DE69724148T2 - 3-aryl-2-(1-substitutiert-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3h-benzo d]-isothiazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als modulatoren der neurotransmitter-funktion - Google Patents

3-aryl-2-(1-substitutiert-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3h-benzo d]-isothiazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als modulatoren der neurotransmitter-funktion Download PDF

Info

Publication number
DE69724148T2
DE69724148T2 DE69724148T DE69724148T DE69724148T2 DE 69724148 T2 DE69724148 T2 DE 69724148T2 DE 69724148 T DE69724148 T DE 69724148T DE 69724148 T DE69724148 T DE 69724148T DE 69724148 T2 DE69724148 T2 DE 69724148T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
chlorophenyl
benzo
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69724148T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69724148D1 (de
Inventor
H. Gregory MERRIMAN
S. Barbara RAUCKMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc
Publication of DE69724148D1 publication Critical patent/DE69724148D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69724148T2 publication Critical patent/DE69724148T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf Benzoisothiazolderivate, die als Modulatoren der Neurotransmitterfunktion geeignet sind, insbesondere auf Benzoisothiazolderivate, worin eine 4-Pyridinylgruppe direkt an den Stickstoff des Isothiazolringes gebunden ist.
  • EP 0 429 341 und EP 0 433 149 offenbaren Benzoisothiazolderivate, worin eine 4-Pyridinylgruppe mittels einer Alkylenkette direkt an den Stickstoff des Isothiazolringes gebunden ist. Diese Verbindungen verhindern die Wiederaufnahme von Serotonin und sind zur Behandlung von Depression geeignet.
  • DE 2509797 beschreibt sekundäre oder tertiäre Arylalkylamine, worin eine substituierte Phenylgruppe und eine 1,1-Dioxo-benzoisothiazolylgruppe beide mittels Alkylenketten an den Aminstickstoff gebunden sind. Diese Verbindungen sind mit einer Herzfrequenz verringernden Wirkung ausgestattet.
  • EP 0703232 offenbart 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, worin eine 4-Pyridinylgruppe direkt an den Stickstoff des Isoindolkerns gebunden ist. Diese Verbindungen verhindern ebenso die Wiederaufnahme von Serotonin und können als Antidepressiva eingesetzt werden.
  • Nunmehr ist herausgefunden worden, daß die Benzoisothiazolderivate der vorliegenden Erfindung, worin eine 4-Pyridinylgruppe direkt an den Stickstoff des Isothiazolringes gebunden ist, Modulatoren der Neurotransmitterfunktion sind, insbesondere der Dopaminfunktion, und als Medikamente gegen die Parkinson'sche Krankheit verwendet werden können.
  • Unserem Wissen nach sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bisher nicht beschrieben oder vorgeschlagen worden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen die allgemeine Formel
    Figure 00020001
    auf, worin X und Y unabhängig voneinander Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Acyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl oder Wasserstoff sind;
    n, p und q unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 oder 2 sind;
    R Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Acyl, (CH2)m-OR1 oder -(CH2)NHR1,
    Figure 00020002
    ist, worin R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Acyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl ist;
    Z Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Acyl ist;
    m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
    s eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
    worin Acyl ein C1-C6-Alkylcarbonyl oder ein Arylcarbonyl ist und
    worin Aryl eine Gruppe der Formel
    Figure 00020003
    ist,
    worin Q Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyl, CF3, NH2 ist und
    t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
    die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon oder die optischen Isomere hiervon, wo solche Isomere existieren.
  • Über die Beschreibung und die anhängenden Ansprüche hinweg, soll eine angegebene chemische Formel oder ein Name alle stereochemischen Isomere hiervon umfassen, wo solche Isomere existieren. Außerdem soll diese Erfindung die Bio-Präkursor der Verbindung I umfas sen und die Metabolite hiervon. Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „Bio-Präkursor" eine Verbindung oder Verbindungen bedeuten, die, wenn sie einbezogen sind, zum Beispiel mit der Nahrung in den Körper eines Säugetiers, wie einem Menschen, aufgenommen, durch biologische Wirkung zu der Verbindung I umgewandelt werden. Ein Beispiel eines solchen Bio-Präkursors, aber keine Einschränkung hierauf, ist die bekannte Klasse von Verbindungen, die als Prodrugs bekannt sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auf die folgende Weise hergestellt, bei der die Substituenten R, R1, X, Y, Z und die ganzen Zahlen m, n, p, q, r und s wie zuvor definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    worin Hal ein Halogen ist, wird ausgewählt. Derartige Verbindungen II sind bekannt und können im allgemeinen nach der in (1) Voegel's Texbook of Practical Organic Chemistry 5. Auflage, Seite 877, Autoren: B. S. Furniss, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith. A. R. Tatchell, beschriebenen Art und Weise, hergestellt werden. Die Verbindung II wird mit einem Amin III der Formel
    Figure 00030002
    umgesetzt, um die Verbindung (IV)
    Figure 00030003
    zu bilden.
  • Die Verbindungen III sind bekannt und können nach der in Crider, A. M.; Floß, H. G.; Cassady, J. M.; Bradner, W. J.; J. Med. Chem. (1980), 23(8), 848–51, beschriebenen Art und Weise hergestellt werden. Viele davon sind kommerziell erhältlich. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen II und III zur Herstellung der Verbindung IV wird unter den Bedingungen einer Standard-Acylierungsreaktion durchgeführt. Normalerweise wird die Reaktion in Gegen wart eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie beispielsweise CH2Cl2, CHCl3 oder ClCH2CH2Cl bei einer Temperatur von 20°C bis 40°C für 1 bis 5 Stunden durchgeführt, um die Verbindung IV zu erhalten.
  • Verbindung IV wird dann mettaliert, gefolgt von der Kondensation mit einem Aldehyd der Formel
    Figure 00040001
    um die Verbindung VI der Formel
    Figure 00040002
    zu bilden.
  • Normalerweise wird die Verbindung IV mit der Verbindung V in Gegenwart eines geeigneten Metallierungsreagens, zum Beispiel n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium usw. in einem Etherlösungsmittel, zum Beispiel Dimethoxyethan (DME) usw. bei einer Temperatur von 0°C bis 25°C für 1 bis 2 Stunden umgesetzt, um die Verbindung VI zu bilden.
  • Die Verbindung VI wird einer Cyclodehydratisierungsreaktion unterzogen, um die Verbindung I der Erfindung zu bilden. Normalerweise wird die Verbindung VI mit einem herkömmlichen Cyclodehydratisierungsmittel, ausgewählt aus einer Mineralsäure wie konzentrierter H2SO4 usw. einem Mitsonobureagens, wie DEAD PPH3 usw. in einem Etherlösungsmittel, zum Beispiel THF, Et2O usw. für 1 bis 2 Stunden behandelt, um die Verbindung I der Erfindung zu bilden.
