ES2206508T3 - Nuevo derivado aminado, procedimiento de obtencion de este derivado y su utilizacion como antiarritmico. - Google Patents

Nuevo derivado aminado, procedimiento de obtencion de este derivado y su utilizacion como antiarritmico.

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ES2206508T3
ES2206508T3 ES95921126T ES95921126T ES2206508T3 ES 2206508 T3 ES2206508 T3 ES 2206508T3 ES 95921126 T ES95921126 T ES 95921126T ES 95921126 T ES95921126 T ES 95921126T ES 2206508 T3 ES2206508 T3 ES 2206508T3
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You Sup Chung
Hak Yeop Kim
Kyung Yun Jung
Jae Ki Min
Shigeru Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha TANABE
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C&C Research Laboratories
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C & C Research Labs
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Abstract

NUEVOS DERIVADOS AMINA, DE FORMULA GENERAL (I): (DONDE A PUEDE REPRESENTAR -(CH{SUB,2})-O-,-(CH{SUB,2}){SUB,2}-NH-; B PUEDE REPRESENTAR -(CH{SUB,2}){SUB,2}-; R{SUB,1} PUEDE REPRESENTAR UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO NITRO, UN GRUPO 1-PIRROLILO, UN GRUPO ACETAMIDO, UN GRUPO AMINO O UN GRUPO DIMETILAMINO; R{SUB,2} PUEDE REPRESENTAR UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO NITRO; R{SUB,3} Y R{SUB,4} PUEDEN REPRESENTAR UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO NITRO; R{SUB,8A} Y R{SUB,8B} QUE SON IGUALES, REPRESENTAN UN ATOMO DE CLORO O UN GRUPO METOXI; R{SUB,9} PUEDE REPRESENTAR UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO AMINO; R PUEDE REPRESENTAR UN GRUPO METILO; Y X PUEDE REPRESENTAR UN GRUPO METILSULFONAMIDO, UN GRUPO 1IMIDAZOLILO O UN GRUPO NITRO.) DICHOS COMPUESTOS O LAS SALES DE LOS MISMOS, SON UTILES COMO MEDICAMENTOS ANTIARRITMICOS.

Description

Nuevo derivado aminado, procedimiento de obtención de este derivado y su utilización como antiarritmico.
Campo técnico
Esta invención se refiere a derivados de amina útiles como fármacos antiarrítmicos. Más específicamente, la invención se refiere a derivados de amina de la siguiente fórmula general (I) que tienen una acción bloqueadora del canal del potasio para ser útiles como, por ejemplo, fármacos antiarrítmicos y sales de los mismos:
1
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-,
B indica -(CH_{2})_{2}-,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo de 3 a 6 miembros monocíclico que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o el grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alquilo inferior;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoil(inferior)amino o un grupo alquil(inferior)amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi inferior;
R indica un grupo alquilo inferior;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo ciano o un anillo de 3 a 6 miembros monocíclico que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(inferior)sulfonilo, con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno.
La invención también comprende los procedimientos para producir los derivados de amina de fórmula general (I) mostrados antes y las sales de los mismos, así como su uso como fármacos antiarrítmicos.
Antecedentes de la técnica
Los canales del potasio que son uno de los mecanismos que controlan las acciones fisiológicas sistémicas están distribuidos en los sistemas celulares sistémicos incluyendo las células \beta pancreáticas y la musculatura cardíaca y, por consiguiente, los fármacos que tienen actividades farmacológicas para controlar los canales del potasio se utilizan actualmente en el tratamiento de diferentes enfermedades circulatorias como, por ejemplo, fármacos antidiabéticos, fármacos antiarrítmicos, etc. Se conocen algunos compuestos de la técnica anterior como tales bloqueadores del canal del potasio. Por ejemplo, se ha informado que la glibenclamida que es un fármaco antidiabético oral que bloquea los canales del potasio en las células \beta pancreáticas bloquea los canales del potasio dependientes de ATP de las células \beta pancreáticas y por consiguiente induce la liberación de insulina, manifestando por tanto una acción hipoglucémica; se considera que esta acción es un mecanismo de acción común de los fármacos antidiabéticos orales que tienen la estructura básica de las sulfonilureas como esqueleto. Con respecto a esto, los derivados de ácido benzóico sustituido en la posición 4 son conocidos por tener la misma acción como se informa en dos referencias, European Journal of Pharmacology, 141, 243-251 (1987) y British Journal of Pharmacology, 93, 61-68 (1988). Por otra parte, los compuestos que bloquean los canales del potasio en la musculatura cardíaca tienen una acción antiarrítmica y, según Vaughan Williams, se clasifican como fármacos antiarrítmicos de la clase III (ver Anti-Arrhytmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). Se han promovido recientemente ejemplos de tales compuestos en la Publicación de Patente Japonesa Núm. Hei 3-60814 y en la Publicación de Patente Europea Núm. 0245997 como fármacos antiarrítmicos que son los compuestos representados por la siguiente fórmula general (A):
2
R^{a} es -NO_{2}, -NH_{2} o -NHSO_{2}R^{1}, donde R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{b} es -NO_{2}, -NH_{2} o R^{3}, donde R^{3} es -NHSO_{2} (alquilo C_{1}-C_{4}) o -CONR^{4}R^{5};
cada uno de R^{4} y R^{5} indica independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, o cuando se toman junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, indican un grupo 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino o N-metilpiperazin-1-ilo, siempre que cuando uno de R^{a} y R^{b} es -NO_{2}, el otro no es -NH_{2};
X indica O, S o un enlace directo;
Y es un grupo etileno opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
"Alk" es un grupo etileno, trimetileno o tetrametileno que está opcionalmente sustituido con un grupo metilo;
R es alquilo C_{1}-C_{4},; y
R^{2} es H, halógeno, CF_{3} o alquilo C_{1}-C_{4}.
En WO/13865 se describen derivados fenoxipropanolamina de sotalol que manifiestan actividad antiarrítmica de clase III específica sustancialmente sin actividad de clase II.
La síntesis y la actividad bloqueadora del canal del potasio de las 4-(metanosulfonamidofenoxi)propanolaminas como agentes antiarrítmicos de clase III potenciales son tratadas además por Connors et al., J. Med. Chem. vol. 34(1991), págs. 1570-1577.
En EP 0 212 216 A se describen derivados de dihidrochinolinona que manifiestan un efecto antagónico del calcio útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
En EP 0 054 132 A se describen pirimidinonas que tienen efecto antihipertensor, antiarrítmico y bloqueador \beta-adrenérgico.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 4.154.837 se refiere a isoquinolin-1(2H)-onas sustituidas en la posición 3 y 1,6,-, 2,5-, 3,6- o 4,6-naftidrin-5(6H)-onas útiles como agentes antiarrítmicos, bloqueadores de los receptores \beta-adrenérgicos y anti-anginosos.
En EP 0 245 997 A se describen p-aminosulfonanilidas sustituidas en N como agentes antiarrítmicos de clase III según el concepto de Vaughn Williams y se describen los intermedios.
Además, EP 0 494 623 se refiere a derivados de acridina que pueden sensibilizar células cancerosas resistentes a múltiples fármacos a agentes quimioterapéuticos a niveles de dosificación inferiores a los bloqueadores del canal del calcio conocidos tales como la nicarpidina y el verapamil, y a agentes antiarrítmicos tales como la amiodarona y la quinidina.
No obstante, los fármacos antiarrítmicos bloqueadores del canal del potasio de la técnica anterior propuestos hasta ahora incluyendo los compuestos descritos antes no tienen una acción necesariamente satisfactoria e incluso aquellos que tienen un cierto grado de actividad tienen problemas tales como la manifestación de graves efectos secundarios y hoy día se desea intensamente desarrollar fármacos antiarrítmicos potentes y seguros que tengan una acción bloqueadora del canal del potasio sobresaliente y que también estén sustancialmente libres de efectos secundarios y por tanto se puedan utilizar con seguridad.
En estas circunstancias, los autores de la presente invención estudiaron una amplia variedad de especies de compuestos por su acción bloqueadora del canal del potasio y su utilidad como fármacos antiarrítmicos y confirmaron, como resultado, que las aminas novedosas especificadas de la fórmula general (I) definidas antes y las sales de las mismas tenían menos efectos secundarios a la vez que manifestaban una potente acción bloqueadora del canal del potasio. La presente invención se ha completado basándose en este descubrimiento.
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Descripcion de la invencion
Por consiguiente, la presente invención se refiere a derivados de amina novedosos de fórmula general (I) y sales de los mismos.
3
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-,
B indica -(CH_{2})_{2}-,
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indica independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o el grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde cada uno de R_{5} y R_{6} indica independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo inferior, o un grupo alquilo inferior;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoil(inferior)amino o un grupo alquil(inferior)amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi inferior;
R indica un grupo alquilo inferior o un grupo arilo;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo ciano o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada uno de R_{10} y R_{11} indica independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(inferior)sulfonilo; con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
Las expresiones de los diferentes sustituyentes en la invención tendrá los siguientes significados a no ser que se observe lo contrario.
El átomo de halógeno indica un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El grupo alquilo inferior indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, como se ejemplifica mediante un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo s-butilo y un grupo t-butilo.
El grupo alcoxi inferior indica un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, como se ejemplifica mediante un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo i-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo i-butoxi, un grupo s-butoxi y un grupo t-butoxi.
El grupo alcanoílo inferior tiene el significado de un grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente, de 1 a 4, átomos de carbono en el radical alquilo, como se ejemplifica mediante un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo n-butirilo, un grupo i-butirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo y un grupo pivaloílo.
El grupo alquil(inferior)sulfoniloxi significa un grupo alquilsulfoniloxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, como se ejemplifica mediante un grupo metilsulfoniloxi, un grupo etilsulfoniloxi, un grupo n-propilsulfoniloxi, un grupo i-propilsulfoniloxi, un grupo n-butilsulfoniloxi, un grupo i- butilsulfoniloxi, un grupo s-butilsulfoniloxi y un grupo t-butilsulfoniloxi.
El grupo heterocíclico significa un grupo saturado o insaturado que contiene anillos de 3 a 6 miembros opcionalmente fusionables que tienen al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, como se ejemplifica mediante un grupo pirrolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo piranilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo indolilo, un grupo indazoilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo furazanilo, un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidinilo.
El grupo alcanoil(inferior)amino significa un grupo alcanoílo inferior que tiene un grupo amino unido, como se ejemplifica mediante un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo n-butirilamino, un grupo i-butirilamino, un grupo valerilamino, un grupo isovalerilamino y un grupo pivaloilamino.
El grupo alquil(inferior)amino significa un grupo alquilo inferior que tiene un grupo amino unido, como se ejemplifica mediante un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo i-propilamino, un grupo n-butilamino, un grupo i-butilamino, un grupo s-butilamino y un grupo t-butilamino.
El grupo arilo significa un hidrocarburo aromático liberado de un átomo de hidrógeno, como se ejemplifica mediante un grupo fenilo, un grupo tolilo, un grupo xililo, un grupo bifenilo, un grupo naftilo, un grupo antrilo y un grupo fenantrilo, siendo preferido un grupo fenilo.
Como ya se ha referido, los compuestos de la invención de fórmula general (I) mostrados antes tienen una potente acción bloqueadora del canal del potasio como fármacos antiarrítmicos de clase III y prolongan la duración del potencial de acción en el músculo cardíaco y los tejidos de conducción para hacerlos más refractarios a los estímulos prematuros. Estos son eficaces en el atrio, ventrículo y tejidos de conducción en todos los casos in vivo e in vitro y, por tanto, son útiles en la prevención y el tratamiento de las disrritmias ventriculares y supraventriculares de diferentes clases incluyendo las fibrilaciones atrial y ventricular. Estos compuestos no cambian la velocidad de conducción de los impulsos y, por tanto, en comparación con otros fármacos antiarrítmicos (la mayoría de la clase I) que están presentes en el uso general, son menos propensos a acelerar o agravar las disrritmias y, además, ocasionarán menos efectos secundarios nerviosos. También se debe observar que algunos de estos compuestos tienen un cierto grado de actividad inotrópica positiva y por tanto son particularmente útiles en pacientes cuya función de bomba cardíaca está deteriorada.
Entre los compuestos de la invención de fórmula general (I), son deseables aquellos compuestos, en los que
A indica -(CH_{2})_{2}-O-,
B indica -(CH_{2})_{2}-,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenoximetilo, un grupo heterocíclico de cinco miembros o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alcanoil(inferior)amino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo o un grupo alquil(inferior)amino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R indica un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo imidazolilo, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(inferior)sulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre estos compuestos deseables, son particularmente deseables aquellos compuestos de fórmula general (I), en los que
A indica -(CH_{2})_{2}-O-,
B indica -(CH_{2})_{2}-,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo acetilo, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo pirrolilo o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o un grupo metilo;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alcanoil(inferior)amino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo;
R_{8a} y R_{8b} que son iguales indican un átomo de cloro o un grupo metoxi;
R indica un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo fenilo;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo 1-imidazolilo, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilsulfonilo.
Entre estos compuestos particularmente deseables, son más deseables aquellos compuestos de fórmula general (I), en los que
A indica -(CH_{2})_{2}-O-,
B indica -(CH_{2})_{2}-,
R_{1} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 1-pirrolilo, un grupo acetamido, un grupo amino, un grupo dimetilamino, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo metanosulfonilamido;
R_{2} indica un átomo de hidrógeno, un grupo nitro o un átomo de halógeno;
R_{3} indica un átomo de hidrógeno o un grupo nitro;
R_{4} indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un átomo de halógeno;
R_{8a} y R_{8b} que son iguales indican un átomo de cloro o un grupo metoxi;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo nitro;
R indica un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y
X indica un grupo metanosulfonilamido, un grupo 1-imidazolilo, un grupo nitro o un grupo ciano.
Los compuestos más deseables de fórmula general (I), son aquellos en los que
A indica -(CH_{2})_{2}-O-,
B indica -(CH_{2})_{2}-,
R_{1} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 1-pirrolilo, un grupo acetamido, un grupo amino o un grupo dimetilamino;
R_{2} indica un átomo de hidrógeno o un grupo nitro;
R_{3} y R_{4} indican un átomo de hidrógeno;
R_{8a} y R_{8b} que son iguales indican un átomo de cloro o un grupo metoxi;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo amino;
R indica un grupo metilo; y
X indica un grupo metanosulfonilamido, un grupo 1-imidazolilo o un grupo nitro.
Los compuestos de la invención de fórmula general (I) pueden a su vez formar sales farmacéuticamente aceptables. Entre tales sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos formadores de sales de adición de ácido no tóxicas que contienen aniones, farmacéuticamente aceptables, ejemplificados por ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido hidrótico, ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido fumárico y ácido maléico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico. Entre los ejemplos específicos de tales sales se incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos o hidrogenosulfatos, fosfatos o hidrogenofosfatos, acetatos, maleatos, fumaratos, lactatos, tartratos, citratos, gluconatos, benzoatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos.
