KR20080067362A

KR20080067362A - 사이클로프로필-아미드 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080067362A
Application number: KR1020087012921A
Authority: KR
Inventors: 닐라칸드하 에스. 마니; 데이비드 씨. 팔머; 첸나기리 알. 팬디트; 마이라 비. 레이즈; 통 시아오; 세르지오 세스코-칸시안
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-26
Publication date: 2008-07-18
Also published as: CA2869539A1; CA2628187C; SI1951699T1; EP1951699A2; ECSP088417A; BRPI0618076A2; CN102659718A; CN101300242A; EA201001872A1; NZ592864A; MY151028A; NZ567359A; HRP20121025T1; ES2395049T3; PT1951699E; JP2009513701A; ZA200804730B; AU2006309124A1; CR10036A; JP5185822B2

Abstract

본 발명은 히스타민 수용체에 의해 매개되는 장애 및 증상의 치료에 유용한 신규한 사이클로프로필-아미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

사이클로프로필-아미드 유도체의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF CYCLOPROPYL-AMIDE DERIVATIVES}

본 발명은 히스타민 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 증상의 치료에 유용한 사이클로프로필-아민 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

2005년 4월 21일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제 2004-0110746 A1호(PCT 공보 WO04/037801로도 공개, 2004년 5월 6일)는 본원에 참조로 인용되며, 히스타민 수용체 매개의 장애를 치료하는 데 유용한, 신규한 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체를 개시하였다. 더욱 자세하게, 상기 화합물은 H₃ 수용체에 의해 매개되는 장애 및 질환의 치료에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 그를 필요로 하는 대상에서 수면/각성 및 환기/경계 장애(예를 들어, 불면증 및 비행 시차), 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 기능장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 기면 발작, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증, 뿐 아니라 히스타민 H₃ 수용체가 관여하는 다른 장애, 이를 테면, 상기도 알러지 반응, 천식, 가려움(itch), 비 충혈 및 알러지성 비염을 포함하는 신경 장애 를 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 예를 들어, 상기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 비 충혈 및 알러지성 비염의 예방, 진행 억제 또는 치료 방법.

2005년 4월 21일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제 2004-0110746 A1호(PCT 공보 WO04/037801로 공개, 2004년 5월 6일)는 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드의 제조 방법을 개시하였다. 대량/상업적 적용에 적합한 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법이 요구되고 있는 실정이다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 (XX)의 화합물을 제1 유기 용매 중에서 반응시켜, 분리되지 않은 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXI)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에; 제2 유기 용매 중에서; 화학식 (XXII)의 화합물과 반응시켜, 분리되지 않은 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하며;

화학식 (XXIII)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 제3 유기 용매 중에서; 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물, 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

p는 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

R¹⁴는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 선택되고;

q는 0, 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

각각의 R¹³은 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택되고;

R¹¹은 -H이거나, 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

각각의 R^a 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, 플루오로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬 및 -NR^bR^c로 구성된 군에서 선택되며;

R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬이거나, R^b 및 R^c는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고(상기 환은 임의로 할로, -C₁ _- ₄알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬로 치환된다);

R¹²는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

선택적으로, R¹¹ 및 R¹²는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며; 여기에서, 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^d로 치환되고;

각각의 R^d 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬, 할로, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, -OC_1-6알킬, -C₁ _- ₄알킬OH 및 -NR^eR^f로 이루어진 군에서 선택되며; 여기에서 R^e 및 R^f는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

L은 이탈기를 나타낸다.

본 발명은 화학식 (XXIII)의 화합물을 극성 유기 용매 중에서 비설피트의 공급원과 반응시켜, 상응하는 비설피트, 화학식 (XXVII)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXVII)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서; 유기 용매 중에; 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물, 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테 르 및 아미드의 대안적 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

p는 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

R¹⁴는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 선택되고;

q는 0, 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

각각의 R^d 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬, 할로, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, -OC_1-6알킬, -C₁ _- ₄알킬OH 및 -NR^eR^f로 이루어진 군에서 선택되며; 여기에서 R^e 및 R^f는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

화학식 (XXVII)의 화합물을 유기 용매 중에서 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하며;

화학식 (XXIII)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 유기 용매 중에서; 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물, 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드의 대안적 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

p는 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

R¹⁴는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 선택되고;

q는 0, 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

일 구체예에서, 본 발명은 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온으로도 공지된 화학식 (IIs)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게 디-하이드로클로라이드 염의 제조 방법에 관한 것이다:

본 발명은 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 산물에 관한 것이다.

본 발명의 예는 약제학적으로 허용되는 담체 및 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 산물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예는 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 산물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예는 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 산물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.

