cloruro de etansulfonilo La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 El clorhidrato de trietilamina se eliminó por filtración y la torta filtrante se lavó con tetra h id rofu El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el intermediario de halosulfonamida que se disolvió en tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta Después de la adición de diisopropilamina y una solución en hexanos se añadió lentamente a través de un embudo de goteo durante un período de 30 min manteniendo el rango de temperatura interna de a La solución resultante se calentó lentamente hasta 0 durante 2 Después de otras 2 h a 0 la reacción se neutralizó por adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N ajustado a Después de la adición de cloruro de sodio acuoso la mezcla se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de magnesio se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite amarillo 1H RMN d 1 1 Preparación Una mezcla de y sulfito de sodio en agua se calentó a reflujo durante 16 Después de enfriar hasta temperatura la solución acuosa se lavó con éter dietílico y se concentró al vacío para obtener un polvo blanco que se secó al vacío a 100 para dar una mezcla del ácido crudo y sales que luego se trató con oxicloruro de fósforo La mezcla se calentó a 130 durante 6 h y luego se El residuo se trató con acetonitrilo y gas amoníaco se introdujo lentamente a 0 La mezcla se agitó a 0 durante 1 hr y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo 1H RMN d J Preparación de A una mezcla de diacetato de yodosobenceno óxido de aluminio y cloruro de metlleno bajo argón a temperatura ambiente se añadió acetato de rodio La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 40 durante 5 La mezcla se filtró a de un taco de Celite y la torta filtrante se lavó con cloruro de El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un sólido blanco 1H RMN d Preparación de Una mezcla de de hidrato de ácido y metanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un sólido blanco 1H RMN d Preparación A una solución agitada de carbazol en anhidra a 0 se añadió hidruro de sodio al en aceite mineral y la mezcla se agitó a 0 durante 1 se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 0 durante 1 hr y luego lentamente se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido marrón claro 1H RMN d J J J Preparación 61 Una mezcla de quinolina benceno y paladio al en sulfato de bario se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura Una vez consumida la cantidad deseada de hidrógeno la reacción se detuvo y se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un aceite incoloro RMN CDC d J J J J Preparación A una solución agitada de carbazol y de en acetonitrilo y agua se añadió solución al de tetróxido de osmio La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 La reacción se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo y La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo 1H RMN d J J J 1 ESI Preparación A una solución agitada de en piridina y cloruro de metileno a 0 se añadió lentamente cloruro de La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso ácido clorhídrico acuoso 1 N y luego bicarbonato de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el tosilato crudo A una mezcla agitada del tosilato crudo en metanol a 0 se añadió carbonato de potasio La mezcla resultante se agitó a 0 durante 2 h y luego lentamente se calentó hasta temperatura La mezcla se concentró y el residuo se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN d J J J J 1 1 J Preparación d A una solución agitada de en anhidra a 0 se añadió hidruro de sodio al en aceite mineral y la mezcla se agitó a 0 durante 1 se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 0 durante 1 hr y luego lentamente se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La reacción se neutralizó cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo 1H RMN d J J Preparación 1 dióxido Una mezcla de 1 dióxido quinolina benceno y paladio al en sulfato de bario se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura Una vez consumida la cantidad deseada de hidrógeno la reacción se detuvo y se filtró a traves de Celite y el filtrado se El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite amarillento con aproximadamente de 1H RMN d J J J J J Preparación dióxido A una solución agitada de 1 dióxido de en acetonitrilo y agua se añadió solución al de tetróxido de osmio La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 La reacción se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo y La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para dar el diol A una solución agitada de d ihid 1 dióxido en piñdina y cloruro de metileno a 0 se añadió lentamente cloruro de La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso ácido clorhídrico acuoso 1 bicarbonato de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el tosilato crudo A una mezcla agitada del tosilato crudo en metanol a O se añadió carbonato de potasio y la mezcla se agitó a 0 durante 2 h y luego lentamente se calentó hasta temperatura ambiente La mezcla se concentró y el residuo se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para dar el epóxido crudo que se usó sin ulterior Preparación carbazol A una solución agitada de en a 0 se añadió hidróxido de potasio al y la mezcla se agitó durante 1 se añadió y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se dividió en agua y acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de cloruro de para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN d J J y y J Preparación A una solución agitada de y piridina en cloruro de metileno a 0 se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto sólido de bajo punto de fusión 1H RMN d 1 J Preparación A una solución agitada de ciclopropilamina y piridina en cloruro de metileno a 0 se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un sólido de bajo punto de fusión 1H RMN d Preparación A una solución agitada de ciclobutilamina y piridina en cloruro de metileno a 0 se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un sólido de bajo punto de fusión 1H RMN d Preparación 71 Una solución de en tetrahidrofurano anhidro se añadió gota a gota a una solución a 0 de trifenilfosfina y alcohol en tetrahidrofurano anhidro La solución resultante se agitó a 0 durante 3 se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 La solución se concentró a presión reducida y se suspendió en acetato de para precipitar un sólido El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se purificó por cromatografía en de sílice de acetato de para dar un aceite amarillo pálido RMN 300 d Preparación A una solución de dióxido en tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta se añadió lentamente litio N erí y la solución resultante se agitó durante Una solución de 33 en tetrahdrofurano anhidro se enfrió hasta 0 se añadió lentamente durante 30 se agitó a durante 3 luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante h Cloruro de amonio acuoso saturado se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El producto crudo se extrajo con éter filtrando a través de un filtro de vidrio sinterizado para eliminar productos Los sólidos se extrajeron con una pequeña cantidad cloruro de metileno y el filtrado se pasó a través de un tapón de gel de sílice con de acetato de y se combinó con el extracto de éter Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice de acetato de Este material luego se purificó por HPLC C18 con gradiente de para dar un sólido marrón de bajo punto de fusión 1H RMN 300 d J J 54 J J Análisis de de acetonitrilo en agua de ácido trifluoroacético durante 10 tiempo de de área a 254 Preparación 1 A una solución de 1 dióxido en cloruro de metileno se enfrió hasta 0 se añadió ácido trifluoroacético La solución se agitó a 0 durante h y se concentró al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un sólido marrón 1H RMN 300 d J Preparación d A una solución M de alcohol en éter dietílico anhidro se añadió piridina anhidra La mezcla se enfrió hasta 0 y se añadió cloruro de tionilo se añadió lentamente durante min y la reacción se agitó a 0 durante La mezcla de reacción se vertió en agua helada y las capas se La capa acuosa se extrajo con éter dietílico x 60 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua helada y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado bicarbonato de sodio acuoso saturado x se secó de sodio se filtró y se concentró a aproximadamente 5 mL de La solución cruda se disolvió en benceno y se reconcentró a mL de que se usó inmediatamente en la siguiente en anhidra se enfrió hasta 0 y hidruro de sodio se añadió en pequeñas agitando durante 5 min a 0 y 1 hr a temperatura La reacción se volvió una suspensión y