JP5385299B2 - ジベンゾアゼピンおよびジベンゾオキサゼピン・trpa1アゴニスト - Google Patents
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Description
れは、CN(クロロアセトフェノン)のような若干の他の通常使用される騒乱抑制剤よりもその低い毒性のために騒乱抑制剤として特に興味がもたれる(参照、例えば、非特許文献10;非特許文献11)。CRとは別に、対応するジベンズ[b,e]アゼピン(モルファントリジン(morphanthridine)およびジベンズ[b,f][1,4]チアゼピンもまた、刺激性化合物として記述された(参照、例えば、非特許文献12)。CRの使用の欠点は、水性媒質中でのその安定性による環境における残存である。CRはTRPA1受容体の強力なアクチベーター(pEC50hTRPA1=9.5)であることが示された(内部データ)。アクロレインと同様に、催涙ガスとして使用された既知の環境刺激剤は、TRPA1受容体のアクチベーターであることが示されている(非特許文献4)。
Aは、CH2,CO,またはOであり;
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7およびR8は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、COOR9またはCONR10R11から選ばれ;
R9,R10およびR11は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−4アルキルオキシC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、アミノC2−5アルキル、モノ−もしくは(ジC1−4アルキル)アミノC2−6アルキルから選ばれ;そして
ここで、NR10R11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはC1−4アルキルにより置換されたピペラジンから選ばれる複素環式環を形成してもよく;ただし、R1〜R8の少なくとも1つは、COOR9またはCONR10R11として定義されることが条件であり;そして
基AがOを表す場合には、置換基R5〜R8はCOOR9であってはならないことが条件である]
のすべての立体化学的異性形態物を含む新規化合物、またはその製薬学的に許容できる酸付加塩、またはその溶媒和物、またはそのN−オキシドに関する。
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する総称であり;
− C1−4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなどのような、1〜4個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し;
− C2−5アルキルは、例えば、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、ペンチルなどのような、2〜5個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し;
− C1−6アルキルは、C1−4アルキル、および例えば、2−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような5〜6個の炭素原子を有する、より高級なその同族体を含むことを意味し;
− ポリハロC1−4アルキルは、ポリハロ置換C1−4アルキル、特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのような2〜6個のハロゲン原子により置換されたC1−4アルキル(先に定義されたような)として定義され;
− C3−6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに対する総称である。
一般構造I(A=O)の(置換)三環式化合物の合成が評論されている(Nagarajan,K.Studies in Organic Chemistry,1979,3,317−340)。
である。次に、本化合物は、TRPA1活性、特にTRPA1アゴニスト活性によって媒介される症状または疾病の処置のための薬物の製造のために使用されてもよい。
てもよい。式(I)の化合物の付加塩は、対応する塩基形態物を越えるそれらの増大した水溶解度によって、明らかに、水性組成物の製造において一層適当である。
unit form)」は、単位用量として適当な物理的に区別された単位を指し、各々の単位は、要求される製薬学的担体と組み合わされて所望の治療学的効果を生成するよう計算された有効成分の予定量を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤(刻み目を付けたり、剤皮を施した錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、粉末小包剤、ウェファー剤、注射可能溶液もしくは懸濁液、ティースプーン量剤、テーブルスプーン量剤など、およびそれらの分離した集合物である。
の範囲の濃度で最終組成物において存在することができる。該強い着香剤の組み合わせ物が有利に使用される。好ましくは、調合物の環境下で味および/または色のいかなる変化または損失も受けない着香剤が使用される。
「DIPE」はジイソプロピルエーテルと定義され、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドと定義され、「DMSO」はジメチルスルホキシドと定義され、「DCM」はジクロロメタンと定義され、「EtOAc」は酢酸エチルと定義され、「MeOH」はメタノールと定義され、「EtOH」はエタノールと定義され、そして「THF」はテトラヒドロフランと定義される。
