BR112020018933A2 - Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno associado a kv7 e método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação kcnq2 - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno associado a kv7 e método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação kcnq2 Download PDF

Info

Publication number
BR112020018933A2
BR112020018933A2 BR112020018933-2A BR112020018933A BR112020018933A2 BR 112020018933 A2 BR112020018933 A2 BR 112020018933A2 BR 112020018933 A BR112020018933 A BR 112020018933A BR 112020018933 A2 BR112020018933 A2 BR 112020018933A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
stereoisomer
isomers
formula
disorder
optionally substituted
Prior art date
Application number
BR112020018933-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael E. Bozik
Scott S. Harried
Lynn Resnick
George T. Topalov
Justin K. Belardi
Charles A. Flentge
David A. Mareska
James S. Hale
Original Assignee
Knopp Biosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knopp Biosciences Llc filed Critical Knopp Biosciences Llc
Publication of BR112020018933A2 publication Critical patent/BR112020018933A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

dispõe-se aqui a respeito de amidas de benzoimidazol-1,2-il opcionalmente substituídas, composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de tais compostos e um excipiente farmaceuticamente aceitável e métodos de tratamento de doenças associadas a kv7, tais como epilepsia, esclerose lateral amiotrófica, vários tipos de dor, hiperexcitabilidade, discinesia, distonia, mania e zumbido com tais compostos e composições farmacêuticas.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO ASSOCIADO A KV7 E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO ASSOCIADO A UMA MUTAÇÃO KCNQ2” Interesses do governo
[0001] Esta invenção foi feita com o apoio do Governo dos Estados Unidos sob a Concessão de Número U44NS093160 concedido pela Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrames dos Institutos Nacionais de Saúde. O Governo dos Estados Unidos possui certos direitos sobre a invenção. Referência cruzada para pedidos relacionados
[0002] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório dos EUA nº 62/644.902 depositado em 19 de março de 2018 e do pedido provisório dos EUA nº 62/644.932 depositado em 19 de março de 2018 e do pedido provisório dos EUA nº 62/663.438 depositado em 27 de abril de 2018 e do pedido provisório dos EUA n° 62/697.198 depositado em 12 de julho de
2018. As divulgações de cada um desses pedidos são incorporadas neste documento para fins de referência. Sumário
[0003] Os canais de potássio (K+), presentes nas membranas plasmáticas da maioria das células, são a classe mais diversa de todos os canais iônicos e estão associados a uma vasta gama de funções fisiológicas, incluindo a regulação das propriedades elétricas de células excitáveis. As subunidades primárias formadoras de poros (α) desses canais de cátions altamente seletivos são divididas em três classes estruturais primárias com base no número de regiões de expansão transmembrana (TM) e regiões de poro (P): atualmente, sabe-se que há canais de K+ 6TM/1P, 2TM/1P e 4TM/2P. Os genes Kv7 (originalmente denominados KCNQ, um nome atribuído pelo
Comitê de Nomenclatura Genética HUGO (HGNC)) foram atribuídos a uma subfamília de canais de K+ dependentes de voltagem pela International Union of Pharmacology (IUPHAR). A subfamília Kv7 consiste em cinco subunidades α formadoras de poros homólogas, Kv7.1-7.5, que têm uma estrutura típica de canais de K+ dependentes de voltagem com regiões de abrangência de 6TM (S1-S6) flanqueadas por domínios N-terminais e C- terminais intracelulares, um domínio de sensor de voltagem típico localizado em S4 composto de resíduos carregados positivamente alternados e uma única região P entre S5 e S6 de cada subunidade. Os canais são formados como tetrâmeros das subunidades α primárias, seja como homotetrâmeros ou heterotetrâmeros. Os neurônios são conhecidos por expressar canais Kv7 compreendidos por subunidades Kv7.2-7.5 α. Alguns desses produtos gênicos podem ser exclusivamente neuronais, enquanto outros, como Kv7.4 e Kv7.5, podem ser encontrados em outros tecidos, como músculos lisos e esqueléticos.
[0004] Os canais M nativos e a corrente M macroscópica correspondente foram caracterizados pela primeira vez em neurônios simpáticos de anfíbios. Os canais M eram notáveis porque eram ativados lentamente e não inativados, ativos nos potenciais de membrana em ou perto do potencial de membrana em repouso dos neurônios e os agonistas colinérgicos muscarínicos produziram uma redução na corrente M, demonstrando uma ligação direta e inibitória entre receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) e uma corrente fisiológica de K+. Só na clonagem desta subfamília de genes que a identidade farmacológica e biofísica foi estabelecida entre Kv7.2/7.3 (e provavelmente Kv7.5/7.3) heteromultímeros e o curioso canal
'M', fornecendo novas evidências significativas de sua importância na regulação neuronal.
[0005] As distribuições desses canais, tanto regionalmente quanto no desenvolvimento, bem como suas características biofísicas, sustentam seu papel no fornecimento de resistência duradoura às influências excitatórias despolarizantes. Em condições fisiológicas, como foi demonstrado com canais M nativos, eles podem ser muito eficazes na regulação da excitabilidade subliminar de certas populações neuronais com papéis significativos na regulação da frequência e, finalmente, o padrão de descarga do potencial de ação em muitos tipos de neurônios. Sua importância na regulação neuronal foi pontuada pela descoberta de que as mutações neuronais Kv7 levam a convulsões neonatais familiares benignas (BFNC), indicando que a redução ou remoção da influência dos canais Kv7.2 e Kv7.3 pode alterar dramaticamente a excitabilidade neuronal. As análises de mutação demonstraram seu envolvimento em BFNC e sugeriram sua utilidade como alvos para medicamentos antiepilépticos (AEDs).
[0006] Ao contrário da terminologia farmacológica estabelecida para GPCRs, o modo de ação dos moduladores do canal de K+, em particular os compostos que ativam o canal, ainda está sendo identificado com precisão. A aplicação de técnicas de fixação de voltagem para o estudo da farmacologia do canal iônico permitiu estudos biofísicos detalhados em correntes de células inteiras ou canais únicos, permitindo certa caracterização da natureza das interações composto- canal, mas ainda sem evitar confusões terminológicas. Os termos “opener” (abridor) ou “activator” (ativador) são frequentemente usados em toda a literatura, mas não descrevem adequadamente o modo de ação de todos esses compostos "moduladores positivos". Em geral, espera-se que abridores ou ativadores aumentem a probabilidade de abertura do canal ou aumentem a amplitude da corrente macroscópica, mas essa nomenclatura é de fato muito simplista.
Por exemplo, a retigabina, o primeiro abridor Kv7 divulgado publicamente, tem um perfil complexo e interessante com uma atividade inibidora em potenciais de membrana mais elevados.
Os abridores de canais neuronais Kv7 podem trabalhar em conjunto com a atividade de um canal acima da faixa de tensão de ativação "normal" e aumentar as correntes sem afetar significativamente o limite de ativação, enquanto outros podem alterar significativamente o limite de ativação.
Além disso, alguns abridores parecem remover inteiramente a dependência de tensão da ativação.
Ainda não está claro atualmente se esses efeitos representam um contínuo, uma vez que os efeitos são frequentemente dependentes da concentração.
Evidentemente, os modos de interação de compostos que podem aumentar a corrente do canal são complexos e na maioria dos casos não são bem compreendidos, e as implicações desses perfis na responsividade neuronal e na fisiologia dos sistemas também não são claras.
A retigabina é modestamente potente, não altamente específica, mas é um abridor muito eficaz dos canais Kv7.2, Kv7.5 e Kv7 heteromultiméricos.
Seus efeitos são caracterizados por um aumento significativo na corrente do canal em uma faixa estreita de tensão.
Como mencionado acima, em tensões mais positivas, o abridor é menos eficaz e, em algumas condições, a corrente do canal diminui significativamente em tensões mais positivas em relação às correntes de controle (esta dependência de tensão “cruzada” da ação do abridor é uma característica de muitos abridores de canal Kv7 neuronais). Este efeito também depende da concentração e é mais pronunciado em concentrações mais altas.
[0007] São fornecidos aqui compostos que podem ser potentes e/ou pelo menos polarizados para o heteromultímero Kv7.2/7.3 em relação ao homomultímero Kv7.4. Esses compostos podem ter reduzido os efeitos colaterais indesejáveis em comparação com a retigabina. Descrição detalhada
[0008] Antes de descrevermos as presentes composições e métodos, deve-se entender que as invenções não estão limitadas aos processos, composições ou metodologias específicos descritos, pois estes podem variar. Além disso, os processos, composições e metodologias descritos em concretizações específicas são intercambiáveis. Portanto, por exemplo, uma composição, regime de dosagem, via de administração e assim por diante descritos em uma concretização específica podem ser usados em qualquer um dos métodos descritos em outras concretizações específicas. Também deve ser entendido que a terminologia usada na descrição tem o propósito de descrever apenas as versões ou concretizações específicas e não se destina a limitar o escopo da presente invenção, que será limitado apenas pelas reivindicações anexas. A menos que seja claramente definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm os mesmos significados comumente entendidos por alguém versado na técnica. Embora quaisquer métodos semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste de concretizações da presente invenção, os métodos preferidos serão agora descritos. Todas as publicações e referências aqui mencionadas são incorporadas para fins de referência. Nada neste documento deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem o direito de anteceder tal divulgação em virtude de uma invenção anterior.
[0009] Deve-se notar que, conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referências ao plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0010] Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" significa mais ou menos 10% do valor numérico do número correspondente. Portanto, cerca de 50% indica uma proporção na faixa de 45%-55%. Salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se busca obter. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina da equivalência ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado pelo menos à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas de arredondamento comuns.
[0011] “Administrar", quando usado em conjunto com um agente terapêutico, significa administrar um agente terapêutico diretamente em ou sobre um tecido alvo ou administrar um agente terapêutico a um sujeito, momento em que o agente terapêutico impacta positivamente o tecido ao qual é direcionado. A “administração” de uma composição pode ser realizada por administração oral, injeção, infusão, absorção ou por qualquer método em combinação com outras técnicas conhecidas. A “administração” pode incluir o ato de autoadministração ou administração por outra pessoa, como um prestador de serviços de saúde ou um dispositivo.
[0012] Conforme usado neste documento, os termos “compreendendo”, “compreende” e “compreendido” são inclusivos ou abertos e não excluem elementos ou etapas do método adicionais não mencionadas.
[0013] Conforme usado neste documento, o termo "consiste em" ou "consistindo em" significa que a composição ou método inclui apenas os elementos, etapas ou ingredientes especificamente recitados na concretização ou reivindicação específica.
[0014] Conforme usadas neste documento, as expressões “consistindo essencialmente em” ou “consiste essencialmente em” indicam que a composição ou método inclui apenas os materiais ou etapas especificados e aqueles que não afetam materialmente as características básicas e novas da invenção reivindicada.
[0015] O termo “melhora” é usado para informar que a presente invenção se refere ao estado físico geral de um indivíduo a quem um agente ativo foi administrado. Por exemplo, o estado físico geral de um indivíduo pode
“melhorar” se um ou mais sintomas de uma condição, doença ou distúrbio, como um distúrbio neurodegenerativo, forem aliviados pela administração de um agente ativo. “Melhora" também pode se referir a mudanças na aparência, forma, características e/ou atributos físicos, ou qualquer combinação dos mesmos, do tecido ao qual está sendo fornecido, aplicado ou administrado.
[0016] Os termos “inibir”, “suprimir”, “diminuir”, “interferir” e/ou “reduzir” (e termos semelhantes) geralmente se referem ao ato de reduzir, direta ou indiretamente, uma função, atividade ou comportamento relativo ao natural, esperado, ou médio ou relativo às condições atuais.
[0017] Tal como aqui utilizado, a frase “doenças associadas a Kv7” indica uma doença, distúrbio ou condição: associada a uma mutação no gene KCNQ2; associada a uma mutação no gene KCNQ3; associada a uma mutação no gene KCNQ4; associada a uma mutação no gene KCNQ5; associada a genes que codificam canais de potássio Kv7; associada a um canal de potássio Kv7 sem mutação, mas a um canal de potássio Kv7 disfuncional; associada com a hiperexcitabilidade de células que se acredita que causam a doença, distúrbio ou condição; ou uma combinação dos mesmos. Independentemente da causa, essas doenças, distúrbios ou condições associadas ao Kv7 podem ser tratadas pela ativação do canal de potássio Kv7, mesmo que o canal de potássio Kv7 possa não ser uma causa direta ou indireta da doença, distúrbio ou condição.
[0018] Exemplos de um distúrbio associado a Kv7 em relação a uma mutação no gene KCNQ2 incluem, mas não estão limitados a convulsões neonatais familiares benignas (BFNS) ou encefalopatia KCNQ2 (também conhecida como encefalopatia epiléptica neonatal KCNQ2). Exemplos de um distúrbio associado a Kv7 em relação a uma mutação no gene KCNQ3 incluem, mas não estão limitados a BFNS ou deficiência de desenvolvimento relacionada a KCNQ3. Exemplos de um distúrbio associado a Kv7 em relação a uma mutação no gene KCNQ4 incluem, mas não estão limitados a perda auditiva não sindrômica autossômica dominante. Exemplos de um distúrbio associado a Kv7 em relação a uma mutação no gene KCNQ5 incluem, mas não estão limitados a deficiência intelectual não sindrômica ou encefalopatia epiléptica. Exemplos de um distúrbio associado à hiperexcitabilidade de células que se acredita causar a doença, distúrbio ou condição incluem, mas não estão limitados a ataques clônicos focais, ataques tônico-clônicos generalizados, dor neuropática, bexiga hiperativa; ou distúrbios do músculo liso, ou uma combinação dos mesmos.
[0019] Em cada uma das concretizações divulgadas neste documento, as composições e métodos podem ser utilizados com ou em um sujeito que necessita tal tratamento, que também pode ser referido como “em necessidade”. Tal como aqui utilizada, a frase “em necessidade disso” significa que o sujeito foi identificado como tendo uma necessidade do método ou tratamento específico e que o tratamento foi dado ao sujeito para esse propósito específico.
[0020] Conforme usado neste documento, o termo “terapêutico” significa um agente utilizado para tratar, combater, melhorar ou prevenir, ou qualquer combinação dos mesmos, uma condição indesejada, distúrbio ou doença de um sujeito.
[0021] Conforme usado neste documento, os termos “paciente” e “sujeito” são intercambiáveis e podem ser interpretados como significando qualquer organismo vivo, que pode ser tratado com compostos da presente invenção. Como tal, os termos “paciente” e “sujeito” podem incluir, mas não estão limitados a, qualquer mamífero não humano, primata ou humano. Em algumas concretizações, o “paciente” ou “sujeito” é um adulto, criança, bebê ou feto. Em algumas concretizações, o “paciente” ou “sujeito” é um humano. Em algumas concretizações, o “paciente” ou “sujeito” é um mamífero, como camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovelhas, cavalos, primatas ou humanos.
[0022] Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “dose terapêutica”, tal como aqui utilizados, são intercambiáveis e podem referir-se à quantidade de um agente ativo ou composto ou composição farmacêutica que induz uma resposta clínica, biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo buscado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro profissional clínico. Uma resposta clínica, biológica ou médica pode incluir, por exemplo, um ou mais dos seguintes eventos: (1) prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou exibe patologia ou sintomas da doença, condição ou distúrbio, (2) inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomas da doença, condição ou distúrbio ou interromper o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomas da doença, condição ou distúrbio e (3) melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomas da doença, condição ou distúrbio ou revertendo a patologia e/ou sintomas da experiência ou exibidos pelo indivíduo.
[0023] Os termos “tratar”, “tratado” ou “tratando” podem ser entendidos como a profilaxia de um distúrbio, doença ou condição específica, alívio dos sintomas associados a um distúrbio, doença ou condição específica e/ou prevenção dos sintomas associados a um distúrbio, doença ou condição específica. Em algumas concretizações, os termos se referem a retardar a progressão do distúrbio, doença ou condição ou aliviar os sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição específica. Em algumas concretizações, o termo se refere ao alívio dos sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição específica. Em algumas concretizações, o termo se refere ao alívio dos sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição específica. Em algumas concretizações, o termo se refere à restauração da função que foi prejudicada ou perdida devido a um distúrbio, distúrbio ou condição específica.
[0024] “Sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a indicar aqueles sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de um paciente sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são proporcionais a uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, vol. 6, 1-19, descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes. Um “sal” farmaceuticamente aceitável é qualquer sal de adição de ácido, de preferência um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, sais de ácido halogênico, tais como sal de ácido bromídrico, clorídrico, fluorídrico e iodídrico; um sal de ácido inorgânico como, por exemplo, sal de ácido nítrico, perclórico, sulfúrico e fosfórico; um sal de ácido orgânico, tal como, por exemplo, sais de ácido sulfônico (metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico ou -sais de ácido toluenossufônico, acético, málico, fumárico, succínico, cítrico, benzônico, glucônico, láctico, mandélico, muco, pamóico, pantotênico, oxálico e maleico; e um sal de aminoácido tal como sal de ácido aspártico ou glutâmico. O sal de adição de ácido pode ser um sal de adição de mono- ou di-ácido, tal como um di-hidrohalógico, di-sulfúrico, di-fosfórico ou sal de ácido di-orgânico. Em todos os casos, o sal de adição de ácido é usado como um reagente aquiral que não é selecionado com base em qualquer preferência esperada ou conhecida para a interação ou precipitação de um isômero óptico específico dos produtos deste documento.
[0025] A menos que indicado de outra forma, quando um composto ou característica estrutural química como aril é referido como sendo "opcionalmente substituído", isso inclui uma característica que não tem substituintes (isto é, não substituída), ou uma característica que é "substituída", o que significa que a característica tem um ou mais substituintes. O termo "substituinte" tem o significado mais amplo conhecido por aqueles versados na técnica e inclui uma fração que substitui um ou mais átomos de hidrogênio ligados a um composto original ou característica estrutural. Em algumas concretizações, um substituinte pode ser uma fração orgânica comum conhecida na técnica, que pode ter um peso molecular (por exemplo, a soma das massas atômicas dos átomos do substituinte) de 15 g/mol a 50 g/mol, 15 g/mol a 100 g/mol, 15 g/mol a 150 g/mol, 15 g/mol a 200 g/mol, 15 g/mol a 300 g/mol, ou 15 g/mol a 500 g/mol. Em algumas concretizações, um substituinte compreende ou consiste em: 0- 30, 0-20, 0-10 ou 0-5 átomos de carbono; e 0-30, 0-20, 0-10 ou 0-5 heteroátomos, em que cada heteroátomo pode ser independentemente: N, O, S, Si, F, Cl, Br ou I; desde que o substituinte inclua um átomo de C, N, O, S, Si, F, Cl, Br ou I. Exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, aril, heteroaril, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acil, aciloxi, alquilcarboxilato, tiol, alquiltio, ciano, halo, tiocarbonil, O-carbamil, N-carbamil, O-tiocarbamil, N- tiocarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silil, sulfenil, sulfinil, sulfonil, haloalquil, haloalquil, trihalometanossulfonil, trihalometanossulfonamido, amino etc.
[0026] Por conveniência, o termo "peso molecular" é usado para se referir a uma fração ou parte de uma molécula para indicar a soma das massas atômicas dos átomos na fração ou parte de uma molécula, mesmo que possa não ser uma molécula completa.
[0027] As estruturas associadas a alguns dos nomes químicos aqui referidos são representadas abaixo. Estas estruturas podem ser não substituídas, como mostrado abaixo, ou um substituinte pode estar independentemente em qualquer posição normalmente ocupada por um átomo de hidrogênio quando a estrutura é não substituída. A menos que um ponto de fixação seja indicado por , a ligação pode ocorrer em qualquer posição normalmente ocupada por um átomo de hidrogênio.
[0028] Conforme usado neste documento, o termo "alquil" tem o significado mais amplo geralmente compreendido na técnica e pode incluir uma fração composta de carbono e hidrogênio não contendo ligações duplas ou triplas. Alquil pode ser alquil linear, alquil ramificado, cicloalquil ou uma combinação dos mesmos e, em algumas concretizações, pode conter de um a trinta e cinco átomos de carbono. Em algumas concretizações, alquil pode incluir alquil C1-10 linear, tal como metil (-CH3), metileno (-CH2-), etil (-CH2CH3), etileno (-C2H4-), n-propil (-CH2CH2CH3), propileno (-C3H6-), n-butil (- CH2CH2CH2CH3), n-pentil (-CH2CH2CH2CH2CH3), n-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3) etc.; alquil ramificado C3-10, tal como C3H7 (por exemplo, iso-propil), C4 H9 (por exemplo, isômeros de butil ramificados), C5H11 (por exemplo, isômeros de pentil ramificados), C6H13 (por exemplo, isômeros de hexil ramificado), C7H15 (por exemplo, isômeros de heptilo ramificado), etc.; C3-10 cicloalquil, como C3H5 (por exemplo, ciclopropil), C4H7 (por exemplo, isômeros de ciclobutil, como ciclobutil, metilciclopropil, etc.), C5 H9 (por exemplo, isômeros de ciclopentil, como ciclopentil, metilciclobutil, dimetilciclopropil, etc.), C6H11 (por exemplo, isômeros de ciclohexilo), C7H13 (por exemplo, isômeros de cicloheptilo), biciclo [1.1.1] pentano, norborano etc.; e similares.
[0029] No que diz respeito a uma porção opcionalmente substituída, tal como alquil opcionalmente substituído, uma frase como "alquil C1-12 opcionalmente substituído" refere-se a um alquil C1-12 que pode ser não substituído ou pode ter 1 ou mais substituintes, e não limitar o número de átomos de carbono em qualquer substituinte. Assim, por exemplo, CH2(CH2)11OCH3 é alquil C1-12 opcionalmente substituído porque o grupo alquil pai tem 12 átomos de carbono. Uma frase como "alquil C1-12 opcionalmente substituído" refere-se a alquil C1- 12 não substituído ou alquil substituído em que o alquil pai e todos os substituintes juntos têm de 1-12 átomos de carbono. Por exemplo, CH2CH2OCH3 é um C1-12 alquil opcionalmente substituído porque o grupo alquil (por exemplo, etil) e o substituinte (por exemplo, metoxi) juntos contêm 3 átomos de carbono. Convenções semelhantes podem ser aplicadas a outras porções opcionalmente substituídas, tais como aril e heterociclil.
[0030] Os substituintes do alquil podem ser iguais aos descritos de modo geral acima. Em algumas modalidades, os substituintes do alquil são independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, CO2H, -O-alquil, grupos éster, acil, grupos amina, grupos amida, fenil (incluindo fenil fundido resultando em alquil opcionalmente substituído tal como indenil, onde o substituinte de fenil é fundido à fração de alquil original), e pode ter um peso molecular de cerca de 15 a cerca de 100 ou cerca de 500.
[0031] Conforme usado neste documento, o termo "aril" tem o significado mais amplo geralmente compreendido na técnica e pode incluir um anel aromático ou sistema de anel aromático como fenil, naftil etc.
[0032] O termo "heterociclil" inclui qualquer anel ou sistema de anel contendo um heteroátomo, tal como N, O, S, P, etc. O heterociclil inclui anéis heteroaril ou sistemas de anel (tais como aqueles listados abaixo) e anéis não aromáticos ou sistemas de anel. Exemplos de heterocíclico não aromático incluem azetidinil, oxatanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, dioxialanil, ditiolanil, tetaidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolino etc.
[0033] O termo "heteroaril" também tem o significado compreendido por um indivíduo versado na técnica e inclui um "aril" que tem um ou mais heteroátomos no anel ou sistema de anel, como piridinil, furil, tienil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, oxadiazolil, isoxazolil, indolil, quinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzooxazolil, benzotiazolil, benzoimidazolil, etc.
[0034] Conforme usado neste documento, o termo "carbociclil" tem o significado mais amplo geralmente compreendido na técnica e inclui anéis livres de heteroátomos, tais como cicloalquil, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil etc.; cicloalcenil, por exemplo, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil; cicloalcinil, por exemplo, ciclopropinil, ciclobutinil, ciclopentinil, ciclohexinil; cicloalquil em ponte, por exemplo, biciclo [1.1.1] pentano, norborano etc.; bem como anéis aril livres de heteroátomos.
[0035] Se a estereoquímica não for indicada, um nome ou representação estrutural inclui qualquer estereoisômero ou qualquer mistura de estereoisômeros e o Requerente se reserva o direito de identificar e reivindicar especificamente um composto como um único estereoisômero ou qualquer mistura particular de estereoisômeros.
[0036] Os compostos aqui descritos podem conter um centro assimétrico e podem, portanto, existir como enantiômeros.
Quando os compostos de acordo com as concretizações aqui descritas possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros.
As concretizações aqui descritas incluem todos esses estereoisômeros possíveis como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, suas misturas racêmicas, bem como misturas de diastereômeros.
Em algumas concretizações, as fórmulas são mostradas sem uma estereoquímica definitiva em certas posições.
As concretizações incluem todos os estereoisômeros de tais fórmulas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os pares diastereoisoméricos de enantiômeros podem ser separados por, por exemplo, cristalização fracionada de um solvente adequado, e o par de enantiômeros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo, pelo uso de um ácido ou base opticamente ativo como um agente de resolução ou em uma coluna de HPLC quiral.
Além disso, qualquer enantiômero ou diastereômero de um composto da fórmula geral pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou estereosseletiva utilizando materiais de partida opticamente puros ou enantioenriquecidos ou reagentes de configuração conhecida.
O escopo das cibcretuzalçies aqui descritas e reivindicadas abrange as formas racêmicas dos compostos, bem como os enantiômeros individuais, diastereômeros e misturas enriquecidas com estereoisômeros e o Requerente reserva-se o direito de identificar e reivindicar especificamente um composto em qualquer uma dessas formas.
[0037] Os compostos divulgados neste documento podem existir como e, portanto, incluem todos os estereoisômeros, isômeros conformacionais e misturas dos mesmos em todas as proporções, bem como formas isotópicas, tais como compostos deuterados, e o Requerente reserva-se o direito de identificar e reivindicar especificamente um composto em qualquer tal forma.
[0038] São divulgados aqui exemplos de desenvolvimentos nas relações de atividade da estrutura Kv7.2/7.3 que resultaram em ganhos significativos de potência contra este canal de íons alvo. O conhecido ativador de KV7, ezogabina, tem um EC50 de 1,1 µM como caracterizado no Ensaio de Canal de Íons Potássio FluxOR Kv7.2/7,3 (Invitrogen, F20015). As espécies descritas em US 2017/0114022, US 2018/0148419 e WO 2018/081825 que foram testadas no ensaio de fluxo de tálio possuem uma faixa de potências Kv7.2/7.3 demonstradas por seus valores de EC50, a maioria dos quais se encontra na faixa de atividade entre 1 e 10 µM e apenas alguns (11%) com valores de EC50 ≤ 0,30 µM. Os gêneros e espécies aqui descritos se distinguem como ativadores Kv7 da matéria química anterior, conforme demonstrado por suas atividades superiores em Kv7.2/7.3; os valores de EC50 do fluxo de tálio desses compostos variam de ≤ 1 µM a ≤ 0,3 µM, incluindo uma série desses novos exemplos que apresentam valores de EC50 ≤ 0,05 µM. Em certas concretizações preferidas, os compostos do presente pedido possuem um pequeno substituinte não hidrogênio na posição R2, em combinação com um aumento da substituição na posição beta para o carbonil do grupo alquil hidrofóbico opcionalmente substituído na posição,
como em qualquer uma das fórmulas estruturais 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, muitas vezes resulta em um Kv7.2/7.3 EC 50 <1 µM.
[0039] Algumas concretizações incluem um composto representado pela Fórmula 1C: Fórmula 1C
[0040] No que diz respeito à Fórmula 1C, Bz pode ser benzoimidazol-1,2-il opcionalmente substituído. Se o benzoimidazol-1,2-il for substituído, ele poderá ter 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Qualquer substituinte pode ser incluído no benzoimidazol-1,2-il. Em algumas modalidades, alguns ou todos os substituintes no benzoimidazol-1,2-il podem ter: de 0 a 10 átomos de carbono e de 0 a 10 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I (desde que haja pelo menos 1 átomo de não hidrogênio); e/ou um peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes podem ter, cada um, um peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da ou 15 Da a 50 Da, e consistem em 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br. Em algumas concretizações, Bz pode ser benzoimidazol-1,2-diil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, Bz pode ser benzoimidazol-1,2,6-triil opcionalmente substituído.
