ES2200205T3 - Derivados de 3-aril-2-(4-piperidinil-1-sustituido)-1(1-di)oxo-3h-benzo d)-isotiazol, su preparacion y su uso como moduladores de la funcion neurotransmisora. - Google Patents
Derivados de 3-aril-2-(4-piperidinil-1-sustituido)-1(1-di)oxo-3h-benzo d)-isotiazol, su preparacion y su uso como moduladores de la funcion neurotransmisora.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A 3 - ARIL - 2 - (4 - PIPERIDINIL SUSTITUIDO EN POSICION 1) - 1(1 - DI)OXO - 3H - BENZO[D] ISOTIAZOLES Y A COMPUESTOS RELACIONADOS DE FORMULA (I), DONDE X E Y SON INDEPENDIENTEMENTE HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR, ARILALCOXI INFERIOR, ACILO, HIDROXILO, NITRO, AMINO, TRIFLUOROMETILO E HIDROGENO; N, P Y Q SON INDEPENDIENTEMENTE ENTEROS DE VALOR 1 O 2; R ES HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, ARILALQUILO INFERIOR, ACILO, - (CH 2 ) M - OR 1 , - (CH S UB,2 ) M NHR 1 , FORMULAS (A) Y (B), DONDE R 1 ES HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, ARILALQUILO INFERIOR, ACILO Y ALCOXICARBONILO INFERIOR; Z ES HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR Y ACILO; M ES UN ENTERO DE 2 A 4; S ES UN ENTERO DE 1 A 2. SE INCLUYEN ASIMISMO LAS SALES DE ADICION ACIDAS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE DICHOS COMPUESTOS Y SUS ISOMEROS OPTICOS, CUANDO ESTOS EXISTEN. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) DE LA PRESENTE INVENCION SON UTILES COMO MODULADORES DE LA FUNCION NEUROTRANSMISORA, COMO SEROTONERGICOS Y ADRENERGICOS, Y SON POR TANTO UTILES COMO ANTIDEPRESIVOS. ASIMISMO, SON UTILES COMO MODULADORES DE LA FUNCION DOPAMINERGICA, Y COMO TALES PUEDEN SER UTILES FRENTE A ENFERMEDADES EN LAS QUE LA POTENCIACION DE LA ACTIVIDAD DOPAMINERGICA ES UTIL, P.EJ. LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.
Description
Derivados de
3-aril-2-(4-piperidinil-1-sustituido)-1(1-di)oxo-3H-benzo
[d]-isotiazol, su preparación y su uso como
moduladores de la función neurotransmisora.
La presente invención se refiere, en general, a
derivados de benzoisotiazol, útiles como moduladores de función de
neurotransmisores, en particular a derivados de benzoisotiazol en
los que un grupo 4-piridinilo está enlazado
directamente al átomo de nitrógeno del anillo de isotiazol.
Los documentos EP 0.429.341 y EP 0.433.149,
describen derivados de benzoisotiazol en los que el grupo
4-piridinilo está enlazado al átomo de nitrógeno
del anillo de isotiazol por medio de una cadena de alquileno. Estos
compuestos inhiben la reabsorción de la serotonina y son útiles
para el tratamiento de la depresión.
El documento DE 2509797 describe arilalquilaminas
secundarias o terciarias en las que un grupo fenilo sustituido y
un grupo 1,1-dioxo-benzoisotiazol
están, ambos, enlazados al nitrógeno amínico por medio de cadenas
de alquileno. Estos compuestos están dotados de una actividad de
disminución del ritmo cardiaco.
El documento EP 0703232 describe derivados de
2,3-dihidro-1H-isoindol
en los que un grupo 4-piridinilo está enlazado
directamente al átomo de nitrógeno del núcleo de isoindol. Estos
compuestos inhiben, asimismo, la reabsorción de la serotonina y
pueden ser utilizados como antidepresivos.
Se ha descubierto ahora que los derivados de
benzoisotiazol de la presente invención, en los que un grupo
4-piridinilo está enlazado directamente al átomo de
nitrógeno del anillo de isotiazol, son moduladores de la función
neurotransmisora, en particular de la función de la dopamina, y
pueden ser utilizados como medicamentos contra la enfermedad de
Parkinson.
Según el leal saber y entender de la compañía
solicitante, los compuestos de la presente invención no han sido
descritos ni sugeridos hasta la fecha.
Los compuestos de la presente invención tienen la
fórmula general
en la que X e Y, independientemente, son
halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de
C1-C6, aril-alcoxi de
C1-C6, acilo, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo
o
hidrógeno;
n, p y q, independientemente, son números enteros
de 1 ó 2;
R es hidrógeno, alquilo de C1-C6,
aril-alquilo de C1-C6, acilo
(CH_{2})_{m}-OR_{1} o
-(CH_{2})NHR_{1},
en cuyas fórmulas R_{1} es hidrógeno, alquilo
de C1-C6, aril-alquilo de
C1-C6, acilo o alcoxi de
C1-C6-carbonilo;
Z es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C1-C6, alcoxi de C1-C6 o acilo;
m es un número entero de 2 a 4; y
s es un número entero de 1 ó 2;
\newpage
- en cuyas fórmulas acilo es un alquilo de C1-C6-carbonilo o un arilcarbonilo
- y
- aril es un grupo de la fórmula
- en la que Q es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6-carbonilo, CF_{3}, NH_{2}
- y
- t es un número entero de 1 a 3
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables o sus isómeros ópticos cuando existen tales
isómeros.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones que se acompañan, una fórmula química dada o un
nombre dado engloban todos sus estereoisómeros cuando existen
tales isómeros. Además, esta invención incluye los
bio-precursores del Compuesto I y sus metabolitos.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"bio-precursores" significa un compuesto o
compuestos que cuando se introducen, por ejemplo, se ingieren, en
el cuerpo de un mamífero, tal como el hombre, se convierten por
acción biológica en el Compuesto I. Un ejemplo de tal
bio-precursor, aun cuando no una limitación del
mismo, es la clase de compuestos conocida como
pro-fármacos.
Los compuestos de la presente invención se
preparan del modo siguiente, siendo los sustituyentes R, R_{1},
X, Y, Z y los números enteros m, n, p, q, r y s tal como se ha
definido anteriormente.
Se selecciona un compuesto de la fórmula
en la que Hal es un halógeno. Tales compuestos II
son bien conocidos y pueden ser preparados, en general, del modo
descrito en (1) Voegel's Texbook of Practical Organic Chemistry,
5ª Ed. p. 877, Autores: B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith,
A.R. Tatchell. El compuesto II se hace reaccionar con una amina III
de la
fórmula,
formando el compuesto
(IV),
Los compuestos III son bien conocidos y pueden
prepararse del modo descrito por Crider, A.M.; Floos, H.G.;
Cassady, J.M.; Bradner, W.J.; en J. Med. Chem. (1980),
23(8), 848-51. Muchos se encuentran
disponibles en el comercio. La reacción entre los Compuestos II y
III para producir el Compuesto IV se lleva a cabo en condiciones
estándar de las reacciones de acilación. Típicamente, la reacción
se lleva a cabo en presencia de un hidrocarburo clorado tal como,
por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} o ClCH_{2}CH_{2}Cl, a
una temperatura de 20º a 40ºC durante 1 a 5 horas obteniendo el
Compuesto IV.
