JPS5993021A - フエノ−ル誘導体、その製造方法及びそれを用いた医薬調製剤 - Google Patents
フエノ−ル誘導体、その製造方法及びそれを用いた医薬調製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
フェノール誘導体
本発明は新規フェノール誘導体に関し、更に詳しくは、
一般式： （式中、班は水素又はアシル基を表わし、Ｒ１はヒドロ
キシメチル、エステル化もシくハニーチル化されたヒド
ロキシメチル、ホルミル又はアセタール化されたホルミ
ルを表わし、Ｒ２は水素もしくは脂些族基を表わし、Ｒ
３は２つの一価炭化水素基もしくは１つの二価炭化水素
基であって、場合によって少なくとも一つのへテロ原子
によって炭化水素基の炭素が置き換えられて中断される
ことがある基によって二置換されたアミン基を表わし、
Ａは場合によっては前式に加えて更に、置換基を有する
ことがある芳香族環を表わす。）で示される新規フェノ
ール誘導体、それらの塩及びそれらの異性体、並びに、
式（Ｉ）の化合物、それらの塩及びそれらの異性体の製
造方法、並びに、それらの化合物を含有する医薬調製剤
、並びに、医薬の活性成分としての及び／又は医薬調製
剤の製造へのそれらの用途に関する。 アシル基としては、例えば、低級アルカノイル基もしく
はアリール−低級アルカノイル基が挙げられ、具体的に
は、フェニル−低級アルカノイル基であって、そのフェ
ニル部分が置換基を有しないもの、−置換されているも
の又は多置換されているもので１、置換されている場合
には、フェニル基が次に述べる１つ以上の置換基を有す
るもの等が挙げられる：即ち、フェニル基が有すること
ができる置換基としては、低級アルキル、低級アルケニ
ル等の脂肪族基であって、場合によっては分枝含有して
いてもよく、好ましくは、その２つの炭素原子が架橋結
合されているもの、３〜８個の炭素原子を有する低級ア
ルキレン等の３もしく１ｌ−ｔ４員のアルキレン、ヒド
ロキシ低級アルキルもしくはハロ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニ
ル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲン及びニトロ
がある。 カルボン酸によってエステル化されたヒドロキシメチル
としては、例えば、場合によっては置換されていること
がある低級アルヵンヵルヵ？ン酸、例えば、酢酸によっ
てエステル化されたヒドロキシメチルが挙げられ、一方
、アルコールによってエーテル化されたヒドロキシメチ
ルとしては、例えば、メタノールもしくはエタノールの
ような低級アルコールによってエーテル化されたヒドロ
キシメチルが挙げられる。 アセタール化されたホルミルとしては、例えば、低級ア
ルカノールもしくは低級アルヵンソオールによってアセ
タール化されたホルミル、具体的には、ジー低級アルコ
キシメチル（例えばソメトキシメチルもしくはソエトキ
シメチル）又は低級アルケンジオキシメチル（例えばエ
チレンソオキシメチルもしくはトリメチレンツオキシメ
チル）が挙げられる。 脂肪族基Ｒ２としては、特に飽和脂肪族基であって置換
基の無く、特に、低級アルキル基であるものが皐げられ
る。 芳香族ｆｆ１Ａは式（１）の置換基に加えて、別の置換
基によって一置換又は多置換されていてもよい。 このような置換基としては、脂肪族基、具体的には、低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、低級アルケニルであって、場合によっては分枝な有
していてもよく、好ましくは、２つの隣る炭素原子が架
橋されているもの、低級アルキレン等の３もしくは４員
アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホニル、ハロ
ゲン、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び
／又はニトロ、又はＲｓ ｔ−除く置換基を有していな
くてもよい−。 ２つの一価炭化水素基によって二置換されたアミン基と
しては、例えば、低級アルキル基のような一価の脂肪族
基であって、置換基が無くても有つてもよく、置換基を
有する場合には、３〜７員のシクロアルキル又はアリー
ルによって置換され、置換基のフェニルは更に置換基が
無くても有ってもよく、更に置換されている場合には、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキレン、ヒド
ロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低
級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ア
ルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又はニトロ
等によって置換されている一価の基がある。二価の炭化
水素基によって二置換されているアミノ基としては、例
えば、二価の脂肪族基であって、脂肪族基の炭素原子が
場合によってはアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサも
しくはチアによって置き換えられて中断されていてもよ
いもの、具体的には、低級アルキレン、（例えば１つ以
上の二重結合を有する）低級アルケニレン又は低級アル
キレンもしくは低級アルケニレンであってそれらの基の
炭素原子がアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサもしく
はチアにょって置き換えられて中断されているもの（ま
た低級アルキレンもしくは低級アルケニレンは分枝を有
し、４〜１４個の炭素原子好ましくは４〜７の炭素原子
′ｆｔ有していてもよい。）がある。またこのような環
状アミンは１つ又は２つのオルト位置のベンゾ縮合環系
を有していてもよい。 Ｒ３としては、好ましくは、ジ低級アルキルアミノ、シ
クロアルキル低級アルキル−低級アルキルアミノ、ソシ
クロアルキル低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニ
ル−低級アルキルアミノ、ソフェニル低級アルキルアミ
ノ、フェニル低級アルキルシクロ−低級アルキルアミノ
、及び、また、各々の基が５〜８員好ましくは５〜６員
から成る、低級アルキレンアミノ、（例えば１つ以上の
二重結合を有する）低級アルケニレンアミノ、アザ低級
アルキレンアミノ、Ｎ′−低級アルキルアザー低級アル
キレンアミノ、オキサ低級アルキレンアミノ、チア低級
アルキレンアミノ、アザ低級アルケニレンアミノ、Ｎ′
−低級アルキルアザー低級アルケニレンアミノ、オキサ
低級アルケニレンアミノもしくはチア低級アルケニレン
アミノが挙げられ、また低級アルキレンアミノ及び低級
アルケニレンアミノは分枝を有していてもよく、従って
、４〜１４好ましくは４〜７個の炭素原子を有するもの
であってもよい。このような基Ｒｓ ′ｆ：例示するな
らば、ピロリジン−１−イル、２−もしくは３−ビロリ
ン−１−イル、ビロール−１−イル、ピペラジン−１−
イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、ビロール
−１−イル、ビペリソンー１−イル、ベルヒドロアゼピ
ン−１−イル、ビペラ゛ソンー１−イル、モルホリン−
１−イル、ベルヒドロアゼピン−１−イル、ぎペラノン
−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−
４−イル、３−メチールイミダゾリンー１−イル、４−
メチルピペラジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イ
ル、２−９３−もしくは４−イミダシリン−１−イル、
オキサゾリジン−３−イル、４−オキサゾリン−３−イ
ル、チアゾリジン−３−イル及び４−チアゾリン−３−
イルが挙げられる。 またＲ３としては、１つ以上のオルト位ベンゾ縮合環系
を有する、低級アルキレンアミノもしくは低級アルケニ
レンアミノが挙げられ、具体的にはインドール−１−イ
ル、インドリン−１−イル、インインドール−２−イル
、イソインドリン−２−イル、カルバゾール−９−イル
もしくはβ−カルボリン−９−イルが挙げられる。 本明細書において、゛低級”と相称される有機基・有機
化合物は、好ましくは７個以下、特に好ましくは４個以
下の炭素原子からなる有機基・有機化合物であると理解
するべきである。 本明細書中で使用される用語の一般的な意味は下記のよ
うに定義される。 低級アルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１９ｅ
ｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのみならｆ低級という用
語に対応するペンチル、ヘキシル及びヘプチル基をいう
。 ヒドロキシ低級アルキルとは、例えば、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル又は２−もしくは３−ヒドロ
キシプロピルをいう。 ハロ低級アルキルとは、例えば、クロロメチル又はトリ
フルオロメチルをいう。 低級アルケニルとは、例えば、２−ｆロペニル、２−も
しくは３−ブテニル又は１．３−プタソエニルをいう。 ３−又は４−負から成る低級アルキレンとは、例えば、
トリメチレンもしくはテトラメチレンのような直鎖低級
アルキレン又は２．４−ブチレン、２．４−ペンチレン
もしくは２−メチル−１，３−グロビレンのような鎖の
中間の炭素原子に遊離原子価を有する分枝低級アルキレ
ンをいう。 低級アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、５ｅｅ−ブトキシ、ｔｅｒｔ −ブトキシのみ
ならず、低級という用語に対応するペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ及びヘプチルオキシをいう。 低級アルキルチオとは、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−グロビルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ、インブチルチオ、８ｅｅ−プチルチオ又はｔｅｒ
ｔ−ブチルチオをいう。 低級アルカンスルフィニル又は低級アルカンスルホニル
とは、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニ
ル、ｎ−プロノぐンスルフイニルもシくバインプロパン
スルフィニル又はメタンスルホニル、エタンスルホニル
、ｎ−プロパンスルホニルもしくはイソプロパンスルホ
ニルをいう。 ハロダンとは、弗素、塩素などの原子番号３５以下のハ
ロゲンのみならず、沃素を含めていう。 低級プルカッイルオキシとは、例えば、アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、５ｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチリルオキシをいう
。 低級アルカノイルとは、例えば、アセチル、ゾロぎオニ
ル、ブチリル、イソブチリル又はｔｅｒｔ−ブチリルを
いう。 ３〜７員から成るシクロアルキルとは、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクｏヘキ
シル又はシクロブチルをいう。 低級アルキレンとは、例えば、４〜１０個の、特に４も
しくは５個の炭素原子を有する４〜７員の低級アルキレ
ンでおって、具体的には、テトラ−、ヘンターもしくは
ヘキサ−メチレンのよりな直鎖アルキレンのみならず、
２，３−ジメチレン−１，４−ブチレンもしくは２，３
−ジエチル−１，４−ブチレンのような分枝アルキレン
を含めていう。 アルキレンの炭素原子がアザもしくはＮ−低級アルキル
アザによって置き換えられている低級アルキレンとは、
例えば、２−アザテトラメチレン、３−アザペンタメチ
レンもしくは３−メチルアザペンタメチレンのような４
〜７員のモノアザ低級アルキレン又はＮ′−低級アルキ
ルモノアザー低級アルキレンをいう。 アルキレンの炭素原子がオキサ又はチアによって置き換
えられて中断された低級アルキレンとは、例えば、３−
オキサペンタメチレンもしくは３−チアペンタメチレン
のようなモノオキサ低級アルキレン又はモノチア低級ア
ルキレンをいう。 低級アルケニレンとは、例えば、４〜１０個の、特に４
又は５個の炭素原子を有し、例えば、１つ以上の二重結
合を有するアルケニレンであって、例えば、４〜７員の
低級アルケニレン、具体的には、ブチ−２−エン−１，
４−イレン、ブタ−１，３−ツエン−１，４−イレン、
ペンテ−２−エン−１，５−イレンもしくはペンタ−１
，３−ジエン−１，５−イレン、ペンタ−１，４−ジエ
ン−１゜５−イレン、ヘキセ−３−エン−２，５−イレ
ンもしくはヘキサ−２，４−ジエン−２，４−イレン等
をいう。 １つ以上の二重結合ヲ有し、アルキニ〈ンの炭素原子が
アザもしくはＮ−低級アルキルアザによって置き換えら
れて中断されている低級アルケニレンとは、例えば、２
−アザブテン−１−イレン、２−アザブテン−２−イレ
ン、２−アザブテン−３−イレン、２−メチルアザブテ
ン−３−イレン又は２−アザブタツエン−１，３−イレ
ンをいう。 本発明の式（■）の化合物は、Ｒ３が十分な塩基性を有
するならば、好ましくは、医薬として許容可能な塩、例
えば医薬として許容可能な酸付加塩にせしめることがで
きる。これらの塩を得るには、例えば鉱酸等の無機強酸
（例えば硫酸、リン酸又はハロダン化水素酸）や、例え
ば低級アルカンカルボン酸のような残有機カルポジ酸、
例えば氷酢酸場合によっては不飽和であってもよいソカ
ルがン酸（例えハ、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸も
しくはフマル酸）、ヒドロキシカルぎン酸（例えば、酒
石酸もしくはクエン酸）又は低級アルカンスルホン酸も
しくは場合によっては置換基を有することがあるベンゼ
ンスルホン酸等のスルポン酸（例えば、メタンスルホン
酸もしくはｐ−）ルエンスルホン酸）が用いられる。 また、本発明には、医薬の用途には不適性な塩類も含ま
れる。なぜならば、そのような塩であっても、本発明の
遊離化合物の単離もしくは精製に用いることができ、ま
た、医薬として許容できる塩の製造に用いることができ
るからである。 式（１）の化合物であってＲ１がホルミルを、狗が水素
を表わす化合物の異性体としては、例えば、次式： で示される化合物がある。この式（■りの化合物は対応
する式（Ｉ）の開環型と平衡している。このような化合
物も本発明に含まれるものである。 式（１）の化合物は、有用な薬理学的性質を有している
。、これら化合物は特に優れた消炎作用を有する。この
消炎作用は、例えば、Ｐａ５ｑｕａｌｅ らの著“薬
剤と作用（Ａｇ、 ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎ） ’、 ５
、２５６（、１９７５）に記載された方法に準じて、
０．１〜約１００η／にりの経口投与で、カラゲエニン
によって訪発さｙｔだラットの足の浮腫が抑制されるこ
と、及びＬＲｉｅｓｔｅｒｅｒらの著″薬理学（Ｐａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）”。 ２．２８８（１９６９）の記載の方法に準じて、ｏ、ｉ
〜約１００ ｍＷ／に９の経口投与で、アソユ／Ｓンド
によって生ずる関節炎モデルが抑制される事爽によって
実証することができる。また、式（１）の化合物ハ、ア
ラキドン酸からのブロスタグシンジンの合成を禁止する
ので、解熱性を有する。 また、式（Ｉ）の化合物は直接的なアンチーノシセグテ
イグ（抗−有害受答器： ａｎｔｉ−ｎｏｃｉｃｅｐｔ
ｉｖｅ）活性を有する。このことは、例えば、Ｌ、Ｃ，
Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔら著の” Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、” １２５ 、２３
７（１９５９）に記載されているように、１〜１００り
／縁の経口投与で、フェニル−ｐ−ベンゾキノンによっ
て誘発されたマウスの疼痛症候群が軽減されることによ
って実証することができる。 更に、式（１）の化合物は、紫外線スペクトルの範囲か
ら表皮上に紅斑を生せしめる光線（波長２９０〜３２０
ｎｍの光線）を吸収し、一方、波長が約３２０〜４０
０ｎｍのタンニング線（ｔａｎｎｉｎｇｒａｙｓ ）を
透過せしめる性質を有し７ている。 その結果、これらの化合物は、消炎剤及び／又は（局所
）鎮痛剤のみならず、解熱剤として使用することができ
る。また、これらの化合物は、例えば美容用の遮光剤と
しての用途にも適する。 本発明は、例えば、式（■）（式中、鳥は水素、低級ア
ルカノイル基もしくはアリール低級アルカノイル基を表
わし、Ｒ，はヒドロキシメチル又はカルボン酸によって
エステル化されたヒドロキシメチルもしくはアルコール
によってエーテル化されたヒドロキシメチル又はホルミ
ルもしくはアルコールによってアセタール化されたホル
ミルを表わし、Ｒ２は飽和もしくは不飽和の脂肪族基を
表わし、Ｒ３は２つの一価の脂肪族基によって二置換さ
れたアミン基又は１つの二価の脂肪族基であって場合に
よってはアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサもしくは
チアによって中断されていてもよいものによって二置換
されたアミン基を表わし、Ａは、更に、脂肪族基、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィ
ニル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン
、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又
はニトロによって一置換もしくは多置換されていてもよ
い芳香族環又はＲ３以外には置換基を有しなくてもよい
芳香族環を表わす。）の化合物とそれらの塩、特に医薬
として許容可能な塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は、例えば、式（■）（式中、ＲＯは水素、低級
アルカノイル又はフェニル低級アルカノイルであってフ
ェニル基が置換基を有［７ないもの若しくは低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級
アルケニル、３もしくは４員の低級アルキレン、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニ
ル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロヶゞン
、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又
ハニトロによって一置換もしくは多置換されているもの
を表わし、Ｒ，はヒドロキシメチル又は場合によっては
置換基を有していてもよい低級アルカンカルボン酸によ
ってエステル化されたヒドロキシメチル又は低級アルコ
ールによってエーテル化されたヒドロキシホルミル又は
ホルミルもしくは低級アルコールによってアセタール化
されたホルミルを表わし、Ｒ２は水素もしくは低級アル
キルを表わし、Ｒ１は、一方のタイプとして、Ｎ、Ｎ−
ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−
低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル
低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジシクロ低級アルキル−
低級アルキルアミノ、Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−フ
ェニル低級アルキルアミノもしくはＮ、Ｎ−ジフェニル
−低級アルキルアミノ又は、他方のタイプとして、各基
が５〜８負から成る、低級アルキレンアミノ、低級アル
ケニレンアミノ、低級アルキレンアミノであってモノア
ザ、Ｎ′−低級アルキルモノアザ、モノオキサもしくは
モノチアによってアルキレン部が中断されたもの、低級
アルケニレンアミノであってモノアザ、Ｎ′−低級アル
キルモノアザ、モノオキサもしくはモノチアによってア
ルケニレン部が中断されているもの、１つ以上のオルト
位ベンゾ縮合環系を有する低級アルキレンアミノもしく
は低級アルケニレンアミノであって、低級アルキレン及
び低級アルケニレンが分枝を有していてもよく、分枝が
無くてもよく、４〜１４個（好ましくは４〜７個）の炭
素原子を有し、しかも／或いは１つ以上のオルト位ベン
ゾ縮合環系を有し、フェニルもしくはベンゾが置換され
ていなくてもよく、もしくはハロ低級アルキル、低級ア
ルケニル、３もしくは４員の低級アルキレン、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル
、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲノ、低
級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又はニ
トロにょシー置換もしくは多置換されているものを表わ
し、Ａは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ
低級アルキ゛ル、低級アルケニル、３もしくは４員の低
級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
級アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホニル、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルカノイル及び／又はニトロによって一置換又は多置換
されていてもよ＜ 、 Ｒｑ以外には置換基を有してい
なくてもよい芳香族環を表わす。）の化合物とそれらの
塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は、％に、式： （式中、Ｒｏは水素又はアセチル等の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ１はヒドロキシメチル、低級アルカノイル
オキシメチル、低級アルコキシメチル、ホルミル又はジ
低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２は水素又はメチル
のような低級アルキルを表わし、Ｒ１は、一方のタイプ
として、ジベンソルアミノ等のＮ、Ｎ−ジフェニル低級
アルキルアミノ又は他方のタイプとして、各基が５〜８
員から成る、１−ピペリジノ等の低級アルキレンアミノ
、４−モルホリノ等のモノオキサによってアルキレンが
中断されている低級アルキレンアミノ、又はインドリン
−１−イルもしくバインド−ルー１−イル等のような１
つのオルト位ベンゾ縮合環系を有する低級アルキレンア
ミノもしくは低級アルケニレンアミノを表わし、及び／
又は、Ｒａ 、 Ｒｂ及びＲｃの各々は、相互に独立し
て、水素、メチル等の低級アルキル、塩素もしくは臭素
等のハロゲノを表わす。）の化合物、それらの塩及びそ
れらの異性体を含む。 本発明は、とシわけ、式（Ｉａ）Ｃ式中、馬は水素又は
アセチル等の低級アルカノイル（特に５個以下の炭素原
子を有する低級アルカノイル）を表わし、Ｒ１はヒドロ
キシメチル、低級アルカノイルオキシメチル、低級アル
コキシメチル、ホルミルもしくはジ低級アルコキシメチ
ルを表わし、Ｒ２は水素又はメチル等の低級アルキル（
％に、４個以下の炭素原子を有する低級アルキル）を表
わし、Ｒ１はＮ、Ｎ−ジ、メチルア・ミノ等のジ低級ア
ルキルアミノ（特に、アルキル部位に４個以下の炭素原
子を有する）低級アルキルアミノ）、ビロリソンー１−
イル等の５〜８員の低級アルキレンアミノ、ビロール−
１−イル等の５〜８員の低級アルケニレンアミノ、モル
ホリン−４−イル等の５〜８員のモノオキサ低級アルキ
レンアミノを表わし、Ｒａ及びＲｅの各々は水素を表わ
し、ｒｔｂは塩素等のノ１０グン（特に原子番号が３５
以下の）・ログン）を表わす。〕の化合物、それらの塩
及びそれらの異性体を含む。 本発明は、と９わけ、式（Ｉａ）Ｃ式中、馬は水素又は
アセチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイ
、ルを表わし、＆ ｌａヒドロキシメチル、低級アルカ
ノイルオキシメチル、低級アルコキシメチル、ホルミル
又はジ低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２はメチル等
の炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ３はピ
ロリジン−１−イル等のような５〜７員の低級アルキレ
ンアミノ、モルホリン−４−イル又はビロール−１−イ
ルを表わし、ＲａとＲｃの各々は水素を表わし、Ｒｂは
メチル等の炭素原子数４以下の低級アルキル又は塩素等
のような原子番号３５以下のノ・ログンを表わす。〕の
化合物、それらの塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は具体的には、式（Ｉａ） Ｃ式中、馬はアセチ
ル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノ（＃’に
表わ、し、Ｒ１はヒドロキシメチル、炭素原子数５以下
の低級アルコキシメチル又はホルミルを表わし、Ｒ２は
メチル等のような炭素原子数４以下の低級アルキルを表
わし、Ｒ３はモルホリン−４−イル又はビロール−１−
イル’ｉｉ［わし、Ｒａ及びＲｅの各々は水素を表わし
、Ｒｂは塩素等のような原子番号３５以下のハロケ９ン
又はメチル等のような炭素原子数４以下の低級アルキル
を表わす。）の化合物、それらの塩及びそれらの異性体
を含む。 本発明は、特に、式（Ｉａ） Ｃ式中、現は水素又はア
セチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ，はヒドロキシメチルを表わし、Ｒ２はメ
チル等のような炭素原子数４以下の低級アルキルを表わ
し、Ｒ３は５〜７員の低級アルキレンアミノ、モルホリ
゛ンー４−イル又はビロール−１−１ルを表わし、Ｒａ
とＲｃの各々は水素を表わし、Ｒｈは塩素等のような原
子番号３５以下の７・ログン又はメチル等のような炭素
原子数４以下の低級アルキルを表わす。）の化合物、そ
れらの塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は−特に、式（Ｉａ） Ｃ式中、凡は水素又はア
セチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ１はホルミルを表わし、Ｒ２はメチル等の
ような炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ１
は５〜７員の低級アルキレンアミノ、ポルホリン−４−
イル又はビロール−１−イルを表わし、ＲａとＲｃの各
々は水素を表わし、Ｒｂは塩素等のような原子番号３５
以下のハロゲン又はメチル等のような炭素原子数４以下
の低級アルキルを表わす。）の化合物、それらの塩及び
それらの異性体を含む。 本発明は、特に、式（Ｉａ） （式中、馬は水素又はア
セチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ１はヒドロキシメチル、低級アルカノイル
オキシメチル、低級アルコキシメチル、ホルミル又はジ
低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２はメチル等のよう
な炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、ｌＬ３は
ビロール−１−イルを表わし、ＲａとＲｃの各々は水素
を表わし、Ｒｂはメチル等のような炭素原子数４以下の
低級アルキル又は塩素等のような原子番号３５以下のハ
ロゲンを表わす。）の化合物、それらの塩及びそれらの
異性体を含む。 本発明は、特に、実施例で後述する新規化合物、それら
の塩特に医薬として許容可能な塩、それらの異性体及び
実施例に記載したそれらの製造方法を含む。 本発明の化合物は、例えば、それ自身公知な方法によっ
て製造することができる。例えば、式＝（式中、Ｘｌは
Ｒ８に転化可能な基を表わす。）の化合物、その塩又は
その異性体において、ＸＩをＲ３に転化せしめ、所望な
らば、得られた本発明の化合物を本発明に含まれる別の
化合物に転化し、及び／又は、所望ならば、得られた塩
を本発明の遊離化合物に転化し、及び／又は、所望なら
ば、塩形成能を有する本発明の得られた化合物を塩に転
化し、及び／又は、所望ならば、得られた異性体混合物
をそれぞれ個々の成分に分離することによって、本発明
の化合物、その塩又はその異性体を得ることができる。 非芳香族基Ｒ１に転化可能な基Ｘ１としては、例えば、
アミン基もしくは式ニーＮ１（−Ａ、もしくは−聞−１
２−Ｘ２（式中、Ａ１は２つの一価の炭化水素基によっ
て二置換されたアミノ基中に含まれる一価の炭化水素基
に対応し、Ａ、は、場合によっては少なくとも１つのへ
テロ原子によって中断されていてもよい１つの二価の炭
化水素基によって、二置換されたアミノ基Ｒ５を置換す
る、場合によっては少なくとも１つのへテロ原子によっ
て中断されてもよい二価の炭化水素基に対応し、Ｘ２は
ヒドロキシ又は特に、反応性のエステル化されたヒドロ
キシを表わす。）の基がある。Ｘ２のヒドロキシは、例
えば、塩素、臭素もしくは沃素のような／％ Ｉｌｌグ
ン、ヒドロキシスルホニルオキシ４Ｌ、＜はスルホニル
オキシ例えは場合によって置換されていてもよいフェニ
ルスルボニルオキシもしくは低級アルカンヌルホニルオ
キシ（ｆｌ、ｌば、Ｈ−）ルエンスルホニルオキシ、ｐ
−ブロモフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ）のみ
ならずアセトキシもしくはトリフルオロアセトキシ等の
ような、場合により置換された低級アルカノイルオキシ
であってもよい。 アミン又は−ＮＨ−Ａ、をＲ３に変換するには、それ自
身公知の方法を用いることができる。例えば、式■の対
応する化合物、それらの塩又はそれらの異性体を式：
Ａｌ−Ｘ２ （Ｉｌａ）の化合物又はその塩と反応せし
めれはよい。この反応には、式（Ｉｆ）の出発物質の種
類に応じて、１モル又は少なくとも２モルの式（ｌｌａ
）の化合物が用いられる。反応操作は、場合によって不
活性気体雰囲気（例えば窒素）中、通常は酸、好ましく
は塩基の存在下、室温でもしくは冷却もしくは加熱しな
がら（例えば、−１０゜〜２５０°の温度、好ましくは
２０°〜１５０′の温度範囲で）、通常は適当な溶媒も
しくは希釈剤もしくはそれらの存在下、又はそれらの非
存在下で行われる。反応に用いる好適な酸としては、例
えば、鉱酸のようなプロトン酸、例えば、ハロゲン化水
素酸、硫酸もしくはリン酸、又は場合によジ置換された
フェニルスルホン酸もしくは低級アルカンスルホン酸で
あってもよいスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン
酸、又は場合によって置換されていてもよい低級アルカ
ンカルボン酸例えば酢酸等が挙げられる。好適な塩基と
しては、例えば、アルカリ金属低級アルコキシド、アミ
ド、水垢化物、水酸化物、炭酸塩及びアルカノエート、
場合によっては低級アルキルアミン等の環状及び／又は
三級窒素塩基であってもよく、例えば、トライトン（Ｔ
ｒｉｔｏｎ■）Ｂ、トリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン又は環状アミン〔例えば、ピペリジン、コ
リジン、１，５−ジアザシクロ［４，３，０：ＩＩノン
−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１゜８−ジアザビシクロ
［５，４，０’ｌ］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ））で
あってもよいはかシか、リチウムソ低級アルキルアミド
、例えばりチウムジエチルアミドもしくはリチウムジイ
ンプロピルアミド又はシランアミン例えばヘキサメチル
ジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。 式（■）（式中、Ｘｌはアミノｔｉわす。）の化合物を
式（■）（式中、Ｒ３は場合によって少なくとも１つの
へテロ原子によシ中断されていてもよい二価の炭化水素
によって二置換されたアミン基を表わす。）の化合物に
転化させるためには、式（ｎ）の対応するアミン化合物
を、例えば、式： Ｘ２−Ａ２ Ｘ２ （Ｉ［ｂ）の化
合物と反応させればよい。その反応は前記した反応条件
を用いることによって行うことができる。 その反応中、式（…）（式中、Ｘ、は式： −ＮｆＩ−
Ａ２−Ｘ２基を表わす。）の出発化合物が中間的に形成
されてもよく、この化合物は、引き続き、用いた反応条
件下で反応し、目的化合物となる。対応する出発化合物
は、必ずしも必要ではないが、これを単離することがで
きる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ３はモルホリン−４−イル又はチオ
モルホリン−４−イルを表わす。）の化合物の製造の好
適態様においては、出発物質として、式（■）〔式中、
ＸＩは−Ｎ （ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）２もしくは−Ｎ
（ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ２）２の基金衣わづ−。〕の化
合物を用い、これを例えば硫酸のようなプロトン酸の存
在下で環化させる。同様に、このタイプの式（１）の化
合物は、式（■）（式中、Ｘｌはアミノを表わす。）で
示される出発物質を、例えば、エチルジインプロピルア
ミン等のような上に列挙した塩基のうちの１つの存在下
で、例えば％２，２′−ジブロモジエチル（チオ）エー
テル等のような２，２′−ジハロヅエチル（チオ）エー
テルと反応させることによって得ることができる。この
反応中、式（ＩＩ）（式中、Ｘｌは式： −ＮＨ−Ｃ２
Ｈ４−０−Ｃ２Ｈ４−Ｈａｔ （−ＮｕＡ２ Ｌ）
の基又は対応するチオ形の基を表わす。）の化合物が中
間的に形成されてもよい。有利なことに、このタイプの
中間化合物は単離することなく、更に、用いる反応条件
下で引き続き反応に伺すことができる。 また、Ｒ３が非芳香族性の基であるならば、例えば、式
（１１） ト式： Ｒ，−Ｌ （Ｉｌｃ） （コレらの
式中、ｘｌとＸ、のうちの１つは水素を表わし、他の１
つは例えば前掲したような反応性のエステル化されたヒ
ドロキシを表わす。）の化合物から出発するととによっ
て、基Ｒ３を直接導入することもできる。 Ｘｌが水素を表わし、Ｘ３が、例えば、ハロゲンを表わ
す場合には、この反応を、例えば、グロトン酸又は例え
ば アルミニウム、ホウ素、ｉ （ＩＶ）もしくは亜鉛
（１）のハロダン原子等のルイス酸（例えば塩化アルミ
ニウム）の存在下で行うことができる。 また、十分に親核的なアミンＲ，，−Ｈを直接式（ＩＩ
）（式中、Ｘ、はＲ８によって置換可能な基を表わす。 ）の化合物中に導入することもできる。例えば、Ｘｌが
ハロゲン、特に塩素、臭素又は沃累を表わす場合には、
この反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下、用いるハ
ロダン原子によって異なる温度、即ち、低温から用いる
溶媒の沸点温度で、好ましくは更に銅（１）塩を存在せ
しめて行うことができる。ＸＩの隣接した位置には１強
いＩ効果もしくはＭ効果を有する置換基、例えは、ニト
ロ、ノ・ロケ゛ン又はトリフルオロメチル’ｅ［＜と有
利に反応が進む。ある場合には、反応を圧力下、高温で
行うと有利なことがある。アミンは過剰量使用するのが
有利である。 また、十分親核性のアミンＲ３−Ｈｔ＠接式（ＩＩ）（
式中、込とｘｌの各々は水素を表わす。）の化合物中に
導入することもできる。この目的のためには、例えば、
式（１）の対応する化合物を、先ず最初に、例えば、氷
酢酸等のような適当な酸の存在下、室温で酢酸鉛（ｎ）
等のような酸化剤で処理し、次にエーテル等のような不
活性溶媒、例えばジオキサン中、例えば還流温度で加熱
しながら、式：Ｒ３−Ｈて示される対応するアミンと反
応せしめる。 これらの反応を塩基の存在下で行った場合、例えば、ア
ルカノイルオキシ等のような、反応系中に存在するアシ
ルはいずれも加水分解によってヒドロキシにせしめるこ
とが刀きる。所望ならば、次に、ヒドロキシ０＆又はヒ
ドロキシメチルＲ，を下記の方法によって再びエステル
化することができる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ１はピロール−１−イルを表わす。 ）の化合物は、例えば、式（Ｈ）（式中、Ｘｌはアミノ
を表わす。）の化合物又はそれらの塩を、トリエチルア
ミン等のような塩基の存在下で２−ブテン−１，４−ジ
オールもしくは反応活性なエステル化されたその誘導体
と反応せしめてピロリｙ−１−イルを得、これを、キノ
ン等のような脱水素化触媒例えば２，３−ソクロロー５
、６−ソ’／ ７ ／ −ｐ −ベンゾキノンもしく
はテトラクロロ−と−ベンゾキノン又はセレン誘導体例
えば二酸化セレン又はパラジウム等のような周期律表亜
族■の元素の存在下で脱水素化するが、又は式（１）（
式中、Ｘ、はアミノを表わす。）の化合物もしくはその
塩を、例えばプロトン酸の存在下で加熱しながら、２，
５−ソメトキシテトラヒドロフランのような２，５−ジ
低級アルコキシテトラヒドロフランで処理することによ
り脱水素化すれば得ることができる。 また、ピロール環Ｒ３は、例えば、式（ＩＩ）で示され
る化合物中のアミン基Ｘ＋ ′ｆ：、前掲の塩基の１つ
の存在下で、好ましくは活性代用ニッケル化合物の存在
下で、必要ならば、例えば窒業等の保諸気体中で加熱し
ながら、反応性の、場合にょシエスチル化された−１，
３−ブタツエン−１，４−ジオール誘導体例えば１，４
−ソプロモー１，３−ブタジェンと反応させることによ
って合成することができる。 また、ビＤ−ルｉＲ３はＫｎｏｒｒ −Ｐａａｔの方法
によって、式（１１）の化合物中のアミノ基Ｘ１を、場
合によジアセタール化された１、４−ソオキソフ゛タン
で処理することによって合成することができる。 この反応操作は、例えば、保護気体の存在下、不活性溶
媒中でカロ熱しながら行うことができる。 ピロールｆｊＪ Ｒｓの合成法の更なる別法には、例え
ば、式（■）（式中、 Ｘｒは、例えば、式： −Ｎｆ
Ｉ−匡＝ ＣＨ−ＣＨ＝ ＣＨ−ＯＨで示される基もし
くはその反応性のエステル化された形のみならず、その
互変異性体形であって場合によってはアセタール化され
ていてもよい基を表わす。）の化合物を反応せしめる方
法がある。この反応は、例えば、前掲の塩基のうちの１
つの存在下で行うのが有利である。 式（１）で示される化合物の製造法の更なる別法には。 例えば、次のようなものがある：即ち、式： （式中、Ｘ４ は基ＯＲｏに転化することができる基
を表わす。）の化合物、その塩又はその異性体において
、基Ｘ４ヲ基−０Ｒｏに転化せしめ１戸望ならば、得ら
れた本発明の化合物を本発明に含まれる別の化合物に転
化し、及び／又は、所望ならば、得られた塩を本発明の
遊離化合物もしくは本発明に含まれる別の塩に転化し、
及び／又は、所望ならば、塩形成能を有する本発明の得
られた化合物を塩に転化し、及び／又は、所望ならば、
得られた異性体混合物をそれぞれ個々の成分に分陰する
ことによって１本発明の式（１）の化合物、その塩又は
その異性体を得ることができる。 基−０Ｒｏに転化可能な基Ｘ４としては、例えば。 対イオンの一方として、無機もしくは有機酸のアニオン
が付加したジアゾニウム基が挙げられる。 ヒドロキシによるジアゾニウム基の置換は、それ自身公
知の方法、例えば、水性溶液中、例えば約１００〜約２
５０℃で加熱することによって行われる。この反応は、
しばしば、鉱酸のような酸の存在下で行われ、好ましく
は硫酸もしくはオルトリン酸で行われ、硫酸水素イオン
が対イオンの一方として好ましい。アゾがカンプリング
を起こすのを防止するために、フェノールを反応混合物
から、例えば適当な洛媒と共に振盪して抽出することに
よシ、連続的に除去する。 捷た、基−０Ｒｏに転化可能な基Ｘ４は、例えば−０Ｒ
６以外のエーテル化されたヒドロキシ又はアシロキシの
ような、保護されたヒドロキシを表わすものであっても
よい。 ここで、エーテル化されたヒドロキシＸ４とは。 例えば、場合によって置換されていてもよい脂肪族アル
コールによってエーテル化されたヒドロキシ、例えば、
メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、少なくとも１つのフエ
二Ａ／（このフェニルは場合によって、例えば低級アル
コキシ等によって置換されていてもよい）等のアリール
を有する１−低級アル：ｆｆキシ（例、ｔｉｉ’、ヘン
シルオキシ、トリフェニルメトキシもしくはジメトキシ
トリフェニルメトキク）、低級アルコキシ−低級アルコ
キシによって置換された１−低級アルコキシ（例えば、
メＩ・キシエトキシメトキシ）及び２−テトラヒドロビ
ラニルオキヅ、又は、低級アルキル及び／又はフェニル
を有するシリルオキシ等のようなシリルオキシ、例工ば
トリメチルシリルオキシ、イングロビルジメテルシリル
オキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ
が皐ケラレル。 ＯＲ６以外のアクルオキシは、例えば、カルボン酸もし
くは炭酸から誘導される。このような基Ｘ４としては、
例えば、場合により置換されたベンゾイルオキシ、場合
により例えばハロゲンによって置換された低級アルカノ
イルオキシ（例えば、アセト千）、ピバロイルオキシ、
トリクロロアセトキノもしくはトリブロモアセトキシも
しくはホルミルオキシ）、場合によジ置換された（例え
ば、場合により置換されたフェニル又はハロゲンによっ
て、場合により置換された）低級アルコキシカルボニル
オキシ（例えば、エトキシカルボニルオキシ、ベンジル
オキシカルボニルオキシ、トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシもしくハトリフロモエトキシカルボニルオキシ
）が挙げられる。 このような基Ｘ４をヒドロキ７−０Ｒｏに転化するには
それ自身公知の方法を用いることができる。 例えば、酸もしくは塩基の存在下で、例えば加溶媒分解
反応（例えば加水分解反応）ぜしめるか。 水素化触媒の存在下で例えば水素化分解によって、又は
、金Ｘ１還元系によって還元するか、又は加酸分解ぜし
めることによって行う。この転化反応は、場合によって
不活性気体雰囲気（例えば留素）中、及び／又は加圧下
、室温でもしくは冷却もしくは加熱しながら（例えば、
約−１０〜１５０の温度。 下又はそれらの非存在下で行われる。反応に用いる好適
な酸としては５例えば、鉱酸のようなプロトン酸、例え
ば、ハロゲン化水素酸、硫酸もしくはリン酸、又は場合
