SK12798A3

SK12798A3 - Imidazopyridine derivatives, method for producing thereof, pharmaceutical composition containing same and their use

Info

Publication number: SK12798A3
Application number: SK127-98A
Authority: SK
Inventors: Andrew P Ayscough; Christopher M Blackwell; Steven Launchbury; Mark Whittaker
Original assignee: British Biotech Pharm
Priority date: 1995-08-05
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 1998-08-05
Also published as: GB2308593B; US5866588A; JPH11510180A; AU6625496A; AU698487B2; MX9707187A; WO1997006167A1; EP0842175A1; NZ313726A; GB9708363D0; BR9609892A; GB2308593A

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka látok, ktoré sú dvojitými antagonistickými látkami pre receptor histamínu (Hi) a faktora aktivujúceho krvné doštičky (PAF), terapeutických prostriedkoc obsahujúcich takéto látky a spôsobov ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Sú známe silné antagonistické látky Hi receptora rôznych štrukturálnych typov a sú užitočné na liečenie symptómov zápalových stavov, ako napríklad alergickej nádchy, a alergických stavov kože, ktoré sú sprostredkované najmenej čiastočne uvoľnením histamínu. Avšak v takýchto stavoch, v ktorých má histamín úlohu príčiny, môžu byť činné aj iné mechanizmy, ktoré nie sú inhibované pri liečení so samotnou antagonistickou látkou Hi receptora. Napríklad sa PAF uvoľňuje priamo z bunkových membrán a sprostredkuje rad silných a špecifických účinkov na cieľové bunky, čo vedie k veľmi rôznym fyziologickým odozvám, vrátane nízkeho tlaku, trombocytopénie, zúženia priedušiek, obehového šoku, zvýšenej vaskulárnej priepustnosti (edém/erytém), a akumulácie zápalových buniek v dolných dýchacích cestách.

Preto sú potrebné činidlá, ktoré majú dvojitú antagonistickú aktivitu pre Hi a PAF receptory, na liečenie stavov sprostredkovaných uvoľnením histamínu a PAF. Takéto stavy zahrnujú alergickú nádchu, zápal prínosových dutín, astmu, dermatitídu, psoriázu, žihľavku, anafýlaktický šok, zápal spojiviek, pruritus, zápalovú chorobu brucha a kolitídu.

Európska patentová prihláška EP-B-404797 (S.D. Searle) uvádza rad antagonistických látok receptora PAF so všeobecným vzorcom (I)

kde Y, a sú definované vo samotnej publikácii.

Medzinárodné patentové prihlášky WO-A-92103423 (British Biotechnology) a WO-A-9516687 a patent Spojených štátov US5180724 (British Biotechnology) opisujú rad látok, zahrnujúci 2-metylimidazo[4,5-c]pyridínovú skupinu, ktoré sú silnými antagonistickými látkami pre PAF receptor.

Patent Spojených štátov US2712020 (Buroughs Wellcome) a európske patentové prihlášky EP-A-085959 a EP-A-133534 (Wellcome Foundation) opisujú látky, ktoré sú silné antagonistické látky H<| receptora.

Medzinárodné patentové prihlášky WO-A-92/14734 (Pfizer), WO-A92/00293 (Schering), WO-A-89/10363 (Schering), WO-A-93/20080 (Schering), WO-93/20063 (Schering), WO-A-93/ 23400 (Schering), WO-A-93/02081 (Schering), WO-A-94/08581 (Toray). Európske patentové prihlášky EP-A-515158 (Schering), EP-A-463873 (Sankyo), EP-A-549364 (Sankyo), EP-A- 577957 (Uriach) a japonská patentová prihláška publikovaná pod č. 4-226993 (Yoshitomi) všetky opisujú látky, ktoré majú antagonistickú aktivitu aj histamínovú (Hi) aj aktivitu pre PAF receptor.

Podstata vynálezu

Vynález sprístupňuje triedu látok s určitými štruktúrnymi rysmi silných antagonistických látok PAF receptora z WO-A-92/03423 a US5180724, a štruktúrnymi rysmi antagonistických látok H-j receptora napríklad US2712020, zjednotenými v jedinej molekule takým spôsobom, že poskytujú požadovanú rovnováhu antagonistickej aktivity H<i a PAF receptora. Ďalej bolo ukázané, že u

-3týchto látok sú štruktúrne rysy histamínového fragmentu dôležité tiež na to, aby sa poskytovala vysoká aktivita pre PAF receptor.

Podľa tohto vynálezu sa poskytuje látka so vzorcom (II):

kde:

L a A sú také, že (i) L znamená nerozvetvený nasýtený alebo nenasýtený divalentný uhľovodíkový reťazec, ktorý má do 6 uhlíkových atómov a A predstavuje väzbu, alebo (ii) L znamená väzbu alebo -CH2- a A predstavuje divalentnú 1,4fenylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná s Ο-ι-Οβ alkylom, Ο2-Οθ alkenylom, kyanoskupinou, halogénom alebo C-j-Cg alkoxylom;

X znamená (a) -O-; alebo (b) -N(R¹)- kde R^ znamená vodík, C<|-C6 alkyl. C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl, C3-C8 cykloalkyl alebo nearomatický 5 až 7 členný heterocyklyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný s jednou alebo viacerými C-|-C6alkylovými, -(C=O)O(Ci-C6alkyl), -COOH, alebo fenylovými skupinami; r2 znamená vodík, Ο-|-Οβ alkyl, Ο2-Οθ alkenyl, Ο2-Ορ alkinyl, C3-C3 cykloalkyl alebo nearomatický 5 až 7 členný heterocyklyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný s jednou alebo viacerými C·]-Cgalkylovými, -(C=O)O(C<|-C6alkyl), -COOH, alebo fenylovými skupinami;

B znamená väzbu, alebo priamy alebo rozvetvený nasýtený alebo nenasýtený divalentný uhľovodíkový reťazec do 3 uhlíkových atómov;

r3 znamená vodík, C1-C4 alkyl, halogén, kyanoskupinu, trifluórmetyl alebo

C1-C4 alkoxyl;

W znamená -N= alebo -C=;

,4D znamená vodík alebo hydroxyl a E znamená vodík, alebo D a E spolu znamenajú -C=C-;

R4 a R5 sú nezávisle Cj-Cealkyl alebo spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú pripojené tvoria nearomatický 5 až 7 členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy iné než dusíkový, na ktorý sú R4 a R5 pripojené;

alebo jej farmaceutický alebo veterinárne prijateľná kyslá adičná soľ, solvát alebo hydrát.

V tejto prihláške pojem látka zahrnuje soľ, solvát, alebo hydrát, ak to kontext nevyžaduje inak.

Pojem halogén alebo jeho skratka halo používaný v tejto prihláške znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pojem C1-C6 ^alky· ^a,ebo nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má do 6 uhlíkových atómov zodpovedá priamemu alebo rozvetvenému reťazcu alkylovej skupiny, ktorá má od 1 do 6 uhlíkových atómov, vrátane napríklad metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutyl, sec.butylu, terc.- butylu, pentylu, neopentylu a hexylu. Divalentný nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má do 6 uhlíkových atómov, je taká alkylová skupina, ktorá má dve nevysýtené valencie, vrátane napríklad 1,2-etylénu, 1,3-propylénu, 1,4-butylénu, 1,5-pentylénu, a 1,6-hexylénu.

Pojem C2-Cg alkenyl v tomto dokumente označuje priamy alebo rozvetvený reťazec alkenylovej skupiny, ktorý má od 2 do 6 uhlíkových atómov a má, ak je to aplikovateľné, okrem toho jednu dvojitú väzbu buď cis alebo trans stereochémie. Tento pojem by mohol zahrnovať napríklad vinyl, 1-propenyl, 1- a 2butenyl a 2-metyl-2-propenyl.

Pojem C2-C5 alkinyl v tomto dokumente označuje priamy reťazec alebo rozvetvený reťazec uhľovodíkových skupín, ktoré majú od dvoch do šesť uhlíkových atómov a majú okrem toho jednu trojitú väzbu. Tento pojem by mohol zahrnovať napríklad etinyl, 1-propinyl, 1- a 2-butinyl, 2-metyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 2-hexinyl, 3- hexinyl, 4-hexinyl a 5-hexinyl.

Pojem nenasýtený uhľovodíkový reťazec do 6 uhlíkových atómov v tomto dokumente označuje priamy alebo rozvetvený reťazec C2-C6 alkenylovej alebo

-5C2-C6 alkinylovej skupiny, a divalentný nenasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má do 6 uhlíkových atómov, je C2-Cg alkenylová alebo C2-Cg alkinylová skupina, ktorá má dve nevysýtené valencie, vrátane napríklad 1,2-etenylénu, 1,3-prop-1enylénu, 1,3-prop-2-enylé- nu; 1,2-etinylénu, 1,3-prop-1-inylénu, 1,3-prop-2-inylénu.

Pojem C3-C8 cykloalkyl v tomto dokumente označuje alicyklickú skupinu, ktorá má od 3 do 8 uhlíkových atómov. Príkladom takýchto cykloalkylových skupín sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Pojem nearomatický 5 až 7 členný heterocyklyľ v tomto dokumente označuje non-aromatickú monocyklickú heterocyklickú skupinu, ktorá má od 5 do 7 atómov kruhu, kde heteroatóm(y) sú vybrané z O, S a N. Ilustráciou takýchto skupín sú morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, dihydrotienyl, piperidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, dioxolanyl, oxatiolanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyranyl, dioxanyl, ditianyl, oxatianyl, a piperazinyl.

Pojem divalentná fenylénová skupina v tomto dokumente znamená benzénový kruh, v ktorom dva uhlíky kruhu majú nevysýtené valencie.

Látky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viaceré asymetrické uhlíkové atómy, čo umožňuje vznik buď páru enantiomérov (v prípade jedného asymetrického uhlíkového atómu), alebo diastereoizomérov, z ktorých každý pozostáva z dvoch enantiomérov (v prípade viac ako jedného asymetrického uhlíkového atómu), s príslušnou R alebo S stereochémiou na každom chirálnom centre. Vynález zahrnuje všetky takéto enantioméry a diastereoizoméry, a ich zmesi.

Pojem farmaceutický alebo veterinárne prijateľná kyslá adičná soľ v tomto dokumente označuje soľ pripravenú kontaktovaním látky so vzorcom (I) s kyselinou, ktorej anión sa všeobecne považuje za vhodný pre konzumáciu človekom alebo zvieraťom.

Príklady farmaceutický a/alebo veterinárne prijateľných kyslých adičných solí zahrnujú hydrochlóridové, sulfátové, fosfátové, acetátové, propionátové, laktátové, maleátové, jantaranové, citrátové, metánsulfonátové, benzoátové, toluénsulfonátové a vínanové soli.

-6Látky so vzorcom (II) zahrnujú tie látky, v ktorých nezávisle alebo v kompatibilnej kombinácii:

L a A sú také, že (i) L znamená C-|-C6 alkylénovú skupinu a A znamená väzbu, alebo (ii) L znamená väzbu alebo -CHý- a A znamená divalentnú 1,4-fenylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná Cj-Cg alkylom, halogénom alebo C-j-Cg alkoxylom. Príkladom prípadu (i) je, ak L je 1,2-etylén alebo 1,3-propylén a A je väzba. Príklady prípadu (ii) zahrnujú tie prípady, keď L je väzba alebo, výhodne, CH2-, a A je 1,4-fenylén, 3-fluór-1,4-fenylén alebo 3-metoxy-1,4-fenylén.

X znamená (a) -O-; alebo (b) -N(R1)-, kde znamená vodík, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 3,5-dimetylcyklohex-1-yl, metyl, etyl, 3-metylbut- 1-yl, n-butyl, izo-butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-propyl, izopropyl, n-pentyl, n-nonyl, 2-etylkarboxylát-3-metylbut-1-yl, benzyl, alebo tetrahydropyranyl. Výhodne X je -N(R'*)-, kde R1 je cyklohexyl, metyl alebo etyl.

R^ znamená vodík alebo Cj-Cg alkyl, napríklad metyl. Výhodne je R 2 vodík.

B znamená priamy nasýtený alebo mono-nenasýtený divalentný uhľovodíkový reťazec, ktorý má 2 alebo 3 uhlíkové atómy napríklad -CH2CH2-, -OH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CH-, alebo -CH=CHCH2-. V prípade kde B je divalentná alkenylová skupina s priamym reťazcom C2 alebo C3, má dvojitá väzba výhodne trans stereokonfiguráciu. Výhodne je to -CH=CH- (trans).

r3 znamená vodík, C1-C4 alkyl, napríklad metyl, alebo halogén, napríklad chlór.

Výhodný je metyl.

W znamená -N=

D a E uvažované spolu znamená -C=C-;

r4 a r5 sú nezávisle C-j-Cg alkyl alebo spolu znamenajú skupinu -(CH2)m-, kde m je 5, 6, alebo výhodne 4;

Látka podľa tohto vynálezu, ktorá je teraz zvlášť výhodná pre svoju kombináciu antagonistickej aktivity pre PAF a H j receptor a svoju aktivitu nasledujúcu orálne podanie je N-cyklohexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)- N-{3[6-(3-pyroiidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid, a jeho soli, hydráty a solváty.

-7Ďalšou výhodnou látkou podľa tohto vynálezu je N-etyl- 4-(1 Η-2-metyl imidazo[4,5-c]-pyridin-1 -yl-metyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)pyridin-2-ylj-prop-2E-enyl}-benzamid, a jeho soli, hydráty a solváty.

Ďalšie špecifické látky podľa tohto vynálezu sú:

3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]prop-2E-enylester kyseli ny 4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej,

3- [6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl)pyridin-2-yl]propylester kyseliny 4-(1 H 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej,

N-metyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4 tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

4- (1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-(3-pyrolidino-1 -(4-tolyl}-prop1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

N-(3-metyl-but-1 -y I )-4-( 1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -y I metyl )-N-(3-[6-(3-py rol idin-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 -benzamid,

N-izo-butyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -y I mety I )-N-(3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-cyklopentyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-(R,S)-sek.butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)- pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-terc.butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

-8N-3,5-dimetylcyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin- 1 -ylmetyl)-N-(3-[6-(3 pyrolidÍn-1-yl-1-(4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamÍd,

N-ízo-propyI-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid, etylester kyseliny (S)-4-Metyl-2-([4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl) benzoyl]-(3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}amino)-pentánovej,

N-benzyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-propyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -y I metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl)-benzamíd,

N-cyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{S-[6-(3-py rol id in-1 yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-propyl}-benzamid,

N-cyklopropyl-4-(1 H-2-metylimidazo(4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl )-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]but-3E-en-2-yl-ester kyseliny (R,S)-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej.

N-cyklohexyl-4-(1H-2-metylimidazo_4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1yl-1-{4-p-chlórfenyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-4-tetrahydropyranyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

-9N-butyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-Č]pýridin-i -ylmetyÍ)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl)-benzamid,

N-pentyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-(3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-nonyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6-(3-pyrolidin-1-yl-1{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-hexyl-4-(1H-2-metylimidazo(4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4 tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-metyl-4-(1H-2-metylímidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid, (E)-1 -[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-pro p-1 E-e nyl )-pyrid ίη-2-yl] hex-1 E-en-3-ylester kyseliny (R,S)-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej

N-ety l-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}3-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-propylamid,

N-cyklohexyl-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop2E-enyl)-4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-yl)-butylamid,

N-cyklohexyl-3-fluór-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-:(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-cyklohexyl-3-metoxy-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-(3-[6-(3pyrolidin-1-yl-1-{4-to!yl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid, a ich soli, hydráty a solváty.

- 10Látky podľa tohto vynálezu so všeobecným vzorcom (II) sa môžu pripraviť štandardnými technikami organickej syntézy.

Cesta 1

Látky podľa tohto vynálezu, v ktorých X znamená -O- sa môžu pripraviť esterifikáciou kyseliny so vzorcom (III) s alkoholom so vzorcom (IV);

(III)

kde L, A, R², B, W, D, E, R³, R⁴ a R⁵ sú ako je definované vo vzorci (II). Esterifikácia sa môže uskutočniť v prítomnosti karbodiimidového kondenzačného činidla, ako je napríklad (N)-3-dimetylaminopropyl-N'-etyl-karbodiimid. Alternatívne sa môže na esterifikáciu použiť aktivovaný derivát kyseliny (III), ako je napríklad chlorid kyseliny alebo pentafluórfenylester.

Cesta 2

Látky podľa tohto vynálezu, v ktorých X znamená N(R'I)- sa môžu pripraviť amidáciou kyseliny so vzorcom (III) s amínom so vzorcom (V);

kde A”!, R², B, W, D, E, R³, R⁴ a r5 sú ako je definované vo vzorci (II). Amidácia sa môže uskutočniť v prítomnosti karbodiimidového kondenzačného činidla, ako je

- 11 napríklad (N)-3-dimetylaminopropyl-N'-etyl-karbodiimid alebo použitím aktivovaného derivátu kyseliny (III) ako pri esterifikácii.