본 발명의 예시는 치료적 유효량의 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 산물 또는 상기 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하여 히스타민, 바람직하게 H₃ 히스타민 수용체에 의해 매개되는 장애(수면/각성 및 환기/경계 장애(예를 들어, 불면증 및 비행 시차), 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 기능장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 기면 발작, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증, 뿐 아니라 다른 히스타민 H₃ 수용체가 관여하는 장애, 이를 테면, 상기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 비 충혈 및 알러지성 비염으로 구성된 군에서 선택)를 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 예는 그를 필요로 하는 대상에서 (a) 수면/각성 장애, (b) 환기/경계 장애 (c) 불면증 (d) 비행 시차, (e) 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), (f) 학습 장애, (g) 기억 장애, (h) 인지 기능장애, (i) 편두통, (j) 신경성 염증, (k) 치매, (l) 경증 인지 손상(전-치매), (m) 알츠하이머 질환, (n) 간질, (o) 기면 발작, (p) 섭식 장애, (q) 비만, (r) 멀미, (s) 어지럼증, (t) 정신분열병, (u) 약물 남용, (v) 쌍극성 장애, (w) 조병 장애, (x) 우울증, (y) 상기도 알러지 반응, (z) 천식, (aa) 가려움, (bb) 비 충혈 또는 (cc) 알러지성 비염을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데에서 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 산물의 용도이다.

본 발명은 히스타민 수용체에 의해 조절되는 장애 및 증상의 치료에 유용한 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, p, R¹⁴, q, R¹³, R¹¹ 및 R¹²는 본원에 개시된 바와 같다.

본원에 이용된 용어 "포함", "함유" 및 "함유하는"은 본원에서 제한되지 않은, 개방된 의미로 이용된다.

용어 "알킬"은 사슬에 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직- 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 예시적인 알킬기는 메틸(Me, 구조상으로 T로 묘사될 수도 있음), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함한다.

용어 "알킬렌"은 사슬에 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 2가 직- 또는 분지쇄 알킬기를 말한다. 예시적인 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등을 포함한다.

용어 "알케닐"은 사슬에 2 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직- 또는 분지쇄 알케닐기를 말한다. (알케닐기의 이중 결합은 두개의 sp² 혼성화된 탄소 원자에 의해 형성된다.) 예시적인 알케닐기는 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐 등을 포함한다.

용어 "알키닐"은 사슬에 2 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직- 또는 분지쇄 알키닐기를 말한다. (알키닐기의 삼중 결합은 두개의 sp 혼성화된 탄소 원자에 의해 형성된다.) 예시적인 알키닐기는 프로프-2-인일, 부트-2-인일, 부트-3-인일, 2-메틸부트-2-인일, 헥스-2-인일 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 환 당 3 내지 12개 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 또는 스피로(spiro) 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클(모두 탄소인 환 원자를 갖는 환 구조)을 말한다. 아릴기의 예시적인 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 환 당 3 내지 12개 환 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 또는 폴리사이클릭, 방향족 헤테로사이클(탄소 원자, 뿐 아니라 질소, 산소 및 황 헤테로원자에서 선택된 환 원자를 갖는 환 구조)을 말한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 다음 부분을 포함한다:

용어 "사이클로알킬"은 환 당 3 내지 12개 환 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된, 모노사이클릭 또는 융합된 또는 스피로 폴리사이클릭, 카보사이클을 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 다음 부분을 포함한다:

"헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 융합된 또는 스피로 폴리사이클릭 환 구조를 말하며, C 원자 및 N, O 및 S 헤테로원자에서 선택된 환 당 3개 내지 12개 환 원자를 가진다. 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 다음을 포함한다:

용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.

용어 "치환된"은 특정의 기 또는 부분이 하나 이상의 치환체를 지니는 것을 의미한다. 용어 "치환되지 않은"은 특정 기가 치환체를 지니지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 하나 이상의 치환체에 의해 치환되지 않거나 치환된 것을 의미한다.

용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환체는 시스템에서 임의의 원자가-허용된 위치에서 발생하는 것을 의미한다.

본 상세한 설명, 특히 도식 및 실시예에서 이용되는 약어는 다음과 같다:

CDI = N,N'-카보닐디이미다졸

DCM = 디클로로메탄

DIPEA = 디이소프로필 에틸 아민

DMF = 디메틸포름아미드

DSC = 시차 주사 열량계

DVS = 동적증기흡착장비

EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

Et₂O = 디에틸 에테르

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

MeOH = 메탄올

MTBE = 메틸 t-부틸 에테르

NaBH(OAc)₃ = 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드

NMR = 핵 자기 공명법

OBt = -O-(1-벤조트리아졸릴)

RH = 상대 습도

TEA 또는 Et₃N = 트리에틸아민

THF = 테트라하이드로푸란

TLC = 박막 크로마토그래피

XRD = X-선 회절

치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 가능한 경우, 이 치환체는 서로 같거나 다를 수 있음을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 목표인 동물, 바람직하게 포유 동물, 가장 바람직하게 인간을 말한다.

본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시키는 것을 포함하여 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며, 연구자, 수의자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 결정된다.

본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분, 뿐 아니라, 직접적으로나 간접적으로 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 기인한 임의의 산물을 포함하는 산물을 함유하는 것을 의미한다.

더욱 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본원에 제공된 양적 표현 중 일부를 용어 "약"으로 표현하지 않았다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되었든 아니든, 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 언급하는 것을 의미하며, 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 기인한 근사치를 포함하며 합리적으로 본 분야의 숙련자에 기초하여 추정되는 근사치도 언급하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

달리 지시하는 바와 없으면, 본원에 사용된 용어 "이탈기"는 치환 또는 이동 반응 동안 이탈되는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예는 Br, Cl, 이미다졸릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 그에 따라 그들은 거울상 이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 복수의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 추가로 부분 입체 이성체로 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것이 이해될 것이다.

