JPS6144844A - インターフエニレンカルバシクリン化合物 - Google Patents

インターフエニレンカルバシクリン化合物

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JPS6144844A
JPS6144844A JP60159206A JP15920685A JPS6144844A JP S6144844 A JPS6144844 A JP S6144844A JP 60159206 A JP60159206 A JP 60159206A JP 15920685 A JP15920685 A JP 15920685A JP S6144844 A JPS6144844 A JP S6144844A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、インターフェニレンカルバシフリン化合物お
よびその薬理学上有用な塩に関する。
先行技術 本発明の化合物およびその塩は、総括的に米国特許第４
３０６０７５号（１９８１年１２月１５日発行〕に開示
されている。関連したインターフェニレンカルバシタリ
ン類は、米国特許ＹＥ　４３０６０７５号、第４３０６
０７６号および欧州特許第８７２３７号（ダーウエント
第７５４４７７号）に記載されている。酸素を含む五員
環を有する化合物は、欧州特許第２４−９４３号（ダー
ウエン）ｍｌ　９８０１　Ｄ号）に記載されているロカ
ルバシクリンおよびその類似化合物は公知である。日本
国公開第６３０５９号および第６３０６０号（各々、・
ダーウエントファームドックＣＰＩ第４８１５４　Ｂ／
２６号ｉよび第４８１５５　Ｂ７２６号に要約〕参照。
また英国公開明細書第２０１２２６５号および西ドイツ
国公開公報第２９００３５２号（ダーウエントファーム
ドツクＣ［Ｆ］■第５４８２５　Ｂ７３０号に要約〕を
参照。また、英国公開明細書第２０１７６９９号および
第２０１３６６１号ならびに米国特許第４２３８４１４
号Ｂ照。
また、カルバシフリンおよび関連化合物の合成法は、以
下の様な化学文献に記載されている：モートン、ディー
・アールら、ジャーナル・オブ・オーガニック−ケミス
トリー（隨ｒｔｏｎ　、　Ｄ、Ｒ。
ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　　Ｏｒｇ＋Ｃｈｅｍ＋）、　４４
　：　２８８０〜２８８７（１９７９）ｉシバサキ、エ
ムら、テトラヘドロン・レターズ（５ｈｉｂａｓａｋｉ
、　Ｍ、　ｅｔ　ａｌ。
Ｔｅｃｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｃｔ、　）％４３３〜４
３６（１９７９）；コジマ、ケイら、テトラヘドロン・
レターズ（Ｋｏｊｉｍａ、　Ｋ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｅ
ｃｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　）　、３７４３〜３
７４６（１９７８）ｉ　　ニコラウ、ケイ・シーら、ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー、ケミカル・
コミュニケーションズ（Ｎ１ｃｏＪａｏｕ、　Ｋ、Ｃ，
。
ｅｔ　ａｌ　、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１０６
７〜１０６８（１９７８）ｉスギエ、エイら、テトラヘ
トｏン、レターズ（Ｓｕｇｉｅ、　Ａ、ｅｔ　ａｌ。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　八２６０７〜２
６１０　（１９７９）　ｊシバサキ、エムら、ケミカル
・レターズ（Ｓｈｉｂａｓａｋｉ　。
Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、　ＣＪｌｅｍ、Ｌｅｔｔ、）、　１
２９９〜ｌ　３００（１９７９）およびハヤシ、エム、
ケミカル・レターズ（Ｈａｙａｓｈｉ、　Ｍ、、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｌｅｔｔ、）、　１４３７〜４０（１９７９）
ｉアリストフ、ピー・エイ、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ａｒｉｓｃｏｆｆ、　Ｐ、Ａ、
＋　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、　４５．１９５４〜１
９５７（１９８１）逼　ヤマブキ、エムら、ケミ力／ｌ
／　Ｌ／　９−ズ（Ｙａｍａｚａｋｉ　、　Ｍ、　、　
ｅｔ　ａｌ　、　Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ。
１２４５〜１２４８（１９８１）ｉバルク、エイら、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｂａｒ
ｃｏ、　Ａ、、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、）。
４５％４７７６〜４７７８（１９８０）ｉおよびスクバ
ラ、ダブリューら、アンゲバンドテ・ヒエミー　（５ｋ
ｕｂａｌｌａ、　Ｗ、、　ｅｔ　ａｌ、　Ａｎｇｅｗ、
　Ｃｈｅｍ、）、９３．１０８０〜１０８１（１９８１
）。本発明の化合物に非常に関連した化合物の有用性お
よび合成法は、アリストフ、ピー・エイおよびハリソン
、エイ・ダブりニー、テトラヘドロン・レターズ（Ａｒ
ｉｓｔｏｆｆ、　Ｐ、　Ａ、　、　ａｎｄ　Ｈａｒｒｉ
ｓｏｎ、　Ａ、Ｗ、、　Ｔｅｃｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　　
Ｌｅｔｔ、　）２３　２０６７〜２０７０（１９８２）
およびアドバンシズ・イン・プロスタグランジン・トロ
ンボキサン令アンド・ロイコトリエン曇リサーチ（Ａｄ
ｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
　。
Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　、　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｃｒ
ｉｅｎｅ　　Ｒｅｓｅｇｒｃｈ　）　。
第１１巻、２６７（１９８３）に記載されている。
７−オキソおよび７−ヒドロキシ−ＣＢＡ２化合物は、
米国特許第４１９２８９１号に開示されている。１９−
ヒドロキシ−ＣＢＡ２　化合物は。
米国特許第４２２５５０８号に開示されている。
ＣＢＡ２芳香族エステルは米国特許第４１８０６５７号
に開示されている。１１−デオキシ−△１０−または△
１１１１−ＣＢＡ２化合物は、特開昭５４−２４８６５
号（１９７９年２月２４日公告）に記載されている。
発明の要約 本発明は、式（ＩＩＩ）で示される構造を有する１５−
シクロヘキシル−９−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ
−２，９α−メタノ−３−オキサ−４，５゜６．１６．
１７．１８．１９．２０−オクタノル−３゜７−（１’
、３−インターフェニレン）ＰＧＦｌおよびその医薬上
許容される塩を提供するものである。
本発明の化合物は、抗分泌性細胞保護剤として予期せぬ
優れた特性を有することが判明した。
発明の詳細 な説明の化合物は、後記実施例３に記載の如＜。
式ｔＩｌおよび（■は後記構造式表参照）で示される化
合物の反応により調製される。後記実施例１および２に
は、それぞれ式［１１およびｆｉｌｌの出発物質の合成
法を記載しである。
式＠）の化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許容さ
れる金属カチオン、アンモニア、アミンカチオンまたは
第四級アンモニウムカチオンとの塩である°。金属カチ
オンの例としては、アルカリ金属１例えば、リチウム、
ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属
、例えば、マグネシウムおよびカルシウム由来の金属カ
チオンが挙げられるが、他の金属、例えば、アルミニウ
ム、亜鉛および鉄のカチオン形態も本発明の範囲に含ま
れる。
医薬上許容されるアミンカチオンは、第一級、第二級お
よび第三級アミン由来のカチオンである。
適当なアミンの例としては、メチルアミン、ジメチルア
ミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミ
ン、トリインプロピルアミン％Ｎ−チ メルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデシルレア△ ミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジ
ベンジルアミン、α−７ェニルエチルアミン、β−フェ
ニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレントリ
アミン、アダマンチルアミン、および伏素原子を約１８
個まで含有する同様の脂肪族、環状脂肪族、芳香脂肪族
アミン、ならびに複素環式アミン、例えば、ピペリジン
、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、およびそノ低
級アルキル誘導体１例えば、１−メチルピペリジン、４
−エチルモルホリン、１−インプロピルピロリジン、２
−メチルピロリジン％１，４−ジメチルピペラジン％２
−メチルピペリジン等、ならびに水溶性または親水性基
を含有するアミン、例えば、モノ−、ジー、トリエタノ
ールアミン。
エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミ
ン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−２−エ
チル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパツール、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン、Ｎ−フェニルエタノールアミン、　Ｎ　
−（ｐ　−ｔｅｒｔ−アミルフェニル〕ジェタノールア
ミン、ガラクタミン。
Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフェ
ドリン、フェニルエフリン、エピネフリン。
プロカイン等が挙げられる。塩基性アミノ酸塩。
例えばリシンおよびアルギニンのアミン塩も有用である
。
適当な医薬上許容される第四級アンモニウムカチオンの
例としては、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムおよび
フェニルトリエチルアンモニウム 本発明の化合物およびその医薬上許容される塩が、予期
せぬ優れた抗分泌／細胞保護特性を有することが判明し
た、本発明の化合物およびその塩は、抗分泌および細胞
保護剤として、ラット、サル、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ
およびヒト等の温血動物において，動物の体重１　ｋｇ
あたり０．１〜１００μｇの投与量で１日につき１〜４
回経口投与した場合有用である。ヒトに対して好ましい
投与量は体重１　ｋｇあたり０．１〜１．５μｇを１日
につき１〜４回である。本明細書中に記載した投与量は
，抗分泌および細胞保護活性または機能の双方に適用で
きる。一般に、抗分泌および細胞保護活性の両方を有す
る化合物において最大抗分泌効果または最大細胞保護効
果のいずれかを達成するための化合物の有効投与量は、
かなり異なる。従って、本発明の化合物およびその塩は
，著しく低い投与量範囲で有効であり、さらに実質的に
同じ投与量範囲で抗分泌および細胞保護剤として有効で
ある点で独特なものである。
本発明の化合物およびその塩は，経口投与されるのが好
ましい。しかし、静脈内または経皮投与が必要かまたは
好ましい場合には、治療を受ける患者，即ち温血動物お
よびその症状に応じて、かなり量を少なく一シて該化合
物を投与してもよい。
１５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３。
１４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−４．
５．６．１６．１７，１８，１９．２０−オクタノル−
３．７−（１．３−インターフェニレン）−ＰＧＦ，の
抗分泌および細胞保護剤としての有用性は、以下に記載
の腎細胞保護，腸細胞保護および胃液抗分泌試１験にお
いて示される。結果を１５−シクロヘキシル−９−デオ
キシ−１　３．　、　１　４−ジヒドロ−２，９α−メ
タノ−３−オキサ−４．５。
６、１６．１７．１８．１９．２０−オクタノル−３。
７−（１．３−インターフェニレン）−ＰＧＦ　　お↓
び９−デオキシ−１３．１４−ジヒドロ−２，９αーメ
タノー３−オキサ−４．５．６−）リンルー３、　７　
ｍ　（　１’　、　３’−インターフェニレン）　−　
ＰＧＦｌ、および１６．１６−シメチルーＰＧＥ２のＥ
　Ｄ　ｓ　。
値で示す。
腎細胞保護 ２０５〜２２０ｇの酸ラット（スプラグ・ダウレイ系（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　　ｓｔｒａｉｎ））全
２４時間絶食させた。終りの１８時間は，前置を防ぐた
めに別々の半拘束ゲージに入れた。水も一夜与えなかっ
た。翌朝、１５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３
．１４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−４
．５．６．１６．１７，１８．１９。
２０−オクタノル−３．７−（１．３−インターフェニ
レン）−ＰＧＦｌ９−デオキシ−１３　、　１４ージヒ
ドロー２，９α−メタノ−３−オキサ−４。
５．６−）リンルーａ７−ｃｉ、ａ−−インターフェニ
レン）−ｐＧＦｌ；　　または１６．１６−シメチルー
ＰＣＥ２を無水エタノール１　ｍｌを経口投与する３０
分前に経口投与した。各化合物を種々の投与レベル（０
，０１〜１５０μｇ／ｋｙ）で投与した。無水エタノー
ルの投与１時間後に動物をＣＯ２で層殺し、その胃を摘
出し、大湾曲に沿って切開し。
水道水ですすぎ、無作為化して、試験者に、施された治
療法がわからないようにした。これを２ｘ双眼拡大鏡を
用いて胃粘膜壊死病巣の存在に関して調べた。各群にお
いて胃１個あたりの平均病巣数を計算し、結果をＥ　Ｄ
　ｓｏ値、即ち胃病巣の平均数の５０％を減少させる投
与量で表わした。胃病巣の数は、特定の化合物の細胞保
護活性と反比例する。１群につき５〜１５匹のラットを
使用した。
結果：各化合物についてのＥＤ５ｏ値（μｂ〜）は以下
のとおりである： １５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３，１４−ジ
ヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−４゜５．６．
１６．１？、１８．１９．２０−オクタノル−３．７−
（１°、３−インターフェニレン）−ＰＧＦ’：・９−
デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−
３−オキサ−４，５，６−ドリノルー３．７−　（ＩＴ
３’−インターフェニレン）　−ＰＧＦ　　：　７１６
．１６−ジ；Ｉ　ｆルー　ＰＧＥ２：　０．０２５腸細
胞保護 ２０５〜２１５ｇの雌ラットを使用し、試験期間中任意
に飼料を与えた。沈殿防止剤としてツイーン８０（２０
ｍＪにつき１滴〕を含有した水１ｔｔｔｌ中１５＃／＆
ｇの投与量でインドメタシンを経口投与した。試験当日
にガラスのホモジナイザー中テ懸濁液を調製した。
インドメタシンは１度だけ試験の第１日日に投与した。
１５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３１１４−ジ
ヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−４，５，６，
１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−３．７−
（１，３−インターフェニレン）−ＰＧＦｌ；　９−デ
オキシ−１３，１４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３
−オキサ−４，５，６−ドリノＰＧＦ　ｌ逼１６．１６
−ジメチル− ルー３．７−（１，３−インターフェニレン）−ＰＧＥ
２を１日に２回（午前７時１５分〜午後３時１５分）に
種々の投与レベルで（１，５〜３０００μＶｋｇ）３日
間経口投与した。最初の治療は、インドメタシン投与の
３０分前に行なった。３日間の治療後、ラットをＣＯ２
で層殺した。動物を無作為化した後、（ａ）空腸および
回腸の腸間膜側の触知できる小結節；（ｂ）この２つの
腸の部分全体の複数の潰瘍；および（０これらの潰瘍の
穿孔により起こる腸管のｆｔｊ、着により特徴づけられ