によジ置換されたフェニルスルホン酸もしくは低級アル
カンスルホン住２であってもよいスルホン酸、例りばｐ
−）ルエンスルホン酸、又は場合によって置換されてい
てもよい低級アルカンカルボン酸例えば酢酸等が挙げら
れる。 いくつかの反応方法では１例えば、アルごニウム、ホウ
素、錫■もしくは亜鉛のハロゲン化物等のルイス酸（例
えば塩化アルミニウム、三臭化ホウ素もしくは三臭化ホ
ウ素）の存在下で、開裂反応を行う。好適な塩基として
は１例えば、アルカリ金Ｒ低級アルコキシド、了ミド、
水素化物、水酸化物、炭酸塩及び低級アルカノエート、
場合によっては低級アルキルアばン化合物等の環状及び
／又は三級窒素塩基でおってもよく、例え１二、トライ
トン（Ｔｒｉｔｏｎ■）Ｂ、）リエチルアごン、エチル
ジインプロピルアイン又は環状アミン〔例えば。 ヒ０ベリジン、コリジン、１．５−ジアザシクロＬ ４
．３．０３ノン−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１．８−
ジアザビシクロ［５，４，ＯＪウンデセ−７−エン（Ｄ
ＢＵ））であってもよいはかシか、リチウムジ低級アル
キルアミド、例えばリチウムジエチルアミドもしくはリ
チウムジインプロピルアミド又はシランアばン例えばヘ
キサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。 水素化触媒として考えられるものには１例えば、周期律
表亜族■の元素又はそれらの誘導体（例えば酸化物）が
あシ、これらの触媒は活性炭又はアルカリ土類全組の炭
酸塩もしくは硫酸塩のような適当な担体に担持される。 このような触媒としては、例えば、ラネーニッケル、コ
バルト、ロジウム、炭素に担持されたパラジウム、白金
もしくは酸化白金が挙げられる。 金属還元系は１例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカ
リ土類金属塩等のような卑金鵜（例えば、ナトリウム、
リチウム、マグネシウムもしくはカルシウム）又は遷移
金属塩（例えば、亜鉛、錫。 鉄もしくはチタン）と、プロトン酸（例えば塩酸もしく
は酢酸）、低級アルカノール（例えばメタノール）又は
液体アンモニアのようなプロトン除去剤とから成る。そ
のような系としては１例えば、ナトリウム／アンモニア
、亜鉛／塩酸もしくは酢酸又は亜鉛／メタノールの系が
摩げられる。 好適態様において１例えば、低級アルコキシＸ４を、場
合によってはピリジニウム塩の形であってもよいハロゲ
ン化水素酸（例えば、臭酸又は塩化ピリジニウム）の存
在下又はルイス酸の存在下で開裂せしめ、ヒドロキシ−
０Ｒｏｋ生成せしめることができる。ベンジルオキシ等
のような１−フェニル低級アルコキシは１例えば、水素
化触媒の存在下で水素化分解せしめることによって開裂
することができ、トリチル基もしくは２−テトラヒドロ
ピラニルオキシはプロトン酸（例えば酢酸）の存在下で
有利に開裂することができ、また前記シリルエーテルの
あるものはプロトン酸（例えば酢酸）もしくはフン化物
（例えばフン比テトラブチルアンモニウム）の存在下で
開裂することができる。そして、それらの開裂によって
、いずれの場合にもヒドロキシが生成する。ベンゾイル
及び低級アルカノイルは水酸化ナトリウム溶液のような
塩基の存在下で有利に加水分解せしめてヒドロキシをイ
））ることかでき、一方、例えば、トリクロロアセトキ
シ（これは例えば酢酸中のｚｎ −（：ｕ によって）
、トリクロロエトキシカルボニルオキシ（これは例えば
Ｚｎ／塩酸によって）及びベンジルオキシカルボニルオ
キシ（これは例えば水素化触姪の存イ１：、下での水素
ｆヒ分解によって）を還元することＶこよって有利に開
裂せしめ、ヒドロキシを得ることができる。 こｈ、らの変法の反応条件下において、エーテルｆヒも
１〜〈−、エステルｆヒされたヒドロキシメチル又はア
セタール化されたホルミルを同時に、それぞれヒドロキ
シメチルもしくはホルばルに転化することができ、ｍｈ
のアルコキシ基に開裂することができる。 式（１）で示される化合物の製造法の更なる別法には、
例えば、次のようなものがある：叩ち。 式： （式中、Ｘ５は式： −ＣＩ（（Ｒ２）−Ｒ，基に転（
ヒすることができる基を表わす。）の化合物、その塩又
はその異性体において、基Ｘ５を式ニーＣＨ（Ｒ２）−
Ｈ□の基に転化せしめ、所望ならば、得られた本発明の
化合物を本発明に含まれる別の化合物に転化し。 及び／又は、所望ならば、得られた塩を本発明の遊離化
合物もしくは本発明に含捷れる別の塩に転化し、及び／
又は、所望ならば、塩形改能倉有する木発、明の得られ
た化合物を塩に転ｆヒし、及υ・／又は、所望ならば、
得られた異性体混合物をそれぞれ個々の成分に分離する
ことによって１本発明の弐〇）の化合物、その塩又はそ
の異性体を得ることができる。 基Ｘ（は５例えば、式： −ＣＨ（Ｒ２）−Ｙ□で示さ
れる基であって、Ｙ□が、例えば１次のような意義を有
フるものである。： ｆａｌｌち、Ｙｌ は場合によ
って官能性が変性されたカルボキシ、保睦もしくはマス
クされたヒドロキンメチルもしくはホルミル、式ニーＣ
Ｊ−Ｉ２−Ｙ２（式中、Ｙ２は反尾、性のエステル化さ
れたヒドロキシを表わす。）の基１式： −Ｃｏ−ＣＯ
ＯＨもしくは式ニーＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ３
もしぐｕ −ＣＨ＝ＣＨ−Ｙ、 ［これらの式中、Ｙ３
は水素、脂肪族基（例エバ、場合によ！ｌｌ置換されて
いてもよいＯｔ ＆ｕアルキル基、もしくは例えば場合
によって置換されたフェニル基を意味すると理解すべき
アリール基を７０＼ 表わす。）である。また、Ｍ Ｘ５は式： −Ｃ（Ｒ２
）−ＣＨ２の基、式ニーＣ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ、Ｃ式中
、Ｙ４ は水紫又ｂ、エーテル化されたヒドロキシを
表わす。）の基。 又は式ニーＭｅ−Ｙ２（式中、Ｍｅ はマグネシウムも
しくは亜鉛等の２価の基を表わす。）もしくは−Ｙ２’
（ｒ表わすものであってもよい。 下記の反応は、それ自身公知の方法で行うことができる
。この反応は、別設の記載がない限り。 溶媒の非存在下もしくは、通常、適当な溶媒もしくは希
釈剤もしくはそれらの混合物の存在下、室温でもしくは
冷却もしくは加熱しながら（例えば。 約−８０° ２５０℃、好ましくは室温から用い〜約 る溶媒の沸点温度の温度範囲で）、心安ならば。 密閉容器中加圧下もしくは不活性気体雰囲気（例えば窒
素）中、及び／もしくは無水条作下で行われる。 式ＧＶｉ Ｃ式中、ｘ、ハ式ニーＣＨ（Ｒ２）−Ｙ□Ｃ
式中、Ｙ工は場合によっては官能性が変性されたカルボ
キシを表わす。）の基を表わす。〕で示される化合物に
おいて、Ｙｌは１例えば、還元によってＲ１であるヒド
ロキシメチルもしくはホルミルに転化することができる
。 官能性が変性されたカルボキシとしては１例えば。 エステル化、アミノ化もしくは無水化されたカルボキシ
又はシアノが挙げられる。仁のうち、エステル化された
カルボキシとしては１例えば、脂肪族アルコール、環状
脂肪族アルコールもしくは芳香族アルコールによってエ
ステル化されたカルボキシ、よシ具体的には、場合によ
Ｌ例えばヒドロキシ、低級アルコキノ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲンもしくは場合によυ置換されたフェ
ニルによって置換された低級アルコキシカルボニル、又
はシクロ低級アルコキシカルボニル、又￥′ｉ８合によ
って置換された（例え＋−Ｘ−置換もしくは多置換され
た）フェノキシカルボニルが挙げられる。了ミノｆヒさ
れたカルボキシルとしては１例えば、カルバモイル又は
（例えば場合によって置換された脂肪族もしくは芳香族
基によって）−＠換もしくは二置換されたカルバモイル
、より具体的には、モノもしくはジ低級アルギルカルバ
モイル、モノもしくはジフユニル力ルバモイル＋代級ア
ルキレンカルバモイルのミナらず低級アルケニレンカル
バモイルが挙ケラれ、無水比されたカルボキシとしては
１例えば、ハロゲン化水素酸又は場合にょ多置換された
低級アルカンカルボン酸もしくは安息香酸等のようなカ
ルボン酸によって無水化されたカルボキシ、より具体的
には、クロロカルボニル等のハロヵルホユルアセトキシ
カルボニル等の低級アルカノイルオキシカルボニル又は
エトキシカルボニルオキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニルオキシカルボニルが挙げられる。 用いる反応条件及び還元剤に応じて、その反ｔ５により
、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヒドロキシメチルもしくはホ
ルミルを表わす。）で示される化合物を得ることができ
る。式（１）もしくは（１つで示される対応するホルミ
ル化合物は、特に、緩和な反応条１’ｌ＝下で形成され
る。 このタイプの基Ｙ０は、例えば、水素化触媒の存在下で
水素を使用し、又は水素移行用試薬を用いることによっ
て、それ自身公知の方法により、ヒドロキシメチルもし
くはホルミルであるＲ１に還元することができ、また、
水素移行用試薬は場合によυ、更に、ルイス酸と共に使
用することもできる。 また、還元剤としてテトラカルボニル鉄酸ニアルカリ金
属（例えばＮａ２Ｆｅ （ＣＯ）４） ’ｆｒ用いるこ
ともできる。水素化触媒として考えられるものには１例
えば１周期律表亜族■の元素又はそれらの誘導体（例え
ば酸でヒ物）があシ、これらの触媒は活性炭又はアルカ
リ土類金属の炭酸塩もしくは硫酸塩のような適当な担体
に担持される。このような触媒としては１例えば、ラネ
ーニッケル、コバルト、ロジウム、炭素に担掲されたパ
ラジウム、白金もしくは酸ｆヒ白金が挙げられる。好適
な水素移行用試薬としては、例えば、水素化物１例えば
ジボランもしくは水素ｔヒジインブチルアルｉニウム等
のような周期律表主族■の元素の水素ｆヒ物、水素化物
錯体、例えば水素化リチウムアルミニウムもしくは水素
化ホウ素す） ＩＪウム等のような周期律表主族Ｉ及び
ｍの元素の水素化物錯体であって、場合によシ塩化アル
ミニウムもしくは三フッ化ホウ素のようなルイス酸と絹
み合せて用いられるもの、水素化アルカリ金属トリ低級
アルコキシアルばニウム、例えば水累化すチウムトリー
ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムもしくは水素化リチウ
ムトリエトキシアルばニウムのみならず、他の水素化物
、例えば、水素化トリブチル錫が挙げられる。 弐■（式中、Ｘ５は式： −ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＨ基
を表わし、Ｒｏは水素を表わす。）で示される化合物か
ら得られる環状エステル、即ち１式： で示されるラクトンは還元によって式（Ｉ）で示される
対応するヒドロキシメチル又はホルミルｆＢ ｆ 物に
変換することができる。 エステル化されたカルボキシＹ１は、例えばトリクロロ
シラン等のトリハロ７ラン又はジボラン（ジボランは水
素化ホウ素ナトリウムと三フンｆヒホウ素エーテル塩か
ら有利に得ることができる。）等のような適当な水素移
行用試薬を用いて、エーテル化されたヒドロキシメチル
であるＲ１にすることができる。また、低級アルコキシ
チオカルボニルば、例えば、ラネーニッケルの存在下で
水素化することによって、エーテル化されたヒドロキシ
メチルであるＲ□に還元せしめることができろ。 基Ｘ６が１例えば式ニーＣＦＩ（Ｒ２）−Ｙ□（式中、
Ｙ工は保護もしくはマスクされたヒドロキシメチルもし
くはホルミルを表わす。）の基を表わす場合、Ｙ□をそ
れ自身公知の方法によって、ヒドロキシメチルもしくは
ホルミルであるＲ１に転化させることができる。 保護されたヒドロキシメチルＹ１において、ヒドロキシ
基は、例えば、場合によって置換されていてもよい脂肪
族アルコールによってエーテル化されたヒドロキシ、２
−テトラヒドロビラニルオキク又はシリルオキシの形ば
かシでなく、カルボン酸もしくは炭酸によってエステル
化されたヒドロキシの形をなしていてもよい。場合によ
って置換されていてもよい脂肪族アルコールによってエ
ステル化されたヒドロキシとして好適なものとしては、
例えば、メトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシ等の低級
アルコキシ、少なくとも１つのフェニル（このフェニル
は場合によって１例えば低級アルコキシによって置換さ
れていてもよい。）等のようなアリールを有する１−低
級アルコキシ（例えば。 ベンジルオキシ、トリフェニルメトキシもしくはジメト
キシトリフェニルメトキシ）、低級アルコキシ−低級ア
ルコキシによって置換された低級アルコキシ（例えばメ
トキシエトキシメトキシ）が。 また、シリルオキシとしては１例えば、低級アルキル及
び／又はフェニルを有するシリルオキシ（例えばトリメ
チルシリルオキシ、イングロビルジメテルシリルオキシ
、 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシもしくは
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ等）が挙げら
れる。カルボン酸もしくは炭酸によってエステル化され
たヒドロキシとしては。 例えば、場合により置換されていてもよいベンゾイルオ
キシ、例えばハロゲンによって場合によジ置換されてい
てもよい低級アルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ
、ピバロイルオキシ、トリクロロアセトキシ又はトリブ
ロモアセトキシ）、ホルばルオキシ、又は例えばフェニ
ル（このフェニルは場合によっては置換されていてもよ
い。）もしくはハロゲンによって場合によジ置換されて
いる低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、エトキ
シカルボニルオキシ、ベンジルオキ７カルボニルオキシ
、トリクロロエトキシカルボニルオキシもしくはトリプ
ロモユトキゾ力ルポニルオキシ）がある。 このような基Ｙ１をヒドロキシメチルである基Ｒ□に転
化せしめる。には、前記変法の保護されたヒドロキシＸ
４の転化反応と同様の方法を用いることができる。その
際、エステル化されたヒドロキシ−０Ｒｏ’ｔ、同時に
、ヒドロキシ−０Ｒｏに転化することができる。 保護されたホルミルＹ１とは１例えば、チオアセタール
化されたホルミルもしくは場合によって置換されていて
もよいイミノメチルもしくはそれらの対応する互変異性
体のエナミン形、２−ジヒドロオキサジニル、２−オキ
サゾリジニルもしくは２−チアゾリジニル基又は２．２
−ジシアノエチニルを意味する。チオアセタール化され
たホルミルとしては１例えば、低級アルコキシ−低級ア
ルキルチオメチル、ジ［原級アルキルチオメチル、オキ
シ］原級アルキレンチオメチルもしくは低級アルキレン
ジチオメチル（例えば、エトキシエチルテオメテル、ジ
エテルテオメテル、１−オキシエチレン−２−チオメチ
ル、エチレンジチオエチルもＬ（ｌｄｌ 、３−プロピ
レンジチオメチル）が挙げられる。置換イミノメチルの
置換基として考えられるものには１例えば、対応する脂
肪族もしくは芳香族基等の、場合によジ置換されていて
もよい炭化水素基（例えば、場合によってはフェニル基
を有していてもよい低級アルキル、具体的にはエチルも
しくはベンジル）、低級アルカノイルもしくは場合によ
り置換されていてもよいベンゾイル等のような、カルボ
ン酸もしくは炭酸の部分エステルから誘導されるアシル
基、又は場合によってＲ換されていてもよい低級アルコ
キシカルボニルのみならず、２−ベンゾチアゾリルがあ
る。２−ジヒドロオキサジニル基としては１例えば、４
゜４．６．６−チトラメテルー２．３−ジヒドロオキサ
ジニルもしくは４．４．６−）ジメチル−２゜３−ジヒ
ドロオキサジニルが挙げられ、２−オキサゾリジニルと
しては１例えば、４．４−ジメテルオキサゾリジンー２
−イルが挙げられる。 保睦されたホルミルＹ１は、それ自身公知の方法、例え
ば、場合により、触媒剤の存在下で加水分解することに
よってホルばルＲ□に転化せしめることができる。 この加水分解は、（例えば、２．２−ジシアノエチニル
の場合には）塩基により、また、（例えばチオアセター
ル化されたホルミルもしくは場合によ多置換されたイミ
ノメチルもしくは対応するそれらのエナばン形又は２−
オキサゾリジニルもしくは２−チアゾリジニル基の場合
には）酸によシ、接触的に促進せしめることがでる。ま
た、テオアセタールイヒされたホルミルの加水分解は、
水銀（ｎ）塩の存在下、場合によってはルイス酸の存在
下（例えば三フフ化ホウ素の存在下）、ジメチルスルホ
キシドと共に、Ｎ−ノ・ロスクシニミドもしくｔまクロ
ラミンＴのみならずノ飄ロトリ低級アルキルシラン〔例
えば、ブロモ（ヨード）トリメチルシラン〕等で酸化す
ることによって、又はリチウムによっで銹発された加水
分Ｍ（例えは、リテウムトリイングロビルアばンを用い
る加水分解）によって促進せしめることができる。 好適な塩基としては、例えば、アルカリ金属低級アルコ
キシド、アミド、水素化物、水酸化物。 炭酸塩及びアルカノエート、場合によっては低級アルキ
ルアミン等の環状及び／又は三級窒素塩基であってもよ
く１例えば、トライトン（Ｔｒｉｔｏｌｌｏ）Ｂ。 トリエチルアｉ７．エチルジインプロピルアミン又は環
状アミン［例えば、ピペリジン、コリジン。 １．５−ジアザシクロＬ ４．３．０ ］］ノンー５−
エンＤＢＮ）もしくは１．８−ジアザビシクロ〔５゜４
．０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）Ｊであってもよい
ばかシか、リチウムジ低級アルキルアばド、例えばリチ
ウムジエテルアばドもしくはリチウムジインプロピルア
ミド又はシランアばン例えばヘキサメチルジシラザン（
ＨＭＤ Ｓ ）が挙けられる。 考えられる酸としては１例えば鉱酸のよシなプロトン酸
１例えば、ノ・ロゲン化水素酸、硫酸もしくはりン酸、
又は場合によ多置換されたフェニルスルホン酸もしくは
低級アルカンスルホン酸であってもよいスルホン酸、例
工ば川−トルエンスルホン酸、又扛場合によって置換さ
れていてもよい低級アルカンカルボン酸例えば酢酸等が
挙げられる。 式■〔式中、Ｘ５は式： −ＣＨ（Ｒ２）−Ｙ、 （式
中、Ｙｏは式ニーＣＭ２−Ｙ２の基を表わす。）の基を
表わす。〕の化合物において、エーテル化もしくはエス
テル化されたヒドロキシメチルＲ１にそれぞれ対応する
エーテル化されたヒドロキシもしくはエステル化された
ヒドロキシによって置換することができる。 従って、式（ト）のこのような化合物を、好ましくは、
前掲の塩基のうちの１つの存在下で、対応するアルコー
ルもしくは対応するカルボン酸もしくはそれらの塩と反
応させることができる。この反応は、クラウンエーテル
、例えば〔１８〕−クラウン−６を添加することによっ
て、有利に促進せしめることができる。 また、基−ＣＨ２−Ｙ、は酸化によってホルミルＲ１に
転化せしめることがでる。その際１例えば、前掲の塩基
の１つの存在で、好ましくは銀（１）塩を加えて、酸化
剤として１例えば、 ＣＫｏｒｎｂｌｕｍ法に準じて
）ジメチルスルホキシドを用いることができる。 また、基Ｙ□は式： −ＣＯ−ＣＯＯＨの基を表わすも
のであってもよい。この基はそれ自身公知の方法によっ
て脱カルボキシル化させてホルミルであるＲ□にするこ
とができる。脱カルボキシル化は、場合によっては、遷
移金属もしくはそれらの会合（例えば、銅もしくは銅−
青銅）の存在下、又は塩基性窒業複累猿化合物のよりな
アミン（例えば、ピリジンもしくはキノリン）もしくは
トリ低級アルキルアミンのようなアルキルアミンの存在
下で。 （例えば、約１００〜約３００℃の温度範囲で）加熱し
ながら行い１式（１）（式中、Ｒ□はホルばルを表わす
。）の化合物を得る。 弐〇〔式中、Ｘ５は式ニーＣＨ（Ｒ２）−Ｙ□（式中、
Ｙｌは式： −ＣＨ（ＯＨ） −ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ３も
しくは−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｙ３の基を表わす。）の基を表
わす。〕の化合物において９例えば過沃素酸もしくはそ
の塩又はピリジウムクロロクロメートを用いてジオール
基を酸比し、又は二重結合をオゾン分解することによっ
て酸化開裂させて、Ｙｌにホルばル基のＲ□に転化する
ことができる。 また１式■中のＸ５は式ニーＣ（Ｒ，）−ＣＨ−Ｙ５（
式中、Ｙ５ は例えば水素、エーテル化されたヒドロ
キシもしくはエステル化されたヒドロキシを表わす。）
の基’を意味していてもよい。 式ニーＣ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ５（式中、Ｙ５は水素を表
わ′ｊｏ）の基に１例えばそれ自身公知の方法によって
水を加えることができる。この反１、は１例えば、前掲
の塩基の１つの存在下でジボランによるハイドロボレー
ションによって行うことができる。この反応によって、
式（Ｉ）（式中、Ｒ□はヒドロキシメチルを表わす。）
で示される化合物が得られる。 例えば、前述の水素化触媒の１つの存在下で水素化し、
還元することによ９１式： −Ｃ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ５
（式中、Ｙ５はエーテル化したヒドロキシを表わ曵）の
基を１式（Ｉ）（式中、Ｒ□はエーテル化したヒドロキ
シメチルを表わす。）の化合物に転化することができる
。 式（Ｉ）（式中、Ｒ１はアセタール化したホルミルを表
わす。）の化合物は１例えば１式（ト）〔式中、Ｘ。 は式ニーＣ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ５（式中、Ｙ５はニーデ
ル化したヒドロキンｒ表わす。）の基を表わす。〕で示
される出発化合物に於いて、基Ｘ５に、例えば、エーテ
ル１ヒしたヒドロキシメチル■ζ、にｚＪ応するアルコ
ール（このアルコールは例えばオルトｄｌＢ、酸エステ
ルから銹導することができるＣ、）ｋ加えることにより
得ることができる。この反応は、當法ｅこニジ、前掲の
プロトン酸の存在下、又はオルト蟻酸エステルとの反応
の場合にはルイス酸の存在下で行うことができる。 また１式（ｖ）の化合物において、Ｘ５は、式ニオキシ
ラン環はルイス酸による処理にょシ開環させることかで
−き、式（Ｉ）（式中、Ｒ□はホルミルを表わす。）の
これらの化合物が得られる。前掲の水軍移行用触媒もし
くは還元性金属系のような還元剤と組み合せたルイス酸
と灰化、させることにょシ。 又は、水素化触媒の存在下で水素化分解することによシ
、オキシシン環を有する式（ＩＶ）の対応する出発物質
から、式（Ｉ）（式中、Ｒ□はヒドロキシメチルを表わ
す。）で示されるこれらの化合物を得ることができる。 また、弐項中のＸ５は１式： Ｍｅ ＥＬａｌ又ｉ４
−Ｈａ／（式中、１１ａ６に〔塩累、臭素もしくは沃累
のようなハロゲンを表わす。）の基を表わすものであっ
てもよい。このような出発物質分式（［）の［ヒ合物に
転化させるには１例えば、Ｑｒｉｇｎａｒｄ反応に僧す
る方法等、−ｆ：れ自身公知の方法を用いることができ
る。 例えば、Ｘ５が−Ｍｅ−Ｈ，ａｌ である場合には、
Ｘ５を、 （式中、Ｒ２は水素を表わす。）の化合物
のいずれかと反応ゼしめればよい。後者の場合１式（■
）（式中、Ｒ□はヒドロキシメチルを表わす。）の化合
物が得られる。 Ｘ５が５例えば、 Ｈａｊを意味する場合には、式ａい
の対すする出発物質を１例えば１式： Ｉｉａ／−Ｍｅ
−ＣＨ［Ｒ２） Ｒｘのｒヒ合物で処理することによ
って、式（１）の対しじするｆヒ合物？１１−得ること
ができる。 これらの反応は、不活性溶媒もしくは希釈剤もしくはそ
れらの混合物中、場合により保護気体下で、冷却しなが
ら（通常、約−８０’Ｃがら用いる＠媒の沸点温度の範
囲の温度で）有利に行うことができる。 ホルミル基Ｒ１は酸化反応中、そのままの場所で生成せ
しめることができ、また、官能性が変性された形の化合
物から遊離せしめることができる。 このホルミルのそのままの場所での生成反応は。 Ｘ５が好ましくは、ヒドロキシメチルもしくは式：％式
％ −ＣＯ−Ｙ３もしくは−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃｏ−Ｙ３ｅ
表わす基Ｘ５から出発して行う。ホルミル基Ｒ１は１例
えば、それらのアセタールもしくはイインの１つ、その
他のホル： ／ｌ／をマスキングする基から遊離せしめ
られる。 アセタール化されたホルミルは１例えば、低級アｔレカ
、’−ルもしくは低級アルカンジオールによってアセタ
ール化されたホルζ゛ル〔例えばジ低級アルコキシメチ
ル、Ａ体的にはジメトキシメチルもしくはジェトキシメ
チル又は、低級アルキレンジオキシメチル、具体的には
エチレンジオキシメチルもしくはトリメチレンジオキシ
メチル〕を表わすものであってもよい。また、ホルミル
は対応するチオアセタールから遊離せしめることができ
る。 イだンとしては、例えば、場合によって置換されｋＮ−
ペンジルイｄン又はＮ−（２−ベンゾチアゾリル）イだ
ンが挙げられる。 のｆヒ合物に訃いて１例えば塩化アルばニウム等のルイ
ス酸の存在下でオΦシラン環全開環し１式（１）（式中
、Ｒ□はホルミルを表わす。）の化合物を生成せしめる
。 場合によシ用いる更なるＩＸシでは、所望により、それ
自身公知の方法によって、ホルばルをアセタール比、も
し−（ば、ヒドロホルξルに還元してもよい。所望なら
ば、引き続き、とドロキシメチル基をエステル比もしく
はエーテル化してもよい。 式（ＩＩ） 、 ＧＩＤ及び（ＩＶ）で示される出発化
合物全調製するには、例えば、それ自身公知の方法で行
う、弐〇］） 、 （Ｉ）及び（ＩＶ）の出発化合物の
ＩＭ孕に用いる代表的な主安比合物と考えられる［ヒ合
物には９式＝（Ｖａ） 及び （ｌＶ’）
（式中、Ｙｉは１例えば場合によって官能性が変性され
たカルボキシを表わ−ｊｏ ）で示されるｆＬ舎物があ
る。これらの化合物は、例えば５式：の化合物をａｔ発
物質として用いることによって製造される。また、この
式（ＶＣ）の化合物は１式：の化合物と式： Ｒ，、−
Ｃｏｏｎ（Ｖｅ）で示されるカルボン酸の反応性酸誘導
体１例えばその酸ハロゲン化合物との通富のＦｒ １ｅ
ｄｅ １−Ｃｒａｆ ｔｓアシル比反応によって得るこ
とができる。この反応操作に訃いて、ＯＨ基を一時的に
保護しておくことが好ましい。例えば。 式（、Ｖｄ） Ｃ式中、Ｒｏは水素を表わず。）の化
合物にお贋で、ＯＨ基であるＯＲｏを１例えば硫酸ジエ
チルによってエーテル化せしめることによって。 有利に保護すること力；できる。ｖ二の工程での、オキ
ン基をヒドロキ７基に還元する反応１例えば水素化ホウ
素ナトリウムのような水素移行用試薬を用いて処理する
還元反応に続いて、先ず最初に。 ＯＩ（基を例えば堵（ｆｌｓチオニルを用いて〕・ロゲ
ン化することによって、ハロゲンで置換し５次に、マグ
ネシウムを用いて対応するマグネシウム−ハロゲン化合
物を調製し、得られた化合物をＱｒｉｇｎａｒｄ反応に
準じて二酸化炭素と反応せしめる。このようにして１例
えば式（ＶＢ） Ｃ式中、Ｙ□はカルボキシを表わす。 ）の化合物が得られる。式（ＩＶａ）中。 フェノール性ＯＨである基−０Ｒｏは場合によって保護
されて込る形であってもよい。例えば、臭化水素酸を用
するエーテルの開裂等によって、ＯＨの保護基を取シ除
いた後、得られた式（Ｖａ）の化合物を１例えば、ジシ
クロへキシルカルボシイミド等の縮合剤と反応させるこ
とによって式（■つで示される対応する化合物に転化す
ることができる。 同様に、式（Ｖａ） の化合物において、Ｙｏは官能
性が所望の形に変性されたものであってもよく、場合ニ
より、フェノール性ＯＨ″？？ある一０Ｒｏｋ公知の方
法を用いてアシル化することができる。 また、式（Ｖａ） 及び式（ｆｆ’）（これらの式中
、Ｒ２はメチルを表わし、環Ａの結合基が記入されてい
ない位置（遊離位置）は水素もしくは低級アルキルを表
わすか、又は二つの隣接する遊離位置が共回して３もし
くは４負のアルキレンを表わしかつ第３番目の遊離位置
が水素もしくは低級アルキルを表わす。）の別の製造方
法には１式：（式中、 Ｈａ、 Ｒｂ 及びＲｃ は互
に独立に、それぞれ水素、低級アルキル又は３もしくは
４員のアルキレン分表わす。）で示される化合物を式：
１３−Ｈのアミンもしくはその酸付加塩と反応せしめる
方法がある。 この反応は、高温、例えば、溶融状態又は用いる溶媒の
還流温度（例えば約８０〜約２００℃の温度範囲）で行
われる。好適な不活性溶媒としては、芳香族炭化水素等
のような高沸点炭化水素。 例えＶＩベンゼントルエンもしくはキシレン等が挙げら
れる。式Ｒ３−Ｈのアミンは、特に酸付加塩の形、例え
ば有利には安息香酸塩の形で使用される。 式（Ｖｆ） Ｃ式中、 Ｒａは水素を表わす。）の化合
物を製造するには１式： （式中、Ａｅは無機もしくは有機酸のアニオンを表わす
。）の化合物（この化合物の芳香族部分は場合により置
換されていてもよい。）を出発物質としてイ吏用し、こ
れ分フマル酸、マレイン酸もしくは無水マレイン酸と、
塩基の存在で反応させる。好適な塩基としては無機もし
くは有機塩基がおる。無機塩基としては１例えば、アル
カリ金属の水酸化物もしくは水素比物、より具体的には
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素比ナトリウム
もしくは水素比カリウムがＭげられる。また、有機アミ
ンとしては、トリアルキルアミン等の三級アばン１例え
ば′トリエチルアミンもしくはトリーｎ−ン°チルア゛
ゼン、又はピリジン、ピコリン。 キノリンもしくはルチジンのような環状アはンが用いら
ｆＬる。 この方法の初期の段階で得られる遊離化合物を有機もし
くは無機酸によって処理すると、これはの塩に転化する
。 引き続く反１，５段階で、場合にょシ前掲の塩基の１つ
の存在下、これらの塩を式： Ｒａ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｂ）
−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒｅ （Ｖｉ ） と反応せしめ
ると式：の化合物が得られる。次の反応段階で、この化
合物を例えば８０〜１６０℃の温ｇ１ｉで加熱し、脱カ
ルボキシル化すると、この化合物灯式：の化合物に転化
する。 式（ＶＲ） の化合物を式（Ｖｌ） の化合物に変
換せしめる熱転化反応は、場合によジハロゲン化されて
いてもよい芳香族溶媒（例えげベンゼン、トルエン、キ
シレンもしくハクロロベンゼン）又ハ低級アルカンカル
ボン＃！（例えば米酢＃ｌ）中で行う。 次に１式（Ｖｌ） の化合物を加水分解して式（Ｖｆ
）の化合物を得る。有機溶媒として特に適するものには
エーテル（例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン）、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミド（例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドもしくＦｉＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド）又は環状アミド（例えば。 Ｎ−メチルピロリドン）等の高沸点極性醗媒がある。こ
の加水分解は例えば無機もしくは有機酸の助けに借りて
行われる。無機酸として考えられるものには、ノ・ロゲ
ン比水素酸もしくは硫酸等の鉱酸があり、有機酸として
考えられるものには、アルカンスルホン酸もしくは場合
によジ置換されていてもよいベンゼンスルホン酸（例え
ばメタンスルホン酸もしく４−、；Ｉ）−）ルエンスル
ホン酸）又は場合により置換されていでも工いアルカン
カルボン酸（例えは氷酢酸）がめる。 式（Ｖｆ）（式中、 Ｒａ は水素以外の基を表わす。 ）で示されるｆヒ合物荀製造するには、式（ｖｇ）の化
合物を出発物質として使用し、先ず、これを式（Ｖｉ
）の化合物と反応せしめ１次に、フマル酸もしくはマレ
イン酸好ましくは無水マレイン酸と反応させ。 式（Ｖｋ） の化合物音ｉ＋１ｕｕＬ、引＠続き、前
述の方法と同様にして、更に反らせしめて式（Ｖｆ）の
対応する化合物を得る。 式（Ｖ３）父は式（ＩＶ ’ ）中、Ｒ３が例えばジベ
ンジルアごンを表わす場合には１例えば、水素化触媒の
存在下で水軍化分触せしめることによって、ベンジル基
葡除去して遊離アミノ基Ｘ１に生成せしめることができ
、また１例えば、適当な水素朴１１用触媒で還元するこ
とによってＹ１’ｋＲ□に転イヒさせることができる。 このようにして得られたヒドロキシメチルもしくはホル
（ルｆヒ合物において、所望によ９％ヒドロキシメチル
基Ｒ１にエステル化もしくはエーテル化しても、［い。 また、同様にフェノール性ヒドロキシをエステル化もし
くはエーテル化することもでき、一方、ホル≧ル基Ｒ１
？ｆ−所望の形にアセタール化することもできる、この
ようにして、式（ｎ）（式中、Ｘ□はアζ）を表わす。 ）で示される出発物質が得られる。７５［望ならば、そ
れ自身公知の方法によって、このアミノ全アルキル化す
ることによって、Ｘ１ニーＮＨ−Ａ□もしくは−ＮＨ−
Ａ２−Ｘ２に転化することができる。 式（１）（式中、Ｘ４は保護されたビトロキシ全表わす
。）で示される出発化合物を製造するには１例えば。 式（Ｖａ） の１ヒ合吻を出発物質として使用するこ
とができ、フェノール性ＯＨ基をそれ自身公知の方法に
よって保眺することかで＠る。次の反応段階において１
例えば、Ｙｌを慣用的方法で還元すると。 ヒドロキシメチルもしくはホルミルが得られ、或いは、
エステル化されたカルボキシＹ１から出８すると、エス
テル化芒れたヒドロキシメチルｌも、が得られる。所望
ならば、ヒドロキシメチルＲ１をエステルｆヒして、エ
ステルｆじされたヒドロキシメチルＲ□を得ることがで
き、また、ホルだルＲ１をアセタール化して、アセター
ル
一般式： （式中、班は水素又はアシル基を表わし、Ｒ１はヒドロ
キシメチル、エステル化もシくハニーチル化されたヒド
ロキシメチル、ホルミル又はアセタール化されたホルミ
ルを表わし、Ｒ２は水素もしくは脂些族基を表わし、Ｒ
３は２つの一価炭化水素基もしくは１つの二価炭化水素
基であって、場合によって少なくとも一つのへテロ原子
によって炭化水素基の炭素が置き換えられて中断される
ことがある基によって二置換されたアミン基を表わし、
Ａは場合によっては前式に加えて更に、置換基を有する
ことがある芳香族環を表わす。）で示される新規フェノ
ール誘導体、それらの塩及びそれらの異性体、並びに、
式（Ｉ）の化合物、それらの塩及びそれらの異性体の製
造方法、並びに、それらの化合物を含有する医薬調製剤
、並びに、医薬の活性成分としての及び／又は医薬調製
剤の製造へのそれらの用途に関する。 アシル基としては、例えば、低級アルカノイル基もしく
はアリール−低級アルカノイル基が挙げられ、具体的に
は、フェニル−低級アルカノイル基であって、そのフェ
ニル部分が置換基を有しないもの、−置換されているも
の又は多置換されているもので１、置換されている場合
には、フェニル基が次に述べる１つ以上の置換基を有す
るもの等が挙げられる：即ち、フェニル基が有すること
ができる置換基としては、低級アルキル、低級アルケニ
ル等の脂肪族基であって、場合によっては分枝含有して
いてもよく、好ましくは、その２つの炭素原子が架橋結
合されているもの、３〜８個の炭素原子を有する低級ア
ルキレン等の３もしく１ｌ−ｔ４員のアルキレン、ヒド
ロキシ低級アルキルもしくはハロ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニ
ル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロゲン及びニトロ
がある。 カルボン酸によってエステル化されたヒドロキシメチル
としては、例えば、場合によっては置換されていること
がある低級アルヵンヵルヵ？ン酸、例えば、酢酸によっ
てエステル化されたヒドロキシメチルが挙げられ、一方
、アルコールによってエーテル化されたヒドロキシメチ
ルとしては、例えば、メタノールもしくはエタノールの
ような低級アルコールによってエーテル化されたヒドロ
キシメチルが挙げられる。 アセタール化されたホルミルとしては、例えば、低級ア
ルカノールもしくは低級アルヵンソオールによってアセ
タール化されたホルミル、具体的には、ジー低級アルコ
キシメチル（例えばソメトキシメチルもしくはソエトキ
シメチル）又は低級アルケンジオキシメチル（例えばエ
チレンソオキシメチルもしくはトリメチレンツオキシメ
チル）が挙げられる。 脂肪族基Ｒ２としては、特に飽和脂肪族基であって置換
基の無く、特に、低級アルキル基であるものが皐げられ
る。 芳香族ｆｆ１Ａは式（１）の置換基に加えて、別の置換
基によって一置換又は多置換されていてもよい。 このような置換基としては、脂肪族基、具体的には、低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、低級アルケニルであって、場合によっては分枝な有
していてもよく、好ましくは、２つの隣る炭素原子が架
橋されているもの、低級アルキレン等の３もしくは４員
アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホニル、ハロ
ゲン、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び
／又はニトロ、又はＲｓ ｔ−除く置換基を有していな
くてもよい−。 ２つの一価炭化水素基によって二置換されたアミン基と
しては、例えば、低級アルキル基のような一価の脂肪族
基であって、置換基が無くても有つてもよく、置換基を
有する場合には、３〜７員のシクロアルキル又はアリー
ルによって置換され、置換基のフェニルは更に置換基が
無くても有ってもよく、更に置換されている場合には、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキレン、ヒド
ロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低
級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ア
ルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又はニトロ
等によって置換されている一価の基がある。二価の炭化
水素基によって二置換されているアミノ基としては、例
えば、二価の脂肪族基であって、脂肪族基の炭素原子が
場合によってはアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサも
しくはチアによって置き換えられて中断されていてもよ
いもの、具体的には、低級アルキレン、（例えば１つ以
上の二重結合を有する）低級アルケニレン又は低級アル
キレンもしくは低級アルケニレンであってそれらの基の
炭素原子がアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサもしく
はチアにょって置き換えられて中断されているもの（ま
た低級アルキレンもしくは低級アルケニレンは分枝を有
し、４〜１４個の炭素原子好ましくは４〜７の炭素原子
′ｆｔ有していてもよい。）がある。またこのような環
状アミンは１つ又は２つのオルト位置のベンゾ縮合環系
を有していてもよい。 Ｒ３としては、好ましくは、ジ低級アルキルアミノ、シ
クロアルキル低級アルキル−低級アルキルアミノ、ソシ
クロアルキル低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニ
ル−低級アルキルアミノ、ソフェニル低級アルキルアミ
ノ、フェニル低級アルキルシクロ−低級アルキルアミノ
、及び、また、各々の基が５〜８員好ましくは５〜６員
から成る、低級アルキレンアミノ、（例えば１つ以上の
二重結合を有する）低級アルケニレンアミノ、アザ低級
アルキレンアミノ、Ｎ′−低級アルキルアザー低級アル
キレンアミノ、オキサ低級アルキレンアミノ、チア低級
アルキレンアミノ、アザ低級アルケニレンアミノ、Ｎ′
−低級アルキルアザー低級アルケニレンアミノ、オキサ
低級アルケニレンアミノもしくはチア低級アルケニレン
アミノが挙げられ、また低級アルキレンアミノ及び低級
アルケニレンアミノは分枝を有していてもよく、従って
、４〜１４好ましくは４〜７個の炭素原子を有するもの
であってもよい。このような基Ｒｓ ′ｆ：例示するな
らば、ピロリジン−１−イル、２−もしくは３−ビロリ
ン−１−イル、ビロール−１−イル、ピペラジン−１−
イル、２−もしくは３−ピロリン−１−イル、ビロール
−１−イル、ビペリソンー１−イル、ベルヒドロアゼピ
ン−１−イル、ビペラ゛ソンー１−イル、モルホリン−
１−イル、ベルヒドロアゼピン−１−イル、ぎペラノン
−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−
４−イル、３−メチールイミダゾリンー１−イル、４−
メチルピペラジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イ
ル、２−９３−もしくは４−イミダシリン−１−イル、
オキサゾリジン−３−イル、４−オキサゾリン−３−イ
ル、チアゾリジン−３−イル及び４−チアゾリン−３−
イルが挙げられる。 またＲ３としては、１つ以上のオルト位ベンゾ縮合環系
を有する、低級アルキレンアミノもしくは低級アルケニ
レンアミノが挙げられ、具体的にはインドール−１−イ
ル、インドリン−１−イル、インインドール−２−イル
、イソインドリン−２−イル、カルバゾール−９−イル
もしくはβ−カルボリン−９−イルが挙げられる。 本明細書において、゛低級”と相称される有機基・有機
化合物は、好ましくは７個以下、特に好ましくは４個以
下の炭素原子からなる有機基・有機化合物であると理解
するべきである。 本明細書中で使用される用語の一般的な意味は下記のよ
うに定義される。 低級アルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１９ｅ
ｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのみならｆ低級という用
語に対応するペンチル、ヘキシル及びヘプチル基をいう
。 ヒドロキシ低級アルキルとは、例えば、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル又は２−もしくは３−ヒドロ
キシプロピルをいう。 ハロ低級アルキルとは、例えば、クロロメチル又はトリ
フルオロメチルをいう。 低級アルケニルとは、例えば、２−ｆロペニル、２−も
しくは３−ブテニル又は１．３−プタソエニルをいう。 ３−又は４−負から成る低級アルキレンとは、例えば、
トリメチレンもしくはテトラメチレンのような直鎖低級
アルキレン又は２．４−ブチレン、２．４−ペンチレン
もしくは２−メチル−１，３−グロビレンのような鎖の
中間の炭素原子に遊離原子価を有する分枝低級アルキレ
ンをいう。 低級アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、５ｅｅ−ブトキシ、ｔｅｒｔ −ブトキシのみ
