JP2007503440A - アリールピペリジンアミド - Google Patents

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Abstract

本発明は：抗不安障害；損傷を受けた哺乳類神経組織の処置を必要とする状態；神経栄養因子の投与を介する処置の余地のある状態；神経学的障害；又は肥満；肥満−関連障害の調節、処置又は予防において有効である新規なＧｌｙＴ２阻害性化合物を提供する。

Description

発明の分野
本発明は２型グリシン輸送体（ＧｌｙＴ２）のモジュレーターに関する。さらに特定的には、本発明は筋肉痙性、耳鳴、てんかん及びニューロパシー性疼痛のような中枢神経系（ＣＮＳ）状態の処置のための選択的ＧｌｙＴ２阻害剤として有用なある種のピペリジンアミドに関する。
発明の背景
グリシンはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）とともに、ＣＮＳにおける神経伝達の阻止を主に担っている。さらにグリシンはＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体における必須の共−アゴニストであり、そこでそれはグルタメートの興奮作用を減じるように働く（非特許文献１）。
放射性標識ストリキニーネ結合研究（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）は、グリシンが脊椎動物の脳幹及び脊髄において働く主要な阻害性アミノ酸であり、その効果をストリキニーネ−感受性グリシン作用性受容体においてシナプス後に及ぼすという強い証拠を与えている（非特許文献６）。
グリシンのその特異的な受容体への結合はリガンド−ゲートクロリドチャンネルを開放させ、それはシナプス後ニューロン中へのクロリドイオンの流入を生ずる。このプロセスはニューロンを超分極させ、究極的にニューロン性シグナリングに関する閾値を上昇させる。グリシンの生理学的効果はグリシン輸送体により調節され、それはグリシンがシナプス間隙からシナプス前ニューロン及び回りのグリア細胞中に戻って再−吸収されるための機構を与える。
現在、ＣＮＳにおいて発現される２つのグリシン輸送体：ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が既知である（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。別々の遺伝子が各輸送体をコードし、輸送体はサルコシン（Ｎ−メチルグリシン）へのそれらの感受性により証明される通り、明白に異なる薬理学を有する（非特許文献９）。ラット及びヒトＧｌｙＴ２輸送体の両方がクローニングされ、アミノ酸レベルで〜９３％の配列相同性を共有する（非特許文献１０；非特許文献１１）。かくして集められた生化学的証拠は、ＧｌｙＴ２輸送体が脳幹及び脊髄中のストリキニーネ−感受性グリシン受容体と密接に関連することをおおいに示唆している。
ＧｌｙＴ２阻害剤はグリシンの吸収を妨げ、グリシン受容体（ｇｌｙｃｉｎｅｒｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のシナプス後阻害活性を強めなければならず、かくしてグリシン作用性受容体機能不全と関連するＣＮＳ状態、例えば筋肉痙性、耳鳴、てんかん及びニューロパシー性疼痛の処置に有用であり得る（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
Ｌ．Ｌ．Ｉｖｅｒｓｏｎ著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１（４），１９７１年：５７１−５９１ Ａ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｓｎｙｄｅｒ著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７０（１０），１９７３年：２８３２−２８３６ Ｍ．Ａ．Ｚａｒｂｉｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１（５），１９８１年：５３２−５４７ Ａ．Ｐｒｏｂｓｔ ｅｔ ａｌ．著，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７（１），１９８６年：１１−３５ Ｈ．Ｂｅｔｚ著，Ｎａｔｕｒｅ ３２８（１６），１９８７年：２１５−２２０ Ｋ．Ｋｒｎｊｅｖｉｃ著，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．５４（２），１９７４年：４１８−５４０ Ｊ．Ｇｕａｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．著，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９（１５），１９９２年：７１８９−７１９３ Ｑ．−Ｒ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６８（３０），１９９３年：２２８０２−２２８０８ Ｂ．Ｌｏｐｅｚ−Ｃｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１（５），１９９８年：２２１１−２２１９ Ｍ．Ｊ．Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，７０（１），１９９９年：１０１−１１５ Ｊ．Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．著，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４６３（３），１９９９年，３０１−３０６ Ｅ．Ｆｒｉａｕｆ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４１２（１），１９９９年：１７−３７ Ｒ．Ｋ．Ｓｉｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２１（１０），１９９６年：１２２１−１２２６ Ｗ．Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｒ．Ｋ．Ｓｉｍｐｓｏｎ著，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．２２，２０００年：１６０−１６４
発明の概略
本発明は式（Ｉ）：
Figure 2007503440
［式中、
Ｒ１はＨであるか、あるいは置換されたかもしくは非置換のＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル又はＣ１−５アルキニルであり；
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルから選ばれるか、あるいはまたＲ２及びＲ３は結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、アゼパニル又はモルホリニルを形成することができ、ここで各Ｒ２及びＲ３置換基は別々にもしくは一緒になって、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていることができ；
Ｒ４は場合により２もしくは３位において１もしくは２個のＲｑで置換されていることができるフェニルであり；
Ａｒ１は場合によりＲｑで置換されていることができるフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル又はチアゾールジイルであり；
Ｙ１及びＹ２は独立してＣ１−５アルカンジイル又はＣ１−５アルケンジイルから選ばれ；
ＸはＳ、Ｏであるか、あるいはＮＲ１であるか、あるいはまた共有結合であり；そして
Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｐｈ、−ＰｈＯＨ、−ウレアＰｈ、−ＯＰｈ、ベンジル、−Ｏベンジル、−ウレアベンジル、チオフェニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルケニルより成る群から選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素がＯ、＝Ｎ−、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］
のＧｌｙＴ２阻害剤ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び多形を提供する。
本発明は、また、新規なＧｌｙＴ２阻害剤に関連する製薬学的組成物、処置方法及び合成を提供する。
発明の詳細な記述
好ましい態様において、本発明は独立して：
Ｒ１がＨであり；Ｒ２及びＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成し；Ｒ４がフェニルであり且つ２もしくは３位において−ＯＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚで置換されており、ここでＲｙ及びＲｚは独立してＣ１−６アルキルであり；Ａｒ１がフェニレンであり；Ｙ１及びＹ２が同一であるかもしくは異なり、メチレン又はエチレンであり；そしてＸがＮＨ又はＯである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
特に好ましい態様において、本発明は独立して：
Ｒ１がＨであり；Ｒ２及びＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成し；Ｒ４がフェニルであり且つ２もしくは３位においてプロポキシで置換されており；Ａｒ１がフェニレンであり；Ｙ１がエチレンであり、Ｙ２がメチレンであり；そしてＸがＮＨ又はＯである
式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましい式（Ｉ）は式（Ｉａ）：
Figure 2007503440
［式中、ｍは１又は２である］
により示される。
本発明の化合物には以下が含まれるが、これらに限られない：
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［３−（｛２−［２−（１−エチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−シクロペンチルオキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−フェノキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
Ｎ−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
１−フェニル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア；
１−ベンジル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア；
（３−｛［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（３−｛［２−（２−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［３−（｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［３−（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［３−（｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［（｛２−［（３−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（５−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（５−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（５−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド；
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
アゼパン−１−イル−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン、
ならびにそれらの立体異性体、光学的異性体、アノマー、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び多形。
本発明の化合物は：抗不安障害（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；損傷
を受けた哺乳類神経組織の処置を必要とする状態；神経栄養因子の投与を介する処置の余地のある状態；神経学的障害；肥満；又は肥満−関連障害の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）又は処置において有効である。これらの障害又は状態は下記に定義される。例えばある態様において、本発明の化合物を抗痙攣薬、抗てんかん薬、神経保護薬及び筋肉弛緩薬として用いることができる。
本明細書で用いられる場合、以下の用語は以下のそれぞれの意味を有する。本発明を記載するために用いられる他の用語は、当該技術分野における熟練者が一般的に用いると同じ定義を有する。いずれかの定義において挙げられる特定の例は、制限であることは全く意図されていない。
「炭化水素」は置換されたかもしくは非置換の有機化合物を指す。
「アセタール」は、２個のエーテル酸素が同じ炭素に結合している化合物を指す。「ケタール」はケトンから誘導されるアセタールである。
「アシル」は式ＲＣＯの化合物を意味し、ここでＲは脂肪族（炭素原子の直鎖を特徴とする）、脂環式（少なくとも１個の環を含有する飽和炭化水素）又は芳香族である。
「アシルオキシ」は基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここでアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環式は本明細書で定義される通りである。
「アルキル」は、炭素及び水素を含有する完全に飽和した１価の炭化水素基を指し、それは直鎖状、分枝鎖状又は環状であることができる。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル及びシクロヘキシルである。「シクロアルキル」基は環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。Ｃ１−Ｃ７アルキル基は本発明において好適に用いられる。
「置換されたアルキル」は、１個もしくはそれより多い官能基、例えば１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有する低級アルキル、アリール、置換されたアリール、アシル、ハロゲン（すなわちアルキルハロ類、例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和の両方の環状炭化水素、複素環式基などを含む、記載したばかりのアルキルを指す。「置換されたシクロアルキル」という用語は、本発明の記述の目的のために、用語「置換されたアルキル」の下に包含されると本質的に同じ定義を有する。
「アミン」は脂肪族アミン、芳香族アミン（例えばアニリン）、飽和複素環式アミン（例えばピペリジン）及び置換された誘導体、例えばアルキルモルホリンを指す。本明細書で用いられる「アミン」は窒素−含有芳香族複素環式化合物、例えばピリジン又はプリンを含む。
「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アラルキレン」という用語は、アリール置換基を有するアルケニル基を指す。「アルカリール」という用語は
、アルキル置換基を有するアリール基を指し、「アルカリーレン」という用語は、アルキル置換基を有するアリーレン基を指す。「アリーレン」という用語は、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどを例とするアリール（置換されたアリールを含む）から誘導されるジラジカルを指す。
「アルケニル」は、必ずではないが典型的には２〜約２４個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を含有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニルなどを指す。やはり必ずではないが一般に、本明細書でアルケニル基は２〜約１２個の炭素原子を含有する。「低級アルケニル」という用語は２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子のアルケニル基を意味する。
「置換されたアルケニル」は１個もしくはそれより多い置換基で置換されたアルケニルを指し、「ヘテロ原子−含有アルケニル」及び「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルケニルを指す。
「アリール」は、１個の環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する置換されたかもしくは非置換の１価の芳香族基を指す。他の例には１個もしくはそれより多い窒素、酸素又は硫黄原子を環中に有する複素環式芳香環基、例えば中でもイミダゾリル、フリル、ピロリル、ピリジル、チエニル及びインドリルが含まれる。従って本明細書で用いられる「アリール」は、１〜１５個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含有し、且つ環系の少なくとも１個の環は芳香族である単−もしくは多環式環系を有する「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子は硫黄、窒素又は酸素である。
「置換されたアリール」は、１個もしくはそれより多い官能基、例えば低級アルキル、アシル、アリール、ハロゲン、アルキルハロ類（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和の両方の環状炭化水素、複素環式基などを含有する記載したばかりのアリールを指す。
本明細書で用いられる「アルキニル」は、必ずではないが典型的には２〜約２４個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を含有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどを指す。やはり必ずではないが一般に、本明細書でアルキニル基は２〜約１２個の炭素原子を含有する。「低級アルキニル」という用語は２〜６個の炭素原子、好ましくは３もしくは４個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換されたアルキニル」は１個もしくはそれより多い置換基で置換されたアルキニルを指し、「ヘテロ原子−含有アルキニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキニルを指す。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、エーテル結合を介して結合するアルキル基を指す；すなわち「アルコキシ」基を−Ｏ−アルキルとして示すことができ、ここでアルキルは上記で定義された通りである。「低級アルコキシ」基は１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味する。
「アレニル」は本明細書で、構造−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２を有する分子セグメントを指す通常の意味で用いられる。「アレニル」基は非置換であるか、又は１個もしくはそれより多い非−水素置換基で置換されていることができる。
本明細書で用いられる「アノマー」は、アルデヒド又はケトン位置において原子の転位が起こる場合の新しい対称点の形成から生ずる環状炭水化物の１対の異性体の１つを意味する。
「ハロ」及び「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード置換基を指す通常の意味で用いられる。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルキニル」（あるいは「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン化アルケニル」又は「ハロゲン化アルキニル」）という用語は、基中の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子で置き換えられたそれぞれアルキル、アルケニル又はアルキニル基を指す。
