JP2015520152A - クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年5月11日に出願された米国仮特許出願第61/645,918号および2013年5月12日に出願された米国仮特許出願第61/778,176号に対する優先権ならびにこれらの利益を主張し、これらの内容は本明細書においてその全体が参照として援用される。
本文中に挙げた出願および特許の各々、ならびに該出願および特許の各々に挙げられた各文献または参考文献(各発行済み特許の出願経過中;「出願書類に挙げられた文献」を含む)、ならびにこれらの出願および特許のいずれかに対応する、および/または優先権を主張する米国および外国の出願または特許の各々、ならびに該出願書類に挙げられた文献の各々で挙げられた、もしくは参照された文献の各々は、引用により本明細書に明示的に組み込まれる。より一般的には、文献または参考文献は本文中に、特許請求の範囲の前の参考文献リスト、またはこの本文中のいずれかにおいて挙げており;これらの文献または参考文献(「本明細書に挙げた参考文献」)、ならびに本明細書に挙げた参考文献の各々に挙げられた各文献または参考文献(製造業者の仕様書、使用説明書など(あれば)を含む)の各々は、引用により本明細書に明示的に組み込まれる。引用により本文中に組み込まれる文献は本発明の実施に使用され得る。
本明細書に開示する主題は、とりわけ、カルバゾール含有スルホンアミド誘導体、この化合物を含む医薬組成物、そのクリプトクロム媒介性の疾患または障害の処置における使用方法、およびその作製方法に関する。また、本明細書に開示する化合物および組成物を受ける被験体のクリプトクロム依存性疾患を診断する方法、検出する方法、またはその進行をモニタリングする方法も提供する。
体内時計は、多くの生理学的プロセス、例えば、睡眠/目覚めの習性、体温、ホルモンの分泌および代謝の日周リズムを制御する内在性の時間管理機構である(Takahashi,J.S.ら、Nat.Rev.Genet.2008,9,764;Green,C.B.ら、Cell,2008,134,728;Zhang,E.E.ら、Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2010,11,764)。概日リズムは、細胞自律的様式で、時計遺伝子の転写調節ネットワークによって生じる。コアフィードバックループでは、転写因子CLOCKとBMAL1がPeriod(Per1およびPer2)ならびにクリプトクロム(Cry1およびCry2)遺伝子の発現を活性化させる。翻訳および核局在後、PERおよびCRYタンパク質はCLOCK−BMAL1の機能を阻害し、持続性の律動的な遺伝子発現をもたらす。多くの生理学的経路は体内時計の制御下にある(Panda,S.ら、Cell,2002,109,307)(例えば、数多くの肝内プロセスの直接調節(Rey,G.ら、PLoS Biol.2011,9,e1000595;Bugge,A.ら、Genes Dev.2012,26,657))。
本明細書における主題は、クリプトクロム(Cry)モジュレート化合物、Cryモジュレート化合物を含む医薬組成物、ならびにCryモジュレート化合物の投与によるCry関連疾患または障害(例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、クッシング症候群および緑内障など)を処置する方法に関する。
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々は独立して、NまたはCであり;
R1およびR2の各々は、A、B、C、D、E、F、GまたはHがCのとき、独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−O−SO2−R8、NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
R3およびR5の各々は独立して、H、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
このとき、各R3基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
このとき、各R5基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R4は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R5およびR6は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R7は、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6とR7は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R8、R9およびR10の各々は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)g(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)g(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−O−R15、−(CR8R9)e(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−(C=O)−NR11R15、−NR11R12、−NR11R15、−NR11OR12、−NR11OR15、−S(O)cNR11R12、−S(O)cNR11R15、−S(O)d(C1〜C6)アルキル、−S(O)dR15、−O−SO2−R11、−O−SO2−R15、−NR11−S(O)c、−NR15−S(O)c、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR14置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR14の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、(CH2)eOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−NR11R12、および−NR11R15から独立して選択される1〜3個のR16置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14およびR15の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−NR11R12、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており;
各R11、R12およびR13は独立して、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R15は、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
aおよびbは各々、独立して、1、2、3または4であり;
cは1または2であり;
dは0、1または2であり;
e、fおよびgは各々、独立して、0、1、2、3、4または5である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関する。
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシド;
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド
からなる群より選択される化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