ならず、低級という用語に対応するペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ及びヘプチルオキシをいう。 低級アルキルチオとは、例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−グロビルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ、インブチルチオ、８ｅｅ−プチルチオ又はｔｅｒ
ｔ−ブチルチオをいう。 低級アルカンスルフィニル又は低級アルカンスルホニル
とは、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニ
ル、ｎ−プロノぐンスルフイニルもシくバインプロパン
スルフィニル又はメタンスルホニル、エタンスルホニル
、ｎ−プロパンスルホニルもしくはイソプロパンスルホ
ニルをいう。 ハロダンとは、弗素、塩素などの原子番号３５以下のハ
ロゲンのみならず、沃素を含めていう。 低級プルカッイルオキシとは、例えば、アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、５ｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチリルオキシをいう
。 低級アルカノイルとは、例えば、アセチル、ゾロぎオニ
ル、ブチリル、イソブチリル又はｔｅｒｔ−ブチリルを
いう。 ３〜７員から成るシクロアルキルとは、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクｏヘキ
シル又はシクロブチルをいう。 低級アルキレンとは、例えば、４〜１０個の、特に４も
しくは５個の炭素原子を有する４〜７員の低級アルキレ
ンでおって、具体的には、テトラ−、ヘンターもしくは
ヘキサ−メチレンのよりな直鎖アルキレンのみならず、
２，３−ジメチレン−１，４−ブチレンもしくは２，３
−ジエチル−１，４−ブチレンのような分枝アルキレン
を含めていう。 アルキレンの炭素原子がアザもしくはＮ−低級アルキル
アザによって置き換えられている低級アルキレンとは、
例えば、２−アザテトラメチレン、３−アザペンタメチ
レンもしくは３−メチルアザペンタメチレンのような４
〜７員のモノアザ低級アルキレン又はＮ′−低級アルキ
ルモノアザー低級アルキレンをいう。 アルキレンの炭素原子がオキサ又はチアによって置き換
えられて中断された低級アルキレンとは、例えば、３−
オキサペンタメチレンもしくは３−チアペンタメチレン
のようなモノオキサ低級アルキレン又はモノチア低級ア
ルキレンをいう。 低級アルケニレンとは、例えば、４〜１０個の、特に４
又は５個の炭素原子を有し、例えば、１つ以上の二重結
合を有するアルケニレンであって、例えば、４〜７員の
低級アルケニレン、具体的には、ブチ−２−エン−１，
４−イレン、ブタ−１，３−ツエン−１，４−イレン、
ペンテ−２−エン−１，５−イレンもしくはペンタ−１
，３−ジエン−１，５−イレン、ペンタ−１，４−ジエ
ン−１゜５−イレン、ヘキセ−３−エン−２，５−イレ
ンもしくはヘキサ−２，４−ジエン−２，４−イレン等
をいう。 １つ以上の二重結合ヲ有し、アルキニ〈ンの炭素原子が
アザもしくはＮ−低級アルキルアザによって置き換えら
れて中断されている低級アルケニレンとは、例えば、２
−アザブテン−１−イレン、２−アザブテン−２−イレ
ン、２−アザブテン−３−イレン、２−メチルアザブテ
ン−３−イレン又は２−アザブタツエン−１，３−イレ
ンをいう。 本発明の式（■）の化合物は、Ｒ３が十分な塩基性を有
するならば、好ましくは、医薬として許容可能な塩、例
えば医薬として許容可能な酸付加塩にせしめることがで
きる。これらの塩を得るには、例えば鉱酸等の無機強酸
（例えば硫酸、リン酸又はハロダン化水素酸）や、例え
ば低級アルカンカルボン酸のような残有機カルポジ酸、
例えば氷酢酸場合によっては不飽和であってもよいソカ
ルがン酸（例えハ、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸も
しくはフマル酸）、ヒドロキシカルぎン酸（例えば、酒
石酸もしくはクエン酸）又は低級アルカンスルホン酸も
しくは場合によっては置換基を有することがあるベンゼ
ンスルホン酸等のスルポン酸（例えば、メタンスルホン
酸もしくはｐ−）ルエンスルホン酸）が用いられる。 また、本発明には、医薬の用途には不適性な塩類も含ま
れる。なぜならば、そのような塩であっても、本発明の
遊離化合物の単離もしくは精製に用いることができ、ま
た、医薬として許容できる塩の製造に用いることができ
るからである。 式（１）の化合物であってＲ１がホルミルを、狗が水素
を表わす化合物の異性体としては、例えば、次式： で示される化合物がある。この式（■りの化合物は対応
する式（Ｉ）の開環型と平衡している。このような化合
物も本発明に含まれるものである。 式（１）の化合物は、有用な薬理学的性質を有している
。、これら化合物は特に優れた消炎作用を有する。この
消炎作用は、例えば、Ｐａ５ｑｕａｌｅ らの著“薬
剤と作用（Ａｇ、 ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎ） ’、 ５
、２５６（、１９７５）に記載された方法に準じて、
０．１〜約１００η／にりの経口投与で、カラゲエニン
によって訪発さｙｔだラットの足の浮腫が抑制されるこ
と、及びＬＲｉｅｓｔｅｒｅｒらの著″薬理学（Ｐａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）”。 ２．２８８（１９６９）の記載の方法に準じて、ｏ、ｉ
〜約１００ ｍＷ／に９の経口投与で、アソユ／Ｓンド
によって生ずる関節炎モデルが抑制される事爽によって
実証することができる。また、式（１）の化合物ハ、ア
ラキドン酸からのブロスタグシンジンの合成を禁止する
ので、解熱性を有する。 また、式（Ｉ）の化合物は直接的なアンチーノシセグテ
イグ（抗−有害受答器： ａｎｔｉ−ｎｏｃｉｃｅｐｔ
ｉｖｅ）活性を有する。このことは、例えば、Ｌ、Ｃ，
Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔら著の” Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、” １２５ 、２３
７（１９５９）に記載されているように、１〜１００り
／縁の経口投与で、フェニル−ｐ−ベンゾキノンによっ
て誘発されたマウスの疼痛症候群が軽減されることによ
って実証することができる。 更に、式（１）の化合物は、紫外線スペクトルの範囲か
ら表皮上に紅斑を生せしめる光線（波長２９０〜３２０
ｎｍの光線）を吸収し、一方、波長が約３２０〜４０
０ｎｍのタンニング線（ｔａｎｎｉｎｇｒａｙｓ ）を
透過せしめる性質を有し７ている。 その結果、これらの化合物は、消炎剤及び／又は（局所
）鎮痛剤のみならず、解熱剤として使用することができ
る。また、これらの化合物は、例えば美容用の遮光剤と
しての用途にも適する。 本発明は、例えば、式（■）（式中、鳥は水素、低級ア
ルカノイル基もしくはアリール低級アルカノイル基を表
わし、Ｒ，はヒドロキシメチル又はカルボン酸によって
エステル化されたヒドロキシメチルもしくはアルコール
によってエーテル化されたヒドロキシメチル又はホルミ
ルもしくはアルコールによってアセタール化されたホル
ミルを表わし、Ｒ２は飽和もしくは不飽和の脂肪族基を
表わし、Ｒ３は２つの一価の脂肪族基によって二置換さ
れたアミン基又は１つの二価の脂肪族基であって場合に
よってはアザ、Ｎ−低級アルキルアザ、オキサもしくは
チアによって中断されていてもよいものによって二置換
されたアミン基を表わし、Ａは、更に、脂肪族基、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィ
ニル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン
、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又
はニトロによって一置換もしくは多置換されていてもよ
い芳香族環又はＲ３以外には置換基を有しなくてもよい
芳香族環を表わす。）の化合物とそれらの塩、特に医薬
として許容可能な塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は、例えば、式（■）（式中、ＲＯは水素、低級
アルカノイル又はフェニル低級アルカノイルであってフ
ェニル基が置換基を有［７ないもの若しくは低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級
アルケニル、３もしくは４員の低級アルキレン、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニ
ル、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロヶゞン
、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又
ハニトロによって一置換もしくは多置換されているもの
を表わし、Ｒ，はヒドロキシメチル又は場合によっては
置換基を有していてもよい低級アルカンカルボン酸によ
ってエステル化されたヒドロキシメチル又は低級アルコ
ールによってエーテル化されたヒドロキシホルミル又は
ホルミルもしくは低級アルコールによってアセタール化
されたホルミルを表わし、Ｒ２は水素もしくは低級アル
キルを表わし、Ｒ１は、一方のタイプとして、Ｎ、Ｎ−
ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−
低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル
低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジシクロ低級アルキル−
低級アルキルアミノ、Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−フ
ェニル低級アルキルアミノもしくはＮ、Ｎ−ジフェニル
−低級アルキルアミノ又は、他方のタイプとして、各基
が５〜８負から成る、低級アルキレンアミノ、低級アル
ケニレンアミノ、低級アルキレンアミノであってモノア
ザ、Ｎ′−低級アルキルモノアザ、モノオキサもしくは
モノチアによってアルキレン部が中断されたもの、低級
アルケニレンアミノであってモノアザ、Ｎ′−低級アル
キルモノアザ、モノオキサもしくはモノチアによってア
ルケニレン部が中断されているもの、１つ以上のオルト
位ベンゾ縮合環系を有する低級アルキレンアミノもしく
は低級アルケニレンアミノであって、低級アルキレン及
び低級アルケニレンが分枝を有していてもよく、分枝が
無くてもよく、４〜１４個（好ましくは４〜７個）の炭
素原子を有し、しかも／或いは１つ以上のオルト位ベン
ゾ縮合環系を有し、フェニルもしくはベンゾが置換され
ていなくてもよく、もしくはハロ低級アルキル、低級ア
ルケニル、３もしくは４員の低級アルキレン、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル
、低級アルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲノ、低
級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又はニ
トロにょシー置換もしくは多置換されているものを表わ
し、Ａは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ
低級アルキ゛ル、低級アルケニル、３もしくは４員の低
級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
級アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホニル、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルカノイル及び／又はニトロによって一置換又は多置換
されていてもよ＜ 、 Ｒｑ以外には置換基を有してい
なくてもよい芳香族環を表わす。）の化合物とそれらの
塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は、％に、式： （式中、Ｒｏは水素又はアセチル等の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ１はヒドロキシメチル、低級アルカノイル
オキシメチル、低級アルコキシメチル、ホルミル又はジ
低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２は水素又はメチル
のような低級アルキルを表わし、Ｒ１は、一方のタイプ
として、ジベンソルアミノ等のＮ、Ｎ−ジフェニル低級
アルキルアミノ又は他方のタイプとして、各基が５〜８
員から成る、１−ピペリジノ等の低級アルキレンアミノ
、４−モルホリノ等のモノオキサによってアルキレンが
中断されている低級アルキレンアミノ、又はインドリン
−１−イルもしくバインド−ルー１−イル等のような１
つのオルト位ベンゾ縮合環系を有する低級アルキレンア
ミノもしくは低級アルケニレンアミノを表わし、及び／
又は、Ｒａ 、 Ｒｂ及びＲｃの各々は、相互に独立し
て、水素、メチル等の低級アルキル、塩素もしくは臭素
等のハロゲノを表わす。）の化合物、それらの塩及びそ
れらの異性体を含む。 本発明は、とシわけ、式（Ｉａ）Ｃ式中、馬は水素又は
アセチル等の低級アルカノイル（特に５個以下の炭素原
子を有する低級アルカノイル）を表わし、Ｒ１はヒドロ
キシメチル、低級アルカノイルオキシメチル、低級アル
コキシメチル、ホルミルもしくはジ低級アルコキシメチ
ルを表わし、Ｒ２は水素又はメチル等の低級アルキル（
％に、４個以下の炭素原子を有する低級アルキル）を表
わし、Ｒ１はＮ、Ｎ−ジ、メチルア・ミノ等のジ低級ア
ルキルアミノ（特に、アルキル部位に４個以下の炭素原
子を有する）低級アルキルアミノ）、ビロリソンー１−
イル等の５〜８員の低級アルキレンアミノ、ビロール−
１−イル等の５〜８員の低級アルケニレンアミノ、モル
ホリン−４−イル等の５〜８員のモノオキサ低級アルキ
レンアミノを表わし、Ｒａ及びＲｅの各々は水素を表わ
し、ｒｔｂは塩素等のノ１０グン（特に原子番号が３５
以下の）・ログン）を表わす。〕の化合物、それらの塩
及びそれらの異性体を含む。 本発明は、と９わけ、式（Ｉａ）Ｃ式中、馬は水素又は
アセチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイ
、ルを表わし、＆ ｌａヒドロキシメチル、低級アルカ
ノイルオキシメチル、低級アルコキシメチル、ホルミル
又はジ低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２はメチル等
の炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ３はピ
ロリジン−１−イル等のような５〜７員の低級アルキレ
ンアミノ、モルホリン−４−イル又はビロール−１−イ
ルを表わし、ＲａとＲｃの各々は水素を表わし、Ｒｂは
メチル等の炭素原子数４以下の低級アルキル又は塩素等
のような原子番号３５以下のノ・ログンを表わす。〕の
化合物、それらの塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は具体的には、式（Ｉａ） Ｃ式中、馬はアセチ
ル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノ（＃’に
表わ、し、Ｒ１はヒドロキシメチル、炭素原子数５以下
の低級アルコキシメチル又はホルミルを表わし、Ｒ２は
メチル等のような炭素原子数４以下の低級アルキルを表
わし、Ｒ３はモルホリン−４−イル又はビロール−１−
イル’ｉｉ［わし、Ｒａ及びＲｅの各々は水素を表わし
、Ｒｂは塩素等のような原子番号３５以下のハロケ９ン
又はメチル等のような炭素原子数４以下の低級アルキル
を表わす。）の化合物、それらの塩及びそれらの異性体
を含む。 本発明は、特に、式（Ｉａ） Ｃ式中、現は水素又はア
セチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ，はヒドロキシメチルを表わし、Ｒ２はメ
チル等のような炭素原子数４以下の低級アルキルを表わ
し、Ｒ３は５〜７員の低級アルキレンアミノ、モルホリ
゛ンー４−イル又はビロール−１−１ルを表わし、Ｒａ
とＲｃの各々は水素を表わし、Ｒｈは塩素等のような原
子番号３５以下の７・ログン又はメチル等のような炭素
原子数４以下の低級アルキルを表わす。）の化合物、そ
れらの塩及びそれらの異性体を含む。 本発明は−特に、式（Ｉａ） Ｃ式中、凡は水素又はア
セチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ１はホルミルを表わし、Ｒ２はメチル等の
ような炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ１
は５〜７員の低級アルキレンアミノ、ポルホリン−４−
イル又はビロール−１−イルを表わし、ＲａとＲｃの各
々は水素を表わし、Ｒｂは塩素等のような原子番号３５
以下のハロゲン又はメチル等のような炭素原子数４以下
の低級アルキルを表わす。）の化合物、それらの塩及び
それらの異性体を含む。 本発明は、特に、式（Ｉａ） （式中、馬は水素又はア
セチル等のような炭素原子数５以下の低級アルカノイル
を表わし、Ｒ１はヒドロキシメチル、低級アルカノイル
オキシメチル、低級アルコキシメチル、ホルミル又はジ
低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２はメチル等のよう
な炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、ｌＬ３は
ビロール−１−イルを表わし、ＲａとＲｃの各々は水素
を表わし、Ｒｂはメチル等のような炭素原子数４以下の
低級アルキル又は塩素等のような原子番号３５以下のハ
ロゲンを表わす。）の化合物、それらの塩及びそれらの
異性体を含む。 本発明は、特に、実施例で後述する新規化合物、それら
の塩特に医薬として許容可能な塩、それらの異性体及び
実施例に記載したそれらの製造方法を含む。 本発明の化合物は、例えば、それ自身公知な方法によっ
て製造することができる。例えば、式＝（式中、Ｘｌは
Ｒ８に転化可能な基を表わす。）の化合物、その塩又は
その異性体において、ＸＩをＲ３に転化せしめ、所望な
らば、得られた本発明の化合物を本発明に含まれる別の
化合物に転化し、及び／又は、所望ならば、得られた塩
を本発明の遊離化合物に転化し、及び／又は、所望なら
ば、塩形成能を有する本発明の得られた化合物を塩に転
化し、及び／又は、所望ならば、得られた異性体混合物
をそれぞれ個々の成分に分離することによって、本発明
の化合物、その塩又はその異性体を得ることができる。 非芳香族基Ｒ１に転化可能な基Ｘ１としては、例えば、
アミン基もしくは式ニーＮ１（−Ａ、もしくは−聞−１
２−Ｘ２（式中、Ａ１は２つの一価の炭化水素基によっ
て二置換されたアミノ基中に含まれる一価の炭化水素基
に対応し、Ａ、は、場合によっては少なくとも１つのへ
テロ原子によって中断されていてもよい１つの二価の炭
化水素基によって、二置換されたアミノ基Ｒ５を置換す
る、場合によっては少なくとも１つのへテロ原子によっ
て中断されてもよい二価の炭化水素基に対応し、Ｘ２は
ヒドロキシ又は特に、反応性のエステル化されたヒドロ
キシを表わす。）の基がある。Ｘ２のヒドロキシは、例
えば、塩素、臭素もしくは沃素のような／％ Ｉｌｌグ
ン、ヒドロキシスルホニルオキシ４Ｌ、＜はスルホニル
オキシ例えは場合によって置換されていてもよいフェニ
ルスルボニルオキシもしくは低級アルカンヌルホニルオ
キシ（ｆｌ、ｌば、Ｈ−）ルエンスルホニルオキシ、ｐ
−ブロモフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ）のみ
ならずアセトキシもしくはトリフルオロアセトキシ等の
ような、場合により置換された低級アルカノイルオキシ
であってもよい。 アミン又は−ＮＨ−Ａ、をＲ３に変換するには、それ自
身公知の方法を用いることができる。例えば、式■の対
応する化合物、それらの塩又はそれらの異性体を式：
Ａｌ−Ｘ２ （Ｉｌａ）の化合物又はその塩と反応せし
めれはよい。この反応には、式（Ｉｆ）の出発物質の種
類に応じて、１モル又は少なくとも２モルの式（ｌｌａ
）の化合物が用いられる。反応操作は、場合によって不
活性気体雰囲気（例えば窒素）中、通常は酸、好ましく
は塩基の存在下、室温でもしくは冷却もしくは加熱しな
がら（例えば、−１０゜〜２５０°の温度、好ましくは
２０°〜１５０′の温度範囲で）、通常は適当な溶媒も
しくは希釈剤もしくはそれらの存在下、又はそれらの非
存在下で行われる。反応に用いる好適な酸としては、例
えば、鉱酸のようなプロトン酸、例えば、ハロゲン化水
素酸、硫酸もしくはリン酸、又は場合によジ置換された
フェニルスルホン酸もしくは低級アルカンスルホン酸で
あってもよいスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン
酸、又は場合によって置換されていてもよい低級アルカ
ンカルボン酸例えば酢酸等が挙げられる。好適な塩基と
しては、例えば、アルカリ金属低級アルコキシド、アミ
ド、水垢化物、水酸化物、炭酸塩及びアルカノエート、
場合によっては低級アルキルアミン等の環状及び／又は
三級窒素塩基であってもよく、例えば、トライトン（Ｔ
ｒｉｔｏｎ■）Ｂ、トリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン又は環状アミン〔例えば、ピペリジン、コ
リジン、１，５−ジアザシクロ［４，３，０：ＩＩノン
−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１゜８−ジアザビシクロ
［５，４，０’ｌ］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ））で
あってもよいはかシか、リチウムソ低級アルキルアミド
、例えばりチウムジエチルアミドもしくはリチウムジイ
ンプロピルアミド又はシランアミン例えばヘキサメチル
ジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。 式（■）（式中、Ｘｌはアミノｔｉわす。）の化合物を
式（■）（式中、Ｒ３は場合によって少なくとも１つの
へテロ原子によシ中断されていてもよい二価の炭化水素
によって二置換されたアミン基を表わす。）の化合物に
転化させるためには、式（ｎ）の対応するアミン化合物
を、例えば、式： Ｘ２−Ａ２ Ｘ２ （Ｉ［ｂ）の化
合物と反応させればよい。その反応は前記した反応条件
を用いることによって行うことができる。 その反応中、式（…）（式中、Ｘ、は式： −ＮｆＩ−
Ａ２−Ｘ２基を表わす。）の出発化合物が中間的に形成
されてもよく、この化合物は、引き続き、用いた反応条
件下で反応し、目的化合物となる。対応する出発化合物
は、必ずしも必要ではないが、これを単離することがで
きる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ３はモルホリン−４−イル又はチオ
モルホリン−４−イルを表わす。）の化合物の製造の好
適態様においては、出発物質として、式（■）〔式中、
ＸＩは−Ｎ （ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）２もしくは−Ｎ
（ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＨ２）２の基金衣わづ−。〕の化
合物を用い、これを例えば硫酸のようなプロトン酸の存
在下で環化させる。同様に、このタイプの式（１）の化
合物は、式（■）（式中、Ｘｌはアミノを表わす。）で
示される出発物質を、例えば、エチルジインプロピルア
ミン等のような上に列挙した塩基のうちの１つの存在下
で、例えば％２，２′−ジブロモジエチル（チオ）エー
テル等のような２，２′−ジハロヅエチル（チオ）エー
テルと反応させることによって得ることができる。この
反応中、式（ＩＩ）（式中、Ｘｌは式： −ＮＨ−Ｃ２
Ｈ４−０−Ｃ２Ｈ４−Ｈａｔ （−ＮｕＡ２ Ｌ）
の基又は対応するチオ形の基を表わす。）の化合物が中
間的に形成されてもよい。有利なことに、このタイプの
中間化合物は単離することなく、更に、用いる反応条件
下で引き続き反応に伺すことができる。 また、Ｒ３が非芳香族性の基であるならば、例えば、式
（１１） ト式： Ｒ，−Ｌ （Ｉｌｃ） （コレらの
式中、ｘｌとＸ、のうちの１つは水素を表わし、他の１
つは例えば前掲したような反応性のエステル化されたヒ
ドロキシを表わす。）の化合物から出発するととによっ
て、基Ｒ３を直接導入することもできる。 Ｘｌが水素を表わし、Ｘ３が、例えば、ハロゲンを表わ
す場合には、この反応を、例えば、グロトン酸又は例え
ば アルミニウム、ホウ素、ｉ （ＩＶ）もしくは亜鉛
（１）のハロダン原子等のルイス酸（例えば塩化アルミ
ニウム）の存在下で行うことができる。 また、十分に親核的なアミンＲ，，−Ｈを直接式（ＩＩ
）（式中、Ｘ、はＲ８によって置換可能な基を表わす。 ）の化合物中に導入することもできる。例えば、Ｘｌが
ハロゲン、特に塩素、臭素又は沃累を表わす場合には、
この反応は、溶媒の存在下もしくは非存在下、用いるハ
ロダン原子によって異なる温度、即ち、低温から用いる
溶媒の沸点温度で、好ましくは更に銅（１）塩を存在せ
しめて行うことができる。ＸＩの隣接した位置には１強
いＩ効果もしくはＭ効果を有する置換基、例えは、ニト
ロ、ノ・ロケ゛ン又はトリフルオロメチル’ｅ［＜と有
利に反応が進む。ある場合には、反応を圧力下、高温で
行うと有利なことがある。アミンは過剰量使用するのが
有利である。 また、十分親核性のアミンＲ３−Ｈｔ＠接式（ＩＩ）（
式中、込とｘｌの各々は水素を表わす。）の化合物中に
導入することもできる。この目的のためには、例えば、
式（１）の対応する化合物を、先ず最初に、例えば、氷
酢酸等のような適当な酸の存在下、室温で酢酸鉛（ｎ）
等のような酸化剤で処理し、次にエーテル等のような不
活性溶媒、例えばジオキサン中、例えば還流温度で加熱
しながら、式：Ｒ３−Ｈて示される対応するアミンと反
応せしめる。 これらの反応を塩基の存在下で行った場合、例えば、ア
ルカノイルオキシ等のような、反応系中に存在するアシ
ルはいずれも加水分解によってヒドロキシにせしめるこ
とが刀きる。所望ならば、次に、ヒドロキシ０＆又はヒ
ドロキシメチルＲ，を下記の方法によって再びエステル
化することができる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ１はピロール−１−イルを表わす。 ）の化合物は、例えば、式（Ｈ）（式中、Ｘｌはアミノ
を表わす。）の化合物又はそれらの塩を、トリエチルア
ミン等のような塩基の存在下で２−ブテン−１，４−ジ
オールもしくは反応活性なエステル化されたその誘導体
と反応せしめてピロリｙ−１−イルを得、これを、キノ
ン等のような脱水素化触媒例えば２，３−ソクロロー５
、６−ソ’／ ７ ／ −ｐ −ベンゾキノンもしく
はテトラクロロ−と−ベンゾキノン又はセレン誘導体例
えば二酸化セレン又はパラジウム等のような周期律表亜
族■の元素の存在下で脱水素化するが、又は式（１）（
式中、Ｘ、はアミノを表わす。）の化合物もしくはその
塩を、例えばプロトン酸の存在下で加熱しながら、２，
５−ソメトキシテトラヒドロフランのような２，５−ジ
低級アルコキシテトラヒドロフランで処理することによ
り脱水素化すれば得ることができる。 また、ピロール環Ｒ３は、例えば、式（ＩＩ）で示され
る化合物中のアミン基Ｘ＋ ′ｆ：、前掲の塩基の１つ
の存在下で、好ましくは活性代用ニッケル化合物の存在
下で、必要ならば、例えば窒業等の保諸気体中で加熱し
ながら、反応性の、場合にょシエスチル化された−１，
３−ブタツエン−１，４−ジオール誘導体例えば１，４
−ソプロモー１，３−ブタジェンと反応させることによ
って合成することができる。 また、ビＤ−ルｉＲ３はＫｎｏｒｒ −Ｐａａｔの方法
によって、式（１１）の化合物中のアミノ基Ｘ１を、場
合によジアセタール化された１、４−ソオキソフ゛タン
で処理することによって合成することができる。 この反応操作は、例えば、保護気体の存在下、不活性溶
媒中でカロ熱しながら行うことができる。 ピロールｆｊＪ Ｒｓの合成法の更なる別法には、例え
ば、式（■）（式中、 Ｘｒは、例えば、式： −Ｎｆ
Ｉ−匡＝ ＣＨ−ＣＨ＝ ＣＨ−ＯＨで示される基もし
くはその反応性のエステル化された形のみならず、その
互変異性体形であって場合によってはアセタール化され
ていてもよい基を表わす。）の化合物を反応せしめる方
法がある。この反応は、例えば、前掲の塩基のうちの１
つの存在下で行うのが有利である。 式（１）で示される化合物の製造法の更なる別法には。 例えば、次のようなものがある：即ち、式： （式中、Ｘ４ は基ＯＲｏに転化することができる基
を表わす。）の化合物、その塩又はその異性体において
、基Ｘ４ヲ基−０Ｒｏに転化せしめ１戸望ならば、得ら
れた本発明の化合物を本発明に含まれる別の化合物に転
化し、及び／又は、所望ならば、得られた塩を本発明の
遊離化合物もしくは本発明に含まれる別の塩に転化し、
及び／又は、所望ならば、塩形成能を有する本発明の得
られた化合物を塩に転化し、及び／又は、所望ならば、
得られた異性体混合物をそれぞれ個々の成分に分陰する
ことによって１本発明の式（１）の化合物、その塩又は
その異性体を得ることができる。 基−０Ｒｏに転化可能な基Ｘ４としては、例えば。 対イオンの一方として、無機もしくは有機酸のアニオン
が付加したジアゾニウム基が挙げられる。 ヒドロキシによるジアゾニウム基の置換は、それ自身公
知の方法、例えば、水性溶液中、例えば約１００〜約２
５０℃で加熱することによって行われる。この反応は、
しばしば、鉱酸のような酸の存在下で行われ、好ましく
は硫酸もしくはオルトリン酸で行われ、硫酸水素イオン
が対イオンの一方として好ましい。アゾがカンプリング
を起こすのを防止するために、フェノールを反応混合物
から、例えば適当な洛媒と共に振盪して抽出することに
よシ、連続的に除去する。 捷た、基−０Ｒｏに転化可能な基Ｘ４は、例えば−０Ｒ
６以外のエーテル化されたヒドロキシ又はアシロキシの
ような、保護されたヒドロキシを表わすものであっても
よい。 ここで、エーテル化されたヒドロキシＸ４とは。 例えば、場合によって置換されていてもよい脂肪族アル
コールによってエーテル化されたヒドロキシ、例えば、
メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、少なくとも１つのフエ
二Ａ／（このフェニルは場合によって、例えば低級アル
コキシ等によって置換されていてもよい）等のアリール
を有する１−低級アル：ｆｆキシ（例、ｔｉｉ’、ヘン
シルオキシ、トリフェニルメトキシもしくはジメトキシ
トリフェニルメトキク）、低級アルコキシ−低級アルコ
キシによって置換された１−低級アルコキシ（例えば、
メＩ・キシエトキシメトキシ）及び２−テトラヒドロビ
ラニルオキヅ、又は、低級アルキル及び／又はフェニル
を有するシリルオキシ等のようなシリルオキシ、例工ば
トリメチルシリルオキシ、イングロビルジメテルシリル
オキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルフェニルシリルオキシ
が皐ケラレル。 ＯＲ６以外のアクルオキシは、例えば、カルボン酸もし
くは炭酸から誘導される。このような基Ｘ４としては、
例えば、場合により置換されたベンゾイルオキシ、場合
により例えばハロゲンによって置換された低級アルカノ
イルオキシ（例えば、アセト千）、ピバロイルオキシ、
トリクロロアセトキノもしくはトリブロモアセトキシも
しくはホルミルオキシ）、場合によジ置換された（例え
ば、場合により置換されたフェニル又はハロゲンによっ
て、場合により置換された）低級アルコキシカルボニル
オキシ（例えば、エトキシカルボニルオキシ、ベンジル
オキシカルボニルオキシ、トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシもしくハトリフロモエトキシカルボニルオキシ
）が挙げられる。 このような基Ｘ４をヒドロキ７−０Ｒｏに転化するには
それ自身公知の方法を用いることができる。 例えば、酸もしくは塩基の存在下で、例えば加溶媒分解
反応（例えば加水分解反応）ぜしめるか。 水素化触媒の存在下で例えば水素化分解によって、又は
、金Ｘ１還元系によって還元するか、又は加酸分解ぜし
めることによって行う。この転化反応は、場合によって
不活性気体雰囲気（例えば留素）中、及び／又は加圧下
、室温でもしくは冷却もしくは加熱しながら（例えば、
約−１０〜１５０の温度。 下又はそれらの非存在下で行われる。反応に用いる好適
な酸としては５例えば、鉱酸のようなプロトン酸、例え
ば、ハロゲン化水素酸、硫酸もしくはリン酸、又は場合
によジ置換されたフェニルスルホン酸もしくは低級アル
カンスルホン住２であってもよいスルホン酸、例りばｐ
−）ルエンスルホン酸、又は場合によって置換されてい
てもよい低級アルカンカルボン酸例えば酢酸等が挙げら
れる。 いくつかの反応方法では１例えば、アルごニウム、ホウ
素、錫■もしくは亜鉛のハロゲン化物等のルイス酸（例
えば塩化アルミニウム、三臭化ホウ素もしくは三臭化ホ
ウ素）の存在下で、開裂反応を行う。好適な塩基として
は１例えば、アルカリ金Ｒ低級アルコキシド、了ミド、
水素化物、水酸化物、炭酸塩及び低級アルカノエート、
場合によっては低級アルキルアばン化合物等の環状及び
／又は三級窒素塩基でおってもよく、例え１二、トライ
トン（Ｔｒｉｔｏｎ■）Ｂ、）リエチルアごン、エチル
ジインプロピルアイン又は環状アミン〔例えば。 ヒ０ベリジン、コリジン、１．５−ジアザシクロＬ ４
．３．０３ノン−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１．８−
ジアザビシクロ［５，４，ＯＪウンデセ−７−エン（Ｄ
ＢＵ））であってもよいはかシか、リチウムジ低級アル
キルアミド、例えばリチウムジエチルアミドもしくはリ
チウムジインプロピルアミド又はシランアばン例えばヘ
キサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。 水素化触媒として考えられるものには１例えば、周期律
表亜族■の元素又はそれらの誘導体（例えば酸化物）が
あシ、これらの触媒は活性炭又はアルカリ土類全組の炭
酸塩もしくは硫酸塩のような適当な担体に担持される。 このような触媒としては、例えば、ラネーニッケル、コ
バルト、ロジウム、炭素に担持されたパラジウム、白金
もしくは酸化白金が挙げられる。 金属還元系は１例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカ
リ土類金属塩等のような卑金鵜（例えば、ナトリウム、
リチウム、マグネシウムもしくはカルシウム）又は遷移
金属塩（例えば、亜鉛、錫。 鉄もしくはチタン）と、プロトン酸（例えば塩酸もしく
は酢酸）、低級アルカノール（例えばメタノール）又は
液体アンモニアのようなプロトン除去剤とから成る。そ
のような系としては１例えば、ナトリウム／アンモニア
、亜鉛／塩酸もしくは酢酸又は亜鉛／メタノールの系が
摩げられる。 好適態様において１例えば、低級アルコキシＸ４を、場
合によってはピリジニウム塩の形であってもよいハロゲ
ン化水素酸（例えば、臭酸又は塩化ピリジニウム）の存
在下又はルイス酸の存在下で開裂せしめ、ヒドロキシ−
０Ｒｏｋ生成せしめることができる。ベンジルオキシ等
のような１−フェニル低級アルコキシは１例えば、水素
化触媒の存在下で水素化分解せしめることによって開裂
することができ、トリチル基もしくは２−テトラヒドロ
ピラニルオキシはプロトン酸（例えば酢酸）の存在下で
有利に開裂することができ、また前記シリルエーテルの
あるものはプロトン酸（例えば酢酸）もしくはフン化物
（例えばフン比テトラブチルアンモニウム）の存在下で
開裂することができる。そして、それらの開裂によって
、いずれの場合にもヒドロキシが生成する。ベンゾイル
及び低級アルカノイルは水酸化ナトリウム溶液のような
塩基の存在下で有利に加水分解せしめてヒドロキシをイ
））ることかでき、一方、例えば、トリクロロアセトキ
シ（これは例えば酢酸中のｚｎ −（：ｕ によって）
、トリクロロエトキシカルボニルオキシ（これは例えば
Ｚｎ／塩酸によって）及びベンジルオキシカルボニルオ
キシ（これは例えば水素化触姪の存イ１：、下での水素
ｆヒ分解によって）を還元することＶこよって有利に開
裂せしめ、ヒドロキシを得ることができる。 こｈ、らの変法の反応条件下において、エーテルｆヒも
１〜〈−、エステルｆヒされたヒドロキシメチル又はア
セタール化されたホルミルを同時に、それぞれヒドロキ
シメチルもしくはホルばルに転化することができ、ｍｈ
のアルコキシ基に開裂することができる。 式（１）で示される化合物の製造法の更なる別法には、
例えば、次のようなものがある：叩ち。 式： （式中、Ｘ５は式： −ＣＩ（（Ｒ２）−Ｒ，基に転（
ヒすることができる基を表わす。）の化合物、その塩又
はその異性体において、基Ｘ５を式ニーＣＨ（Ｒ２）−
Ｈ□の基に転化せしめ、所望ならば、得られた本発明の
化合物を本発明に含まれる別の化合物に転化し。 及び／又は、所望ならば、得られた塩を本発明の遊離化
合物もしくは本発明に含捷れる別の塩に転化し、及び／
又は、所望ならば、塩形改能倉有する木発、明の得られ
た化合物を塩に転ｆヒし、及υ・／又は、所望ならば、
得られた異性体混合物をそれぞれ個々の成分に分離する
ことによって１本発明の弐〇）の化合物、その塩又はそ
の異性体を得ることができる。 基Ｘ（は５例えば、式： −ＣＨ（Ｒ２）−Ｙ□で示さ
れる基であって、Ｙ□が、例えば１次のような意義を有
フるものである。： ｆａｌｌち、Ｙｌ は場合によ
って官能性が変性されたカルボキシ、保睦もしくはマス
クされたヒドロキンメチルもしくはホルミル、式ニーＣ
Ｊ−Ｉ２−Ｙ２（式中、Ｙ２は反尾、性のエステル化さ
れたヒドロキシを表わす。）の基１式： −Ｃｏ−ＣＯ
ＯＨもしくは式ニーＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ３
もしぐｕ −ＣＨ＝ＣＨ−Ｙ、 ［これらの式中、Ｙ３
は水素、脂肪族基（例エバ、場合によ！ｌｌ置換されて
いてもよいＯｔ ＆ｕアルキル基、もしくは例えば場合
によって置換されたフェニル基を意味すると理解すべき
アリール基を７０＼ 表わす。）である。また、Ｍ Ｘ５は式： −Ｃ（Ｒ２
）−ＣＨ２の基、式ニーＣ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ、Ｃ式中
、Ｙ４ は水紫又ｂ、エーテル化されたヒドロキシを
表わす。）の基。 又は式ニーＭｅ−Ｙ２（式中、Ｍｅ はマグネシウムも
しくは亜鉛等の２価の基を表わす。）もしくは−Ｙ２’
（ｒ表わすものであってもよい。 下記の反応は、それ自身公知の方法で行うことができる
。この反応は、別設の記載がない限り。 溶媒の非存在下もしくは、通常、適当な溶媒もしくは希
釈剤もしくはそれらの混合物の存在下、室温でもしくは
冷却もしくは加熱しながら（例えば。 約−８０° ２５０℃、好ましくは室温から用い〜約 る溶媒の沸点温度の温度範囲で）、心安ならば。 密閉容器中加圧下もしくは不活性気体雰囲気（例えば窒
素）中、及び／もしくは無水条作下で行われる。 式ＧＶｉ Ｃ式中、ｘ、ハ式ニーＣＨ（Ｒ２）−Ｙ□Ｃ
式中、Ｙ工は場合によっては官能性が変性されたカルボ
キシを表わす。）の基を表わす。〕で示される化合物に
おいて、Ｙｌは１例えば、還元によってＲ１であるヒド
ロキシメチルもしくはホルミルに転化することができる
。 官能性が変性されたカルボキシとしては１例えば。 エステル化、アミノ化もしくは無水化されたカルボキシ
又はシアノが挙げられる。仁のうち、エステル化された
カルボキシとしては１例えば、脂肪族アルコール、環状
脂肪族アルコールもしくは芳香族アルコールによってエ
ステル化されたカルボキシ、よシ具体的には、場合によ
Ｌ例えばヒドロキシ、低級アルコキノ、低級アルカノイ
ルオキシ、ハロゲンもしくは場合によυ置換されたフェ
ニルによって置換された低級アルコキシカルボニル、又
はシクロ低級アルコキシカルボニル、又￥′ｉ８合によ
って置換された（例え＋−Ｘ−置換もしくは多置換され
た）フェノキシカルボニルが挙げられる。了ミノｆヒさ
れたカルボキシルとしては１例えば、カルバモイル又は
（例えば場合によって置換された脂肪族もしくは芳香族
基によって）−＠換もしくは二置換されたカルバモイル
、より具体的には、モノもしくはジ低級アルギルカルバ
モイル、モノもしくはジフユニル力ルバモイル＋代級ア
ルキレンカルバモイルのミナらず低級アルケニレンカル
バモイルが挙ケラれ、無水比されたカルボキシとしては
１例えば、ハロゲン化水素酸又は場合にょ多置換された
低級アルカンカルボン酸もしくは安息香酸等のようなカ
ルボン酸によって無水化されたカルボキシ、より具体的
には、クロロカルボニル等のハロヵルホユルアセトキシ
カルボニル等の低級アルカノイルオキシカルボニル又は
エトキシカルボニルオキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニルオキシカルボニルが挙げられる。 用いる反応条件及び還元剤に応じて、その反ｔ５により
、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヒドロキシメチルもしくはホ
ルミルを表わす。）で示される化合物を得ることができ
る。式（１）もしくは（１つで示される対応するホルミ
ル化合物は、特に、緩和な反応条１’ｌ＝下で形成され
る。 このタイプの基Ｙ０は、例えば、水素化触媒の存在下で
水素を使用し、又は水素移行用試薬を用いることによっ
て、それ自身公知の方法により、ヒドロキシメチルもし
くはホルミルであるＲ１に還元することができ、また、
水素移行用試薬は場合によυ、更に、ルイス酸と共に使
用することもできる。 また、還元剤としてテトラカルボニル鉄酸ニアルカリ金
属（例えばＮａ２Ｆｅ （ＣＯ）４） ’ｆｒ用いるこ
ともできる。水素化触媒として考えられるものには１例
えば１周期律表亜族■の元素又はそれらの誘導体（例え
ば酸でヒ物）があシ、これらの触媒は活性炭又はアルカ
リ土類金属の炭酸塩もしくは硫酸塩のような適当な担体
に担持される。このような触媒としては１例えば、ラネ
ーニッケル、コバルト、ロジウム、炭素に担掲されたパ
ラジウム、白金もしくは酸ｆヒ白金が挙げられる。好適
な水素移行用試薬としては、例えば、水素化物１例えば
ジボランもしくは水素ｔヒジインブチルアルｉニウム等
のような周期律表主族■の元素の水素ｆヒ物、水素化物
錯体、例えば水素化リチウムアルミニウムもしくは水素
化ホウ素す） ＩＪウム等のような周期律表主族Ｉ及び
ｍの元素の水素化物錯体であって、場合によシ塩化アル
ミニウムもしくは三フッ化ホウ素のようなルイス酸と絹
み合せて用いられるもの、水素化アルカリ金属トリ低級
アルコキシアルばニウム、例えば水累化すチウムトリー
ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムもしくは水素化リチウ
ムトリエトキシアルばニウムのみならず、他の水素化物
、例えば、水素化トリブチル錫が挙げられる。 弐■（式中、Ｘ５は式： −ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＨ基
を表わし、Ｒｏは水素を表わす。）で示される化合物か
ら得られる環状エステル、即ち１式： で示されるラクトンは還元によって式（Ｉ）で示される
対応するヒドロキシメチル又はホルミルｆＢ ｆ 物に
変換することができる。 エステル化されたカルボキシＹ１は、例えばトリクロロ
シラン等のトリハロ７ラン又はジボラン（ジボランは水
素化ホウ素ナトリウムと三フンｆヒホウ素エーテル塩か
ら有利に得ることができる。）等のような適当な水素移
行用試薬を用いて、エーテル化されたヒドロキシメチル
であるＲ１にすることができる。また、低級アルコキシ
チオカルボニルば、例えば、ラネーニッケルの存在下で
水素化することによって、エーテル化されたヒドロキシ
メチルであるＲ□に還元せしめることができろ。 基Ｘ６が１例えば式ニーＣＦＩ（Ｒ２）−Ｙ□（式中、
Ｙ工は保護もしくはマスクされたヒドロキシメチルもし
くはホルミルを表わす。）の基を表わす場合、Ｙ□をそ
れ自身公知の方法によって、ヒドロキシメチルもしくは
ホルミルであるＲ１に転化させることができる。 保護されたヒドロキシメチルＹ１において、ヒドロキシ
基は、例えば、場合によって置換されていてもよい脂肪
族アルコールによってエーテル化されたヒドロキシ、２
−テトラヒドロビラニルオキク又はシリルオキシの形ば
かシでなく、カルボン酸もしくは炭酸によってエステル
化されたヒドロキシの形をなしていてもよい。場合によ
って置換されていてもよい脂肪族アルコールによってエ
ステル化されたヒドロキシとして好適なものとしては、
例えば、メトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシ等の低級
アルコキシ、少なくとも１つのフェニル（このフェニル
は場合によって１例えば低級アルコキシによって置換さ
れていてもよい。）等のようなアリールを有する１−低
級アルコキシ（例えば。 ベンジルオキシ、トリフェニルメトキシもしくはジメト
キシトリフェニルメトキシ）、低級アルコキシ−低級ア
ルコキシによって置換された低級アルコキシ（例えばメ
トキシエトキシメトキシ）が。 また、シリルオキシとしては１例えば、低級アルキル及
び／又はフェニルを有するシリルオキシ（例えばトリメ
チルシリルオキシ、イングロビルジメテルシリルオキシ
、 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシもしくは
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ等）が挙げら
れる。カルボン酸もしくは炭酸によってエステル化され
たヒドロキシとしては。 例えば、場合により置換されていてもよいベンゾイルオ
キシ、例えばハロゲンによって場合によジ置換されてい
てもよい低級アルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ
、ピバロイルオキシ、トリクロロアセトキシ又はトリブ
ロモアセトキシ）、ホルばルオキシ、又は例えばフェニ
ル（このフェニルは場合によっては置換されていてもよ
い。）もしくはハロゲンによって場合によジ置換されて
いる低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、エトキ
シカルボニルオキシ、ベンジルオキ７カルボニルオキシ
、トリクロロエトキシカルボニルオキシもしくはトリプ
ロモユトキゾ力ルポニルオキシ）がある。 このような基Ｙ１をヒドロキシメチルである基Ｒ□に転
化せしめる。には、前記変法の保護されたヒドロキシＸ
４の転化反応と同様の方法を用いることができる。その
際、エステル化されたヒドロキシ−０Ｒｏ’ｔ、同時に
、ヒドロキシ−０Ｒｏに転化することができる。 保護されたホルミルＹ１とは１例えば、チオアセタール
化されたホルミルもしくは場合によって置換されていて
もよいイミノメチルもしくはそれらの対応する互変異性
体のエナミン形、２−ジヒドロオキサジニル、２−オキ
サゾリジニルもしくは２−チアゾリジニル基又は２．２
−ジシアノエチニルを意味する。チオアセタール化され
たホルミルとしては１例えば、低級アルコキシ−低級ア
ルキルチオメチル、ジ［原級アルキルチオメチル、オキ
シ］原級アルキレンチオメチルもしくは低級アルキレン
ジチオメチル（例えば、エトキシエチルテオメテル、ジ
エテルテオメテル、１−オキシエチレン−２−チオメチ
ル、エチレンジチオエチルもＬ（ｌｄｌ 、３−プロピ
レンジチオメチル）が挙げられる。置換イミノメチルの
置換基として考えられるものには１例えば、対応する脂
肪族もしくは芳香族基等の、場合によジ置換されていて
もよい炭化水素基（例えば、場合によってはフェニル基
を有していてもよい低級アルキル、具体的にはエチルも
しくはベンジル）、低級アルカノイルもしくは場合によ
り置換されていてもよいベンゾイル等のような、カルボ
ン酸もしくは炭酸の部分エステルから誘導されるアシル
基、又は場合によってＲ換されていてもよい低級アルコ
キシカルボニルのみならず、２−ベンゾチアゾリルがあ
る。２−ジヒドロオキサジニル基としては１例えば、４
゜４．６．６−チトラメテルー２．３−ジヒドロオキサ
ジニルもしくは４．４．６−）ジメチル−２゜３−ジヒ
ドロオキサジニルが挙げられ、２−オキサゾリジニルと
しては１例えば、４．４−ジメテルオキサゾリジンー２
−イルが挙げられる。 保睦されたホルミルＹ１は、それ自身公知の方法、例え
ば、場合により、触媒剤の存在下で加水分解することに
よってホルばルＲ□に転化せしめることができる。 この加水分解は、（例えば、２．２−ジシアノエチニル
の場合には）塩基により、また、（例えばチオアセター
ル化されたホルミルもしくは場合によ多置換されたイミ
ノメチルもしくは対応するそれらのエナばン形又は２−
オキサゾリジニルもしくは２−チアゾリジニル基の場合
には）酸によシ、接触的に促進せしめることがでる。ま
た、テオアセタールイヒされたホルミルの加水分解は、
水銀（ｎ）塩の存在下、場合によってはルイス酸の存在
下（例えば三フフ化ホウ素の存在下）、ジメチルスルホ
キシドと共に、Ｎ−ノ・ロスクシニミドもしくｔまクロ
ラミンＴのみならずノ飄ロトリ低級アルキルシラン〔例
えば、ブロモ（ヨード）トリメチルシラン〕等で酸化す
ることによって、又はリチウムによっで銹発された加水
分Ｍ（例えは、リテウムトリイングロビルアばンを用い
る加水分解）によって促進せしめることができる。 好適な塩基としては、例えば、アルカリ金属低級アルコ
キシド、アミド、水素化物、水酸化物。 炭酸塩及びアルカノエート、場合によっては低級アルキ
ルアミン等の環状及び／又は三級窒素塩基であってもよ
く１例えば、トライトン（Ｔｒｉｔｏｌｌｏ）Ｂ。 トリエチルアｉ７．エチルジインプロピルアミン又は環
状アミン［例えば、ピペリジン、コリジン。 １．５−ジアザシクロＬ ４．３．０ ］］ノンー５−
エンＤＢＮ）もしくは１．８−ジアザビシクロ〔５゜４
．０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）Ｊであってもよい
ばかシか、リチウムジ低級アルキルアばド、例えばリチ
ウムジエテルアばドもしくはリチウムジインプロピルア
ミド又はシランアばン例えばヘキサメチルジシラザン（
ＨＭＤ Ｓ ）が挙けられる。 考えられる酸としては１例えば鉱酸のよシなプロトン酸
１例えば、ノ・ロゲン化水素酸、硫酸もしくはりン酸、
又は場合によ多置換されたフェニルスルホン酸もしくは
低級アルカンスルホン酸であってもよいスルホン酸、例
工ば川−トルエンスルホン酸、又扛場合によって置換さ
れていてもよい低級アルカンカルボン酸例えば酢酸等が
挙げられる。 式■〔式中、Ｘ５は式： −ＣＨ（Ｒ２）−Ｙ、 （式
中、Ｙｏは式ニーＣＭ２−Ｙ２の基を表わす。）の基を
表わす。〕の化合物において、エーテル化もしくはエス
テル化されたヒドロキシメチルＲ１にそれぞれ対応する
エーテル化されたヒドロキシもしくはエステル化された
ヒドロキシによって置換することができる。 従って、式（ト）のこのような化合物を、好ましくは、
前掲の塩基のうちの１つの存在下で、対応するアルコー
ルもしくは対応するカルボン酸もしくはそれらの塩と反
応させることができる。この反応は、クラウンエーテル
、例えば〔１８〕−クラウン−６を添加することによっ
て、有利に促進せしめることができる。 また、基−ＣＨ２−Ｙ、は酸化によってホルミルＲ１に
転化せしめることがでる。その際１例えば、前掲の塩基
の１つの存在で、好ましくは銀（１）塩を加えて、酸化
剤として１例えば、 ＣＫｏｒｎｂｌｕｍ法に準じて
）ジメチルスルホキシドを用いることができる。 また、基Ｙ□は式： −ＣＯ−ＣＯＯＨの基を表わすも
のであってもよい。この基はそれ自身公知の方法によっ
て脱カルボキシル化させてホルミルであるＲ□にするこ
とができる。脱カルボキシル化は、場合によっては、遷
移金属もしくはそれらの会合（例えば、銅もしくは銅−
青銅）の存在下、又は塩基性窒業複累猿化合物のよりな
アミン（例えば、ピリジンもしくはキノリン）もしくは
トリ低級アルキルアミンのようなアルキルアミンの存在
下で。 （例えば、約１００〜約３００℃の温度範囲で）加熱し
ながら行い１式（１）（式中、Ｒ□はホルばルを表わす
。）の化合物を得る。 弐〇〔式中、Ｘ５は式ニーＣＨ（Ｒ２）−Ｙ□（式中、
Ｙｌは式： −ＣＨ（ＯＨ） −ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ３も
しくは−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｙ３の基を表わす。）の基を表
わす。〕の化合物において９例えば過沃素酸もしくはそ
の塩又はピリジウムクロロクロメートを用いてジオール
基を酸比し、又は二重結合をオゾン分解することによっ
て酸化開裂させて、Ｙｌにホルばル基のＲ□に転化する
ことができる。 また１式■中のＸ５は式ニーＣ（Ｒ，）−ＣＨ−Ｙ５（
式中、Ｙ５ は例えば水素、エーテル化されたヒドロ
キシもしくはエステル化されたヒドロキシを表わす。）
の基’を意味していてもよい。 式ニーＣ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ５（式中、Ｙ５は水素を表
わ′ｊｏ）の基に１例えばそれ自身公知の方法によって
水を加えることができる。この反１、は１例えば、前掲
の塩基の１つの存在下でジボランによるハイドロボレー
ションによって行うことができる。この反応によって、
式（Ｉ）（式中、Ｒ□はヒドロキシメチルを表わす。）
で示される化合物が得られる。 例えば、前述の水素化触媒の１つの存在下で水素化し、
還元することによ９１式： −Ｃ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ５
（式中、Ｙ５はエーテル化したヒドロキシを表わ曵）の
基を１式（Ｉ）（式中、Ｒ□はエーテル化したヒドロキ
シメチルを表わす。）の化合物に転化することができる
。 式（Ｉ）（式中、Ｒ１はアセタール化したホルミルを表
わす。）の化合物は１例えば１式（ト）〔式中、Ｘ。 は式ニーＣ（Ｒ２）−ＣＨ−Ｙ５（式中、Ｙ５はニーデ
ル化したヒドロキンｒ表わす。）の基を表わす。〕で示
される出発化合物に於いて、基Ｘ５に、例えば、エーテ
ル１ヒしたヒドロキシメチル■ζ、にｚＪ応するアルコ
ール（このアルコールは例えばオルトｄｌＢ、酸エステ
ルから銹導することができるＣ、）ｋ加えることにより
得ることができる。この反応は、當法ｅこニジ、前掲の
プロトン酸の存在下、又はオルト蟻酸エステルとの反応
の場合にはルイス酸の存在下で行うことができる。 また１式（ｖ）の化合物において、Ｘ５は、式ニオキシ
ラン環はルイス酸による処理にょシ開環させることかで
−き、式（Ｉ）（式中、Ｒ□はホルミルを表わす。）の
これらの化合物が得られる。前掲の水軍移行用触媒もし
くは還元性金属系のような還元剤と組み合せたルイス酸
と灰化、させることにょシ。 又は、水素化触媒の存在下で水素化分解することによシ
、オキシシン環を有する式（ＩＶ）の対応する出発物質
から、式（Ｉ）（式中、Ｒ□はヒドロキシメチルを表わ
す。）で示されるこれらの化合物を得ることができる。 また、弐項中のＸ５は１式： Ｍｅ ＥＬａｌ又ｉ４
−Ｈａ／（式中、１１ａ６に〔塩累、臭素もしくは沃累
のようなハロゲンを表わす。）の基を表わすものであっ
てもよい。このような出発物質分式（［）の［ヒ合物に
転化させるには１例えば、Ｑｒｉｇｎａｒｄ反応に僧す
る方法等、−ｆ：れ自身公知の方法を用いることができ
る。 例えば、Ｘ５が−Ｍｅ−Ｈ，ａｌ である場合には、
Ｘ５を、 （式中、Ｒ２は水素を表わす。）の化合物
のいずれかと反応ゼしめればよい。後者の場合１式（■
）（式中、Ｒ□はヒドロキシメチルを表わす。）の化合
物が得られる。 Ｘ５が５例えば、 Ｈａｊを意味する場合には、式ａい
の対すする出発物質を１例えば１式： Ｉｉａ／−Ｍｅ
−ＣＨ［Ｒ２） Ｒｘのｒヒ合物で処理することによ
って、式（１）の対しじするｆヒ合物？１１−得ること
ができる。 これらの反応は、不活性溶媒もしくは希釈剤もしくはそ
れらの混合物中、場合により保護気体下で、冷却しなが
ら（通常、約−８０’Ｃがら用いる＠媒の沸点温度の範
囲の温度で）有利に行うことができる。 ホルミル基Ｒ１は酸化反応中、そのままの場所で生成せ
しめることができ、また、官能性が変性された形の化合
物から遊離せしめることができる。 このホルミルのそのままの場所での生成反応は。 Ｘ５が好ましくは、ヒドロキシメチルもしくは式：％式
％ −ＣＯ−Ｙ３もしくは−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃｏ−Ｙ３ｅ
表わす基Ｘ５から出発して行う。ホルミル基Ｒ１は１例
えば、それらのアセタールもしくはイインの１つ、その
他のホル： ／ｌ／をマスキングする基から遊離せしめ
られる。 アセタール化されたホルミルは１例えば、低級アｔレカ
、’−ルもしくは低級アルカンジオールによってアセタ
ール化されたホルζ゛ル〔例えばジ低級アルコキシメチ
ル、Ａ体的にはジメトキシメチルもしくはジェトキシメ
チル又は、低級アルキレンジオキシメチル、具体的には
エチレンジオキシメチルもしくはトリメチレンジオキシ
メチル〕を表わすものであってもよい。また、ホルミル
は対応するチオアセタールから遊離せしめることができ
る。 イだンとしては、例えば、場合によって置換されｋＮ−
ペンジルイｄン又はＮ−（２−ベンゾチアゾリル）イだ
ンが挙げられる。 のｆヒ合物に訃いて１例えば塩化アルばニウム等のルイ
ス酸の存在下でオΦシラン環全開環し１式（１）（式中
、Ｒ□はホルミルを表わす。）の化合物を生成せしめる
。 場合によシ用いる更なるＩＸシでは、所望により、それ
自身公知の方法によって、ホルばルをアセタール比、も
し−（ば、ヒドロホルξルに還元してもよい。所望なら
ば、引き続き、とドロキシメチル基をエステル比もしく
はエーテル化してもよい。 式（ＩＩ） 、 ＧＩＤ及び（ＩＶ）で示される出発化
合物全調製するには、例えば、それ自身公知の方法で行
う、弐〇］） 、 （Ｉ）及び（ＩＶ）の出発化合物の
ＩＭ孕に用いる代表的な主安比合物と考えられる［ヒ合
物には９式＝（Ｖａ） 及び （ｌＶ’）
（式中、Ｙｉは１例えば場合によって官能性が変性され
たカルボキシを表わ−ｊｏ ）で示されるｆＬ舎物があ
る。これらの化合物は、例えば５式：の化合物をａｔ発
物質として用いることによって製造される。また、この
式（ＶＣ）の化合物は１式：の化合物と式： Ｒ，、−
Ｃｏｏｎ（Ｖｅ）で示されるカルボン酸の反応性酸誘導
体１例えばその酸ハロゲン化合物との通富のＦｒ １ｅ
ｄｅ １−Ｃｒａｆ ｔｓアシル比反応によって得るこ
とができる。この反応操作に訃いて、ＯＨ基を一時的に
保護しておくことが好ましい。例えば。 式（、Ｖｄ） Ｃ式中、Ｒｏは水素を表わず。）の化
合物にお贋で、ＯＨ基であるＯＲｏを１例えば硫酸ジエ
チルによってエーテル化せしめることによって。 有利に保護すること力；できる。ｖ二の工程での、オキ
ン基をヒドロキ７基に還元する反応１例えば水素化ホウ
素ナトリウムのような水素移行用試薬を用いて処理する
還元反応に続いて、先ず最初に。 ＯＩ（基を例えば堵（ｆｌｓチオニルを用いて〕・ロゲ
ン化することによって、ハロゲンで置換し５次に、マグ
ネシウムを用いて対応するマグネシウム−ハロゲン化合
物を調製し、得られた化合物をＱｒｉｇｎａｒｄ反応に
準じて二酸化炭素と反応せしめる。このようにして１例
えば式（ＶＢ） Ｃ式中、Ｙ□はカルボキシを表わす。 ）の化合物が得られる。式（ＩＶａ）中。 フェノール性ＯＨである基−０Ｒｏは場合によって保護
されて込る形であってもよい。例えば、臭化水素酸を用
するエーテルの開裂等によって、ＯＨの保護基を取シ除
いた後、得られた式（Ｖａ）の化合物を１例えば、ジシ
クロへキシルカルボシイミド等の縮合剤と反応させるこ
とによって式（■つで示される対応する化合物に転化す
ることができる。 同様に、式（Ｖａ） の化合物において、Ｙｏは官能
性が所望の形に変性されたものであってもよく、場合ニ
より、フェノール性ＯＨ″？？ある一０Ｒｏｋ公知の方
法を用いてアシル化することができる。 また、式（Ｖａ） 及び式（ｆｆ’）（これらの式中
、Ｒ２はメチルを表わし、環Ａの結合基が記入されてい
ない位置（遊離位置）は水素もしくは低級アルキルを表
わすか、又は二つの隣接する遊離位置が共回して３もし
くは４負のアルキレンを表わしかつ第３番目の遊離位置
が水素もしくは低級アルキルを表わす。）の別の製造方
法には１式：（式中、 Ｈａ、 Ｒｂ 及びＲｃ は互
に独立に、それぞれ水素、低級アルキル又は３もしくは
４員のアルキレン分表わす。）で示される化合物を式：
１３−Ｈのアミンもしくはその酸付加塩と反応せしめる
方法がある。 この反応は、高温、例えば、溶融状態又は用いる溶媒の
還流温度（例えば約８０〜約２００℃の温度範囲）で行
われる。好適な不活性溶媒としては、芳香族炭化水素等
のような高沸点炭化水素。 例えＶＩベンゼントルエンもしくはキシレン等が挙げら
れる。式Ｒ３−Ｈのアミンは、特に酸付加塩の形、例え
ば有利には安息香酸塩の形で使用される。 式（Ｖｆ） Ｃ式中、 Ｒａは水素を表わす。）の化合
物を製造するには１式： （式中、Ａｅは無機もしくは有機酸のアニオンを表わす
。）の化合物（この化合物の芳香族部分は場合により置
換されていてもよい。）を出発物質としてイ吏用し、こ
れ分フマル酸、マレイン酸もしくは無水マレイン酸と、
塩基の存在で反応させる。好適な塩基としては無機もし
くは有機塩基がおる。無機塩基としては１例えば、アル
カリ金属の水酸化物もしくは水素比物、より具体的には
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素比ナトリウム
もしくは水素比カリウムがＭげられる。また、有機アミ
ンとしては、トリアルキルアミン等の三級アばン１例え
ば′トリエチルアミンもしくはトリーｎ−ン°チルア゛
ゼン、又はピリジン、ピコリン。 キノリンもしくはルチジンのような環状アはンが用いら
ｆＬる。 この方法の初期の段階で得られる遊離化合物を有機もし
くは無機酸によって処理すると、これはの塩に転化する
。 引き続く反１，５段階で、場合にょシ前掲の塩基の１つ
の存在下、これらの塩を式： Ｒａ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒｂ）
−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒｅ （Ｖｉ ） と反応せしめ
ると式：の化合物が得られる。次の反応段階で、この化
合物を例えば８０〜１６０℃の温ｇ１ｉで加熱し、脱カ
ルボキシル化すると、この化合物灯式：の化合物に転化
する。 式（ＶＲ） の化合物を式（Ｖｌ） の化合物に変
換せしめる熱転化反応は、場合によジハロゲン化されて
いてもよい芳香族溶媒（例えげベンゼン、トルエン、キ
シレンもしくハクロロベンゼン）又ハ低級アルカンカル
ボン＃！（例えば米酢＃ｌ）中で行う。 次に１式（Ｖｌ） の化合物を加水分解して式（Ｖｆ
）の化合物を得る。有機溶媒として特に適するものには
エーテル（例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン）、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミド（例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドもしくＦｉＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド）又は環状アミド（例えば。 Ｎ−メチルピロリドン）等の高沸点極性醗媒がある。こ
の加水分解は例えば無機もしくは有機酸の助けに借りて
行われる。無機酸として考えられるものには、ノ・ロゲ
ン比水素酸もしくは硫酸等の鉱酸があり、有機酸として
考えられるものには、アルカンスルホン酸もしくは場合
によジ置換されていてもよいベンゼンスルホン酸（例え
ばメタンスルホン酸もしく４−、；Ｉ）−）ルエンスル
ホン酸）又は場合により置換されていでも工いアルカン
カルボン酸（例えは氷酢酸）がめる。 式（Ｖｆ）（式中、 Ｒａ は水素以外の基を表わす。 ）で示されるｆヒ合物荀製造するには、式（ｖｇ）の化
合物を出発物質として使用し、先ず、これを式（Ｖｉ
）の化合物と反応せしめ１次に、フマル酸もしくはマレ
イン酸好ましくは無水マレイン酸と反応させ。 式（Ｖｋ） の化合物音ｉ＋１ｕｕＬ、引＠続き、前
述の方法と同様にして、更に反らせしめて式（Ｖｆ）の
対応する化合物を得る。 式（Ｖ３）父は式（ＩＶ ’ ）中、Ｒ３が例えばジベ
ンジルアごンを表わす場合には１例えば、水素化触媒の
存在下で水軍化分触せしめることによって、ベンジル基
葡除去して遊離アミノ基Ｘ１に生成せしめることができ
、また１例えば、適当な水素朴１１用触媒で還元するこ
とによってＹ１’ｋＲ□に転イヒさせることができる。 このようにして得られたヒドロキシメチルもしくはホル
（ルｆヒ合物において、所望によ９％ヒドロキシメチル
基Ｒ１にエステル化もしくはエーテル化しても、［い。 また、同様にフェノール性ヒドロキシをエステル化もし
くはエーテル化することもでき、一方、ホル≧ル基Ｒ１
？ｆ−所望の形にアセタール化することもできる、この
ようにして、式（ｎ）（式中、Ｘ□はアζ）を表わす。 ）で示される出発物質が得られる。７５［望ならば、そ
れ自身公知の方法によって、このアミノ全アルキル化す
ることによって、Ｘ１ニーＮＨ−Ａ□もしくは−ＮＨ−
Ａ２−Ｘ２に転化することができる。 式（１）（式中、Ｘ４は保護されたビトロキシ全表わす
。）で示される出発化合物を製造するには１例えば。 式（Ｖａ） の１ヒ合吻を出発物質として使用するこ
とができ、フェノール性ＯＨ基をそれ自身公知の方法に
よって保眺することかで＠る。次の反応段階において１
例えば、Ｙｌを慣用的方法で還元すると。 ヒドロキシメチルもしくはホルミルが得られ、或いは、
エステル化されたカルボキシＹ１から出８すると、エス
テル化芒れたヒドロキシメチルｌも、が得られる。所望
ならば、ヒドロキシメチルＲ１をエステルｆヒして、エ
ステルｆじされたヒドロキシメチルＲ□を得ることがで
き、また、ホルだルＲ１をアセタール化して、アセター
ル
【ヒさ第１．たホルミルＲ１を得ることができる。こ
のようにして１式θ１）（式中、Ｘ４は併設ネ力たヒド
ロキシを表わす。）で示される対応する出発化合物が得
られる。 式（■）（式中、Ｘ４は相手イオンとして無機もしくは
有機酸のアニメンを有するジアゾニウム基を表わす。）
で示づれる出発物質は１例えば、出発物質として、式： のｆヒ合物又はその塩を用い、場合によっては、保睦基
を導入することによυアばノ基を保護することによって
得ることができる。考えられる保設基としては１例えば
、了シルもしくはベンジル基がめる。アミノ基は１例え
ば塩ｆヒベンジルＶこよって都合良くベンジル化さｉす
る。その後のメチル基のハロゲン化１例えば、アゾビス
インプテロニ・トリルの存在下、加熱しながら、Ｎ−プ
ロモスクシニばドを用いて臭素化を行うことによって１
式：（式中、 Ｈａｌはハロゲン、％に臭素もしくは均
素奮表わし、Ｓｃｈは保護系れたアミノ基を表ゎム）で
示される対応する化合物が生成１−る。仄に、これらの
化合物を１例えばジメチル小ルムアｉド中で加熱しなが
ら、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウ
ムと反応せしめる。得られた式： で示される１６合物ＶＣおいてＳ所菫ならば、アルカリ
金属水累比物等の塩基存在下で、例えば１式：Ｒ２−Ｈ
ａｌ（Ｖ、、）で示される化合物と反応させることによ
って、基Ｒ２に導入する。次の反応段階で、慣用的加溶
媒分解によってシアノ基を２０に転化してから、適当な
方法１例えば水素移行用試薬により還元するこ−とに工
ってｚｌをＲｏに転化し１次に、ア々゛ノ基の保ｄ基？
除去する。例えば、アミノ基を保むシするベンジル基は
１例えばパラジウム等の水素比韻ｉ娠の存在下で水素比
分解することしてよって。 都合よく除去される。 で示される化合物とその塩に、吐温で１例えば硫酸等の
鉱酸及び亜硝酸す） ＩＪウム浴液等の水性アルカリ金
属並硝酸塩溶液を加える。Φ間約に生成した式（１）
Ｃ式中、Ｘ４は対応する相手イオンを有するジアゾニウ
ム基紮表わす。）を、更に、前述の方法と同様の方法で
反応させると１式（１）の化合物が得られる。 式ＣＶ＆） 及び式（■′）で示される化合物は、式
（ＩＶ） ｃ式中、Ｘ５は式ニーＣＨ（Ｒ２） −Ｙ□
（式中：Ｙ□ は場合によシ官能性が変性されたカルボ
キシを表わす。）の基を表わす。）で示されるこれらの
出発わす。）の１ヒ合物は、例えば１式（ＶＣ）の化合
物を硫酸トリメチルスルホニウムメチル／ナトリウムメ
トキシド混合物と反応させることによって得ることがで
きる。 式ＧＶＩで示される対応する化合物を製造するため。 式： Ｘ５−−Ｃ（Ｒ２） ＝ＣＨ−Ｙ４（式中、Ｙ４
は水素を表わす。）の基を生成せしめるには１式（Ｖｃ
）の化合物を式： Ｈａｌ−Ｍｇ−ＣＨ２−Ｙ４のＧｒ
ｉｇｎａｒｄ試薬と反りさせ１次に脱水１例えば、酸接
触脱水を行えばよい。 式Ｇ１式中、Ｘ、ｆｌ 式： −Ｃ（Ｒ，） −Ｃｉ（
−Ｙ、 （式中。 ￥４はエーテル比されたヒドロキシ葡表わす。）の基を
衣わす。）で示される出発物質は１例えば、式（Ｖｃ）
の化合物を対応するＷｉｔｔｉｇ試薬（例えば。 式＠ （Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−ＣＨＹ４で示される化合物）
と反応させることにより調製することができる。 不発明によって得られる化合物はそれ自身公知の方法に
よって１本発明に＠まれる別の化合物に転化させること
ができる。 埋入が低級アルキルチオで置換されている場合は、該基
を慣用法で酸化することにより、相当する低級アルカン
−スルフィニル又バースルホニルを形成することができ
る。スルホキシドの段階へ酸化するための適切な酸化剤
としては、例えば、無機過酸類（例えば、過ヨウ素酸又
は過硫酸の如き、鉱酸の過酸）、有機過酸類（例えば、
過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸又は
ｐ−トルエン過スルホン酸の如き１．相当する過カルデ
ン酸又は過スルホン酸）又は過酸化水素と酸類との混合
物（例えば、過酸化水素と酢酸との混合物）が考えられ
る。 酸化は、しばしば適切な触媒の存在下で実施される；触
媒としては、場合により置換されたカルデン酸類（例え
ば、酢酸又はトリフルオロ酢酸）又は遷移金属の酸化物
（例えば、バナジウム、モリブデン又はタングステンの
酸化物の如き、亜族Ｖ又は■の元素の酸化物）のような
適宜の酸であってもよい。酸化は、例えば、約−５０〜
＋１ｏ。 ℃の温度の如き温和な条件下で実施される。 スルホンの段階への酸化は、低温で酸素の存在下、触媒
として四酸化二窒素を用いて同様に実施してもよいし、
低級アルキルチオの直接酸化で、低級アルカンスルホニ
ルを形成することもできる。 この場合は、しかしながら、通常、過剰の酸化剤を使用
する。 ＋Ｉｉ Ａ カ低級アルカン−スルフィニル又は−スル
ホニルでｉＲ換されている場合は、該基をそれ自体公知
の方法で還元することにより、相当する低級アルキルチ
オを形成することが可能であるし、更に、出発物質とし
て、低級アルカンスルホニル誘導体を用いる場合は、低
級アルカンスルフィニルに還元することもできる。適切
な還元剤としては。 触媒で活性化された水素が例示されるが、その活性化に
は、場合により適切な担体（例えば、活性炭又１ｄ硫酸
バリウム）に担持された貴金属類又は７（々化物（例え
ば、パラジウム、白金、ロノウム又（ｄそれらの酸化物
）が使用される。更に、適切なものとしては、還元性金
属カチオン（例えば、スズ（ｎ）、鉛（ＩＩ）、銅（Ｉ
）、マンガン（ＩＩ）、チタン（Ｉ［）、バナジウム（
■）、モリブデン（、Ｉ［）又はタングステン（Ｉ［）
の化合物）、ハロダン化水素（例えば、塩化水素、臭化
水素又はヨウ化水素）、水素化物（例えば、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ト
リブチルスズの如き、水素化金属錯体）、リン化合物（
例えば、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン又はオキ
シ塩化リンの如き、ハロダン化リン）、ホスフィン類（
例えば、トリフェニルホスフィン）、五硫化リンーピリ
ジン又はイオウ化合物〔例えば、メルカプト類、チオ酸
（チオリン酸又はジチオカルボン酸等）、次亜硫酸塩又
はイオウ／酸素接合体（ヨウ素／ピリジン／二酸化イオ
ウの複合体等〕〕がある。 芳香環が置換基として水素原子を含有している場合は、
該原子はハロゲン化剤を用い、慣用法によってハロダン
原子で置換することができる。 かくして、臭素によるハロヶ゛ン１１を換は、例えば、
不活性溶媒中、パ有機化学の方法１”、ハウペン−ペイ
ル（第４版）、５／４巻、２３３〜２４９貞〔Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ”＋ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ （４ｔｈ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ）、 ＶＱｌ、 ５／４． Ｐａｇｅｓ
２３３−２４９３と同様に、臭素で臭素化することに
より実Ｎ５される。臭素化は、次の臭素化剤を用いて実
施することができる二次亜臭素酸、次亜臭素酸アシル又
は他の有機臭素化合物（例えば、Ｎ−プロモコノソｒ′
ｉｔイミド、過臭素化ピリジン、三臭化ジオキサン、１
．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン及び２
．４．４．６−テトラブロモ−２，５−ンクロヘキサノ
エン−１−オン） 相当する」ｑｌＮ ＝’ｊＬ化は、例えば、ハウペン−
ペイル（第４版）、５７３巻、６５１〜６７３頁［’ｆ
（ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ （４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎＬ
ｖｏｌｕｍｅ ５／３． ｐａｇｅｓ ６５１−６７３
〕 に記載されているように、クロロホルム等のハロ
ケ゛ン化炭化水素中、かつ同時に例えば、約−１０〜約
」−１０℃に冷却して、塩素金円いて有利に実施するこ
とができる。 水素のヨウ素置換は、例えば、酸化水銀又は硝酸の存在
下、ヨウ素を用いて効果的に実施することができる。ヨ
ウ素の代わりに、例えば、テトラヘドロン レターズ（
１９６９）、２４２７頁（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ （１９６９）、 ｐａｇｅ ２４２７．
）に従いジフルオロ酢酸タリウム（■）のイｒ在下、
アルカリ金属ヨウ化物等のヨウ素化剤を使用することが
できる。 虎に、環系の尽ンゾソ１５分及び／又は更なる芳香環は
、例えば、ルイス竣の存在下、沃級アルカツル、低級ア
ルキルハライド又ｌバリン酸低級アルキルエステルでア
ルキル化することができる（フリーデル・クラフッ型ア
ルキル化）。芳香環が臭素を有している式（Ｉ）の化合
物にひいて、臭素（は、例えば、アルカリ金属の存在下
、低級アルキルプロミドを用いた反応により低級アルキ
ルで置換することができる。 芳香環が置換基として水素原子ン有している場合は、該
原子はそれ自体公知の方法によりアシル某で１１換する
ことができる。例えば、アシル某の導入は、フリーデル
・クラフッ型アンル化〔ノー・ニー・オーラー、フリー
デル・クラフッ及び関連反、ｒ５ 、 ｉ４１ 巻、
インターサイエンス、ニューヨーり、１９６３〜１９６
５年（Ｇ、Ａ−０１ａｈ、 Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆ
ｔｓ ａｎｄ Ｒｅ１ａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ、ｖｏｌ、 Ｉ。 Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、 ＮｅｗＹｏｒｋ、 １９
６３−１９６５）参照〕と同様に、例えば、ルイス酸（
例えば、塩化アルミニウム、塩化アンチモン（ＩＩ）
、 （Ｖ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）又は
三臭化ホウ素）の存在下、反応的官能性アンル誘導体（
例えば、有機カルボン酸のハロゲン化物又は無水物）と
反応せしめることにより実栴することができる。 式１の化合物が置換基として水酸基を有している鳴合け
、該基はそれ自体公知の方法でエーテル化することがで
きる。７τ々類（例えば、硫酸等の献酸）の存在下、又
は脱水剤（ジクロロへキシルカルバ？ノイミド等〕の存
在下゛へアルコール成分（例工ば、エタノールのような
低級アルカノール）と反応せしめると、低級アルコキシ
基になる。逆に、エーテルは、酸類（例えば、−：壓化
水素職の如き）・ロケ゛ン化水素酸等の誠酸）もしくは
ルイス酸類（例えば、三臭化ホウ素の如き、主族■の元
累のハロゲン化物）による又はビリノン塩・酸塩もしく
はチオフェノールによるエーテル開裂ケ行って、開裂す
ることができる。 （１に、水酸基は、例えば、ｉ’：’２！ｉ（例えば、
塩化水素酸、臭叱水素酸、硫酸、リン酸又はベンゼンス
ルホン酸の如きプロトン費）、ルイス酸〔三フッ化ホウ
素エーテル錯体（ｂａｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｃｒｉｄｅ
ｅｔｈｅｒａｔｅ）等〕又は脱水剤（ｗａｔｅｒ−ｂｉ
ｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ＋ジクロロへキシルカルがジイ
ミド等）の存在下で、所望の低級アルカンカルボン酸（
酢酸等）又はその反応性誘導体と反応せしめることによ
り、低級アルカノイルオキシに変換することができる。 逆に、エステル化された水酸基は、例えば、塩基触媒作
用により、加溶媒分解されて、水酸基を形成するととが
できる。 Ｒ１がヒドロキシメチルを表すＪＪｉ合は、選択的に酸
化されてホルミル基＆を形成するととができる。 ：ｆ￥化剤としては、゛例えば、アルカリ金属の（重）
クロム酸塩及び低級アルキルクロメートの如き、適切な
りロム又はマンガン化合物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル
クロメート、ノヨーンズ試薬、２ ＋７ジン／三酸化ク
ロム錯体、クロロクロム酸ピリジニウム塩又は二岐化マ
ンガン）がＱ用される。他の酸化系としては、例えば、
オツベンハウェル酸化と同様に、プロトン発生源・四酢
酸鉛、過酸化ニッケル、銀（１）化合物、銅（ＩＩ）化
合物、白金等の水素添加触ＩＩＩ＋、存在下の分子状酸
素又はアルミニウムアルコキシド（アルミニウムｔｅｒ
ｔ−ブトキンド等）の存在下における、ジメチルスル
ホキンド錯体（例えば、ンクロヘキンルカル？ジイミド
錯体）と１尚剰のケトンとが例示される。 酸化は、場合により冷却又は加熱しながら行われるが、
ある場合にち−いては、更に酸化されることヲ行けるた
め、反応媒体から形成されたホルミル化合物を、例えば
蒸留により除去（ヤしめることが有利である。 逆に、Ｒ８がホルミル全表す本発明化合物において、該
基を還元によってヒドロキシメチル基＆に変換すること
ができるが、この場合、還元剤として、例えば、水素添
加触媒（パラジウム炭素等〕存在下の水素、適切な水素
転移剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムの如き水
素化アルミニウムのアルカリ金属及び水素化ホウ素ナト
リウムの如き水素化ホウ素のアルカリ金属〕、又は、メ
アワイン・ポンドルフ・フェアレイ還元と゛類似したア
ルミニウムアルコキシド（イソプロノやノール中のアル
ミニウムイソプロポキシド等）を使用することができる
。 Ｒ１がホルミルを表す場合、該基はそれ自体公知の方法
で、例えばアルコール（低級アルカノール又はアルカン
ジオール等）２用いた酸触媒的な処理により、アセター
ル化することができる。有利には、反応で生じた水を、
例えば、共沸蒸留により、又は、脱水剤（例えば、モレ
キュラーンーブ又は硫酸す） ＩＪウム）によって除去
する。逆に、アセタール化されたホルミル基＆は、例え
ば、水性の（賃で処理することにより、ホルミル基Ｒ１
に変換することができる。 水素原子＆は、例えば、式：Ｒ，−ＯＨで示される反応
性エステル化アルコール（例えば、相当するハロダン化
物又はスルホニルオキシ誘導体）ヲ用い、特に強塩基の
存在下でアルキル化することにより、アルキル堪工、に
変換することができる。 アルキル化け、例えば、まず水素「９子Ｒ＋ ｋ ’−
ロケ９ンで置換し、次いで式： Ｒ＋ −Ｍｅ （Ｍｅ
は）＼ロケ９ン化アルカリ金Ｌ−１１、ノ・ロケ°ン化
アルカリ土類金属又はＬｔ−Ｃｕ等を表す）の金属化合
物と反応せしめることによっても実施することができる
。 式（Ｉ）の化合物が不飽和基（例えば、低級アルケニル
又は低級アルケニレン苓） ｆ：有している場合は、該
基をそれ自体公知の方法により、飽和基に変換すること
ができる。例えば、多重結合の水素添加は、水素添加触
媒の存在下で後融還元することにより％ ’Ｉ（Ｑされ
るが、そのために適切な触媒としては、例えば、適切な
担体（例えば、炭素又は炭酸カルシウム）上に担持され
ていてもよい貴金属又はその酸化物の如き誘導体（例え
ば、ニッケル、ラネーニッケル、）々ラジウム及び酸化
白金）がある。水素添加は、好ましくは、１〜約１００
気；−Ｅ下で、かつ約−８０〜２００℃、四に具体的に
は室温〜約１００°Ｃの温度下で実姉することができる
。反応は、水、低級アルカノール（例えば、エタノール
、インプロパツール又はｎ−ブタノール）、エーテル（
ソオキサン等）又は低級アルカンカルボン酸（酢酸等〕
の如き溶媒中で有利に実施される。 逆に、還系Ｒ３に、−以上の多重結合を導入することが
できる。このためには、例えば、亜族の元素、好ましく
は周期律表亜族■の元素（例えば、パラジウム又は白金
）、又は相当する貴金属の誘導体（トリフェニルホスフ
ィトクロリドルテニウム等）の如き、適切な脱水素化パ
リが使用されるが、これら全適宜の担体に担持せ（７め
たものも使用可能である。更に好ましい脱水素化剤とし
ては、例、ｔＪｆ、キノイ類（例えば、テトラクロロ−
ｐ−ベンゾキノン又は２．３−フクロロー５．６−ジシ
アツーｐ−Ｒンゾキノンの／ｌｎき、Ｉ）−ベンゾキノ
ンギＡ）又はアントラキノン類（フェナントレン−９，
１０−キノン等）がある。更に、Ｎ−ノ・ロコノ・り酸
イミド類（Ｎ−クロロコハク酸イミド等）、マンガン化
合物（例えば、マンガン酸バリウム又は二ｒ浚化マンガ
ン）及びセレン誘導体（例えば、二〜化セレン又（ｄピ
ストリフルオロ［’＋’ｌＥ ｒ：！ｅジフェニル七レ
し）の（４Ｊ５用も可能である。 式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体公知の方法によりツ
１造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の酸
伺加塩は、峻又はイオン交換剤と処理することにより得
られる。塩は、慣用法により遊離化合物に変換すること
ができる；１列えば、酸付加塩は、適宜の塩Ｊ↓性試薬
と処理することにより変換することができる。 実］包しブヒ操作法及び反応条件に）ちじて、塩形成能
、特に塩甚性街有する本発明化合物は、遊離形又（は塩
の杉で得られる。 遊離形の新規化合物とその塩の形にある化合物との間に
は密接々関係が７ろるため、前文及び２文に分ける遊離
化合ウス（ｄその塩とは、適切な・↓）合及び実用に則
した場合において、場合によりそれぞｉｔ、（目当する
塩又は遊１’ｉＩ化合物全も意味するものと解すべきで
ある。 １旧己含む新規化合物は、水≧口吻の形で得られても、
又は結晶化のために使用する別の溶媒を含有していても
よ゛い。 出発物質及び操作法に応じて、新規化合・物１・す、一
つの可能な異性体の形で、又は、その混合物の形で存生
していてもよい。例えＩば、不整炭素１ヴ子の数に応じ
て、対掌体のような純粋な范学異性体の形で、又はラセ
ミ体、ノアステレオマーノ混合物もしくはラセミ体混む
物の形で、又！’ｌ： ＋ＩＸの形で存在していてもよ
い。 得られた・ノアステレオマ−の混合物及びラセミ体の混
合物は、成分間の物理化学的差異に基づき、公知の方法
で、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別納品によ
って、純粋な：１′４性体、ジアステレオマー又１はラ
セミ体に分離することができる。 イ（Ｊられ°たラセミ体（は、更に、喝今により活性な
情態から微生物の助力で再結晶する如き公知の方法によ
って、光学的対掌体に分割することができ；あるい（ｄ
、例えば、ラセミ酸と塩を形成する、場合により活性な
塩基と、又はＪＪ）合により活性なカルｉソン酸もし７
くけその反応性誘導体と酸性最終産物とを反応せしめる
ことにより、ノアステレオマ−の塩又はエステルに変換
すしめ、次いで、該方法で１！Ｉられだジアステレオマ
ーのガＬ合物を、例えばそ′Ｉｔらの鶏なる容解度に基
づき、所望の＠像体全顧切な試剤の作用により遊離し得
るジアステレオマーに分割する如き公知の方法により、
光学的対掌体に分割すンｊ・ことができる。より活性な
鏡像体を単離するのが有利である。 本発明１は、各：・μ造工程で中間体として得られる化
合物全出発物質として用い、残りの工程を実施し、又は
出発Ｉ吻質企塩の形で使用し、又は、出発物’！’ｆ
ｋ特に、反応条件下で形成ぜしめる。これらの・１・ｊ
ｌ造態」り良にも関する。 本発明の製造法においては、冒頭で特に有用で・らると
記載した化合物を生じる、これらの出発物質４：用いる
ことが好ましい。更に、本発明は、本発明化合′吻の製
造用として特に利用さＪする新規な出発物質、その使用
方法（例えば、医薬の活性成分として）並びにＲ＋ 、