−精製法A
生成物は逆相高速液体クロマトグラフィー(Shandon Hyperprep(R)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm,250g,I.D.5cm)によって精製された。
3種の移動相による勾配が適用された(相A:水中0.25%NH4HCO3溶液;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。所望の画分が回収され、そして精製された。
生成物は逆相高速液体クロマトグラフィー(Shandon Hyperprep(R)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm,250g,I.D.5cm)によって精製された。
3種の移動相による勾配が適用された(相A:水中0.5%NH4OAc溶液の90%+10%のCH3CN;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。所望の画分が回収され、そして精製された。
生成物は逆相高速液体クロマトグラフィー(Shandon Hyperprep(R)C18 BDS(Base Deactivated Silica)8μm,250g,I.D.5cm)によって精製された。
2種の移動相による勾配が適用された(相A:水中0.25%NH4HCO3溶液;相B:CH3CN)。所望の画分が回収され、そして精製された。
例A.1
)とともに2回共蒸発させて、中間体(10)を得た。残渣それ自体を次の段階で使用した。
ラムクロマトグラフィー(combiflash,溶出液DCM/ヘプタン/EtOAc
10/86/4〜7/63/30)により精製した。純粋画分を回収し、溶媒を蒸発して、白色固体として中間体(41)6.4gを得た。
例B.1
0.08g)、Pd(OAc)2(0.02g)およびトリエチルアミン(3g)の混合液を、オートクレーブ中で、CO圧50大気圧下125℃で16時間、次いで150℃で4時間撹拌した。反応混合液を冷却し、そしてジカライト上で濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残渣を逆相HPLC(方法B)により精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、化合物(1)の380mgを得た。
l)、N−エチル−エタンアミン(1g)、Pd(OAc)2(0.010g)および1,1’−(1,3−プロパンジイル)ビス[1,1−ジフェニル−ホスフィン(0.040g)の混合液を、圧力反応器中で、CO圧50大気圧下150℃で16時間、反応させた。反応混合液をジカライトをとおして濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を逆相HPLC(方法A)により精製した。所望の画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、化合物(5)の0.006gを得た。
100/0〜99/1)により精製した。純画分を回収し、そして溶媒を蒸発して、化合物(13)630mgを得た。
C.1.LC−MS 一般操作1
LC測定は、以下の各方法において具体的に述べられるように、二連のポンプ、サンプル・オルガナイザー、カラム・ヒーター(55℃に設定)、ダイオード−アレイ・ディテクター(DAD)およびカラムを含んでなる、Acquity UPLC(Waters)システムを使用して実施された。カラムからの流出はMS分析計に分割された。MS検出器はエレクトロスプレー・イオン化ソースとともに構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して0.18秒において100から1000までの走査によって得られた。キャピラリーニードル電位は3.5kVであり、そしてソース温度は140℃に維持された。窒素がネブライザーガスとして使用された。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynx data systemにより実施された。
逆相UPLC(超高速(Ultra Performance)液体クロマトグラフィー)は、0.8ml/minの流速によって架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Warters Acquity)において実施された。2種の移動相(移動相A:H2O/メタノール95/5中0.1%ギ酸;移動相B:メタノール)が使用されて、1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を作動させ、そして0.2分間維持した。0.5μlの注入量が使用された。コーン電位は正イオン化モードでは10Vおよび負イオン化モードでは20Vであった。
HPLC測定は、以下の各方法において具体的に述べられるように、脱気装置をもつ四連のポンプ、オートサンプラー、カラム・オーブン(特に指示しなければ40℃に設定)、ダイオード−アレイ・ディテクター(DAD)およびカラムを含んでなる、Alliance HT 2790(Waters)システムを使用して実施された。カラムからの流出はMS分析計に分割された。MSディテクターはエレクトロスプレー・イオン化ソースとともに構成された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を使用して1秒において100から1000までの走査によって得られた。キャピラリーニードル電位は3kVであり、そしてソース温度は140℃に維持された。窒素がネブライザーガスとして使用された。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynx data systemにより実施された。