「複素環」又は「複素環式」は、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いへテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄で置き換えられた炭素環式環を指す。芳香族もしくは非−芳香族複素環式環上の置換可能な窒素は、場合により置換されていることができる。ヘテロ原子Ｎ又はＳはＮＯ、ＳＯ及びＳＯ２のような酸化された形態で存在することもできる。複素環の例には、多数の中でもピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリジノン、δ−バレロラクタム、δ−バレロラクトン及び２−ケトピペラジンが含まれるが、これらに限られない。
「ヘテロ原子−含有」は、１個もしくはそれより多い炭素原子が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素、硫黄、リン又はケイ素で置き換えられた分子又は分子断片を指す。「置換された複素環」は、１個もしくはそれより多い官能基、例えば低級アルキル、アシル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和の両方の環状炭化水素、複素環などを含有する記載したばかりの複素環を指す。「置換された」という用語が用いられる他の場合、この定義に含まれる置換基を、明細書に示される他の置換基の定義及び与えられる化学化合物中にそのような置換基が存在する状況から容易に収集することができる。当該技術分野における通常の熟練者は、安定な化学的に可能な複素環式環中のヘテロ原子の最大数が、複素環式環が芳香族であっても又は非−芳香族であっても、環のサイズ、不飽和の程度及びヘテロ原子の原子価により決定されることを認識するであろう。一般に複素環式環は、複素環式環が化学的に可能且つ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有することができる。
「等配電子体」は、実質的に類似の電子配置を有する結果として実質的に類似の物理的性質を有する化合物を指す。
「置換されたアルキル」又は「置換されたアルケニル」におけるような「置換された」は、ヒドロカルビル、ヒドロカルビレン、アルキル、アルケニル又は他の部分において、炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子がヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ、シリルなどのような官能基である１個もしくはそれより多い置換基で置き換えられていることを意味する。「置換された」という用語が可能な置換基（ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｇｒｏｕｐｓ）のリストの前にある場合、用語はその群のすべてのメンバーに適用されることが意図されている。
「有効量」は、意図される結果を生むために用いられる選ばれた化合物、中間体又は反応物の量を指す。用いられる化合物、中間体又は反応物の正確な量は、選ばれる特定の化合物及びその意図される使用、患者の年令及び体重、投与の経路などに依存して変るであろうが、日常的な実験により容易に決定され得る。状態又は疾患状態の処置の場合、有効量は、特定の状態又は疾患状態を有効に処置するために用いられる量である。
「患者」という用語は、明細書全体を通じて、本発明に従う組成物を用いて予防的処置を含む処置が与えられる動物、好ましくは人間を記述するために用いられる。人間の患者のような特定の動物に特異的である感染、状態又は疾患状態の処置の場合、患者という用語はその特定の動物を指す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る酸付加塩を含む。前記の本発明の塩基化合物の製薬学的に許容され得る酸付加塩の製造に用いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容され得るアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ ナフトエート）］を形成するものである。
本発明は、式（Ｉ）の塩基付加塩も含む。酸性である式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩基塩の製造のために試薬として用いられ得る化学的塩基は、そのような化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩にはアルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容され得るカチオンから誘導されるもの、アンモニウムもしくは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）ならびに低級アルカノールアンモニウム及び他の製薬学的に許容され得る有機アミンの塩基塩が含まれるが、これらに限られない。
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体（すなわちシス及びトランス異性体）ならびにすべての光学的異性体（例えばＲ及びＳエナンチオマー）ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマー及び他の混合物ならびに化合物のすべての多形を含む。
ＧｌｙＴ２受容体のモジュレーターとして、本発明の化合物は中枢神経系の状態に苦しむ患者においてそのような状態の処置のために有効量で有用である。特定の中枢神経系の状態には筋肉痙性、耳鳴、てんかん及びニューロパシー性疼痛のような状態が含まれる。
１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体を用い、通常の方法で本発明の組成物を調製することができ、放出制御調製物において投与することもできる。これらの製薬学的組成物中で用いられ得る製薬学的に許容され得る担体にはイオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロラミンサルフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、これらに限られない。
本発明の組成物を経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、鼻的に、頬的に、膣的に、又は移植レザバー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｒｅｓｅｒｖｉｏｒ）を介して投与することができる。本明細書で用いられる「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、髄膜内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注入又は輸液法を含む。好ましくは、組成物は経口的に、腹膜内に、又は静脈内に投与される。
本発明の組成物の無菌の注入可能な形態は、水性もしくは油脂性懸濁剤であることができる。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、当該技術分野において既知の方法に従ってこれらの懸濁剤を調製することができる。無菌の注入可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いることができる許容され得るビヒクル及び溶媒の中には水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁化媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジ−グリセリドを含むいずれの無刺激固定油を用いることもできる。オレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は注入可能なものの調製において有用であり、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の製薬学的に許容され得る油も、特にそれらのポリオキシエチル化形においてそうである。これらの油溶液又は懸濁剤は、長−鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．Ｈｅｌｖもしくは類似のアルコールも含有することができる。
本発明の製薬学的組成物を、カプセル、錠剤、水性懸濁剤又は溶液を含むがこれらに限られないいずれの経口的に許容され得る投薬形態においても、経口的に投与することができる。経口的使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に加えられる。カプセル形態における経口的投与のために、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥されたコーンスターチが含まれる。経口的使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。必要ならある種の甘味料、風味料又は着色剤も加えることができる。
あるいはまた、本発明の製薬学的組成物を直腸的投与のための座薬の形態で投与することができる。室温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより、これらを調製することができる。そのような材料にはココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の製薬学的組成物を、特に眼、皮膚又は下部腸管（ｌｏｗｅｒ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）の疾患を含んで、処置の標的が局所的適用により容易に近づき得る領域又は器官を含む場合、局所的に投与することもできる。適した局所用調剤はこれらの領域又は器官のそれぞれのために容易に調製される。
下部腸管のための局所的適用は、直腸座剤（ｒｅｃｔａｌ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（上記を参照されたい）において、あるいは適した浣腸調剤において行なうことができる。局所的に許容され得る経皮パッチも用いることができる。
局所的適用のために、製薬学的組成物を１種もしくはそれより多い担体中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含有する適した軟膏において調製することができる。本発明の化合物の局所的適用のための担体には鉱油、液体ペトロラタム、白ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス及び水が含まれるが、これらに限られない。あるいはまた、１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る担体中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含有する適したローション又はクリームにおいて、製薬学的組成物を調製することができる。適した担体には鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート ６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限られない。
眼的使用のために、ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を含むかもしくは含まない等張のｐＨが調整された無菌の食塩水中の微細化懸濁剤（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）として、あるいは好ましくは等張のｐＨが調整された無菌の食塩水中の溶液として、製薬学的組成物を調製することができる。あるいはまた、眼的使用のために、ペトロラタムのような軟膏中で製薬学的組成物を調製することができる。
鼻用エアゾール又は吸入により本発明の製薬学的組成物を投与することもできる。そのような組成物は製薬学的調剤の技術分野において周知の方法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適した防腐剤、バイオアベイラビリティーを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を用い、食塩水中の溶液として調製することができる。
１個の投薬形態物の製造のために担体材料と合わせることができる本発明の新規なＧｌｙＴ２阻害剤の量は、処置される宿主（ｈｏｓｔ）及び特定の投与様式に依存して変るであろう。好ましくは、約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含有するように組成物を調製するべきである。
いずれかの特定の患者のための特定の投薬量及び処置管理は、用いられる特定の化合物の活性、年令、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、排泄の速度、薬剤の組み合わせ、処置する医師の判断及び処置されている特定の疾患もしくは状態の重度を含む多様な因子に依存するであろうことも理解されねばならない。
一般的合成法
本発明の代表的な化合物は下記に記載される一般的合成法に従って合成することができ、且つ下記のスキームにさらに特定的に示される。スキームは例であるので、本発明は表現される化学反応及び条件により制限されるとみなされるべきではない。スキームにおいて用いられる種々の出発材料の製造は、十分に当該技術分野における熟練者の技術の範囲内である。
そうでないと規定されなければ、本明細書における反応は大体大気圧及び約０℃〜反応で用いられる有機溶媒の沸点の温度で行なわれる。ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム又はテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒は本明細書で開示される反応における好ましい溶媒である。反応時間は約１時間〜約４８時間の範囲であることができ、反応物は場合により攪拌されるか、振盪されるか、又は撹乱される（ａｇｉｔａｔｅｄ）ことができる。そうでないと規定されなければ１容器で、又は数段階で反応を行なうことができる。
下記で複数の代表的な態様において詳細に説明する通り、式：
Figure 2007503440
［ここでＹ２はメチレンである］
の本発明のベンゾイルアミン類似体を、式：
Figure 2007503440
のアルデヒドを用いる式：
Figure 2007503440
のアミンの還元的アミノ化（Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６年：３８４９）により合成することができ、ここで該方法は１容器中で、又は数段階で行なわれ、且つここでＲ４、Ｘ、Ｙ１、Ａｒ１、Ｒ２及びＲ３は前に定義された通りである。
特定の態様において、本発明のベンゾイルアミン類似体を式
Figure 2007503440
［ここでＡｒ１、Ｒ２及びＲ３は前に定義された通りである］
のアルデヒドを用いる式：
Figure 2007503440
［ここでＲｘは例えばＣ１−５アルキルであることができ、ｍは１又は２である］
のアミノ付加物の還元的アミノ化により合成することができる。本発明の化合物の製造のためのいくつかの代替的方法も下記に記載する。
還元的アミノ化反応は一般に、当該技術分野における熟練者に既知であろう条件下で行なわれる。例えば不活性溶媒中で還元剤の存在下に、アミンを用いるアルデヒドの処理に
より還元的アミノ化を行なうことができる。適した還元剤には水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素試薬（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ｒｅａｇｅｎｔｓ）が含まれる。Ｌｏｕｄｏｎ著，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｐ．２３，ｐ．１０８５（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄ．）（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００２）を参照されたい。
各プロセス段階のそれぞれの生成物を反応混合物の他の成分から分離し、続く段階における出発材料としてのその使用の前に精製に供するのが一般的に好ましい。分離法には、典型的には蒸発、抽出、沈殿及び濾過が含まれる。精製法には、典型的にはカラムクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，１９７８年：２９２１）、薄−層クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留が含まれる。最終的な生成物、中間体及び出発材料の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光測定（ＭＳ）及び液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む分光分析、分光測定及び分析法により確かめられる。本発明の化合物の製造に関する記述において、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンはエーテル性溶媒の通常の例であり；ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びシクロヘキサンは典型的な炭化水素溶媒であり；そしてジクロロメタン及びジクロロエタンは代表的なハロ炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合、当該技術分野における熟練者に既知の方法により、遊離の塩基を得ることができる。生成物が酸付加塩として単離される場合、塩は１当量かもしくはそれより多い酸を含有することができる。
以下のスキームは、本発明の化合物の合成を示す。スキーム中で用いられる化合物番号は、実施例番号に対応しない。
反応スキーム１は、本発明の化合物４ａの類似体の合成に用いられた２つの方法を示す。反応スキーム１において、２−アミノフェノール（５ａ）は、ＤＭＦ中で炭酸カリウムの存在下に、ヨウ化イソプロピルで処理されるとイソプロピルエーテル（５ｂ）に転換された。５ｂを還流イソプロパノール中で２−クロロエチルアミンと、又は還流２−（２−メトキシエトキシ）エタノール中でオキサゾリジノンと縮合させると、アミノエチル付加物６ａを与えた。類似して、５ｂを３−クロロプロピルアミンと合わせると、アミノプロピル付加物６ｂを与えた。ピペリジンとカルボン酸（７）の間のカルボジイミド媒介カップリングはアルデヒド８を与え、それはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ジクロロエタンの存在下で６ａ又は６ｂを用いる還元的アミノ化（Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｋ．Ｇ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｄ．Ｓｈａｈ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６年：３８４９）を経て、それぞれ付加物４ａ及び４ｂを与えた。スキーム１で用いられる試薬は：（ａ）ヨウ化イソプロピル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｂ）２−クロロエチルアミン、ｉ−ＰｒＯＨ、還流（ｃ）３−クロロプロピルアミン、ｉ−ＰｒＯＨ、還流（ｄ）５ｂ−ＨＣｌ塩、オキサゾリジノン、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール、１８０℃（ｅ）ピペリジン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ及び（ｆ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタンである。
Figure 2007503440
