CN102659718B - 制备环丙基-酰胺衍生物的方法 - Google Patents

制备环丙基-酰胺衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备环丙基-酰胺衍生物的新方法，所述环丙基-酰胺衍生物可用于治疗由组胺受体介导的疾病和病症。

Description

制备环丙基-酰胺衍生物的方法
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2006年10月26日；申请号：200680040572.6；发明名称：同上。
技术领域
本发明涉及制备环丙基-酰胺衍生物的方法，所述环丙基-酰胺衍生物可用于治疗由组胺受体介导的疾病和病症。
背景技术
于2005年4月21日出版的US专利申请出版物2004-0110746A1(在2004年5月6日还作为PCT出版物WO04/037801出版)，其引入本文以供参考，公开了用于治疗组胺受体介导的疾病的哌嗪基和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物。更具体来说，所述化合物可用于治疗由H3受体介导的疾病和病症。更特别地，所述化合物可用于在有此需要的个体中治疗或预防神经病症，包括睡眠/睡醒和唤醒/不眠障碍(例如失眠症和时差反应(jetlag))、注意力缺失多动症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻度认知损害(前痴呆)、阿尔茨海默氏病、癫痫、发作性睡眠、进食障碍、肥胖症、晕动症、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相型障碍、躁狂症和抑郁症，以及其他组胺H3受体介导的病症例如上气道过敏反应、哮喘、痒症、鼻塞以及过敏性鼻炎。例如，用于预防、抑制其进展或治疗上气道过敏反应、哮喘、痒症、鼻塞以及过敏性鼻炎的方法。
于2005年4月21日出版的US专利申请出版物2004-0110746A1(在2004年5月6日还作为PCT出版物WO04/037801出版)公开了制备哌嗪基和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。仍然需要适于大规模/商业应用的制备哌嗪基和二氮杂环庚烷基苯甲酰胺衍生物的方法。
发明概述
本发明还涉及制备式(II)化合物
及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和可药用盐、酯和酰胺的方法，
其中
p是选自1或2的整数；
R14选自-H和-C1-6烷基；
q是选自0、1或2的整数；
每个R13独立地选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤素；
R11是-H或者独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4-8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
每个Ra取代基独立地选自-C1-6烷基、氟、-OH、-OC1-6烷基和-NRbRc；
Rb和Rc分别独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rb和Rc与他们所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，所述环任选被卤素、-C1-4烷基、-OH或-OC1-6烷基取代；
R12独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4-8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
或者，R11和R12与他们所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选被1、2或3个取代基Rd取代；
每个Rd取代基独立地选自-C1-4烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-C1-4烷基OH和-NReRf；其中Re和Rf独立地为-H或-C1-6烷基；
所述方法包括
在第一有机溶剂中反应式(XX)化合物，以生成相应的式(XXI)化合物，其中L是离去基团，并且其中不分离式(XXI)化合物；
在第二有机溶剂中，在有机碱或无机碱存在下，将式(XXI)化合物与式(XXII)化合物反应，以生成相应的式(XXIII)化合物；其中不分离式(XXIII)化合物；
以及在第三有机溶剂中，在还原剂存在下，将式(XXIII)化合物与式(XXIV)化合物反应，以生成相应的式(II)化合物。
本发明还涉及制备式(II)化合物
及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和可药用盐、酯和酰胺的另一种方法，
其中
p是选自1或2的整数；
R14选自-H和-C1-6烷基；
q是选自0、1或2的整数；
每个R13独立地选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤素；
R11是-H或者独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4-8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
每个Ra取代基独立地选自-C1-6烷基、氟、-OH、-OC1-6烷基和-NRbRc；
Rb和Rc分别独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rb和Rc与他们所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，所述环任选被卤素、-C1-4烷基、-OH或-OC1-6烷基取代；
R12独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4-8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
或者，R11和R12与他们所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选被1、2或3个取代基Rd取代；
每个Rd取代基独立地选自-C1-4烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-C1-4烷基OH和-NReRf；其中Re和Rf独立地为-H或-C1-6烷基；
所述方法包括
在极性有机溶剂中，将式(XXIII)化合物与亚硫酸氢盐源反应，以生成相应的亚硫酸氢盐，式(XXVII)化合物；
以及在有机溶剂中，在还原剂存在下，在有机碱或无机碱存在下，将式(XXVII)化合物与式(XXIV)化合物反应，以生成相应的式(II)化合物。
本发明还涉及制备式(II)化合物
及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和可药用盐、酯和酰胺的另一种方法，
其中
p是选自1或2的整数；
R14选自-H和-C1-6烷基；
q是选自0、1或2的整数；
每个R13独立地选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤素；
R11是-H或者独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4-8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
每个Ra取代基独立地选自-C1-6烷基、氟、-OH、-OC1-6烷基和-NRbRc；
Rb和Rc分别独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rb和Rc与他们所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环，所述环任选被卤素、-C1-4烷基、-OH或-OC1-6烷基取代；
R12独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4-8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
或者，R11和R12与他们所连接的氮一起形成5-7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选被1、2或3个取代基Rd取代；
每个Rd取代基独立地选自-C1-4烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-C1-4烷基OH和-NReRf；其中Re和Rf独立地为-H或-C1-6烷基；
所述方法包括
在极性有机溶剂中，将式(XXIII)化合物与亚硫酸氢盐源反应，以生成相应的亚硫酸氢盐，式(XXVII)化合物；
在有机溶剂中，将式(XXVII)化合物与有机碱或无机碱反应，以生成相应的式(XXIII)化合物；
以及在有机溶剂中，在还原剂存在下，将式(XXIII)化合物与式(XXIV)化合物反应，以生成相应的式(II)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(IIs)化合物或其可药用盐，优选二盐酸盐的方法，
所述化合物还称为(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
本发明还涉及根据本文所述任一方法制备的产物。
本发明的一个实施方案是药物组合物，其中包含可药用载体与根据本文所述任一方法制备的产物。本发明的一个实施方案是通过将根据本文所述任一方法制备的产物与可药用载体混合而制备的药物组合物。本发明的一个实施方案是制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据本文所述任一方法制备的产物与可药用载体混合。
本发明的实施方案是治疗由组胺，优选H3组胺受体介导的病症(选自神经病症，包括睡眠/睡醒和唤醒/不眠障碍(例如失眠症和时差反应(jetlag))、注意力缺失多动症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻度认知损害(前痴呆)、阿尔茨海默氏病、癫痫、发作性睡眠、进食障碍、肥胖症、晕动症、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相型障碍、躁狂症和抑郁症，以及其他组胺H3受体介导的病症例如上气道过敏反应、哮喘、痒症、鼻塞以及过敏性鼻炎)的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用治疗有效量的根据本文所述任一方法制备的产物或如上所述的药物组合物。
本发明的另一个实例是根据任一本文所述方法制备的产物在制备用于在有此需要的个体中治疗以下病症的药物中的应用：(a)睡眠/睡醒障碍，(b)唤醒/不眠障碍，(c)失眠症，(d)时差反应(jetlag)，(e)注意力缺失多动症(ADHD)，(f)学习障碍，(g)记忆障碍，(h)认知功能障碍，(i)偏头痛，(j)神经原性炎症，(k)痴呆，(l)轻度认知损害(前痴呆)，(m)阿尔茨海默氏病，(n)癫痫，(o)发作性睡眠，(p)进食障碍，(q)肥胖症，(r)晕动症，(s)眩晕，(t)精神分裂症，(u)物质滥用，(v)双相型障碍，(w)躁狂症，(x)抑郁症，(y)上气道过敏反应，(z)哮喘，(aa)痒症，(bb)鼻塞或(cc)过敏性鼻炎。
发明详述
本发明涉及用于制备式(II)化合物的方法，
其中p、R14、q、R13、R11和R12如本文所定义，所述化合物可用于治疗由组胺受体调节的疾病和病症。
本文所用术语“包括”、“含有”和“包含”是在其开放式、非限制性含义上使用的。
术语“烷基”是指在链中具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。示例性烷基包括甲基(Me，在结构式中还通过“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。
术语“亚烷基”是指在链中具有1-12个碳原子的二价直链或支链烷基。示例性亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
术语“链烯基”是指在链中具有2-12个碳原子的直链或支链烯基(链烯基的双键是通过两个sp2杂化碳原子形成的)。示例性的链烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。
术语“炔基”是指在链中具有2-12个碳原子的直链或支链炔基(炔基的双键是通过两个sp杂化碳原子形成的)。示例性的炔基包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、2-甲基丁-2-炔基、己-2-炔基等。
术语“芳基”是指每个环具有3-12个环原子的单环或稠合或螺合多环芳族碳环(环原子都是碳原子的环结构)(芳基中的碳原子是sp2杂化的)。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。
术语“杂芳基”是指每个环具有3-12个环原子的单环或稠合二环或多环的芳族杂环(具有选自碳原子以及氮、氧和硫杂原子的环原子的环结构)。杂芳基的实例包括下列基团：
等。
术语“环烷基”是指每个环具有3-12个环原子的饱和或部分饱和单环或稠合或螺合多环碳环。环烷基的实例包括下列基团：
等。
“杂环烷基”是指饱和或部分饱和的并且每个环具有3-12个选自C原子以及N、O和S杂原子的环原子的单环或稠合或螺合多环环结构。杂环烷基的实例包括：
等。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“取代的”是指所指定的基团或部分携带一个或多个取代基。术语“未取代的”是指所指定的基团不携带任何取代基。术语“任选取代的”是指所指定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。当使用术语“取代的”来描述结构体系时，取代是指在该体系的任何价数容许的位置上发生。
