JP2019077722A - クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド - Google Patents
クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019077722A JP2019077722A JP2019015689A JP2019015689A JP2019077722A JP 2019077722 A JP2019077722 A JP 2019077722A JP 2019015689 A JP2019015689 A JP 2019015689A JP 2019015689 A JP2019015689 A JP 2019015689A JP 2019077722 A JP2019077722 A JP 2019077722A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aryl
- formula
- mmol
- subject
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cell Biology (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2012年5月11日に出願された米国仮特許出願第61/645,918号および2013年3月12日に出願された米国仮特許出願第61/778,176号に対する優先権ならびにこれらの利益を主張し、これらの内容は本明細書においてその全体が参照として援用される。
本文中に挙げた出願および特許の各々、ならびに該出願および特許の各々に挙げられた各文献または参考文献(各発行済み特許の出願経過中のものを含む;「出願書類に挙げられた文献」)、ならびにこれらの出願および特許のいずれかに対応する、および/またはこれらからの優先権を主張する米国および外国の出願または特許の各々、ならびに該出願書類に挙げられた文献の各々で挙げられた、もしくは参照された文献の各々は、引用により本明細書に明示的に組み込まれる。より一般的には、文献または参考文献は本文中に、特許請求の範囲の前の参考文献リスト、またはこの本文中のいずれかにおいて挙げており;これらの文献または参考文献(「本明細書に挙げた参考文献」)、ならびに該本明細書に挙げた参考文献の各々に挙げられた各文献または参考文献(製造業者の仕様書、使用説明書など(あれば)を含む)の各々は、引用により本明細書に明示的に組み込まれる。引用により本文中に組み込まれる文献は本発明の実施に使用され得る。
本明細書に開示する主題は、とりわけ、カルバゾール含有スルホンアミド誘導体、この化合物を含む医薬組成物、そのクリプトクロム媒介性の疾患または障害の処置における使用方法、およびその作製方法に関する。また、本明細書に開示する化合物および組成物を受ける被験体のクリプトクロム依存性疾患を診断する方法、検出する方法、またはその進行をモニタリングする方法も提供する。
体内時計は、多くの生理学的プロセス、例えば、睡眠/目覚めの習性、体温、ホルモンの分泌および代謝の日周リズムを制御する内在性の時間管理機構である(Takahashi,J.S.ら、Nat.Rev.Genet.2008,9,764;Green,C.B.ら、Cell,2008,134,728;Zhang,E.E.ら、Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2010,11,764)。概日リズムは、細胞自律的様式で、時計遺伝子の転写調節ネットワークによって生じる。コアフィードバックループでは、転写因子CLOCKとBMAL1がPeriod(Per1およびPer2)ならびにクリプトクロム(Cry1およびCry2)遺伝子の発現を活性化させる。翻訳および核局在後、PERおよびCRYタンパク質はCLOCK−BMAL1の機能を阻害し、持続性の律動的な遺伝子発現をもたらす。多くの生理学的経路は体内時計の制御下にある(Panda,S.ら、Cell,2002,109,307)(例えば、数多くの肝内プロセスの直接調節(Rey,G.ら、PLoS Biol.2011,9,e1000595;Bugge,A.ら、Genes Dev.2012,26,657))。
等の高血糖症、高インスリン血症および食後グルコース応答をもたらす(Scheer,F.A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2009,106,4453)。いくつかのゲノムワイド関連解析により、Cry2は哺乳動物のグルコースレベルの調節に重要であり得るという知見が得られた(Dupuis,J.ら、Nat.Genet.2010,42,105;Liu,C.ら、PLoS One,2011,6,e21464;Barker,A.ら、Diabetes,2011,60,1805)。
した。これは、炎症を抑制するために使用されるグルココルチコイドの望ましくない代謝系の副作用(例えば、高血糖症、インスリン抵抗性および副腎機能の抑制)が、Cry1および/またはCry2を安定化させ得る薬剤と併用することにより緩和され得ることを示唆する。
本明細書における主題は、クリプトクロム(Cry)モジュレート化合物、Cryモジュレート化合物を含む医薬組成物、ならびにCryモジュレート化合物の投与によるCry関連疾患または障害(例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、クッシング症候群および緑内障など)を処置する方法に関する。
(式中:
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々は独立して、NまたはCであり;
R1およびR2の各々は、A、B、C、D、E、F、GまたはHがCのとき、独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−O−SO2−R8、NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
R3およびR5の各々は独立して、H、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
このとき、各R3基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
このとき、各R5基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R4は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキ
ル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R5およびR6は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R7は、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6とR7は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R8、R9およびR10の各々は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)g(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)g(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−O−R15、−(CR8R9)e(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−(C=O)−NR11R15、−NR11R12、−NR11R15、−NR11OR12、−NR11OR15、−S(O)cNR11R12、−S(O)cNR11R15、−S(O)d(C1〜C6)アルキル、−S(O)dR15、−O−SO2−R11、−O−SO2−R15、−NR11−S(O)c、−NR15−S(O)c、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R1
2)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR14置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR14の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、(CH2)eOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−NR11R12、および−NR11R15から独立して選択される1〜3個のR16置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14およびR15の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−NR11R12、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており;
各R11、R12およびR13は独立して、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R15は、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
aおよびbは各々、独立して、1、2、3または4であり;
cは1または2であり;
dは0、1または2であり;
e、fおよびgは各々、独立して、0、1、2、3、4または5である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関する。
員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、a、b、c、d、e、およびfは本明細書に規定したとおりである。
R7が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、a、b、c、d、e、およびfは本明細書に規定したとおりである。
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシド;
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド
からなる群より選択される化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
実施形態では、該方法は、さらに、被験体に1種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含むものであり得る。
ろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式I
(式中
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々は独立して、NまたはCであり;
R1およびR2の各々は、A、B、C、D、E、F、GまたはHがCのとき、独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−O−SO2−R8、NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
R3およびR5の各々は独立して、H、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
このとき、各R3基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
このとき、各R5基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R4は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)ア
リール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R5およびR6は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R7は、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6とR7が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されていてもよく;
R8、R9およびR10の各々は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)g(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)g(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−O−R15、(C1〜C6)アルコキシ、−(CR8R9)e(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−(C=O)−NR11R15、−NR11R12、−NR11R15、−NR11OR12、−NR11OR15、−S(O)cNR11R12、−S(O)cNR11R15、−S(O)d(C1〜C6)アルキル、−S(O)dR15、−O−SO2−R11、−O−SO2−R15、−NR11−S(O)c、−NR15−S(O)c、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリー
ル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR14置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR14の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、(CH2)eOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−NR11R12、および−NR11R15から独立して選択される1〜3個のR16置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14およびR15の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−NR11R12、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており;
各R11、R12およびR13は独立して、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R15は、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
aおよびbは各々、独立して、1、2、3または4であり;
cは1または2であり;
dは0、1または2であり;
e、fおよびgは各々、独立して、0、1、2、3、4または5である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目2)
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;R7が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルである、項目
1に記載の化合物。
(項目3)
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6とR7が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、項目1に記載の化合物。
(項目4)
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり;R3と一方のR5がHであり;一方のR5とR6が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;R7が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が、C−3において(S)配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;R7が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、C−3において(S)配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6とR7が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、項目1に記載の化合物。
(項目7)
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシド;
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド
からなる群より選択される化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。(項目8)
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目9)
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目10)
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目11)
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目12)
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目13)
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目14)
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目15)
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目16)
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;ま
たはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目17)
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目18)
前記化合物が、Cry1またはCry2をモジュレートする、項目1に記載の化合物。
(項目19)
前記モジュレーションが、以下:
(i)Cry1またはCry2への結合;
(ii)Cry1またはCry2の修飾の阻害;
(iii)Cry1またはCry2の局在の改変;
(iv)Cry1またはCry2の安定化の増大または低減;
(v)Cry1またはCry2と標的との間の結合の増大または低減;
(vi)Cry1またはCry2の活性の増大または低減;および
(vii)Cry1またはCry2の標的の活性の増大または低減
のうちのいずれか1つを含む、項目18に記載の化合物。
(項目20)
前記標的がPer1、Per2、グルココルチコイド受容体(GR)、CLOCK、BMAL1、またはCLOCK−BMAL1プロモーター配列である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物。
(項目22)
さらに1種類以上のさらなる治療用薬剤を含む、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
被験体に治療有効量の項目21に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のCry媒介性の疾患または障害を処置する方法。
(項目24)
被験体に治療有効量の項目21に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のCry媒介性の疾患または障害の症状を緩和する方法。
(項目25)
前記Cry媒介性の疾患または障害が糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障.精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーである、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
さらに、前記被験体に1種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、項目23または24に記載の方法。
(項目27)
第1の期間に被験体由来の第1の試料における1種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること;
第2の期間に該被験体由来の第2の試料における1種類以上のクリプトクロムの影響量を測定すること;および
該第1の試料において検出された該1種類以上のクリプトクロムの量を、該第2の試料において検出された該1種類以上のクリプトクロムの量または参照値と比較すること
を含む、被験体のCry媒介性の疾患または障害の進行または予後をモニタリングする方法。
(項目28)
前記モニタリングが、前記被験体における前記Cry媒介性の疾患または障害の発症リスクの変化を評価することを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記被験体は、以前に前記Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがある被験体、以前に該Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがない被験体、または以前に該Cry媒介性の疾患もしくは障害と診断されたことがない被験体を含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記試料が全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質液、骨髄、脳脊髄液(CSF)、精液、唾液、粘膜、痰、汗または尿である、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記第1の試料を前記被験体から、前記Cry媒介性の疾患または障害の処置が行なわれる前に採取する、項目27に記載の方法。
(項目32)
前記第2の試料を前記被験体から、前記Cry媒介性の疾患または障害の処置が行なわれた後に採取する、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記被験体を項目21に記載の医薬組成物で処置する、項目27に記載の方法。
(項目34)
前記モニタリングが、さらに、前記被験体に対する処置を選択すること、および/または前記Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置の有効性をモニタリングすることを含む、項目27に記載の方法。
(項目35)
前記Cry媒介性の疾患または障害の前記処置が、外科的介入、項目21に記載の医薬組成物の単独もしくは1種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与、項目21に記載の医薬組成物の単独もしくは1種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与の後もしくは前での外科的介入を含むか、またはさらなる措置を講じない、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記参照値が、指標値、Cry媒介性の疾患または障害の1種類以上のリスク予測アルゴリズムに由来する値、Cry媒介性の疾患もしくは障害を有しない被験体に由来する値、またはCry媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体に由来する値を含む、項目27に記載の方法。
(項目37)
前記測定が、前記1種類以上のクリプトクロムの有無を検出すること、該1種類以上のクリプトクロムの量を定量すること、該1種類以上のクリプトクロムの型を認定すること、および該1種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能を評価することを含む、項目27に記載の方法。
(項目38)
前記標的がPer1、Per2、グルココルチコイド受容体(GR)またはCLOCK−BMAL1プロモーター配列である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記Cry媒介性の疾患または障害が、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障.精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択される、項目27に記載の方法。
本明細書全体を通して記載する特長、構造または特徴は、任意の適当な様式で1つ以上の実施形態に併合され得る。例えば、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施形態」、「一部の実施形態」または他の類似の文言の使用は、本明細書全体を通して、一実施形態に関して記載した具体的な特長、構造または特徴が本明細書に記載の少なくとも1つの実施形態に含まれ得ることをいう。したがって、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施形態」、「一部の実施形態では」、「他の実施形態では」または他の類似の文言の出現は、本明細書全体を通して、必ずしもすべてが同じ実施形態の群に言及しているのではなく、記載の特長、構造または特徴が任意の適当な様式で1つ以上の実施形態に併合され得る。
から誘導されるものである。
が、以下のもの:
から誘導されるものである。
カルバゾール含有スルホンアミド化合物を提供する。このような化合物は、式I:
(式中
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々は独立して、NまたはCであり;
R1およびR2の各々は、A、B、C、D、E、F、GまたはHがCのとき、独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−O−SO2−R8、NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
R3およびR5の各々は独立して、H、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
各R3基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
各R5基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R4は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9
)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R5およびR6は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R7は、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6とR7は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R8、R9およびR10の各々は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)g(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)g(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−O−R15、(C1〜C6)アルコキシ、−(CR8R9)e(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−(C=O)−NR11R15、−NR11R12、−NR11R15、−NR11OR12、−NR11OR15、−S(O)cNR11R12、−S(O)cNR11R15、−S(O)d(C1〜C6)アルキル、−S(O)dR15、−O−SO2−R11、−O−SO2−R15、−NR11−S(O)c、−NR15−S(O)c、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6〜C10)アリール、−
(CR11R12)eO(CR11R12)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR14置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR14の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、(CH2)eOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−NR11R12、および−NR11R15から独立して選択される1〜3個のR16置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14およびR15の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−NR11R12、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており;
各R11、R12およびR13は独立して、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R15は、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
aおよびbは各々、独立して、1、2、3または4であり;
cは1または2であり;
dは0、1または2であり;
e、fおよびgは各々、独立して、0、1、2、3、4または5である)
に示す一般構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
る。
とおりである。
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシド;
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド
からなる群より選択されるもの;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物であり得る。
Delivery Systems,第14巻,ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)ならびに“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編,American Pharmaceutical Association)において知得され得る。プロドラッグは、例えば、式Iの化合物に存在する適切な官能部を、当業者に「プロ部分」として(is)知られてい
る、例えばH.Bundgaardによる“Design of Prodrugs”(Elsevier,1985)に記載のような特定の部分で置き換えることにより作製され得る。
ork,1994)を参照のこと。
ると、Cry1およびCry2は、転写の開始による核内CLOCK−BMAL1複合体の破壊において役割を果し、それにより、概日振動の維持に不可欠な負のフィードバックループの概日リズム遺伝子を下方調節する。タンパク質の局在は当業者により、例えば、免疫蛍光法、細胞成分分画およびウェスタンブロットアッセイによって容易に測定され得る。また、Cry1およびCry2の下方調節も概日振動に極めて重要であり、転写レベルおよびタンパク質レベルで媒介される。Cry1およびCry2の安定性は、当該技術分野で知られた方法、ならびに実施例5〜8に提示したものによって測定され得る。
化合物を含むものであるのがよい。
げられる。
または障害を処置する方法を提供する。本発明の好ましい一実施形態は、異常なCryレベルを特徴とする疾患または障害が、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、クッシング症候群、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択される先の実施形態による方法である。また別の好ましい実施形態は、Cry媒介性の疾患または障害が糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、クッシング症候群、緑内障、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性またはミオパシーである先の実施形態による方法である。特に好ましいがんは充実性腫瘍のがんまたは上皮がん、例えば限定されないが:肺がん;脳のがん;膵臓がん;頭頚部がん(例えば、扁平上皮癌腫);乳がん;結腸直腸がん;肝臓がん;胃がん;腎臓がん;卵巣がん;前立腺がん;または腺癌腫である。他の好ましいがんは、VEGF発現の増大、血管新生の増大または低酸素性腫瘍を伴うものである。
