CN101889000B - 二苯并氮杂*和二苯并氧氮杂*trpa1激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有TRPA1受体激动性能的具有结构式(I)的新型三环化合物，包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物的化学方法及其作为药理工具，或在治疗与动物，尤其是人的TRPA1受体调节有关的疾病中的应用。
Description
本发明涉及具有TRPA1受体激动性能的具有结构式(I)的新型三环化合物，包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物的化学方法及其作为药理工具，或在治疗与动物，尤其是人的TRPA1受体调节有关的疾病中的用途。
瞬间受体电位Al(TRPA1)以前称作ANKTM1，属于阳离子-选择性通道类的瞬间受体电位(TRP)，已经表现出能够转换机械，热，和疼痛有关的炎症信号(参见如Biochimica et Biophysica Acta 1772(2007)989-1003；Cell124(2006)1123-1125)。
TRPA1是一种非选择性钙可渗透通道，通过调节阳离子如钙和钠离子的流量而调节膜电位。离子通道的错误调节往往与病理病况有关，而且能够调整离子通道的一个或多个功能的化合物，包括TRPA1，作为可能的治疗剂而受到极大关注。TRPA1受体的活化剂或激动剂，如异硫氰酸盐(烯丙基异硫氰酸盐，芥末的辛辣组分)，造成急性疼痛和神经原炎症，(参见如PNAS 103(2007)13519-13524；Cell 124(2006)1269-1282)。
该类离子通道的另一成员是TRPV1受体。该受体的活化已经表现出能够导致受体的减敏和因此导致止痛活性(参见Bley，K.R.ExpertOpin.Investig.Drugs.200413(11)，1445-1456)。TRPA1受体的调节同样可导致提高离子-流量和膜电位的体内平衡。已知的激动剂烯丙基异硫氰酸盐和肉桂醛已经表现出对TRPA1受体的减敏(参见Andrade，E.L，Biochem.Pharmacol.2006，72，104-114，Akopian，A.N.J.Phys.2007，583(Pt 1)，175-193)。用TRPA1激动剂烯丙基异硫氰酸盐预处理的鼠减少了对荧光素异硫氰酸盐(FITC)的接触性超敏反应，表现为耳肿大响应的减少(参见国际敏感症和免疫学档案(2007)，143(2)，144-154)。TRPA1受体的活化还能够导致鼠尿膀胱(Andrade，E.L，Biochem.Pharmacol.2006，72，104-114)和鼠肠的收缩(欧洲药理学杂志(2007)，576，143-150)。
确认和开发TRPA1受体的配体是有意义的，它们有可能用于预防，治疗，或减轻与TRPA1相关的疾病或病症的症状(关于要求TRPA1拮抗剂的专利，参见例如WO-2007/073505或WO-2007/098252)。本发明TRPA1激动剂化合物的效力超过目前描述用于筛选的激动剂如烯丙基-或苄基异硫氰酸盐，可在用于确定TRPA1拮抗剂，或确定其亲合性和效力的筛选分析中用作试剂。除了相比目前使用的激动剂如烯丙基-或苄基异硫氰酸盐效力增加，本发明TRPA1激动剂化合物因为对分析中所存在的其他亲核剂的灵敏度较低而相对这些已知的化合物具有附加优点，使得所得信号更稳定。
除了CR，相应二苯并[b，e]氮(吗吩烷啶)和二苯并[b，f][1，4]硫氮
也被描述为刺激性化合物(参见如Wardrop，A.W.H.；Sainsbury，G.L.；Harrison，J.M.；Inch，T.D.J.Chem.Soc，Perkin.Trans.I.1976，1279-1285和在该文中称作1和2)。使用CR的缺点是在环境中的存活率，因为它在水介质中稳定。CR已经显示为有效的TRPA1受体活化剂(pEC50hTRPA1＝9.5)(室内数据)。丙烯醛也表现为TRPA1受体的活化剂(Cell，2006，124，1269-1282)。
所要求的化合物具有类似于CR的催泪性能和皮肤刺激性能。另外，它们在水介质中更可溶和不太稳定，使得它们在环境中不太持久。
在R5-R8上具有COOR取代基的二苯并[b，f][1，4]氧氮已被描述于EP-0,040,860-A，其中公开了具有脂类降低活性，血液糖降低活性和抑制血小板聚集的活性的二苯并丙氧氮杂
衍生物。三环化合物，包括包含吸电子基团如CN，CF3，和NO2的二苯氮
和吗吩烷啶，已在WO-2004/026030中因为具有杀虫活性而被要求。
所要求的化合物意外地表现为人TRPA1受体的活化剂。
本发明涉及具有结构式(I)的新型化合物
包括其任何立体化学异构体形式，其中
A是CH2，CO，或O；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别独立地选自氢，卤代，羟基，C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷基氧基，多卤代C1-6烷基氧基，COOR9或CONR10R11；
R9，R10和R11分别独立地选自氢，C1-6烷基，C1-4烷基氧基C1-4烷基，多卤代C1-6烷基，多卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-4烷基，氨基C2-5烷基，单-或(二C1-4烷基)氨基C2-5烷基；和
其中NR10R11可形成选自被C1-4烷基取代的吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，或哌嗪的杂环；
前提是，至少一个R1至R8被定义为COOR9或CONR10R11；和
前提是，如果基团A表示O，那么取代基R5至R8不应是COOR9；
或其药物可接受酸加成盐，或其溶剂合物，或其N-氧化物。
预期要限制性地排除已被描述于EP-0,040,860-A的化合物，其中公开了具有脂类降低活性，血液糖降低活性和抑制血小板聚集的活性的二苯并丙氧氮杂
衍生物。
在以上使用的定义中：
-卤代是氟，氯，溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义具有1至4个碳原子的直和支链饱和烃基团如，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基-乙基，2-甲基丙基和类似物；
-C2-5烷基定义具有2至5个碳原子的直和支链饱和烃基团如，例如，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，戊基和类似物；
-C1-6烷基意味着包括C1-4烷基和具有5或6个碳原子的其高级同系物，如，例如，2-甲基丁基，戊基，己基和类似物；
-多卤代C1-4烷基被定义为用2至6卤素原子取代的多卤代取代的C1-4烷基，尤其是C1-4烷基(定义如上)如二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，和类似物；
-C3-6环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，和环己基的通称。