在说明书中，特别是在反应方案和实施例中使用的缩写如下：
CDI＝N，N’-羰基二咪唑
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMF＝二甲基甲酰胺
DSC差示扫描量热法
DVS＝动态蒸气吸附
EDCl＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚
胺盐酸盐
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HOBt＝1-羟基苯并三唑
HPLC＝高效液相色谱
MeOH＝甲醇
MTBE＝甲基叔丁基醚
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NMR＝核磁共振
OBt＝-O-(1-苯并三唑基)
RH＝相对湿度
TEAorEt3N＝三乙胺
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
XRDX-射线衍射
在提及取代基时，术语“独立地”是指，当可能存在一个以上这样的取代基时，这样的取代基可以彼此相同或不同。
本文所用术语“个体”是指作为治疗、观测或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”是指能够在组织系统、动物或人中引起生物或医疗反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医疗反应由研究人员、兽医、医生或其他临床工作人员寻求，并且包括减轻所治疗疾病或病症的症状。
本文所用术语“组合物”意欲包括这样的产品，其包含规定量的指定组分，以及由规定量的指定组分的组合直接或间接产生的任何产品。
为了提供更简明的描述，本文中给出的某些定量描述没有用术语“约”限定。应当理解，无论是否明文使用了术语“约”，本文所给出的每一个量都是指实际给出值，并且还是指对这样给出值的近似值，这将基于本领域基本常识而合理地推出，包括由于给出值的实验和/或测定条件而做出的近似值。
除非另有说明，否则本文所用术语“离去基团”应当是指在取代或置换反应期间离去的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的实例包括但不限于Br、Cl、咪唑基等。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，他们可因此作为对映体存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，他们还可以作为非对映体存在。应当理解，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明范围内。优选地，当化合物是作为对映体存在时，对映体以大于或等于约80％的对映体过量，更优选以大于或等于约90％的对映体过量，仍然更优选以大于或等于约95％的对映体过量，还更优选以大于或等于约98％的对映体过量，最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，当化合物是作为非对映体存在时，非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量，更优选以大于或等于约90％的非对映体过量，仍然更优选以大于或等于约95％的非对映体过量，还更优选以大于或等于约98％的非对映体过量，最优选以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的某些晶形可以作为多晶型物存在，并且这样的多晶型物也包括在本发明内。此外，某些本发明化合物可以与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂化物，并且这样的溶剂化物也包括在本发明范围内。
本领域技术人员应当认识到，本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂系统中进行，所述反应步骤还可以在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。
当用于制备本发明化合物的方法生成立体异构体混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法来分离。化合物可制备成外消旋体形式，或单独的对映体可通过对映有择(enantiospecific)合成制备或通过拆分制备。例如，化合物可通过标准技术拆分成其各个对映体，例如通过与旋光性酸如(-)二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸形成盐来形成非对映异构对，然后分级结晶并再产生游离碱。化合物也可通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后色谱分离并除去手性助剂来拆分。或者，化合物可用手性HPLC柱来拆分。
在本发明化合物的任何制备过程中，可能必需和/或需要保护所涉及的任何分子的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基实现，例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991中描述的那些。保护基可在适当的后续步骤用本领域已知方法除去。例如，本领域技术人员将认识到，在本发明方法中，可以必需和/或希望保护取代基例如(C1-8烷基羰基)C1-8烷基。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，这些前药将为这些化合物的功能性衍生物，其在体内可容易地转变成所需化合物。因此，在发明的治疗方法中，术语“给药”将包括用具体公开的化合物治疗描述的各种疾病，或用可能未具体公开但给予患者后在体内转变成该具体化合物的化合物治疗描述的各种疾病。例如，“DesignofProdrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
对于在药物中的用途，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备根据本发明的化合物或其可药用盐。适当的化合物的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将化合物的溶液与可药用酸的溶液混合而形成，所述可药用酸是例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。并且，当本发明化合物携带酸性部分时，其适当的可药用盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性可药用盐包括以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸酸、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括以下：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素G、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物或其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或可药用盐、酰胺或酯的方法，其中R11、R12、R13、R14、p和q具有上文所定义的任何含义及其等同含义，或至少一个下列定义赋值及其等同含义。在适当时，这样的定义赋值可用于本文定义的任何定义、权利要求或实施方案：
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中p是1。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中R11和R12分别独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基，每一所述基团任选如上文所述被取代。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中R11和R12与他们所连接的氮一起形成2-甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、哌啶基、4-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4，4-二氟哌啶基、3-三氟甲基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、吗啉基、3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基、2-羟基甲基哌啶基、3-羟基甲基哌啶基、4-羟基甲基哌啶基、4-羟基乙基哌啶基、3-甲基吗啉-4-基、3-羟基甲基吗啉-4-基、2-羟基甲基吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基或2-甲基吗啉-4-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中R11和R12与他们所连接的氮一起形成哌啶基、4-氟哌啶基、4，4-二氟哌啶基、吗啉基或3-甲基吗啉-4-基。在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中R11和R12与他们所连接的氮一起形成吗啉基。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中每一R13独立地选自甲基、甲氧基和氟。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中q是0。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中R14是-H或甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，所述化合物满足本文给出的定义及其等同含义的任一组合。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)化合物的方法，其中所述化合物选自(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮和(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二盐酸盐。
本发明化合物是组胺H3受体的调节剂，因此本发明化合物可用于治疗其中涉及组胺H3受体的病症。特别地，本发明化合物可在用于治疗或预防有此需要个体中下列病症的方法中使用：神经或神经精神病症，包括睡眠/睡醒和唤醒/不眠障碍(例如失眠症和时差反应(jetlag))、注意力缺失多动症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻度认知损害(前痴呆)、阿尔茨海默氏病、癫痫、具有或不具有相关猝倒的发作性睡眠、猝倒、睡眠/睡醒体内平衡障碍、特发性嗜眠、过度白天睡眠(EDS)、二十四小时节律障碍、睡眠/疲劳障碍、疲劳、与睡眠呼吸暂停有关的倦睡、由于绝经期激素变化而引起的睡眠损害、帕金森病相关疲劳、MS-相关的疲劳、抑郁症相关疲劳、化疗引起的疲劳、进食障碍、肥胖症、晕动症、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相型障碍、躁狂症和抑郁症，以及其他涉及组胺H3受体的病症例如上气道过敏反应、哮喘、痒症、鼻塞以及过敏性鼻炎。例如，本发明涉及用于预防、抑制其进展或治疗上气道过敏反应、哮喘、痒症、鼻塞以及过敏性鼻炎的方法。过度白天睡眠(EDS)可伴有或不伴有睡眠呼吸暂停、工作转变、fibromyalgia、MS等。
本发明涉及制备式(II)化合物的方法。本发明的方法对于大规模和/或商业目的具有优点，因为其不需要分离和/或纯化油性中间体；并且不不需要柱色谱，而柱色谱对于大规模和/或商业规模是不切实际以及高成本禁止的。此外，本发明方法可以在单一溶剂系统中完成，而公开在于2005年4月21日出版的US专利申请出版物2004-0010746A1(在2004年5月6日还作为PCT出版物WO04/037801出版)中的类似方法，如果应用于式(II)化合物，则需要多种溶剂(包括反应和萃取后处理溶剂)。
本发明涉及制备式(II)化合物的方法，下面的反应方案1中更详细地描述了该方法。
反应方案1
相应地，根据已知方法将适当取代的式(XX)化合物-一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物-在第一有机溶剂中活化，以生成相应的式(XXI)化合物，其中L是合适的离去基团例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化剂是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化剂是CDI)等；优选氯。
例如，当L是氯时，将式(XX)化合物与合适的氯化剂例如草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧化磷等，优选约1.05当量草酰氯在催化量的DMF存在下，在有机溶剂例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，优选THF中反应。或者，将式(XX)化合物与Vilsmeier’s试剂(氯化氯亚甲基-二甲基-铵)在有机溶剂例如DCM中于约0℃至约室温的温度下反应。
不分离式(XXI)化合物。
将式(XXI)化合物与适当取代的式(XXII)化合物-一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物-反应，其中式(XXII)化合物优选以等于约1当量，更优选约0.95当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在有机碱或无机碱(固体或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾等，优选50％NaOH水溶液存在下，当所述碱是有机碱时，优选没有水存在；在第二有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；生成相应的式(XXIII)化合物。
