ES2200205T3 - Derivados de 3-aril-2-(4-piperidinil-1-sustituido)-1(1-di)oxo-3h-benzo d)-isotiazol, su preparacion y su uso como moduladores de la funcion neurotransmisora. - Google Patents

Derivados de 3-aril-2-(4-piperidinil-1-sustituido)-1(1-di)oxo-3h-benzo d)-isotiazol, su preparacion y su uso como moduladores de la funcion neurotransmisora.

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ES2200205T3 ES97950636T ES97950636T ES2200205T3 ES 2200205 T3 ES2200205 T3 ES 2200205T3 ES 97950636 T ES97950636 T ES 97950636T ES 97950636 T ES97950636 T ES 97950636T ES 2200205 T3 ES2200205 T3 ES 2200205T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A 3 - ARIL - 2 - (4 - PIPERIDINIL SUSTITUIDO EN POSICION 1) - 1(1 - DI)OXO - 3H - BENZO[D] ISOTIAZOLES Y A COMPUESTOS RELACIONADOS DE FORMULA (I), DONDE X E Y SON INDEPENDIENTEMENTE HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR, ARILALCOXI INFERIOR, ACILO, HIDROXILO, NITRO, AMINO, TRIFLUOROMETILO E HIDROGENO; N, P Y Q SON INDEPENDIENTEMENTE ENTEROS DE VALOR 1 O 2; R ES HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, ARILALQUILO INFERIOR, ACILO, - (CH 2 ) M - OR 1 , - (CH S UB,2 ) M NHR 1 , FORMULAS (A) Y (B), DONDE R 1 ES HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR, ARILALQUILO INFERIOR, ACILO Y ALCOXICARBONILO INFERIOR; Z ES HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR Y ACILO; M ES UN ENTERO DE 2 A 4; S ES UN ENTERO DE 1 A 2. SE INCLUYEN ASIMISMO LAS SALES DE ADICION ACIDAS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE DICHOS COMPUESTOS Y SUS ISOMEROS OPTICOS, CUANDO ESTOS EXISTEN. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) DE LA PRESENTE INVENCION SON UTILES COMO MODULADORES DE LA FUNCION NEUROTRANSMISORA, COMO SEROTONERGICOS Y ADRENERGICOS, Y SON POR TANTO UTILES COMO ANTIDEPRESIVOS. ASIMISMO, SON UTILES COMO MODULADORES DE LA FUNCION DOPAMINERGICA, Y COMO TALES PUEDEN SER UTILES FRENTE A ENFERMEDADES EN LAS QUE LA POTENCIACION DE LA ACTIVIDAD DOPAMINERGICA ES UTIL, P.EJ. LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.

Description

Derivados de 3-aril-2-(4-piperidinil-1-sustituido)-1(1-di)oxo-3H-benzo [d]-isotiazol, su preparación y su uso como moduladores de la función neurotransmisora.
La presente invención se refiere, en general, a derivados de benzoisotiazol, útiles como moduladores de función de neurotransmisores, en particular a derivados de benzoisotiazol en los que un grupo 4-piridinilo está enlazado directamente al átomo de nitrógeno del anillo de isotiazol.
Los documentos EP 0.429.341 y EP 0.433.149, describen derivados de benzoisotiazol en los que el grupo 4-piridinilo está enlazado al átomo de nitrógeno del anillo de isotiazol por medio de una cadena de alquileno. Estos compuestos inhiben la reabsorción de la serotonina y son útiles para el tratamiento de la depresión.
El documento DE 2509797 describe arilalquilaminas secundarias o terciarias en las que un grupo fenilo sustituido y un grupo 1,1-dioxo-benzoisotiazol están, ambos, enlazados al nitrógeno amínico por medio de cadenas de alquileno. Estos compuestos están dotados de una actividad de disminución del ritmo cardiaco.
El documento EP 0703232 describe derivados de 2,3-dihidro-1H-isoindol en los que un grupo 4-piridinilo está enlazado directamente al átomo de nitrógeno del núcleo de isoindol. Estos compuestos inhiben, asimismo, la reabsorción de la serotonina y pueden ser utilizados como antidepresivos.
Se ha descubierto ahora que los derivados de benzoisotiazol de la presente invención, en los que un grupo 4-piridinilo está enlazado directamente al átomo de nitrógeno del anillo de isotiazol, son moduladores de la función neurotransmisora, en particular de la función de la dopamina, y pueden ser utilizados como medicamentos contra la enfermedad de Parkinson.
Según el leal saber y entender de la compañía solicitante, los compuestos de la presente invención no han sido descritos ni sugeridos hasta la fecha.
Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general
1
en la que X e Y, independientemente, son halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, aril-alcoxi de C1-C6, acilo, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo o hidrógeno;
n, p y q, independientemente, son números enteros de 1 ó 2;
R es hidrógeno, alquilo de C1-C6, aril-alquilo de C1-C6, acilo (CH_{2})_{m}-OR_{1} o -(CH_{2})NHR_{1},
2
en cuyas fórmulas R_{1} es hidrógeno, alquilo de C1-C6, aril-alquilo de C1-C6, acilo o alcoxi de C1-C6-carbonilo;
Z es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 o acilo;
m es un número entero de 2 a 4; y
s es un número entero de 1 ó 2;
\newpage
en cuyas fórmulas acilo es un alquilo de C1-C6-carbonilo o un arilcarbonilo
y
aril es un grupo de la fórmula
3
en la que Q es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6-carbonilo, CF_{3}, NH_{2}
y
t es un número entero de 1 a 3
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o sus isómeros ópticos cuando existen tales isómeros.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que se acompañan, una fórmula química dada o un nombre dado engloban todos sus estereoisómeros cuando existen tales isómeros. Además, esta invención incluye los bio-precursores del Compuesto I y sus metabolitos. Tal como se emplea en esta memoria, el término "bio-precursores" significa un compuesto o compuestos que cuando se introducen, por ejemplo, se ingieren, en el cuerpo de un mamífero, tal como el hombre, se convierten por acción biológica en el Compuesto I. Un ejemplo de tal bio-precursor, aun cuando no una limitación del mismo, es la clase de compuestos conocida como pro-fármacos.
Los compuestos de la presente invención se preparan del modo siguiente, siendo los sustituyentes R, R_{1}, X, Y, Z y los números enteros m, n, p, q, r y s tal como se ha definido anteriormente.