Reakcia sa môže uľahčiť pridaním napríklad 1-hydroxybenz-triazolu alebo 1-hydroxy-7-azabenztriazolu.

Cesta 3

Látky podľa tohto vynálezu, v ktorých D a E uvažované spolu znamenajú -C=C- sa môžu pripraviť reakciou medzi ketónom so vzorcom (VI) a Wittigovým činidlom tvoreným opracovaním fosfóniovej soli so vzorcom (VII) so silnou zásadou, ako je napríklad n-butyllítium;

kde L, A, R², B, X, W, R³, R⁴ a R⁵ sú, ako je definované vo vzorci (II). Táto reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad toluén.

Cesta 4

Látky podľa tohto vynálezu, v ktorých B znamená alkenylovú alebo alkinylovú skupinu sa môžu pripraviť paládiom katalyzovanou krížovou kopulačnou reakciou medzi halogenidom so vzorcom (VIII) a nenasýtenou látkou so-vzorcom (IX):

(IX)

- 12kde L, A, R², X, W, D, E, R³, r4 a r5 sú ako je definované vo vzorci (II) a halo je výhodne jód alebo bróm. Výhodné katalyzátory sú katalyzátory paládia(ll), ako je napríklad Pd(OAc)2, Pd(OAc)2/PPh3 atď. Kopulačná reakcia sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF alebo dimetoxyetán a pri zvýšených teplotách asi 80 až 160 °Č.

Cesta 5

Látky podľa tohto vynálezu so vzorcom (II) sa tiež môžu pripraviť spôsobom zahrnujúcim reakciu diamínovej látky so vzorcom (X) s kyselinou octovou alebo jej derivátom:

kde L, A, X, R², B, W, D, E, R³, R⁴ a R⁵ sú, ako je opísané vo vzorci formula (II). Táto reakcia je analogická k reakcii opísanej skôr v WO-A-92/03423.

Východiskové karboxylové kyseliny so vzorcom (III) sa môžu pripraviť buď kyslou alebo zásaditou hydrolýzou zodpovedajúcich esterov so vzorcom (XI), čím sa získa kyslá alebo zásaditá soľ;

kde L a A sú, ako je definované vo vzorci (II) a R? je Οή-Οθ alkyl alebo benzyl. Estery so vzorcom (XI) sa môžu pripraviť ako je opísané v literatúre napríklad WOA-93/16075 (British Biotechnology). WO-A-90/11280 (Pfizer) a WO-A-92/14734 (Pfizer).

- 13Alkoholy so vzorcom (IV) sa môžu pripraviť redukciou esterov so vzorcom (XII) v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad diizobutylaluminiumhydrid;

kde B, W, D, E, R³, R⁴ a R⁵ sú, ako je definované vo vzorci (II) a R⁷ je ako je definované vo vzorci (XI). Estery so vzorcom (XII) sa môžu pripraviť použitím spôsobov analogických k spôsobom opísaným v literatúre napríklad EP-085959-A2 (Wellcome).

Amíny so vzorcom (V) sa môžu pripraviť oxidáciou alkoholov so vzorcom (IV) na aldehydy alebo ketóny so vzorcom (XIII) s oxidačným činidlom, ako je napríklad oxid manganičitý, nasledovanou redukčnou amináciou s amínom so vzorcom (XIV);

(XIII) , . (XIV) kde R¹, R², B, W, D, E, R³, R⁴ a R⁵ sú, ako je definované pre vzorec (II). Redukčná aminácia sa môže uľahčiť redukčným činidlom, ako je napríklad hydridoboritan sodný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo v prítomnosti paládiového katalyzátora pod atmosférou vodíka.

Ako je uvedené vyššie, vynález sprístupňuje triedu látok, ktoré majú požadovanú rovnováhu H-| a PAF antagonistickej aktivity.

- 14Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka:

(i) spôsobu zvládnutia (ktorým sa myslí liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo stavov sprostredkovaných histamínom a/alebo PAF u cicavcov, zvlášť u človeka. Tento spôsob zahrnuje podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky ako je definovaná vzhľadom na vzorec (II) vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli; a (ii) látky ako je definovaná vzhľadom na vzorec (II) na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne, zvlášť pri zvládnutí (ktorým sa mieni liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo stavov sprostredkovaných histamínom a/alebo PAF; a (iii) použitie látky, ako je definovaná vzhľadom na vzorec (II), na prípravu reagentov na zvládnutie (ktorým sa mieni liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo stavov sprostredkovaných histamínom a/alebo PAF.

Choroby alebo stavy sprostredkované histamínom a/alebo PAF, ktoré ale pravdepodobne zahrnujú príspevky oboch reagentov, zahrnujú nízky tlak, trombocytopéniu, zúženie priedušiek, obehový šok, zvýšenú vaskulárnu permeabilitu (edém/ erytém), alergickú nádchu, zápal prínosových dutín, astmu, dermatitídu, psoriázu, žihľavku, anafylaktický šok, zápal spojiviek, pruritus, zápalové ochorenie brucha a kolitídu.

Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje farmaceutický alebo veterinárny prípravok obsahujúci látku so všeobecným vzorcom (II) a farmaceutický a/alebo veterinárne prijateľný nosič. Jedna alebo viac látok so všeobecným vzorcom (II) môže byť prítomná v spojení s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický a/alebo veterinárne prijateľnými nosičmi a/alebo zrieďovadlami a/alebo adjuvantami, a ak sa to požaduje, ďalšími aktívnymi zložkami. Farmaceutické zmesi obsahujúce látky so všeobecným' vzorcom (II) môžu byť vo forme vhodnej pre orálne použitie, napríklad ako tablety, pastilky, pilulky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granule, emulzie, tvrdé alebo mäkké kapsule, alebo sirupy alebo elixíry.

Zmesi určené na orálne použitie sa môžu pripraviť podľa ktorejkoľvek metódy známej v tomto odbore na výrobu farmaceutických zmesí a takéto zmesi môžu obsahovať jedno alebo viaceré činidlá vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo sladidiel, príchutí, farbív, konzervačných činidiel, tak aby sa poskytli farmaceutický

- 15elegantné a chutné (stráviteľné) prípravky. Tablety obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými vehikulami, ktorí sú vhodné na výrobu tabliet. Tieto vehikulá môžu byť napríklad inertné zried’ovadlá, ako je napríklad uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad obilný škrob, alebo kyselina algínová; spojivá, napríklad škrob, želatína alebo arabská guma, a mastiace činidlá, napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť potiahnuté známymi technikami, aby sa oddialil rozpad a absorpcia v gastrointestinálnom trakte, a aby sa tak poskytlo spomalené pôsobenie počas dlhšieho obdobia. Napríklad sa môže použiť ako materiál na časové pozdržanie monostearát glycerolu alebo distearát glycerolu.

Prípravky na orálne použitie môžu byť tiež prítomné ako tvrdé želatínové kapsuly, kde je aktívna zložka zmiešaná s inertným tuhým zried’ovadlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo ako mäkké želatínové kapsule, kde je aktívna zložka zmiešaná s vodným alebo olejovým prostredím, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom, alebo olivovým olejom.

Vodné suspenzie obsahujú aktívne materiály v zmesi s vehikulami vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Takéto vehikulá sú suspenzačné činidlá, napríklad karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakantová guma a arabská guma; disperzačnými alebo zvlhčovacimi činidlami môžu byť prírodné sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylén-stearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alkoholmi s dlhým alifatickým reťazcom, napríklad heptadeka-etylénoxycetanolom, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi mastných kyselín a hexitolu, ako napríklad polyoxyetylénsorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi získanými z mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viaceré konzervačné látky, napríklad etyl, alebo n-propyl p- 16hydroxybenzoát, jedno alebo viaceré farbivá, jednu alebo viaceré príchute, a jedno alebo viaceré sladidlá, napríklad sacharózu alebo sacharín.

Olejové suspenzie sa môžu pripraviť suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, napríklad podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji, ako je napríklad kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťujúce činidlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, ako sú napríklad sladidlá uvedené vyššie a príchute sa môžu pridávať na to, aby sa poskytli chutné orálne prípravky. Tieto zmesi sa môžu konzervovať prídavkom antioxidantu, ako je napríklad kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií prídavkom vody poskytujú aktívnu zložku v zmesi s disperzačným alebo zvlhčujúcim činidlom, suspenzačným činidlom a jednou alebo viacerými konzervačnými látkami. Vhodné dispergačné alebo zvlhčujúce činidlá a suspenzačné činidlá sú napríklad tie, ktoré sú už zmienené vyššie. Môžu byť tiež prítomné ďalšie vehikulá, napríklad sladidlá, príchute a farbivá.

Farmaceutické zmesi napríklad môžu tiež byť vo forme emulzií olej-vovode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo podzemnicový olej, alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodnými emulzifikačnými činidlami môžu byť prírodné sa vyskytujúce gumy, napríklad arabská guma alebo tragakantová guma, prírodné sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad sójový lecitín, a estery alebo parciálne estery získané z anhydridov mastných kyselín a hexitol, napríklad sorbitan monooleát, a kondenzačné produkty týchto parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbiťanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a príchute.

Sirupy a elixíry môžu byť pripravené so sladidlami, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Takéto prípravky môžu tiež obsahovať zmierňujúce činidlo, konzervačné činidlo a príchuť a farbivo. Tieto farmaceutické zmesi môžu byť vo forme sterilnej injektovateľnej vodnej alebo olejovitej suspenzie. Táto suspenzia môže byť pripravená podľa toho, ako je to známe v odbore, použitím tých vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel, ktoré boli zmienené vyššie. Sterilné injektovateľné prípravky môžu tiež byť

- 17sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxickom parenterálne prijateľnom zrieďovadle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľnými vehikulami a rozpúšťadlami, ktoré sa môžu použiť, sú voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa konvenčné ako rozpúšťadlo alebo suspenzačné prostredie používajú sterilné stabilizované oleje. Na tieto účely sa môže použiť akýkoľvek jemný stabilný olej, vrátane syntetických mono- alebo di-glyceridov. Okrem toho na prípravu injekcií našli použitie mastné kyseliny, ako napríklad kyselina olejová.

Látky podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať vo forme čapíkov pre rektálne podávanie liečiva. Tieto zmesi sa môžu pripraviť zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým vehikulom, ktoré je pri obvyklej teplote tuhé, aleje kvapalné pri rektálnej teplote a bude sa teda topiť v konečníku, čím sa uvoľní liečivo. Takýmito materiálmi sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Pre topikálnu aplikáciu na pokožku sa látky podľa tohto vynálezu môžu zapracovať do krému, masti, želé, roztoku alebo suspenzie atď. Krémové alebo masťové prípravky, ktoré sa môžu použiť na liečivo, sú konvenčné prípravky dobre známe v tomto odbore, napríklad ako sú opísané v štandardných učebniciach farmácie, ako je napríklad British Pharmacopoeia.

Pre topikálnu aplikáciu do oka, látky podľa tohto vynálezu môžu byť zapracované v roztoku alebo suspenzii vo vhodnom sterilnom vodnom alebo nevodnom vehikule. Môžu tiež byť zahrnuté aditíva, ako napríklad pufre, konzervačné látky vrátane baktericídnych a fungicídnych činidiel, ako napríklad octan alebo dusičnan fenylortuti, benzalkóniumchlorid alebo chlórhexidín, a zahusťovacie činidlá, ako napríklad hypromelóza.

Látky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať parenterálne v -sterilnom médiu. V závislosti od vehikula a použitej koncentrácie liečiva, môže byť buď suspendované alebo rozpustené vo vehikule. Výhodne môžu byť vo vehikule rozpustené adjuvanty, ako napríklad lokálne anestetikum, konzervačná látka a pufrujúce činidlo.

Látky podľa tohto vynálezu sa môžu použiť na liečenie respiračného traktu podávaním do nosa alebo bukálne, napríklad aerosólmi alebo sprejmi, ktoré môžu dispergovať farmaceutický aktívnu zložku vo forme prášku alebo vo forme kvapiek

- 18roztoku alebo suspenzie. Farmaceutické zmesi s vlastnosťami disperzných práškov obyčajne obsahujú okrem aktívnej zložky, kvapalný nosič-hnaciu látku s teplotou varu pod izbovou teplotou, a ak sa to požaduje prídavné látky, napríklad kvapalné alebo tuhé neiónové alebo aniónové povrchovo aktívne látky a/alebo zried’ovadlá. Farmaceutické zmesi, v ktorých farmakologicky aktívna zložka je v roztoku, obsahujú okrem tohto, vhodnú hnaciu látku, a ďalej ak je to potrebné, ďalšie rozpúšťadlo a/alebo stabilizátor. Namiesto hnacej látky sa tiež môže použiť stlačený vzduch, ten je možné vyrobiť podľa požiadavky pomocou vhodného stláčacieho a expanzného zariadenia.

Dávkové hladiny poriadku od asi 0,1 mg do asi 140 mg na kilogram telesnej hmotnosti a na deň sú užitočné na liečenie vyššie naznačených stavov (asi 0,5 mg až asi 7 g na pacienta a deň). Napríklad zápal sa môže efektívne liečiť podávaním asi 0,01 až 50 mg tejto látky na kilogram telesnej hmotnosti a deň (asi 1,0 mg až asi 3,5 g na pacienta na deň). Dávka použitá na topikálne podávanie bude samozrejme závisieť od veľkosti liečenej plochy. Pre oči bude dávka typicky v rozsahu od 0,1 do 10 mg liečiva.

Množstvo aktívnej zložky, ktoré môže byť kombinované s nosičovými materiálmi na vytvorenie samostatnej dávkovej formy bude sa meniť v závislosti od liečeného subjektu a konkrétneho spôsobu podávania. Napríklad prípravok určený na orálne podávanie ľuďom môže obsahovať od 0,5 mg do 5 g aktívneho činidla zmiešané s príslušným a vhodným množstvom nosičového materiálu, ktorý sa môže meniť od asi 5 do asi 95 % hmotnostných z celkovej zmesi. Dávkové jednotkové formy budú všeobecne obsahovať medzi asi 1 mg až asi 500 mg aktívnej zložky.

i

Rozumie sa však, že špecifická dávková hladina pre konkrétneho-pacienta bude závisieť na rôznych faktoroch, vrátane aktivity konkrétnej použitej látky, veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravia, pohlavia, diéty, času podávania, spôsobu podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácii liečiv a rozsahu konkrétnej choroby podliehajúcej terapii.

- 19•úi-r

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu žiadnym spôsobom. V príkladoch sa použili nasledujúce skratky: DCM - Dichlórmetán

DMP - Dimetylformamid

HOAt- 1-Hydroxy-7-azabenztriazol

DIBAL - Diizobutylaluminiumhydrid

EDC - N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyIkarbodiimid hydrochlorid

DMAP - N,N-Dimetylaminopyridín

HCI - Kyselina chlorovodíková

Ako sušiace činidlá sa použili bezvodý síran horečnatý a síran sodný.

Kolónová chromatografia sa uskutočnila na silikagéli typu flash. ^H-NMR a ^CNMR sa zaznamenali buď na Bruker AC-250 spektrometri pri 250 MHz a 62,5 MHz alebo na Bruker AMX-500 spektrometri pri 500 MHz a 125,72 MHz CDCI3 alebo d4-metanol (MeOD) sa použili ako rozpúšťadlo a interný štandard a spektrá sa zaznamenali ako d ppm od TMS.

Príklad 1

3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl ester kyseliny 4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej

o

-20(a) Metyl-(E)-3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-{4-tolyl}-prop-1 E- enyl]-pyridin-2-yl)-akrylát

Roztok kyseliny (E)-3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-{4-tolyl}- prop-1 E-enyl]-pyridin-2yl)-akrylovej (2,04 g, 5,9 mmol) v metanole (50 ml) sa opracoval s koncentrovanou HCI (10 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 6 dní. Reakčná zmes sa neutralizovala s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal DCM a anorganické tuhé látky sa odstránili filtráciou. Skoncentrovanie filtrátu za zníženého tlaku poskytlo metyl-(E)-3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-akrylát ako ružovú penu (1,98 g, 93 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 7,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,10 (2H, dt, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,65 (2H, bs), 2,85 (4H, bm), 2,41 (3H, s) a 2,04 (4H, bm).

