JPH11510180A - イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

イミダゾピリジン誘導体

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JPH11510180A
JPH11510180A JP9508210A JP50821097A JPH11510180A JP H11510180 A JPH11510180 A JP H11510180A JP 9508210 A JP9508210 A JP 9508210A JP 50821097 A JP50821097 A JP 50821097A JP H11510180 A JPH11510180 A JP H11510180A
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アンドリュー ポール アイズコフ
クリストファー マーク ブラックウェル
スティーブン ランチベリー
マーク ウイッタカー
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ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（II） ［式中L、A、X、B、R2、R3、W、D、E、R3、R4、R5は明細書に定義のとおりである］の化合物は、二重ヒスタミンH1であり、PAFレセプターのアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾピリジン誘導体 この発明は、二重ヒスタミン(H1)で、血小板活性化因子(PAF)レセプターのア ンタゴニストである化合物、このような化合物を含有する治療用組成物及びそれ らの製造方法に関する。発明の背景 様々な構造タイプの有効なH1レセプターのアンタゴニストが公知で、少なくと も一部がヒスタミンの放出で媒介されるアレルギー性鼻炎及びアレルギー性の皮 膚症状のような炎症性症状の兆候の治療に有用である。しかしながら、ヒスタミ ンの放出が原因となるこのような症状では、H1レセプターのアンタゴニストのみ の治療で阻害されずに作用する他の機構があり得る。例えば、PAFは、細胞膜か ら直接放出され、標的細胞にある範囲の有効かつ特異的な作用を媒介し、その結 果、低血圧、血小板減少、気管支収縮、循環系ショック、血管透過増大（浮腫／ 紅斑）及び下部気道中の炎症細胞の蓄積を含む広範囲の生理反応を生じる。 したがって、ヒスタミンとPAFの放出で媒介される症状の治療を改善するため に、二重H1とPAFレセプターのアンタゴニスト活性を有する薬剤が必要である。 このような症状は、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、皮膚炎、乾癬、じんま 疹、過敏症ショック症、結膜炎、そう痒、炎症性腸疾患及び大腸炎を含 む。 ヨーロッパ特許明細書EP-B-404797号(G.D.Searle)は、一般式（Ｉ） ［式中Y、R1及びR2は公報に定義のとおりである］ の一連のPAFレセプターのアンタゴニストをクレームしている。 国際特許出願WO-A-92/03423号（ブリティッシュバイオテクノロジー）及びWO- A-9516687号及び米国特許5180724号（ブリティッシュバイオテクノロジー）は、 PAFレセプターの有効なアンタゴニストである2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン 基を結合している一連の化合物を開示している。 米国特許2712020号（ブロウウェルカム）及びヨーロッパ特許出願EP-A-085959 号ならびにEP-A-133534号（ウェルカムファウンデーション）は、有効なH1レセ プターのアンタゴニストである化合物を開示している。 国際特許出願WO-A-92/14734号（ファイツァー）、WO-A-92/00293号（シェリン グ）、WO-A-89/10363号（シェリング）、WO-A-93/20080号（シェリング）、WO-9 3/20063号（シェリング）、WO-A-93/23400号（シェリング）、WO-A-93/02081号 （シェリング）、WO-A-94/08581号（東レ）、ヨーロッパ特許出願EP-A-515158号 （シェリング）、EP-A-463873号（三共）、 EP-A-549364号（三共）、EP-A-577957号（ユリア）及び日本特許公開第4-226993 号（吉富）は、すべてヒスタミン(H1)及びPAFレセプターのアンタゴニスト活性 をともに有する化合物を開示している。発明の要旨 本発明は、WO-A-92/03423号ならびにUS 5180724号の有効なPAFレセプターのア ンタゴニストの幾つかの構造的な特徴及び例えばUS 2712020号のH1レセプターの アンタゴニストの構造的な特徴を有し、H1PAFレセプターのアンタゴニスト活性 の所望のバランスを生じるような方法で単一分子に結合する一群の化合物を入手 可能にするものである。さらに、このような化合物で、ヒスタミンフラグメント の構造的な特徴が、PAFレセプターに対する高親和性の提供にも重要であること を示すものである。発明の詳細な説明 本発明によれば、式（II） ［式中、L及びAは、(i)Lが、６までの炭素原子を有する非分枝状の飽和もしくは 不飽和の二価の炭化水素鎖を示し、Aが結 合手を示すか、又は（ii）Lが結合手か-CH2-を示し、AがC1-C6アルキル、C2-C6 アルケニル、シアノ、ハロゲンもしくはC1-C6アルコキシで置換されてもよい二 価の1,4-フェニレン基を示すようなものであり、 Xは、(a)-O-、又は(b)-N(R1)-｛R1は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニ ル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル又は５〜７員の非芳香族複素環を示 し、そのいずれもが１以上のC1-C6アルキル、-(C=O)O(C1-C6アルキル）、-COOH 又はフェニル基で置換されてもよい｝を示し、 R2は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シク ロアルキル又は１以上のC1-C6アルキル、-(C=O)O(C1-C6アルキル）、-COOHもし くはフェニル基で置換されてもよい５〜７員の非芳香族複素環を示し、 Bは、結合手か、炭素原子が３までの直鎖又は分枝鎖の飽和もしくは不飽和の 二価の炭化水素を示し、 R3は、水素、C1-C4アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はC1- C4アルコキシを示し、 Wは、-N=又は-C=を示し、 Dが水素又はヒドロキシルを示し、かつEが水素を示すか、又はDとEがともに-C =C-を示し、 R4及びR5は、個々にC1-C6アルキルか、それらが結合する窒素原子とともに、R3 とR4が結合する窒素以外の１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の 非芳香族複素環を形成する］ の化合物又は医薬的もしくは獣医学的に受容なそれらの酸付加塩、溶媒和物又は 水和物が提供される。 以降のこの明細書で断らないかぎり、用語‘化合物’は、‘塩’、‘溶媒和物 ’又は‘水和物’を含む。 ここで用いられる用語‘ハロゲン’又はその略語‘ハロ’は、フッ素、塩素、 臭素又はヨウ素を意味する。 ここで用いられる用語‘C1-C6アルキル’又は‘炭素原子が６までの飽和炭化 水素鎖’は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル分子を意味し 、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec- ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルを含む。炭素原子 が６までの二価の飽和炭化水素鎖は、２つの非化合原子価を有するアルキル分子 であり、例えば1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,4-ブチレン、1,5-ペンチレン 及び1,6-ヘキシレンを含む。 用語‘C2-C6アルケニル’は２〜６の炭素原子を有し、さらに適用可能なシス もしくはトランスどちらかの立体化学の二重結合を一つ有する直鎖又は分枝鎖の アルケニル分子を意味する。この用語は、例えばビニル、1-プロペニル、1-なら びに2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 ここで用いられる用語‘C2-C6アルキニル’は２〜６の炭素原子を有し、さら に三重結合を１つ有する直鎖又は分技鎖の炭化水素基を意味する。例えばこの用 語は、エチニル、1-プロピニル、1-ならびに2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニ ル、2-ペ ンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキ シニルび5-ヘキシニルを含む。 用語‘炭素原子が６までの不飽和炭化水素鎖’は、直鎖又は分枝鎖のC2-C6ア ルケニルもしくはC2-C6アルキニル分子を意味し、炭素が６までの二価の不飽和 炭化水素鎖は、２つの非化合原子価を有するC2-C6アルケニルもしくはC2-C6アル キニル分子であり、例えば1,2-エチニレン、1,3-プロプ-1-エニレン、1,3-プロ プ-2-エニレン、1,2-エチニレン、1,3-プロプ-1-イニレン、1,3-プロプ-2-イニ レンを含む。 ここで用いられる用語‘C3-C8シクロアルキル’は、３〜８の炭素原子を有す る脂環式基を意味する。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。 ここで用いられる用語‘５〜７員の非芳香族複素環’はヘテロ原子がＯ、Ｓ及 びＮから選択される５〜７員環の原子を有する非芳香族の単環の複素環基を意味 する。このような例としてモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラ ニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピペリジ ニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダ ゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニル、ジオ キサニル、ジチアニル、オキサチアニル及びピペラジニルがある。 ここで用いられる用語‘二価のフェニレン’基は、環の２つ の炭素が非化合原子価を有するベンゼン環を意味する。 この発明の化合物は、１以上の不斎炭素原子を含むことができ、（不斎炭素原 子が１つの場合に）一対のエナンチオマー、又は（不斎炭素原子が１以上の場合 に）それぞれが各キラル中心に適切なＲ又はＳ立体化学を有する２つのエナンチ オマーからなるジアスレオイソマーのどちらかを生じる。本発明は、このような エナンチオマー及びジアステレオイソマー及びそれらの混合物すべてを含む。 用語‘医薬的又は獣医学的に受容な酸付加塩’は、アニオンが一般的にヒト又 は動物の消化に適切であると考えられる酸と式（Ｉ）の化合物を接触させて製造 される塩を意味する。 医薬的及び／又は獣医学的に受容な酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸 塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩 、メシレート、安息香酸塩、トシレート及び酒石酸塩を含む。 式（II）の化合物は、個々の又はいずれかの相容性の組合せの化合物を含む： L及びAは、(i)LがC1-C6アルキレン基を示し、かつAが結合手を示すか、又は(i i)Lが結合手か-CH2-を示し、AがC1-C6アルキル、ハロゲン又はC1-C6アルコキシ で置換されてもよい二価の1,4-フェニレン基を示すようなものである。(i)の場 合の例では、Lが1,2-エチレン又は1,3-プロピレンで、Aが結合手である。（ii） の場合の例は、Lが結合手、好ましくは-CH2-で、Aが1,4-フェニレン、3-フルオ ロ-1,4-フェニレン 又は3-メトキシ-1,4-フェニレンである場合を含む。 Xは(a)-O-、又は(b)-N(R1)-を示し、R1は、水素、シクロプロピル、シクロペ ンチル、シクロヘキシル、3,5-ジメチルシクロヘキシ-1-イル、メチル、エチル 、3-メチルブチ-1-イル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n- プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、n-ノニル、2-エチルカルボキシレート-3 -メチルブチ-1-イル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルを示す。好ましいXは 、R1がシクロヘキシル、メチル又はエチルの-N(R1)-である。 R2は、水素又はC1-C6アルキル、例えばメチルを示す。好ましいR2は、水素で ある。 Bは、２又は３の炭素原子を有する直鎖の飽和又はモノ不飽和の二価の炭化水 素鎖を示し、例えば-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2CH=CH-又は-CH=CHCH2 -がある。Bが直鎖のC2又はC3の二価のアルケニル基である場合には、二重結合 は、トランスの立体配置を有することが好ましい。もっとも好ましいのは-CH=CH -（トランス）である。 R3は、水素、C1-C4アルキル（例えばメチル）又はハロゲン（例えば塩素）を 示す。好ましいのはメチルである。 Wは-N=を示し、 DとEはともに-C=C-を示し、 R4及びR5は、個々にC1-C6アルキルか、ともに基-(CH2)m-（mは５、６又は好ま しくは４）を示す。 PAFとH1レセプターアンタゴニスト活性の組合せ及びその経 口投与後の活性に現在特に好ましい本発明の化合物は、N-シクロヘキシル-4-(1H -2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1- イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル ｝-ベンズアミド及びその塩、水和物ならびに溶媒和物である。 本発明の別の好ましい化合物は、N-エチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピ リジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ -1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド及びそれらの 塩、水和物ならびに溶媒和物である。 本発明のさらなる特異的な化合物は、 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル）ベンゾ酸3-[6-(3-ピロ リジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロプ-2E -エニルエステル、 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3-ピロ リジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロピル エステル、 N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プ ロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジ ノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝- ベンズアミド、 N-(3-メチル-ブチ-1-イル)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメ チル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピ リジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-イソ-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3- [6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル ]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-シクロペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-(R,S)sec-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-tert-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3- [6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル ]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-3,5-ジメチルシクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ ルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル) -ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-イソ-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛ 3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イ ル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 (S)-4-メチル-2-([4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-ベ ンゾイル]-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミノ)-ペンタン酸エチルエステル、 N-ベンジル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]-プロピル｝-ベンズアミド、 N-シクロプロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]ブチ -3E-エン-2-イルエステル、 N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-p-クロロフェニル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-4-テトラヒドロピラニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメ チル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピ リジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プ ロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ノニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プ ロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-｛3-[6-(3-ピロ リジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2 E-エニル｝-ベンズアミド、 (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸(E)-1-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] ヘキシ-1E-エン-3-イルエステル、 N-エチル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジ ン-1-イル)-プロピルアミド、 N-シクロヘキシル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c ]ピリジン-1-イル)-ブチルアミド、 N-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル メチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル メチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 及びそれらの塩、水和物ならびに溶媒和物である。 一般式（II）の本発明の化合物は、有機合成の標準技術により製造することが できる。方法１ Xが-O-を示す本発明の化合物は、式（III）の酸を式（IV）のアルコール ［式中L、A、R2、B、W、D、E、R3、R4及びR5は式（II）に定義のとおりである］ でエステル化して製造できる。エステル化は、カルボジイミド縮合剤（例えば(N )-3-ジメチルアミノプロピル-N'-エチル-カルボジイミド）の存在下で行っても よい。選択的に、酸（III）の活性誘導体は、酸塩化物又はペンタフルオロフェ ニルエステルのようなエステル化に用いることができる。方法２ Xが-N(R1)-を示す本発明の化合物は、式（III）の酸を式 （Ｖ）のアミン ［式中、R1、R2、B、W、D、E、R3、R4及びR5は式（II）に定義のとおりである］ でアミド化して製造することもできる。アミド化は、カルボジイミド縮合剤（例 えば(N)-3-ジメチルアミノプロピル-N'-エチル-カルボジイミド）の存在下又は エステル化には酸（III）の活性誘導体を用いて行ってもよい。反応は、例えば1 -ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾー ルを加えて促進させることができる。方法３ DとEがともに-C=C-である本発明の化合物は、n-ブチルリチウムのような強塩 と式（VII）のホスホニウム塩との処理で形成するウイッティング(Witting)試薬 と式（VI）のケトン ［式中、L、A、R2、B、X、W、R3、R4及びR5は式（II）に定義のとおりである］ との反応で製造できる。この反応は、トルエンのような適切な溶媒の存在下で行 うことができる。方法４ Bがアルケニルもしくはアルキニル基を示す本発明の化合物は、式（VIII）の ハライドと式（IX）の不飽和化合物 ［式中L、A、R2、X、W、D、E、R3、R4及びR5は式（II）に定義のとおりであり、 「ハロ」はヨウ素ならびに臭素が好ましい］の架橋結合反応を触媒するパラジウ ムで製造することができる。好ましい触媒は、Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/PPh3などの ようなパラジウム（II）触媒である。結合反応は、DMF又はジメトキシエタンの ような適切な溶媒で、かつ約80〜160℃の高温で行ってもよい。方法５ また、式（II）の本発明の化合物は、酢酸又はその誘導体と式（Ｘ）のジアミ ノ化合物 ［式中L、A、X、R2、B、W、D、E、R3、R4及びR5は式（II）に記載のとおりであ る］との反応からなる方法で製造できる。この反応は、WO-A-92/03423号に以前 に記載の反応と類似している。 式（III）の原料のカルボン酸は、それぞれ酸性塩もしくは塩基性塩を生じる 式（XI） ［式中LとAは式（II）に定義のとおりであり、かつR7はC1-C6アルキル又はベン ジルである］の相当するエステルの酸性もしくは塩基性加水分解のどちらかで製 造することができる。式(XI)のエステルは、例えばWO-A-93/16075号（ブリティ ッシュバイオテクノロジー）、WO-A-90/11280号（ファイツァー）及びWO-A-92/1 4734号（ファイツァー）の文献に記載されているように製造できる。 式(IV)のアルコールは、ジイソブチルアルミニウムハライドのような還元剤の 存在下の式(XII)のエステル ［式中B、W、D、E、R3、R4及びR5は式（II）に定義のとお りであり、かつR7は式(XI)に定義される］の還元により製造することもできる。 式(XII)のエステルは、例えばEP-085959-A2号（ウェルカム）の文献に記載のも のと類似した方法を用いて製造することができる。 式（Ｖ）のアミンは、二酸化マンガンのような酸化剤で式（IV）のアルコール を式(XIII) のアルデヒドもしくはケトンに酸化し、次いで式(XIV) ［式中、R1、R2、B、W、D、E、R3、R4及びR5は式（II）に定義のとおりである］ のアミンで還元アミノ化して製造することもできる。還元アミノ化は、メタノー ルのような適切な溶媒、又は水素気下のパラジウム触媒の存在下の水素化ホウ素 ナトリウムのような還元剤により促進することができる。 上述のとおり、本発明は、所望のバランスのH1とPAFアンタゴニスト活性を有 する一群の化合物を入手可能にするものである。 したがって、別の態様において、本発明は、 (i)上記式（II）に定義する化合物又は医薬的に受容なその塩 の有効量を哺乳類に投与することからなる、哺乳類、特にヒトにおけるヒスタミ ン及び／又はPAFにより媒介される疾患もしくは症状の管理（治療又は予防を意 味する）方法、及び (ii)ヒト又は獣医用医薬、特にヒスタミン及び／又はPAFにより媒介される疾患 もしくは症状の管理（治療又は予防を意味する）での使用のための式（II）に定 義する化合物、及び (iii)ヒスタミン及び／又はPAFにより媒介される疾患もしくは症状の管理（治療 又は予防を意味する）用薬剤の製造における式（II）に定義する化合物の使用 に関する。 両方の剤がおそらく関与する場合を除いてヒスタミン及び／又はPAFにより媒 介される疾患もしくは症状は、低血圧、血小板減少、気管支収縮、循環系ショッ ク、透過性血管増大（浮腫／紅斑）、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、皮膚 炎、乾癬、じんましん、過敏性ショック、結膜炎、そう痒、炎症性腸疾患及び大 腸炎を含む。 本発明のさらなる態様によれば、一般式（II）の化合物と医薬的及び／又は獣 医学的に受容な担体からなる医薬又は獣医用組成物が提供される。一般式（II） の１以上の化合物は、１以上の非毒性の医薬的及び／又は獣医学的に受容な担体 及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び所望の他の活性成分と組合わせ て存在することができる。一般式（II）の化合物を含む医薬組成物は、例えば錠 剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、乳 濁剤、硬又は軟カ プセル剤又はシロップ又はエリキシルのような経口使用に適切な形態であっても よい。 経口用組成物は、医薬組成物の製造について当該分野で公知の方法のいずれで 製造してもよく、このような組成物は、医薬的に優れかつ嗜好性にあった製剤を 提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤ならびに保存剤からなる群から選択さ れる１以上の剤を含むことができる。錠剤は、その製造に適切な非毒性の医薬的 に受容な賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希 釈剤（炭酸カルシウム塩、炭酸ナトリウム塩、ラクトース、リン酸カルシウム塩 又はリン酸ナトリウム塩）、晶化剤ならびに崩壊剤（トウモロコシ澱粉又はアル ギン酸）、結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）、及び潤滑剤（例 えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であってもよい。錠 剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸系での崩壊ならびに吸収を 遅らす公知の技術でコーティングされてもよく、このためにより長い期間作用を 維持する。例えば、グリセリルモノステアリン酸又はグリセリルジステアレート のような物質を遅延に用いてもよい。 