る病巣の存在について小腸を調べる。これら３つの病巣
のいずれか１つを示す動物のパーセンテージを記録した
。結果をＥ　Ｄｓ　ｏ　　値、即ち腸病巣を有する動物
数の５０外を減少させる投与量で表わした。１群につき
３〜１４匹のラットを使用した。
結果：各化合物に関するＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値（μｇ／ｋｇ
）は以下のとおりである： １５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３゜１４−ジ
ヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−４，５，６，
１６，１７，１８，１９，２０−、ｔクタノル−３．７
−（１’、３−インターフェニレン）−ＰＧＦｌ ：２５ ９−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−２′、９α−メ
タノ−３−オキサ−４，５，６−ドリノルー３．７−（
１，３−ｒンタ−フェ＝ｔｙン）−ＰＧＦ　　：４００
０１６．１６−シメチルーＰＧＥ２：２５胃液抗分泌活
性： 体重２０５〜２１４Ｍの幽門を結紮した雌ラットを胃細
胞保護実験について記載したのと同じ方法に従って断食
させた。翌朝、エーテル麻酔をして幽Ｆ’５を結紮した
（シャイラット（５ｈａｙ　ｒａＯ調製〕。１５−シク
ロヘキシル−９−デオキシ−１３゜１４−ジヒドロ−２
，９α−メタノ−３−オキサ−４，５，６，１６，１？
、１８．１９．２０−オクタノル−３，７−（１，３−
インターフェニレン）−ＰＧＦＩ　Ｈｇ−デオキシ−１
３，１４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−
４，５，６−）す１ＰＧＦｌ；または１６．１６−シメ
チルーＰＧＥ２を幽門結紮の１時間前に種々の投与レベ
ル（０，０１〜１５〜／ｋｇ）で経口投与した。
幽門結Ｔ＃直後に、断食期間中に起こりうる脱水状態を
補償するために食塩水１０　ｗｔｌを皮下注射した。幽
門結電の３時間後に動物をＣＯ２で屠殺した。
食道をクランプし、胃を摘出し、その内容物を目盛付試
験管にあけた。体積はは！、”　０．１　ｔｔｔｌであ
った。
胃液の一部を酸装置の測定用にとった。自動滴定装置（
コペンハーゲン・ラジオメーター（Ｃｏｐｅｎ−ｈａｇ
ｅｎ　　ｒａｄｉｏｍｅｔ、ｅｒ　）　）を用いて、０
．１　Ｍ　ＮａＯＨを用いた滴定により酸度を測定し、
ｍＥｑ　／３　時間（生成量）で表わした。結果をＥ　
Ｄ　ｓｏ値、即ち酸の生成を５０％減少させる投与量で
表わした。１群につき５〜１５匹の動物を用いた。
結果：各化合物についてのＥ　Ｄ　ｓｏ値（μｇ／ｋｙ
　）は以下のとおりである： １５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３，１４−ジ
ヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−４゜５．６，
１６，１７．１８．１９．２０−オクタノル−３．７−
（１，３−インターフェニレン）−ＰＧＦｌ：９−デオ
キシ−１３，１４−ジヒドロ−２，９α−メタノー３−
オキサ−４，５，６−ドリノルー３，７−（１，３−イ
ンターフェニレン）　−ｐｃＦ　　：４０００１６．１
６−シメチルーｐＧＥ２　：２５０本発明の化合物およ
びその医薬上許容される塩は、治療されるべき患者に対
して投与するために、通常の方法により、錠剤、ピル、
カプセル、エリキシル剤または、一般に、適当な担体、
滑剤、増量剤、崩壊剤または公知の他の標準的処方成分
を含有する他の通常の固体または液体単位投与形態に処
方することができる。
以下の実施例で、１５−シクロヘキシル−９−デオキシ
−１３，１４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキ
サ−４，５，６，１６，１７，１８゜１９．２０−オク
タノル−３．７−（１，３−インターフェニレン）−Ｐ
ＧＦｌの調製法を示す。該化合物は、例えば、米国特許
第４３０６０７５号に記載されている様な公知の方法に
より医薬上許容される塩に変えることができる。
実施例１ ２．３．３Ａ−４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
オキソ−ナフト（２，３−Ｂ）フラン（式（■）〕（ａ
＋　　３．４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキ
シナフタレンカルボン酸メチルエステル５−メトキシ−
β−テトラロン２０．６　ｆ　（１１７ミリモル〕およ
び炭酸ジメチル３５０　ｔｐｔｌの溶液を０〜５℃に冷
却し、酸素を含まないメタノール中２５％ナトリウムメ
トキシド３２ｇ？（１４０ミリモル）で処理する。得ら
れた暗褐色溶液を０℃にて３０分間攪拌し１次いで７０
℃に加熱し、窒素雰囲気下で１８時間攪拌し１次いで０
〜５℃に冷却し、脱気した冷ＩＮ水性塩酸２００　ｔｔ
ｒｌでクエンチする。溶液を酢酸エチルで抽出する（１
５０ｇ／。
２回）。合した有機相を食塩水で洗浄しく２００ｍ１．
２回〕、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し。
５０℃にてロータリー・エバポレーターで蒸発させる。
得られた赤褐色油状物を冷凍庫中１：１エーテル／ヘキ
サン８０　ＩＩ／から結晶化させて１４．４３ｇ（５３
％〕の黄色結晶を得る。融点５６〜５８℃。１：ｌエー
テル／ヘキサン２０８１から黄色結晶の第２回収量３．
６９．ＣＩ　４％）が得られる。融点５５〜５８℃。母
液（〜１２ｇ）をヘキサン３００　ｍｌｌクシリカゲル
６０スラリー１００ｆ充填したカラム上でクロマトグラ
フィーに付す。２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、
フラクション１７〜２８中に標記化合初陣１５．１１１
９％、１を得る。融点５３〜５８℃。化合物ｆａｌの全
収率は２３．１ｇ（８５％）である。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）ｉ　　δ２．３　・−２
，７（ｍ　、　２Ｈ）　。
２．８−３．０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（Ｓ、３Ｈ）、
３．９０（Ｓ。
１５６６．１４２２；１３７８．１３１１，１２７７゜
１２２０．１２０７．１０８６．１０５２．１０３０゜
８９２．７８７，７６９．７２１ｃ１ｎ−１゜ＴＬＣ（
シリカゲルＧＦ）：　　Ｒｆ＝０．４７（１０％酢酸エ
チル／ヘキサン） （ｂｌ　　３．４−ジヒドｏ−２−ヒドロキシ−３−（
３−プロペン）−５−メトキシナフタレンカルボン酸メ
チルエステル 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン３００　ｍｔｌおよ
びジイソプロピルアミン３９　ｔｓｌ　（２８２ミリモ
ル〕の溶液を一５０℃に冷却し、温度を一５０℃に保ち
ながらヘキサン中１．５Ｍｎ−ブチルリチウム１７０．
ｙｒｌ　（２７２ミリモル〕を滴下して処理する。溶液
を一５０℃にて１５分間攪拌し、次いで０℃にて１５分
間攪拌する。テトラヒドロフラン７０　ｙｒｌ中３，４
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシナフタレン
カルボン酸メチルエステル３０．０Ｍ１２８．１ミリモ
ル）溶液を滴下し、温度を０℃に保つ。得られた黄色懸
濁液を、温度を０℃に保ちながらテトラヒドロフラン５
０ｍ１中臭化アリル１３．５ｇ／（１６０ミリモル）を
滴下して処理する。冷却浴をはずし、オレンジ色の溶液
を室温にて１時間攪拌し、次いで１０〜１５℃に冷却し
、温度を１５℃以下に保ちながらＩＮ脱気水性塩酸５０
０１１／を滴下する。分液して、水性相を酢酸エチル４
００　ｔｅｌで抽出する。有機相を合し、食塩水５００
　ＰＩ／で洗浄し、無−水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、ロータリー・エバポレーター、次いで真空下で
濃縮して％４４．２ｇの標記化合物ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
，ＴＭＳ〕：δ１．８−３．２（ｍ、５Ｈ）ダ３．８０
および３．９０にシングレット６Ｈ）　４．７−５．４
　（ｍ　、２Ｈ）　、５．５　６．１　（ｍｅ　ｌ）１
　）　、６．５−７．６　（ｍ。
３Ｈ）、１３．４（ｎ、ＩＨ）。
５９８．１４４０．　１２７０．’１２５７．　１０５