Ｒ２、Ｒ３”）びＡがそれぞれ式Ｉの化合物において
好ましい去として述べられた意味を有する処方薬の調合
及びその製造方法に関する。 本発明の化合物又は薬学上許容され・ｆするその塩を含
有した本発明の薬学的製剤は、温血動物ｑ市〕に対する
局所投与用、経腸投与用（例えば、経口的又は経直腸的
）及び非経口投与用であり、薬理学的活性成分を単独で
、又は核成分を薬学上許容される担体と共に含有してい
る。活性成分の一日の投与量１は、年令、個体条件校び
投与方法に応じて決定される。 新規な薬学的製剤は、例えば、約１０〜約８０裂、好ま
しくは約２０〜約６０％の活性成分全含有している。経
腸投与又は非経口投与用の本発明薬学的製剤は、例えば
、糖剤、錠剤、カプセル又は坐剤並びにアンプルの如き
投与単位型である。 それらは、例えば、通常の混合、造粒、糖剤化、溶解又
は凍結乾燥工程の如き、それ自体公知の方法により製造
される。例えば、経口投与用の薬学的製剤は、活性成分
と固形担体を合わせ、場合により、生成した混合物を粒
状化し、もし、所望であり必要であれば、しかるべき添
加剤を添加した後、該混合物もしくは粒状化物を処理し
、錠剤又は糖衣錠の核を形成する。 ′ｒをに適切な担体は、糖類〔例えば、乳糖、蔗糖、マ
ンニトール（マンニット）又はソルビトール（ツルヒツ
ト）〕、セルロース調製物又はリン酸力ルンウム（例え
ば、リン酸三カルシウム又は水素化リン酸カルシウム）
のような充填剤；例えばコーンスターチ、小麦でんぷん
、米でんぷん又はじゃがいもでんぷんを用いたでんぷん
糊（ペースト）、ゼラチン、トラがカントゴム、メチル
セルロース及び／又はポリビニルピロリドンの如き結合
剤；及び／又は、所望ならば、上述のでんぷん類、さら
には、カルブキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロ
リドン、寒天、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギ
ン酸ナトリウム）の如き崩壊剤で、ちる。添ｊＪｌｌ剤
としては、特に、例えば、シリカ、タルク、ステアリン
酸又はその塩（例えば、ステアリン酸マグネンウム又は
ステアリン酸カルシウム）及び／又はぼりエチレングリ
コールの如き流動性調節剤及び滑沢剤が挙げられる○糖
衣錠の核には、場合により胃液抵抗性のしかるべき被覆
がなされ、就中、アラビアゴム、タルク 、］？ ｌ）
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は
二酸化チタンが含まれていてもよい濃縮糖溶液；適切な
有機溶媒もしくは溶媒混合物のラッカー溶液；又は胃液
抵抗性の皮膜形成には、アセチルセルロース・フタレー
ト又はヒドロキンプロピルメチルセルロース・フタレー
トのようなしかるべきセルロース調製物の溶液が用いら
れる。染料又は顔料を、例えば、同定（標識）の目的で
、あるいは、活性成分の異った投与（寸を示すために、
錠剤又は糖衣錠の皮膜に加えることができる。 さらに、経口投与のための薬学的製剤には、ゼラチンか
らなる乾燥充填カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（例
えば、グリセリン又はソルビトール）からなる軟質封止
カプセルがある。乾燥充填カプセル中には、粒状の、例
えば乳糖のような充填剤と混合された活性成分；でんぷ
ん頌のような結合剤；及び／又はタルクもしくはステア
リン酸カルシウムのごとき滑沢剤；場合により、安定剤
を含有仕しめてもよい。軟−ｉ１カプセルにちっては、
活性成分は、脂肪油、７ヤラフイン油又は液状ポリエチ
レングリコールのようなしかるべき液体に溶解もしくは
懸濁せしめられるのが好ましく、その際安定剤を添加す
ることも可能である。 直腸に投与される薬学的製剤としては、例えば、活性成
分と基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な
坐剤用基剤としては、例えば、天然もしくは合成のトリ
グリセリド、パラフィン系炭化水素 、Ｊ？ｌ）エチレ
ングリコール類及び高級アルカノール類が挙げられる。 活性成分と基剤との組合せを含んだ直腸用ゼラチンカプ
セルを用いることもできるが、この場合の基剤としては
、例えば、液状トリグリセリド類、ポリエチレングリコ
ール類及びパラフィン系炭化水素が挙げられる。 非経口投与に特に適切なものは、水溶液の形（例えば、
水溶性塩）をした活性成分の水溶液；活性成分の！：静
濁液（例えば、対応する油性注射用１；＝、６ 、ｉ２
，５液；これには、ゴマ油の如き脂肪油もしくはオレイ
ン酸エチル又はトリグリセリドの如き合成脂肪酸エステ
ル等の適当な油性溶剤又はベヒクルが用いられる）；又
は、粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウム・カル
？キンメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキ
ストラン、サラには場合により安定剤を含んだ水性注射
用＠濁液である。 局所的投与のための薬学的製剤には、特に、クリーム、
軟膏、パスタ、泡沫剤、チンキ剤及び゛准ｊｉｌＪがあ
るが、これらは、約ｏ、１〜約５％の活性成分を含んで
いる。 クリームは、５０％以上の水を含む水中油型の乳剤であ
る。油性基剤としては、特に、脂肪族アルコール’ＪＡ
Ｒ＜ 洞見！−ｉ 、ラウリルアルコール、セチルアル
コール又はステアリルアルコール）、脂肪酸類（例えば
、パルミチン酸又はステアリン酸）、液体から固体まで
のろう（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、羊毛ろう
又は蜜ろう）及び／又は炭化水素類（例、えば、石油ゼ
リー（ワセリン〕又は７９ラフイン油〕が使用される。 乳化剤としては、主に親水性の界面活性剤が考えられる
が、それに１・二１、例えば、相当する非イオン系乳化
剤（例えば、ぼりグリセリン・脂肪酸エステル又はポリ
オキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステル（Ｔｗｅ
ｅ ｎ ｓ ）並びにポリオキシエチレン・脂肪族アル
コールエーテル又１・″ｉポリオギシエチレン・脂肪酸
エステルの如き、・Ｉ？ ＩＪアルコール類の脂肪酸エ
ステル又（佳そのエチレンオキシド付加物）又は相当す
るイオン系乳化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、
セチルイリｌｆ岐ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリ
ウム）がある。これら（・ま通常、脂肪族アルコール（
例えば、セチルアルコール又はステアリルアルコール）
の存在下で使用される。水相への添加剤には、時に、ク
リームの乾燥防止剤（例えば、グリセリン、ソルビトー
ル、プロピ１／ングリコール又ハポリエチレングリコー
ルの如キポリアルコール類）、更に保存剤、香料等があ
る。 軟膏１．−Ｌ、７０俸以下、好ましくは約２０〜約５０
係の水又は水相を含んだ油中水型乳剤である。脂肪相と
（−ては、特に、炭化水素類（例えば、石油ゼリー、・
ぐラフイン油又は固形・ぐラフイン）が考えられるが、
脱水力を改善するだめに、好ましくは、適切なヒドロキ
シ化合物（例えば、セチルアルコール、羊毛ろうのアル
コール又は羊毛ろうの如き、それらの脂肪族アルコール
類又はエステル類）を含む。乳化剤（は、相当する親油
性物質〔例えば、オレイン酸ソルビタン又はイソステア
リン酸ソルビタンの如き、ソルビタンの脂肪酸エステル
（Ｓｐａｎｓ） ）である。水相への添加剤には、特に
、湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール
、ソルビトール又はポリエチレングリコール）、更忙保
存剤、香料等がある。 油脂性軟膏は無水であって、基剤として、特に炭化水素
類（−例えば、・やラフイン、石油ゼリ又は流動ｉ？ラ
フイン〕、更に天然又は半合成の脂肪（ヤシ脂肪酸のト
リグリセリド等）又は、好ましく１は、硬化油（例えば
、水素添加落花生油又はピーバー油）、並びにグリセリ
ンの脂肪酸部分エステル（例えば、グリセリンのモノ−
又はノーステアリン酸エステル）を含み、更に、例えば
、吸水力を増加せしめる脂肪族アルコールδ：ｑ、軟膏
との関連で述べた乳化剤及び／又は添加剤を含む。 パスタ剤１佳クリーム及び／又は軟膏であるが、それに
は、存在するいかなる水分又は分泌物とも結合させるｎ
的で、分泌物を吸収する粉末成分（例えば、酸化チタン
又は１゛浚化亜鉛の如き金属酸化物〕、更にはタルク及
び／又はアルミニウムケイ酸塩が含まれている。 泡沫剤は、例えば、高圧容器から投与さ１する、エアロ
ゾル形で液体の水中油型乳剤であり、噴射剤として使用
される７１０グン化炭化水素類（例えば、ジクロロジフ
ルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタンの如き
、クロロフルオロ低号アルカン）を含む。油相には、１
行に、炭化水系頃（パラフィン油等）、脂肪族アルコー
ル類（セチルアルコール等）、脂肪酸エステル（ミリス
チン醒イソプロピル等）及び／又はその他のろう順が使
用される。乳化剤としては、特に、主に親水性の、・Ｉ
、化剤〔ポリオキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステ
ル（Ｔｗｅ ｅ ｎ ｓ ）等〕と主に親油性の乳化剤
〔ソルビタンの脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）］との混
合物が使用される。更に、保存剤等の通常の添加物を使
用してもよい。 チンキ剤及び液剤は、通常、水性のエタノール性基剤を
有しているが、該基剤には、特に、蒸発防止用の湿潤剤
としてのポリアルコール類（例えば、グリセリニ／、グ
リコール又はポリエチレングリゴール）及び脂肪貯留物
質（例えば、低級ぼりエチレングリコールの脂肪酸エス
テル等であるが、これらは、いわばエタノールにより皮
膚から浸透する脂肪物質に代わって、水性γｐ１合物中
で可溶な肌油性物質である）、並びに心安であれば、他
の補助剤及び添加剤が配合される。 局所投与用の薬学的製剤は、例えば、基剤又は必要であ
ればその一部の中に活性成分を溶解又は懸濁させる等の
それ自体公知の方法により製造される。液剤の形で活性
成分を製する場合は、該成分を通常、乳化前に、二相の
うちのいずれか−に溶解し；懸濁剤Ｑ形で活性成分金製
する場合は、該成分を乳化後に基剤の一部と混合し、次
いで処方薬の残金成分に配合する。 活４：Ｊ：、成分の用せは、・温血動物の種、年令、個
体条件及び投−り方法に応じて決定される。通常、体ｌ
が約７５＋＜９の）・１ｈ血動物に経ロー没与する場合
のおおｔその一日投与；ｔ：は、約１００〜約６０ Ｏ
ｎ夕であるが、均等（４，に数回分割することが何利で
ある。 以下の実施例は、上述した本発明を説明するためのもの
であるが、いかなる場合においても本発明の特許請求の
範囲を縮減するものと解してはならない。 実施例１ 窒素雰囲気下、撹拌し、氷で０〜５℃に冷却しながら、
無水エーテル１００ｄＶｃ浴がした５−クロロ−３−メ
チル−６−モルホリノベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン
２．７ Ｐ Ｃ０，０１ｍｏｌ） ｋ、無水エーテル５
０１に加えた水素化アルミニウムリテウＡ Ｏ，８ｊＦ
（０，０２ｍｏｌ）の懸濁液中に、３０分間に亘９滴
下混合した。次いで、全体を室温で３時間撹拌した。リ
チウムアルミニウム錯体’ｋ、氷で冷却しながら約１０
−の水金注意深く滴下混合することによシ、分解した。 混合物をＩＮ塩酸でわずかに酸性化し、クロロホルムで
５回抽出した。 かくして得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶させ
た。これによシ、融点１７６〜１７７℃の２−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−１
−グロバノールが単離をれた。 出発物質は、例えば、以下の如く、得ることができる： 水２００ ｔｔｒｌに的かした水酸化す） ＩＪウム８
０１（２ｍｏｌ） の熱溶ｉｋ、イばダシ〔１，２−
ａＪピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩３４１Ｆ（２ｍ
ｏｇ）と水７００ Ｉｌｌの混合物中に、撹拌しながら
少しずつ加えた。次いで、マレイン酸２５０．７ Ｆｌ
、 ２．１６ ｍａｉｌ ） ？］ｌ−水６００ｄｉＣ
溶かしたｉ ｆｆｆ ’ｌｒ、反応混合物の内部温度が
４０〜４５℃の間にとどまるように、滴下混合した。室
温（２０〜２５℃）で３０時間経過後、混合物を５°Ｃ
に冷却し、形成された沈殿物をろ去し、ろｌＷ’に真空
下でその約半分の容態に濃縮し、得られた生成物を吸引
ろ過した、合わせた残渣を２殿の冷メタノールで洗い、
真空下５０℃で乾燥した。融点１９３℃（分解を伴う）
の３−（１，２−ジカルボキシエチル）イミダ：／’ｊ
１．２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン４００ｙが得
られた。得られた生成物を、室温で６時間、６５０−の
濃塩酸と撹拌した。混合物ｔ ５ ｃに冷却した後、沈
殿物をろ去し、ろ液を真空下で約半敬に濃縮し、得られ
た生成物を吸引ろ過した。合わせた残渣をアセトンで洗
い、真空下５０℃で乾燥した。かくして、融点２０５℃
（分解を伴う）の３−（１，２−ジカルボキシエチル）
イミダゾ［ｉ、２−ａ〕ビリジ７−２ （３Ｉ（） −
オン塩酸塩が得られた。 ３− （１，、２−ジカルボキシエチル）イばダシＣ１
，２−ａ３ビリジ７−２ （３Ｈ）−オン塩酸塩１１４
．７ ｆ！ （０，４ｍｏｅ＞、メチルビニルケトン３
６．４ ｙ （０，５２ｍｏｂ）、メタノール１５０ｓ
ｕ及び水１５０ ｔｎｅの混合物全室温で３６時間撹拌
し、次いで、真空下約４５℃で蒸発させ、乾燥するまで
濃縮した。得られた粗生成物を氷酢酸３００ゴに溶かし
、酢酸ナトリウム１５２を加え、ＣＯ□の発生が止むま
で、全体全加熱還流した１、次いで、啓媒を真空下で除
去し、６Ｍ硫酸１５０−とテトラヒドロフラン１５０ｄ
の混合物を残渣に加え、全体を６０℃で８時間保持した
。真空下でテトラヒドロフランを除去した後、反応混合
物を水で希釈し、塩化メチル・シで抽出し、シリカゲル
でろ過した。高真空下（１１５−１２５’Ｃ／８Ｐａ’
）で粗生成、物？１１−蒸留すると、分光学的に単一の
淡黄色油の形で、４−メチル−３−（３−オキンブチル
）マレイン酸無水物が得られた。 ４−メチル−３−（３−オキンプテル）マレイン酸無水
物１８．２９ （０，１ｍａｉｌ ）及び安息香酸モル
ホリニウム２２り（０，１０５ｍｏｌ）のベンゼン４０
０ｄ中の混合物を、水分離器をつけて４８時ｆ１ｊｌ
７ＪＩＩ熱還流した。ベンゼンを真空下で除去し、残渣
を塩化メチレンに溶かし、有機相を、飽和重炭酸す）
ＩＪウム溶液で二回抽出した。乾燥と塩てヒメテレンの
除去後に残存した粗生成物を、石油エーテル／エーテル
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩
化メチレン／エーテルから再結晶きせると淡黄色の結晶
が得られた。かくして、融点１１８〜１２１”Ｃの３−
メテルー６−モルホリノベンゾフラン−２（３）Ｉ）−
オンカ得うれたい ０〜５ ”Ｃで撹拌しながら、塩素のクロロ７ｊ＝ ７
レム冷溶液を、遊離物（原料）が薄層クロマトグラフで
見えなくなるまで、３−メチル−６−モルホリノベンゾ
フラン−２（３Ｈ）−オン１４．７ ＦＣｏ、０６３
ｍａｉｌ ）を溶かしたりｏｏホルム１００ｄの混合物
を滴下混合した。反応混合物全塩化メチレンで希釈し、
１０％チオ硫酸ナトリウム浴液、箱型炭酸ナトリウム溶
液及び水で順次洗った。乾燥し、更に有機相を蒸発濃縮
した後に残存した粗生成物を、石油エーテル／エーテル
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。純
粋な両分をエーテル／石油エーテルから再結晶させると
、融点１０３〜１０５℃の５−クロロ−３−メチル−６
−モルホリノベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られ
た１、 実施例２ ３．５−ジメチル−６−（１−ピロリル）ベンゾフラン
−２（３Ｈ）−オン１１．３５り（０，０５ｍｏｂ ）
’ｆｃテトラヒドロフラン２ Ｆｌ ＯＭｌに溶かし
、室温で撹拌しながら１時間に亘シ、水素化ホウ素ナト
リウム１−９ ｙ（０−０５ｍａｉｌ ） ’ｆｃ少し
ずつ加えたｃ温度は３６℃に上昇した。更に、１２時間
撹拌した後、全体を真空下で蒸発乾固し、残液をエーテ
ルと水に分配せしめ、エーテル相を希塩酸及び水で洗っ
た。乾燥し、更にエーテルを留去した後、残渣をインプ
ロピルエーテルから再結晶させた、かぐして、融点１１
７〜１１８℃の２−１２−ヒドロキシ−５−メチル−４
−（１−ピロリル）フェニルクー１−プロパツールが得
うした。 出発物質は、以下の如く製造することができる：３−
（１、２−ジカルボキシエテル）イミダゾ［１，２−ａ
、］］ピリジンー２ （３Ｈ）−オン塩酸塩］ ７２１
’ （０，６ｍｏＩ）、３−メチル−３−ブテン−２−
オン６５．６１ （０，７８，ｍｏ６ ）、メタノール
２２０ ｔｎｌ及び水２２０ｄの混合物を室温で３６時
間撹拌し、次いで、真空下約４５℃で乾燥するまで蒸発
濃縮した。得られた粗生成物を氷酢酸４００ｍ１に溶か
し、酢酸ナトリウム２２．５ Ｆを加え、全体をＣＯ２
の発生が止むまで加熱還流した。 次いで、溶媒を真空下で除去し、６Ｍ硫酸２２５Ｒ／と
テトラヒドロフラン２２５１の混合物を残渣に加え、全
体を８時間加熱還流した。真空下でテトラヒドロ７ラン
を除去した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン
で抽出した。乾燥と有機相の蒸発濃縮後に残存した粗生
成物を、石油エーテル／エーテルを用いたシリカゲルの
クロマトグラフィーに付した。次いで、蒸留（１００℃
７８．１０−２ｔｏｒｒ、 １００℃／ｓ Ｘ １ ｏ
−２ｍ＋Ｈｙ）によシ、淡黄色油の形で、４−メチル−
３−（２−メチル−３−オキンプテル）マレイン酸無水
物が得られた。 ４〜メチル−３−（２−ノナルー３−オキンプテル）マ
レイン酸無水物５９１及び安息香酸ジベンジルアンモニ
ウム２４０ノを浴かしタヘ：／ セフ１ｏｏｏｙの溶液
を、水分離器をつりで４８時間加熱還流した。次いで、
全体を真空下で乾燥するまで蒸発濃縮し、残液をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィーに付した。得られた油状
物をインプロピルエーテルから再結晶させた。かくして
、融点１４０〜１４１℃の２−（４−ジベンジルアミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸
ジベンジルアばドが得られた、２Ｎ塩酸４０ ｍｌと氷
酢酸４０ｄＫ溶がした２−（４−ジベンジルアは）−２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸ジベ
ンジルアｉド２０ｙを３時間加熱還流した。次いで、全
体を真空下で乾燥するまで蒸発濃縮し、残渣をエーテル
と１Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液に分配させた。塩酸を
用いてＰＨｌに酸性化し、更にエーテルで抽出す、ｉ、
！：、２−（４−ジペンジルア１）−２−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）プロピオン酸が得うれ、精製のた
め、これを塩化メチレンを用いたシリカゲルのクロマト
グラフィーに付した。融点１７４〜１７５℃のその無色
結晶５Ｐｋエーテル５０−に俗かし、ジクロロへキシル
カルボシイばドロ２を加えた１、３０分後、生成した尿
素をろ去し、乾燥するまでろ液を蒸発濃縮した。かくし
て、融点１２２〜１２３℃の６−ジベンジルアミノ−３
，５−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得ら
れた。 ６−ジペンジルアεノー３．５−ジメチルベンン°フラ
ン−２（３Ｈ）−オン４Ｆをジオキサン４゜−に溶かし
、全体を常圧室温下、パラジウム炭素（５チ）０．４Ｆ
を用い水軍で還元した。次いで、ろ過し、乾燥するまで
ろ液を蒸発＃縮し、メタノールから再結晶させた。かく
して、融点１２３〜１２４℃の６−アばノー３．５−ジ
メチルベンゾ７ランー２ （３Ｈ）−オンが得られた。 ６−アｉノー３．５−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ
）−オン１．８ ＩＩをジオキサン２０ｄＫ溶かし、室
温で撹拌しながら、２．５−ジメトキシテトラヒドロ７
ラン２ｍｌ！及び３７チ塩酸１．４ｇ／を加えた。３０
分後、水相を分離し、有機相を真空下で乾燥するまで蒸
発濃縮した。残渣を塩化メチレンを用いたシリカゲ７し
のクロマトクラフィーに付した。得られた淡黄色油をジ
プチルオキシドから再結晶させた。かくして、融点６１
−Ｊ６３°Ｃの３．５−ジメチル−６−（ｌ−ピロリル
）ベンゾフラン−２＜ ３Ｈ）−オンが得られた。 実施例３ 窒素雰囲気下、撹拌し、氷で０〜５℃に冷却しながら、
無水エーテル１００ｍに俗かした２−〔２−ヒドロキシ
−５−メチル−４−（１−ピロリル）フェニル〕プロピ
オン酸２．４５９ （１０ｍｍｏＡ）を、無水エーテル
１００ Ｉ１１／に加えた水素化アルばニウムリチウム
１．２０．Ｆ （３０ｍｍｏｌ）の懸濁液中に、３０分
間に亘り滴下混合した。次いで、全体を室温で５時間撹
拌した。リチウムアルばニウム錯体を、氷で冷却しなが
ら約１２ｍ１の水を滴下混合することにより、分解した
。混合物を希塩酸でわずかに酸性にし、エーテル相を分
離し、水相をエーテルで２回以上抽出した。エーテル相
全水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
ロータリーエバポレーターで濃縮した。ジインプロピル
エーテルから粗生成物を再結晶すると、融点１１７〜１
１８℃の２−（２−ヒドロキシ−５−メｆルー４−ｃｘ
−ピロリル）フェニル〕プロパツールが得られた、 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： パラジウム炭素１２．４１を、４−メチル−３−ニドロ
アー＝７−ル１３２．９９ （０，７５９ｍｏ／ ）ｋ
メタノール１．１１に溶かした溶液に加え、室温で接触
還元を実施した。触媒をろ去し、ろ液を真空ロータリー
エバポレーターで濃縮した、イングロパノール／水から
再結晶すると、融点４３〜４４℃の３−アミノ−４−メ
テルアニンールが得られた。 ３−アミノ−４−メチルアニソール８８．４ ＰＣ０，
６４ｍａｌ）を氷酢酸１．４１］溶かした溶液を１０６
℃に加熱し、かかる温度で３０分間に亘シ２．５−ジメ
トキシテトラヒドロ７ランＩｌｌ’（０，８６ｍｏ／？
）を加えた。次いで、全体を室温までただちに冷却し
、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。高真空下
で残渣を蒸留すると、４−メチル−３−（１−ピロリル
）アニメールカ得られた；沸点９３〜９５℃／ ０．０
４ ｔｏｒｒ （ｓｏＩＨり）。 Ｒｆ（）ルエン／酢酸エチル−１０： １． ） ：０
．５７゜４−メチル−３−（１−ピロリル）フェノール
８６．６ Ｆ （０，４６ｍａｌｌ ） ｋ無水塩化メ
チレン１．５／に溶かした溶液を、アセトン／ドライア
イスで一７８℃に冷却した。この温度で三臭化ホウ素２
３１．７Ｐ Ｃ０，９２ｍｏ／） ｋ滴下混合した。次
いで、冷却浴を除き、反応混合物を０〜５℃に加熱した
後、２１の氷水に注ぎ、塩化メチレン相を分離し、飽和
食塩水で洗った。水相を塩化メチレンで二回以上抽出し
た。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。高真空下で残渣を
蒸留すると、４−メチル−３−（１−ピロリル）フェノ
ール７５Ｅｉうれた；沸点１０５〜１０７℃／ ０．０
３ ｔｏｒｒ （１＠ＨＰ） 。 Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル−１０： １ ） ： ０
．３８ｃ。 臭化クロチル（臭化２−ブテニル） ４５．７り（０，
３９ｍｏｂ ） ｔ、還流下、１時間に亘シ、４−メチ
ル−３−（］−ピロリル）フェノール５３，４りＣＯ，
３１ｍｏｌ）及び炭酸カリウＡ ５３．７ ｆ （０，
３９ｍｏｂ）と無水アセトン６０Ｉ１１／との懸濁液に
加え、次いで、更に４．５時間に亘シ煮沸を続けた。反
応混合物を冷却し、水８００−で希釈した。アセトンを
真空ロータリーエバポレーターで留去し、残渣を塩化メ
チレンで数回抽出した。有機相を水で洗い、合わせた後
、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空ロータリーエバポ
レーターで濃縮した、塩化メチレンを用いた約８００１
のシリカゲルによる高速ろ過を行うと、淡黄色油の形で
、１−１４−メチル−３−（１−ピロリル）Ｊフェノキ
ン−２−フ゛テンが得られた；Ｒｆ（ヘキサン／エーテ
ル−９： １． ） ： ０．４５ ； Ｒｆ （）
ルエン／酢酸エチル−１０： １ ） ： ０．６８゜ １−〔４−メチル−３−（ｌ−ピロリル）」フェノキシ
−２−ブテン６０ ｆ （０，２６ｍＯ１Ｍｒ無水Ｎ、
Ｎ−ジエチルアニリンｘ７ｏＫｌｖｃ溶かした溶液ヲ、
５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレ
ンで希釈し、６Ｎ塩酸で酸性にした。 水相を分離し、塩ｆとメチレンで再ひ抽出した。有機相
を中性になるまで洗い、合わぜて、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘキ
サン／エーテル（９：１）ｔ−用いたシリカゲルのクロ
マトグラフィーによシ、３−〔２−ヒドロ□キクー５−
メチル−４−（ｌ−ピロリル）フェニル〕−１−フ゛テ
ンが得うした；Ｒｆ（ヘキサン／エーテル−９：１’）
：０．１７；Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル−１０：１）
：０．４５ｃピリジン敷部’ｒ、３−［２−ヒドロキシ
−４−メチル−４−（１−ピロリル）フェニルクー１−
ブチ７２６．７ Ｆ （０，１２ｍｏ／ ’） ｆ無水
酢酸３７０罰に溶かした＃液に加え、全体を室温で２時
間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで
３回抽出し／ζ。塩化メチレン相を箱型炭酸ナトリウム
ｍＷで洗い、次いで、中性になるまで水で洗し）、合わ
せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエバポ
レーターで濃縮した。塩化メチレンを用い、：ｐ駄のシ
リカゲルでろ過すると、３−〔２−アセトキシ−５−メ
チル−４−（１−ピロリル）フェニル）−１−ブテンカ
（’Ｊ ’） しｆｔ−： Ｒｆ（トルエン／酢酸エチ
ル−１０： １ ） ： ０．５５゜３−〔２−アセト
キシ−５−メチル−４−（１−ビロリル）フェニル］−
］−ブテン２．７ ｙ（１０ｍｍｏｄ ）を無水塩化
メチレン４０ｄに溶かした溶１５、 ？ｒアセトン／ド
ライアイスで一７８℃に冷却１、オゾンｆ青色がもはや
消えなくなるまで通じた。 次いで、ジメチルスルフィド２ｒａｇ ｆ加え、冷却浴
を取υ除いた。反応混合物を真空ロータリーエノくボレ
ーターで注意深く濃縮し、残渣を５ Ｑ ｍｌのエタ／
−ルＶｃ溶カシ、硫酸銀３−７９ （２３ｍｍｏｌ）
ｋ水５−に混合した溶ｇ！ｊ、を加えた。ＩＮ水酸化カ
リウム溶液７５ｄを約１５分間に亘シ、かかる混合物に
滴下混合した。不均一な混合物を更に２時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、残渣全エタノールで洗った。アル
カリ性のる液全室温で一夜放置し、次いで、塩化メチレ
ンで抽出した。アルカリ性浴液を冷却しながら６Ｎ塩酸
で注意深く酸性にし、塩ｆヒメテレンで数回抽出した。 有機相を水で２回以上洗い、合わせ、て、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮
した。 ジイノプロビルエーテル／石油エーテルから再結晶する
と、融点７３〜７４℃の２−〔２−ヒドロキ’／−５−
メチル−４−（］−ピロリル）フェニル〕プロピオン酸
が得られた。 出発物質は、以下の如く、製造することもできるニ ジクロロへキフルカルボジイばド２．２７１ （１１ｍ
ｍｏｌ ） を溶かした無水塩化メチレン２０ｍ／の
溶液を、室温で、２−［２−ヒドロキシ−５−メチル−
４−（］−ピロリル）フェニル〕クロピオン酸２．５１
（１０ｍｍｏ／ ）ｉ溶かした無水塩化メチレン３０ｆ
／の溶液に加えた。反応混合物を室温で約３０分間撹拌
し、沈殿物をろ去し、ろ液を真空ロータリーエバポレー
ターで濃縮した。蒸留によシ、沸点１８０℃／ ０．０
０５ ｔｏｒｒ （ｍＨｙ）、融点６１〜６３℃の３．
５−ジメチル−６−（１−ピロリル）ペンツ゛フラン−
２（３Ｈ）−オンが得られた、実施例４ １０％のパラジウム炭素０．５ ｆｌを、２−〔２−ベ
ンゾイルオキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル
）フェニル〕フ゛ロビオンアルデヒト３．５７ Ｆ（１
０，０ｍｍｏｌ） ｋジオキサン４ Ｑ ｗｅに溶かし
た溶液に加え、室温で２０時間、接触還元を行った。 次いで、触媒をろ去し、ろ液を真空下で蒸発濃縮り、ｉ
。ｆｆｉ！（１２０−１３０℃７０．０２ ｔｏｒｒ（
９ＨＰ）により、２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４−（１−ビー＜ｌＪジニル）フェニル〕フロノくノー
ル）【イ尋た。 出発物質は、例えば以下の如く、製造することができる
： 室温で撹拌しながら、塩化ベンジル５ ｆｉ、７ Ｆ（
０，４４ｍｏｅ ）を、５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン１０１．５ｙ
（０，４０ｍｏｌ）、すシつぶした炭酸カリウム６０
．８ｙ（０，４４’ｍａｉｌ ）、ヨウ化ナトリウム３
９．９ Ｆ（０，２６７ｍｏｌ）及びジメチルホルムア
ミド９００ｔ／の懸濁液に３０分間に亘シ滴下混合した
。次いで、全体を５０℃で３時間保持し、冷却し、吸引
ろ過し、残渣ヲジメテルホルムアごドで洗った。有機溶
液を真空ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を塩
化メチレンで＠シ出し、水で洗った。乾燥と塩化メチレ
ン除去の後に残存した残渣を、石油エーテル／塩化メチ
レンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した
。次いで、蒸留（沸点１５０−１６０℃／ ０．０１
ｔｏｒｒ （ｍＨＰ ） ） によシ、２−ベンジルオ
キシ−５−クロｒ−−４−（１−ビペリジニル）アセト
フェノンを得た。 細かく粉砕したナトリウムアミド２３．６り（０，６０
ｍｏｌ ）を、撹拌しながら、２時間に亘υ、内部温度
を１５〜２０℃に維持し、で、２−ベンジルオキシ−５
−クロロ−４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン１
７１．９Ｆ（０，５０ｍｏ／）、クロロ酢酸エテルニス
フル５４．５１１Ｌｌ（０，５０ｍｏｌ）及び無水ベン
ゼン１００ ａｌｌの混合物に加えた。更に２時間撹拌
した後、反応混合物を３５０ノの水中に注いだ。有機相
を分離し、水相をベンゼンで２回以上洗った。有機抽出
液を水で洗い、合わせて、硫酸すトリウムで乾燥し７、
真空ロータリーエハホレーターで濃縮した。フラッシュ
（平衡）蒸留（１８０−］ ９０ Ｙ； ／ ０．０
］ ｔｏｒｒ （ｍ：Ｈｙ））により、１−〔２−ベン
ジルオキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フ
ェニルクー２−ニドキシカルボニル−１−メチルエチレ
ンオキシドを得た。 ４Ｎ水配ン比ナトリウム溶液２５０ ｔｎＪを、１−〔
２−ベニ／ジルオキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリ
ジニル）ツユニル）−２−エトキシカルボニル−１−メ
チルエチレンオキシド２１ Ｆｌ、ＯＦ （０，５０ｍ
ｏｉ ）’＜エタノール１．５１に浴かした溶液に加え
、全体を室温で一夜放置した。水冷希塩酸で酸性にした
後、真空ロータリーエバポレーターでエタノールを注意
深く留去した。残渣を水で希釈し、塩化メチレンで３回
抽出した。有機抽出液ヲ水で洗い、合わせて、硫酸す）
＋Ｊウムで乾燥し、兵錯ロータリーエバポレーターで
濃縮り、た。比較的不安定なｌ−［，２−ベンジルオキ
シ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕
−２−７ｂルボキシ−１−メチルエチレンオキシドを、
精製することなく、次の反応に使用した。 ｍ粉１．ＩＰを粗製の１−〔２−ベンジルオキシ−５−
１０ロー４− ＜ １−ピペリジニル）フェニルクー２
−カルボキシ−１−メチルエチレンオキシド］ ２０．
６ Ｐ （０，３０ｍｏ／ ） に加え、脱炭酸が完
了するまで、水流ポンプによる真空下：温度１３０℃の
油浴上で全体を保持した。かくして得う：ｆｉり２−
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−＜ｘ−ピペリ
ジニル）フェニル〕フロヒオンアルデヒドを、１５０〜
ｂ （に・・Ｈｙ ）で蒸留した。 実施例５ 蒸留したばかシの三フッ化ホウ素エーテル錯体６．４り
（４，５ｍｍｏｌ） ｆ、１−〔２−アセトキシ−５−
クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニルクー１−メ
チルエチレンオキシド２２．９１ （０゜０７４ｍｏｌ
）を無水ベンゼン１３５ｍ１に溶かした＠液に加え、全
体を５分間激しく撹拌した。反応混合物に水を加えた。 ベンゼン相を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空ロータリーユノ（ボレーターで濃縮した。蒸留
（沸点１０５〜１１５℃１０．０２ ｔｏｒｒ （ｓｉ
Ｈｙ’） ）によシ、２−〔２−アセトキシ−５−クロ
ロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕プロピオンア
ルデヒド″ｆ：ｍ ＊−３出発物質は、例えば、以下の
如く、製造することができる： ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル
）アセトフェノン２．５４ Ｐ Ｃ１０，Ｏｒｎｍｏｌ
）及び無水酢酸３０ｒｎｅの混合物を３時間加熱還流し
た、反応混合物を真空ロータリーエノくボレーターでａ
縮し、残渣を塩化メチレンと箱型炭酸塩溶液に分配した
。乾燥と有機相の濃縮後に得られた粗生成物を、石油エ
ーテル／塩化メチレンを用いたシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。次いで、蒸留（沸点１００〜１１０
℃／ ０．０１ ｔｏｒｒ（動・Ｈｙ））によシ、２
−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）
アセトフェノンを得た。 ジメチルスルフィド１０．３ Ｆ （０，１６５ｒｎｏ
７１！ ）をアセトニ） ＩＪル３０ｓｙｌＫ溶かしｆ
ｃ浴溶液、室温で、ジメチル硫酸１８．９ Ｐ Ｃ０，
１５＋ｎｏＡ！ ） ’にアセトニトリル７０ｍ１Ｋ溶
かした溶液に加えた。全体を一夜放置し、次いで、ナト
リウムメトキシド８．９７（０゜１６５ ｍｏｌ ）を
室温で、７１０えた。しかる後、２−アセトキシ−５−
クロロ−４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン２９
．５Ｐ Ｃ０，１，０ｍａｉｌ ）’ｆ１５分間で加え
た。ジメチルスルフィド及び溶媒を大部分留去し、水を
残渣に加え、全体を痔・１化メチレンで抽出した。有機
相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空ロータリーエバポレーターで旋網した。残渣の蒸留（
沸点１０５〜１１５℃／ ０．０２ ｔｏｒｒ （Ｉｎ
ＨＰ））によシ、１−〔２−アセトキシ−５−クロロ−
４−（１−ピペリジニル）フェニル） −１−メチルエ
チレンオキシドを得た。 実施例６ １０％パラジウム炭素０．６ｙを２−〔２−アセトキシ
−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニルＪプ
ロピオンアルデヒド３．Ｉ Ｐ （１０，０ｍｏｌ’）
’ｃテトラヒドロフラン５０ｄに溶かした溶液に加え
、室温で１５時間接触還元を行った。次いで、触媒をろ
去し、ろ液を真空下で蒸発濃縮した。蒸留（沸点１１０
−１２０°Ｃ／ ０．０１ ｔｏｒｒ（ＷＬＨＰ））
Ｋよシ、２−〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−＜ｘ
−ピペリジニル）フェニル〕プロパツールを得た。 実施例７ オルトギ酸トリエチルエステル６．７１！ （４０ｍｍ
ｏ６）＆、ｉｌ［アンモニウム０．１１及ヒ２− Ｃ２
−７セトキシー５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）
フェニル］プロピオンアルデヒド６．２ Ｐ Ｃ２０皿
ｏｌ）を無水エタノール１０１に混合した溶液中にカロ
え、全体を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物
を氷水で加水分解し、塩化メチレンで３回抽出した。有
機相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空ロータリーエバポレーターで濃縮した、残渣の蒸留
（沸点１７０〜１８０℃／ｇ、０４ ｔｏｒｒ （ＭＨ
Ｐ））により、２−（２−アセトキシ−５−クロロ−４
−（１−ピペリジニル）フェニル〕プロピオンアルデヒ
ド・ジエチルアセタールを得た。 実施例８ ２Ｎ水酸ナトリウム溶液１０＋ｌを、２−［２−アセト
キシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル
〕グロビオンアルデヒドジエテルアセタール３．８３
ＰＣ１０，０ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｄに塔かした
溶液に加え、室温で５時間撹拌した。 混合物を氷で冷却しながら希塩酸溶液で中和し、塩化メ
チレンで３回抽出した。有機相を水で洗い、合わせて、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロー−タリーエバポレー
ターで濃縮した。石油エーテル／塩化メチレンを用いて
、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付すと、油
状物として２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（
１−ピペリジニル）フェニル〕プロビオンアルデヒトシ
エテルアセタールが得られた。 ＩＲ（ＣＣＶ ’） ： ３６００ （：ｍ−’ （Ｏ
Ｈ）実施例９ １０チパラジウム炭素０．５ｙを、２−〔２−アセトキ
シ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニルク
ー１−メトキシプロペン３．２３７（１０，０ｍｒｎｏ
／）ｉテトラヒドロフラン４Ｑｄに洛かした溶液に加え
、室温で２０時間接触還元を行った。 仄いで、触娠をろ去し、ろｉを真空下ニック、＋ミレー
ター テ濃綜シフｊ。蒸留（１２０〜１３０℃１０．０
１ｔｏｒｒ（１１１ｍＨり））によシ、２−〔２−アセ
トキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニ
ルクー１−メトキシブロノくンを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド１８
．９ ｔ （５５ｒｕｍｏｌ）、２−アセトキシー５−
クロロ−４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン９．
７６ Ｐ （３３ｍｍｏｄ）及びナトリウムメトキシド
２．７０ ｊｉ’ （５０ｍｍｏｌ） ｋ無水メタノー
ル６０ｄに混合したし液を、５０℃で５０時間保持した
。 全体を吸引ろ過し、真空ロータリーエバポレーターでメ
タノールを除去した。残渣をエーテル／石油エーテルで
取）出した。形成されたトリフェニルホスフィンオキシ
トを吸引ろ去した。ろ液全真空０− タリーエバポレー
ターで濃縮し、次いで、蒸留した（沸点１１０〜１２０
”Ｃ１０，０１ｔｏｒｒ（ＵＩＨ，９））。かくシテ、
２−〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリ
ジニル）フェニルクー１−メトキシプロペンが？！ ’
）れた。 実施例１０ １０チパラジウム炭素０．６ｙ分、２−〔５−クロロ−
２−ヒドロキシ−４−（１−ビペＩＪジニル）フェニル
、］−］１−メトキシフ′ロペン２．８２Ｆ１０ｍｍｏ
Ａ ） ’ｆｃテトラヒドロフラン５０ｍ１ＶＣ浴か
した溶液に加え、室温で１５時間接触還元を行った。 次いで、触媒をろ去し、ろ液を真空下エバボレーターで
龜縮した。蒸留（沸点１２０〜１３０℃／ｕ、ｏ １
ｔｏｒｒ （ｒ、、ｎｙ））によシ、２−１５−クロロ
−２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル
クー１−メトキシプロパンを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： ２Ｎ水酸ｆヒナトリウム磐液１０ｄ金、 ２−［２−
アセトヤシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フ
ェニルＪ−１−メトキシグロペン３．２３ｙ（１０，０
ｍｒｎｏｌ） ’（ｒ ｊ：タノール３０ ｍｌに溶か
したｍ ｉ＆に加え、室温で１４時間撹拌した。エタノ
ールに真空ｏ−タリーエバポレーターで除去し、残渣を
水で希釈し、塩酸で中和し、塩化メチレンで３回抽出し
た。乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を
蒸留した（沸点１２０〜１３０”Ｃ，／ ０．０１ ｔ
ｏｒｒ （ＩＪＩＨｇＩ））。２−〔５−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕−１
−メトキシプロペンが得られた。 実施例１１ ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液ＩＱｍｇを、２−〔２−アセ
トキシ−５−クロロ−４−（］−ピペリジニル）フェニ
ル］ −１−、−’ トキシ７ ＋７バン３．２５！ｒ
（１０，０ｍｍｏｌ）ｉ エタノール３０１に溶かし
た溶液に加え、室温で１４時間撹拌した。エタノールを
真空ロータリーエバポレーターで除去し７、残渣を水で