La presente invención se refiere adicionalmente a los procedimientos para producir los derivados de amina novedosos de fórmula general (I) mostrados antes o las sales de los mismos. Según la invención, los derivados de amina de fórmula general (I) o las sales de los mismos pueden ser producidos mediante procedimientos caracterizados por:
(A) la reacción de un compuesto de fórmula general (II) mostrada más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (II) mostrada más abajo o una sal del mismo;
(B) la reducción de un compuesto de fórmula general (Ia) mostrada más abajo o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ib) o una sal del mismo;
(C) la reacción de un compuesto de fórmula general (Ic) mostrada más abajo o una sal del mismo con un haluro de alcanosulfonilo para producir un compuesto de fórmula general (Id) mostrada más abajo o una sal del mismo;
(D) la reacción de un compuesto de fórmula general (II) mostrada más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (IV) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (V) o una sal del mismo y la reacción del compuesto de fórmula general (V) producido de este modo con un compuesto de fórmula general (VI) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ie) o una sal del mismo o;
(E) la reacción de un compuesto de fórmula general (VII) mostrada más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (VIII) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (If) o una sal del mismo.
Estos procedimientos de la invención pueden estar representados por los siguientes esquemas de reacción.
Procedimiento A
4
Procedimiento B
5
500
Procedimiento C
6
Procedimiento D
7
Procedimiento E
8
En estos esquemas de reacción,
A indica -(CH_{2})_{2}-O-,
B indica un grupo de fórmula general -(CH_{2})_{2}-,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alquilo inferior;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoil(inferior)amino, un átomo de halógeno o un grupo alquil(inferior)amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi inferior o, alternativamente, cuando R_{8a} indica un átomo de hidrógeno, R_{8b} indica un grupo alquil(inferior)sulfonilamino o un átomo de halógeno (siempre que cuando R_{8a} es un átomo de hidrógeno y R_{8b} es un grupo alquil(inferior)sulfonilamino, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un átomo de hidrógeno;
R indica un grupo alquilo inferior;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(inferior)sulfonilo;
con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno;
m indica un entero de 0 a 3;
n indica un entero de 0 a 3;
L indica un grupo eliminable reactivo ejemplificado por un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo, un grupo alquilsulfoniloxi tal como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o un grupo toluenosulfoniloxi;
A' tiene el mismo significado que A, excepto que no es -(CH_{2})_{m}-;
uno de R_{10a} y R_{11a} es un átomo de hidrógeno, mientras que el otro es un grupo alquil(inferior)sulfonilo;
R_{1a}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4a}, R_{9a} y X_{a} tienen los mismos significados que los R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y X anteriores, respectivamente, siempre que al menos uno de ellos sea un grupo nitro; y
R_{1b}, R_{2b}, R_{3b}, R_{4b}, R_{9b} y X_{b} tienen los mismos significados que los R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y X anteriores, respectivamente, siempre que al menos uno de ellos sea un grupo amino.
Los procedimientos A a E para producir los compuestos de la invención de fórmula general (I) se describirán ahora más específicamente abajo en serie.
Procedimiento A
Según el procedimiento A de la invención, un derivado de fenilamina de fórmula general (II) o una sal del mismo se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (III) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (I) o una sal del mismo.
La reacción del procedimiento A se puede llevar a cabo generalmente en presencia o ausencia de un aceptor de ácido, deseablemente en un disolvente orgánico. En la reacción, se puede emplear cualquier disolvente orgánico que no la afecte adversamente y, deseablemente, la reacción se lleva a cabo utilizando un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, así como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetona, etc. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido y concretamente en el caso en el que el grupo eliminable reactivo L sea un halógeno, esto es, cloro, bromo o yodo, a veces es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un aceptor de ácido. Si la reacción se va a llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido, se pueden emplear deseablemente los aceptores de ácido habituales, como se ejemplifica mediante piridina, trietilamina, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, metóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc.
La reacción del procedimiento A se puede llevar a cabo a lo largo de un intervalo de temperatura comparativamente amplio; generalmente, se lleva a cabo a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, deseablemente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado o a una temperatura de 50 a 150ºC. La reacción se lleva a cabo generalmente durante 0,5 a 24 horas, deseablemente durante 1 a 15 horas.
Una vez completada la reacción, el producto de reacción se puede separar y purificar opcionalmente mediante los métodos de post-tratamiento acostumbrados en el campo técnico de interés, como se ejemplifica mediante la cromatografía en columna y la recristalización.
Procedimiento B
Según el procedimiento B de la invención, un compuesto de fórmula general (Ia), que es un compuesto de fórmula general (I) donde al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y X indica un grupo nitro, o una sal del mismo se reduce para producir un compuesto de fórmula general (Ib) o una sal del mismo.
La reacción de reducción se puede llevar a cabo mediante métodos de reducción empleados comúnmente en la técnica para reducir el grupo nitro al grupo amino. Entre tales métodos de reacción se incluyen un método de reducción indirecto que ocasiona la reducción utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino, paladio, paladio sobre carbono, platino sobre carbono o níquel Raney, y un método de reducción directo que ocasiona la reducción utilizando un reductor químico tal como SnCl_{2}, Zn, Na_{2}S, amalgama de aluminio, cloruro de cromo, tiosulfato de sodio, borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio.
En la reacción de reducción, el catalizador se utiliza generalmente a una razón de 0,1-10 moles, deseablemente a una razón de 1-5 moles, por mol del compuesto (Ia). La reacción se lleva a cabo generalmente a presiones normales pero también se puede llevar a cabo a una presión ligeramente elevada. El tiempo de reacción es generalmente de 0,5 a 24 horas, deseablemente durante 1 a 15 horas.
Una vez completada la reacción, el producto de reacción se puede separar y purificar opcionalmente mediante los métodos de post-tratamiento acostumbrados en el campo técnico de interés, como se ejemplifica mediante la cromatografía en columna y la recristalización.
Procedimiento C
Según el procedimiento C de la invención, un compuesto de fórmula general (Ic) o una sal del mismo se hace reaccionar con un haluro de alcanosulfonilo para producir un compuesto de fórmula general (Id) o una sal del mismo.
El haluro de alcanosulfonilo que se puede utilizar en el procedimiento de reacción C es un cloruro o bromuro de alcanosulfonilo y se utiliza deseablemente cloruro de metanosulfonilo.
La reacción del procedimiento C se puede llevar a cabo generalmente en presencia de un aceptor de ácido, deseablemente en un disolvente orgánico. En la reacción, se puede emplear cualquier disolvente orgánico que no la afecte adversamente y, deseablemente, la reacción se lleva a cabo utilizando un disolvente alcohólico tal como metanol o
etanol, un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, así como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetona, etc. La reacción también se lleva a cabo más ventajosamente en presencia de un aceptor de ácido y los aceptores de ácido que se ajustan al propósito son comúnmente aceptores de ácido corrientes tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos o alcóxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio y metóxido de sodio, así como piridina, trietilamina y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), siendo particularmente deseable la piridina.
Si bien la temperatura de reacción no está limitada de una manera concreta, generalmente es deseable llevar a cabo la reacción a la temperatura ambiente. Generalmente, la reacción se lleva a cabo durante 1 a 15 horas, deseablemente durante 2 a 5 horas.
Una vez completada la reacción, el producto de reacción se puede separar y purificar opcionalmente mediante los métodos de post-tratamiento acostumbrados en el campo técnico de interés, como se ejemplifica mediante la cromatografía en columna y la recristalización.
Procedimiento D
Según el procedimiento (D) de la invención, un compuesto de fórmula general (II) o una sal del mismo se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (IV) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (V) o una sal del mismo y, después de eso, en una segunda fase, el compuesto de fórmula general (V) o una sal del mismo se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VI) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ie) o una sal del mismo.
La reacción de la primera fase del procedimiento se puede llevar a cabo generalmente en presencia o ausencia de un aceptor de ácido, deseablemente en un disolvente orgánico. En la reacción, se puede emplear cualquier disolvente orgánico que no la afecte adversamente y, deseablemente, la reacción se lleva a cabo utilizando un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, así como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido y concretamente en el caso en el que el grupo eliminable reactivo L sea un halógeno, esto es, cloro, bromo o yodo, a veces es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un aceptor de ácido. Si la reacción se va a llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido, se pueden emplear deseablemente los aceptores de ácido habituales, como se ejemplifica mediante piridina, trietilamina, yoduro de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, metóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc.
La reacción se puede llevar a cabo a lo largo de un intervalo de temperatura comparativamente amplio; generalmente, se lleva a cabo a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, deseablemente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado o a una temperatura de 50 a 150ºC. La reacción se lleva a cabo generalmente durante 0,5 a 24 horas, deseablemente durante 1 a 5 horas.
Una vez completada la reacción, el producto de reacción se puede separar y purificar opcionalmente mediante los métodos de post-tratamiento acostumbrados en el campo técnico de interés, como se ejemplifica mediante la cromatografía en columna y la recristalización.
Tras el final de la reacción en la primera fase, el compuesto producido de fórmula general (V) o una sal del mismo se somete a la reacción de la segunda fase, esto es, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VI) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ie) o una sal del mismo.
La reacción de la segunda fase del procedimiento D se puede llevar a cabo generalmente en presencia o ausencia de un aceptor de ácido, deseablemente en un disolvente orgánico. En la reacción, se puede emplear cualquier disolvente orgánico que no la afecte adversamente y, deseablemente, la reacción se lleva a cabo utilizando un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, así como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido y concretamente en el caso en el que el grupo eliminable reactivo L sea un halógeno, esto es, cloro, bromo o yodo, a veces es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un aceptor de ácido. Si la reacción se va a llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido, se pueden emplear deseablemente los aceptores de ácido habituales, como se ejemplifica mediante piridina, trietilamina, yoduro de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidruro de sodio, metóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc.
La reacción se puede llevar a cabo a lo largo de un intervalo de temperatura comparativamente amplio; generalmente, se lleva a cabo a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, deseablemente a la temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo generalmente durante 1 a 24 horas, deseablemente durante 3 a 5 horas.
Una vez completada la reacción, el producto de reacción se puede separar y purificar opcionalmente mediante los métodos de post-tratamiento acostumbrados en el campo técnico de interés, como se ejemplifica mediante la cromatografía en columna y la recristalización.
Procedimiento E
Según el procedimiento E de la invención, un derivado de fenilamina de fórmula general (VII) o una sal del mismo se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VIII) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (If) o una sal del mismo.
El procedimiento de reacción E se puede llevar a cabo generalmente en presencia o ausencia de un aceptor de ácido, deseablemente en un disolvente orgánico. En la reacción, se puede emplear cualquier disolvente orgánico que no la afecte adversamente y, deseablemente, la reacción se lleva a cabo utilizando un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, así como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetona, etc. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido y concretamente en el caso en el que el grupo eliminable reactivo L sea un halógeno, esto es, cloro, bromo o yodo, a veces es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un aceptor de ácido. Si la reacción se va a llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido, se pueden emplear deseablemente los aceptores de ácido habituales, como se ejemplifica mediante piridina, trietilamina, yoduro de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, metóxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc.
La reacción del procedimiento E se puede llevar a cabo a lo largo de un intervalo de temperatura comparativamente amplio; generalmente, se lleva a cabo a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, deseablemente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado o a una temperatura de 50 a 150ºC. La reacción se lleva a cabo generalmente durante 1 a 24 horas, deseablemente durante 1 a 15 horas.
Una vez completada la reacción, el producto de reacción se puede separar y purificar opcionalmente mediante los métodos de post-tratamiento acostumbrados en el campo técnico de interés, como se ejemplifica mediante la cromatografía en columna y la recristalización.
Como se ha mencionado antes, los derivados de amina de fórmula general (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la invención tienen una potente acción bloqueadora del canal del potasio y, por tanto, pueden ser empleados como fármacos antiarrítmicos clínicamente útiles. Cuando estos compuestos se van a utilizar clínicamente, se pueden emplear en las formas de dosificación de las preparaciones de costumbre en el campo farmacéutico. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones de fármacos antiarrítmicos que contienen los derivados de amina novedosos de fórmula general (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser formuladas adicionalmente mediante los métodos de costumbre utilizando los vehículos acostumbrados farmacéuticamente aceptables para elaborar las preparaciones habituales en el campo farmacéutico, como se ejemplifica mediante las preparaciones para la administración peroral tales como las tabletas, cápsulas, trociscos, líquidos y suspensiones, las soluciones o suspensiones para inyectables o los inyectables en forma de polvo seco listo para su uso para inyectables que se reconstituyen con agua destilada para inyectables inmediatamente antes de su uso mediante inyección.
Los vehículos utilizados para estos fines son los acostumbrados en el campo farmacéutico y, en el caso de las preparaciones para la administración peroral, se incluyen aglutinantes, lubricantes, disgregantes, excipientes, solubilizantes, dispersantes, estabilizadores, agentes suspensores, pigmentos y aromas y, en el caso de los inyectables, se incluyen conservantes, agentes reductores del dolor, solubilizantes, estabilizadores y agentes isotónicos. Las preparaciones farmacéuticas producidas de este modo se pueden administrar peroralmente o parenteralmente, por ejemplo, mediante una ruta intravenosa, intramuscular o subcutánea.
En caso de administrar los derivados de amina de fórmula general (I) según la invención con el fin de tratar o prevenir disrritmias, la dosis de administración puede variar según el estado, peso corporal, la edad del paciente, etcétera; generalmente, a un adulto (con un peso corporal medio de 70 kg) se le administran diariamente de 1 a 60 mg en una sola aplicación o hasta en tres porciones divididas.
La presente invención se describirá ahora más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos y experimentos pero se debe observar que la invención no está limitada por eso de ningún modo.
Ejemplo 1 Producción de hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifeniletil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvieron 1,2-dibromoetano (24,4 g, 0,13 moles) y 4-nitrofenol (6 g, 0,044 moles) en alcohol etílico (60 ml) y se añadió hidróxido de sodio (2 g) a la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas y después de eso se concentró a vacío, seguido de cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 3:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto final 1-(4-nitrofenoxi)-2-bromoetano (5,5 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 8,2 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,67 (t, 2H).
\newpage
(2) Se añadieron 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletilamina (4,76 g, 0,024 moles) y 3 g (0,012 moles) del 1-(4-nitrofenoxi)-2-bromoetano producido en (1) antes a 40 ml de un sistema disolvente 2:1 de acetonitrilo y etanol y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 horas, seguido de concentración a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 4:1 de acetato de etilo y n-hexano como eluyente para producir el compuesto final 1-(4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (5,5 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,18 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,78 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (s, 4H), 2,43 (s, 3H).
(3) El 1-(4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano preparado en el apartado (2) anterior en una cantidad de 5,5 g (0,015 moles) se disolvió en metanol (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y, después de eso, se añadió Pf/C al 10% (2 g) a la solución de reacción resultante y la mezcla de reacción se agitó en gas hidrógeno durante 8 horas, seguido de filtración y concentración a vacío para producir el compuesto final 1-(4-aminofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (5 g).
(4) El 1-(4-aminofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano preparado en el apartado (3) anterior en una cantidad de 5 g (15,1 mmoles) se disolvió en piridina (30 ml) y después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota a la solución a lo largo de 30 minutos cloruro de metanosulfonilo (3,5 g, 30,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y, después de eso, se añadió etanol y la piridina disolvente se evaporó, seguido de la adición de una solución al 10% de hidróxido de sodio al residuo y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después de eso el extracto orgánico se secó son sulfato de magnesio, seguido de la evaporación del disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 7:3:1 de ciclohexano, acetato de etilo y metanol como eluyente para rendir el producto final (2 g). El producto resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se enfrió a 0ºC; a la solución resultante, se añadió una solución etérica (7 ml) saturada con HCl 1 M y la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido de concentración a vacío para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifeniletil)-N-metilamino]etano (1,4 g).
p.f.: 154,4-155,7ºC.