[0041] Por exemplo, em relação à Fórmula 1C, os substituintes de Bz podem ser C1-10 alquil opcionalmente substituído, como CH3, C2 H5 , C3 H 7 , C3 H5 cíclico, C4 H9 , C4 H 7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico etc., que pode ser opcionalmente substituído; C1-10 alcóxi opcionalmente substituído como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico etc.; halogênio, como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; C1-6 fluoroalquil, como CF3, CF2H, C2F5 etc.; C1-6 fluoroalcóxi, como OCF3, OCF2H, OC2F5 etc.; um éster C1-10 como –O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, - CO2C2H5, -O2C-fenil, -CO2-fenil, etc.; uma cetona C1-10 como – COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenil, etc.; ou uma amina C1-10 como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Em algumas concretizações, um substituinte de Bz pode ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-4 alquil, C1-4 alquil-OH, C1-3 O-alkyl, CF3, COH, C1- 4 CO-alquil, CO2H, C1-4 CO2-alquil, NH2, ou C1-4 alquilamino.
[0042] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 2C: Fórmula 2C
[0043] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: D é carbociclil C3-6 opcionalmente substituído ou heterociclil C2-5. Se D for ciclobutilo substituído, pode ter 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 substituintes. Se D for fenil substituído, ele poderá ter 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Se D for isoxazolil substituído, pode ter 1 ou 2 substituintes. D pode incluir qualquer substituinte. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes no benzoimidazol-1,2-il podem ter: de
0 a 10 átomos de carbono e de 0 a 10 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I (desde que haja pelo menos 1 átomo de não hidrogênio); e/ou um peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes podem ter, cada um, um peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da ou 15 Da a 50 Da, e consistem em 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br.
[0044] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: os substituintes de D podem ser C1-10 alquil opcionalmente substituído, como CH3, C2 H5 , C3 H 7 , C3 H5 cíclico, C4 H9 , C4 H 7 cíclico, C5H11, C5 H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico, biciclo[1.1.1]pentano norborano, etc., que pode ser opcionalmente substituído; C1-10 alcóxi opcionalmente substituído como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico etc.; halogênio, como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; C1-6 fluoroalquil, como CF3, CF2H, C2F5 etc.; C1-6 fluoroalcóxi, como OCF3, OCF2H, OC2F5 etc.; um éster C1-10 como –O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, - CO2C2H5, -O2C-fenil, -CO2-fenil, etc.; uma cetona C1-10 como – COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenil, etc.; ou uma amina C1-10 como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Em algumas concretizações, um substituinte de D pode ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-4 alquil, C1-4 alquil-OH, C1-3 O-alkyl, CF3, COH, C1- 4 CO-alquil, CO2H, C1-4 CO2-alquil, NH2, ou C1-4 alquilamino.
[0045] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é:
, , , , ou alquil C2-4 opcionalmente substituído.
[0046] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é ciclobutilo opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, isoxazolil opcionalmente substituído, biciclo [1.1.1] pentano, norborano ou isopropil.
[0047] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é ciclobutil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, D é ciclobutil. Em algumas concretizações, D é .
[0048] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é isopropil.
[0049] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é t-butil ou terc-butil.
[0050] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é biciclo[1.1.1]pentano.
[0051] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é fenil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, D é , , , , , ou
[0052] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é piridinil opcionalmente substituído, como piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il opcionalmente substituído.. Em algumas concretizações, D é .
[0053] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, D é isoxazolil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, D é .
[0054] Em qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C aqui, o seguinte
CH se aplica: A é alquil C1-8, tal como linear ou ramificado, linear ou ramificado, linear ou ramificado, linear ou ramificado, linear ou ramificado, linear ou ramificado,, contendo um anel, contendo um anel, contendo um anel, contendo um anel, ou contendo um sistema de anel bicíclico.
[0055] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: X é H, F, CH3, SCF3, CF3, alquil C2-10 opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído ou piridinil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, X é H. Em algumas concretizações, X é CH 3. Em algumas concretizações, X é F. Em algumas concretizações, X é CF3.
[0056] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: se X for fenil substituído, pode ter 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Se X for piridinil substituído, ele poderá ter 1, 2, 3, ou 4 substituintes. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes de X podem ter: de 0 a 10 átomos de carbono e de 0 a 10 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I (desde que haja pelo menos 1 átomo de não hidrogênio); e/ou um peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes podem ter, cada um, um peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da ou 15 Da a 50 Da, e consistem em 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br.
[0057] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: os substituintes de X podem ser C1-10 alquil opcionalmente substituído, como CH3, C2 H5 , C3 H 7 , C3 H5 cíclico, C4 H9 , C4 H 7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico etc., que pode ser opcionalmente substituído; C1-10 alcóxi opcionalmente substituído como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico etc.; halogênio, como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; C1-6 fluoroalquil, como CF3, CF2H, C2F5 etc.; C1-6 fluoroalcóxi, como OCF3, OCF2H, OC2F5 etc.; um éster C1-10 como –O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, - CO2C2H5, -O2C-fenil, -CO2-fenil, etc.; uma cetona C1-10 como – COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenil, etc.; ou uma amina C1-10 como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Em algumas concretizações, um substituinte de X pode ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-4 alquil, C1-4 alquil-OH, C1-3 O-alkyl, CF3, COH, C1- 4 CO-alquil, CO2H, C1-4 CO2-alquil, NH2, SCF3 ou C1-4 alquilamino.
[0058] Para qualquer modalidade relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C aqui, o seguinte se aplica: Y é H, F, Cl, Br, I ou uma fração com um peso molecular de 15 Da a 300 Da e consistindo de 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F,
Cl ou Br. Em algumas modalidades, Y é H, F, Cl, Br, I, CN, - COH, C1-6 -CO-alquil, CF3, OH, C1-5 O-alquil, C0-6 amino ou C0-6 fluoroamino. Em algumas concretizações, Y é H, F, CF3, OH, C1- 5 O-alquil, C0-6 amino ou C0-6 fluoroamino. Em algumas concretizações, Y é H. Em algumas concretizações, Y é OH. Em algumas concretizações, Y é F. Em algumas concretizações, Y é CF3. Em algumas concretizações, Y é C1-3 O-alquil, como -OCH3, OC2H5, OC3H7, etc. Em algumas concretizações, Y é C 0-6 fluoroamino. Em algumas concretizações, Y é tetra- hidropiranil opcionalmente substituído, tal como . Em algumas concretizações, Y pode incluir um C 1-8 alquil que pode incluir um ou dois anéis C3-6 carbociclil. Em algumas concretizações, em que Y inclui pelo menos um anel carbociclil, os anéis podem ser conectados uns aos outros. Em algumas concretizações, Y é -C(CF3)2OH (ou 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il). Em algumas concretizações, Y é (ou metil (2,2,2-trifluoroetil) amino). Em algumas concretizações, T é dimetilamino.
[0059] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é C 2-8, como , , , , , ou .
[0060] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é C 2-8hidroxialquil, como , , , , , ou .
[0061] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é C2-8fluoroalquil, , , ou .
[0062] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é C 2-8alcoxialquil, como .
[0063] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é C 2-8 hidroxifluoroalquil como .
[0064] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é 2-hidroxi-2-feniletil opcionalmente substituído, como , , ou . Em algumas concretizações, é F3C OH .
[0065] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é 2-hidroxi-2-fenilpiridinil opcionalmente substituído, como ou .
[0066] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em algumas concretizações, é C 2-8 fluoroaminoalquil opcionalmente substituído, como ou .
[0067] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula 1C ou 2C: em 1-18 algumas concretizações. Em geral, R pode ser H ou qualquer substituinte, tal como um substituinte com 0 a 12 átomos ou 0 a 6 átomos de carbono e 0 a 5 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I e/ou com um peso molecular de 15 g/mol a 300 g/mol. 1-18 Qualquer R pode compreender: a) 1 ou mais porções alquil opcionalmente substituídas com, ou opcionalmente conectadas por ou a, b) 1 ou mais grupos funcionais, tais como C = C, C ≡ C, CO, CO2, CON, NCO2, OH, SH, O, S, N, N = C, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2H, NH2, etc.; ou pode ser um substituinte sem nenhuma porção alquil, tal como F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, 1-18 OH, COH, CO2H, etc. Em algumas concretizações, cada R é independentemente H, F, Cl, Br, I ou um substituinte com um peso molecular de 15 Da a 300 Da, 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da, ou 15 Da a 60 Da, e consistindo em 2 a 5 produtos químicos elementos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br.
[0068] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, alguns exemplos não limitativos de R1-18 podem incluir RA, F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C1-5 hidroxialquil, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACOR, CONRARB etc. Em algumas concretizações, R1-18 pode ser H; F; Cl; Br; CN; fluoroalquilo C1-3, tal como CHF2, CF3 etc.; OH; NH2 ; C1-6 alquil, como metil, etil, isômeros de propil (por exemplo, n-propil e isopropil), ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil (por exemplo, ciclobutil e metilciclopropil), isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; C1-7 alcoxi opcionalmente substituído, tal como –O– metil, –O–etil, isômeros de –O–propil, –O–ciclopropil, isômeros de –O–butil, isômeros de –O–ciclobutil, isômeros de –O–Pentil, isômeros de –O–ciclopentil, isômeros de –O–hexil, isômeros de –O–ciclohexil, –O–benzil, etc.; C1-4 hidroxialquil, como –CH2OH, –C2H4 –OH, –C3H6–OH, C4H8–OH, etc.; C2–5–CO2–alquil, como –CO2–CH3, –CO2–C2H5, –CO2–C3H7, –CO2–C4H9 etc.
O O O RA N O A RA B A R OCOR A
R R O NRARB CORA CO2RA
O O RA N N RB RA RB A B A B
NR COR CONR R um exemplo de acilamino um exemplo de aminoacil
[0069] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante de Fórmula 1C ou 2C, cada RA pode ser, independentemente, H, ou alquilo C1-12, incluindo: alquilo linear ou ramificado tendo a fórmula CaH2a+1, ou cicloalquilo com uma fórmula CaH2a-1, em que a é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, tal como alquil linear ou ramificado de uma fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19,
C10H21, etc., ou cicloalquilo de fórmula: C3 H5 , C4 H7 , C5 H9 , C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou alquil C1-6 opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou alquil C1-3 opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou CH3. Em algumas concretizações, RA pode ser H.
[0070] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante de Fórmula 1C ou 2C, cada RB pode ser, independentemente, H, ou alquilo C 1-12, incluindo: alquilo linear ou ramificado tendo a fórmula C a H 2a+1, ou cicloalquilo com uma fórmula CaH2a-1, em que a é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, tal como alquil linear ou ramificado de uma fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21, etc., ou cicloalquilo de fórmula: C3 H5 , C4 H7 , C5 H9 , C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. Em algumas concretizações, RB pode ser H ou alquil C1-3. Em algumas concretizações, RB pode ser H ou CH3. Em algumas concretizações, RB pode ser H.
[0071] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, tal como a Fórmula 2C, em algumas concretizações R1 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OH, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C1-4 alquil ou C 1-5 1 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R é H, Cl, Br, CN, OCH 3, OCHF 2, CHF 2, CF 3, -CO2 CH2CH3, -CH2OH, , 1 , , ou . Em algumas concretizações, R é H. Em algumas concretizações, R1 é F. Em algumas 1 1 concretizações, R é Cl. Em algumas concretizações, R é H.
Em algumas concretizações, R é CN. Em algumas concretizações, R1 é OCH 3. Em algumas concretizações, R1 é CHF 2. Em algumas concretizações, R1 é CF 3. Em algumas 1 concretizações, R é -CO2CH2CH3. Em algumas concretizações, R1 é - CH 2 OH. Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é -OCH3, -OH, -OCHF2, -O- benzil, -CN, -CF3, -CH2OH, -COOCH2CH3, -C(CH3)2OH, -CHOHCH2CH3, -CHOHCH3, -CHF2, -CH(CH3)2, -C(CH2CH3)2OH, -CH2COOCH2CH3, -CH2C (CH3)2OH, -CH2COOH, ou -CH2CON(CH3)2. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser independentemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C1-5 hidroxialquil, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser H, F, Cl, Br, CN, C1-3 fluoroalquil, OH, NH2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-4 -CO2-alquil ou C1-5 hidroxialquil.
[0072] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R2 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CHF2, CF3, C1-4 -CO2 -alquil, C1-4 alquil ou C1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R2 é H. Em algumas concretizações, R2 é F. Em algumas concretizações, R2 é CH2OH. Em algumas concretizações, R2 é -CO2CH3. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser independentemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C1-5 hidroxialquil, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser H, F, Cl, Br, CN, C1-3 fluoroalquil, OH, NH2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-4 -CO2 -alquil ou C1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R2 é -CH2OH, -CO2Me ou -C(CH3)2OH.
[0073] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R3 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, OCHF2, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C1-4 alquil ou C1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R3 é H. Em algumas concretizações, R3 é F. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser independentemente RA , F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C1-5 hidroxialquil, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser H, F, Cl, Br, CN, C1-3 fluoroalquil, OH, NH2, C1-6 alquil opcionalmente substituído, C1-6 alcoxi, C1-4 -CO2-alquil ou C1-4 hidroxialquil.
[0074] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R4 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C1-4 alquil ou C1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R4 é H. Em algumas concretizações, R4 é F. Em algumas concretizações, R4 é CH3. Em algumas concretizações, R4 é CF3. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os grupos restantes de 1-18 R podem ser independentemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C1-5 hidroxialquil, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser H, F, Cl, Br, CN, C1-3 fluoroalquil, OH, NH2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-4 -CO2 - alquil ou C1-4 hidroxialquil.
[0075] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R5 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R5 é H. Em algumas concretizações, R5 é CH. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em 1-18 algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser independentemente RA , F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C1-5 hidroxialquil, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser H, F, Cl, Br, CN, C1-3 fluoroalquil, OH, NH2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-4 -CO2 - alquil ou C1-4 hidroxialquil.
[0076] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R6 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R6 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO 2,
A B NR R , CORA, CO2 R A , OCOR A , NR A
COR B , CONR A
R B , etc. Em 1-18 algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH2, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-4 -CO2 -alquil ou C1-4 hidroxialquil.
[0077] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R7 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R7 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os grupos restantes de R1-18 podem ser independentemente R A , F, Cl, Br, CN, ORA, C1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO 2,
A B NR R , CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0078] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R8 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R8 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F,
A Cl, Br, CN, OR , C 1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO
A B A A A A B A B 2, NR R , COR , CO 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , 1-18 etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0079] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R9 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 -
CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R9 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F,
A Cl, Br, CN, OR , C 1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO
A B A A A A B A B 2, NR R , COR , CO 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , 1-18 etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0080] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R10 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R10 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F,
A Cl, Br, CN, OR , C 1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO
A B A A A A B A B 2, NR R , COR , CO 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , 1-18 etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0081] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R11 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R11 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F,
A Cl, Br, CN, OR , C 1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO
A B A A A A B A B 2, NR R , COR , CO 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , 1-18 etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0082] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R12 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R12 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F,
A Cl, Br, CN, OR , C 1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO
A B A A A A B A B 2, NR R , COR , CO 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , 1-18 etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0083] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R13 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R13 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F,
A Cl, Br, CN, OR , C 1-3 fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO
A B A A A A B A B 2, NR R , COR , CO 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , 1-18 etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0084] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula 1C ou 2C, em algumas concretizações R14 é H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, C1-4 - CO2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-5 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R14 é H. Em algumas concretizações, R14 é F. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em 1-18 algumas concretizações, os grupos restantes de R podem
A A ser independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-5 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0085] Em algumas concretizações da invenção, um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um deutério. Já está bem estabelecido que a deuteração de compostos fisiologicamente ativos oferece a vantagem de reter o perfil farmacológico de suas contrapartes de hidrogênio, ao mesmo tempo que impacta positivamente seu resultado metabólico. A substituição seletiva de um ou mais hidrogênio por deutério, em um composto da presente invenção, poderia melhorar a segurança, tolerabilidade e eficácia do composto quando comparado com seu equivalente de hidrogênio.
[0086] Os métodos para incorporação de deutério em compostos estão bem estabelecidos. Usando estudos metabólicos estabelecidos na técnica, o composto da presente invenção pode ser testado para identificar locais para colocação seletiva de um isótopo de deutério, em que o isótopo não será metabolizado. Além disso, esses estudos identificam locais de metabolismo como o local onde um átomo de deutério seria colocado.
[0087] Em certas modalidades, as modalidades aqui expressas não abrangem qualquer composto expressamente divulgado na Patente dos EUA n° 9.481.653, WO 2016/040952, Pedido Temporário dos EUA n° 62/579.770, Pedido Temporário dos EUA n° 62/663.427, ou Pedido Temporário dos EUA n° 62/644.932.
[0088] Em certas concretizações, os compostos de Fórmula 1C têm um fluxo de tálio EC 50 Kv7.2/7.3 de ≤ 10 µM. Em certas concretizações, os compostos de Fórmula 1C têm um fluxo de tálio EC 50 Kv7.2/7.3 de ≤ 1 µM. Em certas concretizações, os compostos de Fórmula 1C têm um fluxo de tálio EC 50 Kv7.2/7.3 de ≤ 0,3 µM.
[0089] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 8a: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula 8a em que D é ciclobutilo ou t-butilo opcionalmente substituído; A é C 1 alquilo; X é ciclobutilo substituído, em que o substituinte é F; Y é H; 1 R é hidroxialquilo C 3 ou CN; R2 e R4 são H; R3 é H ou F; e em que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não são geminais; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0090] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 8b: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula 8b em que D é ciclobutilo ou t-butilo opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH 3 e F; A é C 1 alquilo; X é ciclobutilo substituído, em que o substituinte é F; Y é H; R1 é selecionado a partir de hidroxialquilo C 3, CN ou F; R2 é selecionado a partir de H, F, ou -OCF3; R3 é selecionado a partir de H, F, ou -OCH3; R4 é H ou F; e em que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não são geminais; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0091] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 8c: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula 8c em que D é ciclobutilo opcionalmente substituído ou t-butil, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH 3 e F; A é C 1 alquilo; X é ciclobutilo substituído, em que o substituinte é F; Y é H; R1 é selecionado a partir de hidroxialquilo, CN, F, ou Cl; R2 é selecionado a partir de H, CN, F, Br, ou -OCF3; R3 é selecionado a partir de H, F, ou -OCH3; R4 é H ou F; e em que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não são geminais; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0092] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 2C: R3 O X R4 N A
NH Y R 1 N R2 D Formula 9 em que D é ciclobutil; A é C1 alquilo; X é ciclobutil opcionalmente substituído, em que o substituinte é F; Y é H; 1 R é hidroxialquil C 3; R2 e R4 são H; R3 é F; e em que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não são geminais; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 10: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula 10 em que D é C2-5 alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH 3 e F; A é C 1-6 alquilo; X é H, F, -CH 3, -CF 3, -SCF3, piridinil, alquil C1-3 opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído ou ciclobutil opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional é F; Y é H, F, -OH, ou -CH3; 1 R é H, C 3-4 hidroxialquil, -CN, -OH, -CF 3, -OCHF 2, C 3-5 heterociclil opcionalmente substituído, C 1-5 alquil opcionalmente substituído, C 1-7 alcoxi opcionalmente
A B substituído, - NR R , ou halogênio, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de -OH e F; 2 A R H, halogênio, -CN, -OCH 3, -COR , -CF 3, -OCF 3, alquil C 1 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais de R2 são selecionados a partir de -OCH 3 e -CORA; R3 é H, halogênio, -CF3, -OCHF2, -OCF 3 ou -OCH 3 ; R4 é H, halogênio, ou C3 hidroxialquil; e
A B R e R são CH 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0094] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 11: R3 O X R4 N A
NH Y R 1 N R2 D Formula 11 em que D é C2-5 alquil opcionalmente substituído ou fenil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH 3 e F; A é C 1-6 alquil; X é H, F, -CH 3, -CF 3, -SCF 3, piridinil, alquil C1-3 opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído ou ciclobutil opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional é F; Y é H, F, -OH, ou -CH3; 1 R é H, C 3-4 hidroxialquil, -CN, -OH, -CF 3, -OCHF 2, C 3-5 heterociclil opcionalmente substituído, C 1-5 alquil opcionalmente substituído, C 1-7 alcoxi opcionalmente
A B substituído, - NR R , ou halogênio, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de -OH e F; 2 A R H, halogênio, -CN, -OCH 3, -COR , -CF 3, -OCF 3, alquil C 1 1 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais de R2 são selecionados a partir de -OCH 3 e -COR A ; 3 R é H, halogênio, -CF 3, -OCHF 2, -OCF 3 ou -OCH 3 ; R4 é H, halogênio, ou C3 hidroxialquil; e
A B R e R são CH 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0095] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 12: R3 O X 4
R N A
NH Y R 1 N R2 D Formula 12 em que D é ciclobutil opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional é- CH 3; A é C3 alquilo; X é -CH 3 ; Y é -CH3; 1 R é CN; R2 e R3 são F; e 4 R é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 13: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula 13 em que D é t-butil; A é C1 alquil; X é ciclobutil opcionalmente substituído, em que o substituinte é F; Y é H; R1 e R4 são F;
R2 e R3 são H; e em que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não são geminais; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0097] Algumas concretizações da Fórmula 1C podem incluir um composto representado pela Fórmula 14: R3 O X R4 N A
NH Y R1 N R2 D Formula 14 em que D é C2-5 alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH 3 e F; A é C 1-6 alquil; X é H, F, -CH 3, -CF 3, alquil C1-3 opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído ou ciclobutil opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional é F; Y é H, F, -OH, ou -CH3; 1 R é H, C 3-4 hidroxialquil, -CN, -CF3, -OCH2CF3, -OCHF2, C 3-5 heterociclil opcionalmente substituído, C 1-5 alquil opcionalmente substituído, C 1-7 alcoxi opcionalmente
A B substituído, - NR R , ou halogênio, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de -OH e F; R2é F, Br, -CN, -OCH3, -OCF3, ou -CF3; 3 R é H, halogênio, -CF 3, -OCHF 2, -OCF 3 ou -OCH 3 ; R4 é H, flúor ou cloro; e
A B R e R são CH 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
em que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não sendo geminais;
[0098] Algumas concretizações da Fórmula 11 são ainda ilustradas pelos compostos do Grupo I, Grupo II e Grupo III, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0099] Em algumas concretizações, são fornecidos aqui qualquer um dos seguintes compostos do Grupo I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: , , , estereoisômero 1 , , , , , ,
F F HO O N
NH N estereoisômero N stereoisomer 1 1 , , estereoisômero 1 , , , estereoisômero 2 estereoisômero 1 estereoisômero 1
, , ,
estereoisômero 1 , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero estereoisômero 2 2
, , ,
, , ,
, , ,
, , , estereoisômero 2 , , , estereoisômero estereoisômero 2 2 , , , estereoisômero estereoisômero 2 1 , ,
F F F F O N NH
N OH stereoisomer 1 , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , estereoisômero 1 estereoisômero 1 , , , stereoisomer 1
N NH
N N estereoisômero
F O HO 1 F F , , estereoisômero 1 , , , ,
HO O F N
NH F O N stereoisomer 1 estereoisômero 2 , , ,
, , , , , , , , , estereoisômero 2 estereoisômero , 1 , , estereoisômero 2 , , ,
HO O F N
NH F O N stereoisomer 2 , , , , , ,
estereoisômero 1 , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero estereoisômero 1 1
, , ,
estereoisômero , , 2 ,
, , ,
estereoisômero 1 , , , , , , , , , estereoisômero 2 , , , estereoisômero 1 , ,
HO O F N
NH F O N stereoisomer 1 estereoisômero estereoisômero 2 , 2 , , , , ,
estereoisômero 1 , , , , , , estereoisômero 1 , , , , , estereoisômero , 1
F O N NH F N F
OH , , , estereoisômero 1 , ,
HO O N NH
N N stereoisomer 1
F e estereoisômero . estereoisômero 1 1
[0100] Em algumas concretizações, são fornecidos aqui qualquer um dos seguintes compostos do Grupo II, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
estereoisômero 2 , , , estereoisômero 1 , , , estereoisômero estereoisômero 1 estereoisômero 1 1 , , , estereoisômero estereoisômero 1 1 , , , estereoisômero estereoisômero 2 2 , , ,
F F O N F NH
N HO estereoisômero 2 , , ,
estereoisômero 1 , , estereoisômero 2 estereoisômero 2 , , , estereoisômero 2 , , , estereoisômero estereoisômero 2 2 , , ,
O N
NH estereoisômero N 1 OCF3 , , ,
estereoisômero 1 , , , e .
[0101] Em algumas concretizações, são fornecidos aqui qualquer um dos seguintes compostos do Grupo III, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
F F F F F O O F N F F N
NH NH N stereoisomer 1 estereoisômero N F 1 , , ,
F F F F O F N
NH N estereoisômero stereoisomer 1 estereoisômero 1 2 , , , estereoisômero 1 estereoisômero 2 , , , estereoisômero 2 , , ,
F F F O
F N F NH estereoisômero Cl N estereoisômero 2 1 stereoisomer 2 , , , estereoisômero 2 estereoisômero 2 , , ,
F F F F O N F
NH estereoisômero NC N estereoisômero 1 stereoisomer 2 2
F , , , estereoisômero estereoisômero 1 estereoisômero 2 1 , , , estereoisômero estereoisômero 2 2 , , , estereoisômero 2 estereoisômero 1 , , ,
F F O F O N F
NH NC N estereoisômero stereoisomer 2 2 , , , estereoisômero estereoisômero 1 2 , , ,
F F F F O N F
NH estereoisômero estereoisômero N estereoisômero stereoisomer 2
F 1 2 2 , , , estereoisômero 1 , e . Métodos de uso
[0102] As concretizações da presente invenção referem-se a um método de tratamento de um transtorno associado a Kv7, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. O transtorno é selecionado a partir do grupo que consiste em epilepsia, espasmos neonatais, dor, enxaqueca, um distúrbio de liberação de neurotransmissores, um transtorno de contratilidade do músculo liso, uma discinesia, distonia,
mania, um transtorno auditivo, dor neuropática, dor inflamatória, dor persistente, dor de câncer, dor pós- operatória, ansiedade, abuso de substâncias, esquizofrenia, um transtorno da bexiga, um transtorno do sistema vascular, zumbido, convulsões neonatais familiares benignas, epilepsia, doença neurológica através da corrente M basal reduzida (e subsequente hiperexcitabilidade neuronal), deficiência auditiva neurossensorial, deficiência intelectual, encefalopatia epiléptica, epilepsia resistente ao tratamento, atrofia cortical, comprometimento neurológico, espasmos infantis com hipsarritmia, convulsões mioclônico-tônicas, convulsões mioclônicas, convulsões tônicas, ausência e convulsões de início focal com consciência reduzida, transtorno neurológico congênito com deficiência intelectual ou encefalopatia epiléptica, convulsões neonatais familiares benignas, encefalopatias epilépticas graves, transtorno do neurodesenvolvimento congênito com fenótipos de deficiência intelectual não sindrômica ou encefalopatia epiléptica, espasmos neonatais, convulsões neonatais, encefalopatia epiléptica, convulsões neonatais familiares benignas tipo 1, convulsões neonatais familiares benignas tipo 1, convulsões neonatais associadas a ferimento hipóxico-isquêmico, espasmos epilépticos, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica infantil precoce 7, encefalopatia epiléptica infantil precoce com atraso no desenvolvimento psicomotor, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apneia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apnéia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões febris, hipoplasia do corpo caloso, hipsarritmia, convulsão clônica focal, convulsões tônico-clônicas generalizadas, miocimia, tetraparesia espástica, miocimia, distúrbios do sistema ginecológico e suas combinações. Nas concretizações, tal composto pode ser administrado em uma composição farmacêutica conforme descrito neste documento.