娠糖尿病、および糖尿病関連合併症(糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、歯周疾患、および糖尿病性ケトアシドーシスなど))、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、クッシング症候群、精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、ならびにミオパシーが挙げられ得る。
ベルをいう。かかる濃度は、典型的には約10nM〜2μMまでの範囲であり;約100nM〜500nMまでの範囲の濃度が好ましい。先に記載のように、上記に示した式Iの規定に含まれる種々の化合物の活性はかなり異なり得るため、および個々の被験体は幅広い多様な症状の重症度を提示し得るため、処置に対する被験体の応答を調べ、それに応じて投薬量を変更するのは担当医師次第である。
−アドレナリン作動性受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬、アンギオテンシン系阻害薬、ACE阻害薬、レニン阻害薬、化学療法剤、放射線療法薬、ホルモン調節剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、ならびに他の一般的なリスクファクター改良剤が挙げられる。
I(Eli Lilly)、ヒト,rDNA:HUMULIN L(Eli Lilly)、NOVOLIN L(Novo Nordisk)、精製型,豚:LENTE ILETIN II(Eli Lilly)、イソフェンインスリン懸濁剤(NPH):牛および豚:NPH ILETIN I(Eli Lilly)、ヒト,rDNA:HUMULIN N(Eli Lilly)、Novolin N(Novo Nordisk)、精製型,豚:ブタNPH Iletin II(Eli Lilly)、NPH−N(Novo Nordisk);ならびに長期作用性形態、例えば、インスリン亜鉛懸濁剤,長期(ULTRALENTE,Eli Lilly)、ヒト,rDNA:HUMULIN U(Eli Lilly)が挙げられる。
アパゾン;バルサラジド二ナトリウム;ベンダザック;ベノキサプロフェン;塩酸ベンジダミン;ブロメライン;ブロペラモール(Broperamole);ブデソニド;カルプロフェン;シクロプロフェン;シンタゾン;クリプロフェン;プロピオン酸クロベタゾール(Clobetasol);酪酸クロベタゾン(Clobetasone);クロピラク(Clopirac);プロピオン酸クロチカゾン(Cloticasone);酢酸コルメタゾン(Cormethasone);コルトドキソン;デフラザコート;デソニド;デソキシメタゾン;ジプロピオン酸デキサメタゾン;ジクロフェナクカリウム;ジクロフェナクナトリウム;二酢酸ジフロラゾン;ジフルミドン(Diflumidone)ナトリウム;ジフルニサル;ジフルプレドナート;ジフタロン;ジメチルスルホキシド;ドロシノニド;エンドリソン;エンリモマブ(Enlimomab);エノリカム(Enolicam)ナトリウム;エピリゾール;エトドラク;エトフェナマート;フェルビナク;フェナモール;フェンブフェン;フェンクロフェナク;フェンクロラク;フェンドサール;フェンピパロン;フェンチアザク;フラザロン;フルアザコート;フルフェナム酸;フルミゾール;酢酸フルニソリド;フルニキシン;フルニキシンメグルミン;フルオコルチンブチル;酢酸フルオロメトロン;フルクアゾン;フルルビプロフェン;フルレトフェン;プロピオン酸フルチカゾン;フラプロフェン;フロブフェン;ハルシノニド;プロピオン酸ハロベタソール;酢酸ハロプレドン;イブフェナク;イブプロフェン;イブプロフェンアルミニウム;イブプロフェンピコノール;イロニダップ;インドメタシン;インドメタシンナトリウム;インドプロフェン;インドキソール;イントラゾール;酢酸イソフルプレドン;イソキセパック;イソキシカム;ケトプロフェン;塩酸ロフェミゾール;ロルノキシカム;ロテプレドノールエタボナート;メクロフェナム酸ナトリウム;メクロフェナム酸;メクロリソンジブチラート(Meclorisone Dibutyrate);メフェナム酸;メサラミン;メセクラゾン;スレプタン酸メチルプレドニゾロン;モルニフルマート;ナブメトン;ナプロキセン;ナプロキセンナトリウム;ナプロキソール;ニマゾン;オルサラジンナトリウム;オルゴテイン;オルパノキシン;オキサプロジン;オキシフェンブタゾン;塩酸パラニリン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;フェンブタゾンナトリウムグリセラート;ピルフェニドン;ピロキシカム;桂皮酸ピロキシカム;ピロキシカムオラミン;ピルプロフェン;プレドナザート(Prednazate);プリフェロン(Prifelone);プロドール酸;プロクアゾン;プロキサゾール;クエン酸プロキサゾール;リメキソロン;ロマザリット(Romazarit);サルコレックス(Salcolex);サルナセジン;サルサラート;サリチラート;塩化サンギナリン;セクラゾン;セルメタシン;スドキシカム(Sudoxicam);スリンダク;スプロフェン;タルメタシン;タルニフルマート;タロサラート;テブフェロン;テニダップ;テニダップナトリウム;テノキシカム;テシカム;テシミド;テトリダミン;チオピナク(Tiopinac);ピバリン酸チキソコルトール;トルメチン;トルメチンナトリム;トリクロニド;トリフルミダート;ジドメタシン;グルココルチコイド;ゾメピラクナトリウムが挙げられる。重要な抗炎症剤はアスピリンである。
Pharmaceutical Company);レミキリン(Remikirin)(RO42−5892,F.Hoffman LaRoche AG);A2作動薬(Marion Merrill Dow)および特定の非ペプチド複素環(G.D.Searle and Company)が挙げられる。
ルイミダゾロン(米国特許第5,075,451号);フッ素および塩素スタチンまたはスタトン(statone)含有ペプチド(米国特許第5,066,643号);ペプチジルアミノジオール(米国特許第5,063,208号および同第4,845,079号);N−モルホリノ誘導体(米国特許第5,055,466号);ペプスタチン誘導体(米国特許第4,980,283号);N−複素環式アルコール(米国特許第4,885,292号);レニンに対するモノクローナル抗体(米国特許第4,780,401号);ならびにさまざまな他のペプチドおよびその類似体(米国特許第5,071,837号、同第5,064,965号、同第5,063,207号、同第5,036,054号、同第5,036,053号、同第5,034,512号、および同第4,894,437号)が挙げられる。
ドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペラミド(lopermide)、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミノジン(piminidine)、ベタプロジン(betaprodine)、ジフェノキシレート、フェンタニル(fentanil)、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンが挙げられる。好適な非オピオイド鎮痛剤としては、限定されないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク(diclofinac)、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクが挙げられる。
IV阻害薬;GABAA逆作動薬;GABAAα5受容体リガンド;GABAB受容体リガンド;カリウムチャネル遮断薬;神経ニコチン酸作動薬;P−450阻害薬、例えば、リトナビルが挙げられる。
W−597599、NS−2359、GSK−876008、プラミペキソール、デュロキセチン、アトモキセチン、LY−628535、デスベンラファキシン、エスシタロプラム、LU−AA21004、サレデュタント(saredutant)、SR−58611、SSR−149415、SSR−146977、モクロベミド、R−673、R−1204、BMS−469458、DPC−368、Org−34517、Org−34850、CRH受容体の阻害薬、ONO−2333M、NBI−876008、AAG−561、NBI−34041、DPC−368、PD−171729、SSR−125543、ビロキサジン(viloxazine)、トラゾドン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、レボキセチン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、オトギリソウ属(セント・ジョーンズ・ワート)、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、ハラゼパム、クロルジアゼポキシド、および他の薬物、例えば、ブスピロン、クロニジン、パゴクロン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、セレコキシブ、ピロキシカム、パレコキシブ、バルデコキシブ、PMI−001、PH−686464、SC−58236、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、L−776967、ルミラコキシブ、GW−406381、GW−644784、メロキシカム、SVT−2016、PAC−10649、CS−706、LAS−34475、シミコキシブ、A−183827.0、またはニメスリドが挙げられる。
カルバモイル}−シクロヘキシル)−アミド)、ロイペプチン、Cbz−Phe−Ala−CHN2、Cbz−Leu−Leu−Leu−アルデヒド、シスタチン、不可逆的システインプロテアーゼ阻害薬(ペプチドハロメチルケトン、ペプチドジアゾメチルケトン、およびエポキシドなど)、休止(quiescent)不可逆的システインプロテアーゼ阻害薬、例えば、アシルオキシメチルケトン、アザペプチド、マイケル受容体(ペプチドビニルエステル、スルホンおよびスルホネートなど)、可逆的システインプロテアーゼ阻害薬、例えば、ペプチドアルデヒド、a−ケトエステルおよびa−ケトアミド、ペプチドメチルケトンおよびヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ならびにそのアリールチオ誘導体、1,3−ビス−(アシルアミノ)−2−プロパノン、1,3−ビス−(アシルヒドラジノ)−カルボニル、アシルアミノ−ピラゾロン、ピペリジノン、およびチアゾン−カルボニル−ヒドラジド、インテグリンAvb3の拮抗薬(当該技術分野ではビトロネクチンとしても知られている)、カルシリティック(calcilytic)化合物(PTHの分泌を増大させるCa2+受容体拮抗薬)、カルシトニン(MiacalcinO)、ナイトレート、例えば限定されないが、一硝酸イソソルビド(ISMO)またはニトログリセリン軟膏(NTG)、ならびにダイエタリーサプリメント、例えば、カルシウムおよびビタミンD、ならびにその組合せが挙げられる。
くはプロフィール、数学的アルゴリズムおよび/またはカットオフ点において異なる組合せが必要とされ得るが、意図される使用のための前述の同じ測定精度に供され得る。
えば、カチオン交換アレイ)に対する結合が改善され、検出分解能が改善され得る。別の例では、該分子は、別の分子存在体に特異的に結合する特定の分子量のタグを結合することによって修飾すると、該分子はさらに識別され得る。任意選択で、かかる修飾目的分子の検出後、さらに、タンパク質データベース(例えば、SwissProt)内の修飾型の物理的および化学的特徴とマッチングさせることにより、該分子の実体を調べてもよい。
あってもよく(本明細書において詳細に論考している)、反応生成物の検出工程は、任意の適当なイムノアッセイを用いて行なわれ得る。抗体に「特異的に(または選択的に)結合する」または「〜と特異的に(または選択的に)免疫反応性である」という語句は、タンパク質またはペプチドに言及している場合、タンパク質および他の生体物質の不均一系集団中における当該タンパク質の存在を決定づける結合反応をいう。したがって、指定されたイムノアッセイ条件下において、明記した抗体は具体的なタンパク質に、バックグラウンドの少なくとも2倍結合するが、試料中に存在する他のタンパク質には有意な量で実質的に結合しない。かかる条件下での抗体に対する特異的結合には、具体的なタンパク質に対するその特異性で選択される抗体が必要とされ得る。例えば、特定の種、例えば、ラット、マウスまたはヒトに由来するクリプトクロムに対して生成させるポリクローナル抗体は、該クリプトクロムと特異的に免疫反応性であるが、他のタンパク質(クリプトクロムの多型バリアントおよび対立遺伝子を除く)とはそうでないポリクローナル抗体のみが得られるように選択され得る。この選択は、他の種に由来するクリプトクロムと交差反応する抗体を除くことにより行なわれ得る。
は多重極共鳴分光法が挙げられる。適当なイムノアッセイの例としては、限定されないが、イムノブロッティング(例えば、ウエスタンブロッティング、スロットブロットアッセイ)、免疫沈降、免疫蛍光法、化学発光法、電気化学発光(ECL)または酵素結合イムノアッセイ、例えば、酵素免疫測定法(ELISA)およびラジオイムノアッセイ(RIA)が挙げられる。一般的に、E.Maggio,Enzyme−Immunoassay,(1980)(CRC Press,Inc.,Boca Raton,Fla.)を参照のこと;また、米国特許第4,727,022号;同第4,659,678号;同第4,376,110号;同第4,275,149号;同第4,233,402号;および同第4,230,767号も参照のこと。また、これらの方法は、例えば、Methods in Cell Biology:Antibodies in Cell Biology,第37巻(Asai編 1993);Basic and Clinical Immunology(Stites & Terr編,第7版 1991);およびHarlow & Lane(上掲)にも記載されている。これらはすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
量分析、熱分解質量分析、比濁法、分散ラマン分光法、ガスクロマトグラフィーと質量分析の併用、液体クロマトグラフィー(例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC))(これを質量分析と併用してもよい)、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型(MALDI−TOF)と質量分析の併用、イオンスプレー分光法と質量分析の併用、キャピラリー電気泳動、イオン移動度分光法、表面増強レーザー脱離/イオン化(SELDI)、光学的方法、電気化学的方法、原子間力顕微鏡使用、高周波法、表面プラズモン共鳴、偏光解析法、NMRおよびIR検出で検出され得る(国際特許出願公開公報番号WO04/056456およびWO04/088309参照、これらは各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)。これとの関連において、他の解析物は、上記の検出方法または当業者に知られた他の方法を用いて測定され得る。例えば、循環カルシウムイオン(Ca2+)は試料中において、蛍光色素、とりわけFluoシリーズのFura−2A、Rhod−2などを用いて検出され得る。他の代謝産物も、かかる代謝産物を検出するために特異的に設計または個別調整された試薬を用いて同様に検出され得る。
合、該コード配列と作動可能に連結されている。コード配列は調節配列にセンスまたはアンチセンス方向に作動可能に連結され得る。用語「レポーター遺伝子」は、レポーター遺伝子の効果に基づいて同定され得る同定因子をコードしている核酸を意味しており、この場合、該効果は、対象核酸の遺伝を追跡するため、対象核酸が遺伝した細胞もしくは生物体を認定するため、および/または遺伝子発現の誘導もしくは転写を調べるために使用される。当該技術分野で知られ、使用されているレポーター遺伝子の例としては:ルシフェラーゼ(Luc)、緑色蛍光タンパク質(GFP)、アルカリホスファターゼ(ALP)、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、β−ガラクトシダーゼ(LacZ)、β−グルクロニダーゼ(Gus)などが挙げられる。また、選択可能マーカー遺伝子もレポーター遺伝子とみなされ得る。プロモーター−レポーター遺伝子構築物を、細胞に移入またはトランスフェクトするプラスミドまたは発現ベクター内に含めてもよい。レポーター遺伝子の発現は、遺伝子産物の活性、例えば、上記に例示したレポーター遺伝子を使用する場合は酵素活性を調べることにより検出され得る。
かでの処置の前に採取され、続いて、本明細書に記載の1種類以上のクリプトクロム(またはクリプトクロムの標的)が測定または検出され得る。その後、第2の試料が該被験体から第2の期間に、例えば、本明細書において規定した式Iの化合物での単独または1種類以上のさらなる治療用薬剤との併用のいずれかでの処置の後に採取され、1種類以上のクリプトクロムまたはクリプトクロムの標的が測定され得る。任意の数の試料が処置過程の間に任意の時間間隔で採取され、その有効性が評価され得る。
。各目的分子で検出されたシグナル強度は相対強度の形態で、所望の目盛り(例えば、100)で表示され得る。あるいはまた、標準(例えば、血清タンパク質)を、検出された各目的分子で観測されたシグナルの相対強度を計算するための参照として標準のピークが使用され得るように、試料とともに許容してもよい。
第22巻,第1号,2000年1月(これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。教師付き分類では、既知カテゴリーの例を含むトレーニングデータが学習機構に提示され、該機構で、各既知類型を規定するもう1つの組の関係が学習される。次いで新たなデータが学習機構に適用され得、次いで、この新たなデータが学習された該関係を用いて分類される。
Centroids(SC)、StepAIC、K近傍法、ブースティング、決定木、ニューラルネットワーク、ベイジアンネットワーク、サポートベクターマシン、一個抜き(LOO)、10分割交差検証(10分割CV)、および隠れマルコフモデルが挙げられる。
teにより、研究者が遺伝子発現マイクロアレイデータを取得、可視化、処理および解析することが可能であり;TIGR(The Institute for Genome
Research)はアレイ解析のためのソフトウェアツールを提供している。例えば、EisenおよびBrown,(1999)Methods Enzymol.303:179−205も参照のこと。
は選択的に結合する1種類以上の抗体であり得る。該キットは、別々の容器内に、核酸または抗体(既に固相マトリックスに結合されているか、またはこれらをマトリックスに結合させるための試薬と別々にパッケージングされているかのいずれか)、対照製剤(陽性および/または陰性)、および/または検出可能な標識(とりわけ、フルオレセイン、緑色蛍光タンパク質、ローダミン、シアニン染料、Alexa染料、ルシフェラーゼ、放射性標識など)を内包するものであってもよい。アッセイを行なうため、および疾患状態と相関させるための使用説明書(例えば、書面、テープ、VCR、CD−ROMなど)をキットに含めてもよい。
り、試験試料を対照の情報の標準と比較し、試料中に検出された1種類以上のクリプトクロムの試験量がCry媒介性の疾患または障害の診断と整合する診断量であるかどうかを判定することができる。
実施例1:化合物の合成の反応スキーム
以下の反応スキーム、反応スキームI、IIおよびIIIは、式Iの化合物の合成方法を示す。式Iの化合物の調製の一般法において、可変部R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、aおよびbは、特に記載のない限り、式Iの化合物について先に規定したとおりである。本明細書に記載の反応スキームは、示した実施例の多くの調製に使用される方法論の一般説明を示すことを意図したものである。しかしながら、実験セクションに示した詳細な説明から、使用した調製様式が、本明細書に記載した一般手順からさらに拡張されることは明白であろう。特に、本発明の範囲に含まれる新たな実施例を得るために、本スキームに従って調製される化合物をさらに修飾してもよいことは認識される。以下の実施例に使用した試薬および中間体は、市販されているもの、または標準的な文献の手順に従って有機合成分野の当業者によって調製され得るもののいずれかである。
以下の反応スキームIIは、式Iの化合物の択一的な合成を示す。適切に置換された式Vのオキシラン誘導体を適切な式VIIIのスルホンアミドで、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式Iのスルホンアミド化合物が得られる。式Vのオキシラン化合物を式VIIIのスルホンアミドと反応させて式Iの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をN,N−ジメチルホルムアミド中、室温〜70℃にて水素化ナトリウムの存在下で20〜24時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式Vのオキシラン化合物を式VIIIのスルホンアミドと適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド)中、100℃にて炭酸セシウムの存在下で20〜24時間反応させることもできる。
以下の反応スキームIIIは、式Iの化合物の択一的な合成を示す。式IVのアミン化合物を適切な式IIのスルホニルクロリドで、適切な溶媒(例えば、塩化メチレン)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式VIIIのスルホンアミド化合物が得られる。式IVのアミン化合物を式IIのスルホニルクロリドと反応させて式VIIIの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、0℃〜室温にてトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で1〜24時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式VIIIの化合物を適切な式Xの臭化物で、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式IXのオキシラン化合物が得られる。式VIIIのスルホンアミド化合物
を式Xの臭化物と反応させて式IXの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をN,N−ジメチルホルムアミド中、室温〜70℃にて水素化ナトリウムの存在下で20〜24時間行なうことが挙げられる。式IXの化合物を適切な式VIIのカルバゾールで、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式Iのスルホンアミド化合物が得られる。式IXのオキシラン化合物を式VIIのカルバゾールと反応させて式Iの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をN,N−ジメチルホルムアミド中、室温〜115℃にて炭酸セシウムの存在下で1〜24時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式IXのオキシラン化合物を式VIIのカルバゾールと適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中、マイクロ波照射下で反応させて式Iの化合物を得ることもできる。
以下の反応スキームIVは、式Iの化合物の択一的な合成を示す。式XIVのアミノエステル化合物を適切な式IIのスルホニルクロリドで、適切な溶媒(例えば、塩化メチレン)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式XIIIのスルホンアミド化合物が得られる。式XIVのアミノエステル化合物を式IIのスルホニルクロリドと反応させて式XIIIの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、0℃〜室温にてトリエチルアミンの存在下で1〜24時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式XIIIの化合物を適切な還元剤で、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式XIIのアルコール化合物が得られる。式XIIIのエステル化合物を還元して式XIIの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をテトラヒドロフラン中、0℃〜室温にて水素化アルミニウムリチウムの存在下で1〜24時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式XIIの化合物を適切な酸化剤で、適切な溶媒(例えば、塩化メチレン)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式XIのアルデヒド化合物が得られる。式XIIのアルコール化合物を酸化して式XIの化合物を得るための好ましい条件としては、反応を塩化メチレン中、0℃〜室温にてデス・マーチンペルヨージナンの存在下で24〜48時間行なった後、濾過を行なうことが挙げられる。式XIの化合物をトリメチルスルホキソニウムヨージドで、適切な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する
式IXのオキシラン化合物が得られる。式XIのアルデヒド化合物を変換させて式IXの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をジメチルスルホキシド中、0℃〜室温にてトリメチルスルホキソニウムヨージドと水素化ナトリウムの存在下で2〜24時間行なった後、抽出操作を行なうことが挙げられる。式IXの化合物を適切な式VIIのカルバゾールで、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式Iのスルホンアミド化合物が得られる。式IXのオキシラン化合物を式VIIのカルバゾールと反応させて式Iの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をN,N−ジメチルホルムアミド中、室温〜115℃にて炭酸セシウムの存在下で1〜24時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式IXのオキシラン化合物を式VIIのカルバゾールと適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中、マイクロ波照射下で反応させて式Iの化合物を得ることもできる。
以下の反応スキームVは、式Iの化合物の択一的な合成を示す。適切に置換された式XVまたはXVIのオキシラン誘導体を適切な式VIIIのスルホンアミドで、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)中、0℃〜150℃の温度範囲内でおよそ5分間〜24時間の期間処理すると、対応する式Iのスルホンアミド化合物が得られる。式XVまたはXVIのオキシラン化合物を式VIIIのスルホンアミドと反応させて式Iの化合物を得るための好ましい条件としては、反応をN,N−ジメチルホルムアミド中、室温〜70℃にて水素化ナトリウムの存在下で20〜24時間行なうことが挙げられる。あるいはまた、式XVまたはXVIのオキシラン化合物を式VIIIのスルホンアミドと適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド)中、100℃にて炭酸セシウムの存在下で20〜24時間反応させることもできる。
本明細書に記載の反応スキームにおいて、式Iの化合物の調製に有用な中間体のヒドロキシル基は、必要に応じて、当業者に知られた慣用的な基によって保護され得ることを理解されたい。例えば、ヒドロキシル基を含む中間体は、対応するtert−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護され、続いて、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドでの処理によって脱保護され、遊離のヒドロキシル誘導体が得られ得る。好適な保護基およびその除去方法は“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts(Wiley & Sons,1999)に例示されている。
調製1:2−フルオロ−N−フェニルアニリン
反応槽に、ヨードベンゼン(1.42g,7mmol)、酢酸パラジウム(II)(0
.079g,0.35mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.217g,0.35mmol)、炭酸セシウム(6.8g,21mmol)、2−フルオロアニリン(0.777g,7mmol)を含む無水トルエン(18mL)とを仕込んだ。窒素雰囲気下で、混合物を115℃にて24時間加熱した。冷却した混合物を水とエーテルで希釈した。有機層を単離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して残渣にした。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から30%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、所望の生成物を透明な油状物として得た(1.1g,81%)。1H NMR
(CDCl3,300 MHz)δ 7.36-7.29(m,3H),7.20-7.14(m,3H),7.09-7.00(m,2H),6.88-6.85(m,1H),5.82(br s,1H).ESI m/z:188.2(
M+H)。
反応槽に、2−フルオロ−N−フェニルアニリン(0.4g,2.1mmol)、二酢酸パラジウム(0.025g,0.1mmol)、炭酸カリウム(0.030g,0.21mmol)およびピバリン酸(1.8g)を仕込み、酸素バルーン下に置き、120℃で加熱した。さらに一部の二酢酸パラジウム(0.025g,0.1mmol)を48時間目と72時間目に添加し、混合物を4日間加熱した。冷却した反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、シリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(5から30%までの塩化メチレンを含むヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(0.181g,46%)。1H NMR(d6-DMSO,300 MHz)δ 11.65(s,1H),8.13-8.11(dd,1H,J = 0.6,7.5 Hz),7.94-7.91(d,1H,J = 7.8 Hz),7.50-7.38(m,2H),7.25-7.07(m,3H).HPLC解析(C18,20分間で5から95%までのアセトニトリルを含むH2O+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):9.65分,100%。
マイクロ波反応槽に、2−クロロ−5−フルオロ(fiuoro)ニトロベンゼン(0.175g,1mmol)、フェニルボロン酸(0.134g,1.1mmol)、炭酸ナトリウム(0.317g,3mmol)、二酢酸パラジウム(0.009g,0.04mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.322g,1mmol)を含む水(2mL)とを仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で165℃まで7.5分間加熱した。反応液を冷却し、エーテルと0.1N水性水酸化ナトリウムに注入した。エーテル層
を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(5から30%までの塩化メチレンを含むヘキサン)、所望の生成物を薄黄色油状物として得た(0.179g,82%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.62-7.58(dd,1H,J = 2.7,8.1 Hz),7.46-7.40(m,4H),7.38-7.34(m,1H),7.31-7.26(m,2H).H
PLC解析(C18,20分間で5から95%までのアセトニトリルを含むH2O+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):9.95分,96.3%。
4−フルオロ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル(0.170g,0.78mmol)とトリフェニルホスフィン(0.513g,1.9mmol)を含む無水1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)の溶液を、マイクロ波反応器内で175℃まで8時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(7から50%までの塩化メチレンを含むヘキサン)、オフホワイト色の固形物を得た(0.129g,89%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.06(br s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.12-7.08(dd,1H
