PT94218A - Processo para a preparacao de aminas uteis no tratamento da depressao - Google Patents

Processo para a preparacao de aminas uteis no tratamento da depressao Download PDF

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Description

» Jl
0 presente invento refere-se a aminas que possuem nova aciividad© farmacêutica, a um processo para a sua preparação e a composiçSes farmacêuticas que contêm as mesmas. Hais especial-mente, este invento refere—se a aminas úteis para o tratamento da depressão.
No Reino Unido, a taxa anual relativa á depressão anda à volta de 300 - 400 indivíduos por 10'“' indivíduos da população, dos quais 10™Í5% necessitam de hospitalizaçSo. Ac tua1mente, o tratamento mais eficaz e seguro para as depressões graves implica uma terapia electroconvuisiva CTEC) em que o doente recebe uma série d© choques ©léciricos controlados. No entanto, este tratamento cria compreensiveimente em muitos doentes um medo e apreensão atávicos. Apresenta, também efeitos secundários indesejáveis, nomeadamente perturbações de memória. A fEC apresenta também uma administração cara e demorada, que exige a presença de médicos especialistas, tais como psiquiatras s anestesistas. Como alternativa à fEC, a terapia com medicamentos proporciona um tratamento mais aceitável para o doente, mas aciualmente esta terapia não substituiu a fEC como tratamento óptimo em casos graves, porque nem sempre é eficaz. Há por isso necessidade de novos medicamentos para o tratamento da depressão, especialmente medicamentos com novos modos de acçáo que si mu1em a fEC. 0 modo de acçáo da TEC continua desconheeido, mas nos últimos anos tem-se aprendido muito sobre os efeitos biológicos dos choques electroconvuisivos <CEC> em animais. Em especial, CEC repetidos, dados de formas muitos semelhantes ás utilizadas para se administrar clinicamente a TEC, provoca em roedores alteraçdss nas íunçdss de monoamina. E estas são! aumento do comportamento mediado pelo 5-HT, aumento do comportamsnto
dopaminérgico e abaixamento da ligação e sensibi1 idade do beta--adrenoceptor da ciclase de adsnilato ligada. A última é também observada após tratamento crónico com uma série de medicamentos anti-depressivos.
Os efeitos dos CEC repetidos são presumivelmente uma resposta ou adaptação aos efeitos agudos dos choques. Entre estes efeitos agudos está uma variação acentuada da libertação, síntese e quantidade do ácido gama-aminobutirico (ASAS) no cérebro. Veja-se Sreen A.R et al, British J. Pharmacol., 92= 5-11 e 13-18 (1987) e Bowdler et al, ibid. 78, 291-298 (1982). 0 ASAS é um dos transmissores mais divulgados s abundantes no sistema nervoso central dos mamíferos e desempenha um papel muito importante no controlo da excitabilidade do cérebro. Está igualmente implicado no alívio da ansiedade mediado pela benzodiazepina. Beceniemente, surgiram provas que sugerem que a transmissão do ΑΘΑ8 pode também estar envolvida nos efeitos terapêuticos de alguns tratamentos anti-depress.ivos. Em particular; os novos compostos designados como agonistas do ASAS (por exemplo, fengabina e progabida) mostraram ter em ensaios clínicos preliminares actividade anti-depressiva (vide infra). Consideradas em conjunto, estas descobertas sugerem que intervensdes dirigidas especificamente para a transmissão do A8A8 pode proporcionar a base de novas terapias para o tratamento de pereiurba-çSes a f ec t ivas.
Até á data foram já idsntifiçados três receptores AtíAB do síst-ema nervoso centrai. Estes são5 (í> um receptor AGAEh conhecido por ser principalmente pós-sinãptico e mediador da inibição do aquecimento neurónieo - veja-se por exemplo Stephenson, F. A. Biochem, J., 249 pag. 21-32 (1988); (2) um receptor A6A8r, localizado pré-sinapticamente e que media a
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libertação de uma série de neuro-transmissores, por exemplo noradrenalina e ácido aspáriico, mas não o AGAB - veja-se por exemplo Bowery, Ν.Θ. et al, Nature, 293, 92-94 (í980>; e (3) um autoreceptor A6AB que modula a libertação do A6AB dos neurónios -veja-se por exemplo Mitchell, P.R., e Martin, I.L. Nature, 274 904-905 í 1978); Arbi 11 a, S. í<ana 1, J. L . © Langer , S. 2. Eur . J. -Pharmac., 57, 211-217 (1979) e Brennan M.J.W. et al, Molec Pharmac., 19, 27-30 (1981). A importância farmacológica destes receptores é actual-msní-e objecto de investigação, sendo a maior parte do trabalho dirigida para a procura de medicamentos anti-convulsivos, com um modo de acção que abranja os receptores AQA8. Dois medicamentos que actuam sobre os receptores A6AB, progabide e fengabine, mostraram também possuir efeitos anti-depressivos em ensaios clínicos anti-depressivos - veja-se P.L. Morseili et al, L.E.R.S. Vol 4 (1986) paginas 113-126 e B. Scatton et al, -Journal of Pharm. e Exp. Terapeutics., £41, 251-257 (1387). Os Clitimos trabalhos mostraram que a fengabine possui um modo bioquímico de acção diferente do dos anti-depressivos eonvencionais. No entanto, o mecanismo pelo qual a fengabine exerce as suas acçfíes anti-depressivas não se tronou ainda muito claro. Pensa-se que é proveniente da acção ASfiBérgica, muito provavelmente nos receptores AGAB^.
No caso da progabide, Morseili et al também atribuiu o efeito anii-depressivo a um aumento da transmissão ASABérgiea.
Na ped i do de pa ien te Br i tâni co c o-pendente 88 í 3185.9, depositado em 3 de Junho de 1988, é posto em evidência que o efeito anti-depressivo da. progabide e da fengabide resulta de facto da sua acção agonista no autoreceptor AôAB. 0 autoreceptor AftAB ê capaz de regular a libertação do ASAS dos neurónios *
ASASsrgicos, o que significa que um agonieis no auiorecepior diminuí a libertação do A8AB, provocando por isso a diminuição da função A6A8, i.e. uma acção oposta a tíos aginistas A6A8^. Inicialmente, acreditou-se que o auiorecepior possuia a mesma farmacologia que a do sitio Α6ΑΒΛ - veja-se Holec. Pharm, 19, 27-30 (1981). Nós descobrimos que o auiorecepior A8A8 tem a sua própria farmacologia distinta e que existem compostos que possuem aci-ividade agonisia selectiva no auiorecepior AGA8. Estes compostos têm uiilizaçSes medicinais valiosas.
Existem também provas que os compostos que actuam no receptor de bensodiazepina como agonistas invertidos diminuem a função A6A8 no cérebro e deste modo aumentam a transmissão de acetiIcolina. Alem disso, provavelmente como uma consequência destas acçSes, eles facilitam a memória em animais e no ser humano (veja-se Sarier. M. et al. -'-‘Trenos in Nauroscience, ij_ 13-17, 1388). Pensa-se que os compostos que actuam selectivamen-ie como agonistas do auiorecepior A6AS têm acedes semelhantes, tais como a actividade nootropica (por exemplo maior vigilância e conhecimento> e são por isso úteis para o tratamento de perturoa-çSes resultantes de insuficiência cerebral e demências.