바람직하게, 화합물이 거울상 이성체로 존재하는 경우, 거울상 이성체는 약 80% 이상의 거울상 이성체 과량으로, 더욱 바람직하게, 약 90% 이상의 거울상 이성체 과량으로, 보다 바람직하게, 약 95% 이상의 거울상 이성체 과량으로, 더더욱 바람직하게, 약 98% 이상의 거울상 이성체 과량으로, 가장 바람직하게, 약 99% 이상의 거울상 이성체 과량으로 존재한다. 유사하게, 화합물이 부분 입체 이성체로 존재하는 경우, 부분 입체 이성체는 약 80% 이상의 부분 입체 이성체 과량으로, 더욱 바람직하게, 약 90% 이상의 부분 입체 이성체 과량으로, 보다 바람직하게, 약 95% 이상의 부분 입체 이성체 과량으로, 더더욱 바람직하게, 약 98% 이상의 부분 입체 이성체 과량으로, 가장 바람직하게, 약 99% 이상의 부분 입체 이성체 과량으로 존재한다.

더욱이, 본 발명의 화합물을 위한 일부의 결정 형태는 다형체로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함되는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 물(예를 들어, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 그러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함될 것이다.

본 분야의 숙련자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템 중에서 수행될 수 있고, 상기 반응 단계는 적합한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물 중에서도 수행될 수 있음을 인지할 것이다.

본 발명의 따른 화합물의 제조 방법으로 입체 이성체의 혼합물이 산출되는 경우, 이들 이성체는 통상의 기술, 이를 테면 분취 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체의 형태로 제조되거나, 각각의 거울상 이성체는 거울상 이성체 특이적 합성 또는 분해에 의하여 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 이를 테면, 광학 활성 산, 이를 테면, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 염 형성으로 부분 입체 이성체 쌍을 형성한 다음, 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의하여 그들의 성분 거울상 이성체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분 입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의하여 분해될 수도 있다. 선택적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분해될 수 있다.

본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 중, 관계된 임의의 분자 상에서 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 이를 테면, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991에 개시된 것과 같은 수단에 의해 성취될 수 있다. 보호기는 본 분야에 공지된 방법을 이용하여 다음의 편리한 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 분야의 숙련자는 본 발명의 방법에서, 치환기, 이를 테면, (C₁ _- ₈알킬카보닐)C₁ _- ₈알킬을 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범위에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 필요한 화합물로 즉시 전환될 수 있는 화합물의 작용적 유도체일 것이다. 이에 따라, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지 않았으나, 환자에 투여된 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환하는 화합물로 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체를 선택하고 제조하는 통상의 방법은 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 개시되었다.

약제로 이용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 화합물의 용액과 약제학적으로 허용되는 산, 이를 테면, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 운반하는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성되는 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 이에 따라, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 다음을 포함한다:

아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이드, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올리에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 이용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 다음을 포함한다:

산, 이를 테면, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디핀산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르 설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 시남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸릭산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드로시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 하이푸릭산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이오닉산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토에산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트릭산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산, 세바익산, 스테아르산, 숙신산, 설푸르산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산; 및

염기, 이를 테면, 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록시드, 콜린, 디아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘 하이드록시드, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 피페라진, 포타슘 하이드록시드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 소듐 하이드록시드, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 하이드록시드.