本明細書全体を通して記載する特長、構造または特徴は、任意の適当な様式で1つ以上の実施形態に併合され得る。例えば、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施形態」、「一部の実施形態」または他の類似の文言の使用は、本明細書全体を通して、一実施形態に関して記載した具体的な特長、構造または特徴が本明細書に記載の少なくとも1つの実施形態に含まれ得ることをいう。したがって、語句「例示的な実施形態」、「一例の実施形態」、「一部の実施形態では」、「他の実施形態では」または他の類似の文言の出現は、本明細書全体を通して、必ずしもすべてが同じ実施形態の群に言及しているのではなく、記載の特長、構造または特徴が任意の適当な様式で1つ以上の実施形態に併合され得る。
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々は独立して、NまたはCであり;
R1およびR2の各々は、A、B、C、D、E、F、GまたはHがCのとき、独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−O−SO2−R8、NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
R3およびR5の各々は独立して、H、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
各R3基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
各R5基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R4は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R5およびR6は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R7は、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6とR7は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R8、R9およびR10の各々は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)g(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)g(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−O−R15、(C1〜C6)アルコキシ、−(CR8R9)e(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−(C=O)−NR11R15、−NR11R12、−NR11R15、−NR11OR12、−NR11OR15、−S(O)cNR11R12、−S(O)cNR11R15、−S(O)d(C1〜C6)アルキル、−S(O)dR15、−O−SO2−R11、−O−SO2−R15、−NR11−S(O)c、−NR15−S(O)c、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR14置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR14の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、(CH2)eOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−NR11R12、および−NR11R15から独立して選択される1〜3個のR16置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14およびR15の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−NR11R12、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており;
各R11、R12およびR13は独立して、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R15は、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
aおよびbは各々、独立して、1、2、3または4であり;
cは1または2であり;
dは0、1または2であり;
e、fおよびgは各々、独立して、0、1、2、3、4または5である)
に示す一般構造を有するものまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシド;
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド
からなる群より選択されるもの;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物であり得る。
実施例1:化合物の合成の反応スキーム
以下の反応スキーム、反応スキームI、IIおよびIIIは、式Iの化合物の合成方法を示す。式Iの化合物の調製の一般法において、可変部R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、aおよびbは、特に記載のない限り、式Iの化合物について先に規定したとおりである。本明細書に記載の反応スキームは、示した実施例の多くの調製に使用される方法論の一般説明を示すことを意図したものである。しかしながら、実験セクションに示した詳細な説明から、使用した調製様式が、本明細書に記載した一般手順からさらに拡張されることは明白であろう。特に、本発明の範囲に含まれる新たな実施例を得るために、本スキームに従って調製される化合物をさらに修飾してもよいことは認識される。以下の実施例に使用した試薬および中間体は、市販されているもの、または標準的な文献の手順に従って有機合成分野の当業者によって調製され得るもののいずれかである。
調製1:2−フルオロ−N−フェニルアニリン
調製128〜138は以下の一般手順に従って調製した:
ジアミン(1.0当量,0.5M)を含む無水ピリジンの撹拌溶液にスルファミド(1.2当量)を添加した。混合物を密封チューブ内で120〜125℃にて18〜24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を1N水性塩酸(2回)、飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮し、所望の生成物を得た。生成物は、典型的には、なんらさらなる精製なしで直接、次の工程で使用した。
化合物2〜12は、化合物1で使用したものと同様の手順によって、またはトリエチルアミンの代わりにピリジン(4当量)を使用することにより調製した。
化合物13〜19は以下の一般法によって調製した:
2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(9H−カルバゾール−9−イル)−N−(フラン−2−イルメチル)プロパン−1−アミン(0.100g,0.2mmol)を含む無水ピリジン(1mL)の撹拌溶液に、対応するスルホニルクロリド(0.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空濃縮した。粗製残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した(20mL)。有機層を飽和水性塩化ナトリウム(saodium)と飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から80%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、TBS保護生成物を得た。生成物を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、水性テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.040g,0.1mmol)を含む水を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(0から50%までの酢酸エチルを含むヘキサン)、純粋な生成物を得た。