Oeste modo, este invento proporciona um composto para utilização como um farmacêutico com a fórmula;
Ar-A
E ou um seu sal, em que E representa hidrogénio, alquilo inferior
ι
diferentes (incluindo heieroarilo) que são facultativamente subsiiiuídos, por exemplo por um ou mais subsiiiuinies normalmen-te utilizados na química farmacêutica, tais como alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio, haloalquilo inferior, haloai-cóxi inferior, ciano, amino (incluindo amino substituído por exemplo amino mono- ou di-alquiio inferior) e nitro; A e fi~ são grupos de alquileno iguais ou diferentes que possuem um ou dois átomos de carbono de ligação de Ar ou Ar“ a H e que são faculta-tivameríte substituídos por alquilo inferior e/ou que são faculta-tivamente substituídos por arilo, B é um grupo alquileno de 3 ou 4 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por alquilo i 1 '7 inferior] D representa halogénio, OH..,, CR"R'“hH..t, SO...H ou "/ ; --SO.-j\|R'“'R' , em que R" e R"' são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior e R1"' e são cada independentemente um hidrogénio, alquilo ou aralquilo inferior de 7 a 12 átomos de carbono, ou R& e R' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel de 5 ou 5 membros, por exemplo pirrolidina ou pipsr idin&. Pelo termo "inferior" pretende-se sigriificar um grupo que contém 1 a 6 átomos de carbono;exsmplos de alquilo inferior são meti lo, etiio, propilo e butiio. Exemplos de 0i são halogénios tais como flúor, cloro ou bromo. Exemplos de Ar e Ar“ são grupos de arilo mono- ou bi-cíclicos tais como grupos de arilo carboxilicos de 6 a 10 átomos de carbono (por exemplo fenilo ou naftilo) e grupos heteroarilo de 5 a 10 átomos de anel, nos quais o het-eroâiomo ê escolhido entre oxigénio, azoto e enxofre (por exemplo piridina, furano, ou tiofeno), ou grupos aromáticos contendo dois ou mais destes heteroátomos (por exemplo tiazolilo). Os grupos heteroarilo bicíclicos são exemplifiçados po r qu i no I i na. e benzo f u r ano .
Exemplos de A e A-1 sâ'o independentemente -(CH._.> - z m facultativamente substituído por alquilo inferior e/ou arilo em que m é Ϊ ou 2. Be preferência, A e A" são independentemente ’-ί CHR'“~ em que R" é hidrogénio, alquilo inferior, por exemplo meti lo ou eiiio, ou arilo facultativamente substi tuído, como definido para Ar, por exemplo fenilo. Exemplos de 8 slo “0Ηο0Ηο€Ηο- e um grupo substituído por alquilo inferior tal como meti lo. Por exemplo, B representa ou :J d x x C CH,~.> . s. O s.
Exemplos de RA ε/ou R' são hidrogénio e meti lo.
Um outro aspecto deste invento proporciona um composto de formula la ou um seu sal como definido anteriormente. Este invento também proporciona um composto de fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente acsi tável.
Os compostos de fórmula Ia, como definida anteriormen-te, possuem actividade farmacológica, a qual afecta especialmente o sistema nervoso. Em particular, os compostos de fórmula Ia sá'o inibidores da libertação do ácido gama aminobutírico CAGAS) dos terminais do nervo por meio da acçâo sobre o autoreceptor AGAB.
Uma série de composto mostraram anieriormente ser agonistas do autoreceptor ASAB, por exemplo muscimol, isoguvacine e ÍHIP (veja-se Merck Index í'383 N£ 3214), mas estes compostos não são sslsctivos, dado que são também activos para outros receptores AGAB Cí.e. Α6Α8ή e/ou AGA8~). Pelo que se sabe até â M & data, não foi atribuída qualquer utilização medicinal aos compostos atrás mencionados com base na sua actividade para com o autoreceptor AGAB.
Os compostos que apresentam propriedades selectivas relatívamente ao autoreceptor AGAS são desejáveis, por que a actividade adicional para com os outros receptores AGAB pode
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causar muitos efeitos secundários tais como um efeito sedativo e um efeito adverso sobre o vigor muscular.
Os compostos de fórmula Ia apresentam actividade para com os autoreceptores ASAB, mais especialmente apresentam actividade a-gonisia, como é demonstrado pelos procedimentos de ensaio in vi iro padrão. Vantajosamente, os compostos de fórmula Ia parecem ser selectivos dado que apresentam pouca ou nenhuma actividade nos receptores A6AB£i ou ASA8C,. Os seguintes procedimentos de ensaio foram utilizados para medir a actividadel (a) nos autoreceptores A6AB e nos receptores A6A8,-, por inibido da libertação provocada, por potássio do A6A8 e da noradrenai ina, do córtex de um ratazana in vitro (Procedimento 1); e (b) nos receptores AOAEh por despolarização do nervo vago de uma ratazana isolada, (Procedimento 2). ÊJ:.^.sdimsiii;.o.....(j,l
Prepararam-se fatias (0,25 x 0,25 x 2,0 mm) de córtex cerebral de ratazanas por utilizado de um cortador de tecido
Hcli^ain. As fatias são incubadas numa solução de Krebs- q —7 ϊ á -Henseieit que contêm iI“Hl~AôAB (10 rí) e .C~ CJ-noradrenaiina (10 'rí) na presença de ácido amino-oxiacético (AA0A) (10 '"'),
.....p, --A pssqiíms (10 ~M> e ácido ascòrbico (10 ’h), durante 20 minutos a 37°C. As fatias são lavadas com 5 mi de alíquotas de uma solução gs Krebs-Henseleii e são transferidas para 10 câmaras de sobreiu-são (volume de 300 pl). As fatias foram submetidas em contínuo a sobreíusão com uma solução de Krefos-Hsnseleii (0,4 ml/min) que continha AA0A (10 e fracçóes do sobrefundido, recolhido todos os 4 minutos. A libertação do transmissor é induzida por exposição durante 4 minutos a uma solução de !<refos~Henseieii contendo potássio 2SmM (com a redução concomitante em sódio para manter a osmo lar idade) após 68 (S^) e 92 (8..,) minutos de sofcrefusão. 0 * *
1 ο composto em estudo é adicionado ao meio de sobrefuslo 20 minutos antes do segundo estimulo por meio de potássio. A radioactivida-de residual das fatias no final do ensaio, conjuntamente com aquela existente nas fracçSes de sobrefundido, é medida por contagem da cintilação num liquido por utilização de um programa de "iabel" duplo para o tritio e carbono-14. Cá1cu1os; A quantidade de radioactividade (quer no tritio, quer no carbono-14'} de cada fracçSo é expressa como uma percentagem da respectiva radioactividade total no tecido no inicio do período respeci i vo de rec o1ha. A quant i dade de radi oac t i vi dade i i ber tada acima da quantidade de referência de base pelo potássio crescente é calculada e obtêm-se a relação S2/S1. A relação 82/Sí das fatias tratadas com o medicamento é expressa como uma percentagem da relação 82/Sí do controlo. Para os compostos que conseguem uma inibição de 30¾ ou mais, calculam-s© os valores ρϋ.~, a partir de curvas de inibição da libertação versus concentração do medicamento. A incapacidade em inibir a libertação da noradrena-lina indica que a molécula não apresenta actividade agonista AíriAB,.,. te£Mi»imto...i21
Mataram-se ratazanas machos Sprague-Dawley (250-400 g> por meio de uma pancada na cabeça e deslocação cervical. Os nervos vagos cervicais são transferidos para uma solução de Krebs à temperatura ambiente e removem-se os revestimentos dos tecidos cor juriti vos. Os nervos vagos sso colocados em banhos de Perspex em dois compartimentos para permitir o registo extracelular das despoiarizaçfíes induzidas pelo agonista. Cada nervo projecta-se a partir de um compartimento para o seguinte através de uma ranhura cheia com gordura, a qual serve para isolar os compartimentos uns dos outros. 0 potencial de c.c. entre os compartimentos é registado por meio de eléci-rodos de prata-prata, cloreto em pontes de salina-âgar s é visualizado num polígrafo de
Srass. Um compartimento é submetido confcinuamente a sobrefusSo <5 ml/min) com uma soluclo de Krebs a 27°C, à qual se adicionam medicamentos agonietas e antagonistas. 0 segundo compartimento permanece cheio apenas com a solução de Krebs. As curvas nlo acumulat?.vas de concentraç-So-reacçSo para ο ΑΘΑ8 (10 “ a 3 x -Â 10 Ή.* sêo obtidas por utilização de um tempo de contacto s um período de lavagem de 10-20 minutos e acçíao do composto de ensaios é comparada com a do A6AB.
Nos ensaios atrás mencionados, os seguintes compostos representativos produsiram os seguintes resultados!