反応スキーム２において、概述されている（Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓ，Ｌ．Ｓｎｙｄｅｒ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，１９９３年：３６；Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒ，Ｓ．Ｒ．Ｄｕｆｆ，Ｊ．Ｓ．Ｐａｎｅｋ，Ｍ．Ｙａｓｕｄａ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，１９８５年：５７８２）２−段階順序を用い、ニトロフェノール９ａ及び９ｂがアニリン１０ａ−ｄに転換された。アニリン１０ｅ−ｇは商業的供給源から得られた。エチレンジアミン類似体１２ａ−ｈの合成は、付加物４ａ−ｂに関してスキーム１に記載された通りに行なわれた。スキーム２で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）Ｒ−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｂ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（ｃ）Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ（ｄ）１０−ＨＣｌ塩、オキサゾリジノン、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール、１８０℃（ｅ）２−クロロエチルアミン、ｉ−ＰｒＯＨ、還流及び（ｆ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン。
Figure 2007503440
本発明の置換されたアニリノ誘導体２０ａ及び２０ｂは、スキーム３ａに概述される通りに合成された。２−フルオロニトロベンゼンとエチレンジアミンの間の縮合は付加物１４を与え、それはアルデヒド８を用いる還元的アミノ化を経て中間体１５を与えた。ベンジル窒素の選択的保護はカルバメート１６を生じ、それを水素化条件に供してアニリノ誘導体１７を与え、それを続いて化合物２０ａ及び２０ｂに転換した。スキーム３ａにおいて用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）エチレンジアミン又はＮ−ベンジルエチレンジアミン、ＣＨ３ＣＮ、熱（ｂ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン（ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、１時間（ｅ）ヨウ化イソプロピル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｆ）適した塩化スルホニル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２及び（ｈ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
Figure 2007503440
本発明のウレア誘導体２０ｃ及び２０ｄは、スキーム３ｂに概述される通りに合成された。スキーム３ｂで用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、１時間、（ｃ）適したイソシアナート、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｅ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ−ＨＯＡｃ（５：１，ｖ／ｖ）、５０ｐｓｉ、２４時間及び（ｆ）化合物８、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、１，２−ジクロロエタン。
Figure 2007503440
本発明のハロゲン化類似体２３ａ−ｄは、反応スキーム４に描かれる通り、商業的に入手可能なハロアニリン２１ａ−ｄから製造された。スキーム４で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）２−クロロエチルアミン、ｉ−ＰｒＯＨ、還流及び（ｂ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン。
Figure 2007503440
スキーム５に示される通り、本発明の２−チエニル、２−ナフチル及び２−メトキシフェニル類似体２８ａ−ｃは、ブロミド２４及び必要なボロン酸の間のＳｕｚｕｋｉカップリングを介して組み立てられた。２−イソプロピル類似体２８ｄは、２−（イソプロピルアミノ）フェノール（２５）から出発して得られた。スキーム５で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）２−クロロエチルアミン、ｉ−ＰｒＯＨ、還流（ｂ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン及び（ｃ）適したアリールボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＥｔＯＨ−トルエン（１：４，ｖ／ｖ）、Ｎａ２ＣＯ３、還流。
Figure 2007503440
反応スキーム６に示される通り、ＴＨＦ中においてＮａＨを用いる２−（イソプロポキシ）フェノール（２９）の処理、続くＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドによる処理は、付加物３０を与えた。ヒドラジンを用いるフタルイミド部分の加水分解、続く８を用いる還元的アミノ化は、酸素類似体３１を与えた。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下における２９のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−エタノールアミンとのカップリングは付加物３１を与えた。続くＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡを用いる脱保護ならびに８及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる処理は、エーテル誘導体３３を与えた。スキーム６で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｂ）ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ（ｃ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン（ｄ）Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−エタノールアミン、ＤＢＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ及び（ｅ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。
Figure 2007503440
反応スキーム７に示される通り、化合物３３をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でＮ−ｔ−Ｂｏｃ−エタノールアミンとカップリングさせて付加物３３ｂを与え、それはＴＦＡを用いて処理すると第１級アミン３３ｃを与えた。続く還元的アミノ化条件下におけるアルデヒド８との縮合は化合物３４を与えた。ベンゾエートエステルの加水分解、続くヨウ化イソプロピルを用いるフェノールのアルキル化は、化合物３６を与えた。スキーム７で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−エタノールアミン、ＤＢＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ（ｂ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｃ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン（ｄ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ及び（ｅ）２−ヨードプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ。
Figure 2007503440
反応スキーム８に示される通り、ＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３及びＭｅＩを用い、４ａをベンジル窒素において選択的にメチル化し、３９を与えた。モノＮ−メチル誘導体４２を得るには、より反応性のベンジル窒素のＮ−Ｂｏｃ保護を最初に必要とした。得られるカルバメート４０を次いでＤＭＦ中でＮａＨ及びＭｅＩを用いて処理し、中間体４１を与えた。ＴＦＡを用いる４１の脱保護は４２を生じた。ジアルキル化類似体４３は、反応スキーム８に概述される通り、４２を上記のメチル化条件に供することにより得られた。スキーム８で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＭｅＩ（ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｃ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２及び（ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＭｅＩ。
Figure 2007503440
反応スキーム９に示される通り、４ａのアニリノ窒素を硫黄で置き換えることができる。最初にＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを用い、次いで２−ヨードプロパンを用いるチオフェノール４７の連続的アルキル化は化合物４８を与えた。ヒドラジンを用いてフタルイミド部分を除去し、得られるアミンを８と縮合させて硫黄等配電子体４９を与えた。スキーム９で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｂ）２−ヨードプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｃ）ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ及び（ｄ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン。
Figure 2007503440
本発明の炭素等配電子体は、反応スキーム１０に示される通りに製造された。Ｋ２ＣＯ３及び２−ヨードプロパンを用いる３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸５０の処理は、ジイソプロピル付加物５１ａを与えた。メタノール性アンモニアを用いる５１ａの処理は対応するアミド５１ｂを生じ、それをＬｉＡｌＨ４で還元してアミン５２を与えた。８を用いる還元的アミノ化は同族体５３を与えた。スキーム１０で用いられる試薬は以下の通りである：（ａ）２−ヨードプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｂ）ＮＨ３−ＭｅＯＨ（ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ及び（ｄ）化合物８、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン。
Figure 2007503440
反応スキーム１１に概述される通り、商業的に入手可能な化合物５４とピペリジンのカルボジイミド媒介カップリングは、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド５５を与えた。６ａを用いる還元的アミノ化は、チオフェン等配電子体５６を与えた。アニリン誘導体６０及び６２は中間体５５により得られ、中間体５５をアミン１４とカップリングさせて化合物５７を与えた。ベンジル窒素の保護及びニトロ基の還元に続き、得られるアニリン５９は２−ヨードプロパンを用いるアルキル化を経て化合物６１を与えた。Ｂｏｃ基の除去は所望の等配電子体６２を与えた。スキーム１１で用いられる試薬は以下通りである：（ａ）ピペリジン、ＤＭＦ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ（ｂ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１，２−ジクロロエタン（ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ（ｅ）２−ヨードプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ及び（ｆ）ＨＣｌ−ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２。
Figure 2007503440
本発明の代表的な化合物のＧｌｙＴ２アンタゴニスト活性は実施例に記載されるアッセイに従って、且つヒトグリシン輸送体−２（ＧｌｙＴ２）を用いてトランスフェクションされたＣＯＳ−７細胞における［１４Ｃ］−グリシンの吸収を阻止する化合物の能力を測定することにより決定された。これらの代表的な化合物のＧｌｙＴ２アンタゴニスト活性を下記で表１に示す。
下記の実施例は本発明をさらに詳細に記述し、本発明を例示することが意図されているが、本発明を制限することは意図されていない。すべての化合物は核磁気共鳴分光分析、質量分光測定ならびにいくつかの場合には赤外分光分析及び元素分析を含む多様な方法により同定された。他にことわらない限り、実施例で用いられる材料は容易に利用可能な商業的供給源から得たか、あるいは当該技術分野における熟練者に既知の標準的な方法により合成された。
実施例
一般的な実験の詳細
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）又はＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計上で得た。下記の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン参照よりｐｐｍ低磁場における化学シフト（多重度、Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ、積分）である。１３Ｃ ＮＭＲデータはｐｐｍにおいて示される。
質量スペクトルはＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤ上で、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用い、示される通り正もしくは負モードで得た。分子式に関して「計算される質量」は、化合物のモノ同位体質量（ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ ｍａｓｓ）である。
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ Ｆｏｘｙ ２００システム及び以下の商業的に入手可能な予備充填カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ（ＳｉＯ２；４０ｇ），Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ（ＳｉＯ２；９０ｇ），Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｌ（ＳｉＯ２；１２０ｇ），Ｂｉｏｔａｇｅ ６５Ｍ（ＳｉＯ２；３００ｇ）又はＩＳＣＯ Ｒｅｄｉｓｅｐ（ＳｉＯ２；１０，１２，３５，４０もしくは１２０ｇ）の１つを用いて行なわれた。
調製的ＴＬＣはＰＬＣプレート（２０Ｘ２０ｃｍ シリカゲル ６０ Ｆ２５４，０．５ｍｍ）を用いて行なわれた。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．１−イソプロポキシ−２−ニトロ−ベンゼン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ニトロフェノール（０．１４ｇ，１．０ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ，５．０ミリモル）を加え、得られる懸濁液を１５分間攪拌した。２−ヨードプロパン（０．３４ｇ，２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で終夜攪拌し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２Ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ２０ｍＬ）及び次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を与えた（０．１４１ｇ，７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．２−イソプロポキシ−フェニルアミン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−イソプロポキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ，５５ミリモル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の亜硫酸水素ナトリウム（４８ｇ，２８０ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１時間、次いで５５℃で２時間攪拌し
た。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理して溶液を中和し、次いでＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、淡褐色の油（２．２ｇ，２６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１３ＮＯに関して計算される質量，１５１．１０；測定されたｍ／ｚ，１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８１−６．６８（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ．Ｎ １ −（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
イソプロパノール（２０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−フェニルアミン（２．１８ｇ，１４．４ミリモル）の溶液に２−クロロエチルアミン塩酸塩（２．３ｇ，２０ミリモル）を加え、混合物を８５℃で２４時間攪拌した。トリエチルアミン（１．４６ｇ，１４．４ミリモル）を加え、得られる混合物を８５℃で２４時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を用いて反応混合物を塩基性とし、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１０：１５０ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，次いで１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる）により精製して褐色の油（０．５９ｇ，２１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏに関して計算される質量，１９４．１４；測定されたｍ／ｚ，１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４４．９，１３９．２，１２１．２，１１６．４，１１２．５，１１０．２，７０．６，４６．５，４１．２，２２．３。
Ｄ．３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の３−ホルミル−安息香酸（２．０ｇ，１３ミリモル）の溶液にピペリジン（１．２５ｇ，１４．７ミリモル）を加え、得られる溶液を２５℃で１５分間攪拌した。溶液をＨＯＢｔ（２．７ｇ，２０ミリモル）及びＥＤＣＩ（３．８ｇ，２０ミリモル）で処理し、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて分配し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して無色の油（２．２１ｇ，７６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２に関して計算される質量，２１７．１１；測定されたｍ／ｚ，２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，６Ｈ）。
Ｅ．（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