,J = 2.3,9.3 Hz),7.00-6.93(m,1H).HPLC解析:(C18,20分間で5から95%までのアセトニトリルを含むH2O+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):9.67分,98.8%。
4−フルオロフェノール(1.5g,13.3mmol)を含む無水塩化メチレン(44mL)の0℃溶液に、ピリジン(2.2mL,27mmol)と無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.7mL,16mmol)を添加した。この溶液を周囲温度までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。この溶液をエーテルで希釈し、1N水性塩酸で2回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄した。有機液を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、黄褐色の液状物を得た(3.2g,99%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.28-7.24(m,2H),7.16-7.11
(m,2H)。
トリフルオロメタンスルホン酸4−フルオロフェニル(0.753g,3mmol) アニリン(0.307g,3.3mmol)、酢酸パラジウム(0.067g,0.3mmol)、炭酸セシウム(1.17g,3.6mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.215g,0.45mmol)を含む無水トルエン(7.5mL)との混合物を窒素環境下に置き、エバキュエーションし、窒素で2回再充填し、100℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物に酢酸(25mL)を添加し、反応液を酸素環境(バルーン)下に置き、100℃で48時間加熱した。混合物を濃縮して残渣にし、酢酸エチルに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を黄褐色固形物として得た(0.1g,18%)。1H NMR(d6-DMSO,300 MHz)δ 11.26(s,1H),8.11-8.08(d,1H,J = 7.5 Hz),7.94-7.90(dd,1H,J = 2.4,9.3 Hz),7.47-7.35(m,3H),7.23-7.10(m,2H)。
反応槽に、2−クロロ−3−フルオロアニリン(1.5g,10.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.140g,0.62mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.386g,0.62mmol)、炭酸セシウム(6.7g,20.6mmol)およびヨードベンゼン(2.1g,10.3mmol)を含む無水トルエン(28mL)とを仕込んだ。この槽に窒素をパージし、混合物を24時間還流加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、シリカパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレンを含むヘキサン)、所望の生成物を透明な液状物として得た(1.24g,54%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.38-7.32(m,2H),7.20-7.19(m,2H),7.16-6.98(m,3H),6.67-6.61(m,1H),6.17(br s,1H).ESI m/z:222.1(M+H).HPLC解析:(C18,20分間で5から95%までのアセトニトリルを含むH2O+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):11.03分,98.6%。
2−クロロ−3−フルオロ−N−フェニルアニリン(0.300g,1.3mmol)、炭酸カリウム(0.374g,2.7mmol)、二酢酸パラジウム(0.024g,0.1mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.079g,0.2mmol)を含む無水N,N−ジメチルアセトアミド(6.7mL)との混合物をエバキュエーションし、アルゴンで再充填し、150℃で45分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(7から50%までのエーテルを含むヘキサン)、オフホワイト色の固形物を得た(0.06g,24%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.23-8.20(d,1H,J = 7.8 Hz),8.10(br s,1H),7.48-7.25(m,4H),7.20-7.17(d,1H,J = 8.1 Hz),6.95-6.89(dd,1H,J = 7.8,9.9 Hz
).HPLC解析:(C18,20分間で5から95%までのアセトニトリルを含むH2O+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):9.84分,96.5%。
粉末状水酸化カリウム(3.36g,60mmol)を、カルバゾール(8.36g,50mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の溶液に添加し、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、エピブロモヒドリン(10.3mL,125mmol)を添加した。氷浴を除き、反応液を室温で20時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘキサンを用いて磨砕し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶させ、所望の生成物を白色針状物として得た(6.41g,58%収率)。2回目の結晶収集物を母液から晶出させ、さらなる生成物を得た(1.2g,11%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.11-8.08(m,2H),7.46-7.44(m,4H),7.28-7.25(m,2H),4.68-4.62(dd,1H,J = 3.1,15.8 Hz)4.45-4.38(dd,1H,J = 4.8,15.9 Hz),3.37(m,1H),2
.84-2.81(dd,1H,J = 4.2,4.3 Hz),2.60-2.57(dd,1H,J = 2.5,5.0 Hz).HPLC解析:(C18,20分間で5から95%までのアセトニトリルを含
むH2O+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持(etention)時間,254nmにおける面積%):7.83分,98.7%。
カルバゾール(2.0g,12mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の撹拌溶液に85%水性水酸化カリウム(0.95g,14.4mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、(R)−(−)−2−(クロロメチル)オキシラン(2.77g,29.9mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンでの再結晶によって精製し、所望の生成物を白色結晶として得た(0.8g,30%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J = 7.5 Hz),7.55-7.40(m,4H),7.32-7.22(m,2H),4.66(dd,1H,J = 15.9,3.3 Hz),4.43
(dd,1H,J = 15.9,4.8 Hz),3.38(m,1H),2.83(t,1H,J = 4.5 Hz
),2.60(dd,1H,J = 4.8,2.4 Hz)。
カルバゾール(5.0g,29.9mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の撹拌溶液に、85%水性水酸化カリウム(2.171g,32.9mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、(S)−(+)−エピクロロヒドリン(4.68mL,59.8mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(30%の塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(3.9g,58%)。[α]D −10.4(c 1.92,CHCl3)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J = 7.5 Hz),7
.60-7.40(m,4H),7.35-7.20(m,2H),4.64(dd,1H,J = 15.9,3.3 Hz
),4.41(dd,1H,J = 15.9,4.8 Hz),3.37(m,1H),2.82(t,1H,J = 4.2 Hz),2.59(dd,1H,J = 4.5,2.4 Hz)。
9−(オキシラン−2−イルメチル)−9H−カルバゾール(2.97g,13.3mmol)を含むフルフリルアミン(5.3mL,60mmol)とエタノール(11mL)の溶液の懸濁液を、Biotage Initiatorマイクロ波反応器内で110℃まで15分間加熱した。得られた溶液をメタノールで希釈し、氷浴中で冷却し、白色固形物を析出させた。この固形物を最少体積の高温メタノールに溶解させ、ゆっくり冷却することにより再結晶させ、所望の生成物を微細な結晶性白色固形物として得た(2.4g,57%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.10-8.08(d,2H,J = 8.1 Hz),7.46-7.44(m,3H),7.32-7.25(m,4H),6.29-6.27(dd,1H,J = 1.8,3.3 Hz),6.11-6.10(d,1H,J = 3 Hz),4.39-4.38(d,1H,J = 2.1 Hz),4.37(d,1H,J = 0.9 Hz),4.21-4.17(m,1H),3.75(s,2H),2.85-2.79(dd,1H,J = 3.8,12.3 Hz),2.69-2.62(dd,1H,J = 8.4,12.3 Hz),2.00(br s,2H).ESI m/z:321.1(M+H).HPLC解析:(C18,10分間で10から90%までのアセトニトリルを含む水+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):6.1分,99.0%。
1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−((フラン−2−イルメチル)アミノ)プロパン−2−オール(1.80g,5.6mmol)とイミダゾール(1.912g,28.1mmol)を含む無水塩化メチレン(50mL)の撹拌溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.117g,14.0mmol)を添加した。反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化ナトリウムと飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から40%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、生成物を粘稠性油状物として得た(2.4g,98%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.08(d,2H,J = 7.8 Hz),7.53-7.40(m,4H),7.37(d,1H,J = 1.5 Hz),7.22(t,2H,J = 7.2 Hz),6.32(dd,1H,J = 3.3,1.8 Hz
),6.16(d,1H,J = 3.3 Hz),4.56(dd,1H,J = 14.4,6.0 Hz),4.41-4.22(m,2H),3.85および3.75(dd,2H,J = 14.4,14.4 Hz),2.74(dd
,1H,J = 12.0,4.5 Hz),2.61(dd,1H,J = 12.0,3.6 Hz),1.60(br
s,2H),0.80(s,9H),-0.13(s,3H),-0.42(s,3H).ESI m/z:4
35.2 [M+H]。
メタンスルホニルクロリド(3.2mL,42mmol)を、フルフリルアミン(4.2g,43.2mmol)とトリエチルアミン(6mL,43mmol)を含む無水塩化メチレン(110mL)の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機液を1N水性塩酸で3回、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物として得た(6.6g,89%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.39-7.38(m,1H),6.33-6.31(m,2H),5.02(br s,1H),4.33-4.31(d,2H,J = 6 Hz)。
2−メトキシエチルアミン(2.67mL,31.0mmol)を含む無水塩化メチレン(100mL)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.54mL,51.7mmol)の撹拌溶液に0℃で、メタンスルホニルクロリド(2.0mL,25.8mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から100%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、生成物を無色の油状物として得た(2.8g,71%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.66(br s,1H),3.54(t,2H,J = 4.8
Hz),3.39(s,3H),6.37-3.29(m,2H),3.00(s,3H)。
水素化アルミニウムリチウム(0.414g)を含む無水テトラヒドロフラン(30mL)の冷溶液(外部氷浴で0℃に維持)に、スルホベンズイミド(1g,5.5mmol)を添加した。反応液を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。反応液を、水と2.5M水性硫酸の添加によりクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を1M水性硫酸で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た(0.75g,81%)。1H NMR(CDCl3,300
MHz)δ 7.81-7.78(d,1H,J = 7.8 Hz),7.64-7.59(dt,1H,J = 1.2,7.5 Hz),7.52-7.49(dt,1H,J = 0.75,7.5 Hz),7.41-7.37(d,1H,J = 8.1 Hz),4.8(br s,1H),4.55-4.54(d,1H,J = 3.6 Hz)。
標題化合物を、WO98/32438A1に記載の方法を用いて調製した。2−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド(5.1g,21.6mmol)を含む無水酢酸エチル(250mL)の溶液に、塩化(II)スズ(19.3g,86mmol)を添加した。反応液を70℃で一晩撹拌し、次いで氷上に注入し、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。粗製残渣に無水塩化メチレン(200mL)とトリエチルアミン(5mL)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30から100%までの酢酸エチルを含むヘキサン)によって生成物を得た後、塩化メチレン/ヘキサンで再結晶させ、白色固形物を得た(0.24g,6.5%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.30-7.22(m,2H),7.07-7.02(t,1H,J = 7.4 Hz),6.89-6.86(dd,1H,J = 0.6,8.1 Hz),6.66(br s,1H),4.39(s,1H)。
標題化合物を、Bravo,R.D.ら、Synth.Commun.2002,32,3675に記載の方法に従って調製した。フラスコに、α−トルエンスルホンアミド(1g,5.8mmol)および1,3,5−トリオキサン(0.175g,1.9mmol)を含む無水ジクロロエタン(23mL)およびamberlyst 15 H+樹脂(3.7g)とを仕込んだ。混合物を80℃で一晩撹拌した後、樹脂を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。有機液を濃縮し、白色固形物を得た(0.848g,79%)。1H NMR(d6-DMSO,300 MHz)δ 7.41-7.37(t,1H,J = 6.8 Hz),7.30-7.24(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.12-7.09(m,1H),4.42-4.40(d,2H,J = 6.6
Hz),4.35(s,2H)。
標題化合物を、WO2008/073956A2に記載の方法に従って合成した。メタンスルホニルクロリド(3.4mL,44mmol)を含む無水塩化メチレン(40mL)の溶液を、2−アミノベンジルアルコール(5g,40.6mmol)と無水ピリジン(16mL,203mmol)を含む無水塩化メチレン(80mL)の撹拌溶液に滴下し
た。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、1/3体積まで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機液を1N水性塩酸、水、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で2回連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルパッドに通し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、黄色油状物を得た(6.1g,75%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.84(br s,1H),7.53(d,1H,J = 8.1 Hz),7.36-7.30(dt,1H,J = 1.5,7.8 Hz),7.25-7.21(dd,1H,J = 1.5,7.8 Hz),7.16-7.11(dt,1H,J = 1.2,7.5 Hz
),4.77-4.75(d,2H,J = 5.1 Hz),3.04(s,3H),2.60(t,1H,J = 5
.2 Hz)。
標題化合物を、WO2008/073956A2に記載の方法に従って合成した。N−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)メタンスルホンアミド(3.44g,17.1mmol)を含む無水塩化メチレン(68mL)の溶液に、二酸化マンガン(85%Aldrich,17g)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに二酸化マンガン(1.6g)を添加し、混合物を30℃で8時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、有機液を濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(40から60%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、白色固形物を得た(2.1g,62%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 10.59(br s,1H
),9.91(s,1H),7.75-7.59(m,3H)7.28-7.23(t,1H,J = 7.5 Hz),3
.12(s,3H)。
標題化合物を、WO2008/073956A2に記載の方法に従って合成した。N−(2−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミド(2.0g,10mmol)を含む無水アセトニトリル(45mL)の溶液に、炭酸セシウム(6.5g,20mmol)と4−メトキシベンジルクロリド(2.7mL,20mmol)を添加した。混合物を50℃まで加熱し、48時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(50から100%までの塩化メチレンを含むヘキサン)、生成物を得た(0.9g,31%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.40-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,3H),7.16-7.11(m,2H),6.85-6.81(m,3H),5.15(s,2H),3.77(s,3H)。
標題化合物を、WO2008/073956A2に記載の方法に従って合成した。1−(4−メトキシベンジル)−1H−ベンゾ[c][1,2]チアジン2,2−ジオキシド(0.9g,3mmol)を含む無水塩化メチレンの溶液に、トリフルオロ酢酸(18mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(25から70%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、白色固形物を得た(0.6g,72%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ
7.43-7.38(m,2H),7.29(m,1H),7.20-7.14(dt,1H,J = 1.2,7.5 Hz),7.02-6.99(d,1H,J = 7.8 Hz),6.78-6.75(dd,1H,J = 2.4,10.5Hz)。
1H−ベンゾ[c][1,2]チアジン2,2−ジオキシド(0.381g,2.1mmol)と10%のパラジウム担持炭素(0.05g)を含む無水メタノール(6mL)
の溶液を水素充填バルーン下に置き、室温で17時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、白色固形物を得た(0.366g,95%)。1H NMR(CDCl3,300
MHz)δ 7.25-7.16(m,2H),7.07-7.01(m,1H),6.76-6.73(d,1H,J =
8.4 Hz),3.51-3.46(t,2H,J = 6.8 Hz),3.34-3.29(br t,1H,J =
6.9 Hz)。
4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(5.0g,23.7mmol)および2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(5.4g,26.3mmol)を含む無水塩化メチレン(50mL)との撹拌混合物に0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.6mL,52.1mmol)をゆっくり添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、逐次、水、2N水性塩酸、飽和水性炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮し、白色固形物を得た(7g,99%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.82(d,2H,J = 8.7
Hz),7.52(d,2H,J = 8.7 Hz),4.96(s,1H),3.50-3.30(m,4H)。
,1−ジオキシド
冷却器とラバーセプタムを取り付けた二口フラスコに、N−(2−ブロモエチル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド(2.80g,9.4mmol)と無水ベンゼン(50mL)を仕込んだ。反応槽を脱気し、アルゴンで再充填し、次いで還流加熱した。還流下で、水素化トリブチルスズ(5.05mL,18.8mmol)と2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.77g,4.7mmol)を含む無水ベンゼン(25mL)の溶液を、シリンジポンプを用いて8時間にわたってゆっくり添加し、混合物をさらに12時間還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0から40%までの酢酸エチルを含む塩化メチレン)、続いて分取用TLCによって精製し(ヘキサン中酢酸エチルが1:2)、純粋な生成物を白色泡状物として得た(0.085g,4%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.77(d,1H,J =
8.4 Hz),7.37(dd,1H,J = 8.1,2.1 Hz),7.26(s,1H),4.47(t,1H,J = 7.5 Hz),3.83(dt,2H,J = 7.5,6.0 Hz),3.00(t,2H,J = 6.0 Hz)。
水素化ナトリウム(60%の鉱油分散液,0.524g,13.1mmol)を分割して、N−(フラン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド(2.0g,11.4mmol)を含む38mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド(38mL)の0℃溶液に添加し、得られた混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(1.2mL,14.3mmol)をゆっくり添加し、反応液を室温で3時間および70℃で16時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で2回および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で1回連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(25から60%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、薄黄色液状物を得た(2.2g,84%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.40-7.39(m,1H),6.37-6.35(m,2H),4.64-4.50(br dd,2H,J = 25.8,16.5 Hz),3.61-3.55(m,1H),3.22-3.12(m,2H),2.82(s,3H),2.82-2.79(m,1H),2.62-2.60(m,1H).ES
I(m/z):232.0(M+H)。
水素化ナトリウム(60%の鉱油分散液,0.284g,7.1mmol)を分割して、N−(フラン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド(1.0g,5.7mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(12mL)の撹拌溶液(これは外部氷浴によって0℃に維持した)に添加した。氷浴を除き、混合物を周囲温度で50分間撹拌した。3−ブロモ−2−メチルプロパン(1.15g,8.6mmol)を一気に添加し、得られた混合物を65℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、透明な液状物を得た(1.24g,95%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.41-7.40(m,1H),6.38-6.34(m,1H),6.29-6.28
(m,1H),5.03-5.00(m,2H),4.37(s,2H),3.73(s,2H),2.76(s,3H)
,1.77(s,3H)。
N−(フラン−2−イルメチル)−N−(2−メチルアリル)メタンスルホンアミド(1.0g,4.3mmol)を含む無水塩化メチレン(20mL)の撹拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(70%,2.1g,8.6mmol)を添加した。混合物を周囲温度で2時間および40℃で18時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和水性亜硫酸ナトリウム、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(10から60%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、透明な油状物を得た(0.278g,26%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.40-7.35(dd,1H,J = 0.9,1.8 Hz),6.33-6.30(m,2H)
,4.52-4.51(m,2H),3.48-3.43(d,1H,J = 15 Hz),3.13-3.09(d,1H,J = 15 Hz),2.73-2.72(d,1H,J = 4.5 Hz),2.70(s,3H),2.62-2.61(d,1H,J = 4.5 Hz),1.35(s,3H)。
メタンスルホニルクロリド(2.3mL,30mmol)を、D/L−プロリンメチルエステル塩酸塩(5.0g,30.2mmol)とトリエチルアミン(8.4mL,60mmol)を含む無水塩化メチレン(75mL)の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、1N水性塩酸で2回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物として得た(4.45g,72%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 4
.53-4.49(dd,1H,J = 8.7,3.6 Hz),3.75(s,3H),3.57-3.54(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.01(s,3H),2.32-2.22(m,1H),2.11-1.98(m,3H)。
1−(メチルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸メチル(1.1g,4.6mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(10mL)を、水素化アルミニウムリチウム(0.259g,6.8mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(10mL)の撹拌懸濁液(外部氷浴で0℃に維持)にゆっくり添加した。15分後、氷浴を除き、反応液を周囲温度まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(1mL)を滴下した後、15%水性水酸化ナトリウム(1mL)と水(3mL)を滴下した。混合物を室温で15分間撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、さらに撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、エーテルで3回洗浄し、合わせた有機画分を減圧濃縮し、黄色油状物を得た(0.7g,77%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 3.78-3.57(m,3H),3.49-3.36(m,2H),2.87(s,3H),2.64(br s,1H),2.09-1.82(m,4H)。
デス・マーチンペルヨージナン(1.7g,4mmol)を、(1−(メチルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(0.570g,3.18mmol)を含む無水塩化メチレン(20mL)の溶液に添加した。反応液を24時間撹拌し、二度目の一部のデス・マーチンペルヨージナン(1g,2.3mmol)を添加した。得られた懸濁液を24時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(1から15%までの酢酸エチルを含む塩化メチレン)、白色のワックス状
固形物を得た(0.44g,78%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 9.58(d,1H,J = 1.2 Hz),4.25-4.20(td,1H,J = 6.9,1.2 Hz),3.55-3.44(m