以上使用的术语″立体化学异构体形式″定义结构式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除非另有说明或指出，化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映异构体。更尤其是，立体中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。结构式(I)化合物的立体化学异构体形式显然预期被包括在本发明范围内。
结构式(I)化合物和用于其制备的中间体的绝对立体化学构型可容易由本领域熟练技术人员使用熟知的方法如，例如，X-射线衍射而确定。
另外，一些结构式(I)化合物和一些用于其制备的中间体可具有多晶型现象。本发明要被理解为包括具有可用于治疗上述病况的性能的任何多形体形式。
如上所述的药物可接受酸加成盐意味着包括结构式(I)化合物所能够形成的治疗活性非毒性酸加成盐。这些药物可接受酸加成盐可适宜地通过将碱形式用这些合适的酸处理而得到。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸和类似物酸；或有机酸如，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即乙烷二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁烷二酸)，苯甲酸，马来酸，富马酸，苹果酸(即羟基丁烷二酸)，酒石酸，柠檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，环己氨磺酸，水杨基，p-氨基水杨酸，扑酸和类似酸。
相反，所述盐形式可通过用合适的碱处理而被转化成游离碱形式。
结构式(I)化合物可以未溶剂化和溶剂化形式存在。术语′溶剂合物′在本文用于描述包含本发明化合物和一个或多个药物可接受溶剂分子，如水或乙醇的分子缔合。如果所述溶剂是水，使用术语′水合物′。
优选：取代基R1至R8之一是COOR9，其中R9是C1-4烷基或CONH2。
更优选：取代基R1至R8之一是COOR9，其中R9是C1-4烷基或CONH2，和其他R1至R8个取代基是氢和A是CH2，CO或O。
最优选：取代基R4是COOR9，其中R9是C1-4烷基或CONH2，和其他取代基R1，R2，R3，R5，R6，R7和R8是氢和A是CH2或O，或R6是COOR9，其中R9是C1-4烷基，和取代基R1，R2，R3，R4，R5，R7和R8是氢和A是CH2，或R5是COOR9，其中R9是C1-4烷基，和取代基R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8是氢和A是CH2。
一般合成(合成路径)
(取代的)三环化合物一般结构I(A＝O)的合成已被综述(Nagarajan，K.有机化学研究，1979，3，317-340)。
类似地，可制备相应二苯并[b，e]氮
(参见例如Wardrop，A.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1976，1279)。
羧酸酯或酰胺取代基被发现最适宜在所需化合物的二氢中间体(II)上引入，随后最终氧化成所需化合物(I)。具有结构式(II)的中间体中的CH2NH键可通过将中间体(II)的合适溶液(在如DMSO中)延长(数周至数月)暴露于空气，或通过将中间体(II)在硫的存在下加热，或将具有结构式(II)的中间体用钯催化剂，或另一氧化剂如氧化锰(MnO2)在合适的溶剂如二甲苯或甲苯中，在室温下至回流的温度下处理而氧化成CH＝N键。
化合物(I-b)，定义为具有结构式(I)的化合物，其中R10＝R11＝氢，也可通过将化合物(II-a)，定义为具有结构式(I)的化合物，其中R1-R8之一＝CN，用硫酸处理，随后再次通过上述用于合成化合物(I-b)的氧化方法而得到。中间体(II-c)也可通过将(II-b)中的酯官能度或其相应酸(R9＝H)转化成酰胺官能度而得到。
具有结构式(II-d)的二氢-二苯并[b，e]氮化合物，定义为具有结构式(II-a)的化合物，其中A是CH2，可通过将中间体(VI)用硫酸处理而制备。中间体(VI)可通过将中间体(III)与醛(IV)缩合，随后还原所得中间体(V)而制备。
具有结构式(II-e)的二氢-二苯并[b，f][1，4]氧氮化合物，定义为具有结构式(II-a)的化合物，其中A是O，可从苯胺(VII)和酰氯(VIII)，或相应的活化羧酸衍生物(其中X＝卤代)之间的酰胺形成而开始，得到中间体(IX)。中间体(IX)可被环化成中间体(X)，可随后还原成化合物(II-e)：
起始原料和一些中间体是已知的化合物和是市售的或可根据本领域一般已知的常规反应步骤而制备。
在上述方法中制备的结构式(I)化合物可被合成为对映异构体的外消旋混合物形式，可通过本领域已知的分拆步骤而彼此分离。以外消旋形式得到的那些结构式(I)化合物可通过与合适的手性酸反应而被转化成相应非对映体盐形式。所述非对映体盐形式随后，例如，通过选择性或分级结晶而分离和对映异构体通过碱或酸而从中释放。分离具有结构式(1)的化合物的对映异构体形式的一种替代方法包括使用手性固定相的液体色谱。所述纯立体化学异构体形式也可衍生自合适的起始原料的相应纯立体化学异构体形式，前提是，立体定向地发生反应。优选如果需要特定的立体异构体，所述化合物可通过立体定向的制备方法而合成。这些方法有利地采用对映异构体纯起始原料。
结构式(I)化合物，其药物可接受盐和立体异构体形式具有如在药理实施例中显示的瞬间受体电位A1受体(TRPA1)激动性能。药理实施例D.1描述了测定TRPA1激动作用的方法和结果列于表3。
因此具有结构式(I)的本化合物可作为医学尤其用于治疗以TRPA1受体，尤其是TRPA1受体激动剂活性为媒的病况或疾病。随后本化合物可用于制造医学以治疗以TRPA1活性，尤其是TRPA1激动剂活性为媒的病况或疾病。
优选，本发明还提供了具有结构式(I)的化合物或其药物可接受盐用于制造药物以治疗选自TRPA1媒介病况或疾病的病况或疾病的用途。
另外，本发明提供了一种治疗哺乳动物患者的以TRPA1活性为媒的病况的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的具有结构式(I)的化合物或其药物可接受盐。
TRPA1媒介的病况或疾病是如疼痛，慢性疼痛，接触敏感，瘙痒敏感，皮肤刺激，术后疼痛，癌疼痛，神经病疼痛，炎症疼痛，偏头风，尿失禁，头发生长的抑制或刺激，流泪，眼部损伤，脸痉挛，和肺刺激。
另外，由于其催泪性能和皮肤刺激性性能，TRPA1激动剂一般，尤其是本发明化合物，也可用作用于动物害虫控制的试剂。
本文所用的术语″治疗″是指治疗性，缓和性和预防性治疗，包括逆转，减轻，抑制这些术语所适用的疾病，病症或病况，或这些疾病，病症或病况的一种或多种症状的发展，或防止。
另外，本发明提供了包含至少一种药物可接受载体和治疗有效量的具有结构式(I)的化合物的药物组合物。
为了制备本发明药物组合物，将有效量的形式的特定化合物作为活性成分与至少一种药物可接受载体充分混合，所述载体可以是各种各样的形式，取决于给药所需的制剂形式。这些药物组合物最好是优选适用于口服给药，直肠给药，经皮给药或不经肠道注射的单元剂型。