se enfrió hasta 0 y una solución de en benceno se agitando a 0 y lentamente calentando hasta temperatura ambiente y agitando durante 16 La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un sólido blanco 1H RMN d J J Análisis de de acetonitrilo en agua de ácido trifluoroacético durante 10 tiempo de de área a 254 Preparación en tetra h id rofu rano anhidro se enfrió hasta y litio en se añadió gota a La reacción se agitó a 78 durante 1 hr y una solución de en tetrahidrofurano anhidro se añadió lentamente durante 20 La solución resultante se agitó a durante 3 h y durante 1 hr a temperatura La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró a presión El residuo crudo se extrajo con acetato de filtrando el precipitado sólido y la solución se El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de seguido de HPLC preparativa de de para dar un aceite amarillo pálido 1H RMN d J J J 19F RMN 400 d J 42 Análisis de de acetonitrilo en agua de ácido trifluoroacetico durante 20 tiempo de de área a 254 Preparación dióxido 1 en cloruro de metileno se enfrió hasta 0 El ácido trifluoroacético se añadió y la solución roja resultante se agitó durante h a 0 se concentró a presión El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un líquido claro 1H RMN d J J Preparación A una solución de 1 dióxido en tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta se añadió lentamente litio N en hexanos La solución se agitó a durante 1 una solución de fluorobencensulfonimida en tetrahidrofurano anhidro se añadió lentamente durante 10 min y la mezcla se agitó a durante 3 h y a temperatura ambiente durante 3 La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secaron de sodio se filtraron y se concentraron al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un aceite amarillo 1H RMN d J J J Preparación A una solución de 1 dióxido en cloruro de metileno se añadió ácido trifluoroacético y la solución roja resultante se agitó durante 3 h a temperatura La mezcla se concentró al vacío para obtener el residuo El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un aceite claro 1H RMN d Preparación A una solución agitada de furfurilamina en piridina a 0 se añadió lentamente cloruro de La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite espeso 1H RMN CDC d 1 J 1 J 1 J J Preparación 1 1 A una solución agitada de furfurilamina en piridina a 0 se añadió lentamente trifluorocloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de La capa orgánica se lavó ácido clorhídrico acuoso 1 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite 1H RMN d Preparación A una solución agitada de furfurilamina en piridina a 0 se añadió lentamente cloruro de ciclohexansulfonilo La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto as un sólido 1H RMN d 1 J 1 J J J Preparación sulfonamida A una solución agitada de furfurilamina en piridina a 0 se añadió lentamente cloruro de sulfonilo La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite 1H RMN d J J Preparación A una mezcla agitada de en piridina se añadió sulfamida La mezcla se calentó en un baño de aceite a 120 durante 16 Despues de enfriar hasta temperatura la mezcla se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener un sólido blanco 1H RMN d Preparación A una mezcla agitada de en piridina se añadió sulfamida La mezcla se calentó en un baño de aceite a 120 durante 16 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener un aceite incoloro 1H RMN d J Preparación Una mezcla de ácido mezcla de cis y trans al difenilfosforilazida y trietilamina en tolueno anhidro se calentó a reflujo durante 3 La mezcla se enfrió hasta 0 trimetilsilanolato de sodio mL de una solución 1 M en se añadió y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura La reacción se neutralizó con ácido cítrico acuoso al se se concentró a aproximadamente la mitad del volumen a presión se lavó con éter dietílico se ajustó a pH básico con hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secaron de sodio se filtraron y se concentraron al El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de de para dar material parcialmente El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N Las capas acuosas combinadas se ajustaron a pH básico con hidróxido de sodio acuoso al y se extrajo con cloruro de metileno Las fracciones orgánicas combinadas se secaron de sodio se se se suspendieron en de metileno y se La concentración de las capas orgánicas dio un líquido amarillo 1H RMN de d Preparación Una mezcla de ácido m en tolueno anhidro trietilamina y difenilfosforilazida se calentó a temperatura de reflujo durante 3 luego se enfrió hasta 0 y trimetilsilanolato de sodio mL de una solución 1 M en se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 1 Una solución de ácido cítrico acuoso al se añadió y la mezcla se concentró a aproximadamente la mitad del volumen a presión La mezcla se lavó con éter dietílico y una vez con acetato de etilo y la capa acuosa se ajustó a pH básico con hidróxido de sodio acuoso al y se extrajo con cloruro de metileno Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado gotas hidróxido de se secaron de sodio se filtraron y se concentraron para dar un líquido claro 1H RMN de d Preparación de bencilo A una solución de de bencilo en cloruro de metileno anhidro se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre gota a La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado frío y se agitó durante 5 La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se lavó sucesivamente con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un sólido marrón 1H RMN d Preparación cloruro de Una suspensión de de bencilo y paladio sobre carbón al en metanol se colocó bajo una atmósfera de Después de 24 se añadió paladio sobre carbón al adicional y la mezcla se agitó durante otras 24 La mezcla de reacción se filtró a través de lavando con metanol y ácido clorhídrico concentrado se añadió a la solución La solución cruda se concentró al vacío para dar un semísólido blanquecino 1H RMN d Preparación de bencilo A una solución de en cloruro de metileno anhidro se añadió y carbamato de bencilo y se agitó bajo nitrógeno durante 24 La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de gel de lavando con acetato de etilo y se concentró al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un sólido de bajo punto de fusión de color amarillo pálido RMN d 1 1 1 ESI Preparación de bencilo A una solución de de bencilo 4 en dicloroetano anhidro se añadió y la mezcla se calentó a 65 en un vial sellado durante 16 La mezcla se enfrió hasta 0 y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secaron de sodio se filtraron y se concentraron al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un sólido blanco 1H RMN d ESI Preparación Formiatode A una suspensión de de bencilo en de ácido fórmico en metanol se añadió paladio sobre carbón al La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 La mezcla se filtró a través de lavando con metanol y se concentró al vacío para dar un sólido blanquecino 1H RMN 300 d 19F RMN 400 252 36 ESI Preparación de bencilo aNHCbz OH Una solución de en tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta 0 y trietilamina seguido de se añadieron en La mezcla resultante se agitó a 0 y lentamente se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se diluyó con agua y acetato de la capa orgánica se aisló y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un sólido blanco RMN d 1 1 Preparación de bencilo aNHCbz o El reactivo de Jones se preparó con trióxido de cromo suspendido en ácido sulfúrico que se añadió a coid agua para preparar la solución A una solución de de bencilo en acetona se añadió reactivo de Jones gota a gota durante varios minutos baño de enfriamiento de agua a temperatura ambiente de la y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante Soluciones de carbonato de sodio acuoso saturado y luego bicarbonato de sodio acuoso saturado se añadieron hasta ajustar la solución a pH neutro y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secaron de sodio se filtraron y se concentraron al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un líquido claro 1H RMN d ESI Preparación de bencilo A una solución de de bencilo en cloruro de metileno anhidro se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 y se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtraron y se concentraron al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un sólido Este material se recristalizó en éter para dar un sólido blanco 1H RMN 300 d ESI Preparación Formato de A una solución de de bencilo en ácido fórmico al en metanol se añadió paladio sobre carbón al La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 se filtró a través de lavando con metanol y se concentró al vacío para