１，２−ジクロロエタン（２．８ｍＬ）中のＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（０．２２８ｇ，１．１７ミリモル）の溶液に、３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（０．２１３ｇ，０．９８０ミリモル）の溶液を加え、混合物を２５℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３１１ｇ，１．４７ミリモル）で処理し、得られる懸濁液を２５℃で５時間攪拌した。１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて懸濁液を分配し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０−５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望の生成物を無色の油（０．２５６ｇ，６６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３９５．２６；測定されたｍ／ｚ，３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４１８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４９（ｂｒ ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２，１４５．０，１４０．４，１３９．３，１３６．６，１２９．０，１２８．４，１２６．４，１２５．３，１２１．２，１１６．４，１１２．５，１１０．３，５３．２，４８．７，４８．１，４３．３，４３．０，２６．５，２５．６，２４．５，２２．３。
Figure 2007503440
（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．Ｎ １ −（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン
イソプロパノール（７ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−フェニルアミン（０．５０ｇ，３．３ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．６７ｇ，６．６ミリモル）及び３−クロロプロピルアミン塩酸塩（０．５１５ｇ，３．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃に２４時間、次いで９０℃に２４時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ４０ｍＬ）で逆抽出した（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、琥珀色の油（０．１０ｇ，１５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏに関して計算される質量，２０８．１６；測定されたｍ／ｚ，２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階ＥにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンをＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミンに置き換え、実施例１、段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０９．２７；測定されたｍ／ｚ，４１０．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
｛３−［（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階ＥにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンをＮ１−フェニルエタン−１，２−ジアミンに置き換え、実施例１、段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける２−イソプロポキシ−フェニルアミンを２−アミノフェノールに置き換えて、実施例１、段階Ｃ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．２−（２−アミノ−エチルアミノ）−フェノール
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏに関して計算される質量，１５２．０９；測定されたｍ／ｚ，１５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１４４．５，１３６．３，１２１．７，１１９．３，１１５．３，１１２．８，４１．０，３８．８．
Ｂ．（３−｛［２−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３５３．２１；測定されたｍ／ｚ，３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５０（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．４，１４５．３，１３９．６，１３７．４，１３６．２，１２９．５，１２８．４，１２６．７，１２５．４，１２０．３，１１７．９，１１４．８，１１２．５，５２．９，４８．７，４７．７，４３．９，４３．２，２６．４，２５．５，２４．４。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける２−イソプロポキシ−フェニルアミンを２−メトキシ−フェニルアミンに置き換えて、実施例１、段階Ｃ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．Ｎ １ −（２−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏに関して計算される質量，１６６．１１；測定されたｍ／ｚ，１６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４６．６，１３７．３，１２１．０，１１６．２，１１０．０，１０９．２，５５．３，３７．７。
Ｂ．（３−｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３６７．２３；測定されたｍ／ｚ，３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．１，１４６．８，１４０．２，１３８．１，１３６．５，１２９．０，１２８．３，１２６．３，１２５．３，１２１．１，１１６．４，１０９．８，１０９．３，５５．３，５３．１，４８．６，４７．９，４３．１，４３．０，２６．４，２５．５，２４．４。
Figure 2007503440
［３−（｛２−［２−（１−エチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ａにおける２−ヨードプロパンを３−ヨードペンタンに置き換え、実施例１，段階Ａ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．１−（１−エチル−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５１．４，１３３．６，１２５．４，１１９．６，１１５．５，８１．３，３２．７，２３．８。
Ｂ．２−（１−エチル−プロポキシ）−フェニルアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯに関して計算される質量，１７９．１３；測定されたｍ／ｚ，１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４５．９，１３７．１，１２０．８，１１８．３，１１５．２，１１３．２，８０．５，２６．１，９．６。
Ｃ．Ｎ １ −［２−（１−エチル−プロポキシ）−フェニル］−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏに関して計算される質量，２２２．１７；測定されたｍ／ｚ，２２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．［３−（｛２−［２−（１−エチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４２３．２９；測定されたｍ／ｚ，４２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，４４６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２，１４５．５，１４０．３，１３９．２，１３６．６，１２９．０，１２８．４，１２６．４，１２５．３，１２１．０，１１６．３，１１２．２，１１０．２，８０．６，５３．２，４８．７，４８．０，４３．２，４３．１，２６．４，２６．１，２５．６，２４．５，９．６。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−シクロペンチルオキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ａにおける２−ヨードプロパンをヨードシクロペンタンに置き換え、実施例１，段階Ａ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．１−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−ベンゼン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．２−シクロペンチルオキシ−フェニルアミン
エタノール（ＥｔＯＨ，９５ｍＬ）中の１−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ，２４ミリモル）の溶液に炭素上のＰｄ（Ｐｄ／Ｃ；１０重量％，５．１４ｇ）を加え、得られる懸濁液をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２５℃において６時間攪拌した。懸濁液を濾過し（珪藻土）、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（３．６ｇ，８４％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯに関して計算される質量，１７７．１２；測定されたｍ／ｚ，１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８０−６．６８（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ．Ｎ １ −（２−シクロペンチルオキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
Ｄ．（３−｛［２−（２−シクロペンチルオキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４２１．２７；測定されたｍ／ｚ，４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，７Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−フェノキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける２−イソプロポキシ−フェニルアミンを２−フェノキシ−フェニルアミンに置き換えて、実施例１，段階Ｃ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．Ｎ １ −（２−フェノキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏに関して計算される質量，２２８．１３；測定されたｍ／ｚ，２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８−６．６７（ｍ，９Ｈ），３．５５−３．１５（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４４．２，１３７．７，１２９．６，１２４．５，１２３．１，１１８．７，１１８．６，１１８．０，１１２．７，４１．５，３９．０。
Ｂ．（３−｛［２−（２−フェノキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４２９．２４；測定されたｍ／ｚ，４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，ｔを含有，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２，１５７．５，１４３．１，１４１．７，１４０．５，１４０．５，１３６．６，１３６．５，１２９．６，１２８．９，１２８．４，１２７．７，１２６．３，１２５．６，１２５．３，１２４．９，１２２．６，１１９．３，１１７．３，１１６．７，１１１．６，６４．５，５３．１，４８．７，４７．９，４３．１，２６．４，２５．５，２４．５。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける２−イソプロポキシ−フェニルアミンを３−メトキシ−フェニルアミンに置き換えて、実施例１、段階Ｃ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．Ｎ １ −（３−メトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏに関して計算される質量，１６６．１１；測定されたｍ／ｚ，１６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：８．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１５（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６０．４，１４９．４，１２９．７，１０５．４，１０１．９，９８．０，５４．７，２５．５。
Ｂ．（３−｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３６７．２３；測定されたｍ／ｚ，３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．１，１６０．７，１４９．７，１４０．１，１３６．６，１２９．９，１２９．０，１２８．４，１２６．４，１２５．４，１０６．０，１０２．５，９８．８，５５．０，５３．１，４８．７，４７．８，４３．１，２６．４，２５．５，２４．５。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける２−イソプロポキシフェニルアミンを３−イソプロポキシフェニルアミンに置き換えて、実施例１、段階Ｃ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．Ｎ １ −（３−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏに関して計算される質量，１９４．１４；測定されたｍ／ｚ，１９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．１９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５８．９，１４９．３，１２９．８，１０５．８，１０４．４，１００．８，６９．５，４４．８，４０．１，２１．９。
Ｂ．（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３９５．２６；測定されたｍ／ｚ，３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４１８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．１，１５８．９，１４９．７，１４０．４，１３６．４，１２９．７，１２８．９，１２６．２，１２５．１，１０５．８，１０４．２，１００．６，６９．３，５３．１，４８．６，４７．８，４３．２，４２．９，２６．４，２５．４，２４．４，２２．０。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．Ｎ １ −（２−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
７０℃に加熱された無水ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中のエチレンジアミン（１．０５ｇ，１７．５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２．４４ｇ，１７．７ミリモル）の混合物に、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のｏ−フルオロニトロベンゼン（１．２５ｇ，８．８７ミリモル）の溶液を２時間かけて滴下した。得られる懸濁液を７０℃で１時間攪拌し、次いで２５℃に冷まし、１８時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に分配し、有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して明黄色の半固体（１．５ｇ，７８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，１８１．０９；測定されたｍ／ｚ，１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４０．８，４５．７，１１３．４，１１５．３，１２７．１，１３６．２，１４５．６。
Ｂ．（３−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階ＥにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンをＮ１−（２−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンに置き換えて、実施例１，段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造し、明黄色の半固体を与えた（２．１８ｇ，８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に関して計算される質量，３８２．２０；測定されたｍ／ｚ，３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４０５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２，１４５．４，１４０．５，１３６．７，１３６．２，１３１．９，１２９．０，１２８．５，１２６．８，１２６．４，１２５．４，１１５．２，１１３．９，５３．５，４８．８，４７．３，４３．１，４２．６，２６．５，２５．６，２４．６。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中の（３−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１１；０．０６０ｇ，０．１６ミリモル）の溶液に、シクロヘキサジエン（０．５５ｍＬ）を加え、続いてＰｄ／Ｃ（１０重量％，０．０２ｇ）を加え、得られる懸濁液を１００℃に４５分間加熱した。懸濁液を濾過し（珪藻土）、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０−５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望の生成物を無色の油（０．０３４ｇ，６１％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏに関して計算される質量，３５２．２３；測定されたｍ／ｚ，３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３７５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．３，１４０．７，１３７．７，１３６．７，１３４．６，１２９．１，１２８．４，１２６．５，１２５．３，１２０．５，１１８．７，１１６．３，１１２．０，５３．３，４８．１，４３．８，２９．７，２６．５，２４．６。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（３−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１１；２．１８ｇ，５．７０ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．２４ｇ，５．６８ミリモル）の溶液を加え、得られる溶液を２５℃で２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０−８％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、明黄色の半固体（２．３６ｇ，８６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５に関して計算される質量，４８２．２５；測定されたｍ／ｚ，４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５０５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３０（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，１１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．１，１５６．０，１４５．６，１３９．０，１３７．２，１３６．５，１３２．２，１２９．０，１２８．３，１２６．９，１２６．４，１２６．０，１１５．７，１１４．０，８０．８，５１．６，５０．３，４９．０，４６．１，４５．６，４３．３，４１．５，２８．６，２６．７，２５．９，２４．８。