例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的液体药物载体，例如水，二醇，油，醇和类似物，在口服液体制剂如悬浮液，糖浆，酏剂和溶液的情况下；或固体药物载体如淀粉，糖，白陶土，润滑剂，粘结剂，崩解剂和类似物，在粉末，丸剂，胶囊和片剂的情况下。因为其容易给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单元形式，此时显然采用固体药物载体。对于不经肠道注射组合物，药物载体主要包含无菌水，但可以包括其他成分以提高活性成分的溶解度。可注射溶液可例如通过使用包含盐水溶液，葡萄糖溶液或两者混合物的药物载体而制备。可注射悬浮液也可通过使用合适的液体载体，悬浮剂和类似物而制备。在适用于经皮给药的组合物中，药物载体可视需要包含渗透增加剂和/或合适的润湿剂，视需要与较少比例的对皮肤不造成明显有害影响的合适添加剂相结合。所述添加剂可被选择成有助于活性成分向皮肤给药和/或有助于制备所需组合物。这些局部组合物可以各种方式，如，作为透皮贴，喷滴剂或软膏而给药。结构式(I)化合物的加成盐，由于其水溶性相比相应碱形式增加，显然更适用于制备含水组合物。
尤其有利地配制单元剂型的本发明药物组合物以便于给药和剂量均匀。这里所用的″剂量单元形式″是指适用作单元剂量的物理离散单元，每一单元包含预定量的活性成分，适合与所需药物载体以前用于产生所需治疗作用。这些剂量单元形式的例子是片剂(包括核或涂覆片剂)，胶囊，丸剂，粉末小包，晶片，可注射溶液或悬浮液，一茶匙容量，一汤匙之量和类似物，和其隔离的多份物。
对于口服给药，本发明药物组合物可以是固体剂量形式，例如，片剂(可吞咽的和可咀嚼的两种形式)，胶囊或胶囊锭，通过常规方式与药物可接受赋形剂和载体如结合剂(如预凝胶化玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，羟基丙基甲基纤维素和类似物)，填料(如乳糖，微晶纤维素，磷酸钙和类似物)，润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，硅石和类似物)，崩解剂(如马铃薯淀粉，淀粉乙醇酸钠和类似物)，润湿剂(如月桂硫酸钠)和类似物一起制备。这些片剂也可通过本领域熟知的方法涂覆。
用于口服给药的液体制剂可以是如溶液，糖浆或悬浮液的形式，或它们可被配制成在使用之前用于与水和/或另一合适的液体载体混合的干品。这些液体制剂可通过常规方式，视需要使用其他药物可接受添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)，非水载体(如杏仁油，油状酯或乙醇)，增甜剂，香料，遮盖剂和防腐剂(如p-羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)而制备。
可用于本发明药物组合物的药物可接受增甜剂优选包含至少一种强增甜剂如阿司帕坦，乙酰舒泛钾，环磺酸钠，阿力甜，二氢查耳酮增甜剂，莫内林，甜菊糖，三氯蔗糖(4，1’，6′-三氯-4，1’，6′-三脱氧蔗糖)或，优选，糖精，糖精钠或钙，和视需要至少一种本体增甜剂如山梨醇，甘露醇，果糖，蔗糖，麦芽糖，异麦芽酮糖醇，葡萄糖，氢化葡萄糖糖浆，木糖醇，焦糖或蜂蜜。强增甜剂适宜以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度可以是最终配方的约0.04％至0.1％(重量/体积)。本体增甜剂可有效地以约10％至约35％，优选约10％至15％(重量/体积)的较大浓度使用。
可遮盖低剂量配方中的苦味成分的药物可接受香料优选为水果香料如樱桃，红莓，红醋栗或草莓香料。两种香料的组合可产生非常良好的结果。在高剂量配方中，可能需要较强的药物可接受香料如CaramelChocolate，Mint Cool，Fantasy和类似物。每一香料在最终组合物中可以浓度约0.05％至1％(重量/体积)存在。有利地使用所述强香料的组合。优选使用在配制情况下不发生味道和/或颜色的任何改变或损失的香料。
结构式(I)化合物可被配制成通过注射，适宜地静脉内，肌内或皮下注射，例如通过大丸剂注射或连续静脉内浸泡用于不经肠道给药。用于注射的配方可以单元剂型，如在安瓿中或在多剂量容器中而提供，包括加入防腐剂。它们可以是在油状或含水载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，和可包含配制剂如等渗，悬浮，稳定和/或分散剂。另外，活性成分可存在为在使用之前用于与合适的载体，如无菌无热原水混合的粉末形式。
结构式(I)化合物也可被配制在如包含常规栓剂基料如可可脂和/或其他甘油酯的直肠组合物如栓剂或停留灌肠剂中。
在治疗与TRPA1受体媒介相关疾病的领域中的熟练技术人员容易地根据以下给出的试验结果确定具有结构式(I)的化合物的治疗有效量。一般认为，治疗有效剂量是约0.001mg/kg至约50mg/kg所要治疗的病人的体重，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg体重。可合适地将两个或多个子剂量形式的治疗有效剂量在整天的合适间隔内给药。所述子剂量可被配制成单元剂型，例如分别包含约0.1mg至约1000mg，更尤其约1至约500mg，活性成分/单元剂型。
本文针对化合物所用的″治疗有效量″是这样的化合物量，当向个体或动物给药时，导致该化合物在该个体或动物中的水平足够高，引起TRPA1受体刺激的可辨别的增加或下降。
给药的准确剂量和频率取决于所用的具有结构式(I)的特定化合物，所要治疗的特定症状，所要治疗的症状的严重性，特定病人的年龄，体重，和一般身体状态以及该个人可能正在摄入的其他药物，这是本领域熟练技术人员熟知的。另外，所述″治疗有效量″可根据所治疗的患者的响应和/或根据本发明化合物的处方医师的评估而降低或增加。以上提及的有效每日量因此仅是指导性的。
实验部分
″DIPE″被定义为二异丙基醚，″DMF″被定义为N，N-二甲基甲酰胺，″DMSO″被定义为二甲亚砜，″DCM″被定义为二氯甲烷，″EtOAc″被定义为乙酸乙酯，″MeOH″被定义为甲醇，″EtOH″被定义为乙醇和″THF″被定义为四氢呋喃。
高效液体色谱纯化方法：
-纯化方法A
产物通过反相高效液体色谱(ShandonC18 BDS(耐碱性硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)而纯化。
施加具有三种移动相的梯度(相A：0.25％NH4HCO3水溶液；相B：CH3OH；相C：CH3CN)。收集所需级分并处理。
-纯化方法B
产物通过反相高效液体色谱(Shandon
C18 BDS(耐碱性硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)而纯化。施加具有三种移动相的梯度(相A：90％0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN；相B：CH3OH；相C：CH3CN)。收集所需级分并处理。
-纯化方法C
产物通过反相高效液体色谱(Shandon
C18 BDS(耐碱性硅胶)8μm，250g，I.D.5cm)而纯化。施加具有两种移动相的梯度(相A：0.25％NH4HCO3水溶液；相B：CH3CN)。收集所需级分并处理。
A.合成中间体
实施例A.1
2-氨基-苯甲醇(0.073mol)和3-溴-苯甲醛(0.073mol)在2-丙醇(100mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂。将部分(3g)的残余物(20.5g)从己烷中结晶。过滤出沉淀物并干燥，得到1.37g中间体(1)。
在氮气氛下反应。将硼氢化钠(0.1172mol)慢慢加入中间体(1)(0.0586mol)在乙醇(200mL)中的混合物。将反应混合物搅拌和回流1小时。混合物在冰-水浴上冷却，用NH4Cl 20％淬灭和用CH2Cl2提取。将有机层干燥，过滤和蒸发溶剂，得到14.8g中间体(2)。