経口用組成物は、活性成分が不活性固体の希釈剤（例えばカルシウム炭酸塩、 カルシウムリン酸塩もしくはカオリン）と混合している硬ゼラチンカプセル、又 は活性成分が水又は油性媒体（例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリー ブ油）と混合している軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合した 活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロ ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムならびにアラビア ゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えばレシチン） 又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレ ート）又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えばヘプタデ カエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸から誘導される部分エステルと酸化 エチレンの縮合生成物及びヘキシトール（例えばポリオキシエチレンソルビトー ルモノオレエート）又は脂肪酸から誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮 合生成物及びヘキシトール無水物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエー ト）である。水性懸濁剤は、１以上の保存剤（例えばエチル又はn-プロピル p- ヒドロキシベンゾエート）、１以上の着色剤、１以上の着香剤及び１以上の甘味 剤（例えばショ糖又はサッカリン）を含むことができる。 油性懸濁剤は、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はココナッツ 油又は液体パラフィンのような鉱油）に活性成分を懸濁して製剤にすることがで きる。油性懸濁剤は、粘稠剤（例えばミツロウ、硬パラフィン又はセチルアルコ ール）を含んでいてもよい。上述したような甘味剤及び着香剤は、経口製剤に嗜 好性を与えるために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸の ような抗酸化剤を添加して保存する ことができる。 水の添加による水性懸濁剤の製造に適切な分散性粉末剤及び顆粒剤は、分散剤 又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な 分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述したもので例示される。また、さらなる賦 形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤が、存在することができる。 本発明の医薬組成物は、Ｏ／Ｗエマルジョンの形態であってもよい。油相は、 植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）又 はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム（例え ばアラビアゴム又はトラガントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば大豆、 レシチン及びエステル又は脂肪酸から誘導される部分エステル）及びヘキシトー ル無水物（例えばソルビタンモノオレエート）及び酸化エチレンと部分エステル の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であって もよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤を含むことができる。 シロップとエリキシルは、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコー ル、ソルビトール又はショ糖）と配合することができる。このような製剤は、粘 滑剤、防腐剤ならびに着香剤及び着色剤を含んでいてもよい。医薬組成物は、無 菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述 の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術により製剤化することが できる。無菌の注射可能な製剤は、 非毒性かつ非経口性(parentally)の受容な希釈剤又は溶媒の無菌の注射可能な溶 液又は懸濁剤（例えば1,3-ブタンジオール溶液）であってもよい。用いられ得る 受容な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張の塩化ナトリウム溶液があ る。さらに、無菌の不揮発油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられてい る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むいずれかの刺激の少な い不揮発油を用いることができる。さらに、注射可能な製剤にオレイン酸のよう な脂肪酸の使用が見いだされている。 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与することができる。 これらの組成物は、通常の温度で固体で、直腸の温度で液体の適切な非放射性の 賦形剤と薬剤を混合して製造することができ、このために直腸で溶けて薬剤を放 出する。このような物質は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。 皮膚に局所的に使用する場合は、本発明の化合物は、クリーム、軟膏、ゼリー 、溶液又は懸濁剤などの形態をとることができる。薬剤として用いられ得るクリ ーム又は軟膏製剤は、当該分野で周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のよ うな製薬学の標準的なテキストに記載されている。 眼に局所的に適用する場合は、本発明の化合物は、適切な無菌水性又は非水性 の賦形剤の溶液又は懸濁剤の形態をとることができる。添加剤、例えば緩衝剤、 酢酸フェニル第二水銀又は硝酸フェニル第二水銀、ベンザルコニウムクロライド 又はクロ ロヘキシジンのような殺菌剤及び防菌剤含む防腐剤ならびにハイプロメロース(h ypromellose)のような粘稠剤を包含していてもよい。 本発明の化合物は、無菌媒体で非経口的に投与することができる。薬剤は、用 いられる賦形剤及び縮合剤によって賦形剤に懸濁するか又は溶解させることがで きる。局部麻酔剤のようなアジュバント、防腐剤及び緩衝剤を賦形剤に溶解させ るのが、有利である。 本発明の化合物は、鼻腔又は舌下投与、例えば溶液又は懸濁剤の粉末もしくは 点滴薬の形態の医薬活性成分を分散させることができる噴霧剤又はスプレーの投 与による呼吸系の治療に用いてもよい。分散性粉末の特性を有する医薬組成物は 、活性成分に加えて、室温より低い沸点を有する液体推進剤、及び所望であれば 液体又は固体の非イオン性もしくはアニオン性界面活性剤及び／又は希釈剤のよ うなアジュバントを通常含む。医薬活性成分が溶液にある医薬組成物は、これに 加えて適切な推体と、さらに必要であれば別の溶媒及び／又は安定化剤を溶液に 含む。推進体の代わりに圧縮空気を用いてもよく、これは適切な圧縮及び増幅装 置で必要なように製造することができる。 約0.1mg〜約140mg／kg体重／日オーダーの服用レベルが、上記症状の治療に有 用である（約0.5mg〜約7g／患者／日）。例えば、炎症は、約0.01〜50mg化合物 ／kg体重／日（約1.0mg〜約3.5g／患者／日）の投与で有効に治療される。局所 投与に用いられる服用量は、当然に治療面積の大きさによる。眼の場 合は、各１回につき薬剤0.1〜10mgが代表的である。 一つの服用量を生じる担体物質と組合わさった活性成分の量は、治療される宿 主及び投与の特定作用により変化する。例えば、ヒトの経口投与用製剤は、全組 成物の約５〜95％で変化する適切かつ都合のよい量の担体物質に結合した活性剤 の化合物を0.5mg〜５g含むことができる。服用単位の形態は、一般に約１mg〜約 500mgの活性成分を含んでいてもよい。 しかし、いずれかの特別な患者の特定の服用量レベルは、用いられる特定化合 物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、摂食、投与時間、投与方法、排 出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の疾患の選択性を含む様々な因子により 変化すると解される。 以下の実施例は、本発明を例証するものであるが、何らかの方法でその範囲を 限定するものではない。以下の略用語を実施例で使用する： DCM ジクロロメタン、 DMF ジメチルホルムアミド、 HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、 DIBAL ジイソブチルアルミニウム ハライド、 EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン、 HCl 塩酸 無水硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムは、乾燥剤として用いた。カラムク ロマトグラフィーは、フラッシュグレードのシリカゲルで行った。1H-NMR及び13 C-NMRは、それぞれ250MHz及び62.5MHzのブルカーAC20分光計で、又はそれぞれ50 0MHz及び125.72MHzのブルカーAMX-500分光計で記録した。CDCl3又はd4-メタノー ル(MeOD)は溶媒及び内部参照として用い、スペクトルはTMSからδppmとして記録 した。実施例１ 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]-ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3-ピロ リジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロプ-2E -エニルエステル (a) メチル-(E)-3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-アクリレート (E)-3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン- 2-イル)-アクリル酸(2.04g、5.9mmol)のメタノール溶液(50ml)を、濃HCl(10ml) で処理し、６日間室温で攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム塩の飽和溶液で中 和し、溶媒を減圧下で除去した。DCMを残渣に加え、無機物の固体をろ過で除去 した。ろ液を減圧下で濃縮し、メチル-(E)-3-(6-[3 -ピロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-アク リレートをピンク色の泡状物として得た（1.98g、93％）。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.70(1H,d,J=15.7Hz),7.57(1H,t,J=7.7Hz),7.30(1H,t,J=7.6H z),7.25(2H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,d,J=7.2Hz),7.10(2H,dt,J=8.2,1.8Hz),6.96(1H ,d,J=15.6Hz),6.93(1H,d,J=7.9Hz),3.83(3H.s),365(2H,bs),2.85(4H,bm),2.41(3 H,s)および2.04(4H,bm). (b) 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エン-1-オール メチル-(E)-3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)-アクリレート（1.98g、5.47mmol）の乾燥THF溶液(100ml)を-78 ℃に冷却し、希ガス下でDIBAL溶液（トルエン中1M、16.4ml、16.4mmol）と処理 した。-78℃で３時間攪拌後、より多量のDIBAL(11ml、11mmol)を加え、反応物を 室温に温めた。24時間の全反応後に、水(0.5ml)で反応を停止した。反応混合物 をDCMと水に分画した。水相を分離し、酸性化(20ml、1M HCl)し、DCMで抽出した 。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、3- (6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロ プ-2E-エン-1-オールをオフホワイト色の固体として得た(1.69g、93％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.40(1H,t,J=7.9Hz),7.19(2H,d,J=7.8Hz),7.16(1H,t,J=7.3Hz ),7.08(1H,d,J=7.7Hz),7.01(2H,d,J=7.9Hz),6.96(1H,dt,J=15.7,5.0Hz),6.69(1H ,d,J=15.7Hz),6.66(1H,d,J=7.8Hz),4.36(2H,dd,J=5.0,1.4Hz),3.58(2H,d,J=7.2H z),3.04(4H,bs),2.36(3H,s)および1.96(4H,bs);13C-NMR;δ(CDCl3),155.8,154.7 ,146.6,137.9,136.9,134.8,133.8,129.5,129.4,129.3,129.1,121.1,120.8,62.6, 53.0,52.8,29.6,23.4,23.4および21.2. (c) 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3- ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロ プ-2E-エニルエステル 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル）｝ベンゾ酸ナトリウ ム塩(310mg、1.08mmol)、3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エン-1-オール(300mg、0.90mmol)及びEDC(275 mg、1.44mmol)のDCM溶液(10ml)をDMAP(5mg)で処理し、96時間室温で攪拌した。 溶液を減圧濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成 物を５％メタノール/DCMで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、 溶媒を除去し、4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ 酸3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]プロプ-2E-エニルエステルを白色泡状物として得た（72mg、15％）。1H-NM R;δ(CDCl3).9.03(1H.s).8.37(1H,d,J=5.5Hz),8.08(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,t,J =7.7Hz),7.21(2H.d,J=7.9Hz),7.20(1H,t,J=7.0Hz),7.15(1H,d,J=5.8Hz),7.13(2H ,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=9.0Hz),7.07(2H,d,J=8.0Hz),701(1H,dt,J=15.5.6.0Hz ),6.78(1H,d.J=15.7Hz),6.71(1H,d,J=7.7Hz),5.39(2H,s),5.03(2H,d,J=1.4Hz),3 .30(2H,d,J=7.0Hz),2.67(4H,brs),2.60(3H,s),2.40(3H,s)および1.82(4H,bs);13 C-NMR;δ(CDCl3),165.5,157.1,153.5,153.4,142.2,142.0,140.3,139.9,139.8,13 7.2,136.8,135.0,132.9,130.7,130.3,129.6,129.2,127.8,126.2,121.3,120.5,10 4.8,65.0,54.4,53.9,47.1,23.4,21.3および14.0.実施例２ 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル）ベンゾ酸3-[6-(3-ピロ リジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロ プ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロプル-エステル (a) メチル-3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリ ジン-2-イル)-プロパノエート 水素化ホウ素ナトリウム(629mg、16.56mmol)とテルル(898mg、7.04mmol)を、 １時間80℃で希ガス下で脱気したエタノール(30ml)中で加熱した。得られた懸濁 液を室温に冷却し、脱気した塩化アンモニムで、次いでメチル-(E)-3-(6-[3-ピ ロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-アクリレ ート(1.0g、2.76mmol)のエタノール溶液(10ml)で処理した。反応物を希ガス下で 18時間室温で攪拌した。反応物を空気に開放し、２時間攪拌し、次いで珪藻土の パッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して、ピンク色の固体を得た。その固体をDC Mでトリチュレートした(x3)。合わせた洗浄物をろ過し、溶媒を減圧除去し、メ チル-(E)-3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジ ン-2-イル)-プロパノエートをピンク色の泡状物として得た（1.084g、エチルエ ステルを少量含有）。1H-NMR;δ(CDCl3),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.26(2H,d,J=6.9H z),7.00(4H,m),6.72(1H,d,J=7.2Hz),378(2H,d,J=6.8Hz),3.70(3H,s),3.30(4H,bm ),3.18(2H,t,J=8.2Hz),2.88(2H,t,J=7.2Hz),2.45(3H,s)および2.14(4H,bm). (b) (E)-3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロパノール メチル-(E)-3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-｛4-トリル｝-プロプ-1-エニル]-ピ リジン-2-イル)-プロパノエート（206mg、0.55mmol、メチルとエチルエステルの 混合物）のTHF溶液(5m1)を-78℃に冷却し、希ガス下でDIBAL(トルエン中1.0M溶 液1.65ml、1.65mmol）で処理した。反応物を-78℃で４時間攪拌し、室温に温め た。反応を水(2ml)で停止し、生成物をDCMに抽出した(x3)。有機抽出物を合わせ て硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、(E)-3-(6-[3-ピロリジ ノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロパノールを淡褐色 粘性物として得た(137mg、74％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),742(1H,t.J=8.3Hz),7.20(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,d,J=9.6Hz) ,6.98(2H,m),6.73(1H,d,J=7.6Hz),3.70(2H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,d,J=6.9Hz),2.9 7(2H,t,J=7.3Hz),2.52(4H.bm),2.39(3H,s),2.00(2H,m)および1.77(4H,bm). (c) 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3- ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロ ピルエステル 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウ ム塩(551mg、1.52mmol)、(E)-3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル]-ピリジン-2-イル)-プロパノール(341mg、1.02mmol)及びN-(3-ジメチル アミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(311mg、1.62mmo l)のDCM溶液(10ml)をジメチルアミノピリジ ン(5mg)で処理し、96時間室温で攪拌した。反応混合物をDCMと飽和二炭酸ナトリ ウム溶液に分画した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ 過し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し 、10％メタノール/DCMで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶 媒を除去して、4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ 酸3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]プロピルエステルを白色泡状物として得た(138mg、23％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.00(1H,s),8.33(1H,d,J=5.5Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz),7.35(1 H,t,J=7.7Hz),7.18(2H,d,J=7.8Hz),7.10(6H,m),6.95(1H,d,J=7.6Hz),6.64(1H,d, J=7.7Hz),5.37(2H,s),4.36(2H,t,J=6.5Hz),3.27(2H,d,J=7.0Hz),2.90(2H,t,J=7. 3Hz),2.65(4H,m),2.57(3H,s),2.36(3H,s),2.25(2H,m)および1.78(4H,m);13C-NMR ;δ(CDCl3),165.8,160.0,156.9,153.5,142.1,141.9,140.3,139.8,139.7,137.1,1 36.5,135.1,130.5,130.5,130.4,129.6,129.2,126.1,121.2,119.8,104.8,64.8,54 .4,53.8,47.1,34.6,31.2,28.0,23.4,21.2および14.0.実施例３ N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロ プ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エナール 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エン-1-オール(1.00g、2.99mmol)のDCM溶液(20ml)を、二酸化マンガ ン(4g、46mmol)を滴加して処理した。反応混合物を３時間強く攪拌し、グラスフ ァイバーのパッドにろ過した。ろ液を減圧濃縮し、3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4- トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エナールを褐色固体 として得た(0.924g、93％)。1H-NMR;δ(CDCl3),9.87(1H,d,J=9.5Hz),7.55(1H,t, J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=15.5Hz),7.33(1H,d,J=8.0Hz),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.18- 7.13(2H,m),7.08(2H,d,J=8.5Hz),6.92(1H,d.J=9.5Hz),3.27(2H,d,J=9.5Hz),2.62 -2.27(4H,m),2.39(3H,s)および1.81-1.77(4H,m). (b) メチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジ ン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(230mg、0.69mmol)のDCM溶液(10ml)を硫酸マグネシウム(1.2 5g)とメチルアミン(THF中2M溶液 380μl、0.76mmol)で処理した。反応物を18℃ で暗所で攪拌し、ろ過し、減圧濃縮して、イミンを褐色油状物として得た。残渣 を乾燥メタノール(10ml)で懸濁し、氷塩浴(ice-salt bath)で冷却し、希ガス下 で水素化ホウ素ナトリウム(30.6mg、0.81mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌 し、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM(10ml)中で採取し、ブラインで 洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮してメチル-｛3-(6- [3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2 E-エニル｝-アミンを褐色油状物として得た(208mg、87％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7 .38(1H,t.J=8.5Hz),7.17-7.16(3H,m),7.09-7.04(3H,m),6.90(1H,dt,J=16.0,6.5H z),6.66(1H,d,J=7.5Hz),6.61(1H,d,J=15.0Hz),3.43(2H.d,J=5.5Hz),3.18(2H,d,J =7.5Hz).2.54-2.49(4H,m),2.47(3H,s),2.38(3H,s)および1.77-1.73(4H,m). (c) N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-( 6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ -2E-エニル｝-ベンズアミド メチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン- 2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(208mg、0.60mmol)、4-(1H-2-メチルイミダ ゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ジヒドロクロライド塩(204mg、0.6 0mmol)、EDC(172mg、0.90mmol)、HOAt(10mg,，0.07mmol)及びN-メチルモルホリ ン(132μl、1.20mmol)のDNF溶液(5ml)を96時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去 し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過 し、溶媒を減圧除去し、褐色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマ トグラフィーで精製し、DCM中10〜20％メタノールで溶出した。