일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르의 제조 방법에 관한 것이며, 여기에서, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, p 및 q는 본원에서 상기에 정의된 임의의 의미 및 이의 등가물 또는 적어도 하나의 하기의 지정 및 이의 등가물을 갖는다. 이러한 지정은 적절할 때 본원에 정의된 임의의 정의, 청구항 또는 구체예와 함께 이용될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명은 p가 1인 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 R¹¹ 및 R¹²가 각각 독립적으로 상기 개시된 바와 같이 임의로 각각 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐에서 선택되는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소와 함께 2-메틸피롤리디닐, 3-하이드록시피롤리디닐, 3-디메틸아미노피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리디닐, 2-트리플루오로메틸피롤리디닐, 2-하이드록시메틸피롤리디닐, 피페리디닐, 4-플루오로피페리디닐, 3,3-디플루오로피페리디닐, 4,4-디플루오로피페리디닐, 3-트리플루오로메틸피페리디닐, 4-트리플루오로메틸피페리디닐, 모폴리닐, 3-하이드록시피페리디닐, 4-하이드록시피페리디닐, 2-하이드록시메틸피페리디닐, 3-하이드록시메틸피페리디닐, 4-하이드록시메틸피페리디닐, 4-하이드록시에틸피페리디닐, 3-메틸모폴린-4-일, 3-하이드록시메틸모폴린-4-일, 2-하이드록시메틸모폴린-4-일, 2,6-디메틸모폴린-4-일, 티오모폴리닐, 1,1-디옥소-티오모폴린-4-일 또는 2-메틸모폴린-4-일을 형성하는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소와 함께 피페리디닐, 4-플루오로피페리디닐, 4,4-디플루오로피페리디닐, 모폴리닐 또는 3-메틸모폴린-4-일을 형성하는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 R¹¹ 및 R¹²가 그들이 부착된 질소와 함께 모폴리닐을 형성하는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 각각의 R¹³이 독립적으로 메틸, 메톡시 및 플루오로로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 q가 0인 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 R¹⁴가 -H 또는 메틸인 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 임의의 하나의 본원에 제공된 정의 및 이의 등가물의 조합을 만족시키는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 및 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온 디하이드로클로라이드로 구성된 군에서 선택된 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 히스타민 H₃ 수용체의 조절제이며, 상기 화합물은 히스타민 H₃ 수용체가 속하는 질환 상태의 치료에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 그를 필요로 하는 대상에서 수면/각성 및 환기/경계 장애(예를 들어, 불면증 및 비행 시차), 주의력결핍 과다활동장애 (ADHD), 학습 및 기억 장애, 인지 기능장애, 편두통, 신경성 염증, 치매, 경증 인지 손상(전-치매), 알츠하이머 질환, 간질, 관련 탈력 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면 발작, 탈력 발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 기면증, 주간수면과다증(EDS), 생체리듬장애, 수면/피로 장애, 피로, 수면 무호흡과 관련된 졸음, 폐경전후 호르몬 변화에 기인한 수면 장애, 파킨슨-관련 피로, MS-관련 피로, 우울증-관련 피로, 화학요법-유도된 피로, 섭식 장애, 비만, 멀미, 어지럼증, 정신분열병, 약물 남용, 쌍극성 장애, 조병 장애 및 우울증, 뿐 아니라 히스타민 H₃ 수용체가 관여하는 다른 장애, 이를 테면, 상기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 비 충혈 및 알러지성 비염을 포함하는 신경 또는 신경 정신 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 상기도 알러지 반응, 천식, 가려움, 비 충혈 및 알러지성 비염을 예방, 진행 억제 또는 치료하는 방법을 특징으로 한다. 주간수면과다증(EDS)는 관련 수면 무호흡, 업무 변동, 섬유조직염, MS 등과 함께 또는 이것 없이 발생할 수 있다.

본 발명은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 오일 중간체의 분리 및/또는 정제를 필요로 하지 않고; 대량 및/또는 상업적 스케일에서 실행할 수 없는, 매우 고가인 컬럼 크로마토그래피를 필요로 하지 않기 때문에 대량 및/또는 상업적 목적에 유익하다. 또한, 본 발명의 방법은 단일 용매 시스템에서 완료될 수 있는 반면, 2005년 4월 21일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제 2004-0010746호(PCT 공보 WO 2004/037801호로도 공개, 2004년 5월 6일)에 개시된 유사한 방법은 화학식 (II)의 화합물에 적용된다면 다중의 용매(반응 및 추출물 워크-업(work-up) 용매 포함)를 필요로 한다.

본 발명은 하기 도식 1에 더욱 상술한 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

이에 따라, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (XX)의 적합하게 치환된 화합물을 제1 유기 용매 중에서 공지의 방법에 따라 활성화하여, L이 적합한 이탈기, 이를 테면, 클로로, 브로모, -OC(O)O-C₁ _- ₄알킬, OBt (여기에서, 활성화제는 HOBt이다), -이미다졸리드 (여기에서 활성화제는 CDI이다) 등; 바람직하게는 클로로인 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물이 수득된다.

예를 들어, L이 클로로인 경우, 화학식 (XX)의 화합물은 촉매량의 DMF의 존재 하에; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등, 바람직하게 THF 중에서; 적합한 염화제, 이를 테면, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등, 바람직하게 약 1.05 당량의 옥살릴 클로라이드와 반응한다. 선택적으로, 화학식 (XX)의 화합물은 약 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 유기 용매, 이를 테면, DCM 중에서 빌스마이어 시약(Vilsmeier's reagent)(클로로메틸렌-디메틸-암모늄 클로라이드)과 반응한다. 화학식 (XXI)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXI)의 화합물은 유기 또는 무기 염기 (고체 또는 수용액)(여기에서 염기는 바람직하게 물이 없는 유기 염기이다), 이를 테면, TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등, 바람직하게는 50% NaOH 수용액 중에서; 제2 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서; 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (XXII)의 적합하게 치환된 화합물과 반응하여 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물이 제조되며, 여기에서, 화학식 (XXII)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량, 더욱 바람직하게 약 0.95 당량과 동일한 양으로 존재한다. 화학식 (XXIII)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXIII)의 화합물은 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게 약 1.25 내지 약 1.5 당량 범위의 양으로 존재하는 환원제, 이를 테면, NaBH(OAc)₃, NaBH₄, 소듐 시아노보로하이드라이드 등, 바람직하게는 NaBH(OAc)₃의 존재 하에; 제3 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서 공지의 화합물이거나, 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응하여, 상응하는 화학식 (II)의 화합물이 제조되며, 여기에서 화학식 (XXIV)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 5 당량 범위의 양으로, 보다 바람직하게 약 1.5 내지 약 2.5 당량 범위의 양으로, 가장 바람직하게 약 1.5 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재한다.