Autoreceptor ASAB
Inibido da libertação de no radrena1i na â_Lálfj±__
Despolarizado do nervo vago de ratazanas a ______i£Í.n_______ N~8uiil-N-meti1- 6,3 -4- c 1 orobenzeno" me tanam i na N-Butii-N-meti1" 7,0 òenzenometana-m i na N, N-~bis-~í 4-c lo- 6,8 robenzi1)buii1-am i na N~Buii Idiben- 6,2 zilamina N,N-8is(feni1- 6,0 meti 1 )-· 1,4-~-d i am i nobu tano nenhum e f eito nenhum
7.Q nenhum efeito nenhum efeito nenhum efeito nenhum efeito nenhum efeito nenhum efeito nenhum efeito nenhum efeito
Este invento também proporciona processos para preparação dos compostos do invento. 13
Os compostos de fórmula Ia podem ser preparados por qualquer um dos sequintss processos; aIquilação de um composto de fórmula II, lia ou Ilb em que Ar, 1 um composto e A sao ( apropriadc
Ar-ANH-E 11 —λ_í\ s u _ c« _ n ^ 7 J H X1 n i ί i { i»· tuf E-NH-B-D'* I Ib omo f i n i *dos te de fórmula III, II
Io r men t I a ou I A t 'Sm· IVi !b; ia 1 —B—D" cm? E”-ha1 (Illa) (IIIb? Aí.....A-hai em que &, i"· í * *4 {jjj t^s c omo defini dos an te riormen te; haI rep r esenta cloro ou br omo e E1 é E ex :cep t*o h Í díOiEllri)") X O } p’0.1*3, í~ }, ΟΠδΓ Um composto de fórmula I a em que D1 é CH0 ou SO^NR^R!} b ) a i qu i 1a v So redu i i va de um c ij; p.'· !J Jji ij £j 0 j’ Q ;1Γ; i .·"/ II, I Ia o ϊ Ib, c omo de f i ni do an te r i orment©, por u t i 11 :oa.ç Is o de um c empes»1 apro !p v* i a do i de fórmula IV, TU-. IVb
J .~J 1HC-B A ”0“ 11V ) Πί-ϊί"·—C"“ C ΐ \À-;') IHOA^-Ar (IVb em que D'” é c omo de f i n i do a n te r i oi rmente, E*" é aIqu i1 o de X a S â tomos cie carbono ou Ar , A" e e &~ é uma c ade i a oe aí a qu Í X 8ΠΟ de 2 ,*·.« » f·. v . iv. ·~. „«· «.»**...·? ·-* ϋΛ »_··«.*tílW ÍSÍ de carbono facui ta t ivamente -,. 14 -
sufostitu idos por alquilo inferior, na presença de um agente de redução tal corno cianoboroidreto de sódio, para produsir um composto correspondente de fórmula Ia, em gue 0 έ CH._. ou c 7 -3 so2nfTr· ; ou <c) redução de um composto de fórmula i'V>
Ar-A-N-B-d* j r4-co cv> em que D’~' é CH_, CRiR^NH._, ou COÍMH..,, Rf5' á alquilo de 1 a 5 átomos o - , - de carbono ou Ar “-A""-; Ar, Ar“ , A e b são como ds? inidos ante··™ 2 riormente e A representa uma ligação diroclã ou um alquileno de í átomo de carbono facultativamente substituído por alquilo inferior s/ou arilo para proporcionar um composto correspondente de fórmula Ia, como definido anteriormente, em que D4 é ou 1 d 4 4 CK"R“MH0 e E á R CH.-., em que R é como definido anteriormente, OLí <d> redução de um composto de fórmula <VI1 A r - A-M-CO-B ^ --0° !
E < VI > em que Ar, A e E são como definidos anteriormente, D" é como definido anteriormente e B“ é como definido em relação á fórmula para proporcionar um composco 11 i
Λ
.. ! C : or r esponoen ;:>rπ!·..! í a .1 que B é -01-1,..,8“- e D" é CH.-, ou CR“R"‘ímH.-,.!
-A~0H ( U J í '3 com uma amina rie for!ííu.1 a.
EhíH
B~D i
( VJ T T em que Ar, A, teriormente e 0“ .•ri,.. presença de um ácido, por exemplo H..,80,, para proporcionar um í c ompos tr
fórmula 1 em que D i 'L| ou sr I í (f) realização de uma reacção de Mannich com um anião de oe fórmula Ar", formaldeído e uma amina de fórmula VIII proporcionar um composto de fórmula la em que D~ é CH.., ou ig) halogenação de um composto de fórmula
Ar-A
E
'V
N-B-OH em qU© ΑΓ í H ,1 *3 L“ ss«iO como de T i Π idos anter iorme POi 1 U t-1 J. X :£. Ç 3. G Q 0 i, 1 *j rtó to de ti on 1 i O; oxic1o reto ou ácido HX ©m qu© X Ê: ha 3. ogén io, para se obter fórmula Ia em que D“ é haiogénio ΡΟΓ s :omp PB 5 de um composto de fórmula
Ar-A
\ 12 1 N-B-CR R -D / Ί em que D" é hsi oqÉVl í O t por oxofiíp 1 o exore*; cor» í i > um azeto de metal alc o. J. i no, seguido por hidrogenaçloj por exsm pio H,..,/Pd., OU (ii) real 1 λ£{& ÇaO Q8 Ufô& síntese de 6abriel, para· se obter Uflí composto cor r © s ρ ; O VIO 0 Y) t0 í . O© *f Ô r fftU Λ ·£& j. s. nc*. que». 1 0 © MH..,
OU
(i) redução de um composto de fórmula
Ar-A
N-B-CN
Ar, A.· E e 8 são como definidos anteriormente, por exemplo por utilização de hidreio de alumínio e iítio, para se obter um composto de fórmula Ia. na. qual D" é — CH...,ΝΗ; ou (j) oxidação de um composto de fórmula
Ar-A -b-sh na. qual Ar, A fi r-i} Oizi í*o E são como definidos anteriormente para se 1 r-oter um composx-o correspondente oe Tórmula I em que u é ó>U.~.H, ou reacção de um derivado reactivo de um composto de fórmula
Ar-A n_b-so3h
E a ,L r4r : Ϊ~Ί I íÍ" O ;Z> S d!! na d© fórmula 3mo definido· αΠ er i rmenfc COÍíl Uííío. HNR f a se obter um composto correspondente de fórmula I em que D* é Ρ*ιΓ\ Γν c idi f i cação um c ompos t o da fórmula ía para se obter um jnm ***, 1 de adição da ó. C i OO ; OU nau i r a 1 i c âío de um sal de adiçao W. '.Μ ώ do para se Obt: er a forma oa dasa livra Γ s a. c ç a! o d e LíífTí d C^iíff^OOÍsí tO d ararfiiUxa i I como anc-er iormente i n i do com uma sul to via cie for mu 1 a o ó
%
O ··· 13 em que S é como anteriormente definido, para se obter um composto de fórmula I em que 0“ é S0.....H ou um seu sal. ♦u”'
Relaiivamenie ao processo (a), a reacção pode ser realizada convenientemente na presença de um solvente inerte e de uma base tal como smina terciária dpor exemplo diisopropiletiI-amina), com aquecimento de necessário. Exemplos de solventes inertes adequados são dimetilformamida, acetonitrilo e dimetil-sulfóxido.
Relativemente ao processo db), a alquiiação redutiva é realizada convenientemente num solvente inerte, dependendo do agente de redução, e sem aquecimento. Quando o agente de redução é o cianoboroidreto de sódio, o solvente pode ser um álcool aquoso tal com etanoi aquoso. A hidrogenação catalítica pode ser utilizada por utilização por exemplo de Pd/C e de um solvente alcoólico, por exemplo etanoi.
Os processos dc> e (d) podem ambos ser realizados por utilização de um agente de redução adequado, por exemplo hidroga— nação iónica veja-se Kursanor et _slL» Syntesis 1974, Vol. 9, 633-651. Podem-se empregar outros agentes de redução, por exemplo difaora.no, níquel de Raney ou LiAiH., . 0 processo (k) pode ser realizado num solvente inerte por formação de um derivado reaciivo do ácido da fórmula XIII in situ dial como haieto de sulíonilo preparado por adição de PC1E). A fim de evitar a quaternizaçâo interna, o intermediário reactivo iniciai não é purificado, mas é imediatamente tratado com a amina de fórmula XIV. 0 processo dm) pode ser efectuado por reacção dos materiais da partida num solvente inerte sem aquecimento.