不分离式(XXIII)化合物。
将式(XXIII)化合物与适当取代的式(XXIV)化合物-一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物-反应，其中式(XXIV)化合物优选以大于约1当量的量，更优选以约1至5当量的量，还更优选以约1.5至约2.5当量的量，最优选以约1.5至约2当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在还原剂例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氢化钠等，优选NaBH(OAc)3存在下；其中还原剂优选以约1至约2当量的量，更优选以约1.25至约1.5当量的量存在；在第三有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；生成相应的式(II)化合物。
还任选将式(II)化合物根据已知方法分离和/或纯化。或者，不分离和/或纯化式(II)化合物，而是将式(II)化合物根据已知方法进行反应，以生成式(II)化合物的相应的可药用盐。
优选地，第一有机溶剂、第二有机溶剂和第三有机溶剂是相同的。优选地，式(XX)化合物向相应的式(II)化合物的转化在单一溶剂系统中完成。
在本发明的一个实施方案中，将式(II)化合物与适当选择的可药用酸反应，以生成式(II)化合物的相应的可药用盐。在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物不分离，并且与适当选择的可药用酸反应，以生成式(II)化合物的相应的可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(IIs)化合物-还称为(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮-的方法，下面的反应方案2中更详细地描述了该方法。
反应方案2
相应地，根据已知方法将适当取代的式(XXs)化合物，还称为4-甲酰基-苯甲醛-一种已知化合物-在第一有机溶剂中活化，以生成相应的式(XXIs)化合物，其中L是合适的离去基团例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化剂是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化剂是CDI)等；优选氯。
例如，当L是氯时，将式(XXs)化合物与合适的氯化剂例如草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧化磷等，优选约1.05当量草酰氯在催化量的DMF存在下，在有机溶剂例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，优选THF中反应。或者，将式(XXs)化合物与Vilsmeier’s试剂(氯化氯亚甲基-二甲基-铵)在有机溶剂例如DCM中于约0℃至约室温的温度下反应。
不分离式(XXIs)化合物。
将式(XXIs)化合物与适当取代的式(XXIIs)化合物，还称为N-环丙基-哌嗪-一种已知化合物-反应，其中式(XXIIs)化合物优选以等于约1当量，更优选约0.95当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在有机碱或无机碱(固体或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾等，优选50％NaOH水溶液存在下，当所述碱是有机碱时，优选没有水存在；在第二有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；生成相应的式(XXIIIs)化合物，还称为4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛。
不分离式(XXIIIs)化合物。
将式(XXIIIs)化合物与适当取代的式(XXIVs)化合物，还称为吗啉-一种已知化合物-反应，其中式(XXIVs)化合物优选以大于约1当量的量，更优选以约1至5当量的量，还更优选以约1.5至约2.5当量的量，最优选以约1.5至约2当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在还原剂例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氢化钠等，优选NaBH(OAc)3存在下；其中还原剂优选以约1至约2当量的量，更优选以约1.25至约1.5当量的量存在；在第三有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；生成相应的式(IIs)化合物，还称为(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮。
还任选将式(IIs)化合物根据已知方法分离和/或纯化。或者，不分离和/或纯化式(IIs)化合物，而是将式(IIs)化合物根据已知方法进行反应，以生成式(IIs)化合物的相应的可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，将式(IIs)化合物与适当选择的可药用酸进一步反应，以生成式(IIs)化合物的相应的可药用盐。在本发明的一个实施方案中，式(IIs)化合物不分离，并且与适当选择的可药用酸反应，以生成式(IIs)化合物的相应的可药用盐。
本发明还涉及制备式(II)化合物的方法，包括制备亚硫酸氢盐中间体(下面的反应方案中的式(XXVII)化合物)，该中间体可以作为固体分离出来，由此相对于醛中间体(下面的反应方案中的式(XXIII)化合物)，提供了有利的纯化手段和/或改善的稳定性和保存期限。
在一个实施方案中，本发明涉及纯化醛中间体、式(XXIII)化合物的方法，所述方法包括制备其相应的亚硫酸氢盐衍生物，分离作为固体的所述亚硫酸氢盐衍生物，并且任选根据已知方法纯化，例如从合适的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等，优选乙醇中重结晶。然后可将该亚硫酸氢盐衍生物进一步如本文所述进行反应，以生成所需的式(II)化合物，或者，可以将该亚硫酸氢盐衍生物反应以再形成式(XXIII)化合物，然后根据本文所述方法将其反应，以生成所需的式(II)化合物。
或者，式(II)化合物可以根据下面反应方案3中更详细描述的方法制得。
反应方案3
相应地，通过已知方法将适当取代的式(XX)化合物-一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物-活化，以生成相应的式(XXI)化合物，其中L是合适的离去基团例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化剂是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化剂是CDI)等；优选氯。
例如，当L是氯时，将式(XX)化合物与合适的氯化剂例如草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧化磷等，优选约1.05当量亚硫酰氯在催化量的DMF存在下，在有机溶剂例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，优选THF中反应。或者，将式(XX)化合物与Vilsmeier’s试剂(氯化氯亚甲基-二甲基-铵)在有机溶剂例如DCM中于约0℃至约室温的温度下反应。
优选不分离式(XXI)化合物。
将式(XXI)化合物与适当取代的式(XXII)化合物-一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物-反应，其中式(XXII)化合物优选以等于约1当量，更优选约0.95当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在有机碱或无机碱(固体或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾等，优选TEA存在下，当所述碱是有机碱时，优选没有水存在；在有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；生成相应的式(XXIII)化合物。
优选不分离式(XXIII)化合物。
将式(XXIII)化合物与合适的亚硫酸氢盐源例如NaHSO3、KHSO3等，优选NaHSO3水溶液反应，其中所述亚硫酸氢盐源优选以大于或等于约1当量的量，更优选以约1至约2当量的量，还更优选以等于约1.2当量的量存在；所述反应在极性有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、DMF、乙腈等中，优选乙醇中进行，以生成相应的亚硫酸氢盐，式(XXVII)化合物。
优选地，通过已知方法分离式(XXVII)化合物，例如过滤，并且用合适的有机溶剂例如乙醇、己烷等洗涤；然后任选通过已知方法纯化，例如通过从合适的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等，优选乙醇中重结晶来纯化。
将式(XXVII)化合物在两步或一步过程中反应，其中将亚硫酸氢盐反应以释放相应的醛，式(XXIII)化合物，并且将式(XXIII)的醛化合物与式(XXIV)化合物反应，以生成相应的式(II)化合物。
更具体而言，将式(XXVII)化合物与适当取代的式(XXIV)化合物-一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物-反应，其中式(XXIV)化合物优选以大于约1当量的量，更优选以约1至约2当量的量，还更优选以约2当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在还原剂例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氢化钠等，优选NaBH(OAc)3存在下；其中还原剂优选以约1至约2当量的量，更优选以约1.25至约1.5当量的量存在；在有机碱或无机碱例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，优选10％NaOH水溶液存在下；在有机溶剂例如二氯乙烷、THF、甲苯、乙腈等，优选二氯乙烷中；任选在酸源例如酸性粘土MontmorilloniteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；以生成相应的式(II)化合物。
本领域技术人员应当认识到，当式(XXIV)化合物的量大于或等于约2当量时，则1当量的式(XXIV)化合物起有机碱或无机碱的作用以释放出醛，式(XXIII)化合物，因此不需要另外的有机碱或无机碱。
或者，根据已知方法将式(XXVII)化合物与有机碱或无机碱例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，优选10％NaOH水溶液反应；其中所述碱优选以大于或等于约1当量，更优选以约1至约2当量的量存在，以除去亚硫酸氢盐和释放相应的式(XXIII)化合物。
然后将式(XXIII)化合物与适当取代的式(XXIV)化合物反应，其中式(XXIV)化合物优选以大于或等于约1当量的量，优选以约1至约2当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在还原剂例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氢化钠等，优选NaBH(OAc)3存在下；其中还原剂优选以约1至约2当量的量，更优选以约1.25至约1.5当量的量存在；任选在酸源例如酸性粘土MontmorilloniteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；在有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；以生成相应的式(II)化合物。
优选地，根据已知方法例如通过溶剂蒸发将式(II)化合物分离。可以任选将式(II)化合物根据已知方法进一步反应，以生成其相应的可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(IIs)化合物-还称为(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮的方法，下面的反应方案4中更详细地描述了该方法。
反应方案4
相应地，根据已知方法将适当取代的式(XXs)化合物，还称为4-甲酰基-苯甲醛-一种已知化合物-活化，以生成相应的式(XXIs)化合物，其中L是合适的离去基团例如氯、溴、-OC(O)O-C1-4烷基、OBt(其中活化剂是HOBt)、-咪唑化物(-imidazolide)(其中活化剂是CDI)等；优选氯。
例如，当L是氯时，将式(XXs)化合物与合适的氯化剂例如草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧化磷等，优选约1.05当量亚硫酰氯在催化量的DMF存在下，在有机溶剂例如THF、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈等，优选THF中反应。或者，将式(XXs)化合物与Vilsmeier’s试剂(氯化氯亚甲基-二甲基-铵)在有机溶剂例如DCM中于约0℃至约室温的温度下反应。
优选不分离式(XXIs)化合物。