화학식 (II)의 화합물은 또한 공지의 방법에 따라 임의로 분리되고/거나 정제된다. 선택적으로, 화학식 (II)의 화합물은 분리되지 않고/거나 정제되지 않고, 오히려 화학식 (II)의 화합물은 공지의 방법에 따라 반응하여, 상응하는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 수득된다.

바람직하게, 제1 유기 용매, 제2 유기 용매 및 제3 유기 용매는 같다. 바람직하게, 화학식 (XX)의 화합물이 상응하는 화학식 (II)의 화합물로 전환되는 것은 단일 용매 시스템에서 완료된다.

본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 적합하게 선택된 약제학적으로 허용되는 산과 반응하여 상응하는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 수득된다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 분리되지 않고, 적합하게 선택된 약제학적으로 허용되는 산과 반응하여, 상응하는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 수득된다.

일 구체예에서, 본 발명은 하기 도식 2에 상세히 기재된 바와 같은, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온으로도 알려져 있는 화학식 (IIs)의 화합물 제조 방법에 관한 것이다.

이에 따라, 공지의 화합물인 4-포르밀-벤즈알데히드로도 알려져 있는 화학식 (XXs)의 적합하게 치환된 화합물은 제1 유기 용매 중에서 공지의 방법에 따라 활성화되어, 상응하는 화학식 (XXIs)의 화합물이 수득되며, 여기에서, L은 적합한 이탈기, 이를 테면, 클로로, 브로모, -OC(O)O-C₁ _- ₄알킬, OBt (여기에서, 활성화제는 HOBt이다), -이미다졸리드 (여기에서 활성화제는 CDI이다) 등; 바람직하게, 클로로이다.

예를 들어, L이 클로로인 경우, 화학식 (XXs)의 화합물은 촉매량의 DMF의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서; 적합한 염화제, 이를 테면, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등, 바람직하게는 약 1.05 당량의 옥살릴 클로라이드와 반응시킨다. 선택적으로, 화학식 (XXs)의 화합물은 유기 용매, 이를 테면, DCM 중에; 약 0℃ 내지 약 실온 범위의 온도에서; 빌스마이어 시약(클로로메틸렌-디메틸-암모늄 클로라이드)과 반응시킨다. 화학식 (XXIs)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXIs)의 화합물은 유기 또는 무기 염기(고체 또는 수용액)(여기에서 염기는 바람직하게 물이 없는 유기 염기이다), 이를 테면, TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등, 바람직하게는 50% NaOH 수용액의 존재 하에; 제2 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서 공지의 화합물인 N-사이클로프로필-피페라진으로도 알려진 화학식 (XXIIs)의 적합하게 치환된 화합물과 반응시켜, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드로도 알려진 상응하는 화학식 (XXIIIs)의 화합물이 수득되며, 여기에서, 화학식 (XXIIs)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량, 보다 바람직하게 약 0.95 당량과 동량으로 존재한다. 화학식 (XXIIIs)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXIIIs)의 화합물은 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게 약 1.25 내지 약 1.5 당량 범위의 양으로 존재하는 환원제, 이를 테면, NaBH(OAc)₃, NaBH₄, 소듐 시아노보로하이드라이드 등, 바람직하게는 NaBH(OAc)₃의 존재 하에; 제3 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서 공지의 화합물인 모폴린으로도 알려진 화학식 (XXIVs)의 적합하게 치환된 화합물과 반응하여, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온으로도 공지된 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물이 수득되며, 여기에서 화학식 (XXIVs)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 5 당량 범위의 양으로, 보다 바람직하게 약 1.5 내지 약 2.5 당량 범위의 양으로, 가장 바람직하게 약 1.5 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재한다.

화학식 (IIs)의 화합물은 또한 공지의 방법에 따라 임의로 분리되고/거나 정제된다. 선택적으로, 화학식 (IIs)의 화합물은 분리되지 않고/거나 정제되지 않고, 오히려 화학식 (IIs)의 화합물은 공지의 방법에 따라 반응하여, 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 수득된다.

본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (IIs)의 화합물은 적합하게 선택된 약제학적으로 허용되는 산과 반응하여 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 수득된다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (IIs)의 화합물은 분리되지 않으며, 적합하게 선택된 약제학적으로 허용되는 산과 반응하여, 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 수득된다.

본 발명은 고체로 분리될 수 있어, 알데히드 중간체(후술할 도식에서 화학식 (XXIII)의 화합물)와 비교하여 정제의 유익한 수단 및/또는 개선된 안정성 및 보존-수명을 제공하는 비설피트 중간체(후술될 도식에서 화학식 (XXVII)의 화합물)의 제조를 포함하는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 그의 상응하는 비설피트 유도체를 제조, 고체로서 상기 비설피트 유도체를 분리하고, 공지의 방법에 따라 임의로 정제하고, 예를 들어, 적합한 용매, 이를 테면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 에탄올로부터 재결정화하는 것을 포함하는 화학식 (XXIII)의 화합물인 알데히드 중간체의 정제 방법에 관한 것이다. 그 다음, 비설피트 유도체가 본원에 개시된 바와 같이 반응하여, 화학식 (II)의 목적하는 화합물이 수득될 수 있거나, 선택적으로 반응하여 화학식 (XXIII)의 화합물이 재형성되고, 그 다음 본원에 개시된 바와 같은 과정에 따라 반응하여 화학식 (II)의 목적하는 화합물이 수득될 수 있다.