生成物を含有す るフラクションを合わせ、溶媒を除去して、N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[ 4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-ト リル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミ ドを褐色泡状物として得た(222mg、62％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.02(1H,s),8.37(1H,d,J=5.5Hz),7.44(2H,d,J=8.1Hz),742(1H ,t,J=7.7Hz),7.20(2H,d,J=7.8Hz),7.17(2H,d,J=5.5Hz),7.08(2H,d,J=7.9Hz),7.0 8-7.00(3H,m),6.80-6.52(3H,m),5.34(2H,s),4.35および4.03(2H,2Xbs),3.18(2H, d,J=7.0Hz),3.12および2.95(3H,2Xbs),2.59(3H,s),2.51(4H,bs),2.39(3H,s)およ び1.75(4H,bs);13C-NMR;δ(CDCl3),157.6,153.4,153.1,142.1,142.0,141.4,140. 3,139.8,131.7,129.7,129.1,127.7,126.2,121.2,120.4,104.8,54.9,54.2,53.2,4 7.0,33.5,23.5,21.2および14.0.実施例４ N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル] -ピリジン-2-イル)プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(463mg、1.34mmol）のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキュラ ーシーブの活性化粉末(3g)とシクロヘキシルアミン(175μl、1.53mmol)で処理し た。 反応物を18時間攪拌、ろ過し、減圧濃縮して、イミンを褐色油状物として得た。 残渣を乾燥メタノール(20ml)に懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ 素ナトリウム（62mg、1.64mmol）と処理した。反応物を2.5時間攪拌し、溶媒を 減圧除去した。残渣をDCM(10ml)中で採取し、ブラインで洗浄した。有機物を硫 酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、濃縮して、シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリ ジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)プロプ-2E-エニル｝ -アミンを褐色油状物として得た(530mg、92％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.40(1H,t,J =8.0Hz),7.22-7.17(3H,m),7.12-7.07(3H,m),6.92(1H,dt,J=15.0,6.0Hz),6.68(1H ,d,J=8.0Hz),6.62(1H,d,J=16.0Hz),3.49(2H,dd,J=6.5,0.5Hz),3.18(2H,d,J=8.0H z),2.56-2.50(5H,m),2.40(3H,s),1.94(2H,bd,J=13.0Hz),1.79-1.71(6H,m),1.66- 1.60(1H,m)および1.33-1.06(5H,m). (b) N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル-メチル )-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)プロプ-2E-エニル｝-アミン(500mg、1.20mmol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(348mg、1.2 0mmol)、EDC(246mg、1.81mmol)及びHOAt(15mg)のDCM溶液(15ml)を96時間室温で 攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して、褐色泡状物を得た。生成物 をシ リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜20％メタノールで溶 出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、N-シクロヘキ シル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピ ロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エ ニル｝-ベンズアミドを褐色泡状物として得た（555mg、69％）。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.03(1H,s),8.36(1H,d,J=5.3Hz),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.37(2 H,d,J=7.9Hz),7.19(2H,d,J=7.9Hz),7.16-7.10(2H,m),7.08(2H,d,J=7.9Hz),7.10- 6.85(3H,m),6.85-6.20(3H,bm),5.33(2H,s),4.45-3.40(3H,bm),3.22(2H,d,J=6.9H z),2.58(7H,bs),2.38(3H,s),1.90-1.70(8H,bm),1.66-1.53(3H,m)および1.50-0.9 5(3H,bm);13C-NMR;δ(CDCl3),157.4,154.6,153.5,142.0,141.4,140.3,139.8,136 .5,133.7,130.7,130.4,129.7,129.0,127.2,126.4,120.4,119.5,104.9,54.8,54.1 ,47.1,23.5,21.2および14.0.実施例５ 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジ ノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロプ-2E-エニル｝- ベンズアミド (a) 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エン-1-イルアセテート 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル ]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エン-1-オール(227mg、0.68mmol)のDCM溶液(3ml )に、ピリジン(110μl、1.36mmol)を希ガス下で加えた。塩化アセチル(72μl、1 .02mmol)を加え、反応物を18時間室温で攪拌した。反応混合物をDCMとブライン に分画した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、真空濃縮して褐 色油状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５ ％メタノール/DCMで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を 除去して、3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2 -イル)-プロプ-2E-エン-1-イルアセテートを褐色粘性物として得た(184mg、73％ )。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.49(1H,t,J=7.8Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.18-7.11(2H,m),7 .06(2H,d,J=7.9Hz),6.91-6.66(3H,m),4.79(2H,dd,J=5.4,0.7Hz),3.72(2H,m),3.2 0(4H,bm),2.40(3H,s),2.12(3H,s)および2.11-2.02(4H,m). (b) ｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-アジド 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エン-1-イルアセテート（136mg、0.365mmol)のTHF/水混合溶液(5:1、 5ml)を、アジ化ナトリウム（28mg、0.44mmol）とテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム炭(O)(17mg、0.015mmol)で処理した。反応物を18時間室温で 攪拌した。溶媒を減圧除去し、暗褐色の残渣を得た。生成物をシリカゲルのカラ ムクロマトグラフィーで精製し、５％メタノール/DCMで溶出した。生成物を含有 するフラクション を合わせて溶媒を減圧除去し、｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1 E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アジドを褐色粘性物として得 た(110mg、85％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.67(1H,m),7.56(1H,m),7.40(2H,m),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.1 9(1H,t,J=6.8Hz),7.10(2H,m),6.91(1H,dt,J=15.8,6.6Hz),6.73(2H,m),4.02(2H,d ,J=8.8Hz),3.35(2H,m),2.70(2H,m),2.41(3H,s)および1.82(4H,m). (c) ｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン ｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エニル｝-アジド(154mg、0.43mmol)のメタノール溶液(10ml)を塩化 スズ(II)(163mg、0.86mmol)で処理した。反応物はわずかに発熱し、暗色になっ た。１時間後に溶媒を減圧除去し、緑色の粘性物を得た。残渣を水酸化ナトリウ ム溶液(5M)で処理し、生成物をジエチルエーテルで抽出した(x4)。合わさった有 機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を除去して｛3-(6-[ 3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E -エニル｝-アミンを褐色粘性物として得た(77.5mg、54％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7 .43(1H,t,J=8.1Hz),7.21(3H,m),7.09(3H,m),6.99(1H,dt,J=16.3,6.3Hz),6.69(1H ,d,J=8.0Hz),6.61(1H,dt,J=15.6,1.4Hz),3.56(2H,dd,J=5.8,1.3Hz),3.21(2H,d,J =9.6Hz),2.56(4H,m),2.40(3H,s),1.79(4H,s)および1.71(2H,bs). (d) 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロ リジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エ ニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド ｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エニル｝-アミン(77.5mg、0.23mmol)、4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5 -c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(101mg、0.28mmol)、EDC(54 mg、0.28mmol)及びHOAt(38mg、0.28mmol)の混合物に、DMF(3ml)を加えた。N-メ チルモルホリン(102μl、0.93mmol)を加え、懸濁液を96時間室温で攪拌した。溶 媒を減圧除去し、残渣をDCMと飽和二炭酸ナトリウム溶液に分画した。有機相を 分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、褐色粘性物 に減圧濃縮した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５ 〜20％メタノール/DCMで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶 媒を除去して4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6 -[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ- 2E-エニル｝-ベンズアミドを淡褐色のグラス状物として得た(33.6mg、24％)。1H -NMR;δ(MeOD),8.84(1H,s),8.29(1H,d,J=5.7Hz),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d ,J=5.7Hz),7.51(1H,t,J=7.8Hz),7.22(5H,m),7.04(2H,d,J=8.0Hz),6.98(1H,t,J=7 .0Hz),6.84(1H,dt,J=15.8,5.6Hz),6.72(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,d,J=15.8Hz),56 0(2H,s),4.20(2H,dd,J=5.7,1.2Hz),3.24(2H,d,J=7.0Hz),2.63(3H,s),2.57(4H,m) ,2.37(3H,s)および1.76(4H,m);13C-NMR;δ(MeOD),167.8,157.2,155.4,154.5,142 .9,141.0,140.8,139.7,139.2,139.1,137.2,136.8,134.9,134.0,130.6,130.6,129 .3,129.3,128.8,128.8,127.8,127.7,126.5,120.7,119.7,106.0,54.0,53.5,53.3, 46.5,41.0,22.7,19.9,19.8および12.4.実施例６ N-(3-メチル-but-1-イル)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c] ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロ プ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) (3-メチル-but-1-イル)-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン (E)-3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エナール(345mg、1.04mmol)のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキュ ラーシーブの活性粉末(2g)とイソアミルアミン(133μl、1.14mmol)で処理した。 反応物を18時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。 残渣を乾燥メタノール(20ml)で再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホ ウ素ナトリウム（39mg、1.04mmol）と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を 減圧除去した。残渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。 有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮して(3-メチル-but-1-イル)-｛ 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プ ロプ-2E-エニル｝-アミンを橙色油状物として得た(388mg、92％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.9Hz),7.20(3H,m),7.10(3H,m),6.93(1H,dt,J=6 .0,3.3Hz).6.68(1H,d,J=8.1Hz),6.63(1H,d,J=15.8Hz),3.48(2H,dd,J=6.2,1.3Hz) ,3.18(2H,d,J=7.0Hz),2.69(2H,t,J=7.3Hz),2.53(4H,m).2.40(3H,s),1.77(5H.m). 1.65(2H,q,J=6.8Hz)および0.92(6H.d.J=6.8Hz). (b) N-(3-メチル-but-1-イル)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル メチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン -2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (3-メチル-but-1-イル)-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エ ニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(383mg、0.95mmol)、4-(1H -2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル-メチル)｝ベンゾ酸ジヒドロクロラ イド塩(323mg、0.95mmol)、EDC(274mg、1.43mmol)、N-メチルモルホリン(209μl 、1.09mmol)及びHOAt(20mg)のDMF溶液(10ml)を96時間室温で攪拌した。溶媒を減 圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムク ロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜15％メタノールで溶出した。生成物を含 有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-(3-メチル-but-1-イル)-4-(1H- 2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1- ｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベン ズアミドを淡褐色泡状物として得た(313mg、51％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.01(1H,s),8.35(1H,d,J=5.7Hz),7.51-742(3H,m),7.27-7.05( 10H,m),6.82-6.73(2H,m),5.37(2H,s),4.34(1H,m),4.05(1H,bs),3.55(2H,d,J=5.9 Hz),3.25(1H,m),3.00(4H,m),2.60(3H,s),2.40(3H,s),1.97(4H,bs),1.57-1.40(4H ,bm)0.95(4H,d,J=5.5Hz)および0.70(2H,m);13C-NMR;δ(CDCl3),170.8,156.1,154 .2,153.5,142.0,141.8,140.3,139.8,137.8,137.0,136.8,136.5,136.3,136.0,133 .9,132.3,131.0,130.0,129.4,129.3,127.5,1274,126.2,121.4,121.3,121.0,120. 4,104.9,77.4,53.7,53.2,53.0,50.5,47.0,46.9,46.2,43.7,37.3,35.8,26.2,25.5 ,23.4,23.3,22.5.22.2,21.2および14.0.実施例７ N-イソ-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3- [6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル ]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) イソ-ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(369mg、1.11mmol)のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキュラー シーブの活性粉末(2g)とイソブチルアミン(120μl、1.22mmol)で処理した。反応 物を18時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物と して得た。残渣を乾燥メタノール(20ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下 で水素化ホウ素ナトリウム(40mg、1.00mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し 、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM(10ml)中で採取し、ブラインで洗浄した。有 機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮してイソ-ブチル-｛3-(6-[3-ピ ロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)プロプ-2E-エニ ル｝-アミンを橙色油状物として得た(300mg、80％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.38(1H ,t,J=8.0Hz),7.20-7.17(3H,m),7.10-7.05(3H,m),6.91(1H,dt,J=16.0,6.5Hz),6.6 7(1H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,d,J=14.0Hz),3.45(2H,d,J=4.0Hz),3.19(2H,d,J=7.5Hz ),2.57-2.52(4H,m),2.48(2H,d,J=6.0Hz),2.38(3H,s),1.81-1.74(5H,m),1.23(1H. s)および0.92(6H,d,J=7.5Hz). (b) N-（イソ-ブチル）-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル )-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド イソ-ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリ ジン-2-イル)プロプ-2E-エニル｝-アミン(300mg、0.77mmol)、4-(1H-2-メチルイ ミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ジヒドロクロライド塩(262mg 、0.77mmol)、EDC(221mg、1.16mmol)、N-メチルモルホリン(270μl、1.54mmol) 及びHOAt(15mg)のDMF溶液(10ml)を96時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、 残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、 溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜20％メタノールで溶出した。生成 物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-（イソ-ブチル）-4-(1H- 2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジノ-1- ｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベン ズアミドを淡褐色泡状物として得た(264mg、54％)。1H-NMR;δ(CDCl3),9.03(1H, s),8.38(1H,d,J=5.5Hz),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.22-6.98(9H ,m),6.87-6.40(3H,m),5.35(2H,s),4.37(0.64H,d,J=5.2Hz),4.05(1.36H,d,J=4.1H z),3.41(1.32H,d,J=7.5Hz),3.19(2H,d,J=6.6Hz),3.11(0.68H,d,J=7.0Hz),2.60(3 H,s),2.53(4H,bs),2.39(3H,s),2.20-1.85(1H,m),1.77(4H,bs),0.97(4H,d,J=6.6H z)および0.94(2H,d,J=6.8Hz);13C-NMR;δ(CDCl3),171.3 157.5,153.3,142.1,142 .0,140.3,139.8,137.0,136.9,136.6,136.1,135.2,133.0,131.5,129.7,129.3,129 .1,128.9,128.0,1274,126.2,121.1,120.4,104.8,55.7,54.7,54.1,51.8,51.2,47. 0,46.1,26.6,23.4,21.2,20.1,19.8および14.0.実施例８ N-シクロペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) シクロペンチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル] -ピリジン-2-イル)プロプ-2E-エニル｝ -アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(340mg、1.02mmol)のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキュラー シーブの活性粉末(2g)とシクロペンチルアミン(111μl、1.12mmol)で処理した。 反応物を18時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。 残渣を乾燥メタノール(20ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホ ウ素ナトリウム(37mg、0.98mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減 圧除去した。残渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有 機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮してシクロペンチル-｛3-(6-[3- ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E- エニル｝-アミンを褐色油状物として得た(374mg、95％)。