JPH0717562B2 - インターフエニレンカルバシクリン化合物 - Google Patents

インターフエニレンカルバシクリン化合物

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JPH0717562B2
JPH0717562B2 JP60159206A JP15920685A JPH0717562B2 JP H0717562 B2 JPH0717562 B2 JP H0717562B2 JP 60159206 A JP60159206 A JP 60159206A JP 15920685 A JP15920685 A JP 15920685A JP H0717562 B2 JPH0717562 B2 JP H0717562B2
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ポール・アドリアン・アリストフ
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ジ・アツプジヨン・カンパニー
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、インターフエニレンカルバシクリン化合物お
よびその薬理学上有用な塩に関する。
先行技術 本発明の化合物およびその塩は、総括的に米国特許第43
06075号（1981年12月15日発行）に開示されている。関
連したインターフエニレンカルバシクリン類は、米国特
許第4306075号、第4306076号および欧州特許第87237号
（ダーウエント第754477号）に記載されている。酸素を
含む五員環を有する化合物は、欧州特許第24−943号
（ダーウエント第19801D号）に記載されている。
カルバシクリンおよびその類似化合物は公知である。日
本国公開第63059号および第63060号（各々、ダーウエン
トフアームドツクCPI第48154B/26号および第48155B/26
号に要約）参照。また英国公開明細書第2012265号およ
び西ドイツ国公開公報第2900352号（ダーウエントフア
ームドツクCPI第54825B/30号に要約）を参照。また、英
国公開明細書第2017699号および第2013661号ならびに米
国特許第4238414号参照。
また、カルバシクリンおよび関連化合物の合成法は、以
下の様な化学文献に記載されている：モートン、デイー
・アールら、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミス
トリー（Morton,D.R.et al,J.Org,Chem.）、44:2880〜2
887（1979）；シバサキ、エムら、テトラヘドロン・レ
ターズ（Shibasaki,M.et al,Tetrahedron Lett.）、433
〜436（1979）；コジマ、ケイら、テトラヘドロン・レ
ターズ（Kojima,K,et al,Tetrahedron Lett.）、3743〜
3746（1978）；ニコラウ、ケイ・シーら、ジヤーナル・
オブ・ケミカル・ソサエテイー、ケミカル・コミユニケ
ーシヨンズ（Nicolaou,K.C.,et al,J.Chem.Soc.,Chemic
al Communications）1067〜1068（1978）；スギエ、エ
イら、テトラヘドロン・レターズ（Sugie,A.et al,Tetr
ahedron Lett.）、2607〜2610（1979）；シバサキ、エ
ムら、ケミカル・レターズ（Shibasaki,M.et al,Chem.L
ett.）、1299〜1300（1979）およびハヤシ、エム、ケミ
カル・レターズ（Hayashi,M.,Chem.Lett.）、1437〜40
（1979）；アリストフ、ピー・エイ、ジヤーナル・オブ
・オーガニツク・ケミストリー（Aristoff,P.A.,J.Org.
Chem.）、46、1954〜1957（1981）；ヤマザキ、エム
ら、ケミカルレターズ（Yamazaki,M.,et al,Chem.Lett.
1245〜1248（1981）；バルコ、エイら、ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（Barco,A.,et al,J.O
rg.Chem.）、45、4776〜4778（1980）；およびスクバ
ラ、ダブリユーら、アンゲバンドデ・ヒエミー（Skubal
la,W.,et al,Angew.Chem.）、93、1080〜1081（198
1）。本発明の化合物に非常に関連した化合物の有用性
および合成法は、アリストフ、ピー・エイおよびハリソ
ン、エイ・ダブリユー、テトラヘドロン・レターズ（Ar
istoff,P.A.,and Harrison,A.W.,Tetra−hedron Let
t.）23 2067〜2070（1982）およびアドバンシズ・イン
・プロスタグランジン・トロンボキサン・アンド・ロイ
コトリエン・リサーチ（Advances in prostaglandin,
Thromboxane,and Leukotriene Research）、第11巻、2
67（1983）に記載されている。
７−オキソおよび７−ヒドロキシ−CBA2化合物は、米国
特許第4192891号に開示されている。19−ヒドロキシ−C
BA2化合物は、米国特許第4225508号に開示されている。
CBA2芳香族エステルは米国特許第4180657号に開示され
ている。11−デオキシ−△10−または△11−CBA2化合物
は、特開昭54−24865号（1979年２月24日公告）に記載
されている。
発明の要約 本発明は、式（III）で示される構造を有する６−カル
ボキシメチルオキシ−２−（３−シクロヘキシル−３−
ヒドロキシ）プロピル−４−ヒドロキシ−1,1a,4a,5−
テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（15−シク
ロヘキシル−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9
α−メタノ−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,20−オク
タノル−3,7−（１′,3−インターフエニレン）とも呼
ばれる）PGFおよびその医薬上許容される塩を提供する
ものである。本発明の化合物は、抗分泌性細胞保護剤と
して予期せぬ優れた特性を有することが判明した。
発明の詳説 本発明の化合物は、後記実施例３に記載の如く、式
（Ｉ）および（II）（後記構造式表参照）で示される化
合物の反応により調製される。後記実施例１および２に
は、それぞれ式（Ｉ）および（II）の出発物質の合成法
を記載してある。
式（III）の化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許
容される金属カチオン、アンモニア、アミンカチオンま
たは第四級アンモニウムカチオンとの塩である。金属カ
チオンの例としては、アルカリ金属、例えば、リチウ
ム、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類
金属、例えば、マグネシウムおよびカルシウム由来の金
属カチオンが挙げられるが、他の金属、例えば、アルミ
ニウム、亜鉛および鉄のカチオン形態も本発明の範囲に