[0103] Em algumas concretizações, os distúrbios do sistema ginecológico são selecionados a partir do grupo que consiste em trabalho de parto pré-termo, hemorragia pós-parto, atonia uterina, perfuração uterina, hiperestimulação uterina, menorragia, metrorragia, menometrorragia, dismenorreia e endometriose.
[0104] Os genes KCNQ codificam cinco subunidades do canal de potássio Kv7 (1-5). Um canal de potássio Kv7 funcional pode ser montado usando uma combinação dessas cinco subunidades organizadas como homotetrâmeros ou heterotetrâmeros. KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4 e KCNQ5 são expressos no sistema nervoso e têm sido associados a uma série de transtornos que envolvem a excitabilidade neuronal.
[0105] As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma subunidade KCNQ, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma subunidade KCNQ2, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma subunidade KCNQ3, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma subunidade KCNQ4, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma subunidade KCNQ5, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade.
[0106] As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação em uma subunidade KCNQ, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade.
As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação em uma subunidade KCNQ2, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade.
As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação em uma subunidade KCNQ3, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade.
As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação em uma subunidade KCNQ4, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade.
As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação em uma subunidade KCNQ5, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou
14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade.
[0107] Os compostos aqui descritos ativam o canal de potássio Kv7. Mutações no gene KCNQ3, que codifica o canal de potássio Kv7, resultam em uma vasta gama de transtornos. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação do KCNQ3, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. O transtorno associado a uma mutação KCNQ3 é selecionado a partir do grupo que consiste em convulsões neonatais familiares benignas, epilepsia, doença neurológica por meio de corrente M basal reduzida (e hiperexcitabilidade neuronal subsequente) e qualquer combinação das mesmas.
[0108] Os compostos aqui descritos ativam o canal de potássio Kv7. Mutações no gene KCNQ4, que codifica o canal de potássio Kv7, resultam em uma vasta gama de transtornos. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação do KCNQ4, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. O transtorno associado a uma mutação no KCNQ4 é a deficiência auditiva neurossensorial.
[0109] Os compostos aqui descritos ativam o canal de potássio Kv7. Mutações no gene KCNQ5, que codifica o canal de potássio Kv7, resultam em uma vasta gama de transtornos. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação do KCNQ5, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. O distúrbio associado a uma mutação no KCNQ5 é selecionado a partir do grupo que consiste em deficiência intelectual, encefalopatia epiléptica, epilepsia resistente ao tratamento, atrofia cortical, deficiência neurológica, espasmos infantis com hipsarritmia, crises mioclônico- tônicas, crises mioclônicas, crises tônicas, ausência e convulsões de início focal com consciência reduzida, distúrbio neurológico congênito com deficiência intelectual ou encefalopatia epiléptica, convulsões neonatais familiares benignas, encefalopatias epilépticas graves, distúrbio de neurodesenvolvimento congênito com fenótipos de deficiência intelectual não sindrômica ou encefalopatia epiléptica e qualquer combinação dos mesmos.
[0110] Os compostos aqui descritos ativam o canal de potássio Kv7. Mutações no gene KCNQ2, que codifica o canal de potássio Kv7, resultam em uma vasta gama de transtornos. As concretizações da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de um transtorno associado a uma mutação do KCNQ2, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1C, 2C, 8a,
8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14, ou um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, a um sujeito que necessite essa quantidade. O transtorno associado a uma mutação no KCNQ2 é selecionado do grupo que consiste em espasmos neonatais, convulsões neonatais, epilepsia, epilepsia neonatal familiar benigna (KCNQ2-BFNE), encefalopatia epiléptica (KCNQ2-NEE), convulsões neonatais benignas familiares tipo 1 (BFNC) convulsões neonatais familiares benignas 1 (BFNS1), convulsões neonatais associadas a lesão hipóxico-isquêmica, espasmos epilépticos, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica infantil precoce 7 (EIEE7), encefalopatia epiléptica infantil precoce com desenvolvimento psicomotor tardio, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apneia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões febris, hipoplasia do corpo caloso, hipsarritmia, convulsão clônica focal, convulsões tônico-clônicas generalizadas, miocimia, tetraparesia espástica, miocimia e suas combinações. Nas concretizações, tal composto pode ser administrado em uma composição farmacêutica conforme descrito neste documento.
[0111] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de condições associadas com hiperexcitabilidade de células em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a hiperexcitabilidade é tratada.
[0112] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de um transtorno associado a Kv7 em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que os sintomas do transtorno são aliviados ou melhorados devido à ativação do canal de potássio Kv7.
[0113] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a doença neurodegenerativa é tratada. O composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, pode ser administrado a qualquer indivíduo exibindo os sintomas de uma doença neurodegenerativa ou para indivíduos predispostos a uma doença neurodegenerativa. Exemplos não limitativos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas usando um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, incluem esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, dano neurológico induzido metabolicamente, mal de Alzheimer, doença de Pick, demência senil, disfunção cognitiva associada à idade, demência vascular, demência de múltiplos infartos, demência de corpos de Lewy, demência neurodegenerativa, demência frontotemporal (FTD), FTD familiar, transtorno do movimento neurodegenerativo, ataxia, ataxia de Friedreich,
esclerose múltipla, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, transtornos convulsivos, distúrbio ou doença neuromotora, distúrbio desmielinizante inflamatório, mal de Parkinson, encefalopatia hepática, encefalopatia crônica, encefalopatia crônica, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0114] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica, em um sujeito que necessite disso, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a doença neurodegenerativa é tratada. Em algumas concretizações, o sujeito é um sujeito com ELA definitiva, com duração inicial dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol e combinações dos mesmos.
[0115] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em um sujeito que necessite disso, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada.
[0116] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em um sujeito diagnosticado com esclerose lateral amiotrófica definida, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada. Em algumas concretizações, a esclerose lateral amiotrófica definitiva é conforme definido pelos critérios de diagnóstico El Escorial. Em algumas concretizações, o sujeito é um sujeito com ELA definitiva, com duração inicial dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol e combinações dos mesmos.
[0117] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em um sujeito que necessite de tratamento, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o sujeito é selecionado entre sujeitos com esclerose lateral amiotrófica definida, sujeitos com esclerose lateral amiotrófica de início no membro, sujeitos com esclerose lateral amiotrófica de início bulbar, sujeitos com duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, sujeitos com um alto nível de creatinina sérica, sujeitos com baixos níveis de bicarbonato, sujeitos com administração concomitante de riluzol, sujeitos com administração concomitante de dexpramipexol e suas combinações, e em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada. Em certas concretizações, o método compreende ainda monitorar o referido sujeito quanto a quaisquer características clínicas associadas à esclerose lateral amiotrófica. As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de Em certas concretizações, o método compreende ainda iniciar terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, mediante o diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica. Em certas concretizações, o sujeito exibe sintomas de esclerose lateral amiotrófica. Em certas concretizações, o sujeito tem esclerose lateral amiotrófica definida, provável esclerose lateral amiotrófica, possível esclerose lateral amiotrófica ou suspeita de esclerose lateral amiotrófica.
[0118] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em um sujeito diagnosticado com esclerose lateral amiotrófica definida, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada. Em algumas concretizações, esclerose lateral amiotrófica definitiva é a presença dos critérios de diagnóstico El Escorial, duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, esclerose lateral amiotrófica de início nos membros, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol, uma pontuação ALSFRS-R maior que 36,0, uma taxa de progressão pré-estudo maior ou igual a 0,8 pontos por mês, uma porcentagem prevista de capacidade vital relaxada (lenta) (SVC) menor ou igual a 102,0, uma pontuação do domínio motor fino ALSFRS-R maior que 10,0 pontos, pontuação do domínio bulbar ALSFRS-R ou maior que 9,0 pontos, uma pontuação do domínio motor bruto ALSFRS-R maior que 8,0 pontos, um exame neurológico anormal da língua, um exame neurológico anormal da faringe, laringe e deglutição, um exame neurológico anormal das extremidades inferiores, um exame neurológico anormal das extremidades superiores, um anormal exame neurológico anormal do tríceps, exame neurológico anormal de massa e volume muscular, exame neurológico anormal do bíceps, exame neurológico anormal, pulsação superior a 81,0 batimentos por minuto, pressão arterial diastólica superior a 82,0 mmHg, uma pressão arterial sistólica menor ou igual a 117,0 mmHg, um valor de creatinina maior que 72,0 µmol/L, um valor de fósforo menor ou igual a 1,090 µmol/L, uma contagem de plaquetas menor ou igual a 248,0 x109 células/L, um valor de colesterol menor ou igual a 5,3 mmol/L, um valor de lactato desidrogenase menor ou igual a 161,0 U/L, um valor de creatina fosfoquinase menor ou igual a 184,0 U/L, um valor de bicarbonato menor ou igual a 21,6 mmol/L, um nível de triglicerídeos menor ou igual a 1,4 mmol/L, um nível de ácido úrico maior que 320,0 µmol/L, um nível de gama-glutamiltransferase (GGT) maior do que 37,0 U/L, um nível de bilirrubina total menor ou igual a 6,0 µmol/L, uma urina pH menor ou igual a 5,5, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0119] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em um sujeito exibindo sintomas de esclerose lateral amiotrófica, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que os sintomas da esclerose lateral amiotrófica são tratados. Em algumas concretizações, o sujeito exibe características clínicas selecionadas a partir da esclerose lateral amiotrófica definitiva, duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, esclerose lateral amiotrófica de início nos membros, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol, uma pontuação ALSFRS-R maior que 36,0, uma taxa de progressão pré-estudo maior ou igual a 0,8 pontos por mês, uma porcentagem prevista de capacidade vital relaxada (lenta) (SVC) menor ou igual a 102,0, uma pontuação do domínio motor fino ALSFRS-R maior que 10,0 pontos, pontuação do domínio bulbar ALSFRS-R ou maior que 9,0 pontos, uma pontuação do domínio motor bruto ALSFRS-R maior que 8,0 pontos, um exame neurológico anormal da língua, um exame neurológico anormal da faringe, laringe e deglutição, um exame neurológico anormal das extremidades inferiores, um exame neurológico anormal das extremidades superiores, um anormal exame neurológico anormal do tríceps, exame neurológico anormal de massa e volume muscular, exame neurológico anormal do bíceps, exame neurológico anormal, pulsação superior a 81,0 batimentos por minuto, pressão arterial diastólica superior a 82,0 mmHg, uma pressão arterial sistólica menor ou igual a 117,0 mmHg, um valor de creatinina maior que 72,0 µmol/L, um valor de fósforo menor ou igual a 1,090 µmol/L, uma contagem de plaquetas menor ou igual a 248,0 x109 células/L, um valor de colesterol menor ou igual a 5,3 mmol/L, um valor de lactato desidrogenase menor ou igual a 161,0 U/L, um valor de creatina fosfoquinase menor ou igual a 184,0 U/L, um valor de bicarbonato menor ou igual a 21,6 mmol/L, um nível de triglicerídeos menor ou igual a 1,4 mmol/L, um nível de ácido úrico maior que 320,0 µmol/L, um nível de gama-glutamiltransferase (GGT) maior do que 37,0 U/L, um nível de bilirrubina total menor ou igual a 6,0 µmol/L, uma urina pH menor ou igual a 5,5, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0120] Em algumas concretizações, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, pode incluir a administração de doses diárias de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 75 mg a cerca de
1.500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 125 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 150 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 175 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 225 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 250 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 275 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 450 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 600 mg a cerca de
1.500 mg, cerca de 700 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 800 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 1.000 mg a cerca de 1.500 mg e cerca de 1.200 mg a cerca de 1.500 mg.
[0121] Em algumas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é selecionada a partir do grupo que consiste em cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 50 mg a cerca de
1.000 mg por dia, cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg por dia, cerca de 150 mg a cerca de 1.000 mg por dia, cerca de 300 mg a cerca de 1.000 mg por dia, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dia e cerca de 150 mg a cerca de 300 mg por dia.
[0122] Essas quantidades terapeuticamente eficazes podem ser administradas uma vez por dia ou em doses iguais e divididas duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia. Em algumas concretizações, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz compreende a administração de uma dose igual a cerca de metade de uma dose diária duas vezes por dia. Em algumas concretizações, a dose é administrada a cada 12 horas. Em algumas concretizações, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz compreende a administração de cerca de 25 mg duas vezes por dia, cerca de 75 mg duas vezes por dia, cerca de 150 mg duas vezes por dia ou cerca de 300 mg duas vezes por dia. Composições farmacêuticas
[0123] As concretizações deste documento são direcionadas a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito ou seus sais aceitáveis, como um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III, Tabela 1 ou da Fórmula 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As formulações farmacêuticas contendo tais compostos e um transportador adequado podem estar em várias formas, incluindo, mas não se limitando a, sólidos, soluções, pós, emulsões fluidas, suspensões fluidas, semissólidos e pós secos, incluindo uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Também é sabido na técnica que os princípios ativos podem estar contidos em tais formulações com diluentes, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, surfactantes, veículos hidrofóbicos, veículos solúveis em água, emulsificantes, tampões, umectantes, hidratantes, solubilizantes, antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis, conservantes e semelhantes. Os meios e métodos de administração são conhecidos na técnica e um especialista pode consultar várias referências farmacológicas para orientação. Por exemplo, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); e Goodman & Gilman's, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), ambos os quais sendo aqui incorporados por referência na sua totalidade, podem ser consultados.
[0124] Em algumas concretizações, uma única dose unitária de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é selecionada a partir do grupo que consiste em cerca de 0,1 mg a cerca de
1.500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 75 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 100 mg a cerca de
1.500 mg, cerca de 125 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 150 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 175 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 225 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 250 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 275 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 450 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 600 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 700 mg a cerca de
1.500 mg, cerca de 800 mg a cerca de 1.500 mg, cerca de 1.000 mg a cerca de 1.500 mg e cerca de 1.200 mg a cerca de 1.500 mg.
[0125] Em algumas concretizações, uma única dose unitária de um composto do Grupo I, Grupo II, Grupo III ou Tabela 1 ou Fórmulas 1C, 2C, 8a, 8b, 8c, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é selecionada a partir do grupo que consiste em cerca de 25 mg a cerca de
5.000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 150 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 250 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 300 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 450 mg a cerca de 5.000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 150 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 250 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 300 mg a cerca de
3.000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 3.000 mg, 450 mg a cerca de 3.000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 150 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 250 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 450 mg a cerca de 1.000 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg e cerca de 600 mg a cerca de 1.000 mg. Em algumas concretizações, a quantidade de dose unitária única pode ser de 10 mg/dia a 1.500 mg/dia ou cerca de 100 mg/dia a 600 mg/dia. Em algumas concretizações, tais doses unitárias únicas podem ser administradas uma vez por dia ou várias vezes por dia, como duas vezes por dia ou três vezes por dia.
[0126] Em algumas concretizações, a dose unitária única compreende ainda um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0127] Os compostos podem ser formulados para administração parentérica ou intravenosa por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.
[0128] As preparações injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio.
[0129] Outras concretizações incluem um composto preparado como descrito acima que é formulado como uma forma de dosagem sólida para administração oral, incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais concretizações, o composto ativo pode ser misturado com um ou mais diluentes inertes, como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como na prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes e podem ser adicionalmente preparadas com revestimentos entéricos.
[0130] O preparo de um composto da invenção na forma de dosagem sólida pode variar. Por exemplo, em uma concretização, uma formulação líquida ou de gelatina pode ser preparada combinando um composto, tal como aqueles descritos acima, e adicionando um agente espessante à mistura líquida para formar uma gelatina. A gelatina pode então ser encapsulada na forma de dosagem unitária para formar uma cápsula. Em outra concretização exemplar, uma preparação oleosa de um composto preparado como descrito acima pode ser liofilizada para formar um sólido que pode ser misturado com um ou mais excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis para formar um comprimido.
[0131] Outras formas de realização que podem ser úteis para administração oral de um composto para a invenção incluem formas de dosagem líquidas. Em tais concretizações, uma dosagem líquida pode incluir uma emulsão, solução, suspensão, xarope e elixir farmaceuticamente aceitável contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão e agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[0132] Em ainda outras concretizações, os compostos aqui descritos podem ser formulados como uma preparação de deposição. Essas formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. As injeções de deposição podem ser administradas em cerca de 1 a cerca de 6 meses ou em intervalos mais longos. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Seção Experimental Esquema 1 NO 2 Etapa Step A A NO 2 Etapa Step B B R1 + H2 N R1 X R2 NH 1 .1 X = Cl, F 1 .2 R2 NO 2 Etapa Step C C N R1 R1 NH 2
NH N 1 .3 R2 1 .4 R2
O Etapa Step D D N R3 R1 NH
O O N R3 or R3 R2 HO Cl 1 .5
[0133] O esquema 1 mostra uma metodologia geral para a síntese de 1H-benzo[d]imidazol-2-il amidas 1.5. Um 1-fluoro- 2-nitrobenzeno 1.1 apropriadamente substituído reage com uma amina primária para produzir 1-amino-2-nitrobenzeno 1.2. Alternativamente, um 1-cloro-2-nitrobenzeno reage com uma amina primária sob catálise de paládio para fornecer o desejado 1-amino-2-nitrobenzeno 1.2. O grupo nitro pode ser reduzido à amina correspondente por uma variedade de métodos bem estabelecidos para fornecer 1,2-diaminobenzenos 1.3. A reação de 1.3 com brometo de cianogênio fornece 1H- benzo[d]imidazol-2-aminas 1.4. O acoplamento de amida com um ácido carboxílico apropriado ou cloreto de acila pode fornecer 1 H- benzo [ d ] imidazol-2-il amidas, tais como 1,5.
Tabela 1. Lista de Exemplos com Dados de Peso Molecular Peso Ex.
Estrutura Nome Mole- cular
N- (1- (terc-butil) -7-ciano-5-fluoro- 330 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -4,4,4- 384,4 trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (1-ciclobutil-6- (difluorometóxi) 331 -4-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il) 369,4 -3,3-dimetilbutanamida
N- (1- (3,3-difluorociclobutil) -6- 332 (2-hidroxipropan-2-il) -1H-benzo [d] 379,5 imidazol-2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1- (1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il) -1H-benzo [d] 333 392,4 imidazol-2-il) -3-ciclopropil-3- metilbutanamida
N- (1-ciclobutil-7-fluoro-6- (2,2,2- 334 trifluoroetoxi) -1H-benzo [d] 401,4 imidazol-2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N- (1- (biciclo [1.1.1] pentan-1-il) -6- (2-hidroxipropan-2-il) -1H-benzo 335 419,5 [d] imidazol-2-il) -3-hidroxi-3- fenilbutanamida, estereoisômero 1
(R) -N- (1-ciclobutil-6- (2- 336 hidroxipropan-2-il) -1H-benzo [d] 391,5 imidazol-2-il) -3-fenilbutanamida
N- (6-ciano-1- (1-metilciclobutil) - 337 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3,3- 324,4 dimetilbutanamida
3-ciclopropil-N- (6- (difluorometoxi) -4-fluoro-1- (1-metilciclobutil) -1H- 338 409,5 benzo [d] imidazol-2-il) -3- metilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-fluoro- 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- (3- 339 412,4 fluorofenil) -3-hidroxibutanamida, estereoisômero 1
N- (7-ciano-5-fluoro-1- (1- metilciclobutil) -1H-benzo [d] 340 396,4 imidazol-2-il) -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1-neopentil-1H-benzo [d] 341 imidazol-2-il) -3-hidroxi-3- 390,5 fenilbutanamida, estereoisômero 1
N- (1-ciclobutil-4-fluoro-6- (2- hidroxipropan-2-il) -1H-benzo [d] 342 370,5 imidazol-2-il) -3,3-bis (metil-d3) butanamida
N- (6-bromo-1-ciclobutil-4-fluoro-1H- 343 benzo [d] imidazol-2-il) -3,3- 382,3 dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1- (ciclopropilmetil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- 344 374,4 hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 2
N- (6-ciano-1-ciclobutil-7-fluoro-1H- 345 benzo [d] imidazol-2-il) -5,5,5- 396,4 trifluoro-3,3-dimetilpentanamida
N- (6-(difluorometoxi)- (1- 346 metilciclobutil) -1H-benzo [d] 365,4 imidazol-2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N- (5-cloro-6-ciano-1-ciclobutil-1H- 347 benzo [d] imidazol-2-il) -3-hidroxi- 408,9 3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-fluoro- 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- (2- 348 412,4 fluorofenil) -3-hidroxibutanamida, estereoisômero 1
N- (1- (terc-butil) -6-ciano-4,7- difluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il) 349 402,4 -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida
N- (6-ciano -1-ciclobutil-5-fluoro- 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- 350 392,4 hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N-(6-(difluorometoxi) -7-fluoro-1- (1-metilciclobutil) -1H-benzo [d] 351 385,4 imidazol-2-il)-3-hidróxi-3- metilbutanamida
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6- (1- hidroxiciclobutil) -1H-benzo [d] 352 427,4 imidazol-2-il) -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6- (2-hidroxipropan- 2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2- 353 413,4 (2,2,3,3- tetrafluorociclobutil)acetamida
N- (1- (terc-butil) -6-ciano-1H- 354 benzo[d]imidazol-2-il)-3-ciclopropil- 338,5 3-metilbutanamida
N- (4-fluoro-6-metóxi-1- (1- metilciclobutil) -1H- 355 347,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1-ciclobutil-5,7-fluoro- 356 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 346,4 dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-5,7-fluoro-1H- 357 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 321,4 dimetilbutanamida
N- (1-ciclobutil-7-metoxi-1H- 358 benzo[d]imidazol-2-il) -3-hidroxi-3- 379,5 fenilbutanamida, estereoisômero 2
N-(1-ciclobutil-4-fluoro1-hidroxi-1H- 359 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- 373,4 trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (7-acetil-6-fluoro-1-(1- metilciclobutil-1H-benzo[d]imidazol- 360 423,5 2-il) -3-hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 2
N-(6-ciano-1-(1-metilciclobutil) -1H- 361 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- 378,4 trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il) -1H- 362 379,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(difluorometóxi)-5- 363 fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- 395,4 ciclopropil-3-metilbutanamida
N- (1- (terc-butil) -6-ciano-4- 364 fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il) 366,4 4,4-difluoro-3,3-dimetilbutanamida
(S)- N- (1- (3,3-difluorociclobutil) -6- (2-hidroxipropan-2-il) -1H- 365 393,5 benzo[d]imidazol-2-il) -2,3,3- trimetilbutanamida
N-(6-(difluorometoxi)-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 366 419,4 2-il) -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida
3-ciclopropil-N- (6- (difluorometoxi) -5-fluoro-1- (1-metilciclobutil) -1H- 367 409,5 benzo [d] imidazol-2-il) -3- metilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-6-(difluorometóxi)- 368 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- 397,4 ciclopropil-3-metilbutanamida
(S) -N- (1-ciclobutil-6- (2- 369 hidroxipropan-2-il) -1H-benzo [d] 391,5 imidazol-2-il) -3-fenilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(2-hidroxipropan-2- il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4- 370 379,5 fluoro-3-(fluorometil)-3- metilbutanamida
N- (1- (biciclo [1.1.1] pentan-1-il) -6- (2-hidroxipropan-2-il) -1H-benzo 371 419,5 [d] imidazol-2-il) -3-hidroxi-3- fenilbutanamida, estereoisômero 2
(S)- N- (1- (terc-butil) -6-ciano-4- fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il) 372 328,4 2,2-dimetilciclopropano-3,3- carboxamida
N- (6-ciano-5-fluoro-1-(1- metilciclobutil-1H-benzo[d]imidazol- 373 424,5 2-il) -3-(2-fluorofenil)-3- hidroxibutanamida, estereoisômero 2
N-(6-(difluorometoxi)-7-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 374 447,5 2-il) -3-hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 2
N- (7-ciano-1-(1-metilciclobutil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- 375 388,5 hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 2
N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 376 2-il)-2-(2,2,3,3- 427,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N- (4-cloro-6-ciano-1-ciclobutil-1H- 377 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 344,8 dimetilbutanamida
N- (1- (terc-butil) -6-ciano-4- 378 fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il) - 384,4 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1- (1-metilciclobutil) - 379 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- 350,5 ciclopropil-3-metilbutanamida
N-(1-ciclobutil-7-(trifluorometóxi)- 380 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-hidroxi- 371,4 3-metilbutanamida
N- (6-ciano-4-(difluorometoxi)-1-(1- metilciclobutil) -1H- 381 390,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N- (6-bromo-1-ciclobutil-4-metóxi-1H- 382 benzo [d] imidazol-2-il) -3,3- 394,3 dimetilbutanamida
(S)- N- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-1- (1-metilciclobutil)-1H- 383 371,5 benzo[d]imidazol-2-il) -2,3,3- trimetilbutanamida
N- (6-ciano-1-(1-metilciclobutil-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -3-(2,6- 384 424,5 difluorofenil)-3-hidroxibutanamida, estereoisômero 2
N-(1-ciclobutil-4,7-difluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il) -1H- 385 433,4 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(2-hidroxipropan-2- 386 il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) 4,4- 379,5 difluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (1- (terc-butil) -6-ciano-7- 387 fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il)- 330,4 3,3-dimetilbutanamida
N- (6-(benzilóxi)-ciclobutil-4- 388 fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il) - 409,5 3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(difluorometóxi)- 389 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 351,4 dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(difluorometóxi)-4- 390 fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- 395,4 ciclopropil-3-metilbutanamida
N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(1- 391 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 355,5 2-il)-2-(1-metilciclopropil)acetamida
N-(6-bromo-4-metóxi-1- (1- 392 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 408,3 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(1-terc-butil)-6-(difluorometóxi)- 393 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 353,4 dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-fluoro-7- 394 (metoximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2- 347,4 il) -3,3-dimetilbutanamida