Se selecciona un compuesto de la fórmula
4
en la que Hal es un halógeno. Tales compuestos II son bien conocidos y pueden ser preparados, en general, del modo descrito en (1) Voegel's Texbook of Practical Organic Chemistry, 5ª Ed. p. 877, Autores: B.S. Furniss, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell. El compuesto II se hace reaccionar con una amina III de la fórmula,
5
formando el compuesto (IV),
6
Los compuestos III son bien conocidos y pueden prepararse del modo descrito por Crider, A.M.; Floos, H.G.; Cassady, J.M.; Bradner, W.J.; en J. Med. Chem. (1980), 23(8), 848-51. Muchos se encuentran disponibles en el comercio. La reacción entre los Compuestos II y III para producir el Compuesto IV se lleva a cabo en condiciones estándar de las reacciones de acilación. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un hidrocarburo clorado tal como, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} o ClCH_{2}CH_{2}Cl, a una temperatura de 20º a 40ºC durante 1 a 5 horas obteniendo el Compuesto IV.
El Compuesto IV es sometido después a metalación, seguida de condensación con un aldehído de la fórmula,
7
para formar el compuesto VI de la fórmula,
8
Típicamente, el Compuesto IV se hace reaccionar con el compuesto V en presencia de un reactivo de metalación adecuado, por ejemplo, n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil-litio, etc., en el seno de un disolvente etéreo, por ejemplo, dimetoxietano (DME), etc. a una temperatura de 0ºC a 25ºC, durante 1 a 2 horas, para formar el Compuesto VI.
El Compuesto VI se somete a una reacción de ciclodeshidratación para formar el compuesto I de la invención. Típicamente, el Compuesto VI se trata con un agente de ciclodeshidratación convencional, seleccionado entre un ácido mineral, tal como H_{2}SO_{4} concentrado, etc., un reactivo de Mitsonobu, tal como DEAD PPH_{3}, etc, en el seno de un disolvente etéreo, por ejemplo, THF, Et_{2}O, etc., durante 1 a 2 horas, para formar el compuesto I de la invención.
Cuando en el Compuesto (I) R es H, este compuesto puede hacerse reaccionar posteriormente con un compuesto de la fórmula R^{1}-Hal (VII) en la que Hal es halógeno y R^{1} incluye todos los sustituyentes de R excepto hidrógeno, por ejemplo alquilo inferior, etc. La reacción se lleva a cabo, típicamente, en condiciones de reacción convencionales, tal como en el seno de un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo, DMF, DMSO, etc., a una temperatura de 25 a 150ºC, durante 10 a 20 horas, para formar el Compuesto I en el que R es R^{1}.
Los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención son útiles para la preparación de medicamentos antidepresivos, en los que actúan como moduladores de la función serotoninérgica y la función adrenérgica, y para la preparación de medicamentos para curar enfermedades en las que puede ser útil la potenciación de la actividad dopaminérgica, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson.
Se usan tres protocolos de ensayos, que se describen seguidamente, a saber,
(1) inhibición de la absorción de norepinefrina (NE)
(2) inhibición de la absorción de serotonina (5HT); y
(3) inhibición de la absorción de dopamina (DA),
para investigar las propiedades biológicas de los compuestos de esta invención.
Siguiendo las descripciones de los protocolos, los resultados obtenidos para algunos de los compuestos de la invención están expuestos en la Tabla 1.
Inhibición de la absorción de [^{3}H]-Norepinefrina en cerebro total de rata o sinaptosomas hipotalámicos Finalidad
Este ensayo se usa como selección bioquímica para antidepresivos que bloquean la absorción de norepinefrina.
Introducción
El mecanismo de reabsorción neuronal de la norepinefrina (NE) es el medio fisiológico más importante para inactivar la NE por retirada del transmisor de la hendidura sináptica (1). La absorción de NE se realiza mediante un sistema de transporte activo, saturable, estereoespecífico, de alta afinidad (K_{m} = 10^{-7} - 10^{-6} M), dependiente del sodio, que se ha puesto de manifiesto que existe en tejidos periféricos y del sistema nervioso central, usando preparaciones de sinaptosomas homogeneizadas y purificadas (2), en cortes histológicos. La absorción de NE es potencialmente inhibida por la cocaína, las fenietilaminas y los antidepresivos tricíclicos (3). También es inhibida por la uabaína, los inhibidores metabólicos y la fenoxibenzamina. La inhibición de la absorción de NE mediante antidepresivos tricíclicos clínicamente efectivos, es un enlace importante en la hipótesis de la catecolamina de trastornos afectivos (4). En esta serie de compuestos, las aminas secundarias (por ejemplo, la desipramina) son más activas que las aminas terciarias (por ejemplo, la imipramina). Relaciones extensas entre la actividad y la estructura para la absorción de NE, han sido estudiadas en el pasado.
Hay grandes variaciones regionales en la absorción de NE (7-9) que se correlacionan con los niveles endógenos de NE. El hipotálamo pone de manifiesto los máximos niveles de NE y la mayor absorción. Esta región se usa para ensayar, además, compuestos que muestran actividad en preparaciones de cerebro total.
La absorción de [^{3}H]-NE sinaptosomal es un marcador útil de la integridad de las neuronas noreadrenérgicas después de experimentos de formación de lesiones, así como también un ensayo de compuestos que potencian la acción de la NE por bloqueo del mecanismo de reabsorción.
Procedimiento operatorio
A. Animales: Ratas Wistar CR, machos, (100-125 g).
B. Reactivos:
1.
Tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit, pH 7,4 (KHBB): Prepárese un lote de 1 litro conteniendo las sales siguientes
g/l mM
NaCl 6,92 118,4
KCl 0,35 4,7
MgSO_{4}.7H_{2}O 0,29 2,2
NHCO_{3} 2,10 24,9
CaCl_{2} 0,14 1,3
Añádase antes del uso:
\hskip1cm Dextrosa 2 mg/ml 11,1 mM
\hskip1cm Fosfato de iproniazida 0,30 mg/ml 0,1 mM
Airéese durante 60 minutos con 95% de O_{2}/5% de CO_{2}, compruébese el pH (7,4 \pm 0,1); luego añádase albúmina de suero bovino (Sigma, nº del cat. A-7906) 1 mg/ml.
2. Sacarosa 0,32 M: 21,9 g de sacarosa, llevar a un volumen de 200 ml.
3. Bitartrato de L(-)-norepinefrina, obtenida de Sigma Chemical Co.
Se prepara una solución de reserva 0,1 mM en HCl 0,01 N. Esta solución se usa para diluir la actividad específica de la NE radiomarcada.