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH),
6,90 (d, J=8,9Hz, 1H, ArH) < 6,80 (m, 3H, ArH),
4,27 (t, J=5,1Hz, 2H, OCH_{2}CH_{2}),
3,71 (s, 6H, CH_{3}OX2),
3,56 (s ancho, 2H, OCH_{2}CH_{2}),
3,38 (t, J=7,9 Hz, 2H, N-CH_{2}CH_{2}Ar)
2,95 (m, 5H, N-OCH_{2}CH_{2}-Ar,CH_{3}SO_{2}NH),
2,8 (s, 3H, N-CH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1240 (CH_{3}O), 1160 y 1340 (S=O)
EM: 409 (M^{+} + 1)
Ejemplo 2 Producción de 1-(4-imidazolofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se sometieron a reflujo 4-(imidazol-1-il)fenol (5 g, 31,3 mmoles), 1,2-dibromoetano (8,09 g, 93,9 mmoles) e hidróxido de sodio (1,25 g, 31,3 mmoles) en etanol durante 24 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio, seguido de la evaporación del disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloruro de metileno conteniendo acetato de etilo al 30%. Las fracciones que contenían el producto se sometieron a evaporación para producir el compuesto final 1-bromo-2-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]etano (3,58 g) en una forma sólida.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,8 (s, 1H), 7,35 (dd, 2H),
7,2 (t, 2H), 7,0 (dd, 2H), 4,35 (t, 2H),
3,65 (t, 2H).
(2) Una porción (1 g, 3,8 mmoles) del 1-bromo-2-(4-[imidazol-1-il)fenoxi]etano producido en el apartado (1) anterior, 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletilamina (1,05 ml, 5,5 mmoles), yoduro de potasio (1,81 g, 11,4 mmoles) y bicarbonato de sodio (0,94 g, 11,4 mmoles) se calentaron en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 80-90ºC durante 24 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó son sulfato de magnesio, seguido de evaporación; el residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloroformo conteniendo metanol (5%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se sometieron a evaporación para producir el compuesto del título 1-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (1,1 g) en una forma sólida.
p.f.: 57-58ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,7 (s, 1H, imidazol H),
7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH),
7,15 (d, J = 3,7 Hz, 2H), imidazol H),
6,9 (d, J = 8,9Hz, 2H, ArH),
6,7 (m, 3H, ArH),
4,0 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH_{2}O),
3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}),
2,8 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH_{2}Ar),
2,71 (m, 4H, N-CH_{2}X2), 2,35 (s, 3H, N-CH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1660 (C=N)
EM: 382 (M^{+} + 1)
Ejemplo 3 Producción de hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-diclorofenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvió hidruro de litio y aluminio (LAH) (0,57 g, 0,015 moles) en tetrahidrofurano (30 ml) a la temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. A la solución resultante se añadió lentamente gota a gota una solución que tenía ácido 3,4-diclorofenilacético (3 g, 0,015 moles) y trietilamina (2,1 ml, 0,015 moles) disueltos en tetrahidrofurano (20 ml) y después de agitar a la temperatura de reflujo durante 3 horas, la mezcla se enfrió y se vertió agua dentro. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se sometió a extracción con acetato de etilo para producir el compuesto final alcohol 3,4-diclorofenetílico (2,53 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,36 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H),
3,87 (m, 2H), 2,84 (dd, 2H).
(2) Una porción (1 g, 5,23 mmoles) del alcohol 3,4-diclorofenílico producido en el apartado (1) anterior se disolvió en piridina (10 ml) y se añadió lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,61 ml, 7,85 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora y vertido en agua. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo y se concentró a vacío; el residuo se disolvió en 50 ml de una solución de metilamina en metanol al 40% y la solución se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, seguido de concentración a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente para producir el compuesto final 3,4-diclorofenetil-N-metilamina (0,76 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,16 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H), 2,68-
2,58 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
(3) Se disolvió bromuro de 2-(4-nitrofenoxi)etilo (0,5 g, 2,03 mmoles) en metanol (30 ml) y, después de añadir Pd/C al 10% (0,2 g), la solución se agitó durante 1 hora en gas hidrógeno, seguido de filtración. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en piridina (20 ml). A la solución resultante, se añadió lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,25 ml, 3,2 mmoles), seguido de agitación durante la noche. Se vertió agua en la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo y concentración a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 1:1 de acetato de etilo y hexano como eluyente para producir el compuesto final bromuro de 2-(4-metanosulfonilamidofenoxi)etilo (0,22 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,19 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 4,26
(t, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,96 (s, 3H)
(4) Una porción (0,2 g, 0,68 mmoles) del bromuro de 2-(4-metanosulfonamidofenoxi)etilo producido en el apartado (3) anterior, 0,28 g (0,00136 moles) de la 3,4-diclorofenenetil-N-metilamina producida en el apartado (2) anterior, yoduro de potasio (0,17 g, 1,02 mmoles) y bicarbonato de sodio (0,086 g, 1,02 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml) y la solución resultante se agitó durante 3 horas según ser calentaba a 85-90ºC en un baño de aceite. Se vertió agua en la mezcla de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, seguido de secado con sulfato de magnesio y concentración a vacío. El residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente para rendir el producto (0,11 g). El producto se volvió a disolver en metanol (10 ml) y se hizo pasar gas HCl a través de la solución resultante para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-diclorofenetil)-N-metilamino]etano (0,11 g) en forma de espuma.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 7,46-7,39 (m, 2H, Cl_{2}H-Ar),
7,18-7,14 (m, 3H, 2Ar-H + Cl_{2}H-Ar),
6,92 (d, J = 7 Hz, 2H, ArH),
4,29 (t, J = 5,1 Hz, 2H, -CH_{2}-O-Ar),
3,71-3,27 (m, 4H, -CH_{2}-N-CH_{2}-),
3,04 (t, J = 9,1 Hz, 2H, Ar-CH_{2}-CH_{2}-Nr),
2,96 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}),
2,8 (s, 3H, N-CH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 780 (C-Cl)
EM: 417 (M^{+})
Ejemplo 4 Producción de hidrocloruro de 1-(3,4-dinitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvieron 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletil-amina (2,77 ml, 0,015 moles) y 2-bromoetanol (1,13 ml, 0,015 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). A la solución resultante, se añadió yoduro de potasio (2,45 g, 0,015 moles), seguido de agitación a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y, después de eso el disolvente se evaporó a vacío; después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se llevaron a cabo tres extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente y las fracciones que contenían el producto final se recogieron y el disolvente se evaporó a vacío, seguido de secado para producir el compuesto final 2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etanol (1,35 g) en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,80 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 3,87
(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 2,70
(m, 4H), 2,58 (t, 2H), 2,33 (s, 3H)
(2) Una porción (0,50 g, 2,1 mmoles) del 2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etanol producido en el apartado (1) anterior se disolvió en dimetilsulfóxido (6 ml) y se añadió hidruro de sodio al 60% (0,12 g, 3 mmoles) a la solución resultante. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió 1-cloro-3,4-dinitrobenceno (0,48 ml, 4 mmoles) en un baño de agua. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se llevaron a cabo tres extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 15:1 de cloroformo y metanol como eluyente y las fracciones que contenían el compuesto final se recogieron y el disolvente se evaporó a vacío, recristalizando el residuo en etanol para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(3,4-dinitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,31 g).
p.f.: 186-188ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH),
7,08 (s, 1H, ArH),
7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH),
6,74-6,77 (m, 3H, ArH),
4,17 (d, J = 5,7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{2}),
3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}),
2,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H, OCH_{2}CH_{2}N),
2,74 (s, 4H, Ar-CH_{2}CH_{2}N),
2,43 (s, 3H, NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1520, 1335 (NO_{2})
EM: 208 (M^{+} -197), 197 (M^{+}-208)
Ejemplo 5 Producción de hidrocloruro de 1-(2-cloro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvieron dibromoetano (14,9 ml, 0,1728 moles) y 2-cloro-4-nitrofenol (10 g, 0,0576 moles) en dimetilformamida (250 ml) y se añadió carbonato de potasio (9,55 g) a la solución resultante, seguido de agitación a 85ºC durante 30 minutos. Después de eso, la solución de reacción se diluyó con agua y se sometió a tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con magnesio y el disolvente se evaporó; después de eso, el residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente y las fracciones que contenían el producto final se recogieron y se sometieron a evaporación para producir el compuesto final 1-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-2-bromoetano (14,0 g) en forma de una masa de color amarillo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 8,30 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,42
(d, 1H), 4,61 (t, 2H), 3,89 (t, 2H)
(2) Se disolvieron 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metilamina (18,4 ml, 0,0998 moles) y el 1-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-2-bromoetano producido en el apartado (1) anterior en una cantidad de 14 g (0,0499 moles) en un sistema disolvente 1:2 de etanol y acetonitrilo y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 15 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió alcalina a un pH de aproximadamente 9 con una solución acuosa de carbonato de sodio, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó; después de eso, el residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo metanol (5-10%). Las fracciones que contenían el producto final se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (15,7 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,28 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 6,97
(d, 1H), 6,78 (m, 3H), 4,23 (t, 2H), 3,86
(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 2,78
(s, 4H), 2,48 (s, 3H)
(3) Una porción (15,63 g, 0,040 moles) del 1-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (2) anterior se disolvió en etanol caliente (500 ml) y, después de eso, se añadió a la solución resultante una solución de consistía en una mezcla de Na_{2}S_{2}O_{4} (27,56 g) y agua (125 ml), formándose de ese modo un precipitado. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 minutos. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio a la capa acuosa de manera que se alcalinizara a un pH de aproximadamente 9, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó; después de eso, el residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo metanol (10%). Las fracciones que contenían el producto final se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (4,78 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 6,96 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,73
(d, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89
(s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,90 (s, 4H), 2,58
(s, 3H)
(4) El 1-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (3) anterior en una cantidad de 4,78 g (0,013 moles) se disolvió en piridina (25 ml) y, después de eso, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (1,22 ml) a la temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se agitó a las temperaturas normales durante aproximadamente 16 horas, seguido de la adición de etanol y la evaporación de la piridina disolvente; después, se añadió una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio al residuo y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica selavó con agua dos veces y, después de eso, los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio seguido de laevaporación del disolvente. El residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo metanol (10%). Las fracciones que contenían el producto final se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-(2-cloro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (3,5 g) en forma de una masa de color amarillo claro.
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 9,56 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14
(s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 4,10
(t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94
(s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,34
(s, 3H)
(5) Una porción (1,6 g, 3,6 mmoles) del 1-(2-cloro-4-metanosulfonamidofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (4) anterior se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y, después de eso, se inyectó HCl en estado gaseoso (H_{2}SO_{4}+NH_{4}Cl) en la solución resultante según se agitaba a las temperaturas normales, formándose de ese modo un precipitado. Cuando no se formaba más precipitado, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(2-cloro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (1,7 g) en forma de una masa sólida de color amarillo claro.
p.f.: 81,4-83,2ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,57 (s, 1H, NHSO_{2}),
7,46 (s, 1H, ArH),
7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H, ArH),
6,79 (s, 4H, ArH),
4,65 (s ancho, 1H, CH_{2}CH_{2}O),
4,52 (s ancho, 1H, CH_{2}CH_{2}O),
3,87 (m, 3H, CH_{3}O), 3,86 (s, 3H, CH_{3}O),
3,07 (s, 3H, NHSO_{2}CH_{3}),
2,98 (s, 3H, CH_{2}NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 3450 (NH), 1160 (S=O)
EM: 443 (M^{+})
Ejemplo 6 Producción de hidrocloruro de 1-(2,4-dinitrofenoxi)-2-[N-3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se añadieron dibromoetano (5,25 g, 0,049 moles) y 2,4-dinitrofenol (3 g, 0,016 moles) en dimetilformamida (20 ml) y, después de añadir un polvo fino de carbonato de potasio (2,24 g), la mezcla se calentó a 85ºC durante 1,5 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y se llevaron a cabo tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con sulfato de sodio, sometiendo el residuo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones que contenían el producto final se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final bromuro de 2,4-dinitrofenoxietilo (1,64 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,74 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,20
(d, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,71 (t, 2H)
(2) Se añadió 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletilamina (0,31 g, 1,9 mmoles) a dimetilformamida (10 ml) y, después de eso, se añadieron bicarbonato de sodio (0,4 g, 5,7 mmoles), yoduro de potasio (0,53 g, 3,8 mmoles) y una porción (0,7 g, 2,4 mmoles) del bromuro de 2,4-dinitrofenilo producido en el apartado (1) anterior, seguido de agitación a 85ºC durante 2 horas; después de eso, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se sometió a tres extracciones con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo después de eso sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente. Las fracciones que contenían el producto final se recogieron para producir el compuesto final 1-(2,4-dinitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (330 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,72 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,17
(d, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,27 (t, 2H), 3,86
(s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,73
(s, 4H), 2,43 (s, 3H)
(3) El 1-(2,4-dinitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (2) anterior en una cantidad de 330 mg (0,8 mmoles) se añadió a acetato de etilo (5 ml) y, después de eso, se hizo pasar gas HCl a través de la mezcla según se agitaba a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(2,4-dinitrofenoxi)-2-[N-3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (312 mg).
p.f. > 182ºC (descomp.)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 10,99 (s ancho, 1H, N^{+}H),
8,79 (s, 1H, ArH),
8,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H, ArH),
7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H, ArH),
6,89 (m, 2H, ArH),
6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH),
4,80 (s ancho, 2H, CH_{2}CH_{2}O), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}),
3,73 (s, 3H, OCH_{3}),
3,64 (s ancho, 2H, NCH_{2}CH_{2}O),
3,20-3,45 (m, 2H, Ar-CH_{2}CH_{2}N),
3,00 (t, J = 8,2 Hz, 2H, Ar-CH_{2}CH_{2}2-N),
2,91 (s, 3H, NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1520, 1350 (NO_{2})
EM: 405 (M^{+})
Ejemplo 7 Producción de hidrocloruro de 1-(2-cloro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(2-amino-4,5-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvió ácido 3,4-dimetoxifenilacético (3 g, 0,0153 moles) en metanol (50 ml) y, después de eso, se añadió ácido sulfúrico conc. (0,05 ml) a la solución resultante, seguido de calentamiento a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó con sulfato de sodio, seguido de evaporación del disolvente y de secado a vacío para producir el compuesto oleoso 3,4-dimetoxifenilacetato de metilo (3,2 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,87
(s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (s, 2H)
(2) Se disolvió el 3,4-dimetoxifenilacetato de metilo producido en el apartado (1) anterior en una cantidad de 3,2 g (0,015 moles) en anhídrido acético (50 ml) y ácido acético (5 ml) y, después de eso, la solución resultante se enfrió a -20ºC. A la solución, se añadió gota a gota a lo largo de 1 hora ácido nítrico al 86% (1,49 ml, 0,030 moles) según se disolvía en ácido acético (20 ml) y, después de eso, la solución de reacción se agitó a lo largo de 1 hora adicional hasta que la temperatura alcanzó 15ºC. Después de añadir metanol (70 ml) a la mezcla de reacción, la última se agitó durante 1 hora para evaporar el disolvente. El residuo se neutralizó con una solución acuosa de NaOH 2 N, después de eso, se llevaron a cabo dos extracciones con acetato de etilo. El residuo orgánico se secó con sulfato de sodio, seguido de la evaporación del disolvente; los sólidos resultantes se levaron con agua y éter, seguido de secado para producir el compuesto final 2-nitro-4,5-dimetoxifenilacetato de metilo (3,5 g) en forma de una masa sólida de color amarillo claro.