(b) 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1-ol

Roztok metyl-(E)-3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yI)akrylátu (1,98 g, 5,47 mmol) v suchom THF (100 ml) sa ochladil na -78 °C a opracoval sa pod inertnou atmosférou s roztokom DIBAL (1 mol/l v toluéne, 16,4 ml, 16,4 mmol). Po premiešavaní počas 3 hodín pri -78 °C sa pridalo viac DIBAL (11 ml, 11 mmol) a reakčná zmes sa nechala zahriať sa na laboratórnu teplotu. Následne po celkovom čase reakcie 24 hodín sa reakcia zastavila s vodou (0,5 ml). Reakčná zmes sa rozdelila medzi DCM a vodu. Vodná vrstva sa oddelila, okyslila sa (20 ml, 1 mol/l HCI) a extrahovala sa s DCM. Organické extrakty sa spojili, sušili sa nad síranom sodným, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím poskytli 3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2yl)-prop-2E-en-1-ol ako špinavobielu tuhú látku (1,69 g, 93 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,01 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, dt, J = 15,7, 5,0 Hz), 6,69 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,36 (2H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 3,58 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,04 (4H, bs), 2,36 (3H, s) a 1,96 (4H, bs);

-21 ¹³C-NMR; d (CDCI3), 155,8, 154,7, 146,6, 137,9, 136,9, 134,8, 133,8, 129,5, 129,4, 129,3, 129,1, 121,1, 120,8, 62,6, 53,0, 52,8, 29,6, 23,4, 23,4 a 21,2.

(c) 3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enylester kyseliny 4-(1 Η-2-metylimídazo- [4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej

Roztok sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl))benzoovej (310 mg, 1,08 mmol), 3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin2-yl)-prop-2E-en-1-olu (300 mg, 0,90 mmol) a EDC (275 mg, 1,44 mmol) v DCM (10 ml) sa opracoval s DMAP (5 mg) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku a čistil sa kolónovou chromatografiou na silikagéli. Produkt sa eluoval so zmesou 5 % hmotnostných metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 3-[6-(3-py- rolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]prop-2Eenylester kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl)benzoovej ako bielu penu (72 mg, 15 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 9,03 (1 H, s), 8,37 (1H, d, J = 5,5

Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, dt, J = 15,5, 6,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,7 Hz)1 5,39 (2H, s), 5,03 (2H, d, J = 1,4 Hz), 3,30 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,67 (4H, široký s), 2,60 (3H, s), 2,40 (3H, s) a 1,82 (4H, bs);

1³C-NMR; d (CDCI3), 165,5, 157,1, 153,5, 153,4, 142,2, 142,0, 140,3, 139,9, 139,8, 137,2, 136,8, 135,0, 132,9, 130,7, 130,3, 129,6, 129,2, 127,8, 126,2, 121,3, 120,5, 104,8, 65,0, 54,4, 53,9, 47,1,23,4, 21,3 a 14,0,

Príklad 2

3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-toly IJpro p-1 E-e nyl)py rid in-2-y I] propy leste r kyseliny 4-(1 H2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej

(a) Metyl-3-(6-[3-pyrolidi n-1 -yl-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-tyl)-propanoát

Hydridoboritan sodný (629 mg, 16,56 mmol) a telúr (898 mg, 7,04 mmol) sa zahrievali v odplynenom etanole (30 ml) pod inertnou atmosférou pri 80 °C počas 1 hodiny. Výsledná suspenzia sa ochladila na laboratórnu teplotu, opracovala sa odplyneným roztokom chloridu amónneho, nasledoval roztok metyl-(E)-3-(6-[3pyrolidin-1 -yl-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)akrylát (10 g, 2,76 mmol) v etanole (10 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa otvorila vzduchu, premiešavala sa počas 2 hodín a potom sa prefiltrovala cez vrstvu silikagélu. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku, čím poskytol ružovú tuhú látku. Tuhá látka sa rozotrela s DCM (x3). Spojené premývacie roztoky sa prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získal metyl-(E)-3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-{4tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-propanoát ako ružovú penu (1,084g, kontaminovaný s trochou etylesteru). ¹H-NMR; d (CDCI3), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,00 (4H, m), 6,72 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,8Ήζ), 3,70 (3H, s), 3,30 (4H, bm), 3,18 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,45 (3H, s) a2,14(4H, bm).

(b) (E)-3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}prop-1 -enyl]pyridin-2-yl)-propanol

Roztok metyl-(E)-3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-{4-tolyl)prop-1-enyl]pyridin-2-yl)-propanoátu (206 mg, 0,55 mmol, zmes metyl a etylesterov) v THF (5 ml) sa ochladil na -78 °C a opracoval sa pod inertnou atmosférou s DIBAL (1,65 ml 1 mol/l roztoku

-231 mol/l v toluéne, 1,65 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 4 hodín pri 78°C a nechala sa zahriať na laboratórnu teplotu. Reakcia sa zastavila s vodou (2 ml) a produkt sa extrahoval do DCM (x3). Organické extrakty sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím poskytli (E)-3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1-enyl]-pyridin-2-yl)-propanol ako bledohnedú gumu (137 mg, 74 %). ΊΗ-NMR; d (CDCI3), 7,42 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,98 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,52 (4H, bm), 2,39 (3H, s), 2,00 (2H, m) a 1,77 (4H, bm).

(c) 3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]propylester kyseliny 4(1 H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej

Roztok sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]-pyridin-1-ylmetyl))benzoovej (551 mg, 1,02 mmol), (E)-3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enýl]-pyridin-2-yl)propanol (341 mg, 1,02 mmol) a N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochloridu (311 mg, 1,62 mmol) v DCM (10 ml) sa opracoval s dimetylaminopyridínom (5 mg) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi DCM a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyla s soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 % hmotnostných metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]propyl-ester kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej ako biela pena (138 mg, 23 %). ¹H-NMŔ; d (CDCI3), 9,00 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 5,5 Hz),'7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (6H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,37 (2H, s), 4,36 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,27 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (4H, m), 2,57 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,25 (2H, m) a 1,78 (4H, m);

-2413_C NMR; d (CDCI3), 165,8, 160,0, 156,9, 153,5, 142,1, 141,9, 140,3, 139,8,

139.7, 137,1, 136,5, 135,1, 130,5, 130,5, 130,4, 129,6, 129,2, 126,1,121,2, 119,8,

104.8, 64,8, 54,4, 53,8, 47,1,34,6, 31,2, 28,0, 23,4, 21,2 a 14,0,

Príklad 3

N-Metyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 -yl-1 -{4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl)-benzamid

(a) 3-(6-[3-py rolid i no-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enal

Roztok 3-(6-[3-pyrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1ol (1,00 g, 2,99 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval po častiach s oxidom manganičitým (4 g, 46 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala sa prudko počas 3 hodín pred filtráciou cez vrstvu sklených vlákien. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl)-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop1E-enal ako hnedá tuhá látka (0,924 g, 93 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 9,87 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,33 (1H, d1 J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 - 7,13 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,27 (2H, d, J = 9,5 Hz), 2,62 - 2,27 (4H, m), 2,39 (3H, s) a 1,81 -1,77(4H, m).

(b) metyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}amín

-25Roztok 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enal (230 mg, 0,69 mmol) v DCM (10 ml) sa opracoval so síranom horečnatým (1,25 g) a metyľamínom (380 pl roztoku 2 mol/l v THF, 0,76 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala za neprítomnosti svetla počas 18 hodín, prefiltrovala sa a skoncentrovala za zníženého tlaku, Čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (10 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (30,6 mg, 0,81 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl sa soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala, čím poskytla metyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyí}- prop-1E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (208 mg, 87 %). ^H-NMR; d (CDCI₃), 7,38 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,17 - 7,16 (3H, m), 7,09 - 7,04 (3H, m), 6,90 (1H, dt, J = 16,0, 6,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,43 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,18 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,54 - 2,49 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,38 (3H, s) a 1,77- 1,73 (4H, m).

(c) N-metyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok mety l-{3-(6-[3-py rol id i no-1 -{4-toIy l}-prop-1 E-enyl]-py rid in-2-y I )-prop2E-enyl}-amínu (208 mg, 0,60 mmol), dihydrochloridovej soli kyseliny 4-(1H-2metylimidazo-[4,5-c]-pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (204 mg, 0,60 mmol), EDC (172 mg, 0,90 mmol), HOAt (10 mg, 0,07 mmol) a N-metylmorfolínu (132 μί, 1,20 mmol) v DMF (5 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 9,6 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a šoľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 20 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-metyl-4-(1H-2-metylirhidazo[4,5-c]pyrid in-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenylj-benzamid hnedá pena (222 mg, 62 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 9,02 (1H, s),

-268,37 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 - 7,00 (3H, m), 6,80 - 6,52 (3H, m), 5,34 (2H, s), 4,35 a 4,03 (2H, 2xbs), 3,18 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,12 a 2,95 (3H, 2xbs), 2,59 (3H, s), 2,51 (4H, bs), 2,39 (3H, s) a 1,75 (4H, bs); ¹³C-NMR; d (CDCI₃) 157,6, 153,4, 153,1, 142,1, 142,0, 141,4, 140,3, 139,8,

23,5, 21,2 a 14,0.

Príklad 4

N-Cyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl mety I )-N-{3-[6-(3-py rolid in-1 yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid (a) Cyklohexyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enylj-pyridin-2-yl)-prop-2Eenyljamín

Roztok 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enalu (463 mg, 1,34 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (3 g) a cyklohexylamínom (175 μΙ, 1,53 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala sa a skoncentrovala za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (20 ml), ochladil sa v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (62 mg, 1,64 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl sa soľankou. Organické fázy sa vysušili nad

-27síranom horečnatým, prefiltrovali sa a skoncentrovali, čím poskytli cyklohexyl-{3-(6[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (530 mg, 92 %). ‘'H-NMR; d (CDCI₃), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,22 - 7,17 (3H,

m), 7,12 - 7,07 (3H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,0, 6,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,49 (2H, dd, J'= 6,5, 0,5 Hz), 3,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 2,56 - 2,50 (5H, m), 2,40 (3H, s), 1,94 (2H, bd, J = 13,0 Hz), 1,79 - 1,71 (6H, m), 1,66 - 1,60 (1 H, m) a 1,33 - 1,06 (5H, m).

(b) N-Cyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl-metyl)-N-{S-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok cyklohexyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-toIyI}-prop-1 E-enyl]-pyridiη-2-yI)prop-2E-enyl)-amínu (500 mg, 1,20 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimídazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (348 mg, 1,20 mmol), EDC (246 mg, 1,81 mmol) a HOAt (15 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 20 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-cyklohexyl-4-(1H-2-metylÍmidazo[4,5-cjpyridin-1-yl-metyl)-N-{S-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ako hnedá pena (555 mg, 69 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 9,03 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 - 7,10 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 - 6,85 (3H, m), 6,85 - 6,20 (3H, bm), 5,33 (2H, s), 4,45 - 3,40 (3H, bm), 3,22 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,58 (7H, bs), 2,38 (3H, s), 1,90 - 1,70 (8H, bm), 1,66 - 1,53 (3H, m) a 1,50-0,95 (3H, bm);

13C-NMR; d (CDCI3), 157,4, 154,6, 153,5, 142,0, 141,4, 140,3, 139,8, 136,5,

133,7, 130,7, 130,4, 129,7, 129,0, 127,2, 126,4, 120,4, 119,5, 104,9, 54,8, 54,1,

47,1,23,5, 21,2 a 14,0,

-28Príklad 5

4-(1H-2-Metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid.

o (a) 3-(6-[3-Pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1 -ylacetát.

Pyridín (110 μΙ, 1,36 mmol) sa pridal k roztoku 3-(6- [3-pyrolidino-1-{4tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1-ol (227 mg, 0,68 mmol) v DCM (3 ml) pod inertnou atmosférou. Pridal sa acetylchloride (72 μΙ, 1,02 mmol) a reakčná zmes premiešavala počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila medzi DCM a soľankou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua, čím zanechala hnedý olej. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 % hmotnostných metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1Eenyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-en-1-ylacetát ako hnedá guma (184 mg, 73 %). ¹HNMR; d (CDCI3), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 - 7,11 (2H, m), 7,06 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 - 6,66 (3H, m), 4,79 (2H, dd, J = 5,4, 0,7 Hz), 3,72 (2H, m), 3,20 (4H, bm), 2,40 (3H, s), 2,12 (3H, s) a 2,11 - 2,02 (4H, m).

(b) 3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-azide.

Roztok 3-(6-[3-py rol id i no-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-en1-ylacetátu (136 mg, 0,365 mmol) v zmes THF/vodu (5:1, 5 ml) sa opracoval azidom sodným (28 mg, 0,44 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(0) (17 mg, 0,015

-29mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechal tmavohnedý zvyšok. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou so zmesou 5 % hmotnostných metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získal 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop1E- enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl]-azid ako hnedá guma (110 mg, 85 %). 1|-lNMR; d (CDCI3), 7,67 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 3,2 Hz), 7,19 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,10 (2H, m), 6,91 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,73 (2H, m), 4,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,35 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,41 (3H, s) a 1,82 (4H, m).

(c) {3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín.

Roztok (3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenylj-azidu (154 mg, 0,43 mmol) v metanole (10 ml) sa opracoval s chloridom cínatým (163 mg, 0,86 mmol). Reakčná zmes vykazovala mierny exotermný efekt a stmavnutie farby. Po 1 hodine sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo zelenú gumu. Zvyšok sa opracoval s roztokom hydroxidu sodného (5 mol/l) a produkt sa extrahoval (x4) s dietyléterom. Spojené organické extrakty sa spojili, vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}amín ako hnedá guma (77,5 mg, 54 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 7,43 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,21 (3H, m), 7,09 (3H, m), 6,99 (1H, dt, J = 16,3, 6,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1H, dt, J = 15,6, 1,4 Hz), 3,56 (2H, dd, J = 5,8, 1,3 Hz), 3,21 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,56 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,79 (4H, s) a 1,71 (2H, bs).

(d) 4-(1 H-2-metyIimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6- [3-pyŕolidino-1 -{4-tolyl}prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyi}-benzamid.

DMF (3 ml) sa pridal k zmesi 3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyljpyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín (77,5 mg, 0,23 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (101 mg 0,28 mmol), EDC (54 mg, 0,28 mmol) a HOAt (38 mg, 0,28 mmol). Pridal sa N-metylmorfolín (102 pl, 0,93 mmol) a suspenzia sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a

-30nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa soľankou, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku na hnedú gumu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 20 % hmotnostných metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 4-(1H-2-metylimidazo- [4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ako bledohnedé sklo (33,6 mg, 24 %). ¹H-NMR; d (MeOD), 8,84 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22 (5H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 15,8, 5,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,60 (2H, s), 4,20 (2H, dd, J =

5,7, 1,2 Hz), 3,24 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,63 (3H, s), 2,57 (4H, m), 2,37 (3H, s) a 1,76 (4H, m);

19,8 a 12,4,

Príklad 6

N-(3-metyl-but-1 -yl)-4-( 1 H-2-metylimidazo(4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

o

-31 (a) (3-metyl-but-1 -yl )-{3-(6-[3-py rol id ino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop2E-enyl}-amín

Roztok (E)-3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2enalu (345 mg, 1,04 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a izoamylamínom (133 μΙ, 1,14 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala sa a skoncentrovali za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (20 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (39 mg, 1,04 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a skoncentrovali, čím poskytli (3-metyl-but-1-yl)-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enylj-pyridin2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako oranžový olej (388 mg, 92 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 7,42 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,20 (3H, m), 7,10 (3H, m), 6,93 (1H, dt, J = 6,0, 3,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 6,2, 1,3 Hz), 3,18 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,53 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,77 (5H, m), 1,65 (2H, q, J = 6,8 Hz) a 0,92 (6H, d, J = 6,8 Hz).