希釈り１、塩酸で中和し、塩化メチレンで３回抽出した
。乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を蒸
留した（沸点１２０〜１３０℃１０．０１ ｔｏｒｒ（
ｍｍＨＪｉ） ） 。２− ［５−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−（１−ピペリジニル）フェニルクー１−メト
キシプロパンが得られた。 実施例】２ ２−〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−（］−ビベリ
ジニル）フェニルＪ−１−メトキングロバン３．２５
Ｆ （１０，０ｍｍｏｌ）をヨウ化水素酸３０ｍ／に混
合した溶液を、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、水で希釈し、全体を塩化メチレンで３回抽出した。 有機相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣の蒸
留（沸点１２０〜１３０℃／ ０．０２ ｔｏｒｒ（Ｉ
ＥＭＨＰ） ）により、２−〔５−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕グロパノー
ルが得られた７、実施例１３ 窒素雰囲気下、０℃に冷却しながら、ジグライム（ｄｉ
ｇｌｙｍｅ） １０ ｗｔｌ中の三フフ化ホウ素エーテ
ル錯体１０．６ Ｐ （７５ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ
素ナトリウム１．８９Ｐ（５０ｍｍｏ／） 及び２−
〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニ
ル）フェニル〕グロペン１１．７５Ｐ （４０ｍｍｏ６
） ｋジグライム５０１に溶かした溶液に滴下混合し
た。 次いで、全体を室温で１２時間撹拌した。溶液を０℃に
冷却し、水１５−を注意深く加えた。しかる後、１０チ
水酸化ナトリウム溶液４０ｄ及び３０チ過酸化水素溶液
３０耐を順次滴下混合した。反応混合物を室温で６時間
撹拌し、大針の水で希釈し、エーテルで数回抽出した。 エーテル相を水マ洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣
を蒸留した（沸点１２０−１３０℃／ ０．０２ ｔｏ
ｒｒ（ａＨｊ’））。 かくして、２−Ｃ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（
１−ピペリジニル）フェニル」フロパノールを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： ２−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル
）アセト７ｘノン５９．２ Ｐ Ｃ０，２０ｍｏ／）を
無水エーテル５００ ｄに溶かした溶液を、無水エーテ
ル３００ ｔｒｌ中でマグネシウム屑４．８６９（０，
２０ｍｏｌ）及びヨウ化メチル２ Ｂ、４ ｊｌ’ （
０，２０ｍｏｅ）からなる、調製したばかシのグリニヤ
ー溶液量に、室温で滴下混合した。次いで、全体を４５
分間加熱還流し、氷／塩化アンモニウム中に注いだ。エ
ーテル相を分離し、水相をエーテルで２回以上抽出した
。有機相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。重亜硫
酸カリウム３．０ｙを残渣に加え、全体を蒸留した（沸
点 １１０〜１２０’Ｃ／ ０．０２ ｔｏｒｒ （Ｉ
ＩＩＩＨＰ） ） 、かくして、２−Ｃ２−アセトキシ
−５−クロロ−（］−ピペリジニル）フェニル〕フロペ
ンが得うれた。 実施例】４ ２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリ
ジ、ニル）フェニル〕グロパノール２．７０ｙ（１，０
，０ｍｍｏ／ ）及び無水酢酸４０ｍ／の混合物を約３
時間加熱還流した。反応混合物を真空ロータリーエハホ
レーターで濃縮し、残渣を塩化メチレン及び箱型炭酸塩
溶液に分配させた。乾燥及び有機相の濃縮後に得られた
粗生成物を、石油エーテル／塩化メチレンを用いたシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付した。次いで、蒸留（
沸点１３０〜１４０℃／ ０．０３ ｔｏｒｒ（ｗＬＨ
Ｐ））によシ、１−アセトキシ−２−（２−アセトキシ
−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕フ
ロパンヲ得た。 実施例１５ ５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル）
フェニル酢酸１４．２Ｆ （５０ｍｍｏｌ） ’ｆｃ
無水テトラヒドロフラン５０ａ＋ｌＫ溶かした溶液を、
無水テトラヒドロフラン９０ｍ／中、水素化アルばニウ
ムリチウム１．６Ｐ（４２□、ｏ／） の懸濁ｎ１に
、約１５分間かけて滴下混合した。次いで、全体を５０
℃で更に２時間撹拌Ｅ７た。水５０℃ノを加えた後、全
体をハイフロー（Ｈｙｆｌｏ）に通してろ過し７、ＴＨ
ＦＴ洗った。溶媒全真空ロータリーエバポレーターで濃
縮し、残渣をエーテル及び水に分配させた。ニーデル相
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエ
バポレーターで濃縮した。 ｍ ｌｌｔ Ｋとしてクロロホルム／酢酸エチル（１：
１）を用い、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーに付した。エーテル／石油エーテルからの再結晶によ
シ、融点５６〜５７℃の２−〔５−クロロ−２−メトキ
シ−４−（１−ピペリジニル）フェニル」エタノールが
得うした。 出発物質は、以下の如く製造することができる：窒素雰
囲気下、氷／メタノールで冷却しながら。 三塩化フルごニウム９６ｙ（０，７２ｍｏ４）′ｆ１−
輿’Ｅ水ニトロメタン１８０Ｍノに混合Ｌ７た溶／ｉ！
２を、内部温度が０〜５℃の範囲となるように、３．４
−ジクＯＯア＝ ７− ル・［Ｈ，Ｊａｍａｒｌｉｋ
ｅｔす、 、 Ｃｏｍｐｔｅｓ ＲｅｎｄｕｓＡｃａｄ
、Ｓｅｔ、Ｓｅｒ、Ｃ２７３（２５’）、１７５６（１
９７１））１０６．２ Ｐ Ｃ０，６０ｍａｌｌ ）及
び塩化アセチル５１．１ｍｌ （０，７２ｍａｌｌ ）
の混合物に約３０分間かけて滴下混合した。次いで、全
体を約４〜６℃で更に１時間撹拌し、しかる後氷上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗い、
合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエ
バポレーターで蒸発濃縮した。メタノール／水から再結
晶し、融点９３〜９５℃の４．５−ジクロロ−２−メト
キシアセトフェノンヲ得り。 ４．５−ジクロロ−２−メトキシアセトフェノン７６．
７ ｆ （０，３５ｍｏｌ） ｋピペリジン７５（ｌｔ
／に溶かした溶液を、オートクレーブ中、１７０℃で７
時間保持した。反応混合物を蒸発濃縮し、酢酸エチルに
溶かし、水で洗った。酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空ロータＩＪ−エバポレーター
で蒸発濃縮した。残渣ヲ、塩化メチレンを用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付した。かくして、融点６
８〜７０℃の５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−
ピペリジノ）アセトフェノンが得られた。 ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ピペリジノ）
アセト７ｘノン３２．５ Ｐ （１２８ｍｍｏｌ）及ヒ
ペンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｔｒｉ
ｔｏｎ ３３ ） の約４０％メタノール性溶液７５
ｙ（１６６ｍｍｏｌ） ｋテトラヒドロフラン６５
ｍｌに浴かした溶液を０℃に冷却した。内部温度が５℃
を超えないように、約６分間かけて、ジメチル硫酸１４
．６ｍｔ （１５４ｍｍｏｌ）（ｒ滴下混合しり。反応
混合物を０℃で更に１時間撹拌し、しかる後、約３０分
間加熱還流した。次めで、反応混合物を４００ｄの水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエ
バボレーターテ蒸発濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘ
キサンから再結晶し、融点１１９〜１２０℃の５−クロ
ロ−２−メトキシ−４−（Ｎ−ピペリジノ）アセトフェ
ノンを得た。 ５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル）
アセト７ｘノン１８．２ ｆ （６８ｍｍａｌｌ ）及
びイオウ４．３ Ｇ ９ （１３６ｍｍｏｌ） ’に
モルホ＋）７６８ｍ１ＶＣ溶かした溶液を、９０’Ｃで
５時間保持した。反応混合物全冷却し、酢酸エチルで希
釈し、水で洗った。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空ロータリーエバポレーターで蒸
発濃縮した。塩化メチレン／メタノールから再結晶し、
融点１３７〜１３９℃の５−クロロ−２−メトキシ−４
−（１−ピペリジニル）フェニルチオ酢酸モルホリンア
ミドを得た。 ５−クロロ−２−メトキシ−４−（］−ピペリジニル）
フェニルチオ酢酸そルホリンアばド１１．０７ｙ （３
０ｍｍｏｎ） ｋ氷酢酸１２０ｍ１及び濃ｔｋＵ’１
３゜ｔＬＩＫ溶かした溶液を、２２時間加熱還流した。 反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。合わせた塩化メチレン相を水で洗い、’５Ａｅ
ｈｌナトリウムで乾燥し、高真空ロータリーエバポレー
ターで蒸発渓縮した。クロロホルム／メタノールＣ１９
”、１）ｋ用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付
すと、５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジ
ニル）フェニル酢酸がｉられたが、これを塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶させると、融点は１２０〜１２２
℃であった。 実施例】６ 無水酢［ｉ６．１２り（６０ｍｍｏｌ） ｆ、２−〔
５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル）
フェニル〕エタノール１３．５１ （５０ｎ１ｒｕｏ／
Ｊ）を無水ピリジン１５０ｄＫ饅かした溶液に９口え、
−夜撹拌した。次いで、全体を真空ロータリーエハホレ
ーターで濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、希塩酸
及び水で洗った。有機相全会わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。蒸留
（１２０〜１３０℃１０．０１ ｔｏｒｒ （ａＨＰ）
）によｐ、１−アセトキク−２−〔５−クロロ−２−メ
トキン−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタンカ
得らレタ。 実施例１７ 三臭化ホウ素１．９ ｍ （２０ｍｍｏｌ） ’に、
１−アセトキシ−２−〔５−クロロ−２−メトキシ−４
−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタン３．１９（１
０ｍｍｏＡ）を無水塩化メチレン７０−に溶かし、−７
０℃に冷却した溶液中に、約１分間かけて滴下混合した
。室温で短時間加熱した後、全体を再び一７０℃に冷却
し、水で加水分解した。冷却浴を取シ除き、有機相を分
離した。次いで、水相を塩化メチレンで二回以上抽出し
た。有°機抽出液ヲ水で洗い１合わせて、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。蒸留（１２
０−１３０℃／ ０．０１５ ｔＯｒｒ（ｆＭＨｙ））
によシ、１−アセトキシ−２−〔５−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタ
ンが得られた。 実施例１８ ２Ｎ水酸化ナトリウム溶Ｍ１０ｍｌ’（ｅ、１−アセト
キシ−２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−
ピペリジニル）フユニル〕エタン２．９７ノ（１０，Ｏ
ｍｍｏｌ） ｆエタノール３ Ｑ ｄに溶かした溶液に
加え、・全体を室温で１４時間撹拌した。エタノールヲ
真空ロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水で希
釈し、塩酸で中和し、塩化メチレンで三回抽出１〜た。 乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を蒸留
した（沸点１２０〜１３０℃／ ０．０２ ｔｏｒｒ
（ａＨＰ））。２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４
−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタノールが得らね
た。 実施例Ｊ９ 氷水で冷却しながら、エチレンオキシド８．８ｙ（０，
２０ｍｏｌ、 ） ’ｆｒ：無水デ無水上トラヒドロフ
ラフＱ ｍｅに溶かした溶液を、２−アセトキシ−５−
メチル−４−（１−ピロリル）フェニルマグネシウムプ
ロばド溶／ＩＩｃ無水テトラヒドロフラン４５ｍｅ中に
、２−アセトキシ−５−メチル−４−（１−ピロリル）
プ０モベンゼｙ ５８．８ Ｐ Ｃ０，２０ｍａｌ）及
びマグネシウム屑４−８６Ｐ （０，２０ｒｎｏｌ）を
加えて合成する〕中に徐々に滴下混合した。次いで、全
体を更に１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、希
塩酸で注意深く加水分解し、た。テトラヒドロフランヲ
真空ロータリーエバポレーターで除去し、水相を塩化メ
チレンで三回抽出した。有機相を中和されるまで洗い、
合わせて、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。バルブ（球根状）管（ｂ
ｕｌｂ ｔｕｂｅ） 中に残渣全蒸留Ｌ （１２０−
１３０’Ｃ／ ０．０３ ｔｏｒｒ（ｌ１ｍ叩））。 ２−〔２−アセトキシ−５−メチル−４−（１−ヒｏ
ＩＪ ７１／ ）フェニル〕エタノールヲ得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： ２−アセトキシ−５−メチル−４−二トロブロモベンゼ
ン（Ｗ、Ｏ，Ｋｅｒｍａｃｋ ｅｔ ａｌ、Ｊ、Ｃ，Ｓ
、 １９３２．２９４６）１０９．６ Ｆ （０，４０
ｍａｉｌ ） ’にテトラヒドロフラン１．３１で取り
出し、ラネーニッケル４０Ｐ’ｅ加え、室温で８時間接
触還元を行った。次いで、触媒をろ去し、ろ液を蒸発濃
縮した。１５０〜１７０’Ｃ１０，０２ｔｏｒｒ（ｍ＋
Ｈｙ）でフラッシュ蒸留し、２−アセトキシ−４−アミ
ノ−５−メテルプロモコシ！ゼンを得た。 １０４〜１０６℃で撹拌しながら、２．５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン５８ Ｆ （０，４４ｍｏｌ）を、
２−アセトキシ−４−アミノ−５−メチレン。 ロモベンゼン７８．１ Ｐ Ｃ０，３２ｍｏｌ） ｋ氷
ｌ！ｉ′［酸７ＱＱ＋＋ｕに溶かした溶液中に％ １５
分間力）けてカロえた。２０分後、全体を急速に冷却し
、氷酢酸を真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。 残渣を塩化メチレンで取り出し、全体を水で三回洗った
。乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を、
石油エーテル／工・−チルを用いたシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付した。次いで、パルプ管で純粋な両分
を蒸留しく１１０〜１２０ ’ＣＩ０．０４ ｔｏｒｒ
（ａ、）（り））、２−アセトキク−５−メチル−４−
（１−ピロリル）ブロモベンゼン？得た。 実施例２０ 窒素穿囲気下、氷で０〜５℃に撹拌冷却しながら、無水
エーテル１００ゴに俗かした３、５−ジメチル−６−ジ
ペンジルアεノベンソ゛フラン−２（３Ｈ）−オン３．
５７ Ｐ （１０，０ｍｍｏｌ） ｋ、無水エーテル５
０ｗＪ中の水素化アルばニウムリチウム０．８５’ （
２０ｍｍｏｌ’）の懸濁液中に、３０分間力・けて滴下
混合した。次いで、全体を室温で３時間撹拌し、た。氷
で冷却しながら約ＩＱｍ／の水を注意深く滴下混合して
、リチウムアルミニウム錯体を分解した。全体をＩＮ塩
酸溶液でわずかに酸性にし、塩化メチレンで五目抽出し
た。有機相全会わせ、硫なりナトリウムで乾燥し、真空
ロータリーエノくボレーターで濃縮した。かくして、２
−〔４−ジベンジルアだノー２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル〕グロパノールが得うした。 実施例２１ ）且製の２−〔４−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル〕グロパノール３．６１！ （１
０，０ｍｍｏｌ）及び無水ピバリン酸４０Ｍの混合物を
１２０℃で３時間保持した。反応混合物を冷却し、水で
注意深く加水分解し、しかる後、塩化メチレンで五目抽
出した。有機相を箱型炭酸すトリウム俗液で洗い、合わ
せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエバポ
レーターで濃縮した。残渣を、石油エーテル／塩化メチ
レンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した
。 かくして、２−４４−ジベンジルアミノ−５−メチル−
２−ピパロイルオキシフェニルクー１−ピバロイルオキ
シプロパンが、油状物として得られた。 実施例２２ １０４〜１０６℃で撹拌しながら、２．５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン１．９５１（１５，０ｍｍｏＡ）を
、粗製の２−〔４−アミノ−５−メチル−２−ヒバロイ
ルオキシフェニルクー１−ピバロイルオキシプロパン３
．５０ ＰＣ１０，０ｍｍｏｌ） ｋ氷酢酸５０ｓｔ／
に混合した溶液中に、５分間かけて加えた。 更に５分後、全体を急速に冷却し、氷酢酸を真空ロータ
リーエバポレーターで濃縮した。残渣を塩化メチレンに
溶かし、全体を水で三回洗った。乾燥及び有機相の蒸発
濃縮後に得られた粗生成物を、石油エーテル／エーテル
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。欠
いで、パルプ管で純粋な両分を蒸留しく１８０〜ｂ ｔｏｒｒ（＊１ＨＰ）） 、２− Ｃ５−メチル−２−
ピバロイルオキシ−４−（１−ピロリル）フェニル’］
−１−ピバロイルオキシプロパンを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： １０％パラジウム炭素０．６Ｆを、２−〔４−ジベンジ
ルアミノ−５−メチル−２−ピバロイルオキシフェニル
クー１−ピバロイルオキシプロパン５．３０り（１０，
Ｏｍｒｎｏｌ） ｋジオキサン３ Ｑ ｒｒｒｌに溶か
しまたＲ ｉ？Ｍ中に加え、室温で２０時間接触還元を
行った。次いで、触媒をろ去し、ろ液を真空ロータＩＪ
−エバポレーターで濃縮した。カくシテ、２−〔４−ア
ミノ−５−メチル−２−ピバロイルオキシフェニル〕−
１−ビバロイルオキップ口パンが得られたが、該化合物
は、次の段階で、更に精製することなく使用された。 実施例２３ ３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０−を、２−〔５−メチル
−２−ピバロイルオキシ−４−（１−ピロリル）フェニ
ルツー１−ビバロイルオキシグロパン４．００ Ｆ Ｃ
１０，０ｍｍｏｌ） ｔエタノール３Ｑ＋＋ｕにｂかし
た溶液中に加え、全体を室温で１５時間撹拌し傘。真空
ロータリーエバポレーターでエタノールを除去し、残渣
を水で希釈し、希塩酸で中和し、塩ｆヒメチレンで五目
抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。ジインプロ
ピルエーテルから再結晶し、融点１１７〜１１８℃の２
−〔２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−ピロリル
）フェニル〕グロパノールｋ ｑ＜＋ ｆｃ。 実施例２４ ２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ビペリ
ジニル）フェニルクー１−グロパノールの如き活性成分
を２５■３有した錠剤を、以下の如く製造することがで
きた： 組成（１０００個の錠剤） 活性成分 ２５°Ｏｙ乳 糖
１００．７ ７小麦デンプ
ン ７・５タボリエテレングリコール
６０００ ５．０ Ｐタルク
５．Ｏｙ ステアリン酸マグネシウム １．８２脱
塩水 適址 製造 全ての固体成分を、１ず、メツシュ幅０．６ Ｍの篩に
かけた。次″いで、 ？、！；性成分、乳糖、メルク。 ステアリン酸マグネシウム及び半一°のデンプンを混オ
ロした。残９の手刷のデンプンを４０渭ｅの水に懸濁さ
せ、かかる懸濁液を、１００ｄの水に混和したポリゴテ
し・ングリコールの煮沸浴敵に加えた。 得られたデンプン糊を主要混合物に加え、必要ならば水
を加え％造粒した。顆粒を３５°゛Ｃで一夜乾燥し、メ
ンシュ幅１．２１の篩にかけ、圧縮して、両側１１１が
くはんだ直径約６Ｂの錠剤を成形した。 実施例２５ ２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ビベリ
ジニル）フェニル］ −１−フロノくノールの如き活１
症１戎分を３０ｍ７會有した咀噛用錠剤を、例えば、以
下の如く製造することかで＠た。 組成（１０００個の錠剤） 活性成分 ３０・Ｏｙ マンニトール ２６７．０７ 乳 糖 １ ７ ９．５
ｙタルク ２０．ＯＦ グリセリン １２．５５’ ステアリン８ １０・ＯＰ サッカリン 】、ＯＦ ５％ゼラチン溶液 適 １ 製造 全ての固体成分を、まず、メツシュ幅０．２５ｗＢの篩
にかけた。マンニトール及び乳糖を混合し、ゼラチン溶
液を加えて造粒し、メッシュ幅２麟の篩にかけ、５０℃
で乾燥し、メツシュ幅１．７課の篩にかけた。活性成分
、グリセリン及びサッカリンを注意深く混和し、マンニ
トール、乳糖顆粒、ステアリン酸及びタルクを加え、全
体を完全に混和し、圧縮して、両側面がくぼみ、上面に
割線を有する直径約１００１２Ｉの錠剤を成形した。 実施例２６ ２−〔５−メチル−２−ヒドロキシ−通−（１−ピロリ
ル）フェニル）−１−グロバノールの如き活性成分を１
００■含有した錠剤を、以下の如く製造することができ
た。 組成（１０００個の錠剤） 活性成分 １００．ＯＦ 乳 糖 ２４８．５ Ｆコーンス
ターチ １７．５ Ｐポリエチレングリコー
ル６０００ ５．０タタルク １５．
０２ ステアリン酸マグネシウム ４．０１脱塩
水 適社 製造 固体成分を、まず、メツシュ幅０．６記の篩にかけた。 次いで、活性成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び坐着のデンプン全十分に混和した。残った半
１のデンプンｋ ６５ ｒｙｅの水に懸濁し、かかる懸
濁液を、水２６０ ｍｌ中のポリエチレングリコールの
煮沸溶液に加えた。得られた糊を、粉末物質に加え、全
体を混和し、必要ならば水を加えて造粒する。顆粒を３
５℃で一夜乾燥し、メツシュ幅１．２ｍの篩にかけ、圧
縮して、両側面がくほみ、上面に割ｍを有する直径約１
０闘の錠剤を成形した。 本発明の全ての化合物は、実施例２２〜２４のいずれか
に記載されている方法と同様に製造することができる。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号ＣＯ
７Ｃ６９／１５７ ６５５６−４
Ｈ９１１００６９５６−４）１ ９３１００ ６９５６−４ ）Ｉ
Ｃ０７Ｄ ２０７／３２５ ７２
４２−４Ｃ２９５１０８６９１７−４Ｃ ２９５／１０ ６９１７−４ Ｃ
４７１１０４１０５６６６４−４Ｃ ＠発 明 者 ヴエルナー・ブライテンシュタイン スイス国４０５４バーゼル・セント ・ガラ−・リング１７９ ０発 明 者 マルクス・バウマン スイス国４０５７バーゼル・ハンメ ルシュトラーセ８２
のようにして１式θ１）（式中、Ｘ４は併設ネ力たヒド
ロキシを表わす。）で示される対応する出発化合物が得
られる。 式（■）（式中、Ｘ４は相手イオンとして無機もしくは
有機酸のアニメンを有するジアゾニウム基を表わす。）
で示づれる出発物質は１例えば、出発物質として、式： のｆヒ合物又はその塩を用い、場合によっては、保睦基
を導入することによυアばノ基を保護することによって
得ることができる。考えられる保設基としては１例えば
、了シルもしくはベンジル基がめる。アミノ基は１例え
ば塩ｆヒベンジルＶこよって都合良くベンジル化さｉす
る。その後のメチル基のハロゲン化１例えば、アゾビス
インプテロニ・トリルの存在下、加熱しながら、Ｎ−プ
ロモスクシニばドを用いて臭素化を行うことによって１
式：（式中、 Ｈａｌはハロゲン、％に臭素もしくは均
素奮表わし、Ｓｃｈは保護系れたアミノ基を表ゎム）で
示される対応する化合物が生成１−る。仄に、これらの
化合物を１例えばジメチル小ルムアｉド中で加熱しなが
ら、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウ
ムと反応せしめる。得られた式： で示される１６合物ＶＣおいてＳ所菫ならば、アルカリ
金属水累比物等の塩基存在下で、例えば１式：Ｒ２−Ｈ
ａｌ（Ｖ、、）で示される化合物と反応させることによ
って、基Ｒ２に導入する。次の反応段階で、慣用的加溶
媒分解によってシアノ基を２０に転化してから、適当な
方法１例えば水素移行用試薬により還元するこ−とに工
ってｚｌをＲｏに転化し１次に、ア々゛ノ基の保ｄ基？
除去する。例えば、アミノ基を保むシするベンジル基は
１例えばパラジウム等の水素比韻ｉ娠の存在下で水素比
分解することしてよって。 都合よく除去される。 で示される化合物とその塩に、吐温で１例えば硫酸等の
鉱酸及び亜硝酸す） ＩＪウム浴液等の水性アルカリ金
属並硝酸塩溶液を加える。Φ間約に生成した式（１）
Ｃ式中、Ｘ４は対応する相手イオンを有するジアゾニウ
ム基紮表わす。）を、更に、前述の方法と同様の方法で
反応させると１式（１）の化合物が得られる。 式ＣＶ＆） 及び式（■′）で示される化合物は、式
（ＩＶ） ｃ式中、Ｘ５は式ニーＣＨ（Ｒ２） −Ｙ□
（式中：Ｙ□ は場合によシ官能性が変性されたカルボ
キシを表わす。）の基を表わす。）で示されるこれらの
出発わす。）の１ヒ合物は、例えば１式（ＶＣ）の化合
物を硫酸トリメチルスルホニウムメチル／ナトリウムメ
トキシド混合物と反応させることによって得ることがで
きる。 式ＧＶＩで示される対応する化合物を製造するため。 式： Ｘ５−−Ｃ（Ｒ２） ＝ＣＨ−Ｙ４（式中、Ｙ４
は水素を表わす。）の基を生成せしめるには１式（Ｖｃ
）の化合物を式： Ｈａｌ−Ｍｇ−ＣＨ２−Ｙ４のＧｒ
ｉｇｎａｒｄ試薬と反りさせ１次に脱水１例えば、酸接
触脱水を行えばよい。 式Ｇ１式中、Ｘ、ｆｌ 式： −Ｃ（Ｒ，） −Ｃｉ（
−Ｙ、 （式中。 ￥４はエーテル比されたヒドロキシ葡表わす。）の基を
衣わす。）で示される出発物質は１例えば、式（Ｖｃ）
の化合物を対応するＷｉｔｔｉｇ試薬（例えば。 式＠ （Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−ＣＨＹ４で示される化合物）
と反応させることにより調製することができる。 不発明によって得られる化合物はそれ自身公知の方法に
よって１本発明に＠まれる別の化合物に転化させること
ができる。 埋入が低級アルキルチオで置換されている場合は、該基
を慣用法で酸化することにより、相当する低級アルカン
−スルフィニル又バースルホニルを形成することができ
る。スルホキシドの段階へ酸化するための適切な酸化剤
としては、例えば、無機過酸類（例えば、過ヨウ素酸又
は過硫酸の如き、鉱酸の過酸）、有機過酸類（例えば、
過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸又は
ｐ−トルエン過スルホン酸の如き１．相当する過カルデ
ン酸又は過スルホン酸）又は過酸化水素と酸類との混合
物（例えば、過酸化水素と酢酸との混合物）が考えられ
る。 酸化は、しばしば適切な触媒の存在下で実施される；触
媒としては、場合により置換されたカルデン酸類（例え
ば、酢酸又はトリフルオロ酢酸）又は遷移金属の酸化物
（例えば、バナジウム、モリブデン又はタングステンの
酸化物の如き、亜族Ｖ又は■の元素の酸化物）のような
適宜の酸であってもよい。酸化は、例えば、約−５０〜
＋１ｏ。 ℃の温度の如き温和な条件下で実施される。 スルホンの段階への酸化は、低温で酸素の存在下、触媒
として四酸化二窒素を用いて同様に実施してもよいし、
低級アルキルチオの直接酸化で、低級アルカンスルホニ
ルを形成することもできる。 この場合は、しかしながら、通常、過剰の酸化剤を使用
する。 ＋Ｉｉ Ａ カ低級アルカン−スルフィニル又は−スル
ホニルでｉＲ換されている場合は、該基をそれ自体公知
の方法で還元することにより、相当する低級アルキルチ
オを形成することが可能であるし、更に、出発物質とし
て、低級アルカンスルホニル誘導体を用いる場合は、低
級アルカンスルフィニルに還元することもできる。適切
な還元剤としては。 触媒で活性化された水素が例示されるが、その活性化に
は、場合により適切な担体（例えば、活性炭又１ｄ硫酸
バリウム）に担持された貴金属類又は７（々化物（例え
ば、パラジウム、白金、ロノウム又（ｄそれらの酸化物
）が使用される。更に、適切なものとしては、還元性金
属カチオン（例えば、スズ（ｎ）、鉛（ＩＩ）、銅（Ｉ
）、マンガン（ＩＩ）、チタン（Ｉ［）、バナジウム（
■）、モリブデン（、Ｉ［）又はタングステン（Ｉ［）
の化合物）、ハロダン化水素（例えば、塩化水素、臭化
水素又はヨウ化水素）、水素化物（例えば、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ト
リブチルスズの如き、水素化金属錯体）、リン化合物（
例えば、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン又はオキ
シ塩化リンの如き、ハロダン化リン）、ホスフィン類（
例えば、トリフェニルホスフィン）、五硫化リンーピリ
ジン又はイオウ化合物〔例えば、メルカプト類、チオ酸
（チオリン酸又はジチオカルボン酸等）、次亜硫酸塩又
はイオウ／酸素接合体（ヨウ素／ピリジン／二酸化イオ
ウの複合体等〕〕がある。 芳香環が置換基として水素原子を含有している場合は、
該原子はハロゲン化剤を用い、慣用法によってハロダン
原子で置換することができる。 かくして、臭素によるハロヶ゛ン１１を換は、例えば、
不活性溶媒中、パ有機化学の方法１”、ハウペン−ペイ
ル（第４版）、５／４巻、２３３〜２４９貞〔Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ”＋ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ （４ｔｈ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ）、 ＶＱｌ、 ５／４． Ｐａｇｅｓ
２３３−２４９３と同様に、臭素で臭素化することに
より実Ｎ５される。臭素化は、次の臭素化剤を用いて実
施することができる二次亜臭素酸、次亜臭素酸アシル又
は他の有機臭素化合物（例えば、Ｎ−プロモコノソｒ′
ｉｔイミド、過臭素化ピリジン、三臭化ジオキサン、１
．３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン及び２
．４．４．６−テトラブロモ−２，５−ンクロヘキサノ
エン−１−オン） 相当する」ｑｌＮ ＝’ｊＬ化は、例えば、ハウペン−
ペイル（第４版）、５７３巻、６５１〜６７３頁［’ｆ
（ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ （４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎＬ
ｖｏｌｕｍｅ ５／３． ｐａｇｅｓ ６５１−６７３
〕 に記載されているように、クロロホルム等のハロ
ケ゛ン化炭化水素中、かつ同時に例えば、約−１０〜約
」−１０℃に冷却して、塩素金円いて有利に実施するこ
とができる。 水素のヨウ素置換は、例えば、酸化水銀又は硝酸の存在
下、ヨウ素を用いて効果的に実施することができる。ヨ
ウ素の代わりに、例えば、テトラヘドロン レターズ（
１９６９）、２４２７頁（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ （１９６９）、 ｐａｇｅ ２４２７．
）に従いジフルオロ酢酸タリウム（■）のイｒ在下、
アルカリ金属ヨウ化物等のヨウ素化剤を使用することが
できる。 虎に、環系の尽ンゾソ１５分及び／又は更なる芳香環は
、例えば、ルイス竣の存在下、沃級アルカツル、低級ア
ルキルハライド又ｌバリン酸低級アルキルエステルでア
ルキル化することができる（フリーデル・クラフッ型ア
ルキル化）。芳香環が臭素を有している式（Ｉ）の化合
物にひいて、臭素（は、例えば、アルカリ金属の存在下
、低級アルキルプロミドを用いた反応により低級アルキ
ルで置換することができる。 芳香環が置換基として水素原子ン有している場合は、該
原子はそれ自体公知の方法によりアシル某で１１換する
ことができる。例えば、アシル某の導入は、フリーデル
・クラフッ型アンル化〔ノー・ニー・オーラー、フリー
デル・クラフッ及び関連反、ｒ５ 、 ｉ４１ 巻、
インターサイエンス、ニューヨーり、１９６３〜１９６
５年（Ｇ、Ａ−０１ａｈ、 Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆ
ｔｓ ａｎｄ Ｒｅ１ａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ、ｖｏｌ、 Ｉ。 Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、 ＮｅｗＹｏｒｋ、 １９
６３−１９６５）参照〕と同様に、例えば、ルイス酸（
例えば、塩化アルミニウム、塩化アンチモン（ＩＩ）
、 （Ｖ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）又は
三臭化ホウ素）の存在下、反応的官能性アンル誘導体（
例えば、有機カルボン酸のハロゲン化物又は無水物）と
反応せしめることにより実栴することができる。 式１の化合物が置換基として水酸基を有している鳴合け
、該基はそれ自体公知の方法でエーテル化することがで
きる。７τ々類（例えば、硫酸等の献酸）の存在下、又
は脱水剤（ジクロロへキシルカルバ？ノイミド等〕の存
在下゛へアルコール成分（例工ば、エタノールのような
低級アルカノール）と反応せしめると、低級アルコキシ
基になる。逆に、エーテルは、酸類（例えば、−：壓化
水素職の如き）・ロケ゛ン化水素酸等の誠酸）もしくは
ルイス酸類（例えば、三臭化ホウ素の如き、主族■の元
累のハロゲン化物）による又はビリノン塩・酸塩もしく
はチオフェノールによるエーテル開裂ケ行って、開裂す
ることができる。 （１に、水酸基は、例えば、ｉ’：’２！ｉ（例えば、
塩化水素酸、臭叱水素酸、硫酸、リン酸又はベンゼンス
ルホン酸の如きプロトン費）、ルイス酸〔三フッ化ホウ
素エーテル錯体（ｂａｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｃｒｉｄｅ
ｅｔｈｅｒａｔｅ）等〕又は脱水剤（ｗａｔｅｒ−ｂｉ
ｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ＋ジクロロへキシルカルがジイ
ミド等）の存在下で、所望の低級アルカンカルボン酸（
酢酸等）又はその反応性誘導体と反応せしめることによ
り、低級アルカノイルオキシに変換することができる。 逆に、エステル化された水酸基は、例えば、塩基触媒作
用により、加溶媒分解されて、水酸基を形成するととが
できる。 Ｒ１がヒドロキシメチルを表すＪＪｉ合は、選択的に酸
化されてホルミル基＆を形成するととができる。 ：ｆ￥化剤としては、゛例えば、アルカリ金属の（重）
クロム酸塩及び低級アルキルクロメートの如き、適切な
りロム又はマンガン化合物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル
クロメート、ノヨーンズ試薬、２ ＋７ジン／三酸化ク
ロム錯体、クロロクロム酸ピリジニウム塩又は二岐化マ
ンガン）がＱ用される。他の酸化系としては、例えば、
オツベンハウェル酸化と同様に、プロトン発生源・四酢
酸鉛、過酸化ニッケル、銀（１）化合物、銅（ＩＩ）化
合物、白金等の水素添加触ＩＩＩ＋、存在下の分子状酸
素又はアルミニウムアルコキシド（アルミニウムｔｅｒ
ｔ−ブトキンド等）の存在下における、ジメチルスル
ホキンド錯体（例えば、ンクロヘキンルカル？ジイミド
錯体）と１尚剰のケトンとが例示される。 酸化は、場合により冷却又は加熱しながら行われるが、
ある場合にち−いては、更に酸化されることヲ行けるた
め、反応媒体から形成されたホルミル化合物を、例えば
蒸留により除去（ヤしめることが有利である。 逆に、Ｒ８がホルミル全表す本発明化合物において、該
基を還元によってヒドロキシメチル基＆に変換すること
ができるが、この場合、還元剤として、例えば、水素添
加触媒（パラジウム炭素等〕存在下の水素、適切な水素
転移剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムの如き水
素化アルミニウムのアルカリ金属及び水素化ホウ素ナト
リウムの如き水素化ホウ素のアルカリ金属〕、又は、メ
アワイン・ポンドルフ・フェアレイ還元と゛類似したア
ルミニウムアルコキシド（イソプロノやノール中のアル
ミニウムイソプロポキシド等）を使用することができる
。 Ｒ１がホルミルを表す場合、該基はそれ自体公知の方法
で、例えばアルコール（低級アルカノール又はアルカン
ジオール等）２用いた酸触媒的な処理により、アセター
ル化することができる。有利には、反応で生じた水を、
例えば、共沸蒸留により、又は、脱水剤（例えば、モレ
キュラーンーブ又は硫酸す） ＩＪウム）によって除去
する。逆に、アセタール化されたホルミル基＆は、例え
ば、水性の（賃で処理することにより、ホルミル基Ｒ１
に変換することができる。 水素原子＆は、例えば、式：Ｒ，−ＯＨで示される反応
性エステル化アルコール（例えば、相当するハロダン化
物又はスルホニルオキシ誘導体）ヲ用い、特に強塩基の
存在下でアルキル化することにより、アルキル堪工、に
変換することができる。 アルキル化け、例えば、まず水素「９子Ｒ＋ ｋ ’−
ロケ９ンで置換し、次いで式： Ｒ＋ −Ｍｅ （Ｍｅ
は）＼ロケ９ン化アルカリ金Ｌ−１１、ノ・ロケ°ン化
アルカリ土類金属又はＬｔ−Ｃｕ等を表す）の金属化合
物と反応せしめることによっても実施することができる
。 式（Ｉ）の化合物が不飽和基（例えば、低級アルケニル
又は低級アルケニレン苓） ｆ：有している場合は、該
基をそれ自体公知の方法により、飽和基に変換すること
ができる。例えば、多重結合の水素添加は、水素添加触
媒の存在下で後融還元することにより％ ’Ｉ（Ｑされ
るが、そのために適切な触媒としては、例えば、適切な
担体（例えば、炭素又は炭酸カルシウム）上に担持され
ていてもよい貴金属又はその酸化物の如き誘導体（例え
ば、ニッケル、ラネーニッケル、）々ラジウム及び酸化
白金）がある。水素添加は、好ましくは、１〜約１００
気；−Ｅ下で、かつ約−８０〜２００℃、四に具体的に
は室温〜約１００°Ｃの温度下で実姉することができる
。反応は、水、低級アルカノール（例えば、エタノール
、インプロパツール又はｎ−ブタノール）、エーテル（
ソオキサン等）又は低級アルカンカルボン酸（酢酸等〕
の如き溶媒中で有利に実施される。 逆に、還系Ｒ３に、−以上の多重結合を導入することが
できる。このためには、例えば、亜族の元素、好ましく
は周期律表亜族■の元素（例えば、パラジウム又は白金
）、又は相当する貴金属の誘導体（トリフェニルホスフ
ィトクロリドルテニウム等）の如き、適切な脱水素化パ
リが使用されるが、これら全適宜の担体に担持せ（７め
たものも使用可能である。更に好ましい脱水素化剤とし
ては、例、ｔＪｆ、キノイ類（例えば、テトラクロロ−
ｐ−ベンゾキノン又は２．３−フクロロー５．６−ジシ
アツーｐ−Ｒンゾキノンの／ｌｎき、Ｉ）−ベンゾキノ
ンギＡ）又はアントラキノン類（フェナントレン−９，
１０−キノン等）がある。更に、Ｎ−ノ・ロコノ・り酸
イミド類（Ｎ−クロロコハク酸イミド等）、マンガン化
合物（例えば、マンガン酸バリウム又は二ｒ浚化マンガ
ン）及びセレン誘導体（例えば、二〜化セレン又（ｄピ
ストリフルオロ［’＋’ｌＥ ｒ：！ｅジフェニル七レ
し）の（４Ｊ５用も可能である。 式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体公知の方法によりツ
１造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物の酸
伺加塩は、峻又はイオン交換剤と処理することにより得
られる。塩は、慣用法により遊離化合物に変換すること
ができる；１列えば、酸付加塩は、適宜の塩Ｊ↓性試薬
と処理することにより変換することができる。 実］包しブヒ操作法及び反応条件に）ちじて、塩形成能
、特に塩甚性街有する本発明化合物は、遊離形又（は塩
の杉で得られる。 遊離形の新規化合物とその塩の形にある化合物との間に
は密接々関係が７ろるため、前文及び２文に分ける遊離
化合ウス（ｄその塩とは、適切な・↓）合及び実用に則
した場合において、場合によりそれぞｉｔ、（目当する
塩又は遊１’ｉＩ化合物全も意味するものと解すべきで
ある。 １旧己含む新規化合物は、水≧口吻の形で得られても、
又は結晶化のために使用する別の溶媒を含有していても
よ゛い。 出発物質及び操作法に応じて、新規化合・物１・す、一
つの可能な異性体の形で、又は、その混合物の形で存生
していてもよい。例えＩば、不整炭素１ヴ子の数に応じ
て、対掌体のような純粋な范学異性体の形で、又はラセ
ミ体、ノアステレオマーノ混合物もしくはラセミ体混む
物の形で、又！’ｌ： ＋ＩＸの形で存在していてもよ
い。 得られた・ノアステレオマ−の混合物及びラセミ体の混
合物は、成分間の物理化学的差異に基づき、公知の方法
で、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別納品によ
って、純粋な：１′４性体、ジアステレオマー又１はラ
セミ体に分離することができる。 イ（Ｊられ°たラセミ体（は、更に、喝今により活性な