p.f.: 110-111ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,75 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,99
(s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H),
3,73 (s, 3H)
(3) Una porción (3,4 g, 0,013 moles) del 2-nitro-4,5-dimetoxifenilacetato de metilo producido en el apartado (2) anterior y borohidruro de sodio (2,52 g, 0,067 moles) se disolvieron en tetrahidrofurano (100 ml), seguido de calentamiento a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Se añadió gota a gota metanol (10 ml) a la mezcla de reacción a lo largo de 30 minutos, seguido de calentamiento durante 1 hora. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y los reactivos residuales se descompusieron con una solución acuosa de HCl 1 N, seguido de neutralización con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo n-hexano (33%). Las fracciones que contenían el producto final se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final alcohol 2-nitro-4,5-dimetoxifenetílico (3,0 g) en forma de una masa sólida de color amarillo claro.
p.f.: 103-105ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,94-
3,97 (m, 8H), 3,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H)
(4) El alcohol 2-nitro-4,5-dimetoxifenetílico producido en el apartado (3) anterior en una cantidad de 3,0 g (0,013 moles) se disolvió en piridina (15 ml), seguido de refrigeración a 0ºC y adición de cloruro de metanosulfonilo (2,05 ml, 0,026 moles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se evaporó, seguido de dilución con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, seguido de secado a vacío para producir el compuesto final metanosulfonato de 2-nitro-4,5-dimetoxifenetilo (2.6 g) en forma de una masa sólida de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 6,89 (s, 1H),
4,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H),
3,95 (s, 3H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,97 (s, 3H)
(5) El metanosulfonato de 2-nitro-4,5-dimetoxifenetilo producido en el apartado (4) anterior en una cantidad de 2,6 g (8,52 mmoles) se disolvió en 40 ml de una solución metanólica de metilamina al 40% y la solución se calentó a 50ºC y se agitó durante 1 hora, seguido de una nueva agitación a la temperatura ambiente durante 12 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloruro de metileno. El disolvente se evaporó y el residuo se aciduló con HCl 3 N, seguido de extracción con acetato de etilo. Las capas acuosas se recogieron o y se alcalinizaron con una solución acuosa de NaOH 2 N, seguido de dos extracciones con cloroformo. Las capas orgánicas se recogieron y se secaron con sulfato de sodio, seguido de evaporación a vacío para producir el compuesto final 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)-N-metiletilamina (1,35 g) en forma de una sustancia de color pardo parecida al caramelo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,62 (s, 1H), 6,78 (s, 1H),
3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,14
(t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
2,48 (s, 3H)
(6) A 11 g (0,040 moles) del 1-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-2-bromoetano producido en el Ejemplo 5-(1), se añadió etanol (170 ml) y se disolvió en eso; a la solución resultante, se añadió gota a gota Na_{2}S_{2}O_{4} (27,6 g, 0,158 moles) según se disolvía en agua (50 ml), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se llevaron a cabo dos extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, n-hexano conteniendo acetato de etilo (25%) para producir el compuesto final 1-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-bromoetano (2,35 g) en forma de una masa sólida de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
6,53 (dd, J = 2,7 Hz, 8,6 Hz, 1H),
4,25 (t, J = 6,15 Hz, 2H),
3,62 (t, J = 6,5 Hz, 2H)
(7) Una porción (2,3 g, 9,18 mmoles) del 1-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-bromoetano producido en el apartado (6) anterior se disolvió en piridina (10 ml) y la solución resultante se enfrió a 0ºC, seguido de goteo de cloruro de metanosulfonilo (1,43 ml, 0,018 moles) y agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloroformo conteniendo metanol (6,6%) para producir el compuesto final 1-(2-cloro-4-metanosulfonilamidofenoxi)-2-bromoetano (2,78 g) en forma de una masa sólida de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
7,16 (dd, J = 2,6 Hz, 8,8 Hz, 1H),
6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (s ancho, 1H),
4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H)
(8) La 2-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)-N-metiletilamina producida en el apartado (5) anterior en una cantidad de 1,35 g (5,62 mmoles) y 923 mg (2,81 mmoles) del 1-(2-cloro-4-metanosulfonilamidofenoxi)-2-bromoetano producido en el apartado (7) anterior se disolvieron en un sistema disolvente que consistía en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y etanol (15 ml) y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 12 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. El extracto orgánico se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo metanol (6,6%) para producir el compuesto final 1-(2-cloro-4-metanosulfonilamidofenoxi)-2-[N-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)-N-metilamino]etano (830 g) en forma de una de color pardo parecida al caramelo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,58 (s, 1H), 7,33 (d, J=2,6 Hz, 1H),
7,12 (dd, J = 2,6 Hz, 8,7 Hz, 1H),
6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H),
4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H),
3,92 (s, 3H), 3,13-3,16 (m, 2H), 2,99 (s, 3H),
2,96-2,98 (m, 2H), 2,83-2,86 (m, 2H),
2,51 (s, 3H)
(9) Una porción (700 mg, 1,44 mmoles) del 1-(2-cloro-4-metanosulfonilamidofenoxi)-2-[N-(2-nitro-4,5-dimetoxifenil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (8) anterior se disolvió en etanol (50 ml) y, después de eso, se añadió gota a gota Na_{2}S_{2}O_{4} (1,0 g, 5,74 mmoles) según se disolvía en agua (15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloroformo conteniendo metanol (25%). El producto resultante se disolvió en metanol (5 ml) y, después de eso, el gas HCl según se generaba mediante la adición de ácido sulfúrico concentrado a cloruro de amonio se hizo pasar a través de la solución para formar de ese modo un hidrocloruro y por tanto producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(2-cloro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(2-amino-4,5-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (31 mg) en forma de una espuma de color amarillo claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 10,37 (s ancho, 3H),
9,73 (s, 1H, NHSO_{2}),
7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH),
7,27 (d, J = 8,9 Hz,1H, ArH),
7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH),
7,06 (s, 1H, ArH), 7,02 (s, 1H, ArH),
4,52 (s ancho, 2H, -CH_{2}O), 3,77 (s, 3H, CH_{3}O),
3,75 (s, 3H, CH_{3}O), 3,67 (s ancho, 2H),
3,52 (s ancho, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H),
3,01 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}), 2,96 (s, 3H, NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 3340 (NH_{2}), 1160 (SO_{2})
EM: 458 (M^{+})
Ejemplo 8 Producción de hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvieron 2-amino-4-nitrofenol (5 g, 0,032 moles) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (5,03 ml, 0,034 moles) en ácido acético glacial (100 ml), seguido de agitación a la temperatura de reflujo durante 10 minutos. Después de eso, la solución de reacción se enfrió a las temperaturas normales y se neutralizó con carbonato de sodio, seguido de dilución con agua y tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo después de eso sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 2:1 de n-hexano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto final se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenol (3,81 g) en forma de una masa sólida de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,15 (m, 2H), 7,13 (d, 1H),
6,92 (dd, 2H), 6,42 (dd, 2H)
(2) El 4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenol producido en el apartado (1) anterior en una cantidad de 3,81 g (0,019 moles) y 1,2-dibromoetano (4,83 ml, 0,056 moles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (70 ml) y, después de añadir carbonato de sodio (3,1 g), se realizó la agitación a 70ºC durante 1 hora. Después de eso, la solución de reacción se diluyó con agua y se alcalinizó a un pH de aproximadamente 9 con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente, purificando el residuo después de eso sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 3:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto final se combinaron para producir el compuesto final 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-bromoetano (1,7 g) en forma de una masa sólida de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,18 (m, 2H), 7,13 (m, 3H),
6,36 (dd, 2H), 4,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
3,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H)
(3) Se disolvieron 3,4-dimetoxi-N-metiletilamina (0,852 ml, 4,6 mmoles) y 0,72 g (2,3 mmoles) del 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-bromoetano producido en el apartado (2) anterior en un sistema disolvente 1:2 de etanol y acetonitrilo, seguido de calentamiento a la temperatura de reflujo durante 15 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó a un pH de aproximadamente 9 con una solución acuosa de carbonato de sodio, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo metanol (10%). Las fracciones que contenían el producto final se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,72 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,18 (m, 2H), 7,08 (m, 3H),
6,72 (m, 3H), 6,32 (dd, 2H),
4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
2,69 (m, 4H), 2,37 (s, 3H)
(4) Una porción del 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (3) anterior se disolvió en 50 ml de un sistema disolvente 1:1 de acetato de etilo y metanol y se añadió lentamente Pd/C al 10% (0,15 g) a la solución, que después de eso se agitó a temperaturas normales durante 10 minutos según se inyectaba gas hidrógeno. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el producto filtrado se evaporó, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo metanol (10%). Las fracciones que contenían el producto final se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-amino-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,49 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,01 (dd, 2H), 6,86 (d, 1H),
6,70 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,25 (dd, 2H),
3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (m, 2H),
2,69 (m, 6H), 2,33 (s, 3H)
(5) Se disolvió el 1-[4-amino-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano según era producido en el apartado (4) anterior en una cantidad de 0,5 g (1,27 mmoles) en piridina (20 ml) y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml) a 0ºC. Después de eso, la mezcla de reacción se agitó a temperaturas normales durante 5 horas y, después de eso, se añadió etanol y se evaporó la piridina, añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% al residuo para alcalinizarla a un pH de aproximadamente 10, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces y se secó con sulfato de magnesio, seguido de evaporación, purificando el residuo sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 15:1 de metanol y cloroformo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto final se combinaron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,4 g) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,20 (d, 1H), 7,12 (m, 1H),
7,04 (dd, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,77 (m, 1H),
6,70 (m, 2H), 6,28 (m, 2H),
4,05 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 3,00 (s, 3H),
2,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,67 (m, 4H),
2,35 (s, 3H)
(6) El 1-[4-metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (5) anterior en una cantidad de 0,4 g (0,85 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y, después de eso, se inyectó HCl en estado gaseoso (ácido sulfúrico + cloruro de amonio) con agitación, formándose de ese modo un precipitado. Cuando no se formaba más precipitado, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,45 g) en forma de una masa sólida de color amarillo.
p.f.: 88,6ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,61 (s, 1H, NHSO_{2}CH_{3}),
7,40 (s, 1H, ArH),
7,28 (d, J = 9,4 Hz, 1H, ArH),
6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH),
6,81 (m, 5H, ArH + pirrolH), 6,22 (s, 2H, ArH),
4,52 (d ancho, 2H, NCH_{2}CH_{2}O),
3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}),
3,58 (ancho, 1H, NCHCH_{2}O),
3,25 (ancho, 2H, CH_{2}NCH_{3}),
3,11 (m, 3H, CH_{2}CH_{2}NCH_{3}+NCHCH_{2}O),
3,02 (s, 3H, NHSO_{2}CH_{3}),
2,73 (s, 3H, CH_{2}NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 3150 (NH), 1340 y 1180 (S=O)
EM: 474 (M^{+}+1)
Ejemplo 9 Producción de hidrocloruro de 1-(2-acetamido-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvió 2-amino-4-nitrofenol (10 g, 0,065 moles) en tetrahidrofurano (100 ml) y, después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota anhídrido acético (12,24 ml, 0,130 moles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eso, se añadió metanol (10 ml) a la mezcla de reacción, que después se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y, después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se diluyó con éter dietílico y se filtró. El disolvente se separó mediante filtración del producto filtrado y los sólidos resultantes se secaron para producir el compuesto final 2-acetamido-4-nitrofenol (12,21 g) en forma de una masa sólida de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,46 (s, 1H), 8,93 (d, J=2,8 Hz, 1H),
7,89 (dd, J = 2,9 Hz, 8,9 Hz, 1H),
7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H)
(2) Una porción (9,6 g, 0,049 moles) del 2-acetamido-4-nitrofenol producido en el apartado (1) anterior y carbonato de potasio (33,86 g, 0,245 moles) se disolvieron en dimetilformamida (100 ml), seguido de calentamiento a 70ºC, adición de dibromoetano (21 ml, 0,245 moles) y agitación durante 20 minutos. Después de eso, la solución de reacción se filtró para eliminar la materia insoluble y el disolvente se evaporó, diluyendo el residuo después de eso con bicarbonato de sodio y sometiéndolo a dos extracciones con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo resultante sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo n-hexano (50%) para producir el compuesto final 1-(2-acetamido-4-nitrofenoxi)-2-brometano (8,2 g) en forma de una masa sólida de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,98 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H),
7,89 (s ancho, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
4,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H),
3,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H)
(3) Una porción (440 mg, 1,46 mmoles) del 1-(2-acetamido-4-nitrofenoxi)-2-brometano producido en el apartado (2) anterior se disolvió en dimetilformamida (5 ml) y, después de eso, se añadieron yoduro de potasio (275 mg, 1,608 mmoles) y 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletilamina (0,81 ml, 4,36 mmoles) a la solución, que se agitó a 70ºC durante 1,5 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó de la mezcla de reacción y el residuo se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua cuatro veces y se secó con sulfato de sodio, seguido de la evaporación del disolvente, purificando el residuo resultante sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloroformo conteniendo metanol (6%) para producir el compuesto final 1-(2-acetamido-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (590 ml) en forma de una sustancia de color amarillo parecida al caramelo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,54 (s, 1H), 7,93 (dd, J=2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H),
6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72-6,82 (m, 3H),
4,23 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H),
2,94 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,78 (s, 4H)
2,45 (s, 3H), 2,15 (s, 3H)
(4) El 1-(2-acetamido-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (3) anterior en una cantidad de 590 mg (1,41 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y, después de eso, se añadieron Pd/C al 10% (100 mg) y metanol (15 ml) a la solución, que se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas en gas hidrógeno. Después de eso, la solución de reacción se filtró a través de Celite y la capa orgánica resultante se evaporó, después de eso se secó para producir el compuesto final 1-(2-acetamido-4-aminofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (530 mg) en forma de una espuma de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,11 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,3 Hz, 1H),
6,70-6,81 (m, 4H), 6,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
4,04 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H),
2,71-2,76 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,07 (s, 3H)
(5) Una porción del 1-(2-acetamido-4-aminofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (4) anterior se disolvió en piridina (5 ml) y, después de eso, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,21 ml, 2,63 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó de la mezcla de reacción y el residuo resultante se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó, purificando el residuo resultante sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloroformo conteniendo metanol (6%). El producto resultante se disolvió en metanol (10 ml) y el HCl según se generaba al añadir ácido sulfúrico concentrado a cloruro de amonio se hizo pasar a través de la solución resultante. Después de eso, el disolvente se evaporó mediante secado para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(2-acetamido-4-metanosulfonamido-fenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (420 mg) en forma de una sustancia espumosa de color marfil.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 9,60 (s ancho, 1H, NH),
9,44 (s, 1H, -NH-CO-), 8,32 (s, 1H, -NHSO_{2}-),
7,93 (s, 1H, ArH), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1H, ArH),
6,89-6,96 (m, 3H, ArH),
6,80 (d, J=8,2 Hz, 1H, ArH),
4,36 (s ancho, 2H, -CHO-), 3,74 (s, 3H, CHO-),
3,72 (s, 3H, CH_{3}-O-), 3,17 (s, 3H, -SO_{2}CH_{3}),
3,04-3,06 (m, 2H), 2,90 (s, 7H),
2,09 (s, 3H, CH_{3}-CO-)
IR (KBr, cm^{-1}): 1690 (-NCO-), 1155 (SO_{2})
EM: 466 (M^{+})
Ejemplo 10 Producción de hidrocloruro de 1-(2-amino-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se calentó 1-(2-acetamido-4-metanosulfonilamido-fenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (1 g, 2,2 mmoles) en HCl 3 N (10 ml) a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de eso la mezcla de reacción se neutralizó a un pH de 6-7 con una solución de hidróxido de sodio al 10%, seguido de extracción con acetato de etilo; el extracto orgánico se secó después con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloroformo conteniendo metanol (5%-10%) para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(2-amino-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,79 g).