含まれる。
医薬上許容されるアミンカチオンは、第一級、第二級お
よび第三級アミン由来のカチオンである。適当なアミン
の例としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメ
チルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイソ
プロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルア
ミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニルエチ
ルアミン、β−フエニルエチルアミン、エチレンジアミ
ン、ジエチレントリアミン、アダマンチルアミン、およ
び炭素原子を約18個まで含有する同様の脂肪族、環状脂
肪族、芳香脂肪族アミン、ならびに複素環式アミン、例
えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジ
ン、およびその低級アルキル誘導体、例えば、１−メチ
ルピペリジン、４−エチルモルホリン、１−イソプロピ
ルピロリジン、２−メチルピロリジン、1,4−ジメチル
ピペラジン、２−メチルピペリジン等、ならびに水溶性
または親水性基を含有するアミン、例えば、モノ−、ジ
−、トリエタノールアミン、エチルジエタノールアミ
ン、Ｎ−ブチルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブ
タノール、２−アミノ−２−エチル−1,3−プロパンジ
オール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−フエニ
ルエタノールアミン、Ｎ−（Ｐ−tert−アミルフエニ
ル）ジエタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−メチルグ
リカミン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフエドリン、フ
エニルエフリン、エピネフリン、プロカイン等が挙げら
れる。塩基性アミノ酸塩、例えばリシンおよびアルギニ
ンのアミン塩も有用である。
適当な医薬上許容される第四級アンモニウムカチオンの
例としては、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル
アンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムおよび
フエニルトリエチルアンモニウムが挙げられる。
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩が、予期
せぬ優れた抗分泌／細胞保護特性を有することが判明し
た。本発明の化合物およびその塩は、抗分泌および細胞
保護剤として、ラツト、サル、イヌ、ウマ、ウシ、ネコ
およびヒト等の温血動物において、動物の体重1kgあた
り0.1〜100μｇの投与量で１日につき１〜４回経口投与
した。場合有用である。ヒトに対して好ましい投与量は
体重1kgあたり0.1〜1.5μｇを１日につき１〜４回であ
る。本明細書中に記載した投与量は、抗分泌および細胞
保護活性または機能の双方に適用できる。一般に、抗分
泌および細胞保護活性の両方を有する化合物において最
大抗分泌効果または最大細胞保護効果のいずれかを達成
するための化合物の有効投与量は、かなり異なる。従つ
て、本発明の化合物およびその塩は、著しく低い投与量
範囲で有効であり、さらに実質的に同じ投与量範囲で抗
分泌および細胞保護剤として有効である点で独特なもの
である。
本発明の化合物およびその塩は、経口投与されるのが好
ましい。しかし、静脈内または経皮投与が必要かまたは
好ましい場合には、治療を受ける患者、即ち温血動物お
よびその症状に応じて、かなり量を少なくして該化合物
を投与してもよい。
15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ
−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,
20−オクタノル−3,7−（１′,3−インターフエニレ
ン）−PGF1の抗分泌および細胞保護剤としての有用性
は、以下に記載の胃細胞保護、腸細胞保護および胃液抗
分泌試験において示される。結果を15−シクロヘキシル
−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ
−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,20−オクタノル−3,
7−（１′,3−インターフエニレン）−PGF1および９−
デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−
オキサ−4,5,6−トリノル−3,7−（１′,3′−インター
フエニレン）−PGF1、および16,16−ジメチル−PGE2のE
D50値で示す。
胃細胞保護 205〜220gの雌ラツト（スプラグ・ダウレイ系（Sprague
−Dawley strain））を24時間絶食させた。終りの18時
間は、糞食を防ぐために別々の半拘束ゲージに入れた。
水も一夜与えなかつた。翌朝、15−シクロヘキシル−９
−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノール
−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,20−オクタノル−3,7−
（１′,3−インターフエニレン）−PGF1;9−デオキシ−
13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,
5,6−トリノル−3,7−（１′,3′−インターフエニレ
ン）−PGF1;または16,16−ジメチル−PGE2を無水エタノ
ール1mlを経口投与する30分前に経口投与した。各化合
物を種々の投与レベル（0.01〜150μg/kg）で投与し
た。無水エタノールの投与１時間後に動物をCO2で屠殺
し、その胃を摘出し、大湾曲に沿つて切開し、水道水で
すすぎ、無作為化して、試験者に、施された治療法がわ
からないようにした。これを2X双眼拡大鏡を用いて胃粘
膜壊死病巣の存在に関して調べた。各群において胃１個
あたりの平均病巣数を計算し、結果をED50値、即ち胃病
巣の平均数の50％を減少させる投与量で表わした。胃病
巣の数は、特定の化合物の細胞保護活性と反比例する。
１群につき５〜15匹のラツトを使用した。
結果：各化合物についてのED50値（μg/kg）は以下のと
おりである： 15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ
−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,
20−オクタノル−3,7−（１′,3−インターフエニレ
ン）−PGF1:1 ９−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−
３−オキサ−4,5,6−トリノル−3,7−（１′,3′−イン
ターフエニレン）−PGF1:7 16,16−ジメチル−PGE2:0.