将式(XXIs)化合物与适当取代的式(XXIIs)化合物，还称为N-环丙基-哌嗪-一种已知化合物-反应，其中式(XXIIs)化合物优选以等于约1当量，更优选约0.95当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在有机碱或无机碱(固体或水溶液)例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾等，优选TEA存在下；当所述碱是有机碱时，优选没有水存在；在有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；生成相应的式(XXIIIs)化合物。
优选不分离式(XXIIIs)化合物。
将式(XXIIIs)化合物与合适的亚硫酸氢盐源例如NaHSO3、KHSO3等，优选NaHSO3水溶液反应，其中所述亚硫酸氢盐源优选以大于或等于约1当量的量，更优选以约1至约2当量的量，还更优选以等于约1.2当量的量存在；所述反应在极性有机溶剂例如甲醇、乙醇、THF、DMF、乙腈等中，优选乙醇中进行，以生成相应的亚硫酸氢盐，式(XXVIIs)化合物。
优选地，通过已知方法分离式(XXVIIs)化合物，例如过滤，并且用合适的有机溶剂例如乙醇、己烷等洗涤；然后任选通过已知方法纯化，例如通过从合适的溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等，优选乙醇中重结晶来纯化。
将式(XXVIIs)化合物在两步或一步过程中反应，其中将亚硫酸氢盐反应以释放相应的醛，式(XXIIIs)化合物，并且将式(XXIIIs)的醛化合物与式(XXIVs)化合物反应，以生成相应的式(IIs)化合物。
更具体而言，将式(XXVIIs)化合物与适当取代的式(XXIVs)化合物，还称为吗啉-一种已知化合物-反应，其中式(XXIVs)化合物优选以大于约1当量的量，更优选以约1至约2当量的量，还更优选以约2当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在还原剂例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氢化钠等，优选NaBH(OAc)3存在下；其中还原剂优选以约1至约2当量的量，更优选以约1.25至约1.5当量的量存在；在有机碱或无机碱例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，优选10％NaOH水溶液存在下；在有机溶剂例如二氯乙烷、THF、甲苯、乙腈等，优选二氯乙烷中；任选在酸源例如酸性粘土MontmorilloniteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；以生成相应的式(IIs)化合物。
本领域技术人员应当认识到，当式(XXIVs)化合物的量大于或等于约2当量时，则1当量的式(XXIVs)化合物起有机碱或无机碱的作用以释放出醛，式(XXIIIs)化合物，因此不需要另外的有机碱或无机碱。
或者，根据已知方法将式(XXVIIs)化合物与有机碱或无机碱例如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH等，优选10％NaOH水溶液反应；其中所述碱优选以大于或等于约1当量，更优选以约1至约2当量的量存在，以除去亚硫酸氢盐和释放相应的式(XXIIIs)化合物。
然后将式(XXIIIs)化合物与适当取代的式(XXIVs)化合物，还称为吗啉-一种已知化合物-反应，其中式(XXIVs)化合物优选以大于或等于约1当量的量，优选以约1至约2当量的量存在；所述反应在以下条件下进行：在还原剂例如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氢化钠等，优选NaBH(OAc)3存在下；其中还原剂优选以约1至约2当量的量，更优选以约1.25至约1.5当量的量存在；任选在酸源例如酸性粘土MontmorilloniteK-10(得自Aldrich)、Nafion-H(CAReg.No.63937-00-8)等存在下；在有机溶剂例如THF、甲苯、乙腈等，优选THF中；以生成相应的式(IIs)化合物。
优选地，根据已知方法例如通过溶剂蒸发将式(IIs)化合物分离。可以任选将式(IIs)化合物根据已知方法进一步反应，以生成其相应的可药用盐，优选其相应的二盐酸盐。
可以配制本发明化合物或组合物，并且通过任何常规给药途径，包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮内以及胃肠外给药来给予个体。有效治疗每一病症的化合物的量可以改变，并且可以由本领域技术人员来确定。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含一种或多种本发明化合物与可药用载体，以及任选另外的药剂例如H1拮抗剂或SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)。对于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或对于通过吸入或吹入给药，这些组合物优选是单位剂型，例如丸剂、片剂、胶囊性片剂、胶囊剂(各自包括即释、定时释放和缓释制剂)、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外用溶液或悬浮液(包括糖浆剂和乳剂)、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂。或者，组合物可以呈适于每周一次或每月一次给药的形式；例如，可以采用活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐以提供用于肌内注射的贮库制剂。对制备像片剂这样的固体组合物，将主要活性成分与像玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶这样的常规制片组分的药用载体以及如水这样的其他药用稀释剂混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当指这些预制剂组合物均匀时，意味着活性成分均匀地分散在组合物中，以便该组合物可容易分成如片剂、丸剂和胶囊剂这样的相等有效的剂型。所述固体预制剂组合物于是分成含有5至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。实例包括5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mg等。所公开的组合物的片剂或丸剂可包衣或另外组合成提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者包裹覆盖前者。这两种组分通过肠溶层隔离，所述肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内部组分完全进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等多种聚合酸材料。
其中本发明化合物和组合物可掺入用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆剂、水性或油性悬浮液和用如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油这样的食用油调味的乳剂，以及酏剂和类似药用载体。适用于水性悬浮液的分散剂或悬浮剂包括如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶这样的合成胶和天然胶。
本发明化合物最好以单日剂量给药，或者可将每日总剂量分成每日两次、三次或四次的分剂量给药。而且，本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体经鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴剂给药。以透皮释放系统形式给药时，给药方案中剂量给药当然将是连续的而不是间断的。
例如，当以片剂或胶囊剂形式口服给药时，活性药物成分可与如乙醇、甘油、水等口服、无毒的可药用惰性载体组合。此外，如果希望或必须，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可加到混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、如葡萄糖或β-乳糖的天然糖、玉米甜味剂、如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以以例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体的脂质体释放系统形式给药。脂质体可由例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱等各种磷脂形成。
本发明化合物也可通过用单克隆抗体作为单独载体与所述化合物分子偶联来释放。本发明化合物也可与作为靶向给药载体的可溶性聚合物连接。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。而且，本发明化合物可与一类可生物降解的聚合物偶联，用于药物的控制释放，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
本发明化合物可以以任何前述组合物给药，并且当需要治疗时，需按照本领域确立的剂量方案给药。
所述产物的每成人每天日剂量可在1至1,000mg的宽范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg剂量活性成分的片剂形式提供给需要治疗的个体用于症状调节。所述药物的有效量通常以每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重的剂量水平供给。优选该范围为每天约0.02mg/kg至约10mg/kg体重，尤其是每天约0.05mg/kg至约10mg/kg体重。所述化合物可根据每天1至4次的方案给药。
给药的最佳剂量可容易地由本领域那些技术人员确定，而且将随所用具体化合物、给药方式、制剂规格及病情的严重程度变化。另外，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间在内的与被治疗的具体患者相关的因素将导致需要调整剂量。
以下实施例将有助于理解本发明，但无意且不应以任何方式理解为限定下文所述的本发明的权利要求。
在以下实施例中，某些合成产物以被分离的残余物列出。本领域的普通技术人员应当理解，术语“残余物”不限制被分离的产物在其中的物理状态，并且可以包括例如固体、油状物、泡沫状物、树胶状物、糖浆等。
实施例
实施例1
4-甲酰基-苯甲酰氯
向4-羧基苯甲醛(600g，3.92mol)在四氢呋喃(2664g，36.57mol)内的稀薄悬浮液中加入二甲基甲醛(11.48g，0.16mol)，并且将该反应混合物用冰浴冷却至0-5℃。然后将该反应混合物在0℃搅拌，同时缓慢地加入草酰氯(608.69g，4.70mol)。将该反应混合物搅拌直至通过1HNMR表明反应完全，获得了本标题化合物。将该反应混合物不用进一步处理直接用于下一步骤。
1HNMR(CDCl3)：10.15(s，1H)，8.35(d，2H)，8.05(d，2H)
实施例2
4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
在0℃将4-甲酰基-苯甲酰氯(2.80，16.65mol)(在上面实施例1中制备的)在甲苯(43.3g，469.39mmol)中的溶液缓慢地加到NaHCO3(0.8g，9.52mmol)和4-异丙基哌嗪(2.50g，18.35mmol)在水(5g，277mmol)内的溶液中。将该反应混合物剧烈搅拌直至认为反应完全。分离各层，并且将甲苯相浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1HNMR(CDCl3)：10.15(s，1H)，7.95(d，2H)，7.55(d，2H)，3.75(brs，2H)，3.40(brs，2H)，2.75(m，1H)，2.55(brs，2H)，2.41(brs，2H)，1.09(d，6H)
实施例3
4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
将4-异丙基-哌嗪(79.53g，0.620mol)、THF(444g，5.04mol)、水(36g，2mol)和50％氢氧化钠溶液(130.6g，1.63mol)加到反应容器中，并且冷却至0-5℃。将在THF中的4-甲酰基-苯甲酰氯(110.08g，0.630mol)加到4-异丙基-哌嗪反应混合物内，同时把温度保持在约10℃以下。将所得白色悬浮液在室温搅拌直至认为反应完全。将水加到反应浆液中，并且将所得浑浊溶液经由硅藻土过滤以除去不溶物。将过滤的反应溶液沉积，并且除去水层。将产物/THF层依次用硫酸镁和分子筛干燥。将产物溶液(KF≤0.5％)在5℃贮存，不用进一步处理而使用。
实施例4
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
向4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(4.0g，15.38mmol)在THF(40mL)内的溶液中加入吗啉(2.9g，33.83mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时，然后用冰浴将其冷却至0℃。然后用15分钟将该反应混合物用NaBH(OAc)3(4.56g，21.53mmol)处理。将所得悬浮液在室温搅拌直至通过HPLC认为其反应完全。反应完全后，加入10％NaOH(25mL)，并且将该反应剧烈搅拌15分钟。分离各相，并且将水层用THF(20mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1HNMR(CDCl3)：7.36(s，4H)，3.79(brs，2H)，3.71(t，4H)，3.51(s，2H)，3.44(brs，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.59(brs，2H)，2.44(t，6H)，1.05(d，6H).