p.f.: 226-228ºC
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH),
7,2-7,8 (m, 2H, ArH),
6,9 (d, J = 1,6 Hz, 1H, ArH),
6,8-6,7 (m, 2H, ArH),
4,45 (t, 2H, J = 4,5 Hz, CH_{2}-O),
3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,71 (s, 3H, OCH_{3}),
3,41 (s, 2H, N-CH_{2}),
3,06 (t, J = 8,5 Hz, 2H, Ar-CH_{2}),
2,93 (s, 3H, N-CH_{3}), 2,87 (s, 3H, SO_{2}CH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1160, 1340 (S=O)
EM: 424 (M^{+}+1)
Ejemplo 11 Producción de hidrocloruro de 1-(2-bromo-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se añadió 4-nitrofenol (5 g, 35,9 mmoles) a ácido acético (20 ml) y a la mezcla, se añadió lentamente una solución de una mezcla de bromo (0,93 ml, 18 mmoles) y ácido acético (5 ml) a 85ºC. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 horas y, después de eso, se añadió a agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 7:3:1 de ciclohexano, acetato de etilo y metanol como eluyente para producir el compuesto final 2-bromo-4-nitrofenol (6,7 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, 1H),
7,12 (d, 1H)
(2) Una porción (2,3 g, 10,6 mmoles) del 2-bromo-4-nitrofenol producido en el apartado (1) anterior y 1,2-dibromoetano (7,9 g, 42,1 mmoles) se añadieron a N,N-dimetilformamida (20 ml); a la mezcla, se añadió carbonato de potasio (1,6 g), seguido de agitación a 80-85ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua (100 ml) y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo, seguido del secado del extracto con sulfato de magnesio y concentración. El residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 10:3:1 de n-hexano, éter etílico y acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto final 1-(2-bromo-4-nitrofenoxi-2-bromoetano (2,14 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 1H), 8,21 (d, 1H),
6,96 (d, 1), 4,42 (m, 2H), 3,71 (m, 2H)
(3) Una porción (1,19 g, 3,66 mmoles) del 1-(2-bromo-4-nitrofenoxi-2-bromoetano producido en el apartado (2) anterior y 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletilamina (1,35 ml, 7,32 mmoles) se añadieron a 20 ml de un sistema disolvente 2:1 de acetonitrilo y etanol y se sometió a reflujo durante 8 horas, seguido de concentración. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se sometió a extracción con acetato de etilo; el extracto se secó con sulfato de magnesio y después de eso se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna utilizando un sistema disolvente 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente para producir el compuesto final 1-(2-bromo-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (1,5 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 1H),
8,19 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 6,8 (d, 1H),
6,74 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,77 (s, 4H),
2,58 (s, 3H)
(4) Una porción (1,25 g, 2,73 mmoles) del 1-(2-bromo-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (3) anterior se añadió lentamente a ácido clorhídrico (50 ml) concentrado refrigerado, seguido de adición de cloruro de estaño (II) (2,1 g), agitación a 50ºC durante 1 hora y posterior refrigeración. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo y se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de potasio, seguido de extracción con cloroformo y secado con sulfato de magnesio; la posterior concentración produjo el compuesto final 1-(2-bromo-4-aminofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (1 g).
(5) El 1-(2-bromo-4-aminofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (4) anterior en una cantidad de 1,1 g (2,69 mmoles) se disolvió en piridina (15 ml) y a la solución se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,62 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y, después de eso, se añadió a agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto se secó son sulfato de magnesio y se concentró, siendo tratado el residuo después de eso utilizando un sistema disolvente 7:3:1 de cloroformo, acetato de etilo y metanol como eluyente para producir una sustancia oleosa (0,56 g). El producto se disolvió en metanol (20 ml), se enfrió a 0ºC y se agitó durante 20 minutos tras la adición de una solución (2,3 ml) de HCl 1 M en éter etílico. La mezcla se concentró a la temperatura ambiente a vacío para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(2-bromo-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,57 g).
p.f.: 59-65ºC (espuma).
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 7,53 (s, 1H, ArH),
7,29 (d, 1H, J = 2,6 Hz, 1H, ArH),
7,15 (d, 1H, J = 8,9 Hz, 1H, ArH),
6,94 (m, 3H, ArH),
4,47 (t, J = 4,8 Hz, 2H, OCH_{2}),
3,84 (s, 3H, OCH_{3}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}),
3,76 (t, 2H, N(CH_{3})-CH_{2}CH_{2}O),
3,6 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}),
3,13 (m, 5H, CH_{3}SO_{2}NH, ArCH_{2}),
2,92 (s, 3H, NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1160, 1330 (S=O), 3420 (NH)
EM: 489 (M^{+} + 1)
Ejemplo 12 Producción de 1-[2-(N,N-dimetilamino)-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) El 2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etanol producido en el Ejemplo 4-(1) en una cantidad de 2 g (8,36 mmoles) se añadió a cloruro de metileno (20 ml) y se añadió cloruro de tionilo (0,91 ml, 12,54 mmoles) lentamente gota a gota a la temperatura ambiente, seguido de agitación durante 24 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se sometió a extracción con cloruro de metileno y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de secado con sulfato de magnesio anhidro y evaporación del disolvente para producir el compuesto final 1-cloro-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (2,15 g)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,85 (c, 1H), 6,75 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,61 (t, 2H),
2,81 (t, 2H), 2,71 (m, 4H), 2,39 (s, 3H)
(2) Una porción (1 g, 3,88 mmoles) del 1-cloro-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano producido en el apartado (1) anterior, 2-(N,N-dimetilamino)-4-nitrofenol (0,598 g, 3,88 mmoles) y carbonato de potasio (0,536 g, 3,88 mmoles) se calentaron en dimetilformamida (10 ml) a 80ºC durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se sometió a extracción con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio anhidro, seguido de la evaporación del disolvente. El residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, cloroformo conteniendo metanol (5%) para producir el compuesto del título 1-[2-(N,N-dimetilamino)-4-nitrofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,87 g) en forma de una espuma.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,85 (c, 1H), 7,65 (d, 1H),
6,75 (d, 1H), 6,65 (m, 3H), 4,2 (t, 2H),
3,75 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 2,9 (t, 2H),
2,7 (m, 10H), 2,45 (s, 3H)
IR (KBr, cm^{-1}): 1520, 1335 (NO_{2})
EM: 404 (M^{+} + 1)
Los siguientes compuestos fueron producidos como en los Ejemplos 1-12 descritos antes.
\newpage
(1) Hidrocloruro de 1-(2-fluoro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (sustancia espumosa)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 1H, ArH), 6,9 (m, 2H, ArH),
6,75 (m, 3H, ArH), 4,55 (s ancho, 2H, CH_{2}-O),
3,85 (s, 6H, OCH_{3}X2),
3,6-3,1 (m, 6H, Ar-CH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-O),
2,95 (s, 6H, -CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}-+SO_{2}CH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1160, 1340 (S=O)
EM:166 (M^{+} -260), 260 (M^{+} + 166)
(2) Hidrocloruro de 1-(2-ciano-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
p.f.: 75,8-78,2ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 9,85 (s, 1H, NHSO_{2}CH_{3}),
7,53 (m, 2H, ArH), 7,34 (m, 1H, ArH),
6,90 (m, 2H, ArH),
6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH),
4,58 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}O),
3,75 (s, 3H, CH_{3}O), 3,73 (s, 3H, CH_{3}O),
3,59 (m ancho, 2H, NCH_{2}CH_{2}O),
2,94 (s, 3H, CH_{2}NCH_{3})
IR(KBr, cm^{-1}): 3440 (NH), 2230 (C\equivN)
EM: 282 (M^{+} -151), 208 (M^{+} -225), 165 (M^{+} 268)
(3) Hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamido-2-metilfenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (sustancia espumosa)
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 7,09-7,12 (m, 2H, ArH),
6,6-6,98 (m, 4H, ArH),
4,39 (t, J = 4,75 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}O),
3,81 (s, 6H, OCH_{3}X2),
3,72 (s ancho, 2H, NCH_{2}CH_{2}),
3,53 (s ancho, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N),
3,09 (m, 5H, SO_{2}CH_{3}+ArCH_{2}CH_{2}N),
2,89 (s, 3H, NCH_{3}),
2,22 (s, 3H, ArCH_{3})
IR(KBr, cm^{-1}): 3430 (NH), 1155 (S=O)
EM: 423 (M^{+})
(4) 1-(4-Metanosulfonamido-2-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil-N-metilamino]etano
p.f.: 108-110ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 9,78 (s ancho, 1H, SO_{2}NH),
7,69 (s, 1H, ArH), 7,46 (d, J=9,0 Hz, 1H, ArH),
7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH),
6,81 (s ancho, 2H, ArH),
6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH),
4,20 (t, J = 5,3 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}-O),
3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 3,71 (s, 3H, OCH_{3}),
3,00 (s, 3H, SO_{2}-CH_{3}),
2,80 (t, J = 5,3 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}O),
2,63 (s, 4H, Ar-CH_{2}CH_{2}N), 2,31 (s, 3H, NCH_{3})
IR (KBr,cm^{-1}): 3270 (NH), 1160 (S=O)
EM: 453 (M^{+})
(5) 1-(2,6-Dimeti1-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[(N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (sustancia espumosa)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,9 (s, 2H, ArH),
6,75 (m, 3H, ArH), 4,21 (m, 2H, OCH_{2}),
3,83 (s, 3H, OCH_{3}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}),
3,6-3,05 (m, 9H, Ar-CH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}CH_{2}-O),
2,95 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}), 2,25 (s, 6H, Ar-CH_{3}X2)
IR(KBr, cm^{-1}): 1150, 1320 (S=O)
EM: 438 (M^{+} + 1)
(6) 1-(2,6-Diyodo-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 7,65 (s, 2H, ArH),
6,83 (m, 3H, ArH), 4,27 (t, 2H, OCH_{2}),
3,72 (m, 8H, CH_{3}O+NCH_{2}CH_{2}O),
3,01-3,08 (m, 7H, CH_{3}SO_{2}NH, N(CH_{3})-CH_{2}CH_{2}Ar),
2,89 (s, 3H, NHCH_{3})
IR (KBr,cm^{-1}): 1160, 1320 (S=O)
EM: 509 (M^{+} -151)
(7) Hidrocloruro de 1-(2-cloro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenetil)-N-metilamino]etano (sustancia espumosa)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,02 (s, 1H -NHSO_{2}-),
7,67 (s, 1H, ArH),
7,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H, ArH),
7,18 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H, ArH),
7,14 (s, 1H, ArH), 6,85 (d, J=8,7 Hz, 1H, ArH),
4,62-4,67 (m, 2H, -CH_{2}O-Ar-),
4,01 (s, 3H, CH_{3}O-Ar), 3,95 (s, 3H, CH_{3}O-Ar),
3,47-3,66 (m, 6H, -CH_{2}CH_{2}-N-CH_{2}-),
3,17 (s, 3H, -SO_{2}CH_{3}),
2,99 (s, 3H, >N-CH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1530 (NO2), 1160 (SO_{2})
EM: 488 (M^{+})
(8) Hidrocloruro de 1-(2-fluoro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropilamino]etano
p.f.: 80-84ºC
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 7,06-6,76 (m, 6H, ArH),
4,31 (t, 2H, >NCH_{2}CH_{2}-O-),
3,81 (m, 1H, >N-CH(CH_{3})_{2}), 3,70 (s, 6H, CH_{3}OX2),
3,56 (s ancho, 2H, >NCH_{2}CH_{2}-O-),
3,41 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}N<),
2,99 (t, 2H, -CH_{2}CH_{2}-N<),
2,86 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH-),
1,31 (d, 6H, CH_{3}-CH(CH_{3})-)
IR(KBr, cm^{-1}): 1480, 2640 (\equivNH^{+})
EM: 455 (M^{+}+1)
(9) Hidrocloruro de 1-(2-nitro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropilamino]etano
p.f.: 108ºC (descomp.)
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 8,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H, ArH),
7,78 (dd, J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H, ArH)
7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH),
7,14-7,04 (m, 3H, ArH),
4,68 (t, 2H, >N-CH_{2}CH_{2}O-),
4,25 (m, 1H, >N-CH<), 4,02 (t, 2H,
>NCH_{2}CH_{2}O-),
3,97 (s, 6H, CH_{3}OX2), 3,76 (t, 2H, -CH_{2}CH_{2}N<),
3,28 (t, 2H, -CH_{2}CH_{2}N<),
3,24 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}-NH-),
1,65 (m, 6H, CH_{3}-CH(CH_{3})-)
IR (KBr, cm^{-1}): 1480 i 2680 (\equivN^{+}H), 1160 (S=O), 1540 (NO2)
EM: 482 (M^{+} + 1)
(10) Hidrocloruro de 1-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-2-(N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (sustancia espumosa)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,1 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH),
8,0 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH),
7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H, ArH),
6,75 (m, 3H, ArH), 4,8 (d ancho, d, 2H, O-CH_{2}),
3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}),
3,75-3,15 (m, 6H, Ar-CH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}CH_{2}-O),
2,95 (s, 3H, -N(CH_{3})-CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 1290, 1520 (N=O)
EM: 378 (M^{+})
(11) Hidrocloruro de 1-(2-ciano-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
p.f.: 182,9-183,6ºC
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 8,76 (s, 1H, ArH),
8,56 (m, 1H, ArH),
7,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H, ArH),
6,90 (m, 2H, ArH), 6,82 (m, 1H, ArH),
4,78 (t, J = 4,5 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}O),
3,75 (s, 3H, CH_{3}O), 3,73 (s, 3H, CH_{3}O),
3,6 (m, 2H, CH_{3}NCH_{2}CH_{2}O),
3,41 (m, 2H, CH_{2}NCH_{3}),
3,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}NCH_{3}),
2,96 (s, 3H, NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 2240 (C\equivN)
EM: 385 (M^{+})
(12) Hidrocloruro de 1-(2-fluoro-4-cianofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
p.f.: 151-152ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,3 (m, 2H, ArH), 6,9 (m, 1H, ArH),
6,7 (m, 3H, ArH),
4,1 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH_{2}-O),
3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}),
2,8 (t, J = 5,5 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}O),
2,66 (m, 4H, ArCH_{2}CH_{2}N), 2,35 (s, 3H, N-CH_{3})
IR(KBr, cm^{-1}): 2130 (C\equivN)
EM: 359 (M^{+} + 1)
(13) Hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamidofenil)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (sustancia espumosa)
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 10,43 (s ancho, 1H, N^{+}H),
9,74 (s, 1H, NHSO_{2}),
7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH),
7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH),
6,92 (s ancho, 2H, ArH),
6,80 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH),
3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 3,24-
3,36 (m, 4H+H_{2}O, CH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}CH_{2}), 2,95
(s ancho, 7H, SO_{2}CH_{3}+ArCH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{2}CH_{2}Ar),
2,88 (s, 3H, NCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 3430 (NH), 1155 (S=0)
EM: 241 (M^{+} -151), 151 (M^{+} -241), 208 (M^{+} -184),
184 (M^{+} -208)
(14) Hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-etilamino]etano
p.f.: 54-56ºC
RMN H^{1} (CD_{3}OD): \delta 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H, ArH),
7,0 (d, J = 6,9 Hz, 2H, ArH),
6,93-6,86 (m, 3H, ArH),
4,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}O-Ar),
3,81 (s, 6H, ArOCH_{3}X2),
3,68 (t, 2H, N-CH_{2}CH_{2}O-),
3,43-3,48 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}N-Ar),
3,06 (t, 2H, N-CH_{2}CH_{3}), 2,9 (s, 3H, SO_{2}-CH_{3}),
1,42 (t, 3H, N-CH_{2}CH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 1240-1260 (CH_{3}-O-Ar)
EM: 423 (M^{+})
(15) 1-[[(4-Metanosulfonamidofenoxi)etil]-N-metilamino]-2-[N-(3,4-dimetoxibenzoil)amino]etano
p.f.: 90-96ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH),
7,29-7,15 (m, 3H, ArH),
6,95 (s ancho, 1H, -CONH-),
6,85-6,77 (m, 3H, ArH),
4,07 (t, J = 5,2 Hz, >NCH_{2}CH_{2}O-),
3,92 (s, 3H, CH_{3}O-), 3,90 (s, 3H ,CH_{3}O-),
3,56 (m, 2H, -CONHCH_{2}CH_{2}N<),
2,95 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH-),
2,89 (t, 2H, J = 5,2 Hz, >NCH_{2}CH_{2}-),
2,74 (t, J = 5,8 Hz, -CONHCH_{2}CH_{2}-N<)
2,43 (s, 3H, CH_{3}-N<)
IR (KBr, cm^{-1}): 1640 (amida)
EM: 452 (M^{+} + 1)
Ejemplo 14
Los siguientes compuestos (1)-(14) fueron producidos como en los Ejemplos 1-12 descritos antes.