中间体(2)(0.180mol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在1小时内加入浓缩H2SO4的冷却(±-10至-20摄氏度)溶液(500mL)。随后去除冰浴，和混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入冰-水，在冰上冷却，和用50％含水NaOH溶液碱化。所得混合物(±3L)用CH2Cl2提取。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并将滤液真空浓缩。将部分(8g)该残余物通过超临界流体色谱(SFC，柱：Diacel AD-H 30x 250mm，移动相：55％MeOH/45％CO2+0.2％异丙胺，40摄氏度，100巴)而纯化，得到2g中间体(4)(7-溴-异构体)和4.65g中间体(3)(9-溴-异构体)。
将中间体(4)(0.008mol)，乙酸钾(4g)，Pd(OAc)2(0.04g)和1，1′-(1，3-丙烷二基)二[1，1-二苯基-膦(0.16g)在甲醇(100mL)和THF(100mL)中的混合物放在压力反应器中和用CO气体加压至50kg/cm2。反应混合物在125摄氏度下加热16小时，随后冷却，在硅藻土(dicalite)上过滤，和蒸发溶剂。残余物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥，过滤，随后将滤液浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂：CH2Cl2)而纯化。收集所需级分和蒸发溶剂，得到1.86g中间体(5)。
使用类似于步骤a)，b)，c)，和d)所述的工艺，从4-溴-苯甲醛开始制备中间体(21)。
使用类似于步骤d)所述的工艺，从中间体(3)和2-丙醇开始制备中间体(23)。
实施例A.2
2-溴-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮
(0.05mol)，乙酸钾(0.1mol)，Pd(OAc)2(0.112g)和1，1’-(1，3-丙烷二基)二[1，1-二苯基-膦(0.412g)在甲醇(150mL)中的混合物放在压力反应器中和用CO气体加压至50kg/cm2。反应混合物在150摄氏度下加热24小时，随后冷却和蒸发溶剂。残余物在NH4OH/H2O和CH2Cl2之间分配。分离有机层，干燥，过滤和蒸发溶剂。残余物在DIPE下研磨，滤出和干燥(真空，40摄氏度)，得到10.5g中间体(6)。
1-甲基-哌嗪(0.01496mol)在CH2Cl2(干燥，20mL)中的溶液在0摄氏度下在氮气氛下搅拌。滴加在己烷中的1M氯二甲基铝(0.01496mol)并将所得混合物暖至室温和搅拌15分钟。加入中间体(6)(0.00748mol)在CH2Cl2(干燥，20mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌和回流2天。然后，将反应混合物冷却至0摄氏度和小心加入20％NH4Cl溶液。洗涤有机层和形成乳液，滤过硅藻土(dicalite)。将有机层干燥和在减压下蒸发。残余物再溶解在CH2Cl2中和用3N HCl洗涤。水层用CH2Cl2洗涤两次和用20％NaOH碱化。该混合物用CH2Cl2提取。将分离的有机层干燥，过滤和在真空下蒸发溶剂。残余物通过在硅胶上的HPLC(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH95/5最高90/10)而纯化。收集所需级分和蒸发溶剂，得到0.18220g中间体(7)，熔点138.3摄氏度。
使用类似于步骤b)所述的工艺，从中间体(21)开始制备中间体(22)。
实施例A.3
将中间体(4)(0.0029mol)和氰化物(0.0073mol)在DMF(15mL)中的混合物脱气并随后在氮气氛下在140摄氏度下振荡3天。将反应混合物冷却。加入NaOH(200mL，0.2N)。该混合物用100mL乙酸乙酯提取两次。分离有机层，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并将滤液溶剂蒸发。残余物在硅胶过滤器(洗脱剂：CH2Cl2)上纯化。收集产物级分和蒸发溶剂，得到0.53g中间体(8)。
将中间体(8)(0.0018mol)和氧化锰(0.009mol)在甲苯(15mL)中的混合物在90摄氏度下搅拌4小时。将反应混合物在硅藻土(dicalite)垫上过滤和用CH2Cl2洗涤。蒸发有机层。残余物溶解在二乙醚中和加入2mL在二乙醚中的1N HCl。过滤出沉淀物，用二乙醚洗涤和真空干燥，得到0.350g中间体(9)。
实施例A.4
将4-溴-2-氟-苯甲酸(24mmol)和亚硫酰氯(20mL)的混合物回流2小时。反应混合物被真空浓缩并用甲苯(40mL)共蒸两次，得到中间体(10)。残余物原样用于下一步骤。
在0摄氏度下，将中间体(10)(24mmol)在THF(25mL)中的混合物滴加至2-氨基-苯酚(24mmol)和三乙胺(48mmol)在THF(75mL)中的混合物。反应混合物暖至室温和搅拌过夜，随后倒入水(400mL)中并用1N含水HCl酸化至pH 4-5。将沉淀物滤出和用1N HCl和水洗涤，真空干燥，得到6600mg中间体(11)。
将中间体(11)(20.96mmol)和氢氧化钠(20.96mmol)在DMF(100mL)中的混合物回流5小时。将反应混合物倾倒到800mL冰水上并将所得沉淀物滤出和用1N含水NaOH和水洗涤，随后真空干燥，得到5600mg中间体(12)。
在室温下，向中间体(12)(10.7mmol)在THF(100mL)中的悬浮液加入硼烷-二甲基硫化物配合物(1∶1)(2M，在THF中；29.4mmol)。将反应混合物在室温下进一步搅拌2天。反应混合物在冰上冷却和加入100mL 1Naq.HCl。将混合物在真空中部分浓缩，随后用固体NaHCO3碱化(pH约7)。水层用200mL CH2Cl2提取两次。有机层在MgSO4上干燥和浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂庚烷/CH2Cl2 70/30至20/80)而纯化。收集产物级分和蒸发溶剂，得到1700mg中间体(13)。
在氮气氛下向75-mL不锈钢高压釜中装入中间体(13)(5.94mmol)，(Pd(OAc)2(10mg)，1.3-二(二苯基膦基)-丙烷(40mg)，乙酸钾(1.5g)，甲醇20mL)和THF(20mL)。关闭高压釜和用一氧化碳加压至50巴并将反应在温度125摄氏度下进行16小时。将反应混合物过滤和真空浓缩。残余物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂CH2Cl2)而纯化，得到1380mg中间体(14)。
实施例A.5
将3-溴-2-氟-苯甲酸(22mmol)和亚硫酰氯(20mL)的化合物搅拌和回流2小时。反应混合物被真空浓缩，和用甲苯(40mL)共蒸两次，得到中间体(15)，原样用于下一步骤。
在0摄氏度下，将中间体(15)(22mmol)在THF(25mL)中的混合物滴加至2-氨基-苯酚(22mmol)和三乙胺(44mmol)在THF(75mL)中的混合物。反应混合物暖至室温和搅拌过夜。将反应混合物倒入水(400mL)中和用1N含水HCl酸化至pH＝4至5。将沉淀物滤出和用1N HCl和水洗涤，真空干燥，得到6350mg中间体(16)。