  • Wenn R in der Verbindung (I) H ist, kann diese Verbindung dann weiter mit einer Verbindung der Formel R1-Hal(VII) umgesetzt werden, worin Hal Halogen ist und R1 alle Substituenten von R umfaßt, außer Wasserstoff, zum Beispiel Niederalkyl usw. Die Umsetzung wird normalerweise unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen, wie in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel DMF, DMSO usw. bei einer Temperatur von 25°C bis 150°C für 10 bis 20 Stunden durchgeführt, um die Verbindung I zu bilden, worin R R1 ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind zur Herstellung von Antidepressionsmedikamenten geeignet, worin sie als Modulatoren der serotonischen und der adrenergischen Funktion agieren und zur Herstellung von Medikamenten zur Heilung von Krankheiten, worin die Potentzierung der dopaminergischen Wirkung nützlich sein kann, zum Beispiel der Parkinsonschen Krankheit.
  • Drei Testprotokolle, die nachstehend beschrieben werden, nämlich
    • (1) Hemmung der Norepinephrin(NE)aufnahme;
    • (2) Hemmung der Serotonin(5HT)aufnahme; und
    • (3) Hemmung der Dopamin(DA)aufnahme, werden verwendet, um die biologischen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung zu ermitteln.
  • Im folgenden werden die Beschreibungen der Protokolle, die Ergebnisse für einige der Verbindungen der Erfindung aus der Tabelle 1 hervorgehen.
  • Hemmung der [3H]-Norepinephrin-Aufnahme im Ratten-Gesamthirn oder in hypothalamischen Synaptosomen
  • Zweck:
  • Dieser Assay wird als biochemische Prüfung für potentielle Antidepressiva verwendet, die die Norepinephrinaufnahme blockieren.
  • Eiführung:
  • Der neuronale Wiederaufnahmemechanismus für Norepinephrin (NE) ist das wichtigste physiologische Mittel zur Inaktivierung von NE durch die Entfernung des Transmitters aus der synaptischen Spalte (1). Die NE-Aufnahme wird durch ein sättigungsfähiges, stereospezifisches, hohe Affinität aufweisendes (Km = 10–7·10–6 M), Natrium-abhängiges, aktives Transportsystem erreicht, das sowohl in dem peripheren als auch in dem zentralen Nervensystemgewebe existiert, unter Verwendung von aufgeschnittenen, homogenisierten und gereinigten Synaptosompräparaten (2). Die NE-Aufnahme wird durch Kokain, Phenethylamine und tricyclische Antidepressiva (3) wirksam gehemmt. Sie wird ebenso durch Ouabain, metabolische Inhibitoren und Phenoxybenzamin gehemmt. Die Hemmung der NE-Aufnahme durch klinisch wirksame tricyclische Antidepressiva ist ein wichtiges Bindeglied bei der Catecholaminhypothese von Affektpsychosen (4). In dieser Reihe von Verbindungen sind die sekundären Amine (zum Beispiel Desipramin) wirksamer als die tertiären Amine (zum Beispiel Imipramin). In der Vergangenheit sind ausgedehnte Beziehungen der Strukturaktivität für die NE-Aufnahme untersucht worden.
  • Es gibt große regionale Variationen in der NE-Aufnahme (7–9), die mit den endogenen Niveaus von NE korrelieren. Der Hypothalamus zeigt das höchste Niveau an NE und die größte Aufnahme. Diese Region wird zum weiteren Test von Verbindungen, die Aktivität in Gesamthirnpräparaten zeigen, verwendet.
  • Die synaptosome [3H]-NE-Aufnahme ist ein nützlicher Marker für die Ganzheit der noradrenergen Neurone nach den Läsionsexperimenten, ebenso wie ein Assay für Verbindungen, die die Wirkung des NE durch Blockierung des Aufnahmemechanismus potenzieren.
  • Verfahren
  • A. Tiere: männliche CR Wistar-Ratten (100–125 g)
  • B. Reagenzien
    • 1. Krebs-Henseleit Bicarbonatpuffer, pH 7,4 (KHBB): 1 Liter-Charge, enthaltend die folgenden Salze.
      Figure 00070001
      60 Minuten mit 95% O2/5% CO2 anreichern, Kontrolle pH (7,4 ± 0,1); dann Rinderserum Albumin zugeben (Sigma cat#A-7906) 1 mg/ml.
    • 2. 0,32 M Saccharose: 21,9 g Saccharose auf 200 ml bringen.
    • 3. L(-)-Norepinephrinbitartrat wird von Sigma Chemical Co. erhalten. Eine 0,1 mM Stammlösung wird in 0,01 N HCl erzeugt. Diese wird verwendet, um die spezifische Aktivität des radioaktiv markierten NE abzuschwächen.
    • 4. Levo-[Ring-2,5,6-3H]-Norepinephrin (40–50 Ci/mmol) wird von New England Nuclear erhalten. Die letztendlich erwünschte Konzentration von [3H]-NE in dem Assay liegt bei 50 nM. Der Verdünnungsfaktor beträgt 0,8. Daher wird das KHBB so erzeugt, daß es 62,5 nM [3H]-NE enthält. Zu 100 ml KHBB zugeben.
      Figure 00070002
    • 5. Für die meisten Assays wird eine 1 mM Stammlösung der Testverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt und fortlaufend verdünnt, so daß die endgültige Konzentration in dem Assay zwischen 2 × 10–8 bis 2 × 10–5 M liegt. Für jeden Assay werden Sieben Konzentrationen verwendet. In Abhängigkeit der Wirksamkeit der Verbindung können höhere oder niedrigere Konzentrationen verwendet werden.
  • C. Gewebepräparation
  • Männliche Wistar-Ratten werden enthauptet und das Gehirn wurde schnell entfernt. Entweder wird das Gesamthirn ohne Cerebellum oder der Hypothalamus abgewogen und in 9 Volumen der eiskalten 0,32 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisierers homogensiert. Die Homogenisierung sollte mit 4 bis 5 Auf- und Abschlägen bei mittleren Geschwindigkeiten durchgeführt werden, um Synaptosomlyse zu minimieren. Das Homogenat wird 10 Minuten bei 0°C bis 4°C bei 1.000 g zentrifugiert. Der Überstand (S1) wird dekantiert und für die Aufnahmeexperimente verwendet.