1H-NMR;δ(CDCl3),742 (1H,t,J=7.8Hz),7.20(3H,m),7.09(3H,m),6.93(1H,m),6.68(1H.d.J=78Hz),6.63(1 H.d.J=15.5Hz),3.46(2H,dd,J=6.1,1.3Hz),3.18(3H,m),2.53(4H,m),2.40(3H,s),1 .89(2H,m),1.77(4H,m),1.71(2H,m),1.56(2H,m)および1.37(2H.m). (b) N-シクロペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル) -N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル )-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド シクロペンチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(370mg、0.92mmol)、4-(1H-2-メ チルイミダゾ[4,5-c] ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ジヒドロクロライド塩(314mg、0.92mmol)、E DC(265mg、1.38mmol)、N-メチルモルホリン(202μl、1.82mmol)及びHOAt(20mg) のDMF溶液(10ml)を96時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMと飽和 二炭酸ナトリウム溶液に分画した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶 媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラ フィーで精製し、DCM中10〜15％メタノールで溶出した。生成物を含有するフラ クションを合わせ、溶媒を除去してN-シクロペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[ 4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロ プ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを褐色泡状 物として得た(74mg、12％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.03(1H,s),8.38(1H,d.J=5.4Hz),7.42(3H,m),7.19-7.07(9H,m ),6.74(3H,m),5.35(2H,s),4.16(2H,bs),3.18(2H,d,J=7.0Hz),2.60(3H,s),2.52(4 H,m),2.39(3H,s),2.23(1H.m)および1.75-1.50(12H,bm);13C-NMR;δ(CDCl3),1574 ,153.5,142.0,141.9,141.4,140.3,139.8,137.4,136.5,136.4,136.0,135.4,131.4 ,130.6,129.7,129.0,127.4,126.3,120.7,119.6,104.8,60.6,54.8,54.1,47.0,30. 1,29.6,24.023,4,23.2,21.2および14.0. 実施例９ N-(R,S)sec-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- (E)-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジ ン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) (R,S)sec-ブチル-｛3-[6-(3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル )-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(217mg、0.653mmol)のDCM溶液(10ml)を、３Åのモリキュラ ーシーブの活性粉末(1g)と(R,S)-sec-ブチルアミン(225μl、2.16mmol)で処理し た。反応物を36時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得 た。残渣を乾燥メタノール(20ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素 化ホウ素ナトリウム（62mg、1.64mmol）と処理した。反応物を2.5時間攪拌し、 溶媒を減圧除去した。残渣をDCM(10ml)中て採取し、ブラインで洗浄した。有機 物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮して(R,S)-sec-ブチル-｛3-(6-[3-ピ ロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンを橙色油状物として得た (530mg、92％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.26-7.19(3H,m),7.15- 7.08(3H,m).6.93(1H,dt,J=15.7,6.1Hz),6.68(1H,d,J=8.2Hz),6.64(1H,dt,J=15.9 ,1.4Hz),3.58-3.41(2H,m).3.19(2H.d,J=6.9Hz),2.77-2.64(1H,m),2.57-2.52(4H, m),2.41(3H,s),1.82-1.76(4H.m),1.64-1.49(1H,m),1.47-1.33(1H,m),1.28(1H,s) ,1.09(3H,d,J=6.3Hz)および0.93(3H,t,J=7.4Hz). (b) N-(R,S)-sec-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチ ル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (R,S)-sec-ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル] -ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(225mg、0.578mmol)、4-(1H-2- メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(167mg 、0.578mmol)、EDC(166mg、0.867mmol)及びHOAt(10mg)のDMF溶液(10ml)を96時間 室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物 を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生 成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜50％メタノ ールで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-(R ,S)-sec-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3 -(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロ プ-2E-エニル｝-ベンズアミドを褐色泡状物として得た(218mg、59％)。1H-NMR; δ(CDCl3),9.01(1H,bs),8.34(1H,bs),7.39(1H,t, J=7.8Hz),7.37-7.34(2H,m),7.20-6.29(12H,bm),5.32(2H,s),4.54-3.60(3H,bm),3 .16(2H,d,J=6.9Hz),2.57(3H,bs),2.50(4H,bm),2.36(3H,s),1.73(4H,bm)および1. 70-0.68(8H,bm);13C-NMR;δ(CDCl3),171.2,170.9,157.1,154.0,153.2,152.9,141 .5,141.3,141.1,139.9,139.4,137.7,137.0,136.4,136.1,135.7,135.1,131.6,130 .6,130.3,129.9,129.3,128.6,127.0,126.0,120.3,119.4,119.1,104.6,56.2,54.3 ,53.7,52.2,47.2,46.6,41.8,27.6,26.9,23.1,20.8.19.5,18.0,13.6および10.7実施例１０ N-tert-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3- [6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル ]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) tert-ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(323mg、0.927mmol)のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキュラ ーシーブの活性粉末(2g)とtert-ブチルアミン(350μl、3.21mmol)で処理した。 反応物を１週間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。 残渣を乾燥メタノール(20ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホ ウ素ナトリウム（35mg、0.93mm ol）と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM(10ml )中で採取し、ブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ 過、濃縮してtert-ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エ ニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンを橙色油状物として得た(4 39mg、粗生成物)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.40(1H,t.J=7.5Hz),7.24-7.16(3H,m),713 -7.06(3H,m),6.94(1H,dt,J=7.5,6.6Hz),6.70-6.60(2H,m),3.43(2H.dd,J=5.5.1.0 Hz),3.19(2H,d,J=7.0Hz),2.57-2.50(4H,m),2.39(3H,s),1.80-1.73(4H,m)および1 .16(9H,s). (b) N-tert-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド tert-ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリ ジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(439mg、1.13mmol)、4-(1H-2-メチル イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(326mg、1.13m mol)、EDC(324mg、1.69mmol)及びHOAt(15mg)のDMF溶液(10ml)を96時間室温で攪 拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸マ グネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシ リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜25％メタノールで溶 出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-tert-ブチ ル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5 -c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1 E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを褐色油状物と して得た(75mg、11％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.01(1H,d,J=0.7Hz),8.35(1H,d,J=5.5Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz ),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.24-7.15(4H,m),7.07(2H,d,J=8.0Hz),7.03-6.99(3H,m), 6.78-6.67(2H,m),6.43(1H,bd,J=15.8Hz),5.34(2H,s),4.10(2H,d,J=3.6Hz),3.48( 2H,d,J=6.7Hz),2.90(4H,bs),2.58(3H,s),2.40(3H,s),1.92(4H,bm)および1.58(9H ,s);13C-NMR;δ(CDCl3),172.7,156.4,153.7,153.6,142.0,141.8,140.3,139.8,13 9.3,137.7,137.0,135.7,133.3,130.7,129.4,129.3,126.9,126.1,121.2,120.5,10 4.9,57.8,53.9,53.4,49.2,47.0,28.7,23.4,21.2および14.0.実施例１１ N-3,5-ジメチルシクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ ルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル) -ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) 3,5-ジメチルシクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロ プ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(206mg、0.62mmol)の DCM溶液(10ml)を、３Åのモリキュラーシーブの活性粉末(1g)と3,5-ジメチルシ クロヘキシルアミン(169mg、1.36mmol)で処理した。反応物を36時間攪拌し、ろ 過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。残渣を乾燥メタノール(10m l)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.7 9mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM(10 ml)中で採取し、ブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し 、DCM中10〜20％メタノールで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わ せ、溶媒を減圧下で除去して、3,5-ジメチルシクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリ ジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル ｝-アミンを褐色油状物として得た(50mg)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.44(1H,t,J=8.0H z),7.26-7.19(3H,m),7.16-7.08(3H,m),6.94(1H,dt,J=16.0,6.5Hz),6.71-6.62(2H .m).3.47(2H.dd.J=6.5,1.0Hz),3.20(2H.d.J=7.0Hz),3.06-3.01(1H,m),2.59-2.51 (4H,m),2.42(3H,s),1.84-1.61(10H,m),1.02(2H,dt,J=13.5,2.5Hz).0.90(6H,d,J= 6.0Hz)および0.64-0.49(1H,m). (b) N-3,5-ジメチルシクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1 -イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド 3,5-ジメチルシクロヘキシル-(E)-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プ ロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(50mg、0.11mmo l)、4-(1H-2-メチル イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(60g、0.20mmo l)、EDC(33mg、0.17mmol)及びHOAt(5mg)のDMF溶液(10ml)を12日間室温で攪拌し た。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸マグネ シウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色油状物を得た。生成物をシリカ ゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜25％メタノールで溶出し た。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-3,5-ジメチルシ クロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-( 6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ -2E-エニル｝-ベンズアミドを黄色油状物として得た(43mg、54％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.02(1H,s),8.35(1H,bd,J=4.5Hz),7.41(1H,t,J=7.8Hz),7.38( 2H,d,J=8.1Hz),7.22-6.99(9H,m),6.78(1H,dt,J=15.6,5.0Hz),6.69(1H,d,J=7.8Hz ),6.56-6.33(1H,m),5.34(2H,s),4.50-4.10(1H,bm),4.25(2H,bd,J=3.6Hz),3.19(2 H,d,J=6.9Hz),2.58(3H,s),2.53(4H,bs),2.39(3H,s),2.10-1.60(5H,bm),1.76(4H, bm),1.34-1.21(2H,m),0.95-0.66(1H,m)および0.84(6H,bd,J=6.3Hz);13C-NMR;δ( CDCl3),1574,153.5,142.1.142.0,I41.6,140.3,139.8,137.9,136.9,136.7,135.9, 135.3,129.7,129.1,127.4,126.2,120.8,119.9,104.9,54.8,54.1,47.0,36.9,28.3 .23.5.22.5,21.3および14.0.実施例１２ N-イソ-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛ 3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イ ル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) イソ-プロピル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(415mg、1.25mmol)のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキュラー シーブの活性粉末(2g)とイソ-プロピルアミン(427μl、5.00mmol)で処理した。 反応物を96時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。 残渣を乾燥メタノール(10ml)に懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ 素ナトリウム（45mg、1.18mmol）と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減 圧除去した。残渣をDCM(10ml)中で採取し、飽和二炭酸ナトリウム塩で洗浄した 。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してイソ-プロピル-｛3-(6-[ 3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E -エニル｝-アミンを褐色油状物として得た(413mg、93％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.7Hz).7.23-6.88(7H,bm),6.65(2H,m).3.47(2H, d.J=4.9Hz),3.19(2H,J=69Hz),2.92(1H,m),2.53(4H,m),2.41(3H,s),1.77(4H,m)お よび1.12(6H,d.J=6.3Hz). (b) N-イソ-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)- N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド イソ-プロピル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(405mg、1.08mmol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ジヒドロクロライド塩(36 7mg、1.08mmol)、EDC(311mg、1.62mmol)、N-メチルモルホリン(238μl、2.16mmo l)及びHOAt(20mg)のDMF溶液(10ml)を８日間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し 、残渣をDCMと飽和二炭酸ナトリウム溶液に分画した。有機物を硫酸ナトリウム で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色油状物を得た。生成物をシリカゲルの カラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜15％メタノールで溶出した。生 成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-イソ-プロピル-4-(1H- 2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1- ｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベン ズアミドを淡褐色泡状物として得た(180mg、27％)。1 H-NMR;δ(MeOD),8.74(1H,s),8.19(1H,d,J=5.0Hz),7.46(2H,t,J=7.8Hz),7.32-6. 58(13H,bm),5.49(2H,s),4.15-3.94(3H,bm),349(2H,d,J=6.5Hz),2.87(4H,bs),2.5 4(3H,s),2.27(3H,s),1.79(4H,m)および1.21-1.11(6H,m);13C-NMR;δ(MeOD),173. 1,157.9,156.8,156.1,147.0,142.4,142.2,141.1,140.5,139.2,138.6,138.4,137. 9,135.5,133.0,132.7,132.3,130.7,130.5,128.2,128.1,124.7,122.4,121.7,107. 5,54.9,54.8,52.5,47.9,43.2.24.0,21.3,20.5および13.9. 実施例１３ N-エチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロ プ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) エチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)- プロプ-2E-エナール(449mg、1.35mmol)のDCM溶液(20ml)を、硫酸マグネシウム(2 g)とエチルアミン(THF中2.0M溶液745μl、1.49mmol)で処理した。反応物を18時 間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。残渣を乾燥メ タノール(15ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウ ム(50mg、1.32mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。 残渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を無水硫酸ナ トリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してエチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1- ｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンを褐色油状物として得た(469 mg、98％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.20(3H,m),7.09(3H,m),6.9 4(1H,dt,J=15.8,6.0Hz),6.66(2H,m),3.49(2H,dd,J=6.1,1.4Hz),3.19(2H,d.J=7.0 Hz),2.74(2H,q,J=7.1Hz),2.53(4H,bs),2.40(3H.s),1.77(4H.m)および1.16(3H,t, J=7.1Hz). (b) N-エチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-( 6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド エチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(460mg、1.27mmol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(368mg、1.2 7mmol)、EDC(360mg、1.91mmol)、N-メチルモルホリン(279μl、2.54mmol)及びHO At(20mg)のDMF溶液(15ml)を96時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をD CMと飽和二炭酸ナトリウム溶液に分画した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで 乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色油状物を得た。生成物をシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中５〜10％メタノールで溶出した。生成 物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-エチル-4-(1H-2-メチル イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛ 4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズ アミドを褐色粘性物として 得た(365mg、47％)。1H-NMR;δ(CDCl3),9.02(1H,s),8.37(1H,d,J=5.6Hz),745(3H ,m),7.24-7.17(4H,m),7.07(5H,m),6.75-6.49(3H,bm),5.35(2H,s),4.36(1H,bs),4 .04(1H,bs),3.58(2H,m).3.34(2H,d,J=6.7Hz),2.72(4H,bs),2.60(3H,s),2.40(3H, s),1.84(4H,bs)および1.25-1.13(3H,bm);13C-NMR;δ170.8,153.6,142.1,142.0,1 39.9,137.5,137.0,136.4,134.8,129.6,129.4,127.6,121.3,104.9,77.3,54.4,53. 