将中间体(16)(20.5mmol)和氢氧化钠(粉状，20.5mmol)在DMF(100mL)中的混合物搅拌和回流5小时。将反应混合物倾倒到800mL冰水上并将所得沉淀物滤出和用1N含水氢氧化钠和水洗涤，随后真空干燥，得到5200mg中间体(17)。
将中间体(17)(17.9mmol)和LiAlH4(89.6mmol)在二恶烷(200mL)中的混合物搅拌和回流5小时。反应混合物在冰上冷却。小心地，加入3.5mL水，3.5mL 15％含水氢氧化钠，随后加入10.5mL水。混合物在室温下搅拌过夜，过滤和真空浓缩。残余物通过RP HPLC，方法A纯化，得到750mg中间体(18)。
75-mL不锈钢高压釜在氮气氛下装入中间体(18)(2.626mmol)，Pd(OAc)2(10mg)，1，3-二(二苯基膦基)-丙烷(40mg)，乙酸钾(0.7g)，甲醇(20mL)和THF(20mL)。关闭高压釜和用一氧化碳加压至50巴并将反应在温度125摄氏度下进行16小时。将反应混合物过滤和真空浓缩。残余物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥和浓残余物通过硅胶柱色谱(洗脱剂庚烷/CH2Cl2 70/30至0/100)而纯化，得到550mg中间体(19)作为浅黄色油。
实施例A.6
75-mL不锈钢高压釜在氮气氛下装入中间体(3)(6mmol)，Pd(OAc)2(10mg)，1，3-二(二苯基膦基)丙烷(40mg)，乙酸钾(1.5g)，n-丁醇(20mL)和THF(20mL)。关闭高压釜和用一氧化碳加压至50巴并将反应在温度125摄氏度下进行16小时。将反应混合物过滤和真空浓缩。残余物在CH2Cl2和水之间分配。分离将有机层在MgSO4上干燥，过滤并将滤液浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc 100/0至80/20)而纯化。收集产物级分和蒸发溶剂，得到760mg中间体(20)。
实施例A.7
将2-氨基-6-溴-苯甲醇(35mmol)和苯甲醛(37mmol)在2-丙醇(120mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到中间体(24)。
在氮气氛下反应。硼氢化钠(70mmol)慢慢加入中间体(24)(35mmol)在乙醇(200mL)中的混合物。将反应混合物搅拌和回流2小时。混合物在冰-水浴上冷却，用NH4Cl 20％(200mL)随后水(200mL)淬灭。将沉淀物滤出和干燥，得到9.2g中间体(25)。
将H2SO4溶液(80mL)在冰-盐浴上冷却至-10摄氏度。滴加中间体(25)(31mmol)在DCM(60mL)中的溶液。去除冰浴，并在室温下继续搅拌90分钟。再次冷却反应混合物，并小心滴加氢氧化钾溶液(10M)直至pH变成碱性。将沉淀物滤出和用DCM洗涤并将含水滤液用DCM(两次，300mL)提取。将有机层合并，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩，得到8.4g中间体(26)。
将中间体(26)(7.3mmol)，Pd(OAc)2(0.15mmol)，乙酸钾(22mmol)和1，1′-(1，3-丙烷二基)二[1，1-二苯基-膦(0.29mmol)在甲醇(20mL)和THF(20mL)中的混合物在压力反应器中在125摄氏度下在50巴CO下反应16小时。将反应混合物冷却和在硅藻土(dicalite)上过滤，随后真空浓缩。残余物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥，过滤，随后将滤液浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂：CH2Cl2)而纯化。收集所需级分和蒸发溶剂，得到1.54g中间体(27)。
实施例A.8
1-溴-3-甲基-2-硝基-苯(46.29mmol)，过氧化二苯甲酰(250mg)，四氯甲烷(100ml)和1-溴-2，5-吡咯烷二酮(46.29mmol)回流过夜。加入过量过氧化二苯甲酰(250mg)并继续回流过夜。反应混合物被真空浓缩并将残余物EtOAc和水之间分配。洗涤有机层与水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥和浓缩，得到15g中间体(28)。残余物原样用于下一步骤。
将在DMF(200ml)中的中间体(28)(46mmol)和乙酸钾(322mmol)在70摄氏度下搅拌2小时。将反应混合物冷却和倾倒到冰水上，用300mLEtOAc提取两次。洗涤有机层与水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥和在减压下浓缩。残余物通过SiO2柱色谱(洗脱剂庚烷/EtOAc 90/10至60/40)而纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到5.9g中间体(29)。
在氮气流下，将Pt/C 5％(1g)+V2O5(50mg)悬浮在THF中。加入4％噻吩溶液(0.5ml)。加入中间体(29)(21.2mmol)。将反应混合物在氢气氛下搅拌直至吸收3当量氢。催化剂通过在硅藻土(dicalite)上过滤而去除。将混合物浓缩，得到5.2g中间体(30)，原样用于下一步骤。
将中的中间体(30)(6.8mmol)，苄基溴(7.4mmol)，碘化钠(7.4mmol)在80摄氏度下搅拌6小时。将反应混合物冷却和加入水(500mL)。混合物用250mL EtOAc提取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，和真空浓缩。残余物使用纯化方法C而纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到中间体(31)。
将在甲醇(30％，10ml)中的中间体(31)(5.7mmol)，甲醇(20mL)和甲醇钠在微波中在160摄氏度下加热20分钟。反应混合物在减压下浓缩，和残余物在DCM和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥，在减压下浓缩，得到1.7g中间体(32)，原样用于下一步骤。
硫酸(25mL)在冰-盐浴上被冷却至-10摄氏度。随后滴加在DCM(20mL)中的中间体(32)(5.8mmol)。去除冰浴，并在室温下继续搅拌1.5小时。再次冷却反应混合物，和小心滴加KOH(10M)溶液直至pH变成碱性。将所形成的盐滤出和用DCM洗涤。含水滤液用DCM(2x 300mL)提取。将合并的有机层在MgSO4上干燥和在减压下浓缩，得到1.36g中间体(33)。
75-ml不锈钢高压釜在氮气氛下装入在甲醇(20mL)和THF(20mL)中的中间体(33)(3.1mmol)，Pd(O Ac)2(0.063mmol)，1，3-二(二苯基膦基)-丙烷和乙酸钾(6.3mmol)。关闭高压釜和加压至50巴CO并将反应在温度125摄氏度下进行16小时。反应混合物在硅藻土(dicalite)上过滤，真空浓缩，和残余物在饱和含水NaHCO3和DCM之间分配。将有机层在MgSO4上干燥和浓缩，得到545mg中间体(34)。
实施例A.9