El Compuesto IV es sometido después a metalación,
seguida de condensación con un aldehído de la fórmula,
para formar el compuesto VI de la
fórmula,
Típicamente, el Compuesto IV se hace reaccionar
con el compuesto V en presencia de un reactivo de metalación
adecuado, por ejemplo,
n-butil-litio,
s-butil-litio,
t-butil-litio, etc., en el seno de
un disolvente etéreo, por ejemplo, dimetoxietano (DME), etc. a una
temperatura de 0ºC a 25ºC, durante 1 a 2 horas, para formar el
Compuesto VI.
El Compuesto VI se somete a una reacción de
ciclodeshidratación para formar el compuesto I de la invención.
Típicamente, el Compuesto VI se trata con un agente de
ciclodeshidratación convencional, seleccionado entre un ácido
mineral, tal como H_{2}SO_{4} concentrado, etc., un reactivo
de Mitsonobu, tal como DEAD PPH_{3}, etc, en el seno de un
disolvente etéreo, por ejemplo, THF, Et_{2}O, etc., durante 1 a 2
horas, para formar el compuesto I de la invención.
Cuando en el Compuesto (I) R es H, este compuesto
puede hacerse reaccionar posteriormente con un compuesto de la
fórmula R^{1}-Hal (VII) en la que Hal es halógeno
y R^{1} incluye todos los sustituyentes de R excepto hidrógeno,
por ejemplo alquilo inferior, etc. La reacción se lleva a cabo,
típicamente, en condiciones de reacción convencionales, tal como
en el seno de un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo, DMF,
DMSO, etc., a una temperatura de 25 a 150ºC, durante 10 a 20
horas, para formar el Compuesto I en el que R es R^{1}.
Los compuestos de Fórmula (I) de la presente
invención son útiles para la preparación de medicamentos
antidepresivos, en los que actúan como moduladores de la función
serotoninérgica y la función adrenérgica, y para la preparación de
medicamentos para curar enfermedades en las que puede ser útil la
potenciación de la actividad dopaminérgica, por ejemplo, la
enfermedad de Parkinson.
Se usan tres protocolos de ensayos, que se
describen seguidamente, a saber,
- (1) inhibición de la absorción de norepinefrina (NE)
- (2) inhibición de la absorción de serotonina (5HT); y
- (3) inhibición de la absorción de dopamina (DA),
para investigar las propiedades biológicas de los
compuestos de esta
invención.
Siguiendo las descripciones de los protocolos,
los resultados obtenidos para algunos de los compuestos de la
invención están expuestos en la Tabla 1.
Este ensayo se usa como selección bioquímica para
antidepresivos que bloquean la absorción de norepinefrina.
El mecanismo de reabsorción neuronal de la
norepinefrina (NE) es el medio fisiológico más importante para
inactivar la NE por retirada del transmisor de la hendidura
sináptica (1). La absorción de NE se realiza mediante un sistema de
transporte activo, saturable, estereoespecífico, de alta afinidad
(K_{m} = 10^{-7} - 10^{-6} M), dependiente del sodio, que se
ha puesto de manifiesto que existe en tejidos periféricos y del
sistema nervioso central, usando preparaciones de sinaptosomas
homogeneizadas y purificadas (2), en cortes histológicos. La
absorción de NE es potencialmente inhibida por la cocaína, las
fenietilaminas y los antidepresivos tricíclicos (3). También es
inhibida por la uabaína, los inhibidores metabólicos y la
fenoxibenzamina. La inhibición de la absorción de NE mediante
antidepresivos tricíclicos clínicamente efectivos, es un enlace
importante en la hipótesis de la catecolamina de trastornos
afectivos (4). En esta serie de compuestos, las aminas secundarias
(por ejemplo, la desipramina) son más activas que las aminas
terciarias (por ejemplo, la imipramina). Relaciones extensas entre
la actividad y la estructura para la absorción de NE, han sido
estudiadas en el pasado.
Hay grandes variaciones regionales en la
absorción de NE (7-9) que se correlacionan con los
niveles endógenos de NE. El hipotálamo pone de manifiesto los
máximos niveles de NE y la mayor absorción. Esta región se usa
para ensayar, además, compuestos que muestran actividad en
preparaciones de cerebro total.
La absorción de [^{3}H]-NE
sinaptosomal es un marcador útil de la integridad de las neuronas
noreadrenérgicas después de experimentos de formación de lesiones,
así como también un ensayo de compuestos que potencian la acción
de la NE por bloqueo del mecanismo de reabsorción.
- A. Animales: Ratas Wistar CR, machos, (100-125 g).
- B. Reactivos:
- 1.
- Tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit, pH 7,4 (KHBB): Prepárese un lote de 1 litro conteniendo las sales siguientes
| g/l | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KCl | 0,35 | 4,7 |
| MgSO_{4}.7H_{2}O | 0,29 | 2,2 |
| NHCO_{3} | 2,10 | 24,9 |
| CaCl_{2} | 0,14 | 1,3 |
| Añádase antes del uso: | ||
| \hskip1cm Dextrosa | 2 mg/ml | 11,1 mM |
| \hskip1cm Fosfato de iproniazida | 0,30 mg/ml | 0,1 mM |
Airéese durante 60 minutos con 95% de O_{2}/5%
de CO_{2}, compruébese el pH (7,4 \pm 0,1); luego añádase
albúmina de suero bovino (Sigma, nº del cat.
A-7906) 1 mg/ml.
2. Sacarosa 0,32 M: 21,9 g de sacarosa, llevar a
un volumen de 200 ml.
3. Bitartrato de
L(-)-norepinefrina, obtenida de Sigma Chemical
Co.
Se prepara una solución de reserva 0,1 mM en HCl
0,01 N. Esta solución se usa para diluir la actividad específica
de la NE radiomarcada.
4. Se obtiene
Levo-[anillo-2,5,6-^{3}H]-Norepinefrina
(40-50 Ci/mmol) de New England Nuclear.