(b) N-(3-metyl-but-1 -yI)-4-( 1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok (3-metyl-but-1 -y I )-{3-(6-[3-py rol id i no-1 -{4-toly l}-p ro p-1 E-e nyl]-py ridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amínu (383 mg, 0,95 mmol), dihydrochloridovej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl))benzoovej (323 mg, 0,95 mmol), EDO (274 mg, 1,43 mmol), N-metylmorfolínu (209 μΙ, 1,90 mmol) a HOÄt (20 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 15 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-(3-metylbut-1-yl)-4-(1H-2-metyl-32imid azo(4,5-c]-py rid in-1 -y I metyl )-N-{3-[6-(3-py rolid i η-1 -y I-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}benzamid ako bledohnedá pena (313 mg, 51 %). 1HNMR; d (CDCI₃), 9,01 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,51 - 7,42 (3H, m), 7,27 7,05 (10H, m), 6,82 - 6,73 (2H, m), 5,37 (2H, s), 4,34 (1H, m), 4,05 (1H, bs), 3,55 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,25 (1H, m), 3,00 (4H, m), 2,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,97 (4H,‘ bs), 1,57 - 1,40 (4H, bm) 0,95 (4H, d, J = 5,5 Hz) a 0,70 (2H, m);

¹³C-NMR; d (CDCI3), 170,8, 156,1, 154,2, 153,5, 142,0, 141,8, 140,3, 139,8,

137,8, 137,0, 136,8, 136,5, 136,3, 136,0, 133,9, 132,3, 131,0, 130,0, 129,4, 129,3, 127,5, 127,4, 126,2, 121,4, 121,3, 121,0, 120,4, 104,9, 77,4, 53,7, 53,2, 53,0, 50,5, 47,0, 46,9, 46,2, 43,7, 37,3, 35,8, 26,2, 25,5, 23,4, 23,3, 22,5, 22,2, 21,2 a 14,0,

Príklad 7

N-izo-butyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

(a) izobutyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl)amín

Roztok 3-(6-[3-py rol id i n o-1 -{4-toly Ijprop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enalu (369 mg, 1,11 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a izo-butylamínom (120 pl, 1,22 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (20 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s

-33hydridoboritanom sodným (40 mg, 1,00 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl sa soľankou. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali sa a skoncentrovali, čím poskytli izo-butyl-(3-(6[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako oranžový olej (300 mg, 80 %). 1H-NMR; d (CDCI₃), 7,38 (1H, t, J = 8,0 Hz)1 7,20 - 7,17 (3H, m), 7,10 - 7,05 (3H, m), 6,91 (1H, dt, J = 16,0, 6,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,45 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,57 - 2,52 (4H, m), 2,48 (2H, d, J - 6,0 Hz), 2,38 (3H, s), 1,81 -1,74 (5H, m), 1,23 (1 H, s) a 0,92 (6H, d, J = 7,5 Hz).

(b) N-(izo-Butyl)-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok izobu tyl-(3-(6-[3-py rol id i no-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)prop2E-enyl}-amínu (300 mg, 0,77 mmol), dihydrochloridovej soli kyseliny 4-(1H-2metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (262 mg, 0,77 mmol), EDC (221 mg, 1,16 mmol), N-metylmorfolínu (270 μΙ, 1,54 mmol) a HOAt (15 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, Čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 20 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-(izo-Butyl)-4-(1H-2-metylimidazo[4,5c] py rid i n-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-toly I}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop2E-enyl}-benzamid ako bledohnedá pena (264 mg, 54 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 9,03 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1

Hz), 7,22 - 6,98 (9H, m), 6,87 - 6,40 (3H, m), 5,35 (2H, s), 4,37 (0.64H, d, J = 5,2

Hz), 4,05 (1.36H, d, J = 4,1 Hz), 3,41 (1,32H, d, J = 7,5 Hz), 3,19 (2H, d, J = 6,6

Hz), 3,11 (0,68H, d, J = 7,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,53 (4H, bs), 2,39 (3H, s), 2,20 1,85 (1 H, m), 1,77 (4H, bs), 0,97 (4H, d, J = 6,6 Hz) a 0,94 (2H, d, J = 6,8 Hz);

-34¹³C NMR; d (CDCI3), 171,3 157,5, 153,3, 142,1, 142,0, 140,3, 139,8, 137,0,

136,9, 136,6, 136,1, 135,2, 133,0, 131,5, 129,7, 129,3, 129,1, 128,9, 128,0, 127,4, 126,2, 121,1, 120,4, 104,8, 55,7, 54,7, 54,1, 51,8, 51,2, 47,0, 46,1, 26,6, 23,4, 21,2,20,1, 19,8 a 14,0.

Príklad 8

N-Cyklopentyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid.

(a) Cy klo pen tyl-{3-(6-[3-py rol id i no-1 -{4-toly l}-prop-1 E-eny l]-pyrid in-2-y I )-prop-2 Eenyl}-amín.

Roztok 3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2-enalu (340 mg, 1,02 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a cyklopentylamínom (111 pl, 1,12 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala sa počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspéndoval v suchom metanole (20 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (37 mg, 0,98 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala, čím poskytla cyklopentyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (374 mg, 95 %). ¹H-NMR;

-35d (CDCI3), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,20 (3H, m), 7,09 (3H, m), 6,93 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 6,1, 1,3 Hz), 3,18 (3H, m), 2,53 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,77 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,56 (2H, m) a 1,37 (2H, m).

(b) N-Cyklopentyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}benzamid

Roztok cyklopentyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-to ly I}-prop-1 E-eny l]-py rid i n-2yl)-prop-2E-enyl}-amínu (370 mg, 0,92 mmol), dihydrochloridovej soli kyseliny 4(1H-2-mety!-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl))benzoovej (314 mg, 0,92 mmol), EDC (265 mg, 1,38 mmol), N-metylmorfolínu (202 pl, 1,82 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 15 % metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím poskytlo N-cyklopentyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}prop-1E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}-benzamid ako hnedú penu (74 mg, 12 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 9,03 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (3H, m), 7,19 - 7,07 (9H, m), 6,74 (3H, m), 5,35 (2H, s), 4,16 (2H, bs), 3,18 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,52 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,23 (1H, m) a 1,75 - 1,50 (12H, bm);

13C-NMR; d (CDCI3), 157,4, 153,5, 142,0, 141,9, 141,4, 140,3, 139,8, 137,4,

136,5, 136,4, 136,0, 135,4, 131,4, 130,6, 129,7, 129,0, 127,4, 126,3, 120,7, 119,6, 104,8, 60,6, 54,8, 54,1,47,0, 30,1,29,6, 24,0, 23,4, 23,2, 21,2 a 14,0,

Príklad 9

N-(R,S)-sek.butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl)-N-(E)-(3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E- enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2-enyl)-benzamid.

(a) (R,S)-sek.butyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}prop-1E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2Eenyl}-amín.

Roztok 3-(6-[3-py rol id i no-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-eny l]-py rid in-2-yl )-prop-2 Eenalu (217 mg, 0,653 mmol) v DCM (10 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (1 g) a (R.S)-sek.butylamínom (225 pl, 2,16 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 36 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (20 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (62 mg, 1,64 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2,5 hodín a rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl s soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali sa, čím poskytli (R,S)-sek.butyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}- prop-1 E-enylj-pyridin2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako oranžový olej (530 mg, 92 %). *H-NMR; d (CDCI3), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,19 (3H, m), 7,15 - 7,08 (3H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,7, 6,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,64 (1H, dt J = 15,9, 1,4 Hz), 3,58 - 3,41 (2H, m), 3,19 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,77 - 2,64 (1H, m), 2,57 - 2,52 (4H, m),2,41 (3H, s), 1,82 - 1,76 (4H, m), 1,64 - 1,49 (1H, m), 1,47 - 1,33 (1H, m), 1,28 (1H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,3 Hz) a 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz).

(b) N-(R,S)-sek.butyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl]-benzamid

Roztok (R,S)-sek.butyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-toIyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin2-yl)-prop-2E-enyl}-amínu (225 mg, 0,578 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2- 37metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (167 mg, 0,578 mmol), EDC (166 mg, 0,867 mmol) a HOAt (10 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 50 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-(R,S)sek.butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl)-benzamid ako hnedý olej (218 mg, 59 %). 1H-NMR; d (CDCI₃), 9,01 (1H, bs), 8,34 (1H, bs), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz),

7,37 - 7,34 (2H, m), 7,20 - 6,29 (12H, bm), 5,32 (2H, s), 4,54 - 3,60 (3H, bm), 3,16 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,57 (3H, bs), 2,50 (4H, bm), 2,36 (3H, s), 1,73 (4H, bm) a 1,70 - 0,68 (8H, bm);

13C-NMR; d (CDCI3), 171,2, 170,9, 157,1, 154,0, 153,2, 152,9, 141,5, 141,3,

141,1, 139,9, 139,4, 137,7, 137,0, 136,4, 136,1, 135,7, 135,1, 131,6, 130,6, 130,3,

129,9, 129,3, 128,6, 127,0, 126,0, 120,3, 119,4, 119,1, 104,6, 56,2, 54,3, 53,7, 52,2, 47,2, 46,6, 41,8, 27,6, 26,9, 23,1,20,8, 19,5, 18,0, 13,6 a 10,7.

Príklad 10

N-terc.butyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 -yl1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

-38(a) terc.butyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín

Roztok 3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl)-prop-1 E-enyljpyridin-2-yl)prop-2E-enalu (323 mg, 0,927 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a terc.butylamínom (350 pl, 3,21 .mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 1 týždňa, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (20 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (35 mg, 0,93 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl sa soľankou. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali sa a skoncentrovali, čím poskytli terc.butyl-{3-(6[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako oranžový olej (439 mg, surový). 1H-NMR; d (CDCI₃), 7,40 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,24 - 7,16 (3H, m), 7,13 - 7,06 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 7,5, 6,6 Hz), 6,70 - 6,60 (2H, m), 3,43 (2H, dd, J = 5,5, 1,0 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,57 - 2,50 (4H, m), 2,39 (3H, s), 1,80 - 1,73 (4H, m) a 1,16 (9H, s).

(b) N-terc.butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok terc.butyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enylj-pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}-amínu (439 mg, 1,13 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo- [4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (326 mg, 1,13 mmol), EDO (324 mg, 1,69 mmol) a HOAt (15 mg) y DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote ' I počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 25 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-terc.butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyri- . din-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ako hnedý olej (75 mg, 11 %). ^H-NMR; d

-39(CDCI₃), 9,01 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5,5 Hz); 7,46 (1H, t, J = 7,8 Hz),

7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 - 7,15 (4H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 - 6,99 (3H, m), 6,78 - 6,67 (2H, m), 6,43 (1H, bd, J = 15,8 Hz), 5,34 (2H, s), 4,10 (2H, d, J = 3,6 Hz), 3,48 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,90 (4H, bs), 2,58 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,92 (4H, bm) a 1,58 (9H, s);

¹³C-NMR; d (CDCI3), 172,7, 156,4, 153,7, 153,6, 142,0, 141,8, 140,3, 139,8,

139,3, 137,7, 137,0, 135,7, 133,3, 130,7, 129,4, 129,3, 126,9, 126,1, 121,2, 120,5,

104,9, 57,8, 53,9, 53,4, 49,2, 47,0, 28,7, 23,4, 21,2 a 14,0,

Príklad 11

N-3,5-Dimetylcyklohexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin- 1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl]-benzamid

x

(a) 3,5-Dimetylcyklohexyl-(3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enylJ-pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}-amín

Roztok 3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enalu (206 mg, 0,62 mmol) v DCM (10 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (1 g) a 3,5-dimetylcyklohexylamínom (169 mg, 1,36 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 36 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (10 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (30 mg, 0,79 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.

-40Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl s soľankou. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 20 % hmotnostných metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získal 3,5-dimetylcyklohexyl{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}amín ako hnedý olej (50 mg). 1H-NMR; d (CDCI₃), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,26 - 7,19 (3H, m), 7,16 - 7,08 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 16,0, 6,5 Hz), 6,71 - 6,62 (2H, m), 3,47 (2H, dd, J = 6,5, 1,0 Hz), 3,20 (2H, d. J = 7,0 Hz), 3,06 - 3,01 (1H, m), 2,59 - 2,51 (4H, m), 2,42 (3H, s), 1,84 -1,61 (10H, m), 1,02 (2H, dt, J = 13,5, 2,5 Hz), 0,90 (6H, d, J = 6,0 Hz) a 0,64-0,49(1 H, m).

(b) N-3,5-Dimetylcyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6[3-pyrolidino-1-{4-tolyl)-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok 3,5-dimetylcyklohexyl-(E)-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amínu (50 mg, 0,11 mmol), sodnej soli kyseliny 4(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (60 mg, 0,20 mmol), EDC (33 mg, 0,17 mmol) a HOAt (5 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 12 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, čím zostal hnedý olej. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 25 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo odstránilo, čím sa získal N-3,5-dimetylcyklohexyl-4-(1H-2metylimidazo[4,5-c]-pyridin-1 -yl metyl )-N-{3-(6-[3-py rol id i no-1 -{4-toly l}-propr-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ako žltý olej (43 mg, 54 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 9,02 (1H, s), 8,35 (1H, bd, J = 4,5 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 - 6,99 (9H, m), 6,78 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,56 - 6,33 (1H, m), 5,34 (2H, s), 4,50 - 4,10 (1H, bm), 4,25 (2H, bd, J = 3,6 Hz), 3,19 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,58 (3H, s), 2,53 (4H, bs), 2,39 (3H, s), 2,10 1,60 (5H, bm), 1,76 (4H, bm), 1,34 - 1,21 (2H, m), 0,95 - 0,66 (1H, m) a 0,84 (6H,

-41 bd, J = 6,3 Hz); ¹³C-NMR; d (CDCI3), 157,4, 153,5, 142,1, 142,0, 141,6, 140,3,

139.8, 137,9, 136,9, 136,7, 135,9, 135,3, 129,7, 129,1, 127,4, 126,2, 120,8, 119,9,

104.9, 54,8, 54,1,47,0, 36,9,28,3, 23,5, 22,5, 21,3 a 14,0,

Príklad 12

N-izo-propyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-6-(3-pyrolidin-1-yl1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

(a) izo-propyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -(4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín

Roztok 3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enalu (415 mg, 1,25 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a izo-propylamínom (427 pl, 5,00 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 96 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (10 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (45 mg, 1,18 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím poskytli izopropyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-(4-tolyl}-prop-1 E-enyljpyri- din-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (413 mg, 93 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 7,42 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 - 6,88 (7H, bm), 6,65 (2H, m), 3,47 (2H, d, J

-42= 4,9 Hz), 3,19 (2H, J = 6,9 Hz), 2,92 (1H, m), 2,53 (4H, m), 2,41 (3H, s), 1,77 (4H, m) a 1,12 (6H, d, J = 6,3 Hz).

(b) N-izo-propyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-(3-(6-[3-pyrolidino1 -{4-toly I )-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid.

Roztok izo-propyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -(4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}-amínu (405 mg 1,08 mmol), dihydrochloridovej soli kyseliny 4-(1H-2metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (367 mg, 1,08 mmol), EDC (311 mg, 1,62 mmol), N-metylmorfolínu (238 pl, 2,16 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 8 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedý olej. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 15 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-izo-propyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5c]-py rid in-1 -ylmetyl)-N-(3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-toly I )prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop2E-enyl}-benzamid ako bledo hnedú penu (180 mg, 27 %). ^H-NMR; d (MeOD), 8,74 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,32 - 6,58 (13H, bm), 5,49 (2H, s), 4,15 - 3,94 (3H, bm), 3,49 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,87 (4H, bs), 2,54 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,79 (4H, m) a 1,21 -1,11 (6H, m);

¹³C-NMR; d (MeOD), 173,1, 157,9, 156,8, 156,1, 147,0, 142,4, 142,2, 141,1, 140,5 139,2, 138,6, 138,4, 137,9, 135,5, 133,0, 132,7, 132,3, 130,7, 130,5, 128,2,

128,1, 124,7, 122,4, 121,7, 107,5, 54,9, 54,8, 52,5, 47,9, 43,2, 24,0, 21,3, 20,5 a

13,9.

Príklad 13

N-Etyl-4-( 1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl mety I )-N-(3-[6-(3-py rol id i n-1 -y I-1 -{4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl)-benzamid.

(a) Ety I )-(3-(6-[3-pyrol id in-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl]-py rid i η-2-yl )-prop-2 E-enyl}amín.

Roztok 3-(6-[3-py rol id ino-1 -{4-toly l}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl-prop-2E-enalu (449 mg, 1,35 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval so síranom horečnatým (2 g) a etylamínom (745 pl 2,0 mol/l roztoku v THF, 1,49 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (50 mg, 1,32 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal etyl)-(3-(6- [3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (469 mg, 98 %). ¹H-NMR; d (CDCI₃), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,20 (3H, m), 7,09 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,8,

6,0 Hz), 6,66 (2H, m), 3,49 (2H, dd, J = 6,1, 1,4 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,0 Ήζ), 2,74 (2H, 9,J = 7,1 Hz), 2,53 (4H, bs), 2,40 (3H, s), 1,77 (4H, m) a 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz).

(b) N-Ety l-4-( 1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl mety I )-N-(3-(6-[3-py ro I id in-1 -yl-1 (4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid.

Roztok ety l-(3-(6-[3-pyrol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl] py rid i η-2-y I )-prop2E-enyl}-amínu (460 mg, 1,27 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metyl-44imidazo[4,5-c]-pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (368 mg, 1,27 mmol), EDC (360 mg, 1,91 mmol), N-metylmorfolínu (279 pl„ 2,54 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (154 ml) sa premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedý olej. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 10 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-etyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -y I mety I )-N-{3-(6-[3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ako hnedá guma (365 mg, 47 %); ^H-NMR; d (CDCI₃), 9,02 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,45 (3H, m), 7,24 - 7,17 (4H, m), 7,07 (5H, m), 6,75 - 6,49 (3H, bm), 5,35 (2H, s), 4,36 (1H, bs), 4,04 (1H, bs), 3,58 (2H, m), 3,34 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,72 (4H, bs), 2,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,84 (4H, bs) a 1,25-1,13 (3H, bm);

Príklad 14

Etylester kyseliny (S)-4-Metyl-2-([4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoyl]-(3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-p rop-1 E-enyl )-py rid i n-2-yl]-prop-2 E-enyl}amino)-pentánovej.