,2H),2.97(s,3H),2.21-2.13(m,2H),2.05-1.90(m,2H)。
無水ジメチルスルホキシド(0.750mL)をトリメチルスルホキソニウムヨージド(0.187g,0.85mmol)と水素化ナトリウム(60%の鉱油分散液,0.034g,0.85mmol)に添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。この撹拌溶液に1−(メチルスルホニル)ピロリジン−2−カルバルデヒド(0.100g,0.56mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(1mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和水性塩化ナトリウム(3mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮し、粗製生成物を含むジメチルスルホキシド溶液(0.473g)を得、これを直接、次の工程で使用した。
メタンスルホニルクロリド(4.0g,35mmol)を、ピペコリン酸エチル、(5.5g,35mmol)およびトリエチルアミン(4.9mL,35mmol)を含む無水塩化メチレン(88mL)の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水、1N水性塩酸で2回、飽和水性重炭酸ナトリウム、および飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過した。この溶液を減圧濃縮し、所望の生成物を黄褐色の液状物として得た(6.9g,84%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 4.72-4.71(br d,1H,J = 3.6 Hz),4.24-4.16(qd,2H,J = 6.9,2.6 Hz),3.74-3.68(m
,1H),3.22-3.13(td,1H,J = 12.3,3.0 Hz),2.93(s,3H),2.31-2.25(m,1H),1.83-1.51(m,5H),1.32-1.27(td,3H,J = 7.0,0.6 Hz),3.52-3.42(m,1H),3.01(s,3H),2.32-2.22(m,1H),2.11-1.98(m,3H)
.ESI(m/z):235.9(M+H)。
1−(メチルスルホニル)ピペリジン−2−カルボン酸エチル(6.9g,29.3mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(40mL)を、水素化アルミニウムリチウム(1.5g,40mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(80mL)の撹拌懸濁液(外部氷浴で0℃に維持)にゆっくり添加した。15分後、氷浴を除き、反応液を周囲温度まで昇温させ、さらに4.5時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、水(1.5mL)を滴下した後、水性水酸化ナトリウム(1.5mL)と水(4.5mL)を滴下した。混合物を室温で15分間撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、さらに撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、エーテルで3回洗浄し、合わせた有機画分を減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルパッドに通し、酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物を透明な液状物として得た(4.9g,87%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 4.06-4.03(m,1H),3.96-3.92(dd,1H,J = 11.1,9.3 Hz),3.73-3.68(br d,1H,J = 14.1 Hz),3.61-3.56(dd,1H,J = 11.1,4.8 Hz),3.12-3.03(br t,1H
,J = 12.1 Hz),2.96(s,3H),2.17(br s,1H),1.74-1.47(m,6H)。
デス・マーチンペルヨージナン(21g,50mmol)を、(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−2−イル)メタノール(4.9g,25.4mmol)を含む無水塩化メチレン(125mL)の溶液に添加した。反応液を24時間撹拌し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(25から75%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、白色のワックス状固形物を得た(1.1g,24%収率)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 9.56(s,1H),4.61-4.58(br d,1H,J
= 6.3 Hz),3.75-3.68(m,1H),3.13-3.04(td,1H,J = 12.0,3.2 Hz),2.97(s,3H),2.33-2.22(m,1H),1.89-1.55(m,4H),1.27-1.21(m
,1H)。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5N,1.96mL,4.92mmol)を、トリフェニルホスホニウムブロミド(1.76g,4.92mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(10mL)の冷懸濁液(これは外部冷浴で−78℃に維持した)に添加した。混合物を0℃まで昇温させ、1時間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。1−(メチ
ルスルホニル)ピペリジン−2−カルバルデヒド(0.626g,3.28mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(5mL)を添加した。得られた混合物を−78℃で10分間撹拌し、次いで0℃まで昇温させ、3時間撹拌した。飽和水性塩化ナトリウム(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(25から70%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、透明な油状物を得た(0.369g,60%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 6.08-5.97(m,1H),5.33-5.26(m,2H),4.52(br s,1H),3.69-3.63(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.81(s,3H),1.86-1.55(m,6H)。
1−(メチルスルホニル)−2−ビニルピペリジン(0.369g,2.0mmol)を含む無水塩化メチレン(10mL)の溶液に、精製3−クロロ過安息香酸(100%,1.0g,6mmol)を添加した。反応液を室温で65時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和水性亜硫酸ナトリウムを添加し、二相溶液を5分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムの溶液で連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(30から60%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、白色の半固形物を得た(0.128g,31%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 3.78-3.74(br d,1H,J = 13.2 Hz),3.66-3.61(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.98(s,3H),2.88-2.85(dd,1H,J = 4.8,4.2 Hz),2.68-2.66(dd,1H,J = 4.8,2.6 Hz),1.81-1.60(m,6H).ESI(m/z):205.9(M+H)。
丸底フラスコに、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(6.011g,34.4mmol)、2−クロロ−4−フルオロアニリン(5.000g,34.3mmol)、キサントホス(0.795g,1.4mmol)、無水トルエン(200mL)、およびナトリウムtert−ブトキシド(4.952g,51.5mmol)を仕込んだ。混合物を脱気し、窒素を充填し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.944g,1.0mmol)を添加し、反応液を窒素下で100℃にて16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0
から20%までの酢酸エチル/ヘキサン)、黄色っぽい油状物を得た(5.63g,68%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.14(dd,1H,J = 8.4,3.0 Hz),7.12-6.98(m,5H),6.88(td,1H,J = 8.7,3.0 Hz),5.80(br s,1H)。
反応チューブに、ナトリウムtert−ブトキシド(7.218g,75.1mmol)、2−クロロ−4−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)アニリン(3.600g,15.0mmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.305g,1.1mmol)、二酢酸パラジウム(0.169g,0.8mmol)および無水1,4−ジオキサン(80mL)を仕込んだ。このチューブを窒素下で密封し、油浴中で110℃にて20時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を2M水性塩酸(90mL)で処理し、塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(20から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)。固形物をヘキサンですすぎ洗浄し、乾燥させ、純粋な該化合物を白色粉末として得た(1.1g,36%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.99(br s,1H),7.67(dd,2H,J = 8.7,2.4 Hz),7.36(dd,2H,J = 8.7,4.2 Hz),7.19(td,2H,J = 9.0,2.4 Hz)。
3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール(0.500g,2.5mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の撹拌溶液に0℃で、85%水酸化カリウム(0.195g,3.0mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(0.407mL,4.9mmol)を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(0.575g,90%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.69(dd,2H,J = 8.7,2.7 Hz),7.39(dd,2H,J = 9.0,3.9
Hz),7.24(td,2H,J = 9.0,2.7 Hz),4.68(dd,1H,J = 15.9,3.0
Hz),4.33(dd,1H,J = 15.9,5.1 Hz),3.35(m,1H),2.84(t,1H,J
= 4.5 Hz),2.55(dd,1H,J = 4.8,2.4 Hz)。
マイクロ波反応槽に、2−クロロ−5−フルオロニトロベンゼン(0.878g,5.0mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.770g,5.5mmol)、炭酸ナトリウム(1.590g,15.0mmol)、二酢酸パラジウム(0.045g,0.2mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.612g,5.0mmol)を含む水(10mL)とを仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で165℃まで10分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと0.1N水性水酸化ナトリウムに注入した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から30%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を黄色固形物として得た(0.61g,52%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.61(dd,1H,J = 8.1,2.7 Hz),7.44-7.30(m,2H),7.30-7.21(m,2H),7.16-7.07(m,2H)。
4,4’−ジフルオロ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル(0.580g,2.5mmol)とトリフェニルホスフィン(1.617g,6.2mmol)を含む無水1,2−ジクロロベンゼン(5mL)の溶液を、マイクロ波反応器内で175℃まで4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、高真空下で濃縮して黒色残渣にした。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、生成物を淡褐色粉末として得た(0.41g,82%)。1H NMR(CDCl3,300
MHz)δ 8.10(br s,1H),7.93(dd,2H,J = 8.7,5.4 Hz),7.11(dd
,2H,J = 9.3,2.4 Hz),6.99(ddd,2H,J = 9.6,9.0,2.4 Hz)。
2,7−ジフルオロ−9H−カルバゾール(0.400g,2.0mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の撹拌溶液に0℃で、85%水酸化カリウム(0.156g,2.4mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(0.326mL,3.9mmol)を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(0.47g,92%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.93(dd,2H,J = 8.4,5.4 Hz),7.14(dd,2H,J = 9.9,2.4 Hz),6.99(td,2H,J = 9.0,2.4 Hz),4.60(dd,1H,J = 15.9,2.7 Hz),4.25(dd,1H,J = 15.9,5.1 Hz),3.35(m,1H),2.86(t,1H,J =
4.5 Hz),2.57(dd,1H,J = 4.8,2.7 Hz)。
マイクロ波反応槽に、2−クロロ−3−フルオロニトロベンゼン(1.500g,8.5mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(1.315g,9.4mmol)、炭酸ナトリウム(2.717g,25.6mmol)、二酢酸パラジウム(0.077g,0.3mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.755g,8.5mmol)を含む水(10mL)と1,4−ジオキサン(1mL)を仕込んだ。混合物をマイクロ波反応器内で100℃まで1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと0.1N水性水酸化ナトリウムに注入した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から30%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を黄色固形物として得た(1.15g,57%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7
.70(dt,1H,J = 8.4,1.5 Hz),7.51(td,1H,J = 8.4,5.4 Hz),7.41(td,1H,J = 8.4,1.2 Hz),7.35-7.26(m,2H),7.22-7.11(m,2H)。
2,4’−ジフルオロ−6−ニトロ−1,1’−ビフェニル(1.100g,4.7mmol)とトリフェニルホスフィン(3.067g,11.7mmol)を含む無水1,2−ジクロロベンゼン(2mL)の溶液を、マイクロ波反応器内で175℃まで4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。次いで、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、生成物を白色固形物として得た(0.84g,88%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.17
(br s,1H),8.12(dd,1H,J = 8.7,5.1 Hz),7.33(td,1H,J = 8.1
,5.1 Hz),7.20(d,1H,J = 8.1 Hz),7.12(dd,1H,J = 9.3,2.4 Hz),7.02(td,1H,J = 9.3,2.4 Hz),6.93(dd,1H,J = 9.6,7.8 Hz
)。
2,5−ジフルオロ−9H−カルバゾール(0.530g,2.6mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の撹拌溶液に0℃で、85%水酸化カリウム(0.207g,3.1mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(0.432mL,5.2mmol)を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(0.59g,87%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.13(dd,1H,J = 8.7,5.7 Hz),7.38(td,1H,J = 8.1,5.4 Hz),7.23(d,1H,J = 8.4 Hz),7.15(dd,1H,J = 9.6,2.1 Hz),7.03(ddd,1H,J = 9.6,9.0,2.4 Hz),6.95(ddd,1H,J = 9.9,8.1,0.6 Hz),4.64(dd,1H,J = 15.9,3.0 Hz),4.31(dd,1H,J = 15.9,5.1 Hz),3.36(m,1H),2.85(t,1H,J = 4.5 Hz),2.57(dd,1H,J = 4
.5,2.4 Hz)。
丸底フラスコに、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(4.809g,27.5mmol)、2−クロロ−5−フルオロアニリン(4.000g,27.5mmol)、キサントホス(0.636g,1.1mmol)、無水トルエン(100mL)、およびナトリウムtert−ブトキシド(3.961g,41.2mmol)を仕込んだ。混合物を脱気し、アルゴンを充填し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.755g,0.8mmol)を添加し、反応液をアルゴン下で110℃にて5時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から20%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を無色の油状物として得た(5.75g,87%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.27(dd,1H,J = 9.0,5.4 Hz),7.23-7.03(m,4H),6.71(dd,1H,J = 10.8,2.4 Hz),6.47(td,1H,J = 8.1,3.0 Hz),6.09(br s,1H)。
ナトリウムtert−ブトキシド(11.429g,118.9mmol)、2−クロロ−5−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)アニリン(5.700g,23.8mmol)および無水1,4−ジオキサン(120mL)の混合物を脱気し、アルゴンで再充填した。トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.483g,1.7mmol)と二酢酸パラジウム(0.267g,1.2mmol)を添加し、混合物を油浴中で110℃にて20時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を2M水性塩酸(90mL)で処理し、塩化メチレン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(20から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)。固形物をヘキサンですすぎ洗浄し、乾燥させ、純粋な該化合物を白色粉末として得た(0.80g,17%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.05(br s,1H),7.94(dd,1H,J = 8.7,5.7 Hz),7.67(dd,1H,J = 8.7,2.7 Hz),7.35(dd,1H,J = 9.0,4.5 Hz),7.14(td,1H,J = 9.0,2.7 Hz),7.11(dd,1H,J = 9.3,2.4 Hz),6.98(ddd,1H,J = 9.3,8.4,2.4 Hz)。
2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール(0.460g,2.3mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の撹拌溶液に0℃で、85%水酸化カリウム(0.179g,2.7mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(0.375mL,4.5mmol)を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(0.55g,94%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.95(dd,1H,J = 8.7,5.7 Hz),7.68(dd,1H,J = 8.7,2.7 Hz),7.38(dd,1H,J = 8.7,4.2 Hz),7.20(td,1H,J = 9.0,2.7 Hz),7.13(dd,1H,J = 9.9,2.1 Hz),6.98(ddd,1H,J = 9.6,9.0,2.4 Hz),4.64(dd,1H,J = 15.9,2.7 Hz),4.29(dd,1H,J = 15.9,5.1 Hz),3.35(m,1H),2.85(t,1H,J = 4.5 Hz),2.56(dd,1H,J = 4
.8,2.4 Hz)。
2−ブロモ−3−フルオロニトロベンゼン(1.500g,6.8mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(1.145g,8.2mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)および2.0M水性炭酸カリウム(10mL)の溶液にアルゴン下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.394g,0.3mmol)を添加した。混合物を110℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から30%までの塩化メチレン/ヘキサン)、薄黄色固形物を得た(0.780g,49%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.86(dt,1H,J = 7.8,1.2
Hz),7.56(td,1H,J = 8.1,5.7 Hz),7.52-7.40(m,2H),7.35-7.15(m,3H)。
2,2’−ジフルオロ−6−ニトロ−1,1’−ビフェニル(0.740g,3.1mmol)とトリフェニルホスフィン(2.063g,7.9mmol)を含む無水1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)の溶液を、マイクロ波反応器内で175℃まで3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、生成物を白色固形物として得た(0.28g,44%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.26(br s,1H),7.39(tt,2H,J
= 8.1,2.4 Hz),7.22(d,2H,J = 8.1 Hz),6.97(dt,2H,J = 8.1,5.1 Hz)。
4,5−ジフルオロ−9H−カルバゾール(0.270g,1.3mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の撹拌溶液に0℃で、85%水酸化カリウム(0.105g,1.6mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(0.220mL,2.7mmol)を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、4時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(0.315g,91%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.45(tt,2H,J = 8.1,2.4 Hz),7.25(d,2H,J = 8.1 Hz),6.99(dt,2H,J = 9.9,4.2 Hz),4.68(dd,1H,J = 15.9,3.0 Hz),4
.38(dd,1H,J = 15.9,5.1 Hz),3.37(m,1H),2.85(t,1H,J = 4.5
Hz),2.57(dd,1H,J = 4.5,2.4 Hz)。
2−ブロモ−4−フルオロニトロベンゼン(1.500g,6.8mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(1.145g,8.2mmol)、N,N−ジメチルアセトア
ミド(50mL)および2.0M水性炭酸カリウム(10mL)の溶液にアルゴン下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.394g,0.3mmol)を添加した。混合物を110℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル(100mL)と水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から30%までの塩化メチレン/ヘキサン)、淡黄色油状物を得た(1.5g,94%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.12(dd,1H,J = 9.0,5.1 Hz),7.44(m,1H),7.34(td,1H,J = 7.5,2.1 Hz),7.31-7.10(m,4H)。
2’,5−ジフルオロ−2−ニトロ−1,1’−ビフェニル(1.400g,6.0mmol)とトリフェニルホスフィン(3.903g,14.9mmol)を含む無水1,2−ジクロロベンゼン(5mL)の溶液を、マイクロ波反応器内で175℃まで4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、生成物を淡褐色固形物として得た(0.62g,51%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.12(br s,1H),7.87(dd,1H,J
= 9.0,2.4 Hz),7.41-7.31(m,2H),7.24-7.15(m,2H),6.91(dd,1H,J = 10.2,8.1 Hz)。
3,5−ジフルオロ−9H−カルバゾール(0.300g,1.5mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の撹拌溶液に0℃で、85%水酸化カリウム(0.117g,1.8mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。エピブロモヒドリン(0.244mL,3.0mmol)を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、4時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た(0.36g,94%)。1H NMR(300
MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J = 8.7,2.7 Hz),7.46-7.36(m,2H),7.29-7.20(m,2H),6.92(dd,1H,J = 9.9,7.8 Hz),4.68(dd,1H,J =
15.9,3.0 Hz),4.35(dd,1H,J = 15.9,5.1 Hz),3.36(m,1H),2.85(t,1H,J = 4.5 Hz),2.56(dd,1H,J = 4.5,2.7 Hz)。
3−クロロプロピルアミン塩酸塩(3.000g,23.1mmol)を含む無水アセトニトリル(acetontrile)(60mL)とトリエチルアミン(7.056mL,50.8mmol)の撹拌溶液に0℃で、エタンスルホニルクロリド(2.967g,23.1mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過によって取り出し、濾過ケークをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムと飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、ハロスルホンアミド中間体(4.35g)を得、これを無水テトラヒドロフラン(60mL)に溶解させ、−30℃まで冷却した。ジイソプロピルアミン(0.584g,5.8mmol)および1,10−フェナントロリン(0.010g)の添加後、n−BuLiのヘキサン溶液(50mmol,2.5M)を滴下漏斗から、内部温度範囲を−30℃〜−10℃に維持しながら30分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を0℃まで2時間にわたってゆっくり昇温させた。0℃でさらに2時間後、反応液を2N水性塩酸(pHを5に調整)の添加によってクエンチした。飽和水性塩化ナトリウムの添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、生成物を黄色油状物として得た(2.73g,79%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.20(br s,1H),3.54-3.28(m,2H),3.06(m,1H),2.13(m,1H),1.98(m,1H),1.77(m,1H),1.65(m,1H),1.41(d,3H,J = 6.6 Hz)。
4−ブロモ−1−ブテン(3.000g,22.2mmol)および亜硫酸ナトリウム(3.356g,26.6mmol)を含む水(15mL)との混合物を還流下で16時間加熱した。室温まで冷却した後、この水性液をジエチルエーテルで洗浄し、真空濃縮し、白色粉末を得、これを100℃で真空乾燥させ、粗製ブタ−3−エン−1−スルホン酸と塩の混合物(約6.2g)を得、次いで、これをオキシ塩化リン(20.7mL,222.2mmol)で処理した。混合物を130℃で6時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル(50mL)で処理し、アンモニアガスを0℃でゆっくり導入した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、黄色油状物を得た(2.1g,70%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.85(m,1H),5.19(d,1H,J = 17.4 Hz),5.15(d,1H,J = 9.9 Hz),4.69(br s,2H),3.24(t,2H,J = 7.5 Hz),2.65(q,2H,J = 7.5 Hz)