dar un sólido blanquecino 1H RMN 300 d ESI Preparación A una solución enfriada a 0 de y trietilamina en cloruro de metileno anhidro se añadió cloruro de metansulfonilo gota a La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para dar producto puro 1H RMN 300 d Preparación A una solución fría a 0 de etilamina en cloruro de metileno anhidro se añadió trietilamina y cloruro de metansulfonilo gota a La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se secó de sodio se filtró y se concentró para dar un semisólido 1HRMN 300 d Preparación dióxido A una mezcla agitada de en piridina se añadió sulfamida La mezcla se calentó en un baño de aceite a 120 durante 16 Despues de enfriar hasta temperatura la mezcla se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener un aceite incoloro 1H RMN d 1 Preparación 1 dióxido A una mezcla agitada de en piridina se añadió sulfamida La mezcla se calentó en un baño de aceite a 120 durante 16 Después de enfriar hasta temperatura la mezcla se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite espeso amarillo claro 1H RMN d 1 J Preparación 1 dióxido Una mezcla de dióxido e hidróxido de paladio al en metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 La mezcla se filtró a de Celite y el filtrado se concentró para obtener un sólido blanco 1H RMN d Preparación 101 A una solución a de 1 dióxido en tetrahidrofurano anhidro se añadió lentamente litio mL de una solución N en La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr a se añadió yodometano y la mezcla resultante se agitó durante h a y 30 min a temperatura La mezcla se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El material crudo se purificó por cromatografía en de sílice de acetato de para dar el producto en forma de un aceite claro 1H RMN 300 d 1 Preparación dióxido Usando el procedimiento el compuesto del título tambien se obtuvo en forma de un aceite claro RMN 300 d Preparación A una solución a 0 de dióxido en cloruro de metileno se añadió ácido trifluoroacético y la solución roja resultante se agitó a 0 durante 3 y se concentró al El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un aceite claro 1HRMN 300 Preparación HN A una solución a 0 de 1 dióxido en cloruro de metileno se añadió ácido trifluoroacetico y la solución roja resultante se agitó a 0 durante 3 h y se concentró a presión El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un aceite claro 1HRMN d Preparación A una solución fría a 0 de alilamina y trietilamlna en cloruro de metíleno anhidro se añadió lentamente una solución de cloruro de en cloruro de metileno La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 La mezcla se extrajo sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para dar un líquido 1H RMN d Preparación Una solución en cloruro de metileno anhidro se colocó bajo argón y se La mezcla se calentó a reflujo y se añadieron más porciones g cada de se añadieron a intervalos de 30 hasta añadir un total de g en La reacción se calentó a reflujo durante a total de 6 se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un aceite marrón 1H RMN 300 d Preparación A una solución de dióxido en metanol se añadió metóxido de sodio al en metanol y la solución se agitó a 60 durante 2 h y a 70 durante 3 La mezcla se concentró y suspended en ácido clorhídrico acuoso 1 La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se secaron de sodio se filtraron y se concentraron al El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de de para dar el producto RMN d 13C RMN d Preparación dióxido A una Solución de 1 dióxido en tetrahidrofurano anhidro se enfrió hasta se añadió lentamente mL de una solución N en y la solución resultante de color anaranjado se agitó durante 1 Una solución de fluorobencensulfonamida en tetrahidrofurano anhidro se añadió lentamente durante 30 agitando a durante 3 h y a temperatura ambiente durante La reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El material crudo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró a través de un taco de gel de lavando con cloruro de metileno y concentrando la El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de y luego por HPLC preparativa de durante 17 para dar un aceite marrón 1H RMN 300 d Preparación A una solución a 0 de d ifl uoroisotiazol id d en cloruro de metileno se añadió ácido trifluoroacético La solución roja púrpura resultante se agitó a 0 durante h y se concentró al El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para dar un aceite marrón 1H RMN 300 d 19F RMN 282 Preparación Una mezcla de dióxido y óxido de mercurio en metanol y ácido sulfúrico acuoso 2 N se calentó a 90 durante 3 La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al El residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo 1H RMN d J Preparación dióxido A una suspensión agitada de hidruro de sodio al en aceite mineral en dimetilsulfóxido anhidro bajo se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio La mezcla se agitó a 70 durante 1 hr y luego se enfrió hasta temperatura se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se calentó a 70 durante 4 La mezcla se enfrió hasta 0 y se neutralizó con agua y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite espeso 1H RMN d J Preparación A una solución agitada de clorhidrato de ciclobutilamina en piridina se añadió cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite marrón 1H RMN d Preparación A una solución agitada de clorhidrato de en piridina se añadió cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite amarillo 1H RMN d Preparación A una solución agitada de clorhidrato de metilciclobutanamina en piridina se añadió cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un sólido marrón El material se usó sin ulterior Preparación A una solución agitada de clorhidrato de metilciclopentanaimina en piridina se añadió cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un sólido marrón El material se usó sin ulterior Preparación A una solución agitada de y dimetilaminopiridina en cloruro de metileno a 0 se añadió lentamente cloruro de La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto en forma de un aceite incoloro RMN d J J Preparación Una solución de en cloruro de metileno anhidro se agitó bajo argón y se La mezcla se calentó a reflujo y se añadieron más porciones g cada de 2 a intervalos de 30 hasta añadir un total de g en La reacción se calentó a reflujo durante a total de 72 se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice de acetato de para obtener el producto deseado en forma de un aceite marrón 1H RMN 300 d Preparación 1 dióxido Una mezcla de 1 e hidróxido de paladio al en carbono en metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 La mezcla se filtró a de Celite y el filtrado se concentró para obtener el producto en forma de un aceite marrón 1H RMN d Preparación A una solución agitada de clorhidrato de metilciclopentano en piridina se añadió cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite marrón 1H RMN d Preparación A una solución agitada de en piridina se añadió cloruro de metansulfonilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 bicarbonato de sodio acuoso cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite marrón El material se usó sin ulterior Preparación N A una solución de ciclobutanona etilendiamina ácido acético y tamices moleculares 4Á en metanol anhidro se añadió cianoborhidruro de sodio La mezcla se agitó durante 48 se filtró para eliminar los sólidos y se concentró al El residuo se disolvió en hidróxido de sodio acuoso 3 N y se extrajo con cloruro de metileno x 500 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado se secaron de sodio se filtraron y se concentraron para dar el producto El material se destiló al vacío para dar el producto deseado en forma de un líquido claro 1H RMN d Preparación A una solución de ciclopentanona etilendiamina ácido acético y tamices moleculares 4Á en metanol anhidro se añadió cianoborhidruro de sodio La mezcla se agitó durante 48 se filtró para eliminar los sólidos y se concentró al El residuo se disolvió en hidróxido de sodio acuoso 3 N y se extrajo con cloruro de metileno x 300 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado se secaron de sodio se filtraron y se concentraron para dar el producto El material se destiló al vacío para dar el producto deseado en forma de un liquido claro 1H RMN d Preparación A una solución de ciclohexanona etilendiamina ácido acetico y tamices moleculares 4Á en metanol anhidro se añadió cianoborhidruro de sodio La mezcla se agitó durante 48 se filtró para eliminar los sólidos y se concentró al El residuo se disolvió en hidróxido de sodio acuoso 3 N y se extrajo con cloruro de metileno x 300 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado se secaron de sodio se