4. Se obtiene Levo-[anillo-2,5,6-^{3}H]-Norepinefrina (40-50 Ci/mmol) de New England Nuclear.
La concentración final deseada de [^{3}H]-NE en el ensayo es 50 nM. El factor De dilución es 0,8. Por consiguiente, se prepara el KHBB para que contenga 62,5 nM de [^{3}H]-NE
Añadase a 100 ml de KHBB.
A) 59,4 \mul de NE 0,1 mM = 59,4 nM
B) 0,31 nmoles de [^{3}H]-NE = 3,1 nM
-----------
55,5 nm
*Calcular el volumen añadido de la actividad específica de [^{3}H]-NE
5. Para la mayor parte de los ensayos se prepara en un disolvente adecuado, una solución de reserva 1 mM del compuesto a ensayar, y se diluye seriadamente de tal modo que la concentración final en el ensayo varíe desde 2 x 10^{-8} a 2 x 10^{-5} M. Para cada ensayo se usan siete concentraciones. Pueden usarse concentraciones más altas o más bajas dependiendo de la potencia del compuesto.
C. Preparación del tejido
Ratas Wistar macho son decapitadas y los cerebros retirados rápidamente. O bien cerebro total menos cerebelos o hipotálamos se pesan y homogeneizan en 9 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo usando un homogeneizador Potter-Elvejhem. Lo homogeneización debe hacerse con 4-5 golpes arriba y abajo, a velocidades medias, para reducir al mínimo la lisis de sinaptosomas. El homogeneizado TH se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos a 0º-4ºC. El sobrenadante (S_{1}) se decanta y se utiliza para experimentos de absorción.
D. Ensayo
800 \mul de KHBB [^{3}H]-NE
20 \mul de vehículo o de concentración apropiada de fármaco
200 \mul de suspensión de tejido
Se incuban tubos a 37ºC en una atmósfera de 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 5 minutos. Para cada uno de los ensayos se incuban 3 tubos con 20 \mul de vehículo a 0ºC en un baño de hielo. Después de incubar, todos los tubos se someten inmediatamente a centrifugación a 4000 g durante 10 minutos. Se aspira el fluido sobrenadante y los glóbulos se disuelven añadiendo 1 ml de solubilizador (Triton® X-100 + EtOH de 50%, 1:4 v/v). Los tubos se agitan vigorosamente, se decanta a viales de centelleo y se someten a recuento en 10 ml de mezcla de recuento de centelleo Liquiscint®. La absorción activa es la diferencia existente entre las cpm a 37ºC y 0ºC. El tanto por ciento de inhibición en cada concentración de fármaco es la media de tres determinaciones. Los valores IC_{50} se derivan de análisis log-probit.
Referencias bibliográficas
1. Hertting, G y Axelrod, J., "Fate of tritiaded noradrenaline at the sympathetic nerve-endins". Nature 192:172-173 (1961).
2. Paton, D.M., "Neuronal transport of norepinephrine and dopamines". Pharmacol. 21: 85-92 (1980).
3. Iversen, L.L., "Uptake mechanisms for neurotransmitter amines". Biochem. Pharmacol. 23: 1927-1934 (1974).
4. Schildkraut, J.J. "The catecholamine hypothesis of affective disorders, a review of the supporting evidence". Am. J. Psychiat. 122: 509-522 (1965).
5. Horn, A.S., Coyle, J.T. y Snyder, S.H., "Catecholamine uptake by synaptosomes from rat brain: structure-activity relationship for drugs with differential effects in dopamine and norepinephrine neurons". Mol. Pharmacol. 7:66-80 (1971).
6. Maxwell, R.A., Ferris, R.M., Burcsu, J., Woodward. E.C., Tang D. y Willard, K., "The phenyl rings of tricyclic antidepressants and related compounds as determinants of the potency of inhibition of the amine pumps in adrenergic neurons of the rabbit aorta and in rat cortical synaptosomes". J. Pharmacol. Exp. Ther. 191: 418-430 (1974).
7. Glowinski, J., e Iversen, L.L., "Regional studies of catecholamines in rat brain". J. Neurochem. 13:655-669 (1966).
8. Snyder, S.H. y Coyle, J.T., "Regional differences in [^{3}H]-norepinephrine and [^{3}H]-dopamine uptake into rat brain homogenates". J. Pharmacol. Exp. Ther. 165:78-86 (1969).
9. Synder, S.H., Green, A.I. y Hendley, E.D., "Kinetics of [^{3}H]-norepinephrine acumulations into slices from different regions of rat brain". J. Pharmacol. Exp. Ther. 164:90-102 (1968).
Inhibición de la absorción de [^{3}H]-serotonina en sinaptosomas de cerebro total de rata Finalidad
Este ensayo se usa como selección bioquímica para compuestos que bloquean la absorción de serotonina (5 HT), que pueden ser útiles como antidepresivos para el tratamiento de trastornos de personalidad tales como el trastorno compulsivo obsesivo.
Introducción
Asberg y colaboradores han sugerido que los sujetos con hipofunción serotonérgica constituyen un subgrupo bioquímico de pacientes deprimidos (1), mientras que otros (2) reivindican que la función serotonérgica alterada determina los cambios de humor asociados con trastornos afectivos. Aun cuando el papel de la 5 HT en la etiología de la depresión no está claro, es cierto que diversos fármacos antidepresivos bloquean el mecanismo de reabsorción de la 5 HT. Ensayos in vitro de unión a receptores han puesto de manifiesto que la [^{3}H]-imipramina marca los sitos de absorción de la 5 HT (10). La trazodona y la zimeldina son antidepresivos clínicamente eficaces (3) con efectos claramente selectivos sobre las absorciones de 5 HT (4,5). Más recientemente, se ha indicado que la fluoxetina es un inhibidor selectivo y potente de la absorción de la 5 HT.
Se ha caracterizado transporte de [^{3}H]-5 HT en tejido del SNC (6, 7) y se ha encontrado que es dependiente del sodio y de la temperatura, saturable, inhibido por la uabaína, inhibidores metabólicos, análogos de la triptamina (8) y antidepresivos tricíclicos (aminas terciarias >>aminas secundarias)(9). Los descubrimientos más recientes diferencian la absorción de la 5 HT de la absorción de la catecolamina. La absorción de [^{3}H]-5 HT puede utilizarse también como marcador de terminales nerviosos serotonínicos.