。
ブタ−3−エン−1−スルホンアミド(1.300g,9.6mmol)、ヨードソベンゼンジアセテート(3.252g,10.1mmol)、酸化アルミニウム(1.030g,10.1mmol)および塩化メチレン(50mL)の混合物にアルゴン下、室温で酢酸ロジウム(II)(0.80g)を添加した。得られた懸濁液を40℃で5時間、激しく撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで洗浄した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から100%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を白色固形物として得た(0.61g,48%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.21(m,1H),3.15(dt,1H,J
= 13.2,4.5 Hz),2.82(m,1H),2.72-2.62(m,2H),2.49(dd,1H,J = 5.1,2.4 Hz),2.31(dd,1H,J = 4.5,3.0 Hz)。
2−チア−1−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン2,2−ジオキシド(0.600g,4.5mmol)、p−トルエンスルホン酸水和物(0.086g,0.5mmol)およびメタノール(50mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から100%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を白色固形物として得た(0.56g,75%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.43(br s,1H),3.65-3.40(m,2H),3.40(s,3H),3.36-3
.23(m,2H),3.08(dt,1H,J = 13.5,3.9 Hz),2.50-2.23(m,2H)。
カルバゾール(2.500g,15.0mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の撹拌溶液に0℃で、鉱油中60%の水素化ナトリウム(0.718g,17.9mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(2.300g,22.4mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(
10から70%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を淡褐色固形物として得た(1.7g,49%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J = 7.5 Hz),8.04(d,2H,J = 8.7 Hz),7.41(td,2H,J = 8.1,1.5 Hz),7.24(t,2H,J = 7.5 Hz),2.67(s,1H),2.28(s,6H)。
9−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−9H−カルバゾール(1.600g,6.9mmol)、キノリン(0.810mL,6.9mmol)、ベンゼン(70.0mL)および5%のパラジウム担持硫酸バリウム(0.190g)の混合物を水素雰囲気下で室温にて撹拌した。所望量の水素が消費されたら(約45分間)、反応を止め、セライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から20%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を無色の油状物として得た(1.55g,96%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J
= 7.5 Hz),7.81(d,2H,J = 8.4 Hz),7.35(t,2H,J = 8.1 Hz)
,7.21(t,2H,J = 7.5 Hz),6.41(dd,1H,J = 17.7,10.5 Hz),5.32-5.20(m,2H),2.06(s,6H)。
9−(2−メチルブタ−3−エン−2−イル)−9H−カルバゾール(0.400g,1.7mmol)と4−メチルモルホリンN−オキシド(0.398g,3.4mmol)を含むアセトニトリル(10mL)と水(3mL)の撹拌溶液に、4%の四酸化オスミウム溶液(0.540mL,0.1mmol)を添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、黄色固形物を得た(0.43g,94%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J = 7.5 Hz),7.84(d,2H,J = 8.4 Hz),7.37(t,2H,J = 7.5 Hz),7.23(t,2H,J = 7.5 Hz),4.84(m,1H),3.80-3.50(m,2H),2.30(br s,1H),2
.11(s,3H),2.05(s,3H),1.82(br s,1H).ESI m/z:269.8(
M+H)。
3−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−メチルブタン−1,2−ジオール(0.430g,1.6mmol)を含むピリジン(5.0mL,61.8mmol)と塩化メチレン(5mL)の撹拌溶液に0℃で、p−トルエンスルホニルクロリド(0.609g,3.2mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和水性塩化ナトリウム、1N水性塩酸、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、粗製トシレートを得た(0.650g)。この粗製トシレート(0.650g,1.5mmol)とメタノール(20mL)との撹拌混合物に0℃で、炭酸カリウム(0.255g,1.8mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させた。混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(0.295g,76%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J = 7.5 Hz),7.91(d,2H,J = 8.7 Hz),7.39(t,2H,J = 7.5 Hz),7.23(t,2H,J = 7.5 Hz),3.66(m,1H),3.09(t,1H,J = 4.2 Hz),2.98(m,1H),1.96(s,3H),1.86(s,3H)。
1,3−プロパンスルタム(2.000g,16.5mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の撹拌溶液に0℃で、鉱油中60%の水素化ナトリウム(1.981g,49.5mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。3−クロロ−3−メチル−1−ブチン(2.300g,22.4mmol)を添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。反応液を水で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から70%までの酢酸エチル/ヘキサン)、所望の生成物を黄色油状物として得た(1.35g,44%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.52
(t,2H,J = 6.6 Hz),3.23(t,2H,J = 7.5 Hz),2.46(s,1H),2.42-2.28(m,2H),1.74(s,6H)。
2−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(1.350g,7.2mmol)、キノリン(0.852mL,7.2mmol)、ベンゼン(70.0mL)および5%のパラジウム担持硫酸バリウム(0.20g)の混合物を水素雰囲気下で室温にて撹拌した。所望量の水素が消費されたら(約1時間)、反応を止め、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から70%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を、約40%のキノリンを含有する黄色っぽい油状物として得た(2.22g)。1H NMR(300 MHz
,CDCl3)δ 6.04(dd,1H,J = 17.4,10.5 Hz),5.16(d,1H,J = 17.4
Hz),5.15(d,1H,J = 10.8 Hz),3.29(t,2H,J = 6.6 Hz),3.21(t,2H,J = 7.5 Hz),2.35-2.20(m,2H),1.56(s,6H)。
60%の2−(2−メチルブタ−3−エン−2−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(1.0g,3.2mmol)、4−メチルモルホリンN−オキシド(0.743g,6.3mmol)を含むアセトニトリル(10mL)と水(3mL)の撹拌溶液に、4%の四酸化オスミウム溶液(1.007mL,0.2mmol)を添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、粗製ジオールを得た。2−(3,4−ジヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(0.065g,0.3mmol)を含むピリジン(1.0mL,12.4mmol)と塩化メチレン(2mL)の撹拌溶液に0℃で、p−トルエンスルホニルクロリド(0.111g,0.6mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を飽和水性塩化ナトリウム、1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、粗製トシレートを得た(0.040g)。この粗製トシレート(0.040g,0.1mmol)とメタノール(5mL)との撹拌混合物に0℃で、炭酸カリウム(0.048g,0.3mmol)を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温までゆっくり昇温させ、混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、粗製エポキシド(0.02g)を得、これをさらに精製せずに使用した。
3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール(2.0g,9.8mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の撹拌溶液に0℃で、85%水酸化カリウム(0.780g,11.8mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。2−(クロロメチル)−2−メチルオキシラン(2.098g,19.7mmol)を添加し、混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの塩化メチレン/ヘキサン)、所望の生成物を白色固形物として得た(1.7g,63%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.68(dd,2H,J = 8.4,2.4 Hz),7.41(dd,2H,J = 9.0,4.2 Hz),7.23(td,2H,J = 9.0,2.4 Hz),4.62および4
.22(AB,2H,J = 15.6 Hz),2.71 & 2.66(AB,2H,J = 4.5 Hz),1.33(s,3H)。
2−アミノプロパン(1.200g,20.3mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.355mL,20.3mmol)およびピリジン(1.642mL,20.3mmol)を含む塩化メチレン(30mL)の撹拌溶液に0℃で、メタンスルホニルクロリド(1.571mL,20.3mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチル/ヘキサン)、低融点固形物の生成物を得た(2.7g,97%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.25(br s,1H),3.67(m,1H),2.99(s,3H),1.27(d,6H,J = 6.6 Hz)。
シクロプロピルアミン(1.200g,21.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.474mL,21.0mmol)およびピリジン(1.700mL,21.0mmol)を含む塩化メチレン(30mL)の撹拌溶液に0℃で、メタンスルホニルクロリド(1.627mL,21.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を
室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を低融点固形物として得た(2.7g,95%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.86
(br s,1H),3.02(s,3H),2.60(m,1H),0.85-0.65(m,4H)。
シクロブチルアミン(0.400g,5.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.930mL,5.6mmol)およびピリジン(0.455mL,5.6mmol)を含む塩化メチレン(10mL)の撹拌溶液に0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.435mL,5.6mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を低融点固形物として得た(0.82g,98%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.62(br s,1H),3.94(m,1H),2.94(s,3H),2.50-2.30(m,2H),2.10-1.85(m,2H),1.85-1.60(m,2H)。
1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.874g,7.4mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(10mL)の溶液を、1,3−プロパンスルタム(0.6g,4.95mmol)、トリフェニルホスフィン(1.95g,7.4mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアルコール(1.0g,6.2mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(20mL)の0℃溶液に滴下した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに16時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン中に懸濁させて白色固形物を析出させた。この固形物を濾過によって除去し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(25から70%までの酢酸エチル/ヘキサン)、薄黄色油状物を得た(0.505g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.31-7
.28(dd,1H,J = 0.6,7.8 Hz),6.49-6.44(m,2H),4.17(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.19-3.13(m,4H),2.32-2.23(m,2H)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(4.0g,14.7mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(200mL)の溶液に、窒素雰囲気および−78℃までの冷却下で、n−ブチルリチウム(11.5mL,ヘキサン中2.5N)をゆっくり添加し、得られた溶液を1.5時間撹拌した。N−フルオロベンゼンスルホンイミド(10.5g,33mmol)を含む無水テトラヒドロ(hdro)フラン(60mL)の溶液(0℃まで冷却)を30分間にわたってゆっくり添加し、−78℃で3時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに2.5時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム(250mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルで抽出し、焼結ガラスフィルターに通して濾過し、不溶性生成物を除去した。固形物を少量の塩化メチレンで抽出し、濾液をシリカゲルプラグに通し(50%の酢酸エチル/ヘキサンで洗浄)、ジエチルエーテル抽出物と合わせた。合わせた有機液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した(20から60%までの酢酸エチル/ヘキサン)。この物質を分取用HPLCによってさらに精製し(C18カラム,アセトニトリル/水勾配)、低融点の黄褐色固形物を得た(0.519g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.24-7.21(d,1H,J = 7.5 Hz),6.49-6.44(m,2H),5.51-5.31(ddd,1H,J = 1.8,5.1,54 Hz),4.44-4.39(d,1H,J = 2.7 Hz),4.20-4.15(d,1H,J = 2.7 Hz),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.27-3.18(m,2H),2.65-2.35(m,2H).HPLC解析:(C18,10分間で25から95%までのアセトニトリルを含む水+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):7.51分,97%。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(0.519g,1.9mmol)を含む塩化メチレン(50mL)の溶液(0℃まで冷却)に、トリフルオロ酢酸(25mL)を添加した。この溶液を0℃で2.5時間撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(20から70%までの酢酸エチル/ヘキサン)、黄褐色固形物を得た(0.212g)。1H
NMR(CDCl3,300 MHz)δ 5.52-5.50(ddd,1H,J = 1.5,4.5,53.1 Hz)
,4.57(br s,1H),3.57-3.33(m,2H),2.78-2.48(m,2H)。
2,4−ジメトキシベンジルアルコール(4.94g,29.3mmol)を含む無水ジエチルエーテルの0.5M溶液に無水ピリジン(4.75mL,58.7mmol)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、塩化チオニル(5.98mL,80.7mmol)を5〜10分間にわたってゆっくり添加し、反応液を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水(120mL)に注入し、層を分離した。水層をジエチルエーテル(2×60mL)で抽出し、合わせた有機層を氷水(60mL)、飽和水性塩化ナトリウム:飽和水性重炭酸ナトリウムが5:1の溶液(2×60mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、液が約5mLになるまで濃縮した。この粗製液をベンゼン(200mL)に溶解させ、液が10〜15mLになるまで再濃縮し、これを直接、次の工程で使用した。1,4−ブタンスルタム(2.800g,20.7mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を0℃まで冷却し、水素化ナトリウムを少量に分けて添加し、0℃で5分間および室温で1時間撹拌した。反応液はスラリーになり、0℃まで冷却し、1−(クロロメチル)−2,4−ジメトキシベンゼンを含むベンゼンの溶液を添加し、0℃で撹拌し、室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水(300mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(15から60%までの酢酸エチル/ヘキサン)、白色固形物を得た(4.78g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.28-7.25(d,1H,J = 8.4 Hz),6.48-6.45(dd,1H,J = 2.4,8.1 Hz),6.43-6.42(d,1H,J = 2.1 Hz),4.29(s,2H),3.79(s,6H),3.31-3.27(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.60-1.56(m,2H).HP
LC解析:(C18,10分間で25から99%までのアセトニトリルを含む水+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):6.93分,98%。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド(4.780g,16.8mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(250mL)を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム(litium)(13mL,ヘキサン中2.5N)を滴下した。反応液を−78℃で1時間撹拌し、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(11.885g,37.7mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(50mL)の溶液を20分間にわたってゆっくり添加した。得られた溶液を−78℃で3時間および室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。粗製残渣を酢酸エチル/ヘキサンで抽出し、固形析出物を濾別し、溶液を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20から60%までの酢酸エチル/ヘキサン)、続いて分取用HPLCによって精製し(C18
,25から95%までのアセトニトリル/水+0.1%のジエチルアミン)、薄黄色油状物を得た(0.99g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.26-7.24(d,1H,J = 8.1 Hz),6.49-6.46(dd,1H,J = 8.1,2.4 Hz),6.44-6.43(d,1H,J = 2.4 Hz),5.35-5.16(m,1H),4.55-4.37(dd,2H,J = 15.0,38.4 Hz),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.50-3.46(m,1H),3.26-3.22(m,1H),2.60-2.42(m,2H),2.02-1.97(m,1H),1.47-1.39(m,1H).19F NMR(CDCl3,400 MHz)δ -156.7(t,1F,J = 42 Hz).HPLC解析:(C18,20分
間で10から95%までのアセトニトリルを含む水+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):13.5分,97%。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−フルオロ−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド(0.532g,1.8mmol)を含む塩化メチレン(40mL)を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(25mL)を添加し、得られた赤色溶液を0℃で1.5時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(20から70%までの酢酸エチル/ヘキサン)、透明な液状物を得た(0.213g,79%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.35-5.33(dd,0.5H,J = 5.0,2.4
Hz),5.19-5.17(t,0.5H,J = 3.6 Hz),4.76(br s,1H),3.52-3.32(m,2H),2.56-2.40(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.59-1.52(m,1H)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−フルオロ−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド(0.500g,1.8mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(30mL)の溶液(−78℃まで冷却)に、ヘキサン中2.5Nのn−ブチルリチウム(1.262mL,3.2mmol)をゆっくり添加した。この溶液を−78℃で1時間撹拌し、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.243g,3.9mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(5mL)の溶液を10分間にわたってゆっくり添加し、混合物を−78℃で3時間および室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(15から60%までの酢酸エチル/ヘキサン)、黄色油状物を得た(0.09g)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.25-7.21(d,1H,J
= 8.4 Hz),6.50-6.47(dd,1H,J = 2.4,8.4 Hz),6.45-6.44(d,1H,J = 2.4 Hz),4.43(s,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.38-3.37
(t,2H,J = 5.1 Hz),2.58-2.45(m,2H),2.00-1.92(m,2H)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−6,6−ジフルオロ−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド(0.090g,0.3mmol)を含む塩化メチレン(7mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加し、得られた赤色溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗製残渣を得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から60%までの酢酸エチル/ヘキサン)、透明な油状物を得た(0.034g)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.85(br s,1H),3.46-3.40(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.01-1.93(m,2H)。
フルフリルアミン(1.040g,10.7mmol)を含むピリジン(10mL)の撹拌溶液に0℃で、2−プロパンスルホニルクロリド(1.0mL,8.9mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物(0.84g,46%)を黄色っぽい粘稠性油状物として得た。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.40(dd,1H,J = 1.8,0.9 Hz),6.35(dd,1H,J = 3.3,1.8 Hz),6.29(d,1H,J = 3.3 Hz),4.42(br s,1H),4.33(d,2H,J = 5.7 Hz),3.08(m,1H),1.35(d,6H,J = 6.9 Hz)。
フルフリルアミン(0.899g,9.3mmol)を含むピリジン(10mL)の撹拌溶液に0℃で、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(1.300g,7.7mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリ
ウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物(1.5g,85%)を黄色っぽい油状物として得た。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.43(dd,1H,J = 1.8,0.9 Hz),6.38(dd,1H,J = 3.3,1.8 Hz),6.36(d,1H,J = 3.3 Hz),5.10(br s,1H),4.48(s,2H)。
フルフリルアミン(0.319g,3.3mmol)を含むピリジン(5mL)の撹拌溶液に0℃で、シクロヘキサンスルホニルクロリド(0.500g,2.7mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物(0.325g,49%)を白色固形物として得た。1H NMR
(300 MHz,CDCl3)δ 7.40(dd,1H,J = 1.8,0.9 Hz),6.35(dd,1H,J = 3.3,2.1 Hz),6.30(d,1H,J = 3.0 Hz),4.43(m,1H),4.32(d,2H,J = 5.7 Hz),2.75(tt,1H,J = 12.0,3.3 Hz),2.15-2.05(m,2H
),1.95-1.80(m,2H),1.70(m,1H),1.60-1.40(m,2H),1.30-1.10(m,3H)。
フルフリルアミン(0.171g,1.8mmol)を含むピリジン(2mL)の撹拌溶液に0℃で、テトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリド(0.250g,1.5mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物(0.220g,65%)を粘稠性油状物として得た。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.41(s,1H),6.36(dd,1H,J = 3.3,2.1 Hz),6.31(d,1H,J = 3.3 Hz),4.68(t,1H,J = 5.4 Hz),4.36(d,2H,J = 6.0 Hz),4.05(dd,1H,J = 10.2,5.7 Hz),4.02-3.78(m
,3H),3.65(m,1H),2.36-2.10(m,2H)。
1,3−ジアミノプロパン(1.0mL,11.9mmol)とピリジン(20mL)との撹拌混合物にスルファミド(2.282g,23.7mmol)を添加した。混合物を油浴中で120℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を1N水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し、白色固形物を得た(0.085g,5%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.26(br s,2H),3
.70-3.50(m,4H),1.80-1.60(m,2H)。
N−メチル−1,3−ジアミノプロパン(1.70mL,16.3mmol)とピリジン(20mL)との撹拌混合物にスルファミド(1.877g,19.5mmol)を添加した。混合物を油浴中で120℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を1N水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た(1.3g,53%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.11(br s,1H),3.60-3.48(m,2H),3.32(t,2H,J = 5.7 Hz),2.78(s,3H),1.85-1.72(m,2H)。