filtraron y se concentraron para dar el producto El material se destiló al vacío para dar el producto deseado en forma de un líquido claro 1H RMN d Preparación A temperatura se añadió ciclobutilamina gota a durante 15 a una solución de acrilonitrilo en metanol La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a reflujo durante 1 se enfrió hasta temperatura se concentró a presión El producto deseado se obtuvo por destilación al vacío para proporcionar un líquido claro 1H RMN 300 d 1 Preparación A una suspensión fría de hidruro de litio y aluminio en éter dietílico anhidro se añadió una solución de en éter dietílico anhidro gota a gota durante 45 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y a reflujo durante 4 se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 La mezcla se enfrió hasta 0 y vigorosamente se agitó mientras se añadía agua gota a seguido de hidróxido de sodio acuoso al y agua La suspensión resultante se calentó hasta temperatura se agitó durante 15 min y se añadió sulfato de magnesio agitando durante 15 min Los materiales sólidos se eliminaron por lavando varias veces con cloruro de metileno caliente y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un líquido amarillo pálido RMN 300 Preparación A temperatura ciclopentilamina se añadió gota a gota a una solución de acrilonitrilo en metanol La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a reflujo durante 1 se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión El producto deseado obtenido se purificó por destilación al vacío para proporcionar un líquido claro 1H RMN 300 d Preparación A una suspensión enfriada de hidruro de litio y aluminio en dietílico anhidro se añadió una solución de en éter dietílico anhidro gota a gota durante 45 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y a reflujo durante 4 se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 La mezcla se enfrió hasta 0 y se agitó vigorosamente mientras se añadía agua gota a seguido de hidróxido de sodio acuoso al y agua La suspensión resultante se calentó hasta temperatura se agitó durante 15 min y sulfato de magnesio anhidro se agitando durante 15 min Los materiales sólidos se eliminaron por lavando varias veces con cloruro de metileno caliente y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un aceite claro RMN 300 d Preparaciones 128 a 138 Las preparaciones 128 a 138 se obtuvieron de acuerdo con el siguiente procedimiento A una solución agitada de diamina en piridina anhidra se añadió sulfamida La mezcla se calentó a 125 durante h en un tubo Despues de enfriar hasta temperatura la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se dividió en acetato de etilo y La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto Los productos se usaron típicamente de forma directa en la siguiente etapa sin purificación EJEMPLO 2 Preparación de los compuestos de la fórmula í Compuesto 1 Cloruro de metansulfonilo se añadió gota a gota a una solución agitada fría de y trietilamina en cloruro de metileno anhidro que se mantuvo a con un baño de hielo La solución se agitó a 0 durante 2 horas y luego se diluyó con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso N dos agua y cloruro de sodio acuoso Las capas orgánicas se secaron de sodio se filtraron y se concentraron al El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en cloruro de para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco 1H RMN 300 d J 3 J 3 J J 1 ESI Análisis de de acetonitrilo en agua de ácido trifluoroacetico durante 10 tiempo de de área a 254 Compuestos 2 a 12 Los compuestos 2 a 12 se prepararon por medio de procedimientos análogos a aquellos usados para el Compuesto 1 o usando piridina en lugar de Compuestos 13 a 19 Los compuestos 13 a 19 se prepararon por medio del sigiuente metodo A una solución agitada de en piridina anhidra se añadió el cloruro de sulfonilo correspondiente La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y la mezcla se concentró al El residuo crudo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y carbonato de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para obtener el producto protegido con El producto se disolvió en tetrahidrofurano anhidro y fluoruro de tetrabutilamonio acuoso en agua se La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para obtener el producto Compuesto dióxido de hidroxipropiOisotiazolidina A una solución agitada de 1 en anhidra se añadió hidruro de sodio en aceite y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 se añadió y la mezcla se agitó a 70 durante la Despues de la reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso se secaron de sodio se filtraron y se El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en y luego se recristalizó en acetato de para dar el compuesto puro en forma de un sólido blanco 1H RMN d ESI Análisis de de acetonitrilo en agua de ácido trifluoroacético durante 10 tiempo de de área a 254 Compuestos 21 a 235 Los compuestos 21 a 235 se prepararon por medio de procedimientos análogos a aquellos usados para el Compuesto 20 o usando carbonato de cesio en a 100 durante la Los excesos enantioméricos de ejemplos ópticamente activos se obtuvieron por HPLC usando una columna Chiralpak cm x 25 min de elución con de isopropanol en tasa de 1 UV 254 l Compuesto Una suspensión de y y carbonato de cesio en anhidra se calentó a 110 durante 30 min en un reactor de La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua y acetato de La capa orgánica se se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso se secó de sodio se filtró y se concentró al El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de acetato de etilo en para dar un sólido blanco 1H RMN 300 d 15 ESI Análisis de de acetonitrilo en agua de ácido trifluoroacético durante 10 tiempo de de área a 254 Compuestos 237 a 245 Los compuestos 237 a 245 se prepararon por medio de procedimientos análogos a aquellos usados para el Compuesto Los ensayos específicos de utilidad para evaluar los compuestos de la fórmula I incluyen el ensayo de Per2 para evaluar la potencia del ensayo de los compuestos y el ensayo de Cry1 para evaluar el objeto de los compuestos de tal como se describe más EJEMPLO 3 Ensayo de Per2 para evaluar la potencia de los compuestos de prueba Los compuestos fueron rastreados usando un sistema de ensayo circadiano de alta producción como se describió previamente en et En células reportero U20S estables que alojaban fueron colocadas en placas a una densidad de en microplacas Corning de 96 de fondo blanco tratadas con TC e incubadas durante 24 horas a en presencia de de Las células fueron sincronizadas luego por shock sérico por intercambio de medios a un medio de explante mínimo mM de HEPES 1xPSG y mM de luciferina de coleóptero seguido por la adición de los compuestos de fórmula disueltos en dimetilsulfóxido de concentración final de La expresión génica fue monitoreada midiendo la luminiscencia durante días a El la amplitud y la fase de los ritmos circadianos asociados fueron determinados usando software Los valores EC50 de los compuestos de fórmula I se calcularon usando El siguiente cuadro provee datos EC50 de Per2 para los Ejemplos Las EC50 se informan como concentración CUADRO DE LOS DATOS DE ENSAYO DE PER2 Un experto en la téenica podría optimizar fácilmente este ensayo para determinar los datos de EC5o de Per2 para cualquiera de los compuestos descritos en la EJEMPLO 4 Ensayo de Crv1 para evaluar el objetivo de los compuestos de prueba Células HEK293 fueron transfectadas en forma inversa en placas de 6 cavidades con 2 de vector de expresión por Lipofectamina Después de 28 las células fueron recogidas en PBS helado y se volvieron a suspender en 100 de regulador de pH de incubación mM de 50 mM de 2 mM de de 1mM de cóctel inhibidor de proteasa cóctel inhibidor de fosfatasa 1 y pH La mezcla fue suplementada con e incubada en hielo durante 15 seguido por centrifugación x a durante 10 El sobrenadante se usó para Los vectores de expresión para mCRY1 marcado en el extremo C 3XFIag se basaron en 4 Celulas o Luc reportero HEK293 fueron colocadas en placas en placas de fondo sólido blanco de 384 cavidades a 50 por Después de 24 se aplicaron 500 ni del compuesto de dimetilsulfóxido al Después de 24 el medio fue suplementado con luciferina 1 y final 10 y se registró la luminiscencia cada min durante 1 hora con un lector de El parámetro de intensidad de luminiscencia fue calculado promediando la intensidad durante el El primer punto de datos fue excluido del análisis debido a cambios de luminiscencia La intensidad de es normalizada a intensidad Luc para proveer valores EC50 Los valores EC50 de los compuestos de fórmula I fueron calculados usando El siguiente cuadro provee datos de Cry1 para los Ejemplos Los valores EC50 se informan como