N- (7-bromo-1-ciclobutil-6-fluoro-1H- 395 benzo [d] imidazol-2-il) -3,3- 382,3 dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 396 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3-hidroxi- 402,4 3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N- (1-ciclobutil-4-fluoro-6- (2- hidroxipropan-2-il) -1H-benzo [d] 397 370,5 imidazol-2-il) -3,3-bis (metil-d3) butanamida
N-(1-ciclobutil-6- (2-hidroxipropan- 2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2- 398 (2,2,3,3- 413,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(6-bromo-1-ciclobutil-7- 399 (metóximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2- 363,9 il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6- (2- hidroxipropan-2-il)-1H- 400 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 431,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(6-ciano-1-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)-1H- 401 366,4 benzo[d]imidazol-2-il)-3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)- 402 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3-hidroxi- 415,4 3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il)-1H- 403 359,4 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(1- metilciclopropil)acetamida
N- (1- (biciclo [1.1.1] pentan-1-il) -6- (2-hidroxipropan-2-il) -1H-benzo 404 409,5 [d] imidazol-2-il) -4,4,4-trifluoro- 3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6- (2- hidroxipropan-2-il)-1H- 405 431,4 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- tetrafluorociclobutil)acetamida
3-ciclopropil-N- (6- (2- hidroxipropan-2-il) -1- (2,2,2- 406 397,4 trifluoroetil) -1H-benzo[d]imidazol- 2-il) -3-metilbutanamida
(S)- N- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H- 407 385,4 benzo[d]imidazol-2-il) -2,3,3- trimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-7-fluoro-1H- 408 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- 357,4 trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N-(6-(difluorometoxi) -4-fluoro-1- (1-metilciclobutil) -1H-benzo [d] 409 501,4 imidazol-2-il) -4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-3-fenilbutanamida
(S) -N- (1-ciclobutil -4-fluoro-6- 410 (2-hidroxipropan-2-il) -1H-benzo [d] 409,5 imidazol-2-il) -3-fenilbutanamida
N-(6-ciano-1-ciclobutil-4-fluoro-1H- 411 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 328,4 dimetilbutanamida
(R)-N-(1-ciclobutil -4-fluoro-6- (2- hidroxipropan-2-il) -1H- 412 409,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3- fenilbutanamida
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il)-1H- 413 405,4 benzo[d]imidazol-2-il)-2- ((trifluorometil)tio)acetamida
3,3-dimetil-N- (4,5,6-bromo-1- 414 ciclobutil-7-metóxi-1H- 418,7 benzo[d]imidazol-2-il)butanamida
N-(4,6-dicloro-1-ciclobutil-7-metóxi- 415 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-hidroxi- 386,3 3-metilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-fluoro- 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -2- 416 (2,2,3,3- 400,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(1-ciclobutil-6-fluoro-H- 417 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 303,4 dimetilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-6-(difluorometoxi)- 418 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3-hidroxi- 417,5 3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N- (6-ciano-4-(difluorometoxi)-(1- metilciclobutil) -1H- 419 444,4 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (1- (terc-butil) -6-ciano-4- 420 fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il)- 330,4 3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6-(1- hidroxiciclobutil)-1H- 421 373,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(difluorometoxi)- 422 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3-hidroxi- 415,4 3-fenilbutanamida, estereoisômero 2
N-(6-(difluorometoxi) -7-fluoro-1- (1-metilciclobutil) -1H- 423 421,4 benzo[d]imidazol-2-il) -4-fluoro-3- (fluorometil)-3-hidroxibutanamida
N-(1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-(1- hidroxiciclobutil)-1H- 424 391,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N- (1- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6- (2-hidroxipropan-2-il)-1H- 425 355,5 benzo[d]imidazol-2-il)-3,3- dimetilbutanamida
N- (7-ciano-1- (1-metilciclobutil) - 426 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- 350,5 ciclopropil-3-metilbutanamida
N- (1-(terc-butil)-6- 427 (difluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol- 379,5 2-il)-3-ciclopropil-3-metilbutanamida
N- (6-ciano-1- (ciclopropilmetil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- 428 374,4 hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N-(1-ciclobutil-7-fluoro-6-metoxi-1H- 429 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 333,4 dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1-(1-metilciclobutil-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -3-(2,4- 430 424,5 difluorofenil)-3-hidroxibutanamida, estereoisômero 1
N- (1- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6- ciano-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2- 431 394,4 il) -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil -6-(3-fluorooxetan-3- 432 il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 359,4 dimetilbutanamida
4,4,4-trifluoro-N-(4-fluoro-6-metóxi- 1-(1-metilciclobutil)-1H- 433 401,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
3-ciclopropil-N- (6-(difluorometoxi)- 1-(1-metilciclobutil)-1H- 434 391,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3- metilbutanamida
2-(3-fluorofenil)-N-(6-(2- hidroxipropan-2-il)-1-(1- 435 395,5 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)acetamida
N-(7-ciano-5-fluoro-1-(1- 436 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 342,4 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(6-ciano-5-fluoro-1-(1- 437 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 342,4 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-4,7-difluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il) -1H- 438 379,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N- (6-cloro-7-ciano-1-ciclobutil-1H- 439 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 344,8 dimetilbutanamida
N- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H- 440 371,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(7-ciano-5-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 441 406,5 2-il) -3-hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N- (1-ciclobutil-7-metoxi-1H- 442 benzo[d]imidazol-2-il) -3-hidroxi-3- 379,5 fenilbutanamida, estereoisômero 1
(S)- N- (1- (1-ciclobutil-4-fluoro-6- (2-hidroxipropan-2-il) -1H- 443 375,5 benzo[d]imidazol-2-il) -2,3,3- trimetilbutanamida
N- (1- (terc-butil) -6-ciano-7- 444 fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-il) - 384,4 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6-(1-ciclopropil-1- hidroxietil)-4-fluoro-1H- 445 387,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-6- (2-hidroxipropan- 2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2- 446 (2,2,3,3- 413,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
Metil 2-(1-ciclobutil-2-(3,3- 447 dimetilbutanamido)-6-fluoro-1H- 375,4 benzo[d]imidazol-7-il) acetato
N-(1-ciclobutil-6-(2-hidroxipropan-2- 448 il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-bis 352,5 (metil-d3) butanamida
N-(1-ciclobutil-5-fluoro-H- 449 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 303,4 dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-5-(2-hidroxipropan-2- il)-6-(trifluorometil)-1H- 450 411,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-7-fluoro-6-(1- hidroxiciclobutil)-1H- 451 373,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(6-ciano1-ciclobutil-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -3-(2- 452 392,4 fluorofenil)-3-hidroxibutanamida, estereoisômero 1
N-(1-ciclobutil-5,7-difluoro-1H- 453 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- 375,3 trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (1-ciclobutil-6-(dimetilamino)-7- 454 fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il) - 346,5 3,3-dimetilbutanamida
(S)- N-(1-(biciclo[1.1.1]pentan-1- il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H- 455 369,5 benzo[d]imidazol-2-il) -2,3,3- trimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil -4-fluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il)-1H- 456 397,4 benzo[d]imidazol-2-il)-4,4-difluoro- 3,3-dimetilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4,7- 457 difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)- 348,4 3,3-dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-7-metoxi-1H- 458 benzo[d]imidazol-2-il)-3-ciclopropil- 341,5 3-metilbutanamida
N-(6-(difluorometoxi)-fluoro-1-(1- 459 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 383,4 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1-(1-metilciclobutil-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -3-(2,4- 460 424,5 difluorofenil)-3-hidroxibutanamida, estereoisômero 2
N- (6-(difluorometoxi)-4-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 461 437,4 2-il) -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida
N-(7-bromo-1-ciclobutil-6-fluoro-1H- 462 benzo[d]imidazol-2-il)-3-hidroxi-3- 384,2 metilbutanamida
N- (6-(difluorometoxi)-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 463 429,5 2-il) -3-hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N- (6-ciano-1-ciclobutil-4,7- 464 difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- 372,4 ciclopropil-3-metilbutanamida
N-(7-ciano-5-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 465 406,5 2-il) -3-hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 2
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6- (2- hidroxipropan-2-il)-1H- 466 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 431,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N- (6-ciano-1-(1-metilciclobutil-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -3-(2,6- 467 424,5 difluorofenil)-3-hidroxibutanamida, estereoisômero 1
N- (7-ciano-1-(1-metilciclobutil) - 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3- 468 388,5 hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6-metoxi-1H- 469 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 333,4 dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-5,7-difluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il) -1H- 470 433,4 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (6-ciano-1-(1- metilciclopropil)metil)-1H- 471 388,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3-hidroxi-3- fenilbutanamida, estereoisômero 1
N-(1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-6- (2-hidroxipropan-2-il)-1H- 472 381,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3- ciclopropil-3-metilbutanamida
N- (7-ciano-1- (1-metilciclobutil) - 473 1H-benzo [d] imidazol-2-il) -3,3- 324,4 dimetilbutanamida
N-(4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)- 1-(1-metilciclobutil)-1H- 474 373,5 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(1- metilciclopropil)acetamida
N-(1-ciclobutil-6-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-7-fluoro-1H- 475 394,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-7-metoxi-1H- 476 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 315,4 dimetilbutanamida
N-(6-bromo-1-ciclobutil-4- 477 (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol- 432,3 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(6-ciano-5-fluoro-1-(1- metilciclobutil-1H-benzo[d]imidazol- 478 424,5 2-il) -3-(2-fluorofenil)-3- hidroxibutanamida, estereoisômero 1
N-(1-ciclobutil-6-(1,3-difluoro-2- hidroxipropan-2-il)-fluoro-1H- 479 397,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
4-fluoro-N-(4-fluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il)-1-(1- 480 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 411,5 2-il)-3-(fluorometil)-3- metilbutanamida
N-(7-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)- 1-(1-metilciclobutil)-1H- 481 375,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-fluoro- 482 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- 356,4 ciclopropil-3-metilbutanamida N-(6-ciano-1-(2,2,2-metilciclobutil- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(2- 483 420,4 fluorofenil)-3-hidroxibutanamida, estereoisômero 1 N-(6-ciano-1-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)-1H- 484 420,4 benzo[d]imidazol-2-il)-4,4,4- trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
HO
O N-(1-ciclobutil-6-(dimetilamino)-7-
N fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3- 485 NH 410,5 N N hidroxi-3-fenilbutanamida, estereoisômero 1
F N- (6-ciano-4-fluoro-1- (1- metilciclobutil) -1H-benzo [d] 486 396,4 imidazol-2-il) -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida N-(1-ciclobutil-6-(1- hidroxiciclobutil)-7- 487 (trifluorometoxi)-1H- 439,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida N-(6-ciano-1-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)-1H- 488 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 436,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2 N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 489 2-il)-2-(1- 423,5 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 1
N-(1-ciclobutil-6-(1- hidroxiciclobutil)-7- 490 423,5 (trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 491 427,4 2-il)-2-(2,2,3,3- tetrafluorociclobutil)acetamida
4,4,4-trifluoro-N-(6-(2- hidroxipropan-2-il)-1-(1- 492 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 425,5 2-il) -2,3,3-trimetilbutanamida, estereoisômero 1
N-(6-ciclobutil-1-(1-metilciclobutil- 7-(trifluorometoxi)-1H- 493 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 478,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(6-ciano-4-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 494 2-il)-2-(1- 408,4 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 1
N-(6-ciano-4-fluoro-1-(1- 495 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 342,4 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4,7- difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il) - 496 2- (2,2,3,3- 418,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6- (2- hidroxipropan-2-il)-1H- 497 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(1- 427,4 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 1 N-(6-ciano-1-ciclobutil-7- (trifluorometoxi)-1H- 498 394,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida N-(5,6-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 499 2-il)-2-(2,2,3,3- 405,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2 N-(4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)- 1-(1-metilciclobutil)-1H- 500 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 445,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2 N-(1-ciclobutil-6-(2-hidroxipropan-2- il)-7-(trifluorometil)-1H- 501 427,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
F F O N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6-(2- N F hidroxipropan-2-il)-1H- 502 NH benzo[d]imidazol-2-il)-1-(2,2- 395,4 N difluoroetil)ciclopropano-1-
HO carboxamida N-(6-ciano-4-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 503 2-il)-2-(1- 408,4 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 2
N-(6-ciano-4,7-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 504 2-il)-2-(2,2,3,3- 430,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
2-(2,4-difluorofenil)-N-(6-(2- hidroxipropan-2-il)-1-(1- 505 413,5 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)acetamida
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-metoxi- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- 506 (2,2,3,3- 412,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(6-ciano-1-ciclobutil-7- (trifluorometoxi)-1H- 507 378,4 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- dimetilbutanamida
N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il)-1H- 508 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(1- 427,4 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 2
N-(1-(terc-butil)-6,7-difluoro-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -2- (2,2,3,3- 509 393,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-metoxi- 510 1H-benzo[d]imidazol-2- 352,4 il)biciclo[2.1.1]hexano-1-carboxamida
2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-N-(6- (2-hidroxipropan-2-il)-1-(1- 511 367,5 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)acetamida N-(6-ciano-4-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 512 2-il)-2-(2,2,3,3- 412,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2 N-(6,7-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 513 2-il)-2-(2,2,3,3- 405,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2 N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-metoxi- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- 514 412,4 (2,2,3,3- tetrafluorociclobutil)acetamida N-(1-ciclobutil-4-fluoro-6-(2- hidroxipropan-2-il)-1H- 515 benzo[d]imidazol-2-il)-4,4,4- 429,5 trifluoro-2,3,3-trimetilbutanamida, estereoisômero 1
O N N-(1-ciclobutil-7-(trifluorometóxi)- 516 NH 1H-benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 369,4 N dimetilbutanamida OCF3 N-(6-ciano-4,7-difluoro-1-(1- 517 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 360,4 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H- 518 benzo[d]imidazol-2-il)-3-metil-3- 373,5 (piridin-2-il)butanamida N-(4-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)- 1-(1-metilciclobutil)-1H- 519 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 445,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1 N-(1-(terc-butil)-6-ciano-4-metoxi- 520 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(1- 394,4 (trifluorometil)ciclopropil)acetamida N- (6-ciano-4-fluoro-1-(1- 521 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 351,5 2-il)-3,3-bis (metil-d3) butanamida N-(5,7-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 522 387,4 2-il)-2-(1- (trifluorometil)ciclopropil)acetamida
F
F F F N-(5,7-difluoro-1-(1- O metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-
F N 523 2-il)-2-(2,2,3,3- 405,3 NH tetrafluorociclobutil)acetamida, N estereoisômero 1
F F
O F N F 4,4-difluoro-N-(5-fluoro-1-(1- 524 NH metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 353,4 N 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(5-fluoro-1-(1-metilciclobutil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 525 387,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(5-fluoro-1-(1-metilciclobutil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 526 387,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(5-fluoro-1-(1-metilciclobutil)-1H- 527 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(1- 369,4 (trifluorometil)ciclopropil)acetamida
N-(1-(terc-butil)-5-fluoro-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -2- (2,2,3,3- 528 375,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(1-(terc-butil)-5-fluoro-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -2- (2,2,3,3- 529 375,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(1-(terc-butil)-5,7-difluoro-1H- 530 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- 377,4 trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N-(1-(terc-butil)-5,7-difluoro-1H- 531 benzo[d]imidazol-2-il)-2-(1- 375,3 (trifluorometil)ciclopropil)acetamida
N-(1-(terc-butil)-5,7-difluoro-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -2- (2,2,3,3- 532 393,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(5,6-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 533 371,4 2-il)-4,4-difluoro-3,3- dimetilbutanamida
N-(5,6,7-trifluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 534 405,3 2-il)-2-(1- (trifluorometil)ciclopropil)acetamida
N-(1-(terc-butil)-6-cloro-5-fluoro- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- 535 (2,2,3,3- 409,8 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(7-ciano-6-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 536 2-il)-2-(2,2,3,3- 412,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(7-ciano-6-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 537 2-il)-2-(2,2,3,3- 412,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(5,6-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 538 387,4 2-il)-2-(1- (trifluorometil)ciclopropil)acetamida
N-(6-cloro-5-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 539 2-il)-2-(2,2,3,3- 421,8 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(5,6-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 540 2-il)-2-(1- 401,4 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 1
N- (7-ciano-6-fluoro-1- (1- metilciclobutil) -1H- 541 368,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3- ciclopropil-3-metilbutanamida
N-(6-ciano-4,7-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 542 2-il)-2-(2,2,3,3- 430,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(6-ciano-4,7-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 543 2-il)-2-(1- 426,4 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 2
N-(6-ciano-4,7-difluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 544 2-il)-2-(1- 426,4 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 1
N-(7-ciano-5-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 545 2-il)-2-(2,2,3,3- 412,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(7-ciano-5-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 546 2-il)-2-(2,2,3,3- 412,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N- (7-ciano-5-fluoro-1- (1- metilciclobutil) -1H- 547 368,5 benzo[d]imidazol-2-il) -3- ciclopropil-3-metilbutanamida
N-(7-ciano-4-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 548 2-il)-2-(2,2,3,3- 412,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(7-bromo-6-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 549 2-il)-2-(2,2,3,3- 466,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
N-(7-bromo-6-fluoro-1-(1- 550 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 396,3 2-il) -3,3-dimetilbutanamida
N-(6-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-(2,2,3,3- 551 420,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(1-ciclobutil-6-fluoro-7-vinil-1H- 552 benzo[d]imidazol-2-il) -3,3- 329,4 dimetilbutanamida
N-(6-ciano-4-metoxi-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 553 2-il)-2-(2,2,3,3- 424,4 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N- (6-ciano-4-metoxi-1- (1- metilciclobutil) -1H- 554 408,4 benzo[d]imidazol-2-il) -4,4,4- trifluoro-3,3-dimetilbutanamida
N- (6-cloro-7-fluoro-1- (1- metilciclobutil) -1H-benzo [d] 555 405,8 imidazol-2-il) -4,4,4-trifluoro-3,3- dimetilbutanamida
N-(6-cloro-7-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 556 2-il)-2-(1- 417,8 (trifluorometil)ciclopropil)propanami da, estereoisômero 1
N-(1-(terc-butil)-5,6-difluoro-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -2- (2,2,3,3- 557 393,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 2
N-(1-(terc-butil)-5,6-difluoro-1H- benzo[d]imidazol-2-il) -2- (2,2,3,3- 558 393,3 tetrafluorociclobutil)acetamida, estereoisômero 1
2-(2,2,3,3-tetrafluorociclobutil)-N- (5,6,7-trifluoro-1-(1- 559 423,3 metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)acetamida, estereoisômero 2
F
F F F N-(1-(terc-butil)-4,6-difluoro-1H-
O F benzo[d]imidazol-2-il) -2- (2,2,3,3- 560 N 393,3
NH tetrafluorociclobutil)acetamida, N estereoisômero 2
F N-(6-ciano-4-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 561 394,4 2-il)-2-(1- (trifluorometil)ciclopropil)acetamida N-(6-ciano-4-fluoro-1-(1- metilciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol- 562 410,4 2-il)-4,4,4-trifluoro-2,3,3- trimetilbutanamida, estereoisômero 1 Métodos de ensaio biológico Ensaio de Ativação de Kv7.2/7.3
[0134] A capacidade dos compostos de potencializar as correntes de K em células HEK contendo Kv7.2/7.3 foi avaliada usando um patch-clamp planar na plataforma de triagem automatizada QPatch.
[0135] Linha Celular: A linha celular hKv7.2/7.3 foi obtida de Chantest (Cleveland, OH 44128) cat. n° CT6147. Essas células HEK expressarão os canais iônicos Kv7.2/7.3 quando induzidas.
[0136] Cultura Celular: As células foram mantidas em meio contendo DMEM/F12; 50/50 (GIBCO cat. n° 11330), 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) (GIBCO cat. n° 26140), 100 unidades/mL de Penicilina-Estreptomicina (GIBCO cat. n° 15140), 0,005 mg/mL de Blasticidina (INVIVOGEN cat. n° Ant-bl-1), 0,5 mg/mL de Geneticina (GIBCO cat. n° 10131), 0,1 mg/mL de Zeocina (GIBCO cat. n° R25001). As células utilizadas no ensaio de eletrofisiologia foram mantidas em meio sem Blasticidina, Geneticina e Zeocina por 2 dias e a expressão do canal foi induzida pela adição de tetraciclina (BIOLINE cat. n° BIO- 87030) a uma concentração final de 1 mg/mL. As células foram cultivadas em frasco T-175 até ~75% de confluência. As correntes foram registradas 24 horas após a indução do canal.
[0137] Placas dos Compostos: Os compostos de teste foram
P preparados realizando diluições em série em um Biomek NX (BECKMAN COULTER). As diluições finais foram feitas em solução de registro externa com uma concentração final de DMSO de 0,1% DMSO. Para telas de concentração única, cada placa tinha 10 μM de retigabina como controle positivo e 0,1% de DMSO como controle negativo.
[0138] Eletrofisiologia: No dia do experimento, as células foram lavadas com solução salina balanceada de Hank (HBBS) (GIBCO cat. n° 14175) e colhidas com Tryple (GIBCO cat. n° 12604). As células foram então centrifugadas a 2.000 rpm por 5 minutos e ressuspensas em CHO-S-SFM (GIBCO cat. n° 12052) a 6 ~ 3x10 células/mL. As células foram agitadas durante 30 minutos antes do início dos experimentos. A solução de gravação externa continha (em mM): NaCl (145), KCl (4), CaCl2 (2), MgCl2 (1), HEPES (10) e glicose (10); O pH foi ajustado para 7,4 com NaOH e a osmolaridade foi ajustada para 300-305 mOsM com sacarose, se necessário. A solução interna continha (em mM): KCl (125), KF (10), EGTA (5), Na2ATP (5), MgCl2 (3.2), HEPES (5); O pH foi ajustado para 7,2 com KOH e a osmolaridade foi ajustada para 298-302 mOsM com sacarose.
[0139] A atividade do canal de potássio foi medida no QPatch HTX (Sophion Bioscience) usando QPlates com 48 alvéolos/placa. Cada célula foi tomada como um experimento independente e apenas um composto foi testado por alvéolo. A atividade do canal de potássio foi induzida mantendo-se em -
80 mV e aumentando para -30 mV por 2s seguido por um pulso de 100 ms a -120 mV.
[0140] Tela de concentração única: As condições iniciais foram obtidas registrando 5 varreduras apenas na solução externa; isso foi repetido em três aplicações da solução externa. O efeito dos compostos de teste na corrente eliciada foi então avaliado registrando 5 varreduras na presença de uma solução de composto de 3 μM. A corrente de estado estacionário no final do pulso de 2 s para -30 mV foi medida para determinar o aumento da dobra desde o início.
[0141] Os dados do ensaio de ativação Kv7.2/7.3 estão resumidos na Tabela 2
Tabela 2. Resultados da tela de concentração única de Kv7.2/7.3 no QPatch.
Tempo de MS (ESI) m/z Atividade de Exemplo retenção de (M+H)+ Kv7.2/7.3b HPLC (min)a 330 3,5 383,2 (M-H)- ++ 331 3,8 370,4 +++ 332 3,1 380,4 + 333 4,0 393,2 ++ 334 3,9 402,4 ++ 335 2,9 420,4 O 336 2,9 392,4 + 337 3,7 325,2 ++ 338 4,1 410,4 +++ 339 3,4 413,2 O 340 4,0 397,2 + 341 3,7 391,2 + 342 3,1 371,2 +++ 343 4,1 382,0 +++ 344 3,4 375,2 + 345 3,9 397,2 + 346 3,7 366,4 ++ 347 3,5 409,2 + 348 3,4 413,2 O 349 3,8 403,2 ++ 350 3,5 393,2 + 351 3,2 386,4 + 352 3,6 428,4 ++ 353 2,9 414,4 + 354 3,9 339,2 ++ 355 3,6 348,4 +++ 356 3,8 347,2 + 357 3,9 322,4 +++ 358 3,3 380,4 + 359 3,2 374,4 ++ 360 3,6 424,4 O 361 4,1 379,2 ++ 362 3,4 380,4 ++ 363 3,8 396,4 +
364 3,4 367,2 ++ 365 3,3 394,4 + 366 4,3 420,4 + 367 4,0 410,4 ++ 368 3,9 398,4 + 369 2,9 392,4 O 370 2,6 380,4 ++ 371 2,9 420,4 O 372 3,3 329,2 ++ 373 3,8 425,2 ++ 374 3,8 448,4 ++ 375 3,6 389,2 + 376 3,3 428,4 + 377 3,7 345,2 +++ 378 3,6 385,2 +++ 379 3,9 351,2 ++ 380 3,4 372,4 + 381 3,8 391,2 ++ 382 3,8 394,0 +++ 383 2,9 372,4 ++ 384 3,6 425,2 ++ 385 3,7 434,4 O 386 2,7 380,4 + 387 3,5 331,2 ++ 388 4,1 410,4 +++ 389 3,3 352,4 ++ 390 4,0 396,4 + 391 2,6 356,4 + 392 4,0 408,0 +++ 393 3,8 354,4 +++ 394 4,0 348,4 O 395 4,2 383,2 O 396 3,4 403,2 + 397 3,1 371,2 +++ 398 3,1 414,4 + 399 4,3 364,4 +++ 400 3,3 432,4 +++ 401 3,7 367,2 ++ 402 3,5 416,4 ++
403 3,0 360,4 ++ 404 3,8 410,4 + 405 3,1 432,4 ++ 406 3,3 398,4 +++ 407 3,4 386,4 ++ 408 4,3 358,4 ++ 409 4,3 502,4 + 410 3,3 410,4 O 411 3,6 329,2 +++ 412 3,3 410,4 ++ 413 3,6 406,0 +++ 414 4,5 418.0 (M-H)- ++ 415 3,5 384.0 (M-H)- O 416 3,4 401,2 ++ 417 3,2 304,4 ++ 418 3,7 418,4 ++ 419 3,9 445,2 + 420 3,4 331,2 + 421 3,3 374,4 +++ 422 3,5 416,4 + 423 3,5 422,4 + 424 3,6 392,4 O 425 3,0 356,4 ++ 426 3,9 351,2 +++ 427 4,0 380,4 ++ 428 3,4 375,2 ++ 429 3,5 334,4 +++ 430 3,9 425,2 ++ 431 3,7 395,2 ++ 432 3,2 360,4 +++ 433 3,9 402,4 ++ 434 3,9 392,4 +++ 435 3,1 396,4 O 436 3,8 343,2 ++ 437 3,8 343,2 ++ 438 3,6 380,4 O 439 3,9 345,2 + 440 3,1 372,4 + 441 3,6 407,2 ++
442 3,3 380,4 + 443 3,3 376,4 ++ 444 3,7 385,2 ++ 445 3,4 388,4 ++ 446 3,1 414,4 ++ 447 3,6 376,4 +++ 448 2,6 353,6 ++ 449 3,2 304,4 ++ 450 3,8 412,4 + 451 3,3 374,4 O 452 3,5 393,2 O 453 4,2 376,0 ++ 454 3,0 347,2 +++ 455 3,3 370,4 ++ 456 3,2 398,4 ++ 457 3,6 349,2 ++ 458 3,6 342,4 +++ 459 4,0 384,4 +++ 460 3,9 425,2 ++ 461 4,2 438,4 + 462 3,3 385,2 ++ 463 3,6 430,4 + 464 4,0 373,2 ++ 465 3,6 407,2 ++ 466 3,3 432,4 ++ 467 3,6 425,2 + 468 3,6 389,2 + 469 3,4 334,4 +++ 470 3,8 434,4 + 471 3,6 389,2 + 472 3,2 382,4 +++ 473 3,7 325,2 ++ 474 3,1 374,4 O 475 3,8 395,4 ++ 476 3,0 316,4 + 477 4,4 432,0 +++ 478 3,8 425,2 + 479 3,2 398,4 ++ 480 3,2 412,4 O
481 3,4 376,4 O 482 3,6 357,2 +++ 483 3,5 421,2 ++ 484 4,0 421,2 + 485 3,1 411,2 +++ a Método de HPLC B b Aumento em relação ao início na corrente de células HEK que coexpressam Kv7.2/Kv7.3, usando Ensaio de Ativação Kv7.2/7.3, conforme descrito na seção Métodos de Ensaio Biológico, medido na concentração de composto de 3 µM descrita como um intervalo de 1,2 - 2,9 (+), 3 - 3,9 (++) e > 4 (+++) vezes mais em relação à linha de base; O representa o canal aberto no potencial de retenção.
[0142] O ensaio de fluxo de tálio é usado como um indicador substituto da atividade do canal de potássio.
[0143] O protocolo experimental foi adaptado do FluxORTM II Green Potassium Ion Channel Assay User Guide (Pub. No. MAN0016084, Invitrogen). As condições foram otimizadas para a linha celular Kv7.2/7.3.
[0144] Linha Celular: A linha celular hKV7.2/7.3 foi obtida de Chantest (Cleveland, OH 44128) cat. n° CT6147.
[0145] Cultura Celular: As células Kv7.2/7,3 foram mantidas em meio contendo DMEM/F12; 50/50 (GIBCO cat. n° 11330), 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) (GIBCO cat. n° 26140), 100 unidades/mL de Penicilina-Estreptomicina (GIBCO cat. n° 15140), 0,005 mg/mL de Blasticidina (SIGMA 15205), 0,5 mg/mL de Geneticina (GIBCO cat. n° 10131), 0,1 mg/mL de Zeocina (GIBCO cat. n° R25001). Um dia antes do experimento, as células foram semeadas em placas de fundo transparente de 96 alvéolos (Corning cat. n° 353219) em um meio sem Blasticidina, Geneticina ou Zeocina. A expressão do canal foi induzida pela adição de tetraciclina (Bioline cat. n° BIO87030) a uma concentração final de 1 mg/mL.
[0146] Placas dos Compostos: O composto de teste é diluído em uma mistura de 0,1% DMSO/solução extracelular com uma concentração de oito pontos na faixa de 0,014 µM a 30 µM. Diluições em série foram feitas em um Biomek NXP (BECKMAN COULTER).