将在异丙醇(60mL)中的2-氨基-苯甲醇(40.6mmol)和2-溴-苯甲醛(40.6mmol)在室温下搅拌过夜。反应混合物被真空浓缩和残余物原样用于下一步骤，得到中间体(35)。
在氮气氛下，将钠四氢硼酸盐(80mmol)分批加入在乙醇(120mL)中的中间体(35)(40mmol)。混合物在回流下搅拌1小时，在冰浴上冷却和用20％含水NH4Cl淬灭。水层用DCM(2x 250mL)提取。将有机层在MgSO4上干燥，和真空浓缩，得到11.7g中间体(36)。
硫酸(100mL)在冰-盐浴上被冷却至-10摄氏度。随后分批加入中间体(36)(40mmol)。去除冰浴，和在室温下继续搅拌1.5小时。再次冷却反应混合物，和小心滴加含水氢氧化钾溶液(10M)直至pH变成碱性。将所形成的盐滤出和用二乙醚洗涤。含水滤液用300mL二乙醚提取两次。将合并的有机层在MgSO4上干燥和在减压下浓缩，得到第一残余物。将在萃取之前所形成的盐用DCM搅拌，和再次过滤。将有机层干燥，在减压下浓缩，和与第一残余物合并。将合并的残余物通过在硅胶上的柱色谱(combiflash，洗脱剂庚烷/EtOAc 96/4至70/30)而纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到5.4g中间体(37)。
75-ml不锈钢高压釜在氮气氛下装入在甲醇(20ml)和THF(20ml)中的中间体(37)(7.1mmol)，Pd(OAc)2(10mg)，(1，3-二(二苯基膦基)-丙烷(40mg)和乙酸钾(1.5g)。关闭高压釜和加压至50巴CO并将反应在温度125摄氏度下进行16小时。将反应混合物过滤和真空浓缩。残余物在DCM和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥和浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂DCM)而纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到1.520g中间体(38)。
实施例A.10
将在异丙醇(120niL)中的2-氨基-4-溴-苯甲醇(37.12mmol)和苯甲醛(40.83mmol)在室温下搅拌过夜。反应混合物被加热至80摄氏度1小时(澄清溶液)，随后慢慢冷却至室温。混合物被真空浓缩，和加入甲苯(120mL)。反应混合物在Dean-Strak条件下回流3小时。反应混合物在减压下浓缩，和残余物原样用于下一步骤，得到中间体(39)。
在氮气氛下，将四氢硼酸钠(74mmol)分批加入在乙醇(120ml)中的中间体(39)(37mmol)。混合物在回流下搅拌1小时，在冰浴上冷却和用20％含水NH4Cl淬灭。水层用DCM(2x 250mL)提取。将有机层在MgSO4上干燥，和真空浓缩，得到10.8g，原样用于下一步骤。
硫酸(100mL)在冰-盐浴上被冷却至-10摄氏度。随后分批加入在DCM(30mL)中的中间体(40)(37mmol)。去除冰浴，和在室温下继续搅拌1.5小时。再次冷却反应混合物，和小心滴加含水氢氧化钾溶液(10M)直至pH变成碱性。向盐混合物中加入DCM(500mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将盐滤出和用DCM洗涤。将合并的有机层在MgSO4上干燥和在减压浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(combiflash，洗脱剂DCM/庚烷/EtOAc 10/86/4至7/63/30)而纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到，6.4g中间体(41)作为白色固体。
75-ml不锈钢高压釜在氮气氛下装入中间体(41)(7.3mmol)，Pd(OAc)2(10mg)，1，3-二(二苯基膦基)-丙烷(40mg)，乙酸钾(1.5g)在甲醇(20mL)和THF(20mL)。关闭高压釜和加压至50巴CO并将反应在温度125摄氏度下进行16小时。将反应混合物过滤和真空浓缩。残余物在DCM和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥和浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂庚烷/DCM 50/50至0/100)而纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到1.1g中间体(42)。
实施例A.11
将在DMF(15mL)中的中间体(18)(2.7mmol)和氰化物(6.8mmol)脱气并随后在氮气氛下在140摄氏度下振荡过夜。将反应混合物冷却至室温和加入氢氧化钠(200mL，0.2N)。混合物用100mL EtOAc提取两次。将合并的有机层水和盐水洗涤和在MgSO4上干燥和真空浓缩，得到255mg中间体(43)。
将在甲苯(15mL)中的中间体(43)(1.125mmol)和氧化锰(3.375mmol)在80摄氏度下搅拌3小时。将反应混合物硅藻土(dicalite)垫上过滤，用甲苯，随后DCM洗脱。将DCM层浓缩和使用纯化方法C纯化，得到90mg中间体(44)。
实施例A.12
在0摄氏度下，将在THF(25mL)中的2-氟-苯甲酰氯(15.6mmol)滴加至2-氨基-6-溴-苯酚(15.6mmol)和三乙胺(31.1mmol)在THF(75mL)中的混合物。反应混合物暖至室温和搅拌过夜。将反应混合物倒入水(400mL)上和用1N含水HCl酸化至pH 4-5.水层用200mL DCM提取两次。将有机层在MgSO4上干燥和真空浓缩。残余物使用纯化方法A纯化，得到2.8g中间体(45)。
将在DMF(60mL)中的中间体(45)(8.9mmol)和氢氧化钠(粉末，8.9mmol)回流5小时。将反应混合物倾倒到冰水(800mL)上并将所得沉淀物滤出和用1N含水NaOH和水洗涤，随后真空干燥，得到中间体(46)。
在室温下向中间体(46)(8.445mmol)在THF(80mL)中的悬浮液加入在THF(25.3mmol)中的硼烷1M。将反应混合物在室温下进一步搅拌过周末。反应混合物在冰上冷却和加入100mL 1N含水HCl。将混合物部分地真空浓缩，随后用固体NaHCO3碱化(pH约7)。水层用150mL DCM提取两次。将有机层在MgSO4上干燥和浓缩。残余物使用纯化方法A纯化，得到1.350g中间体(47)。
75-ml不锈钢高压釜在氮气氛下装入在甲醇(20mL)和THF(20mL)中的中间体(47)(2.3mmol)，Pd(OAc)2(0.046mmol)，1，3-二(二苯基膦基)-丙烷(0.093mmol)，乙酸钾(6.95mmol)。关闭高压釜和加压至50巴CO并将反应在温度125摄氏度下进行16小时。反应混合物在硅藻土(dicalite)上过滤，真空浓缩，和残余物在饱和含水NaHCO3和DCM之间分配。将有机层在MgSO4上干燥和浓缩，得到550mg中间体(48)。
实施例A.13
将中间体(47)(2.716mmol)，氰化物(6.79mmol)脱气并随后在氮在140摄氏度下振荡过夜。将反应混合物冷却至室温和加入含水NaOH溶液(200mL，0.2N)。混合物用100mL EtOAc提取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤和在MgSO4上干燥，真空浓缩，得到500mg中间体(49)，原样用于下一步骤。