concentración CUADRO DE DATOS DE ENSAYO DE CRY1 EJEMPLO 5 Ensayo transitorio para la estabilización de la proteína CRY1 de estado estacionario Celulas HEK293 son transfectadas en placas de 24 cavidades con un vector de expresión de mamíferos que contiene un cADN que codifica CRY1 de longitud completa con una marca MycDDK codificada en el extremo C o marca FLAG usando Lipofectamina 2000 o un reactivo Después de 24 horas las células son tratadas con compuestos de prueba con hasta una concentración final de Después de otras 24 las células son lisadas en regulador de pH RIPA mM de de desoxicolato de de SDS y 50 mM de pH conteniendo cóctel inhibidor de Se agrega regulador de pH de la muestra en gel de proteína en cantidades equivalentes de cada muestra y éstas son separadas en un gel de y transferidas electroforéticamente a una membrana Las proteínas marcadas son detectadas con un anticuerpo primario dirigido por marca y un anticuerpo secundario conjugado a La proteína CRY1 marcada es revelada por quimioluminiscencia con u otro reactivo similar y registrado con una cámara digital como un archivo Se emplea fotoshop y software ImageJ para cuantificar bandas La cantidad de proteína CRY1 marcada puede ser comparada con la proteína total en la muestra cargada o con una proteína control interna detectada tal como La cantidad relativa de proteína CRY1 marcada puede ser determinada comparando las muestras celulares tratadas con el compuesto con muestras celulares tratadas con Aumentos en la proteína CRY1 marcada en comparación con las muestras control indican que el compuesto aumenta la estabilidad de Disminuciones de la proteína CRY1 marcada en comparación con muestras control indican que el compuesto disminuye la estabilidad de El ensayo descrito más arriba puede ser modificado fácilmente y optimizado por los expertos en la para medir o determinar niveles de proteínas endógenas de cualquiera de las proteínas involucradas en el ritmo circadiano vías reguladas por por Perl BMAL1 proteína TIM EJEMPLO 6 Ensayo de línea celular estable la estabilización de la CRY1 de estado estacionario Una línea celular estable que expresa una proteína CRY1 marcada es tratada con compuestos de prueba durante 24 horas en hasta de Después de otras 24 las células son Usadas en regulador de pH RIPA mM de de de desoxicolato de de SDS y 50 mM de pH conteniendo un cóctel inhibidor de El regulador de pH de muestra en gel de proteína que contiene SDS se agrega en cantidades equivalentes de cada muestra y son separadas en un gel de y transferidas electroforéticamente a una membrana Las proteínas marcadas son detectadas con un anticuerpo primario dirigido a una marca y un anticuerpo secundario conjugado a La proteína CRY1 marcada es detectada por quimioluminiscencia con u otro reactivo similar y registrado con una cámara digital como un archivo Se emplea fotoshop y software ImageJ para cuantificar las bandas La cantidad de proteína CRY1 marcada puede ser comparada con la proteína total en la muestra cargada o con una proteína control interna detectada tal como La cantidad relativa de proteína CRY1 marcada puede ser determinada comparando las muestras de células tratadas con el compuesto con el control o con muestras de células tratadas con Aumentos en la proteína CRY1 marcada en comparación con las muestras control indican que el compuesto aumenta la estabilidad de Disminuciones de la proteína CRY1 marcada en comparación con las muestras control indican que el compuesto disminuye la estabilidad de El ensayo descrito más arriba puede ser modificado fácilmente y optimizado por los expertos en la téenica para medir o determinar los niveles de proteína endógena de cualquiera de las proteínas involucradas en el ritmo circadiano las vías reguladas por por proteína TIM o EJEMPLO 7 Determinación de la vida media de la proteína marcada CRY1 Células HEK293 transfectadas transitoriamente o líneas celulares estables que expresan una proteína CRY1 marcada son expuestas a compuestos de prueba durante 24 horas y luego expuestas a cicloheximida Las células son lisadas en regulador de pH RIPA después de incubar de 15 min a 6 El regulador de pH de la muestra en gel de proteína que contiene SDS es agregado a cantidades equivalentes de cada muestra y éstas son separadas en un gel de y transferidas electroforéticamente a una membrana Las proteínas marcadas son detectadas con un anticuerpo primario dirigido por la marca y un anticuerpo secundario conjugado a La proteína CRY1 marcada es detectada por quimioluminiscencia con u otro reactivo similar y registrado con una cámara digital como un archivo Se emplean fotoshop y software ImageJ para cuantificar las bandas La cantidad de proteína CRY1 marcada puede ser comparada con la proteína total en la muestra cargada o con una proteína control interna detectada tal como La velocidad de declinación de la abundancia de proteína CRY1 marcada puede ser comparada entre las muestras tratadas con el compuesto de prueba y el control o las muestras tratadas con Una velocidad de declinación más rápida de la proteína CRY1 marcada en las muestras tratadas con el compuesto en comparación con las muestras control indica que el compuesto disminuye la estabilidad de Una velocidad de declinación más lenta de la proteína CRY1 marcada en las muestras tratadas con el compuesto en comparación con las muestras control Indica que el compuesto aumenta la estabilidad de El ensayo descrito más arriba puede ser modificado fácilmente y optimizado por los expertos en la para medir o determinar la vida media de cualquiera de las proteínas involucradas en el ritmo circadiano vías reguladoras de por BMAL1 proteína TIM o EJEMPLO 8 Ensayo de proteínas CRY endógenas Células o tejidos son expuestos a los compuestos de prueba o a un vehículo durante 2 horas hasta 4 días antes de la cosecha y homogeneización en regulador de pH RIPA que contiene un cóctel inhibidor de El regulador de pH de la muestra en gel de proteína que contiene SDS es agregado a cantidades equivalentes de cada muestra y éstas son separadas en un gel de y transferidas electroforéticamente a una membrana Las cantidades de proteínas endógenas son detectadas con anticuerpos específicos dirigidos a proteínas CRY y un anticuerpo secundarios es conjugado a La proteína CRY es revelada por quimioluminiscencia con u otro reactivo similar y registrada con una cámara digital como un archivo Se emplean fotoshop y software ImageJ para cuantificar las bandas La cantidad de proteína CRY1 marcada puede ser comparada con la proteína total en la muestra cargada o a una proteína control interna detectada tal como La cantidad relativa de proteína CRY puede ser determinada comparando muestras de células o tejidos tratados con el compuesto con un o con muestras de células o tejidos tratados con Aumentos en la proteína CRY en comparación con las muestras control indican que el compuesto aumenta la estabilidad de Disminuciones de la proteína CRY en comparación con las muestras control indican que el compuesto disminuye la estabilidad de El ensayo descrito más arriba puede ser modificado fácilmente y optimizado por los expertos en la téenica para medir o determinar los niveles de proteína endógena de cualquiera de las proteínas involucradas en el ritmo circadiano vías reguladas por por proteína TIM o Todos los documentos mencionados en esta incluyendo las publicaciones las patentes y las solicitudes de se incorporan de este modo por referencia en su insufficientOCRQuality