实施例5
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
将1-(4-甲酰基苯甲酰基)-4-异丙基哌嗪的THF溶液(含有945g1-(4-甲酰基苯甲酰基)-4-异丙基哌嗪和3879gTHF)加到反应容器中，然后加入吗啉(576.3g，6.55mol)。20分钟后，将该反应冷却至约0-10℃。并且分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1167.3g，5.23mol)。反应完全后，缓慢地加入10％氢氧化钠溶液(3623.2mL，9.06mol)，并且将该反应混合物搅拌20分钟。分离各层，并且将水层用THF洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥。干燥的(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮的THF溶液不用进一步处理而直接使用。
实施例6
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮一琥珀酸盐
将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮粗产物(59.4g，0.179mol)的THF溶液(278.0g)加热至40℃，并且加入琥珀酸(27.53g，0.233mol)。将该反应混合物加热至60℃，并且过滤到干净的烧瓶中。将所得溶液再加热至60℃，然后缓慢地冷却，首先冷却至室温，然后冷却至-7℃。将所得悬浮液保持在-7℃，并且过滤。将滤饼用THF(60mL)洗涤，并且将固体在50℃于完全真空下干燥过夜，获得了一琥珀酸盐粗产物，为白色固体。
将该一琥珀酸盐粗产物(701.3g，1.56mol)在乙醇(7.01L)中的悬浮液加热至60-65℃。通过过滤除去不溶物。将所得澄清溶液缓慢地冷却至-7℃。把浆液过滤，并且用乙醇(700mL)洗涤。将滤饼在50℃于完全真空下干燥过夜，获得了一琥珀酸盐，为白色固体结晶。
M.P.：154-156℃
元素分析C19H29N3O2xC4H6O2：
计算值：C，61.45；H，7.85；N，9.35；H2O，＜0.1％
实测值：C，61.42；H，7.84；N，9.29；H2O，＜0.1％
MS：[M+H]+＝332；[2M+H]+＝685.
实施例7
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮一富马酸盐
向(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(3.0g，9.0mmol)的THF溶液(40mL)中加入THF(40mL)和富马酸(3.3g，28.4mmol)。将所得混合物加热至60℃，并且搅拌0.5小时。将所得悬浮液冷却至0℃，并且通过过滤收集所得沉淀，用THF(20mL)洗涤，并且在真空烘箱中于65℃干燥20小时，获得了本标题化合物粗产物，为白色固体。
将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，一富马酸盐粗产物(5.7g，12.7mmol)在无水EtOH(110mL)中的悬浮液加热至70℃。通过经由硅藻土垫过滤除去任何不溶物。将滤液再加热至65℃，然后冷却至0℃。通过过滤收集沉淀，并且用MTBE(20mL)洗涤。将该固体在真空烘箱中于65℃干燥20小时，获得了本标题化合物，为白色固体。
M.P.：196-198℃
元素分析C19H29N3O2xC4H4O4：
计算值：C，61.73；H，7.43；N，9.39
实测值：C，61.44；H，7.50；N，9.30
实施例8
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二盐酸盐一水合 物
在室温将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(2.0g，6.0mmol)在无水EtOH(20mL)中的溶液用HCl(g)(0.5g，13.7mmol)处理。将所得悬浮液搅拌1小时，然后加入MTBE(5mL)。将该悬浮液冷却至0℃，并且过滤。将滤饼用MTBE(20mL)洗涤，并且将该固体在真空烘箱中于60℃干燥20小时，获得了本标题化合物粗产物，为白色固体。
将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二盐酸盐粗产物(2.1g，5.2mmol)在无水EtOH(30mL)中的悬浮液加热至78℃，并且加入H2O(2.2mL)。将所得溶液冷却至室温，并且加入MTBE(5mL)。将所得悬浮液冷却至0℃并过滤。将滤饼用MeOH(15mL)洗涤。将该固体在真空烘箱中于105℃干燥20小时，获得了本标题化合物，为白色固体。
M.P.：分解＞220℃
元素分析C19H29N3O2x2HClxH2O：
计算值：C，53.97；H，7.81；N，9.94；Cl，16.81；
实测值：C，54.13；H，7.50；N，9.90；Cl，16.68；KF：4.02％
实施例9
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二氢溴酸盐半水 合物
向(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(3.0g，9.0mmol)的THF溶液(40mL)中加入THF(40mL)和30％溴化氢在乙酸中的溶液(3.7mL，18.6mmol)，同时将温度保持在15℃至20℃。将所得悬浮液搅拌1小时，然后冷却至0℃。通过过滤收集沉淀，用THF(20mL)洗涤，并且在真空烘箱中于65℃干燥20小时，获得了本标题化合物粗产物，为白色固体。
将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二氢溴酸盐粗产物(4.9g，9.9mmol)在MeOH(50mL)中的悬浮液加热至65℃。将所得溶液冷却至0℃，并且通过过滤收集沉淀，用MeOH(15mL)洗涤。将该固体在真空烘箱中于65℃干燥20小时，获得了本标题化合物，为白色固体。
M.P.：＞290℃分解
元素分析C19H29N3O2x2HBrx0.5H2O：
计算值：C，45.39；H，6.37；N，8.36；Br，31.85
实测值：C，45.60；H，6.32；N，8.36；Br，33.41
KF：2.02％
实施例10
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二马来酸盐
经由加液漏斗，用10分钟向(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(3.0g，9.05mmol)在无水EtOH(20mL)内的溶液中加入马来酸(3.3g，19.8mmol)在无水EtOH(20mL)中的溶液。将所得悬浮液在室温搅拌15分钟，在75℃搅拌30分钟，然后冷却至室温保持15小时。将该反应混合物进一步冷却至0℃，然后搅拌2小时。通过抽滤来收集所得沉淀，并且用冷的EtOH(20mL)洗涤。将湿的固体在真空烘箱中于40℃干燥6小时，获得了本标题化合物，为粗产物，为白色固体。
将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二马来酸盐粗产物(3.0g)在无水EtOH(30mL)中的悬浮液于75℃加热1小时，并且将所得溶液经由细孔隙率的玻璃料过滤。将滤液在75℃加热，然后在搅拌下用2小时冷却至室温，并且加入Et2O(10mL)。将所得悬浮液冷却至0℃并保持2小时，通过抽滤来收集沉淀，并且在氮气保护下用Et2O(20mL)洗涤。将该固体在真空烘箱中于45℃干燥20小时，获得了本标题化合物，为白色固体结晶。
MP：154.1℃
元素分析C27H37N3O10：
计算值：C，57.54；H，6.62；N，7.46
实测值：C，57.44；H，6.66；N，7.33.