将在硫酸(3mL)中的中间体(49)(2.25mmol)在室温下搅拌过夜并随后在室温下另搅拌2天。将反应混合物倾倒在100mL冰水上和用含水NH3溶液碱化并随后用100mL DCM提取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥和浓缩，得到510mg中间体(50)。
B.制备最终化合物
实施例B.1
将中间体(3)(0.010mol)，1，1′-(1，3-丙烷二基)二[1，1-二苯基-膦(0.08g)，Pd(OAc)2(0.02g)和三乙胺(3g)在甲醇(50mL)和THF(50mL)中的混合物在高压釜中在125摄氏度下在50个大气压的CO压力下搅拌16小时，随后在150摄氏度下搅拌4小时。将反应混合物冷却和在硅藻土(dicalite)上过滤。蒸发滤液的溶剂。残余物通过反相HPLC(方法B)纯化。收集所需级分和蒸发溶剂，得到380mg化合物(1)。
实施例B.2
将中间体(5)(0.00735mol)和氧化锰(0.0367mol)在甲苯(20mL)中的混合物在90摄氏度下搅拌4小时。将反应混合物滤过硅胶垫(洗脱剂：甲苯，随后CH2Cl2)。将(黄色)CH2Cl2层浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化。收集产物级分和蒸发溶剂。将残余物在DIPE下研磨，滤出和干燥，得到1.35g化合物(2)。
实施例B.3
将中间体(5)(0.001mol)在THF(30mL)和LiOH(1N水溶液，10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在50摄氏度下加热过夜，随后在室温下放置过周末。混合物被真空浓缩。残余物通过反相HPLC(方法A)纯化，得到0.100g化合物(4)。
实施例B.4
Heck反应，伴随CO引入。将中间体(4)(0.003mol)，N-乙基-乙胺(1g)，Pd(OAc)2(0.010g)和1，1’-(1，3-丙烷二基)二[1，1-二苯基-膦(0.040g)在THF(50mL)中的混合物在压力反应器中在150摄氏度下在50个大气压的CO压力下反应16小时。反应混合物滤过硅藻土(dicalite)并将滤液浓缩。残余物通过反相HPLC(方法A)纯化。收集所需级分和蒸发溶剂，得到0.006g化合物(5)。
实施例B.5
中间体(7)(1，58mg)在DMSO(0.49mL)中的混合物在室温下储存约6月，得到0.71mg化合物(8)作为在DMSO中的溶液。
实施例B.6
中间体(9)和硫酸在温度0-5摄氏度下搅拌2小时。混合物在室温下保持搅拌4天。将反应混合物倾倒在50mL冰水上，和用浓NH3水溶液碱化。将所形成的沉淀物滤出，溶解在甲醇中和浓缩。残余物通过RP HPLC(方法A)纯化得到化合物(9)。
实施例B.7
将中间体(14)(3.016mmol)和氧化锰(9.049mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在80摄氏度下搅拌3小时。将反应混合物滤过硅藻土(dicalite)垫(洗脱剂甲苯，随后CH2Cl2)，和通过硅胶色谱(洗脱剂：庚烷/EtOAc 100/0至50/50)而纯化，得到一种纯级分，在真空浓缩之后，从DIPE中凝固，滤出和干燥，得到50mg化合物(10)。
实施例B.8
将中间体19(1.998mmol)和氧化锰(5.994mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在80摄氏度下搅拌3小时。将反应混合物滤过硅藻土(dicalite)垫(洗脱剂甲苯，随后CH2Cl2)。(黄色)CH2Cl2层被浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(NH3)100/0至99/1)纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到440mg化合物(11)。
实施例B.9
将中间体(20)(2.404mmol)和氧化锰(7.211mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在80摄氏度下搅拌3小时。将反应混合物滤过硅藻土(dicalite)垫，洗脱剂甲苯，随后CH2Cl2。将CH2Cl2层浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH(NH3)100/0至99/1)纯化。收集纯级分和蒸发溶剂，得到630mg化合物(13)。
将一部分(587mg)化合物(13)溶解在二乙醚(12mL)中和加入在二乙醚中的1mL 2N HCl。所得粘稠材料通过加入1.5mL CH3CN而溶解。随后加入1.5mL二异丙基醚，然后产物结晶。将固体滤出和用二异丙基醚洗涤和真空干燥，得到616mg化合物(14)。
实施例B.10
将中间体(22)(0.00492mmol)在DMSO(0.7mL)中的混合物在室温下储存约6个月，得到0.45mg化合物(15)作为在DMSO中的溶液。
实施例B.11
将中间体(23)(1.15mmol)和氧化锰(3.451mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在80摄氏度下搅拌3小时。将反应混合物滤过硅藻土(dicalite)垫，洗脱剂甲苯，随后CH2Cl2。将CH2Cl2层浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂：CH2Cl2)而纯化。收集纯级分和蒸发溶剂。残余物进一步通过反相HPLC(方法A)纯化，得到40mg化合物(16)。
实施例B.12
将中间体(44)(0.272mmol)在H2SO4(2mL)中的混合物搅拌2天。将反应混合物倾倒在水(100mL)上并用含水NH3溶液碱化。该混合物用DCM(两次，200mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到化合物(21)。
表1列出了根据以上实施例之一制备的化合物。
表1
C.分析部分
C.1.LC-MS一般步骤1
LC测量使用包括双级泵，样品组织器，柱加热器(设定在55摄氏度)，二极管阵列检测器(DAD)和在以下相应方法规定的柱的AcquityUPLC(Waters)体系进行。将来自柱的流体分流至MS光谱计。MS检测器使用电喷雾电离源构建。质谱通过使用0.02秒的停延时间在0.18秒内扫描100至1000而获得。毛细管针电压是3.5kV和源温度保持在140摄氏度下。氮用作喷雾器气体。使用Waters Micromass Mass Lynx-Openlynx数据体系获得数据。
反相UPLC(超性能液体色谱)在桥接乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm；Waters Acquity)上，使用流速0.8ml/min而获得。两种移动相(移动相A：在H2O/甲醇95/5中的0.1％甲酸；移动相B：甲醇)用于在95％A和5％B至5％A和95％B的梯度条件下在1.3分钟内运行并保持0.2分钟。使用0.5μl的注射体积。锥孔电压是10V(对于正电离模式)和20V(对于负电离模式)。
C.2.LC-MS一般步骤2