１゜１００２．８８５，７９０．　７７２ｃＩＲ。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）　：　　Ｒｆ＝０．３４　（
１０％酢酸エエチ／ヘキサン〕 ［Ｃ１１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−
３−（３−プロペン〕ナフタレンー２−オン３．４−ジ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−（３−プ
ロペン）ナフタレンカルボン酸メチルエステル４４．１
９およびジメチルスルホキシド１１０ｍ／の混合物を窒
素で脱気し、窒素雰囲気下で〜５０℃に加熱して溶解さ
せる。得られたオレンジ色溶液を無水塩化リチウム６．
０９　（１４２ミリモル〕および脱イオン水７．５ばて
処理し、窒素雰囲気下で１５０℃に加熱し、１５０℃に
て４時間攪拌する。溶液を１０〜１５℃に冷却し％ｌ：
１食塩水／水５００　ｍｌで希釈し、酢酸エチル２００
　ｍｌで３回抽出する。有機相を水２００　＃Ｉｌで３
回１食塩水２００　ｍｌｌで２回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し％濾過し、真空下で濃−して標記化合
物（Ｃ１２８，３９を得る。融点３９〜４０゛℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．ＴＭＳ）：　　δ１．８−２．
８　（ｍ　。
４Ｈ）　、　３．０−４．３　（ｍ　、δ３．５３に２
Ｈブロードなシングレットおよびδ３．８０に３Ｈンン
グレット、５Ｈ）。
４．８−５．４　（ｍ、　２Ｈ）　、　５．５−６．１
　（ｍ、　ＩＨ）　、　６．５−７．４　（ｍ　、　３
Ｈ）　。
Ｉｋ：　、　　　２９２２．　１７１３．　１６４２゜
ａｘ １５９９、　　１５８８．　　１４７２．　　１４４１
．１４３６゜１２５８、　　１０８１．　　９１０．　
　７７１．　　７１９　。
６０９（７＋１”。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　Ｒｆ＝０．３２（１０％
酢酸エチエチヘキサン〕 （ｄｉ　　１．２．３．４−テトラヒドロ−５−メトキ
シ−３−（３−プロペン〕ナフタレンー２−オンの２−
エチレンジオキシケタール １．２，３．４−テトラヒドロ−５−メトキシ−３−（
３−プロペン）ナフタレン−２−オン２７．８ＩＣ１２
８ミリモル）、塩化メチＬｚン４５０ｍＪｓエチレンク
リコール１５０＋＋＋／、（２，２ミリモル）、トリエ
チルオルトホルメー）　６０　ｍｅ　（４５０ミリモル
〕、およ′Ｕ：Ｐ−トルエンスルホンＷ−Ｊｌ物２７０
Ｆ＃（１，４１ミリモル〕の溶液を窒素で脱気し、窒素
雰囲気上室温にて２２時間攪拌し、その後トリエチルア
ミン７．５ｙｇｌＣ５２ミリモル〕で反応をクエンチし
％１：１飽和水性炭酸水素ナトリウム／水５００ゴで希
釈し、分液する。水性相を塩化メチレン２００　ｇｌで
抽出する。合した有機相を水５００　ｍｌで３回、食塩
水５００　ｍｌで洗浄し１次いでロータリーエバポレー
ターで濃縮して〜４０ｇ８赤色油状物を得る。この赤色
油状物をヘキサン２００　ｔｔｔｌに溶かし、水２００
　ｔｔｔｌで処理する。混合物を脱気し、窒素雰囲気下
で１時間攪拌する。分岐し、有機相を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して〜３５ｇのオ
レンジ色油状物を得る。乙のオレンジ色油状物を１００
ｇのシリカゲル５０を通して濾過し、８００ｇ／の１θ
％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄する。沖液を真空下で濃
縮して３１．４Ｍ（９４％〕の標記化合物（ｄｌを得る
。融点３４〜３５℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　ＴＭＳ）、’６．７−３．３　（
ｍ　、δ２．９０に２Ｈブロードなシングレット７Ｉ（
）、３．４’４．４　（ｍ　、δ３．７７　に３Ｈシン
グレツｌ−７Ｈ）。
４．８−５．３（ｍ、２Ｈ）、　　５．６−６．２（ｍ
、ＩＨ）。
６．５−７．４　（ｍ　、　３Ｈ）　。
Ｉｋ：　νｍａｘ（フィルム）＋　２９４０．２８９０
　。
１６２０、　１５９０．　１４７０．　１４４０゜１２
６０、　１１５５．　１０７５．　９５０．　７７０Ｃ
ｍ　　　。
ＴＬＣ：（シリカゲルＧＦ）　：　　Ｒｆ＝０．３５　
（１０％酢酸エエチ／ヘキサン〕 （ｅ１２．２−エチレンジオキシ−５−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−３−イル酢酸 脱イオン水］、　４００　ｔｎｌおよびメタ過ヨウ素酸
ナトリウム６６．５ｇ　（３１０ミリモル〕の混合物に
。
過マンガン酸カリウム１．０９　（６，４ミリモル）を
添加する。紫色溶液を室温にて３０分間攪拌し。
次いで連続して無水炭酸カリウム５．０１３６ミリモル
）、【−ブタノール３５０ｍ１．Ｅ−ブタノール３５０
　ｙｔｒｌ中１．２．３．４−テトラヒドロ−５−メト
キシ−３−（３−プ、ロペン）ナフタレン−２−オンの
エチレンジオキシケタール８．９９　（３４ミリモル）
で処理する。得られた赤紫色懸濁液を室温にて２時間攪
拌する。エチレングリコール１Ｏｎｓｌ　（１５０ミリ
モル）で反応をクエンチし、室温にて２．５時間保持す
る。ロータリーエバポレーターで約３０％の溶媒を除去
し、残存物を１Ｍ水性塩酸１００　ｍｌでｐＨ３〜４の
酸性にし、酢酸エチル５００ばて３回抽出する。有機相
を合し、食塩水５００　ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナ
ト１．１ウムで乾燥し％濾過し、真空下で溶媒を除去し
て、８．５ｇ（８９％）の標記化合物［ｅ］を得る。融
点１２９〜１３０１：。
１４７１、　　１２６６、　　１１４３゜１０８２、　
　１０５９．　９４８．　８７３．　７６５備　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　ＴＭＳ）：　　δ１．８−３．４
（ｍ。
６’Ｈ）　、３．９−４．５　（ｍ　、δ３．７７に３
Ｈシングレツト、　　８ｒ−１）　　、　　６．４−７
．４（ｍ、３Ｈ）　　、１０．２７　（ブ白−ドなシン
ク１とｙ：ｖ、、　　１）１　　）　　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）ｉ　　Ｒｆ＝Ｑ、２０（３０
％酢酸エチル／ヘキサン） （ｆ）５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−３−イル酢酸２．２−エチレン
ジオキシ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−３−イル酢酸８．０９　（２８，７ミリ
モル）、３Ｎ水性塩酸８０ゴ。
およびアセトン８０ζｔｌの溶液を脱気し、窒素雰囲気
下で６０℃に加熱し、窒素雰囲気下６０℃にて４時間攪
拌する。反応溶液を室温まで冷却し、ロータリ・エバポ
レーターで約５０％の溶媒を除去し、１００　ｍｌの食
塩水で希釈し、酢酸エチル１００ゴで３回抽出する。有
機相を合し、食塩水１００ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し。
濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して。
オレンジ色固体を得る。このオレンジ色固体を１０ｖｔ
ｌのエーテルで摩砕し％濾過して、４．９　ＩＣ７３％
）の標記化合物（ｆｌを得る。融点１２９〜１３１℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　ＴＭＳ）：　　δ２．２−３．２
（ｍ、４Ｈ）。
３．３−４．０（ｍ、δ３．６７に２Ｈブロードなシン
グレットおよびδ３．８５に３Ｈシングレーツト６Ｈ）
。
６．４−６．９（ｍ、２Ｈ）　、　７．１−７．３（ｍ
、　Ｉｔ（）　、１０．２（ｂｓ、ｌＨ）。
１６７６、　１４７１．　１４５４．　１４４６．　１
２６６゜１２０２、　１１９５．　１１８４．　１０９
１．　７７６゜７４７．７２４（ｍ　　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　Ｒｆ＝０．２２（３５％
酢酸エチル／ヘキサン、１％酢酸〕 （ｇｌ　　２　、３　、３　Ａ　、　４−テトラヒドロ
−５−メトキシ−２−オキソナフトＣ２、ａ−Ｂ）フラ
ン酢酸エチル８８ｍ？中５−メトキシ−２−オキソ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−３−イル酢酸