8.50.8,47.1,23.5,21.3および14.1.実施例１４ (S)-4-メチル-2-([4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-ベ ンゾイル]-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミノ)-ペンタン酸エチルエステル (a) (S)-4-メチル-1-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミノペンタン酸エチルエステ ル 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(420mg、1.26mmol)のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキ ュラーシーブの粉末(2g)とL-ロイシン-エチルエステル(221mg、1.39mmol)で処理 した。反応物を120時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物とし て得た。残渣を乾燥メタノール(15ml)に再懸 濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.31mmol)と 処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM中で採取し 、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過 、減圧濃縮して(S)-4-メチル-1-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝- プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミノペンタン酸エ チルエステルを褐色油状物として得た(585mg、94％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.23-7.06(6H,bm),6.83-6.61(3H,m),4.2 0(3H,m).3.47-3.22(2H,m),3.18(2H,d,J=6.9Hz),2.52(4H,m),2.41(3H,s),1.77(4H ,m),1.51(1H,t,J=7.2Hz),1.27(5H,m)および0.97-0.90(6H.m). (b) (S)-4-メチル-2-([4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル) -ベンゾイル]-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル )-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミノ)-ペンタン酸エチルエステル (S)-4-メチル-1-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エ ニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミノペンタン酸エチルエステル (570mg、1.20mmol)、4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ ベンゾ酸ジヒドロクロライド塩(408mg、1.20mmol)、EDC(345mg、1.80mmol)、N- メチルモルホリン(264μl、2.40mmol)及びHOAt(20mg)のDMF溶液(10ml)を８日間 室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMと飽和二炭酸ナトリウム溶液に 分画した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除 去して褐色油状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精 製し、DCM中５〜12％メタノールで溶出した。生成物を含有するフラクションを 合わせ、溶媒を除去して(S)-4-メチル-2-([4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリ ジン-1-イルメチル)-ベンゾイル]-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル ｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミノ)-ペンタ ン酸エチルエステルを褐色油状物として得た(58mg、８％)。1H-NMR:δ(MeOD),8. 65(1H,s),8.08(1H,d,J=5.6Hz),7.39(1H,t,J=7.7Hz),7.33(1H,d,J=5.6Hz),7.29(1 H,d,J=7.7Hz),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.10-7.03(4H,m),6.96(1H,d,J=7.9Hz),6.90( 1H,m),6.82-6.74(1H.m),6.70(1H,d,J=7.8Hz),6.61(1H,d.J=7.6Hz),6.52および6. 48(1H,2xs),6.28(1H,d,J=15.6Hz),5.42および5.39(2H,2xs),4.47および4.16(1H, 2xm),3.96-3.91(4H,m),3.95(1H,d,J=7.0Hz),3.93(1H.d,J=7.0Hz),2.92(2H,bs),2 .87(2H.bs),244および2.43(3H,2xs),2.19および2.17(3H.2xs).1.82-1.70(4H,m), 1.61-1.53(2H,m).1.08-1.00(4H,m),0.76および0.74(4H,2xd,J=6.5Hz),0.52(1H,d ,J=6.3Hz)および0.39(1H,d,J=6.2Hz);13C-NMR;δ(MeOD),174.0.172.6,172.1,158 .0,157.8,156.8,155.9,155.2,147.7,147.5,142.4,141.1,140.5.139.3,139.2,139 .1,138.5,127.2,137.0,135.4,135.2,133.8,133.1,131.4,131.3.130.6,130.5,128 .6,128.5,128.3,128.2,124.2,123.5,122.6,121.9,107.5,62.9,62.4,61.6,58.2,5 4.7,52.4,48.0,46.4,39.2.39.1,26.3,25.4,24.0.23.4,22.9,22.4,22.0,21.3.14. 6,14.4および13.9.実施例１５ N-ベンジル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) ベンジル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル ]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(500mg、1.50mmol)のDCM溶液(20ml)を、３Åのモリキ ュラーシーブの粉末(2g)とベンジルアミン(181μl、1.65mmol)で処理した。反応 物を18時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを油状物として得た。残渣を乾 燥メタノール(15ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナト リウム(57mg、1.49mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去し た。残渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を無水硫 酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してベンジル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イ ル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝- アミンを褐色油状物として得た(658mg、〜100％)。1H-NMR;δ(CDCl3).746-7.20( 14H,m),6.99-6.91(1H,m),3.88(2H,s),352(2H,dd.J=56および1.3Hz).3.20(2H,d.J =7.0Hz).2.54(4H,bs),2.41(2H.s)および1.78(4H,bs). (b) N-ベンジル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3 -[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イ ル]-プロプ-2E-エニル｝-アミノ)-ベンズアミド ベンジル-(E)-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2-エニル｝-アミン(645mg、1.52mmol)、4-(1H-2- メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(440mg 、1.52mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロ クロライド(437mg、2.28mmol)及びHOAt(20mg)のDMF溶液(20ml)を48時間室温で攪 拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸ナ トリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシリ カゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中５〜10％メタノールで溶出 した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去して、N-ベンジル-4 -(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジ ン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エ ニル｝-ベンズアミドを橙色粘性物として得た(245mg、24％)。1H-NMR;δ(CDCl3) ,9.02(1H,s),8.37(1H,d,J=5.6Hz),7.49(3H,m),7.36(4H,m),7.22(5H,m),7.09(5H, m),6.74-6.49(3H,m),5.37(2H,bs),4.83(1H,m),4.59(1H,m),4.31(1H,m),3.98(1H, m),3.39(2H,m),2.77(4H,m),2.60(3H,s),2.41(3H,s)および1.87(4H,m);13C-NMR; δ(CDCl3),171.3,156.8,156.6,154.1,153.5,153.3,142.0, 141.8,140.3,139.7,137.0,136.8,136.5,136.3,136.1,134.5,133.0,131.8,129.5, 129.3,129.1,128.9.128.7,128.3,127.8,127.6,126.7,126.3,121.4,121.2,120.7, 120.2,104.8,54.2,54.0,53.6,53.5,51.9,49.7,47.6.46.9.46.4,46.0,29.6,23.3, 21.2および14.0.実施例１６ N-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プ ロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) プロピル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル ]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(500mg、1.50mmol)のDCM溶液(20ml)を、無水硫酸マグ ネシウム(2g)とプロピルアミン(136μl、1.65mmol)で処理した。反応物を18時間 攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。残渣を乾燥メタ ノール(15ml)に懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウム(5 5mg、1.45mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣 をDCM中て採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を無 水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してプロピル-｛3-(6-[3-ピロリジ ン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エ ニル｝-アミンを褐色油状物として得た(542mg、96％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.23-7.07(6H,m),7.06-6.90(1H,m),6.69 (2H,m),3.48(2H,dd,J=6.1および1.3Hz),3.19(2H,d,J=7.0Hz),2.66(2H,t,J=7.2Hz ),2.54(4H,bs).2.41(3H,s),1.80-1.75(4H,m),1.63-1.49(2H,m).0.96(3H,t,J=7.4 Hz). (b) N-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3 -[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イ ル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド プロピル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2-エニル｝-アミン(530mg、1.4lmmol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)｝ベンゾ酸ナトリウム塩(408mg、1.4 1mmol)、EDC(406mg、2.12mmol)及びHOAt(20mg)のDMF溶液(20ml)を48時間室温で 攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸 ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシ リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中５〜10％メタノールで溶 出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-プロピル-4 -(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジ ン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル )-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを橙色泡状物として得た(308mg、35％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.02(1H,s),8.38(1H,d,J=5.4Hz),7.45(3H,m),7.24-7.06(9H,b m),6.75-6.48(3H,bm),5.36(2H,s),4.36(1H,m),4.05(1H,m),3.52(1H,m),3.38(2H, d,J=6.6Hz),3.23(1H,m),2.77(4H,bs),2.60(3H,s),2.40(3H,s),1.87(4H,bs),1.69 (2H,m),および0.97-0.75(3H,m);13C-NMR;δ(CDCl3),171.0,156.9,153.6,142.0,1 41.9,140.3,139.8,137.4,137.0,136.8,136.3,134.6,132.7,131.4,129.7,129.5,1 29.3,127.7,127.5,126.3,121.3,121.2,120.7,120.1,104.9,54.3,54.1,53.7,50.7 ,50.3,47.0,46.9,46.1,23.4,21.7,21.2,20.4,14.0,11.3および11.0.実施例１７ N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]-プロピル｝-ベンズアミド N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N -｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2 -イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド(300mg、0.45mmol)のメタノール溶液( 15ml)を、18時間水素気下でパラジウム触媒(30mg、10％炭)の存在下で強く攪拌 した。触媒をろ過で除去し、溶媒を減圧除 去した。生成物をC-18シリカを用いる陽圧HPLCて精製し、85％メタノール、15％ 0.01Mジ-アンモニウム水素化リン酸緩衝液で溶出した。生成物を含有するフラク ションを合わせ、溶媒を除去した。残渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウ ム溶液と水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し てN-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N -｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2 -イル]-プロピル｝-ベンズアミドをオフホワイト色の泡状物として得た(58mg、1 9％)。1H-NMR;δ(CDCl3).9.03(1H,s),8.37(1H,bs),7.44-7.38(4H,m),7.34-7.02( 8H,m),6.66(1H,d,J=7.8Hz),5.35(2H,s),3.48-3.28(2H,bm),3.18(2H,d,J=7.0Hz), 2.93-2.83(1H,bm),2.63-0.88(14H,m).2.60(3H.s),2.58-2.52(4H,bm),2.39(3H.s) および1.80-1.74(4H,bm);13C-NMR;δ(CDCl3),147.0.135.6,133.7,130.3,129.9,1 29.1,123.2,122.9,122.5,120.6.119.9,114.4,113.1,98.4,52.5.48.2,47.6,40.6. 35.2,29.6,25.2,22.4,19.2,18.5,17.0.14.8および7.6.実施例１８ N-シクロプロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) シクロプロピル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール（2.41mg、0.73mmol）のDCM溶液(15ml)を、３Åのモ リキュラーシーブの粉末(2g)とシクロプロピルアミン(100μl、1.44mmol）で処 理した。反応物を18時間攪拌し、ろ過し、減圧濃縮してイミンを褐色油状物とし て得た。残渣を乾燥メタノール(10ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で 水素化ホウ素ナトリウム（30mg、0.73mmol）と処理した。反応物を２時間攪拌し 、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄し た。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してシクロプロピル-｛3 -(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンを淡褐色油状物として得た(228mg、84％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.39(1H,t,J=7.7Hz),7.22-7.17(3H.m),7.10-7.03(3H,m).6.93 (1H,dt,J=15.6,6.2Hz),6.66(1H,d.J=15.6Hz).6.60(1H,d,J=15.6Hz),3.52(2H,d,J =5.8Hz),3.17(2H,d,J=6.9Hz),2.56-2.47(4H,m).2.38(3H,s),2.28-2.20(1H,m),1. 78-1.71(4H,m),0.50-0.36(4H,m). (b) N-シクロプロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル) -N-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン -2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド シクロプロピル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-ト リル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(228m g、0.61mmol)、4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ 酸ナトリウム塩(212mg、0.73mmol)、EDC(175mg、0.92mmol)及びHOAt(10mg)のDMF 溶液(15ml)を120時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブライン に分画した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐 色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DC M中10〜25％メタノールで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて 溶媒を除去し、N-シクロプロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1- イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを褐色泡状物として得 た(174mg、46％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.00(1H,s),8.34(1H,d,J=5.5Hz),7.54(2H,d,J=7.8Hz),7.44(1 H,t,J=7.8Hz),7.30-7.13(5H,m),7.08(2H,d,J=7.8Hz),7.05(2H,d,J=7.8Hz),6.98- 6.85(1H,m),6.70(1H,d,J=7.8Hz),6.70-6.62(1H,m),5.35(2H,s),4.33(2H,bs),3.5 1(2H,d,J=7.2Hz).3.00-2.88(5H,bm),2.57(3H,s),2.38(3H,s),1.97-1.90(4H,m)お よび0.70-0.45(4H,bm);13C-NMR;δ(CDCl3).155.9,154.1,153.3,145.2,141.8,141 .6,140.1,139.6,137.5,137.1,136.1,133.9,131.7,130.0,129.2,129.1,128.0,125 .8,123.4,121.0,120.4,105.7,53.0,46.9.23.2,21.0,13.9および9.8.実施例１９ (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]but- 3E-エン-2-イルエステル (a) 4-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン- 2-イル)-but-3E-エン-2-オール 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(1.41g、4.24mmol）の無水THFの-78℃の攪拌溶液(50m l)を、臭化メチルマグネシウム溶液（1.56ml、ジエチルエーテル中3.0M、4.67mm ol）を滴加して処理した。反応混合物をゆっくり室温に温めた（〜２時間）。反 応を水(3ml)で停止し、減圧下でTHFを除去した。残渣を1M HCl中で採取し、次い で二炭酸ナトリウムの固体でpH８に塩基化した。生成物をエチルアセテートで抽 出した(x3)。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。 生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中５％メタノールで溶出した 。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去して4-(6-[3-ピロリジン -1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-but-3E-エン-2- オールを淡褐色泡状物として得た(544mg、37％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.24-7.18(3H,m),7.11-7.06(3H,m).6.94 (1H,da,J=15.6および5.8Hz),6.71-6.64(2H,m).4.60-4.55(1H,m).3.23(2H,d,J=7. 0Hz),2.58(4H,bs),2.41(3H,s),1.82-1.77(4H,m),1.41(3H,d.J=6.5Hz). (b) (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸4-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] but-3E-エン-2-イル-エステル 4-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-but-3-エン-2E-オール(510mg、1.46mmol)のDCM溶液(15ml)を4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(466mg、1.61m mol)、EDC(420mg、2.19mmol)及びDMAP(20mg)で処理した。反応混合物を室温で96 時間攪拌した。反応混合物をDCMと飽和二炭酸ナトリウム溶液に分画した。有機 相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をカラム クロマトグラフィーで精製し、４％メタノール/DCMで溶出した。生成物を含有す るフラクションを合わせて溶媒を除去し、(R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c ]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸4-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝- プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]but-3E-エン-2-イル-エステルをオフホワ イト色の泡状物として得た（93mg、11％）。1H-NMR;δ(CDl3),9.04(1H,s),8.38( 1H,d,J=5.6Hz),8.08(2H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.25-7.06(9H,m),6.96 (1H,dd,J=6.2,15.6Hz),6.71(2H,m),5.83(1H,m),5.40(2H,s),3.27(2H,d,J=7.1Hz) ,2.64(4H,bs),2.60(3H,s),2.40(3H,s),1.81(4H,bs)および1.56(3H,d,J=6.6Hz);1 3 C-NMR;δ(CDCl3),159.8,151.9,148.4,148.3,137.2,136.8,136.6,135.1,134.6,1 31.9,131.5,129.8,127.9,125.8,125.4,124.4,124.0,123.5,121.0,116.0,115.4,9 9.6,66.2,49.3,48.7,41.9,18.2,16.0,15.2および6.8. 