025腸細胞保護 205〜215gの雌ラツトを使用し、試験期間中任意に飼料
を与えた。沈澱防止剤としてツイーン80（20mlにつき１
滴）を含有した水1ml中15mg/kgの投与量でインドメタシ
ンを経口投与した。試験当日にガラスのホモジナイザー
中で懸濁液を調製した。
インドメタシンは１度だけ試験の第１日目に投与した。
15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ
−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,
20−オクタノル−3,7−（１′,3−インターフエニレ
ン）−PGE1;9−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α
−メタノ−３−オキサ−4,5,6−トリノル−3,7−
（１′,3′−インターフエニレン）−PGF1;16,16−ジメ
チル−PGE2を１日に２回（午前７時15分〜午後３時15
分）に種々の投与レベルで（1.5〜3000μg/kg）３日間
経口投与した。最初の治療は、インドメタシン投与の30
分前に行なつた。３日間の治療後、ラツトをCO2で屠殺
した。動物を無作為化した後、（ａ）空腸および回腸の
腸間膜側の触知できる小結節；（ｂ）この２つの腸の部
分全体の複数の潰瘍；および（ｃ）これらの潰瘍の穿孔
により起こる腸管の癒着により特徴づけられる病巣の存
在について小腸を調べる。これら３つの病巣のいずれか
１つを示す動物のパーセンテージを記録した。結果をED
50値、即ち腸病巣を有する動物数の50％を減少させる投
与量で表わした。１群につき３〜14匹のラツトを使用し
た。
結果：各化合物に関するED50値（μg/kg）は以下のとお
りである： 15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ
−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,
20−オクタノル−3,7−（１′,3−インターフエニレ
ン）−PGF1:25 ９−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−
３−オキサ−4,5,6−トリノル−3,7−（１′,3′−イン
ターフエニレン）−PGF1:4000 16,16−ジメチル−PG
E2:25 胃液抗分泌活性： 体重205〜215gの幽門を結紮した雌ラツトを胃細胞保護
実験について記載したのと同じ方法に従つて断食させ
た。翌朝、エーテル麻酔をして幽門を結紮した（シヤイ
ラツト（Shay rat）調製）。15−シクロヘキシル−９−
デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−
オキサ−4,5,6,16,17,18,19,20−オクタノル−3,7−
（１′,3−インターフエニレン）−PGF1;9−デオキシ−
13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,
5,6−トリノル−3,7−（１′,3′−インターフエニレ
ン）−PGF1;または16,16−ジメチル−PGE2を幽門結紮の
１時間前に種々の投与レベル（0.01〜15mg/kg）で経口
投与した。
幽門結紮直後に、断食期間中に起こりうる脱水状態を補
償するために食塩水10mlを皮下注射した。幽門結紮の３
時間後に動物をCO2で屠殺した。食道をクランプし、胃
を滴出し、その内容物を目盛付試験管にあけた。体積は
ほゞ0.1mlであつた。胃液の一部を酸含量の測定用にと
つた。自動滴定装置（コペンハーゲン・ラジオメーター
（Copen−hagen radiometer））を用いて、0.1M NaOH
を用いた滴定により酸度を測定し、mEq/3時間（生成
量）で表わした。結果をED50値、即ち酸の生成を50％減
少させる投与量で表わした。１群につき５〜15匹の動物
を用いた。
結果：各化合物についてのED50値（μg/kg）は以下のと
おりである： 15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ
−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,
20−オクタノル−3,7−（１′,3−インターフエニレ
ン）−PGF1:30 ９−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−
３−オキサ−4,5,6−トリノル−3,7−（１′,3′−イン
ターフエニレン）−PGF1:4000 16,16−ジメチル−PG
E2:250 本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、治療
されるべき患者に対して投与するために、通常の方法に
より、錠剤、ピル、カプセル、エリキシル剤または、一
般に、適当な担体、滑剤、増量剤、崩壊剤または公知の
他の標準的処方成分を含有する他の通常の固体または液
体単位投与形態に処方することができる。
以下の実施例で、15−シクロヘキシル−９−デオキシ−
13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,
5,6,16,17,18,19,20−オクタノル−3,7−（１′,3−イ
ンターフエニレン）−PGF1の調製法を示す。該化合物
は、例えば、米国特許第4306075号に記載されている様
な公知の方法により医薬上許容される塩に変えることが
できる。
実施例１ 2,3,3A−４−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−オキソ
−ナフト〔2,3−Ｂ〕フラン（式（Ｉ）） （ａ） 3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキ
シナフタレンカルボン酸メチルエステル ５−メトキシ−β−テトラロン20.6g（117ミリモル）お
よび炭酸ジメチル350mlの溶液を０〜５℃に冷却し、酸
素を含まないメタノール中25％ナトリウムメトキシド32
ml（140ミリモル）で処理する。得られた暗褐色溶液を
０℃にて30分間撹拌し、次いで70℃に加熱し、窒素雰囲
気下で18時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却し、脱気し
た冷1N水性塩酸200mlでクエンチする。溶液を酢酸エチ
ルで抽出する（150ml、２回）。合した有機相を食塩水
で洗浄し（200ml、２回）、硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、50℃にてロータリー・エバポレーターで蒸
発させる。得られた赤褐色油状物を冷凍庫中1:1エーテ
ル／ヘキサン80mlから結晶化させて14.43g（53％）の黄
色結晶を得る。融点56〜58℃。1:1エーテル／ヘキサン2
0mlから黄色結晶の第２回収量3.6g（14％）が得られ
る。融点55〜58℃。母液（〜12g）をヘキサン300ml中シ
リカゲル60スラリー100gを充填したカラム上でクロマト
グラフイーに付す。２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し
て、フラクシヨン17〜28中に標記化合物（ａ）5.1g（19
％）を得る。融点53〜58℃。化合物（ａ）の全収率は2
3.1g（85％）である。
NMR（CDCl3,TMS）：δ2.3−2.7（m,2H）,2.8−3.0（m,2
H）,3.80（s,3H）,3.90（s,3H）,6.6−7.5（m,3H）,13.
35（s,1H）． IR:νmaxヌジヨールマル:1640,1598,1587,1566,1422,13
78,1311,1277,1220,1207,1086,1052,1030,892,787,769,
721cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.47（10％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｂ） 3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−（３−
プロペン）−５−メトキシナフタレンカルボン酸メチル
エステル 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン300mlおよびジイソ
プロピルアミン39ml（282ミリモル）の溶液を−50℃に
冷却し、温度を−50℃に保ちながらヘキサン中1.6Mn−
ブチルリチウム170ml（272ミリモル）を滴下して処理す
る。溶液を−50℃にて15分間撹拌し、次いで０℃にて15
分間撹拌する。テトラヒドロフラン70ml中3,4−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシナフタレンカルボン
酸メチルエステル30.0g（128.1ミリモル）溶液を滴下
し、温度を０℃に保つ。得られた黄色懸濁液を、温度を
０℃に保ちながらテトラヒドロフラン50ml中臭化アリル
13.5ml（160ミリモル）を滴下して処理する。冷却浴を
はずし、オレンジ色の溶液を室温にて１時間撹拌し、次
いで10〜15℃に冷却し、温度を15℃以下に保ちながらIN
脱気水性塩酸500mlを滴下する。分液して、水性相を酢
酸エチル400mlで抽出する。有機相を合し、食塩水500ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、ロ
ータリー・エバポレーター、次いで真空下で濃縮して、
44.2gの標記化合物（ｂ）を得る。融点70〜71℃。
NMR（CDCl3,TMS）：δ1.8−3.2（m,5H），（3Hδ3.80お
よび3.90にシングレツト6H）4.7−5.4（m,2H）,5.5−6.