La concentración final deseada de
[^{3}H]-NE en el ensayo es 50 nM. El factor De
dilución es 0,8. Por consiguiente, se prepara el KHBB para que
contenga 62,5 nM de [^{3}H]-NE
Añadase a 100 ml de KHBB.
| A) 59,4 \mul de NE 0,1 mM = | 59,4 nM |
| B) 0,31 nmoles de [^{3}H]-NE = | 3,1 nM |
| ----------- | |
| 55,5 nm | |
| *Calcular el volumen añadido de la actividad específica de [^{3}H]-NE |
5. Para la mayor parte de los ensayos se prepara
en un disolvente adecuado, una solución de reserva 1 mM del
compuesto a ensayar, y se diluye seriadamente de tal modo que la
concentración final en el ensayo varíe desde 2 x 10^{-8} a 2 x
10^{-5} M. Para cada ensayo se usan siete concentraciones. Pueden
usarse concentraciones más altas o más bajas dependiendo de la
potencia del compuesto.
Ratas Wistar macho son decapitadas y los cerebros
retirados rápidamente. O bien cerebro total menos cerebelos o
hipotálamos se pesan y homogeneizan en 9 volúmenes de sacarosa
0,32 M enfriada con hielo usando un homogeneizador
Potter-Elvejhem. Lo homogeneización debe hacerse
con 4-5 golpes arriba y abajo, a velocidades
medias, para reducir al mínimo la lisis de sinaptosomas. El
homogeneizado TH se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos a
0º-4ºC. El sobrenadante (S_{1}) se decanta y se utiliza para
experimentos de absorción.
- 800 \mul de KHBB [^{3}H]-NE
- 20 \mul de vehículo o de concentración apropiada de fármaco
- 200 \mul de suspensión de tejido
Se incuban tubos a 37ºC en una atmósfera de 95%
de O_{2}/5% de CO_{2} durante 5 minutos. Para cada uno de los
ensayos se incuban 3 tubos con 20 \mul de vehículo a 0ºC en un
baño de hielo. Después de incubar, todos los tubos se someten
inmediatamente a centrifugación a 4000 g durante 10 minutos. Se
aspira el fluido sobrenadante y los glóbulos se disuelven
añadiendo 1 ml de solubilizador (Triton® X-100 +
EtOH de 50%, 1:4 v/v). Los tubos se agitan vigorosamente, se
decanta a viales de centelleo y se someten a recuento en 10 ml de
mezcla de recuento de centelleo Liquiscint®. La absorción activa es
la diferencia existente entre las cpm a 37ºC y 0ºC. El tanto por
ciento de inhibición en cada concentración de fármaco es la media
de tres determinaciones. Los valores IC_{50} se derivan de
análisis log-probit.
1. Hertting, G y Axelrod, J.,
"Fate of tritiaded noradrenaline at the sympathetic
nerve-endins". Nature
192:172-173 (1961).
2. Paton, D.M., "Neuronal transport of
norepinephrine and dopamines". Pharmacol. 21:
85-92 (1980).
3. Iversen, L.L., "Uptake mechanisms for
neurotransmitter amines". Biochem. Pharmacol. 23:
1927-1934 (1974).
4. Schildkraut, J.J. "The catecholamine
hypothesis of affective disorders, a review of the supporting
evidence". Am. J. Psychiat. 122: 509-522
(1965).
5. Horn, A.S., Coyle, J.T. y
Snyder, S.H., "Catecholamine uptake by synaptosomes from
rat brain: structure-activity relationship for drugs
with differential effects in dopamine and norepinephrine
neurons". Mol. Pharmacol. 7:66-80
(1971).
6. Maxwell, R.A., Ferris, R.M.,
Burcsu, J., Woodward. E.C., Tang D. y
Willard, K., "The phenyl rings of tricyclic antidepressants
and related compounds as determinants of the potency of inhibition
of the amine pumps in adrenergic neurons of the rabbit aorta and
in rat cortical synaptosomes". J. Pharmacol. Exp. Ther.
191: 418-430 (1974).
7. Glowinski, J., e Iversen, L.L.,
"Regional studies of catecholamines in rat brain". J.
Neurochem. 13:655-669 (1966).
8. Snyder, S.H. y Coyle, J.T.,
"Regional differences in [^{3}H]-norepinephrine
and [^{3}H]-dopamine uptake into rat brain
homogenates". J. Pharmacol. Exp. Ther.
165:78-86 (1969).
9. Synder, S.H., Green, A.I.
y Hendley, E.D., "Kinetics of
[^{3}H]-norepinephrine acumulations into slices
from different regions of rat brain". J. Pharmacol. Exp.
Ther. 164:90-102 (1968).
Este ensayo se usa como selección bioquímica para
compuestos que bloquean la absorción de serotonina (5 HT), que
pueden ser útiles como antidepresivos para el tratamiento de
trastornos de personalidad tales como el trastorno compulsivo
obsesivo.
Asberg y colaboradores han sugerido que los
sujetos con hipofunción serotonérgica constituyen un subgrupo
bioquímico de pacientes deprimidos (1), mientras que otros (2)
reivindican que la función serotonérgica alterada determina los
cambios de humor asociados con trastornos afectivos. Aun cuando el
papel de la 5 HT en la etiología de la depresión no está claro, es
cierto que diversos fármacos antidepresivos bloquean el mecanismo
de reabsorción de la 5 HT. Ensayos in vitro de unión a
receptores han puesto de manifiesto que la
[^{3}H]-imipramina marca los sitos de absorción de
la 5 HT (10). La trazodona y la zimeldina son antidepresivos
clínicamente eficaces (3) con efectos claramente selectivos sobre
las absorciones de 5 HT (4,5). Más recientemente, se ha indicado
que la fluoxetina es un inhibidor selectivo y potente de la
absorción de la 5 HT.
Se ha caracterizado transporte de
[^{3}H]-5 HT en tejido del SNC (6, 7) y se ha
encontrado que es dependiente del sodio y de la temperatura,
saturable, inhibido por la uabaína, inhibidores metabólicos,
análogos de la triptamina (8) y antidepresivos tricíclicos (aminas
terciarias >>aminas secundarias)(9). Los descubrimientos más
recientes diferencian la absorción de la 5 HT de la absorción de la
catecolamina. La absorción de [^{3}H]-5 HT puede
utilizarse también como marcador de terminales nerviosos
serotonínicos.
- A. Animales: Ratas Wistar CR, machos (100-125 g)
- B. Reactivos
- 1.
- Tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit, pH 7,4 (KHBB): Prepárese un lote de 1 litro conteniendo las sales siguientes:
| g/l | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KCl | 0,35 | 4,7 |
| MgSO_{4}.7H_{2}O | 0,29 | 1,2 |
| KH_{2}PO_{4} | 0,16 | 2,2 |
| NHCO_{3} | 2,10 | 24,9 |
| CaCl_{2} | 0,14 | 1,3 |
| Añádase antes del uso: | ||
| \hskip1cm Dextrosa | 2 mg/ml | 11,1 mM |
| \hskip1cm Fosfato de iproniazida | 0,30 mg/ml | 0,1 mM |
Airéese durante 60 minutos con 95% de O_{2}/5%
de CO_{2}, compruébese el pH (7,4 \pm 0,1)
2. Sacarosa 0,32 M: 21,9 g de sacarosa, llevados
a 200 ml.