화학식 (II)의 화합물은 선택적으로 하기 도식 3에 상세히 기재한 바와 같은 과정에 따라 제조될 수 있다.

이에 따라, 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (XX)의 적합하게 치환된 화합물은 공지의 방법에 따라 활성화되어, 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물이 수득되며, 여기에서, L은 적합한 이탈기, 이를 테면, 클로로, 브로모, -OC(O)O-C₁ _- ₄알킬, OBt (여기에서, 활성화제는 HOBt이다), -이미다졸리드 (여기에서 활성화제는 CDI이다) 등; 바람직하게, 클로로이다.

예를 들어, L이 클로로인 경우, 화학식 (XX)의 화합물은 촉매량의 DMF의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서; 적합한 염화제, 이를 테면, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등, 바람직하게는 약 1.05 당량의 티오닐 클로라이드와 반응한다. 선택적으로, 화학식 (XX)의 화합물은 유기 용매, 이를 테면, DCM 중에; 약 0℃ 내지 약 실온 범위의 온도에서 빌스마이어 시약(클로로메틸렌-디메틸-암모늄 클로라이드)와 반응시킨다. 바람직하게, 화학식 (XXI)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXI)의 화합물은 유기 또는 무기 염기 (고체 또는 수용액)(여기에서 염기는 바람직하게 물이 없는 유기 염기이다), 이를 테면, TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등, 바람직하게는 TEA의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서; 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (XXII)의 적합하게 치환된 화합물과 반응하여 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물이 수득되며, 여기에서, 화학식 (XXII)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량, 더욱 바람직하게 약 0.95 당량과 동일한 양으로 존재한다. 바람직하게, 화학식 (XXIII)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXIII)의 화합물은 극성 유기 용매, 이를 테면, 메탄올, 에탄올, THF, DMF, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 에탄올 중에서, 바람직하게 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로, 더더욱 바람직하게 약 1.2 당량과 동량의 양으로 존재하는 비설피트의 공급원, 이를 테면, NaHSO₃, KHSO₃ 등, 바람직하게 NaHSO₃ 수용액과 반응하여, 화학식 (XXVII)의 화합물인 상응하는 비설피트가 수득된다.

바람직하게, 화학식 (XXVII)의 화합물은 공지의 방법, 예를 들어, 여과 및 적합한 유기 용매, 이를 테면, 에탄올, 헥산 등으로 세척에 의해 분리한 다음; 공지된 방법에 의하여, 예를 들어, 적합한 용매, 이를 테면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 에탄올로부터 재결정화되어 임의로 정제한다.

화학식 (XXVII)의 화합물은 2-단계 또는 1-단계 과정으로 반응하며, 여기에서, 비설피트는 상응하는 알데히드를 자유롭게 하도록 반응하고, 화학식 (XXIII)의 화합물 및 화학식 (XXIII)의 알데히드 화합물은 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응하여, 상응하는 화학식 (II)의 화합물이 수득된다.

더욱 자세하게, 화학식 (XXVII)의 화합물은 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량의 범위의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 1.25 내지 약 1.5 당량의 범위의 양으로 존재하는 환원제, 이를 테면, NaBH(OAc)₃, NaBH₄, 소듐 시아노보로하이드라이드 등, 바람직하게는 NaBH(OAc)₃의 존재 하에, 유기 또는 무기 염기, 이를 테면 TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH 등, 바람직하게는 10% NaOH 수용액의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, 디클로로에탄, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 디클로로에탄 중에서; 임의로 산의 원, 이를 테면, 산성 점토 Montmorillonite K-10 (Aldrich에서 구입 가능), Nafion-H (제품 번호 63937-00-8) 등의 존재 하에서 공지의 화합물이거나 공지의 방법에 의하여 제조된 화합물인 화학식 (XXIV)의 적합하게 치환된 화합물과 반응하여, 상응하는 화학식 (II)의 화합물이 수득되며, 여기에서, 화학식 (XXIV)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량의 범위의 양으로, 더더욱 바람직하게 약 2 당량으로 존재한다.

본 분야의 숙련자는 화학식 (XXIV)의 화합물의 양이 약 2 당량 이상이면, 화학식 (XXIV)의 화합물의 1 당량은 유기 또는 무기 염기로 작용하여, 화학식 (XXIII)의 화합물, 알데히드를 자유롭게 하고, 이에 따라, 추가의 유기 또는 무기 염기가 필요하지 않은 것을 인지할 것이다.

선택적으로, 화학식 (XXVII)의 화합물은 공지의 방법에 따라 바람직하게 약 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게, 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재하는 유기 또는 무기 염기, 이를 테면, TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH 등, 바람직하게는 10% NaOH 수용액과 반응하여, 비설피트를 제거하고 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 자유롭게 한다.