  • D. Assay
    • 80 μl KHBB [3H]-NE
    • 20 μl Trägersubstanz oder geeignete Medikamentenkonzentration
    • 200 μl Gewebesuspension
  • Röhrchen werden bei 37°C unter einer 95% O2/5% CO2-Atmosphäre 5 Minuten inkubiert. Für jeden Assay werden 3 Röhrchen mit 20 μl der Trägersubstanz bei 0°C in einem Eisbad inkubiert. Nach der Inkubation werden alle Röhrchen unmittelbar bei 4.000 g für 10 min zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird angesaugt und die Pellets werden durch die Zugabe von 1 ml Löslichmacher (Triton®X-100 + 50%iges EtOH, 1 : 4 v/v) aufgelöst. Die Röhrchen werden kräftig geschüttelt, in Szintillationsgefäße dekantiert und in 10 ml eines Liquiscint®-Szintillationszähler-Cocktails ausgezählt. Die aktive Aufnahme ist die Differenz zwischen CPM bei 37°C und 0°C. Die prozentuale Hemmung bei jeder Medikamentenkonzentration ist das Mittel von drei Bestimmungen. Die IC50-Werte werden aus der Log-Probit-Analyse erhalten.
  • Referenzen
    • 1. Hertting. G. and Axelrod, J. „Fate of tritiated noradrenaline at the sympathetic nerveendins" Nature 192: 172–173 (1961).
    • 2. Paton, D. M., „Neuronal transport of norepinephrine and dopamines.", Pharmacol. 21: 85-92 (1980).
    • 3. Iversen, L. L., „Uptake mechanisms for neurotransmitter amines." Biochem. Pharmacol. 23: 1927–1934 (1974).
    • 4. Schildkraut, J. J., „The catecholamine hypothesis of affective disorders, a review of the supporting evidence." Am. J. Psychiat. 122: 509–522 (1965).
    • 5. Horn, A. S., Coyle, J. T. and Snyder, S. H., „Catecholamine uptake by synaptosomes from rat brain: structure-activity relationship for drugs with differential effects in dopamine and norepinephrine neurons.", Mol. Pharmacol. 7: 66–80 (1971).
    • 6. Maxwell, R. A., Ferns, R. M., Burcsu, J., Woodword, E. C., Tang D. and Willard, K., „The phenyl rings of tricyclic antidepressants and related compounds as determinants of the potency of inhibition of the amine pumps in adrenergic neurons of the rabbit aorta and in rat cortical synaptosomes." J. Pharmaco.. Exp. Ther. 191: 418–430 (1974).
    • 7. Glowinski, J. and Iversen, L. L., „Regional studies of catecholamines in rat brain." J. Neurochem. 13: 655–669 (1966).
    • 8. Snyder, S. H. and Coyle, J. T., „Regional differences in [3H]-norepinephrine and [3H]dopamine uptake into rat brain homogenates." J. Pharmacol. Exp. Ther. 165: 78–86 (1969).
    • 9. Snyder, S. H., Green, A. I. and Hendley. E. D., „Kinetics of [3H]-norepinephrine accumulations into slices from different regions of rat brain." J. Pharmacol. Exp. Ther. 164: 90–102 (1968).
  • Hemmung der [3H]-Serotoninaufnahme in Synaptosomen aus dem Gesamthirn von Ratten
  • Zweck
  • Dieser Assay wird als biochemische Prüfung für Verbindungen verwendet, die die Serotonin(5HT)aufnahme blockieren, die für Antidepressiva und zur Behandlung von Persönlichkeitsstörungen wie Zwangsneurose nützlich sind.
  • Einführung
  • Asberg und Mitarbeiter haben vorgeschlagen, daß Subjekte mit serotonergener Unterfunktion eine biochemische Untergruppe depressiver Patienten (1) umfassen, während andere (2) beanspruchen, daß eine veränderte serotonerge Funktion die Stimmung, die sich im Zusammenhang mit Affektpsychose verändert, bestimmen. Obgleich die Rolle von 5 HT in der Ätiologie der Depression nicht klar ist, ist es wahr, daß eine gewisse Anzahl der Antidepressionsmedikamente den 5 HT-Wiederaufnahmemechanismus blockiert. In vitro-Rezeptor-Bindungs-Assays haben gezeigt, daß [3H]-Imipramin die 5HT-Aufnahmestellen (10) markiert. Trazodon und Zimelidin sind klinisch wirksame Antidepressiva (3) mit ziemlich selektiven Wirkungen auf 5HT-Aufnahmen (4, 5). Kürzlich ist gezeigt worden, daß Fluoxetin sowohl ein selektiver als auch ein wirksamer 5HT-Aufnahmeinhibitor ist.
  • Die [3H]-5HT-Übertragung ist in CNS-Gewebe (6, 7) charakterisiert worden und es ist herausgefunden worden, daß er sättigungsfähig, Natrium- und Temperatur-abhängig ist, und durch Ouabain, metabolische Inhibitoren, Tryptaminanaloga (8) und tricyclische Antidepressiva (tertiäre Amine >> sekundäre Amine) (9) gehemmt wird. Die letzteren Erkenntnisse unterscheiden die 5HT-Aufnahme von der Catecholaminaufnahme. Die [3H]-5HT-Aufnahme kann ebenso als ein Marker für Serotonin-Nervenenden verwendet werden.
  • Verfahren
  • A. Tiere: männliche CR Wistar-Ratten (100–125 g)
  • B. Reagenzien
    • 1. Krebs-Henseleit Bicarbonatpuffer, pH 7,4 (KHBB): 1 Liter-Charge, enthaltend die folgenden Salze.
      Figure 00110001
      60 Minuten mit 95% O2/5% CO2 anreichern, Kontrolle pH (7,4 ± 0,1).
    • 2. 0,32 M Saccharose: 21,9 g Saccharose auf 200 ml bringen.
    • 3. Serotonincreatinin SO4 wird von Sigma Chemical Co. erhalten. Eine 0,1 mM Stammlösung wird in 0,01 N HCl erzeugt. Diese wird verwendet, um die spezifische Aktivität des radioaktiv markierten 5HT abzuschwächen.
    • 4. 5-[1,23H(N]-Hydroxytryptamincreatininsulfonat (Serotonin), spezifizische Wirkung 20-30 Ci/mmol, wird von New England Nuclear erhalten. Die letztendlich erwünschte Konzentration von 3H-5HT in dem Assay liegt bei 50 nM. Der Verdünnungsfaktor beträgt 0,8. Daher wird das KHBB so erzeugt, das es 62,5 nM [3H]-5HT enthält. Zu 100 ml KHBB zugeben.
      Figure 00110002
    • 5. Für die meisten Assays wird eine 1 mM Stammlösung der Testverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt und fortlaufend verdünnt, so daß die endgültige Konzentration in dem Assay zwischen 2 × 10–8 bis 2 × 10–5 M liegt. Für jeden Assay werden sieben Konzentrationen verwendet. In Abhängigkeit der Wirksamkeit der Verbindung können höhere oder niedrigere Konzentrationen verwendet werden.