[0147] Medição e análise de dados: Um leitor de placa (Enspire, Perkin Elmer) é usado para caracterizar as propriedades de modulação do canal iônico de novos compostos usando um comprimento de onda de excitação de 475 nm e um comprimento de onda de emissão de 530 nm. Após uma medição inicial de 15 segundos, o tampão de estímulo contendo tálio e potássio é injetado. Uma medida de desfecho é realizada após 90 segundos. As respostas são normalizadas para o controle positivo (retigabina, 30 µM máx.). As respostas médias normalizadas em cada concentração testada são ajustadas à equação de Hill padrão para gerar uma EC50 e uma resposta máxima.
[0148] Os dados do ensaio de fluxo de tálio estão resumidos na Tabela 3
Tabela 3. Resultados do ensaio de fluxo de tálio em Kv7.2/7.3. Tempo de retenção de MS (ESI) Atividade de Exemplo HPLC (min)a m/z (M+H)+ Kv7.2/7.3c 486 3,8 397,2 *** 487 4,0 440,4 *** 488 3,8 437,2 *** 489 3,8 424,4 *** 490 4,0 424,4 *** 491 3,4 428,4 *** 492 3,8 426,4 *** 493 4,1 479,2 *** 494 3,8 409,2 *** 495 3,6 343,2 *** 496 3,6 419,2 *** 497 3,5 428,4 *** 498 4,0 395,2 *** 499 3,9 406,0 *** 500 3,4 446,4 *** 501 3,7 428,4 ** 502 3,9 396,4 * 503 3,9 409,2 *** 504 3,7 431,2 *** 505 3,3 414,4 *** 506 3,6 413,2 *** 507 4,0 379,2 *** 508 3,5 428,4 ** 509 3,6 394,4 *** 510 3,4 353,2 ** 511 2,7 368,4 *** 512 3,6 413,2 *** 513 4,0 406,0 *** 514 3,6 413,2 *** 515 3,6 430,4 *** 516 4,3 370,4 *** 517 3,8 361,2 *** 518 2,4 374,4 ** 519 3,4 446,4 *** 520 3,6 395,2 * 521 3,6 352,4 *** 522 4,1 388,4 *** 523 4,1 406,4 *** 524 3,9 354,4 *** 525 4,0 388,4 ***
526 4,0 388,4 *** 527 4,1 370,4 *** 528 3,9 376,4 *** 529 3,9 376,4 *** 530 3,9 378,4 *** 531 3,7 376,4 *** 532 3,7 394,4 *** 533 3,9 372,4 *** 534 4,0 406,4 *** 535 4,1 410,0 *** 536 3,7 413,2 *** 537 3,7 413,2 *** 538 4,0 388,4 *** 539 4,2 422,0 *** 540 4,4 402,4 *** 541 3,9 369,2 *** 542 3,7 431,2 *** 543 3,9 427,2 *** 544 3,9 427,2 *** 545 3,8 413,2 *** 546 3,8 413,2 *** 547 4,0 369,2 *** 548 3,6 413,2 *** 549 4,1 466,0 *** 550 4,1 396,0 *** 551 3,6 421,4 *** 552 3,8 330,4 *** 553 3,7 425,2 *** 554 4,0 409,2 *** 555 4,6 406,0 *** 556 4,8 418,0 *** 557 3,8 394,4 *** 558 3,8 394,4 ** 559 4,0 424,0 *** 560 3,6 394,4 *** 561 3,5 395,2 *** 562 3,9 411,2 *** a Método de HPLC B c Medição de EC50 de ativação Kv7.2/Kv7.3 usando ensaio de fluxo de tálio, conforme descrito na seção Métodos de Ensaio Biológico, descrito como um intervalo de 3-10 µM (*), 1-3 µM (**) e <1 µM (***).
[0149] Os agrupamentos de elementos alternativos ou concretizações aqui divulgados não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos aqui encontrados. Antecipa-se que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos ou excluídos de um grupo por motivos de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorre, considera-se que o relatório descritivo contém o grupo modificado, cumprindo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.
[0150] Certas concretizações são descritas neste documento, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. É claro que algumas variações nessas concretizações descritas se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica ao ler a descrição. O inventor espera que os versados na técnica empreguem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outras formas que não aquela especificamente aqui descrita. Consequentemente, as reivindicações incluem todas as modificações e equivalentes do assunto descrito nas reivindicações conforme permitido pela legislação aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é contemplada, a menos que indicado de outra forma aqui ou que seja de outra forma claramente contradito pelo contexto.
[0151] Para encerrar, deve ser entendido que as concretizações aqui divulgadas são ilustrativas dos princípios das reivindicações. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo das reivindicações. Assim, a título de exemplo, mas não de limitação, concretizações alternativas podem ser utilizadas de acordo com os ensinamentos deste documento. Consequentemente, as reivindicações não estão limitadas às concretizações que funcionem precisamente como mostrado e descrito. Ativadores de Kv7 e métodos de tratamento de ela
[0152] Nas concretizações, esta divulgação se relaciona a métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica, em um sujeito que necessite disso, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a doença neurodegenerativa é tratada.
[0153] Em algumas concretizações, o sujeito é um sujeito com ELA definitiva, com duração inicial dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol e combinações dos mesmos.
[0154] Foi demonstrado que os neurônios motores de pacientes com ELA têm amplitudes reduzidas de corrente de potássio com retificador retardado, o que pode ser a base da hiperexcitabilidade observada nesses neurônios doentes. As concretizações aqui descritas são direcionadas a compostos de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que ativa os canais Kv7 para bloquear a hiperexcitabilidade associada com ELA e melhorar a função e/ou sobrevida do neurônio motor.
[0155] As concretizações visam métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas em um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a doença neurodegenerativa é tratada. Os compostos de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados a qualquer indivíduo exibindo os sintomas de uma doença neurodegenerativa ou para indivíduos predispostos a uma doença neurodegenerativa. Exemplos não limitativos de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas usando um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluem esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, dano neurológico induzido metabolicamente, mal de Alzheimer, doença de Pick, demência senil, disfunção cognitiva associada à idade, demência vascular, demência de múltiplos infartos, demência de corpos de Lewy, demência neurodegenerativa, demência frontotemporal (FTD), FTD familiar, transtorno do movimento neurodegenerativo, ataxia, ataxia de Friedreich, esclerose múltipla, atrofia muscular espinhal, esclerose lateral primária, transtornos convulsivos, distúrbio ou doença neuromotora, distúrbio desmielinizante inflamatório, mal de Parkinson, encefalopatia hepática, encefalopatia crônica, encefalopatia crônica, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0156] As concretizações visam métodos para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como esclerose lateral amiotrófica, em um sujeito que necessite disso, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a doença neurodegenerativa é tratada. Em algumas concretizações, o sujeito é um sujeito com ELA definitiva, com duração inicial dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol e combinações dos mesmos.
[0157] As concretizações visam métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em sujeitos que o necessitem, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada.
[0158] As concretizações visam métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em sujeitos diagnosticados com esclerose lateral amiotrófica definitiva, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada. Em algumas concretizações, a esclerose lateral amiotrófica definitiva é conforme definido pelos critérios de diagnóstico El Escorial. Em algumas concretizações, o sujeito é um sujeito com ELA definitiva, com duração inicial dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol e combinações dos mesmos.
[0159] A esclerose lateral amiotrófica (ELA; doença de Lou Gehrig) é uma doença neuromotora progressivamente debilitante, caracterizada por degeneração e disfunção/morte dos neurônios motores superiores e inferiores. A ELA é universalmente fatal, mas a taxa de progressão da doença pode não ser linear.
[0160] De acordo com as concretizações aqui descritas, os critérios da Federação Mundial de Neurologia El Escorial para o diagnóstico de ELA são os seguintes (ver também Brooks, BR, RG Miller, et al. (2000). "El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis." Amyotrophic Lateral Sclerosis Other Motor Neuron Disord 1(5): 293-9, aqui incorporado para fins de referência em sua totalidade). Conforme usado nos Critérios El Escorial da Federação Mundial de Neurologia para o Diagnóstico de ELA, o termo “definitiva” pretende indicar critérios de exclusão clínicos específicos atendidos, sem que nenhum outro diagnóstico seja possível com base na distribuição clínica ou nos achados laboratoriais; o termo “demência” pretende significar deterioração progressiva de funções cognitivas específicas; o termo “início” pretende significar o momento do primeiro sintoma subjetivo percebido pelo paciente, que mais tarde é confirmado por exame; o termo “possível” pretende significar critérios clínicos e de exclusão específicos atendidos; o termo “provável” pretende significar critérios clínicos específicos e de exclusão; e o termo “piora” pretende significar maior fraqueza dos músculos em um segmento anteriormente afetado ou nova fraqueza em um segmento anteriormente não afetado.
[0161] O diagnóstico de ELA exige a presença de: 1) sinais de degeneração do neurônio motor inferior (LMN) por exame clínico, eletrofisiológico ou neuropatológico, 2) sinais de degeneração do neurônio motor superior (UMN) por exame clínico e 3) disseminação progressiva de sinais dentro de uma região ou para outras regiões, juntos com a ausência de evidências eletrofisiológicas de outros processos de doença que possam explicar os sinais de degenerações LMN e/ou UMN; e evidências por neuroimagem de outros processos de doença que podem explicar os sinais clínicos e eletrofisiológicos observados.
[0162] Além disso, o El Escorial da Federação Mundial de Critérios de Neurologia para o Diagnóstico de ELA estabeleceu as seguintes etapas no diagnóstico de Esclerose Lateral Amiotrófica. O diagnóstico de ELA é permitido por 1) histórico, exames físicos e neurológicos apropriados para determinar achados clínicos que podem sugerir ELA suspeita, possível, provável ou definitiva, 2) exames eletrofisiológicos para averiguar achados que confirmam a degeneração do LMN em regiões clinicamente envolvidas, identificar degeneração do LMN em regiões clinicamente não envolvidas e excluir outros transtornos, 3) exames de neuroimagem para verificar achados que podem excluir outros processos enfermos, 4) exames laboratoriais clínicos, determinados por critério clínico, para determinar possíveis síndromes relacionadas a ELA, 5) exames neuropatológicos,
onde apropriado, para verificar os resultados que podem confirmar ou excluir ELA esporádica, ELA esporádica coexistente, síndromes relacionadas com ELA ou variantes de ELA, 6) repetição de exames clínicos e eletrofisiológicos com pelo menos seis meses de intervalo para verificar a evidência de progressão.
[0163] A ELA definitiva é definida em termos clínicos apenas pela presença de sinais de UMN, bem como LMN, na região bulbar e pelo menos duas das outras regiões espinhais ou a presença de sinais de UMN e LMN em três regiões espinhais. Os determinantes mais importantes do diagnóstico de ELA definitiva na ausência de exames eletrofisiológicos, de neuroimagem e de laboratório são a presença de sinais de UMN e LMN juntos em várias regiões.
[0164] A ELA provável é definida em bases estritamente clínicas por sinais de UMN e LMN em pelo menos duas regiões. Embora as regiões possam ser diferentes, alguns sinais de UMN devem ser rostrais (acima) em relação aos sinais de LMN. Múltiplas combinações diferentes de sinais de UMN e LMN podem estar presentes em pacientes com ELA provável.
[0165] A ELA possível é definida por motivos estritamente clínicos quando os sinais de UMN e LMN estão em apenas uma região ou os sinais de UMN sozinhos estão presentes em 2 ou mais regiões ou os sinais de LMN são rostrais aos sinais UMN (a última distribuição de sinais precisa ser diferenciada de múltiplos processos não ELA). ALS monomélica, paralisia bulbar progressiva sem sinais espinhais de UMN e/ou LMN e esclerose lateral primária progressiva sem sinais de LMN espinhais e esclerose lateral primária progressiva sem sinais de LMN espinhais constituem casos especiais que podem desenvolver sinais de LMN ou UMN para atender aos critérios para ELA provável ao longo do tempo ou ser subsequentemente confirmada na autópsia por achados neuropatológicos específicos de LMN e UMN.
[0166] A suspeita de ELA manifestará apenas sinais LMN em 2 ou mais regiões, embora a patologia de UMN possa ser demonstrada na autópsia. No entanto, apenas os sinais clínicos são considerados pertinentes a esta classificação no momento da avaliação diagnóstica.
[0167] Os sinais clínicos de degeneração de LMN e UMN progressiva vistos em ELA podem 1) ocorrer isoladamente (ELA esporádica), 2) estar presentes incidentalmente com outros processos de doença pré-existentes que não se desenvolveram em paralelo com a ELA (ELA esporádica coexistente), 3) ocorrer em associação com anormalidades definidas em laboratório ou epidemiologicamente definidas que estão ligadas ao tempo à ELA (síndromes relacionadas com ELA), ou 4) ocorrer em associação com características clínicas, genéticas ou epidemiológicas que se desenvolvem em paralelo com a ELA (variantes de ELA).
[0168] Os exames físicos e neurológicos permitirão o diagnóstico clínico de ELA com um determinado grau de certeza, conforme definido acima; no entanto, o histórico do início da doença, exposições tóxicas, histórico médico anterior, lesões, histórico familiar, localização geográfica, etc., devem ser incorporadas aos exames clínicos para determinar se o paciente pode ter uma síndrome relacionada a ELA ou uma variante de ELA.
[0169] As síndromes relacionadas a ELA devem atender aos critérios clínicos, eletrofisiológicos e de neuroimagem para
ELA possível, provável ou definitiva. As síndromes relacionadas com ELA têm características únicas definidas em laboratório ou epidemiologicamente definidas que são vinculadas cronologicamente ao desenvolvimento do fenótipo de ELA. Se a correção do recurso definido pelo laboratório associado não resultar na correção do fenótipo de ELA, o paciente com uma síndrome relacionada a ELA deve ser considerado da mesma forma que um paciente com ELA esporádica.
[0170] As síndromes relacionadas com ELA incluem: 1) gamopatia monoclonal (gamopatia monoclonal de significado desconhecido, macroglobulinemia de Waldenstroms, mieloma osteosclerótico etc.), 2) degeneração do sistema motor disimune (autoimune; anticorpo gangliosídeo GMI de alto título etc.), 3) anormalidades endócrinas não malignas (hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, hipogonadismo, etc.), 4) linfoma (linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin). 5) infecção (HIV-1, HTLV-I, encefalite letárgica, varicela- zoster, brucelose, doença da arranhadura do gato, doença de Creutzfeldt-Jakob, sífilis, pós-poliomielite retardada etc.), 6) defeitos enzimáticos adquiridos (enzimas de desintoxicação etc.), 7) toxinas exógenas (chumbo, mercúrio, arsênico, tálio, cádmio, manganês, alumínio, pesticidas orgânicos, sementes de tremoço etc.), 8) lesão física (choque elétrico, radioterapia, etc.), 9) vascular (vasculite; isquêmica (síndrome da artéria bulbar anterior de Dejerine etc.), 10) mielopatia espondilótica (mielopatia indolor sem sinais sensoriais, estabilização ou progressão pós-cirurgia).
[0171] As Variantes de ELA devem atender aos critérios clínicos, eletrofisiológicos e de neuroimagem para ELA possível, provável ou definitiva. A apresentação predominante é aquela observada na ELA esporádica, mas inclui uma ou mais características, tais como: fenótipos múltiplos caracterizados pela idade de início; local de início; tempo de sobrevivência; e tipo de herança presumida.
[0172] Variantes familiares de ELA em estudos de ligação genética devem ser caracterizadas por um modo de herança genética estabelecido por pelo menos duas gerações e pelo menos um caso clinicamente definido ou confirmado por autópsia e evidência convincente excluindo outras causas possíveis. Os subpares afetados que ocorrem em apenas uma geração podem não resultar de um único efeito gênico.
[0173] Exemplos: a) ELA com herança definida e produto gênico conhecido (deficiência de hexosaminidase A/B, deficiência de superóxido dismutase); b) ELA com herança definida e ligação cromossômica, mas nenhum produto gênico (ELA familiar associada ao cromossomo 21 ou ELA familiar juvenil associada ao cromossomo 2); c) ELA com herança definida e nenhuma ligação ou produto gênico conhecido (a maioria dos casos ou ELA familiar); d) agrupamento geográfico (incluindo transtornos vistos no Pacífico Ocidental, Guam, Península Kii, Norte da África, Madras, etc.); e) Sinais extrapiramidais (bradicinesia; rigidez da roda dentada; tremor; início clinicamente significativo de sinais supranucleares do olho (anormalidades de rastreamento); familiares ou esporádicos); f) degeneração cerebelar (anomalias espinocerebelares; familiar ou esporádica); g) demência (anormalidades cognitivas progressivas; familiares ou esporádicas); h) envolvimento do sistema nervoso autônomo (reflexos cardiovasculares anormais clinicamente significativos; problemas de controle do intestino ou da bexiga; familiar ou esporádico); i) anormalidades sensoriais objetivas (vibração diminuída; discriminação nítida-opaca; embotamento da sensação de frio; familiar ou esporádica); j) características eletrofisiológicas no diagnóstico de ELA.
[0174] As concretizações são direcionadas a métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em um sujeito que necessite de tratamento, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto d e fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o sujeito é selecionado entre sujeitos com esclerose lateral amiotrófica definida, sujeitos com esclerose lateral amiotrófica de início no membro, sujeitos com esclerose lateral amiotrófica de início bulbar, sujeitos com duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, sujeitos com um alto nível de creatinina sérica, sujeitos com baixos níveis de bicarbonato, sujeitos com administração concomitante de riluzol, sujeitos com administração concomitante de dexpramipexol e suas combinações, e em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada. Em certas concretizações, o método compreende ainda monitorar o referido sujeito quanto a quaisquer características clínicas associadas à esclerose lateral amiotrófica. Em certas concretizações, o método compreende ainda iniciar terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, mediante o diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica. Em certas concretizações, o sujeito exibe sintomas de esclerose lateral amiotrófica. Em certas concretizações, o sujeito tem esclerose lateral amiotrófica definida, provável esclerose lateral amiotrófica, possível esclerose lateral amiotrófica ou suspeita de esclerose lateral amiotrófica.
[0175] Em certas concretizações, o sujeito tem degeneração do neurônio motor superior e degeneração do neurônio motor inferior na região bulbar e duas outras regiões da coluna vertebral. Em certas concretizações, o sujeito tem degeneração do neurônio motor superior e degeneração do neurônio motor inferior em três regiões da coluna vertebral. Em certas concretizações, o sujeito é selecionado a partir de um grupo de sujeitos com duração do início dos sintomas inferior a cerca de 18 meses, sujeitos com alto nível de creatinina sérica, sujeitos com baixos níveis de bicarbonato de sódio sérico, sujeitos recebendo administração concomitante de riluzol, sujeitos recebendo administração concomitante de dexpramipexol e suas combinações. Em certas concretizações, um sujeito com um alto nível de creatinina sérica é um sujeito com mais do que cerca de 72 µmol/L de creatinina sérica.
[0176] Em algumas concretizações, o sujeito com esclerose lateral amiotrófica definitiva é um sujeito diagnosticado com ELA definitiva conforme definido pelos critérios El Escorial. Em certas concretizações, o sujeito com esclerose lateral amiotrófica definitiva é um sujeito com degeneração do neurônio motor superior e degeneração do neurônio motor inferior na região bulbar e duas outras regiões da coluna vertebral. Em certas concretizações, o sujeito com esclerose lateral amiotrófica definitiva é um sujeito com degeneração do neurônio motor superior e degeneração do neurônio motor inferior em três regiões da coluna vertebral.
[0177] As concretizações visam métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em sujeitos diagnosticados com esclerose lateral amiotrófica definitiva, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada. Em algumas concretizações, esclerose lateral amiotrófica definitiva é a presença dos critérios de diagnóstico El Escorial, duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, esclerose lateral amiotrófica de início nos membros, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol, uma pontuação ALSFRS-R maior que 36,0, uma taxa de progressão pré-estudo maior ou igual a 0,8 pontos por mês, uma porcentagem prevista de capacidade vital relaxada (lenta) (SVC) menor ou igual a 102,0, uma pontuação do domínio motor fino ALSFRS-R maior que 10,0 pontos, pontuação do domínio bulbar ALSFRS-R ou maior que 9,0 pontos, uma pontuação do domínio motor bruto ALSFRS-R maior que 8,0 pontos, um exame neurológico anormal da língua, um exame neurológico anormal da faringe, laringe e deglutição, um exame neurológico anormal das extremidades inferiores, um exame neurológico anormal das extremidades superiores, um anormal exame neurológico anormal do tríceps, exame neurológico anormal de massa e volume muscular, exame neurológico anormal do bíceps, exame neurológico anormal, pulsação superior a 81,0 batimentos por minuto, pressão arterial diastólica superior a 82,0 mmHg, uma pressão arterial sistólica menor ou igual a 117,0 mmHg, um valor de creatinina maior que 72,0 µmol/L, um valor de fósforo menor ou igual a 1,090 µmol/L, uma contagem de plaquetas menor ou igual a 248,0 x109 células/L, um valor de colesterol menor ou igual a 5,3 mmol/L, um valor de lactato desidrogenase menor ou igual a 161,0 U/L, um valor de creatina fosfoquinase menor ou igual a 184,0 U/L, um valor de bicarbonato menor ou igual a 21,6 mmol/L, um nível de triglicerídeos menor ou igual a 1,4 mmol/L, um nível de ácido úrico maior que 320,0 µmol/L, um nível de gama-glutamiltransferase (GGT) maior do que 37,0 U/L, um nível de bilirrubina total menor ou igual a 6,0 µmol/L, uma urina pH menor ou igual a 5,5, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0178] As concretizações visam métodos para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica em sujeitos exibindo sintomas de esclerose lateral amiotrófica, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que a esclerose lateral amiotrófica é tratada. Em algumas concretizações, o sujeito exibe características clínicas selecionadas a partir da esclerose lateral amiotrófica definitiva, duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, esclerose lateral amiotrófica de início nos membros, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol, uma pontuação ALSFRS-R maior que 36,0, uma taxa de progressão pré-estudo maior ou igual a
0,8 pontos por mês, uma porcentagem prevista de capacidade vital relaxada (lenta) (SVC) menor ou igual a 102,0, uma pontuação do domínio motor fino ALSFRS-R maior que 10,0 pontos, pontuação do domínio bulbar ALSFRS-R ou maior que 9,0 pontos, uma pontuação do domínio motor bruto ALSFRS-R maior que 8,0 pontos, um exame neurológico anormal da língua, um exame neurológico anormal da faringe, laringe e deglutição, um exame neurológico anormal das extremidades inferiores, um exame neurológico anormal das extremidades superiores, um anormal exame neurológico anormal do tríceps, exame neurológico anormal de massa e volume muscular, exame neurológico anormal do bíceps, exame neurológico anormal, pulsação superior a 81,0 batimentos por minuto, pressão arterial diastólica superior a 82,0 mmHg, uma pressão arterial sistólica menor ou igual a 117,0 mmHg, um valor de creatinina maior que 72,0 µmol/L, um valor de fósforo menor ou igual a 1,090 µmol/L, uma contagem de plaquetas menor ou igual a 248,0 x109 células/L, um valor de colesterol menor ou igual a 5,3 mmol/L, um valor de lactato desidrogenase menor ou igual a 161,0 U/L, um valor de creatina fosfoquinase menor ou igual a 184,0 U/L, um valor de bicarbonato menor ou igual a 21,6 mmol/L, um nível de triglicerídeos menor ou igual a 1,4 mmol/L, um nível de ácido úrico maior que 320,0 µmol/L, um nível de gama-glutamiltransferase (GGT) maior do que 37,0 U/L, um nível de bilirrubina total menor ou igual a 6,0 µmol/L, uma urina pH menor ou igual a 5,5, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0179] Em certas concretizações, o sujeito com duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses é um sujeito com início de sintomas selecionado a partir de menos de 18 meses, menos de cerca de 17 meses, menos de cerca de 16 meses, menos de cerca de 15 meses, menos de cerca de 14 meses, menos de cerca de 13 meses, menos de cerca de 12 meses, menos de cerca de 11 meses, menos de cerca de 10 meses, menos de cerca de 9 meses, menos de cerca de 8 meses, menos de cerca de 7 meses, menos de cerca de 6 meses, menos de cerca de 5 meses, menos de cerca de 4 meses, menos de cerca de 3 meses, menos de cerca de 2 meses e menos de cerca de 1 mês. Em certas concretizações, o sujeito com duração desde o início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica inferior a cerca de 18 meses é um sujeito com início dos sintomas selecionado a partir de cerca de 18 meses, cerca de 17 meses, cerca de 16 meses, cerca de 15 meses cerca de 14 meses, cerca de 13 meses, cerca de 12 meses, cerca de 11 meses, cerca de 10 meses, cerca de 9 meses, cerca de 8 meses, cerca de 7 meses, cerca de 6 meses, cerca de 5 meses, cerca de 4 meses, cerca de 3 meses, cerca de 2 meses e cerca de 1 mês.
[0180] Em certas concretizações, o sujeito com um alto nível de creatinina sérica é um sujeito com nível de creatinina sérica selecionado maior que cerca de 40 µmol/L, maior que cerca de 45 µmol/L, maior que cerca de 50 µmol/L, maior que cerca de 55 µmol/L, maior que cerca de 60 µmol/L, maior que cerca de 65 µmol/L, maior que cerca de 70 µmol/L, maior que cerca de 72 µmol/L de creatinina sérica. Em certas concretizações, o sujeito com um alto nível de creatinina sérica é um sujeito com nível de creatinina sérica selecionado de cerca de 40 µmol/L, cerca de 45 µmol/L, cerca de 50 µmol/L, cerca de 55 µmol/L, cerca de 60 µmol/L, cerca de 65 µmol/L, cerca de 70 µmol/L, cerca de 72 µmol/L de creatinina sérica.
[0181] Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de riluzol é um sujeito em um regime de dosagem estável de riluzol. Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de riluzol é um sujeito que recebe cerca de 50 miligramas de riluzol duas vezes ao dia. Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de riluzol é um sujeito que está recebendo riluzol por mais de cerca de trinta dias. Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de riluzol é um sujeito que está recebendo riluzol por cerca de sessenta dias ou mais. Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de dexpramipexol é um sujeito em um regime de dosagem estável de dexpramipexol. Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de dexpramipexol é um sujeito que recebe cerca de 75 miligramas de dexpramipexol duas vezes ao dia. Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de dexpramipexol é um sujeito que recebe cerca de 150 miligramas de dexpramipexol duas vezes ao dia. Em certas concretizações, o sujeito recebendo administração concomitante de dexpramipexol é um sujeito que recebe cerca de 300 miligramas de dexpramipexol duas vezes ao dia.
[0182] Em certas concretizações, o tratamento da esclerose lateral amiotrófica no referido sujeito é selecionado a partir de pontuação ALSFRS-R aprimorada, classificação CAFS aprimorada, mortalidade diminuída, expectativa de vida aumentada e combinações dos mesmos. Em algumas concretizações, o sujeito exibe uma melhoria superior a 20% na pontuação da Escala de Avaliação Funcional de ELA Revisada (ALSFRS-R) em comparação com os níveis iniciais. Em algumas concretizações específicas, o sujeito exibe uma melhoria superior a 30% na escala de avaliação funcional de ELA revisada (ALSFRS-R) em comparação com os níveis iniciais. O ALSFRS-R mede 4 domínios: função pulmonar, função bulbar e habilidades motoras grossas e finas. Há um total de 12 questões, cada uma pontuada de 0 a 4 para uma pontuação total possível de 48. As doze questões e a escala de avaliação são fornecidas em Cederbaum, et al., 169 J. NEUROL. SCI., 13-21 (1999) que é aqui incorporado na sua totalidade.
[0183] Em algumas concretizações, o tratamento de ELA pode incluir retardar a progressão de ELA, reduzir a intensidade dos sintomas associados a ELA, reduzir o início de sintomas associados a ELA, reduzir a perda de peso associada a ELA, reverter a perda de peso associada a ELA, retardar a mortalidade e suas combinações. Em algumas concretizações específicas, os sintomas associados a ELA podem ser, por exemplo, diminuições na função motora fina, diminuições na função motora bruta, diminuições na função bulbar, diminuições na função respiratória e suas combinações. Além disso, em outras concretizações, os sintomas associados a ELA podem incluir dificuldade com atividades diárias, como, por exemplo, dificuldade em caminhar, falar, comer, engolir, escrever, subir escadas, cortar alimentos, virar-se na cama, vestir-se, manter a higiene, e suas combinações, e podem apresentar outros sintomas, como, por exemplo, dificuldade em respirar, dispneia, ortopneia, insuficiência respiratória,
aumento da salivação e combinações dos mesmos.