3. Serotonina creatinina SO_{4} obtenida de
Sigma Chemical Co. Se prepara una solución de reserva 0,1 mM en
HCl 0,01 N. Ésta solución se usa para diluir la actividad
específica de 5 HT radiomarcada.
4.
5-[1,2-^{3}H(N)]-Hidroxitriptamina
creatinina sulfato (Serotonina), actividad específica
20-30 Ci/mmol; se obtiene de New England
Nuclear.
La concentración final deseada de
^{3}H-5 HT en el ensayo es 50 nM. El factor de
dilución es 0,8. Por consiguiente se compone el KHBB para que
contenga 62,5 nM de [^{3}H]-5 HT.
Se añade a 100 ml de KHBB.
| A) 56,1 \mul de 5HT 0,1 mM = | 56,1 nM |
| *B) 0,64 nmoles de [^{3}H]-5HT = | 6,4 nM |
| ----------- | |
| 62,5 nm | |
| *Se calcula el volumen añadido de la actividad específica de [^{3}H]-5HT |
Para la mayor parte de los ensayos se prepara una
solución 1 mM del compuesto a ensayar, en el seno de un disolvente
adecuado y se diluye seriadamente de tal modo que la concentración
final del ensayo varíe desde 2 x 10^{-8} a 2 x 10^{-5} M. Se
usan para cada ensayo siete concentraciones. Pueden utilizarse
concentraciones más altas o más bajas dependiendo de la potencia
del compuesto.
Ratas Wistar macho son decapitadas y los cerebros
retirados rápidamente. Se pesan el cerebro total menos cerebelos y
se homogeneizan en 9 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriada con
hielo usando un homogeneizador Potter-Elvejhem. Lo
homogeneización debe hacerse con 4-5 golpes arriba
y abajo a velocidades medias, para reducir al mínimo la lisis de
sinaptosomas. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10
minutos a 0º-4ºC. El sobrenadante (S_{1}) se decanta y se utiliza
para los experimentos de absorción
- 800 \mul de KHBB + [^{3}H]-5HT
- 20 \mul de vehículo o de concentración apropiada de fármaco
- 200 \mul de suspensión de tejido
Se incuban tubos a 37ºC en una atmósfera de 95%
de O_{2}/5% de CO_{2} durante 5 minutos. Para cada uno de los
ensayos se incuban 3 tubos con 20 \mul de vehículo a 0ºC en un
baño de hielo. Después de incubar, todos los tubos se someten
inmediatamente a centrifugación a 4000 g durante 10 minutos. Se
aspira el fluido sobrenadante y los glóbulos se disuelven
añadiendo 1 ml de solubilizador (Triton® X-100 +
EtOH de 50%, 1:4 v/v). Los tubos se agitan vigorosamente, se
decanta a viales de centelleo y se someten a recuento en 10 ml de
mezcla de recuento de centelleo Liquiscint®. La absorción activa es
la diferencia existente entre las cpm a 37ºC y 0ºC. El tanto por
ciento de inhibición en cada concentración de fármaco es la media
de tres determinaciones. Los valores IC_{50} se derivan de
análisis log-probit.
1. Asberg, M., Thoren, P.,
Traskman, L., Bertilsson, rger, V. Serotonin
depression: A biochemical subgroup within the affective disorders.
Science 191:478-480 (1975).
2. DeMontigy, C. Enhacement of 5 HT
neurotransmission by antidepressant treatments. J. Physiol.
(Paris) 77:455-461 (1980).
3. Feighner, J.P. Clinical efficacy of the
newer antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol, 1:
235-265 (1981).
4. Ogren, S.O., Ross, S.B.,
Hall, H., Holm, A.C. y Renyi, A.L. The
pharmacology of zimelidine; A 5 HT selective reuptake inhibitor.
Acta Psychiat. Scand. 290:127-151
(1981).
5. Clements-Jewry, S.,
Robson, P.A.. y Chidley, L.J. Biochemical
investigations into the mode of action of trazodone.
Neuropharmacol. 19:1165-1173
(1980).
6. Ross, S.B. Neuronal transport of
5-hydroxytryptamine. Pharmacol.
21:123-131 (1980).
7. Skaskan, E.G. y Snyder, S.H.
Kinetics of serotonin accumulation into slices from rat brain:
Relationship to catecholamine uptake. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 175:404-418 (1970).
8. Horn, S.A.
Structure-activity relations for the inhibition of 5
HT uptake into rat hypothalamic homogenates by serotonin and
tryptamine analogues. J. Neurochem. 21:
883-888 (1973).
\newpage
9. Horn, A.S. y Trace,
R.C.A-M. Structure-activity
relations for the inhibition of 5-hydroxytryptamine
uptake by tricyclic antidepressant into synaptosomes from
serotonergic neurones in rat brain homogenates. Brit. J.
Pharmacol. 51:399-403 (1974).
10. Langer, S.Z., Moret, C.,
Raisman, R., Dubocovich, M.L. y Briley M. High
affinity [^{3}H]imipramine binding in rat hypothalamus:
Association with uptake of serotonin but not norepinephrine.
Science 210: 1133-1135 (1980).
Este ensayo se lleva a cabo para mostrar los
efectos diferentes de fármacos sobre la absorción de dopamina
frente a la absorción de norepinefrina e identificar agentes
terapéuticos para enfermedades en las que puede ser de ayuda la
potenciación de la actividad dopaminérgica (por ejemplo, la
Enfermedad de Parkinson).
El transporte de la absorción de
^{3}H-DA, dependiente del sodio, de la
temperatura, saturable, de alta afinidad, es potencialmente
inhibido por la cocaína, las fenetilaminas y la uabaína, pero, a
diferencia de la NE, no es potencialmente inhibido por los
antidepresivos tricíclicos (3). Los únicos antidepresivos que
inhiben la absorción de DA son la nomifensina (4) y el bupropión
(5). La relación entre la absorción de DA con respecto a la
eficacia de estos compuestos es desconocida. Coyle y Snyder (6)
indicaron que no había estéreoslectividad para la inhibición de la
absorción de DA por la d- o I-anfetamina, pero se
ha indicado selectividad conformacional (izquierda>anti) por
otros investigadores (7).
Varios autores han puesto de manifiesto que al
menos parte del efecto de la acumulación de
^{3}H-amina por algunos compuestos, es debida a
una actividad directa de liberación (4, 8, 9). No obstante,
existen algunas discrepancias entre estos informes. Con objeto de
diferenciar los efectos sobre la absorción de los efectos sobre la
liberación, los efectos directos de liberación deben determinarse
en experimentos separados. El método más fidedigno para determinar
la liberación de neurotransmisores es mediante la técnica de
superfusión descrita por Raiteri et al (10). Ésta es una
consideración teórica para estudiar la absorción de cualquier
sustancia in vitro, pero está puesta de relieve para la
absorción de la dopamina.