  • C. Gewebepräparierung
  • Männliche Wistar-Ratten werden enthauptet und das Gehirn wurde schnell entfernt. Entweder wird das Gesamthirn ohne Cerebellum oder der Hypothalamus abgewogen und in 9 Volumen der eiskalten 0,32 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisierers homogenisiert. Die Homogenisierung sollte mit 4 bis 5 Auf- und Abschlägen bei mittleren Geschwindigkeiten durchgeführt werden, um Synaptosomlyse zu minimieren. Das Homogenat wird 10 Minuten bei 0°C bis 4°C bei 1.000 g zentrifugiert. Der Überstand (S1) wird dekantiert und für die Aufnahmeexperimente verwendet.
  • D. Assay
    • 80 μl KHBB + [3H]-5HT
    • 20 μl Trägersubstanz oder geeignete Medikamentenkonzentration
    • 200 μl Gewebesuspension
  • Röhrchen werden bei 37°C unter einer 95% O2/5% CO2-Atmosphäre 5 Minuten inkubiert. Für jeden Assay werden 3 Röhrchen mit 20 μl der Trägersubstanz bei 0°C in einem Eisbad inkubiert. Nach der Inkubation werden alle Röhrchen unmittelbar bei 4.000 g für 10 min zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird angesaugt und die Pellets werden durch die Zugabe von 1 ml Löslichmacher (Triton®X-100 + 50%iges EtOH, 1 : 4 v/v) aufgelöst. Die Röhrchen werden kräftig geschüttelt, in Szintillationsgefäße dekantiert und in 10 ml eines Liquiscint®-Szintillationszähler-Cocktails ausgezählt. Die wirksame Aufnahme ist der Unterschied zwischen cpm bei 37°C und 0°C. Die prozentuale Hemmung bei jeder Medikamentenkonzentration ist das Mittel dreier Bestimmungen. Die IC50-Werte werden aus der Log-Probit-Analyse erhalten.
  • Referenzen
    • 1. Asberg, M., Thoren, P., Traskman, L., Bertilsson, rger, V. Serotonin-Depression: A biochemical subgroup within the affective disorders. Science 191: 478–480 (1975).
    • 2. DeMontigy, C. Enhancement of 5 HT neurotransmission by antidepressant treatments J. Physiol. (Paris) 77: 455–461 (1980).
    • 3. Feighner, J. P. Clinical efficacy of the newer antidepressants J. Clin. Psychopharmacol, 1: 235–265 (1981).
    • 4. Ogren, S. O., Ross, S. B., Hall, H., Holm, A. C. and Renyi, A. L. The pharmacology of zimelidine: A 5 HT selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat. Scand. 290: 127–151 (1981).
    • 5. Clements-Jewry, S., Robson, P. A. and Chidley, L. J. Biochemical investigations into the mode of action of trazodone. Neuropharmacol. 19: 1165–1173 (1980).
    • 6. Ross, S. B., Neuronal transport of 5-hydroxytryptamine. Pharmacol 21: 123–131 (1980).
    • 7. Shaskan, E. G. and Snyder, S. H. Kinetics of serotomin accumulation into slices from rat brain: Relationship to catecholamine uptake. J. Pharmacol. Exp. Ther. 175: 404–418 (1970).
    • 8. Horn. S. A. Structure-activity relations for the inhibition of 5 HT uptake into rat hypothalamic homogenates by serotonin and tryptamine analogues. J. Neurochem. 21: 883–888 (1973).
    • 9. Horn, A. S. and Trace, R. C. A. M. Structure-activity relations for the inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by tricyclic antidepressant into synaptosomes from serotonergic neurones in rat brain homogenates. Brit. J. Pharmacol. 51: 399–403 (1974).
    • 10. Langer, S. Z., Moret, C., Raisman, R., Dubocovich, M. L. and Briley M. High affinity [3H]imipramine binding in rat hypothalamus: Association with uptake of serotonin but not norepinephrine. Science 210: 1133–1135 (1980).
  • Hemmung der 3H-Dopamin-Aufnahme in Striatum-Synaptosomen von Ratten
  • Zweck
  • Dieser Assay wird verwendet, um die unterschiedlichen Medikamentenwirkungen auf die Dopaminaufnahme gegenüber der Norepinephrin-Aufnahme aufzuzeigen und die therpeutischen Mittel für Krankheiten zu identifizieren, bei denen die Potenzierung der Dopaminwirkung hilfreich sein kann (zum Beispiel Parkinson'sche Krankheit).
  • Einführung
  • Der hoch affinitive, sättigungsfähige, Temperatur- und Natrium-abhängige Transport der 3H-DA-Aufnahme wird durch Kokain, Phenethylamine und Ouabain wirksam gehemmt, aber es wird im Gegensatz zu NE durch die tricyclischen Antidepressiva (3) nicht wirksam gehemmt. Die einzigen Antidepressiva, die die DA-Aufnahme hemmen, sind Nomifensin (4) und Bupropion (5). Die Beziehung zwischen der DA-Aufnahme und der Wirksamkeit dieser Verbindungen ist unbekannt. Coyle und Snyder (6) berichteten, das für die Hemmung der DA-Aufnahme durch d- oder 1-Amphetamin keine Stereoselektivität besteht, aber durch andere Untersucher (7) ist Konformationsselektivität (gauche > anti) gezeigt worden.
  • Mehrere Autoren haben gezeigt, daß sich zumindest ein Teil der Wirkung der 3H-Amin-Akkumulation durch einige Verbindungen aus der direkten Freisetzungsaktivität (4, 8, 9) ergibt. Jedoch gibt es in diesen Berichten einige Diskrepanzen. Um die Wirkungen auf die Aufnahme von den Wirkungen auf die Freisetzung zu unterscheiden, mußten die direkten Wirkungen in separaten Experimenten bestimmt werden. Das zuverlässigste Verfahren zur Bestimmung der Neurotransmitter-Freisetzung ist die Superfusions-Technik, die von Raiteri et al. (10) beschrieben wird. Dies ist eine theoretische Arbeit für das Studium der Aufnahme jedweder Substanz in vitro, ist aber betont für die Dopaminaufnahme.
  • Die 3H-DA-Aufnahme kann ebenso als ein biochemischer Marker für die Dopamin-Nervenenden verwendet werden, insbesondere bei Läsionsexperimenten.
  • Verfahren
  • A. Tiere: männliche CR Wistar-Ratten (100–125 g)
  • B. Reagenzien
    • 1. Krebs-Henseleit Bicarbonatpuffer, pH 7,4 (KHBB): 1 Liter-Charge, enthaltend die folgenden Salze.
      Figure 00150001
      60 Minuten mit 95% O2/5% CO2 anreichern, Kontrolle pH (7,4 ± 0,1).
    • 2. 0,32 M Saccharose: 21,9 g Saccharose auf 200 ml bringen.
    • 3. Dopamin HCl wird von Sigma Chemical Co. erhalten. Eine 0,1 mM Stammlösung wird in 0,01 N HCl erzeugt. Diese wird verwendet, um die spezifische Aktivität des radioaktiv markierten 5HT abzuschwächen.