-45(a) Etylester kyseliny (S)-4-metyl-1-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-aminopentánovej.

Roztok 3-(6-[3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tol yl}-prop-1 E-eny l]-pyrid ίη-2-yl)-p rop-2 Eenalu (420 mg, 1,26 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a etylesterom-L-leucínu (221 mg, 1,39 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 120 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (50 mg, 1,31 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala sa počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal etylester kyseliny (S)-4-metyl1 -{3-(6-[3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-aminopentánovej ako hnedý olej (585 mg, 94 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,06 (6H, bm), 6,83 - 6,61 (3H, m), 4,20 (3H, m) 3,47 - 3,22 (2H, m), 3,18 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,52 (4H, m), 2,41 (3H, s), 1,77 (4H, m), 1,51(1 H, t, J = 7,2 Hz), 1,27 (5H, m) a 0,97 - 0,90 (6H, m).

(b) Etylester kyseliny (S)-4-metyl-2-([4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl )-be nzoyl]-(3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-p rop-1 E-eny I )-py rid i η-2-yl]-prop-2 Eenyl}-amino)pentánovej

Roztok etylesteru kyseliny (S)-4-metyl-1-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}prop-1E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}aminopentánovej (570 mg, 1,20 mmol), dihydrochloridovej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl))-benzoovej (408 mg, 1,20 mmol), EDC (345 mg, 1,80 mmol), N-metylmorfolínu (264 pl, 2,40 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 8 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedý olej. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 12 % hmotnostných metanolu v

-46DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo odstránilo, čím sa získal etylester kyseliny (S)-4-metyl-2-([4-(1 H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoylj-(3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-ylj-prop-2E-enyl}amino)-pentánovej ako hnedý olej (58 mg, 8 %). ΊΗ-NMR; d (MeOD), 8,65 (1H, s), 8,08 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,39 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 - 7,03 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,9

Hz), 6,90 (1H, m), 6,82 - 6,74 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,6

Hz), 6,52 a 6,48 (1H, 2xs), 6,28 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,42 a 5,39 (2H, 2xs). 4,47 a 4,16 (1H, 2xm), 3,96 - 3,91 (4H, m), 3,95 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 3,93 (1H, d, J = 7,0

Hz), 2,92 (2H, bs), 2,87 (2H, bs), 2,44 a 2,43 (3H, 2xs), 2,19 a 2,17 (3H. 2xs), 1,82

- 1,70 (4H, m), 1,61- 1,53 (2H, m), 1,08 - 1,00 (4H, m), 0,76 a 0,74 (4H, 2xd, J = 6,5Hz), 0,52 (1H, d, J = 6,3 Hz) a 0,39 (1H, d, J = 6,2 Hz);

13C-NMR; d (MeOD), 174,0, 172,6, 172,1, 158,0, 157,8, 156,8, 155,9, 155,2, 147,7, 147,5, 142,4, 141,1, 140,5, 139,3, 139,2, 139,1, 138,5, 127,2, 137,0, 135,4,

135,2, 133,8, 133,1, 131,4, 131,3, 130,6, 130,5, 128,6, 128,5, 128,3, 128,2, 124,2, 123,5, 122,6, 121,9, 107,5, 62,9 62,4, 61,6, 58,2 54,7, 52,4, 48,0, 46,4, 39,2, 39,1,

26,3, 25,4, 24,0, 23,4, 22,9, 22,4, 22,0, 21,3, 14,6, 14,4 a 13,9,

Príklad 15

N-Benzyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

N

-47(a) Benzyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl)-amín

Roztok 3-(6-[3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyI )-pro p-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (500 mg, 1,50 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s práškovým 3 molekulovým sitom (2,0g) a benzylamínom (181 μΙ, 1,65 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiitrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (57 mg, 1,49 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala sa počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýtený roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal benzyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1Eenyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl)-amín ako hnedý olej (658 mg, 100 %). ΊΗ-NMR; d (CDCI3), 7,46 - 7,20 (14H, m), 6,99 - 6,91 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,52 (2H, dd, J = 5,6 a 1,3 Hz), 3,20 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,54 (4H, bs) 2,41 (2H, s) a 1,78 (4H, bs).

(b) N-Benzyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok benzyl-(E)-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2yl)-prop-2E-enyl)-amínu (645 mg, 1,52 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)}benzoovej (440 mg, 1,52 mmol), hydrochloridu N(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (437 mg, 2,28 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (20 ml) sa premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo zá zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 10 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N- benzyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3- [6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]prop-2E-enyl}-benzamid ako oranžová guma (245 mg, 24 %). ¹H-NMR; d (CDCI3),

-489,02 (1 H, s), 8,37 (1 Η, d, J = 5,6 Hz), 7,49 (3H, m), 7,36 (4H, m), 7,22 (5H, m), 7,09 (5H, m), 6,74 - 6,49 (3H, m), 5,37 (2H, bs), 4,83 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,31 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,77 (4H, m), 2,60 (3H, s), 2,41 (3H, s) a 1,87 (4H, m);

¹³C-NMR; d (CDCI₃), 171,3, 156,8, 156,6, 154,1, 153,5, 153,3, 142,0, 141,8,

140,3, 139,7, 137,0, 136,8, 136,5, 136,3, 136,1, 134,5, 133,0, 131,8, 129,5, 129,3, 129,1, 128,9, 128,7, 128,3, 127,8, 127,6, 126,7, 126,3, 121,4, 121,2, 120,7, 120,2, 104,8, 54,2, 54,0, 53,6, 53,5, 51,9, 49,7, 47,6, 46,9, 46,4, 46,0, 29,6, 23,3, 21,2 a 14,0,

Príklad 16

N-Propyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

(a) Pro pyl-(3-(6-[3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enI yl}-amín Roztok 3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E- enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (500 mg, 1,50 mmol v DCM (20 ml) sa opracoval s bezvodým síranom horečnatým (2 g) a propylamínom (136 μΙ, 1,65 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku,· čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (55 mg, 1,45 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala

-49počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal propyl)-(3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1Eenyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (542 mg, 96 %). ΊΗ-NMR; d CDCI₃), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,07 (6H, m), 7,06 - 6,90 (1H, m), 6,69 (2H, m), 3,48 (2H, dd, J = 6,1 a 1,3 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (4H, bs), 2,41 (3H, s), 1,80 - 1,75 (4H, m), 1,63 - 1,49 (2H9 m), 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz).

(b) N-Propyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -y I metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 -yl1 -{4-toly l}-pro p-1 E-e nyl )-py rid in- 2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok propyl )-(3-(6-[3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-py rid in-2-y I )prop-2E-enyl}-amínu (630 mg, 1,41 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo- [4,5-c]pyridin-1-ylmetyl))benzoovej (408 mg, 1,41 mmol), EDO (406 mg, 2,12 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (20 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote po4as 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 10 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-propyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-cjpyridin-1 -yl metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl) py rid in-2-y l]-prop2E-enyl}-benzamid ako oranžová pena (308 mg, 35 %). ''H-NMR; d (CDCI3), 9,02 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,45 (3H, m), 7,24 - 7,06 (9H, bm), 6,75 - 6,48 (3H, bm), 5,36 (2H, s), 4,36 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,52 (1H, m), 3,38 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,23 (1H, m), 2,77 (4H, bs), 2,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,87 (4H, bs), 1,69 (2H, m), a 0,97 - 0,75 (3H, m);

¹³C-NMR; d (CDCI3), 171,0, 156,9, 153,6, 142,0, 141,9, 140,3, 139,8, 137,4,

137,0, 136,8, 136,3, 134,6, 132,7, 131,4, 129,7, 129,5, 1,29,3,127,7, 127,5, 126,3,

-50121,3, 121,2, 120,7, 120,1, 104,9, 54,3, 54,1, 53,7, 50,7, 50,3, 47,0, 46,9, 46,1,

23,4, 21,7, 21,2, 20,4, 14,0, 11,3 a 11,0.

Príklad 17

N-Cyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 yl-1 -{4-tolyl}-p rop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-propyl)-benzamid

Roztok N-cyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}prop-1E-enyl)pyridin-2-yl]prop-2E-enyl}-benzamidu (300 mg, 0,45 mmol) v metanole (15 ml) sa premiešaval prudko v prítomnosti paládiového katalyzátora (30 mg, 10 % hmotnostných na uhlí) pod atmosférou plynného vodíka počas 18 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Produkt sa čistil preparatívnou HPLC za použitia C-18 silikagélu a elúciou s roztokom 85 % hmotnostných metanolu, 15 % pufra 0,01 mol/l hydrogénfosforečnanu amónneho. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla N-cyklohexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-propyl)-benzamid ako špinavobielu penu (58 mg, 19 %). ¹H-NMR; d (CDCI₃), 9,03 (1H, s), 8,37 (1H, bs), 7,44 7,38 (4H, m), 7,34 - 7,02 (8H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,35 (2H, s), 3,48 - 3,28

-51 (2Η, bm), 3,18 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,93 - 2,83 (1H, bm), 2,63 - 0,88 (14H, m), 2,60 (3H, s), 2,58 - 2,52 (4H, bm), 2,39 (3H, s) a 1,80 -1,74 (4H, bm);

¹³C-NMR; d (CDCI₃), 147,0, 135,6, 133,7, 130,3, 129,9, 129,1, 123,2, 122,9,

122,5, 120,6,1 19,9, 114,4, 113,1, 98,4, 52,5, 48,2, 47,6, 40,6, 35,2, 29,6

22,4, 19,2, 18,5, 17,0, 14,8 a 7,6,

25,2,

Príklad 18

N-Cyklopropyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1y|-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

(a) Cy klopropy I )-{3-(6-[3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-toly IJprop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2Eenyl}-amín

Roztok 3-(6-[3-pyrol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl )-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (241 mg, 0,73 mmol) v DCM (15 ml) sa opracoval s práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a cyklopropylamínom (100 μΙ, 1,44 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (10 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (30 mg, 0,73 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal cyklopropyl)-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako bledohnedý olej (228 mg, 84 %). ¹H-52NMR; d (CDCI3), 7,39 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,22 - 7,17 (3H, m), 7,10 - 7,03 (3H, m),

6,93 (1H, dt, J = 15,6, 6,2 Hz), 6,66 (1H, d. J = 15,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,17 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,56 - 2,47 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,28 - 2,20 (1 H, m), 1,78 -1,71 (4H, m), 0,50 - 0,36 (4H, m).

(b) N-Cyklopropyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridín-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid.

Roztok cyklopropyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl)-prop-1 E-enyl]-pyridin-2yl)-prop-2E-enyl}-amínu (228 mg, 0,61 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (212 mg, 0,73 mmol), EDC (175 mg, 0,92 mmol) a HOAt (10 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 120 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 25 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal Ncyklopropyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl-mety I )-N-{3-[6-(3-py rolid i n-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid ako hnedú penu (174 mg, 46 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 9,00 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,30 - 7,13 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 - 6,85 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 - 6,62 (1H, m), 5,35 (2H, s), 4,33 (2H, bs), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,00 - 2,88 (5H, bm), 2,57 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,97 - 1,90(4H, m) a 0,70 - 0,45 (4H, bm);

¹³C-NMR; d (CDCI3) 155,9, 154,1, 153,3, 145,2, 141,8, 141,6, 140,1, 139,6,

137,5, 137,1, 136,1, 133,9, 131,7, 130,0, 129,2, 129,1, 128,0, 125,8, 123,4, 121,0,

120,4, 105,7, 53,0, 46,9, 23,2, 21,0, 13,9 a 9,8,

Príklad 19

3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]but-3E-en-2-yl-ester kyseliny (R,S)-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej

(a) 4-(6-[3-pyrol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-but-3E-en-2-ol.

Premiešavaný roztok 3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin2-yl)-prop-2E-enalu (1,41 g, 4,24 mmol) v bezvodom THF (50 ml) pri -78 °C sa po kvapkách opracoval s roztokom metylmagneziumbromidu (1,56 ml, 3,0 mol/l vdietyléter, 4,67 mmol). Reakčná zmes sa ponechala zahriať sa pomaly na laboratórnu teplotu (asi 2 hodiny). Reakcia sa zastavila s vodou (3 ml) a THF sa odstránil za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 1 mol/l HCI a potom sa alkalizoval tuhým hydrogénuhličitanom sodným na pH 8, produkt sa extrahoval s etylacetátom (x3). Organické fázy sa spojili, vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali za zníženého tlaku. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou elúciou s roztokom 5 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 4-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-but-3E-en-2-ol ako bledohnedá pena (544 mg, 37 %). 1H-NMR; d (CDCI3), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,24 - 7,18 (3H, m), 7,11 7,06 (3H, m), 6,94 (1H, dd, J = 15,6 a 5,8 Hz), 6,71- 6,64 (2H, m), 4,60 -4,55 (1H, m), 3,23 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,58 (4H, bs), 2,41 (3H, s), 1,82 - 1,77 (4H,-m), 1,41 (3H, d, J = 6,5 Hz).

(b) 3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-pro p-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]but-3E-en-2-yl-ester kyseliny (R,S)-4-(1 Η-2-metyl- imidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej

Roztok 4-(6-[3-pyrol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-py rid in-2-y l)-but-3 Een-2-olu (510 mg, 1,46 mmol) v DCM (15 ml) sa opracoval s so sodnou soľou kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (466 mg, 1,612

-54mmol), EDC (420 mg, 2,19 mmol) a DMAP (20 mg). Reakčná zmes sa premiešavala počas 96 hodín pri laboratórnej teplote reakčná zmes sa rozdelila medzi DCM a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou elúciou s roztokom 4 % hmotnostné metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 3-[6-(3-pyrolidin-1-yl- 1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2yl]but-3E-en-2-yl-ester kyseliny (R,S)-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej ako špinavobiela pena (93 mg, 11 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 9,04 (1H,

s), 8,38 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,25 7,06 (9K, m), 6,96 (1H, dd, J = 6,2, 15,6 Hz), 6,71 (2H, m), 5,83 (1H, m), 5,40 (2H, s), 3,27 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,64 (4H, bs), 2,60 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,81 (4H, bs) a 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz);

¹³C-NMR; d (CDCI3), 159,8, 151,9, 148,4, 148,3, 137,2, 136,8, 136,6, 135,1,

134,6, 131,9, 131,5, 129,8, 127,9, 125,8, 125,4, 124,4, 124,0, 123,5, 121,0, 116,0,

115,4, 99,6, 66,2, 49,3, 48,7, 41,9, 18,2, 16,0, 15,2 a 6,8.

Príklad 20

N-Cyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl mety l)-N-{3-[6-(3-py rolidin-1 yl-1-{4-chlórfenyl}-prop-1E-enyl)pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

N

(a) 3-(6-[3-Py rolid i n-1 -y 1-1 -{4-chlórfenyl)-prop-1 E-enyl]- pyridin-2-yl)-prop-2E-enal v‘íLÄ/č;

-55(3-(6-[3-Pyrolid in-1 -yl-1 -{4-chlórfenyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenal sa pripravil použitím chémie podobnej ako bola použitá na prípravu 3-(6-(3pyrolidino-1- {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl)-prop-2E-enal (Príklad 3a). ¹HNMR; d (CDCI₃), 9,79 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,70 - 7,34 (4H, m), 7,25 - 7,09 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,17 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,52 (4H, bs), 1,83- 1,72 (4H, m).

(b) Cyklohexyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-chlórfenyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop2E-enyl)-amín

Roztok 3-(6-[3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-chlórfenyl}prop-1 E-eny I] py rid in-2-yl )-prop2E-enalu (252 mg, 0,69 mmol) v DCM (15 ml) sa opracoval s aktivovaným práškovým 3 molekulovým sitom (2 g) a cyklohexylamínom (75 mg, 0,76 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (10 ml), ochladil sa v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (25 mg, 6,55 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM (10 ml) a premyl sa soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali, čím sa získal cyklohexyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-chlórfenyl}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2Eenyl)-amín ako žltý olej (280 mg, 96 %). ¹H-NMR; d (CDCI3), 7,70 - 7,34 (3H, m), 7,22 - 7,09 (4H, m), 6,99 - 6,84 (1H, m), 6,70 - 6,59 (2H, m), 3,52 (2H, dd, J = 6,0 a 1,0 Hz), 3,25 (1H, m), 3,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,54 (4H, bs), 1,97 - 1,93 (2H, m), 1,80 - 1,75 (5H, m), 1,74 - 1,72 (1 H, m), 1,30 -1,18 (6Η, m).