化合物21〜235は、化合物20で使用したものと同様の手順によって、または炭酸セシウム(1当量)含有N,N−ジメチルアセトアミドを100℃で一晩使用することにより調製した。
化合物237〜245は、化合物236で使用したものと同様の手順によって調製した。
化合物を、Zhang,E.E.ら、Cell,2009,139,199−210に既報のハイスループット概日アッセイ系を使用することによりスクリーニングした。簡単には、Per2−dLucを有する安定なU2OSレポーター細胞を8,000細胞/ウェルの密度で、Corning 96ウェルのソリッドで白色平底のTC処理済みマイクロプレート(Corning(登録商標))内にプレーティングし、5%CO2の存在下、37℃で24時間インキュベートした。次いで細胞を、最少外植片培地(10mMのHEPES(pH7.0),2%のB27,1×PSG(Invitrogen(登録商標))および1.0mMのカブトムシルシフェリン(Promega(登録商標)))への培地交換による血清ショックによって同調させた後、ジメチルスルホキシドに溶解させた式Iの化合物を添加した(最終ジメチルスルホキシド濃度0.5%)。35℃で4〜5日間にわたって発光を測定すること(Tecan(登録商標)M200)により遺伝子発現をモニタリングした。随伴する概日リズムの期間、振幅および位相を、Multicycle(商標)ソフトウェア(商標)(Actimetrics,Inc)を用いて調べた。式Iの化合物のEC50値をGraphpad(商標)(Prism(登録商標))を用いて計算した。
HEK293細胞(2.5×106細胞)を6ウェルプレート上で、2μgの発現ベクターを用いてLipofectamine 2000によってリバーストランスフェクションした。28時間後、細胞を氷冷PBS中に収集し、100μLのインキュベーションバッファー(50mM Tris,50mM NaCl,2mM EDTA,10%グリセロール,1mM DTT,Completeプロテアーゼインヒビターカクテル,ホスファターゼインヒビターカクテル1および3;pH8.0)中に再懸濁させた。混合物にNP−40(最終1%)を補給し、氷上で15分間インキュベートした後、4℃で10分間遠心分離(16,000×g)した。上清みをアッセイに使用した。C末端3XFlag−タグ化mCRY1のための発現ベクターは、p3XFLAG−CMV−14(Sigma)を基礎にした。
HEK293細胞を24ウェルプレート内で、C末端コードMycDDKタグ(Origene)またはFLAG−tag(Sigma)を有する完全長CRY1をコードしているcDNAを含む哺乳動物発現ベクター(0.5μg/ウェル)で、Lipofectamine 2000または同等の試薬を用いてトランスフェクトする。24時間後、細胞を試験化合物で、終濃度1%までのDMSOを用いて処理する。さらに24時間後、細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むRIPAバッファー(150mM NaCl,1.0%IGEPAL(登録商標)CA−630(またはNP−40),0.5%デオキシコール酸ナトリウム,0.1%SDSおよび50mM Tris,pH8.0)中に溶解させる。タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、PVDF膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化CRY1タンパク質を、ECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって明らかにし、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。タグ化CRY1タンパク質の相対量は、化合物処理細胞試料をDMSO処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が増加することは、該化合物によりCRY1の安定性が増大することを示す。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が減少することは、該化合物によりCRY1の安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
タグ化CRY1タンパク質を発現する安定細胞系を試験化合物で、1%までのDMSO中で24時間処理する。さらに24時間後、細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むRIPAバッファー(150mM NaCl,1.0%IGEPAL(登録商標)CA−630(またはNP−40),0.5%デオキシコール酸ナトリウム,0.1%SDSおよび50mM Tris,pH8.0)中に溶解させる。SDS含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、PVDF膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化CRY1タンパク質をECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって検出し、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。タグ化CRY1タンパク質の相対量は、化合物処理細胞試料を対照またはDMSO処理細胞試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が増加することは、該化合物によりCRY1の安定性が増大することを示す。対照試料と比べてタグ化CRY1タンパク質が減少することは、該化合物によりCRY1の安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
タグ化CRY1タンパク質を発現する一過的にトランスフェクトしたHEK293細胞または安定細胞系を試験化合物に24時間曝露し、次いでシクロヘキシミド(1μg/ml)に曝露する。15分間〜6時間のインキュベーション後、細胞をRIPAバッファー中で溶解させる。SDS含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、PVDF膜に移す。タグ化タンパク質を、タグ指向性一次抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。タグ化CRY1タンパク質を、ECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって検出し、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。タグ化CRY1タンパク質のアバンダンスの減少速度が試験化合物処理試料と対照またはDMSO処理試料との間で比較され得る。対照試料と比べて化合物処理試料中のタグ化CRY1タンパク質の減少速度が速いことは、該化合物によりCRY1の安定性が低減されることを示す。対照試料と比べて化合物処理試料中のタグ化CRY1タンパク質の減少速度が遅いことは、該化合物によりCRY1の安定性が増大することを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の半減期を測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