1（m,1H）,6.5−7.6（m,3H）,13.4（s,1H）。
IR:νmax2925:2956,1237,1598,1440,1270,1257,1051,10
02,885,790,772cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.34（10％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｃ） 1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−３−
（３−プロペン）ナフタレン−２−オン 3,4−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−
（３−プロペン）ナフタレンカルボン酸メチルエステル
44.1gおよびジメチルスルホキシド110mlの混合物を窒素
で脱気し、窒素雰囲気下で〜50℃に加熱して溶解させ
る。得られたオレンジ色溶液を無水塩化リチウム6.0g
（142ミリモル）および脱イオン水7.5mlで処理し、窒素
雰囲気下で150℃に加熱し、150℃にて４時間撹拌する。
溶液を10〜15℃に冷却し、1:1食塩水／水500mlで希釈
し、酢酸エチル200mlで３回抽出する。有機相を水200ml
で３回、食塩水200mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、真空下で濃縮して標記化合物
（ｃ）28.3gを得る。融点39〜40℃。
NMR（CDCl3,TMS）：δ1.8−2.8（m,4H）,3.0−4.3（m,
δ3.53に2Hブロードなシングレツトおよびδ3.80に3Hシ
ングレツト,6H）,4.8−5.4（m,2H）,5.5−6.1（m,1H）,
6.5−7.4（m,3H）。
IR:νmax2922,1713,1642,1599,1588,1472,1441,1436,12
58,1081,910,771,719,609cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.32（10％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｄ）1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−３−
（３−プロペン）ナフタレン−２−オンの２−エチレン
ジオキシケタール 1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−３−（３−プ
ロペン）ナフタレン−２−オン27.8g（128ミリモル）、
塩化メチレン450ml、エチレングリコール150ml（2.2ミ
リモル）、トリエチルオルトホルメート60ml（450ミリ
モル）、およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物270mg
（1.41ミリモル）の溶液を窒素で脱気し、窒素雰囲気下
室温にて22時間撹拌し、その後トリエチルアミン7.5ml
（52ミリモル）で反応をクエンチし、1:1飽和水性炭酸
水素ナトリウム／水500mlで希釈し、分液する。水性相
を塩化メチレン200mlで抽出する。合した有機相を水500
mlで３回、食塩水500mlで洗浄し、次いでロータリーエ
バポレーターで濃縮して〜40gの赤色油状物を得る。こ
の赤色油状物をヘキサン200mlに溶かし、水200mlで処理
する。混合物を脱気し、窒素雰囲気下で１時間撹拌す
る。分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、真空下で濃縮して〜35gのオレンジ色油状物を
得る。このオレンジ色油状物を100gのシリカゲル50を通
して過し、800mlの10％酢酸メチル／ヘキサンで洗浄
する。液を真空下で濃縮して31.5g（94％）の標記化
合物（ｄ）を得る。融点34〜35℃。
NMR（CDCl3TMS）：δ1.7−3.3（m,δ2.90に2Hブロード
なシングレツト7H）,3.4−4.4（m,δ3.77に3Hシングレ
ツト7H）,4.8−5.3（m,2H）,5.6−6.2（m,1H）,6.5−7.
4（m,3H）。
IR:νmax（フイルム）:2940,2890,1620,1590,1470,144
0,1260,1155,1075,950,770cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.35（10％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｅ） 2,2−エチレンジオキシ−５−メトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−３−イル酢酸 脱イオン水1400mlおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウム66.5
g（310ミリモル）の混合物に、過マンガン酸カリウム1.
0g（6.4ミリモル）を添加する。紫色溶液を室温にて30
分間撹拌し、次いで連続して無水炭酸カリウム5.0g（36
ミリモル）、ｔ−ブタノール350ml、ｔ−ブタノール350
ml中1,2,3,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−３−（３
−プロペン）ナフタレン−２−オンのエチレンジオキシ
ケタール8.9g（34ミリモル）で処理する。得られた赤紫
色懸濁液を室温にて２時間撹拌する。エチレングリコー
ル10ml（150ミリモル）で反応をクエンチし、室温にて
2.5時間保持する。ロータリーエバポレーターで約30％
の溶媒を除去し、残存物を1M水性塩酸100mlでpH3〜４の
酸性にし、酢酸エチル500mlで３回抽出する。有機相を
合し、食塩水500mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、真空下で溶媒を除去して、8.5g（89
％）の標記化合物（ｅ）を得る。融点129〜130℃。
IR:νmax2927,1703,1587,1471,1266,1143,1082,1059,94
8,873,765cm-1。
NMR（CDCl3TMS）：δ1.8−3.4（m,6H）,3.9−4.5（m,δ
3.77に3Hシングレツト,8H）,6.4−7.4（m,3H）,10.27
（ブロードなシングレツト,1H）． TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.20（30％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｆ） ５−メトキシ−２−オキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−３−イル酢酸 2,2−エチレンジオキシ−５−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−３−イル酢酸8.0g（28.7ミリモ
ル）、3N水性塩酸80ml、およびアセトン80mlの溶液を脱
気し、窒素雰囲気下で60℃に加熱し、窒素雰囲気下60℃
にて４時間撹拌する。反応溶液を室温まで冷却し、ロー
タリ・エバポレーターで約50％の溶媒を除去し、100ml
の食塩水で希釈し、酢酸エチル100mlで３回抽出する。
有機相を合し、食塩水100mlで２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、ロータリーエバポレーター
で濃縮して、オレンジ色固体を得る。このオレンジ色固
体を10mlのエーテルで摩砕し、過して、4.9g（73％）
の標記化合物（ｆ）を得る。融点129〜131℃。
NMR（CDCl3 TMS）：δ2.2−3.2（m,4H）,3.3−4.0（m,
δ3.67に2Hブロードなシングレツトおよびδ3.85に3Hシ
ングレツト6H）,6.4−6.9（m,2H）,7.1−7.3（m,1H）,1
0.2（bs,1H）。
IR:νmax2908,2855,1730,1714,1676,1471,1454,1446,12
66,1202,1195,1184,1091,776,747,724cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.22（35％酢酸エチル／ヘキ
サン、１％酢酸） （ｇ） 2,3,3A,4−テトラヒドロ−５−メトキシ−２−
オキソナフト〔2,3−Ｂ〕フラン 酢酸エチル88ml中５−メトキシ−２−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−３−イル酢酸1.75g（7.49