Procedimiento operatorio
A. Animales: Ratas Wistar CR, machos (100-125 g)
B. Reactivos
1.
Tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit, pH 7,4 (KHBB): Prepárese un lote de 1 litro conteniendo las sales siguientes:
g/l mM
NaCl 6,92 118,4
KCl 0,35 4,7
MgSO_{4}.7H_{2}O 0,29 1,2
KH_{2}PO_{4} 0,16 2,2
NHCO_{3} 2,10 24,9
CaCl_{2} 0,14 1,3
Añádase antes del uso:
\hskip1cm Dextrosa 2 mg/ml 11,1 mM
\hskip1cm Fosfato de iproniazida 0,30 mg/ml 0,1 mM
Airéese durante 60 minutos con 95% de O_{2}/5% de CO_{2}, compruébese el pH (7,4 \pm 0,1)
2. Sacarosa 0,32 M: 21,9 g de sacarosa, llevados a 200 ml.
3. Serotonina creatinina SO_{4} obtenida de Sigma Chemical Co. Se prepara una solución de reserva 0,1 mM en HCl 0,01 N. Ésta solución se usa para diluir la actividad específica de 5 HT radiomarcada.
4. 5-[1,2-^{3}H(N)]-Hidroxitriptamina creatinina sulfato (Serotonina), actividad específica 20-30 Ci/mmol; se obtiene de New England Nuclear.
La concentración final deseada de ^{3}H-5 HT en el ensayo es 50 nM. El factor de dilución es 0,8. Por consiguiente se compone el KHBB para que contenga 62,5 nM de [^{3}H]-5 HT.
Se añade a 100 ml de KHBB.
A) 56,1 \mul de 5HT 0,1 mM = 56,1 nM
*B) 0,64 nmoles de [^{3}H]-5HT = 6,4 nM
-----------
62,5 nm
*Se calcula el volumen añadido de la actividad específica de [^{3}H]-5HT
Para la mayor parte de los ensayos se prepara una solución 1 mM del compuesto a ensayar, en el seno de un disolvente adecuado y se diluye seriadamente de tal modo que la concentración final del ensayo varíe desde 2 x 10^{-8} a 2 x 10^{-5} M. Se usan para cada ensayo siete concentraciones. Pueden utilizarse concentraciones más altas o más bajas dependiendo de la potencia del compuesto.
C. Preparación del tejido
Ratas Wistar macho son decapitadas y los cerebros retirados rápidamente. Se pesan el cerebro total menos cerebelos y se homogeneizan en 9 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo usando un homogeneizador Potter-Elvejhem. Lo homogeneización debe hacerse con 4-5 golpes arriba y abajo a velocidades medias, para reducir al mínimo la lisis de sinaptosomas. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos a 0º-4ºC. El sobrenadante (S_{1}) se decanta y se utiliza para los experimentos de absorción
D. Ensayo
800 \mul de KHBB + [^{3}H]-5HT
20 \mul de vehículo o de concentración apropiada de fármaco
200 \mul de suspensión de tejido
Se incuban tubos a 37ºC en una atmósfera de 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 5 minutos. Para cada uno de los ensayos se incuban 3 tubos con 20 \mul de vehículo a 0ºC en un baño de hielo. Después de incubar, todos los tubos se someten inmediatamente a centrifugación a 4000 g durante 10 minutos. Se aspira el fluido sobrenadante y los glóbulos se disuelven añadiendo 1 ml de solubilizador (Triton® X-100 + EtOH de 50%, 1:4 v/v). Los tubos se agitan vigorosamente, se decanta a viales de centelleo y se someten a recuento en 10 ml de mezcla de recuento de centelleo Liquiscint®. La absorción activa es la diferencia existente entre las cpm a 37ºC y 0ºC. El tanto por ciento de inhibición en cada concentración de fármaco es la media de tres determinaciones. Los valores IC_{50} se derivan de análisis log-probit.
Referencias bibliográficas
1. Asberg, M., Thoren, P., Traskman, L., Bertilsson, rger, V. Serotonin depression: A biochemical subgroup within the affective disorders. Science 191:478-480 (1975).
2. DeMontigy, C. Enhacement of 5 HT neurotransmission by antidepressant treatments. J. Physiol. (Paris) 77:455-461 (1980).
3. Feighner, J.P. Clinical efficacy of the newer antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol, 1: 235-265 (1981).
4. Ogren, S.O., Ross, S.B., Hall, H., Holm, A.C. y Renyi, A.L. The pharmacology of zimelidine; A 5 HT selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat. Scand. 290:127-151 (1981).
5. Clements-Jewry, S., Robson, P.A.. y Chidley, L.J. Biochemical investigations into the mode of action of trazodone. Neuropharmacol. 19:1165-1173 (1980).
6. Ross, S.B. Neuronal transport of 5-hydroxytryptamine. Pharmacol. 21:123-131 (1980).
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8. Horn, S.A. Structure-activity relations for the inhibition of 5 HT uptake into rat hypothalamic homogenates by serotonin and tryptamine analogues. J. Neurochem. 21: 883-888 (1973).
\newpage
9. Horn, A.S. y Trace, R.C.A-M. Structure-activity relations for the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by tricyclic antidepressant into synaptosomes from serotonergic neurones in rat brain homogenates. Brit. J. Pharmacol. 51:399-403 (1974).
10. Langer, S.Z., Moret, C., Raisman, R., Dubocovich, M.L. y Briley M. High affinity [^{3}H]imipramine binding in rat hypothalamus: Association with uptake of serotonin but not norepinephrine. Science 210: 1133-1135 (1980).
Inhibición de la absorción de ^{3}H-dopamina en sinaptosomas de cuerpos estriados de rata Finalidad
Este ensayo se lleva a cabo para mostrar los efectos diferentes de fármacos sobre la absorción de dopamina frente a la absorción de norepinefrina e identificar agentes terapéuticos para enfermedades en las que puede ser de ayuda la potenciación de la actividad dopaminérgica (por ejemplo, la Enfermedad de Parkinson).
Introducción
El transporte de la absorción de ^{3}H-DA, dependiente del sodio, de la temperatura, saturable, de alta afinidad, es potencialmente inhibido por la cocaína, las fenetilaminas y la uabaína, pero, a diferencia de la NE, no es potencialmente inhibido por los antidepresivos tricíclicos (3). Los únicos antidepresivos que inhiben la absorción de DA son la nomifensina (4) y el bupropión (5). La relación entre la absorción de DA con respecto a la eficacia de estos compuestos es desconocida. Coyle y Snyder (6) indicaron que no había estéreoslectividad para la inhibición de la absorción de DA por la d- o I-anfetamina, pero se ha indicado selectividad conformacional (izquierda>anti) por otros investigadores (7).