    • 4. 3,4-[8-3H(N]-Dihydroxyphenylethylamin (Dopamin), spezifische Aktivität 4-34 Ci/mmol, wird von New England Nuclear erhalten. Die letztendlich erwünschte Konzentration von 3H-DA in dem Assay liegt bei 50 nM. Der Verdünnungsfaktor beträgt 0,9. Daher wird das KHBB so erzeugt, das es 55,5 nM [3H]-5DA enthält. Zu 100 ml KHBB zugeben.
      Figure 00160001
    • 5. Für die meisten Assays wird eine 1 mM Stammlösung der Testverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel erzeugt und fortlaufend verdünnt, so daß die endgültige Konzentration in dem Assay zwischen 2 × 10–8 bis 2 × 10–5 M liegt. Für jeden Assay werden sieben Konzentrationen verwendet. In Abhängigkeit der Wirksamkeit der Verbindung können höhere oder niedrigere Konzentrationen verwendet werden.
  • C. Gewebepräparierung
  • Männliche Wistar-Ratten werden enthauptet und das Gehirn wurde schnell entfernt. Die Corpus striata werden entfernt, gewogen und in 9 Volumen eiskalter 0,32 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisierers homogenisiert. Die Homogenisierung sollte mit 4 bis 5 Auf- und Abschlägen bei mittleren Geschwindigkeiten durchgeführt werden, um Synaptosomlyse zu minimieren. Das Homogenat wird 10 Minuten bei 0°C bis 4°C bei 1.000 g zentrifugiert. Der Überstand (S1) wird dekantiert und für die Aufnahmeexperimente verwendet.
  • D. Assay
    • 900 μl KHBB + [3H]-DA
    • 20 μl Trägersubstanz oder geeignete Medikamentenkonzentration
    • 100 μl Gewebesuspension
  • Röhrchen werden bei 37°C unter einer 95% O2/5% CO2-Atmosphäre 5 Minuten inkubiert. Für jeden Assay werden 3 Röhrchen mit 20 μl der Trägersubstanz bei 0°C in einem Eisbad inkubiert. Nach der Inkubation werden alle Röhrchen unmittelbar bei 4.000 g für 10 min zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird angesaugt und die Pellets werden durch die Zugabe von 1 ml Löslichmacher (Triton®X-100 + 50%iges EtOH, 1 : 4 v/v) aufgelöst. Die Röhrchen werden kräftig geschüttelt, in Szintillationsgefäße dekantiert und in 10 ml eines Liquiscint®-Szintillationszähler-Cocktails ausgezählt. Die wirksame Aufnahme ist der Differenz zwischen cpm bei 37°C und 0°C. Die prozentuale Hemmung bei jeder Medikamenten konzentration ist das Mittel von drei Bestimmungen. Die IC50-Werte werden aus der Log-Probit-Analyse erhalten.
  • Referenzen
    • 1. Snyder, S. H. and Coyle, J. T., „Regional differences in [3H]-dopamine uptake into rat brain homogenates." J. Pharmacol. Exp. Ther. 165: 78–86 (1969).
    • 2. Holz, R. W. and Coyle, J. T., „The effects of various salts, temperature and the alkaloids veratridine and batrachotoxin on the uptake of [3H]-dopamine into synaptosomes from rat brain." Mol. Pharmacol. 10: 746–758 (1974).
    • 3. Horn, A. S., Coyle, J. T. and Snyder, S. H., „Catecholamine uptake by synaptosomes from rat brain: Structure-activity relationships of drugs with differential effects on dopamine and norepinephrine neurons." Mol Pharmacol. 7: 66–80 (1970).
    • 4. Hunt, R., Raynaud, J. P., Leven, M. and Schacht, U., „Dopamine uptake inhibitors and releasing agents differentiated by the use of synaptosomes and field stimulated brain slices." Biochem. Pharmacol. 28: 2011–2016 (1979).
    • 5. Cooper, B. R., Hester, T. J and Maxwell, R. A., „Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupropion (Wellbutrin): Evidence for selective blockage of dopamine uptake in vivo." J. Pharmacol Exp. Ther. 215: 1127–134 (1980).
    • 6. Coyle, J. T. and Snyder, S. H., „Catecholamine uptake by synaptosomes in homogenates of rat brain: Stereospecificity in different areas." J. Pharmacol. Exp. Ther. 170: 221–231 (1969).
    • 7. Tuomisto, L., Tuomisto, J. and Smissman, E. E., „Dopamine uptake in striatal and hypothalamic synaptosomes: Conformational selectivity of the inhibition." Eur. J. Pharmacol. 25: 351–361 (1974).
    • 8. Heikkila, R. E. Orlansky, H. and Cohen, G. „Studies on the distinction between uptake inhibition and release of [3H]-dopamine in rat brain tissue slices." Biochem. Pharmacol. 24: 847 –852 (1975).
    • 8. Baumann, P. A. ind Maitre, L., „Is drug inhibition of dopamine uptake a misinterpretation of in vitro experiments!" Nature 264: 789–790 (1976).
    • 10. Raiteri, M, Angelini, F. and Levi, G., „A simple apparatus for studying the release of neutrotransmitters from synaptosomes." Eur. J. Pharmacol. 25: 411–414 (1974).
  • Tabelle I
    Figure 00180001
  • Eine antidepressive Wirkung wird erreicht, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer wirksamen oralen, parenteralen oder intravenösen Dosis von 0,1 bis 50 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag einem Subjekt verabreicht werden, das eine derartige Behandlung benötigt. Eine bevorzugte wirksame Dosis innerhalb dieses Bereiches liegt bei etwa 0,1 bis 5 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag. Eine besonders bevorzugte wirksame Menge liegt bei etwa 1 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag. Es ist jedoch selbstverständlich, daß für jedes einzelne Subjekt spezielle Dosierregime gemäß dem individuellen Bedarf und der professionellen Ein schätzung der Verabreichenden Person eingestellt oder die Verabreichungen der Verbindungen der Erfindung überwacht werden sollten. Außerdem ist es selbstverständlich, daß die Dorsiervorgaben hierin nur Beispiele sind.
  • Die Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit wird erreicht, wenn die Verbindungen der Erfindung in einer wirksamen oralen, parenteralen oder intravenösen Dosis von 0,1 bis 50 mg/kg des Körpergewichts pro Tag einem Subjekt verabreicht werden, das einer solchen Behandlung bedarf. Eine bevorzugte wirksame Dosis innerhalb dieses Bereiches liegt bei etwa 0,1 bis 5 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag. Eine besonders bevorzugte wirksame Menge liegt bei etwa 1 mg/kg des Körpergewichtes pro Tag. Es ist jedoch selbstverständlich, daß für jedes einzelne Subjekt spezielle Dosierregime gemäß dem individuellen Bedarf und der professionellen Einschätzung der verabreichenden Person eingestellt oder die Verabreichungen der Verbindungen der Erfindung überwacht werden sollten. Außerdem ist es selbstverständlich, daß die Dorsiervorgaben hierin nur Beispiele sind und den Umfang oder die Praxis der Erfindung in keinsterweise einschränken.