Ｂ．［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンを［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、実施例１２における通りに表題中間体を製造し、淡褐色の半固体（１．４ｇ，６２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ３に関して計算される質量，４５２．２８；測定されたｍ／ｚ，４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４７５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３０（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，１１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．１，１４５．６，１３９．０，１３７．２，１３６．５，１３２．２，１２９．０，１２８．３，１２６．９，１２６．４，１２６．０，１１５．７，１１４．０，８０．８，５１．６，５０．３，４９．０，４６．１，４５．６，４３．３，４１．５，２８．６，２６．７，２５．９，２４．８。
Ｃ．［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ，０．１３３ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．０９２ｇ，０．６７ミリモル）を加えた。得られる懸濁液に２−ヨードプロパン（０．１１２ｇ，０．６６ミリモル）を加え、混合物を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いて分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０−５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、無色の油（０．０３２ｇ，４９％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ３に関して計算される質量，４９４．３３；測定されたｍ／ｚ，４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，５１７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．５３（ｍ，４Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｄ．（３−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３ｍＬ）中の［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２６ｇ，０．０５３ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の１Ｍ ＨＣｌ（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を用いて分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物を白色の固体（０．０２０ｇ，９６％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３４ＮＯに関して計算される質量，３９４．２７；測定されたｍ／ｚ，３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４１７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
Ｎ−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
Ａ．［２−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３，段階Ｂ；０．１０ｇ，０．２２ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．０３３ｇ，０．３３ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（０．０２８ｇ，０．２４ミリモル）を加え、得られる混合物を２５℃で１７時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を調製的ＴＬＣ（３０％ アセトン／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（０．０６０ｇ，５１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算される質量，５３０．２６；測定されたｍ／ｚ，５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．Ｎ−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［２−（２−メタンスルホニル−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換え、実施例１
３，段階Ｄにおける通りに表題化合物を製造し、所望のスルホンアミド（０．０２０ｇ，４２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
１−フェニル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア
Ａ．Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
エチレンジアミンをＮ１−ベンジル−エタン−１，２−ジアミンに置き換え、実施例１１，段階Ａにおける通りに表題中間体を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，２７１．１３；測定されたｍ／ｚ，２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．１−［２−（２−ベンジルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−３−フェニル−ウレア
実施例１３，段階Ａにおける（３−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンのＮ−ベンジル−Ｎ’−（２−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンへの置き換えは、ベンジル−［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え、そのニトロ基を実施例７，段階Ｂにおける通りに還元して［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−ベンジル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。実施例１４，段階Ａの方法における［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び塩化メタンスルホニルの該エステル及びフェニルイソシアナートへの置き換えは、ベンジル−｛２−［２−（３−フェニル−ウレイド）−フェニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え、それを実施例１３，段階Ｄにおける通りに脱保護することにより、表題中間体に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏに関して計算される質量，３６０．２０；測定されたｍ／ｚ，３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２４−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，２Ｈ）。
Ｃ．１−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−フェニル］−３−フェニル−ウレア
１−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−ベンゼンを１−［２−（２−ベンジルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−３−フェニル−ウレアに置き換えて、実施例７，段階Ｂにおける通りに表題中間体を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏに関して計算される質量，３７０．１５；測定されたｍ／ｚ，３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｍ，６Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．４０（ｂｒ ｍ，３Ｈ）。
Ｄ．１−フェニル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア
段階ＥにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンを１−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−フェニル］−３−フェニル−ウレアに置き換えて、実施例１，段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に関して計算される質量，４７１．２６；測定されたｍ／ｚ，４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８−７．１１（ｍ，９Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Figure 2007503440
１−ベンジル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア
Ａ．１−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−フェニル］−３−ベンジル−ウレア
実施例１４，段階Ａにおける［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び塩化メタンスルホニルのＮ−（２−ベンジルアミノ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン及びベンジルイソシアナートへの置き換えは、ベンジル−｛２−［２−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与え、実施例１３，段階Ｄにけおるようなその脱保護は１−ベンジル−３−［２−（２−ベンジルアミノ−エチルアミノ）−フェニル］−ウレアを与えた。次いで実施例７，段階Ｂの方法における１−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−ベンゼンをそれに置き換えて、ベンジルアミン中間体を表題中間体に転換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．１−ベンジル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル
アミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア
段階ＥにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンを１−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−フェニル］−３−ベンジル−ウレアに置き換えて、実施例１，段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ５Ｏ２に関して計算される質量，４８５．２８；測定されたｍ／ｚ，４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４３−７．１１（ｍ，１１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける２−イソプロポキシ−フェニルアミンを２−ブロモ−フェニルアミンに置き換えて、実施例１，段階Ｃ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．Ｎ １ −（２−ブロモ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２に関して計算される質量，２１４．０１；測定されたｍ／ｚ，２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４４．５，１３２．５，１２８．７，１１７．７，１１１．４，１０８．８，４１．２，３７．４。
Ｂ．（３−｛［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，４１５．１３；測定されたｍ／ｚ，４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．４８（ｍ，７Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２，１４５．１，１４０．５，１３６．６，１３２．３，１２８．９，１２８．４，１２６．３，１２５．３，１１７．６，１１１．３，１０９．８，５３．０，４８．７，４７．５，４３．１，２６．４，２５．５，２４．５。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ，５ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（０．５０ｇ，２．９ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られるＨＣｌ塩を２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２ｍＬ）中に溶解した。２−オキサゾリジノン（０．４２９ｇ，４．９３ミリモル）を加え、反応混合物を１８０℃に２４時間加熱した。集められた粗固体をカラムクロマトグラフィー（０−１０％（ＭｅＯＨ中の１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、Ｎ１−（３−ブロモ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ，１６％）を与えた。３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド（実施例１，段階Ｄ；０．０９１ｇ，０．４２ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のフェニル−ジアミンの溶液に加え、反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２８ｇ，０．６０４ミリモル）で処理し、得られる懸濁液を２５℃で１８時間攪拌した。懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を用いて分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（２−１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、及び次いで調製的ＴＬＣ（１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望の生成物（０．０６０ｇ，３４％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，４１５．１３；測定されたｍ／ｚ，４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
３−ブロモアニリンを２−クロロアニリンに置き換えて、実施例１８における通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏに関して計算される質量，３７１．１８；測定されたｍ／ｚ，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．４９（ｍ，８Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
３−ブロモアニリンを３−クロロアニリンに置き換えて、実施例１８における通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏに関して計算される質量，３７１．９；測定されたｍ／ｚ，３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける２−イソプロポキシ−フェニルアミンを２−イソプロピル−フェニルアミンに置き換えて、実施例１，段階Ｃ〜Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．Ｎ １ −（２−イソプロピル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２に関して計算される質量，１７８．１５；測定されたｍ／ｚ，１７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４４．７，１３２．６，１２６．６，１２５．０，１１７．５，１１０．５，４５．８，４０．７，２７．０，２２．３。
Ｂ．（３−｛［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏに関して計算される質量，３７９．２６；測定されたｍ／ｚ，３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４０２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，３．２５におけるｔを含有，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４５．１，１４０．４，１３６．６，１３２．５，１２８．９，１２８．４，１２６．６，１２６．４，１２５．３，１２４．９，１１７．２，１１０．５，５３．０，４８．７，４７．８，４３．３，２７．１，２６．５，２５．６，２４．５，２２．３。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３／ＥｔＯＨ／トルエン（１：１：４，６ｍＬ）中の（３−｛［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１７；０．０５１ｇ，０．１２ミリモル）及び２−メトキシベンゼンボロン酸（０．０３７ｇ，０．２５ミリモル）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ，０．０１２ミリモル）を加え、得られる溶液を還流において１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を用いて分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を調製的ＴＬＣ（１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、淡褐色の油（０．０１６８ｇ，２８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４４３．２６；測定されたｍ／ｚ，４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４６６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４９（ｂｒ ｍ，８Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．２，１５６．８，１４５．８，１４０．４，１３６．５，１３１．９，１３０．７，１２９．０，１２８．９，１２８．６，１２８．４，１２８．０，１２６．４，１２５．３，１２４．９，１２１．１，１１６．８，１１１．２，１１０．５，５５．６，５３．２，４８．７，４７．８，４３．５，４３．６，２６．５，２５．６，２４．５。