Varios autores han puesto de manifiesto que al menos parte del efecto de la acumulación de ^{3}H-amina por algunos compuestos, es debida a una actividad directa de liberación (4, 8, 9). No obstante, existen algunas discrepancias entre estos informes. Con objeto de diferenciar los efectos sobre la absorción de los efectos sobre la liberación, los efectos directos de liberación deben determinarse en experimentos separados. El método más fidedigno para determinar la liberación de neurotransmisores es mediante la técnica de superfusión descrita por Raiteri et al (10). Ésta es una consideración teórica para estudiar la absorción de cualquier sustancia in vitro, pero está puesta de relieve para la absorción de la dopamina.
La absorción de la ^{3}H-DA puede usarse también como marcador bioquímico para terminales de nervios dopaminérgicos, en especial en asociación con experimentos de lesiones.
Procedimiento operatorio
A. Animales: Ratas Wistar CR, machos (100-125 g)
B. Reactivos
1.
Tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit, pH 7,4 (KHBB) Prepárese un lote de 1 litro conteniendo las sales siguientes:
g/l mM
NaCl 6,92 118,4
KCl 0,35 4,7
MgSO_{4}.7H_{2}O 0,29 1,2
KH_{2}PO_{4} 0,16 2,2
NHCO_{3} 2,10 24,9
CaCl_{2} 0,14 1,3
Añádase antes del uso:
\hskip1cm Dextrosa 2 mg/ml 11,1 mM
\hskip1cm Fosfato de iproniazida 0,30 mg/ml 0,1 mM
Airéese durante 60 minutos con 95% de O_{2}/5% de CO_{2}, compruébese el pH (7,4 \pm 0,1)
2. Sacarosa 0,32 M: 21,9 g de sacarosa, llevados a 200 ml.
3. Dopamina.HCl, obtenida de Sigma Chemical Co. Se prepara una solución de reserva 0,1 mM en HCl 0,01N. Esta solución se usa para diluir la actividad específica de 5 HT radiomarcada.
4. 3,4-[8-^{3}H(N)]-Dihidroxifeniletilamina (Dopamina), actividad específica 4-34 Ci/mmol; se obtiene de New England Nuclear.
La concentración final deseada de ^{3}H-DA en el ensayo es 50 nM. El factor De dilución es 0,9. Por consiguiente, el KHBB se prepara para que contenga [^{3}H]-5 DA 55,5 nM.
Añádase a 100 ml de KHBB
A) 50 \mul de DA 0,1 mM = 50 nM
*B) 0,55 nmoles de ^{3}HDA = 5,5 nM
-----------
55,5 nm
*Se calcula el volumen añadido de la actividad específica de ^{3}H-5DA
5. Para la mayor parte de los ensayos se prepara una solución 1 mM del compuesto a ensayar, en el seno de un disolvente adecuado y se diluye seriadamente de tal modo que la concentración final del ensayo varíe desde 2 x 10^{-8} a 2 x 10^{-5} M. Se usan para cada ensayo siete concentraciones. Pueden utilizarse concentraciones más altas o más bajas dependiendo de la potencia del compuesto.
C. Preparación del tejido
Ratas Wistar macho son decapitadas y los cerebros retirados rápidamente. Se separan rápidamente los cuerpos estriados, se pesan y homogeneizan en 9 volúmenes de sacarosa 0,32 M enfriada con hielo usando un homogeneizador Potter-Elvejhem. Lo homogeneización debe hacerse con 4-5 golpes arriba y abajo a velocidades medias, para reducir al mínimo la lisis de sinaptosomas. El homogeneizado se centrifuga a 1000 g durante 10 minutos a 0º-4ºC. El sobrenadante (S_{1}) se decanta y se utiliza para los experimentos de absorción.
D. Ensayo
900 \mul de KHBB + [^{3}H]-DA
20 \mul de vehículo o de concentración apropiada de fármaco
100 \mul de suspensión de tejido
Se incuban tubos a 37ºC en una atmósfera de 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 5 minutos. Para cada uno de los ensayos se incuban 3 tubos con 20 \mul de vehículo a 0ºC en un baño de hielo. Después de incubar, todos los tubos se someten inmediatamente a centrifugación a 4000 g durante 10 minutos. Se aspira el fluido sobrenadante y los glóbulos se disuelven añadiendo 1 ml de solubilizador (Triton® X-100 + EtOH de 50%, 1:4 v/v). Los tubos se agitan vigorosamente, se decanta a viales de centelleo y se someten a recuento en 10 ml de mezcla de recuento de centelleo Liquiscint®. La absorción activa es la diferencia existente entre las cpm a 37ºC y 0ºC. El tanto por ciento de inhibición en cada concentración de fármaco es la media de tres determinaciones. Los valores IC_{50} se derivan de análisis log-probit.
Referencias bibliográficas
1. Snyder, S.H. y Coyle, J.T., "Regional differences in [^{3}H]dopamine uptake into rat brain homogenates". J. Pharmacol. Exp. Ther. 165:78-86 (1969).
2. Holz, R.W. y Coyle, J.T., "The effects of various salts, temperature and the alkaloids veratridine and batrachotoxin on the uptake of [^{3}H]-dopamine into synaptosomes from rat brain", Mol. Pharmacol, 10: 746-758 (1974).
3. Horn, A.S., Coyle, J.T. y Anyder, S.H., "Catecholamine uptake by synaptosomes from rat brain: Structure.activity relationships of drugs with differential effects on dopamine and norepinephrine neurons". Mol. Pharmacol. 7:66-80 (1970).
4. Hunt, R., Raynaud, J.P., Leven, M, y Schacht, U., "Dopamine uptake inhibitors and releasing agents differentiated by the use of synaptosomes and field stimulated brain slices" Biochem. Pharmacol. 28: 2011-2016 (1979).
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6. Coyle, J.T., y Snyder, S.H., "Catecholamine uptake by synaptosomes in homogenates of rat brain: Stereospecifity in different areas." J. Pharmacol. Exp. Ther. 170:221-231 (1969).
7. Tuomisto, L., Tuomisto, J. y Smissman, E.E., "Dopamine uptake in striatal and hypothalamic synaptosomes: Conformational selectivity of the inhibition". Eur. J. Pharmacol. 25:351-361 (1974).