  • Wirksame Mengen der vorliegenden Erfindung können einem Subjekt durch eine von verschiedenen Methoden, beispielsweise oral als Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen, verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung können, während sie von selbst wirken, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Zwecke der Stabilität, der Praktikabilität der Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit und dergleichen, formuliert und verabreicht werden.
  • Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen die, die aus anorganischen Säuren wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Perchlorsäuren, ebenso wie von organischen Säuren wie Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumarsäuren stammen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten eingepreßt werden. Zum Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen in Trägerstoffe eingebracht werden und in Form von herkömmlichen oralen pharmazeutischen Formen, wie Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis verwendet werden. Diese Präparate sollten zumindest 4% der Verbindungen der Erfindung, den Wirkstoff, enthalten, können aber in Abhängigkeit der besonderen Form variiert werden, und können geeigneterweise zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der Verbindung, die in derartigen Zusammensetzungen vorliegt, beträgt soviel, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden vorzugsweise so hergestellt, daß eine orale Dosierungsform zwischen 5,0 bis 300 Milligramm der Verbindungen der Erfindung enthält.
  • Die oben genannten oralen pharmazeutischen Formen enthalten ebenso die folgenden Zusatzstoffe: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, einen Tragantgummi oder Gelatine; einen Trägerstoff wie Stärke oder Laktose, ein Auflösungsmittel wie Alginsäure, Primogel®, Getreidestärke; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex®; ein Gleitmittel wie kolloides Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalycilat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann diese, zusätzlich zu Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger wie Fettöl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, zum Beispiel Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Schutzüberzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als ein Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zum Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Präparate sollten zumindest 0,1% der Verbindungen der Erfindung enthalten, können aber zwischen 0,1 und etwa 50% des Gewichts hiervon, variiert werden. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die in solchen Zusammensetzungen vorliegt, beträgt soviel, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden vorzugsweise so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 5,0 und 100 Milligramm der Verbindungen der Erfindung enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können ebenso die folgenden Zusatzstoffe umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, Fettöle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylakohol oder Methylparaben; Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Zitronate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfachdosiergefäßen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
  • Die folgenden Beispiele werden angegeben, um diese Erfindung zu veranschaulichen. In Tabelle 2 werden typische Verbindungen der Erfindung aufgelistet. Nach der Tabelle 2 werden repräsentative veranschaulichende Herstellungen für die Verbindungen der Erfindung beschrieben.
  • Tabelle 2
    Figure 00220001
  • Beispiel 1
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzensulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 10,0 g, 52,6 mmol, von 4-Amino-1-benzyl-piperidin in 150 ml Dichlormethan wurden 1,36 g (53 mmol) Benzensulfonylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Dichlormethan verdünnt und mit 5%igem wässerigem Natriumhydroxid, gefolgt von Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert, wodurch 16,6 g des Produktes als ein Öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Tabelle 2
    Figure 00230001
  • Beispiel 1
  • N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzensulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 10,0 g, 52,6 mmol, von 4-Amino-1-benzyl-piperidin in 150 ml Dichlormethan wurden 1,36 g (53 mmol) Benzensulfonylchlorid zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Dichlormethan verdünnt und mit 5%igem wässerigem Natriumhydroxid, gefolgt von Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert, wodurch 16,6 g des Produktes als ein Öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 2
  • 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-3-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d]-isothiazol-1,1-dioxid
  • Zu einer Lösung aus 19,16 g (58,1 mmol) von N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzensulfonamid in 300 ml Dimethoxyethan bei 0°C wurden 46,4 ml (116,1 mmol) einer n-Butyllithiumlösung (2,5 M) langsam mittels eines Einfülltrichters zugegeben. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Overhead-Rührers 45 Minuten bei 0°C gerührt, anschließend wurden in einen Teil 9,61 g (63,9 mmol) p-Chlorbenzaldehyd zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit 1 1 Ethylacetat verdünnt und mit 2 × 500 ml Wasser, gefolgt von 500 ml Salzlake gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über 300 g Kieselgel Flash-chromatographiert (eluiert mit Ethylacetat : Heptan = 2 : 1), wodurch 17,3 g des Produktes als eine orange Paste erhalten wurden.
  • Der zuvor genannte Rückstand wurde in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur aufgelöst und 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und der feste Niederschlag wurde aufgefangen. Der Niederschlag wurde zwischen 200 ml 5%iges wässeriges Natriumhydroxid und 250 ml Ethylacetat partitioniert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 200 ml), gefolgt von 200 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über 200 g Kieselgel Flash-chromatographiert (eluiert mit Ethylacetat : Heptan = 1 : 1), wodurch 7,42 g (28%) eines weißen Feststoffes erhalten wurden, Smp. 174–175°C.
  • Beispiel 3
  • 3-(4-Chlorphenyl)-2-4-piperidinyl-2,3-dihydrobenzo[d]-isothiazol-1,1-dioxidhydrochloridhemihydrat
  • Zu einer Lösung aus 2(1-Benzylpiperidin-4-yl)-3(4-chlorphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxid (7,25 g, 16 mmol), aus Beispiel 6(a), in 50 ml Dichlorethan bei 0°C unter Stickstoff wurde Chlorethylchlorformiat (1,9 ml, 17,6 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 5 Minuten gerührt, anschließend konnte sie sich über 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und wurde in Vakuum bei 30°C konzentriert, gefolgt von Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Eluierung mit Heptan : Ethylacetat (1 : 1). Das erhaltene Zwischenpro dukt wurde in Methanol 10 Minuten erwärmt, abgekühlt und filtriert, wodurch 5,35 g (84% Ausbeute) eines Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde mit 4,1 g aus einem ähnlichen Präparat vereinigt und aus CH2Cl2 umkristallisiert, wodurch 9,0 g (77,5% Ausbeute) des Produktes als das Hydrochlorid erhalten wurden, Smp. > 285°C.
  • Analyse:
    Figure 00250001
  • Beispiel 4
  • 2-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-ethanolmaleat
  • Zu einer Lösung aus 2,0 g (5,01 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-piperidin-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxidhydrochloridhemihydrat [Beispiel 1(a)] in 20 ml Dimethylformamid wurden 930 mg (7,5 mmol) 2-Bromethanol, gefolgt von 2,7 g (20,0 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 12 Stunden erwärmt, es konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel [(eluiert mit CHCl3 : MeOH = 1 : 6)] Flashchromatographiert, wodurch 823 mg des Aminoalkohols als ein Feststoff erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung des freien Amin in 20 ml Dichlormethan wurden 235 mg (2,03 mmol) Maleinsäure zugegeben. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert und aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 980 mg (37%) des Maleatsalzes als ein Feststoff erhalten wurden, Smp. 182-184°C.