La absorción de la ^{3}H-DA
puede usarse también como marcador bioquímico para terminales de
nervios dopaminérgicos, en especial en asociación con experimentos
de lesiones.
- A. Animales: Ratas Wistar CR, machos (100-125 g)
- B. Reactivos
- 1.
- Tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit, pH 7,4 (KHBB) Prepárese un lote de 1 litro conteniendo las sales siguientes:
| g/l | mM | |
| NaCl | 6,92 | 118,4 |
| KCl | 0,35 | 4,7 |
| MgSO_{4}.7H_{2}O | 0,29 | 1,2 |
| KH_{2}PO_{4} | 0,16 | 2,2 |
| NHCO_{3} | 2,10 | 24,9 |
| CaCl_{2} | 0,14 | 1,3 |
| Añádase antes del uso: | ||
| \hskip1cm Dextrosa | 2 mg/ml | 11,1 mM |
| \hskip1cm Fosfato de iproniazida | 0,30 mg/ml | 0,1 mM |
Airéese durante 60 minutos con 95% de O_{2}/5%
de CO_{2}, compruébese el pH (7,4 \pm 0,1)
2. Sacarosa 0,32 M: 21,9 g de sacarosa, llevados
a 200 ml.
3. Dopamina.HCl, obtenida de Sigma Chemical Co.
Se prepara una solución de reserva 0,1 mM en HCl 0,01N. Esta
solución se usa para diluir la actividad específica de 5 HT
radiomarcada.
4.
3,4-[8-^{3}H(N)]-Dihidroxifeniletilamina
(Dopamina), actividad específica 4-34 Ci/mmol; se
obtiene de New England Nuclear.
La concentración final deseada de
^{3}H-DA en el ensayo es 50 nM. El factor De
dilución es 0,9. Por consiguiente, el KHBB se prepara para que
contenga [^{3}H]-5 DA 55,5 nM.
Añádase a 100 ml de KHBB
| A) 50 \mul de DA 0,1 mM = | 50 nM |
| *B) 0,55 nmoles de ^{3}HDA = | 5,5 nM |
| ----------- | |
| 55,5 nm | |
| *Se calcula el volumen añadido de la actividad específica de ^{3}H-5DA |
5. Para la mayor parte de los ensayos se prepara
una solución 1 mM del compuesto a ensayar, en el seno de un
disolvente adecuado y se diluye seriadamente de tal modo que la
concentración final del ensayo varíe desde 2 x 10^{-8} a 2 x
10^{-5} M. Se usan para cada ensayo siete concentraciones.
Pueden utilizarse concentraciones más altas o más bajas
dependiendo de la potencia del compuesto.
Ratas Wistar macho son decapitadas y los cerebros
retirados rápidamente. Se separan rápidamente los cuerpos
estriados, se pesan y homogeneizan en 9 volúmenes de sacarosa 0,32
M enfriada con hielo usando un homogeneizador
Potter-Elvejhem. Lo homogeneización debe hacerse
con 4-5 golpes arriba y abajo a velocidades medias,
para reducir al mínimo la lisis de sinaptosomas. El homogeneizado
se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos a 0º-4ºC. El
sobrenadante (S_{1}) se decanta y se utiliza para los
experimentos de absorción.
- 900 \mul de KHBB + [^{3}H]-DA
- 20 \mul de vehículo o de concentración apropiada de fármaco
- 100 \mul de suspensión de tejido
Se incuban tubos a 37ºC en una atmósfera de 95%
de O_{2}/5% de CO_{2} durante 5 minutos. Para cada uno de los
ensayos se incuban 3 tubos con 20 \mul de vehículo a 0ºC en un
baño de hielo. Después de incubar, todos los tubos se someten
inmediatamente a centrifugación a 4000 g durante 10 minutos. Se
aspira el fluido sobrenadante y los glóbulos se disuelven
añadiendo 1 ml de solubilizador (Triton® X-100 +
EtOH de 50%, 1:4 v/v). Los tubos se agitan vigorosamente, se
decanta a viales de centelleo y se someten a recuento en 10 ml de
mezcla de recuento de centelleo Liquiscint®. La absorción activa es
la diferencia existente entre las cpm a 37ºC y 0ºC. El tanto por
ciento de inhibición en cada concentración de fármaco es la media
de tres determinaciones. Los valores IC_{50} se derivan de
análisis log-probit.
1. Snyder, S.H. y Coyle, J.T.,
"Regional differences in [^{3}H]dopamine uptake into rat
brain homogenates". J. Pharmacol. Exp. Ther.
165:78-86 (1969).
2. Holz, R.W. y Coyle, J.T., "The
effects of various salts, temperature and the alkaloids veratridine
and batrachotoxin on the uptake of
[^{3}H]-dopamine into synaptosomes from rat
brain", Mol. Pharmacol, 10: 746-758
(1974).
3. Horn, A.S., Coyle, J.T. y
Anyder, S.H., "Catecholamine uptake by synaptosomes from
rat brain: Structure.activity relationships of drugs with
differential effects on dopamine and norepinephrine neurons".
Mol. Pharmacol. 7:66-80 (1970).
4. Hunt, R., Raynaud, J.P.,
Leven, M, y Schacht, U., "Dopamine uptake
inhibitors and releasing agents differentiated by the use of
synaptosomes and field stimulated brain slices" Biochem.
Pharmacol. 28: 2011-2016 (1979).
5. Cooper, B.R., Hester, T.J. y
Maxwell, R.A., "Behavioral and biochemical effects of the
antidepressant bupropion (Wellbutrin): Evidence for selective
blockage of dopamine uptake in vivo". J. Pharmacol.
Exp. Ther. 215:1127-134 (1980).
\newpage
6. Coyle, J.T., y Snyder, S.H.,
"Catecholamine uptake by synaptosomes in homogenates of rat
brain: Stereospecifity in different areas." J. Pharmacol.
Exp. Ther. 170:221-231 (1969).
7. Tuomisto, L., Tuomisto, J. y
Smissman, E.E., "Dopamine uptake in striatal and
hypothalamic synaptosomes: Conformational selectivity of the
inhibition". Eur. J. Pharmacol. 25:351-361
(1974).
8. Heikkila, R.E. Orlansky, H. y Cohen,
G., "Studies on the distinction between uptake inhibition and
release of [^{3}H]-dopamine in rat brain tissue
slices" Biochem. Pharmacol. 24:847-852
(1975).
9. Baumann, P.A. y Maitre, L.,
"Is drug inhibition of dopamine uptake a misinterpretation of
in vitro experiments". Nature
264:789-790 (1976).