'} ~
Os materiais de partida de fórmula II empregues no processo (a) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos, por exemplo por redução de uma amida de 1 fórmula Ar-A-NHCO-E" em que E" tem um grupo ϋΗ.-, menor do que i£.
Os compostos de fórmula V podem ser preparados por acilação de um composto correspondente de fórmula Ar-A-NH-B-D1 por utilização de um cloreto ácido de fórmula R4€0Ci. Os compostos de fórmula Ar-A-NH-B-D" podem eles próprios ser preparados por alquilação de aminas de fórmula NH.-.-EH31 por utilização de um baleio de fórmula Ar-A-hal.
Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por acilação de aminas de fórmula Ar-A-NH-E por utilização de um 1 1 1 cloreto ácido de fórmula CICU.em que tT tem o valor definido no processo (d1.
Os compostos de fórmula XII podem ser preparados por hidrólise do sal de isotiourónio correspondente na presença de uma base, por exemplo NaOH. 0 sal de isotiourónio pode ser 1 preparado a partir de um composto de fórmula I, em que 0“ e halogénio, por utilização de iioureia.
Os materiais de partida para os processos descritos aqui, ou são compostos conhecidos, ou podem ser preparados por métodos análogos ao da preparação de compostos conhecidos. c í tr ico,
Em qualquer uma das reacçfíes atrás referidas, os compostos ds fórmula 11' e Ia) podem ser isolados na forma de base livre ou como sais de adição de ácido, conforme for desejado. Exemplos destes sais são sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis tais como ácido clorídrico, bromidrico, iodrídico, sulfórico, fosfórico, nítrico, acético, cítrico, tartá.rico, fumárico, succínico, malónico, fórmico ou maléico, ou âc idos organossulfónicos tais corno ácido metanossulfónico ou tosilico.
Quando os subsiituintes ácidos também se 'encontram presentes, ê também possível formarem-se sais com bases fortes., por exemplo metais alcalinos Ctais como sódio). Estes sais dos compostos de fórmula I e la estão incluídos dentro do âmbito des te i nvento.
Os compostos de fórmula XI1 e os precursores de isotiou- ·· rónio (i.s. os compostos de fórmula I em que 0" ê -SH ou -SC(MH)NH..:, estão também dentro do âmbito deste Invento.
Alguns dos compostos de fórmula la sao conhecidos. Os novos compostos de fórmula la estão dentro do âmbito deste invento.
Este invento também proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula Ia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente acei tável.
Para as composições farmacêuticas, pode-se utilizar qualquer veiculo adequado conhecido na técnica. Numa tal composição, o veiculo pode ser um sólido, um liquido ou uma mistura de um sólido & de um líquido. As composiçdes na forma sólida são pós, comprimidos e cápsulas. 0 veículo sólido pode ser uma ou maís substâncias que podem também actuar como agentes aromatisantos, lubrificanies, solventes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desintegrantes de comprimidos; ele também pode ser um material de encapsulamento. Nos pôs, o veiculo ê um sólido finamente dividido que se encontra em mistura com um ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente activo ê misturado com um veiculo que possua as propriedades liqantes necessárias nas proporções adequadas s é compactado para a forma e dimensões desejadas. Os pôs e os comprimidos contêm de preferência desde 5 a 99%, de preferência 10-80%, do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, meti! celulose, cartooximeti1 celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão e manteiga de cacau. 0 termo "composição·" pretende significar a formulação de um ingrediente activo com um material de encapsulamento como veiculo, para produzir uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outro veiculo) é envolvido por veículos, o qual está assim em associação com ele. As pílulas estão igualmente incluídas. fts composições na forma de líquidos esteri1izados podem ser soluções esterilizadas, suspensões, emulsões, xaropes e elixires esteri1izados. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num veiculo farmaceuticamente aceitável tal como âqua esterilizada, um solvente orgânico esterilizado ou uma mistura de ambos. Os ingredientes activos podem ser dissolvidos frequentemente num solvente orgânico adequado. Por exemplo, propileno glicol aquoso contendo 10 a 75% em peso do glicol é normalmente adequado. Podem-se preparar outras composições por dispersão do ingrediente activo finamente dividido numa solução aquosa de amido ou de carboximeti1 celulose de sódio, ou num óleo adequado, por exemplo óleo de amendoim. A composição pode ser administrada oral, nasal, recta! ou parentericamenie.
De preferência, a composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária e pode ser sufc-dividida em doses uni tâ r i as c on tendo quan i i dades ap r op r i adas do i ngr ed i snte ac i i vo j a forma ds dosagem unitária pode ser uma composição embalada, em gue a embalagem contém quantidades especificas de composições, por exemplo pôs embalados, frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, uma pílula ou um comprimido, ou pode ser um número adequado de qualquer destes na forma de embalagens. A quantidade de ingrediente activo numa dose unitária de composição pode variar entre 1 e SOO mg ou mais, por exemplo 25 mg a 250 mg, de acordo com as necessidades particulares e com a activida.de do ingrediente activo. 0 invento também compreende os compostos na ausência de veiculo, quando os compostos estão na formai de dosagem unitária. Com base em resultados obtidos em estudos com animais, a gama ds dosagem para o tratamento ds seres humanos com um composto ds fórmula I variará entre cerca de 1 mg e 2 g por dia, dependendo da aciivídada do composto .
Os seguintes Exemplos ilustram o invento e os processos para a preparação dos compostos do mesmo.
exeíifio-1 SízêyMJliArclQ..^^
Uma solução de M-fauti 1—4—c 1 orobsnsan;ida ¢2,26 9; 0,011 mmoie) em THF (25 mi) foi adicionada lentamenie a cima solução galada de complexo S.-.H.--fHF 1, Ori <45 ml; 0,045 mole) sob uma
*£ 'O camada de azoto. Depois da adição ter terminado, a mistura foi agitada e aquecida até ao refluxo durante 3 horas, foi arrefecida e decomposta por adição gota a gota de HCi aq. conc.-água l!l (10 mi). A mistura foi então evaporada num evaporador rotativo a 60* durante 1/2 horas, para decompôr os complexos de boro-amina. 0 resíduo foi recolhido em água, foi basifiçado fortemente com NaOH aq. e foi extraído com CH.-,C1..:, <3 x 25 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, foram secos (HgSCi,), foram filtrados 4 e evaporados para se obter n-buti1-4-clorobenzenometanamina (1,79 g) sob a forma de um óleo. 0 óleo foi convertido no sai ciori- drato do composto do titulo (1,98 g) por cristalização a partir de HCi etanôlico e acetato de etilo, pf 250-252° após fusão e ressoiidificação a 203-207°.
Cj.jH.^ClN.HCl requer! C, 5β,4; H, /,3; N, 6,0.
Encontrado! C, 56,4,‘ H, 7,4; N, 6,2¾. O.ÍHPLQ_2 íibll-Heti Ibuti 1 )~4~e lorobenzenometanamina
De uma maneira análoga à do Exemplo 1, uma solução de N-(l-metiIbuti1)-4-clorobenzamida (2,26 g; 0,01 mole) em THF seco (25 ml) foi feita reagir com uma solução gelada do complexo Β,^Ηρ-THF 110M (4,5 ml; 0,045 mole) sob uma camada de azoto, para se obter o composto do titulo sob a forma de um óleo. *
0 óleo foi convertido no sal cloridrato (1,SS g) por cristalizacSo a partir de HC1 etanólico © acetato de etilo, pf 170--171°. C,.-,HlftCii\!.HCl requer: C, 58,1; H, 7,7; N, 5,6.
Encontrado: C, 58,2; H, 8,0; M, 6,0¾. EXEE£L0_3 0© uma maneira análoga è do Exemplo i, uma solução ds N-butil-N-meti1-4-clorobenzamida (4,49 g; 0,02 mole) em THF seco (50 mi) foi feita reagir com uma solução gelada de complexo de difoorano-THF 1,0M (90 ml; 0,09 mole), para produzir o composto do título que foi convertido no sai cloridrato e foi cristalizado a partir de acetato de etilo (1,51 g; 65,7%), pf 136-138°.