实施例11
实施例12-29中制备的化合物的分析方案
HewlettPackardHPLC，ZorbaxEclipseXDB-C8，5uM，4.6×150mm柱；使用的溶剂是H2O/CH3CN/0.05％三氟乙酸；梯度条件是1％-99％CH3CN梯度8分钟，99％CH3CN保持2分钟。
所有反应都是在氮气氛下进行的。
质谱是在Agilentseries1100MSD上，使用电子喷雾电离(ESI)以所示正或负模式获得的。
薄层色谱是用Merck硅胶60F2542.5cm×7.5cm250μm或5.0cmx10.0cm250μm预涂布的硅胶板进行的。制备薄层色谱是用EMScience硅胶60F25420cm×20cm0.5mm预涂布的平板进行的，所述平板具有20cm×4cm浓缩区域。
NMR光谱是在BrukermodelDPX400(400MHz)或DPX500(500MHz)光谱仪上获得的。1HNMR数据的格式如下：化学位移，以在四甲基硅烷参照的低场的ppm表示(多重态，偶合常数J以Hz为单位，整合)。
实施例12
1-异丙基哌嗪二盐酸盐
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100g)和丙酮(48mL)在CH2Cl2(1L)内的溶液中加入乙酸(31mL)和NaBH(OAc)3(170g)。将该反应混合物搅拌18小时，然后用1NNaOH(500mL)稀释，并且用CH2Cl2(500mL×2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且浓缩至残余物。将残余物溶解在MeOH(200mL)中，并且用几小时向该反应混合物中加入4MHCl在1，4-二氧杂环己烷中的溶液(700mL)。18小时后，将该反应混合物浓缩，获得了固体，将其用Et2O(500mL×2)洗涤，并且干燥过夜，获得了本标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CD3OD)：3.76-3.51(m，9H)，1.44(d，J＝6.7Hz，6H).
实施例13
4-甲酰基-苯甲酰氯
将氯化(氯亚甲基)二甲基铵(VilsmeierReagent；37.7g，0.280mol)在CH2Cl2(300mL)中的悬浮液于0℃用一次性加入的4-羧基苯甲醛(40.0g，267mmol)处理。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。加到MeOH内的该反应混合物的等份试样的HPLC分析表明4-羧基苯甲醛反应完全。将该反应混合物经由中等孔隙率玻璃料过滤。把含有本标题化合物的滤液在0℃贮存，并且不用进一步处理而用于下一步骤。
实施例14
4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
向异丙基哌嗪二盐酸盐(52.5g，262mmol)(在上面实施例12中制备的)在CH2Cl2内的悬浮液中加入Et3N(83.5g，827mmol)，并且将所得浆液在室温搅拌1小时，然后在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物经由中等孔隙率玻璃料过滤，并且将滤液冷却至0℃。经由加液漏斗，用30分钟以缓慢流速加入4-甲酰基苯甲酰氯在CH2Cl2中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，并且经由中等孔隙率玻璃料过滤。将滤液用H2O、0.5NNaOH和盐水(分别是1×400mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩，获得了油状物(59.8g)。将该油状物用无水Et2O(275mL)研制，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，获得了本标题化合物，为浅黄棕色油状物。
HPLC：RT＝5.43min.
实施例15
羟基-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸钠盐
将4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(20.0g，76.9mmol)在EtOH(200mL)中的溶液在室温搅拌15分钟。向所得溶液中用30分钟滴加NaHSO3(9.6g)在H2O(25mL)中的溶液。将所得悬浮液在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃，并且搅拌3小时，定期加入EtOH(总共200mL)以帮助搅拌。通过经由用滤纸加衬的玻璃料抽滤来收集所形成的沉淀。将滤饼用己烷(1×50mL)洗涤，并且真空干燥16小时，获得了本标题化合物，为白色固体。
MP：275℃(分解)
通过将亚硫酸氢盐加成物溶解在1∶11NNaOH/MeOH中并且通过HPLC分析来测定化合物的纯度。此外，把释放的产物萃取到EtOAc内，并且通过TLC(MeOH/CH2Cl2，1∶9)分析有机层。长时间暴露于碘室中表明有一个斑点(Rf＝0.71)。
实施例16
4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
在0℃于剧烈搅拌下向羟基-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸钠盐(49.0g，135mmol)在去离子H2O(490mL)内的悬浮液中以每批10mL分批加入1NNaOH(100mL)。获得了澄清溶液(pH12)，将其在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌30分钟。将该水溶液依次用EtOAc(3×200mL)和CH2Cl2(3×200mL)萃取.将有机层合并，用盐水(1×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
HPLC：RT＝5.43min
MS(ESI)：C15H20N2O2的计算值，260.33；m/z实测值，261.1(M+1)
1HNMR(CDCl3)：10.1(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83(brs，2H)，3.41(brs，2H)，2.78(m，1H)，2.64(brs，2H)，2.48(brs，2H)，1.08(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例17
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
经由加液漏斗，用15分钟以缓慢流速向4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(32.0g，123mmol)在THF(650mL)内的溶液中加入吗啉(21.4g，246mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌40分钟。将该反应混合物用NaBH(OAc)3(38.4g，172mmol)经由40分钟分批处理，在室温搅拌16小时，然后浓缩至残余物。将残余物用EtOAc(400mL)稀释，冷却至0℃，并且用1NNaOH(250mL)处理。将该两相溶液在0℃搅拌30分钟。分离各相，并且将水层用EtOAc(2×200mL)和CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
HPLC：RT＝4.69min
MS(ESI)：C19H29N3O2的计算值，331.23；m/z实测值，332.2(M+1)
1HNMR(CDCl3)：7.36(s，4H)，3.79(brs，2H)，3.71(t，J＝4.7Hz，4H)，3.51(s，2H)，3.44(brs，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.59(brs，2H)，2.44(t，J＝4.4Hz，6H)，1.05(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例18
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二马来酸盐
经由加液漏斗，用15分钟向(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(34.0g，102.7mmol)在无水EtOH(200mL)内的溶液中加入马来酸(23.9g，206mmol)在无水EtOH(200mL)中的溶液。将所得悬浮液在室温搅拌30分钟，在75℃搅拌1小时，然后用16小时冷却至室温。将该反应混合物再次冷却至0℃，并且搅拌2小时。将该反应混合物用Et2O(50mL)稀释，并且搅拌30分钟。通过抽滤收集所得沉淀，用冷的EtOH/Et2O(4∶1，100mL×2)洗涤，并且在真空烘箱中于40℃干燥20小时，获得了本标题化合物的粗产物，为白色固体。
将(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮，二马来酸盐粗产物(90.5g)在无水EtOH(905mL)中的悬浮液于75℃加热1小时，并且将所得溶液经由细孔隙率玻璃料过滤。在搅拌下用20小时将滤液冷却至室温。将所得悬浮液冷却至0℃并且保持2小时，通过抽滤收集沉淀，并且用Et2O(2×200mL)洗涤。将该固体在真空烘箱中于40℃干燥20小时，获得了本标题化合物，为白色固体结晶。
MP：148-150℃
MS(ESI)：C19H29N3O2的计算值，331.23；m/z实测值，332.2(M+1)
1HNMR(CD3OD)：7.54-7.48(m，4H)，6.26(s，4H)，4.23(s，2H)，3.85(brm，8H)，3.56(brs，1H)，3.42-3.32(brs，4H)，3.13(brs，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H).元素分析：C27H37N3O10的计算值：C，57.54；H，6.62；N，7.46.实测值：C，57.52；H，6.73；N，7.54.