ミリモル）を、次の様にして使用直前に調製した試薬88
mlで一度に処理する：酢酸エチル100ml中70％過塩素酸
0.40mlの溶液20.0mlを酢酸エチル50mlに添加し、次いで
無水酢酸19.2ml（0.20ミリモル）を添加し、この試薬を
酢酸エチルで総容積が100mlとなるように希釈する。溶
液を窒素雰囲気下室温にて10分間撹拌し、次いで飽和水
性炭酸水素ナトリウム100mlでクエンチする。分液し
て、有機相を食塩水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、真空下で濃縮する。過剰の無水酢
酸を除去するため、赤色油状物をピリジン10滴およびメ
タノール200mlで処理する。溶媒を真空下で除去し（ロ
ータリーエバポレーターの浴温で30℃以下にする）、次
いでピリジンを除去するために、トルエン100mlを添加
し、溶媒を真空下で除去する（ロータリーエバポレータ
ーの溶温を35℃以下にする）。さらにトルエン100mlを
添加し、真空下で濃縮して、黄色固体を得る。この黄色
固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、白色
固体の標記化合物（ｇ）890mg（55％）を得る。融点139
〜141℃。
NMR（CDCl3,TMS）：δ2.0−4.1（m,δ3.86に3Hシングレ
ツト8H）,6.0−6.2（d,J＝3Hz,1H）,6.6−7.0（m,2H）,
7.0−7.4（m,1H）。
IR:νmax2926,1800,1686,1571,1472,1444,1267,1075,96
4,865,850,780cm-1。
CMR（CDCl3,TMS）：δppm（相対強度）:173.94（14）,1
56.31（17）,154.89（18）,134.98（17）,127.79（9
2）,121.42（11）,119.48（90）,109.60（97）,101.09
（81）,55.48（64）,34,76（88）,33.17（88）,27.29
（85）。
UV:218nm（ε＝17,650）,267nm（ε＝7,150）,293nm（s
h,ε＝2,000）,303nm（sh,ε＝1,150）。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.32（15％酢酸エチル／ヘキ
サン） 実施例２ ジメチル〔（4R）−４−シクロヘキシル−４−テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシブチル〕ホホスホネート
（式（II）；式中、アルキルＯはCH3O、およびRxはテト
ラヒドロピラニルを意味する） （ａ） １−シクロヘキシルプロプ−２−エノール脱気
し、窒素を吹込み（３回）、窒素雰囲気下で０℃に冷却
した乾燥テトラヒドロフラン140mlに、テトラヒドロフ
ラン中1.3M臭化ビニルマグネシウム195ml（253.5ミリモ
ル）を、すばやく、５分間かけて滴下する。得られた溶
液を０℃にて窒素雰囲気下で５分間撹拌し、その後40ml
乾燥テトラヒドロフラン中シクロヘキシルカルボキシア
ルデヒド24.0g（223ミリモル）溶液を０℃にて注射器で
添加する。得られた混合物を窒素雰囲気下、０〜５℃に
て3.75時間撹拌し、その後、飽和水性塩化アンモニウム
を注意深く添加して０℃にて反応をクエンチする。得ら
れた懸濁液を１の氷冷した飽和水性塩化アンモニウム
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を
合し、飽和水性塩化アンモニウム、飽和水性炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、次いで食塩水で洗浄する。酢酸エチ
ル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、室温で
濃縮して31.0gの１−シクロヘキシルプロプ−２−エノ
ールを得る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.73−2.67（m,12H）,3.87（t,J
＝６ Hz,1H）,5.07−5.43（m,2H）,5.67−6.13（m,1
H）。
IR（フイルム）:3370,2925,1450,1020,990,975,890c
m-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.54（25％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｂ） （Ｒ）−１−シクロヘキシルプロプ−２−エノ
ール 脱気し、窒素を吹込み、窒素雰囲気下で−25℃に冷却し
た塩化メチレン2.2にチタンテトライソプロポキシド7
2.2ml（242.5ミリモル）を−25℃にて添加する。溶液を
−25℃にて５分間撹拌し、その後、窒素雰囲気下、−25
℃にて（Ｄ）酒石酸−（−）−ジイソプロピル（290ミ
リモル）を添加する。50ml塩化メチレン中１−シクロヘ
キシルプロプ−２−エノール31.0g（214ミリモル）溶液
を、反応混合物に−25℃にて添加する。得られた溶液
を、窒素雰囲気下、−25℃にて10分間撹拌し、その後3M
ジクロロエタン中ｔ−ブチルヒドロペルオキシド48.5ml
（145.5ミリモル）を−25℃にて添加する。該混合物を
−25℃にて10分間撹拌し、次いで−20℃にて３日間撹拌
する。反応混合物（−20℃）を、機械的に撹拌した酒石
酸／硫酸鉄溶液（２水中200g/400g）に０℃にてカニ
ユーレで挿入することにより、反応をクエンチする。得
られた懸濁液を０℃にて30分間撹拌し、セライトパツド
で過し、該パツドを塩化メチレンで充分に洗浄する。
液を分液し、水性相を塩化メチレンで抽出する。有機
抽出物を合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、過し、室温にてロータリーエバポレーターで濃
縮して、黄色油状の標記化合物２（ｂ）を得、これを以
下のようにして精製する：該油状物をヘキサン650mlに
とかし、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、０℃にて水性1N
水酸化ナトリウム550mlで処理する。得られた懸濁液を
０℃にて40分間撹拌し、その後、分液して、水性相をヘ
キサンで抽出する。有機抽出物を合し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、室温にてロータ
リーエバポレーターで濃縮して、黄色油状物を得る。こ
の黄色油状物を12％スケリーソルブＢ（SSB）中酢酸エ
チルで充填したシリカゲル上でクロマトグラフイーに付
し、12％SSB中溶液で溶出して、9.59gの標記化合物２
（ｂ）を得る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.73−2.67（m,12H）,3.87（t,1
H,J＝６ Hz）,5.07−5.43（m,2H）,5.67−6.13（m,1
H）。
IR（フイルム）:3370,2925,1450,1020,990,975,890c
m-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.54（25％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｃ） ３−シクロヘキシル−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシプロプ−１−エン 脱気し、窒素を吹込んだ300ml塩化メチレン中（Ｒ）−
１−シクロヘキシルプロプ−２−エノール22.07gの溶液
を、窒素雰囲気下、室温にて、ピリジン塩酸塩0.145gお
よびジヒドロピラン44.4ml（466ミリモル）で処理す
る。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温にて一夜撹拌
し、次いで氷浴を用いて冷却し、水性炭酸水素ナトリウ
ム15mlで処理する。得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナ
トリウム200mlで希釈し、５分間撹拌し、その後分液す
る。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、液を濃縮して、黄色油状の標記化合物
（ｃ）35.0gを得る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.63−2.20（m,17H）,3.27−4.10
（m,3H）,4.67（bs,1H）,4.93−5.33（m,2H）,5.40−6.