１．７５ｇ〔７，４９ミリモル〕を、次の様にして使用
直前に調製した試薬８８ｇ／で一度に処理する：酢酸エ
チル１００　Ｍ／中７０％過塩素酸０．４’Ｏｓ＋ｌＣ
Ｄ溶液２０．Ｏｓｔ／を酢酸エチｋ　５０　ｄｌｃ添加
し１次いで無水酢酸１９．２＊／（０，２０ミリモノリ
を添加し、この試薬を酢酸エチルで総容積が１００ｍ１
となるように希釈する。溶液を窒素雰囲気上室温にて１
０分間攪拌し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム１０
０　ｍｌでクエンチする。分液して、有機相を食塩水１
００ばて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮する。過剰の無水酢酸を除去するため、
赤色油状物をピリジン１０滴およびメタノール２００　
ｗｒｌで処理する。
溶媒を真空下で除去しくロータリーエバポレーターの浴
温を３０℃以下にする）１次いでピリジンを除去するた
めに、トルエン１００　ｍｌを添加し、溶媒を真空下で
除去する（ロータリーエバポレーターの溶温を３５℃以
下にする）。さらにトルエン１００ｇ／を添加し、真空
下で濃縮して、黄色固体を褒る。この黄色固体を酢酸エ
チルおよびヘキサンから再結晶して、白色固体の標記化
合物ｆｇ１８９０り〔５５％〕を得る。融点１３９〜１
４１℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）：δ２．０−４．１（ｍ
、δ３．８６に３Ｈシングレツト８Ｈ）、６．０−６．
２（ｄ。
Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）、６．６−７．０　（ｍ、２Ｂ）、
７．０−７．４（ｍ、ｌＨ）。
ＩＲ＋　　νν　　２９２６．　１８００．　１６８６
．　１５７１゜ａｘ １４７２、　　１４４４．　　１２６７、　　１０７５
．　　９６４゜８６５．８５０．７８０ｃＷＫ−”。
ＣＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）？　　δｐｐｍ　（相対
強度〕：　　１７３．９４（１４）、　　１５６．３１
（１７）、１５４．８９（１８）、　　１３４．９８（
１７）、　　１２７．７９（９２Ｌ１２１．４２（１１
）、　　１１９．４８（９０）、　　１０９．６０（９
７）。
１０１．０９（８１）、　　５５．４８（６４）、　　
３４．７６（８８）。
３３．１７（８８）、　　２７．２９（８５）。
ＵＶ：　　２１８ｎｍ（ｇ＝１７．６５０）、　　２６
７ｎｍ（４＝７．１５０）、　　２９３ｎｍ（Ｓｈ、ε
＝２．０００）、　　３０３ｎｍ（ｓｈ、　　ε＝１．
１５０）。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　　Ｒｆ＝０．３２（１５
％酢酸エチル／ヘキサン） 実施例２ ジメチル（（４Ｒ）−４−シクロヘキシル−４−テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシブチル〕ホホスホネート
（成田）；式中、アルキルＯはＣＨ３０゜およびＲｘは
テトラヒドロピラニルを意味する）ｆａｌ　　１−シク
ロヘキシルプロプ−２−エノール脱気し、窒素を吹込み
（３回）、窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥テトラヒ
ドロフラン１４０ｍ１に、テトラヒドロ７９７９１．３
Ｍ臭化ビニルマグネシウム１９５Ｎ７（２５３，５ミリ
モル〕を、すばやく、５分間かけて滴下する。得られた
溶液を０℃にて窒素雰囲気下で５分間攪拌し、その後４
０ＩＪ／　乾燥テトラヒドロフラン中シクロヘキシルカ
ルボキシアルデヒド２４．０９Ｃ２２３ミリモル〕溶液
を０℃にて注射器で添加する。得られた混合物を窒素雰
囲気下％θ〜５℃にて３．７５時間攪拌し、その後、飽
和水性塩化アンモニウムを注意深く添加して０℃にて反
応をクエンチする。得られた懸濁液を１４の氷冷した飽
和水性塩化アンモニウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出物を合し、飽和水性塩化アンモニウ
ム、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し１次いで食塩
水で洗浄する。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、室温で濃縮して３１．Ｏｆの１−シク
ロヘキシルプロプ−２−エノールを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）：　　δ０．７３−２．
６７（ｍ。
１２Ｈ）、　　３．８７（Ｌ、Ｊ＝６　　Ｈｚ、ＩＨ）
、５．０７−５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．６７−６．１
３（ｍ、ＩＨ）。
ＩＲ（フィルム）：　３３７０．２９２５．　１４５０
゜１０２０．９９０，９７５．８９０□□□−１゜ＴＬ
七（シ！Ｊ　ヵ）ｆルＧＦ）：　　Ｒｆ＝０．５４（２
５％酢酸エチエチヘキサン〕 （ｂ）　　（Ｒ）　−１−シクロヘキシルプロプ−２−
エノール 脱気し、窒素を吹込み、窒素雰囲気下で一２５℃に冷却
した塩化メチレン２．２１にチタンテトライソプロポキ
シド７２．２ｔｔｇｌＣ２４２，５ミリモル）を−２５
℃にて添加する。溶液を一２５℃にて５分間攪拌し、そ
の後、窒素雰囲気下、−２５℃にてｐ）酒石酸−（−）
−ジインプロピル（２９０ミリモル〕を添加する。５０
ｇ／塩化メチレン中１−シクロヘキシルプロプ−２−エ
ノール３１．０ｇ（２１４ミリモル）溶液を、反応混合
物に一２５℃にて添加する。得られた溶液を、窒素雰囲
気下、−２５℃にて１０分間攪拌し、その後３Ｍジクロ
ロエタン中（−ブチルヒドロペルオキシド４８．５肩／
（１４５，５ミリモル）を−２５℃にて添加する。該混
合物を一２５℃にて１０分間攪拌し１次いで一２０℃ｌ
ｆｆ３日間攪拌する。反応混合物（−２０℃）を１機械
的に攪拌した酒石酸／硫酸鉄溶液Ｃ２ｇ水中２００９７
４００９）に０℃にてカニユーレで挿入することにより
、反応をクエンチする。得られた懸濁液を０℃にて３０
分間攪拌し、セライトパッドで濾過し、該パッドを塩化
メチレンで充分に洗浄する。
沖液を分岐し、水性相を塩化メチレンで抽出する。
有機抽出物を合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、室温にてロータリーエバポレーター
で濃縮して、黄色油状の標記化合物２（ｂ）を得、これ
を以下のようにして精製する：核部状物をヘキサン５５
０ｍ／ｌことかし、窒素雰囲気下で０℃に冷却し％０℃
にて水性ＩＮ水酸化ナトリウム５５０　ｍｌで処理する
。得られた懸濁液を０℃にて４０分間攪拌し、その後１
分液して、水性相をヘキサンで抽出する。有機抽出物を
合し１食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し。
室温ニテロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色油
状物を得る。この黄色油状物を１２％スケリーソルブＢ
（ＳＳＢ）中酢酸エチルで充填したシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、１２％ＳＳＢ中溶液で溶出して
、９．５９ｇの標記化合物２（ｂ）を得る。
Ｎ　ＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　　ａ　　、　ＴＭ　Ｓ　Ｊ　　
’　　　６０．７３−２．６７　（ｍ　。
１２Ｈ）、３．８７（ｔ、ＬＨ，Ｊ−６Ｈｚ）、５．０
７−５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．６７−６．１３（ｍ、
ＩＨ）。
ＩＲ（フィルム）：　３３７０．　２９２５．　１４５
０゜１０２０．９９０．　９７５．　８９０（７）　　
。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　Ｒｆ＝０．５４（２５％
酢酸エチル／ヘキサン） （ｃｌ　　３−シクｏヘキシルー３−テトラヒドロピラ
ニルオキシプロフ−１−工７ 脱気し、窒素を吹込んだ３００　ｔｔｔｌ塩化メチレン
中（Ｒ）　−１−シクロヘキシルプロプ−２−エノー□
　ル２２．０７ｇ　の溶液を、窒素雰囲気下、室温にて
。
ピリジン塩酸塩０．１４５ｆおよびジヒドロピラン４４
．４１１１ｔＣ４６６ミリモル）で処理する。反応混合
物を、窒素雰囲気下、室温にて一夜攪拌し、次いで水浴