Em algumas concretizações particulares dos vários métodos, um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado para tratar ELA.
Por exemplo, em algumas concretizações, os indivíduos diagnosticados com ELA dentro de dois anos ou menos podem ser tratados com um composto de fórmula A-1 a A- 44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para reduzir, eliminar ou desacelerar o avanço de ELA ou sintomas associados a ELA, como, por exemplo, perda de função motora fina, perda de função motora grossa, perda de função bulbar e perda de função respiratória.
Em outras concretizações, um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B- 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado para reduzir ou retardar o avanço dos sintomas, incluindo, mas não se limitando a tremores, perda de controle muscular, perda da capacidade de escrever, perda da capacidade de se mover ou rolar, perda da fala, incapacidade de engolir, dificuldade de respirar e assim por diante.
Em outras concretizações, os indivíduos com sintomas avançados ou os indivíduos que foram diagnosticados com ALS mais de dois anos antes do início do tratamento podem ser tratados com um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e tais indivíduos podem responder ao tratamento exibindo uma redução ou eliminação de um ou mais sintomas relacionados a ELA, ou em certas modalidades, a taxa de início ou avanço dos sintomas pode ser reduzida, por exemplo; a taxa de perda da função motora, a taxa de perda da fala e/ou dificuldade para engolir podem ser desaceleradas e/ou reduzidas.
[0184] Em algumas concretizações, o sujeito recebe uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a perda de musculatura é reduzida. Em algumas concretizações, o indivíduo recebe uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a queda de creatinina sérica é reduzida. Em algumas concretizações adicionais dos vários métodos, um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a indivíduos que precisam de tratamento para perda de peso excessiva associada à ELA. Ainda que não se pretenda limitar esse documento a uma teoria, a perda de peso precipitada que é um sintoma crucial da ELA pode estar associada ao aumento do gasto de energia, hipermetabolismo do músculo esquelético e ao desgaste sistemático do tecido muscular conhecido como caquexia.
[0185] Em algumas concretizações, o método é realizado por um período de tempo selecionado de pelo menos cerca de doze meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de quatro anos, pelo menos cerca de seis anos, pelo menos cerca de oito anos, pelo menos cerca de dez anos, pelo menos cerca de vinte anos e até que o sujeito venha a óbito. Em outras concretizações, o método é realizado pelo menos diariamente por um período indefinido.
[0186] O presente pedido fornece um método de identificação de um paciente que reagirá ao tratamento com um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo: diagnosticar um paciente com ELA definitiva EEC; medir os níveis de creatinina sérica do paciente; e identificar o paciente como capaz de reagir ao tratamento se os níveis de creatinina sérica forem maiores do que cerca de 72 µmol/L.
Algumas concretizações incluem métodos de identificação de um sujeito que provavelmente responderá aos tratamentos aqui descritos.
Em algumas concretizações, o sujeito exibirá uma ou mais das seguintes características: ELA definitiva conforme definida pelos critérios de diagnóstico El Escorial, duração do início dos sintomas de esclerose lateral amiotrófica de menos de cerca de 18 meses, esclerose lateral amiotrófica de início nos membros, níveis de creatinina plasmática de cerca de 72 μM/L ou mais, administração concomitante de riluzol, administração concomitante de dexpramipexol, uma pontuação ALSFRS-R maior que 36,0, uma taxa de progressão pré-estudo maior ou igual a 0,8 pontos por mês, uma porcentagem prevista de capacidade vital relaxada (lenta) (SVC) menor ou igual a 102,0, uma pontuação do domínio motor fino ALSFRS-R maior que 10,0 pontos, pontuação do domínio bulbar ALSFRS-R ou maior que 9,0 pontos, uma pontuação do domínio motor bruto ALSFRS-R maior que 8,0 pontos, um exame neurológico anormal da língua, um exame neurológico anormal da faringe, laringe e deglutição, um exame neurológico anormal das extremidades inferiores, um exame neurológico anormal das extremidades superiores, um anormal exame neurológico anormal do tríceps, exame neurológico anormal de massa e volume muscular, exame neurológico anormal do bíceps, exame neurológico anormal, pulsação superior a 81,0 batimentos por minuto, pressão arterial diastólica superior a 82,0 mmHg, uma pressão arterial sistólica menor ou igual a 117,0 mmHg, um valor de creatinina maior que 72,0 µmol/L, um valor de fósforo menor ou igual a 1,090 µmol/L, uma contagem de plaquetas menor ou igual a 248,0 x109 células/L, um valor de colesterol menor ou igual a 5,3 mmol/L, um valor de lactato desidrogenase menor ou igual a 161,0 U/L, um valor de creatina fosfoquinase menor ou igual a 184,0 U/L, um valor de bicarbonato menor ou igual a 21,6 mmol/L, um nível de triglicerídeos menor ou igual a 1,4 mmol/L, um nível de ácido úrico maior que 320,0 µmol/L, um nível de gama-glutamiltransferase (GGT) maior do que 37,0 U/L, um nível de bilirrubina total menor ou igual a 6,0 µmol/L, uma urina pH menor ou igual a 5,5, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas concretizações, o sujeito terá pelo menos uma das características acima. Em algumas concretizações, o sujeito terá mais de uma das características acima. Em algumas concretizações, o método compreende ainda monitorar o referido sujeito quanto a quaisquer características clínicas associadas à esclerose lateral amiotrófica. Em algumas concretizações, o método compreende ainda iniciar terapia com uma quantidade terapeuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetraidro-6- (propilamino)benzotiazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mediante o diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica. Em certas concretizações, o sujeito exibe sintomas de esclerose lateral amiotrófica. Em certas concretizações, o sujeito tem esclerose lateral amiotrófica definida, provável esclerose lateral amiotrófica, possível esclerose lateral amiotrófica ou suspeita de esclerose lateral amiotrófica.
[0187] As estruturas associadas a alguns dos nomes químicos aqui referidos são representadas abaixo. Estas estruturas podem ser não substituídas, como mostrado abaixo, ou um substituinte pode estar independentemente em qualquer posição normalmente ocupada por um átomo de hidrogênio quando a estrutura é não substituída. A menos que um ponto de fixação seja indicado por , a ligação pode ocorrer em qualquer posição normalmente ocupada por um átomo de hidrogênio.
H N N N N
N N H 1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-il 3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-il
O N biciclo[3.1.1]heptan- fenil isoxazol-3-il 2-il
O biciclo[2.2.1]heptan- 2-il adamantan-1-il tetrahidro-2H-piranil
O benzoimidazol- tetrahidrofuranil 1,2-il piridinil Fórmulas A e B
[0188] Algumas concretizações incluem um composto representado pela Fórmula A-1:
O A L R1
N
H Fórmula A-1
[0189] Em relação à Fórmula A-1 ou quaisquer modalidades da Fórmula A-1, A é imidazo[4,5-b]piridin-2-il opcionalmente substituído, tal como 1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-il opcionalmente substituído ou 3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il opcionalmente substituído. Se o imidazo[4,5-b]piridin-2-il for substituído, ele poderá ter 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Qualquer substituinte pode ser incluído no imidazo[4,5- b]piridin-2-il. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes no imidazo[4,5-b]piridin-2-il podem ter: de 0 a 10 átomos de carbono e de 0 a 10 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I (desde que haja pelo menos 1 átomo de não hidrogênio); e/ou um peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Por exemplo, os substituintes podem ser C1-10 alquil opcionalmente substituído, como CH3, C2 H5 , C3 H 7 , C3 H5 cíclico, C4 H9 , C4 H 7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico etc., que pode ser opcionalmente substituído; C1-10 alcóxi opcionalmente substituído como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico etc.; halogênio, como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; C1-6 fluoroalquil, como CF3, CF2H, C2F5 etc.; C1-6 fluoroalcóxi, como OCF3, OCF2H, OC2F5 etc.; um éster C1-10 como –O2CCH3, -CO2CH3, O2CC2H5, - CO2C2H5, -O2C-fenil, -CO2-fenil, etc.; uma cetona C1-10 como – COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenil, etc.; ou uma amina C1-10 como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc.
[0190] Em algumas concretizações, qualquer um ou todos os substituintes de 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il ou 3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il são independentemente CF3, Cl, CN, ou OCH3. Em algumas concretizações, A tem um substituinte CF3. Em algumas concretizações, A tem um substituinte Cl. Em algumas concretizações, A tem um substituinte CN. Em algumas concretizações, A tem um substituinte OCH3.
[0191] Em algumas concretizações da Fórmula A-1, A pode ser: R5 R3 N N R4 N R4 N N 2 R3 N 5 R R , ou R2 .
[0192] Algumas concretizações da Fórmula A-1 podem incluir um composto representado por uma ou mais das Fórmulas A-2 a A-42 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
O A L R1 R2 N
H Fórmula A-2
O 16 R17 R A L R1
N R15 R11 H R14 R12 R13 Fórmula A-3
O 12 R A R1
L R15 N R11 H R14 R13 R16 R17 Fórmula A-4 5
R R2 O 4 R N R1
L N
N H R3 N Fórmula A-5
R7 R5 R6 R8
O R4 N
N L R9 N H R10 R3 N R2 Fórmula A-6 R7 R6 R8
O 3 R N N L R9
NH R4 N R10 R5 R2 Fórmula A-7 R7 6
R R5 R8
O R4 N O
L N R9 H 10
N R R3 N R2 Fórmula A-8 R7 6
R O R8 R3 N N L O NH R9 10 R4 N R R5 R2 Fórmula A-9
19 R20 R21
R R5 R22 O 18
R R4 N R23
L N 24 H R25 R R3 N N R2 Fórmula A-10 R20 R21 R19 R22 O R 18 R3 N N R23
L NH 24 4 N R25 R
R R5 R2 Fórmula A-11 R5 R19 R20 O R18 R21 R4 N O L R22
N 3 N H R25 R23
R N R24 R2 Fórmula A-12 R19 R20 R18 R21
O R3 N N O L R22
NH R25 R23 R 4 N R24 R5 R2 Fórmula A-13
20 R21 R22
R R19 R23 O R18 R24 R3 N N R25 L R30 N 31
N H R R4 R5 R2 Fórmula A-14 20 R21 R22
R R19 R23 5 R 18 R24
O R R4 R25
N
N L R30 31
H R R3 N N R2 Fórmula A-15 R20 R 19 R21 R18 R31 R22 O R30 R23 R3 N N
N L R24
N H R4 R25 5 2
R R Fórmula A-16 R20 R19 R21 R18 R31 R22 R5 O R23 R4 R30
N
N L R24
N H R3 N R25 R2 Fórmula A-17
R21 R R22 R19 R31 R23 18 OR R30 R24 3
R N N L
N H R25 R 4 N R5 R2 Fórmula A-18 20 R21 R R22 R19 R31 5 R23 R 18 O R R30 R24 4
R N L
N H R25 R 3 N N R2 Fórmula A-19 R27 O R26 R3 N N R28
L
N N H R29 R4 R5 R2 Fórmula A-20 R27 R5 R26 O R28 R4 N
L
N H R29 R 3 N N R2 Fórmula A-21
O R26 3 R27
R N N
L O N R28
N H R4 R29 2 R5 R Fórmula A-22 5 R R26 O R27 4
R N O L R28
N
N H R3 N R29 R2 Fórmula A-23 R26 R27
O R3 N R28
N L
N N H R29 R4 R5 R2 Fórmula A-24 R5 R26 R27 O R28 R4 N
L
N N H R29 R3 N R2 Fórmula A-25
O R3 N N O L R34
N
N H R4 R5 R2 Fórmula A-26 5
R
O R4 N O
L N R34
N H R3 N R2
Fórmula A-27 R37 R38 39
R R36
O R 35 R40 R3 N N R41 L O R42
N
N H R4 R5 R2 Fórmula A-28 R37 R38 R36 R39 5 R 35 O R R40 R4 N R41
L O N R42
N H R3 N R2 Fórmula A-29 R37 R38 R36 R35 O
O R3 N N R39
L N 41 R40 R4 N H R42 R R5 R2 Fórmula A-30 R37 R38 R36 5 O R R35
O R4 R39
N L R40
N H R42 R41 R3 N N R2 Fórmula A-31
36 R37 R38
R 35
O R O 3
R N N L R39
N 4 N H R40
R R5 R2 Fórmula A-32 R37 R38 R36 R5 R35
O O R4 N L R39
N N H R40 R3 N R2 Fórmula A-33 R35 R36 R37
O O R3 N R38
N L R39
N N H R40 R4 R5 R2 Fórmula A-34 R35 R36 R5 O O R37 R4 N R38
L N R39 N H R40 R3 N R2 Fórmula A-35 R5
O R4 N CF3
L
N 3 N H
R N R2 Fórmula A-36
O R3 N N CF3
L
NH R4 N R5 R2 Fórmula A-37 R5 O CF3 R4 N L CF3
N
N H R3 N R2 Fórmula A-38 O CF3 R3 N N L CF3
NH R4 N R5 R2 Fórmula A-39 23 R22 R R24 19 R21 R25 R R 20 O 18 R30 3 R R N N 51 R31
L N R52 R
N H R4 R5 R2 Fórmula A-40 R22 R23 21 R24 R19 R R5 18 O R R20 R25 4
R N L R30 N R52 R51 R31
N H R3 N R2 Fórmula A-41
R5 O R1 R4 N L
NH R3 N N R2 Fórmula A-42
[0193] Em relação a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 aqui, tal como Fórmulas A-1 a A-42, L é CH2, CF2, C2H4 (tal como CH2CH2, CH(CH3), etc.), C3H6 (como CH2CH 2CH2, CH2CH(CH3), CH(CH3) CH2, CH (CH3)2 etc.), O, CH2O, C2H4O (tal como OCH2CH2 (onde o átomo de O pode estar em qualquer lado do CH2CH2), CH2OCH2, OCH(CH3) etc.) ou C3H6O.
[0194] Em algumas concretizações da Fórmula A-1, como as Fórmulas A-1 a A-42, L é CH2, CF2, CH2CH2, CH(CH3)2, ou CH(CH3).
[0195] Em algumas concretizações da Fórmula A-1, como as Fórmulas A-1 a A-42, L é CH2.
[0196] Em algumas concretizações da Fórmula A-1, como as Fórmulas A-1 a A-42, L é CH2CH2.
[0197] Em algumas concretizações da Fórmula A-1, como as Fórmulas A-1 a A-42, L é CH(CH3)2.
[0198] Em algumas concretizações da Fórmula A-1, como as Fórmulas A-1 a A-42, L é CH(CH3).
[0199] No que diz respeito a qualquer concretizaçãorelevante ou representação estrutural da Fórmula 1 A-1 neste documento, tal como as Fórmulas A-1 a A-42, R pode ser C 1-12 alquil opcionalmente substituído, tal como CH3 opcionalmente substituído, C2 H5 opcionalmente substituído, C3 H7 opcionalmente substituído, C3 H5 cíclico opcionalmente substituído, C4 H9 opcionalmente substituído, C4 H7 cíclico opcionalmente substituído, C5H11 opcionalmente substituído, C5 H9 cíclico opcionalmente substituído, C5 H9 opcionalmente substituído C6H13, C6H11 cíclico opcionalmente substituído, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo opcionalmente substituído, biciclo[3.1.1]heptan-2-ilo opcionalmente substituído etc.; C1-12 opcionalmente substituído -O-alquil, tal como -O-CH3 opcionalmente substituído, -OC2H5 opcionalmente substituído, -OC3H7 opcionalmente substituído, -OC3H5 cíclico opcionalmente substituído, -OC4 H 9 opcionalmente substituído, -OC4H7 cíclico opcionalmente substituído, -OC5 H 11 opcionalmente substituído, -OC5H9 cíclico opcionalmente substituído, -OC6H13 opcionalmente substituído, -OC6H11 cíclico opcionalmente substituído, -OC6H11 opcionalmente substituído (2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il) oxi etc.; arilo C 6-10 opcionalmente substituído, tal como fenilo opcionalmente substituído; C 6-10 -O-aril opcionalmente substituído, tal como -O-fenil opcionalmente substituído; ou heterociclil C2-9 opcionalmente substituído, tal como isoxazolil opcionalmente substituído, tetra-hidropiranil opcionalmente substituído, tetra- hidrofuryanil opcionalmente substituído etc. Em algumas concretizações, R1 é CH3, alquil C 2-12 opcionalmente substituído, C 1-12- O-alquil opcionalmente substituído, C 6-10 aril opcionalmente substituído, C 6-10 -O-aril opcionalmente substituído ou C 2-9 heterociclil opcionalmente substituído.
[0200] Em relação a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 neste documento, como das Fórmulas A-1 a A-42, em algumas concretizações, R1 é fenil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R1 é C3-4 alquil. Em algumas concretizações, R 1 é biciclo [2.2.1] heptan-2-il opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R1 é isoxazol-3-il. Em algumas concretizações, R1 é CF3. Em algumas concretizações, R1 é ciclopentil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R1 é ciclohexil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R1 é metil. Em algumas 1 concretizações, R é biciclo [3.1.1] heptan-2-il opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R1 é - O-fenil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R1 CH(CF3)2. Em algumas concretizações, R1 é C2-4 -O-alquil. Em algumas concretizações, R1 é adamant-1-il. Em algumas concretizações, R1 é tetrahidro-2H-piranil. Em algumas 1 concretizações, R é (2,3-dihidro-1H-inden-1-il)óxi. Em algumas concretizações, R1 é tetrahidrofuranil opcionalmente substituído.
[0201] Em relação a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 neste documento, como das Fórmulas A-1 a A-42, em algumas concretizações, R1 pode ser um dos seguintes: R7 R7 R20 R21 R19 R20 6 19 R6 R8 R R 22 R18 R21 8
R R R18 O R22 9 O R23 R R23 R9 R25 R 10 , R 10 , R 25 R24 , R 24 , 21 R R22 R20 R19 R23 R26 R27 R27 R26 R24 R 26 R27 R18 R28 R28 O R25 R28 30
R R31 , R29 , R29 , R29 ,
R20 R19 R 21 R18 R31 R 22 R30 R23 R32 R33 R24
O 25 N R , , CF3, CH(CF3)2, CH2CH2R34, 20 R21 R R22 R38 38 R R39 R37 R19 R31 R37 O R23 R36 R18 R36 R40 R39 R30 R24 R41 R35 R35 R40 O R42 R41 25 42 R , , R , 44 R R45 R 43 R46 22 R23 R36 37 R38 R R24 O R35 R R37 R47 R21 R38 R36 O R19 R25 O R20 35 R39 R R39 R30 R48 R18 R50 R 31 R49 , R40 , R40 , or R 52 R 51 .
[0202] Em relação a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 neste documento, como das Fórmulas A-2 e A-42 a A-42, R2 é -R-Cy. Rα é uma ligação ou C 1-12 alquil opcionalmente substituído, tal como CH2, C2H4, C3H6, C4H8, C5H10, C6H12, C3H5 cíclico, C4H7cíclico, C5H9 cíclico, C6H11 cíclico, etc. Cy é H; arilo C 6-10 opcionalmente substituído, tal como fenil opcionalmente substituído; ou C 2-9 heterociclilo opcionalmente substituído, tais como azetidinil opcionalmente substituído, oxatanyl opcionalmente substituído, tietanilo opcionalmente substituído, etc. Em algumas concretizações, R2 é ciclobutil, opcionalmente substituído ou 2-metilpropilo opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R2 é :
16 R17 R17 R R11 R16 R15 R11 R13 R12 R14 R12 R14 R13 ou R15 .
[0203] Em algumas concretizações da Fórmula A-1 a A-44, R2 é ciclobutilo. Em algumas concretizações, R2 é 2-metilpropil.
[0204] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 ou A-44. Em geral, R3-R52 pode ser H ou qualquer substituinte, tal como um substituinte com 0 a 12 átomos ou 0 a 6 átomos de carbono e 0 a 5 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I e/ou com um peso molecular de 15 g/mol a 300 g/mol. Qualquer R3-R52 pode compreender: a) 1 ou mais porções alquil opcionalmente substituídas com, ou opcionalmente conectadas por ou a, b) 1 ou mais grupos funcionais, tais como C=C, C≡C, CO, CO2, CON, NCO2, OH, SH, O, S, N, N=C, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2H, NH2, etc.; ou pode ser um substituinte sem nenhuma porção alquil, tal como F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OH, COH, CO2H, etc.
[0205] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R3 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R3 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil (por exemplo, n-propil e isopropil), ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil (por exemplo, ciclobutil e metilciclopropil), isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de
-O-propil, -O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas concretizações, R3 pode ser H, F, Cl, Br, I, CN, C 1-12 opcionalmente alquil substituído, C 1-12 opcionalmente substituído -O-alquil, C 2-9 heterociclil opcionalmente substituído, C 6-10 aril opcionalmente substituído, C 2-9 -O-heterociclil opcionalmente substituído, C 6-10 - O- opcionalmente substituído aril, C 1-12 acilamino opcionalmente substituído, C 1-12 aminoacil opcionalmente substituído ou C 1-12 aminoalquil opcionalmente substituído (ou alquil com um substituinte amino). Em algumas concretizações, R3 pode ser H, CH3, OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COH, COCH3, CF3, Cl, CN, ou OCH3. Em algumas concretizações, R3 pode ser H, CF3, Cl, CN ou OCH3. Em algumas concretizações, R3 é H. Em algumas concretizações, R3 é CF3. Em algumas concretizações, R3 é Cl. Em algumas concretizações, R3 é CN. Em algumas concretizações, R3 é OCH3.
O O O RA N RA O RB RA O RA
A B A A A NR R COR CO2R OCOR
O O RA N N RB RA RB A B A B
NR COR CONR R um exemplo de acilamino um exemplo de aminoacil
[0206] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 ou A-44. Cada RA pode ser, independentemente, H, ou alquilo C 1-12, incluindo: alquilo linear ou ramificado tendo a fórmula CaHa + 1, ou cicloalquilo com uma fórmula CaHa-1, em que a é 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, tal como alquil linear ou ramificado de uma fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 etc., ou cicloalquil de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou alquil C1-6. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou alquil C 1-3. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou CH 3. Em algumas
A concretizações, R pode ser H.
[0207] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 ou A-44. Cada RB pode ser, independentemente, H, ou alquilo C 1-12, incluindo: alquilo linear ou ramificado tendo a fórmula CaHa + 1, ou cicloalquilo com uma fórmula CaHa, em que a é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, tal como alquil linear ou ramificado de uma fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H17, C7H15, C9H19, C10H21 etc., ou cicloalquil de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. Em algumas concretizações, RB pode ser H ou alquil C1-3. Em algumas concretizações, RB pode ser H ou CH 3. Em algumas concretizações, RB pode ser H.
[0208] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R3 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R3 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -O-C1-6 alquil, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, -
O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas concretizações, R3 pode ser H, F, Cl, Br, I, CN, C 1-12 opcionalmente alquil substituído, C 1-12 opcionalmente substituído -O-alquil, C 2-9 heterociclil opcionalmente substituído, C 6-10 aril opcionalmente substituído, C 2-9 -O-heterociclil opcionalmente substituído, C 6-10 - O- opcionalmente substituído aril, C 1-12 acilamino opcionalmente substituído, C 1-12 aminoacil opcionalmente substituído ou C 1-12 aminoalquil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R3 pode ser H, CF3 ou Cl. Em algumas concretizações, R4 é H. Em algumas concretizações, R4 é CF3. Em algumas concretizações, R4 é Cl.
[0209] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R5 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R3 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas concretizações, R5 pode ser H, F, Cl, Br, I, CN, C 1-12 opcionalmente alquil substituído, C 1-12 opcionalmente substituído -O-alquil, C 2-9 heterociclil opcionalmente substituído, C 6-10 aril opcionalmente substituído, C 2-9 -O-heterociclil opcionalmente substituído, C 6-10 - O- opcionalmente substituído aril, C 1-12 acilamino opcionalmente substituído, C 1-12 aminoacil opcionalmente substituído ou C 1-12 aminoalquil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R5 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R5 pode ser H.
[0210] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R6 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R3 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R6 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R6 pode ser H.
[0211] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R7 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB,
CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R3 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas concretizações, R7 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 ou -OCH(CH3) Em algumas concretizações, R7 pode ser H.
[0212] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R8 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R8 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R8 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R8 é H. Em algumas concretizações, R8 é F.
[0213] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R9 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R9 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R9 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R9 pode ser H.
[0214] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R10 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R10 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R10 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R10 pode ser H.
[0215] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R11 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R11 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R11 é H, CH3, F, Cl, ou CF3. Em algumas concretizações, R11 pode ser H.
[0216] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R12 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R12 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-
ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R12 é H, CH3, F, Cl, ou CF3. Em algumas concretizações, R12 pode ser H.
[0217] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R13 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R13 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R13 é H, CH3, F, Cl, ou CF3. Em algumas concretizações, R13 pode ser H.
[0218] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R14 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R14 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-
ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R14 é H, CH3, F, Cl, ou CF3. Em algumas concretizações, R14 pode ser H.
[0219] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R15 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R15 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R15 é H, CH3, F, Cl, ou CF3. Em algumas concretizações, R15 pode ser H.
[0220] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R16 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R16 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-
ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R16 é H, CH3, F, Cl, ou CF3. Em algumas concretizações, R16 pode ser H.
[0221] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R17 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R17 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R17 é H, CH3, F, Cl, ou CF3. Em algumas concretizações, R17 pode ser H.
[0222] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R18 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R18 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-
ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R18 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R18 pode ser H.
[0223] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R19 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R19 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R19 pode ser H, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3, ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R19 pode ser H.
[0224] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R20 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R20 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R20 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R20 pode ser H.
[0225] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R21 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R21 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R21 pode ser H, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3, ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R21 pode ser H.
[0226] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R22 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R22 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R22 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R22 pode ser H.
[0227] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R23 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R23 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R23 pode ser H, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3, ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R23 é H. Em algumas concretizações, R23 é CH3.
[0228] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R24 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R24 pode ser H; F;
Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R24 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R24 é H. Em algumas concretizações, R24 é CH3.
[0229] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R25 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R25 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R25 pode ser H, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3, ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R25 pode ser H.
[0230] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R26 podem incluir RA,
F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R26 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6 alquil, tais como metilo, etilo, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou C1-6alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, -O- ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O-ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas modalidades, R26 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, ou -OCH
3. Em algumas concretizações, R26 pode ser H.
[0231] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R27 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R27 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6 alquil, tais como metilo, etilo, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou C1-6alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, -O- ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O-ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas modalidades, R27 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, ou -OCH
3. Em algumas concretizações, R27 pode ser H.
[0232] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R28 podem incluir RA,
F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R28 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6 alquil, tais como metilo, etilo, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou C1-6alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, -O- ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O-ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas modalidades, R28 pode ser H, F, CN, CF3 ou CH 3. Em algumas concretizações, R28 pode ser H.
[0233] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R29 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R29 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6 alquil, tais como metilo, etilo, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou C1-6alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, -O- ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O-ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil, etc. Em algumas modalidades, R29 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, ou -OCH
3. Em algumas concretizações, R29 pode ser H.
[0234] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R30 podem incluir RA,
F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R30 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R30 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R30 pode ser H.
[0235] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R31 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R31 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R31 pode ser H, OH, CN, CF3, CH3, CH2CH3, -OCH3, ou -OCH2CH3. Em algumas concretizações, R31 pode ser H.
[0236] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R32 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R32 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R32 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R32 pode ser H.
[0237] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R33 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R33 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R33 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R33 é H. Em algumas concretizações, R33 é CH3.
[0238] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R34 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R34 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R34 pode ser H, F, Cl, OH, CN, CF3, CH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou -OCH3. Em algumas concretizações, R34 pode ser H.
[0239] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R35 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R35 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, -
O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R35 pode ser H, F, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R35 é H. Em algumas concretizações, R35 é CH3.
[0240] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R36 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R36 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R36 pode ser H, F, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R36 é H. Em algumas concretizações, R36 é CH3.