13（m,1H）。
IR（フイルム）:2925,2855,1130,1115,1080,1035,1020,
1015,995,980cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.62（25％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｄ） ３−シクロヘキシル−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシプロパノール 脱気し、窒素を吹込み、次いで０℃に冷却した795ml乾
燥テトラヒドロフラン中３−シクロヘキシル−３−テト
ラヒドロピラノールプロプ−１−エン35.0g（157ミリモ
ル）溶液を、テトラヒドロフラン795ml（398ミリモル）
中0.5M9−BBN（９−ボラビシクロノナン）を０℃にて滴
下して処理する。得られた溶液を０℃にて１時間撹拌
し、その後、冷却浴をはずして、室温にて６時間撹拌を
続ける。次いで反応混合物を０℃に冷却し、30％過酸化
水素231mlでゆつくり処理し、次いで3N水酸化カリウム
で一度に処理する。得られた懸濁液を０℃にて35分間撹
拌し、その後、冷却浴をはずして反応懸濁液を室温にて
１時間撹拌する。反応混合物を食塩水で希釈し、分液
し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、食
塩水で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、過し、
液を真空下で濃縮する。得られた生成物を、シリカゲ
ル上クロマトグラフイーに付し、SSB中酢酸エチルで溶
出して、27.19gの化合物２（ｄ）を得る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.63−2.90（m,20H）,3.23−4.13
（m,5H）,4.03−4.87（m,1H）。
IR（フイルム）:3435,2930,2855,1450,1160,1135,1075,
1025,990cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.21−0.38（30％酢酸エチル
／ヘキサン） （ｅ） ３−シクロヘキシル−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシプロパノールの１−Ｐ−トルエンスルホニル誘
導体 ０℃に冷却した136ml乾燥ピリジン中３−シクロヘキシ
ル−３−テトラヒドロピラニルオキシプロパノール27.1
9g（112ミリモル）の溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル25.7g（135ミリモル）で処理する。反応混合物を窒
素雰囲気下、０℃にて20時間撹拌し、その後、氷350gを
添加して、冷却浴をはずす。反応混合物を75分間撹拌
し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を合し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、および食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、
液を室温にて濃縮する。残留するピリジンを、トルエン
を用いて共沸蒸留で除去し、化合物２（ｅ）38.09gを得
る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.63−2.20（m,19H）,2.47（s,3
H）,3.23−4.40（m,5H）,4.47（m,1H）,7.37（d,2H,J＝
10.5Hz）,7.87（d,2H,J＝10.5Hz）。
IR（フイルム）:2930,2860,1600,1445,1375,1175,905,8
15,670cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.48（20％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｆ） （１−テトラヒドロピラニルオキシ−３−ヨー
ドプロピル）シクロヘキサン 実施例２（ｅ）で得た化合物36.74g（92.65ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン1.5ml、アセトン360
mlおよびヨウ化ナトリウム83.33g（550ミリモル）の溶
液を窒素雰囲気下、室温にて20時間撹拌する。次いで溶
液を氷浴を用いて冷却し、ロータリーエバポレーターで
室温にて濃縮して、赤橙色固体を得、これを酢酸エチル
に溶かし、５％水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、次い
で食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、ロータリーエバポレーターで室温にて濃縮して、
黄色油状物を得る。この油状物をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーに付し、SSB中酢酸エチルで溶出し、化合
物２（ｆ）27.47gを得る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.63−2.53（m,19H）,3.07−3.70
（m,4H）,3.77−4.10（m,1H）,4.48−4.82（m,1H）。
IR（フイルム）:2925,2850,1450,1200,1130,1115,1075,
1065,1035,1023,980cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.47（10％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｇ） ジメチル〔（4R）−４−シクロヘキシル−４−
テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル〕ホスホネ
ート 窒素雰囲気下で−40℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラ
ン500mlに、ジメチルアミン9.98ml（96.7ミリモル）を
添加する。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.55Mヘ
キサン中溶液）60ml（93ミリモル）を、温度を−30℃以
下に保ちながら滴下して処理する。該溶液を−35℃にて
15分間撹拌し、次いで−75℃に冷却する。乾燥テトラヒ
ドロフラン50ml中ジメチルメチルホスホネート10.6g（8
5.4ミリモル）溶液を、温度を−70℃以下に保ちながら
滴下する。該溶液を−75℃にて30分間撹拌し、その後、
乾燥テトラヒドロフラン100ml中（１−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−３−ヨードプロピル）シクロヘキサン2
7.29g（77.5ミリモル）を、温度を−70℃以下に保ちな
がら滴下する。反応混合物を−70℃にて１時間撹拌し、