を用いて冷却し、水性炭酸水素ナトリウム１５ｍ１で処
理する。得られた溶液を飽和水性度酸水素ナトリウム２
００　Ｉｌｌで希釈し、５分間攪拌し、その後分液する
。有機相を食塩水で洗浄し。
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、ｒ液を濃縮
して、黄色曲状の標記化合物［Ｃ１３５，（１’を得る
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）：δ０．６３−２．２０
（ｍ。
１７Ｈ）、３．２７−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．６７
（ｂＳ、ＩＨ）。
４．９３−５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．４０−６．１３
（ｍ、ＩＨ）。
ＩＲ（フィルム）：　２９２５．２８５５．　１１３０
゜１１１５．１０８０．１０３５．１０２０．１０１５
゜９９５．９８０備−１゜ ＴＬＣ（シリカゲルＣＦ）：　　ｔｔ［＝ｏ、６２（２
５％酢酸エチエチヘキサン〕 （ｄ）３−シクロヘキシル−３−テトラヒドロピラニル
オキシプロパノール 脱気し、窒素を吹込み１次いで０℃に冷却したｒｅｓ屏
を乾燥テトラヒドロフラン中３−シクロヘキシル−３−
テトラヒドロビラノールプロプ−１−エン３５．０１１
５７ミリモル）溶液を、テトラヒドロフラン７９５　ｙ
ｔｔｌ　（３，９８ミリモル〕中０．５Ｍ９−ＢＢＮ（
９−ボラビシクロノナン）を０℃にて滴下して処理する
。得られた溶液を０℃にて１時間攪拌し、その後、冷却
浴をはずして、室温にて６時間攪拌を続ける。次いで反
応混合物を０℃に冷却し、３０Ｌｆｏ過酸化水素２３１
ｍ１でゆっくり処理し、次いで３Ｎ水酸化カリウムで一
度に処理する。得られた懸濁液を０℃にて３５分間攪拌
し、その後、冷却浴をはずして反応懸濁液を室温にて１
時間攪拌する。反応混合物を食塩水で希釈し、分岐し、
水性相を酢酸エチルで抽出する。
有機相を合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、沖波を真空下で濃縮する。
得られた生成物を、シリカゲル上クロマトグラフィーに
付し％ＳＳＢＳＳ酸中チルで溶出して、２７．１９ｇの
化合物２（ｄｌを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）＋　　δ０．６３−２．
９０（ｍ、２０Ｈ）、３．２３−４．１３（ｍ、５Ｈ）
、４．０３−４．８７（ｍ、ＩＨ）。
ＩＲ（フィルム）：　３４３５．　２９３０．　２８５
５゜１４５０、　１１６０．　１１３５．１０７５．１
０２５゜９９０（７）　　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）！　Ｒｆ＝０．２１−０．３
８（３０％酢酸エチエチ・＼キサン〕 （ｅ）３−シクロヘキシル−３−テトラヒドロピラニル
オキシプロパノールの１−ｐ−）ルエンスルホニル誘導
体 ０℃に冷却した１３６ｇ／乾燥ピリジン中３−シクロヘ
キシル−３−テトラヒドロピラニルオキシプロパノール
２７．１９ｇ（１１２ミリモル）の溶液ヲ、　ｍ化ｐ−
トルエンスルホニル２５．７ｇ（１３５ミリモル〕で処
理する。反応混合物を窒素雰囲気下、０℃にて２０時間
攪拌し、その後、氷３５０ｇを添加して、冷却浴をはず
す。反応混合物を７５分間攪拌し、次いで水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、飽和水性炭酸水
素す）　ＩＪウム、水、および食塩水で洗浄し、無水硫
酸すＩ−Ｕラムで乾燥し、沖過し、沖波を室温にて濃縮
する。残留するピリジンを、トルエンヲ用いて共沸蒸留
で除去し、化合物２（ｅ１３８．０９ｇを得る。
ＮＭＲ（ＣＤ（：１３．ＴＭＳ）＋　　δ０．６３−２
．２０　、（ｍ、１９Ｈ）、２．４７ＣＢ　、３Ｈ）、
３．２３−４．４０（ｍ。
５Ｈ）、４．４７（ｍ、ＬＨ）、７．３７（ｄ、２Ｈ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．８７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１０．
５Ｈ２）。
ＩＲ（フィルム）：　　２９３０．２８６０．　１６０
０゜１４４５、　１３７５．　１１７５．　９０５．　
８１５゜６７０ａｎ　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）　：　Ｒｆ＝　ｏ、１１８　
（２０％酢酸エエチ／−＼キサン〕 ［ｆｌ（１−テトラヒドロピラニルオキシ−３−Ｅｌ−
）’フロビルクシクロヘキサン 実施例２（ｅｌで得た化合物３６．７４９　（９２，６
５ミリモル〕、ジイソプロピルエチルアミン１．５１Ｉ
ｌムアセトン３６０ｍ１およびヨウ化ナトリウム８３．
３３ｇ（５５０ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、室温
にて２０時間攪拌する。次いで溶液を水浴を用いて冷却
し、ロータリーエバポレーターで室温にて濃縮して、赤
橙色固体を得、これを酢酸エチルに溶かし、５％水性チ
オ硫酸ナトリウムで洗浄し。
次いで食塩水で洗浄し、無水′硫酸マグネシウムで乾燥
し、沖過し、ロータリーエバポレーターで室温にて濃縮
して、黄色油状物を得る。この油状物をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付し、ＳＳＢ中酢酸エチルで溶出
して、化合物２　（ｆ）２７．４７９を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）：δ０．６３−２．５３
（ｍ。
１９Ｈ）　、　３．０７−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．
７７−４．１０（ｍ、ＬＨ）、４．４８−４．８２（ｍ
、ＩＨ）。
ＩＲ，（’フィルム）：　２９２５．２８５０．　１４
５０゜１２００、　１１３０．　１１１５．　１０７５
．　１０６５゜１０３５、　１０２３．　９８０ｚ　　
。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　　Ｒｆ＝０．４７（１０
％酢酸エチル／ヘキサン） ［ｇ＋　　ジメチル（（４Ｒ）−４−シクロヘキシル−
１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル〕ホス
ホネート 窒素雰囲気下で一４０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフ
ラン５００　ｔｔｔｌに、ジメチルアミン９．９８ｇＪ
（９６，７ミリモル）を添加する。この溶液に、ｎ−ブ
チルリチウム（１，５５Ｍヘキサン中溶液）６０　ｍｌ
　（９３ミリモル）を、温度を一３０℃以下に保ちなが
ら滴下して処理する。該溶液を一３５℃にて１５分間攪
拌し、次いで一７５℃に冷却すチルホネー）　１０．６
９　（８５，４ミリモル）溶液を、△ 温度を一７０℃以下に保ちながら滴下する。該溶液を一
７５℃にて３０分間攪拌し、その後、乾燥テトラヒドロ
フラン１００　ｓｔｌ中（１−テトラヒドロピラニルオ
キシ−３−ヨードプロピル）シクロヘキサン２７．２９
９　（７７，５ミリモル）を、温度を一７０℃以下に保
ちながら滴下する。反応混合物を一７０℃にて１時間攪
拌し、４時間かけて、−１０℃に昇温させる。１：１食
塩水／水で反応をクエンチし、分液する。水性相を酢酸
エチルで抽出する。有機相を合し、食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ｒ液を真空下で濃
縮する。得られた生成物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルで生成物を溶出して化合物２
（ｇｌ　１８．１４９を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）：　　δ０．６３−２．
５３（ｍ。
２３Ｈ）、３．２３−４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．７０
（ｓ、３Ｈ）。
３．８３（Ｓ、３Ｈ）、４．６０（ｂｓ、ＩＨ）。
ＩＲ（フィルム）？　２９３０．３８５０．　１４５０
゜１２４５．１２００．１１３０．１１１５．１０６０
゜１０３０．９９０，８３５．８１５備　　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　　Ｒｆ＝０．１４（酢酸