(c) N-Cyklohexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin1 -yl-1 -{4-chlórfenyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok cy klohexy l-{3-(6-[3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-chlórfenyl}-prop-1 E-enyl]-py ridin-2-yl)-prop-2E-enyl)-amínu (280 mg, 0,66 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2metylimidazo- [4,5-c)pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (231 mg, 0,80 mmol), EDC (153 mg, 0,80 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa

-56rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 20 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-Cyklohexyl-4-(1H-2metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-chlórfenyl}-prop1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid ako biela pena (190 mg, 42 %). 1|-íNMR; d (CDCI₃), 8,97 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz),

7,37 - 7,32 (4H, m), 7,15 - 7,04 (6H, m) 6,72 - 6,30 (3H, m), 5,25 (2H, s), 4,34 4,19 (2H, m), 2,84 - 2,55 (3H, m), 3,41 - 3,38 (3H, m), 2,84 (4H, bs), 2,55 (3H, s) 1,86 - 1,50 (10H, m) a 0,99 (2H m);

¹3C-NMR; d (CDCI3), 153,6, 142,1, 140,4, 139,9, 136,9, 136,0, 135,8, 134,0,

132,4, 131,8, 131,2, 131,0, 129,0, 127,3, 126,5, 126,2, 120,8, 120,4, 104,9, 59,1, 54,8, 53,5, 47,1,43,2, 31,9, 30,8, 25,9, 25,7, 25,0, 23,4 a 14,1,

Príklad 21

N-4-Tetrahydropyranyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3pyrolidin-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

(a) 4-Amino-tetrahydropyrán

Zmes tetrahydropyranónu (1,0 g, 10,0 mmol), octanu amónneho (7,69 g, 100,0 mmol), práškového 3 molekulového sita (2,5 g) a kyanohydridoboritanu sodného (1,25g, 20,0 mmol) suspendovaná v suchom metanole (50 ml) pod prikrývkou

-57argónu sa refluxovala počas 2 hodín a nechala sa ochladiť na laboratórnu teplotu. Suspenzia sa prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi DCM a vodu. Organická vrstva sa extrahovala s 1 mol/l HCI (x2). Spojené extrakty sa alkalizovali s roztokom 5 mol/l hydroxidu sodného a extrahoval s DCM. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal 4-amino-tetrahyd- ropyrán ako bezfarebný olej (120 mg, 12 %). ^H-NMR; d (CDCI₃), 3,95 - 3,86 (2H, m), 3,38 3,27 (2H, m), 2,85 - 2,73 (1H, m), 1,79 - 1,67 (2H, m), 1,40 - 1,24 (2H, m).

(b) 4-Tetrahydropyranyl-(3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl)prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}amín

Roztok 3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E- enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (400 mg, 1,20 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s práškovým 3 molekulovým sitom (3 g) a 4-amino-tetrahydropyránom (200 mg, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (45 mg, 1,19 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím poskytli znečistenú zmes obsahujúcu 4tetrahyd ropyra nyl )-(3-(6-[3-pyrol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl)-prop-1 E-enylj-pyrid in-2-y I )-prop2E-enyl}amín ako hnedý olej, ktorý sa použil bez čistenia v kopulačnom kroku 21(c).

(c) N-4-Tetrahydropyranyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3pyrolid i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok 4-tetrahydropyranyl)-(3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyljpyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amínu (surový), sodnej soli kyseliny 4-(1 Η-2-metylimidazo[4,5-c]- pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (382 mg, 1,32 mmol), EDC (345 mg, 1,80 mmol) a HOAt (8 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote

-56počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 až 25 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-4-tetrahydropyranyl-4-(1H-2metylimidazo[4,5-c]-pyridin-1-ylmetyl)-N-(3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl)-prop-1Eenyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid ako hnedá pena (145 mg, 16 %). ¹HNMR; d (CDCI₃), 9,02 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,40 (2H, bs),

7,22 - 6,39 (8H, bm), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,36 (2H, bs), 4,70 - 3,14 (9H, bm), 2,66 (4H, bs), 2,59 (3H, bs), 2,39 (3H, s), 2,00 - 1,88 (2H, m), 1,82 (4H, bs) a 1,81 -1,59 (2H, m);

¹³C-NMR: d (CDCI3), 153,5, 148,1, 142,1, 142,0, 140,3, 139,8, 137,2, 136,8,

136,2, 134,9, 131,4, 129,6, 129,2, 127,3, 126,3, 121,1, 120,1, 104,8, 67,5, 54,5, 53,9, 47,0, 23,4, 21,2 a 14,0.

Príklad 22

N-Butyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl]-benzamid

(a) B u tyl-{3-(6-[3-pyrol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}amín

-59Roztok (E )-3-(6-[3-py rolid i no-1 -{4-tolyl}-p ro p-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (458 mg, 1,38 mmol) v DCM (20 ml) sa opracoval s bezvodým síranom horečnatým (2 g) a butylamínom (150 pl, 1,52 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala sa počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (53 mg, 1,39 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal butyl-(3-(6-[3-pyrolidin-1-yI-1-(4-toIyl}-prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (517 mg, 96 %). ^H-NMR; d (CDCI₃), 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,17 (6H, m), 6,98 - 6,87 (1H, m), 6,70 6,60 (2H, m), 3,48 (2H, dd, J = 6,0 a 1,2 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,54 (4H, bs), 2,41 (3H, s), 1,80 - 1,75 (4H, m), 1,59 - 1,45 (2H, m), 1,42 -1,26 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz).

(b) N-Butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-(3-[6-(3-pyrolidin-1-yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl]-benzamid

Roztok buty l-(3-(6-[3-pyrol id ino-1 -{4-tolyl)-p rop-1 E-enyl]-pyrid i η-2-y I )-p rop2E-enyl}-amín (502 mg, 1,29 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1 H-2-metylimidazo[4,5c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (411 mg, 1,42 mmol), EDC (372 mg, 1,94 mmol) a HOAt (20 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sä vysušili nad síranom sodným, preferovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 10 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo odstránilo, čím sa získal N-butyl-4-(1H-2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridin-1yl metyl )-N-(3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-toly IJprop-1 E-eny I )-pyrid in-2-y I] prop-2 E-enyl]benzamid ako oranžová penu (413 mg, 50 %). 1H-NMR; d (CDCI3), 9,03 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,45 (3H, m), 7,24 - 7,04 (9H, m), 6,74 (3H, bm), 5,36 (2H,

-60s), 4,35 (0,8H, bs), 4,04 (1,2H, s), 3,56 (2H, m), 3,28 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,62 (7H, m), 2,40 (3H, s), 1,82 (4H, bs) a 1,66 - 0,76 (7H, bm);

13C-NMR; d (CDCI3), 170,9, 157,1, 153,5, 153,3, 142,7, 142,0, 141,9, 140,3,

139,8, 137,2, 136,9, 136,3, 134,9, 132,8, 131,5, 129,6, 129,2, 127,5, 126,3, 121,2,

120,5, 120,0, 104,9, 54,5, 53,9, 50,7, 48,4, 47,0, 46,1,45,0, 30,5, 29,3, 23,4, 21,3,

20,2, 19,7, 14,0, 13,9 a 13,6.

Príklad 23

N-Pentyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl)-N-{3-[6-(3-pyrol id i n-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

(a) Pe n tyl-(3-(6-[3-pyro I id in-1 -yl-1 -{4-to lyljprop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}amín

Roztok 3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl)-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (1,11 g, 3,34 mmol) v DCM (50 ml)'sa opracoval s bezvodým síranom horečnatým (5 g) a pentylamínom (465 pl, 4,01 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako hnedý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (133 mg, 3,51 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad

-61 síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal pentyl-{3-(6-[3-py rolid i n-1 -yl-1 -(4-tolyl}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (1,38 g, 94 %). Amín sa použil priamo v kopulačnej reakcii 23(b).

(b) N-Pentyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -y!metyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok pentyl-(3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-py rid in-2-yl)prop-2E-enyl)-amínu (1,28 g, 3,17 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (1,26 g, 3,45 mmol), EDC (911 mg, 4,76 mmol) a HOAt (10 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 120 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú gumu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou silikagéli elúciou s roztokom 10 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo odstránilo, čím sa získal N-pentyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin1 -y Imety I )-N-{3-[6-(3-py rolid in-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-ylj-prop-2Eenyl}-benzamid ako hnedá pena (589 mg, 28 %). ^H-NMR; d (MeOD), 9,00 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,45 (3H, m), 7,11 (9H, m), 6,56 (3H, m), 5,33 (2H, s), 4,33 (0,8H, m), 4,02 (1,2H, m), 3,51 (0.8H, m), 6,23 (3,2H, m), 2,57 (7H, s), 2,37 (3H, s), 1,77 (4H, m) a 1,20 (9H, m);

13C-NMR; d (MeOD), 169,3, 154,8, 152,8, 150,8, 140,5, 138,4, 138,2, 137,2,

136,6, 134,7, 134,4, 133,7, 132,3, 129,5, 126,8, 126,3, 125,2, 124,7, 124,5, 124,2, 117,5, 117,4, 116,3, 103,5, 51,5, 50,9, 48,3, 46,4, 42,8, 26,3, 25,7, 25,2, 24,0,

20,2, 19,5, 19,0, 17,4, 10,4 ä 9,9, Príklad 24

N-Nonyl-4-(1 H-2-metýlimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid (a) Nonyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl)amín

Roztok 3-(6-[3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E- enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (319 mg, 0,96 mmol) v DCM (15 ml) sa opracoval s práškovým 3 molekulovým sitom (1,5 g) a nonylamínom (211 pl, 1,15 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako žltý olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval sa pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (36 mg, 0,95 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýtený roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal nonyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyljpyrídin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín ako hnedý olej (462 mg, kontaminovaný s prebytkom nonylamínu). ¹H-NMR; d (CDCI₃), 7,42 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 - 7,17 (3H, m), 7,13 - 7,06 (3H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 6,1, 1,4 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 - 2,49 (4H, m), 2,41 (3H, m), 1,81 -1,75 (4H, m), 1,58 -1,46 (2H, m), 1,36 - 1,22 (13H, m) a 0,89 (3H, t, J = 6,9 Hz).

(b) N-Nonyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)- N-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1 E-enylj-pyri- din-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ·

Roztok nonyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl)-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)prop-2E-enyl}-amín (462 mg, 10 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metyl-63imidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej (349 mg, 1,2 mmol), EDC (288 mg, 1,5 mmol) a HOAt (10 mg) v DMF (10 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 15 až 25 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-nonyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridin-1 -y I m ety I )-N-{3-(6-[3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl)-prop2E-enyl}-benzamid ako hnedá pena (386 mg, 54 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 9,02 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,S Hz), 7,47 - 7,40 (3H, m), 7,25 - 6,97 (9H, m), 6,88 6,44 (3H, m), 5,35 (2H, 5), 4,40 - 4,26 (0,8H, m)1 4,08 - 3,99 (1,2H, m), 3,67 - 3,48 (1,2H, m), 3,31 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,30 - 3,18 (0,8H, m), 2,76 - 2,60 (4H, bm), 2,58 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,89 - 1,76 (4H, bm), 1,72 - 1,04 (14H, m) a 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz); 13C-NMR; d (CDCI3), 170,8, 157,0, 153,4, 142,9, 142,0, 141,91 140,3,

139,8, 137,2, 136,9, 136,7, 136,2, 134,9, 132,7, 131,4, 129,6, 129,2, 127,5, 126,2, 1212, 120,5, 119,9, 104,8, 54,4, 53,8, 50,6,48,6, 47,0, 46,0, 45,2, 31,7, 29,3, 29,1, 28,4, 27,1,26,9, 26,4, 23,4, 22,6, 21,2 a 14,0.

Príklad 25

N-Hexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl)-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin- 2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

-64(a) Hexyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl)-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}amín

Roztok 3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2Eenalu (1,11 g, 3,34 mmol) v DCM (50 ml) sa opracoval síranom horečnatým (5 g) a hexylamínom (465 pl, 4,01 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 18 hodín, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím poskytla imín ako zelený olej. Zvyšok sa resuspendoval v suchom metanole (15 ml), ochladil v kúpeli ľad-soľ a opracoval pod inertnou atmosférou s hydridoboritanom sodným (131 mg,

3,47 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čím sa získal h exyl-(3-(6-[3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl]-amín ako hnedý olej (1,37 g, asi 100 %). Amín sa použil priamo v kopulačnej reakcii 25(b).

(b) N-Hexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl1-(4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok hexyl-{3-(6-[3-pyrol id in-1 -yl-1 -(4-tolyl}-prop-1 E-enyI]-pyrid i η-2-yI)prop-2E-enyl}-amín (1,37 g, 3,30 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (1,31 g, 3,63 mmol), EDC (949 mg, 4,95 mmol) a HOAt (10 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 168 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 20 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo odstránilo, čím sa získal N-hexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1yl metyl )-N-{3-(6-[3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-toly IJprop-1 E-enyl]pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}benzamid ako hnedú penu (699 mg, 32 %). ''H-NMR; d (CDCI3), 9,02 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,41 (3H, m), 7,19 (4H, m), 7,06 (5H, m), 6,75 (2,5H, m), 6,70 (0.5H, d, J = 8,0 Hz), 5,34 (2H, bs), 4,34 (0,8H, bd, J = 4,7 Hz), 4,01 (1,2H, bd, J =

-652,7 Hz), 3,52 (0,8H, bt, J = 7,3 Hz). 3,21 (1,2H, m), 3,17 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,58 (3H, s), 2,51 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,75 (4H, m), 1,65 (1,2H, m), 1,51 (0,8H, m), 1,20 (6H, m) a 0,85 (3H, m); 13C-NMR; d (CDCI3), 170,8, 157,5, 153,5, 153,2,

142,1, 142,0, 141,4, 140,3, 139,8, 136,9, 136,9, 136,6, 136,2, 135,4, 135,3, 133,0,

131.6, 130,7, 129,7, 129,3, 129,1, 127,6, 127,5, 126,2, 121,1, 120,9, 120,3, 119,7,

54,8, 54,2, 50,2, 48,5, 47,0, 46,0, 45,0, 31,6, 31,1, 28,3, 27,1, 26,6, 26,1, 23,5,

22.6, 22,4, 21,3 a 14,0.

Príklad 26

N-Metyl-4-(1 H-2-metylimidazo(4,5-c]pyridin-1 -yl)-N-{3-[6-(3-pyrol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Suspenzia kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo(4,5-c]pyridin-1-yl)benzoovej (WO 9214734, 500 mg, 1,98 mmol) v DCM (15 ml) sa opracovala s EDC (380 mg, 1,98 mmol) a HOBt (270 mg, 1,98 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi DCM a soľankou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua na bezfarebný olej. Tento olej sa rozpustil v DMF (10 ml), opracoval s roztokom metyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 - (4tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amínu (250 mg, 0,72 mmol) tiež v DMF (2 ml) a premiešaval sa pri 40 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa oddelili, premyli sa soľankou, vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedý olej. Produkt

-66sa čistil kolónovou chromatografiou silikagéli elúciou s roztokom 10 až 14 % hmotnostných metanoly v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-metyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl)-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2Eenylj-benzamid ako biela tuhá látka (45 mg, 11 %). ΊΗ-NMR; d (CDCI3), 9,02 (1 H, bs), 8,36 (1H, bs), 7,77 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,46 - 7,37 (3H, m), 7,24 - 7,21 (3H, m), 7,10 - 6,90 (5H, m), 6,74 - 6,59 (2H, m), 4,43 (1H, bs), 4,20 (1H, bs), 3,60 (2H, bs), 3,16 a 3,14 (3H, 2xs), 3,04 (4H, bs), 2,55 (3H, s), 2,39 (3H, s) a 1,98 (4H, bs); 13C-NMR; d (CDCI3). 170,6, 155,8, 154,1, 152,9, 142,4, 141,7, 140,8, 139,7,

138,0, 137,1, 136,9, 136,0, 133,6, 132,7, 131,3, 129,5, 129,2, 128,7, 126,7, 121,6, 121,3, 120,7, 105,2, 53,7, 53,4, 53,1,49,1,37,4, 33,4, 23,2, 21,1 a 14,4,

Príklad 27 (E)-1 -[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl )-pyrid in-2-yl] hex-1 -en-3-yl-ester kyseliny (R,S)-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej N

(a) 1 -(6-[3-Py rolid i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-e nyl]-py rid i n-2-yl)-h ex-1 E-en-3-ol

Premiešavaný roztok 3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}prop-1 E-enyl]-pyridin2-yl)-prop-2E-enalu (925 mg, 2,78 mmol) v bezvodom THF (50 ml) pri -78 °C sa opracoval po kvapkách s roztokom n-propylmagnéziumchloridu (1,53 ml, 2,0 mol/l v dietyléteri, 3,06 mmol). Reakčná zmes sa nechala zahriať pomaly na laboratórnu teplotu (asi 2 hodiny). Reakcia sa zastavila s vodou (3 ml) a THF sa odstránil za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 1 mol/l HCI a potom sa alkalizoval tuhým

-67hydrogénuhličitanom sodným na pH 8, produkt sa extrahoval s etylacetátom (x3). Organické fázy sa spojili, vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali sa za zníženého tlaku. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou elúciou s roztokom 5 až 8 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal 1-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-hex-1E-en-3-ol ako bledoružová pena (593 mg, 57 %). 1H-NMR; d (CDCI₃), 7,44 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,24 - 7,18 (3H, m), 7,12 7,07 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 15,7, 6,2 Hz), 6,68 (2H, m), 4,38 (1H, m), 3,35 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,41 (4H, bs), 1,86 (3H, s), 1,71 -1,61 (2H, m), 1,58 - 1,42 (2H, m),

1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz).