カラムヒーターは45℃に設定された。逆相HPLCは、1.6ml/minの流速によってXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)において実施された。3種の移動相(移動相A:H2O/メタノール95/5中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)が使用されて、7分で100%Aから1%A,49%Bおよび50%Cまでの勾配条件を作動させ、そしてこれらの条件を1分間維持した。10μlの注入量が使用された。コーン電位は正イオン化モードでは10Vで
あった。
多数の化合物について、融点(m.p.)はDSC823e(Mettler−Toledo)によって決定された。融点は温度勾配30℃/分を用いて測定された。報告された値はピーク値である。最高温度は400℃であった。値は、この分析法に共通に関連している実験上の不確定さを含んで得られた。
細胞および培養
ヒトTRPA1遺伝子が、pT−REx−Dest30誘導ベクター中にクローン化され、その後、T−RexTM−293細胞(Invitrogen,Merelbeke,Belgiumから購入)に安定にトランスフェクトされた。このテトラサイクリン誘導hTRPA1発現系は、持続したTRPA1発現によって培養細胞におけるCa2+過負荷を防ぐために使用された。hTRPA1/TREx−HEK293細胞(以下の記述ではhTRPA1細胞として言及される)は標準無菌細胞培養条件下で維持された。hTRPA1−HEK細胞の培養培地は,0.5g/l ゲネチシン(Gibco),5mg/l ブラストシジン(Invitrogen),14.6g/l L−グルタミン(200mM;Gibco)、5g/l ペニシリン/ストレプトマイシン(5.10−6IU/l,Gibco),5.5g/l ピルビン酸(Gibco)および10%胎児ウシ血清(Hyclone,Logan UT,USA)を補足された、DMEM(Gibco BRL,Invitrogen,Merelbeke,Belgium)であった。
TRPA1イオン・チャンネルへのアゴニストの結合は、イオン・チャンネルを活性化かつ開放し、これが細胞内Ca2+濃度における確実な増加を惹起する。細胞内Ca2+濃度を検出し、測定するために、細胞はCa2+感受性染料を負荷された。細胞内のCa2+濃度の変化に対応する細胞における蛍光の変化が、FDSS機器(Hamamatsu)により動力学的に追跡することができ、そしてTRPA1イオン・チャンネルへのアゴニズムに関する指標になる。
細胞は、0.7g/l Probenecid(Sigma)を補足されたHBSS種母培地に溶解された5mg/l Fluo4−AM(Molecular Probes,Invitrogen,Merelbeke,Belgium)を負荷され、そして37℃で1時間、続いて20℃で1〜2時間インキュベートされた。蛍光はFDSS 6000画像に基づくプレート・リーダー(Hamamatsu Photonics K.K.,Hamamatsu City,Japan)において測定された。励起波長は488nmであり、発光波長は540nmであった。12秒の調節期間後、化合物が添加され、そしてCa2+シグナルが適用後14分以内に測定された。
Claims (5)
- 式(I)
Aは、CH2,COまたはOであり;
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7およびR8は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、ポリハロC1-6アルキルオキシ、COOR9またはCONR10R11から選ばれ;
ここで、R9,R10およびR11は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル、アミノC2-5アルキル、モノ−もしくは(ジC1-4アルキル)アミノC2-6アルキルから選ばれ;そして
ここで、NR10R11は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはC1-4アルキルにより置換されたピペラジンから選ばれる複素環式環を形成してもよく;ただし、R1〜R8の少なくとも1つは、COOR9またはCONR10R11として定義されることが条件であり;そして
基AがOを表す場合には、置換基R5〜R8はCOOR9であってはならないことが条件である]
の、すべての立体化学的異性形態物を含む化合物、またはその製薬学的に許容できる酸付加塩、またはその溶媒和物。 - 置換基R1〜R8の1つがCOOR9であり、ここで、R9はC1-4アルキルまたはCONH2である、請求項1に記載の化合物。
- 置換基R1〜R8の1つがCOOR9であり、ここで、R9はC1-4アルキルまたはCONH2であり、そして他のR1〜R8置換基は水素であり、かつAはCH2,COまたはOである、請求項1に記載の化合物。
- R4がCOOR9であり、ここで、R9はC1-4アルキルまたはCONH2であり、そして置換基R1,R2,R3,R5,R6,R7およびR8は水素であり、かつAはCH2またはOであるか、あるいは、R6がCOOR9であり、ここで、R9はC1-4アルキルであり、そして置換基R1,R2,R3,R4,R5,R7およびR8は水素であり、かつAはCH2であるか、あるいはR5がCOOR9であり、ここで、R9はC1-4アルキルであり、そして置換基R1,R2,R3,R4,R6,R7およびR8は水素であり、かつAはCH2である、請求項1に記載の化合物。
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