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o hidratos farmaceuticamente aceptables, en donde cada uno de A, B, C, D, E, F, G y H es, de modo independiente, N o C; cada uno de Ri y R2, cuando A, B, C, D, E, F, G o H es C, está seleccionado, de modo independiente, de H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxilo, alcoxi (Ci-C6), alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=0)-O-R8I -0-(C=0)-R8I -NR8(C=0)-RIO, -(C=0)- NR8Rg, -NR8R9, -NR8OR9I -S(O)cNR8R9, -S(0)dalqu¡lo (Ci-C8), -0-S02-R8, NR8-S(0)C, -(CR8R9)dcicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)earilo (C6-C10), -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, - (CR8R9)f(C=0)(CR8R9)earilo (C6-Ci0), -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-Ci0), - (CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, - (CR8R9)fS(0)d(CR8R9)earilo (CQ—< C10) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; cada uno de R3 y Rs está seleccionado, de modo independiente, de H, ciano, -CF3, -CHF2, -CFI2F, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alqulnilo (C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=0)-O-R8, -(C=0)-NR8R9I -S(O)CNR8R9, -S(0)dalquilo (Ci-Ce), -(CR8R9)dcicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)earilo (C6-Cio), -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)ear¡lo (C6-Cio), -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)eheteroc¡clilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)far¡lo (C6-Cio), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)earilo (C6-Ci0) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; en donde cada uno de los grupos R3 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo mono- o bicíclico de 4 a 12 miembros; en donde cada uno de los grupos R5 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo mono- o bicíclico de 4 a 12 miembros; R4 es H, -CF3, -CFIF2, -CFI2F, alquilo (Ci-C6), alquenilo (02-06), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=0)-0-R8, -(C=0)-NR8R9, -(CR8R9)dcicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)earilo (C6-Cio), -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)earilo (C6-C10), -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)eheterocicl¡lo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-C10), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -CR8R9)fS(0)d(CR8R9)earilo (Ce-Cío) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; R6 es H, -CF3, -CFIF2, -CFI2F, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), -(C=0)-R8, -(C=0)-0-R8I -(C=0)-NR8R9I -(CR8R9)dcicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)earilo (C6-C10), -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)ear¡lo (C6-Ci0), (CR8R9)f(C=0)(CR8R9)eheterocielilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-Cio), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(O)ci(CR8R9)eariIo (C6-Ci0) y (CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; R5 y R6 están ligados opcionalmente entre sí como un anillo mono- o bicíclico de 4 a 12 miembros; R7 es -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=0)-O-R8, -NR8(C=O)-RI0, -(C=0)-NR8R9, -NR8R9, -NR8OR9I - NR8-S(0)C, -(CR8R9)dCicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)earilo (C6-Ci0), - (CR8R9)f(C=0)(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-Ci0), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)earilo (C6-C10) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; R6 y R7 se pueden ligar entre sí como un anillo mono- o bicíclico de 4 a 12 miembros; cada uno de R8, Rg y R10 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquilo (Ci-C6), -(CRiiRi2)ecicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CRnRi2)garilo (C6-C10) y -(CRiiRi2)gheterociclilo de (4 a 10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (Ci-C8), el cicloalquilo de (3 a 10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4 a 10) miembros de los R-i, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 anteriores están sustituidos opcionalmente, de modo independiente, con 1 a 3 sustituyentes R14 cada uno seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxilo, -O-R-15, alcoxi (Ci-C6), -(CR8R9)ealcoxi (C1-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6),— (C=0)— Rit, -(C=0)-R15I -(C=0)-O-RH, -(C=0)-0-R15, -0-(C=0)-RII, -0-(C=0)-R15, - NRIIORI2,— NR11OR15,— S(O)CNRIIR-|2,— S(0)cNRnRi5,— S(0)dalquilo (C-i— Ob), -S(0)dRi5, -0-S02-RH, -0-S02-R15I -NRH-S(0)C, -NR15-S(0)C, -(CRiiRi2)ecicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CRnRi2)ear¡lo (C6-C 0), -(CRnRi2)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, (CRiiRi2)f(C=0)(CRiiRi2)earilo (C6-C10), — (CRnRi2)f(C=0)(CRiiRi2)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CRiiRi2)eO(CRiiR 2)farilo (C6-C10), -(CRnRi2)eO(CRnRi2)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR Ri2)fS(0)d(CRiiRi2)earilo (C6-Cio) y -(CRiiRi2)fS(0)d(CRnRi2)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (C1-C6), el cicloalquilo de (3 a 10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4 a 10) miembros del R14 anterior están sustituidos opcionalmente, de modo independiente, con 1 a 3 sustituyentes R16 cada uno seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, (CH2)eOH, alcoxi (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-Rn, -(C=0)-R15, - (C=0)-0-Rn, -(C=0)-0-RI5, -0-(C=0)-RH, -0-(C=0)-RI5, -NRn(C=0)-R13, -(C=0)-NRIIRI2, -NRHRI2 y -NRnRi5; cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de (4 a 10) miembros de los R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, R9, R10, R-I4 y Ri5 anteriores están sustituidos opcionalmente, de modo independiente, con alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-Rn, -(C=0)-O-R11, -(C=0)-NRiiRi2, -(CRiiRi2)ecicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CRiiRi2)earilo (C6-C10), -(CRnRi2)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR11 Ri2)f(C=0)(CRi 1 Ri2)earilo (C6— 1 C10) o — (CRnRi2)f(C=0)(CR11R 2)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; cada Rn, RI2 y R13 son, de modo independiente, H o alquilo (Ci-C6); R15 es -(CRiiRi2)ecicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CRiiR12)earilo (C6-Ci0) o -(CRiiRi2)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; a y b son cada uno, de modo independiente, 1 , 2, 3 ó 4; c es 1 ó 2; d es 0, 1 ó 2; y e, f y g son cada uno, de modo independiente, 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y en donde cuando R7 es CH3, l¾ es H, -CF3, -CHF2I -CH2F, alquilo (C1-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=0)-O-R8I -(C=0)-NR8R9, -(CR8Rg)dCicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)eheterociclilo no aromático de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)carilo(C6-Cio), -(CR8R9)f(C=0)(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8Rg)eO(CR8R9)farilo (C6-C10), (CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, (CR8R9)fS(O)d(CR8Rg)earilo (C6-Ci0), y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)cheterociclilo de (4 a 10) miembros.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cada uno de A, B, C, D, E, F, G y H son C; cada uno de R1 y R2 está seleccionado, de modo independiente, de H o halo; R4 es H o alquilo (Ci-C8), R3 y R5 son H; R8 es -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo (C1- C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CR8R9)dCicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)earilo (C6-Ci0), -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-Ci0), -(CR8R9)eO(CRsR9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)earilo (C6-Ci0) y -(CRsR9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; R7 es -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), - (CR8R9)dcicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-Ci0), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)earilo (C6-C10) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cada uno de A, B, C, D, E, F, G y H son C; cada uno de R1 y R2 está seleccionado, de modo independiente, de H o halo; R4 es H o alquilo (Ci-C6), R3 y R5 son H; R6 y R7 se ligan entre sí como un anillo mono- o bicíclico de 4 a 12 miembros.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque cada uno de A, B, C, D, E, F, G y H son C; cada uno de R1 y R2 está seleccionado, de modo independiente, de H o halo; R4 es H o alquilo (Ci-C8); R3 y un R5 son H; un R5 y R6 se ligan entre sí como un anillo mono- o bicíclico de 4 a 12 miembros; R7 es -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CR8R9)dcicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-Cio), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)earilo (C6-Ci0) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterocielilo de (4 a 10) miembros.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el enantiómero individual que lleva una configuración (S) en C-3, cada uno de A, B, C, D, E, F, G y H son C; cada uno de Ri y R2 está seleccionado, de modo independiente, de H o halo; R4 es H o alquilo (Ci-C6), R3 y R5 son H; R6 es -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CReRg^cicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)earilo (C6-Cio), -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)far¡lo (C6-C10), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)earilo (C6-Cio) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros; R7 es -CF3, -CHF2, -CH2F, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), - (CRsRgJdCicloalquilo de (3 a 10) miembros, -(CR8R9)eheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)eO(CR8R9)farilo (C6-Cio), -(CR8R9)eO(CR8R9)fheterociclilo de (4 a 10) miembros, -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)earilo (C6-Ci0) y -(CR8R9)fS(0)d(CR8R9)eheterocicl¡lo de (4 a 10) miembros.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el enantiómero individual que lleva un configuración (S) en C-3, cada uno de A, B, C, D, E, F, G y H son C; cada uno de R-i y R2 está seleccionado, de modo independiente, de H o halo; R4 es H o alquilo (O-i-Ob), R3 y R5 son H; R6 y R7 se ligan entre sí como un anillo mono- o bicíclico de 4 a 12 miembros.