情態から微生物の助力で再結晶する如き公知の方法によ
って、光学的対掌体に分割することができ；あるい（ｄ
、例えば、ラセミ酸と塩を形成する、場合により活性な
塩基と、又はＪＪ）合により活性なカルｉソン酸もし７
くけその反応性誘導体と酸性最終産物とを反応せしめる
ことにより、ノアステレオマ−の塩又はエステルに変換
すしめ、次いで、該方法で１！Ｉられだジアステレオマ
ーのガＬ合物を、例えばそ′Ｉｔらの鶏なる容解度に基
づき、所望の＠像体全顧切な試剤の作用により遊離し得
るジアステレオマーに分割する如き公知の方法により、
光学的対掌体に分割すンｊ・ことができる。より活性な
鏡像体を単離するのが有利である。 本発明１は、各：・μ造工程で中間体として得られる化
合物全出発物質として用い、残りの工程を実施し、又は
出発Ｉ吻質企塩の形で使用し、又は、出発物’！’ｆ
ｋ特に、反応条件下で形成ぜしめる。これらの・１・ｊ
ｌ造態」り良にも関する。 本発明の製造法においては、冒頭で特に有用で・らると
記載した化合物を生じる、これらの出発物質４：用いる
ことが好ましい。更に、本発明は、本発明化合′吻の製
造用として特に利用さＪする新規な出発物質、その使用
方法（例えば、医薬の活性成分として）並びにＲ＋ 、
Ｒ２、Ｒ３”）びＡがそれぞれ式Ｉの化合物において
好ましい去として述べられた意味を有する処方薬の調合
及びその製造方法に関する。 本発明の化合物又は薬学上許容され・ｆするその塩を含
有した本発明の薬学的製剤は、温血動物ｑ市〕に対する
局所投与用、経腸投与用（例えば、経口的又は経直腸的
）及び非経口投与用であり、薬理学的活性成分を単独で
、又は核成分を薬学上許容される担体と共に含有してい
る。活性成分の一日の投与量１は、年令、個体条件校び
投与方法に応じて決定される。 新規な薬学的製剤は、例えば、約１０〜約８０裂、好ま
しくは約２０〜約６０％の活性成分全含有している。経
腸投与又は非経口投与用の本発明薬学的製剤は、例えば
、糖剤、錠剤、カプセル又は坐剤並びにアンプルの如き
投与単位型である。 それらは、例えば、通常の混合、造粒、糖剤化、溶解又
は凍結乾燥工程の如き、それ自体公知の方法により製造
される。例えば、経口投与用の薬学的製剤は、活性成分
と固形担体を合わせ、場合により、生成した混合物を粒
状化し、もし、所望であり必要であれば、しかるべき添
加剤を添加した後、該混合物もしくは粒状化物を処理し
、錠剤又は糖衣錠の核を形成する。 ′ｒをに適切な担体は、糖類〔例えば、乳糖、蔗糖、マ
ンニトール（マンニット）又はソルビトール（ツルヒツ
ト）〕、セルロース調製物又はリン酸力ルンウム（例え
ば、リン酸三カルシウム又は水素化リン酸カルシウム）
のような充填剤；例えばコーンスターチ、小麦でんぷん
、米でんぷん又はじゃがいもでんぷんを用いたでんぷん
糊（ペースト）、ゼラチン、トラがカントゴム、メチル
セルロース及び／又はポリビニルピロリドンの如き結合
剤；及び／又は、所望ならば、上述のでんぷん類、さら
には、カルブキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロ
リドン、寒天、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギ
ン酸ナトリウム）の如き崩壊剤で、ちる。添ｊＪｌｌ剤
としては、特に、例えば、シリカ、タルク、ステアリン
酸又はその塩（例えば、ステアリン酸マグネンウム又は
ステアリン酸カルシウム）及び／又はぼりエチレングリ
コールの如き流動性調節剤及び滑沢剤が挙げられる○糖
衣錠の核には、場合により胃液抵抗性のしかるべき被覆
がなされ、就中、アラビアゴム、タルク 、］？ ｌ）
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は
二酸化チタンが含まれていてもよい濃縮糖溶液；適切な
有機溶媒もしくは溶媒混合物のラッカー溶液；又は胃液
抵抗性の皮膜形成には、アセチルセルロース・フタレー
ト又はヒドロキンプロピルメチルセルロース・フタレー
トのようなしかるべきセルロース調製物の溶液が用いら
れる。染料又は顔料を、例えば、同定（標識）の目的で
、あるいは、活性成分の異った投与（寸を示すために、
錠剤又は糖衣錠の皮膜に加えることができる。 さらに、経口投与のための薬学的製剤には、ゼラチンか
らなる乾燥充填カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（例
えば、グリセリン又はソルビトール）からなる軟質封止
カプセルがある。乾燥充填カプセル中には、粒状の、例
えば乳糖のような充填剤と混合された活性成分；でんぷ
ん頌のような結合剤；及び／又はタルクもしくはステア
リン酸カルシウムのごとき滑沢剤；場合により、安定剤
を含有仕しめてもよい。軟−ｉ１カプセルにちっては、
活性成分は、脂肪油、７ヤラフイン油又は液状ポリエチ
レングリコールのようなしかるべき液体に溶解もしくは
懸濁せしめられるのが好ましく、その際安定剤を添加す
ることも可能である。 直腸に投与される薬学的製剤としては、例えば、活性成
分と基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な
坐剤用基剤としては、例えば、天然もしくは合成のトリ
グリセリド、パラフィン系炭化水素 、Ｊ？ｌ）エチレ
ングリコール類及び高級アルカノール類が挙げられる。 活性成分と基剤との組合せを含んだ直腸用ゼラチンカプ
セルを用いることもできるが、この場合の基剤としては
、例えば、液状トリグリセリド類、ポリエチレングリコ
ール類及びパラフィン系炭化水素が挙げられる。 非経口投与に特に適切なものは、水溶液の形（例えば、
水溶性塩）をした活性成分の水溶液；活性成分の！：静
濁液（例えば、対応する油性注射用１；＝、６ 、ｉ２
，５液；これには、ゴマ油の如き脂肪油もしくはオレイ
ン酸エチル又はトリグリセリドの如き合成脂肪酸エステ
ル等の適当な油性溶剤又はベヒクルが用いられる）；又
は、粘度を上昇させる物質、例えば、ナトリウム・カル
？キンメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキ
ストラン、サラには場合により安定剤を含んだ水性注射
用＠濁液である。 局所的投与のための薬学的製剤には、特に、クリーム、
軟膏、パスタ、泡沫剤、チンキ剤及び゛准ｊｉｌＪがあ
るが、これらは、約ｏ、１〜約５％の活性成分を含んで
いる。 クリームは、５０％以上の水を含む水中油型の乳剤であ
る。油性基剤としては、特に、脂肪族アルコール’ＪＡ
Ｒ＜ 洞見！−ｉ 、ラウリルアルコール、セチルアル
コール又はステアリルアルコール）、脂肪酸類（例えば
、パルミチン酸又はステアリン酸）、液体から固体まで
のろう（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、羊毛ろう
又は蜜ろう）及び／又は炭化水素類（例、えば、石油ゼ
リー（ワセリン〕又は７９ラフイン油〕が使用される。 乳化剤としては、主に親水性の界面活性剤が考えられる
が、それに１・二１、例えば、相当する非イオン系乳化
剤（例えば、ぼりグリセリン・脂肪酸エステル又はポリ
オキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステル（Ｔｗｅ
ｅ ｎ ｓ ）並びにポリオキシエチレン・脂肪族アル
コールエーテル又１・″ｉポリオギシエチレン・脂肪酸
エステルの如き、・Ｉ？ ＩＪアルコール類の脂肪酸エ
ステル又（佳そのエチレンオキシド付加物）又は相当す
るイオン系乳化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、
セチルイリｌｆ岐ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリ
ウム）がある。これら（・ま通常、脂肪族アルコール（
例えば、セチルアルコール又はステアリルアルコール）
の存在下で使用される。水相への添加剤には、時に、ク
リームの乾燥防止剤（例えば、グリセリン、ソルビトー
ル、プロピ１／ングリコール又ハポリエチレングリコー
ルの如キポリアルコール類）、更に保存剤、香料等があ
る。 軟膏１．−Ｌ、７０俸以下、好ましくは約２０〜約５０
係の水又は水相を含んだ油中水型乳剤である。脂肪相と
（−ては、特に、炭化水素類（例えば、石油ゼリー、・
ぐラフイン油又は固形・ぐラフイン）が考えられるが、
脱水力を改善するだめに、好ましくは、適切なヒドロキ
シ化合物（例えば、セチルアルコール、羊毛ろうのアル
コール又は羊毛ろうの如き、それらの脂肪族アルコール
類又はエステル類）を含む。乳化剤（は、相当する親油
性物質〔例えば、オレイン酸ソルビタン又はイソステア
リン酸ソルビタンの如き、ソルビタンの脂肪酸エステル
（Ｓｐａｎｓ） ）である。水相への添加剤には、特に
、湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール
、ソルビトール又はポリエチレングリコール）、更忙保
存剤、香料等がある。 油脂性軟膏は無水であって、基剤として、特に炭化水素
類（−例えば、・やラフイン、石油ゼリ又は流動ｉ？ラ
フイン〕、更に天然又は半合成の脂肪（ヤシ脂肪酸のト
リグリセリド等）又は、好ましく１は、硬化油（例えば
、水素添加落花生油又はピーバー油）、並びにグリセリ
ンの脂肪酸部分エステル（例えば、グリセリンのモノ−
又はノーステアリン酸エステル）を含み、更に、例えば
、吸水力を増加せしめる脂肪族アルコールδ：ｑ、軟膏
との関連で述べた乳化剤及び／又は添加剤を含む。 パスタ剤１佳クリーム及び／又は軟膏であるが、それに
は、存在するいかなる水分又は分泌物とも結合させるｎ
的で、分泌物を吸収する粉末成分（例えば、酸化チタン
又は１゛浚化亜鉛の如き金属酸化物〕、更にはタルク及
び／又はアルミニウムケイ酸塩が含まれている。 泡沫剤は、例えば、高圧容器から投与さ１する、エアロ
ゾル形で液体の水中油型乳剤であり、噴射剤として使用
される７１０グン化炭化水素類（例えば、ジクロロジフ
ルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタンの如き
、クロロフルオロ低号アルカン）を含む。油相には、１
行に、炭化水系頃（パラフィン油等）、脂肪族アルコー
ル類（セチルアルコール等）、脂肪酸エステル（ミリス
チン醒イソプロピル等）及び／又はその他のろう順が使
用される。乳化剤としては、特に、主に親水性の、・Ｉ
、化剤〔ポリオキシエチレンソルビタン・脂肪酸エステ
ル（Ｔｗｅ ｅ ｎ ｓ ）等〕と主に親油性の乳化剤
〔ソルビタンの脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）］との混
合物が使用される。更に、保存剤等の通常の添加物を使
用してもよい。 チンキ剤及び液剤は、通常、水性のエタノール性基剤を
有しているが、該基剤には、特に、蒸発防止用の湿潤剤
としてのポリアルコール類（例えば、グリセリニ／、グ
リコール又はポリエチレングリゴール）及び脂肪貯留物
質（例えば、低級ぼりエチレングリコールの脂肪酸エス
テル等であるが、これらは、いわばエタノールにより皮
膚から浸透する脂肪物質に代わって、水性γｐ１合物中
で可溶な肌油性物質である）、並びに心安であれば、他
の補助剤及び添加剤が配合される。 局所投与用の薬学的製剤は、例えば、基剤又は必要であ
ればその一部の中に活性成分を溶解又は懸濁させる等の
それ自体公知の方法により製造される。液剤の形で活性
成分を製する場合は、該成分を通常、乳化前に、二相の
うちのいずれか−に溶解し；懸濁剤Ｑ形で活性成分金製
する場合は、該成分を乳化後に基剤の一部と混合し、次
いで処方薬の残金成分に配合する。 活４：Ｊ：、成分の用せは、・温血動物の種、年令、個
体条件及び投−り方法に応じて決定される。通常、体ｌ
が約７５＋＜９の）・１ｈ血動物に経ロー没与する場合
のおおｔその一日投与；ｔ：は、約１００〜約６０ Ｏ
ｎ夕であるが、均等（４，に数回分割することが何利で
ある。 以下の実施例は、上述した本発明を説明するためのもの
であるが、いかなる場合においても本発明の特許請求の
範囲を縮減するものと解してはならない。 実施例１ 窒素雰囲気下、撹拌し、氷で０〜５℃に冷却しながら、
無水エーテル１００ｄＶｃ浴がした５−クロロ−３−メ
チル−６−モルホリノベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン
２．７ Ｐ Ｃ０，０１ｍｏｌ） ｋ、無水エーテル５
０１に加えた水素化アルミニウムリテウＡ Ｏ，８ｊＦ
（０，０２ｍｏｌ）の懸濁液中に、３０分間に亘９滴
下混合した。次いで、全体を室温で３時間撹拌した。リ
チウムアルミニウム錯体’ｋ、氷で冷却しながら約１０
−の水金注意深く滴下混合することによシ、分解した。 混合物をＩＮ塩酸でわずかに酸性化し、クロロホルムで
５回抽出した。 かくして得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶させ
た。これによシ、融点１７６〜１７７℃の２−（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−１
−グロバノールが単離をれた。 出発物質は、例えば、以下の如く、得ることができる： 水２００ ｔｔｒｌに的かした水酸化す） ＩＪウム８
０１（２ｍｏｌ） の熱溶ｉｋ、イばダシ〔１，２−
ａＪピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩３４１Ｆ（２ｍ
ｏｇ）と水７００ Ｉｌｌの混合物中に、撹拌しながら
少しずつ加えた。次いで、マレイン酸２５０．７ Ｆｌ
、 ２．１６ ｍａｉｌ ） ？］ｌ−水６００ｄｉＣ
溶かしたｉ ｆｆｆ ’ｌｒ、反応混合物の内部温度が
４０〜４５℃の間にとどまるように、滴下混合した。室
温（２０〜２５℃）で３０時間経過後、混合物を５°Ｃ
に冷却し、形成された沈殿物をろ去し、ろｌＷ’に真空
下でその約半分の容態に濃縮し、得られた生成物を吸引
ろ過した、合わせた残渣を２殿の冷メタノールで洗い、
真空下５０℃で乾燥した。融点１９３℃（分解を伴う）
の３−（１，２−ジカルボキシエチル）イミダ：／’ｊ
１．２−ａ）ピリジン−２（３Ｈ）−オン４００ｙが得
られた。得られた生成物を、室温で６時間、６５０−の
濃塩酸と撹拌した。混合物ｔ ５ ｃに冷却した後、沈
殿物をろ去し、ろ液を真空下で約半敬に濃縮し、得られ
た生成物を吸引ろ過した。合わせた残渣をアセトンで洗
い、真空下５０℃で乾燥した。かくして、融点２０５℃
（分解を伴う）の３−（１，２−ジカルボキシエチル）
イミダゾ［ｉ、２−ａ〕ビリジ７−２ （３Ｉ（） −
オン塩酸塩が得られた。 ３− （１，、２−ジカルボキシエチル）イばダシＣ１
，２−ａ３ビリジ７−２ （３Ｈ）−オン塩酸塩１１４
．７ ｆ！ （０，４ｍｏｅ＞、メチルビニルケトン３
６．４ ｙ （０，５２ｍｏｂ）、メタノール１５０ｓ
ｕ及び水１５０ ｔｎｅの混合物全室温で３６時間撹拌
し、次いで、真空下約４５℃で蒸発させ、乾燥するまで
濃縮した。得られた粗生成物を氷酢酸３００ゴに溶かし
、酢酸ナトリウム１５２を加え、ＣＯ□の発生が止むま
で、全体全加熱還流した１、次いで、啓媒を真空下で除
去し、６Ｍ硫酸１５０−とテトラヒドロフラン１５０ｄ
の混合物を残渣に加え、全体を６０℃で８時間保持した
。真空下でテトラヒドロフランを除去した後、反応混合
物を水で希釈し、塩化メチル・シで抽出し、シリカゲル
でろ過した。高真空下（１１５−１２５’Ｃ／８Ｐａ’
）で粗生成、物？１１−蒸留すると、分光学的に単一の
淡黄色油の形で、４−メチル−３−（３−オキンブチル
）マレイン酸無水物が得られた。 ４−メチル−３−（３−オキンプテル）マレイン酸無水
物１８．２９ （０，１ｍａｉｌ ）及び安息香酸モル
ホリニウム２２り（０，１０５ｍｏｌ）のベンゼン４０
０ｄ中の混合物を、水分離器をつけて４８時ｆ１ｊｌ
７ＪＩＩ熱還流した。ベンゼンを真空下で除去し、残渣
を塩化メチレンに溶かし、有機相を、飽和重炭酸す）
ＩＪウム溶液で二回抽出した。乾燥と塩てヒメテレンの
除去後に残存した粗生成物を、石油エーテル／エーテル
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩
化メチレン／エーテルから再結晶きせると淡黄色の結晶
が得られた。かくして、融点１１８〜１２１”Ｃの３−
メテルー６−モルホリノベンゾフラン−２（３）Ｉ）−
オンカ得うれたい ０〜５ ”Ｃで撹拌しながら、塩素のクロロ７ｊ＝ ７
レム冷溶液を、遊離物（原料）が薄層クロマトグラフで
見えなくなるまで、３−メチル−６−モルホリノベンゾ
フラン−２（３Ｈ）−オン１４．７ ＦＣｏ、０６３
ｍａｉｌ ）を溶かしたりｏｏホルム１００ｄの混合物
を滴下混合した。反応混合物全塩化メチレンで希釈し、
１０％チオ硫酸ナトリウム浴液、箱型炭酸ナトリウム溶
液及び水で順次洗った。乾燥し、更に有機相を蒸発濃縮
した後に残存した粗生成物を、石油エーテル／エーテル
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。純
粋な両分をエーテル／石油エーテルから再結晶させると
、融点１０３〜１０５℃の５−クロロ−３−メチル−６
−モルホリノベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得られ
た１、 実施例２ ３．５−ジメチル−６−（１−ピロリル）ベンゾフラン
−２（３Ｈ）−オン１１．３５り（０，０５ｍｏｂ ）
’ｆｃテトラヒドロフラン２ Ｆｌ ＯＭｌに溶かし
、室温で撹拌しながら１時間に亘シ、水素化ホウ素ナト
リウム１−９ ｙ（０−０５ｍａｉｌ ） ’ｆｃ少し
ずつ加えたｃ温度は３６℃に上昇した。更に、１２時間
撹拌した後、全体を真空下で蒸発乾固し、残液をエーテ
ルと水に分配せしめ、エーテル相を希塩酸及び水で洗っ
た。乾燥し、更にエーテルを留去した後、残渣をインプ
ロピルエーテルから再結晶させた、かぐして、融点１１
７〜１１８℃の２−１２−ヒドロキシ−５−メチル−４
−（１−ピロリル）フェニルクー１−プロパツールが得
うした。 出発物質は、以下の如く製造することができる：３−
（１、２−ジカルボキシエテル）イミダゾ［１，２−ａ
、］］ピリジンー２ （３Ｈ）−オン塩酸塩］ ７２１
’ （０，６ｍｏＩ）、３−メチル−３−ブテン−２−
オン６５．６１ （０，７８，ｍｏ６ ）、メタノール
２２０ ｔｎｌ及び水２２０ｄの混合物を室温で３６時
間撹拌し、次いで、真空下約４５℃で乾燥するまで蒸発
濃縮した。得られた粗生成物を氷酢酸４００ｍ１に溶か
し、酢酸ナトリウム２２．５ Ｆを加え、全体をＣＯ２
の発生が止むまで加熱還流した。 次いで、溶媒を真空下で除去し、６Ｍ硫酸２２５Ｒ／と
テトラヒドロフラン２２５１の混合物を残渣に加え、全
体を８時間加熱還流した。真空下でテトラヒドロ７ラン
を除去した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン
で抽出した。乾燥と有機相の蒸発濃縮後に残存した粗生
成物を、石油エーテル／エーテルを用いたシリカゲルの
クロマトグラフィーに付した。次いで、蒸留（１００℃
７８．１０−２ｔｏｒｒ、 １００℃／ｓ Ｘ １ ｏ
−２ｍ＋Ｈｙ）によシ、淡黄色油の形で、４−メチル−
３−（２−メチル−３−オキンプテル）マレイン酸無水
物が得られた。 ４〜メチル−３−（２−ノナルー３−オキンプテル）マ
レイン酸無水物５９１及び安息香酸ジベンジルアンモニ
ウム２４０ノを浴かしタヘ：／ セフ１ｏｏｏｙの溶液
を、水分離器をつりで４８時間加熱還流した。次いで、
全体を真空下で乾燥するまで蒸発濃縮し、残液をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィーに付した。得られた油状
物をインプロピルエーテルから再結晶させた。かくして
、融点１４０〜１４１℃の２−（４−ジベンジルアミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸
ジベンジルアばドが得られた、２Ｎ塩酸４０ ｍｌと氷
酢酸４０ｄＫ溶がした２−（４−ジベンジルアは）−２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）プロピオン酸ジベ
ンジルアｉド２０ｙを３時間加熱還流した。次いで、全
体を真空下で乾燥するまで蒸発濃縮し、残渣をエーテル
と１Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液に分配させた。塩酸を
用いてＰＨｌに酸性化し、更にエーテルで抽出す、ｉ、
！：、２−（４−ジペンジルア１）−２−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）プロピオン酸が得うれ、精製のた
め、これを塩化メチレンを用いたシリカゲルのクロマト
グラフィーに付した。融点１７４〜１７５℃のその無色
結晶５Ｐｋエーテル５０−に俗かし、ジクロロへキシル
カルボシイばドロ２を加えた１、３０分後、生成した尿
素をろ去し、乾燥するまでろ液を蒸発濃縮した。かくし
て、融点１２２〜１２３℃の６−ジベンジルアミノ−３
，５−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンが得ら
れた。 ６−ジペンジルアεノー３．５−ジメチルベンン°フラ
ン−２（３Ｈ）−オン４Ｆをジオキサン４゜−に溶かし
、全体を常圧室温下、パラジウム炭素（５チ）０．４Ｆ
を用い水軍で還元した。次いで、ろ過し、乾燥するまで
ろ液を蒸発＃縮し、メタノールから再結晶させた。かく
して、融点１２３〜１２４℃の６−アばノー３．５−ジ
メチルベンゾ７ランー２ （３Ｈ）−オンが得られた。 ６−アｉノー３．５−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ
）−オン１．８ ＩＩをジオキサン２０ｄＫ溶かし、室
温で撹拌しながら、２．５−ジメトキシテトラヒドロ７
ラン２ｍｌ！及び３７チ塩酸１．４ｇ／を加えた。３０
分後、水相を分離し、有機相を真空下で乾燥するまで蒸
発濃縮した。残渣を塩化メチレンを用いたシリカゲ７し
のクロマトクラフィーに付した。得られた淡黄色油をジ
プチルオキシドから再結晶させた。かくして、融点６１
−Ｊ６３°Ｃの３．５−ジメチル−６−（ｌ−ピロリル
）ベンゾフラン−２＜ ３Ｈ）−オンが得られた。 実施例３ 窒素雰囲気下、撹拌し、氷で０〜５℃に冷却しながら、
無水エーテル１００ｍに俗かした２−〔２−ヒドロキシ
−５−メチル−４−（１−ピロリル）フェニル〕プロピ
オン酸２．４５９ （１０ｍｍｏＡ）を、無水エーテル
１００ Ｉ１１／に加えた水素化アルばニウムリチウム
１．２０．Ｆ （３０ｍｍｏｌ）の懸濁液中に、３０分
間に亘り滴下混合した。次いで、全体を室温で５時間撹
拌した。リチウムアルばニウム錯体を、氷で冷却しなが
ら約１２ｍ１の水を滴下混合することにより、分解した
。混合物を希塩酸でわずかに酸性にし、エーテル相を分
離し、水相をエーテルで２回以上抽出した。エーテル相
全水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
ロータリーエバポレーターで濃縮した。ジインプロピル
エーテルから粗生成物を再結晶すると、融点１１７〜１
１８℃の２−（２−ヒドロキシ−５−メｆルー４−ｃｘ
−ピロリル）フェニル〕プロパツールが得られた、 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： パラジウム炭素１２．４１を、４−メチル−３−ニドロ
アー＝７−ル１３２．９９ （０，７５９ｍｏ／ ）ｋ
メタノール１．１１に溶かした溶液に加え、室温で接触
還元を実施した。触媒をろ去し、ろ液を真空ロータリー
エバポレーターで濃縮した、イングロパノール／水から
再結晶すると、融点４３〜４４℃の３−アミノ−４−メ
テルアニンールが得られた。 ３−アミノ−４−メチルアニソール８８．４ ＰＣ０，
６４ｍａｌ）を氷酢酸１．４１］溶かした溶液を１０６
℃に加熱し、かかる温度で３０分間に亘シ２．５−ジメ
トキシテトラヒドロ７ランＩｌｌ’（０，８６ｍｏ／？
）を加えた。次いで、全体を室温までただちに冷却し
、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。高真空下
で残渣を蒸留すると、４−メチル−３−（１−ピロリル
）アニメールカ得られた；沸点９３〜９５℃／ ０．０
４ ｔｏｒｒ （ｓｏＩＨり）。 Ｒｆ（）ルエン／酢酸エチル−１０： １． ） ：０
．５７゜４−メチル−３−（１−ピロリル）フェノール
８６．６ Ｆ （０，４６ｍａｌｌ ） ｋ無水塩化メ
チレン１．５／に溶かした溶液を、アセトン／ドライア
イスで一７８℃に冷却した。この温度で三臭化ホウ素２
３１．７Ｐ Ｃ０，９２ｍｏ／） ｋ滴下混合した。次
いで、冷却浴を除き、反応混合物を０〜５℃に加熱した
後、２１の氷水に注ぎ、塩化メチレン相を分離し、飽和
食塩水で洗った。水相を塩化メチレンで二回以上抽出し
た。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した。高真空下で残渣を
蒸留すると、４−メチル−３−（１−ピロリル）フェノ
ール７５Ｅｉうれた；沸点１０５〜１０７℃／ ０．０
３ ｔｏｒｒ （１＠ＨＰ） 。 Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル−１０： １ ） ： ０
．３８ｃ。 臭化クロチル（臭化２−ブテニル） ４５．７り（０，
３９ｍｏｂ ） ｔ、還流下、１時間に亘シ、４−メチ
ル−３−（］−ピロリル）フェノール５３，４りＣＯ，
３１ｍｏｌ）及び炭酸カリウＡ ５３．７ ｆ （０，
３９ｍｏｂ）と無水アセトン６０Ｉ１１／との懸濁液に
加え、次いで、更に４．５時間に亘シ煮沸を続けた。反
応混合物を冷却し、水８００−で希釈した。アセトンを
真空ロータリーエバポレーターで留去し、残渣を塩化メ
チレンで数回抽出した。有機相を水で洗い、合わせた後
、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空ロータリーエバポ
レーターで濃縮した、塩化メチレンを用いた約８００１
のシリカゲルによる高速ろ過を行うと、淡黄色油の形で
、１−１４−メチル−３−（１−ピロリル）Ｊフェノキ
ン−２−フ゛テンが得られた；Ｒｆ（ヘキサン／エーテ
ル−９： １． ） ： ０．４５ ； Ｒｆ （）
ルエン／酢酸エチル−１０： １ ） ： ０．６８゜ １−〔４−メチル−３−（ｌ−ピロリル）」フェノキシ
−２−ブテン６０ ｆ （０，２６ｍＯ１Ｍｒ無水Ｎ、
Ｎ−ジエチルアニリンｘ７ｏＫｌｖｃ溶かした溶液ヲ、
５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレ
ンで希釈し、６Ｎ塩酸で酸性にした。 水相を分離し、塩ｆとメチレンで再ひ抽出した。有機相
を中性になるまで洗い、合わぜて、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。ヘキ
サン／エーテル（９：１）ｔ−用いたシリカゲルのクロ
マトグラフィーによシ、３−〔２−ヒドロ□キクー５−
メチル−４−（ｌ−ピロリル）フェニル〕−１−フ゛テ
ンが得うした；Ｒｆ（ヘキサン／エーテル−９：１’）
：０．１７；Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル−１０：１）
：０．４５ｃピリジン敷部’ｒ、３−［２−ヒドロキシ
−４−メチル−４−（１−ピロリル）フェニルクー１−
ブチ７２６．７ Ｆ （０，１２ｍｏ／ ’） ｆ無水
酢酸３７０罰に溶かした＃液に加え、全体を室温で２時
間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで
３回抽出し／ζ。塩化メチレン相を箱型炭酸ナトリウム
ｍＷで洗い、次いで、中性になるまで水で洗し）、合わ
せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエバポ
レーターで濃縮した。塩化メチレンを用い、：ｐ駄のシ
リカゲルでろ過すると、３−〔２−アセトキシ−５−メ
チル−４−（１−ピロリル）フェニル）−１−ブテンカ
（’Ｊ ’） しｆｔ−： Ｒｆ（トルエン／酢酸エチ
ル−１０： １ ） ： ０．５５゜３−〔２−アセト
キシ−５−メチル−４−（１−ビロリル）フェニル］−
］−ブテン２．７ ｙ（１０ｍｍｏｄ ）を無水塩化
メチレン４０ｄに溶かした溶１５、 ？ｒアセトン／ド
ライアイスで一７８℃に冷却１、オゾンｆ青色がもはや
消えなくなるまで通じた。 次いで、ジメチルスルフィド２ｒａｇ ｆ加え、冷却浴
を取υ除いた。反応混合物を真空ロータリーエノくボレ
ーターで注意深く濃縮し、残渣を５ Ｑ ｍｌのエタ／
−ルＶｃ溶カシ、硫酸銀３−７９ （２３ｍｍｏｌ）
ｋ水５−に混合した溶ｇ！ｊ、を加えた。ＩＮ水酸化カ
リウム溶液７５ｄを約１５分間に亘シ、かかる混合物に
滴下混合した。不均一な混合物を更に２時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、残渣全エタノールで洗った。アル
カリ性のる液全室温で一夜放置し、次いで、塩化メチレ
ンで抽出した。アルカリ性浴液を冷却しながら６Ｎ塩酸
で注意深く酸性にし、塩ｆヒメテレンで数回抽出した。 有機相を水で２回以上洗い、合わせ、て、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮
した。 ジイノプロビルエーテル／石油エーテルから再結晶する
と、融点７３〜７４℃の２−〔２−ヒドロキ’／−５−
メチル−４−（］−ピロリル）フェニル〕プロピオン酸
が得られた。 出発物質は、以下の如く、製造することもできるニ ジクロロへキフルカルボジイばド２．２７１ （１１ｍ
ｍｏｌ ） を溶かした無水塩化メチレン２０ｍ／の
溶液を、室温で、２−［２−ヒドロキシ−５−メチル−
４−（］−ピロリル）フェニル〕クロピオン酸２．５１
（１０ｍｍｏ／ ）ｉ溶かした無水塩化メチレン３０ｆ
／の溶液に加えた。反応混合物を室温で約３０分間撹拌
し、沈殿物をろ去し、ろ液を真空ロータリーエバポレー
ターで濃縮した。蒸留によシ、沸点１８０℃／ ０．０
０５ ｔｏｒｒ （ｍＨｙ）、融点６１〜６３℃の３．
５−ジメチル−６−（１−ピロリル）ペンツ゛フラン−
２（３Ｈ）−オンが得られた、実施例４ １０％のパラジウム炭素０．５ ｆｌを、２−〔２−ベ
ンゾイルオキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル
）フェニル〕フ゛ロビオンアルデヒト３．５７ Ｆ（１
０，０ｍｍｏｌ） ｋジオキサン４ Ｑ ｗｅに溶かし
た溶液に加え、室温で２０時間、接触還元を行った。 次いで、触媒をろ去し、ろ液を真空下で蒸発濃縮り、ｉ
。ｆｆｉ！（１２０−１３０℃７０．０２ ｔｏｒｒ（
９ＨＰ）により、２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４−（１−ビー＜ｌＪジニル）フェニル〕フロノくノー
ル）【イ尋た。 出発物質は、例えば以下の如く、製造することができる
： 室温で撹拌しながら、塩化ベンジル５ ｆｉ、７ Ｆ（
０，４４ｍｏｅ ）を、５−クロロ−２−ヒドロキシ−
４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン１０１．５ｙ
（０，４０ｍｏｌ）、すシつぶした炭酸カリウム６０
．８ｙ（０，４４’ｍａｉｌ ）、ヨウ化ナトリウム３
９．９ Ｆ（０，２６７ｍｏｌ）及びジメチルホルムア
ミド９００ｔ／の懸濁液に３０分間に亘シ滴下混合した
。次いで、全体を５０℃で３時間保持し、冷却し、吸引
ろ過し、残渣ヲジメテルホルムアごドで洗った。有機溶
液を真空ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を塩
化メチレンで＠シ出し、水で洗った。乾燥と塩化メチレ
ン除去の後に残存した残渣を、石油エーテル／塩化メチ
レンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した
。次いで、蒸留（沸点１５０−１６０℃／ ０．０１
ｔｏｒｒ （ｍＨＰ ） ） によシ、２−ベンジルオ
キシ−５−クロｒ−−４−（１−ビペリジニル）アセト
フェノンを得た。 細かく粉砕したナトリウムアミド２３．６り（０，６０
ｍｏｌ ）を、撹拌しながら、２時間に亘υ、内部温度
を１５〜２０℃に維持し、で、２−ベンジルオキシ−５
−クロロ−４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン１
７１．９Ｆ（０，５０ｍｏ／）、クロロ酢酸エテルニス
フル５４．５１１Ｌｌ（０，５０ｍｏｌ）及び無水ベン
ゼン１００ ａｌｌの混合物に加えた。更に２時間撹拌
した後、反応混合物を３５０ノの水中に注いだ。有機相
を分離し、水相をベンゼンで２回以上洗った。有機抽出
液を水で洗い、合わせて、硫酸すトリウムで乾燥し７、
真空ロータリーエハホレーターで濃縮した。フラッシュ
（平衡）蒸留（１８０−］ ９０ Ｙ； ／ ０．０
］ ｔｏｒｒ （ｍ：Ｈｙ））により、１−〔２−ベン
ジルオキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フ
ェニルクー２−ニドキシカルボニル−１−メチルエチレ
ンオキシドを得た。 ４Ｎ水配ン比ナトリウム溶液２５０ ｔｎＪを、１−〔
２−ベニ／ジルオキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリ
ジニル）ツユニル）−２−エトキシカルボニル−１−メ
チルエチレンオキシド２１ Ｆｌ、ＯＦ （０，５０ｍ
ｏｉ ）’＜エタノール１．５１に浴かした溶液に加え
、全体を室温で一夜放置した。水冷希塩酸で酸性にした
後、真空ロータリーエバポレーターでエタノールを注意
深く留去した。残渣を水で希釈し、塩化メチレンで３回
抽出した。有機抽出液ヲ水で洗い、合わせて、硫酸す）
＋Ｊウムで乾燥し、兵錯ロータリーエバポレーターで
濃縮り、た。比較的不安定なｌ−［，２−ベンジルオキ
シ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕
−２−７ｂルボキシ−１−メチルエチレンオキシドを、
精製することなく、次の反応に使用した。 ｍ粉１．ＩＰを粗製の１−〔２−ベンジルオキシ−５−
１０ロー４− ＜ １−ピペリジニル）フェニルクー２
−カルボキシ−１−メチルエチレンオキシド］ ２０．
６ Ｐ （０，３０ｍｏ／ ） に加え、脱炭酸が完
了するまで、水流ポンプによる真空下：温度１３０℃の
油浴上で全体を保持した。かくして得う：ｆｉり２−
（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−＜ｘ−ピペリ
ジニル）フェニル〕フロヒオンアルデヒドを、１５０〜
ｂ （に・・Ｈｙ ）で蒸留した。 実施例５ 蒸留したばかシの三フッ化ホウ素エーテル錯体６．４り
（４，５ｍｍｏｌ） ｆ、１−〔２−アセトキシ−５−
クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニルクー１−メ
チルエチレンオキシド２２．９１ （０゜０７４ｍｏｌ
）を無水ベンゼン１３５ｍ１に溶かした＠液に加え、全
体を５分間激しく撹拌した。反応混合物に水を加えた。 ベンゼン相を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空ロータリーユノ（ボレーターで濃縮した。蒸留
（沸点１０５〜１１５℃１０．０２ ｔｏｒｒ （ｓｉ
Ｈｙ’） ）によシ、２−〔２−アセトキシ−５−クロ
ロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕プロピオンア
ルデヒド″ｆ：ｍ ＊−３出発物質は、例えば、以下の
如く、製造することができる： ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル
）アセトフェノン２．５４ Ｐ Ｃ１０，Ｏｒｎｍｏｌ
）及び無水酢酸３０ｒｎｅの混合物を３時間加熱還流し
た、反応混合物を真空ロータリーエノくボレーターでａ
縮し、残渣を塩化メチレンと箱型炭酸塩溶液に分配した
。乾燥と有機相の濃縮後に得られた粗生成物を、石油エ
ーテル／塩化メチレンを用いたシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付した。次いで、蒸留（沸点１００〜１１０
℃／ ０．０１ ｔｏｒｒ（動・Ｈｙ））によシ、２
−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）
アセトフェノンを得た。 ジメチルスルフィド１０．３ Ｆ （０，１６５ｒｎｏ
７１！ ）をアセトニ） ＩＪル３０ｓｙｌＫ溶かしｆ
ｃ浴溶液、室温で、ジメチル硫酸１８．９ Ｐ Ｃ０，
１５＋ｎｏＡ！ ） ’にアセトニトリル７０ｍ１Ｋ溶
かした溶液に加えた。全体を一夜放置し、次いで、ナト
リウムメトキシド８．９７（０゜１６５ ｍｏｌ ）を
室温で、７１０えた。しかる後、２−アセトキシ−５−
クロロ−４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン２９
．５Ｐ Ｃ０，１，０ｍａｉｌ ）’ｆ１５分間で加え
た。ジメチルスルフィド及び溶媒を大部分留去し、水を
残渣に加え、全体を痔・１化メチレンで抽出した。有機
相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空ロータリーエバポレーターで旋網した。残渣の蒸留（
沸点１０５〜１１５℃／ ０．０２ ｔｏｒｒ （Ｉｎ
ＨＰ））によシ、１−〔２−アセトキシ−５−クロロ−
４−（１−ピペリジニル）フェニル） −１−メチルエ
チレンオキシドを得た。 実施例６ １０％パラジウム炭素０．６ｙを２−〔２−アセトキシ
−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニルＪプ
ロピオンアルデヒド３．Ｉ Ｐ （１０，０ｍｏｌ’）
’ｃテトラヒドロフラン５０ｄに溶かした溶液に加え
、室温で１５時間接触還元を行った。次いで、触媒をろ
去し、ろ液を真空下で蒸発濃縮した。蒸留（沸点１１０
−１２０°Ｃ／ ０．０１ ｔｏｒｒ（ＷＬＨＰ））
Ｋよシ、２−〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−＜ｘ
−ピペリジニル）フェニル〕プロパツールを得た。 実施例７ オルトギ酸トリエチルエステル６．７１！ （４０ｍｍ
ｏ６）＆、ｉｌ［アンモニウム０．１１及ヒ２− Ｃ２
−７セトキシー５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）
フェニル］プロピオンアルデヒド６．２ Ｐ Ｃ２０皿
ｏｌ）を無水エタノール１０１に混合した溶液中にカロ
え、全体を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物
を氷水で加水分解し、塩化メチレンで３回抽出した。有
機相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空ロータリーエバポレーターで濃縮した、残渣の蒸留
（沸点１７０〜１８０℃／ｇ、０４ ｔｏｒｒ （ＭＨ
Ｐ））により、２−（２−アセトキシ−５−クロロ−４
−（１−ピペリジニル）フェニル〕プロピオンアルデヒ
ド・ジエチルアセタールを得た。 実施例８ ２Ｎ水酸ナトリウム溶液１０＋ｌを、２−［２−アセト
キシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル
〕グロビオンアルデヒドジエテルアセタール３．８３
ＰＣ１０，０ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｄに塔かした
溶液に加え、室温で５時間撹拌した。 混合物を氷で冷却しながら希塩酸溶液で中和し、塩化メ
チレンで３回抽出した。有機相を水で洗い、合わせて、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロー−タリーエバポレー
ターで濃縮した。石油エーテル／塩化メチレンを用いて
、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付すと、油
状物として２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（
１−ピペリジニル）フェニル〕プロビオンアルデヒトシ
エテルアセタールが得られた。 ＩＲ（ＣＣＶ ’） ： ３６００ （：ｍ−’ （Ｏ
Ｈ）実施例９ １０チパラジウム炭素０．５ｙを、２−〔２−アセトキ
シ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニルク
ー１−メトキシプロペン３．２３７（１０，０ｍｒｎｏ
／）ｉテトラヒドロフラン４Ｑｄに洛かした溶液に加え
、室温で２０時間接触還元を行った。 仄いで、触娠をろ去し、ろｉを真空下ニック、＋ミレー
ター テ濃綜シフｊ。蒸留（１２０〜１３０℃１０．０
１ｔｏｒｒ（１１１ｍＨり））によシ、２−〔２−アセ
トキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニ
ルクー１−メトキシブロノくンを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド１８
．９ ｔ （５５ｒｕｍｏｌ）、２−アセトキシー５−
クロロ−４−（１−ピペリジニル）アセトフェノン９．
７６ Ｐ （３３ｍｍｏｄ）及びナトリウムメトキシド
２．７０ ｊｉ’ （５０ｍｍｏｌ） ｋ無水メタノー
ル６０ｄに混合したし液を、５０℃で５０時間保持した
。 全体を吸引ろ過し、真空ロータリーエバポレーターでメ
タノールを除去した。残渣をエーテル／石油エーテルで
取）出した。形成されたトリフェニルホスフィンオキシ
トを吸引ろ去した。ろ液全真空０− タリーエバポレー
ターで濃縮し、次いで、蒸留した（沸点１１０〜１２０
”Ｃ１０，０１ｔｏｒｒ（ＵＩＨ，９））。かくシテ、
２−〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリ
ジニル）フェニルクー１−メトキシプロペンが？！ ’
）れた。 実施例１０ １０チパラジウム炭素０．６ｙ分、２−〔５−クロロ−
２−ヒドロキシ−４−（１−ビペＩＪジニル）フェニル
、］−］１−メトキシフ′ロペン２．８２Ｆ１０ｍｍｏ
Ａ ） ’ｆｃテトラヒドロフラン５０ｍ１ＶＣ浴か
した溶液に加え、室温で１５時間接触還元を行った。 次いで、触媒をろ去し、ろ液を真空下エバボレーターで
龜縮した。蒸留（沸点１２０〜１３０℃／ｕ、ｏ １
ｔｏｒｒ （ｒ、、ｎｙ））によシ、２−１５−クロロ
−２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル
クー１−メトキシプロパンを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： ２Ｎ水酸ｆヒナトリウム磐液１０ｄ金、 ２−［２−
アセトヤシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フ
ェニルＪ−１−メトキシグロペン３．２３ｙ（１０，０
ｍｒｎｏｌ） ’（ｒ ｊ：タノール３０ ｍｌに溶か