8. Heikkila, R.E. Orlansky, H. y Cohen, G., "Studies on the distinction between uptake inhibition and release of [^{3}H]-dopamine in rat brain tissue slices" Biochem. Pharmacol. 24:847-852 (1975).
9. Baumann, P.A. y Maitre, L., "Is drug inhibition of dopamine uptake a misinterpretation of in vitro experiments". Nature 264:789-790 (1976).
10. Raiteri, M., Angelini, F y Levi, G., "A simple apparatuus for studying the release of neurotransmitters from synaptosomes". Eur. J. Pharmacol. 25:411-414 (1974)
TABLA I
Compuesto Sinaptosomas de cerebro total % de inhibición a 3,16 \mum
NE 5HT DA
2-(3-(4-[3-(4-Clorofenil-1,1-dioxo- 28,37 29,02 57,36
3H-benzo[d]isotiazol-2-il]piperidin-
1-il)-propil)isoindol-1,3-diona, maleato
2-(4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H- 8,71 3,68 18,71
benzo[d]isotiazol-2-il]piperidin-1-il)-
etanol, maleato
1-[4-(3-(4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo- 55,23 48,78 67,94
3H-benzo[d]isotiazol-2-il]-1-piperidin-1-
il)-propoxi-3-metoxifenil]etanona, maleato
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3- 25,02 37,92 30,34
dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido,
hidrocloruro
Se consigue actividad antidepresiva cuando los compuestos de la invención son administrados a un sujeto que requiere tal tratamiento, en una dosis eficaz, oral, parenteral o intravenosa, de desde 0,1 a 50 mg/kg de peso por día. Una dosis eficaz preferida dentro de este intervalo es desde aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg de peso por día. La cantidad eficaz particularmente preferida es, aproximadamente, 1 mg/kg de peso por día. Ha de entenderse, no obstante, que para un sujeto particular, los regímenes específicos de administración han de ajustarse de conformidad con las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos de la invención. Ha de entenderse, además, que las dosis indicadas en esta memoria son ejemplos solamente.
Se consigue actividad contra la enfermedad de Parkinson cuando los compuestos de la invención se administran a un sujeto que requiere tal tratamiento, en una dosis eficaz, oral, parenteral o intravenosa, de desde 0,1 a 50 mg/kg de peso por día. Una dosis eficaz preferida dentro de este intervalo es desde aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg de peso por día. La cantidad eficaz particularmente preferida es, aproximadamente, 1 mg/kg de peso por día. Ha de entenderse, no obstante, que para un sujeto particular, los regímenes específicos de administración han de ajustarse de conformidad con las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos de la invención. Ha de entenderse, además, que las dosis indicadas en esta memoria son ejemplos solamente y que no limitan en extensión alguna el alcance ni la práctica de la invención.
Pueden administrarse a un sujeto cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención mediante uno de diversos métodos, por ejemplo, por vía oral en forma de cápsulas o comprimidos, por vía parenteral en forma de soluciones o suspensiones estériles, y, en algunos casos, por vía intravenosa en forma de soluciones estériles. Los compuestos de la invención, aun cuando eficaces por sí mismos, pueden ser formulados y administrados en forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, con fines de estabilidad, conveniencia de cristalización, aumento de solubilidad y factores semejantes.
\newpage
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, preferidas, incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y perclórico, así como de ácidos orgánicos tales como los ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico y fumárico.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un excipiente comestible. Los compuestos pueden incluirse en cápsulas de gelatina o formando parte de comprimidos. Con el fin de su administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse a excipientes y usarse en formas farmacéuticas orales, convencionales, tales como comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos y gomas de mascar. Estos preparados deben contener al menos 4% de los compuestos de la invención, el ingrediente activo, pero puede variarse dependiendo de la forma particular y puede estar, convenientemente, entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad de administración. La cantidad del compuesto presente en tales composiciones es tal que se obtiene una dosis adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas, según la presente invención, se producen de modo que una forma de administración oral contiene entre 5,0 y 300 miligramos de los compuestos de la invención.
Las formas farmacéuticas para administrar por vía oral pueden contener también los coadyuvantes siguientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel®, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotex®; un agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; y un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de sabor a naranja. Cuando la forma unitaria de administración es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Otras formas unitarias de administración pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de administración, por ejemplo, como revestimientos. Así pues, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimientos entéricos. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos agentes conservantes, colorantes y aromatizantes. Los materiales empleados para preparar estas diversas composiciones han de ser puros desde el vista farmacéutico y atóxicos en las cantidades empleadas.
Con el fin de administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en una solución o una suspensión. Estos preparados deben contener al menos 0,1% de los compuestos de la invención, pero esta cantidad puede variarse para estar entre 0,1 y aproximadamente 50% de su peso. La cantidad del compuesto de la invención presente en tales composiciones es tal que se obtiene una dosis adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención se producen de modo que una unidad de administración parenteral contiene entre 5,0 y 100 miligramos del compuesto de la invención.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir también los coadyuvantes siguientes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metiparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; agentes de tamponamiento tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la presión osmótica tales como cloruro sódico o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringuillas desechables o viales de varias dosis, de vidrio o plástico.
Los ejemplos que siguen se presentan con objeto de ilustrar esta invención. En la Tabla 2 se exponen compuestos típicos de la invención. A continuación de la Tabla 2 se describen preparaciones ilustrativas representativas de compuestos de la invención.
(Tabla 2 pasa a página siguiente)
TABLA 2
9
11
Ejemplo 1 N-(1-Bencilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
A una solución de 10,0 g, 52,6 mmol, de 4-amino-1-bencil-piperidina en 150 ml de diclorometano, se añadió 1,36 g (53 mmol), de cloruro de bencenosulfonilo. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluyó con 500 ml de diclorometano y se lavó con solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio, seguido de agua y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniendo 16,6 g de producto en forma de un aceite. El compuesto se utilizó sin purificación posterior.
Ejemplo 2 2-(1-Bencilpiperidin-4-il)-3-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d] isotiazol-1,1-dióxido
A una solución de 19,16 g (58,1 mmol) de N-1-bencilpiperidin-4-il)-bencenosulfonamida en 300 ml de dimetoxietano, a 0ºC, se añadieron 46,4 ml (116,1 mmol) de n-butil-litio (2,5 M), lentamente, mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó usando un agitador situado en la parte superior del matraz, durante 45 minutos, a 0ºC, y luego se añadió, en una porción, 9,61 g (63,9 mmol) de p-clorobenzaldehído. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con 1 litro de acetato de etilo y se lavó con 2 x 500 ml de agua, seguidos de 500 ml de salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita sobre 300 g de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo:heptano, 2:1) obteniendo 17,3 g de producto en forma de una pasta de color anaranjado.