Figure 2007503440
ピペリジン−１−イル−（３−｛［２−（２−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン
２−メトキシベンゼンボロン酸を３−チオフェンボロン酸に置き換え、実施例２２における通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３ＯＳに関して計算される質量，４１９．２０；測定されたｍ／ｚ，４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．１６（ｍ，１０Ｈ），６．７６−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４８（ｂｒ ｍ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−フェノール（０．５０ｇ，３．３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のポリマー−担持ＰＰｈ３（２．２ｇ）及び（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ，３．３ミリモル）の懸濁液を加えた。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，４．９ミリモル）で処理し、次いで１８時間かけて２５℃に温めた。得られる混合物を濾過し（珪藻土）、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（０．７５ｇ，７８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９７−６．８８（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
実施例１３，段階Ｄにおける［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えると、２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミンを与えた。次いで実施例１，段階Ｄ及びＥの方法を用い、アミン中間体を、段階Ｅにおける２−イソプロポキシ−フェニル−エタン−１，２−ジアミンをそれに置き換えることにより、表題化合物に転換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に関して計算される質量，３９６．２４；測定されたｍ／ｚ，３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．２−［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−フェノール（０．５０ｇ，３．３ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．３ｇ，１７ミリモル）を加え、得られる懸濁液を２５℃で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．９７ｇ，３．６ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を１：１ Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（０．９５６ｇ，８７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピルアミン
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２−［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンの溶液にヒドラジン（０．４４８ｇ，１４．０ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（０．２６７ｇ，４５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２に関して計算される質量，２０９．２９；測定されたｍ／ｚ，２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９１−６．８３（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ．（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ｎ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンを３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピルアミンに置き換えて、実施例１段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に関して計算される質量，４１０．２６；測定されたｍ／ｚ，４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．安息香酸３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニルエステル
０℃に冷却されたＴＨＦ（７０ｍＬ）中のレゾルシノールモノベンゾエート（３．０ｇ，１４ミリモル）の溶液に、ＰＰｈ３（７．３５ｇ，２８．０ミリモル）及び（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ，１４ミリモル）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．２５ｇ，２１．０ミリモル）を加え、混合物を２５℃で１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、混合物を０℃に３０分間冷却した。生成する沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を１：１ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を２５℃で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望のエステルを与えた（１．３ｇ，２段階を経て収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ３に関して計算される質量，２５７．１；測定されたｍ／ｚ，２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１０−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Ｂ．安息香酸３−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エトキシ｝−フェニルエステル
段階ＥにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンを安息香酸３−（２−アミノ−エトキシ）−フェニルエステルに置き換え、実施例１，段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に関して計算される質量，４５８．２２；測定されたｍ／ｚ，４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４８１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｃ．（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の安息香酸３−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エトキシ｝−フェニルエステル（０．０４６ｇ，０．１０ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（４Ｍ，１ｍＬ）を加え、得られる溶液を２５℃で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に
分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中の残留物の溶液に炭酸カリウム（０．０３５ｇ，０．２５ミリモル）を加え、得られる懸濁液を２５℃で３０分間攪拌した。２−ブロモプロパン（０．０１８ｇ，０．１５ミリモル）を加え、混合物を２５℃で１４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を調製的ＴＬＣ（１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望の生成物（０．０１０ｇ，２５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に関して計算される質量，３９６．２４；測定されたｍ／ｚ，３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
［３−（｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１；０．０３２ｇ，０．０８１ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０２２ｇ，０．１６ミリモル）及びヨードメタン（０．０３ｇ，０．２ミリモル）を加え、得られる懸濁液を２５℃で４５分間攪拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いて分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を調製的ＴＬＣ（２％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、無色の油（０．０１５ｇ，４７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０９．２７；測定されたｍ／ｚ，４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，４３２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
［３−（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１；０．１３３ｇ，０．３３６ミリモル）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０７３ｇ，０．３３ミリモル）を加え、得られる溶液を２５℃で４５分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０−５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、無色の油（０．１４４ｇ，８６％）を与えた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却されたＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７７ｇ，０．１６ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（０．０６２ｇ，１．６ミリモル）を加え、得られる懸濁液を３０分かけて２５℃に温めた。懸濁液を０℃に冷却し、ヨードメタン（０．２２ｇ，１．６ミリモル）を加えた。この懸濁液を４時間かけて２５℃に温め、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を用いて分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を調製的ＴＬＣ（５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、無色の油（０．０２８ｇ，３５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に関して計算される質量，５０９．３３；測定されたｍ／ｚ，５１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．［３−（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換え、実施例１３，段階Ｄにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０９．２７；測定されたｍ／ｚ，４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４３２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ
，２Ｈ），４．５５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
｛３−［（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンを［３−（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノンに置き換え、実施例２７における通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３２３．２９；測定されたｍ／ｚ，３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
［３−（｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１０；０．０４８ｇ，０．１２ミリモル）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のホルムアルデヒド（０．００２９ｇ，０．０９７ミリモル）の溶液を加え、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（０．００６ｇ，０．１ミリモル）及び酢酸（２滴）を加え、得られる溶液を２５℃で１５時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ４０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を調製的ＴＬＣ（５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、淡褐色の油（０．００６３ｇ，１３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に関し
て計算される質量，４０９．２７；測定されたｍ／ｚ，４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．１６（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
｛３−［（｛２−［（３−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例１０；０．０４８ｇ，０．１２ミリモル）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のホルムアルデヒド（０．０４０ｇ，１．３ミリモル）の溶液、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０８０ｇ，１．３ミリモル）及び酢酸（２滴）を加え、得られる溶液を２５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ４０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を調製的ＴＬＣ（５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、淡褐色の油（８．７ｍｇ，１８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４２３．２９；測定されたｍ／ｚ，４２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．２１（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．３１（ｂｒ ｍ，８Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６７−１．５０（ｂｒ ｍ，８Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−メルカプトフェノール（１．０ｇ，７．９ミリモル）の溶液に、２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．８ｇ，７．１ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，７．９ミリモル）を加え、懸濁液を２５℃で２時間攪拌した。次いで懸濁液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗油をカラムクロマトグラフィー（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、明黄色の固体（１．８ｇ，７６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３Ｓに関して計算される質量，２９９．０６；測定されたｍ／ｚ，３３２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．２−［２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン
２−ニトロフェノールを２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンに置き換え、実施例１，段階Ａにおける通りに表題中間体を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３Ｓに関して計算される質量，３４１．１１；測定されたｍ／ｚ，３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｈｅｐｔ，Ｊ−６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ．２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミン
２−［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンを２−［２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンに置き換え、実施例２５，段階Ｂにおける通りに表題中間体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｄ．（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階ＤにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンを２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミンに置き換え、実施例１，段階Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓに関して計算される質量，４１２．２２；測定されたｍ／ｚ，４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４３５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピオン酸イソプロピルエステル