細胞または組織を試験化合物またはビヒクルに2時間〜4日間曝露した後、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むRIPAバッファー中に収集し、ホモジネートする。SDS含有タンパク質ゲル試料バッファーを同等の量の各試料に添加し、SDS−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離し、PVDF膜に移す。内在性タンパク質の量を、CRYタンパク質に指向される特異的抗体およびHRPにコンジュゲートさせた二次抗体を用いて検出する。CRYタンパク質を、ECL+または他の同様の試薬を用いた化学発光によって明らかにし、デジタルカメラでRAWファイルとして記録する。Photoshop and ImageJソフトウェアを使用し、個々のバンドを定量する。タグ化CRY1タンパク質の量は、負荷試料中の総タンパク質または後で検出される内部対照タンパク質(例えば、GAPDH)と比較され得る。CRYタンパク質の相対量は、化合物処理細胞または組織試料を対照、またはDMSO処理した細胞もしくは組織試料と比較することにより決定され得る。対照試料と比べてCRYタンパク質が増加することは、該化合物によりCRYの安定性が増大することを示す。対照試料と比べてCRYタンパク質が減少することは、該化合物によりCRYの安定性が低減されることを示す。上記のアッセイは、概日リズムおよび/またはCRY調節経路に関与する任意のタンパク質(例えば、Cry2、Per1、Per2、CLOCK、BMAL1、TIMタンパク質またはVEGF)の内在性タンパク質のレベルを測定するため、または決定するために当業者によって容易に修正および最適化され得る。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式I
(式中
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々は独立して、NまたはCであり;
R 1 およびR 2 の各々は、A、B、C、D、E、F、GまたはHがCのとき、独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 8 、−(C=O)−O−R 8 、−O−(C=O)−R 8 、−NR 8 (C=O)−R 10 、−(C=O)−NR 8 R 9 、−NR 8 R 9 、−NR 8 OR 9 、−S(O) c NR 8 R 9 、−S(O) d (C 1 〜C 8 )アルキル、−O−SO 2 −R 8 、NR 8 −S(O) c 、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
R 3 およびR 5 の各々は独立して、H、シアノ、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 8 、−(C=O)−O−R 8 、−(C=O)−NR 8 R 9 、−S(O) c NR 8 R 9 、−S(O) d (C 1 〜C 8 )アルキル、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
このとき、各R 3 基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
このとき、各R 5 基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R 4 は、H、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 8 、−(C=O)−O−R 8 、−(C=O)−NR 8 R 9 、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R 6 は、H、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 8 、−(C=O)−O−R 8 、−(C=O)−NR 8 R 9 、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R 5 およびR 6 は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R 7 は、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 8 、−(C=O)−O−R 8 、−NR 8 (C=O)−R 10 、−(C=O)−NR 8 R 9 、−NR 8 R 9 、−NR 8 OR 9 、−NR 8 −S(O) c 、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) f (C=O)(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R 6 とR 7 が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されていてもよく;
R 8 、R 9 およびR 10 の各々は独立して、H、(C 1 〜C 6 )アルキル、−(CR 11 R 12 ) e (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 11 R 12 ) g (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 11 R 12 ) g (4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
前述のR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 およびR 16 の(C 1 〜C 6 )アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C 6 〜C 10 )アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−O−R 15 、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−(CR 8 R 9 ) e (C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 11、 −(C=O)−R 15 、−(C=O)−O−R 11、 −(C=O)−O−R 15 、−O−(C=O)−R 11 、−O−(C=O)−R 15 、−NR11(C=O)−R 13 、−(C=O)−NR 11 R 12 、−(C=O)−NR 11 R 15 、−NR 11 R 12 、−NR 11 R 15 、−NR 11 OR 12 、−NR 11 OR 15 、−S(O) c NR 11 R 12 、−S(O) c NR 11 R 15 、−S(O) d (C 1 〜C 6 )アルキル、−S(O) d R 15 、−O−SO 2 −R 11 、−O−SO 2 −R 15 、−NR 11 −S(O) c 、−NR 15 −S(O) c 、−(CR 11 R 12 ) e (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 11 R 12 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 11 R 12 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 11 R 12 ) f (C=O)(CR 11 R 12 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 11 R 12 ) f (C=O)(CR 11 R 12 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 11 R 12 ) e O(CR 11 R 12 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 11 R 12 ) e O(CR 11 R 12 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 11 R 12 ) f S(O) d (CR 11 R 12 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 11 R 12 ) f S(O) d (CR 11 R 12 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR 14 置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR 14 の(C 1 〜C 6 )アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C 6 〜C 10 )アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、トリフルオロメトキシ、アジド、(CH 2 ) e OH、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 11 、−(C=O)−R 15 、−(C=O)−O−R 11 、−(C=O)−O−R 15 、−O−(C=O)−R 11 、−O−(C=O)−R 15 、−NR 11 (C=O)−R 13 、−(C=O)−NR 11 R 12 、−NR 11 R 12 、および−NR 11 R 15 から独立して選択される1〜3個のR 16 置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 14 およびR 15 の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(C=O)−R 11 、−(C=O)−O−R 11 、−(C=O)−NR 11 R 12 、−(CR 11 R 12 ) e (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 11 R 12 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 11 R 12 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 11 R 12 ) f (C=O)(CR 11 R 12 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、または−(CR 11 R 12 ) f (C=O)(CR 11 R 12 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており;
各R 11 、R 12 およびR 13 は独立して、Hまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり;
R 15 は、−(CR 11 R 12 ) e (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 11 R 12 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、または−(CR 11 R 12 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルであり;
aおよびbは各々、独立して、1、2、3または4であり;
cは1または2であり;
dは0、1または2であり;
e、fおよびgは各々、独立して、0、1、2、3、4または5である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目2)
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R 1 およびR 2 の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R 4 がHまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり、R 3 とR 5 がHであり;R 6 が、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルであり;R 7 が、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R 1 およびR 2 の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R 4 がHまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり、R 3 とR 5 がHであり;R 6 とR 7 が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、項目1に記載の化合物。
(項目4)
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R 1 およびR 2 の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R 4 がHまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり;R 3 と一方のR 5 がHであり;一方のR 5 とR 6 が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;R 7 が、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が、C−3において(S)配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R 1 およびR 2 の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R 4 がHまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり、R 3 とR 5 がHであり;R 6 が、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルであり;R 7 が、−CF 3 、−CHF 2 、−CH 2 F、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 2 〜C 6 )アルキニル、−(CR 8 R 9 ) d (3〜10)員のシクロアルキル、−(CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (C 6 〜C 10 )アリール、−(CR 8 R 9 ) e O(CR 8 R 9 ) f (4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (C 6 〜C 10 )アリール、および−(CR 8 R 9 ) f S(O) d (CR 8 R 9 ) e (4〜10)員のヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、C−3において(S)配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R 1 およびR 2 の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R 4 がHまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり、R 3 とR 5 がHであり;R 6 とR 7 が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、項目1に記載の化合物。
(項目7)
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシド;
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド
からなる群より選択される化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目8)
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目9)
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目10)
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目11)
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目12)