[0241] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R37 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R37 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil,
isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R37 pode ser H, F, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R37 é H. Em algumas concretizações, R37 é CH3.
[0242] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R38 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R38 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R38 pode ser H, F, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R38 é H. Em algumas concretizações, R38 é CH3.
[0243] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R39 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R39 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R39 pode ser H, F, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R39 pode ser H.
[0244] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R40 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R40 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R40 pode ser H, F, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R40 pode ser H.
[0245] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R41 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB,
CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R41 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R41 pode ser H, F, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R41 é H. Em algumas concretizações, R41 é CH3.
[0246] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R42 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R42 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R42 pode ser H, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, ou CH(CH3)2. Em algumas concretizações, R42 é H. Em algumas concretizações, R42 é CH3.
[0247] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R43 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R43 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R43 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R43 pode ser H.
[0248] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R44 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R44 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R44 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -
OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R44 pode ser H.
[0249] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R45 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R45 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R45 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R45 pode ser H.
[0250] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R46 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R46 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O-
ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R46 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R46 pode ser H.
[0251] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R47 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R47 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R47 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R47 pode ser H.
[0252] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R48 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R48 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R48 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R48 pode ser H.
[0253] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R49 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R49 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R49 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R49 pode ser H.
[0254] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R50 podem incluir RA,
F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R50 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R50 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, OH; NH2, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R50 pode ser H.
[0255] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R51 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R51 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R51 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -
OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R51 pode ser H.
[0256] No que diz respeito a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula A-1 a A-44 aqui, alguns exemplos não limitativos de R52 podem incluir RA, F, Cl, CN, ORA, CF3, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Em algumas concretizações, R52 pode ser H; F; Cl; CN; CF3; OH; NH2; C1-6alquil, como metil, etil, isômeros de propil, ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil, isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; ou -C1-6 alcoxi, tal como -O-metil, -O-etil, isômeros de -O-propil, - O-ciclopropil, isômeros de -O-butil, isômeros de -O- ciclobutil, isômeros de -O- pentil, isômeros de -O- ciclopentil, isômeros de -O-hexil, isômeros de -O-ciclohexil etc. Em algumas concretizações, R52 pode ser H, F, Cl, CN, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3, ou -OCH(CH3)2. Em algumas concretizações, R52 pode ser H.
[0257] Algumas concretizações da Fórmula A-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula A-43: R5 O R1 4
R N L
NH R3 N N R2 Formula A-43 em que L é CH2; R1 é C3 H5 cíclico opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional de R1 é CF3; R2 é ciclobutilo, opcionalmente substituído;
R3 é C3-5 alquil opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional de R3 é OH; R4 é H; e 5 R é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0258] Algumas concretizações da Fórmula A-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula A-44: R5 O R1 4
R N L
NH R3 N N R2 Formula A-44 em que L é CH2; R1 é C2 alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais de R1 são, independentemente, CF3 ou CH3; R2 é ciclobutilo, opcionalmente substituído; R3 é C3-5 alquil opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional de R3 é OH; R4 é H; e 5 R é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0259] Algumas concretizações da Fórmula A-1 podem incluir um composto representado pelas seguintes estruturas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
, , , ,
, , ,
, ,
, , , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
O O N
NH Cl N N , ,
O N
NH Cl N N , , , , , , , , , ,
, , , ,
O N
NH F3C N N , , , , , , , , , , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , , ,
O O N H
NH F3C N N , , , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, , , , , , , , ,
OH O O OH N N
NH NH N N Cl N N , , , , ,
, ,
O OH N
NH F3C N N , , , , , , , , ,
O OH N NH N N , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , ,
HO N O N
NH F3C N N , , , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , ,
OH O N
NH F3C N N , , , , , , , ,
, , , ,
OH O F N
NH Cl N N , , , , ,
O OH N
NH F3C N N OCF3 , , , , ,
, , , ,
OH
O F3C N
NH F N N , , , , , , , ,
OH O Cl F3C N
NH N N , , , , , , , , , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , , ,
OH O N
NH Cl N N
F F , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
OH O O N
NH Cl N N , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
F O N NH N N HO , F , , , , ,
, , , , , , e .
[0260] Algumas concretizações incluem um composto representado pela Fórmula B-1: Fórmula B-1
[0261] No que diz respeito à Fórmula B-1, ou quaisquer concretizações da Fórmula B-1, Bz pode ser benzoimidazol-1,2- il opcionalmente substituído. Se o benzoimidazol-1,2-il for substituído, ele poderá ter 1, 2, 3 ou 4 substituintes.
Qualquer substituinte pode ser incluído no benzoimidazol-1,2- il. Em algumas modalidades, alguns ou todos os substituintes no benzoimidazol-1,2-il podem ter: de 0 a 10 átomos de carbono e de 0 a 10 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I (desde que haja pelo menos 1 átomo de não hidrogênio); e/ou um peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes podem ter, cada um, um peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da ou 15 Da a 50 Da, e consistem em 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br. Em algumas concretizações, Bz pode ser benzoimidazol-1,2-diil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, Bz pode ser benzoimidazol-1,2,6-triil opcionalmente substituído.
[0262] Por exemplo, em relação à Fórmula B-1, ou quaisquer concretizações da Fórmula B-1, os substituintes de Bz podem ser C1-10 alquil opcionalmente substituído, como CH3, C2H5, C3 H7 , C3 H5 cíclico, C4 H9 , C4 H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico etc., que pode ser opcionalmente substituído; C1-10 alcóxi opcionalmente substituído como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico etc.; halogênio, como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; C1-6 fluoroalquil, como CF3, CF2H, C2F5 etc.; C1-6 fluoroalcóxi, como OCF3, OCF2H, OC2F5 etc.; um éster C1-10 como –O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, -CO2C2H5, -O2C-fenil, -CO2- fenil, etc.; uma cetona C1-10 como –COCH3, -COC2H5, -COC3H7, - CO-fenil, etc.; ou uma amina C1-10 como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Em algumas concretizações, um substituinte de Bz pode ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-4 alquil, C1-4 alquil-OH,
C1-3 O-alkyl, CF3, COH, C1-4 CO-alquil, CO2H, C1-4 CO2-alquil, NH2, ou C1-4 alquilamino.
[0263] Algumas concretizações da Fórmula B-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula B-2: Fórmula B-2
[0264] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 até B-7: D é carbociclil C 3-6 opcionalmente substituído ou heterociclil C2-5. Se D for ciclobutilo substituído, pode ter 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 substituintes. Se D for fenil substituído, ele poderá ter 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Se D for isoxazolil substituído, pode ter 1 ou 2 D pode incluir qualquer substituinte. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes no benzoimidazol-1,2-il podem ter: de 0 a 10 átomos de carbono e de 0 a 10 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I (desde que haja pelo menos 1 átomo de não hidrogênio); e/ou um peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes podem ter, cada um, um peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da ou 15 Da a 50 Da, e consistem em 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br.
[0265] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: os substituintes de D podem ser C1-10 alquil opcionalmente substituído, como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4 H9 , C4 H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico etc., que pode ser opcionalmente substituído; C1-10 alcóxi opcionalmente substituído como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico etc.; halogênio, como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; C1-6 fluoroalquil, como CF3, CF2H, C2 F5 etc.; C1-6 fluoroalcóxi, como OCF3, OCF2H, OC2F5 etc.; um éster C1-10 como –O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, -CO2C2H5, -O2C-fenil, -CO2-fenil, etc.; uma cetona C1-10 como –COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenil, etc.; ou uma amina C1-10 como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Em algumas concretizações, um substituinte de X pode ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-4 alquil, C1-4 alquil-OH, C1-3 O- alkyl, CF3, COH, C1-4 CO-alquil, CO2H, C1-4 CO2-alquil, NH2 ou C1-4 alquilamino.
[0266] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é: , , , , ou alquil C2-4 opcionalmente substituído.
[0267] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é ciclobutilo opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído, isoxazolil opcionalmente substituído ou isopropil.
[0268] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é ciclobutil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, D é ciclobutil. Em algumas concretizações, D é .
[0269] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é isopropil.
[0270] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é t-butil ou terc- butil.
[0271] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é fenil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, D é , , , , , ou .
[0272] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é piridinil opcionalmente substituído, como piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, D é ,
[0273] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, D é isoxazolil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, D é .
[0274] Em qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B2 ou B-3 a B-7 aqui, o seguinte se aplica: A é alquil C2-8, tal como linear ou ramificado, linear ou ramificado, linear ou ramificado, linear ou ramificado, linear ou ramificado, contendo um anel, contendo um anel, contendo um anel,
contendo um anel, ou contendo um sistema de anel bicíclico.
[0275] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, X é H, F, CF3, fenil opcionalmente substituído ou piridinil opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, X é H. Em algumas concretizações, X é F. Em algumas concretizações, X é CF3.
[0276] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: se X for fenil substituído, pode ter 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Se X for piridinil substituído, ele poderá ter 1, 2, 3, ou 4 substituintes. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes de X podem ter: de 0 a 10 átomos de carbono e de 0 a 10 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I (desde que haja pelo menos 1 átomo de não hidrogênio); e/ou um peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Em algumas concretizações, alguns ou todos os substituintes podem ter, cada um, um peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da ou 15 Da a 50 Da, e consistem em 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br.
[0277] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: os substituintes de X podem ser C1-10 alquil opcionalmente substituído, como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4 H9 , C4 H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico etc., que pode ser opcionalmente substituído; C1-10 alcóxi opcionalmente substituído como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico etc.; halogênio, como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; C1-6 fluoroalquil, como CF3, CF2H, C2 F5 etc.; C1-6 fluoroalcóxi, como OCF3, OCF2H, OC2F5 etc.; um éster C1-10 como –O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, -CO2C2H5, -O2C-fenil, -CO2-fenil, etc.; uma cetona C1-10 como –COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenil, etc.; ou uma amina C1-10 como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Em algumas concretizações, um substituinte de X pode ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-4 alquil, C1-4 alquil-OH, C1-3 O- alkyl, CF3, COH, C1-4 CO-alquil, CO2H, C1-4 CO2-alquil, NH2 ou C1-4 alquilamino.
[0278] Para qualquer modalidade relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, o seguinte se aplica: Y é H, F, Cl, Br, I ou uma fração com um peso molecular de 15 Da a 300 Da e consistindo de 2 a 5 elementos químicos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br. Em algumas modalidades, Y é H, F, Cl, Br, I, CN, -COH, C 1-6 -CO-alquil, CF 3, OH, C 1-5 O- alquil, C 0-6 amino ou C 0-6 fluoroamino. Em algumas concretizações, Y é H, F, CF 3, OH, C 1-5 O-alquil, C 0-6 amino ou C 0-6 fluoroamino. Em algumas concretizações, Y é H. Em algumas concretizações, Y é OH. Em algumas concretizações, Y é F. Em algumas concretizações, Y é CF 3. Em algumas concretizações, Y é C 1-3 O-alquil, como -OCH 3, OC 2 H 5, OC 3 H 7, etc. Em algumas concretizações, Y é C 0-6 fluoroamino. Em algumas concretizações, Y é tetra-hidropiranil opcionalmente substituído, tal como
. Em algumas concretizações, Y pode incluir um C 1-8 alquil que pode incluir um ou dois anéis C 3-6 carbociclil. Em algumas concretizações, em que Y inclui pelo menos um anel carbociclil, os anéis podem ser conectados uns aos outros. Em algumas concretizações, Y é -C (CF 3 ) 2 OH (ou 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il). Em algumas concretizações, Y é (ou metil (2,2,2-trifluoroetil) amino). Em algumas concretizações, T é dimetilamino.
[0279] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é C 2-8, como , , , , , ou .
[0280] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é C 2-8 hidroxialquil, como , , , , , ou .
[0281] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é C2- 8fluoroalquil, , , ou .
[0282] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é C 2-8 alcoxialquil, como ou.
[0283] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é C 2-8 hidroxifluoroalquil, como ou.
[0284] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é 2-hidroxi- 2-feniletil opcionalmente substituído, como , , ou .
[0285] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é 2-hidroxi- 2-fenilpiridinil opcionalmente substituído, como ou .
[0286] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7: em algumas concretizações, é C 2-8 fluoroaminoalquil opcionalmente substituído, como ou .
[0287] O seguinte se aplica a qualquer concretização relevante ou representação estrutural da Fórmula B-1 ou B-2 1-18 ou B-3 a B-7: Em geral, R pode ser H ou qualquer substituinte, tal como um substituinte com 0 a 12 átomos ou 0 a 6 átomos de carbono e 0 a 5 heteroátomos, em que cada heteroátomo é independentemente: O, N, S, F, Cl, Br ou I e/ou com um peso molecular de 15 g/mol a 300 g/mol. Qualquer R1-18 pode compreender: a) 1 ou mais porções alquil opcionalmente substituídas com, ou opcionalmente conectadas por ou a, b) 1 ou mais grupos funcionais, tais como C=C, C≡C, CO, CO2, CON, NCO2, OH, SH, O, S, N, N = C, F, Cl, Br, I, CN, NO 2, CO 2 H, NH 2, etc.; ou pode ser um substituinte sem nenhuma porção alquil, tal como F, Cl, Br, I, NO 2, CN, NH 2, OH, COH, CO 2 1-18 H, etc. Em algumas concretizações, cada R é independentemente H, F, Cl, Br, I ou um substituinte com um peso molecular de 15 Da a 300 Da, 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da, ou 15 Da a 60 Da, e consistindo em 2 a 5 produtos químicos elementos, em que os elementos químicos são independentemente C, H, O, N, S, F, Cl ou Br.
[0288] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, 1-18 alguns exemplos não limitativos de R podem incluir RA, F, Cl, Br, CN, ORA, C 1-3 fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NRARB, CORA, CO 2 RA, OCORA, NRACOR, CONRARB etc. Em algumas 1-18 concretizações, R pode ser H; F; Cl; Br; CN; fluoroalquilo C1-3, tal como CHF 2, CF 3 etc.; OH; NH 2 ; C1-6 alquil, como metil, etil, isômeros de propil (por exemplo, n- propil e isopropil), ciclopropil, isômeros de butil, isômeros de ciclobutil (por exemplo, ciclobutil e metilciclopropil), isômeros de pentil, isômeros de ciclopentil, isômeros de hexil, isômeros de ciclohexil etc.; C 1-6 alcoxi opcionalmente substituído, tal como –O – metil, –O – etil, isômeros de –O – propil, –O – ciclopropil, isômeros de –O – butil, isômeros de –O – ciclobutil, isômeros de –O –Pentil, isômeros de –O – ciclopentil, isômeros de –O – hexil, isômeros de –O – ciclohexil, –O – benzil, etc.; C 1-4 hidroxialquil, como –CH 2 OH, –C 2 H 4 –OH, –C 3 H 6 –OH, C 4 H 8 –OH, etc.; C 2–5 –CO 2 – alquil, como –CO 2 –CH 3, –CO 2 –C 2 H 5, –CO 2 –C 3 H 7, –CO 2 –C 4 H 9 etc.
O O O RA N RA O RB RA O RA
A B A A A NR R COR CO2R OCOR
O O RA N N RB RA RB A B A B
NR COR CONR R um exemplo de acilamino um exemplo de aminoacil
[0289] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante de Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, cada RA pode ser, independentemente, H, ou alquilo C 1-12, incluindo: alquilo linear ou ramificado tendo a fórmula C a H a + 1, ou cicloalquilo com uma fórmula C a H a-1, em que a é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, tal como alquil linear ou ramificado de uma fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 etc., ou cicloalquil de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou alquil C1-6. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou alquil C 1-3. Em algumas concretizações, RA pode ser H ou CH 3. Em algumas
A concretizações, R pode ser H.
[0290] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante de Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, cada RB pode ser, independentemente, H, ou alquilo C 1-12, incluindo: alquilo linear ou ramificado tendo a fórmula C a H a + 1, ou cicloalquilo com uma fórmula C a H a-1, em que a é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, tal como alquil linear ou ramificado de uma fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 etc., ou cicloalquil de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. Em algumas concretizações, RB pode ser H ou alquil C1-3. Em algumas concretizações, RB pode ser H ou CH 3. Em algumas concretizações, RB pode ser H.
[0291] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, tal como a Fórmula B-2, em algumas concretizações R1 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R1 é H, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, -CO2CH2CH3, -CH2OH, , , , ou . Em algumas concretizações, R1 é H. Em algumas concretizações, R1 é Cl. Em algumas concretizações, R 1 é H. Em algumas concretizações, R 1 é CN. Em algumas concretizações, R1 é OCH3. Em algumas concretizações, R1 é CHF2. Em algumas concretizações, R1 é CF3. Em algumas concretizações, R1 é -CO2CH2CH3. Em algumas concretizações, R1 é - CH 2 OH. Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas concretizações, R1 é . Em algumas concretizações, R1 é -OCH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -COOCH2CH3, -C(CH3)2OH, -CHOHCH2CH3, -CHOHCH3, -CHF2, -CH(CH3)2, -C(CH2CH3) OH, -CH2COOCH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2COOH ou -CH2CON(CH3)2. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em 1-18 algumas concretizações, os grupos restantes de R podem
A A ser independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-5 hidroxialquil.
[0292] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R2 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R2 é H. Em algumas concretizações, R2 é CH2OH. Em algumas concretizações, R2 é - CO 2 CH3. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os grupos restantes de 1-18 A A R podem ser independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C
A B A 1-3 fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO
A A A B A B 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R2 é -CH2OH, -CO2Me ou -C(CH3)2OH.
[0293] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R3 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 3 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0294] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R4 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R4 é H. Em algumas concretizações, R4 é CH. Em algumas concretizações, R4 é CF3. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em 1-18 algumas concretizações, os grupos restantes de R podem
A A ser independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0295] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R5 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R5 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0296] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R6 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R6 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0297] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R7 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R7 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0298] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R8 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R8 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0299] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R9 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 9 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0300] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R10 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R10 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0301] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R11 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 11 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F,
Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0302] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R12 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 12 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0303] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R13 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R13 é H. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser
A A independentemente R , F, Cl, Br, CN, OR , C 1-3
A B A fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO 2, NR R , COR , CO 2
A A A B A B R , OCOR , NR COR , CONR R , etc. Em algumas 1-18 concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0304] No que diz respeito a qualquer representação estrutural relevante da Fórmula B-1 ou B-2 ou B-3 a B-7, em algumas concretizações R14 é H, F, Cl, Br, CN, OCH 3, OH, CHF 2, CF 3, C 1-4 - CO 2 -alquil, C 1-4 alquil ou C 1-4 14 hidroxialquil. Em algumas concretizações, R é H. Em algumas concretizações, R14 é F. Em relação às concretizações recitadas neste parágrafo, em algumas concretizações, os 1-18 A grupos restantes de R podem ser independentemente R , F,
A Cl, Br, CN, OR , C 1-3 fluoroalquil, C 1-4 hidroxialquil, NO
A B A A A A B A B 2, NR R , COR , CO 2 R , OCOR , NR COR , CONR R , 1-18 etc. Em algumas concretizações, os grupos restantes de R podem ser H, F, Cl, Br, CN, C 1-3 fluoroalquil, OH, NH 2, C 1-6 alquil, C 1-6 alcoxi, C 1-4 -CO 2 -alquil ou C 1-4 hidroxialquil.
[0305] Em algumas concretizações da invenção, um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um deutério. Já está bem estabelecido que a deuteração de compostos fisiologicamente ativos oferece a vantagem de reter o perfil farmacológico de suas contrapartes de hidrogênio, ao mesmo tempo que impacta positivamente seu resultado metabólico. A substituição seletiva de um ou mais hidrogênio por deutério, em um composto da presente invenção, poderia melhorar a segurança, tolerabilidade e eficácia do composto quando comparado com seu equivalente de hidrogênio.
[0306] Os métodos para incorporação de deutério em compostos estão bem estabelecidos. Usando estudos metabólicos estabelecidos na técnica, o composto da presente invenção pode ser testado para identificar locais para colocação seletiva de um isótopo de deutério, em que o isótopo não será metabolizado. Além disso, esses estudos identificam locais de metabolismo como o local onde um átomo de deutério seria colocado.
[0307] Algumas concretizações da Fórmula B-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula B-3: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula B-3 em que D é ciclobutil opcionalmente substituído; A é C4 alquil; X é CF3; Y é H; R1 é hidroxialquil C3; R2 e R4 são H; e R3 é F; e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0308] Algumas concretizações da Fórmula B-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula B-4: R3 O X R4 N A
NH Y R1 N R2 D Formula B-4 em que D é ciclobutil opcionalmente substituído; A é C4 alquil; X é CF3; Y é H; R1 é hidroxialquil C3; e R2, R3 e R4 são H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0309] Algumas concretizações da Fórmula B-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula B-5: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula B-5 em que D é t-butil; A é C5 alquil; X é H; Y é H; R1 é CN; R2 e R4 são H; e R3 é F; e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0310] Algumas concretizações da Fórmula B-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula B-6: R3 O X R4 N A
NH Y R1 N R2 D Formula B-6 em que D é t-butil; A é C4 alquil; X é CF3; Y é H; R1 é CN; R2 e R4 são H; e R3 é F; e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0311] Algumas concretizações da Fórmula B-1 podem incluir um composto representado pela Fórmula B-7: R3 O X R4 N A
NH Y R1 N R2 D Formula B-7 em que D é t-butil; A é C5 alquil; X é H; Y é H; R1 é CN; R2 e R3 são F; e 4 R é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0312] Algumas concretizações da Fórmula B-1 podem incluir um composto representado pelas seguintes estruturas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: , , ,
O N NH O N , , O N NH
NC N , , , , , , , , , , O CF3
N OH NH NC N , , , , OH N O N NH NC N , , O N NH N N , , , , , , , , , ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
O O N N NH NH O HO N N O , , O O N N NH NH N HO N HO , , , , , , , F F O N
NH Cl N , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , ,
O OH N
NH F3C N OCF3 , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , , , ,
F OH O F F N NH N , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
F OH O F F N NH NC N , , , , F OH
O Cl F
N NH NC N , , , , F OH O F F N NH NC N , , , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , e .
[0313] Os compostos aqui divulgados podem ser sintetizados pelos métodos divulgados nas Patentes dos EUA de N° 9.650.376 e 9.481.653, que são aqui incorporadas para fins de referência.
[0314] Em algumas concretizações aqui descritas, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 3.000 mg/dia. Em tais concretizações dos vários métodos, a composição farmacêutica adequada para administração oral pode incluir pelo menos cerca de 50 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em algumas modalidades, tais composições farmacêuticas podem incluir pelo menos cerca de 75 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1, pelo menos cerca de 100 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos cerca de 150 miligramas de um composto da fórmula A-1 até A-44 ou B-1 até B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos cerca de 200 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos cerca de 250 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B -1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos cerca de 300 miligramas de um co mpound de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos cerca de 500 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B- 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos cerca de 600 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos cerca de 750 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou pelo menos cerca de 1000 miligramas de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B- 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0315] Em algumas concretizações, o composto de fórmula A- 1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas dos vários métodos podem ser preparadas, embaladas, vendidas a granel, como uma dose unitária única ou como doses unitárias múltiplas, e podem ser administradas da maneira convencional por qualquer via em que demonstrem atividade. Por exemplo, as composições podem ser administradas por via oral, oftalmológica, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, intravesicular, intranasal, enteral, tópica, sublingual, retal por inalação, por injeções de deposição, ou por implantes ou pelo uso de cremes vaginais, supositórios, pessários, anéis vaginais, supositórios retais, dispositivos intrauterinos e formas transdérmicas, como adesivos e cremes. Os modos específicos de administração dependerão da indicação. A seleção da via de administração específica e o regime de dosagem podem ser ajustados ou titulados por um médico de acordo com métodos conhecidos a fim de obter a resposta clínica ideal. Todos os métodos descritos neste documento podem ser realizados pela administração de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por qualquer via de administração aqui descrita. Além disso, um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser adminsitrado usando qualquer uma dessas vias de administração ao longo de todo o regime de dosagem aqui descrito.
[0316] As composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dosagem sólida podem incluir, mas não estão limitados a, comprimidos, cápsulas, pelotas, comprimidos, pós e grânulos; formas de dosagem tópica que incluem, mas não estão limitadas a, soluções, pós, emulsões fluidas, suspensões fluidas, semissólidos, pomadas, pastas, cremes, géis e geleias e espumas; e formas de dosagem parenteral que incluem, mas não estão limitadas a, soluções, suspensões, emulsões e pó seco; compreendendo uma quantidade eficaz de um polímero ou copolímero. Também é sabido na técnica que os princípios ativos podem estar contidos em tais formulações com diluentes, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, surfactantes, veículos hidrofóbicos, veículos solúveis em água, emulsificantes, tampões, umectantes, hidratantes, solubilizantes farmaceuticamente aceitáveis, conservantes e semelhantes. Os meios e métodos de administração são conhecidos na técnica e um especialista pode consultar várias referências farmacológicas para orientação. Por exemplo, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); e Goodman & Gilman's, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), podem ser consultados.
[0317] Para administração oral, um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser formulado facilmente combinando o composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Esses veículos permitem que os compostos dos vários métodos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um sujeito a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas adicionando um excipiente sólido, opcionalmente triturando a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a, enchimentos tais como açúcares, incluindo, mas não limitados a, lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações de celulose incluindo, mas não se limitando a, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como, mas não limitados a, polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio.
[0318] Em algumas concretizações dos vários métodos, as composições farmacêuticas podem ser adequadas para administração oral, como, por exemplo, uma forma de dosagem oral sólida ou uma cápsula e, em certas modalidades, a composição pode ser um comprimido. Tais comprimidos podem incluir agentes adicionais, como, por exemplo, um ou mais ligantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais diluentes, um ou mais agentes tensoativos, um ou mais agentes dispersantes, um ou mais corantes e semelhantes. Esses comprimidos podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, por compressão ou moldagem. Os comprimidos podem ser preparados ao se comprimir, em uma máquina adequada, os ingredientes da composição em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, e os comprimidos moldados podem ser feitos ao se moldar, em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos, em algumas concretizações, podem ser não revestidos e, em outras concretizações, podem ser revestidos por técnicas conhecidas.
[0319] Em outras concretizações dos vários métodos preparados para administração oral, as composições farmacêuticas dos vários métodos podem ser fornecidas em núcleos de drágeas com revestimentos adequados. Em tais concretizações, núcleos de drágeas podem ser preparados usando soluções de açúcar concentradas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Em algumas concretizações, corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo. Em ainda outras concretizações, composições farmacêuticas incluindo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preparado para administração oral podem incluir, mas não estão limitadas a cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com o enchimento, como, por exemplo, lactose, ligantes, como, por exemplo, amidos e/ou lubrificantes, como, por exemplo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles,
os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem ser em dosagens adequadas para tal administração.
[0320] Em algumas concretizações dos vários métodos em que os comprimidos e núcleos de drágea são revestidos, os revestimentos podem atrasar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação prolongada por um período mais longo. Além disso, tais revestimentos podem ser adaptados para liberar um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um padrão predeterminado, por exemplo, a fim de alcançar um controle formulação de liberação, ou ele pode ser adaptado para não liberar o composto ativo até após a passagem do estômago, incluindo, por exemplo, um revestimento entérico. Os revestimentos adequados abrangidos por tais modalidades podem incluir, mas não estão limitados a, revestimento de açúcar, revestimento de película, tal como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, metil hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, copolímeros de acrilato, polietilenoglicóis e/ou polivinilpirrolidona, ou um revestimento entérico, tal como, por exemplo, copolímero de ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de polivinil, goma-laca e/ou etilcelulose. Além disso, um material de distensão de tempo, como, por exemplo, monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril, pode ser incorporado aos revestimentos de algumas concretizações. Em ainda outras concretizações, as composições de comprimidos sólidos podem incluir um revestimento adaptado para proteger a composição de alterações químicas indesejadas, por exemplo, para reduzir a degradação química antes da liberação do princípio ativo do medicamento.