El residuo citado se disolvió en 40 ml de ácido sulfúrico concentrado, a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo y se recogió el precipitado sólido. El precipitado se sometió a reparto entre 200 ml de solución acuosa al 5% de hidróxido de sodio y 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml) seguido de 200 ml de salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita sobre 200 g de gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo:heptano, 1:1) obteniendo 7,42 g (28%) de un sólido blanco, p.f. 174-175ºC.
Ejemplo 3 3-(4-Clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, hidrocloruro, hemihidrato
A una solución de 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1- dióxido (7,25 g, 16 mmol), del Ejemplo 6(a), en el seno de 50 ml de dicloroetano, a 0ºC, bajo nitrógeno, se añadió cloroformiato de cloroetilo (1,9 ml, 17,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y luego durante 30 minutos dejándola calentar a temperatura ambiente, y se concentró en vacío a 30ºC, seguido de cromatografía súbita sobre gel de sílice, eluyendo con heptano:acetato de etilo (1:1). El intermedio obtenido se calentó en metanol durante 10 minutos, se enfrió y se filtró, obteniendo 5,35 g (84 % de rendimiento) de un sólido. Este sólido se combinó con 4,1 g de una preparación similar y se recristalizó en CH_{2}Cl_{2} obteniendo 9,0 g (77,5% de rendimiento) de producto como el hidrocloruro, p.f. > 285ºC.
Análisis
Calculado para C_{18}H_{19}ClN_{2}O_{2}S.HCl.0,5 H_{2}O: C, 52,95%; H, 5,18%; N, 6,86%
Encontrado C, 53,26%; H, 5,20%; N, 6,82%.
Ejemplo 4 2-{4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il]-piperidin-1-il}- etanol, maleato
A una solución de 2,0 g (5,01 mmol) de 3-(4-clorofenil)-2-(4-piperidin-il)-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, hidrocloruro, hemihidrato [Ejemplo 1(a)] en el seno de 20 ml de dimetilformamida, se añadió 2-bromoetanol, 930 mg (7,5 mmol), seguido de 2,7 g (20,0 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se dejó enfriar a ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita sobre gel de sílice (se eluyó con CHCl_{3}:MeOH, 1:6) obteniendo 823 mg del aminoalcohol al estado de un sólido.
A una solución de la amina libre en el seno de 20 ml de diclorometano, se añadieron 235 mg (2,03 mmol) de ácido maleico. La solución se concentró en vacío y se recristalizó en acetato de etilo, obteniendo 980 mg (37%) de la sal maleato al estado de un sólido, p.f. 182-184ºC.
Análisis
Calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S.C_{4}H_{4}O_{4}: C, 55,12%; H, 5,20%; N, 5,36%
Encontrado: C, 54,97%; H, 4,94%; N, 5,24%.
Ejemplo 5 2-(3-{4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-yl}-propil)isoindol-1,3-diona, maleato
A una solución de 2,30 g (5,76 mmol) de 3-(4-clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido. hidrocloruro, hemihidrato en el seno de 10 ml de dimetilformamida, se añadió 1,70 g (6,34 mmol) de N-(3-bromopropil)ftalimida seguido de 2,38 g (17,28 mmol) de carbonato de potasio. La solución se calentó a 100ºC y se agitó durante la noche. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyéndose con acetato de etilo), obteniendo 1,93 g de un sólido oleoso. El residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se añadió 0,5 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se concentró en vacío y se disolvió en la mínima cantidad de diclorometano. La sal hidrocloruro se precipitó con éter dietílico obteniendo 2,34 g (69%) de producto al estado de un sólido.
Una solución de 1,77 g (3,0 mmol) de la sal hidrocloruro en 200 ml de acetato de etilo se lavó con 200 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% seguido de 200 ml de agua y 200 ml de salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. A una solución del residuo en 20 ml de acetato de etilo, se añadieron 371 mg (3,2 mmol) de ácido maleico. La mezcla se calentó y luego se concentró en vacío. El residuo se recristalizó en diclorometano:ciclohexano (1:10) obteniendo 1,95 g (97%) de la sal maleato al estado de un sólido, p.f. 191-192ºC
Análisis
Calculado para C_{33}H_{32}ClN_{3}O_{8}S: C, 59,50%; H, 4,84%; N, 6,15%
Encontrado: C, 59,22%; H, 4,57%; N, 6,15%.
Ejemplo 6 2-(2-{4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-il}-isoindol-1,3-diona, maleato
A una solución de 2,00 g (5,0 mmol) de 3-(4-clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, hidrocloruro, del Ejemplo 6(b), en 20 ml de dimetilformamida, se añadió N-(2-bromoetil)ftalimida (1,5 g, 6,0 mmol) seguido de carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmol). La solución se agitó y calentó a 100ºC durante 2 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita sobre gel de sílice [se eluyó con acetato de etilo:heptano (1:1)] obteniendo 1,05 g de un aceite. Este aceite se disolvió en 20 ml de acetato de etilo y se añadió 1 equivalente de ácido maleico. La mezcla se concentró en vacío y se recristalizó dos veces en acetato de etilo obteniendo 0,48 g (rendimiento, 15%) de la sal maleato al estado de un sólido, p.f. 189-191ºC.
Análisis
Calculado para C_{28}H_{26}ClN_{3}O_{4}S.C_{4}H_{4}O_{7}: C, 58,94%; H, 4,64%; N, 6,44%
Encontrado: C, 58,85%; H, 4,65%; N, 6,31%.
Ejemplo 7 1-[4-(3-{4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d] isotiazol-2-il]-1-piperidin-1-il}-propoxi)-3-metoxifenil]etanona, maleato
A una solución de 2,0 g (5,0 mmol) de 3-(4-clorofenil)-2-piperidin-4-il-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, hidrocloruro, del Ejemplo 1(a), en 15 ml de dimetilformamida se añadió 1,24 g (5,1 mmol) de 4-(3-cloropropoxi)-3-metoxiacetofenona, seguido por 2,0 g (15 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía súbita sobre gel de sílice (se eluyó con acetato de etilo) obteniendo 2,10 g del producto al estado de una pasta.