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目13)
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目14)
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目15)
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目16)
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目17)
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシドである、項目7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
(項目18)
前記化合物が、Cry1またはCry2をモジュレートする、項目1に記載の化合物。
(項目19)
前記モジュレーションが、以下:
(i)Cry1またはCry2への結合;
(ii)Cry1またはCry2の修飾の阻害;
(iii)Cry1またはCry2の局在の改変;
(iv)Cry1またはCry2の安定化の増大または低減;
(v)Cry1またはCry2と標的との間の結合の増大または低減;
(vi)Cry1またはCry2の活性の増大または低減;および
(vii)Cry1またはCry2の標的の活性の増大または低減
のうちのいずれか1つを含む、項目18に記載の化合物。
(項目20)
前記標的がPer1、Per2、グルココルチコイド受容体(GR)、CLOCK、BMAL1、またはCLOCK−BMAL1プロモーター配列である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物。
(項目22)
さらに1種類以上のさらなる治療用薬剤を含む、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
被験体に治療有効量の項目21に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のCry媒介性の疾患または障害を処置する方法。
(項目24)
被験体に治療有効量の項目21に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のCry媒介性の疾患または障害の症状を緩和する方法。
(項目25)
前記Cry媒介性の疾患または障害が糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障.精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーである、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
さらに、前記被験体に1種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、項目23または24に記載の方法。
(項目27)
第1の期間に被験体由来の第1の試料における1種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること;
第2の期間に該被験体由来の第2の試料における1種類以上のクリプトクロムの影響量を測定すること;および
該第1の試料において検出された該1種類以上のクリプトクロムの量を、該第2の試料において検出された該1種類以上のクリプトクロムの量または参照値と比較すること
を含む、被験体のCry媒介性の疾患または障害の進行または予後をモニタリングする方法。
(項目28)
前記モニタリングが、前記被験体における前記Cry媒介性の疾患または障害の発症リスクの変化を評価することを含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記被験体は、以前に前記Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがある被験体、以前に該Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがない被験体、または以前に該Cry媒介性の疾患もしくは障害と診断されたことがない被験体を含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記試料が全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質液、骨髄、脳脊髄液(CSF)、精液、唾液、粘膜、痰、汗または尿である、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記第1の試料を前記被験体から、前記Cry媒介性の疾患または障害の処置が行なわれる前に採取する、項目27に記載の方法。
(項目32)
前記第2の試料を前記被験体から、前記Cry媒介性の疾患または障害の処置が行なわれた後に採取する、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記被験体を項目21に記載の医薬組成物で処置する、項目27に記載の方法。
(項目34)
前記モニタリングが、さらに、前記被験体に対する処置を選択すること、および/または前記Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置の有効性をモニタリングすることを含む、項目27に記載の方法。
(項目35)
前記Cry媒介性の疾患または障害の前記処置が、外科的介入、項目21に記載の医薬組成物の単独もしくは1種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与、項目21に記載の医薬組成物の単独もしくは1種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与の後もしくは前での外科的介入を含むか、またはさらなる措置を講じない、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記参照値が、指標値、Cry媒介性の疾患または障害の1種類以上のリスク予測アルゴリズムに由来する値、Cry媒介性の疾患もしくは障害を有しない被験体に由来する値、またはCry媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体に由来する値を含む、項目27に記載の方法。
(項目37)
前記測定が、前記1種類以上のクリプトクロムの有無を検出すること、該1種類以上のクリプトクロムの量を定量すること、該1種類以上のクリプトクロムの型を認定すること、および該1種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能を評価することを含む、項目27に記載の方法。
(項目38)
前記標的がPer1、Per2、グルココルチコイド受容体(GR)またはCLOCK−BMAL1プロモーター配列である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記Cry媒介性の疾患または障害が、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障.精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択される、項目27に記載の方法。
Claims (39)
- 式I
A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々は独立して、NまたはCであり;
R1およびR2の各々は、A、B、C、D、E、F、GまたはHがCのとき、独立して、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−O−SO2−R8、NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