Aná1i se
Ci.-lii1N.HC1 requer: C, 58,1; H, 7,7; N, 5,6.
Encontrado; C, 58,3; H, 7,7; N, 5,8%. EXEMPLO......4
Adicionou-se gota. a gota cloreto de benzi lo (1,15 mi: 0,0í mole) a uma solução gelada s agitada vigorosamsnte de ft-metiIbuti lamina (10 ml; muito excesso) em etanol (30 ml). A solução transparente foi então mantida â temperatura ambiente durante dois dias, foi evaporada até â secura, o resíduo foi recolhido em água e HCi diluído e foi lavado com éter (2 x 25 ml) e os extrac tos combinados foram secos (rlgSth.). A filtração e a evaporação produziu um sólido amarelo (1,68 g> que foi convertido no sal de HCl com HC1 etéreo. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi rscristalizado duas vezes a partir de acetato de etilo para produzir o composto do titulo sob a forma de cloridra-to, 1/4 hidrato (0,6 g), pf 115-118°.
AnMlss. C12HiqN.HCl.1/4H20 requer; C, 66,0; H, 9,5; N, 6,4.
Encontrado; C, 65,6; H, 9,5; N, 6,4¾. 1 ata 1 na
Uma solução de N-n-buti l-i''4-(4-c lorobenzi 1 )-4~clorofeen™ zamida (2,9 g; 8,6 mmoles) em tetraidrofurs.no seco (25 ml) foi adicionada a uma solução 1,0M de dibora.no em ietraidrofura.no (43 mi; 43 mmoles). A mistura foi agitada durante 1/2 horas a 0°, depois foi agitada e aquecida ao refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura foi decomposta por adi cio cuidadosa de HCl concentrado aquoso l;l (20 ml) a 0°. Os solventes foram evaporados e o resíduo branco, que foi fortemente complexado com boro, foi agitado e aquecido até ao refluxo com HCl aquoso concentrado .1; 1 (70 ml) durante 7 horas e um quarto. Após arrefecimento, obteve-se um óleo pesado que se separou entretanto. 0 óleo foi extraído em dicloromentano (3 x 25 mi) e os extractos combinados foram lavados com salmoura e foram secos íílgSCL). A filtração e a evaporação produziu um xarope amarelo pálido (1,41 g). foi 0 xarope extraído em foi convertido na d i c1ororneiano. base Após livre com NaOH aquoso secagem e (ilgSO.,) 4 e
& i U i »30 f o i convertiao no sa al Uf c on'i -iC 1 eiér Dn J'* t. % f solvente foi evaporado e o resíduo foi rec ri si-a i izado a acetato o o s c- i ι o o r o r para pr*3*3usir, esn oiuss colbei t>ss, o cosípos-· to do ti iulo sob a. fornia do sal cloridrato (0; 33 g). pf 174—Í7S0.
Aná1i se ii i.· 1 .··< . H\.· X V Ϊ* ί C ; XO λΧ X 60;3! H; 6;2; N ; *·.! U Encontrado d C; 60,3; H, 6,2j i η . 4,2% EXEMPLO 6-10 Por processos tHi í~íÁi X SOS X desi r. r i to "i i—. %
Ar-CH. 'N-nC^jHg CH' em que Ar tem os seguintes s i gn i f i c a dos 28 28 Ponto......àê-ÍMSãã.
EkS!m£lÍO...M ÔL
XV 4-hidroxifenilo 2-me tóx i - f en i I o
4-c loro-2--metoxi feniloC 2S-d i me i i 1 f en i 1 o 4 -am i 110-5- c 1 o r o--2-metoxí feni lo 135-137-0 Chemioxalato liem i -h i d r a to >
121"123°C <oxa!ato, hidrato) 142-144° (oxalato)
83-84,5°C <maieato) 167-174°C <dec) <dicloridrato) EXEMPLO-i! i±^«MMibenz^
Uma solução de N,hi-d ibera:!ibutiramida <2,67 g) em tetraidrofurano <10 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma. suspensio agitada de hidreto de alumínio e lii-io <1,52; g) em tetraidrofurano <40 ml) a 30°C. A mistura foi submetida ao refluxo durante 14 horas e foi temperada por adicto gota a gota de água <1,61 mi), hidróxido de sódio aquoso 2N <3 ml) e água <3 ml). A mistura de cor branca foi agitada ê. temperatura ambiente durante 1 hora e foi filtrada. 0 resíduo foi lavado com tetraidrofurano <2 x 10 ml) e o filtrado e as lavagens combinadas foram concentrados no vácuo. Adicionou-se éter diisopropí1ico <50 ml) e a mistura foi lavada com cloreto de 29 sódio aquoso saturado <1 x 10 ml)* foi seca <Na,..,SO^) e foi concentrada no vácuo para produzir um óleo alaranjado <2,43 g>. 0 produto foi cromatografado sobre sílica com eluenie de éter diisopropl1ico e foi destilado bolha a bolha para se obter o composto do titulo sob a forma da base livre <1,82 g, 72%, ps lS0°C/0,5 mm-Hg. Então adicionaram-se éter <20 mi) e cloreto de hidrogénio etéreo <5 ml). A mistura foi concentrada in vácuo e o produto foi cr istalixado lentamente em éter á temperatura ambiente para produzir o sai hemi-hidrato de cloridraio <1,79 g>, pf 131-133*0.
Hnâj C,RH2;J\í.HCi .0,514..,0 requer; 0, 72,35; H, 8,1; N, 4,7%.
Encontrado; C, 72,6; H, 8,3; N, 4,6%.
exeíTLãAZ N,N-D i bsnz i1-d iami nobutano
Uma solução de HCi de 4-<N,N-dibenzilamino)butiramina <0,01 mole) em THF sec o < 5o ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de LiAlH,; <3,25 g; 0.08S5 mole) em fHF seco <50 ml). A mistura foi agitada e aquecida ao refluxo durante 2 horas, foi arrefecida e depois foi decomposta por adição gota a gota de água <3 ml), NaGH a 15% <3 mi) e água <9 ml). Após filtração, o filtrado foi seco < ng-SO ^), foi filtrado e foi evaporado para produzir um óleo <2,95 g). 0 óleo foi dissolvido em etano! quente <5 mi) e foi tratado para se obter um óleo <2,95 g). 0 óleo foi dissolvido em etano). quente <5 ml) e foi tratado com ácido oxálico <1,0 g; í equivalente). A solução foi filtrada a quente, foi diluíeis com acetato de etilo, foi arrefecida e os cristais foram recolhidos por filtração. A recristalização dupla a partir de etanoi-éter produziu o sai de etanodioato a 3/4 <1,34
g) como cristais cremes muito claros, pf í56-167° <dsc., amacia acima do ÍSO°C). ÔBÈllMÊ. C; 63,7; H, 7,7; IM, 63,3; H, 7,7; N, 8, 8,3¾. 1«. C R.,. 3/4 < COOH )... 18 24 2 2 requeri
Encontrado; C, êmêlíljs N ».NrB i s - < 4-c 1 orobenzi 1) - í ,4--di am i nobutapo
Uma solução de 4™CN, N™his™<4™c lorobenzi 1 laminolbuií ro-nitrilo <2,2 g; 0,0066 mole) em THF seco <25 ml) foi adicionada gota a gota a uma solucâo gelada de ΒΗ.-,-THF 1,011 <40 ml; 0,04 mole) sob uma camada de azoto. A mistura foi entSo agitada e aquecida até ao refluxo durante 7 horas. Após o arrefecimento, a mistura foi decomposta por adido gota a gota de HCi concentrado™ -água í;l <30 mi). Os solventes foram evaporados in vácuo e o resíduo sólido foi fervido em água <50 mi) e H.....S0., <20 ml) x 4 durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura foi tornada básica com ÍMaOH aquoso, foi extraída com CH.-:C10 <3 x 30 ml) e os extractos combinados foram lavados com água e foram secos <MgS0,,). A filtração e evaporação produziu uma goma <1,53 g) que 4 foi cromatografada sobre sílica eiuída com acetato de etilo puro. A eluiçáo posterior com uma solução de 2¾ de Et^N, 20% de EtOH e 78% de acetato de etilo produziu uma goma <1,52 g) que foi dissolvida em etanoi quente e tratada com um equivalente de ácido oxáiico, e que foi diluída com éter e arrefecida. A cristaliza™ cão deu-se lentamente para produzir um sólido que foi recrista™ lizado a partir de etanoi para se obter o composto do título sob a forma do sal de oxalato a 3/4 <0,76 g), pf 158-166° <decomp.).