ＤＭＦ（１１．３ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（０．９４ｇ，５．７ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９ｇ，２８ミリモル）及び２−ヨードプロパン（１．９ｇ，１１ミリモル）を加え、得られる懸濁液を２５℃で１５時間攪拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて分配し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２Ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗油を与え、それをカラムクロマトグラフィー（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、無色の油（０．５１ｇ，３６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピオンアミド
ＣＨ３ＯＨ（６．０ｍＬ）中の３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピオン酸イソプロピルエステル（０．１９ｇ，０．７６ミリモル）の−７８℃の溶液を介してアンモニアガスを５分間泡立てた。反応管を密封し、溶液を２５℃に温め、２４時間攪拌した。次いで溶液を−７８℃に冷却し、管を開放した（ｕｎｓｅａｌｅｄ）。減圧下で溶液を濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０−１５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色の固体（０．１０ｇ，６９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｃ．３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピルアミン
ＴＨＦ（６．８ｍＬ）中の３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピオンアミド（０．０７０ｇ，０．３４ミリモル）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（０．０５１ｇ，１．３４ミリモル）を加え、得られる懸濁液を還流において２時間攪拌した。懸濁液を０℃に冷却し、続いてＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）で処理した。得られる固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して無色の油（０．０５０ｇ，６５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯに関して計算される質量，１９３．１５；測定されたｍ／ｚ，１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．（３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階ＥにおけるＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンを３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピルアミンに置き換え、実施例１，段階
Ｄ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２に関して計算される質量，３９４．２６；測定されたｍ／ｚ，３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４１７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（５−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルバルデヒド
３−ホルミル−安息香酸を５−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸に置き換え、実施例１，段階Ｄにおける通りに表題中間体を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２Ｓに関して計算される質量，２２３．２９；測定されたｍ／ｚ，２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，２４６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Ｂ．（５−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒドを４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルバルデヒドに置き換え、実施例１，段階Ｅにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，４０１．２１；測定されたｍ／ｚ，４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４２４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
（５−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
Ａ．（５−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−カルバルデヒド及びＮ１−（２−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンを用い、実施例１，段階Ｅにおける通りに表題中間体を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算される質量，３８８．４９；測定されたｍ／ｚ，３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４１１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Ｂ．［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンを（５−｛［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンに置き換え、実施例１３，段階Ａにおける通りに表題中間体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，８Ｈ），１．０８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
Ｃ．［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［２−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−エチル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換え、実施例１３，段階Ｂにおける通りに表題中間体を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５５（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３９（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。
Ｄ．（５−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換え、実施例１３，段階Ｄにおける通りに表題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
Figure 2007503440
（５−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
段階Ｃにおける［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３５，段階Ｃ）に置き換え、実施例１３，段階Ｃ及びＤにおける通りに表題化合物を製造した。
Ａ．［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチル］−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７７−６．５７（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４３（ｓ，８Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５１（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
Ｂ．（５−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４ＯＳに関して計算される質量，４００．５８；測定されたｍ／ｚ，４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2007503440
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド
Ａ．３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
１，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）中のＮ１−（２−イソプロポキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（実施例１，段階Ｃ；０．４３２ｇ，２．２２ミリモル）及び３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（０．３３ｇ，２．０ミリモル）の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（０．６ｇ，３ミリモル）を加え、得られる懸濁液を２５℃で２時間攪拌した。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いて分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５−１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、オレンジ色の油（０．３２ｇ，４６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に関して計算される質量，３４２．１９；測定されたｍ／ｚ，３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３６５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６７．１，１４５．０，１４０．７，１３９．３，１３２．６６１，１３０．２，１２９．４，１２８．４，１２８．３，１２１．２，１１６．４，１１２．６，１１０．３，５３．２，５２．０，４８．１，４３．４，３９．２，２３．３，２２．３。
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド
トルエン（１ｍＬ）中のジエチルアミン（０．０６４ｇ，０．８８ミリモル）の溶液に、トルメチルアルミニウム（ヘキサン中の２．０Ｍ，０．０４４ｍＬ，０．８８ミリモル）を加え、得られる溶液を２５℃で５分間攪拌した。トルエン（１ｍＬ）中の３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（０．０５ｇ，０．１４６ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて分配した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を調製的ＴＬＣ（１０％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、淡褐色の油（０．０８３ｇ，１５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３８３．２６；測定されたｍ／ｚ，３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４０６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２５−１．０１（ｂｒ ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７１．２，１４５．０，１４０．０，１３９．２，１３７．４，１２８．９，１２８．５，１２６．１，１２４．９，１２１．２，１１６．５，１１２．６，１１０．３，７０．６，５３．２，４８．０，４３．１，３９．２，２２．３，１４．２，１２．９。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
段階Ｂにおけるジエチルアミンをピロリジンに置き換え、実施例３７における通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３８１．２；測定されたｍ／ｚ，３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４０４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６９．５，１４５．０，１３９．０，１３７．４，１２９．９，１２８．５，１２７．１，１２６．１，１２１．２，１１６．６，１１２．６，１１０．３，７０．６，５２．９，４９．６，４７．６，４６．２，４２．６，２６．３，２４．４，２２．３。
Figure 2007503440
アゼパン−１−イル−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン
段階Ｂにおけるジエチルアミンをアゼパンに置き換え、実施例３７における通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０９．２７；測定されたｍ／ｚ，４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４３２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７１．５，１４５．０，１３９．６，１３７．４，１２８．９，１２８．５，１２６．３，１２５．２，１２１．２，１１６．５，１１２．６，１１０．３，７０．６，５３．１，４９．７，４７．９，４６．３，４３．０，２９．５，２７．３，２６．５，２２．３。
Figure 2007503440
（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン
段階Ｂにおけるジエチルアミンをモルホリンに置き換え、実施例３７における通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３に関して計算される質量，３９７．２４；測定されたｍ／ｚ，３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４２０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４５−７．２６（ｍ，４），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．４２（ｂｒ ｍ，８Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７０．３，１４５．０，１４０．２，１３９．２，１３５．４，１２９．７，１２８．６，１２６．８，１２５．８，１２１．２，１１６．６，１１２．６，１１０．３，７０．６，６６．９，５３．１，４８．０，４３．１，２２．３。
Figure 2007503440
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン
Ａ．３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒド
ピペリジンをピペリジン−４−オールに置き換え、実施例１，段階Ｄにおける通りに表題中間体を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３に関して計算される質量，２３３．１１；測定されたｍ／ｚ，２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．００−１．５４（ｍ，５Ｈ）。
Ｂ．（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン
段階Ｅにおける３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒドを３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンズアルデヒドに置き換え、実施例１，段階Ａ〜Ｃ及びＥにおける通りに表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３に関して計算される質量，４１１．２５；測定されたｍ／ｚ，４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ＧｌｙＴ２阻害活性
アッセイ法
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎからのＣｏｓ−７細胞（アフリカミドリザル，腎臓）を、１０％胎児ウシ血清が補充されたＤＭＥＭ中で生育させた。ヒトＧｌｙＴ２ ｃＤＮＡの全コード領域を哺乳類発現ベクターｐＣｌＮｅＯ中にクローニングし、次いでＣｏｓ−７細胞中に安定にトランスフェクションした。トランスフェクションは本質的にＴ．Ｗ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，１９９９年：１１０１−１１０７）により記載された通りに行なわれた。細胞を７０〜８０％密集まで生育させ、トリプシンを用いてプレートから取り出し、臨床用遠心機でペレット化した。ペレットを４００μＬの完全培地中に再懸濁させ、電極間に０．４ｃｍの間隙を有するエレクトロポレーションキュベット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，１６５−２０８８）に移した。１マイクログラムの超コイル化（ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ）ＧｌｙＴ２ ｃＤＮＡを細胞に加え、懸濁液を混合した。エレクトロポレーションのための電圧は０．２５ｋＶに設定され、キャパシタンスは９６０μＦに設定された。エレクトロポレーションの後、完全培地を用いてキュベットの内容物を１０ｍＬに希釈し、０．５ｍＬ、１．０ｍＬ、２．０ｍＬ及び残り（〜６．５ｍＬ）の部分を４個の１０−ｃｍの皿上にプレート化した。細胞を２４時間インキュベーションしてから６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を加えた。選択で生き残るコロニーを単離し、ＧｌｙＴ２発現に関して調べた。
アッセイの前日、ＧｌｙＴ２発現細胞を９６−ウェルシンチレーションマイクロプレート（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＲＰＮＱ ０１６０）中に、ウェル当たり約２０，０００個の細胞の密度でプレート化した。細胞を５％ ＣＯ２中で３７℃において終夜生育させ、次いで３７℃のＨＥＰＥＳ緩衝食塩水（ＨＢＳ：１５０ｍＭ ＮａＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＣａＣｌ２，１０ｍＭ グルコース，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２；ｐＨ７．４）で１回洗浄した。続いて８０マイクロリットルの３７℃のＨＢＳを各ウェルに加えた。ＧｌｙＴ２阻害剤の試験溶液をＤＭＳＯ倍液からＨＢＳ中で調製し、５μＬの試験溶液を各試験ウェルに加えた。それぞれ５μＬのＨＢＳ又は５μＬの２Ｍ グリシンを適した標準ウェルに加えることにより、全輸送及び非−特異的バックグラウンドを決定した。次いでプレートを室温で５分間放置してから２０μＭの最終的濃度のために、２０μＬの１００μＭ １４Ｃ−グリシン（ＮＥＮ，ＮＥＣ ０４８Ｈ）を各ウェルに加えた。プレートを３７℃で５％ ＣＯ２を用い、２時間インキュベーションした。２時間後、反応混合物を吸引により取り出し、プレートを氷−冷ＨＢＳで１回洗浄した。ＴｏｐＳｅａｌ（Ｐａｃｋａｒｄ，６００５１８５）を用いてプレートを密封し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔＲ シンチレーションカウンター上でカウントした。