エチル／ヘキサン） 実施例３ １５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３゜１４−ジ
ヒドロ−２，９α−メタノ−４，５，６，１６゜−イン
ターフェニレン）−ＰＧＦｌ（式（■））［ａ１１５−
シクロヘキシル−８，１２−ジデヒドロ−９，１１−ジ
デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−２′、９α−メタノ
−３−オキサ−１１−オキソ−１，４，５，６，１６，
１７，１８，１９，２０−ノナ／　ｔＬｔ−３，７−（
１’＋　３’−イ、ターフェ＝し、）−ＰＧＦｌ、１５
−　（テトラヒドロピラニルエーテル）脱気し、窒素を
吹き込んだ実施例２の生成物１４．９’１（４２，９７
ミリモル）および乾燥テトラヒドロフラン４２４　ｍｌ
の溶液を一７８℃に冷却する。
該攪拌溶液に１．５１Ｍｎ−ブチルリチウム２９．０３
ｔｔｔｌ（４３，８３ミリモル）を２０分かけて滴下し
て処理し、次いで一７８℃にて１時間攪拌する。脱気し
、窒素を吹込み、窒素雰囲気下で一７８℃に冷却した乾
燥テトラヒドロフラン８４ｔｔｔｌ中２．３．３ＡＩ４
−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソナフト〔２
，３−Ｂ、ｌフラン（実施例１の生成物）　４．４７９
　（２０，ロアミリモル）の溶液を、カニユーレを用い
て窒素圧下で３０分かけて滴下する。得られた溶液を４
時間攪拌し、その間に徐々に一１０℃まで昇温させる。
その後、該溶液に氷酢酸１．２３ｇ？（２１，４４ミリ
モル）を滴下して処理する。反応混合物を室温にて１５
分間攪拌し、６５℃にて６時間加熱する。
得られた黄緑色溶液を５℃に冷却し、１Ｍ水性塩酸を含
有する食塩水で約ｐＨ５に中和し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を合し、３：１食塩水／飽和水性炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し５次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸す
）ＩＪウムで乾燥し％濾過し、真空下で濃縮する。得ら
れた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付
し、６．４５ｇ（７１％）の標記化合物３（ａ）を得る
。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）δＦ０．７０−３．００
（ｍ。
２５Ｈ）、　３．２０−４．３３（ｍ、δ３．８３に３
Ｈシングレツト、９Ｈ）、４．５０−４．８３（ｍ、Ｉ
Ｈ）、６．７３（ｄ。
２Ｈ，Ｊ＝７．５　Ｈ２）、　７．２ｏ（ｄａ、ＩＨ，
Ｊ、＝Ｊ２＝　７．５　Ｈｚ　）　。
ＩＲ（ヌジョールマル）：　２９２８，２８５２゜１７
４０．１７００．１６５３．１５８５．１４７１゜１４
５１．１４４１．１２５２．１３７１．１０７６゜１０
３１．１０２４．９９８．７７２（７）　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）Ｒｆ＝０．３７（２０％酢酸
エチル／ヘキサン） （ｂｌ１５−シクロヘキシル−９，１１−ジデオキシ−
１３，１４−ジヒドロ−２′、９α−メタノ−３−オキ
サ−１１−オキンー１．４．５．６．１６．１７゜１８
．１９．２０−ノナツル−３．７−（１，３−インター
フェニレン）−１２−エピ−ＰＧＦ１．１５−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル） 脱気エタノール３００　ＦＪ／中実施例３（ａ）の化合
物６．４！ＩＭの溶液に、１０％パラジウム−炭素２．
１６ｇおよび無水炭酸カリウム０．１６９の溶液を添加
する。得られた混合物を５９　ｐｓｉにて４２時間水素
添加し、その後、混合物を１：１セライト／無水硫酸マ
グネシウムのパッドを通して濾過する。
無色溶液を真空下で濃縮して、５．２ｇの無色油状物を
得、これをシリカゲル６０を通して濾過し、２０％へキ
サン中酢酸エチルで洗浄して％６．４５ｇの化合物３　
［ｂｌを得る。Ｒ−ｆ　Ｏ，３３（２０％酢酸エエチ／
ｌ＼キサン）。
（Ｃ１１５−シクロヘキシル−９，１１−ジデオキシ−
１３、１４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ
−１１−オキンー１．４．５．６．１６゜１７．１８．
１９．２０　−ノナツルー３．７−（１，。
３−インターフェニレン）　−ＰＧＦｌ、１５−　（テ
トラヒドロピラニルエーテル） ９５％エタノール６１５ｇ／中実施例３（ｂ）の化合物
７．７ｇに、１０％水性水酸化ナトリウム１３０ｍ１を
添加し、得られた溶液を脱気し、窒素を吹込み、窒素雰
囲気下で７．５時間還流加熱する。反応溶液を室温に冷
却し、真空下で約２７３の溶媒を除去する。残存物質を
食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合した有機相
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過
し、真空下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でフ
ラッシュ・クロマトグラフィーに付し、６．５Ｆ（８４
％）の標記化合物３（Ｃ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．ＴＭＳ）δ：　０．７０−３．
６７　（ｍ。
３０Ｈ）、３．６９−４．２３（ｍ、６Ｈ，３，８３δ
ニ３Ｈシングｌ／７）　）、４．５０−４．８３（ｍ、
ＩＨ）、６．８０（ｄ　ｄｌＨ＊Ｊ１＝Ｊ２＝７．５Ｈ
ｚ）＋　７．２０（ｄ　ｄ。
ＩＨ１Ｊ１＝Ｊ２＝７．５Ｈｚ）。
ＩＲ（マル）：　２９２９．２８６８．２８５０゜１７
３７．１５８８．１４７０．１４５０．　１４４３゜１
２５７、　１２０１．　１１３３．　１１１４．　１０
８８゜１σ７７、　１０５１．　１０３０．　１０２５
．　９９５゜７６６備　　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　Ｒｆ＝０．３７　（酢酸
エチル／ヘキサン） （ｄ１１５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３゜１
４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−１，４
，５，６，１６，，１７，１８，１９，２０−ノナツル
ー３．７−（１，３−インターフェニレン）−ＧＦ 一３０℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム１．６６１
４３．６８ミリモル）に、無水メタノール２００ゴを徐
々に添加し、得られた懸濁液を１０分間攪拌し、乾燥塩
化メチレン９ｍｌおよび無水メタノール４５ゴ中実施例
３（Ｃ）の化合物６．２　ｆｌ　（１４，０７ミリモル
）の溶液を、該溶液の温度を一３０℃に保ちながら滴下
して処理する。得られた溶液を一３０℃にて４時間、次
いで一２５℃にて２．５時間攪拌し、その後、氷酢酸１
２．２ｄで反応をクエンチし。
次いで食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出する◎有機相
を合し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し１次いで
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｆ５過
し、真空下で濃縮して６．９ｇの無色油状物を得るＣＴ
ＬＣ（シリカゲルＧＦ；２０％−酢酸エチル／ヘキサン
）：５スポツト（最大のスポットのＲ（＝　１．７　）
　）。この油状物をテトラヒドロフラン３０．２ｍｌに
溶かし、氷酢酸９０．６．ｌＪ６よび脱イオン水４５．
３　ｍｌで希釈し、窒素雰囲気下、４５℃にて３時間攪
拌する。この溶液を次いで室温に冷却し、食塩水で希釈
し、３：２酢酸エチル／ヘキサンで抽出する。有機相を
合し、食塩水で洗浄する。全有機相を合し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、沖過し、トルエンを用いて真空下で
濃縮し、酢酸を共沸蒸留する。得られた無色油状物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付し、１．７ｇの標
記化合物３（ｄｌを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．ＴＭＳ）δ’　０．７０−３．