AiTâ.t I'58 CÍOH^Cl?N?.3/4CC00H)? requer; C, 57,3; H, 5,85; N, 6,3¾.
Encontrado; €, 57, 3; H, 6,0; N, 7,0¾. EXM£L0_iá ^ fir. < 3-c laragcaellidifaanzllaailDa· 0 composto do título sob a forma, do sal cloridrsto foi preparado por halogenação de hí-O-hidroxipropi 1 )dibenzi lamina por utilização de cloreto de tioniio, pf 118-121° (dec.). ênàllMM. 0, . HC1 requer; C, 65,8; H, 6,8; N, 4,5%.
Encontrado; C, 65,7; H, 6,3; N, 4,7%. EXEMPLO 15 N.rMb.e.o^ n^uMllisoMoM£eÍâ
Uma mistura de N-O-cloropropi1?dibenzilamina <1,38 g; 7,2 mmoies) preparada de acordo com o Exemplo 14, e tioureia <0,55 g; 7,2 mmoies) em etanol (25 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante 17 horas. A solução foi então arrefecida e o solvente foi evaporado para se obter um áleo residual. 0 óleo foi triturado com éter e os cristais formaram-se durante a noite. Os cristais foram recolhidos por filtração e recristaiização a partir de isopropanol-acetato de etilo par® produzirem cristais do composto do título como cloridrato, 1/4 hidrato <1,03 g>, pf 139-141°C. âDâllSê. C ^ .-.H.-j.-jN.-.S . HCI f 1/4 H.-.0 requer: C, βΐ ,0; H, 7,0; N, 11,9¾.
Encontrado: C, 80,8; H, 8,9; N, 11,9«. EXEMPLO.......1,6 á£Ídb..^:iíiÍJ±J·^ a) S~C(N,N-dibenziIlaminobuii1Ίisotioursia, clor idrafco (prepa rado de acordo com o Exemplo 15) foi hidrolisado em hidróxido de sódio eí&nõiico aquoso. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi recolhido em água e foi extraído três vezes com dicloreto de meti leno. Os extractos foram secos (ílgSD^), foram filtrados e evaporados para se obter a N-í 3™me r c ap top r op iI> d i benz i1am i na. b> Uma solução do composto mercapto preparada na etapa ía> anterior (4,18 g, 0,015 mole) em ácido acético (50 mi) e água (50 ml) foi arrefecida até 0°C (banho de gelo) e depois foi agitada vigorosamente sob a forma de uma solução de bromo (7,84 g0,049 mole.) em âc ido acético (50 ml). 0 gás que se formou foi recuperado num sifão de água. Depois da adição da solução de bromo ter terminado, a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante uma hora. 0s solventes foram então evaporados no vácuo e o resíduo foi extraído duas vezes com água. A goma residual foi fervida com água durante 4,75 horas, ao fim de cujo tempo a mistura ficou completamente dissolvida. A solução foi arrefecida e evaporada até à secura para produzir o ácido 3-(N,N-bis-ben-zi1laminopropanossulfónico sob a forma de um óleo.
Este foi purificado por clap de fase invertida C--18, eluída com acetato de amónio 2,SH em acetonitrilo/água 25-75 4
iamponada ao pH de 3,5. 0 produto mostrou—se organicamente puro, mas continha um equivamente molar de acetato de amónio. a) Adie ionou-se gota a gota. cloreto de 2~naftoílo (3,Si g, 0,020 moles) dissolvido em dicloromstano (10 ml) a uma solução gelada de N-metiIbutilamina (1,74 g, 0,20 moles) e de cii isopropi leti lamina (4,5 ml, 0,025 moles) em dicloroms-tano (40 ml). A mistura foi agitada á temperatua ambiente durante 18 horas e foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi recolhido em diclorometano (50 mi), foi lavado com HCI 2M (2 x 25 mi), foi seco (MgSO^) e depois foi evaporado in vacuo para se obter N-buti1--N-meti1-nafialano-2-carboxamida (4,5 g, 0,019 moles) sob a forma de um sólido amarelo. b) Adicionou-se gota a gota uma solução 10Μ de borano/suifureto de meti Io em tetraidrofurano (5 ml, 0,05 moles) a uma solução do produto da etapa (a) dissolvida em tetraídrofu- ra.no anidro (75 mi). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 horas, foi arrefecida até 20CC e adieionou-se a seguir gota a gota uma solução 5H de ácido sulfúrico (20 ml) durante uma hora. A mistura foi agitada durante uma hora e depois extraíram-se por destilação sulfureto de dimetilo e tetraidrof urano da mistura de reacçlío a 80°C. Adicionou-se mais ácido sul fónico SM (10 ml) e a mistura foi submetida ao refluxo durante uma hora e meia e depois foi agitada ê. temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi basificada com bicarbonato de sódio 2rí, foi extraída com dic lorometano (2 x 50 ml), foi seca (rlgSO ) e evaporada in ·>!· vacuo para se produzir o composto do titulo (3,95 g, 0,017 moles) sob a forma de um óleo». Dissolveu-se ácido tosílico 4 - 4 -
(3,25 g, 0,017 moles) em isopropanol (20 ml) e depois adicionou-se ao produto anterior. A evaporação in vácuo e a cristalização a partir de acetato de etilo/tolueno produziu o sal de ácido tolueno-4-sulfónico (4,15 g, 52%) sob a forma de um sólido branco, pf 124-1£7°C. ΗΠδ .1 1 C16H'?lN-C7HfiS0q requer! C, 63,2; H, 7,32; N, 3,51%.
Encontrado; C, 63,2; H, 7,18; N, 3,47%.
EXEillO-lS lz£j±±yMld±^Bilii3n^^ a) Uma solução de cloreto de 1-naftoílo (3,81 g, 0,020 moles) dissolvida em dielorometano (10 ml) foi adicionada sota a gota a uma solução gelada de N-metiIfoufcilamina (1,47 g, 0,020 moles) e de diisopropiletilamina (4,5 ml, ca 0,025 moles) dissolvida em diciorometa.no (50 ml). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 18 horas, depois foi evaporada in vácuo, foi recolhida em dic loromet-ano (50 ml), foi lavada com ácido clorídrico diluído (2 x 25 mi), foi seca. (Mg80.) e depois foi evaporada in vácuo para produzir 4 í-(n bu i i1-N-msi i1)naítalenocarboxamida (4,46 g, 0,018 moles). b> Ao produto da etapa (a) dissolvido em ieiraidrofurano <25 mi) adieionou-se uma solução 10M de borano/suifureto de meti lo em tetraidrofurano (5 ml, 0,05 moles). A mistura foi aquecida, ao refluxo durante 18 horas e depois foi arrefecida atè á temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota acido suirúrico Síl (20 ml), a mistura foi agitada durante uma hora e depois extraíram-se por destilação os solventes e o
sul fureto de meti Io. Adicionou-se sota & sota aciao suifu— rico <1011, 10 ml) e a mistura foi submetida ao refluxo durante uma. hora e meia. Após arrefecimento e evaporação in, vácuo, o resíduo foi recolhido em bicarbonato de sooιo aquoso <50 ml), foi extraído com diclorometano <2 x 100 ml), foi seco <r!gS0.,) e depois evaporado in vacuo para produzir o 4 composto do titulo <4,2 g, 0,017 moles) sob a forma de um óleo <4,2 g, 0,017 moles). A este adicionou-se ácido toiueno-4-su.ifônico <3,23 g, 0,017 moles) e a mistura foi aquecida em etanol/acetato de etilo para produzir por arrefecimento cristais do sal do ácido tolueno-4-sulfónico do composto do titulo <3,37 g), pf Í2S~130°€.