A una solución de la amina libre en el seno de 20 ml de acetato de etilo se añadieron 425 mg (3,89 mmol) de ácido maleico. La solución se agitó durante 10 minutos con calentamiento suave. La solución se enfrió a 0ºC y se precipitó la sal maleato obteniendo 2,34 g de un sólido. El sólido se recristalizó en acetato de etilo obteniendo 1,62 g (47%) del producto al estado de un sólido, p.f. 141-145ºC
Análisis
Calculado para C_{30}H_{33}ClN_{2}O_{5}S.C_{4}H_{4}O_{4}: C,59,60%; H, 5,44%; N, 4,09%
Encontrado: C,59,53%; H, 5,45%; N, 3,99%.
Ejemplo 8 2-(1-Bencilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d] isotiazol-1,1-dióxido
Una solución de N-(1-bencilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida procedente del Ejemplo 1 anterior (18,7 g, 56,5 mmol) y 210 ml de dimetoxietano, se enfriaron a 0ºC bajo N_{2}, seguido de la lenta adición a lo largo de 25 minutos de 2,3 equivalentes de n-butil-litio (52 ml, 2,5N/hexanos, 130 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC. Después de agitar mecánicamente durante 35 minutos más, se añadió 4-fluorobenzaldehído (7,4 g, 59 mmol) en 50 ml de dimetoxietano, a 5ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió éter (400 ml) y la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera. se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3} a CHCl_{3}:MeOH al 5%, obteniendo 11,85 g (rendimiento, 46%) del intermedio al estado de una espuma.
La mayor parte del intermedio (10,85 g) se agitó hasta disolución en 35 ml de ácido sulfúrico concentrado durante 2 horas, luego se vertió en hielo y el sólido resultante se filtró. El sólido se sometió a reparto entre acetato de etilo y NaOH al 5%, hasta pH 10, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}: metanol al 1% y luego se recristalizó en éter obteniendo 4,9 g (rendimiento, 24%) de producto al estado de un sólido, p.f. 118-119ºC.
Análisis
Calculado para C_{25}H_{25}FN_{2}O_{2}S: C, 68,78%; H, 5,77%; N, 6,42%
Encontrado: C, 68,75%; H, 5,67%; N, 6,37%.
Ejemplo 9 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d] isotiazol-1,1-dióxido,hidrocloruro
A una solución de 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d] isotiazol-1,1-dióxido (8,5 g, 19,4 mmol) del Ejemplo 8 en 80 ml de dicloroetano, a 5ºC, bajo nitrógeno, se añadió cloroformiato de cloroetilo (2,3 ml, 21,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora dejándola calentar a temperatura ambiente y luego se concentró en vacío a 30-35ºC obteniendo un aceite que se sometió a cromatografía súbita sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3} a CHCl_{3} a CHCl_{3}:metanol al 2%. El intermedio obtenido se calentó en metanol durante 1 hora, se evaporó y suspendió con acetato de etilo obteniendo 5,4 g (rendimiento, 72%) de un sólido. Este sólido se recristalizó en metanol obteniendo 3,4 g (rendimiento, 45,5%) de producto como el hidrocloruro, p.f. 271.272ºC
Análisis
Calculado para C_{18}H_{19}FN_{2}O_{2}S.HCl: C, 56,47%; H, 5,27%; N, 7,32%
Encontrado: C, 56,28%; H, 5,13%; N, 7,16%.

Claims (15)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
14
en la que X e Y, independientemente, son halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, aril-alcoxi de C1-C6, acilo, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo o hidrógeno;
n, p y q , independientemente, son números enteros de 1 ó 2;
R es hidrógeno, alquilo de C1-C6, aril-alquilo de C1-C6, acilo, -(CH_{2})_{m}-OR_{1} o -(CH_{2})NHR_{1},
15
en cuyas fórmulas R_{1} es hidrógeno, alquilo de C1-C6, aril-alquilo de C1-C6, acilo o alcoxi de C1-C6-carbonilo;
Z es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 ó acilo;
m es un número entero de 2 a 4;
s es un número entero de 1 ó 2;
en cuyas fórmulas acilo es un alquilo de C1-C6-carbonilo o un arilcarbonilo
y
aril es un grupo de la fórmula
16
en la que Q es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6-carbonilo, CF_{3}, NH_{2}
y
t es un número entero de 1 a 3
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o sus isómeros ópticos cuando existen tales isómeros.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es aril-alquilo de C1-C6, acilo, -(CH_{2})_{m}-OR_{1} o -(CH_{2})_{m}
NHR_{1}, en cuyas fórmulas aril y acilo son según la reivindicación 1.
\newpage
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es
17
4. El compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre:
2-[3-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-il]propil]isoindol-1,3-diona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-il]etanol,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
1-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d] isotiazol-2-il)-1-piperidin-1-il]-propoxi-3-metoxifenil]etanona, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
2-(1-Bencilpiperidin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[d] isotiazol-1,1-dióxido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
3-(4-Clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
2-[2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-il]etil]isoindol-1,3-diona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre:
2-[3-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-il]propil]-isoindol-1,3-diona, maleato,
2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-il]etanol, maleato,
1-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d] isotiazol-2-il)-1-piperidin-1-il]-propoxi-3-metoxifenil]etanona, maleato,
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d] isotiazol-1,1-dióxido,hidrocloruro,
3-(4-Clorofenil)-2-(4-piperidinil)-2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dióxido, hidrocloruro, hemihidrato, y
2-[2-[4-[3-(4-Clorofenil)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isotiazol-2-il] piperidin-1-il]-etil]isoindol-1,3-diona, maleato.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar como medicamento.
7. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que contiene una cantidad antidepresiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que contiene una cantidad anti-Parkinson de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que, en dicho compuesto, R es hidrógeno, alquilo de C1-C6 o aril-alquilo de C1-C6, en cuya fórmula aril es como se define en la reivindicación 1.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 en la que, en dicho compuesto, R es hidrógeno, alquilo de C1-C6,
18
12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para reducir la depresión.
13. El uso según la reivindicación 12, en la que R es aril-alquilo de C1-C6, acilo, -(CH_{2})_{m}-OR_{1} o -(CH_{2})NHR_{1}, en cuyas fórmulas aril y acilo son como se ha definido en la reivindicación 1.
14. El uso según la reivindicación 12, en la que R, en dicho compuesto, es
19
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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