实施例19
4-甲酰基-苯甲酰氯
将4-羧基苯甲醛(30.0g，0.200mol)在甲苯(300mL)中的溶液用亚硫酰氯(28.6g，0.240mol)和DMF(1.0mL)处理。将该反应混合物在100℃加热2小时，期间固体溶解，获得了浅黄色溶液。将该反应混合物冷却至0℃，获得了本标题化合物在甲苯中的溶液。其不用进一步处理而使用。
实施例20
羟基-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸钠盐
于0℃将NaOH(24.0g，0.600mol)在去离子H2O(240mL)和甲苯(60mL)中的溶液用异丙基哌嗪二盐酸盐(39.0g，194mmol)处理。将所得两相溶液在0℃搅拌30分钟。在剧烈机械搅拌下，经由加液漏斗，用1小时以缓慢流速加入4-甲酰基-苯甲酰氯在甲苯中的溶液。用16小时让该混合物温热至室温，然后冷却至0℃，并且用1NNaOH将pH调节至10。分离各相，并且将水层用甲苯(2×200mL)萃取。将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，并浓缩，获得了4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(52.5g，物料衡算101％)，为浅黄棕色油状物。将该油状物溶解在EtOH(600mL)中，并且在剧烈机械搅拌下用NaHSO3(23.1g，222mmol)在去离子H2O(50mL)中的溶液处理，该溶液是经由加液漏斗用30分钟加入。将所得混合物在室温搅拌48小时，然后冷却至0℃。加入甲基叔丁基醚(500mL)，并且将所得浆液搅拌30分钟。通过经由细孔隙率玻璃料抽滤来收集沉淀，用冷的EtOH/EtOAc(5∶1，3×60mL)洗涤。将该固体真空干燥2小时，然后在真空烘箱中于40℃干燥16小时，获得了本标题化合物，为白色固体。
HPLC：RT＝5.43min
MP：275℃(分解)
实施例21
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮
将羟基-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-甲磺酸钠盐(54.6g，0.150mol)、哌啶(28.0g，0.330mol)和Montmorillonite-K10(10.9g，相对于原料是20％wt.)在二氯乙烷(820mL)中的混合物于室温搅拌16小时。用1小时分批加入NaBH(OAc)3(44.5g，210.0mmol)，并且将所得悬浮液在室温搅拌5小时。加入硅藻土(5.4g)，并且将该悬浮液再搅拌30分钟。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，用二氯乙烷(2×100mL)洗涤。将滤液用1NNaOH(2×200mL)洗涤。将水层合并，并且用二氯乙烷(2×100mL)反萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为其相应的游离碱，为浅黄色油状物。
HPLC：RT＝4.76min
MS(ESI)：C20H31N3O的计算值，329.25；m/z实测值，330.2(M+1)
1HNMR(CDCl3)：7.35(s，4H)，3.79(brs，2H)，3.48(brs，2H)，3.45(brs，2H)，2.72(m，1H)，2.59(brs，2H)，2.45(brs，2H)，2.38(brs，4H)，1.60-1.55(m，4H)，1.48-1.40(m，2H)，1.06(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例22
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮，二马来酸盐
向(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮(40.0g，122mmol)在无水EtOH(800mL)内的机械搅拌着的溶液中经由加液漏斗用30分钟加入马来酸(28.2g，243mmol)在无水EtOH(200mL)中的溶液。将所得悬浮液在室温搅拌16小时，然后用Et2O(200mL)稀释，冷却至0℃，并且搅拌2小时。通过抽滤收集沉淀，用冷的EtOH/Et2O(4∶1，3×100mL)洗涤。将固体真空干燥，获得了本标题化合物粗产物，为白色固体。
将粗产物(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-甲酮，二马来酸盐)(89.0g)在无水EtOH(1780mL)中的机械搅拌着的悬浮液在75℃加热1小时。在搅拌下用36小时将所得浅黄色溶液冷却至室温，然后用Et2O(220mL)稀释，冷却至0℃，并且搅拌3小时。通过抽滤收集沉淀，用Et2O(2×100mL)洗涤。将固体真空干燥16小时，获得了本标题化合物，为白色固体结晶。
MP：165-167℃
MS(ESI)：C20H31N3O的计算值，329.25；m/z实测值，330.2(M+1)
元素分析：C28H39N3O9的计算值：C，59.88；H，7.00；N，7.48.
实测值：C，59.56；H，7.29；N，7.40.
实施例23
亚硫酸氢盐加成物的还原胺化的代表性实例：
方法A
将如下表3中列出的苯甲醛亚硫酸氢盐加成物(5.0mmol)、Montmorillonite-K10(0.21g)和吗啉(10.0mmol)在二氯乙烷(20mL)中的悬浮液于室温搅拌45分钟。用大约30分钟分批加入NaBH(OAc)3(7.0mmol)。4小时后，将该反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，过滤，并且依次用1NNaOH(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了4-苄基-吗啉，为油状物。当不使用MontmorilloniteK-10时，反应完全之后的过滤步骤是不需要的。
一般纯化方法
将得自方法A的粗产物溶解在EtOAc(50mL)中，并且将有机层用1.5NHCl(25mL)萃取。用1NNaOH将水层碱化至大约pH12，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了所需产物(HPLC纯度＞97％)。
方法B
将环己烷甲醛亚硫酸氢盐加成物(5.0mmol)和Et3N(5.5mmol)在二氯乙烷(20mL)中的悬浮液于室温搅拌15分钟。将该悬浮液用N-甲基苄基胺(5.5mmol)处理，并且搅拌45分钟。用大约30分钟分批加入NaBH(OAc)3(7.0mmol)。16小时后，将该反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，并且依次用1NNaOH(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，获得了苄基-环己基甲基-甲基-胺，为油状物。通过如上所述的一般纯化方法纯化该粗产物。
下表9列出了在代表性亚硫酸氢盐化合物上完成的还原胺化反应。标为“试剂”的列给出了在反应中使用以生成所示所需产物的试剂或试剂组合。
表9：还原胺化的代表性实例
实施例24
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
步骤A.4-(4-甲酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-羧基苯甲醛(3.10g)在CH2Cl2中的悬浮液依次用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.6g)、EDCl(3.86g)、HOBt(2.68g)和4-二甲基氨基吡啶(～0.020g)处理。18小时后，将该混合物用1NNaOH萃取，然后用1NHCl萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题化合物。
MS(ESI)：C17H22N2O4的计算质量，318.16；m/z实测值，219.3[(M-100)+H]+
1HNMR(CDCl3)：10.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.2，2H)，7.54(d，J＝8.1，2H)，3.82-3.67(m，2H)，3.58-3.30(m，6H)，1.46(s，9H).
步骤B.4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-甲酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.06g)在甲醇(100mL)中的溶液用吗啉(4mL)和NaBH(OAc)3(6.98g，用1小时分批加入)处理。3小时后，将该混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得了本标题化合物。
MS(ESI)：C21H31N3O4的计算质量，389.23；m/z实测值，390.4[M+H]+.
1HNMR(CDCl3)：7.39-7.33(m，4H)，3.75-3.66(m，6H)，3.50(s，2H)，3.51-3.33(m，6H)，2.45-2.41(m，4H)，1.46(s，9H).
步骤C.(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮
将4-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.163g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用三氟乙酸(～4mL)处理。30分钟后，再加入三氟乙酸(5mL)，并且将该混合物再搅拌2小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得了本标题化合物。
MS(ESI)：的计算质量C16H23N3O2，289.18；m/z实测值，290.4[M+H]+
1HNMR(CDCl3)：7.41-7.35(m，4H)，3.95-3.70(m，6H)，3.52(s，2H)，3.09-2.80(m，6H)，2.49-2.42(m，4H).
步骤D.(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
将(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(0.128g)在甲醇(7.5mL)中的溶液用(1-乙氧基-环丙氧基)-三甲基-甲硅烷(1.5mL)、乙酸(0.2mL)和NaBH3CN(～400mg)处理。将该混合物在60℃加热18小时，然后冷却至室温，并浓缩。将残余物用1NNaOH稀释，并且用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得了本标题化合物。
MS(ESI)：C19H27N3O2的计算质量，329.21；m/z实测值，330.4[M+H]+
1HNMR(CDCl3)：7.36(s，4H)，3.79-3.68(m，6H)，3.50(s，2H)，3.44-3.32(m，2H)，2.74-2.61(m，2H)，2.60-2.50(s，2H)，2.45-2.40(m，4H)，1.66-1.62(m，1H)，0.49-0.44(m，2H)，0.44-0.39(m，2H).
实施例25
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
步骤A.4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0g)、THF(500mL)、甲醇(500mL)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基甲硅烷(161mL)、NaBH3CN(38.0g)和乙酸(37mL)的混合物在60℃加热5小时。将该混合物冷却至室温，用水(30mL)处理，并且搅拌5分钟。然后将该混合物用1NNaOH(130mL)处理，并且再搅拌15分钟。将该混合物浓缩，并且将剩余水溶液用CH2Cl2(500mL)萃取。将有机层用1NNaOH(500mL)洗涤。将合并的水层用CH2Cl2(150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为白色固体。
MS(ESI)：C12H22N2O2的计算质量，226.17；m/z实测值，227.2[M+H+]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.39(t，J＝5.0Hz，4H)，2.55(t，J＝4.9Hz，4H)，1.60(ddd，J＝10.3，6.5，3.8Hz，1H)，1.46(s，9H)，0.49-0.38(m，4H).