3−メトキシシクロヘキサンカルボン酸のシス/トランス97%の混合物(1.50g,9.5mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(2.043mL,9.5mmol)およびトリエチルアミン(1.582mL,11.4mmol)を含む無水トルエン(65mL)との混合物を還流で3時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、ナトリウムトリメチルシラノラート(18.964mLの1Mテトラヒドロフラン溶液,19.0mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を5%水性クエン酸(100mL)でクエンチし、撹拌し、およそ半分の体積まで減圧濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し(2回)、水酸化ナトリウムで塩基性pHに調整し、塩化メチレンで抽出した(3回)
。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から12%メタノール/塩化メチレン)、一部精製された物質を得た。この残渣を塩化メチレンに溶解させ、1N水性塩酸で抽出した(3回)。合わせた水層を15%水性水酸化ナトリウムで塩基性pHに調整し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機画分を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、ヘキサン/塩化メチレン中に懸濁させ、濾過した。有機部分の濃縮により黄色液状物を得た(0.272g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)(ジアステレオマー混合物)δ 3.52(m,1H),3.28(s,3H),2.99(m,1H),1.95-1.00(m,10H)。
7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2カルボン酸(0.233g,1.6mmol)を含む無水トルエン(10mL)、トリエチルアミン(0.273mL,2.0mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.353mL,1.6mmol)との混合物を還流温度で3時間加熱し、次いで0℃まで冷却し、ナトリウムトリメチルシラノラート(3.278mLの1Mテトラヒドロフラン溶液,3.3mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。5%水性クエン酸溶液(15mL)を添加し、混合物をおよそ半分の体積まで減圧濃縮した。混合物をジエチルエーテル(2回)および酢酸エチルで1回洗浄し、水層を15%水性水酸化ナトリウムで塩基性pHに調整し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム(+3滴の水酸化ナトリウム)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、透明な液状物を得た(0.121g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)(ジアステレオマー混合物)δ 4.6-4.14(m
,2H),3.48-3.42(m,1H),2.21-0.86(m,8H)。
(3−オキソシクロブチル)カルバミン酸ベンジル(0.900g,4.1mmol)を含む無水塩化メチレン(9mL)の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(2.170mL,16.4mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注入し、5分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から30%までの酢酸エチル/ヘキサン)、黄褐色固形物を得た(0.6g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.36-7.34(m,5H),5.10(s,2H),4.99(br m,1H),4.10(m,1H),2.97(m,2H),2.48(m,2H)。
(3,3−ジフルオロシクロブチル)カルバミン酸ベンジル(0.600g,2.5mmol)および10%のパラジウム担持炭素(0.350g,50%湿潤)を含むメタノ
ール(8mL)の懸濁液を水素雰囲気下に置いた。24時間後、さらに10%のパラジウ
ム担持炭素(0.25g,50%湿潤)を添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、このメタノール溶液に濃塩酸(0.3mL)を添加した。粗製液を真空下で濃縮し、オフホワイト色の半固形物を得た(0.303g)。1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ 8.61(br s,3H),3.65-3.58
(m,1H),2.93-2.81(m,4H)。
2−シクロヘキセン−1−オン(1.442g,15.0mmol)を含む無水塩化メチレン(15mL)の溶液に、ビス(アセトニトリル)ジクロロ−パラジウム(II)(0.231g,1.0mmol)とカルバミン酸ベンジル(1.497g,9.9mmol)を添加し、窒素下で24時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(20から65%までの酢酸エチル/ヘキサン)、薄黄色の低融点固形物を得た(1.9g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.34(m,5H),5.09(s,2H),4
.81(br s,1H),3.99(br s,1H),2.73(m,1H),2.36-2.26(m,3H),2.11-1.97(m,2H),1.67-1.64(m,2H).ESI m/z:248.0(M+H)。
(3−オキソシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(1.0g,4mmol)を含む無水ジクロロエタン(8mL)の溶液に、Deoxo−Fluor(登録商標)(1.1mL)を添加し、混合物を密封バイアル内で65℃にて16時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、冷飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から40%までの酢酸エチル/ヘキサン)、白色固形物を得た(0.435g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.41-7.28(m,5H),5.09(s,2H),4.89(br s
,1H),3.92(br s,1H),2.34(m,1H),2.05-1.67(m,6H),1.40(m,1H).ESI(m/z):269.9(M+H)。
(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(0.43g,1.6mmol)を含む4%のギ酸含有メタノール(25mL)の懸濁液に、10%のパラジウム担持炭素(0.4g,50%湿潤)を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で20時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た(0.3g)。1H NMR(d6-DMSO,300 MHz)δ 8.36
(s,1H),3.03(m,1H),2.97(m,1H),1.97-1.63(m,5H),1.39-1.22(m
,2H).19F NMR(d6-DMSO,400 MHz)-60.33--60.97(d,1F,J = 252 Hz),-70.73--71.54(dt,1F,J = 252,36 Hz).ESI(m/z)136.2(M+H)。
2−アミノシクロヘキサノール(3.524g,30.6mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(85mL)の溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(3.402mL,24.5mmol)、続いてベンジルオキシカルボニルN−スクシンイミド(6.100g,24.5mmol)を分割して添加した。得られた混合物を0℃で撹拌し、室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を単離し、1N水性塩酸(2回)、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(25から60%までの酢酸エチル/ヘキサン)、白色固形物を得た(4.2g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.35(m,5H),5.09(m,3H),3.96(m,1H),3.67(m,1H),1.82-1.28(m,8H)。
三酸化クロム(1.7g)を硫酸(1.7mL)中に懸濁させてジョーンズ試薬を調製し、これを冷水(13mL)に添加して活性溶液にした。
し(室温,水浴で反応を冷却)、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。飽和水性炭酸ナトリウム、次いで飽和水性重鎖炭酸(bicarbnate)ナトリウムの溶液を、溶液が中性pHに調整されるまで添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(10から50%までの酢酸エチル/ヘキサン)、透明な液状物を得た(3.3g)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.36-7.29(m,5H),5.75(br s,1H),5.10(s,2H),4.29-4.25(m,1H),2.65(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.88-1.60(m,3H),1.48-1.34(m,1H).ESI(m/z):248.0(M+H)。
(2−オキソシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(1.25g,5.0mmol)を含む無水塩化メチレン(20mL)の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(2mL)を添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、冷飽和水性重炭酸ナトリウムに注入した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(5から55%までの酢酸エチル/ヘキサン)、黄色固形物を得た。この物質をジエチルエーテル/ヘキサンで再結晶させ、白色固形物を得た(0.227g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.41-7.25(m,5H),5.17-5.07(m,2H),4.99(m,1H),3.99-3.85(m,1H),2.20-2.16(m,1H),2.00(m,1H),1.78-1
.38(m,6H).ESI(m/z):269.9(M+H)。
(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)カルバミン酸ベンジル(0.200g,0.7mmol)を含む4%のギ酸含有メタノール(10mL)の溶液に、10%のパラジウム担持炭素(0.15g,50%湿潤)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌し、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た(0.1g)。1H NMR(d6-DMSO,300 MHz)δ 8.21(s,1H),3
.03-2.95(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.76-1.34(m,7H).ESI(m/z
):136.2(M+H)。
1−プロピルアミン(1.0g,16.9mmol)とトリエチルアミン(2.587mL,18.6mmol)を含む無水塩化メチレン(30mL)の0℃の冷溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.309mL,16.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1.0N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、純粋な生成物を得た(1.730g,75%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 4.49(br s,1H),3.12-3.08(q,2H,J
= 7.5 Hz),1.67-1.54(六重線,2H,J = 7.5 Hz),0.99-0.94(t,3H,J = 7.5 Hz)。
エチルアミン(0.763g,16.9mmol)を含む無水塩化メチレン(20mL)の0℃の冷溶液に、トリエチルアミン(2.587mL,18.6mmol)とメタンスルホニルクロリド(1.309mL,16.9mmol)を滴下した。混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、1N水性塩酸(2回)、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、半固形物を得た(0.633g,30%)。1HNMR(CDCl3,300 MHz)δ 4.60(br s,1H),3.21-3.12(qd
,2H,J = 6.0,7.2 Hz),1.28-1.19(t,3H,J = 7.2 Hz)。
N−メチルエチレンジアミン(1.200g,16.2mmol)を含むピリジン(20mL)との撹拌混合物にスルファミド(1.867g,19.4mmol)を添加した。混合物を油浴中で120℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を1N水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た(0.61g,28%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.30(br
s,1H),3.53(m,2H),3.40(m,2H),2.76(s,3H)。
N−ベンジルエチレンジアミン(2.000g,13.3mmol)を含むピリジン(20mL)との撹拌混合物にスルファミド(1.919g,20.0mmol)を添加した。混合物を油浴中で120℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和水性塩化ナトリウムに分配した。有機層を1N水性塩酸、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を淡黄色の粘稠性油状物として得た(1.4g,50%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.40-7.30(m,5H),4.38(br s,1H),4.20(s,2H),3.50(q,2H,J = 6.6 Hz),3.29(t,2H,J = 6.6 Hz)。
2−ベンジル−1,2,5−チアジアゾリジン−1,1−ジオキシド(1.000g,4.7mmol)および20%の水酸化パラジウム(0.200g)とメタノール(20mL)との混合物を水素雰囲気(1気圧)下で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物を得た(0.570g,99%)。1H NMR(300
MHz,d6-DMSO)δ 6.68(s,2H),3.30-3.25(m,4H)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(0.600g,2.2mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(29mL)の−78℃溶液に、n−ブチルリチウム(1.725mLの2.5Nヘキサン溶液,4.3mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、ヨードメタン(0.688mL,11.1mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で2.5時間および室温で30分間撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(20から60%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を透明な油状物として得た(0.3g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.25-7.22(d,1H,J = 8.1 Hz),6.48-6.43(m,2H),4.27-4.13(q,2H,J = 14.1 Hz),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.25-3.02(m,3H),2.43-2.32(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.42-1.40(d,3H,J = 6.6 Hz)。
上記の手順を使用し、標題化合物もまた透明な油状物として得られた(0.237g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.26-7.23(d,1H,J = 7.8 Hz),6.48-6.43(m,2H),4.23(s,2H),3.80(s,6H),3.07-3.03(t,2H,J = 7.1 Hz),2.10-2.05(t,2H,J = 6.9 Hz),1.42(s,3H)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−5−メチルイソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(0.292g,1.0mmol)を含む塩化メチレン(10mL)の0℃溶液にトリフルオロ酢酸(5.000mL,67.3mmol)を添加し、得られた赤色の溶液を0℃で3時間撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(30から75%までの酢酸エチル/ヘキサン)、透明な油状物を得た(0.117g,90%)。1HNMR(CDCl3,300 MHz)4.38(br s,1H),3.38-3.32(m,2H),3.21-3.14(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.43-1.40(d,3H,J = 7.2 Hz)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−5,5−ジメチルイソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(0.220g,0.7mmol)を含む塩化メチレン(10mL)の0℃溶液にトリフルオロ酢酸(3.591mL,48.3mmol)を添加し、得られた赤色の溶液を0℃で3時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(20から80%までの酢酸エチル/ヘキサン)、透明な油状物を得た(0.087g,86%)。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.61(br s,1H),3.32-3
.26(td,2H,J = 5.1,7.1 Hz),2.25-2.20(t,2H,J = 7.2 Hz),1.43(s,6H)。
アリルアミン(1.926g,33.7mmol)とトリエチルアミン(12.789mL,92.0mmol)を含む無水塩化メチレン(50mL)の0℃の冷溶液に、2−クロロエタンスルホニルクロリド(5.000g,30.7mmol)を含む塩化メチレン(10mL)の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。混合物を1N水性塩酸(2回)、水、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に抽出し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、黄色液状物を得た。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 6.57-6.48(dd,1H,J = 9.9,16.8 Hz),6.28-6.22(d,1H,J = 16.8 Hz),5.96-5.92(d,1H,J = 9.6 Hz),5.90-5.77(m,1H),5.30-5.29(m,1H),5.24-5.17(m,1H),4.44(br s,1H),3.69-3.64(tt,2H,J = 1.5,6.0 Hz)。
N−アリルエテンスルホンアミド(0.700g,4.8mmol)を含む無水塩化メチレン(7mL)の溶液をアルゴン下に置き、(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(0.02g)を添加した。混合物を還流加熱し、さらに一部(0.02gずつ)の(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムを30分間隔で、全部で0.1g(2.5mol%)が添加されるまで添加した。反応液を合計6時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(50から100%までの酢酸エチル/ヘキサン)、褐色油状物を得た(0.46g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 6.90-6.86(dt,1H,J = 2.4,6.6 Hz),6.75-6.6.71(dt,1H,J = 2.4,6.3 Hz),4.92(br s,1H),4.15-4.12(m,2H)。
2,3−ジヒドロイソチアゾール−1,1−ジオキシド(0.100g,0.8mmol)を含むメタノール(1mL)の溶液に、25%のナトリウムメトキシド含有メタノール(0.181g,0.8mmol)を添加し、溶液を60℃で2時間および70℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、1N水性塩酸中に懸濁させた。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、有機層を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から6%メタノール/塩化メチレン)、生成物を得た(0.011g,13%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.53(br s,1H),4.33-4.29(m,1H),3.48-3.30(m,3H),3.37(s,3H
),3.19-3.13(m,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ 80.8,57.1,53.3,48.7。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)5−フルオロイソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(5.700g,19.7mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(225mL)の溶液(−78℃まで冷却)に、n−ブチルリチウム(14.973mLの2.5Nヘキサン溶液,37.4mmol)をゆっくり添加し、得られた暗橙/赤色溶液を1時間撹拌した。N−フルオロベンゼンスルホンアミド(14.6g,46.3mmol)を含む無水テトラヒドロフラン(60mL)の溶液を30分間にわたってゆっくり添加し、−78℃で3時間および室温で2.5時間撹拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウムに注入し、酢酸エチルで希釈し、有機層を単離した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を塩化メチレン中に懸濁させ、シリカゲルパッドに通して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、溶液を濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20から75%までの酢酸エチル/ヘキサン)、次いで分取用HPLCによって精製し(C18,17分間で32から95%までのアセトニトリル/水)、黄褐色油状物を得た(0.106g,2%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 7.21-7.18(d,1H,J = 8.4 Hz),6.49-6.45(m,2H),4.28
(s,2H),3.82(s,3H),3.14(s,3H),3.19-3.15(m,2H),2.70-2.55(m
,2H)。
2−(2,4−ジメトキシベンジル)−5,5−ジフルオロイソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(0.100g,0.3mmol)を含む塩化メチレン(6mL)の0℃溶液に、トリフルオロ酢酸(2.182mL,29.4mmol)を添加した。得られた赤/紫色の溶液を0℃で3.5時間撹拌し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(30から75%までの酢酸エチル/ヘキサン)、黄褐色油状物を得た(0.036g)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 4.78(br s,1H),3.46-3.40(q,2H,J = 6.6 Hz),2.79-2.65(m,2H).19F NMR(CDCl3,282 MHz)-105.96--106.07(t,J = 15.4 Hz)。
2−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド(3.500g,18.7mmol)および酸化水銀(II)(0.810g,3.7mmol)とメタノール(100mL)および2N水性硫酸(50mL)との混合物を90℃で3時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から100%までの酢酸エチル/ヘキサン)、所望の生成物を黄色油状物として得た(1.65g,43%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.38(t,2H,J = 6.6 Hz),3.21(t,2H,J = 7.5 Hz),2.42-2.30(m,2H),2.28(s,3H),1.60(s,6H)。
鉱油中60%の水素化ナトリウム(0.039g,1.0mmol)を含む無水ジメチルスルホキシド(5mL)の撹拌懸濁液に窒素下で、トリメチルスルホキソニウムヨージド(0.214g,1.0mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−3−メチルブタン−2−オン(0.100g,0.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで70℃で4時間加熱した。混合物を0℃まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を粘稠性油状物として得た(0.065g,61%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.52-3.12(m,4H),2.76(d,1H,J = 4.5 Hz),2.54(d,1H,J = 4.5 Hz),2.42-2.20(m,2H),1.60(s,3H),1.43(s,3H),1.35(s,3H)。
1−メチル−シクロブチルアミン塩酸塩(0.100g,0.8mmol)を含むピリジン(pyiridine)(1mL)の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.095mL,1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、2N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物として得た(0.090g,67%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.49(br s,1H),3.03(s,3H),2.40-2.25(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.95-1.75(m,2H),1.58(s,3H)。
1−メチルシクロプロパン−1−アミン塩酸塩(0.100g,0.9mmol)を含むピリジン(1mL)の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.108mL,1.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、生成物を黄色油状物として得た(0.105g,76%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.68(br s,1H),3.02(s,3H),1.50(s,3H),1.02-0.94(m,2H),0.71-0.64(m,2H)。
3−メチルシクロブタンアミン塩酸塩(0.100g,0.8mmol)を含むピリジン(1mL)の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.095mL,1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、生成物を褐色固形物として得た(0.125g,93%)。この物質をさらに精製せずに使用した。
2−メチルシクロペンタンアミン塩酸塩(0.100g,0.7mmol)を含むピリジン(1mL)の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.095mL,1.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、生成物を褐色固形物として得た(0.100
g,84%)。この物質をさらに精製せずに使用した。
2−メチルプロプ−2−エン−1−アミン(0.500g,7.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.486mL,21.1mmol)およびN,N−4−ジメチルアミノピリジン(0.043g,0.4mmol)を含む塩化メチレン(20mL)の撹拌溶液に0℃で、2−クロロエタンスルホニルクロリド(0.734mL,7.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチル/ヘキサン)、生成物を無色の油状物として得た(0.59g,52%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 6.54(dd,1H,J = 16.5,9.6 Hz),6.27(d,1H,J = 16.5 Hz),5.96(d,1H,J = 9.6 Hz),4.97(s,1H
),4.93(s,1H),4.37(br s,1H),3.60(d,2H,J = 6.3 Hz),1.79(s,3H)。
N−(2−メチルアリル)エテンスルホンアミド(0.700g,4.3mmol)を含む無水塩化メチレン(10mL)の溶液をアルゴン下で撹拌し、(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(0.02g)を添加した。混合物を還流加熱し、さらに一部(0.02gずつ)の(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムを30分間隔で、全部で0.1g(2.5mol%)が添加されるまで添加した。反応液を合計72時間還流し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(0から100%までの酢酸エチル/ヘキサン)、所望の生成物を褐色油状物として得た(0.380g,66%)。1H
NMR(CDCl3,300 MHz)δ 6.45(s,1H),4.55(br s,1H),3.99(m,2H),2.06(s,3H)。
4−メチル−2,3−ジヒドロイソチアゾール−1,1−ジオキシド(0.380g,2.9mmol)および20%の水酸化パラジウム担持炭素(0.050g)とメタノール(10mL)との混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、生成物を褐色油状物として得た(0.385g,100%)。1H
NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.25(br s,1H),3.53(m,1H),3.34(dd,1H,J
= 12.0,7.5 Hz),3.05-2.70(m,3H),1.27(d,3H,J = 6.6 Hz)。
1−アミノ−1−メチルシクロペンタン塩酸塩(0.165g,1.2mmol)を含むピリジン(1mL)の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.169mL,2.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物として得た(0.100g,46%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.27(br s,1H),3.04(s,3H),2.00-1.60(m,8H),1.50(s,3H)。
3−メトキシシクロヘキサンアミン(0.200g,1.5mmol)を含むピリジン(1mL)の撹拌溶液にメタンスルホニルクロリド(0.144mL,1.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、生成物を褐色油状物として得た(0.140g,44%)。この物質をさらに精製せずに使用した。
シクロブタノン(5.830g,83.2mmol)、エチレンジアミン(39.711mL,594.0mmol)、酢酸(34.006mL,594.0mmol)および4Åのモレキュラーシーブス(25g)を含む無水メタノール(250mL)の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(7.466g,118.8mmol)を添加した。混合物を48時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を3N水性水酸化ナトリウム(300mL)に溶解させ、塩化メチレンで抽出した(3×500mL)。合わせた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液
状物として得た(4.8g,50%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.24-3.17(m,1H),2.76-2.72(t,2H,J = 6.0 Hz),2.57-2.53(td,2H,J = 0.8,6.0 Hz),2.23-2.14(m,2H),1.71-1.58(m,4H),1.22(br s,3H)。
シクロペンタノン(2.000mL,22.6mmol)、エチレンジアミン(10.860g,180.7mmol)、酢酸(10.345mL,180.7mmol)および4Åのモレキュラーシーブス(10g)を含む無水メタノール(113mL)の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(2.839g,45.2mmol)を添加した。混合物を48時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を3N水性水酸化ナトリウム(150mL)に溶解させ、塩化メチレンで抽出した(3×300mL)。合わせた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液状物として得た(1.0g,35%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.08-2.99(
五重線,1H,J = 6.8 Hz),2.80-2.76(t,2H,J = 5.9 Hz),2.65-2.61
(t,2H,J = 5.9 Hz),1.87-1.77(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.35-1.24(m,5H)。
シクロヘキサノン(6.260g,63.8mmol)、エチレンジアミン(42.640mL,637.8mmol)、酢酸(36.515mL,637.8mmol)および4Åのモレキュラーシーブス(25g)を含む無水メタノール(250mL)の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(8.017g,127.6mmol)を添加した。混合物を48時間撹拌し、濾過して固形物を除去し、真空濃縮した。残渣を3N水性水酸化ナトリウム(150mL)に溶解させ、塩化メチレンで抽出した(3×300mL)。合わせた有機層を塩基性飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質を真空蒸留し、所望の生成物を透明な液状物として得た(4.1g,45%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.80-2.76
(td,2H,J = 0.9,6.0 Hz),2.68-2.64(td,2H,J = 0.9,6.0 Hz),2.43-2.34(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.62-1.57(m
,1H),1.32-0.98(m,8H)。
室温で、シクロブチルアミン(5.90mL,59.8mmol)を15分間にわたって、アクリロニトリル(4.76g,89.7mmol)を含むメタノール(7mL)の溶液に滴下した。混合物を室温で30分間および還流下で1時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。所望の生成物を真空蒸留によって透明な液状物として得た(7.7g,98%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 3.29-3.21(m,1H),2.88-2.83(t,2H,J = 6.6 Hz),2.50-2.46(t,2H,J = 6.6 Hz),2.26-2.20(m,2H),1.76-1.63(m,4H),1.30(br s,1H)。
水素化アルミニウムリチウム(3.056g,80.5mmol)を含む無水ジエチルエーテル(120mL)の冷(0℃)懸濁液に、3−(シクロブチルアミノ)プロパンニトリル(5.000g,40.3mmol)を含む無水ジエチルエーテル(40mL)の溶液を45分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で15分間および還流下で4時間撹拌し、室温まで冷却し、1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、激しく撹拌し、この間、水(3.1mL)を滴下した後、15%水性水酸化ナトリウム(3.1mL)、最後に水(9.3mL)を滴下した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、15分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムを添加し、さらに15分間撹拌した。固形物質を濾過によって除去し、温塩化メチレンで多数回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物を薄黄色液状物として得た(3.44g,66%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)3.14(m,1H),2
.69-2.62(m,2H),2.53-2.45(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.56-1.48(m
,6H),1.33(br s,3H)。
室温で、シクロペンチルアミン(5.794mL,58.7mmol)を、アクリロニトリル(5.79mL,88.1mmol)を含むメタノール(7mL)の溶液に滴下した。この溶液を室温で30分間および還流下で1時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。所望の生成物を真空蒸留によって透明な液状物として得た(7.4g,91%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 3.14-3.04(五重線,1H,J = 6.3 Hz),2.91-2.87(t,2H,J = 6.9 Hz),2.53-2.48(td,2H,J = 0.9,6.9 Hz),1.88-1.78(m,2H),1.73-1.49(m,4H),1.36-1.24(m,2H),1.19(br s,1H)。
水素化アルミニウムリチウム(3.295g,86.8mmol)を含む無水ジエチル
エーテル(150mL)の冷(0℃)懸濁液に、3−(シクロペンチルアミノ)プロパンニトリル(6.000g,43.4mmol)を含む無水ジエチルエーテル(40mL)の溶液を45分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で15分間および還流下で4時間撹拌し、室温まで冷却し、1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、激しく撹拌し、この間、水(3.4mL)を滴下した後、15%水性水酸化ナトリウム(3.4mL)、最後に水(10.2mL)を滴下した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、15分間撹拌し、無水硫酸マグネシウムを添加し、さらに15分間撹拌した。固形物質を濾過によって除去し、温塩化メチレンで多数回洗浄し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物を透明な油状物として得た(4.5g,73%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 3.05-2.96
(五重線,1H,J = 6.6 Hz),2.74-2.71(t,2H,J = 6.6 Hz),2.68-2.58(t,2H,J = 6.9 Hz),1.85-1.68(m,2H),1.62-1.42(m,6H),1.34(br s,3H),1.30-1.21(m,2H)。
調製128〜138は以下の一般手順に従って調製した:
ジアミン(1.0当量,0.5M)を含む無水ピリジンの撹拌溶液にスルファミド(1.2当量)を添加した。混合物を密封チューブ内で120〜125℃にて18〜24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を1N水性塩酸(2回)、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮し、所望の生成物を得た。生成物は、典型的には、なんらさらなる精製なしで直接、次の工程で使用した。
実施例2:式Iの化合物の調製
化合物1:N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(フラン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド(0.650mL,8.4mmol)を、1−(9H−カルバゾール−9−イル)−3−((フラン−2−イルメチル)アミノ)プロパン−2−オール(2.7g,8.4mmol)およびトリエチルアミン(1.3mL,9.2mmol)を含む無水塩化メチレン(55mL)の冷撹拌溶液(これは、外部氷浴で0〜5℃に維持した)に滴下した。この溶液を0℃で2時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、0.25N水性塩酸で2回、水、および飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。有機部分を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から10%の酢酸エチルを含む塩化メチレン)、所望の生成物を白色固形物として得た(1.5g,45%)。1H NMR(d6-DMSO,300 MHz)δ 8.09-8.06(d,2H,J = 8.1 Hz),7.42-7.37(m,5H),7.18-7.14(m,2H),6.37-6.35(dd,1H,J = 1.8,3 Hz),6.31-6.30(d,1H,J = 3 Hz),4.52-4.39(dd,2H,J = 15.9,24.6 Hz),4.39-4.30(dd,1H,J = 3.3,14.4 Hz),4.22-4.10(m,1H),4.20-4.05(br m,1H),3.40-3.33(m,1H)3.26-3.17(m,1H),2.90(s,3H).ESI(m/z):398.9(M+H).HPLC解析:(C18,10分間で10から90%までのアセトニトリルを含む水+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):8.6分,97.9%。
化合物2〜12は、化合物1で使用したものと同様の手順によって、またはトリエチルアミンの代わりにピリジン(4当量)を使用することにより調製した。
化合物13〜19
化合物13〜19は以下の一般法によって調製した:
2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(9H−カルバゾール−9−イル)−N−(フラン−2−イルメチル)プロパン−1−アミン(0.100g,0.2mmol)を含む無水ピリジン(1mL)の撹拌溶液に、対応するスルホニルクロリド(0.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空濃縮した。粗製残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した(20mL)。有機層を飽和水性塩化ナトリウム(saodium)と飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、TBS保護生成物を得た。生成物を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、水性テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.040g,0.1mmol)を含む水を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、純粋な生成物を得た。
化合物20:N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド
1,3−プロパンスルタム(0.80g,6.6mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(formaide)(20mL)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%,0.053g,1.3mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。9−(オキシラン−2−イルメチル)−9H−カルバゾール(1.622g,7.3mmol)を添加し、混合物を70℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し(0から70%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、次いで酢酸エチル/ヘキサンで再結晶させ、純粋な該化合物を白色固形物として得た(1.6g,70%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J = 7.5 Hz),7.48(d,4H,J
= 3.9 Hz),7.30-7.22(m,2H),4.55-4.35(m,3H),3.42-3.12(m,6H
),2.59(d,1H,J = 3.0 Hz),2.37(m,2H).ESI(m/z):344.9(M+H).HPLC解析:(C18,10分間で10から90%までのアセトニトリルを含む水+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%):11.8分,>98%。
化合物21〜235は、化合物20で使用したものと同様の手順によって、または炭酸セシウム(1当量)含有N,N−ジメチルアセトアミドを100℃で一晩使用することにより調製した。
化合物236:N−(3−(1−フルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(フラン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド
1−フルオロ−9H−カルバゾール(0.099g,0.54mmol)およびN−(フラン−2−イルメチル)−N−(オキシラン−2−イルメチル)メタンスルホンアミド(0.142g,0.62mmol)および炭酸セシウム(0.174g,0.54mmol)を含む無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の懸濁液をマイクロ波反応器内で110℃にて30分間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに注入した。有機層を単離し、水と飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(10から80%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、白色固形物を得た(0.103g,46%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.08-8.06(dt,1H,J = 0.9 Hz,7.5 Hz),7.88-7.85(m,1H),7.50-7.48(m,2H),7.29-7.27(m 1H)
,2.24-2.12(m,3H),6.16-6.14(dd,1H,J = 2.1,3.3 Hz),5.97-5.96(d,1H,J = 3.3 Hz),4.54-4.31(m,5H),3.51-3.43(dd,1H,J = 8.3,14.8 Hz),3.27-3.22(dd,1H,J = 3.0,15 Hz),2.85(s,3H),2.65-2.64(d,1H,J = 3.3 Hz).ESI(m/z):417.1(M+H)、349.3(M−フラン)。HPLC解析:(C18,10分間で10から90%までのアセトニトリルを含む水+0.1%のトリフルオロ酢酸:保持時間,254nmにおける面積%)
:9.73分,100%。
化合物237〜245は、化合物236で使用したものと同様の手順によって調製した。
式Iの化合物の評価に有用な具体的なアッセイとしては、後述するような、試験化合物の効力を評価するためのPer2アッセイおよび試験化合物の標的を評価するためのCry1アッセイが挙げられる。
化合物を、Zhang,E.E.ら、Cell,2009,139,199−210に既報のハイスループット概日アッセイ系を使用することによりスクリーニングした。簡単には、Per2−dLucを有する安定なU2OSレポーター細胞を8,000細胞/ウェルの密度で、Corning 96ウェルのソリッドで白色平底のTC処理済みマイクロプレート(Corning(登録商標))内にプレーティングし、5%CO2の存在下、37℃で24時間インキュベートした。次いで細胞を、最少外植片培地(10mMのHEPES(pH7.0),2%のB27,1×PSG(Invitrogen(登録商標))および1.0mMのカブトムシルシフェリン(Promega(登録商標)))への培地交換による血清ショックによって同調させた後、ジメチルスルホキシドに溶解させた式Iの化合物を添加した(最終ジメチルスルホキシド濃度0.5%)。35℃で4〜5日間にわたって発光を測定すること(Tecan(登録商標)M200)により遺伝子発現をモニタリングした。随伴する概日リズムの期間、振幅および位相を、Multicycle(商標)ソフトウェア(商標)(Actimetrics,Inc)を用いて調べた。式Iの化合物のEC50値をGraphpad(商標)(Prism(登録商標))を用いて計算した。
当業者であれば、本明細書に記載の任意の化合物のPer2 EC50データを測定するためのこのアッセイを容易に最適化することができる。
HEK293細胞(2.5×106細胞)を6ウェルプレート上で、2μgの発現ベクターを用いてLipofectamine 2000によってリバーストランスフェクションした。28時間後、細胞を氷冷PBS中に収集し、100μLのインキュベーションバッファー(50mM Tris,50mM NaCl,2mM EDTA,10%グリセロール,1mM DTT,Completeプロテアーゼインヒビターカクテル,ホスファターゼインヒビターカクテル1および3;pH8.0)中に再懸濁させた。混合物にNP−40(最終1%)を補給し、氷上で15分間インキュベートした後、4℃で10分間遠心分離(16,000×g)した。上清みをアッセイに使用した。C末端3XFlag−タグ化mCRY1のための発現ベクターは、p3XFLAG−CMV−14(Sigma)を基礎にした。
2;最終10mM)を補給し、マイクロプレートリーダーで7.5分毎に1時間、発光を記録した。発光強度パラメータを、実験中の強度を平均することにより計算した。最初のデータ点は、一過性の発光の変化ため解析から除外した。Cry::Luc強度をLuc強度に対して正規化して最終EC50値を得る。式Iの化合物のEC50値をGraphpad(商標)(Prism(登録商標))を用いて計算した。
実施例5:定常状態CRY1タンパク質の安定化のトランジェントアッセイ
HEK293細胞を24ウェルプレート内で、C末端コードMycDDKタグ(Origene)またはFLAG−tag(Sigma)を有する完全長CRY1をコードしているcDNAを含む哺乳動物発現ベクター(0.5μg/ウェル)で、Lipofectamine 2000または同等の試薬を用いてトランスフェクトする。24時間後、細胞を試験化合物で、終濃度1%までのDMSOを用いて処理する。さらに24時間後、細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むRIPAバッファー(150mM NaCl,1.0%IGEPAL(登録商標)CA−630(またはNP−40),0.5%デオキシコール酸ナトリウム,0.1%SDSおよび50mM Tris,pH8.0)中に溶解させる。タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、PVDF膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化CRY1タンパク質を、ECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって明らかにし、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop
and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。タグ化CRY1タンパク質の相対量は、化合物処理細胞試料をDMSO処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が増加することは、該化合物によりCRY1の安定性が増大することを示す。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が減少することは、該化合物によりCRY1の安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
タグ化CRY1タンパク質を発現する安定細胞系を試験化合物で、1%までのDMSO中で24時間処理する。さらに24時間後、細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むRIPAバッファー(150mM NaCl,1.0%IGEPAL(登録商標)CA−630(またはNP−40),0.5%デオキシコール酸ナトリウム,0.1%SDSおよび50mM Tris,pH8.0)中に溶解させる。SDS含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電
気泳動により分離し、PVDF膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化CRY1タンパク質をECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって検出し、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。タグ化CRY1タンパク質の相対量は、化合物処理細胞試料を対照またはDMSO処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が増加することは、該化合物によりCRY1の安定性が増大することを示す。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が減少することは、該化合物によりCRY1の安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
タグ化CRY1タンパク質を発現する一過的にトランスフェクトしたHEK293細胞または安定細胞系を試験化合物に24時間曝露し、次いでシクロヘキシミド(1μg/ml)に曝露する。15分間〜6時間のインキュベーション後、細胞をRIPAバッファー中で溶解させる。SDS含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、PVDF膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化CRY1タンパク質を、ECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって検出し、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。タグ化CRY1タンパク質のアバンダンスの減少速度が試験化合物処理試料と対照またはDMSO処理試料との間で比較され得る。対照試料と比べて化合物処理試料中のタグ化CRY1タンパク質の減少速度が速いことは、該化合物によりCRY1の安定性が低減されることを示す。対照試料と比べて化合物処理試料中のタグ化CRY1タンパク質の減少速度が遅いことは、該化合物によりCRY1の安定性が増大することを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の半減期を測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
細胞または組織を試験化合物またはビヒクルに2時間〜4日間曝露した後、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むRIPAバッファー中に収集し、ホモジネートする。SDS含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、PVDF膜に移す。内在性タンパク質の量を、CRYタンパク質に指向される特異的抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。CRYタンパク質を、ECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって明らかにし、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。CRYタンパク質の相対量は、化合物処理細胞または組織試料を対照、またはDMSO処理した細胞もしくは組織試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてCRYタンパク質が増加することは、該化合物によりCRYの安定性が増大することを示す。対照試料と比べてCRYタンパク質が
減少することは、該化合物によりCRYの安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
Claims (1)
- クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミドなど。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261645918P | 2012-05-11 | 2012-05-11 | |
US61/645,918 | 2012-05-11 | ||
US201361778176P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
US61/778,176 | 2013-03-12 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017140820A Division JP2017200946A (ja) | 2012-05-11 | 2017-07-20 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020159390A Division JP2020203948A (ja) | 2012-05-11 | 2020-09-24 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019077722A true JP2019077722A (ja) | 2019-05-23 |
Family
ID=48444649
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015511772A Active JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2013-05-10 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
JP2017140820A Withdrawn JP2017200946A (ja) | 2012-05-11 | 2017-07-20 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
JP2019015689A Withdrawn JP2019077722A (ja) | 2012-05-11 | 2019-01-31 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
JP2020159390A Withdrawn JP2020203948A (ja) | 2012-05-11 | 2020-09-24 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
JP2022166167A Pending JP2023002659A (ja) | 2012-05-11 | 2022-10-17 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015511772A Active JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2013-05-10 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
JP2017140820A Withdrawn JP2017200946A (ja) | 2012-05-11 | 2017-07-20 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020159390A Withdrawn JP2020203948A (ja) | 2012-05-11 | 2020-09-24 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
JP2022166167A Pending JP2023002659A (ja) | 2012-05-11 | 2022-10-17 | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9265772B2 (ja) |
EP (1) | EP2855458B1 (ja) |
JP (5) | JP6377054B2 (ja) |
KR (1) | KR102136431B1 (ja) |
CN (2) | CN104640856B (ja) |
AR (1) | AR092319A1 (ja) |
AU (1) | AU2013259294B2 (ja) |
CA (1) | CA2873214C (ja) |
HK (1) | HK1250232A1 (ja) |
IL (1) | IL235602A0 (ja) |
MX (1) | MX361457B (ja) |
NZ (2) | NZ728724A (ja) |
RU (1) | RU2654484C1 (ja) |
SG (1) | SG11201407402TA (ja) |
TW (2) | TWI601714B (ja) |
WO (1) | WO2013170186A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX361457B (es) | 2012-05-11 | 2018-12-06 | Reset Therapeutics Inc | Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo. |