Análise C p-H...., M. C-yHpSO,-, requer; C, 63,1; H, 7,32 J N, 3,51%.
Encontrado; C, 68,8; H, 7,40; N, 3,40%.
Exemplo...... §§l^k.._^l^do......É.cJ^g^ZÍ1^2zd|lmiieUlmÍi^^
Uma solução de 12,2 g de ácido 3-hidroxi-l-propanossul-fónico gama-sul tona, 13,7 g 1,2-difeni1-etilamina e 150 mi de metanol foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 72 horas. 0 precipitado sólido foi separado © suspenso ©m metanol ©m ebulição. Depois de arrefecimento á temperatura ambiente o sólido foi separado ©seco sob vácuo. 0 sólido resultante foi agitado com 1 litro de metanol e 2,792 g de bidroxido de sódio até se formar uma solução clara. A remoção do solvente ill_2/a£uoproduziu 22 g do composto em título como 1/4 hidrato, pf 285-230^0.
r*íí td a a »2%
Cale. para C ...Η,-,, NCUSNa . 1 /4H..JD ! C, 58,85 ,* H6,25 ,* N, 4,04; 8,3,24 1 / £ i c* £. ΙϋΓ vn i«t 4· f‘ uO /j íT ! L| L W*1 * ní í| ( J 1 { V W *"! f", íuL i t'- Ull X· . V ; ·-.*»«*; Aí· *~J ; t i j «.* ; ví í ·-' ;
Exemplo 20 5a í qe soo xo oo ac xdo 5 C x d i τ en 1. 1 m e x* x L ) a»? x no .1 x * ρrο p; a η o s s u 1 τ dn x c o '£S Ocr
Uma solução de 18,3 g de aminodifeni1 metano, 12,: ácido S-hidroxi-í-propanossulfóni co gama sul tona e 200 ml metanol foi deixada a repousar á temperatura ambiente durante horas. S < Ο ρ S. P O U S 0 Ufií prec ipita d o s ο Γι j o s o 0 d Í Ξ* SO í veu—s o numa mistura d© isopro p&nol e et-anoí. Formou-se um orec tãdo cristã- 1i no ao rspousâr. Sop«í P ou síct o SÓ 1ido e dissol1 veu— se 0Í!I ROO mi do metanol. ri 30 í U Ç .-s 4? t.·.. 4 l L·· A 5~v apo p aoa a t-ώ ao p-i anfco d© is tal i .T^aÇíxO; arreieci da © f i 1 í· V 3.0 B. para se ob terem 12 g p a ma 3 rÍ0 um SÒ i I do. ido foi suspenso em 300 ml de met ano 1 e t- i x*u í ado hxdr ‘ ÓX1 do de sód i ο 2M. A solucã o f o i evapo ra ÃJJ. òter em 12,6 g do c empos tí j eni ©ρ 1 i 9 p a τ © • *3 O o a forma COfí) SOÍUÇc vácuo pare de 2/3 hidrato, p.f. 150--4°G dec rínàí ise
Calcd. para C1cH1oN0oSNa.2/3Ho0: 0,56,64,1 H, 5,73; N, 4,13
Encon t r ada.C, 56,30; H, 5,68N, 4,13. EX££mL2i
Sai de sódio do l,cio,.3.-i2a2:^jli^^
Uma solução de 12,2 g de —sulfona do ácido 3-hidroxi--l-propano-sulfónico, 1S,7 g de 2,2-difeniletilamina e 270 ml de metanol foi deixada a. repousar á temperatura ambiente durante 48 horas. 0 sólido precipitado foi separado por filtração e lavado num metanol. 0 -sólido foi seco in, vácuo para se obterem 15,3 g de âc i do 3- C 2,2-d i f sn i 1 et i I am i no > --1 -propanosu 1 f ón i c o, p . f . 283-5c‘C (dec.>.
Análise;
Cale. para C., ND.~,S; 0,63,92; Hf 6,63; N, 4,39; S, 10,04
Encontrado; C,63,98; H, 6,87; N, 4,49; 8, 9,96 0 sal de sódio foi preparado por dissolução de 11,36 g do ácido e 1,424 g de hidróxido De sódio em SOO ml de metanol. A remoção do solvente jjn vácuo produzido 8,6 g do composto em ep i g ra f e, p.f. 283-50 C.
Calcd. para C17H2òM0^8Naí C,59,81; H, 5,91; N, 4,10; 8,9,39 Encontrado; C, 59,62; H, 5,98; M, 4,01; 8, 9,01.

Claims (1)

  1. e£ivimi.cft£SEsi lê.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se .misturar um composto com a fórmula Ar-A E
    N-B-D 1 Caí ou um seu sal, em que E representa hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo Αν,χ-Α^~; Ar e Ar-1, sâo grupos de arilo iguais ou diferentes (incluindo heteroarilo) que são facultativamente substituidos, por exemplo por um ou mais substituintes normalmente utilizados na quimiea farmacêuticaj A s Ar1 sSo grupos de alquileno iguais ou diferentes que possuem um ou dois átomos de carbono de ligação de Ar ou Ar* a Me que são f acul tati vamente substituídos por alquilo inferior e/ou que sSo facultativamente substituídos por arilo, B é um grupo alquileno de 3 ou 4 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por alquilo inferior; Drí •“l ·| O £ j representa haiogénio, CR"RJ“MH.-t, 30...H ou SO.-.MR^R' , em que R“ ..... z x c e R“" slo independentemente hidrogénio ou alquilo inferior e R’~‘ e Rf são cada um hidrogénio, alquilo ou aralquilo inferior de 7 a 12 átomos de carbono, ou e F?' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um anel de 5 ou 6 memebros, com um veiculo farmaceuticamente aceitável. 2ã. - Método para o tratamento de depressSes ou insuficiências cerebrais ou demência num animal dele necessitado caracterizado por compreender a administração ae urna qua.nixoa.oc síeciiva do cerca de í mg a 2 mg por dia de um composto de fórmula Ia ou um seu sal íarmaceuiicamenie aceitável como definido na reivindicação í. 3s. - Processo de acordo com a reivindicaçfso 1, carsc-terizado por Ar e Ar quando presentes, serem cada um indepen-dentemente grupos de ariIo mono- ou bi-cíclicos faculiaiivamenis substituídos, os quais sSo escolhidos entre grupos carboxílicos ds 6 a ÍO átomos de carbono e grupos de heteroarilo de S a 10 átomos de carbono, nos quais o(s> heteroátomoís) e<sáo> escolhi-doCs) entre oxigénio, azoto e enxofre. 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carácter ízado por Ar e Ar“, quando presentes, serem escolhidos entre íenilo, naftilo, piridilo, furi lo, tienilo, tiazoliio, quinolilo e benzoíuraniio facultativamenis substituído. •5â. - Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por os substituintes facultativos para Ar e Ar1, quando presentes, serem escolhidos entre alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio, haloalquilo inferior, haloalcóxi inferior, ciano, amino e nitro. Si. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi-caçSes 1 a 5, caracterizado por A e A* serem independentemente -íCH....) - facultativamente substituído por alquilo inferior e/ou arilo em que m é í ou 2. 7§. - Processo ds acordo com a reivindicaçlo 5, carac- í 3 terizado por A e A representarem indspendentemente ~CHR"~, em 3 que R" é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo facultativamenis subs t i tu í do, c orno def i n i do pa. r a Ar .