R3およびR5の各々は独立して、H、シアノ、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−S(O)cNR8R9、−S(O)d(C1〜C8)アルキル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
このとき、各R3基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
このとき、各R5基は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R4は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6は、H、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R5およびR6は、任意選択で、4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;
R7は、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−NR8−S(O)c、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)f(C=O)(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
R6とR7が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されていてもよく;
R8、R9およびR10の各々は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)g(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)g(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシル、−O−R15、(C1〜C6)アルコキシ、−(CR8R9)e(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−(C=O)−NR11R15、−NR11R12、−NR11R15、−NR11OR12、−NR11OR15、−S(O)cNR11R12、−S(O)cNR11R15、−S(O)d(C1〜C6)アルキル、−S(O)dR15、−O−SO2−R11、−O−SO2−R15、−NR11−S(O)c、−NR15−S(O)c、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)eO(CR11R12)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、および−(CR11R12)fS(O)d(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR14置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR14の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の炭素原子は独立して、各々がハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、(CH2)eOH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−R15、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−O−R15、−O−(C=O)−R11、−O−(C=O)−R15、−NR11(C=O)−R13、−(C=O)−NR11R12、−NR11R12、および−NR11R15から独立して選択される1〜3個のR16置換基で任意選択的に置換されており;
前述のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R14およびR15の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は独立して、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R11、−(C=O)−O−R11、−(C=O)−NR11R12、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)f(C=O)(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルで任意選択的に置換されており;
各R11、R12およびR13は独立して、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R15は、−(CR11R12)e(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR11R12)e(C6〜C10)アリール、または−(CR11R12)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;
aおよびbは各々、独立して、1、2、3または4であり;
cは1または2であり;
dは0、1または2であり;
e、fおよびgは各々、独立して、0、1、2、3、4または5である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。 - A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;R7が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6とR7が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、請求項1に記載の化合物。
- A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり;R3と一方のR5がHであり;一方のR5とR6が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されており;R7が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、C−3において(S)配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルであり;R7が、−CF3、−CHF2、−CH2F、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(CR8R9)d(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)eO(CR8R9)f(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(C6〜C10)アリール、および−(CR8R9)fS(O)d(CR8R9)e(4〜10)員のヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、C−3において(S)配置を有する単一のエナンチオマーである化合物であり、A、B、C、D、E、F、GおよびHの各々がCであり;R1およびR2の各々が独立して、Hまたはハロから選択され;R4がHまたは(C1〜C6)アルキルであり、R3とR5がHであり;R6とR7が4〜12員の単環式または二環式の環として互いに連結されている、請求項1に記載の化合物。
- (S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
(S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド;
N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシド;
N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシド;
2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシド
からなる群より選択される化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。 - (S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩。
- N−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- (S)−N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- 2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- 2−(3−(3,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(1−メチルシクロペンチル)メタンスルホンアミドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)イソチアゾリジン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- N−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- N−(3−(2,6−ジフルオロ−9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−チアジナン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- 2−(3−(9H−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−1,2,6−チアジアジナン−1,1−ジオキシドである、請求項7に記載の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
- 前記化合物が、Cry1またはCry2をモジュレートする、請求項1に記載の化合物。
- 前記モジュレーションが、以下:
(i)Cry1またはCry2への結合;
(ii)Cry1またはCry2の修飾の阻害;
(iii)Cry1またはCry2の局在の改変;
(iv)Cry1またはCry2の安定化の増大または低減;
(v)Cry1またはCry2と標的との間の結合の増大または低減;
(vi)Cry1またはCry2の活性の増大または低減;および
(vii)Cry1またはCry2の標的の活性の増大または低減
のうちのいずれか1つを含む、請求項18に記載の化合物。 - 前記標的がPer1、Per2、グルココルチコイド受容体(GR)、CLOCK、BMAL1、またはCLOCK−BMAL1プロモーター配列である、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、および薬学的に許容され得る担体、佐剤または希釈剤を含む医薬組成物。
- さらに1種類以上のさらなる治療用薬剤を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 被験体に治療有効量の請求項21に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のCry媒介性の疾患または障害を処置する方法。
- 被験体に治療有効量の請求項21に記載の医薬組成物を投与することを含む、該被験体のCry媒介性の疾患または障害の症状を緩和する方法。
- 前記Cry媒介性の疾患または障害が糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障.精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーである、請求項23または24に記載の方法。
- さらに、前記被験体に1種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、請求項23または24に記載の方法。
- 第1の期間に被験体由来の第1の試料における1種類以上のクリプトクロムの作用量を測定すること;
第2の期間に該被験体由来の第2の試料における1種類以上のクリプトクロムの影響量を測定すること;および
該第1の試料において検出された該1種類以上のクリプトクロムの量を、該第2の試料において検出された該1種類以上のクリプトクロムの量または参照値と比較すること
を含む、被験体のCry媒介性の疾患または障害の進行または予後をモニタリングする方法。 - 前記モニタリングが、前記被験体における前記Cry媒介性の疾患または障害の発症リスクの変化を評価することを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記被験体は、以前に前記Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがある被験体、以前に該Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置を受けたことがない被験体、または以前に該Cry媒介性の疾患もしくは障害と診断されたことがない被験体を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記試料が全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検材料、リンパ液、腹水液、間質液、骨髄、脳脊髄液(CSF)、精液、唾液、粘膜、痰、汗または尿である、請求項27に記載の方法。
- 前記第1の試料を前記被験体から、前記Cry媒介性の疾患または障害の処置が行なわれる前に採取する、請求項27に記載の方法。
- 前記第2の試料を前記被験体から、前記Cry媒介性の疾患または障害の処置が行なわれた後に採取する、請求項27に記載の方法。
- 前記被験体を請求項21に記載の医薬組成物で処置する、請求項27に記載の方法。
- 前記モニタリングが、さらに、前記被験体に対する処置を選択すること、および/または前記Cry媒介性の疾患もしくは障害の処置の有効性をモニタリングすることを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記Cry媒介性の疾患または障害の前記処置が、外科的介入、請求項21に記載の医薬組成物の単独もしくは1種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与、請求項21に記載の医薬組成物の単独もしくは1種類以上のさらなる治療用薬剤との併用での投与の後もしくは前での外科的介入を含むか、またはさらなる措置を講じない、請求項34に記載の方法。
- 前記参照値が、指標値、Cry媒介性の疾患または障害の1種類以上のリスク予測アルゴリズムに由来する値、Cry媒介性の疾患もしくは障害を有しない被験体に由来する値、またはCry媒介性の疾患もしくは障害と診断された被験体に由来する値を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記測定が、前記1種類以上のクリプトクロムの有無を検出すること、該1種類以上のクリプトクロムの量を定量すること、該1種類以上のクリプトクロムの型を認定すること、および該1種類以上のクリプトクロムの標的に対する結合能を評価することを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記標的がPer1、Per2、グルココルチコイド受容体(GR)またはCLOCK−BMAL1プロモーター配列である、請求項37に記載の方法。
- 前記Cry媒介性の疾患または障害が、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、クッシング症候群、および緑内障.精神病性鬱、アルツハイマー病、神経障害性疼痛、薬物乱用、骨粗鬆症、がん、黄斑変性、およびミオパシーからなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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