  • Analyse:
    Figure 00250002
  • Beispiel 5
  • 2-(3-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-Propyl)-isoindol-1,3-dionmaleat
  • Zu einer Lösung aus 2,30 g (5,76 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-piperidin-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxidhydrochloridhemihydrat in 10 ml Dimethylformamid wurden 1,70 g (6,34 mmol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid, gefolgt von 2,38 g (17,28 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Die Lösung wurde auf 100°C erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (eluiert mit Ethylacetat) Flashchromatographiert, wodurch 1,93 g eines öligen Feststoffes erhalten wurden. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat aufgelöst und 0,5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde in Vakuum konzentriert und in einer minimalen Menge Dichlormethan aufgelöst. Das Hydrochloridsalz wurde mit Diethylether ausgefällt, wodurch 2,34 g (69%) des Produktes als ein Feststoff erhalten wurden.
  • Eine Lösung aus 1,77 g (3,0 mmol) des Hydrochloridsalzes in 200 ml Ethylacetat wurden mit 200 ml eines 5%igen wässerigen Natriumhydroxids, gefolgt von 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Zu einer Lösung aus dem Rückstand in 20 ml Ethylacetat wurden 371 mg (3,2 mmol) Maleinsäure zugegeben. Das Gemisch wurde erwärmt und anschließend in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan : Cyclohexan (1 : 10) umkristallisiert, wodurch 1,95 g (97%) des Maleatsalzes als ein Feststoff erhalten wurden, Smp. 191–192°C.
  • Analyse:
    Figure 00260001
  • Beispiel 6
  • 2-(2-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl]-piperidin-1-yl} -isoindol-1,3-dionmaleat
  • Zu einer Lösung aus 2,00 g (5,0 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-piperidinyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid aus Beispiel 6(b) in 20 ml Dimethylformamid wurde N-(2-Bromethyl)-phthalimid (1,5 g, 6,0 mmol), gefolgt von Kaliumcarbonat (2,1 g, 15 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel [(eluiert mit Ethylacetat : Heptan 1 : 1)] Flash-chromatographiert, wodurch 1,05 g eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde in 20 ml Ethylacetat aufgelöst und 1 Äquivalent Maleinsäure wurde zugegeben. Das Gemisch wurde in Vakuum konzentriert und zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 0,48 g (15% Ausbeute) des Maleatsalzes als ein Feststoff erhalten wurden, Smp. = 189–191°C.
  • Analyse:
    Figure 00270001
  • Beispiel 7
  • 1-[4-(3-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-propoxy)-3-methoxyphenyl]ethanonmaleat
  • Zu einer Lösung aus 2,0 g (5,0 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-2-piperidin-4-yl-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid aus Beispiel 1(a) in 15 ml Dimethylformamid wurden 1,24 g (5,1 mmol) 4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyacetophenon, gefolgt von 2,0 g (15 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 15 Stunden erwärmt, es konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gefolgt von Salzlösung gewaschen. Die organische wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (eluiert mit Ethylacetat) Flash-chromatographiert, wodurch 2,10 g des Produktes als eine Paste erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung des freien Amins in 20 ml Ethylacetat wurden 425 mg (3,89 mmol) Maleinsäure zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten unter mäßiger Erwärmung gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und das Maleatsalz wurde ausgefällt, um 2,34 g eines Feststoffes zu erhalten. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,62 g (47%) des Produktes als ein Feststoff erhalten wurden, Smp. 141–145°C.
  • Analyse:
    Figure 00280001
  • Beispiel 8
  • 2-(1-Benzylpineridin-4-yl)-3-(4-fluorphenyl)-1-2,3-dihydrobenzo[d]-isothiazol-1,1-dioxid
  • Eine Lösung aus N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzensulfonamid aus Beispiel 1 oben, (18,7 g, 56,5 mmol) und 210 ml Dimethoxyethan wurde unter N2 auf 0°C abgekühlt, gefolgt von einer langsamen Zugabe über 25 Minuten von 2,3 Äquivalenten n-Butyllithium (52 ml, 2,5 N/Hexan, 130 mmol), wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Nachdem 35 Minuten weiter mechanisch gerührt wurde, wurde 4-Fluorbenzaldehyd (7,4 g, 59 mmol) in 50 ml Dimethoxyethan bei 5°C zugegeben und die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt. Ether (400 ml) wurde zugegeben und die Reaktion wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit CHCl3 zu CHCl3: 5% MeOH eluiert wurde, wodurch 11,85 g (46% Ausbeute) des Zwischenproduktes als ein Schaum erhalten wurden.
  • Der größte Teil des Zwischenproduktes (10,85 g) wurde für zwei Stunden gerührt, bis es in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst war, dann auf Eis gegossen und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde zwischen Ethylacetat und 5%iger NaOH partitioniert, bis der pH 10 betrug und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und in Vakuum konzentriert. Diese wurde auf Kieselgel unter Eluierung mit CHCl3: 1% Methanol gereinigt und anschließend aus Ether umkristallisiert, wodurch 4,9 g (24% Ausbeute) des Produktes als ein Feststoff erhalten wurden, Smp. = 118–119°C.
  • Analyse:
    Figure 00290001
  • Beispiel 9
  • 3-4-Fluorphenyl)2-(4-piperidinyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzo-[d]isothiazol-1,1-dioxid (8,5 g, 19,4 mmol) aus Beispiel 8 in 80 ml Dichlorethan bei 5°C unter Stickstoff wurde Chlorethylchlorformiat (2,3 ml, 21,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt, sie konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann in Vakuum bei 30 bis 35°C zu einem Öl konzentriert, das über Kieselgel unter Eluierung mit CHCl3 zu CHCl3: 2% Methanol chromatographiert wurde. Das erhaltene Zwischenprodukt wurde in Methanol eine Stunde erwärmt, verdampft und mit Ethylacetat aufgeschlämmt, wodurch 5,4 g (72% Ausbeute) als ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Methanol umkristallisiert, was 3,4 g (45,5% Ausbeute) des Produktes als das Hydrochlorid ergab, Smp. = 271–272°C.