４時間かけて、−10℃に昇温させる。1:1食塩水／水で
反応をクエンチし、分液する。水性相を酢酸エチルで抽
出する。有機相を合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、液を真空下で濃縮する。得
られた生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルで生成物を溶出して化合物２（ｇ）18.1
4gを得る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.63−2.53（m,23H）,3.23−4.20
（m,3H）,3.70（s,3H）,3.83（s,3H）,4.60（bs,1H）。
IR（フイルム）:2930,3850,1450,1245,1200,1130,1115,
1060,1030,990,835,815cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.14（酢酸エチル／ヘキサ
ン） 実施例３ 15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ
−２′,9α−メタノ−4,5,6,16,17,18,19,20−オクタノ
ル−3,7−（１′,3′−インターフエニレン）−PGF
1（式（III）） （ａ） 15−シクロヘキシル−8,12−ジデヒドロ−9,11
−ジデオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−
３−オキサ−11−オキソ−1,4,5,6,16,17,18,19,20−ノ
ナノル−3,7−（１′,3′−インターフエニレン）−PGF
1,15−（テトラヒドロピラニルエーテル） 脱気し、窒素を吹き込んだ実施例２の生成物14.97g（4
2.97ミリモル）および乾燥テトラヒドロフラン424mlの
溶液を−78℃に冷却する。該撹拌溶液に1.51Mn−ブチル
リチウム29.03ml（43.83ミリモル）を20分かけて滴下し
て処理し、次いで−78℃にて１時間撹拌する。脱気し、
窒素を吹込み、窒素雰囲気下で−78℃に冷却した乾燥テ
トラヒドロフラン84ml中2,3,3A,4−テトラヒドロ−５−
メトキシ−２−オキソナフト〔2,3−Ｂ〕フラン（実施
例１の生成物）4.47g（20.67ミリモル）の溶液を、カニ
ユーレを用いて窒素圧下で30分かけて滴下する。得られ
た溶液を４時間撹拌し、その間に徐々に−10℃まで昇温
させる。その後、該溶液に氷酢酸1.23ml（21.44ミリモ
ル）を滴下して処理する。反応混合物を室温にて15分間
撹拌し、65℃にて６時間加熱する。得られた黄緑色溶液
を５℃に冷却し、1M水性塩酸を含有する食塩水で約pH6
に中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、3:1
食塩水／飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲル
上でクロマトグラフイーに付し、6.45g（71％）の標記
化合物３（ａ）を得る。
NMR（CDCl3,TMS）：δ0.70−3.00（m,25H）,3.20−4.33
（m,δ3.83に3Hシングレツト,9H）,4.50−4.83（m,1
H）,6.73（d,2H,J＝7.5Hz）,7.20（dd,1H,J1＝J2＝7.5H
z）。
IR（ヌジヨールマル）:2928,2852,1740,1700,1653,158
5,1471,1451,1441,1252,1371,1076,1031,1024,998,772c
m-1。
TLC（シリカゲルGF）Rf＝0.37（20％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｂ） 15−シクロヘキシル−9,11−ジデオキシ−13,1
4−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−11−オ
キソ−1,4,5,6,16,17,18,19,20−ノナノル−3,7−
（１′,3′−インターフエニレン）−12−エピ−PGF1,1
5−（テトラヒドロピラニルエーテル） 脱気エタノール300ml中実施例３（ａ）の化合物6.45gの
溶液に、10％パラジウム−炭素2.16gおよび無水炭酸カ
リウム0.16gの溶液を添加する。得られた混合物を50psi
にて42時間水素添加し、その後、混合物を1:1セライト
／無水硫酸マグネシウムのパツドを通して過する。無
色溶液を真空下で濃縮して、5.2gの無色油状物を得、こ
れをシリカゲル60を通して過し、20％エキサン中酢酸
エチルで洗浄して、6.45gの化合物３（ｂ）を得る。Rf
0.33（20％酢酸エチル／ヘキサン）。
（ｃ） 15−シクロヘキシル−9,11−ジデオキシ−13,1
4−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−11−オ
キソ−1,4,5,6,16,17,18,19,20−ノナノル−3,7−
（１′,3′−インターフエニレン）−PGF1,15−（テト
ラヒドロピラニルエーテル） 95％エタノール615ml中実施例３（ｂ）の化合物7.7g
に、10％水性水酸化ナトリウム130mlを添加し、得られ
た溶液を脱気し、窒素を吹込み、窒素雰囲気下で7.5時
間還流加熱する。反応溶液を室温に冷却し、真空下で約
2/3の溶媒を除去する。残存物質を食塩水で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。合した有機相を食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、真空下で濃縮す
る。粗生成物を、シリカゲル上でフラツシユ・クロマト
グラフイーに付し、6.5g（84％）の標記化合物３（ｃ）
を得る。
NMR（CDCl3,TMS）δ:0.70−3.67（m,30H）,3.69−4.23
（m,6H,3.83δに3Hシングレツト）,4.50−4.83（m,1
H）,6.80（dd,2H,J1＝J2＝7.5Hz）,7.20（dd,1H,J1＝J2
＝7.5Hz）。
IR（マル）:2929,2868,2850,1737,1588,1470,1450,144
3,1257,1201,1133,1114,1088,1077,1051,1030,1025,99
5,766cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.37（酢酸エチル／ヘキサ
ン） （ｂ） 15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−
ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−1,4,5,6,1
6,17,18,19,20−ノナノル−3,7−（１′,3′−インター
フエニレン）−PGF1 −30℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム1.66g（43.68
ミリモル）に、無水メタノール200mlを徐々に添加し、
得られた懸濁液を10分間撹拌し、乾燥塩化メチレン9ml
および無水メタノール45ml中実施例３（ｃ）の化合物6.