7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (S)-N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-1,2-tiazinan-1 ,1-dióxido; N-(3-(3,6-Difluoro-9H-carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-isotiazolidin-1 , 1— dióxido; (S)— N— (3— (9 H— Ca rbazol— 9— i I)— 2— h id roxipropil) isotiazo I id i n— 1 , 1— dióxido; 2-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-5-fluoro-isotiazolidin-1,1-dióxido; 2-(3-(3,6-Difluoro-9H-carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-1,2,6~ tiadiazinan-1,1-d¡óxido; N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-N-(1-metilciclopentil)metansulfonamida; N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)isotiazolidin-1 ,1— dióxido; N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido; N-(3-(2,6-Difluoro-9H-carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-1 ,2-tiazinan-1 ,1— dióxido; 2-(3-(9H-Carbazol-O-il^-hidroxipropi -l^.e-tiadiazinan-l.l-dióxido; o una de sus sales o hidratos farmaceuticamente aceptables.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es (S)-N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)— 1 ,2— tiazinan— 1 , 1— dióxido; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es N-(3-(3,6-Difluoro-9H-carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)— isotiazolidin— 1 ,1— dióxido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es (S)-N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-h¡droxiprop¡l)isot¡azol¡din— 1 , 1— dióxido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es 2-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)- 5-fluoro-isotiazolidin-l.l-dióxido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es 2-(3-(3,6-Difluoro-9H-carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-1,2,6-tiadiazinan-1,1-dióxido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-N-(1-metilciclopentil)metansulfonamida; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)isotiazolidin— 1 , 1— dióxido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es N-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-di0xido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es N-(3-(2,6-Difluoro-9H-carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)— 1 ,2— tiazinan— 1 ,1— dióxido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque es 2-(3-(9H-Carbazol-9-il)-2-hidroxipropil)-1 ,2,6— tiadiazinan— 1 , 1— dióxido; o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto modula Cry1 o Cry2.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque dicha modulación comprende cualquiera de los siguientes: (i) unión con Cry1 o Cry2; (ii) inhibición de la modificación de Cry1 o Cry2; (iii) alteración de la localización de Cry1 o Cry2; (iv) aumento o reducción de la estabilización de Cry1 o Cry2; (v) aumento o reducción de la unión entre Cry1 o Cry2 con un objetivo; (vi) aumento o reducción de la actividad de Cry1 o Cry2; y (vii) aumento o reducción de la actividad de un objetivo de Cry1 o Cry2.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque dicho objetivo es Perl, Per2, receptor de glucocorticoide (GR), CLOCK, BMAL1 o una secuencia promotora de CLOCK-BMAL1 .
21.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables y un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
23.- Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un sujeto, que comprende ia administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21.
24.- Un método de alivio de un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21.
25.- El método de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado además porque la enfermedad o trastorno mediado por Cry es diabetes, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de Cushing y glaucoma, depresión psicótica, enfermedad de Alzheimer, dolor neuropático, abuso de drogas, osteoporosis, cáncer, degeneración macular y miopatía.
26.- El método de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado además porque comprende adicionalmente la administración al sujeto de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
27.- Un método de control del avance o el pronóstico de una enfermedad o trastorno mediado por Cry en un sujeto, que comprende: medir una cantidad efectiva de uno o más criptocromos en una primera muestra del sujeto en un primer período de tiempo; medir una cantidad efectiva de uno o más criptocromos en una segunda muestra del sujeto en un segundo período de tiempo; y comparar la cantidad de uno o más criptocromos detectados en la primera muestra con la cantidad de uno o más criptocromos detectados en la segunda muestra o con un valor de referencia.
28.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el control comprende evaluar cambios en el riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno mediados por Cry en el sujeto.
29.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el sujeto comprende uno que fue previamente tratado por la enfermedad o trastorno mediados por Cry, uno que no fue tratado previamente por la enfermedad o trastorno mediados por Cry o uno al que no se diagnosticó previamente la enfermedad o el trastorno mediado por Cry.
30.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la muestra es sangre entera, suero, plasma, células sanguíneas, células endoteliales, biopsias de tejido, fluido linfático, fluido ascítico, fluido intersticial, médula ósea, fluido cerebroespinal (CSF), fluido seminal, saliva, moco, esputo, sudor u orina.
31.- El método de conformidad con la reivindicación 27 caracterizado además porque la primera muestra se extrae del sujeto antes de ser tratado por la enfermedad o trastorno mediados por Cry.
32.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la segunda muestra se extrae del sujeto después de ser tratado por la enfermedad o trastorno mediados por Cry.
33.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el sujeto se trata con la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21.
34.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el control también comprende la selección de un tratamiento para el sujeto y/o control de la eficacia del tratamiento para la enfermedad o trastorno mediados por Cry.
35.- El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el tratamiento para la enfermedad o trastorno mediados por Cry comprende intervención quirúrgica, administración de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 sola o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, intervención quirúrgica después o precedida por la administración de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 sola o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales o sin tomar otra acción.
36.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el valor de referencia comprende un valor de índice, un valor derivado de uno o más algoritmos de predicción de riesgos de una enfermedad o trastorno mediados por Cry, un valor derivado de un sujeto que no tiene una enfermedad o trastorno mediado por Cry o un valor derivado de un sujeto con diagnóstico de una enfermedad o trastorno mediado por Cry.
37.- El metodo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la medición comprende detectar la presencia o ausencia de uno o más criptocromos, cuantificar la cantidad de uno o más criptocromos, calificar el tipo de uno o más criptocromos y evaluar la capacidad de uno o más criptocromos para unirse con un objetivo.
38.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el objetivo es Perl, Per2, receptor de glucocorticoide (GR) o una secuencia promotora de CLOCK-BMAL1.