実施例２０ N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-クロロフェニル｝-プロプ-1E-エニル)-ピ リジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-クロロフェニル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エナール 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-クロロフェニル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)-プロプ-2E-エナールは、3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝- プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エナール（実施例3a）の製造 に用いたのと同様の化学的方法を用いて製造した。1H-NMR;δ(CDCl3),9.79(1H,d d,J=7.8,2.0Hz),7.75(1H,t,J=7.7Hz),7.70-7.34(4H,m),7.25-7.09(4H,m),6.94(1 H,d,J=7.8Hz),3.17(2H,d,J=7.0Hz),2.52(4H,bs),1.83-1.72(4H,m). (b) シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-クロロフェニル｝-プロプ-1E -エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-クロロフェニル｝-プ ロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エナール(252mg、0.69mmol)のDC M溶液(15ml)を３Åのモリキュラーシーブ活性粉末(2g)とシクロヘキシルアミン( 75mg、0.76mmol)で処理した。反応物を18時間攪拌、ろ過、減圧濃縮してイミン を褐色油状物として得た。残渣を乾燥メタノール(10ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷 却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウム（25mg、6.55mmol）と処理した。反応 物を2.5時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM(10ml)中で採取し、ブライ ンで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮してシクロヘキシ ル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-クロロフェニル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンを黄色油状物として得た(280mg、 96％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.70-7.34(3H,m),7.22-7.09(4H,m),6.99-6.84(1H,m), 6.70-6.59(2H,m),3.52(2H,dd,J=6.0および1.0Hz),3.25(1H,m),3.16(2H,d,J=7.0H z),2.54(4H,bs),1.97-1.93(2H,m),1.80-1.75(5H,m),1.74-1.72(1H,m),1.30-1.18 (6H,m). (c) N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]-ピリジン-1-イルメチル )-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-クロロフェニル｝-プロプ-1E-エニル) -ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-p-クロロフェニル｝-プ ロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(280mg、0.66mm ol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(231mg、0.80m mol)、EDC(153mg、0.80mmol)及びHOAt(20mg)のDMF溶液(15ml)を室温で96時間攪 拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸マ グネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシ リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中５〜20％メタノールで溶 出した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を除去してN-シクロヘキ シル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]-ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピ ロリジン-1-イル-1-｛4-クロロフェニル｝-プロプ-IE-エニル]-ピリジン-2-イル )-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを白色泡状物として得た(190mg、42％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),8.97(1H,s),8.31(1H,d,J=5.2Hz),742(1H,t,J=7.8Hz),7.37-7. 32(4H,m),7.15-7.04(6H,m),6.72-6.30(3H,m),5.25(2H,s),4.34-4.19(2H,m),2.8. 2-2.55(3H,m).3.41-3.38(3H,m),2.84(4H,bs),2.55(3H,s)1.86-1.50(10H,m)およ び0.99(2H,m);13C-NMR;δ(CDCl3),153.6.142.1,140.4,139.9,136.9,136.0,135.8 ,134.0,132.4,131.8,131.2,131.0,129.0,127.3.126.5.126.2,120.8,120.4,104.9 ,59.1,54.8,53.5,47.1,43.2,31.9,30.8,25.9,25.7,25.0,23.4および14.1.実施例２１ N-4-テトラヒドロピラニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメ チル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピ リジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) 4-アミノ-テトラヒドロピラン アルゴンブランケット下で乾燥メタノール(50ml)に懸濁したテトラヒドロピラ ノン(1.0g、10.0mmol)、アンモニウムアセテート(7.69g、100.0mmol)、３Åのモ リキュラーシーブの粉末(2.5g)及び水素化シアノホウ素ナトリウム(1.25g、20.0 mmol)の混合物を２時間還流し、室温に冷却した。懸濁液をろ過し、減圧濃縮し た。残渣をDCMと水に分画した。有機相を1M HClで抽出した(x2)。合わせた抽出 物を5M 水酸化ナトリウム溶液で塩基化し、DCMで抽出した。合わせた有機物を 硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して4-アミノ-テトラヒドロピラン を無色油状物として得た(120mg、12％）。1 H-NMR;δ(CDCl3),3.95-3.86(2H,m),3.38-3.27(2H,m),2.85-2.73(1H,m),1.79-1. 67(2H,m),1.40-1.24(2H,m). (b) 4-テトラヒドロピラニル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プ ロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(400mg、1.20mmol)のDCM(20ml)溶液を 3Åのモリキュ ラーシーブの粉末 (3g)と4-アミノ-テトラヒドロピラン(200mg、2.0mmol)で処理した。反応物を18 時間攪拌、ろ過、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。残渣を乾燥メタ ノール(15ml)に再懸濁し、氷塩浴で冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウム (45mg、1.19mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残 渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を無水硫酸ナト リウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して4-テトラヒドロピラニル-｛3-(6-[3-ピロリ ジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E- エニル｝-アミンを含む不純な混合物を褐色油状物として得、結合工程21(c)に精 製をせずに用いた。 (c) N-4-テトラヒドロピラニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ ルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル) -ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド 4-テトラヒドロピラニル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロ プ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン（粗生成）、4-(1 H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(382m g、1.32mmol)、EDC(345mg、1.80mmol)及びHOAt(8mg)のDMF溶液(10ml)を室温で96 時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を 硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物 をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10〜 25％メタノールで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除 去し、N-4-テトラヒドロピラニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1- イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを褐色泡状物として得 た(145mg、16％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.02(1H,s),8.37(1H,s),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.40(2H,bs),7. 22-6.39(8H,bm),7.21(2H,d,J=7.9Hz),7.07(2H,d,J=7.9Hz).5.36(2H,bs),4.70-3. 14(9H.bm),2.66(4H,bs),2.59(3H,bs),2.39(3H,s),2.00-1.88(2H.m),1.82(4H,bs) および1.81-1.59(2H.m);13C-NMR:δ(CDCl3),153.5,148.1,142.1,142.0,140.3,13 9.8,137.2,136.8,136.2,134.9,131.4,129.6,129.2,127.3,126.3,121.1,120.1,10 4.8,67.5,54.5,53.9,47.0,23.4,21.2および14.0.実施例２２ N-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プ ロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン (E)-3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エナール(458mg、1.38mmo l)のDCM(20ml)溶液を無水硫酸マグネシウム(2g)及びブチルアミン(150μl、1.52 mmol)で処理した。反応物を18時間攪拌、ろ過、減圧濃縮してイミンを褐色油状 物として得た。残渣を乾燥メタノール(15ml)に再懸濁し、氷塩浴に冷却し、希ガ ス下で水素化ホウ素ナトリウム(53mg、1.39mmol)と処理した。反応物を２時間攪 拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗 浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮してブチル-｛3 -(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンを褐色油状物として得た(517mg、96％)。1H-NMR ;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.23-7.17(6H,m),6.98-6.87(1H,m),6.70-6.60( 2H,m),3.48(2H,dd,J=6.0および1.2Hz),3.19(2H,d,J=7.0Hz),2.69(2H,t,J=7.0Hz) ,2.54(4H,bs),2.41(3H,s),1.80-1.75(4H,m),1.59-1.45(2H,m),1.42-1.26(2H,m), 0.94(3H,t,J=7.2Hz). (b) N-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド ブチル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン- 2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(502mg、1.29mmol)、4-(1H-2-メチルイミダ ゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(411mg、1.42mmol)、 EDC(372mg、1.94mmol)及びHOAt(20mg)のDMF溶液(15ml)を室温で48時間攪拌し た。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとブ ラインに分画した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧濃縮し て褐色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し 、DCM中５〜10％で溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を 除去し、N-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを橙色泡状物として得た(413mg、50％) 。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.03(1H,s),8.38(1H,d,J=5.6Hz).7.45(3H,m),7.24-7.04(9H,m ),6.74(3H,bm),5.36(2H,s),4.35(0.8H,bs),4.04(1.2H,s),3.56(2H,m),3.28(2H,d ,J=7.0Hz),2.62(7H,m),2.40(3H,s),1.82(4H,bs)および1.66-0.76(7H,bm);13C-NM R;δ(CDCl3),170.9,157.1,153.5,153.3,142.7,142.0,141.9,140.3,139.8,137.2, 136.9,136.3,134.9,132.8,131.5,129.6,129.2,127.5,126.3,121.2,120.5,120.0, 104.9,54.5,53.9,50.7,48.4,47.0,46.1,45.0,30.5,29.3,23.4,21.3,20.2,19.7,1 4.0,13.9および13.6.実施例２３ N-ペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) ペンチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリ ル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3- ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリ ル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン- 2-イル)-プロプ-2E-エナール(1.11g、3.34mmol)のDCM溶液(50ml)を無水硫酸マグ ネシウム(5g)及びペンチルアミド(465μl、4.01mmol)で処理した。反応物を18時 間攪拌、ろ過、減圧濃縮してイミンを褐色油状物として得た。残渣を乾燥メタノ ール(15ml)に懸濁し、氷塩浴に冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウム(133 mg、3.51mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣 をDCM中で採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム で乾燥、ろ過し、減圧濃縮してペンチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4- トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミンを 褐色油状物として得た(1.38g、94％)。アミンは、結合反応23(b)に直接用いた。 (b) N-ペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3 -(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド ペンチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル] −ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(1.28g、3.17mmol)、4-(1H-2- メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(1.26g、3 . 45mmol)、EDC(911mg、4.76mmol)及びHOAt(10mg)のDMF溶液(15ml)を室温で120時 間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物 を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色粘性物を得た。生 成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10％メタノール で溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、N-ペンチ ル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロ リジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2 E-エニル｝-ベンズアミドを褐色泡状物として得た(589mg、28％)。1H-NMR;δ(Me OD),9.00(1H,s),8.35(1H,d,J=5.5Hz),7.45(3H,m),7.11(9H,m),6.56(3H,m),5.33( 2H,s),4.33(0.8H,m),4.02(1.2H,m),3.51(0.8H,m),6.23(3.2H,m),2.57(7H,s),2.3 7(3H,s),1.77(4H,m)および1.20(9H,m);13C-NMR;δ(MeOD),169.3,154.8,152.8,15 0.8,140.5,138.4,138.2,137.2,136.6,134.7,134.4,133.7,132.3,129.5,126.8,12 6.3,125.2,124.7,124.5,124.2,117.5,117.4,116.3,103.5,51.5,50.9,48.3,46.4, 42.8,26.3,25.7,25.2,24.0,20.2,19.5,19.0,17d,10.4および9.9.実施例２４ N-ノニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プ ロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) ノニル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル] −ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1Eエニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(319mg、0.96mmol)のDCM溶液(15ml)を３Åのモリキュ ダーシーブの粉末(1.5g)とノニルアミン(211μl、1.15mmol)で処理した。反応物 を18時間攪拌、ろ過、減圧濃縮してイミンを黄色油状物として得た。残渣を乾燥 メタノール(15ml)に再懸濁し、氷塩浴に冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリ ウム(36mg、0.95mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した 。残渣をDCM中て採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮してノニル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル -1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-ア ミンを褐色油状物として得た(462mg、過剰量のノニルアミンを含有)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.42(1H,t,J=7.7Hz),7.23-7.17(3H,m),7.13-7.06(3H,m),6.93 (1H,dt,J=15.8,6.1Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),6.63(1H,d,J=15.8Hz),3.48(2H,dd,J =6.1,1.4Hz),3.19(2H,d,J=7.1Hz),2.68(2H,t,J=7.2Hz),2.57-2.49(4H,m),2.41(3 H,m),1.81-1.75(4H,m),1.58-1.46(2H,m),1.36-1.22(13H,m)および0.89(3H,t,J=6 .9Hz). (b) N-ノニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-( 6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル) -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド ノニル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]− ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(462mg、1.0mmol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(349mg、1.2mm ol)、EDC(288mg、1.5mmol)及びHOAt(10mg)のDMF溶液(10ml)を室温で96時間攪拌 した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物を シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中15〜25％メタノールで 溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、N-ノニル-4 -(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジ ン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エ ニル｝-ベンズアミドを褐色泡状物として得た(386mg、54％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.02(1H,s),8.36(1H,d,J=5.5Hz),747-7.40(3H,m),7.25-6.97( 9H,m),6.88-6.44(3H,m),5.35(2H,s),4.40-4.26(0.8H,m),4.08-3.99(1.2H,m),3.6 7-3.48(1.2H,m),3.31(2H,d,J=7.0Hz),3.30-3.18(0.8H,m),2.76-2.60(4H,bm),2.5 8(3H,s),2.39(3H,s),1.89-1.76(4H,bm),1.72-1.04(14H,m)および0.85(3H,t,J=6. 6Hz);13C-NMR;δ(CDCl3),170.8,157.0,153.4,142.9,142.0,141.9,140.3,139.8,1 37.2,136.9,136.7,136.2,134.9,132.7,131.4,129.6,129.2,127.5,126.2,121.2,1 20.5,119.9,104.8,54.4,53.8,50.6,48.6,47.0,46.0,45.2,31.7,29.3,29.1,284,2 7.1,26.9,26.4,23.4,22.6,21.2および14.0.実施例２５ N-ヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝ -プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) ヘキシル−｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(1.11g、3.34mmol)のDCM溶液(50ml)を硫酸マグネシウ ム(5g)とヘキシルアミン(465μl、4.01mmol)で処理した。反応物を18時間攪拌、 ろ過、減圧濃縮してイミンを緑色油状物として得た。残渣を乾燥メタノール(15m l)に再懸濁し、氷塩浴に冷却し、希ガス下で水素化ホウ素ナトリウム(131mg、3. 47mmol)と処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM中 で採取し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾 燥、ろ過し、減圧濃縮してヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリ ル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンを褐色 油状物として得た(1.37g、〜100％)。アミンは、結合反応25(b)に直接用いた。 (b) N-ヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3 -(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イ ル)-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド ヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(1.37g、3.30mmol)、4-(1H-2-メ チルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(1.31g、3.6 3mmol)、EDC(949mg、4.95mmol)及びHOAt(10mg)のDMF溶液(15ml)を室温で168時間 攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を 硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成 物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中20％メタノールで 溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、N-ヘキシル -4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロリ ジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E- エニル｝-ベンズアミドを褐色泡状物として得た(699mg、32％)。1H-NMR;δ(CDCl3 ).9.02(1H,s),8.36(1H,d,J=5.3Hz),7.41(3H,m),7.19(4H,m),7.06(5H,m).6.75(2 .5H.m),6.70(0.5H,d,J=3.0Hz),5.34(2H,bs),4.34(0.8H,bd,J=4.7Hz).4.01(1.2H. bd,J=2.7Hz).3.52(0.8H,bt.J=7.3Hz).3.21(1.2H,m).3.17(2H,d,J=6.9Hz),2.58(3 H,s),2.51(4H,m),2.38(3H,s),1.75(4H,m),1.65(1.2H,m),1.51(0.8H,m),1.20(6H, m)および085(3H,m);13C-NMR;δ(CDCl3),170.8,157.5,153.5,153.2,142.1,142.0, 141.4,140.3,139.8,136.9,136.9,136.6,136.2,135.4.135.3,133.0,131.6,130.7, 129.7,129.3,129.1,127.6,127.5,126.2,121.1,120.9,120.3,119.7,54.8,54.2,50 .2,48.5,47.0,46.0,45.0,31.6,31.1,28.3,27.1,26.6,26.1,23.5,22.6,22.4.21.3 および14.0. 実施例２６ N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-｛3-[6-(3-ピロ リジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2 E-エニル｝-ベンズアミド 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル）ベンゾ酸(WO9214734号、50 0mg、1.98mmol)のDCM懸濁液(15ml)をEDC(380mg、1.98mmol)とHOBt(270mg、1.98m mol)で処理した。反応物を３時間室温で攪拌した。反応混合物をDCMとブライン に分画した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、真空濃縮して 無色油状物を得た。油状物をDMF(10ml)中で採取し、メチル-｛3-(6-[3-ピロリジ ン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]−ピリジン-2-イル)-プロプ-2E- エニル｝-アミン(250mg、0.72mmol)のDMF溶液(2ml)で処理し、18時間40℃で攪拌 した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を分離 し、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して 褐色油状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、 DCM中10〜14％メタノールで溶出した。生成物を含有 するフラクションを合わせて溶媒を除去し、N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[ 4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロ プ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを白色固体 として得た（45mg、11％）。1H-NMR;δ(CDCl3),9.02(1H,bs),8.36(1H,bs),7.77( 2H,d,J=6.7Hz),7.46-7.37(3H,m),7.24-7.21(3H,m),7.10-6.90(5H,m),6.74-6.59( 2H,m),4.43(1H,bs),4.20(1H,bs),3.60(2H,bs),3.16および3.14(3H,2xs),3.04(4H ,bs),2.55(3H,s),2.39(3H,s)および1.98(4H,bs);13C-NMR;δ(CDCl3),170.6,155. 8,154.1,152.9,142.4,141.7,140.8,139.7,138.0,137.1,136.9,136.0,133.6,132. 7,131.3,129.5,129.2,128.7,126.7,121.6,121.3,120.7,105.2,53.7,53.4,53.1,4 9.1,37.4,33.4,23.2,21.1および14.4.実施例２７ (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸(E)-1-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] hex-1-エン-3-イル-エステル (a) 1-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン- 2-イル)-hex-1E-エン-3-オール 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-プロプ-2E-エナール(925mg、2.7 8mmol)の-78℃での無水THF攪拌溶液(30ml)を、n-プロピル塩化マグネシウム溶液 （1.53ml、ジエチルエーテル中2.0M、3.06mmol）を滴加して処理した。反応混合 物をゆっくり室温に温めた（〜２時間）。反応を水(3ml)で停止し、THFを減圧除 去した。残渣を1M HCl中で採取し、次いで二炭酸ナトリウムの固体でpH８に塩基 化した。生成物をエチルアセテートで抽出した(x3)。有機物を合わせ、硫酸ナト リウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精 製し、DCM中５〜８％メタノールで溶出した。生成物を含有するフラクションを 合わせて溶媒を除去し、1-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E -エニル]-ピリジン-2-イル)-hex-1E-エン-3-オールを淡桃色の泡状物として得た (593mg、57％)。1H-NMR;δ(CDCl3),7.44(1H,t,J=7.7Hz),7.24-7.18(3H,m),7.12- 7.07(3H,m),6.89(1H,dd,J=15.7,6.2Hz),6.68(2H,m),4.38(1H,m),3.35(2H,d,J=7. 1Hz),2.41(4H,bs),1.86(3H,s),1.71-1.61(2H,m),1.58-1.42(2H,m),1.47(3H,t,J= 7.0Hz). (b) (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸1-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] hex-1E-エン-3-イルエステル 3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2- イル)-hex-5E-エン-4-オール(300mg、0.80mmol)のDCM溶液(10ml)を、4-(1H-2-メ チルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(255mg、 0.88mmol)、EDC(230mg、1.20mmol)とDMAP(20mg)で処理した。反応混合物を室温 で96時間攪拌した。反応混合物をDCMと飽和二炭酸ナトリウム溶液に分画した。 有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。生成物をカ ラムクロマトグラフィーで精製し、５〜15％メタノール/DCMで溶出した。生成物 を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、(R,S)-4-(1H-2-メチルイミダ ゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸1-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4- トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]hex-1E-エン-3-イルエステルを 褐色泡状物として得た（93mg、19％）。1 H-NMR;δ(CDCl3).9.04(1H.s).8.37(1H.d.J=5.6Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz).7.40(1 H,t,J=7.8Hz),7.27-7.02(9H,bm),6.91(1H,dd,J=6.7,15.6Hz),6.68(2H,m),5.72(1 H,m),5.39(2H,s),3.18(2H,d,J=7.1Hz),2.59(3H,s),2.52(4H,bs),2.39(3H,s),1.8 7(2H,m),1.76(4H,bs),1.47(2H,m)および0.96(3H,t,J=7.3Hz);13C-NMR;δ(CDCl3) ,165.1,157.3,153.6,153.4,142.1,142.0,141.6,140.3,139.8,139.7,136.9,136.6 ,1354,132.0,131.8,130.7,130.6,130.2,129.7,129.1,126.1,121.1,120.5,104.7, 75.0,54.8,54.1,47.1,36.6,23.4,21.2,18.5,14.0および13.8.実施例２８ N-エチル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジ ン-1-イル)-プロピルアミド (a) tert-ブチル-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン -1-イル)-プロパノエート 4-クロロ-3-ニトロピリジン(2.94g、18.54mmol)及びβ-アラニン-tert-ブチル エステルヒドロクロライド(5.05g、27.8mmol)のDMF溶液(30ml)を、トリエチルア ミン(6.5ml、46.4mmol)で処理し、50時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、 残渣をDCMと水に分画した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し 、減圧濃縮して暗色油状物を得た。残渣をメタノール(50ml)に溶解し、パラジウ ム触媒(500mg、10％炭)で処理し、24時間水素気下で攪拌した。触媒をろ過で除 去し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸(50ml)と無水酢酸(50ml)の混合物に溶解 した。得られた溶液を28時間140℃に加熱し、冷却し、減圧濃縮した。生成物を カラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中７％メタノールで溶出した。生成物 を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、tert-ブチル-3-(1H-2-メチル イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-プロパノエートを淡黄色油状物として得た(1 .54g、32％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),8.98(1H,s),8.42(1H,d,J=69Hz),7.38(1H,d,J=6.7Hz),4.41(2H ,t,J=6.8Hz),2.73(2H,t,J=6.7Hz),2.70(3H,s).1.35(9H,s). (b) 3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチル-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-プロパノエー ト(1.54g、5.9mmol)のトリフルオロ酢酸溶液(50ml)を一晩室温に放置した。反応 混合物を減圧濃縮して 褐色粘性物を得た。エチルアセテートを添加して褐色固体として生じた3-(1H-2- メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-プロピオン酸をろ過で回収した(1.08g 、89％)。1H-NMR;δ(MeOD),9.15(1H,s),8.56(1H,d,J=6.8Hz),8.27(1H,d,J=6.9Hz ),4.70(2H,t,J=7.2Hz),2.98(2H,t,J=7.3Hz),2.84(3H,s). (c) N-エチル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピ リジン-1-イル)-プロピルアミド エチル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピ リジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝−アミン(380mg、1.05mmol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)プロピオン酸(180mg、0.86mmol)、EDC(247m g、1.29mmol）及びHOAt(10mg)のDMF溶液(15ml)を96時間室温で攪拌した。溶媒を 減圧除去して、残渣をDCMとブラインに分画した。有機物を硫酸マグネシウムで 乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中10％メタノール及び１％トリエチルア ミンで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、N-エ チル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリ ジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1- イル)-プロピルアミドを得た（91mg、17％）。1 H-NMR;δ(MeOD),8.68(0.5H,s),8.56(0.5H,s),8.20(0.5H,d,J=5.9Hz),798(0.5H, d,J=5.5Hz),7.61(0.5H,d,J=5.9Hz),745(1.5H,m),7.17(2H,d,J=8.0Hz),7.07(0.5H ,d,J=7.2Hz),7.00(2H,m),6.90(1.5H,m),6.73(1H,t,J=6.1Hz),6.51(1H,m),6.36(0 .4H,d,J=15.9Hz),6.12(0.6H,d,J=15.8Hz),4.48(2H,m),4.02(2H,m),3.52(2H,m),3 .24(2H,m),2.93(6H,m),2.64(1.1H,s),2.60(1.9H,S),2.28(3H,s),1.82(4H,m)およ び0.95(3H,m);13C-NMR;δ(MeOD),171.8,171.5,158.1,157.9,157.0,157.0,155.1, 147.1,147.0,142.0,141.8,141.5,140.8,140.7,139.1,138.4,135.6,132.8,131.7, 131.2,130.9,130.7,130.5,124.8,124.6,122.6,122.5,121.7,107.7,54.8,54.8,54 .6,50.1,48.0,43.6,42.8,41.6,41.5,33.2.33.0,30.7,24.1,21.3,14.2,13.8およ び13.1.実施例２９ N-シクロヘキシル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c ]ピリジン-1-イル)-ブチルアミド (a) エチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-ブタノエート 実施例28(a)に記載の方法に類似した方法を用いて、エチル-4-(1H-2-メチルイ ミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-ブタノエート(688mg、75％)の製造に、エチル- 4-アミノブチレート（3.0g、17.9mmol）を用いた。1 H-NMR;δ(CDCl3),898(1H,s),8.39(1H,d,J=5.5Hz),7.28(1H.d.J=5.6Hz).4.15(4H .m),2.65(3H,s),2.37(2H,t,J=6.9Hz),2.11(2H,m)1.25(3H,t,J=7.3Hz). (b) 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-ブタン酸ナトリウム塩 エチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-ブタノエート(688m g、2.93mmol)のTHFと水(4:1、10ml)の混合物溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(1 .01M溶液3.04ml、3.07mmol)で処理した。反応物を18時間40℃で温め、溶媒を減 圧除去して4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-ブタン酸ナトリウ ム塩を淡黄色固体として得た(680mg、96％)。1H-NMR;δ(MeOD),8.67(1H,d,J=0.9 Hz),8.19(1H,d,J=5.8Hz),7.56(1H,dd,J=5.5,0.9Hz),4.20(2H,t,J=74Hz),2.58(3H ,s),2.11(2H,t),1.96(2H,s). (c) N-シクロヘキシル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ -1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロプ-2E-エニル｝-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4, 5-c]ピリジン-1-イル)-ブチルアミド シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エ ニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(990mg、2.37mmol)、4-(1H -2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)｝-ブタン酸ナトリウム塩(680mg、2 .82mmol)、EDC(681mg、3.60mmol)及びHOAt(10mg)のDMF溶 液(15ml)溶液を96時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブライ ンに分画した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して 褐色泡状物を得た。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、 DCM中５％メタノール及び１％トリエチルアミンで溶出した。生成物を含有する フラクションを合わせて溶媒を除去し、N-シクロヘキシル-N-｛3-[6-(3-ピロリ ジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロプ-2E- エニル｝-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-ブチルアミドをオ フホワイト色の泡状物として得た(297mg、19％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),8.67(0.5H,s),8.61(0.5H,s),8.15(0.5H,d.J=5.7Hz),8.11(0.5 H,d,J=5.7Hz),743(2H,m),7.10(3H,m),6.94(2H,d,J=8.1Hz),6.85(0.5H,t,J=6.9Hz ).6.60(3.5H,m),4.26(1H,t,J=7.3Hz),4.17(1H,t,J=74Hz),4.01(2H,m),3.13(2H,m ),2.51(8H.m),2.25(3H,s),2.01(2H,m)および1.50(16H,m):13C-NMR;δ(MeOD),170 .2,169.2,154.8.152.7,152.5,152.1,151.2,140.4,140.3,138.0,137.9,136.9,136 .4,134.6.134.4,134.2,132.4,129.1,129.0,128.3,126.8,126.2,1254,125.1,118. 2,118.1,117.3,117.0,103.4,103.3,54.6,51.5,50.8,42.0,40.5,40.4,40.4.40.1, 28.7.27.6,27.3,26.8,26.4,23.1,22.9,22.3,22.0,21.9,21.2,9.7および9.6.実施例３０ N-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル メチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) 3-フルオロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ 酸ナトリウム塩 3-フルオロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸 ナトリウム塩は、4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベン ゾ酸ナトリウム塩について文献に報告された方法と同様の化学的方法を用いて製 造した。1H-NMR;δ(MeOD),8.71(1H,d.J=0.79Hz),8,18(1H.d,J=5.8Hz),7.62-7.53 (2H,m),7.43(1H,d,J=5.5Hz),6.97(1H,t,J=7.7Hz),5.49(2H,s),2.56(3H,s). (b) N-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1- イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン(1.13g、2.72mmol)、4-(1H-2-メ チルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(920mg、3.0 0mmol)、EDC(780mg、4.08mmol)及びHOAt(370mg、2.72mmol)のDMF溶液(15ml)を96 時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有 機物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た 。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中５〜15％メ タノールで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、 N-シクロヘキシル-3-フルオ ロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-(6-[3-ピロ リジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニ ル｝-ベンズアミドを淡褐色泡状物として得た(747mg、40％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.03(1H,s),8.39(1H,d,J=5.6Hz),7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.27-7 .07(9H,m),6.78(4H,m),5.39(2H,s),4.23(2.3H,m),3.98(0.7H,m),3.26(2H,d,J=6. 7Hz),2.64(7H,bs),2.40(3H,s),1.80(4H,bs)および1.62-1.06(10H,bm);13C-NMR; δ(CDCl3),161.8,157.8,157.1,153.4,142.0,141.9,140.1,139.7,136.9,136.5,13 5.0,131.8,131.3,130.6,129.6,129.0,128.2,123.2,123.0,122.6,120.8,119.7,11 4.5,114.1,104.7,59.1,54.9,54.4,53.8,50.4,47.2,43.2.41.3,41.2,31.8,30.6,2 5.6,24.9,23.4および13.8.実施例３１ N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル メチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド (a) 3-メトキシ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ 酸ナトリウム塩 3-メトキシ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸 ナトリウム塩は、4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベン ゾ酸ナトリウム塩 について文献に報告された方法と同様の化学的方法を用いて製造した。1H-NMR; δ(MeOD)，7.99(1H,d,J=0.8Hz),7.45(1H,d,J=5.8Hz),6.80(1H,d,J=1.3Hz),6.73. 6.67(2H,m),6.19(1H,d,J=7.8Hz),4.06(3H,s),3.03(3H,s). (b) N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1- イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)プロプ-2E-エニル｝-アミン(1.05g、2.53mmol)、4-(1H-2-メチ ルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸ナトリウム塩(890mg、2.78m mol)、EDC(730mg、3.80mmol)及びHOAt(340mg、2.53mmol)のDMF溶液(15ml)を48時 間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMとブラインに分画した。有機 物を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧除去して褐色泡状物を得た。 