[0321] As composições farmacêuticas adequadas para administração oral englobadas nas concretizações dos vários métodos podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pode ainda incluem um ou mais diluentes, um ou mais desintegrantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais pigmentos ou corantes, uma ou mais gelatinas, um ou mais plastificantes e semelhantes. Por exemplo, em algumas concretizações, um comprimido pode incluir uma quantidade eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de cerca de 20% a cerca de 50% em peso de diluente em uma quantidade, de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de um segundo diluente, de cerca de 2% a cerca de 6% em peso de um desintegrante, e de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso de um lubrificante, e em concretizações específicas, tais comprimidos podem incluir uma quantidade eficaz de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de cerca de 20% a cerca de 50% em peso de celulose microcristalina, cerca de 10% a cerca de 30% em peso de manitol, de cerca de 2% a cerca de 6% de crospovidona ou croscarmelose, e de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso de estearato de magnésio. Em outras concretizações, a composição farmacêutica pode incluir qualquer quantidade ou combinação de celulose microcristalina, manitol, sódio, crospovidona, estearato de magnésio de croscarmelose ou qualquer combinação dos mesmos.
[0322] Em algumas concretizações dos vários métodos, as composições farmacêuticas, incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser preparadas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos adequados para injeção. Em tais concretizações, tais formulações líquidas podem incluir ainda agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão formulados para administração parenteral. Essas formulações injetáveis podem ser administradas por qualquer via, incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, injeção em bólus ou infusão contínua e em concretizações nas quais as formulações injetáveis são administradas por infusão contínua, tal infusão pode ser realizada por um período de cerca de quinze minutos a cerca de vinte e quatro horas. Em certas concretizações, as formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, como, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado.
[0323] Em outras concretizações dos vários métodos, um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser formulado como uma preparação de deposição, e tais formulações de ação prolongada podem ser administrado por implantação, tal como, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente, ou por injeção intramuscular. As injeções de deposição podem ser administradas em cerca de 1 a cerca de 6 meses ou em intervalos mais longos. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados, por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável, ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0324] Em mais outras concretizações, as composições farmacêuticas incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser formuladas para administração bucal ou sublingual. Em tais concretizações, as composições farmacêuticas podem ser preparadas como comprimidos mastigáveis, flash melts ou pastilhas formuladas de qualquer maneira convencional conhecida na técnica.
[0325] Em mais outras concretizações, composições farmacêuticas incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser formuladas para administração por inalação. Em tais concretizações, as composições farmacêuticas de acordo com os vários métodos podem ser distribuídas na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador com o uso de um propelente adequado, tal como, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. No caso de uma embalagem de aerossol pressurizada, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para fornecer uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo,
gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, como lactose ou amido.
[0326] Em outras concretizações, as composições farmacêuticas, incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser formuladas em composições retais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[0327] Em outras concretizações, as composições farmacêuticas incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser formuladas para administração transdérmica. Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas, por exemplo, para serem aplicadas a um emplastro ou aplicadas por sistemas terapêuticos transdérmicos que são fornecidos ao sujeito. Em outras concretizações, as composições farmacêuticas e terapêuticas, incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para administração transdérmica podem incluir veículos ou excipientes de fase sólida ou de gel adequados, tais como, mas não se limitando a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como, por exemplo, polietilenoglicóis.
[0328] Em outras concretizações, as composições farmacêuticas incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administradas individualmente como agente terapêutico único. Em outras concretizações, as composições farmacêuticas, incluindo um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administradas em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, tais como, por exemplo, adjuvantes, inibidores de protease ou outros fármacos ou compostos compatíveis em que tal combinação seja considerada desejável ou vantajosa para alcançar os efeitos desejados dos métodos aqui descritos.
[0329] Em algumas concretizações, o método compreende ainda a administração de um ou mais agentes ativos simultaneamente ou concomitantemente com a administração de um composto de fórmula A-1 a A-44 ou B-1 a B-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas concretizações, o um ou mais agentes ativos são dexpramipexol, riluzol, baclofen, tizanidina ou edaravona. O riluzol é um agente neuroprotetor que bloqueia os canais de sódio em seus estados inativados. O riluzol demonstrou prolongar a sobrevivência em t sujeitos com ELA. Em algumas concretizações, o riluzol é administrado a 50 mg uma ou duas vezes ao dia. Em algumas concretizações, dexpramipexol é administrado a 150 mg com uma dose diária total de ou 300 mg ou 600 mg. Em algumas concretizações, o baclofen é administrado a 0,05 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg. Em algumas concretizações, a tizanidina é administrada a 2 mg, 4 mg ou 6 mg. Em algumas concretizações, a edaravona é administrada a 30 mg. Em algumas concretizações, o um ou mais agentes ativos é dexpramipexol. Em algumas concretizações, o um ou mais agentes ativos é riluzol.
[0330] Em algumas concretizações, o um ou mais agentes ativos são um bloqueador de canal de íons ou anti- glutamatérgico, tais como, mas não estão limitados a, FP- 0011, memantina, inibidores de dipeptidease ácida N- acetilada-a-ligada (NAALADase), nimodipina ou combinação dos mesmos.
Demonstrou-se que os níveis excessivos de glutamato são tóxicos para os neurônios e as evidências sugerem que a toxicidade direta e indireta do glutamato pode contribuir para a patogênese da degeneração do neurônio motor em doenças como ELA.
FP0011 é um composto antiglutamatérgico que pode reduzir os níveis de glutamato pré-sináptico e apresenta fortes propriedades neuroprotetoras.
A memantina é um antagonista não competitivo do receptor N-metil-d-aspartato (NMDA) que demonstrou proteger os neurônios contra a toxicidade induzida por NMDA ou glutamato in vitro e em modelos animais de doenças neurodegenerativas.
Nas concretizações, a memantina é administrada em 2 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 14 mg, 21 mg ou 28 mg.
N-acetilado-alfa-ligado- ácido-dipeptidase (NAALADase) converte N-acetil-aspartil- glutamato em glutamato durante o dano neuronal e pode representar uma nova abordagem para bloquear a liberação de excesso de glutamato sem interferir com a função normal do cérebro no tratamento de transtornos neurodegenerativos.
A nimodipina é um bloqueador dos canais de cálcio dihidropiridínico que pode antagonizar a ativação do receptor de aminoácidos excitatórios, diminuindo a entrada de cálcio nos neurônios danificados e pode ajudar a retardar ou reverter a ELA.
Em algumas concretizações, a nimodipina é administrada a 30 mg ou a 60 mg.
[0331] Em algumas concretizações, um ou mais agentes ativos são um promotor de energia mitocondrial, tal como, mas sem limitação, resveratrol, creatina, eritropoietina, colest- 4-en-3-ona, oxima (TRO-19622) e combinações dos mesmos.
O resveratrol é um poderoso antioxidante encontrado nas cascas das uvas vermelhas que suprime o influxo de cálcio nas células associado à toxicidade celular induzida pelo glutamato.
Em algumas concretizações, o resveratrol é administrado em 100 mg, 500 mg, 1000 mg ou 1500 mg.
A creatina auxilia na formação de ATP, a fonte primária de energia celular no corpo, e demonstrou fornecer mecanismos de proteção contra transtornos neurodegenerativos ao estabilizar as membranas celulares e os complexos de transferência de energia mitocondrial que podem reduzir a morte do neurônio motor ao melhorar a função mitocondrial.
A creatina também pode reduzir o estresse oxidativo e aumentar a captação de glutamato e pode ajudar a reduzir a perda de força muscular em pacientes com ELA.
Em algumas concretizações, a creatina é administrada a cerca de 750 mg a cerca de 5 gramas.
A eritropoetina (EPO) é um hormônio glicoproteico que controla a eritropoiese, a produção de glóbulos vermelhos que foi recentemente identificada como uma citocina com vários efeitos neuroprotetores, incluindo, por exemplo, redução da inflamação, aumento dos sinais de sobrevivência e prevenção da morte de células neuronais.
Cholest-4-en-3-ona, oxima (TRO-19622) é um composto de baixo peso molecular mostrado para aumentar a sobrevivência e o crescimento do neurônio motor ao interagir com componentes proteicos do poro de transição de permeabilidade mitocondrial e que pode resgatar corpos celulares de neurônios motores da morte celular induzida pela axonomia in vivo.
Em algumas concretizações, o um ou mais agentes ativos é creatina.

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula 11: R3 O X R4 N A
NH Y R 1 N R2 D Formula 11 sendo D é C2-5 alquil opcionalmente substituído ou fenil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH3 e F; A é C1-6 alquil; X é H, F, -CH3, -CF3, -SCF3, piridinil, alquil C1-3 opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído ou ciclobutil opcionalmente substituído, em que o substituinte opcional é F; Y é H, F, -OH, ou -CH3; R1 é H, C3-4 hidroxialquil, -CN, -OH, -CF3, -OCHF2, C3-5 heterociclil opcionalmente substituído, C1-5 alquil opcionalmente substituído, C1-7 alcoxi opcionalmente substituído, - NRARB, ou halogênio, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de -OH e F; R2 é H, halogênio, -CN, -OCH3, -CORA, -CF3, -OCF3, alquil C1-2 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais de R2 são selecionados a partir de -OCH3 e -CORA; R3 é H, halogênio, -CF3, -OCHF2, -OCF3 ou -OCH3; R4 é H, halogênio, ou C3 hidroxialquil; e RA e RB são CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , estereoisômero 1 , , , , , ,
HO
O
N
NH N estereoisômero estereoisômero N stereoisomer 1 1 1 , , , estereoisômero 2 , , , estereoisômero 1 , , ,
estereoisômero estereoisômero 1 1 , , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero 2
, , ,
estereoisômero 2
, , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero 2 , , ,
estereoisômero estereoisômero 2 2
, , ,
estereoisômero estereoisômero 1 2 , , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero 2
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero 1 estereoisômero 1
, , ,
estereoisômero 1
, , ,
estereoisômero 1
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero 2 , , ,
estereoisômero 1 , , ,
estereoisômero 2
, , ,
, , ,
estereoisômero , , 1 ,
estereoisômero 1
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero estereoisômero 1 1
, , ,
estereoisômero 2
, , ,
, , ,
estereoisômero 1
, , ,
, , ,
, , ,
estereoisômero 2 , , ,
estereoisômero 1
, , ,
estereoisômero estereoisômero estereoisômero 2 2 1
, , ,
estereoisômero 1
, , ,
estereoisômero 1 , , , , , ,
F O
N
NH estereoisômero F N 1 F
OH , , , , , , estereoisômero 1 , , e and estereoisômero 1 .
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
estereoisômero 2 , , , estereoisômero 1 , , , estereoisômero estereoisômero 1 estereoisômero 1 1 , , , estereoisômero estereoisômero 1 1 , , , estereoisômero estereoisômero 2 2 , , ,
F
F O
N F
NH
N HO estereoisômero 2 , , ,
estereoisômero 1 estereoisômero 2 , , , estereoisômero 2 , , , estereoisômero 2 , , , estereoisômero estereoisômero 2 1 , , ,
O
N
NH
N OCF3 , , , estereoisômero 1 , e , , and .
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
F
F F
F
O
F N
NH N estereoisômero stereoisomer 1 1
F , , ,
F
F F
F
O
F N
NH N estereoisômero stereoisomer 1 estereoisômero 1 2 , , , estereoisômero 1 estereoisômero 2 , , ,
F O CF3 O
F F N F
N
NH NH N estereoisômero F N 2
F , , , estereoisômero estereoisômero 1 2 , , ,
estereoisômero estereoisômero 2 2
, , ,
estereoisômero estereoisômero 1 2
, , ,
estereoisômero estereoisômero estereoisômero 2 1 1
, , ,
estereoisômero estereoisômero 2 2
, , ,
estereoisômero 2 estereoisômero 1
, , ,
F
F
O F
O
N F
NH NC N estereoisômero stereoisomer 2 2 , , , estereoisômero estereoisômero 1 2 , , , estereoisômero estereoisômero estereoisômero 2 1 2 , , , estereoisômero 1 ,,and e .
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Método de tratamento de um transtorno associado a Kv7, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o transtorno associado a Kv7 ser selecionado entre epilepsia, espasmos neonatais, dor, enxaqueca,
transtorno de liberação de neurotransmissor, transtorno de contratilidade do músculo liso, discinesia, distonia, mania, distúrbio auditivo, dor neuropática, dor inflamatória, dor persistente, dor oncológica, dor pós-operatória, ansiedade, abuso de substâncias, esquizofrenia, distúrbio da bexiga, distúrbio da vasculatura, zumbido, demência frontotemporal (FTD), FTD familiar ou esclerose lateral amiotrófica.
8. Método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação KCNQ2, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o transtorno ser selecionado a partir do grupo que consiste em espasmos neonatais, convulsões neonatais, epilepsia, epilepsia neonatal familiar benigna (KCNQ2-BFNE), encefalopatia epiléptica (KCNQ2-NEE), convulsões neonatais benignas familiares tipo 1 (BFNC) convulsões neonatais familiares benignas 1 (BFNS1), convulsões neonatais associadas a lesão hipóxico-isquêmica, espasmos epilépticos, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica infantil precoce 7 (EIEE7), encefalopatia epiléptica infantil precoce com desenvolvimento psicomotor tardio, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apneia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões febris, hipoplasia do corpo caloso, hipsarritmia, convulsão clônica focal, convulsões tônico-clônicas generalizadas, miocimia, tetraparesia espástica e miocimia.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula 8c:
R3 O X R4 N A
NH Y R 1 N R2 D Formula 8c sendo que D é ciclobutilo opcionalmente substituído ou t-butil, sendo que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH 3 e F; A é C1 alquil; X é ciclobutilo substituído, sendo que o substituinte é F; Y é H; R1 é selecionado a partir de hidroxialquilo, CN, F, ou Cl; R2 é selecionado a partir de H, CN, F, Br, ou -OCF3; R3 é selecionado a partir de H, F, ou -OCH3; R4 é H ou F; e sendo que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não são geminais; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido na reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Método de tratamento de um transtorno associado a Kv7, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme de finido na reivindicação 10, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o transtorno associado a Kv7 ser selecionado entre epilepsia, espasmos neonatais, dor, enxaqueca, transtorno de liberação de neurotransmissor, transtorno de contratilidade do músculo liso, discinesia, distonia, mania, distúrbio auditivo, dor neuropática, dor inflamatória, dor persistente, dor oncológica, dor pós-operatória, ansiedade, abuso de substâncias, esquizofrenia, distúrbio da bexiga, distúrbio da vasculatura, zumbido, demência frontotemporal (FTD), FTD familiar ou esclerose lateral amiotrófica.
14. Método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação KCNQ2, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 10, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o transtorno ser selecionado a partir do grupo que consiste em espasmos neonatais, convulsões neonatais, epilepsia, epilepsia neonatal familiar benigna (KCNQ2-BFNE), encefalopatia epiléptica (KCNQ2-NEE), convulsões neonatais benignas familiares tipo 1 (BFNC) convulsões neonatais familiares benignas 1 (BFNS1), convulsões neonatais associadas a lesão hipóxico-isquêmica, espasmos epilépticos, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica infantil precoce 7 (EIEE7), encefalopatia epiléptica infantil precoce com desenvolvimento psicomotor tardio, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apneia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões febris, hipoplasia do corpo caloso, hipsarritmia, convulsão clônica focal, convulsões tônico-clônicas generalizadas, miocimia, tetraparesia espástica e miocimia.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula 12:
R3 O X R4 N A
NH Y R1 N R2 D Formula 12 sendo que D é ciclobutil opcionalmente substituído, sendo que o substituinte opcional é- CH3; A é C3 alquil; X é -CH3; Y é -CH3; 1 R é CN; R2 e R3 são F; e R4 é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido na reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Método de tratamento de um transtorno associado a Kv7, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 16, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de o transtorno associado a Kv7 ser selecionado entre epilepsia, espasmos neonatais, dor, enxaqueca, transtorno de liberação de neurotransmissor, transtorno de contratilidade do músculo liso, discinesia, distonia, mania, distúrbio auditivo, dor neuropática, dor inflamatória, dor persistente, dor oncológica, dor pós-operatória, ansiedade, abuso de substâncias, esquizofrenia, distúrbio da bexiga,
distúrbio da vasculatura, zumbido, demência frontotemporal (FTD), FTD familiar ou esclerose lateral amiotrófica.
20. Método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação KCNQ2, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 16, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o transtorno ser selecionado a partir do grupo que consiste em espasmos neonatais, convulsões neonatais, epilepsia, epilepsia neonatal familiar benigna (KCNQ2-BFNE), encefalopatia epiléptica (KCNQ2-NEE), convulsões neonatais benignas familiares tipo 1 (BFNC) convulsões neonatais familiares benignas 1 (BFNS1), convulsões neonatais associadas a lesão hipóxico-isquêmica, espasmos epilépticos, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica infantil precoce 7 (EIEE7), encefalopatia epiléptica infantil precoce com desenvolvimento psicomotor tardio, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apneia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões febris, hipoplasia do corpo caloso, hipsarritmia, convulsão clônica focal, convulsões tônico-clônicas generalizadas, miocimia, tetraparesia espástica e miocimia.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula 13: R3 O X 4
R N A
NH Y R1 N R2 D Formula 13 sendo que
D é t-butil; A é C1 alquil; X é ciclobutil opcionalmente substituído, sendo que o substituinte é F; Y é H; R1 e R4 são F; R2 e R3 são H; e sendo que quando X é substituído com 2 átomos de flúor, os átomos de flúor não são geminais; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido na reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Método de tratamento de um transtorno associado a Kv7, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 22, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de o transtorno associado a Kv7 ser selecionado entre epilepsia, espasmos neonatais, dor, enxaqueca, transtorno de liberação de neurotransmissor, transtorno de contratilidade do músculo liso, discinesia, distonia, mania, distúrbio auditivo, dor neuropática, dor inflamatória, dor persistente, dor oncológica, dor pós-operatória, ansiedade, abuso de substâncias, esquizofrenia, distúrbio da bexiga, distúrbio da vasculatura, zumbido, demência frontotemporal (FTD), FTD familiar ou esclerose lateral amiotrófica.
26. Método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação KCNQ2, caracterizado pelo fato de que compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 22, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de o transtorno ser selecionado a partir do grupo que consiste em espasmos neonatais, convulsões neonatais, epilepsia, epilepsia neonatal familiar benigna (KCNQ2-BFNE), encefalopatia epiléptica (KCNQ2-NEE), convulsões neonatais benignas familiares tipo 1 (BFNC) convulsões neonatais familiares benignas 1 (BFNS1), convulsões neonatais associadas a lesão hipóxico-isquêmica, espasmos epilépticos, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica infantil precoce 7 (EIEE7), encefalopatia epiléptica infantil precoce com desenvolvimento psicomotor tardio, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apneia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões febris, hipoplasia do corpo caloso, hipsarritmia, convulsão clônica focal, convulsões tônico-clônicas generalizadas, miocimia, tetraparesia espástica e miocimia.
28. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula 14: R3 O X R4 N A
NH Y R1 N R2 D Formula 14 sendo que D é C2-5 alquil opcionalmente substituído, sendo que os substituintes opcionais são selecionados a partir de CH3 e F; A é C1-6 alquil;
X é H, F, -CH3, -CF3, alquil C1-3 opcionalmente substituído, fenil opcionalmente substituído ou ciclobutil opcionalmente substituído, sendo que o substituinte opcional é F; Y é H, F, -OH, ou -CH3; R1 é H, C 3-4 hidroxialquil, -CN, -CF3, -OCH2CF3, -OCHF2, C 3-5 heterociclil opcionalmente substituído, C1-5 alquil opcionalmente substituído, C1-7 alcoxi opcionalmente substituído, - NRARB, ou halogênio, sendo que os substituintes opcionais são selecionados a partir de -OH e F; R2 é F, Br, -CN, -OCH3, -OCF3, ou -CF3; R3 é H, halogênio, -CF3, -OCHF2, -OCF3 ou -OCH3; R4 é H, flúor ou cloro; e RA e RB são CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido na reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Método de tratamento de um transtorno associado a Kv7, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 28, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de o transtorno associado a Kv7 ser selecionado entre epilepsia, espasmos neonatais, dor, enxaqueca, transtorno de liberação de neurotransmissor, transtorno de contratilidade do músculo liso, discinesia, distonia, mania, distúrbio auditivo, dor neuropática, dor inflamatória, dor persistente, dor oncológica, dor pós-operatória, ansiedade, abuso de substâncias, esquizofrenia, distúrbio da bexiga,
distúrbio da vasculatura, zumbido, demência frontotemporal (FTD), FTD familiar ou esclerose lateral amiotrófica.
32. Método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação KCNQ2, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido na reivindicação 28, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um sujeito em necessidade.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de o transtorno ser selecionado a partir do grupo que consiste em espasmos neonatais, convulsões neonatais, epilepsia, epilepsia neonatal familiar benigna (KCNQ2-BFNE), encefalopatia epiléptica (KCNQ2-NEE), convulsões neonatais benignas familiares tipo 1 (BFNC) convulsões neonatais familiares benignas 1 (BFNS1), convulsões neonatais associadas a lesão hipóxico-isquêmica, espasmos epilépticos, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica infantil precoce 7 (EIEE7), encefalopatia epiléptica infantil precoce com desenvolvimento psicomotor tardio, convulsões tônicas generalizadas, morfologia anormal do globo pálido, apneia, edema cerebral, distonia, eritema facial, hipotonia muscular, convulsões febris, hipoplasia do corpo caloso, hipsarritmia, convulsão clônica focal, convulsões tônico-clônicas generalizadas, miocimia, tetraparesia espástica e miocimia.
BR112020018933-2A 2018-03-19 2019-03-19 Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno associado a kv7 e método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação kcnq2 BR112020018933A2 (pt)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862644902P 2018-03-19 2018-03-19
US201862644932P 2018-03-19 2018-03-19
US62/644,932 2018-03-19
US62/644,902 2018-03-19
US201862663438P 2018-04-27 2018-04-27
US62/663,438 2018-04-27
US201862697198P 2018-07-12 2018-07-12
US62/697,198 2018-07-12
PCT/US2019/023039 WO2019183148A1 (en) 2018-03-19 2019-03-19 Kv7 channel activators compositions and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020018933A2 true BR112020018933A2 (pt) 2020-12-29

Family

ID=67905138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020018933-2A BR112020018933A2 (pt) 2018-03-19 2019-03-19 Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno associado a kv7 e método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação kcnq2

Country Status (13)

Country Link
US (4) US10851067B2 (pt)
EP (1) EP3768677A4 (pt)
JP (2) JP2021518844A (pt)
KR (1) KR20200133259A (pt)
CN (1) CN112771039A (pt)
AU (3) AU2019239955B2 (pt)
BR (1) BR112020018933A2 (pt)
CA (1) CA3093976A1 (pt)
IL (2) IL310136A (pt)
MX (2) MX2020009693A (pt)
NZ (1) NZ767228A (pt)
SG (1) SG11202008030WA (pt)
WO (1) WO2019183148A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9481653B2 (en) * 2014-09-12 2016-11-01 Knopp Biosciences Llc Benzoimidazol-1,2-yl amides as Kv7 channel activators
WO2019183148A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Knopp Biosciences Llc Kv7 channel activators compositions and methods of use
WO2021055538A1 (en) * 2019-09-17 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Methods of use for kv7 channel activators
WO2024050389A1 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 Biohaven Therapeutics Ltd. Combination therapies including metal channel activators and nmda receptor antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0772181B2 (ja) 1989-06-26 1995-08-02 株式会社大塚製薬工場 ベンズイミダゾール誘導体
JPH0772181A (ja) 1993-09-03 1995-03-17 Advantest Corp 電位波形測定方法および装置
GB9413724D0 (en) 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
SE0301701D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
AR054045A1 (es) * 2005-05-18 2007-05-30 Neuraxon Inc Compuestos benzoimidazol sustituidos con actividad dual no inhibitoria y mu opioide agonista
CN101516873A (zh) * 2006-10-03 2009-08-26 神经研究公司 用作钾通道调节剂的吲唑基衍生物
CN101778833A (zh) 2007-08-10 2010-07-14 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物和有害生物防除剂
DK2409975T3 (en) 2007-11-22 2015-08-03 Zenyaku Kogyo Kk Solid dispersions comprising an amorphous body composed of a heterocyclic anti-tumor compound
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
EP2231661A1 (en) 2007-12-19 2010-09-29 Amgen, Inc. Inhibitors of pi3 kinase
WO2010051819A1 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Neurosearch A/S Novel 2,3-diamino-quinazolinone derivatives and their medical use
EP2373163B1 (en) 2008-12-19 2015-06-10 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
AU2011275393B2 (en) 2010-07-08 2014-04-10 Pfizer Inc. Piperidinyl pyrimidine amides as Kv7 potassium channel openers
MX2013001313A (es) 2010-08-05 2013-06-13 Amgen Inc Compuestos de bencimidazol y azabencimidazol que inhiben la cinasa del linfoma anaplasico.
ES2885424T3 (es) * 2013-03-15 2021-12-13 Knopp Biosciences Llc Imidazo(4,5-B)piridin-2-il amidas como activadores del canal Kv7
WO2015023958A1 (en) * 2013-08-15 2015-02-19 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
US9481653B2 (en) 2014-09-12 2016-11-01 Knopp Biosciences Llc Benzoimidazol-1,2-yl amides as Kv7 channel activators
WO2019183148A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Knopp Biosciences Llc Kv7 channel activators compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202008030WA (en) 2020-10-29
AU2019239955B2 (en) 2023-08-24
MX2023001153A (es) 2023-02-22
EP3768677A4 (en) 2021-12-22
US20190284142A1 (en) 2019-09-19
US11724990B2 (en) 2023-08-15
AU2019239955A1 (en) 2020-10-01
NZ767228A (en) 2023-11-24
US10851067B2 (en) 2020-12-01
IL277419A (en) 2020-11-30
CN112771039A (zh) 2021-05-07
US20230000831A1 (en) 2023-01-05
CA3093976A1 (en) 2019-09-26
AU2023266373A1 (en) 2023-12-07
IL277419B1 (en) 2024-03-01
JP2021518844A (ja) 2021-08-05
MX2020009693A (es) 2021-01-08
KR20200133259A (ko) 2020-11-26
AU2023266373B2 (en) 2024-02-08
WO2019183148A1 (en) 2019-09-26
US20210130299A1 (en) 2021-05-06
AU2024202496A1 (en) 2024-05-09
EP3768677A1 (en) 2021-01-27
US11261162B2 (en) 2022-03-01
IL310136A (en) 2024-03-01
US20240002349A1 (en) 2024-01-04
JP2024026104A (ja) 2024-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020018933A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um transtorno associado a kv7 e método de tratamento de um transtorno associado a uma mutação kcnq2
JP6014155B2 (ja) ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
ES2734552T3 (es) Compuestos novedosos para el tratamiento de enfermedades asociadas a proteínas amiloides o de tipo amiloide
KR101855471B1 (ko) 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
CA3066423A1 (en) Compounds for modulating s1p1 activity and methods of using the same
ES2953576T3 (es) Moduladores del receptor beta-3 adrenérgico útiles para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardíaca y los trastornos relacionados con la misma
JP2005508349A (ja) ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのアリールスルホニル置換されたテトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−カルバゾール
BR112020020008A2 (pt) Sais mono ácido de 6-aminoisoquinolinas e seus usos
AU2005300045A1 (en) Indole compounds useful as serotonin selective agents
JP2006522041A (ja) インドロンアセトアミド誘導体、その調製方法及びその使用
TW201825484A (zh) 作為TARP-γ8依賴性AMPA受體拮抗劑之6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
CA3149989A1 (en) Methods of treating epilepsy using the same
JP6831376B2 (ja) トリアゾール誘導体
JP2004512364A (ja) 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド
JP6542236B2 (ja) 有機化合物
WO2023164538A1 (en) Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators
WO2023164537A1 (en) Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators
KR101459720B1 (ko) 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물
WO2023164536A1 (en) Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07D 413/04 , C07D 413/14 , C07D 417/14

Ipc: C07D 235/30 (2006.01), C07D 401/04 (2006.01), C07D

B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]