39.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la enfermedad o trastorno mediados por Cry se seleccionan del grupo que consiste en diabetes, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de Cushing y glaucoma, depresión psicótica, enfermedad de Alzheimer, dolor neuropático, abuso de drogas, osteoporosis, cáncer, degeneración macular y miopatía.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX361457B (es) 2012-05-11 2018-12-06 Reset Therapeutics Inc Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo.
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
AR098747A1 (es) * 2013-12-13 2016-06-08 Allergan Inc Formas polimórficas de un compuesto similar a esteroides y métodos para su preparación y uso
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
KR101542324B1 (ko) * 2014-04-09 2015-08-05 동아대학교 산학협력단 손상된 dna의 회복 속도 비교를 위한 정보 제공 방법
EP3152185B1 (en) * 2014-06-04 2023-10-04 Roche Diagnostics GmbH Method and usage of a salt for separating epimers by ion mobility spectrometry
AU2017291886B2 (en) 2016-07-04 2021-11-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Benzosultams and analogues and their use as fungicides
CN107941976B (zh) * 2017-09-28 2019-11-19 浙江新化化工股份有限公司 一种2-甲氧基环己胺的含量测定方法
JP7187152B2 (ja) * 2018-01-12 2022-12-12 三星電子株式会社 化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子用組成物、有機エレクトロルミネッセンス素子、及び化合物の製造方法
JP2022504011A (ja) * 2018-08-14 2022-01-13 オステオーク インコーポレイティド ピロロ－ジピリジン化合物
CN109232596B (zh) * 2018-09-05 2020-03-17 大连九信精细化工有限公司 一种二苯并呋喃咔唑的合成方法
US20220081433A1 (en) * 2018-09-05 2022-03-17 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds for treatment of hbv
CN114854803A (zh) * 2022-04-21 2022-08-05 山东农业大学 镰刀菌对3,6-二氯咔唑生物降解的方法

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302386A (en) 1978-08-25 1981-11-24 The Ohio State University Antigenic modification of polypeptides
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4230767A (en) 1978-02-08 1980-10-28 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Heat sealable laminated propylene polymer packaging material
US4233402A (en) 1978-04-05 1980-11-11 Syva Company Reagents and method employing channeling
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4325952A (en) 1978-04-18 1982-04-20 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4276890A (en) 1979-04-11 1981-07-07 Fichera Anthony T Tobacco smoking inhibitor
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
GB2128984B (en) 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
US4659678A (en) 1982-09-29 1987-04-21 Serono Diagnostics Limited Immunoassay of antigens
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4727022A (en) 1984-03-14 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application
US4780401A (en) 1984-04-09 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation Novel monoclonal antibodies to human renin and hybridoma cells, processes for their preparation and their applications
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US4816463A (en) 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4772684A (en) 1987-01-20 1988-09-20 Triton Biosciences, Inc. Peptides affecting blood pressure regulation
US4786653A (en) 1987-08-24 1988-11-22 Golwyn Daniel H Treatment of neurotransmitter-linked drug abuse
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5081127A (en) 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US4788189A (en) 1988-02-29 1988-11-29 Glazer Howard I Method to treat smoking withdrawal symptoms by potentiated central noradrenergic blocking
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
DE4004820A1 (de) 1989-08-05 1991-04-25 Bayer Ag Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5073566A (en) 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5750015A (en) 1990-02-28 1998-05-12 Soane Biosciences Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5085992A (en) 1990-07-19 1992-02-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for antihypertensive products
US5087634A (en) 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
GB9602877D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5538848A (en) 1994-11-16 1996-07-23 Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe
WO1995018799A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2200462A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5801155A (en) 1995-04-03 1998-09-01 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Covalently linked oligonucleotide minor grove binder conjugates
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5733909A (en) 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AR008331A1 (es) 1997-01-23 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen
WO2000059885A1 (fr) * 1999-04-01 2000-10-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques avec des azides
WO2001007654A1 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 The General Hospital Corporation Method for identifying compounds which modulate circadian rhythm
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
AU779635B2 (en) 1999-10-27 2005-02-03 Health Discovery Corporation Methods and devices for identifying patterns in biological systems and methods for uses thereof
WO2001044187A1 (fr) * 1999-12-16 2001-06-21 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques substitues
EP1386275A2 (en) 2000-07-18 2004-02-04 Correlogic Systems, Inc. A process for discriminating between biological states based on hidden patterns from biological data
CN1262337C (zh) 2000-11-16 2006-07-05 赛弗根生物系统股份有限公司 质谱分析方法
US7113896B2 (en) 2001-05-11 2006-09-26 Zhen Zhang System and methods for processing biological expression data
US20020193950A1 (en) 2002-02-25 2002-12-19 Gavin Edward J. Method for analyzing mass spectra
AU2003248672A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Pharmacologic inhibition of myc function
US20040121305A1 (en) 2002-12-18 2004-06-24 Wiegand Roger Charles Generation of efficacy, toxicity and disease signatures and methods of use thereof
US20050101023A1 (en) 2003-03-28 2005-05-12 Rogers James A. Methods for diagnosing urinary tract and prostatic disorders
US20090163454A1 (en) 2003-05-02 2009-06-25 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Step-Down Hormone Treatment
US7280776B2 (en) 2003-08-25 2007-10-09 Lexmark International, Inc. Method and apparatus to control waste toner collection in an image forming apparatus
DK1732892T3 (da) * 2004-03-26 2009-01-05 Hoffmann La Roche Tetrahydrocarbazoler og derivater
DK1791537T3 (da) * 2004-08-19 2010-03-01 Aventis Pharma Inc 3-arylthioindol-2-carboxamidderivater og analoger deraf som inhibitorer af casein-kinase
HUE036165T2 (hu) * 2006-04-07 2018-06-28 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzportereinek modulátorai
CL2007003591A1 (es) 2006-12-12 2008-02-29 Wyeth Corp Compuestos derivados de sulfonamida ciclicos, inhibidores de retoma de monoamina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de disfuncion sexual, trastorno gastrointestinal, trastorno genitourinari
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
UA107652C2 (en) 2008-10-06 2015-02-10 Incuron Llc Carbazole compounds and therapeutic uses of the compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9162980B2 (en) 2009-01-09 2015-10-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US8362277B2 (en) * 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
BRPI1006825A2 (pt) 2009-01-09 2019-04-24 Univ Texas compostos pró-neurogênicos
EP2590647B1 (en) 2010-07-07 2017-11-08 Board of Regents of the University of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2012009372A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Colorado State University Research Foundation Triazolium carbene catalysts and processes for asymmetric carbon-carbon bond formation
MX361457B (es) 2012-05-11 2018-12-06 Reset Therapeutics Inc Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo.
MA37931A1 (fr) * 2012-08-13 2016-07-29 Teni Boulikas Procédés améliorés permettant de traiter un cancer avec une toxicité rénale réduite
EP2925129A4 (en) * 2012-08-24 2016-06-08 Univ Texas PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS
US9648880B2 (en) 2012-09-04 2017-05-16 University Of Massachusetts Antifungal agents and uses thereof
US9357781B2 (en) 2013-05-03 2016-06-07 Inscent, Inc. Honeybee repellents and uses thereof
US9353078B2 (en) 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類

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