生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM中５〜10％メタ ノールで溶出した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を除去し、N- シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメ チル)-N-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2 -イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミドを淡褐色泡状物として得た(646mg、37 ％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),9.00(1H,s),8.34(1H,d, J=5.5Hz),742(1H,t,J=7.8Hz),7.22-6.70(13H,m),5.31(2H,bs),4.23-3.56(6H,bm) ,3.30(2H,d,J=62Hz),2.67(4H,bs),2.60(3H,s),2.39(3H,s)および1.82-1.06(14H, m);156.7,153.9,141.7.140.5,139.8,137.2.136.6,134.8,131.7,131.2,129.5,129 .2,127.2,124.0,120.9,119.9,118.3,109.1,105.1,55.5,54.1,53.6,42.9,32.0,25 .7,23.4,21.1および13.9.薬理学的実施例１ ヒーラ-S3細胞のヒスタミン-1レセプターへの[3H]-ピリラミン結合の阻害 ヒーラ-S3細胞（アリカンタイプカルチャーコレクション）のヒスタミン-1レ セプターへの[3H]-ピリラミン結合の阻害は、同位体標識とろ過技術で測定した 。緩衝液(25ml、0.5％ウシ血清アルブミン、0.1％アジ化ナトリウム、リン酸緩 衝塩水(PBS))中の細胞懸濁液を、JOUAN CR 422遠心分離機で５分間1000rpmで遠 心分離して回収し、緩衝液(25ml)に再懸濁して再度スピンした。細胞をヘモサイ トメーターを用いて計測し、緩衝液に再懸濁して最終濃度を4.5x106細胞ml-1に した。賦形剤（50％DMSO/緩衝液）25μl又は試験化合物溶液(DMSOに溶解し、十 分量のPBSで希釈して最終試験濃度を１μMにする)25μl及び[3H-ピリラミン25μ l(アマーシャムインターナショナルにより提供、PBSで３nMに希釈)を含む各アッ セイチューブに、ヒーラ-S3細胞懸濁液(1ml)を加えた。チューブを混合して30分 間37℃でインキュベートし、次いで２分間2000rpmで４℃でスピンした。上清を 除去して緩衝液で細胞を再懸濁した（２回繰り返し）。１Ｍの水酸化ナトリウム と１％ドデシル硫酸ナトリウムが2:1の溶液300μlに細胞を懸濁した。チューブ を一 晩放置して内容物をシンチレーションバイアルに移し、オプテイフェイズ(OPTIP HASE)MPシンチレーション液10mlで処理し（オプテイフェイズMPは登録商標）、 シンチレーションカウンターで放射活性を計測した。試験化合物の代わりにアス テミゾール(Astemizole)(5x10-5M)を用いて、置換不可能な結合(NDB)を測定した 。‘TB’としての賦形剤の対照サンプルからの全結合の計測と‘TBA’としての アンタゴニストとの全結合の計測の定義により、特異的結合割合（％SB）は以下 の等式から決定した。 結果 実施例 １μMでの特異的結合％ １ １６ ２ １５ ３ １９ ４ ４２ ５ １６ ６ ２９ ７ ４０ ８ ３４ ９ ６３ １０ ６２ １１ ６０ １２ ６４ １３ ３０ １６ ３０ １７ ５８ ２２ ３１ ２６ ２６薬理学的実施例２ PAF誘導血小板凝集の阻害 耳の周辺静脈を介する18mg.ml-1のペントバルビトンナトリウムの静脈内投与 で、オスのニュージーランドシロウサギ(3.0〜3.5kg)を麻酔にかける。気管を摘 出し、呼吸ポンプ(Harvard UK)につないで人工呼吸させる。頚動脈を摘出してカ ニューレを挿入し、動物から全血液を採取した。クエン酸三ナトリウム(3.8％ w /v)を含むシリンジに全血液を回収し、クエン酸１部：血液９部の比率にした。 回収した血液を室温(21℃)で180xgで15分間遠心分離して、血小板に富んだ血 漿(PRP)を調製した。次いで、残りの血液を室温で1800xgで10分間遠心分離し、 血小板の少ない血漿(PPP)を得た。 PRPの血小板数は、テクニコン（Technicon）H1血球微分解析機(Bayer Diagnos tics UK)を用いて測定し、PPPで調製して血漿１μl当たりが500,000個の最終血 小板数にした。これは、ウサギの通常の生理学的な血小板数である。回収したPR Pは、使用前に30分間室温で平衡化した。 凝集研究は、以下のとおり４チャンネルの凝集計測機(aggregometer)(PAP-4C 、BioData USA)を用いて行った。シリコン処理したキュベットにPRPの400μlの アリコートを入れ、凝集計測機の加熱ブロックで37℃で１〜２分間インキュベー トした。ベースライン（100％凝集）は、PPP(シリコン処理キュベット中500μl) を用いてセットした。凝集計測機の測定ウェルにPRPを入れ、攪拌棒を加えた。 サンプルを1000rpmで攪拌した。機械を作動させて0％凝集レベルにセットした。 試験化合物又は賦形剤(50μl)をPRPに加えたところ、ベースラインにはあらゆる 作用が認められた。試験化合物又は賦形剤を加えてから３分後に、PAF(50μlの アリコートとして100ngml-1)をPRPに加えた。PAFの添加からさらに４分後に凝集 を測定し、さらに４分後の最大凝集を記録した。 試験化合物の異なる濃度の研究は、トリプリケートで行った。データは、サン プルの０％凝集として示し、試験化合物のデータは賦形剤のデータと比較してPA Fの誘導する凝集阻害％を得、これからIC50値を測定した。 PAFは、最初のストック溶液(エタノール中10mgml-1)からのBSA(0.25％ w/v)を 含む殺菌塩水(NaCl 0.9％ w/v)でつくった。試験化合物は、1N HCl(v/v)の等モ ルを含む殺菌塩水又はDMSO中の1x10-3Mストック溶液としてつくった。 この結果、以下のとおり比較化合物Ａが含まれた。化合物Ａは、EP-A-260613 号(G.D.Searle)に記載のとおり製造されたが、本発明の一部ではない。比較結果 から明らかなように、この発 明の化合物（全化合物は、H1アンタゴニスト活性の可能なフラグメントを組み込 まれている）は、化合物Ａに対して改善された PAFアンタゴニスト活性を示すこ とが認められる。 結果 実施例 PAF誘導血小板凝集 IC50(nM) １ ２１００ ２ ５４２ ３ １４８０ ４ １６７ ５ ２２００ ６ ３３３ ７ １３３ ８ ９２ ９ ４３ １０ ２０１０ １１ １７６ １２ ５８ １３ ２３８ １６ １３０ １７ ３１５ ２２ ６２ 化合物Ａ ７４０００薬理学的実施例３ ヒスタミンが誘導する麻酔にかけたギニアブタの気管支収縮 経口の胃管栄養法による試験化合物又は賦形剤の経口投与後に、オスのダンキ ン-ハートレー(Dunkin-Hartley)ギニアブタ(350〜400g)を、60mgkg-1のペントバ ルビトンナトリウム(Sagatal，May & Baker UK)を腹膜注射して麻酔にかけた。 中間で首を切断して管にカニューレを挿入し、小さな動物呼吸器(Harvard，UK) につないだ。８〜10mlの呼吸気量で１分当たり30呼吸の割合で動物を人工呼吸さ せたところ、呼吸回路の側部につないだ生理学的圧力の変換機(P23XLタイプ、Sp ectramed USA)で測定されたとおり15mmHgの作動していない管の膨張圧(resting tracheal inflation pressure)を生じた。 頸静脈には、プロプラノロールの投与及びヒスタミンの注入用にカニューレを 挿入した。生理学的圧力の変換機(P23XLタイプ、Spectramed USA)を介する動脈 の血圧測定用に、頸動脈にカニューレを挿入した。血圧と管の膨張圧を、サーマ ルアレイチャートレコーダー（TA4000タイプ、Gould Electronics UK）で記録し た。 適切な平衡後に、プロプラノロール(静脈注射Imgkg-1、皮下注射3mgkg-1Sigma Chemical Co.UK)を投与して、ヒスタミン投与後に生じるカテコールアミンの放 出を阻害する。 試験化合物又は賦形剤の経口投与後１時間のタイムポイントで、ヒスタミン注 入(Perfuser securer FT,B.Braun Germanyタイプの灌流ポンプを用いる10mlhr-1 速度の10μgkg-1min-1)を開始した。管の膨張圧力及び薬剤処理した動物の血圧 の変化は、賦形剤で処理した動物の変化と比較し、ED50値を測定した。１匹の動 物当たりに１服用量の試験化合物で試験した。 結果 実施例 ED50mgkg-1（経口）又は阻害％ ３ ０．４０ ４ ０．８５ １３ １．００ １６ 10mg/kgで４６％ ２０ １．００薬理学的実施例４ PAFが誘導する麻酔にかけたギニアブタの気管支収縮 試験化合物又は賦形剤の経口投与後に、オスのダンキン-ハートレーギニアブ タ(350〜400g)を、60mgkg-1のペントバルビトンナトリウム(Sagatal，May & Bak er UK)を腹膜注射して麻酔にかけた。中間で首を切断して管にカニューレを挿入 し、小さな動物呼吸器(Harvard，UK)につないだ。８〜10mlの呼吸気量で１分当 たり30呼吸の割合で動物を人工呼吸させたところ、呼吸回路の側部につないだ生 理学的圧力の変換機(P23XLタイプ、Spectramed USA)で測定したとおり15mmHgの 作動していない管の膨張圧を生じた。 頸静脈には、プロプラノロールの丸薬(bolus)投与及びその後のPAF丸薬の投与 用にカニューレを挿入した。生理学的圧力の変換機(P23XLタイプ、Spectramed U SA)を介する動脈の血圧測定用に、頸動脈にカニューレを挿入した。血圧と管の 膨張圧は、サーマルアレイチャートレコーダー（TA4000タイプ、Gould Electron ics UK）で記録した。 PAF投与に対応して放出され得るカテコールアミンの気管支緩慢の活性化を妨 げるために、PAFの前に10分間プロプラノロール(静脈注射1mgkg-1、皮下注射3mg kg-1Sigma Chemical Co.UK)を投与した。試験化合物又は賦形剤の経口投与後１ 時間のタイムポイントで、PAF(100ngkg-1静脈注射、丸薬)を投与した。 管の膨張圧力及び薬剤処理した動物の血圧の変化は、賦形剤で処理した動物の 変化と比較し、阻害割合を測定した。１匹の動物当たりに１服用量の試験化合物 で試験した。 結果 実施例 ED50mgkg-1（経口） ３ ５．８ ４ １．５５ １３ ２．５５ １６ １．５５ ２０ ４．２０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｃ ６１７ ６１７ ６２７ ６２７Ａ ６４３ ６４３Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ ，ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 ブラックウェル クリストファー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ランチベリー スティーブン イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ウイッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（II） ［式中、L及びAは、(i)Lが、６までの炭素原子を有する非分枝状の飽和もしくは 不飽和の二価の炭化水素鎖を示し、Aが結合手を示すか、又は(ii)Lが結合手か-C H2-を示し、AがC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、シアノ、ハロゲンもしくはC1 -C6アルコキシで置換されてもよい二価の1,4-フェニレン基を示すようなもので あり、 Xは、(a)-O-、又は(b)-N(R1)-｛R1は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニ ル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル又は５〜７員の非芳香族複素環を示 し、そのいずれもが１以上のC1-C6アルキル、-(C=O)O(C1-C6アルキル）、-COOH 又はフェニル基で置換されてもよい｝を示し、 R2は、水素、C1-C6アルキル、C2-6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シク ロアルキル又は１以上のC1-C6アルキル、-(C=O)O(C1-C6アルキル）、-COOHもし くはフェニル基で置換されてもよい５〜７員の非芳香族複素環を示し、 Bは、結合手か、炭素原子か３までの直鎖又は分枝鎖の飽和 もしくは不飽和の二価の炭化水素を示し、 R3は、水素、C1-C4アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又はC1- C4アルコキシを示し、 Wは、-N=又は-C=を示し、 Dが水素又はヒドロキシルを示し、かつEが水素を示すか、又はDとEがともに-C =C-を示し、 R4及びR5は、個々にC1-C6アルキルか、それらが結合する窒素原子とともに、R3 とR4が結合する窒素以外の１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の 非芳香族複素環を形成する］ の化合物又は医薬的もしくは獣医学的に受容なそれらの酸付加塩、溶媒和物又は 水和物。 ２． Lが1,2-エチレン又は1,3-プロピレンで、Aが結合手である請求項１に記載 の化合物。 ３． Lが-CH2-で、Aが1,4-フェニレン、3-フルオロ-1,4-フェニレン又は3-メト キシ-1,4-フェニレンである請求項１に記載の化合物。 ４． Xが-N(R1)-を示し、R1は水素、シクロプロピル、シクロペンチル、3,5-ジ メチルシクロヘキシ-1-イル、3-メチルブチ-1-イル、n-ブチル、イソブチル、se c-ブチル、tert-ブチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ペンチル、n-ノニル、2 -エチルカルボキシレート-3-メチルブチ-1-イル、ベンジル又はテトラヒドロピ ラニルを示す前記の請求項いずれか１つに記載の化合物。 ５． Xが-N(R1)-を示し、R1はシクロヘキシル、メチル又はエチルを示す請求項 １〜３いずれか１つに記載の化合物。 ６． R2が水素を示す前記の請求項いずれか１つに記載の化合物。 ７． Bが-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-又は-CH=CH CH2-を示す前記の請 求項いずれか１つに記載の化合物。 ８． Bが-CH=CH-（トランス）を示す請求項１〜６いずれか１つに記載の化合物 。 ９． R3が、水素、C1-C4アルキル又はハロゲンを示す前記の請求項いずれか１ つに記載の化合物。 １０．R3がメチルを示す請求項１〜９いずれか１つに記載の化合物。 １１．Wが-N=を示す前記の請求項いずれか１つに記載の化合物。 １２．DとEがともに-C=C-を示す前記の請求項いずれか１つに記載の化合物。 １３．R4及びR5が、ともに基-(CH2)m-（mは５又は６）を示す前記の請求項いず れか１つに記載の化合物。 １４．R4及びR5が、ともに基-(CH2)m-（mは４）を示す請求項１〜１２いずれか １つに記載の化合物。 １５．Lが-CH2-であり、Aが1,4-フェニレン、3-フルオロ-1,4-フェニレン又は3- メトキシ-1,4-フェニレンであり、Xが-N(R1)-を示し、R1はシクロヘキシル、メ チル又はエチルであり、R2が水素であり、Bが-CH=CH-（トランス）であり、R3が メチル であり、Wが-N=であり、DとEがともに-C=C-を示し、かつR4及びR5がともに基-(C H2)m-（mは４）を示す請求項１に記載の化合物又は医薬的もしくは獣医学的に受 容なそれらの酸付加塩、溶媒和物又は水和物。 １６．N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチ ル)-N-(E)-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2-エニル｝-ベンズアミド又は医薬的もしくは獣医学 的に受容なそれらの酸付加塩、溶媒和物又は水和物。 １７．N-エチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-(E) -｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2 -イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド又は医薬的もしくは獣医学的に受容な それらの酸付加塩、溶媒和物又は水和物。 １８．4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3 -ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロ プ-2E-エニルエステル、 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6-(3-ピ ロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]プロピ ルエステル、 N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝ -ベンズアミド、 4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリ ジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル ｝-ベンズアミド、 N-(3-メチル-ブチ-1-イル)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル メチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-イソ-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛ 3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イ ル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-シクロペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N -｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2 -イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-(R,S)sec-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)- N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン- 2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-tert-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛ 3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イ ル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-3,5-ジメチルシクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1- イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-イソ-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N- ｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2- イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 (S)-4-メチル-2-([4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)- ベンゾイル]-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル) -ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-アミノ)-ペンタン酸エチルエステル、 N-ベンジル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-プロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N -｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2 -イル]-プロピル｝-ベンズアミド、 N-シクロプロピル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリシン-1-イルメチル)-N -｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2 -イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]ブ チ-3E-エン-2-イルエステル、 N-シクロヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N -｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-p-クロロフェニル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-4-テトラヒドロピラニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル メチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)- ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ブチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ペンチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ノニル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[6- (3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]- プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-ヘキシル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)-N-｛3-[ 6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル] -プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-メチル-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-｛3-[6-(3-ピ ロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ -2E-エニル｝-ベンズアミド、 (R,S)-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチル)ベンゾ酸(E)-1 -[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル)-ピリジン-2-イ ル]ヘキシ-1E-エン-3-イルエステル、 N-エチル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル )-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-3-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリ ジン-1-イル)-プロピルアミド、 N-シクロヘキシル-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1 E-エニル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5 -c]ピリジン-1-イル)-ブチルアミド、 N-シクロヘキシル-3-フルオロ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c］ピリジン-1- イルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニ ル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 N-シクロヘキシル-3-メトキシ-4-(1H-2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イ ルメチル)-N-｛3-[6-(3-ピロリジン-1-イル-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル) -ピリジン-2-イル]-プロプ-2E-エニル｝-ベンズアミド、 からなる群から選択される化合物及び医薬的もしくは獣医学的に受容なそれらの 酸付加塩、溶媒和物又は水和物。 １９．前述の請求項のいずれか１つに記載の化合物と医薬的もしくは獣医学的に 受容な担体からなる医薬もしくは獣医用組成物。 ２０．経口投与に用いられる請求項１９に記載の組成物。 ２１．請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の有効量を投与することか らなる、ヒトを含む哺乳類におけるヒスタミン及び／又はPAFにより媒介される 疾患もしくは症状の管理（治療又は予防を意味する）方法。 ２２．ヒト又は獣医用医薬、特にヒスタミン及び／又はPAFにより媒介される疾 患もしくは症状の管理（治療又は予防を意味する）での使用のための請求項１〜 １８のいずれか１つに記載の化合物。 ２３．ヒスタミン及び／又はPAFにより媒介される疾患もしくは症状の管理（治 療又は予防を意味する）用薬剤の製造におけ る請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。 ２４．疾患又は症状が、低血圧、血小板減少、気管支収縮、循環系ショック、血 管透過増大（浮腫／紅斑）、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、皮膚炎、乾癖 、じんましん、過敏性ショック、結膜炎、そう痒、炎症性腸疾患及び大腸炎であ る請求項２１に記載の方法、請求項２２に記載の使用のための化合物又は請求項 ２３に記載の使用。 ２５．Xが-N(R1)-を示す請求項１に記載の化合物の製造に有用な式（Ｖ） ［式中、R1、R2、B、W、D、E、R3、R4及びR5は請求項１に定義のとおり］の中間 体。 ２６．R1がシクロヘキシル、メチル又はエチルであり、R2が水素であり、Bが-CH =CH-(トランス)であり、R3がメチルであり、Wが-N=であり、DとEがともに-C=C- を示し、かつR4及びR5がともに基-(CH2)m-（mは４）を示す請求項１に記載の中 間体。 ２７．メチル｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]-ピリジ ン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン、 エチル｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E- エニル]-ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミン、又は シクロヘキシル-｛3-(6-[3-ピロリジノ-1-｛4-トリル｝-プロプ-1E-エニル]- ピリジン-2-イル)-プロプ-2E-エニル｝-アミンである請求項２６に記載の中間体 。
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