(1) Dihidrocloruro de 1-[2-(N,N-Dimetilamino)-4-metanosulfonamidofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
EM: 452 (M^{+} + 1)
(2) Hidrocloruro de 1-(2-hidroxi-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
p.f.: 187-197ºC
(3) Hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamido-2-metanosulfoniloxifenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
EM: 503 (M^{+})
(4) Hidrocloruro de 1-(2,6-dimetil-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropilamino]etano
(5) N-Meti1-N-[2-(3,4-dimetoxianilino)etil]-4-[(metilsulfonil)amino]benzensulfonamida
p.f.: 53-55ºC
(6) Hidrocloruro de 1-(2-aceti1-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
EM: 452 (M + 1)
(7) Hidrocloruro de 1-(3-fluoro-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
p.f.: 82,4ºC (descomp.)
(8) 1-(2,6-Diyodo-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropilamino]etano
EM: 689 (M^{+} + 1)
(9) Hidrocloruro de N-(3,4-dimetoxifenil)-4-metanosulfonamidofenetilamina
EM: 350 (M^{+})
(10) 1-(Metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-fenilamino]etano
EM: 470 (M^{+})
(11) Hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonamido-3-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
EM: 454 (M^{+} + 1)
(12) Hidrocloruro de 1-(2-yodo-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(13) 1-(4-Metanosulfonamido-2-metoxi)fenoxi-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
EM: 288 (M^{+}-150), 150 (M^{+}-288)
(14) Hidrocloruro de 1-(4-metanosulfonilamidoanilino)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
EM: 407 (M^{+} + 1)
Ejemplo 15 Producción de hidrocloruro de 1-[4-(metanosulfonilamido-2-(N-2'-tiazolil)aminofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvieron 2-amino-4-nitrofenol (10 g, 64,9 mmoles) y 2-bromotiazol (5,75 ml, 64,9 mmoles) en DMF (20 ml) y después de eso la solución se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se sometió a extracción con cloruro de metileno (300 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 4-nitro-2-(2'-tiazolil)aminofenol (2,0 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 9,92 (s, 1H),
9,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H),
7,79 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,9 Hz, 1H),
7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,97-7,00 (m, 2H)
(2) Se disolvió 4-nitro-2-(2'-tiazolil)aminofenol (1,8 g, 7,59 mmoles) en THF (50 ml) y se añadió gota a gota anhídrido acético (5 ml), seguido de agitación primero a la temperatura ambiente durante 1 hora, después a 50ºC durante 3 horas. Se añadió metanol (50 ml) a la solución de reacción, que se agitó durante 30 minutos, seguido de concentración a vacío, dilución con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y extracción con cloroformo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se recristalizó en éter dietílico para producir el compuesto final [4-nitro-2-[(N-2'-tiazolil)acetamido]fenil]acetato (1,4 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,43 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,7 Hz, 1H),
8,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
7,38 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H),
2,10 (s, 3H)
(3) Se disolvieron [4-nitro-2-[N-2'-tiazolil)acetamido]-fenil]acetato (1,4 g, 4,36 mmoles) y carbonato de potasio (3,01 g, 21,8 mmoles) en DMF (20 ml) y la solución se calentó a 70ºC; después de añadir dibromoetano (1,88 ml, 21,8 mmoles) gota a gota, la solución se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y se sometió a extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica extraída se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto final 2-bromo-1-[4-nitro-2-(N-2'-tiazolil)-acetamidofenoxi]etano (0,7 g).
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,42 (dd, J_{1} = 9,2 Hz, J_{2} = 2,7 Hz, 1H),
8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
7,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H),
7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
4,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
3,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
2,12 (s, 3H)
(4) Se disolvieron 2-bromo-1-[4-nitro-2-(N-2'-tiazolil)acetamidofenoxi]etano (0,53 g, 1,372 mmoles) y 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletilamina (0,76 ml, 4,117 mmoles) en un sistema disolvente 2:1 (15 ml) de acetonitrilo y etanol y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 7 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío, purificando el residuo resultante sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 30:1 de cloroformo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-nitro-2-(N-2'-tiazolil)acetamidofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,7 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,40 (dd, J_{1} = 9,2 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,34 (d, J = 3,5 Hz, 1H),
7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,68-6,69 (m, 2H),
4,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 2,69-2,72 (m, 2H),
2,55-2,63 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)
(5) Se disolvió 1-[4-nitro-2-(N-2'-tiazolil)-acetamidofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,7 g, 1,398 mmoles) en acetato de etilo y se añadió Pd/C al 5% (0,3 g), seguido de inyección de gas hidrógeno y agitación a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, se llevó a cabo la filtración utilizando Celite y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 45:1 de cloroformo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-amino-2-(N-2'-tiazolil)aminofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,48 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,66 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H),
6,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72-6,76 (m, 3H),
6,59 (d, J = 3,7 Hz, 1H),
6,24 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 2,7 Hz, 1H),
4,03 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,83 (s, 3H), 2,73-2,83 (m, 6H),
2,44 (s, 3H)
(6) Se disolvió 1-[4-amino-2-(N-2'-tiazolil)aminofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (60 mg, 0,14 mmoles) en piridina (2 ml) y, después de eso, la solución se enfrió a 0ºC y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora según se añadía lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (24 mg, 0,21 mmoles); el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con 5 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica extraída se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 30:1 de cloroformo y metanol. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir un aceite incoloro, que se disolvió en metanol; después de hacer pasar gas cloruro de hidrógeno durante 2 minutos, el disolvente se evaporó a vacío para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-[4-(metanosulfonilamido-2-(N-2'-tiazolil)aminofenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (65 mg).
p.f.: 130,4-132,6ºC
\newpage
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): \delta 11,02 (s ancho, 1H, HCl),
10,15 (s ancho, 1H, NH-tiazol),
9,46 (s, 1H, NHSO_{2}CH_{3}),
8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH),
7,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H, (H)tiazol),
7,05 (d, 1H, ArH),
6,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H, (H)tiazol)),
6,88-6,79 (m, 4H, ArH),
4,38 (t, 2H, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O), 3,71 (s, 3H, CH_{3}O),
3,71 (s, 3H, CH_{3}O),
3,60 (t, 2H, ArCH_{3}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,23 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,08 (t, 2H, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
2,92 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,88 (d, J = 3,1 Hz, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3420 (NH), 2960 (\equivN^{+}H), 1330 y 1160 (S=O)
Ejemplo 16 Producción de 1-[4-(metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(4-metanosulfonamidofenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvieron 2-amino-4-nitrofenol (5 g, 32,0 mmoles) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (5,03 ml, 38,4 mmoles) en ácido acético glacial (100 ml), seguido de agitación a la temperatura de reflujo durante 10 minutos. Después del posterior enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se neutralizó con una solución acuosa de carbonato de sodio, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Las capas de disolvente orgánico se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó; después de eso, el residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 2:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente; las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenol (3,81 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,10-8,20 (m, 2H), 7,13 (d, 1H),
6,92 (dd, 2H), 6,42 (dd, 2H)
(2) Se disolvieron 4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenol (2,3 g, 112,6 mmoles) y dibromoetano (29,1 ml, 337,8 mmoles) en DMF (200 ml) y, después de añadir K_{2}CO_{3} (18,68 g), la solución se agitó a 70ºC durante 1 hora. Después de eso, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% a la solución de reacción para alcalinizarla a un pH de aproximadamente 10, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Las capas de disolvente orgánico se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio, seguido de la evaporación del disolvente. El residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 3:1 de n-hexano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para rendir el producto final 4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi-2-bromoetano (15,8 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,13-8,23 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 3H),
6,36 (dd, 2H), 4,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
3,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H)
(3) Se disolvieron 4-nitrofenetil-N-metilamina (0,81 g, 4,5 mmoles) y 4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi-2-bromoetano (0,7 g, 2,25 mmoles) en un sistema disolvente 1:2 de etanol y acetonitrilo y la solución se calentó a la temperatura de reflujo durante 15 horas. Después de eso, el disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua; la capa acuosa se alcalinizó a un pH de aproximadamente 9 con una solución acuosa de carbonato de sodio, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Las capas de disolvente orgánico se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi-2-[N-(4-nitrofenetil)-N-metilamino]etano (0,71 g) en forma de un aceite de color pardo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,10-8,19 (m, 4H), 7,25-7,35 (m, 2H),
7,00-7,15 (m, 3H), 6,33 (dd, 2H), 4,16 (t, 2H),
2,78-2,98 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,39 (s, 3H)
(4) Se disolvieron 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi-2-[N-(4-nitrofenetil)-N-metilamino]etano (0,71 g, 1,73 mmoles) en 80 ml de un sistema disolvente de acetato de etilo y metanol y, después de añadir lentamente Pd/C al 10% (0,2 g), la solución se agitó a una temperatura normal durante 3 horas según se inyectaba gas hidrógeno. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el producto filtrado se evaporó para producir el compuesto 1-[4-amino-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(4-aminofenetil)-N-metilamino]etano (0,6 g) en forma de un aceite de color pardo oscuro. El compuesto se disolvió en piridina (30 ml) y después de eso, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,344 ml, 4,45 mmoles). Después de eso, la mezcla se agitó a una temperatura normal durante 20 horas y se añadió etanol; la piridina disolvente se evaporó a vacío y el residuo resultante se añadió a una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó con sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando, como eluyente, acetato de etilo conteniendo metanol al 5%. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título 1-[4-(metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(4-metanosulfonamidofenetil)-N-metilamino]etano (0,43 g) en forma de una sustancia de color amarillo claro.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,22-6,95 (m, 7H, ArH),
7,03 (dd, 2H, pirrol(H)),
6,29 (dd, 2H, pirrol(H)),
4,02 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,05 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH), 2,98 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,82 (t, J = 5,5 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
2,58-2,79 (m, 4H, CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}-Ar),
2,38 (s, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3240 (NH), 1330 y 1160 (S=O)
Ejemplo 17 Producción de hidrocloruro de 1-[4-(metanosulfonamido-2-[(N-2'-tiazolil)amido]fenoxi]-2-[N-metil-N-(4-metanosulfonamidofenetil)amino]etano
(1) Se disolvieron 4-[2-(metilamino)etil]-metanosulfonanilida (0,55 g, 2,59 mmoles) y 2-bromo-[4-nitro-2-[(N-2'-tiazolil)acetamido]fenoxi]etano (0,5 g, 1,29 mmoles) en 20 ml de un sistema disolvente 2:1 de acetonitrilo y etanol y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 7 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-nitro-2-[N-2'-tiazolil)acetamido]fenoxi]-2-[N-metil-N-(4-metanosulfonamidofenetil)amino]etano (0,32 g) en forma de una masa sólida de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,43 (dd, J_{1} = 9,8 Hz, J_{2} = 2,8 Hz, 1H),
8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,04-7,23 (m, 5H),
7,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,10-4,22 (m, 2H),
3,02 (s, 3H), 2,56-2,73 (m, 6H), 2,22 (s, 3H),
2,13 (s, 3H)
(2) Se disolvió 1-[4-nitro-2-[N-2'-tiazolil)acetamido]fenoxi]-2-[N-metil-N-(4-metanosulfonamidofenetil)amino]etano
(0,32 g, 0,60 mmoles) en 20 ml de un sistema disolvente de acetato de etilo y metanol; después de eso, se añadió Pd/C al 10% (0,16 g) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora inyectando gas hidrógeno. Después de eso, la solución se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó; el residuo resultante (0,3 g) se disolvió en piridina (20 ml) y, después de eso, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,39 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas; después de eso, se añadió agua y la extracción se efectuó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-metanosulfonamido-2-[N-2'-tiazolil)amido]fenoxi]-2-[N-metil-N-(4-metanosulfonamidofenetil)amino]etano (0,15 g).
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
7,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,02 (d, 2H),
7,10 (d, 2H), 6,89-6,99 (m, 2H),
6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
4,09 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 1H),
2,97 (s, 1H), 2,82-2,86 (m, 6H), 2,47 (s, 3H),
(3) Se disolvió 1-[4-metanosulfonamido-2-[N-2'-tiazolil)amido]fenoxi]-2-[N-metil-N-(4-metanosulfonamidofenetil)amino]etano (40 mg, 0,07 mmoles) en metanol absoluto (15 ml) y, después de eso, se añadió una solución de HCl 1 N (0,15 ml) saturada con éter etílico a 0ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos; tras la concentración, se produjo el compuesto del título hidrocloruro de 1-[4-(metanosulfonilamido-2-[(N-2'-tiazolil)amido]fenoxi]-2-[N-metil-N-(4-metanosulfonamidofenetil)amino]etano (40 mg).