(b) (E)-1 -[6-(3-py rol id i n -1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl )-py rid in-2-y I] h ex-1 -en-3-ylester kyseliny (R,S)-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej

Roztok 3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-hex-5Een-4-ol (300 mg, 0,80 mmol) v DCM (10 ml) sa opracoval sodnou soľou kyseliny 4(1H-2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (255 mg, 0,88 mmol), EDC (230 mg, 1,20 mmol) a DMAP (20 mg). Reakčná zmes sa premiešavala počas 96 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila medzi DCM a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala za zníženého tlaku. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou elúciou s roztokom 5 až 15 % hmotnostných metanol/DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal (E)-1-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}- prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]hex-1en-3-yl-ester kyseliny (R,S)-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yľmetyl)benzoovej ako hnedá pena (93 mg, 19 %). 1H-NMR; d (CDCI3), 9,04 (1H, s), 8,37 (1H, d,

J = 5,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = S,3 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,27 - 7,02 (9H, bm), 6,91 (1H, dd, J = 6,7, 15,6 Hz), 6,68 (2H, m), 5,72 (1H, m), 5,39 (2H, s), 3,18 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,59 (3H, s), 2,52 (4H, bs), 2,39 (3H, s), 1,87 (2H, m), 1,76 (4H, bs),

1,47 (2H, m) a 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz); 1³C-NMR; S (CDCI3), 165,1, 157,3, 153,6, 153,4, 142,1, 142,0, 141,6, 140,3, 139,8, 139,7, 136,9, 136,6, 135,4, 132,0, 131,8,

Príklad 28

N-Ety l-N-{3-[6-(3-py roli d i n-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}3-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-propylamid (a) terc.butyl-3-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-propanoát

Roztok 4-chlór-3-nitropyridínu {2,94 g, 18,54 mmol) a hydrochlorid terc.butylesteru-ft-alanínu (5,05 g, 27,8 mmol) v DMF (50 ml) sa opracoval s trietylamínom (6,5 ml, 46,4 mmol) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 50 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a vodu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za zníženého tlaku na tmavý olej. Zvyšok sa rozpustil v metanole (50 ml), opracoval s paládiovým katalyzátorom (500 mg, 10 % hmotnostných na uhlí) a premiešaval sa pod atmosférou plynného vodíka počas 24 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v zmesi kyseliny octovej (50 ml) a anhydridu kyseliny octovej (50 ml). Výsledný roztok sa zahrieval na 140 °C počas 28 hodín, ochladil a skoncentroval za zníženého tlaku. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou elúciou s roztokom 7 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal terc.butyl-3-(1H-2metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-propanoát ako bledožltý olej (1,54g, 32 %). ^H-69NMR; d (CDCI3), 8,98 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 6,7 Hz), 4,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,70 (3H, s), 1,35 (9H, s).

(b) kyselina 3-(1H-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridin-1-yl)-propánová

Roztok terc.butyl-3-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-propanoát (1,54 g, 5,9 mmol) v kyseline trifluóroctovej (50 ml) sa nechal stáť pri laboratórnej teplote počas noci. Reakčná zmes sa skoncentrovala za zníženého tlaku na hnedú gumu. Prídavok etylacetátu poskytol kyselinu 3-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propánovú ako hnedú tuhú látku, ktorá sa oddelila filtráciou (1,08 g, 89 %). ^HNMR; d (MeOD), 9,15 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,84 (3H, s).

(c) N-Etyl-N-{3-[6-(3-pyrol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyrídin-2-yl]-prop-2Eenyl}-3-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-propylamid

Roztok etyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}prop-1 E-enyljpyridin-2-yl)-prop2E-enyl}-amín (380 mg, 1,05 mmol), kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1yl)-propánovej (180 mg, 0,86 mmol), EDC (247 mg, 1,29 mmol) a HOAt (10 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 10 % hmotnostných metanolu a 1 % hmotnostné trietylamínu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo odstránilo, čím sa získal N-Etyl-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4tolyl}-prop-1E-enyl)pyndin-2-yl]-prop-2E-enyl}-3-(1H-2-metylimidazo[4,5-cfpyndin1-yl)-propylamid (91 mg, 17 %). 1H-NMR; d (MeOD), 8,68 (0,5H, s), 8,56 (0,5H, s), 8,20 (0,5H, d, J = 5,9 Hz), 7,98 (0,5H, d, J = 5,5 Hz), 7,61 (0,5H, d, J = 5,9 Hz), 7,45 (1,5H, m), 7,17 (2H, d7 J = 8,0 Hz), 7,07 (0,5H, d, J - 7,2 Hz), 7,00 (2H, m), 6,90 (1,5H, m), 6,73 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,51 (1H, m), 6,36 (0,4H, d, J = 15,9 Hz), 6,12 (0,6H, d, J = 15,8 Hz), 4,48 (2H, m), 4,02 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,24 (2H, m), 2,93 (6H, m), 2,64 (1,1 H, s), 2,60 (1,9H, s), 2,28 (3H, s), 1,82 (4H, m) a 0,95 (3H, m); ¹³C-NMR; d (MeOD), 171,8, 171,5, 158,1, 157,9, 157,0, 157,0, 155,1, 147,1,

-70147,0, 142,0, 141,8, 141,5, 140,8, 140,7, 139,1, 138,4, 135,6, 132,8, 131.7, 131,2, 130,9, 130,7, 130,5, 124,8, 124,6, 122,6, 122,5, 121,7, 107,7, 54,8, 54,8, 54,6, 50,1,48,0, 43,6, 42,8, 41,6, 41,5, 33,2, 33,0, 30,7, 24,1, 21,3, 14,2, 13,8 a 13,1.

Príklad 29

N-Cy klohexyl-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl )-pyrid in-2-yl]-prop2E-enyl}-4-(1 Η-2-metylimidazo- [4,5-c]py rid in-1 -yl)-butylamid

(a) Etyl-4-( 1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-butanoát

Použitím postupov podobných na postupy opísané v Príklade 28(a) sa použil etyl-4-aminobutyrát (3,0 g, 17,9 mmol) na prípravu etyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-butanoátu (688 mg, 75 %). ^H-NMR; d (CDCI3), 8,98 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,15 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,11 (2H, m), 1,25 (3H; t, J = 7,3).

(b) Sodná soľ kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-butánovej ~

Roztok etyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-butanoát (688 mg, 2,93 mmol) v zmesi THF a vody (4:1, 10 ml) sa opracoval s vodným roztokom hydroxidu sodného (3,04 ml 1,01 mol/l roztok, 3,07 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 40 °C počas 18 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím sa získala sodná soľ kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butánovej ako bledožltá tuhá látka (680 mg, 96 %). 1H-NMR; d (MeOD), 8,67 (1H,

-71 d, J = 0,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 5,5, 0,9 Hz), 4,20 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,58 (3H, s), 2,11 (2H, t), 1,96 (2H, s).

(c) N-Cyklohexyl-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-pro p-1 E-enyl)-py rid in-2-yljprop-2E-enyl}-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-butylamid

Roztok cyklohexyl-{3-(6-[3-pyrolidin-1 -yl-1-{4-tolyl)-prop-1 E-enylj-pyridin-2yl)-prop-2E-enyl)-amínu (990 mg, 2,37 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-butánovej (680 mg, 2,82 mmol), EDC (681 mg, 3,60 mmol) a HOAt (10 mg) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou silikagéli elúciou s roztokom 5 % hmotnostných metanolu a 1 % hmotnostné trietylamínu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím poskytlo Ncyklohexyl-N-{3-[6-(3-pyroli- din-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl}-prop-2Eenyl]-3-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-butylamid ako špinavobielu penu (279 mg, 19 %). 1H-NMR; d (CDCI3), 8,67 (0,5H, s), 8,61 (0,5H, s), 8,15 (0,5H, d.

J = 5,7 Hz), 8,11 (0,5H, d, J = 5,7 Hz), 7,43 (2H, m), 7,10 (3H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (0,5H, t, J = 6,9 Hz), 6,60 (3,5H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,17 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,01 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,51 (8H, m), 2,25 (3H, s), 2,01 (2H,

m) a 1,50 (16H, m); ¹³C-NMR; d (MeOD), 170,2, 169,2, 154,8, 152,7, 152,5,

152.1, 151,2, 140,4, 140,3, 138,0, 137,9, 136,9, 136,4, 134,6, 134,4, 134,2, 132,4,

129.1, 129,0, 128,3, 126,8, 126,2, 125,4, 125,1, 118,2, 118,1, 117,3, 117,0, 103,4, 103,3, 54,6, 51,5, 50,8, 42,0, 40,5, 40,4, 40,4, 40,1, 28,7, 27,6, 27,3, 26,8, 26,4, 23,1,22,9, 22,3, 22,0, 21,9, 21,2, 9,7 a 9,6.

Príklad 30

N-Cyklohexyl-3-fluór-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yImetyl)-N-{3-[6-(3-pyroIid in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

(a) Sodná soľ kyseliny 3-fluór-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej

Sodná soľ kyseliny 3-fluór-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej sa pripravila použitím chémie podobnej ako je opísané v literatúre pre sodnú soľ kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej. 1HNMR; d (MeOD), 8,71 (1H, d, J = 0,79 Hz), 8,18 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,62 - 7,53 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,97 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,49 (2H, s), 2,56 (3H, s).

(b) N-Cyklohexyl-3-fluór-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3pyrolidin-1 -yl-1 -{4-toly l}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok cyklohexyl-(3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}- prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)prop-2-enyl}amínu (1,13 g, 2,72 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (920 mg, 3,00 mmol), EDC (780 mg, 4,08 mmol) a HOAt (370 mg, 2,72 mmol) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad-síranom horečnatým, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 15 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal N-cyklohexyl-3-fluór-4(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl)-N-{3-(6-[3-py rol id ino-1 -(4-toly IJprop-1Eenyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ako bledohnedá pena (747 mg, 40 %). ¹H-NMR; d (CDCI₃), 9,03 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz),

-737,27 - 7,07 (9Κ, m), 6,78 (4Η, m), 5,39 (2H, s), 4,23 (2,3H, m), 3,98 (0,7H, m), 3,26 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,64 (7H, bs), 2,40 (3H, s), 1,80 (4H, bs) a 1,62 - 1,06 (10H, bm); ¹³C-NMR; d (CDCI3), 161,8, 157,8, 157,1, 153,4, 142,0, 141,9, 140,1, 139,7,

41,2, 31,8, 30,6, 25,6, 24,9, 23,4 a 13,8.

Príklad 31

N-Cyklohexyl-3-metoxy-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-p rop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl)-benzamid

McO' (a) Sodná soľ kyseliny 3-metoxy-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridin-1-ylmetyl)benzoovej.

Sodná soľ kyseliny 3-metoxy-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej sa pripravila použitím chémie podobnej ako je opísané v literatúre pre sodnú soľ kyseliny 4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl)benzoovej. ¹H-NMR; d (MeOD), 7,99 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = A.3 Hz), 6,73 - 6,67 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,06 (3H, s), 3,03 (3H, s).

(b) N-Cyklohexyl-3-metoxy-4-(1 H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6(3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid

Roztok cyklohexyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yI)prop-2E-enyl]amínu (1,05 g, 2,53 mmol), sodnej soli kyseliny 4-(1H-2-metyl-74imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej (890 mg, 2,78 mmol), EDC (730 mg, 3,80 mmol) a HOAt (340 mg, 2,53 mmol) v DMF (15 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi DCM a soľankou. Organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, čím zanechalo hnedú penu. Produkt sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli elúciou s roztokom 5 až 15 % hmotnostných metanolu v DCM. Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal Ncyklohexyl-3-fluór-4-(1H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -(4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-benzamid ako bledohnedá pena (646 mg, 37 %). ^H-NMR; d (CDCI₃), 9,00 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 5,5 Hz),

7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22 - 6,70 (13H, m), 5,31 (2H, bs), 4,23 - 3,56 (6H, bm), 3,30 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,67(4H, bs), 2,60 (3H, s), 2,39 (3H, s) a 1,82 - 1,06 (14H, m); 156,7, 153,9, 141,7, 140,5, 139,8, 137,2, 136,6, 134,8, 131,7, 131,2, 129,5,

129,2, 127,2, 124,0, 120,9, 119,9, 118,3, 109,1, 105,1, 55,5, 54,1, 53,6, 42,9, 32,0, 25,7,23,4,21,1 a 13,9,

Farmakologický Príklad 1

Inhibícia viazania [³H]-pyrilamínu na receptory Histamín-1 buniek Hela-S3

Inhibícia viazania [³H]-pyrilamínu na receptory Histamín-1 buniek Hela-S3 (zbierka - American Type Culture Collection) sa určila pomocou techník izotopického značenia a filtrácie. Suspenzia buniek v pufri (25 ml, 0,5 % albumín teľacieho séra, 0,1 % azid sodný, fosfátom pufrovaná soľanka (PBS)) sa centrifugovala pri 1000 ot./min. počas 5 minút v centrifúge JOUAN CR 422, oddelila sa, resuspendovala v pufri (25 ml) a znova centrifugovala. Bunky sa počítali pomocou hemocytometera a resuspendovali sa v pufri tak, aby poskytli konečnú koncentráciu 4,5x10^b buniek.mH, Podiel suspenzie Hela-S3 buniek (1 ml) sa pridal do skúšobných skúmaviek obsahujúcich 25 pl vehikula (50 % DMSO/pufer) alebo 25 μΙ roztoku testovanej látky (rozpustenej v DMSO a zriedenej s dostatočným množstvom PBS, aby konečná testovaná koncentrácia bola 1 pmol/l) a 25

-75μΙ [³H]-pyrilamínu (dodaný od Amersham International a zriedený s PBS na 3 nmol/l). Skúmavky sa miešali, inkubovali pri 37 °C počas 30 minút a potom sa centrifugovali pri 4 °C a 2000 ot./min. počas 2 minút. Supernatant sa odstránil a bunky sa resuspendovali v pufri (opakované x2). Bunky sa suspendovali v 300 μΙ roztoku 2:1 1 mol/l hydroxidu sodného a 1 % hmotnostné dodecylsulfátu sodného. Skúmavky sa ponechali počas noci pred tým, ako sa obsahy preniesli do scintilačných nádobiek, opracovali sa s 10 ml kvapalného scintilátora OPTIPHASE MP (OPTIPHASE MP je obchodná značka) a rádioaktivita sa merala scintilačným detektorom. Nevymeniteľné viazanie (NOB) sa určilo pomocou Astemizolu (5 x 10^- mol/l) namiesto testovanej látky. Označením početnosti pre celkové viazanie kontrolnou vzorkou vehikula ako TB a početnosti pre celkové viazanie s antagonistickou látkou ako TBA sa môže určiť percento špecifického viazania (% SB) z nasledujúcej rovnice.

%SB = (TBA-NOB)/(TB-NOB) x 100 %

Výsledky

Príklad %	Špecifické viazanie pri 1 pmol/l
1	16
2	15
3	19
4	42
5	16
6	29
7	40
8	34
9	63
10	62
11	60
12	64
13	30
16	30
17	58
22	31
26	26

-76Farmakologický Príklad 2

Inhibícia PAF-Indukovanej agregácie krvných platničiek

Samce bielych králikov New Zealand (3,0 - 3,5 kg) sa anestetizovali intravenóznym podávaním pentobarbitónu sodného, 18 mg.mM, cez marginálnu ušnú cievu. Trachea sa obnažila a spojila s respiračným čerpadlom (Harvard UK), čím sa získalo umelé dýchania. Obnažila sa a kanylovala krčná tepna a zviera sa nechalo vykrvácať. Krv sa zachytila do striekačky obsahujúcej citran sodný (3,8 % hmot./obj.) v pomere 1 diel citrátu : 9 dielov krvi.