    Sã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por B ser ou um grupo subs ti tu ido por me t Π o. Sá. - Processo de acordo com qualquer uma? das reivindicações 1 a 8, caracierizado por θ'" ser CH.^; SO.~,H ou SO^NH-,. 10á. - Processo de acordo com a reivindicação í, ou 2 caracterizado por o composto de fórmula Ia ser um dos seguintes.* M-buti1-4-c iorobenzenomstanamina; N—(1-meii Ibuti 1 >-4-c lorobenzenometanamina N-butil-N-meti 1-4-clorobenzenometanamina; N-bu i- i 1 -N-me til benzenome ianam i na.! M,M-bis(4-clorobenzi1)buiilamina; iM-bu t i 1 d i benz i 1 am i na; N j N-d i benz ί 1 -1; 4-ci i am i nobuta.no; N-<3-cloropropi1)dibenzi lamina; á c i do 3-í N,N-foenzi13am i nopropanossu1í óni co ou um dos seus sais. iiã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula Ia como definido na reivindicação 1, com a condição de que; (i> quando D“ é CH.-. e £ é hidrogénio, alquilo inferior com í •j? a 4 átomos de carbono, benzi lo, metiIfoenzilo, clorobenzilo ou bromobenziio então Ar-A é diferente de benzi lo, clorobenzilo ou bromobenzilo; (i) quando NR^R' representa um anel de 5 ou S membros. Ar representa opcionalmente fenílo substituído e ή reoresenta eliieno opcionalmente substituído por alquilo inferior, então E é diferente de alquilo inferior; e íiiil quando Ar-A- representa 2-13-indoli 1 >eti 1 e Q'~ ê CH.-, então £ é diferente ° 1 de hidrogénio ou alquilo inferior; e <iv) guando 0“ é cloro AR-A-é diferente de benzi lo; e <v> quando D* é CH.-,NHoí então B é rente de •~í:CH?>4 com a condição de ^Us&nQo ΛΛ ώ *«.* i**T í ***** }·«{ y oit erenT-e os foenz iIo não sufos t i tu £ do ογ compνι©ender uma das seguintes etapas l alquila.çSo de um composto de fórmula II, 11a. ou líb Ar.....ANH**“*E 11 „H. Λ K if-i_Q _ P. -*~ T T Π !Ί£ * L·.· l.f Ε“ΝΗ-Β-·0Ζ 11b u SCUmR°R' a‘~. f ôrrnuIa III, IIIa ou 111bI ofii um c o ri; ρ o s o o apr ορ v1 x ado de lal-B-D** <’ ι τ | E“-~haI (IIIa) ίΓ Η Ηθ. 1 < 11 Ib -·' ; Λ. ... — Hi «-ί A s«o como gs (i π i dos na r e ι v ϊ no i cação 1í i Í.A cloro ou bromo e E~ e E excepto hidr 09á?n 1 O; ΟΠΐ ar um composto de fórmula Ia em que 0 Λ A /*”· i, J m que ti, sp resenta roporc 5.0’ η μο'-'ϋ' . U ) aiquilação redutíva de um composto de fórmula 11, lia !b, como definido anieriormente, por utilização de um comps propriado de fórmula IV, Iva ou IVb OHC-A^Ar (1Vb} 42
    ·": 2 em que D á como definido anteriormente, E s alquilo de 1 a ò 1 ·"· · átomos de carbono ou Ar"--014...-, A"“ & CH... s B~ é uma cadeia de alquileno de 2 ou 3 átomos de carbono facultativamente substituídos por alquilo inferior, na presença de um agente de redução tal como cianoboroidreto de sódio, para produzir um composto corres- 'i F, 7 pondents de formulai la, em que D" é CH ou S0..,MR”R ; j.·:. ou (c) redução de um composto de fórmula <V> A r —A-N-B-d R1-C0 / i j. ' ·, 1 j .“t ^.v em que D-’ e CH.-,, CRiR‘"NH.- ou CGNH.~t, R'"1 é alquilo de 1 a & átomos o 1 z 1 z os caroono ou Ar --A -] Ar, Ar , A e B sáo como oefinidos anfce--·:·' normsnte e A'" representa uma ligação directa ou um alquileno de 1 átomo de carbono facultativamente substituído por alquilo inferior e/ou arilo para proporcionar um composto correspondente de fórmula Ia, como definido anteriormente, em que â CH.., ou 1 7 4 ã 'z' CK"R'"MH.~: e E é R'CH.-,, em que R' é como definido anter iormente; ou (d) redução de um composto de fórmula ívl) A r - A—IM-CO-B1 -D E .1 T «
    Ar, A e E são como definidos anteriormente, D’’ c o roo ~ΠΊ que def inidc i anteriormen x v p«à r o. proporc ionar que S é 1 1 o - _ ηΛ : í.«(ΐ*« çr OU fcf C· fcí ~ C Ο ΓΟΟ 1' 1 Π X 0*_í fcsífO í 1 fcr 1 iá ip clL* ΰί em j*' r" Η I,, *„.} 0 '„·ί Γ;"£ J^í f*5«pl J^í ’·^ι ú íjy j* í^í Ar ™·Η*“ϋΗ / t .5 7 com uro-s c&mi :ΐ·3. ae tórroulo. í ENH-B-01 ( U1 em que Ar; r^, c. e cí se.o como oet xnxoos anc-er xormenc*e e L* ê na presença de um ácido, para proporcionar um composto de formula x em que u ê uH..... >s treal xsaçâo de uma reacçSo de de fórmula Ar'; formaIdeido e uma proporcionar um composto de formula Mannich co amina de x θ. em **~ju·Β 0" wfí) f ó ν' mu i &, A í*** CilU· ; j i.í para ou genaçao de um composto de fórmula *
    Ar-A \ n-b-oh / em que A r, A, B e E .... ttf Ζ3£Λ o o u 0 def ini dos an :ter iorme π te j por exempl· po í ’ utíi izacSo tís cl ΟΓ ato do tio ni 1 Ο; Ο XX c I o V* 0 ’£· o f osf ovos o i PBr ou éíC i do HX em que X é halo gén i O .t pa r a se ob te r irfifí c ompos to d! fôrfiftUicà f Ia em que 0A é ha 1 o*™f ánio .«.i » ‘eaccSo de um composto de fórmuu Ar-A
    / 12 1 N-B-CR R -D1 £ 8Π) o que u & nsíosenio c orvi ( X ) Uiíl por h ioroqsnaç ílo; ou C i i ) realiz -&i5 to 00 Ff*0-t*3.1 5» 1 C 3 1 1 nc O Q8 fí'j3. ‘5 i. V") "C*0S0 C!0 para se obter um composto Ia na qual 0 m!u! I·!! OU ií„ i um c c t o cl e f 6 r m u í a * ιΊ·π;>. wL-ííU .1 A., Ar -A N-B-CN E
    obter um composto de fórmula Ia na qual como defini aos a.nt-er iormevvc-e. para su mu i Ar-A
    E
    N-B-SH *1 }'* na ^XíIíVí x h r s ft Ol?X*©Vv XííÍí) C O fíípo responder* t·© G8 * XΠ&QOS ca VI 7 Q ΠιΧ4 X 0. X 0 Γ X Ο Γ iT: 0 Π X* 0 i nl , ©n* pu© D © s© i 11 ik) U Γίί o © v11 v & o o r © a c x. x v o «rfí» L· ♦-.•ííff-1 rormuia * Παί PUS. ϊ A Γ' ; A J a ÍY; i V: a CiS 1* óríTíU I Ar
    B-S03H sSo
    :omo definido B.n ΐ-ar i o r men c-s , Jtir, ( XIΣ m uma
    ou ( í í S C1d i fi c aç âo de um composto de fórmula t ·*·. í">. 1 ka'gt · •a se obter um 58U ^~—'í ~S— ~4 4 Cr' •μΗΠΪ A íjfcf Cy.ί„ξ ds á c i do, ou nsu t- r a. 1 i za ç ão de um sal ds adiç^o de ácido para se obter a forma de base livre i ; w (m > r © a. c ç «í o ds um compoosto d sformula í I c omo snts r i or ment© OSÍ i π 1 <30 c om uma s u 11 ο π a. d s f ô r m u 1 a
    * *
    ΟΓί'ί de fórmula come a πi-eriormsnte oefinioo? par·?.; se X em que Dé SG..,H ou um seu sal . zsr um composto !_ 3. 500-3 s oa no. i o de 1390
    i. PEREIRA DA CRUZ Apnta Gíscis! da Preprieaade Industrial *UA VICTOH CORD@N, 10-A, 1.· 1200 LISSOA
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