  • Analyse:
    Figure 00290002

Claims (15)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00300001
    worin X und Y unabhängig voneinander Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Acyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl oder Wasserstoff sind; n, p und q unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 oder 2 sind; R Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Acyl, (CH2)m-OR1 oder -(CH2)NHR1,
    Figure 00300002
    ist, worin R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Acyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl ist; Z Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Acyl ist; m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist; s eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; worin Acyl ein C1-C6-Alkylcarbonyl oder ein Arylcarbonyl ist und worin Aryl eine Gruppe der Formel
    Figure 00300003
    ist, worin Q Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyl, CF3, NH2 ist und t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon oder die optischen Isomere hiervon, wo solche Isomere existieren.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R Aryl-C1-C6-alkyl, Acyl, (CH2)m-OR1 oder (CH2)mNHR1 ist, worin Aryl und Acyl wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R
    Figure 00310001
    ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 2-[3-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo--3H-benzo[d]-isothiazol-2-yl]piperidin-1-yl]propyl]isoindol-1,3-dion oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, 2[4[3(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl]piperidin-1-yl]ethanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, 1-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl)-1-piperidin-1-yl]propoxy-3-methoxyphenyl]ethanon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, 2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-piperidinyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-piperidinyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon, und 2-[2-[4[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl-]piperidin-1-yl]ethyl]isoindol-1,3-dion oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 2-[3-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]-isothiazol-2-yl]piperidin-1-yl]propyl]isoindol-1,3-dion-maleat, 2[4[3(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl]piperidin-1-yl]ethanol-maleat, 1-[4-[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl)-1-piperidin-1-yl]propoxy-3-methoxyphenyl]ethanon-maleat, 3-(4-Fluorphenyl)-2-(4-piperidinyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxid-hydrochlorid, 3-(4-Chlorphenyl)-2-(4-piperidinyl)-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxid-hydrochloridhemihydrat und 2-[2-[4[3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[d]isothiazol-2-yl-]piperidin-1-yl]ethyl]isoindol-1,3-dion-maleat.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als ein Medikament.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die eine Antidepressivum-Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die eine Anti-Parkinson-Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei in der Verbindung R Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl-C1-C6-alkyl ist, worin Aryl wie in Anspruch 1 definiert ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei R in der Verbindung Wasserstoff, C1-C6-Alkyl,
    Figure 00320001
    ist.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung von Depression.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei R Aryl-C1-C6-alkyl, Acyl, -(CH2)m-OR1 oder (CH2)NHR1 ist, worin Aryl und Acyl wie in Anspruch 1 definiert sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei R in der Verbindung
    Figure 00330001
    ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
DE69724148T 1996-12-23 1997-11-13 3-aryl-2-(1-substitutiert-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3h-benzo d]-isothiazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als modulatoren der neurotransmitter-funktion Expired - Fee Related DE69724148T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77486696A 1996-12-23 1996-12-23
US774866 1996-12-23
PCT/US1997/021178 WO1998028295A1 (en) 1996-12-23 1997-11-13 3-aryl-2-(1-substituted-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3h-benzo[d]-isothiazole derivatives, their preparation and their use as modulators of neurotransmitter function

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69724148D1 DE69724148D1 (de) 2003-09-18
DE69724148T2 true DE69724148T2 (de) 2004-06-09

Family

ID=25102528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69724148T Expired - Fee Related DE69724148T2 (de) 1996-12-23 1997-11-13 3-aryl-2-(1-substitutiert-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3h-benzo d]-isothiazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als modulatoren der neurotransmitter-funktion

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0956287B1 (de)
JP (1) JP3282827B2 (de)
KR (1) KR20000062283A (de)
AR (1) AR009440A1 (de)
AT (1) ATE247111T1 (de)
AU (1) AU716689B2 (de)
BR (1) BR9714432A (de)
CA (1) CA2273181C (de)
DE (1) DE69724148T2 (de)
DK (1) DK0956287T3 (de)
ES (1) ES2200205T3 (de)
HU (1) HUP9904071A3 (de)
IL (1) IL130605A0 (de)
NO (1) NO993085L (de)
PT (1) PT956287E (de)
WO (1) WO1998028295A1 (de)
ZA (1) ZA9711337B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2509797C2 (de) * 1975-03-06 1985-07-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT345806B (de) * 1975-03-06 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9904071A2 (hu) 2000-05-28
DE69724148D1 (de) 2003-09-18
PT956287E (pt) 2003-11-28
WO1998028295A1 (en) 1998-07-02
ES2200205T3 (es) 2004-03-01
KR20000062283A (ko) 2000-10-25
CA2273181A1 (en) 1998-07-02
DK0956287T3 (da) 2003-11-24
EP0956287B1 (de) 2003-08-13
HUP9904071A3 (en) 2000-07-28
NO993085L (no) 1999-08-20
IL130605A0 (en) 2000-06-01
EP0956287A1 (de) 1999-11-17
CA2273181C (en) 2004-01-20
JP2001520641A (ja) 2001-10-30
ATE247111T1 (de) 2003-08-15
BR9714432A (pt) 2000-05-02
AU5358898A (en) 1998-07-17
JP3282827B2 (ja) 2002-05-20
NO993085D0 (no) 1999-06-22
AR009440A1 (es) 2000-04-12
AU716689B2 (en) 2000-03-02
ZA9711337B (en) 1998-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69737303T2 (de) Verbindungen, die auf anorganische Ionen-Rezeptoren wirken
DE69427704T2 (de) Neue (r)-5-carbamoyl-8-fluor-3-n,n-disubstituierte-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyrane
DE60012031T2 (de) Piperazin verbindungen als tachykinin-antagonisten
DE60209929T2 (de) Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1493955A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Sulfonanilide
DE2500110A1 (de) 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2458177A1 (de) Substituierte 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofurane eckige klammer zu
DE69108913T2 (de) 4-alkylimidazolderivate.
DE69819903T2 (de) Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
DE69408078T2 (de) Phenylalkanolamin Derivate mit NMDA Rezeptor antagonistischer Wirkung
DD264919A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-aminochromanen
DE3620643A1 (de) Thiazole, ihre herstellung und verwendung
EP0646110B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika
DE2656088C2 (de) Benzylalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel auf deren Basis
DE69724148T2 (de) 3-aryl-2-(1-substitutiert-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3h-benzo d]-isothiazolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als modulatoren der neurotransmitter-funktion
EP0407032B1 (de) Aromatische und heteroaromatische Amine zur Behandlung von Depressionen, Hirnleistungsstörungen und Dementia
DE69608891T2 (de) Tetraline mit einem phenylsubstituenten am aromatischen ring und ihre verwendung in der behandlung von epilepsie, schlaganfall und gehirn- oder rückenmarkstrauma
DE3320394A1 (de) Optisch aktive n-arylierte oxazolidinon-(2)-derivate, deren verwendung als spezifische und reversible inhibitoren von monoaminooxydase des b-typs sowie verfahren zu deren herstellung
EP0002672B1 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US5972963A (en) 3-aryl-2-(1-substituted 4-piperidinyl)-1,1-dioxo-3H-benzo[D]isothiazoles and related compounds
DE69533214T2 (de) 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme
DE1941534B2 (de) Hexahydroazepine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2834107A1 (de) Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2106620C3 (de) ureidobenzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69201424T2 (de) Substituierte 3-Amino-2,3,4,5-Tetrahydro-1-Aryloxy-3-Benzazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Modulatoren der Neurotransmitterfunktion.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC

8339 Ceased/non-payment of the annual fee