10. Raiteri, M., Angelini, F y
Levi, G., "A simple apparatuus for studying the release of
neurotransmitters from synaptosomes". Eur. J. Pharmacol.
25:411-414 (1974)
| Compuesto | Sinaptosomas de cerebro total % de inhibición a 3,16 \mum | ||
| NE | 5HT | DA | |
| 2-(3-(4-[3-(4-Clorofenil-1,1-dioxo- | 28,37 | 29,02 | 57,36 |
| 3H-benzo[d]isotiazol-2-il]piperidin- | |||
| 1-il)-propil)isoindol-1,3-diona, maleato | |||
| 2-(4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H- | 8,71 | 3,68 | 18,71 |
| benzo[d]isotiazol-2-il]piperidin-1-il)- | |||
| etanol, maleato | |||
| 1-[4-(3-(4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo- | 55,23 | 48,78 | 67,94 |
| 3H-benzo[d]isotiazol-2-il]-1-piperidin-1- | |||
| il)-propoxi-3-metoxifenil]etanona, maleato | |||
| 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3- | 25,02 | 37,92 | 30,34 |
| dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, | |||
| hidrocloruro |
Se consigue actividad antidepresiva cuando los
compuestos de la invención son administrados a un sujeto que
requiere tal tratamiento, en una dosis eficaz, oral, parenteral o
intravenosa, de desde 0,1 a 50 mg/kg de peso por día. Una dosis
eficaz preferida dentro de este intervalo es desde aproximadamente
0,1 a 5 mg/kg de peso por día. La cantidad eficaz particularmente
preferida es, aproximadamente, 1 mg/kg de peso por día. Ha de
entenderse, no obstante, que para un sujeto particular, los
regímenes específicos de administración han de ajustarse de
conformidad con las necesidades individuales y el juicio
profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de los compuestos de la invención. Ha de
entenderse, además, que las dosis indicadas en esta memoria son
ejemplos solamente.
Se consigue actividad contra la enfermedad de
Parkinson cuando los compuestos de la invención se administran a
un sujeto que requiere tal tratamiento, en una dosis eficaz, oral,
parenteral o intravenosa, de desde 0,1 a 50 mg/kg de peso por día.
Una dosis eficaz preferida dentro de este intervalo es desde
aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg de peso por día. La cantidad eficaz
particularmente preferida es, aproximadamente, 1 mg/kg de peso por
día. Ha de entenderse, no obstante, que para un sujeto particular,
los regímenes específicos de administración han de ajustarse de
conformidad con las necesidades individuales y el juicio
profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de los compuestos de la invención. Ha de
entenderse, además, que las dosis indicadas en esta memoria son
ejemplos solamente y que no limitan en extensión alguna el alcance
ni la práctica de la invención.
Pueden administrarse a un sujeto cantidades
eficaces de los compuestos de la presente invención mediante uno
de diversos métodos, por ejemplo, por vía oral en forma de
cápsulas o comprimidos, por vía parenteral en forma de soluciones o
suspensiones estériles, y, en algunos casos, por vía intravenosa en
forma de soluciones estériles. Los compuestos de la invención, aun
cuando eficaces por sí mismos, pueden ser formulados y
administrados en forma de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, con fines de estabilidad,
conveniencia de cristalización, aumento de solubilidad y factores
semejantes.
\newpage
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, preferidas, incluyen las que derivan de ácidos
inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico y perclórico, así como de ácidos
orgánicos tales como los ácidos tartárico, cítrico, acético,
succínico, maleico y fumárico.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados por vía oral, por ejemplo, con un diluyente
inerte o con un excipiente comestible. Los compuestos pueden
incluirse en cápsulas de gelatina o formando parte de comprimidos.
Con el fin de su administración terapéutica oral, los compuestos
pueden incorporarse a excipientes y usarse en formas farmacéuticas
orales, convencionales, tales como comprimidos, trociscos,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos y gomas de mascar.
Estos preparados deben contener al menos 4% de los compuestos de
la invención, el ingrediente activo, pero puede variarse
dependiendo de la forma particular y puede estar, convenientemente,
entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad de
administración. La cantidad del compuesto presente en tales
composiciones es tal que se obtiene una dosis adecuada. Las
composiciones y preparaciones preferidas, según la presente
invención, se producen de modo que una forma de administración
oral contiene entre 5,0 y 300 miligramos de los compuestos de la
invención.
Las formas farmacéuticas para administrar por vía
oral pueden contener también los coadyuvantes siguientes: un
aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o
gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente de
desintegración tal como ácido algínico, Primogel®, o almidón de
maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotex®; un
agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; y un
agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente
aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante
de sabor a naranja. Cuando la forma unitaria de administración es
una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo
anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Otras
formas unitarias de administración pueden contener otros diversos
materiales que modifican la forma física de la unidad de
administración, por ejemplo, como revestimientos. Así pues, los
comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma laca u
otros agentes de revestimientos entéricos. Un jarabe puede
contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente
edulcorante y ciertos agentes conservantes, colorantes y
aromatizantes. Los materiales empleados para preparar estas
diversas composiciones han de ser puros desde el vista
farmacéutico y atóxicos en las cantidades empleadas.
Con el fin de administración terapéutica
parenteral, los compuestos de la presente invención pueden
incorporarse en una solución o una suspensión. Estos preparados
deben contener al menos 0,1% de los compuestos de la invención,
pero esta cantidad puede variarse para estar entre 0,1 y
aproximadamente 50% de su peso. La cantidad del compuesto de la
invención presente en tales composiciones es tal que se obtiene una
dosis adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas según
la presente invención se producen de modo que una unidad de
administración parenteral contiene entre 5,0 y 100 miligramos del
compuesto de la invención.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir
también los coadyuvantes siguientes: un diluyente estéril tal como
agua para inyección, solución salina, aceites fijos,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metiparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito
sódico; agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético; agentes de tamponamiento tales como
acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la
presión osmótica tales como cloruro sódico o dextrosa. La
preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringuillas
desechables o viales de varias dosis, de vidrio o plástico.
Los ejemplos que siguen se presentan con objeto
de ilustrar esta invención. En la Tabla 2 se exponen compuestos
típicos de la invención. A continuación de la Tabla 2 se describen
preparaciones ilustrativas representativas de compuestos de la
invención.
(Tabla 2 pasa a página
siguiente)
A una solución de 10,0 g, 52,6 mmol, de
4-amino-1-bencil-piperidina
en 150 ml de diclorometano, se añadió 1,36 g (53 mmol), de cloruro
de bencenosulfonilo. La solución se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, se diluyó con 500 ml de diclorometano y se
lavó con solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio, seguido de
agua y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4})
y se concentró en vacío, obteniendo 16,6 g de producto en forma
de un aceite. El compuesto se utilizó sin purificación
posterior.