Zachytená krv sa centrifugovala pri 180 x g počas 15 minút pri laboratórnej teplote (21 °C), aby sa pripravila plazma obohatená krvnými doštičkami (PRP). Zostávajúca krv sa potom centrifugovala pri 1800 x g počas 10 minút pri laboratórnej teplote, aby sa získala plazma ochudobnená krvnými doštičkami (PPP).

Počet krvných doštičiek v PRP sa meral pomocou diferenciálneho analyzátora krviniek Technicon HA (Bayer Diagnostics UK) a upravil sa s PPP, tak aby sa získal konečný počet krvných doštičiek 500000 na pl plazmy, čo je normálny fyziologický počet krvných doštičiek pre králikov. Korigovaná PRP sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu počas 30 minút pred použitím.

Štúdie agregácie sa uskutočnili pomocou 4-kanálového agregometra (PAP4C, BioData USA) nasledujúcim spôsobom: 400 μΙ alikvóty PRP sa umiestnili do silikonizovaných kyviet a inkubovali sa pri 37 °C počas 1 až 2 minút vo vyhrievacom bloku agregometra. Základná línia (100 % agregácia) sa nastavila použitím PPP (500 μΙ v silíkonizovanej kyvete). PRP sa umiestnila do meracieho l

otvoru agregometra a pridala sa tyčinka miešadla. Vzorka sa premiešavala pri 1000 ot./min. Prístroj sa aktivoval na nastavenie hladiny agregácie 0 %. Pridala sa testovaná látka alebo vehikulum (50 μΙ) k PRP, kde sa zaznamenali účinky na základnú líniu. 3 minúty po testovanej látke alebo vehikule sa k PRP pridala PAF (100 ng.mH ako 50 μΙ alikvót). Agregácia sa merala počas ďalších 4 minút po pridaní PAF a zaznamenalo sa maximum agregácie počas 4 minút.

Uskutočnil sa trikrát opakovaný výskum rôznych koncentrácií testovanej látky. Údaje sa vyjadrili ako 0 % agregácia vzorky a údaje testovanej látky sa

-77porovnávali s údajmi vehikulá, aby sa získalo % inhibície PAF-indukovanej agregácie, z ktorého sa mohli určiť hodnoty IC50.

PAF sa upravila v sterilnom soľnom roztoku (NaCI 0,9 % hmot./obj.) obsahujúcom BSA (0,25 % hmotn./obj.) z počiatočného zásobného roztoku (10 mg.mM v EtOH). Testované látky sa pripravili ako 1x10^-3 mol/l zásobné roztoky v sterilnom soľnom roztoku obsahujúcom molové ekvivalenty 1 mol/l HCI (obj./obj.) alebo v DMSO.

V nasledujúcich výsledkoch je zahrnutá porovnávacia látka A. Látka A sa pripravila ako je opísané v EP-A-260613 (G.D. Searle), ale nie je časťou tohto vynálezu. Ako vidno z výsledkov porovnávacej látky, pozorovalo sa, že látky podľa tohto vynálezu, z ktorých všetky zahrnujú fragment schopný antagonistickej aktivity k Hί , vykazujú zlepšenú PAF antagonistickú aktivitu v porovnaní s látkou A.

(A)

Výsledky

Príklad PAF-Indukovaná agregácia krvných doštičiek

1	IC50 (nmol/l) 2100
2	542
3	. 1480
4	167
5	2200
6	333
7	133
8	92
9	43
10	2010
11	176
12	58
13	238
16	130
17	315
22	62
látka A	74000

-78Farmakologický Príklad 3

Histamínom indukované zúženie priedušiek u anestetizovaného morčaťa

Po orálnom podaní testovanej látky alebo vehikula orálnej sondy sa samce morčaťa Dunkin-Hartley (350 - 400 g) sa anestetizovali intraperitoneálnou injekciou 60 mg.kg^_1 pentobarbitónu sodného (Sagatal, May & Baker UK). Rezom v stredovej línii krku sa kanylovala trachea a spojila sa s malým respirátorom (Harvard, UK). Zvieratá boli na umelom dýchaní s rýchlosťou 30 nádychov za minútu s respiračným objemom 8 až 10 ml, aby sa získal pokojový tracheálny nádychový tlak 2000 Pa (15 mm Hg) podľa merania prevodníkom fyziologického tlaku (typ P23XL, Spectramed USA) pripojeným na bočné rameno respiračného okruhu.

Jugulárna žila sa kanylovala pre podávanie propranolol a pre infúziu histamínu. Krčná tepna sa kanylovala pre meranie arteriálneho krvného tlaku pomocou prevodníka fyziologického tlaku (typ P23XL, Spectramed USA). Krvný tlak a tracheálny nádychový tlaku sa zaznamenal zapisovačom s tepelným polom (typ TA400O, Gould Electronics UK).

Po vhodnej vyrovnávacej dobe sa podal propranolol (1 mg.kg-1 i.v. & 3 mg.g^-'* s.c. Sigma Chemical Co. UK) na inhibovanie výsledného uvoľnenia katecholamínu nasledujúceho po podaní histamínu.

Histamínová infúzia (10 pg.kg^min'¹ s rýchlosťou 10 ml za hodinu pomocou perfúzneho čerpadla typu Perfuser securer FT, B. Braun Nemecko) sa začala jednu hodinu po orálnom podaní testovanej látky alebo vehikula. Zmeny tracheálneho nádychového tlaku a krvného tlaku liečivom opracovaných zvierat sa porovnávali so zmenami vehikulom opracovaných zvierat a určili sa ED5Q. Testovala sa jedna dávka testovanej látky na zviera.

-79Výsledky

Príklad

ED50 mg.kg^-1, p.o. alebo % inhibície 0,40 0,85 1,00 % pri 10 mg/kg 1,00

Farmakologický Príklad 4

PAF indukované zúženie priedušiek u anestetizovaného morčaťa

Po orálnom podaní testovanej látky alebo vehikula orálnej sondy sa samce morčaťa Dunkin-Hartley (350 - 400 g) sa anestetizovali intraperitoneálnou injekciou 60 mg.kg-'' pentobarbitónu sodného (Sagatal, May & Baker UK). Rezom v stredovej línii krku sa kanylovala trachea a spojila sa s malým respirátorom (Harvard, UK). Zvieratá boli na umelom dýchaní s rýchlosťou 30 nádychov za minútu s respiračným objemom 8 až 10 ml, aby sa získal pokojový tracheálny nádychový tlak 2000 Pa (15 mm Hg) podľa merania prevodníkom fyziologického tlaku (typ P23XL, Spectramed USA) pripojeným na bočné rameno respiračného okruhu.

Propranolol (1 mg.kg^-’' i.v. & 3 mg.kg^-’' s.c. Sigma Chemical Co. UK) sa podával 10 minút pred PAF aby sa zabránilo bronchodilatačnej aktivite katecholamínov, ktoré sa môžu uvoľniť ako odozva na podanie PAF. PAF (100 ng.kg^-1

i.v. bolus) sa podával jednu hodinu po orálnom podaní testovanej látky alebo vehikula.

-80Zmeny tracheálneho nádychového tlaku a krvného tlaku liečivom opracovaných zvierat sa porovnávali so zmenami vehikulom opracovaných zvierat a určili sa ED5Q. Testovala sa jedna dávka testovanej látky na zviera.

Výsledky

Príklad	ED50 mg.kg
3	5,8
4	1,55
13	2,55
16	1,55
20	4,20

f

Claims

1. Imidazopyridínové deriváty všeobecného vzorca II (II) kde:

L a A sú také, že (i) L znamená nerozvetvený nasýtený alebo nenasýtený divalentný uhľovodíkový reťazec, ktorý má do 6 uhlíkových atómov a A znamená väzbu, alebo (ii) L znamená väzbu alebo -CH2- a A znamená divalentnú 1,4fenylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná s C-|-Cg alkylom, C2-CQ alkenylom, kyanoskupinou, halogénom alebo C-j-Cg alkoxylom;

X znamená (a) -O-; alebo (b) -N(R1)- kde R1 znamená vodík, Cj-Cg alkyl, C2-CQ alkenyl, C2-Cg alkinyl, C3-C8 cykloalkyl alebo nearomatický 5 až 7 členný heterocyklyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný s jednou alebo viacerými C-j-Cgalkylovými, -(C=O)O(C<|-Cgalkyl), -COOH, alebo fenylovými skupinami;

R2 znamená vodík, C-j-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkinyl, C3-CQ cykloalkyl alebo nearomatický 5 až 7 členný heterocyklyl, z ktorých ktorýkoľvek môže byť substituovaný s jednou alebo viacerými Cj-Cgalkylovými, -(C=O)O(C-|-Cgalkyl), COOH, alebo fenylovými skupinami;

R3 znamená vodík, Čj-C4 alkyl, halogén, kyanoskupina, trifluórmetyl alebo C1-C4 alkoxyl;

-82W znamená -N= alebo -C=;

D znamená vodík alebo hydroxyl a E znamená vodík, alebo D a E spolu znamenajú -C=C-;

R4 a R⁵ sú nezávisle C-j-Cgalkyl alebo spolu s dusíkovým atómom na ktorý sú pripojené tvoria nearomatický 5 až 7 členný hetérocykličký kruh, ktorý môže obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy iné než dusíkový, na ktorý sú R4 a R5 pripojené;

2. Imidazopyridínové deriváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m, že L je 1,2-etylén alebo 1,3-propylén a A je väzba.

3. Imidazopyridínové deriváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že L je -CH2- a A je 1,4-fenylén, 3-fiuór-1,4-fenylén alebo 3-metoxy-1,4fenylén.

4. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že X znamená -N(RI)-, kde R^ znamená vodík, cyklopropyl, cyklopentyl, 3,5-dimetylcyklohex-1-yl, 3-metylbut-1-yl, n-butyl, izo-butyl, sek.butyl, terc.butyl, n-propyl, izopropyl, n-pentyl, n-nonyl, 2etylkarboxylát-3-metylbut-1-yl, benzyl, alebo tetrahydropyranyl.

5. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov. 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že X znamená -N(R¹)-, kde R1 znamená cyklohexyl, metyl alebo etyl.

6. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že R^ znamená vodík.

-837. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že B znamená -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -CH2CH=CH- alebo -CH=CHCH2-.

8. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že B znamená -CH=CH- (trans).

9. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že R³ znamená vodík, C1-C4 alkyl, alebo halogén.

10. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že R³ znamená metyl.

11. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že W znamená -N=.

12. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že Da E uvažované spolu znamenajú -C=C-;

13. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že R4 a r5 spolu znamenajú skupinu -(CH2)m'> kde m je 5, alebo 6.

14. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúce sa tým, že R^ a R³ spolu znamenajú skupinu -(CH2)m^_. kde m je 4.

15. Imidazopyridínové deriváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa. tým, že L je -CH2- a A je 1,4-fenylén, 3-fluór-1,4-fenylén alebo 3-metoxy-1,4-84fenylén; X znamená -N(R¹)-, kde R¹ je cyklohexyl, metyl alebo etyl; R² je vodík; B je -CH=CH- (trans); R³ je metyl; W je -N=; D a E uvažované spolu znamenajú C=C-; a R^ a R5 spolu znamenajú skupinu (CH2)m> kde m je 4, alebo jej farmaceutický alebo veterinárne prijateľná kyslá adičná soľ, solvát alebo hydrát.

16. Imidazopyridínový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-cyklohexyl-4(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-(E)-(3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl)-prop-2-enyl}-benzamid, alebo jeho farmaceutický alebo veterinárne prijateľná kyslá adičná soľ, solvát alebo hydrát.

17. Imidazopyridínový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-etyl-4-(1H-2metylimidazo[4,5-c]-pyridin-1 -ylmetyl )-N-(E)-{3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2-enyl}-benzamid, alebo jeho farmaceutický alebo veterinárne prijateľná kyslá adičná soľ, solvát alebo hydrát.

18. Imidazopyridínové deriváty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozotávajúcej z:

3-[6-(3-py rol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-p rop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]prop-2E-enylester kyseliny 4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)benzoovej,

3- [6-(3-pyrolidin-1 -yl-1-{4-tolyl}prop-1 E-enyl)pyridin-2-yl]propylester kyseliny 4-(1H2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej,

N-metyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

4- (1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-(6-(3-pyrolídino-1 -(4-tolyl}-prop1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-(3-metyl-but-1-yl)-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-(3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 -benzamid,

-85N-izo-butyl-4-(1 H-2-metyIimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-(3-[6-(3-pyrolidin-1-yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-cyklopentyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-(R,S)-sek.butyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl-metyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)- pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-terc.butyl-4-( 1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 -yl1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-3_>5-dimetylcyklohexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-(3-[6-(3pyrolidin-1-yl-1-(4-tolyt}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-izo-propyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl·

1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid, etylester kyseliny (S)-4-Metyl-2-([4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)ben zoyl]-(3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-ami no)-pentánovej,

N-benzyl-4-(1H-2-metylÍmidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yI-1{4-tolyl)-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-propyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl mety I )-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl)-benzamid,

N-cyklohexyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{S-[6-(3-pyrolidin-1yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-propyl}-benzamid,

-86N-cyklopropyl-4-(1 H-2-metylimidazo(4,5-c]pyridin-1 --yl mety I )-N-{3-[6-(3-py rol id in-1 yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

3-[6-(3-py ro I id in-1 -yl-1 -{4-toly I )-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]but-3E-en-2-yl-ester kyseliny (R,S)-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej,

N-cyklohexyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -y I metyl )-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 yl-1-{4-p-chlórfenyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-4-tetrahydropyranyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3py rol id in-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-butyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl metyl)-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl)-benzamid,

N-pentyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-(3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-nonyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl mety I )-N-{3-(6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 {4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-hexyl-4-(1 H-2-metylimidazo(4,5-c]pyridin-1 -ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1 -{4tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-metyl-4-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pýridin-1 -yl)-N-{3-[6-(3-py rolid i n-1₇yl-l-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid, (E)-1-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]hex-1E-en-3-ylester kyseliny (R,S)-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)benzoovej,

N-etyl-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1 -yl-1-{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}3-(1 H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1 -yl)-propylamid,

-87N-cykloh exyl-N-{3-[6-(3-py rol id i n-1 -yl-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop2E-enyl)-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-butylamid,

N-cyklohexyl-3-fluór-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-{3-[6-(3-pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid,

N-cyklohexyl-3-metoxy-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-ylmetyl)-N-(3-[6-(3pyrolidin-1-yl-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl)-pyridin-2-yl]-prop-2E-enyl}-benzamid, a ich soli, hydráty a solváty.

19. Farmaceutický alebo veterinárny prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje látku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov spolu s farmaceutický alebo veterinárne prijateľným nosičom.

20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m, že je upravený na orálne podávanie.

21. Spôsob zvládnutia (pod ktorým sa mieni liečenie alebo profýlaxia) chorôb alebo stavov sprostredkovaných histamínom a/alebo PAF u cicavcov, vrátane ľudí, ktorý zahrnuje podávanie týmto cicavcom účinného množstva látky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18.

22. Imidazopyridínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne, zvlášť na zvládnutie (pod ktorým sa mieni liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo stavov sprostredkovaných histamínom a/alebo PAF.

23. Použitie imidazopyridínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na prípravu činidiel na zvládnutie (pod ktorým sa mieni liečenie alebo profylaxia) chorôb alebo stavov sprostredkovaných histamínom a/alebo PAF.

-8824. Spôsob podľa nároku 21, látka na použitie podľa nároku 22, alebo použitie podľa nároku 23, vyznačujúce sa tým, že choroba alebo stav je nízky tlak, trombocytopénia, zúženie priedušiek, obehový šok, zvýšená vaskulárna permeabilita (edém/erytém), alergická nádcha, zápal prínosových dutín, astma, dermatitída, psoriáza, žihľavka, anafýlaktický šok, zápal spojiviek, pruritus, zápalové ochorenie brucha a kolitída.

25. Medziprodukt vzorca V na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 1, kde X predstavuje -N(R1)-, kde R”!, R², B, W, D, E, R³, R⁴ a R³ sú definované v nároku 1.

26. Medziprodukt zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorom R1 je cyklohexyl, metyl alebo etyl; R² je vodík; B je -CH=CH- (trans); R³ je metyl; W je -N=; D a E uvažované spolu znamenajú -C=C-; a R⁴ a R⁵ spolu znamenajú skupinu -(CH2)_m, kde m je 4.

27. Medziprodukt podľa nároku 26, ktorým je metyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín, etyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1-{4-tolyl}-prop-1E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}-amín, alebo cyklohexyl-{3-(6-[3-pyrolidino-1 -{4-tolyl}-prop-1 E-enyl]-pyridin-2-yl)-prop-2E-enyl}amín.