したｍ ｉ＆に加え、室温で１４時間撹拌した。エタノ
ールに真空ｏ−タリーエバポレーターで除去し、残渣を
水で希釈し、塩酸で中和し、塩化メチレンで３回抽出し
た。乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を
蒸留した（沸点１２０〜１３０”Ｃ，／ ０．０１ ｔ
ｏｒｒ （ＩＪＩＨｇＩ））。２−〔５−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕−１
−メトキシプロペンが得られた。 実施例１１ ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液ＩＱｍｇを、２−〔２−アセ
トキシ−５−クロロ−４−（］−ピペリジニル）フェニ
ル］ −１−、−’ トキシ７ ＋７バン３．２５！ｒ
（１０，０ｍｍｏｌ）ｉ エタノール３０１に溶かし
た溶液に加え、室温で１４時間撹拌した。エタノールを
真空ロータリーエバポレーターで除去し７、残渣を水で
希釈り１、塩酸で中和し、塩化メチレンで３回抽出した
。乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を蒸
留した（沸点１２０〜１３０℃１０．０１ ｔｏｒｒ（
ｍｍＨＪｉ） ） 。２− ［５−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−（１−ピペリジニル）フェニルクー１−メト
キシプロパンが得られた。 実施例】２ ２−〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−（］−ビベリ
ジニル）フェニルＪ−１−メトキングロバン３．２５
Ｆ （１０，０ｍｍｏｌ）をヨウ化水素酸３０ｍ／に混
合した溶液を、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、水で希釈し、全体を塩化メチレンで３回抽出した。 有機相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣の蒸
留（沸点１２０〜１３０℃／ ０．０２ ｔｏｒｒ（Ｉ
ＥＭＨＰ） ）により、２−〔５−クロロ−２−ヒドロ
キシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕グロパノー
ルが得られた７、実施例１３ 窒素雰囲気下、０℃に冷却しながら、ジグライム（ｄｉ
ｇｌｙｍｅ） １０ ｗｔｌ中の三フフ化ホウ素エーテ
ル錯体１０．６ Ｐ （７５ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ
素ナトリウム１．８９Ｐ（５０ｍｍｏ／） 及び２−
〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニ
ル）フェニル〕グロペン１１．７５Ｐ （４０ｍｍｏ６
） ｋジグライム５０１に溶かした溶液に滴下混合し
た。 次いで、全体を室温で１２時間撹拌した。溶液を０℃に
冷却し、水１５−を注意深く加えた。しかる後、１０チ
水酸化ナトリウム溶液４０ｄ及び３０チ過酸化水素溶液
３０耐を順次滴下混合した。反応混合物を室温で６時間
撹拌し、大針の水で希釈し、エーテルで数回抽出した。 エーテル相を水マ洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣
を蒸留した（沸点１２０−１３０℃／ ０．０２ ｔｏ
ｒｒ（ａＨｊ’））。 かくして、２−Ｃ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（
１−ピペリジニル）フェニル」フロパノールを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： ２−アセトキシ−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル
）アセト７ｘノン５９．２ Ｐ Ｃ０，２０ｍｏ／）を
無水エーテル５００ ｄに溶かした溶液を、無水エーテ
ル３００ ｔｒｌ中でマグネシウム屑４．８６９（０，
２０ｍｏｌ）及びヨウ化メチル２ Ｂ、４ ｊｌ’ （
０，２０ｍｏｅ）からなる、調製したばかシのグリニヤ
ー溶液量に、室温で滴下混合した。次いで、全体を４５
分間加熱還流し、氷／塩化アンモニウム中に注いだ。エ
ーテル相を分離し、水相をエーテルで２回以上抽出した
。有機相を水で洗い、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。重亜硫
酸カリウム３．０ｙを残渣に加え、全体を蒸留した（沸
点 １１０〜１２０’Ｃ／ ０．０２ ｔｏｒｒ （Ｉ
ＩＩＩＨＰ） ） 、かくして、２−Ｃ２−アセトキシ
−５−クロロ−（］−ピペリジニル）フェニル〕フロペ
ンが得うれた。 実施例】４ ２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ピペリ
ジ、ニル）フェニル〕グロパノール２．７０ｙ（１，０
，０ｍｍｏ／ ）及び無水酢酸４０ｍ／の混合物を約３
時間加熱還流した。反応混合物を真空ロータリーエハホ
レーターで濃縮し、残渣を塩化メチレン及び箱型炭酸塩
溶液に分配させた。乾燥及び有機相の濃縮後に得られた
粗生成物を、石油エーテル／塩化メチレンを用いたシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付した。次いで、蒸留（
沸点１３０〜１４０℃／ ０．０３ ｔｏｒｒ（ｗＬＨ
Ｐ））によシ、１−アセトキシ−２−（２−アセトキシ
−５−クロロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕フ
ロパンヲ得た。 実施例１５ ５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル）
フェニル酢酸１４．２Ｆ （５０ｍｍｏｌ） ’ｆｃ
無水テトラヒドロフラン５０ａ＋ｌＫ溶かした溶液を、
無水テトラヒドロフラン９０ｍ／中、水素化アルばニウ
ムリチウム１．６Ｐ（４２□、ｏ／） の懸濁ｎ１に
、約１５分間かけて滴下混合した。次いで、全体を５０
℃で更に２時間撹拌Ｅ７た。水５０℃ノを加えた後、全
体をハイフロー（Ｈｙｆｌｏ）に通してろ過し７、ＴＨ
ＦＴ洗った。溶媒全真空ロータリーエバポレーターで濃
縮し、残渣をエーテル及び水に分配させた。ニーデル相
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエ
バポレーターで濃縮した。 ｍ ｌｌｔ Ｋとしてクロロホルム／酢酸エチル（１：
１）を用い、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーに付した。エーテル／石油エーテルからの再結晶によ
シ、融点５６〜５７℃の２−〔５−クロロ−２−メトキ
シ−４−（１−ピペリジニル）フェニル」エタノールが
得うした。 出発物質は、以下の如く製造することができる：窒素雰
囲気下、氷／メタノールで冷却しながら。 三塩化フルごニウム９６ｙ（０，７２ｍｏ４）′ｆ１−
輿’Ｅ水ニトロメタン１８０Ｍノに混合Ｌ７た溶／ｉ！
２を、内部温度が０〜５℃の範囲となるように、３．４
−ジクＯＯア＝ ７− ル・［Ｈ，Ｊａｍａｒｌｉｋ
ｅｔす、 、 Ｃｏｍｐｔｅｓ ＲｅｎｄｕｓＡｃａｄ
、Ｓｅｔ、Ｓｅｒ、Ｃ２７３（２５’）、１７５６（１
９７１））１０６．２ Ｐ Ｃ０，６０ｍａｌｌ ）及
び塩化アセチル５１．１ｍｌ （０，７２ｍａｌｌ ）
の混合物に約３０分間かけて滴下混合した。次いで、全
体を約４〜６℃で更に１時間撹拌し、しかる後氷上に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗い、
合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエ
バポレーターで蒸発濃縮した。メタノール／水から再結
晶し、融点９３〜９５℃の４．５−ジクロロ−２−メト
キシアセトフェノンヲ得り。 ４．５−ジクロロ−２−メトキシアセトフェノン７６．
７ ｆ （０，３５ｍｏｌ） ｋピペリジン７５（ｌｔ
／に溶かした溶液を、オートクレーブ中、１７０℃で７
時間保持した。反応混合物を蒸発濃縮し、酢酸エチルに
溶かし、水で洗った。酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空ロータＩＪ−エバポレーター
で蒸発濃縮した。残渣ヲ、塩化メチレンを用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付した。かくして、融点６
８〜７０℃の５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−
ピペリジノ）アセトフェノンが得られた。 ５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−ピペリジノ）
アセト７ｘノン３２．５ Ｐ （１２８ｍｍｏｌ）及ヒ
ペンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｔｒｉ
ｔｏｎ ３３ ） の約４０％メタノール性溶液７５
ｙ（１６６ｍｍｏｌ） ｋテトラヒドロフラン６５
ｍｌに浴かした溶液を０℃に冷却した。内部温度が５℃
を超えないように、約６分間かけて、ジメチル硫酸１４
．６ｍｔ （１５４ｍｍｏｌ）（ｒ滴下混合しり。反応
混合物を０℃で更に１時間撹拌し、しかる後、約３０分
間加熱還流した。次めで、反応混合物を４００ｄの水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエ
バボレーターテ蒸発濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘ
キサンから再結晶し、融点１１９〜１２０℃の５−クロ
ロ−２−メトキシ−４−（Ｎ−ピペリジノ）アセトフェ
ノンを得た。 ５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル）
アセト７ｘノン１８．２ ｆ （６８ｍｍａｌｌ ）及
びイオウ４．３ Ｇ ９ （１３６ｍｍｏｌ） ’に
モルホ＋）７６８ｍ１ＶＣ溶かした溶液を、９０’Ｃで
５時間保持した。反応混合物全冷却し、酢酸エチルで希
釈し、水で洗った。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空ロータリーエバポレーターで蒸
発濃縮した。塩化メチレン／メタノールから再結晶し、
融点１３７〜１３９℃の５−クロロ−２−メトキシ−４
−（１−ピペリジニル）フェニルチオ酢酸モルホリンア
ミドを得た。 ５−クロロ−２−メトキシ−４−（］−ピペリジニル）
フェニルチオ酢酸そルホリンアばド１１．０７ｙ （３
０ｍｍｏｎ） ｋ氷酢酸１２０ｍ１及び濃ｔｋＵ’１
３゜ｔＬＩＫ溶かした溶液を、２２時間加熱還流した。 反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。合わせた塩化メチレン相を水で洗い、’５Ａｅ
ｈｌナトリウムで乾燥し、高真空ロータリーエバポレー
ターで蒸発渓縮した。クロロホルム／メタノールＣ１９
”、１）ｋ用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付
すと、５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジ
ニル）フェニル酢酸がｉられたが、これを塩化メチレン
／ヘキサンから再結晶させると、融点は１２０〜１２２
℃であった。 実施例】６ 無水酢［ｉ６．１２り（６０ｍｍｏｌ） ｆ、２−〔
５−クロロ−２−メトキシ−４−（１−ピペリジニル）
フェニル〕エタノール１３．５１ （５０ｎ１ｒｕｏ／
Ｊ）を無水ピリジン１５０ｄＫ饅かした溶液に９口え、
−夜撹拌した。次いで、全体を真空ロータリーエハホレ
ーターで濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、希塩酸
及び水で洗った。有機相全会わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。蒸留
（１２０〜１３０℃１０．０１ ｔｏｒｒ （ａＨＰ）
）によｐ、１−アセトキク−２−〔５−クロロ−２−メ
トキン−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタンカ
得らレタ。 実施例１７ 三臭化ホウ素１．９ ｍ （２０ｍｍｏｌ） ’に、
１−アセトキシ−２−〔５−クロロ−２−メトキシ−４
−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタン３．１９（１
０ｍｍｏＡ）を無水塩化メチレン７０−に溶かし、−７
０℃に冷却した溶液中に、約１分間かけて滴下混合した
。室温で短時間加熱した後、全体を再び一７０℃に冷却
し、水で加水分解した。冷却浴を取シ除き、有機相を分
離した。次いで、水相を塩化メチレンで二回以上抽出し
た。有°機抽出液ヲ水で洗い１合わせて、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。蒸留（１２
０−１３０℃／ ０．０１５ ｔＯｒｒ（ｆＭＨｙ））
によシ、１−アセトキシ−２−〔５−クロロ−２−
ヒドロキシ−４−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタ
ンが得られた。 実施例１８ ２Ｎ水酸化ナトリウム溶Ｍ１０ｍｌ’（ｅ、１−アセト
キシ−２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−
ピペリジニル）フユニル〕エタン２．９７ノ（１０，Ｏ
ｍｍｏｌ） ｆエタノール３ Ｑ ｄに溶かした溶液に
加え、・全体を室温で１４時間撹拌した。エタノールヲ
真空ロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水で希
釈し、塩酸で中和し、塩化メチレンで三回抽出１〜た。 乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を蒸留
した（沸点１２０〜１３０℃／ ０．０２ ｔｏｒｒ
（ａＨＰ））。２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４
−（１−ピペリジニル）フェニル〕エタノールが得らね
た。 実施例Ｊ９ 氷水で冷却しながら、エチレンオキシド８．８ｙ（０，
２０ｍｏｌ、 ） ’ｆｒ：無水デ無水上トラヒドロフ
ラフＱ ｍｅに溶かした溶液を、２−アセトキシ−５−
メチル−４−（１−ピロリル）フェニルマグネシウムプ
ロばド溶／ＩＩｃ無水テトラヒドロフラン４５ｍｅ中に
、２−アセトキシ−５−メチル−４−（１−ピロリル）
プ０モベンゼｙ ５８．８ Ｐ Ｃ０，２０ｍａｌ）及
びマグネシウム屑４−８６Ｐ （０，２０ｒｎｏｌ）を
加えて合成する〕中に徐々に滴下混合した。次いで、全
体を更に１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、希
塩酸で注意深く加水分解し、た。テトラヒドロフランヲ
真空ロータリーエバポレーターで除去し、水相を塩化メ
チレンで三回抽出した。有機相を中和されるまで洗い、
合わせて、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、真空ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。バルブ（球根状）管（ｂ
ｕｌｂ ｔｕｂｅ） 中に残渣全蒸留Ｌ （１２０−
１３０’Ｃ／ ０．０３ ｔｏｒｒ（ｌ１ｍ叩））。 ２−〔２−アセトキシ−５−メチル−４−（１−ヒｏ
ＩＪ ７１／ ）フェニル〕エタノールヲ得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： ２−アセトキシ−５−メチル−４−二トロブロモベンゼ
ン（Ｗ、Ｏ，Ｋｅｒｍａｃｋ ｅｔ ａｌ、Ｊ、Ｃ，Ｓ
、 １９３２．２９４６）１０９．６ Ｆ （０，４０
ｍａｉｌ ） ’にテトラヒドロフラン１．３１で取り
出し、ラネーニッケル４０Ｐ’ｅ加え、室温で８時間接
触還元を行った。次いで、触媒をろ去し、ろ液を蒸発濃
縮した。１５０〜１７０’Ｃ１０，０２ｔｏｒｒ（ｍ＋
Ｈｙ）でフラッシュ蒸留し、２−アセトキシ−４−アミ
ノ−５−メテルプロモコシ！ゼンを得た。 １０４〜１０６℃で撹拌しながら、２．５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン５８ Ｆ （０，４４ｍｏｌ）を、
２−アセトキシ−４−アミノ−５−メチレン。 ロモベンゼン７８．１ Ｐ Ｃ０，３２ｍｏｌ） ｋ氷
ｌ！ｉ′［酸７ＱＱ＋＋ｕに溶かした溶液中に％ １５
分間力）けてカロえた。２０分後、全体を急速に冷却し
、氷酢酸を真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。 残渣を塩化メチレンで取り出し、全体を水で三回洗った
。乾燥及び有機相の蒸発濃縮後に得られた粗生成物を、
石油エーテル／工・−チルを用いたシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付した。次いで、パルプ管で純粋な両分
を蒸留しく１１０〜１２０ ’ＣＩ０．０４ ｔｏｒｒ
（ａ、）（り））、２−アセトキク−５−メチル−４−
（１−ピロリル）ブロモベンゼン？得た。 実施例２０ 窒素穿囲気下、氷で０〜５℃に撹拌冷却しながら、無水
エーテル１００ゴに俗かした３、５−ジメチル−６−ジ
ペンジルアεノベンソ゛フラン−２（３Ｈ）−オン３．
５７ Ｐ （１０，０ｍｍｏｌ） ｋ、無水エーテル５
０ｗＪ中の水素化アルばニウムリチウム０．８５’ （
２０ｍｍｏｌ’）の懸濁液中に、３０分間力・けて滴下
混合した。次いで、全体を室温で３時間撹拌し、た。氷
で冷却しながら約ＩＱｍ／の水を注意深く滴下混合して
、リチウムアルミニウム錯体を分解した。全体をＩＮ塩
酸溶液でわずかに酸性にし、塩化メチレンで五目抽出し
た。有機相全会わせ、硫なりナトリウムで乾燥し、真空
ロータリーエノくボレーターで濃縮した。かくして、２
−〔４−ジベンジルアだノー２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル〕グロパノールが得うした。 実施例２１ ）且製の２−〔４−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル〕グロパノール３．６１！ （１
０，０ｍｍｏｌ）及び無水ピバリン酸４０Ｍの混合物を
１２０℃で３時間保持した。反応混合物を冷却し、水で
注意深く加水分解し、しかる後、塩化メチレンで五目抽
出した。有機相を箱型炭酸すトリウム俗液で洗い、合わ
せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ロータリーエバポ
レーターで濃縮した。残渣を、石油エーテル／塩化メチ
レンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した
。 かくして、２−４４−ジベンジルアミノ−５−メチル−
２−ピパロイルオキシフェニルクー１−ピバロイルオキ
シプロパンが、油状物として得られた。 実施例２２ １０４〜１０６℃で撹拌しながら、２．５−ジメトキシ
テトラヒドロフラン１．９５１（１５，０ｍｍｏＡ）を
、粗製の２−〔４−アミノ−５−メチル−２−ヒバロイ
ルオキシフェニルクー１−ピバロイルオキシプロパン３
．５０ ＰＣ１０，０ｍｍｏｌ） ｋ氷酢酸５０ｓｔ／
に混合した溶液中に、５分間かけて加えた。 更に５分後、全体を急速に冷却し、氷酢酸を真空ロータ
リーエバポレーターで濃縮した。残渣を塩化メチレンに
溶かし、全体を水で三回洗った。乾燥及び有機相の蒸発
濃縮後に得られた粗生成物を、石油エーテル／エーテル
を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。欠
いで、パルプ管で純粋な両分を蒸留しく１８０〜ｂ ｔｏｒｒ（＊１ＨＰ）） 、２− Ｃ５−メチル−２−
ピバロイルオキシ−４−（１−ピロリル）フェニル’］
−１−ピバロイルオキシプロパンを得た。 出発物質は、例えば、以下の如く製造することができる
： １０％パラジウム炭素０．６Ｆを、２−〔４−ジベンジ
ルアミノ−５−メチル−２−ピバロイルオキシフェニル
クー１−ピバロイルオキシプロパン５．３０り（１０，
Ｏｍｒｎｏｌ） ｋジオキサン３ Ｑ ｒｒｒｌに溶か
しまたＲ ｉ？Ｍ中に加え、室温で２０時間接触還元を
行った。次いで、触媒をろ去し、ろ液を真空ロータＩＪ
−エバポレーターで濃縮した。カくシテ、２−〔４−ア
ミノ−５−メチル−２−ピバロイルオキシフェニル〕−
１−ビバロイルオキップ口パンが得られたが、該化合物
は、次の段階で、更に精製することなく使用された。 実施例２３ ３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０−を、２−〔５−メチル
−２−ピバロイルオキシ−４−（１−ピロリル）フェニ
ルツー１−ビバロイルオキシグロパン４．００ Ｆ Ｃ
１０，０ｍｍｏｌ） ｔエタノール３Ｑ＋＋ｕにｂかし
た溶液中に加え、全体を室温で１５時間撹拌し傘。真空
ロータリーエバポレーターでエタノールを除去し、残渣
を水で希釈し、希塩酸で中和し、塩ｆヒメチレンで五目
抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空ロータリーエバポレーターで濃縮した。ジインプロ
ピルエーテルから再結晶し、融点１１７〜１１８℃の２
−〔２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（１−ピロリル
）フェニル〕グロパノールｋ ｑ＜＋ ｆｃ。 実施例２４ ２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ビペリ
ジニル）フェニルクー１−グロパノールの如き活性成分
を２５■３有した錠剤を、以下の如く製造することがで
きた： 組成（１０００個の錠剤） 活性成分 ２５°Ｏｙ乳 糖
１００．７ ７小麦デンプ
ン ７・５タボリエテレングリコール
６０００ ５．０ Ｐタルク
５．Ｏｙ ステアリン酸マグネシウム １．８２脱
塩水 適址 製造 全ての固体成分を、１ず、メツシュ幅０．６ Ｍの篩に
かけた。次″いで、 ？、！；性成分、乳糖、メルク。 ステアリン酸マグネシウム及び半一°のデンプンを混オ
ロした。残９の手刷のデンプンを４０渭ｅの水に懸濁さ
せ、かかる懸濁液を、１００ｄの水に混和したポリゴテ
し・ングリコールの煮沸浴敵に加えた。 得られたデンプン糊を主要混合物に加え、必要ならば水
を加え％造粒した。顆粒を３５°゛Ｃで一夜乾燥し、メ
ンシュ幅１．２１の篩にかけ、圧縮して、両側１１１が
くはんだ直径約６Ｂの錠剤を成形した。 実施例２５ ２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（１−ビベリ
ジニル）フェニル］ −１−フロノくノールの如き活１
症１戎分を３０ｍ７會有した咀噛用錠剤を、例えば、以
下の如く製造することかで＠た。 組成（１０００個の錠剤） 活性成分 ３０・Ｏｙ マンニトール ２６７．０７ 乳 糖 １ ７ ９．５
ｙタルク ２０．ＯＦ グリセリン １２．５５’ ステアリン８ １０・ＯＰ サッカリン 】、ＯＦ ５％ゼラチン溶液 適 １ 製造 全ての固体成分を、まず、メツシュ幅０．２５ｗＢの篩
にかけた。マンニトール及び乳糖を混合し、ゼラチン溶
液を加えて造粒し、メッシュ幅２麟の篩にかけ、５０℃
で乾燥し、メツシュ幅１．７課の篩にかけた。活性成分
、グリセリン及びサッカリンを注意深く混和し、マンニ
トール、乳糖顆粒、ステアリン酸及びタルクを加え、全
体を完全に混和し、圧縮して、両側面がくぼみ、上面に
割線を有する直径約１００１２Ｉの錠剤を成形した。 実施例２６ ２−〔５−メチル−２−ヒドロキシ−通−（１−ピロリ
ル）フェニル）−１−グロバノールの如き活性成分を１
００■含有した錠剤を、以下の如く製造することができ
た。 組成（１０００個の錠剤） 活性成分 １００．ＯＦ 乳 糖 ２４８．５ Ｆコーンス
ターチ １７．５ Ｐポリエチレングリコー
ル６０００ ５．０タタルク １５．
０２ ステアリン酸マグネシウム ４．０１脱塩
水 適社 製造 固体成分を、まず、メツシュ幅０．６記の篩にかけた。 次いで、活性成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び坐着のデンプン全十分に混和した。残った半
１のデンプンｋ ６５ ｒｙｅの水に懸濁し、かかる懸
濁液を、水２６０ ｍｌ中のポリエチレングリコールの
煮沸溶液に加えた。得られた糊を、粉末物質に加え、全
体を混和し、必要ならば水を加えて造粒する。顆粒を３
５℃で一夜乾燥し、メツシュ幅１．２ｍの篩にかけ、圧
縮して、両側面がくほみ、上面に割ｍを有する直径約１
０闘の錠剤を成形した。 本発明の全ての化合物は、実施例２２〜２４のいずれか
に記載されている方法と同様に製造することができる。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号ＣＯ
７Ｃ６９／１５７ ６５５６−４
Ｈ９１１００６９５６−４）１ ９３１００ ６９５６−４ ）Ｉ
Ｃ０７Ｄ ２０７／３２５ ７２
４２−４Ｃ２９５１０８６９１７−４Ｃ ２９５／１０ ６９１７−４ Ｃ
４７１１０４１０５６６６４−４Ｃ ＠発 明 者 ヴエルナー・ブライテンシュタイン スイス国４０５４バーゼル・セント ・ガラ−・リング１７９ ０発 明 者 マルクス・バウマン スイス国４０５７バーゼル・ハンメ ルシュトラーセ８２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式： （式中、馬は水素又はアシル基を表わし、Ｒ１はヒドロ
キシメチル、エステル化もしくはエーテル化されたヒド
ロキシメチル、ホルミル又はアセタール化されたホルミ
ルを表わし、Ｒ２は水素もしくは脂肪族基を表わし、Ｒ
３は２つの一価炭化水素基もしくは１つの二価炭化水素
基であって、場合によって少なくとも一つのへテロ原子
によって中断されることがある基によって二置換された
アミノ基を表わし、Ａは場合によっては次式に加えて更
に、置換基を有することがある芳香族環を表わす。）に
よって示されるフェノール誘導体、その塩及びその異性
体。 ２、 式（Ｉ）中、均は水素、低級アルカノイル基もし
くはアリール低級アルカノイル基を表わし、Ｒ１はヒド
ロキシメチル又はカルボン酸によってエステル化された
ヒドロキシメチルもしくはアルコールによってエーテル
化されたヒドロキシメチル又はホルミルもしくはアルコ
ールによってアセタール化されたホルミルを表わし、Ｒ
２は飽和もしくは不飽和の脂肪族基を表わし、Ｒ１は２
つの一価の脂肪族基によって二置換されたアミン基又は
１つの二価の脂肪族基であって場合によってはアザ、Ｎ
−低級アルキルアザ、オキサもしくはチアによって中断
されていてもよいものによって二置換されたアミン基を
表わし、Ａは、更に、脂肪族基、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低級アルカ
ンスルホニル、ヒドロキシ、ハロケ゛ン、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルカノイル及び／又はニトロによっ
て一置換もしくは多置換されていてもよい芳香族環又は
Ｒ３以外には置換基を有しなくてもよい芳香族環を表わ
す特許請求の範囲第１項記載の化合物、その塩及びその
異性体。 ３、式（１）中、ＲＯは水素、低級アルカノイル又はフ
ェニル低級アルカノイルであってフェニル基が置換基を
有しないもの若しくは低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
ルキル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、３もしく
は４員の低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルカンスルフィニル、低級アルカンスル
ホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルカノイル及び／又はニトロによって一置換
もしくは多置換されているものを表わし、Ｒ１はヒドロ
キシメチル又は場合によっては置換基を有していてもよ
い低級アルカンカルボン酸によってエステル化されたヒ
ドロキシメチル又は低級アルコールによってエーテル化
されたヒドロキシホルミル又はホルミルもしくは低級ア
ルコールによってアセタール化されたホルミルを表わし
、Ｒ２は水素もしくは低級アルキルを表わし、Ｒ３は、
一方のタイプとして、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、
Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ
−低級アルキルーＮ−フェ隼ル低級アルキルアミノ、Ｎ
、Ｎ−ジシクロ低級アルキル−低級アルキルアミノ、Ｎ
−シクロ低級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミ
ノもしくはＮ、Ｎ−ソフェニルー低級アルキルアミノ又
は、他方のタイプとして、各基が５〜８員から成る、低
級アルキレンアミノ、低級アルケニレンアミノ、低級ア
ルキレンアミノであってモノアザ、Ｎ′−低級アルキル
モノアザ、モノオキサもしくはモノチアによってアルキ
レン部が中断されたもの、低級アルケニレンアミノであ
ってモノアザ、Ｎ′−低級アルキルモノアザ、モノオキ
サもしくはモノチアによってアルケニレン部が中断され
ているもの、１つ以上のオルト位ベンゾ縮合環系を有す
る低級アルキレンアミノもしくは低級アルケニレンアミ
ノであって、低級アルキレン及び低級アルケニレンが分
枝を有していてもよく、分枝が無くてもよく、４〜１４
個、特に４〜７個の炭素原子を有し、しかも／或いは１
つ以上のオルト位ベンゾ縮合環糸ヲ有し、フェニルもし
くはベンゾが置換されていなくてもよく、もしくはハロ
低級アルキル、低級アルケニル、３もしくは４員の低級
アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級
アルカンスルフィニル、低級アルカンスルホニル、ヒド
ロキシ、ハロケ゛ン、低級アルカノイルオキシ、低級ア
ルカノイル及び／又はニトロによシー置換もしくは多置
換されているものを表わし、Ａは低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル
、３もしくは４員の低級アルキレン、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、低級ア
ルカンスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルカノイル及び／又はニトロによ
って一置換又は多置換されていてもよく、Ｒ８以外には
置換基を有していなくてもよい芳香族環を表わす特許請
求の範囲第１項記載の化合物、それらの塩及びそれらの
異性体。 ４、式： （式中、＆は水素又はアセチル等の低級アルカノイルを
表わし、Ｒ，はヒドロキシメチル、低級アルカノイルオ
キシメチル、低級アルコキシメチル、ホルミル又はジ低
級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２は水素又はメチルの
ような低級アルキルを表わし、Ｒ３は、一方のタイプと
して、ソペンソルアミノ等のＮ、Ｎ−ソフェニル低級ア
ルキルアミノ又は他方のタイプとして、各基が５〜８員
から成る、１−ピペリソノ等の低級アルキレンアミノ、
４−モルホリノ等のモノオキサによってアルキレンが中
断されている低級アルキレンアミノ、又はづノドリン−
１−イルもしくはインドール−１−イル等のような１つ
のオルト位ベンゾ縮合環系をイラする低級アルキレンア
ミノもしくは低級アルケニレンアミノを表わし、及び／
又は、Ｒａ 、 Ｒｈ及びＲｅの各々は、相互に独立し
て、水素、メチル等の低級アルキル、塩素もしくは臭素
等のノ・ロケ゛ンを表わす。）で示される特許請求の範
囲第１項記載の化合物、゛それらの塩及びそれらの異性
体。 ５ 式（Ｉａ）中、馬は水素又は低級アルカノイルを表
わし、Ｒ１はヒドロキシメチル、低級アルカノイルオキ
シメチル、低級アルコキシメチル、ホルミルもしくはジ
低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２は水素又は低級ア
ルキルを表わし、Ｒ３はジ低級アルキルアミノ、５〜８
員の低級アルキレンアミノ、５〜８員の低級アルケニレ
ンアミノ又は５〜８員のモノオキサ低級アルキレンアミ
ノを表わし、Ｒａ及びＲｅの各々は水素を表わし、Ｒｂ
は／・口ｒンを表わす特許請求の範囲第４項記載の化合
物、それらの塩及びそれらの異性体。 ６ 式（Ｉａ）中、 Ｒｏは水素又は炭素原子数５以下
の低級プルカメイルを表わし、Ｒ１はヒドロキシメチル
、低級アルカノイルオキシメチル、低級アルコキシメチ
ル、ホルミル又はジ低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ
２は炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ８は
５〜７員の低級アルキレンアミノ、モルホリン−４−イ
ルモジくハビロールー１−イルを表わし、ＲａとＲｅの
各々は水素を表わし、Ｒｂは炭素原子数４以下の低級ア
ルキル又は原子番号３５以下の７・口ｒンを表わす特許
請求の範囲第４項記載の化合物、それらの塩及びそれら
の異性体。 ７ 式（Ｉａ）中、馬は炭素原子数５以下の低級アルカ
ノイルを表わし、Ｒ１はヒドロキシメチル、炭素原子数
５以下の低級アルコキシメチル又はホルミルを表わし、
Ｒ２は炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ３
はモルホリン−４−イル又はビロール−１−イルを表わ
し、Ｒａ及びＲｅの各々は水素を表わし、Ｒｂは原子番
号３５以下の７・口ｒン又は炭素原子数４以下の低級ア
ルキルを表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物、そ
れらの塩及びそれらの異性体。 ８、式（Ｉａ）中、ＲＯは水素又は炭素原子数５以下の
低級アルカノイルを表わし、Ｒ，はヒドロキシメチルを
表わし、Ｒ２は炭素原子数４以下の低級アルキル基を表
わし、Ｒ３は５〜７員の低級アルキレンアミノ、モルホ
リン−４−イル又ハビロールー１−イルを表わし、Ｒａ
とＲｅの各々は水素を表わし、Ｒｂは原子番号３５以下
の７１０ケ゛ン又は炭素原子数４以下の低級アルキルを
表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物、それらの塩
及びそれらの異性体。 ９ 式（Ｉａ）中、鳥は水素又は炭素原子数５以下の低
級アルカノイルを表わし、Ｒｏはホルミルを表わし、Ｒ
２は炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ１は
５〜７員の低級アルキレンアミノ、モルホリン−４−イ
ル又はビロール−１−イルを表わし、ＲａとＲｅの各々
は水素を表わし、Ｒｂは原子番号３５以下のノ・ロケ°
ン又は炭素原子数４以下の低級アルキルを表わす特許請
求の範囲第４項記載の化合物、それらの塩及びそれらの
異性体。 １０、式（Ｉａ）中、馬は水素又は炭素原子数５以下の
低級アルカノイルを表わし、Ｒ１はヒドロキシメチル、
低級アルカノイルオキシメチル、低級アルコキシメチル
、ホルミル又はジ低級アルコキシメチルを表わし、Ｒ２
は炭素原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ３はビ
ロール−１−イルを表わし、ＲａとＲｃの各々は水素を
表わし、Ｒｂは炭素原子数４以下の低級アルキル又は原
子番号３５以下のノ・ログンを表わす特許請求の範囲第
４項記載の化合物、それらの塩及びそれらの異性体。 １１、式（Ｉａ）中、馬、 Ｒａ及びＲｅの各々が７１
０グンを表わし、Ｒｂ及びＲ２の各々はメチル等の炭素
原子数４以下の低級アルキルを表わし、Ｒ，はヒドロキ
シメチルを表わし、Ｒ３はビロール−１−イルを表わす
特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２．２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−モルホ
リノフェニル）プロパン−１−オールである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １３．２−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ビロ
ール−１−イル）フェニル〕プロパンー１−オールであ
る特許ＲＩｇ求の範囲第１項記載の化合物。 １４．２−［２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ピロ
ール−１−１ル）フェニル〕プロパナール又はその異性
体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．２−１：５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒ
Ｓ ＩＪ ’／’ンー１−イル）フェニル〕クロノやノ
ール、２−〔２−アセトキシ−５−クロロ−４−（ビベ
リソンー１−イル）フェニル〕プロピオンアルデヒド、
２−４２−アセトキシ−５−クロロ−４−（ピペリジン
−１−（ル）フェニル〕グロパノール、２−〔２−アセ
トキシ−５−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フ
ェニル〕ゾロピオンアルデヒドノエチルアセクール、’
２−［５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒ−ｅｌＪ
シン−１−イル）フェニル〕グロピオンアルデヒドソ
エチルアセタール、２−［：２−アセトキシ−５−クロ
ロ−４−（ビベリソンー１−イル）フェニル〕１−メト
キシプロパン、２−［５−１０ロー２−ヒドロキシ−４
−（ビペリソンー１−イル）フェニル〕１−メトキシプ
ロパン、１−アセトキシ−２−〔２−アセトキシ−５−
クロロ−４−（ピペリジン−Ｌ−１ル）フェニル〕ソロ
ノやン、１−７セトキシー２−〔５−クロロ−２−ヒド
ロキシ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］エタ
ン、２−〔５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ビペリ
ソンー１−イル）フェニルジエタノール、２−〔２−ア
セトキシ−５−メチル−４−（ビロール−１−イル）フ
ェニルジエタノール、２−Ｃ４−ジペンゾルアミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニルシフ０ロバノール、
２−４４−ジベンジルアミノ−５−メチル−２−ピノぐ
ロイルオキシフェニル）−１−ピパロイルオキシグロノ
ぐンｌ−１：２−［５−、メチル−２−ピパロイルオキ
シ−４−（ピロール−１−イル）フェニル） −１−ピ
ノぐロイルオキシプロパンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １６ 消炎作用及び／又は鎮痛作用を有する特許請求
の範囲第１項〜１５項のいずれかに記載の化合物。 １７ 人体の治療方法に用いる特許請求の範囲第１項
〜１６項のいずれかに記載の化合物。 １８、特許請求の範囲第１項〜１７項のいずれかに記載
の少なくとも１つの化合物を含む医薬調製剤。 １９、炎症及び／又は疼痛状態の治療のだめの特許請求
の範囲第１項〜１７項のいずれかに記載の化合物の使用
。 ２、特許請求の範囲第１項〜１７項のいずれかに記載の
化合物の医薬調製剤への使用。 ２、特許請求の範囲第１項〜１７項のいずれかに記載の
化合物を、場合によシ、慣用される助剤と担体の混合物
と共に処理して、医薬調製剤を得ることを特徴とする医
薬調製剤の製造方法。 ２２、式： （式中、Ｘｌ１ｌ−１：Ｒつに転化可能な基を表わす。 ）で示される化合物、その塩又はその異性体において、
基Ｘ１を基Ｒ３に転化せしめ、又は、 式： （式中、んは−〇＆、に転化可能な基を表わす。）で示
される化合物又はその塩において、基Ｌｔ基−〇ＲＯに
転化せしめ、又は 式： （式中、Ｘ、は式： −ＣＨ（Ｒ２） Ｒ＋の基に転化
可能な基を表わす。）で示される化合物又はその塩にお
いて、Ｘｌを式： −ＣＨ（Ｒ２） Ｒ１の基に転化し
、所望ならば、得られた本発明の化合物を本発明に含ま
れる別の化合物に転化し、及び／又は、所望ならば、得
られた塩を本発明の遊離化合物に転化し、及び／又は、
所望ならば、塩形成能を有する本。発明の得られた化合
物を塩に転化し、及び／又は、所望ならば、得られた異
性体混合物をそれぞが個々の成分に分離することを特徴
とする。 一般式： （式中、Ｒｏは水素又はアシル基を表わし、Ｒ１はヒド
ロキシメチル、エステル化もシくハニーチル化されたヒ
ドロキシメチル、ホルミル又はアセタール化されたホル
ミルを表わし、Ｒ２は水素もしくは脂肪族基を表わし、
Ｒ３は２つの一価炭化水素基もしくは１つの二価炭化水
素基であって、場合によって少なくとも一つのへテロ原
子によって中断されること−がある基によって二置換さ
れたアミン基を表わし、Ａは場合によっては前式に加え
て更に、置換基を有することがある芳香族環を表わ−１
，）によって示されるフェノール誘導体、その塩及びそ
の異性体の製造方法。 ２３、式： の化合物において、ルイス酸の存在下でオキシラン猿金
開環させて式（Ｉ）（式中、Ｒ１はホルミルを表わす。 ）の化合物を生成せしめ、所望ならば、ホルミルをそれ
自身公知な方法によって、アセタール化もしくは、ヒド
ロキシメチルｆｔ、に還元し、引き続きこれをエステル
化もしくはエーテル化することを特徴とする特許請求の
範囲第２２項記載の方法。 Ｕ１式： の化合物を還元剤を用いて還元し、式（Ｉ）（式中、Ｒ
１はヒドロキシメチルを表わす。）の化合物を得ること
を特徴とする特許請求の範囲第２２項記載の方法− ２５，５−クロロ−３−メチル−６−モルホリノベンゾ
フラン−２（３Ｈ）−オンを水素化リチウムアルミニウ
ムを用いて還元して２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ
−４−モルホリノフェニル）プロパン−１−オールを得
ることを特徴とする特許請求の範囲第２５項記載の方法
。 ２６ 式（１）の化合物の製造工程のいずれかの段階
で中間体として得られる化合物を出発原料として用い、
残シの段階を引き続き行い、出発物質を塩の形で用い、
特に、反応条件下で生成せしめることを特徴とする特許
請求の範囲第２２項〜２５項のいずれかに記載の方法。 ２、特許請求の範囲第２２項〜２５項記載のいずれかの
方法で用いられる新規出発物質及び中間体及びそれらの
製造方法。 ２８ 特許請求の範囲第２２項〜２５項のいずれかに
記載の方法によって得られる化合物。
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