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,57 (s, 1H, ArH),
7,28 (s ancho, 1H, tiazol(H)),
7,09-7,20 (m, 6H, ArH),
6,95 (s, 1H, tiazol(H)),
4,40 (s ancho, 2H, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,62 (s ancho, 2H, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,38 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,04 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,93 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,88 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,84 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3150 (NH), 2950 (\equivN^{+}H), 1330 y 1160 (S=O)
EM: 540 (M+)
Ejemplo 18 Producción de hidrocloruro de 1-[4-(metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-metil-N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropilamino]etano
(1) Se disolvieron 3,4-dimetoxifenetilmetanosulfonato (3 g, 12,0 mmoles) e isopropilamina (9,8 ml, 120 mmoles) en metanol (10 ml) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 horas para efectuar la evaporación; tras la neutralización con una solución acuosa de NaOH 2 N, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó con sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 9:1 de cloroformo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-isopropiletilamina (2,4 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,65-6,80 (m, 3H), 4,59 (s ancho, 1H),
3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,85-3,07 (m, 4H),
2,82 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
(2) Se disolvieron 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-isopropiletilamina (2,4 g, 11 mmoles) y 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-bromoetano (3,04 g, 10 mmoles) en DMF y, después de eso, se añadieron yoduro de potasio (1,61 g, 11 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (1,5 g, 10 mmoles) y la mezcla se agitó a 80-90ºC durante 1 hora; después de eso se añadió agua con hielo y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 7:3:1 de ciclohexano, acetato de etilo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropiletilamino]etano (0,9 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,15-8,23 (m, 2H), 7,10 (dd, 2H),
7,01 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,67-6,75 (m, 2H),
6,34 (dd, 2H), 4,0 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 1H),
2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,64-2,74 (m, 4H),
1,03 (d, J = 6,5 Hz, 6H)
(3) Se disolvió 1-[4-nitro-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropiletilamino]etano (0,9 g, 1,98 mmoles) en 50 ml de un sistema disolvente de acetato de etilo y metanol; siguiente a Pd/C al 10% (0,4 g), la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora según se introducía gas hidrógeno. Después de eso, la solución de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó; el residuo resultante (0,7 g) se disolvió en piridina (20 ml) y, después de eso, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml, 2,5 mmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas; después de eso, se añadió agua y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 7:3:1 de ciclohexano, acetato de etilo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó; el residuo se disolvió en metanol (10 ml); después de enfriar a 0ºC, se añadió una solución de HCl 1 N (0,15 ml) saturada con éter etílico y la mezcla se agitó durante 20 minutos para efectuar la evaporación y para producir de ese modo el compuesto del título hidrocloruro de 1-[4-(metanosulfonamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-metil-N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-isopropilamino]etano (0,28 g).
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,37-7,21 (m, 3H, ArH),
6,94 (dd, 2H, pirrol(H)),
6,92-6,78 (m, 3H, ArH),
6,21 (dd, 2H, pirrol(H)),
4,38 (t, 2H, NCH_{2}CH_{2}O), 3,83 (s, 3H, CH_{3}O),
3,82 (s, 3H, CH_{3}O),
3,70-3,81 (m, 3H, NCH_{2}CH_{2}O, NCH(CH_{3})_{2}),
3,55 (s ancho, 2H, ArCH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
2,97 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH)
2,95 (s ancho, 2H, ArCH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
1,31 (dd, 6H, (CH_{3})_{2}CH)
IR (KBr, cm^{-1}): 3320 (NH), 2970 (\equivN^{+}H), 1340 y 1160 (S=O)
Ejemplo 19 Producción de hidrocloruro de 1-(2-benciloxi-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
(1) Se disolvió 4-nitrocatecol (5 g, 32,2 mmoles) en DMF (50 ml); después de eso, se añadió carbonato de potasio (8,9 g, 64,5 mmoles) y con calentamiento a 70-75ºC, se añadió lentamente gota a gota bromoacetato de etilo (7,18 ml), seguido de agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró; después de concentrar a vacío, el producto filtrado se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 2:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final (2-hidroxi-4-nitrofenoxi)acetato de etilo (1,05 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H),
7,82 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,5 Hz, 1H),
7,01 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
4,78 (s, 2H), 4,33 (c, J = 7,1 Hz, 2H),
1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
(2) Se disolvieron (2-hidroxi-4-nitrofenoxi)acetato de etilo (1,05 g, 4,34 mmoles) y carbonato de potasio (2,40 g, 17,35 mmoles) en DMF (30 ml); después de eso, se añadió bromuro de bencilo (2,56 ml, 21,68 mmoles) gota a gota a la solución, que se agitó durante 1,5 horas calentando a 70ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), seguido de extracción con cloruro de metileno (300 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 4:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final (2-benciloxi-4-nitrofenoxi)acetato de etilo (0,85 g).
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,86 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 2,5 Hz, 1H),
7,36-7,52 (m, 5H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
5,25 (s, 2H), 4,82 (s, 2H),
4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H),
1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
(3) Se disolvió (2-benciloxi-4-nitrofenoxi)acetato de etilo (800 mg, 4,83 mmoles) en THF (50 ml); después de eso, se añadió borohidruro de sodio (457 mg, 12,1 mmoles) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo. A la misma temperatura, se añadió lentamente gota a gota metanol (5 ml) a lo largo de 30 minutos, seguido de agitación a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml), seguido de extracción con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 2-(2-benciloxi-4-nitrofenoxi)etanol (400 ml).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,84 (dd, J_{1} = 9,0 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H),
7,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H),
6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H),
4,14 (t, J = 4,5 Hz, 2H),
3,93 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 1H)
(4) Se disolvió 2-(2-benciloxi-4-nitrofenoxi)etanol (400 mg, 1,383 mmoles) en piridina (5 ml); después de enfriar a 0ºC, se añadió lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,22 ml, 2,76 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), seguido de extracción con cloroformo (100 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se disolvió en 15 ml de un sistema disolvente de etanol y acetonitrilo y, después de eso, se añadió 2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (0,765 ml, 4,148 mmoles), seguido de agitación a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y después de eso se evaporó el disolvente; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 1:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto final 1-(2-benciloxi-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (600 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,11 (dd, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 5H),
6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,73-6,78 (m, 3H),
5,19 (s, 2H), 4,23 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
2,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,68-2,83 (m, 4H),
2,47 (s, 3H)
(5) Se disolvió (2-benciloxi-4-nitrofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (600 mg, 1,286 mmoles) en etanol (16 ml); después de eso, se añadió lentamente gota a gota una solución acuosa (5 ml) de hidrogenosulfito de sodio (897 mg, 5,144 mmoles), seguido de agitación primero a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después a 50ºC durante 30 minutos. Los sólidos insolubles se separaron mediante filtración y el producto filtrado se evaporó, seguido de extracción con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se disolvió en piridina (5 ml), y después de eso, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 1,286 mmoles), seguido de agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), seguido de extracción con cloroformo (50 ml). La capa orgánica extraída se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó; el residuo resultante se purificó sometiéndolo a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un sistema disolvente 15:1 de acetato de etilo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó, después de hacer pasar gas HCl durante 2 minutos, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título hidrocloruro de 1-(2-benciloxi-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano (120 mg).
\newpage
RMN H^{1}(CDCl_{3}): \delta 12,41 (s, 1H, HCl), 7,32 (m, 5H, ArH),
7,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH),
6,85-6,72 (m, 5H, ArH), 5,00 (s, 2H, ArCH_{2}O),
4,47 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,84 (s, 3H, CH_{3}O), 3,82 (s, 3H, CH_{3}O),
3,50-3,12 (m, 6H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
2,93 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}),
2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3240 (NH), 2960 (\equivN^{+}H), 1340 y 1160 (S=O)
Ejemplo 20
Los siguientes compuestos (1)- (14) fueron producidos como en los Ejemplos 1-12 y 15-19 mostrados antes.
(1) Hidrocloruro de 1-[2-(N-metilamino)-4-(metanosulfonamido)fenoxi)-2-[2-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): 8 7,18-6,76 (m, 6H, ArH),
4,41 (t, J = 4,7 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,75 (s, 3H, CH_{3}O),
3,72 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,70 (s, 3H, CH_{3}O),
3,38 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,07 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,93 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,91 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}), 2,87 (s, 3H, CH_{3}NH)
IR(KBr,cm^{-1}): 2950 (\equivN^{+}N), 1330 y 1160 (S=O)
EM: 438 (MH^{+})
(2) Dihidrocloruro de 1-[2-Cloro-4-metanosulfonamido)-fenoxi]-2-[2-(4,5-dimetoxi-2-dimetilaminofenetil)-N-
metilamino]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,24-7,07 (m, 4H, ArH),
6.93 (s, 1H, ArH),
4,45 (t, J = 4,4 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,82 (s, 3H, CH_{3}O), 3,70 (s, 3H, CH_{3}O),
3,77 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O)
3,55 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,34 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,21 (s, 6H,(CH_{3})_{2}N),
3,11 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,34 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 2940 (\equivN^{+}H), 1330 y 1160 (S=O)
EM: 486 (MH^{+})
(3) Hidrocloruro de 2-hidroxi-1-[2-cloro-4-cianofenoxi]-3-[2-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino)propano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH),
7,72 (dd, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 2,0 Hz, 1H, ArH)
7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH),
6,96-6,87 (m, 3H, ArH),
4,44-4,52 (m, 1H, CH_{2}CH_{2}(OH)CH_{2}),
4,24 (s ancho, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH(OH)CH_{2}O),
3,86 (s, 3H, CH_{3}O), 3,83 (s, 3H, CH_{3}O),
3,62-3,33 (m, 6H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH(OH)CH_{2}O),
3,08 (s, 3H, CHN(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 2950 (\equivN^{+}H), 2240 (C\equivN)
EM: 405 (MH^{+})
(4) Dihidrocloruro de 1-[2-pirrolidino-4-(metanosulfonamido)fenoxi]-2-[2-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]
etano
RMN H^{1} (meOH-d_{4}): \delta 7,58 (s, 1H, ArH),
7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH),
7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH),
7,04-6,91 (m, 3H, ArH),
4,59 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,84 (s, 3H, CH_{3}O), 3,81 (s, 3H, CH_{3}O), 4,31-
3,37 (m, 8H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2},CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O,
pirrolidil(H)),
3,21 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,05 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
3,02 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,18-2,36 (m, 4H, pirrolidil(H))
IR (KBr, cm^{-1}): 3240 (NH), 2940 (\equivN^{+}H), 1335 y 1160 (S=O)
(5) Dihidrocloruro de 1-(2-piperidino-4-(metanosulfonamido)fenoxi)-2-[2-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]
etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH),
7,46 (dd, J_{1} = 8,9 Hz, J_{2} = 2,2 Hz, 1H, ArH),
7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH),
7,01-6,89 (m, 3H, ArH),
4,61 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,86 (s, 3H, CH_{3}O),
3,40 (m, 8H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O, piperidinil(H)),
3,23 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,05 (s, 3H CH_{3}SO_{2}NH),
3,02 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,47-1,72 (m, 6H, piperidinil(H))
IR (KBr, cm^{-1}): 2960 (\equivN^{+}H), 1330 y 1160 (S=O)
(6) 1-[2-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolino)-4-metanosulfonamido)fenoxi]-2-[2-(3,4-dimetoxifenetil)- N-metilami-
no]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}: \delta 7,09-7,20 (m, 4H, ArH),
6,91-7,73 (m, 6H, ArH),
4,30 (s, 2H,
4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,87 (s, 3H, CH_{3}),
9
), 3,45 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O), 2,95 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
3,00-2,91 (m, 4H,
10
), 2,80-2,68 (m, 4H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}), 2,42 (s, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3240 (NH), 1320 y 1160 (S=O)
(7) Hidrocloruro de 2-hidroxi-1-[2-cloro-4-(metanosulfonamido)fenoxi-3-[2-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]propano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,23-7,02 (m, 3H, ArH),
6,85-6,77 (m, 3H, ArH),
4,28-4,40 (m, 1H, CH_{2}CH(OH)CH_{2}),
4,02 (d, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH(OH)CH_{2}O),
3,73 (s, 3H, CH_{3}O), 3,70 (s, 3H, CH_{3}O),
3,53-3,22 (m, 4H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH(OH)CH_{2}O),
2,96 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,93 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,83 (d, 3H,CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR(KBr, cm^{-1}): 2960 (\equivN^{+}H), 1330 y 1160 (S=O)
(8) Hidrocloruro de 1-[pirrol-1-il-4-(metanosulfonamido)fenoxi]-2-[2-(1-nitro-4,5-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}: \delta 7,75 (s, 1H, ArH),
7,21-7,30 (m, 3H, ArH), 7,03 (s, 1H, ArH),
6,94 (dd, 2H, pirrol(H)),
6,12 (dd, 2H, pirrol(H)),
4,41 (t, J = 4,6 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,97 (s, 3H, CH_{3}O), 3,94 (s, 3H, CH_{3}O),
3,70 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,50-3,29 (m, 4H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,99 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,97 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR(KBr, cm^{-1}): 1540 (NO2), 1340 y 1160 (S=O)
EM: 520 (M^{+})
(9) Hidrocloruro de 1-[2-pirro1-1-il-4-(metanosulfonamido)fenoxi]-2-[2-(1-amino-4,5-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,24-7,31 (m, 3H, ArH),
6,98 (dd, 2H, pirrol(H)), 6,94 (s, 1H, ArH),
6,19 (dd, 2H, pirrol(H)),
4,45 (t, J = 4,6 Hz, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,88 (s, 3H, CH_{3}O), 3,87 (s, 3H, CH_{3}O),
3,69 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,46 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
3,11 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,97 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,93 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3240 (NH^{2}), 2950 (\equivN^{+}H), 1340 y 1160
(S=O)
EM: 489 (M^{+})
(10) Hidrocloruro de 1-[2-pirrol-1-il-4-(metanosulfonamido)fenoxi]-2-[2-(1-meti1-4,5-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,10-7,21 (m, 3H, ArH),
6,85 (dd, 2H, pirrol(H)), 6,69 (s, 1H, ArH),
6,66 (s, 1H, ArH), 6,08 (dd, 2H, pirrol(H)),
4,22 (s ancho, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,71 (s, 3H, CH_{3}), 3,69 (s, 3H, CH_{3}O),
3,47 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,08 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}-Ar),
2,86 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,78 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}-Ar),
2,75 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}),
2,15 (s, 3H, ArCH_{3})
IR (KBr, cm^{-1}): 2960 (\equivN^{+}H), 1340 y 1160 (S=O)
EM: 488 (M^{+})
(11) Hidrocloruro de 1-[2-acetamido-4-(metanosulfonamido)fenoxi)-2-[2-(1-metil-4,5-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 12,06 (s ancho, 1H, HCl),
9,64 (s ancho, 1H NHSO_{2}),
8,12 (s, 1H, NHCOCH_{3}), 7,29 (s, 1H, ArH),
6,97 (s, 1H, ArH), 6,57-6,72 (m, 3H, ArH),
4,22 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,78 (s, 3H, CH_{3}O), 3,78 (s, 3H, CH_{3}O),
3,42-3,13 (m, 6H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
2,87 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,87 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}), 2,36
\hskip0,8cm (s, 3H, ArCH_{3}),
2,24 (s, 3H, CH_{3}CO)
IR (KBr, cm^{-1}): 2940 (\equivNH), 1680 (C=O), 1340 y 1160 (S=O)
EM: 480 (M^{+})
(12) Hidrocloruro de 1-[2-amino-4-(metanosulfonamido)fenoxi]-2-(2-(4-fluorofenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,29-7,41 (m, 3H, ArH),
7,21-7,07 (m, 4H, ArH),
4,53 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,66 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,47 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,22 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,07 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,97 (s, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3330 (NH^{2}), 2960 (\equivN^{+}H), 1350 y 1180 (S=O)
\newpage
(13) Hidrocloruro de 1-[2-amino-4-(metanosulfonamido)fenoxi]-2-[2-(4-metanosulfonamido)fenetil)-N-metilamino]etano
RMN H^{1} (MeOH-d_{4}): \delta 7,41-7,34 (m, 3H, ArH),
7,21-7,28 (m, 4H, ArH),
4,55 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,75 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,50 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,22 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
2,98 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH),
2,96 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2})
IR (KBr, cm^{-1}): 3420 (NH^{2}), 2940 (\equivN^{+}H), 1330 y 1150
(S=O)
(14) Dihidrocloruro de 1-(2-pirrolidino-4-(metanosulfonamido)fenoxi)-2-[2-[(4-metanosulfonamido)fenetil]-N-
metilamino]etano
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 10,9 (s ancho, 1H, HCl),
9,86 (s ancho, 1H, NHSO_{2}CH_{3}),
9,64 (s, 1H, NHSO_{2}CH_{3}), 7,17-7,49 (m, 7H, ArH),
4,51 (t, 2H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
3,26-3,83 (m, 8H, CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}O),
11
), 3,12 (t, 2H, ArCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}), 3,01(s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH), 2,98 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}NH), 2,93 (d, 3H, CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}), 
\hskip3,4cm
1,99-2,18 (m, 4H, 12 )
IR (KBr, cm^{-1}): 3420 (NH_{2}), 2950 (\equivN^{+}H), 1340 y 1155
(S=O)
EM: 511 (MH+)
Experimento 1
Acción de prolongación del periodo refractario eficaz (ERPc) utilizando la fuerza de contracción en el músculo papilar extirpado de cobayas
Se extirpó el músculo papilar del ventrículo derecho de cobayas macho con un peso de 400-600 g y se suspendió en un baño de órganos conteniendo una solución de Krebs-Ringer que se mantuvo a una temperatura de 34ºC y que se saturó con una mezcla gaseosa (95%:5% = O_{2}:CO_{2}). Un lado del músculo se conectó a un transductor y el otro lado se fijó para dar una tensión inicial de 0,5 g. Al músculo papilar aislado se le aplicaron estímulos eléctricos (frecuencia, 1 Hz; duración, 4 mseg; voltaje, umbral x 1,5) y se estabilizó durante 2 horas o más según se lavaba a intervalos de 15 minutos. Al músculo papilar aislado estabilizado se le aplicaron estímulos extra (frecuencia, 1 Hz; duración, 4 mseg; voltaje, umbral x 1,5) para medir el período refractario eficaz (ERPc) utilizando la fuerza contráctil. El experimento a 3 Hz se llevó a cabo mediante el mismo método en las mismas condiciones que a 1 Hz, excepto para la frecuencia. Cada compuesto sometido a experimentación se utilizó después de disolverlo en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) a una concentración de 10^{-2} M, seguido de dilución con una solución de Krebs-Ringer. El ERPc se midió hasta 1 hora después de la administración de cada compuesto sometido a experimentación a una concentración de 10^{-6} M (concentración final de DMSO: 0,1%). Los datos se expresan como el porcentaje del cambio siguiente a la administración de un fármaco con respecto al valor de control antes de la administración del fármaco. Los resultados de los experimentos se muestran en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1 Porcentaje de prolongación del ERPc por los compuestos de la invención
13
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Porcentaje de prolongación Pc causado por los compuestos de la invención
14
Observación) *E-4031 = 4'[(1-[2-(6-metil-2-piridil)etil]-4-piperidil]-carbonil]metanosulfonanilida
Como resulta evidente de los resultados experimentales mostrados antes, los compuestos de la invención presentan por mucho razones superiores de 3 Hz/1 Hz que el compuesto E-4031 que ya ha sido desarrollado como fármaco antiarrítmico y, por tanto, son fármacos antiarrítmicos avanzados que están mejorados en términos del efecto proarrítmico debido a la dependencia de uso inverso que es una desventaja de los fármacos antiarrítmicos conocidos de la clase III.