GB201309333D0 (en) | 2013-05-23 | 2013-07-10 | Agency Science Tech & Res | Purine diones as WNT pathway modulators |
AR098747A1 (es) * | 2013-12-13 | 2016-06-08 | Allergan Inc | Formas polimórficas de un compuesto similar a esteroides y métodos para su preparación y uso |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
KR101542324B1 (ko) * | 2014-04-09 | 2015-08-05 | 동아대학교 산학협력단 | 손상된 dna의 회복 속도 비교를 위한 정보 제공 방법 |
EP3152185B1 (en) * | 2014-06-04 | 2023-10-04 | Roche Diagnostics GmbH | Method and usage of a salt for separating epimers by ion mobility spectrometry |
AU2017291886B2 (en) | 2016-07-04 | 2021-11-25 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Benzosultams and analogues and their use as fungicides |
CN107941976B (zh) * | 2017-09-28 | 2019-11-19 | 浙江新化化工股份有限公司 | 一种2-甲氧基环己胺的含量测定方法 |
JP7187152B2 (ja) * | 2018-01-12 | 2022-12-12 | 三星電子株式会社 | 化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子用組成物、有機エレクトロルミネッセンス素子、及び化合物の製造方法 |
JP2022504011A (ja) * | 2018-08-14 | 2022-01-13 | オステオーク インコーポレイティド | ピロロ-ジピリジン化合物 |
CN109232596B (zh) * | 2018-09-05 | 2020-03-17 | 大连九信精细化工有限公司 | 一种二苯并呋喃咔唑的合成方法 |
US20220081433A1 (en) * | 2018-09-05 | 2022-03-17 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic sulfamide compounds for treatment of hbv |
CN114854803A (zh) * | 2022-04-21 | 2022-08-05 | 山东农业大学 | 镰刀菌对3,6-二氯咔唑生物降解的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
WO2014031125A1 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
JP6377054B2 (ja) * | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス, インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
Family Cites Families (109)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302386A (en) | 1978-08-25 | 1981-11-24 | The Ohio State University | Antigenic modification of polypeptides |
US4105776A (en) | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4230767A (en) | 1978-02-08 | 1980-10-28 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Heat sealable laminated propylene polymer packaging material |
US4233402A (en) | 1978-04-05 | 1980-11-11 | Syva Company | Reagents and method employing channeling |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4325952A (en) | 1978-04-18 | 1982-04-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco | Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles |
US4316906A (en) | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4276890A (en) | 1979-04-11 | 1981-07-07 | Fichera Anthony T | Tobacco smoking inhibitor |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4508729A (en) | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
ZA817261B (en) | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4337201A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4410520A (en) | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
US4659678A (en) | 1982-09-29 | 1987-04-21 | Serono Diagnostics Limited | Immunoassay of antigens |
US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4727022A (en) | 1984-03-14 | 1988-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application |
US4780401A (en) | 1984-04-09 | 1988-10-25 | Ciba-Geigy Corporation | Novel monoclonal antibodies to human renin and hybridoma cells, processes for their preparation and their applications |
US4845079A (en) | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
US5066643A (en) | 1985-02-19 | 1991-11-19 | Sandoz Ltd. | Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use |
US4894437A (en) | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
US4885292A (en) | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
US4816463A (en) | 1986-04-01 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4772684A (en) | 1987-01-20 | 1988-09-20 | Triton Biosciences, Inc. | Peptides affecting blood pressure regulation |
US4786653A (en) | 1987-08-24 | 1988-11-22 | Golwyn Daniel H | Treatment of neurotransmitter-linked drug abuse |
US5089471A (en) | 1987-10-01 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents |
US4980283A (en) | 1987-10-01 | 1990-12-25 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives |
US5034512A (en) | 1987-10-22 | 1991-07-23 | Warner-Lambert Company | Branched backbone renin inhibitors |
US5063207A (en) | 1987-10-26 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them |
US5055466A (en) | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
US5081127A (en) | 1988-01-07 | 1992-01-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists |
US5036054A (en) | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
US4788189A (en) | 1988-02-29 | 1988-11-29 | Glazer Howard I | Method to treat smoking withdrawal symptoms by potentiated central noradrenergic blocking |
US5036053A (en) | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
DE3841520A1 (de) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US5106835A (en) | 1988-12-27 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
DE4004820A1 (de) | 1989-08-05 | 1991-04-25 | Bayer Ag | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5064825A (en) | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5063208A (en) | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
US5098924A (en) | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
US5104869A (en) | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5114937A (en) | 1989-11-28 | 1992-05-19 | Warner-Lambert Company | Renin inhibiting nonpeptides |
US5073566A (en) | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
US5750015A (en) | 1990-02-28 | 1998-05-12 | Soane Biosciences | Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields |
US5095119A (en) | 1990-03-08 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5064965A (en) | 1990-03-08 | 1991-11-12 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5075451A (en) | 1990-03-08 | 1991-12-24 | American Home Products Corporation | Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors |
US5085992A (en) | 1990-07-19 | 1992-02-04 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for antihypertensive products |
US5087634A (en) | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
US5071837A (en) | 1990-11-28 | 1991-12-10 | Warner-Lambert Company | Novel renin inhibiting peptides |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
GB9602877D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5538848A (en) | 1994-11-16 | 1996-07-23 | Applied Biosystems Division, Perkin-Elmer Corp. | Method for detecting nucleic acid amplification using self-quenching fluorescence probe |
WO1995018799A1 (en) | 1994-01-10 | 1995-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
CA2200462A1 (en) | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Merck Frosst Canada Inc. | Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5801155A (en) | 1995-04-03 | 1998-09-01 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Covalently linked oligonucleotide minor grove binder conjugates |
US5691374A (en) | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5643933A (en) | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
US5789413A (en) | 1996-02-01 | 1998-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
US5733909A (en) | 1996-02-01 | 1998-03-31 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
GB9607503D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Merck Frosst Canada Inc | Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5922742A (en) | 1996-04-23 | 1999-07-13 | Merck Frosst Canada | Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5677318A (en) | 1996-07-11 | 1997-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
AR008331A1 (es) | 1997-01-23 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen |
WO2000059885A1 (fr) * | 1999-04-01 | 2000-10-12 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques avec des azides |
WO2001007654A1 (en) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | The General Hospital Corporation | Method for identifying compounds which modulate circadian rhythm |
US6399631B1 (en) * | 1999-07-23 | 2002-06-04 | Pfizer Inc. | Carbazole neuropeptide Y5 antagonists |
AU779635B2 (en) | 1999-10-27 | 2005-02-03 | Health Discovery Corporation | Methods and devices for identifying patterns in biological systems and methods for uses thereof |
WO2001044187A1 (fr) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes tricycliques substitues |
EP1386275A2 (en) | 2000-07-18 | 2004-02-04 | Correlogic Systems, Inc. | A process for discriminating between biological states based on hidden patterns from biological data |
CN1262337C (zh) | 2000-11-16 | 2006-07-05 | 赛弗根生物系统股份有限公司 | 质谱分析方法 |
US7113896B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-09-26 | Zhen Zhang | System and methods for processing biological expression data |
US20020193950A1 (en) | 2002-02-25 | 2002-12-19 | Gavin Edward J. | Method for analyzing mass spectra |
AU2003248672A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-31 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Pharmacologic inhibition of myc function |
US20040121305A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-06-24 | Wiegand Roger Charles | Generation of efficacy, toxicity and disease signatures and methods of use thereof |
US20050101023A1 (en) | 2003-03-28 | 2005-05-12 | Rogers James A. | Methods for diagnosing urinary tract and prostatic disorders |
US20090163454A1 (en) | 2003-05-02 | 2009-06-25 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Step-Down Hormone Treatment |
US7280776B2 (en) | 2003-08-25 | 2007-10-09 | Lexmark International, Inc. | Method and apparatus to control waste toner collection in an image forming apparatus |
DK1732892T3 (da) * | 2004-03-26 | 2009-01-05 | Hoffmann La Roche | Tetrahydrocarbazoler og derivater |
DK1791537T3 (da) * | 2004-08-19 | 2010-03-01 | Aventis Pharma Inc | 3-arylthioindol-2-carboxamidderivater og analoger deraf som inhibitorer af casein-kinase |
HUE036165T2 (hu) * | 2006-04-07 | 2018-06-28 | Vertex Pharma | ATP-kötõ kazetta transzportereinek modulátorai |
CL2007003591A1 (es) | 2006-12-12 | 2008-02-29 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de sulfonamida ciclicos, inhibidores de retoma de monoamina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de disfuncion sexual, trastorno gastrointestinal, trastorno genitourinari |
CA2681934A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11beta-hsd1 active compounds |
UA107652C2 (en) | 2008-10-06 | 2015-02-10 | Incuron Llc | Carbazole compounds and therapeutic uses of the compounds |
US9962368B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9162980B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-10-20 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-depression compounds |
US8362277B2 (en) * | 2009-01-09 | 2013-01-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
BRPI1006825A2 (pt) | 2009-01-09 | 2019-04-24 | Univ Texas | compostos pró-neurogênicos |
EP2590647B1 (en) | 2010-07-07 | 2017-11-08 | Board of Regents of the University of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
WO2012009372A2 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Colorado State University Research Foundation | Triazolium carbene catalysts and processes for asymmetric carbon-carbon bond formation |
MA37931A1 (fr) * | 2012-08-13 | 2016-07-29 | Teni Boulikas | Procédés améliorés permettant de traiter un cancer avec une toxicité rénale réduite |
US9648880B2 (en) | 2012-09-04 | 2017-05-16 | University Of Massachusetts | Antifungal agents and uses thereof |
US9357781B2 (en) | 2013-05-03 | 2016-06-07 | Inscent, Inc. | Honeybee repellents and uses thereof |
US9353078B2 (en) | 2013-10-01 | 2016-05-31 | New York University | Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
-
2013
- 2013-05-10 MX MX2014013760A patent/MX361457B/es active IP Right Grant
- 2013-05-10 KR KR1020147034255A patent/KR102136431B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-10 CN CN201380036733.4A patent/CN104640856B/zh active Active
- 2013-05-10 CA CA2873214A patent/CA2873214C/en active Active
- 2013-05-10 WO PCT/US2013/040604 patent/WO2013170186A1/en active Application Filing
- 2013-05-10 SG SG11201407402TA patent/SG11201407402TA/en unknown
- 2013-05-10 US US13/891,407 patent/US9265772B2/en active Active
- 2013-05-10 CN CN201710908594.XA patent/CN107674071B/zh active Active
- 2013-05-10 TW TW102116699A patent/TWI601714B/zh active
- 2013-05-10 EP EP13722971.2A patent/EP2855458B1/en active Active
- 2013-05-10 JP JP2015511772A patent/JP6377054B2/ja active Active
- 2013-05-10 TW TW106124610A patent/TWI643845B/zh active
- 2013-05-10 RU RU2014150075A patent/RU2654484C1/ru active
- 2013-05-10 NZ NZ728724A patent/NZ728724A/en unknown
- 2013-05-10 NZ NZ701702A patent/NZ701702A/en unknown
- 2013-05-10 AU AU2013259294A patent/AU2013259294B2/en active Active
- 2013-05-13 AR ARP130101653A patent/AR092319A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-10 IL IL235602A patent/IL235602A0/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-12 US US14/994,005 patent/US9775845B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-20 JP JP2017140820A patent/JP2017200946A/ja not_active Withdrawn
- 2017-09-22 US US15/712,983 patent/US10383880B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-26 HK HK18109672.6A patent/HK1250232A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-31 JP JP2019015689A patent/JP2019077722A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-09-24 JP JP2020159390A patent/JP2020203948A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-10-17 JP JP2022166167A patent/JP2023002659A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
JP6377054B2 (ja) * | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス, インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
WO2014031125A1 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"CAS登録番号 865611-93-4", REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7017000141, 19 October 2015 (2015-10-19), ISSN: 0004267916 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6377054B2 (ja) | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド | |
JP6601916B2 (ja) | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有アミド、カルバメート、および尿素 | |
US20240190837A1 (en) | Carbazole-containing amides, carbamates, and ureas as cryptochrome modulators | |
BR112014028427B1 (pt) | Compostos sulfonamidas contendo carbazola, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos da dita composição | |
BR112016023446B1 (pt) | Composto modulador de criptocromo (cry), composição farmacêutica que compreende o mesmo e uso da dita composição para o tratamento ou alívio de um sintoma de uma doença ou transtorno mediado por cry |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190927 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200525 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200924 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200924 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20201002 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20201005 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20201012 |