步骤B.1-环丙基哌嗪二盐酸盐
将4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(92g)在1，4-二氧杂环己烷(200mL)中的溶液经由10分钟用HCl(4M在1，4-二氧杂环己烷中的溶液，500mL)处理，同时把温度保持在40℃以下。加入完成后，将该混合物在45℃加热9小时，然后冷却至室温。将该浓厚的悬浮液用己烷(400mL)稀释，并且冷却至10℃。通过过滤收集所得固体，用己烷洗涤，并且干燥，获得了本标题化合物，为白色固体。
MS(ESI)：C7H14N2的计算质量，126.12；m/z实测值，127.0[M+H+]
1HNMR(400MHz，D2O)：3.65(brt，J＝4.7Hz，4H)，3.47(brt，J＝5.5Hz，4H)，2.85(br五重峰，J＝5.8Hz，1H)，0.94(brs，2H)，0.92(brs，2H).
步骤C.4-(4-环丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛
将4-甲酰基-苯甲酸(54.4g)、甲苯(500mL)、DMF(3.6mL)和亚硫酰氯(30.4mL)的混合物在60℃加热2小时，然后冷却至5℃。在单独的烧瓶中，将NaOH(50.7g)、水(550mL)和甲苯(150mL)的5℃混合物用1-环丙基-哌嗪二盐酸盐(70.0g)分批处理，同时将温度保持在10℃以下。加入完成后，将该混合物冷却至5℃，并且用如上所述制备的酰氯粗产物溶液处理，处理速度使得温度不超过10℃。加入完成后，让该混合物温热至室温，并且搅拌过夜。用1NNaOH(300mL)把该两相混合物碱化至pH～10。分离各层，并且将水层用甲苯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色粘稠油状物。
HPLC：RT＝5.19min
MS(ESI)：的计算质量C15H18N2O2，258.14；m/z实测值，258.9[M+H+]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：10.1(s，1H)，7.94(假d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(假d，J＝8.1Hz，2H)，3.77(brs，2H)，3.33(brs，2H)，2.71(brs，2H)，2.55(brs，2H)，1.66(ddd，J＝10.2，6.6，3.7Hz，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.45-0.40(brs，2H).
步骤D.(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
向4-(4-环丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(56.0g)在1，2-二氯乙烷(550mL)内的溶液中用5分钟滴加吗啉(37.8mL)。将该混合物冷却至10℃，并且用NaBH(OAc)3(64.3g)经由1小时分批处理。又过了2小时之后，将该混合物温热至室温，并且使用水浴来保持温度在20℃以下。18小时后，加入水(60mL)，同时通过加入少量冰将温度保持在20℃以下。20分钟后，使用1NNaOH(450mL)把该混合物碱化至pH～10，并且把该混合物搅拌10分钟。分离各层，并且将有机层用1NNaOH(150mL)洗涤。将合并的水层用CH2Cl2(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色粘稠油状物。
HPLC：RT＝4.39min
MS(ESI)：C19H27N3O2的计算质量，329.21；m/z实测值，330.2[M+H+]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.35(brs，4H)，3.73(brs，2H)，3.69(t，J＝4.6Hz，4H)，3.50(s，2H)，3.37(brs，2H)，2.67(brs，2H)，2.53(brs，2H)，2.43(t，J＝4.2Hz，4H)，1.63(ddd，J＝10.3，6.7，3.7Hz，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.42-0.39(brs，2H).
13CNMR(101MHz，CDCl3)：170.6，140.0，135.1，129.5，127.5，67.4，63.4，54.0，38.7，6.3.
实施例26
(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮二盐酸盐
将(4-环丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮(68.0g)在乙醇(400mL)中的溶液加热至60℃，并且用40分钟滴加浓HCl(37.8mL)来进行处理。加入～20mLHCl后开始沉淀。加入完全后，用3小时将浓厚的悬浮液缓慢地冷却至20℃。通过过滤收集固体，用乙醇洗涤，并且在真空烘箱中于50℃干燥过夜，获得了本标题化合物，为白色固体。
HPLC：RT＝4.30min
MS(ESI)：C19H27N3O2的计算质量，329.21；m/z实测值，330.0[M+H+]
1HNMR(400MHz，D2O)：7.64(假d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(假d，J＝8.3Hz，2H)，4.44(brs，2H)，4.20-3.10(m，16H)，2.88(ddd，J＝11.2，6.6，4.8Hz，1H)，1.03-0.98(m，4H)
13CNMR(101MHz，D2O)：172.1，135.3，132.2，130.9，128.0，64.0，60.5，52.6，52.4，51.7，44.8，39.7，39.5，3.9.
实施例27
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
本标题化合物的制备和分析数据呈递在于2005年4月21日公开的U.S.专利申请出版物2004-0110746A1中。
实施例28
(4-环丁基-哌嗪-1-基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲酮
根据上面实施例23中描述的方法制得了本标题化合物。
实施例29
[4-(4-环丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-羟基-甲磺酸钠
在氮气氛下向100mL烧瓶中加入4-(4-环丙基-哌嗪-1-羰基)-苯甲醛(2.58g，10.0mmol，1.0eq)、乙腈(30mL)和水(1.0mL)。将该反应混合物加热至50℃。用5分钟滴加NaHSO3(1.14g，11.0mol，1.1eq)在水(2.0mL)中的溶液。然后将该反应混合物冷却至17℃。通过过滤收集产物，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，D2O)：7.66(假d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(假d，2H，J＝8.2Hz)，5.58(s，1H)，3.74(brs，2H)，3.47(brs，2H)，2.84(brs，2H)，2.69(brs，2H)，1.85(tt，1H，J＝7.0，3.8Hz)，0.60-0.54(m，2H)，0.49-0.44(m，2H)
MS(ESI-)：C15H19N2O5S的计算质量，339.1；m/z实测值，339.0[M-Na]-.
实施例30
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg在实施例26中制备的化合物用足够细分散的乳糖配制，提供580至590mg的总量来填充O号硬明胶胶囊。
虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并且提供了实施例来举例说明，但是应当理解，本发明的实施包括在权利要求书及其等同内容范围内的所有常规变型、改动和/或改变。

Claims (13)

1.制备式(II)化合物
及其可药用盐的方法，
其中
p是选自1或2的整数；
R14选自-H和-C1-6烷基；
q是选自0、1或2的整数；
每个R13独立地选自-C1-6烷基、-OC1-6烷基和卤素；
R11是-H或者独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4－8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
每个Ra取代基独立地选自-C1-6烷基、氟、-OH、-OC1-6烷基和-NRbRc；
Rb和Rc分别独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rb和Rc与他们所连接的氮一起形成5－7元杂环烷基环，所述环任选被卤素、-C1-4烷基、-OH或-OC1-6烷基取代；
R12独立地选自-C1-6烷基、-C3-8环烷基和4－8元杂环烷基环；其中每一烷基、环烷基和杂环烷基任选被1、2或3个取代基Ra取代；
或者，R11和R12与他们所连接的氮一起形成5－7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选被1、2或3个取代基Rd取代；
每个Rd取代基独立地选自-C1-4烷基、卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OH、-OC1-6烷基、-C1-4烷基OH和-NReRf；其中Re和Rf独立地为-H或-C1-6烷基；
所述方法包括
在极性有机溶剂中，将式(XXIII)化合物与亚硫酸氢盐源反应，以生成相应的亚硫酸氢盐—式(XXVII)化合物；
以及在有机溶剂中，在还原剂存在下，在有机碱或无机碱存在下，将式(XXVII)化合物与式(XXIV)化合物反应，以生成相应的式(II)化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述亚硫酸氢盐源以大于或等于1当量的量存在。
3.权利要求1的方法，其中式(XXIV)化合物以大于1当量的量存在。
4.权利要求1的方法，其中式(XXIV)化合物以大于2当量的量存在，并且其中1当量的式(XXIV)化合物起有机碱或无机碱的作用。
5.权利要求1的方法，其中通过过滤来分离式(XXVII)化合物。
6.权利要求1的方法，其中所述方法还包括使式(II)化合物反应，以生成式(II)化合物的相应的可药用盐。
7.权利要求1的方法，其中p是1；R14是氢；q是0；且R11和R12与他们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基。
8.制备式(IIs)化合物
或其可药用盐的方法，
所述方法包括
在极性有机溶剂中，将式(XXIIIs)化合物与亚硫酸氢盐源反应，以生成相应的亚硫酸氢盐—式(XXVIIs)化合物；
以及在有机溶剂中，在还原剂存在下，在有机碱或无机碱存在下，将式(XXVIIs)化合物与式(XXIVs)化合物反应，以生成相应的式(IIs)化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述亚硫酸氢盐源以大于或等于1当量的量存在。
10.权利要求8的方法，其中式(XXIVs)化合物以大于1当量的量存在。
11.权利要求8的方法，其中式(XXIVs)化合物以大于2当量的量存在，并且其中1当量的式(XXIVs)化合物起有机碱或无机碱的作用。
12.权利要求8的方法，其中通过过滤来分离式(XXVIIs)化合物。
13.权利要求8的方法，其中所述方法还包括使式(IIs)化合物反应，以生成式(IIs)化合物的相应的可药用盐。
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