2g（14.07ミリモル）の溶液を、該溶液の温度を−30℃
に保ちながら滴下して処理する。得られた溶液を−30℃
にて４時間、次いで−25℃にて2.5時間撹拌し、その
後、氷酢酸12.2mlで反応をクエンチし、次いで食塩水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、飽和水
性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、真空下で濃
縮して6.9gの無色油状物を得る〔TLC（シリカゲルGF;20
％酢酸エチル／ヘキサン）:5スポツト（最大のスポツト
のRf＝1.7）〕。この油状物をテトラヒドロフラン30.2m
lに溶かし、氷酢酸90.6mlおよび脱イオン水45.3mlで希
釈し、窒素雰囲気下、45℃にて３時間撹拌する。この溶
液を次いで室温に冷却し、食塩水で希釈し、3:2酢酸エ
チル／ヘキサンで抽出する。有機相を合し、食塩水で洗
浄する。全有機相を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、トルエンを用いて真空下で濃縮し、酢酸を
共沸蒸留する。得られた無色油状物をシリカゲル上でク
ロマトグラフイーに付し、1.7gの標記化合物３（ｄ）を
得る。
NMR（CDCl3,TMS）δ:0.70−3.07（m,26H）,3.10（m,3.8
3δにシングレツト5H）,6.67−6.97（m,2H）,7.13（dd,
1H,J1＝J2＝7.5Hz）。
IR（マル）:3359,2926,2852,1587,1477,1472,1450,133
8,1326,1263,1103,1077,1045,1031,772,731,695cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf0.26（50％酢酸エチル／ヘキサ
ン）;Rf＝0.28（20％アセトン／塩化メチレン） （ｅ） 15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,14−
ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−1,2,4,5,6,
16,17,18,19,20−デカノル−3,7−（１′,3′−インタ
ーフエニレン）−PGF1 脱気し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥テトラヒド
ロフラン70mlおよびジフエニルホスフイン2.34mlの溶液
にｎ−ブチルリチウム（1.57Mヘキサン中溶液）8.10ml
（12.72ミリモル）を15分かけて滴下して処理し、室温
にてさらに30分間撹拌し、その後、乾燥テトラヒドロフ
ラン13.5ml中実施例３（ｄ）の化合物1.57g（4.38ミリ
モル）を窒素圧下で15分かけて添加する。該混合物を窒
素雰囲気下で８時間還流加熱し、０℃に冷却し、その
後、ジフエニルホスフイン3.25ml（18.22ミリモル）を
添加し、次いでｎ−ブチルリチウム（1.57Mヘキサン中
溶液）11.29ml（17.73ミリモル）を15分かけて滴下して
処理する。この溶液を室温にて30分間撹拌し、次いで16
時間還流する。ただし、全て窒素圧下で行なう。溶液を
次いで０℃に冷却し、水性塩酸を含有する氷冷食塩水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合し、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、真空下
で濃縮する。得られた無色油状物をシリカゲル60上でク
ロマトグラフイーに付し、50％ヘキサン中酢酸エチルで
溶出して1.5gの生成物３（ｅ）を得る。
NMR（CDCl3,TMS）δ:0.70−3.97（m,28H）,6.00−6.60
（m,1H）,6.63−6.87（m,2H）,7.03（dd,1H,J1＝J2＝7.
5Hz）。
IR（マル）:3316,3071,2954,2906,2869,2851,1468,145
1,1376,1284,1265,1063,1045,706cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf＝0.16（50％酢酸エチル／ヘキ
サン） （ｆ） 15−シクロヘキシル−２−デカルボキシ−２−
シアノ−９−デオキシ−13,14−ジヒドロ−２′,9α−
メタノ−３−オキサ−4,5,6,16,17,18,19,20−オクタノ
ル−3,7−（１′,3′−インターフエニレン）−PGF1 実施例３（ｅ）で得たフエノール1.31g（15.4ミリモ
ル）を、無水炭酸カリウム11.26g（165ミリモル）、ク
ロロアセチルニトリル8.79ml（281ミリモル）およびア
セトン40mlと合する。この溶液を脱気し、窒素を吹込
み、窒素雰囲気下で44時間還流し、20℃に冷却し、1:1
食塩水／水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、真空下で濃縮する。得られた油状物をシリカゲル60
上でクロマトグラフイーに付し、20％塩化メチレン中ア
セトンで溶出して、1.3gの生成物３（ｆ）を得る。
NMR（CDCl3,TMS）δ:0.70−3.00（m,26H）,3.17−3.93
（m,2H）,4.77（s,2H）,6.90（dd,2H,J1＝J2＝7.5Hz）,
7.20（dd,1H,J1＝J2＝7.5Hz）。
IR（マル）:3330,2930,2860,2240,1725（sh）,1685,160
5,1585,1445,1275,1235,1175,1110,1080,1025,975,890,
775,705cm-1。
TLC（シリカゲルGF）:Rf0.40（20％塩化メチレン／アセ
トン） （ｇ） 実施例３（ｆ）で得たニトリル0.97g（2.53ミ
リモル）を25％水性水酸化カリウム19.17mlおよびメタ
ノール57.5mlと合し、脱気し、窒素を吹込む。この溶液
を６時間還流し、０℃に冷却し、氷冷した水性塩酸／食
塩水でpH6の酸性にし、酢酸エチルで抽出する。合した
有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、真空下で濃縮する。得られた固体をCC−４
酸洗浄シリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン中酢酸エチルで溶出して1.06gの固体を得、これを
熱テトラヒドロフランおよびヘキサンから結晶化させ
て、0.589gの15−シクロヘキシル−９−デオキシ−13,1
4−ジヒドロ−２′,9α−メタノ−３−オキサ−4,5,6,1
6,17,18,19,20−オクタノル−3,7−（１′,3−インター
フエニレン）−PGF1を得る。融点117〜118℃。
NMR（CD3）2CO,TMS）δ:0.70−3.00（m,29H）,4.68（s,
2H）,6.60−6.90（m,2H）,7.10（dd,1H;J1＝J2＝7.5H
z）。
IR（マル）:3380,2930,2850,2750,1735（sh）,1710,160
5,1590,1455,1420,1375,1260,1255,1106,1085,1025,101
5,910,895,775,740cm-1。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式III: で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
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US631977 1984-07-18

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