\newpage
Experimento 2
Acción de prolongacion de la duración potencial de la acción (APD_{90}) del músculo papilar escindido de cobayas
Se extirpó el músculo papilar del ventrículo derecho de cobayas macho con un peso de 400-600 g y se fijó en un baño de órganos acrílico. Una solución de Krebs-Ringer que se mantuvo a una temperatura de 34ºC y que se saturó con una mezcla gaseosa (95%:5% = O_{2}:CO_{2}) se sometió a perfusión en el baño de órganos. Al músculo papilar aislado fijado se le aplicó un estímulo eléctrico (frecuencia, 1 Hz o 3 Hz; duración, 2 mseg; voltaje, umbral x 1,5) y se estabilizó durante aproximadamente 2 horas; después de eso, se utilizaron microelectrodos de vidrio (20-30 M\Omega) cargados con una solución de KCl 3 M para medir la duración del potencial de acción (APD_{90}). Cada compuesto sometido a experimentación se utilizó después de disolverlo en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%, seguido de dilución con una solución de Krebs-Ringer hasta una concentración de 10^{-6} M (concentración de DMSO final: 0,1%). La acción de prolongación de la duración del potencial de acción observada durante una hora tras la administración del fármaco se expresa como el porcentaje del cambio con respecto al valor de control antes de la administración del fármaco. Los resultados del experimento se muestran en las Tablas 3 y 4.
TABLA 3 Porcentaje de prolongación de APD_{90} por los compuestos de la invención
15
TABLA 4 Porcentaje de prolongación de APD_{90} causado por los compuestos de la invención
16
Observación) *E-4031 = 4'[(1-[2-(6-metil-2-piridil)etil]-4-piperidil]-carbonil]metanosulfonanilida
Aplicabilidad industrial
Como resulta evidente de los resultados experimentales mostrados antes, los compuestos de la invención presentan por mucho razones superiores de 3 Hz/1 Hz que E-4031 que ya ha sido desarrollado como fármaco antiarrítmico y, por tanto, son fármacos antiarrítmicos avanzados que están mejorados en términos del efecto proarrítmico debido a la dependencia de uso inverso que es una desventaja de los fármacos antiarrítmicos conocidos de la clase III.

Claims (16)

1. Un derivado de amina de fórmula general (I) mostrado más abajo o una sal del mismo:
17
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono en el radical alquilo, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo de 3 a 6 miembros monocíclico que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono en el radical alquilo, o un grupo alquilo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono, un grupo alcanoil(inferior)amino que tiene 1-6 átomos de carbono en el radical alquilo o un grupo alquil(inferior)amino que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior que tiene 1-6 átomos de carbono;
R indica un grupo alquilo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo ciano o un anillo de 3 a 6 miembros monocíclico que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(inferior)sulfonilo que tiene 1-6 átomos de carbono, con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno.
2. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(inferior)sulfoniloxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico de cinco miembros o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alcanoil(inferior)amino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo o un grupo alquil(inferior)amino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R indica un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo imidazolilo, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(inferior)sulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo acetilo, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo pirrolilo o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o un grupo metilo;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alcanoil(inferior)amino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el radical alquilo;
R_{8a} y R_{8b} que son iguales indican un átomo de cloro o un grupo metoxi;
R indica un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo 1-imidazolilo, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilsulfonilo.
4. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 1-pirrolilo, un grupo acetamido, un grupo amino, un grupo dimetilamino, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo metanosulfoniloxi o un grupo metanosulfonilamido;
R_{2} indica un átomo de hidrógeno, un grupo nitro o un átomo de halógeno;
R_{3} indica un átomo de hidrógeno o un grupo nitro;
R_{4} indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un átomo de halógeno;
R_{8a} y R_{8b} que son iguales indican un átomo de cloro o un grupo metoxi;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo nitro;
R indica un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y
X indica un grupo metanosulfonilamido, un grupo 1-imidazolilo, un grupo nitro o un grupo ciano.
5. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 1-pirrolilo, un grupo acetamido, un grupo amino o un grupo dimetilamino;
R_{2} indica un átomo de hidrógeno o un grupo nitro;
R_{3} y R_{4} indican un átomo de hidrógeno;
R_{8a} y R_{8b} que son iguales indican un átomo de cloro o un grupo metoxi;
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo amino;
R indica un grupo metilo; y
X indica un grupo metanosulfonilamido, un grupo 1-imidazolilo o un grupo nitro.
6. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 5 que es 1-[4-metanosulfonilamido-2-(1H-pirrol-1-il)fenoxi]-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano o una sal del mismo.
7. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 5 que es 1-(2-acetamido-4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-N-metilamino]etano o una sal del mismo.
8. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 5 que es 1-(4-metanosulfonamidofenoxi)-2-[N-(3,4-diclorofenetil)-N-metilamino]etano o una sal del mismo.
9. Un procedimiento para producir un derivado de amina de fórmula general (I) o una sal del mismo, caracterizado por:
(A)
la reacción de un compuesto de fórmula general (II) mostrada más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (III) mostrada más abajo o una sal del mismo;
(B)
la reducción de un compuesto de fórmula general (Ia) mostrada más abajo o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ib) o una sal del mismo;
(C)
la reacción de un compuesto de fórmula general (Ic) mostrada más abajo o una sal del mismo con un haluro de alcanosulfonilo para producir un compuesto de fórmula general (Id) mostrada más abajo o una sal del mismo;
(D)
la reacción de un compuesto de fórmula general (II) mostrada más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (IV) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (V) o una sal del mismo y la reacción del compuesto de fórmula general (V) producido de este modo con un compuesto de fórmula general (VI) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ie) o una sal del mismo o;
(E)
la reacción de un compuesto de fórmula general (VII) mostrada más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (VIII) o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (If) o una sal del mismo:
18
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20
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22
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28
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31
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoil(C_{1}-C_{6})amino, o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o, alternativamente, cuando R_{8a} indica un átomo de hidrógeno, R_{8b} indica un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino o un átomo de halógeno (siempre que cuando R_{8a} es un átomo de hidrógeno y R_{8b} es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un átomo de hidrógeno;
R indica un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno;
L indica un grupo eliminable reactivo;
A' tiene el mismo significado que A;
uno de R_{10a} y R_{11a} es un átomo de hidrógeno, mientras que el otro es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
R_{1a}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4a}, R_{9a} y X_{a} tienen los mismos significados que los R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y X anteriores, respectivamente, siempre que al menos uno de ellos sea un grupo nitro; y
R_{1b}, R_{2b}, R_{3b}, R_{4b}, R_{9b} y X_{b} tienen los mismos significados que los R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y X anteriores, respectivamente, siempre que al menos uno de ellos sea un grupo amino.
10. Un procedimiento para producir un derivado de amina de fórmula general (I) o una sal del mismo caracterizado por la reacción de un compuesto de fórmula general (II) mostrado más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (III) mostrado más abajo o una sal del mismo
32
33
34
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoil(C_{1}-C_{6})amino, o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o, alternativamente, cuando R_{8a} indica un átomo de hidrógeno, R_{8b} indica un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino o un átomo de halógeno (siempre que cuando R_{8a} es un átomo de hidrógeno y R_{8b} es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un átomo de hidrógeno;
R indica un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isoquinolilo, o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo; y
L indica un grupo eliminable reactivo.
11. Un procedimiento para producir un derivado de amina de fórmula general (I) o una sal del mismo caracterizado por la reducción de un compuesto de fórmula general (Ia) mostrado más abajo o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ib) mostrado más abajo o una sal del mismo:
35
36
37
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoil(C_{1}-C_{6})amino, o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o, alternativamente, cuando R_{8a} indica un átomo de hidrógeno, R_{8b} indica un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino o un átomo de halógeno (siempre que cuando R_{8a} es un átomo de hidrógeno y R_{8b} es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un átomo de hidrógeno;
R indica un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isoquinolilo, o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno;
R_{1a}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4a}, R_{9a} y X_{a} tienen los mismos significados que los R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y X anteriores, respectivamente, siempre que al menos uno de ellos sea un grupo nitro; y
R_{1b}, R_{2b}, R_{3b}, R_{4b}, R_{9b} y X_{b} tienen los mismos significados que los R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9} y X anteriores, respectivamente, siempre que al menos uno de ellos sea un grupo amino.
12. Un procedimiento para producir un derivado de amina de fórmula general (I) o una sal del mismo caracterizado por la reacción de un compuesto de fórmula general (Ic) mostrado más abajo o una sal del mismo con un haluro de alcanosulfonilo para producir un compuesto de fórmula general (Id) mostrado más abajo o una sal del mismo:
38
39
40
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoil(C_{1}-C_{6})amino, o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o, alternativamente, cuando R_{8a} indica un átomo de hidrógeno, R_{8b} indica un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino o un átomo de halógeno (siempre que cuando R_{8a} es un átomo de hidrógeno y R_{8b} es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un átomo de hidrógeno;
R indica un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno;
uno de R_{10a} y R_{11a} es un átomo de hidrógeno, mientras que el otro es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo.
13. Un procedimiento para producir un derivado de amina de fórmula general (I) o una sal del mismo caracterizado por la reacción de un compuesto de fórmula general (II) mostrado más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (IV) mostrado más abajo o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (V) mostrado más abajo o una sal del mismo y por la reacción del compuesto (V) producido de ese modo con un compuesto de fórmula general (VI) mostrado más abajo o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (Ie) mostrado más abajo o una sal del mismo:
41
42
43
44
45
46
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoil(C_{1}-C_{6})amino, o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o, alternativamente, cuando R_{8a} indica un átomo de hidrógeno, R_{8b} indica un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino o un átomo de halógeno (siempre que cuando R_{8a} es un átomo de hidrógeno y R_{8b} es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} no es un átomo de hidrógeno;
R indica un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno;
L indica un grupo eliminable reactivo; y
A' tiene el mismo significado que A.
14. Un procedimiento para producir un derivado de amina de fórmula general (I) o una sal del mismo caracterizado por la reacción de un compuesto de fórmula general (VII) mostrado más abajo o una sal del mismo con un compuesto de fórmula general (VIII) mostrado más abajo o una sal del mismo para producir un compuesto de fórmula general (If) mostrado más abajo o una sal del mismo:
47
48
49
50
donde
A indica -(CH_{2})_{2}-O-;
B indica -(CH_{2})_{2}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfoniloxi, un grupo fenoximetilo, un grupo isoquinolilo, un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo de fórmula general -NR_{5}R_{6}, donde R_{5} y R_{6} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{9} indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alcanoil(C_{1}-C_{6})amino o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})amino;
R_{8a} y R_{8b} indican el mismo átomo de halógeno o grupo alcoxi C_{1}-C_{6} o, alternativamente, cuando R_{8a} indica un átomo de hidrógeno, R_{8b} indica un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino o un átomo de halógeno (siempre que cuando R_{8a} es un átomo de hidrógeno y R_{8b} es un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilamino, al menos uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno;
R indica un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X indica un grupo de fórmula general -NR_{10}R_{11}, un grupo nitro, un grupo ciano o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde R_{10} y R_{11} indican cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
con la condición de que cuando uno de R_{10} y R_{11} es un átomo de hidrógeno, el otro no es un átomo de hidrógeno; y
L indica un grupo eliminable reactivo.
15. Una composición farmacéutica caracterizada por contener al menos un compuesto de fórmula general (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal del mismo como ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de las arritmias.
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