A una solución de 19,16 g (58,1 mmol) de
N-1-bencilpiperidin-4-il)-bencenosulfonamida
en 300 ml de dimetoxietano, a 0ºC, se añadieron 46,4 ml (116,1
mmol) de n-butil-litio (2,5 M),
lentamente, mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó
usando un agitador situado en la parte superior del matraz, durante
45 minutos, a 0ºC, y luego se añadió, en una porción, 9,61 g (63,9
mmol) de p-clorobenzaldehído. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente, se diluyó con 1 litro de acetato
de etilo y se lavó con 2 x 500 ml de agua, seguidos de 500 ml de
salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita
sobre 300 g de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo:heptano,
2:1) obteniendo 17,3 g de producto en forma de una pasta de color
anaranjado.
El residuo citado se disolvió en 40 ml de ácido
sulfúrico concentrado, a temperatura ambiente, y se agitó durante
2 horas. La mezcla se vertió en hielo y se recogió el precipitado
sólido. El precipitado se sometió a reparto entre 200 ml de solución
acuosa al 5% de hidróxido de sodio y 250 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml) seguido de 200 ml
de salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita
sobre 200 g de gel de sílice (se eluyó con acetato de
etilo:heptano, 1:1) obteniendo 7,42 g (28%) de un sólido blanco,
p.f. 174-175ºC.
A una solución de
2-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-
dióxido (7,25 g, 16 mmol), del Ejemplo 6(a), en el seno de
50 ml de dicloroetano, a 0ºC, bajo nitrógeno, se añadió
cloroformiato de cloroetilo (1,9 ml, 17,6 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 5 minutos y luego durante 30 minutos
dejándola calentar a temperatura ambiente, y se concentró en vacío a
30ºC, seguido de cromatografía súbita sobre gel de sílice,
eluyendo con heptano:acetato de etilo (1:1). El intermedio
obtenido se calentó en metanol durante 10 minutos, se enfrió y se
filtró, obteniendo 5,35 g (84 % de rendimiento) de un sólido. Este
sólido se combinó con 4,1 g de una preparación similar y se
recristalizó en CH_{2}Cl_{2} obteniendo 9,0 g (77,5% de
rendimiento) de producto como el hidrocloruro, p.f. > 285ºC.
| Calculado para C_{18}H_{19}ClN_{2}O_{2}S.HCl.0,5 H_{2}O: | C, 52,95%; H, 5,18%; N, 6,86% |
| Encontrado | C, 53,26%; H, 5,20%; N, 6,82%. |
A una solución de 2,0 g (5,01 mmol) de
3-(4-clorofenil)-2-(4-piperidin-il)-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido,
hidrocloruro, hemihidrato [Ejemplo 1(a)] en el seno de 20
ml de dimetilformamida, se añadió 2-bromoetanol, 930
mg (7,5 mmol), seguido de 2,7 g (20,0 mmol) de carbonato de
potasio. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se dejó
enfriar a ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita
sobre gel de sílice (se eluyó con CHCl_{3}:MeOH, 1:6) obteniendo
823 mg del aminoalcohol al estado de un sólido.
A una solución de la amina libre en el seno de 20
ml de diclorometano, se añadieron 235 mg (2,03 mmol) de ácido
maleico. La solución se concentró en vacío y se recristalizó en
acetato de etilo, obteniendo 980 mg (37%) de la sal maleato al
estado de un sólido, p.f. 182-184ºC.
| Calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S.C_{4}H_{4}O_{4}: | C, 55,12%; H, 5,20%; N, 5,36% |
| Encontrado: | C, 54,97%; H, 4,94%; N, 5,24%. |
A una solución de 2,30 g (5,76 mmol) de
3-(4-clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido.
hidrocloruro, hemihidrato en el seno de 10 ml de
dimetilformamida, se añadió 1,70 g (6,34 mmol) de
N-(3-bromopropil)ftalimida seguido de 2,38
g (17,28 mmol) de carbonato de potasio. La solución se calentó a
100ºC y se agitó durante la noche. La solución se dejó enfriar a
temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y
se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4})
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía súbita sobre
gel de sílice (eluyéndose con acetato de etilo), obteniendo 1,93 g
de un sólido oleoso. El residuo se disolvió en 10 ml de acetato de
etilo y se añadió 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. La
mezcla se concentró en vacío y se disolvió en la mínima cantidad de
diclorometano. La sal hidrocloruro se precipitó con éter dietílico
obteniendo 2,34 g (69%) de producto al estado de un sólido.
Una solución de 1,77 g (3,0 mmol) de la sal
hidrocloruro en 200 ml de acetato de etilo se lavó con 200 ml de
solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% seguido de 200 ml de
agua y 200 ml de salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró en vacío. A una solución del residuo
en 20 ml de acetato de etilo, se añadieron 371 mg (3,2 mmol) de
ácido maleico. La mezcla se calentó y luego se concentró en vacío.
El residuo se recristalizó en diclorometano:ciclohexano (1:10)
obteniendo 1,95 g (97%) de la sal maleato al estado de un sólido,
p.f. 191-192ºC
| Calculado para C_{33}H_{32}ClN_{3}O_{8}S: | C, 59,50%; H, 4,84%; N, 6,15% |
| Encontrado: | C, 59,22%; H, 4,57%; N, 6,15%. |
A una solución de 2,00 g (5,0 mmol) de
3-(4-clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido,
hidrocloruro, del Ejemplo 6(b), en 20 ml de
dimetilformamida, se añadió
N-(2-bromoetil)ftalimida (1,5 g, 6,0 mmol)
seguido de carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmol). La solución se
agitó y calentó a 100ºC durante 2 horas. La solución se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de acetato de
etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la fase orgánica, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a
cromatografía súbita sobre gel de sílice [se eluyó con acetato de
etilo:heptano (1:1)] obteniendo 1,05 g de un aceite. Este aceite se
disolvió en 20 ml de acetato de etilo y se añadió 1 equivalente de
ácido maleico. La mezcla se concentró en vacío y se recristalizó
dos veces en acetato de etilo obteniendo 0,48 g (rendimiento, 15%)
de la sal maleato al estado de un sólido, p.f.
189-191ºC.
| Calculado para C_{28}H_{26}ClN_{3}O_{4}S.C_{4}H_{4}O_{7}: | C, 58,94%; H, 4,64%; N, 6,44% |
| Encontrado: | C, 58,85%; H, 4,65%; N, 6,31%. |
A una solución de 2,0 g (5,0 mmol) de
3-(4-clorofenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido,
hidrocloruro, del Ejemplo 1(a), en 15 ml de
dimetilformamida se añadió 1,24 g (5,1 mmol) de
4-(3-cloropropoxi)-3-metoxiacetofenona,
seguido por 2,0 g (15 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se
calentó a reflujo durante 15 horas, se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera. Se separó la fase
orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo
se sometió a cromatografía súbita sobre gel de sílice (se eluyó
con acetato de etilo) obteniendo 2,10 g del producto al estado de
una pasta.