그 다음, 화학식 (XXIII)의 화합물은 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1.25 내지 약 1.5 당량의 양으로 존재하는 환원제, 이를 테면, NaBH(OAc)₃, NaBH₄, 소듐 시아노보로하이드라이드 등, 바람직하게는 NaBH(OAc)₃의 존재 하에서; 임의로 산의 원, 이를 테면, 산성 점토 Montmorillonite K-10 (Aldrich에서 구입 가능), Nafion-H (제품 번호 63937-00-8) 등의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서; 적합하게 치환된 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응하여, 상응하는 화학식 (II)의 화합물이 수득되며, 여기에서 화학식 (XXIV)의 화합물은 바람직하게, 약 1 당량 이상의 양으로, 바람직하게, 약 1 당량 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재한다.

바람직하게, 화학식 (II)의 화합물은 공지의 방법, 예를 들어, 용매 증발에 의하여 분리된다. 화학식 (II)의 화합물은 임의로 공지의 방법에 따라 더 반응하여 그의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염이 수득될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명은 하기 도식 4에 상세하게 기술된 바와 같은, (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온으로도 알려진 화학식 (IIs)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

이에 따라, 공지의 화합물, 4-포르밀-벤즈알데히드로도 알려진 화학식 (XXs)의 적합하게 치환된 화합물은 공지의 방법에 따라 활성화되어, 상응하는 화학식 (XXIs)의 화합물이 수득되며, 여기에서, L은 적합한 이탈기, 이를 테면, 클로로, 브로모, -OC(O)O-C₁ _- ₄알킬, OBt (여기에서, 활성화제는 HOBt이다), -이미다졸리드 (여기에서 활성화제는 CDI이다) 등; 바람직하게, 클로로이다.

예를 들어, L이 클로로인 경우, 화학식 (XXs)의 화합물은 촉매량의 DMF의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서 적합한 염화제, 이를 테면, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등, 바람직하게는 약 1.05 당량의 티오닐 클로라이드와 반응한다. 선택적으로, 화학식 (XXs)의 화합물은 유기 용매, 이를 테면, DCM 중에; 약 0℃ 내지 약 실온 범위의 온도에서 빌스마이어 시약(클로로메틸렌-디메틸-암모늄 클로라이드)과 반응시킨다. 바람직하게, 화학식 (XXIs)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXIs)의 화합물은 유기 또는 무기 염기 (고체 또는 수용액)(여기에서 염기는 바람직하게 물이 없는 유기 염기이다), 이를 테면, TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등, 바람직하게는 TEA의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서; 공지의 화합물, N-사이클로프로필-피페라진으로도 공지된 적합하게 치환된 화학식 (XXIIs)의 화합물과 반응하여 상응하는 화학식 (XXIIIs)의 화합물이 제조되며, 여기에서, 화학식 (XXIIs)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량, 더욱 바람직하게 약 0.95 당량과 동일한 양으로 존재한다. 바람직하게, 화학식 (XXIIIs)의 화합물은 분리되지 않는다.

화학식 (XXIIIs)의 화합물은 극성 유기 용매, 이를 테면, 메탄올, 에탄올, THF, DMF, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 에탄올 중에서, 바람직하게 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로, 더더욱 바람직하게 약 1.2 당량과 동량의 양으로 존재하는 적합한 비설피트 원, 이를 테면, NaHSO₃, KHSO₃ 등, 바람직하게 NaHSO₃ 수용액과 반응하여, 화학식 (XXVIIs)의 화합물인 상응하는 비설피트가 수득된다.

바람직하게, 화학식 (XXVIIs)의 화합물은 공지의 방법, 예를 들어, 여과 및 적합한 유기 용매, 이를 테면, 에탄올, 헥산 등으로 세척에 의해 분리한 다음; 임의로 공지된 방법에 의하여, 예를 들어, 적합한 용매, 이를 테면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 에탄올로부터 재결정화하여 정제한다.

화학식 (XXVIIs)의 화합물은 2-단계 또는 1-단계 과정으로 반응하며, 여기에서, 비설피트는 상응하는 알데히드를 자유롭게 하도록 반응하고, 화학식 (XXIIIs)의 화합물 및 화학식 (XXIIIs)의 알데히드 화합물은 화학식 (XXIVs)의 화합물과 반응하여, 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물이 수득된다.

더욱 자세하게, 화학식 (XXVIIs)의 화합물은 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량의 범위의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 1.25 내지 약 1.5 당량의 범위의 양으로 존재하는 환원제, 이를 테면, NaBH(OAc)₃, NaBH₄, 소듐 시아노보로하이드라이드 등, 바람직하게는 NaBH(OAc)₃의 존재 하에, 유기 또는 무기 염기, 이를 테면 TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH 등, 바람직하게는 10% NaOH 수용액의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, 디클로로에탄, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 디클로로에탄 중에서; 임의로 산의 원, 이를 테면, 산성 점토 Montmorillonite K-10 (Aldrich에서 구입 가능), Nafion-H (제품 번호 63937-00-8) 등의 존재 하에서 공지의 화합물, 모폴린으로도 공지된 (XXIVs)의 적합하게 치환된 화합물과 반응하여 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물이 수득되며, 여기에서, 화학식 (XXIVs)의 화합물은 바람직하게 약 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량의 범위의 양으로, 더더욱 바람직하게 약 2 당량으로 존재한다.