HPLC测量使用包括具有除气器的四级泵，自动进样器，柱炉(设定在40摄氏度，除非另有所指)，二极管阵列检测器(DAD)和在以下相应方法中规定的柱的Alliance HT 2790(Waters)体系进行。将来自柱的流体分流至MS光谱计。MS检测器使用电喷雾电离源构建。质谱通过使用0.1秒的停延时间在1秒内扫描100至1000而获得。毛细管针电压是3kV和源温度保持在140摄氏度下。氮用作喷雾器气体。使用Waters Micromass MassLynx-Openlynx数据体系获得数据。
柱加热器设定在45摄氏度。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6x 100mm)上使用流速1.6ml/min进行。使用三种移动相(移动相A：在H2O/甲醇95/5中的0.1％甲酸；移动相B：乙腈；移动相C：甲醇)在100％A至1％A，49％B和50％C的梯度条件下在7分钟内运行和保持这些条件1分钟。使用10μl的注射体积。锥孔电压是10V(对于正电离模式)。
C.3熔点
对于许多化合物，熔点(m.p.)使用DSC823e(Mettler-Toledo)测定。熔点使用30摄氏度/分钟的温度梯度测量。所记录的值是峰值。最大温度是400摄氏度。在与该分析方法通常相关的实验不确定性下得到数值。
表2：分析数据-停留时间(Rt，分钟)，(MH)+峰(游离碱)，LC-MS步骤和熔点(m.p.被定义为熔点)。
D.药理实施例
细胞和培养物
人TRPA1基因被克隆到pT-REx-Dest30可诱导媒介中并随后稳定地在T-Rex-293TM细胞(购自Invitrogen，Merelbeke，比利时)中转染。使用该四环素可诱导hTRPA1表达体系以防由于持续TRPA1表达而在培养细胞中的Ca2+过载。HTRPA1/TREx-HEK293细胞(在下文中称作hTRPA1细胞)在标准无菌细胞培养物条件下保持。hTRPA1-HEK细胞的培养基是用0.5g/l遗传霉素(Gibco)，5mg/l灭瘟素(Invitrogen)，14.6g/l L-谷酰胺(200mM；Gibco)，5g/l青霉素/链霉素(5.106IU/1，Gibco)，5.5g/l丙酮酸(Gibco)和10％胎牛血清(Hyclone，Logan UT，USA)补充的DMEM(GibcoBRL，Invitrogen，Merelbeke，比利时)。
Ca2+荧光
激动剂与TRPA1离子通道的结合活化和打开了离子通道，引起细胞内Ca2+浓度的强劲增加。为了检测和测量细胞内Ca2+浓度，细胞载以Ca2+-敏感染料。细胞的荧光变化对应于细胞中的Ca2+浓度的变化，可使用FDSS仪器(Hamamatsu)进行动力学监控并表示对TRPA1离子通道的激动作用。
对于荧光Ca2+测量，将hTRPA1-HEK细胞再悬浮在HBSS种子介质中：HBSS(具有CaCl2和MgCl2；Gibco)，补充有14.6g/l L-谷酰胺(200niM；Gibco)，5g/l青霉素/链霉素(5.10IU/1，Gibco)，5.5g/l丙酮酸(Gibco)，5rnM HEPES(Gibco)，5ml胰岛素-转铁蛋白-Xelenium-x(Gibco)和10％胎牛血清(在56摄氏度下热失活30分钟；Hyclone，Logan UT，USA)。将细胞在聚-D-赖氨酸-涂覆384-井圆底聚丙烯板(Costar Corning，Data Packaging，CambridgeMA，USA)上在12000个细胞/井下接种。在实验之前24h加入50ng/ml四环素以诱导hTRPA1表达。
细胞加载以溶解在HBSS种子介质(补充有0.7g/l丙磺舒(Sigma))中的5mg/l Fluo4-AM(分子探头，Invitrogen，Merelbeke，比利时)和在37摄氏度下培养1h和随后在20摄氏度下培养1至2h。在FDSS 6000成像基板读出器(Hamamutsu Photonics K.K.，Hamamutsu City，日本)上测量荧光。激发波长是488nm和发射波长是540nm。在12秒的控制期之后，加入化合物并在施用之后14分钟内测量Ca2+信号。
表3：TRPA1激动作用的pEC50值
| Co.No. | pEC50 | Co.No. | pEC50 |
| 1 | 7.03 | 14 | 8.25 |
| 2 | 10.00 | 15 | 5.79 |
| 3 | 9.24 | 16 | 6.03 |
| 4 | 6.44 | 17 | 9.24 |
| 5 | 7.35 | 18 | 7.56 |
| 6 | 8.06 | 19 | 7.54 |
| 7 | 8.23 | 20 | 7.55 |
| 8 | 8.50 | 21 | 10.12 |
| 9 | 8.60 | 22 | 9.94 |
| 10 | 7.28 | 23 | 9.93 |
| 11 | 10.09 | 24 | 10.13 |
| 12 | 10.22 | 25 | 9.35 |
| 13 | 8.07 | 26 | 7.42 |
Claims (9)
1.具有结构式(I)的化合物
其中
A是CH2或O；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8其中之一选自COOR9或CONR10R11，其他的R1至R8取代基是氢；
其中R9选自氢或C1-6烷基；
R10和R11分别独立地选自氢、C1-6烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；和
其中NR10R11可形成被C1-4烷基取代的哌嗪；
前提是，如果基团A表示O，那么取代基R5至R8不应是COOR9；
或其药物可接受酸加成盐。
2.权利要求1所要求的化合物，其中取代基R1至R8之一是COOR9，其中R9是C1-4烷基。
3.权利要求1所要求的化合物，其中R4是COOR9，其中R9是C1-4烷基，和取代基R1，R2，R3，R5，R6，R7和R8是氢和A是CH2或O，或R6是COOR9，其中R9是C1-4烷基，和取代基R1，R2，R3，R4，R5，R7和R8是氢和A是CH2，或R5是COOR9，其中R9是C1-4烷基，和取代基R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8是氢和A是CH2。
4.一种药物组合物，包含药物可接受载体和治疗活性量的根据权利要求1至3中任一项的化合物。
5.一种用于制备药物组合物的方法，其中将治疗活性量的根据权利要求1至3中任一项的化合物与药物可接受载体充分混合。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物在制备药物中的用途。
7.权利要求1所定义的具有结构式(I)的化合物作为试剂在用于确定TRPA1拮抗剂的筛选分析中的用途。
8.权利要求1所定义的具有结构式(I)的化合物作为用于动物害虫控制的试剂的用途，所述用途不包括动物疾病的治疗和诊断。
9.一种用于制备具有结构式(I)的化合物或其药物可接受酸加成盐的方法，其中
a)将具有结构式(II)的中间体化合物氧化，其中取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和A定义如权利要求1，
或b)将结构式(I)化合物按本领域已知的转化反应彼此转化；或如果需要，将具有结构式(I)的化合物转化成药物可接受酸加成盐，或相反，使用碱将具有结构式(I)的化合物的酸加成盐转化成游离碱形式。
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