A una solución de la amina libre en el seno de 20
ml de acetato de etilo se añadieron 425 mg (3,89 mmol) de ácido
maleico. La solución se agitó durante 10 minutos con calentamiento
suave. La solución se enfrió a 0ºC y se precipitó la sal maleato
obteniendo 2,34 g de un sólido. El sólido se recristalizó en acetato
de etilo obteniendo 1,62 g (47%) del producto al estado de un
sólido, p.f. 141-145ºC
| Calculado para C_{30}H_{33}ClN_{2}O_{5}S.C_{4}H_{4}O_{4}: | C,59,60%; H, 5,44%; N, 4,09% |
| Encontrado: | C,59,53%; H, 5,45%; N, 3,99%. |
Una solución de
N-(1-bencilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
procedente del Ejemplo 1 anterior (18,7 g, 56,5 mmol) y 210 ml de
dimetoxietano, se enfriaron a 0ºC bajo N_{2}, seguido de la lenta
adición a lo largo de 25 minutos de 2,3 equivalentes de
n-butil-litio (52 ml, 2,5N/hexanos,
130 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Después de
agitar mecánicamente durante 35 minutos más, se añadió
4-fluorobenzaldehído (7,4 g, 59 mmol) en 50 ml de
dimetoxietano, a 5ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 2
horas. Se añadió éter (400 ml) y la mezcla de reacción se lavó con
agua y salmuera. se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con CHCl_{3} a CHCl_{3}:MeOH al 5%, obteniendo 11,85 g
(rendimiento, 46%) del intermedio al estado de una espuma.
La mayor parte del intermedio (10,85 g) se agitó
hasta disolución en 35 ml de ácido sulfúrico concentrado durante 2
horas, luego se vertió en hielo y el sólido resultante se filtró.
El sólido se sometió a reparto entre acetato de etilo y NaOH al 5%,
hasta pH 10, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró
en vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}: metanol al 1% y luego se recristalizó en éter
obteniendo 4,9 g (rendimiento, 24%) de producto al estado de un
sólido, p.f. 118-119ºC.
| Calculado para C_{25}H_{25}FN_{2}O_{2}S: | C, 68,78%; H, 5,77%; N, 6,42% |
| Encontrado: | C, 68,75%; H, 5,67%; N, 6,37%. |
A una solución de
2-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d]
isotiazol-1,1-dióxido (8,5 g, 19,4
mmol) del Ejemplo 8 en 80 ml de dicloroetano, a 5ºC, bajo
nitrógeno, se añadió cloroformiato de cloroetilo (2,3 ml, 21,4
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora dejándola
calentar a temperatura ambiente y luego se concentró en vacío a
30-35ºC obteniendo un aceite que se sometió a
cromatografía súbita sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3} a
CHCl_{3} a CHCl_{3}:metanol al 2%. El intermedio obtenido se
calentó en metanol durante 1 hora, se evaporó y suspendió con
acetato de etilo obteniendo 5,4 g (rendimiento, 72%) de un sólido.
Este sólido se recristalizó en metanol obteniendo 3,4 g
(rendimiento, 45,5%) de producto como el hidrocloruro, p.f.
271.272ºC
| Calculado para C_{18}H_{19}FN_{2}O_{2}S.HCl: | C, 56,47%; H, 5,27%; N, 7,32% |
| Encontrado: | C, 56,28%; H, 5,13%; N, 7,16%. |
Claims (15)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la que X e Y, independientemente, son
halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de
C1-C6, aril-alcoxi de
C1-C6, acilo, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo
o
hidrógeno;
n, p y q , independientemente, son números
enteros de 1 ó 2;
R es hidrógeno, alquilo de C1-C6,
aril-alquilo de C1-C6, acilo,
-(CH_{2})_{m}-OR_{1} o
-(CH_{2})NHR_{1},
en cuyas fórmulas R_{1} es hidrógeno, alquilo
de C1-C6, aril-alquilo de
C1-C6, acilo o alcoxi de
C1-C6-carbonilo;
Z es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C1-C6, alcoxi de C1-C6 ó acilo;
m es un número entero de 2 a 4;
s es un número entero de 1 ó 2;
- en cuyas fórmulas acilo es un alquilo de C1-C6-carbonilo o un arilcarbonilo
- y
- aril es un grupo de la fórmula
- en la que Q es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6-carbonilo, CF_{3}, NH_{2}
- y
- t es un número entero de 1 a 3
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables o sus isómeros ópticos cuando existen tales
isómeros.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es aril-alquilo de C1-C6,
acilo, -(CH_{2})_{m}-OR_{1} o
-(CH_{2})_{m}
NHR_{1}, en cuyas fórmulas aril y acilo son según la reivindicación 1.
NHR_{1}, en cuyas fórmulas aril y acilo son según la reivindicación 1.
\newpage
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R es
4. El compuesto según la reivindicación 1 que se
selecciona entre:
2-[3-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il]
piperidin-1-il]propil]isoindol-1,3-diona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il]
piperidin-1-il]etanol,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable,
1-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]
isotiazol-2-il)-1-piperidin-1-il]-propoxi-3-metoxifenil]etanona,
o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
2-(1-Bencilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d]
isotiazol-1,1-dióxido, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable,
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
3-(4-Clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
2-[2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il]
piperidin-1-il]etil]isoindol-1,3-diona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona entre:
2-[3-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il]
piperidin-1-il]propil]-isoindol-1,3-diona,
maleato,
2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il]
piperidin-1-il]etanol,
maleato,
1-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]
isotiazol-2-il)-1-piperidin-1-il]-propoxi-3-metoxifenil]etanona,
maleato,
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]
isotiazol-1,1-dióxido,hidrocloruro,
3-(4-Clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido,
hidrocloruro, hemihidrato, y
2-[2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il]
piperidin-1-il]-etil]isoindol-1,3-diona,
maleato.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para usar como medicamento.
7. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en
mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que contiene una cantidad antidepresiva de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que contiene una cantidad
anti-Parkinson de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que, en dicho compuesto, R es hidrógeno,
alquilo de C1-C6 o aril-alquilo de
C1-C6, en cuya fórmula aril es como se define en
la reivindicación 1.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8 en la que, en dicho compuesto, R es hidrógeno,
alquilo de C1-C6,
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para
reducir la depresión.
13. El uso según la reivindicación 12, en la que
R es aril-alquilo de C1-C6, acilo,
-(CH_{2})_{m}-OR_{1} o
-(CH_{2})NHR_{1}, en cuyas fórmulas aril y acilo son
como se ha definido en la reivindicación 1.
14. El uso según la reivindicación 12, en la que
R, en dicho compuesto, es
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
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