０７（ｍ。
２６Ｈ）、３．１０（ｍ、３．８３δ　にシングレット
５Ｈ）。
６．６７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ　ｄ、
ＩＨ。
Ｊ、＝Ｊ２＝７．５　Ｈｚ　）　。
ＩＲ（マル）：　　３３５９．２９２６．２８５２゜１
５８７、　１４７７、　１４７２．　１４５０．　１３
３８゜１３２６、　１２６３．　１１０３．　１０７７
、　１０４５゜１０３１．７７２，７３１．６９５個−
１゜ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　Ｒｆ　Ｏ，２６（５
０％酢酸エチル／ヘキサン）　ｉ　Ｒｆ＝０．２８　（
２０％アセトン／塩化メチレン） ［ｅ１１５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３゜１
４−ジヒドロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−１，２
，４，５，６，１６，１７，１８，１９，２０−デカツ
ルー３．７−（１，３−インターフェニレン）−ＰＧＦ
ｌ 脱気し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥テトラヒド
ロフラン７（１／およびジフェニルホスフィン２．３４
ｖｔｌの溶液にｎ−ブチルリチウム（１，５７Ｍヘキサ
ン中溶液）８．１０ゴ（１２，７２ミリモル）を１５分
かけて滴下して処理し、室温にてさらに３０分間攪拌し
、その後、乾燥テトラヒドロフラン１３．５ｍ／中実施
例３（ｄ）の化合物１．５７ｇ（４，３８ミリモル）を
窒素圧下で１５分かけて添加する。
該混合物を窒素雰囲気下で８時間還流加熱し、０℃に冷
却し、その後、ジフェニルホスフィン３．２５肩？（１
８，２２ミリモル）を添加し、次いでｎ−ブチルリチウ
ム（１，５７Ｍヘキサン中溶液）１１．２９ｍ／（１７
，７３ミリモルつを１５分かけて滴下して処理する。こ
の溶液を室温にて３０分間攪拌し１次いで１６時間還流
する。ただし、全て窒素圧下で行なう。溶液を次いで０
℃に冷却し、水性塩酸を含有する水冷食塩水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機相を合し、食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し、真空下で濃縮す
る。
得られた無色油状物をシリカゲル６０上でクロマトグラ
フィーに付し、５０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出して
１．５ｇの生成物３（ｅ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　　ＴＭＳ３δ：０．７０−３．９
７（ｍ。
Ｉ ２８Ｈ）、６．００−６．６０（ｍ＋ｘＨ）、６．６３
−６．８７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ　ｄ、ＩＨ，Ｊ
１＝Ｊ２＝７．５Ｈｚ）。
ＩＲ（マル）：　　３３１６．３０７１．２９５４゜２
９０６．２８６９．２８５１．　１４６８．　１４５１
゜１３７６．１２８４．１２６５．１０６３．１０４５
゜７０６備　　。
ＴＬＣ（シリカゲルＣＦ）：Ｒｆ＝Ｑ、１６（５０％酢
酸エチル／ヘキサン） （ｆ１１５−シクロヘキシル−２−デカルボキシ−２−
シアノ−９−デオキシ−１３，１４−ジヒドロ−２，９
α−メタノ−３−オキサ−４、５，６，１６，１７，１
８，ホ含〒１９．２０−オクタノル−実施例３（ｅ］で
得たフェノール１．３１９　（１５，４ミリモル）を、
無水次酸カリウム１１．２６１　（１６５ミリモル）、
クロルアセチルニトリル８．７９．ｗ／　（，２８１ミ
リモル）およびアセトン４０ゴと合する。この溶液を脱
気し、窒素を吹込み、窒素雰囲気下で４４時間還流し％
２０℃に冷却し％１：１食塩水／水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、沖過し、真空下で濃縮する。得られた
油状物をシリカゲル６０上でクロマトグラフィーに付し
、２０％塩化メチレン中アセトンで溶出して、１．：Ｍ
の生成物３　（ｆｌを得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．ＴＭＳ）δ＋　０．７０−３．
００（ｍ。
２６Ｈ）、３．１７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７７
（Ｓ　、２Ｈ）。
６．９０（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ、＝Ｊ２＝７．５Ｈ２）、７
．２０（ｄｄ。
ｉＨ，Ｊ□＝Ｊ２＝’ｉ、５Ｈｚ）。
ＩＲ（マル）：３３３０．　２９３０．　２８６０゜２
２４０、　１７２５（Ｓｈ）、１６８５．　１６０５゜
１５８５、　１４４５．　１２７５．　１２３５．　１
１７５゜１１１０、　１０８０．　１０２５．　９７５
．　８９０゜７７５、　　７０５備　　　。
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：　Ｒｆ　Ｏ，４０（２０％
塩化メチレン／アセトン） （ｇｌ　　実施例３（ｆ）で得たニトリル０．９７ｇ（
２，５３ミリモル）を２５％水性水酸化カリウム１９．
１７ｍ／およびメタノール５７．５ｍｌと合し、脱気し
、窒素を吹込む。この溶液を６時間還流し％０℃に冷却
し、氷冷した水性塩酸／食塩水でｐＨ５の酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。合した有機相を食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過し、真空下で濃縮す
る。得られた固体をｃｃ−４酸洗浄シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン中酢酸エチルで溶出し
て１．０６ｇの固体を得、これを熱テトラヒドロフラン
およびヘキサンから結晶化させて、０．５８９９の１５
−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３，１４−ジヒド
ロ−２，９α−メタノ−３−オキサ−４，５，６，１６
゜１７．１８，１９．２０−　オクタノルー３．７−（
１゜３−インターフェニレン）’−ＰＧＦ、を得る。融
点１１７〜１１８℃。
ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＣＯ，ＴＭＳ）δ：　０．７０−３
．００（ｍ、２９Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、６．６
０−６．９０（ｍ、２Ｈ）１７．１０（ｄｄ、ＩＨ；Ｊ
１＝Ｊ２＝７，５Ｈ２＞　。
ＩＲ（マル）？　　３３８０．２９３０．２８５０゜２
７５０、　１７３５（Ｓｈ）、１７１０．　１６０５゜
１５９０、　１４５５．　１４２０．　１３７５．　１
２６０゜１２５５、　１１０６．　１０８５．　１０２
５．　１０１５゜９１０、　８９５．　７７５．　７４
０ＣＭ”。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１５−シクロヘキシル−９−デオキシ−１３，１
    ４−ジヒドロ−２′，９α−メタノ−３−オキサ−４，
    ５，６，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−
    ３，７−（１′，３−インターフェニレン）−ＰＧＦ＿
    １化合物またはその医薬上許容される塩。
JP60159206A 1984-07-18 1985-07-17 インターフエニレンカルバシクリン化合物 Expired - Lifetime JPH0717562B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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US631977 1984-07-18

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EP0175450B1 (en) 1989-03-22
DE3568977D1 (en) 1989-04-27
EP0175450A1 (en) 1986-03-26
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