Figure 2007503440

Claims (15)

  1. 式：
    Figure 2007503440
     ［式中、
    Ｒ１はＨであるか、あるいは置換されたかもしくは非置換のＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル又はＣ１−５アルキニルであり；
    Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルから選ばれるか、あるいはまたＲ２及びＲ３は結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、アゼパニル又はモルホリニルを形成することができ、ここで各Ｒ２及びＲ３置換基は別々にもしくは一緒になって、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていることができ；
    Ｒ４は場合により２もしくは３位において１もしくは２個のＲｑで置換されていることができるフェニルであり；
    Ａｒ１は場合によりＲｑで置換されていることができるフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル又はチアゾールジイルであり；
    Ｙ１及びＹ２は独立してＣ１−５アルカンジイル又はＣ１−５アルケンジイルから選ばれ；
    ＸはＳ、Ｏであるか、あるいはＮＲ１であるか、あるいはまた共有結合であり；そして
    Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｐｈ、−ＰｈＯＨ、−ウレアＰｈ、−ＯＰｈ、ベンジル、−Ｏベンジル、−ウレアベンジル、チオフェニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルケニルより成る群から選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素がＯ、＝Ｎ−、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］
    の化合物ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び多形。
  2. Ｒ１がＨであり；Ｒ２及びＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成し；Ｒ４がフェニルであり且つ２もしくは３位において−ＯＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚで置換されており、ここでＲｙ及びＲｚは独立してＣ１−６アルキルであり；Ａｒ１がフェニレンであり；Ｙ１及びＹ２が同一であるかもしくは異なり、メチレン又はエチレンであり；そしてＸがＮＨ又はＯである請求項１の化合物。
  3. Ｒ１がＨであり；Ｒ２及びＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成し；Ｒ４がフェニルであり且つ２もしくは３位においてプロポキシで置換されており；Ａｒ１がフェニレンであり；Ｙ１がエチレンであり、Ｙ２がメチレンであり；そしてＸがＮＨ又はＯである請求項１の化合物。
  4. 式：
    Figure 2007503440
     ［式中、ｍは１又は２である］
    の請求項１の化合物。
  5. 化合物が：
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ｛３−［（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛２−［２−（１−エチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−シクロペンチルオキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−フェノキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    Ｎ−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    １−フェニル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア；
    １−ベンジル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア；
    （３−｛［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ピペリジン−１−イル−（３−｛［２−（２−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ｛３−［（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ｛３−［（｛２−［（３−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （５−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （５−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （５−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    アゼパン−１−イル−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
    （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン、
    ならびにそれらの立体異性体、光学的異性体、アノマー、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び多形より成る群から選ばれる請求項１の化合物。
  6. 製薬学的に許容され得る担体及び式：
    Figure 2007503440
     ［式中、
    Ｒ１はＨであるか、あるいは置換されたかもしくは非置換のＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル又はＣ１−５アルキニルであり；
    Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルから選ばれるか、あるいはまたＲ２及びＲ３は結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、アゼパニル又はモルホリニルを形成することができ、ここで各Ｒ２及びＲ３置換基は別々にもしくは一緒になって、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていることができ；
    Ｒ４は場合により２もしくは３位において１もしくは２個のＲｑで置換されていることができるフェニルであり；
    Ａｒ１は場合によりＲｑで置換されていることができるフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル又はチアゾールジイルであり；
    Ｙ１及びＹ２は独立してＣ１−５アルカンジイル又はＣ１−５アルケンジイルから選ばれ；
    ＸはＳ、Ｏであるか、あるいはＮＲ１であるか、あるいはまた共有結合であり；そして
    Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｐｈ、−ＰｈＯＨ、−ウレアＰｈ、−ＯＰｈ、ベンジル、−Ｏベンジル、−ウレアベンジル、チオフェニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルケニルより成る群から選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素がＯ、＝Ｎ−、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］
    の化合物ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び多形の有効量を含んでなる製薬学的組成物。
  7. 該化合物が：
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ｛３−［（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェ
    ニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛２−［２−（１−エチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−シクロペンチルオキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−フェノキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    Ｎ−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
    １−フェニル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア；
    １−ベンジル−３−（２−｛２−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルアミノ］−エチルアミノ｝−フェニル）−ウレア；
    （３−｛［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ピペリジン−１−イル−（３−｛［２−（２−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ｛３−［（｛２−［（２−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ［３−（｛［２−（３−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチル］−メチル−アミノ
    ｝−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    ｛３−［（｛２−［（３−イソプロポキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （３−｛［３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （５−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （５−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    （５−｛［２−（２−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
    アゼパン−１−イル−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
    （３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン；及び
    （４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（３−｛［２−（２−イソプロポキシ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン、
    ならびにそれらの立体異性体、光学的異性体、アノマー、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び多形より成る群から選ばれる請求項６の製薬学的組成物。
  8. 抗不安障害に苦しむ患者に、式：
    Figure 2007503440
     ［式中、
    Ｒ１はＨであるか、あるいは置換されたかもしくは非置換のＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル又はＣ１−５アルキニルであり；
    Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルから選ばれるか、あるいはまたＲ２及びＲ３は結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、アゼパニル又はモルホリニルを形成することができ、ここで各Ｒ２及びＲ３置換基は別々にもしくは一緒になって、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていることができ；
    Ｒ４は場合により２もしくは３位において１もしくは２個のＲｑで置換されていることができるフェニルであり；
    Ａｒ１は場合によりＲｑで置換されていることができるフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル又はチアゾールジイルであり；
    Ｙ１及びＹ２は独立してＣ１−５アルカンジイル又はＣ１−５アルケンジイルから選ばれ；
    ＸはＳ、Ｏであるか、あるいはＮＲ１であるか、あるいはまた共有結合であり；そして
    Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｐｈ、−ＰｈＯＨ、−ウレアＰｈ、−ＯＰｈ、ベンジル、−Ｏベンジル、−ウレアベンジル、チオフェニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルケニルより成る群から選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素がＯ、＝Ｎ−、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれる］
    の化合物ならびにその立体異性体、製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物及び多形の有効量を投与することを含んでなる抗不安障害の処置方法。
  9. 損傷を受けた哺乳類神経組織に苦しむ患者に、請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は多形の有効量を投与することを含んでなる損傷を受けた哺乳類神経組織の処置方法。
  10. 神経栄養因子の投与を介する処置の余地のある状態に苦しむ患者に、請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は多形の有効量を投与することを含んでなる方法。
  11. 神経学的障害に苦しむ患者に、請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は多形の有効量を投与することを含んでなる神経学的障害の処置方法。
  12. 肥満又は肥満−関連障害に苦しむ患者に、請求項１の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は多形の有効量を投与することを含んでなる肥満又は肥満−関連障害の処置方法。
  13. 不活性有機溶媒及び還元剤を含んでなる反応媒体中で式
    Figure 2007503440
     のアミンを式
    Figure 2007503440
     のアルデヒドを用いて還元的にアミノ化して式
    Figure 2007503440
     のアミンを与えることを含んでなり、
    ここで、
    Ｒ１はＨであるか、あるいは置換されたかもしくは非置換のＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル又はＣ１−５アルキニルであり；
    Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルから選ばれるか、あるいはまたＲ２及びＲ３は結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、アゼパニル又はモルホリニルを形成することができ、ここで各Ｒ２及びＲ３置換基は別々にもしくは一緒になって、場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていることができ；
    Ｒ４は場合により２もしくは３位において１もしくは２個のＲｑで置換されていることができるフェニルであり；
    Ａｒ１は場合によりＲｑで置換されていることができるフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル又はチアゾールジイルであり；
    Ｙ１は独立してＣ１−５アルカンジイル又はＣ１−５アルケンジイルから選ばれ；
    Ｙ２はメチレンであり；
    ＸはＳ、Ｏであるか、あるいはＮＲ１であるか、あるいはまた共有結合であり；そして
    Ｒｑは−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｐｈ、−ＰｈＯＨ、−ウレアＰｈ、−ＯＰｈ、ベンジル、−Ｏベンジル、−ウレアベンジル、チオフェニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙ及びＲｚは独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルケニルより成る群から選ばれるか、あるいはＲｙ及びＲｚは結合している窒素と一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜７個のメンバーを有し、場合により１個の炭素がＯ、＝Ｎ−、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４アルキル）で置き換えられていることができ、場合により１個の炭素が−ＯＨで置換されていることができ、且つ場合により環中に１もしくは２個の不飽和結合を有していることができる）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＣＯＲｔ、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル（ここでＲｔは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは同じ置換基中の２個のＲｔは結合しているアミドと一緒になって、他の部分は脂肪族炭化水素環を形成することができ、該環は４〜６個のメンバーを有する）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）−Ｃ１−６アルキル（ここでｎは０、１又は２から選ばれる）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＣ１−６アルキルより成る群から選ばれ、
    且つワンポットで又は数段階で行なう方法。
  14. Ｒ１がＨであり；Ｒ２及びＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成し；Ｒ４がフェニルであり且つ２もしくは３位において−ＯＣ１−６アルキル又は−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚで置換されており、ここでＲｙ及びＲｚは独立してＣ１−６アルキルであり；Ａｒ１がフェニレンであり；Ｙ１がメチレン又はエチレンであり；Ｙ２がメチレンであり；そしてＸがＮＨ又はＯである請求項１３の方法。
  15. Ｒ１がＨであり；Ｒ２及びＲ３が結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成し；Ｒ４がフェニルであり且つ２もしくは３位においてプロポキシで置換されており；Ａ
    ｒ１がフェニレンであり；Ｙ１及びＹ２がメチレンであり；そしてＸがＮＨ又はＯである請求項１３の方法。
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