본 분야의 숙련자는 화학식 (XXIVs)의 화합물의 양이 약 2 당량 이상이면, 화학식 (XXIVs)의 화합물의 1 당량은 유기 또는 무기 염기로 작용하여, 화학식 (XXIIIs)의 화합물, 알데히드를 자유롭게 하고, 이에 따라, 추가의 유기 또는 무기 염기가 필요하지 않은 것을 인지할 것이다.

선택적으로, 화학식 (XXVIIs)의 화합물은 공지의 방법에 따라 바람직하게 약 1 당량 이상의 양으로, 더욱 바람직하게, 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재하는 유기 또는 무기 염기, 이를 테면, TEA, DIPEA, 피리딘, NaOH, KOH 등, 바람직하게는 10% NaOH 수용액과 반응하여, 비설피트를 제거하고 상응하는 화학식 (XXIIIs)의 화합물을 자유롭게 한다.

그 다음, 화학식 (XXIIIs)의 화합물은 바람직하게 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로, 더욱 바람직하게 약 1.25 내지 약 1.5 당량의 양으로 존재하는 환원제, 이를 테면, NaBH(OAc)₃, NaBH₄, 소듐 시아노보로하이드라이드 등, 바람직하게는 NaBH(OAc)₃의 존재 하에서; 임의로 산의 원, 이를 테면, 산성 점토 Montmorillonite K-10 (Aldrich에서 구입 가능), Nafion-H (제품 번호 63937-00-8) 등의 존재 하에서; 유기 용매, 이를 테면, THF, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 바람직하게는 THF 중에서; 공지의 화합물, 모폴린으로도 알려진 적합하게 치환된 화학식 (XXIVs)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물이 수득되며, 여기에서 화학식 (XXIVs)의 화합물은 바람직하게, 약 1 당량 이상의 양으로, 바람직하게, 약 1 당량 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재한다.

바람직하게, 화학식 (IIs)의 화합물은 공지의 방법, 예를 들어, 용매 증발에 의하여 분리된다. 화학식 (IIs)의 화합물은 임의로 공지의 방법에 따라 더 반응하여 그의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 그의 상응하는 디-하이드로클로라이드 염이 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 제제화될 수 있으며, 비제한적으로 정맥내, 경구, 피하내, 근육내, 피내 및 비경구 투여를 포함하는 임의의 통상의 투여 경로에 의하여 대상에 투여될 수 있다. 각 증상을 치료하기에 효율적인 화합물의 양은 다양할 수 있으며, 본 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 부가적인 약제, 이를 테면, H₁ 길항제 또는 SSRIs (선택적 세로토닌 재흡수 억제제)와 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게, 이들 조성물은 단일 투여 형태, 이를 테면, 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각 속방형, 서방형 및 지속방출형 제제를 포함), 분제, 과립, 무균 비경구 액제 또는 현탁제(시럽 또는 에멀젼 포함), 계량된(metered) 에어로졸 또는 액제 스프레이, 점적약, 앰플, 자기주사기 장치 또는 좌제; 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용이거나, 흡입 또는 통기에 의한 투여용이다. 선택적으로, 조성물은 한주 1회 또는 한달 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염, 이를테면 데카노에이트 염이 근육내 주사용 데포(depot) 제제를 제공하는데 적합할 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 또는 검과 같은 통상의 정제화 성분, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질 혼합물을 함유한 고형의 예비제제화(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비제제화 조성물이 균질하다고 언급될 때, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 유효한 투여형으로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 활성 성분이 고르게 분산되어 있다는 것을 의미한다. 그 후 이러한 고형 예비제제화 조성물은 본 발명의 활성 성분 1 내지 약 1000 mg을 함유한 상기에 설명된 형태의 단위 투여형으로 세분된다. 예는 5mg, 7mg, 10mg, 15mg, 20mg, 35mg, 50mg, 75mg, 100mg, 120mg, 150mg 등을 포함한다. 개시된 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나 달리 배합하여 지속 작용의 장점을 부여하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분과 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피 형태로 존재한다. 2개 성분은 위에서 분해에 저항하는 역할이 있고 내부 성분이 십이지장으로 손상 없이 통과되거나 지연 방출되게 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 여러가지 폴리머 산을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 엘릭시르 및 유사한 약제 부형약 외에, 수용액, 적절히 맛을 낸 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 피넛유와 같은 식용유로 맛을 낸 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액을 위해 적합한 분산제 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.

유용하게도, 본 발명의 화합물은 단일 1일 복용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 1일 2회, 3회 또는 4회의 분리된 복용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 부형약의 국소 사용에 의해, 또는 본 기술의 숙련자에게 잘 알려진 경피 피부 패치에 의해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 분배 시스템의 형태로 투여되기 위해, 물론, 투여량 투여는 투여량 요법 전반에 걸쳐 간헐적이라기 보다 연속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 더구나, 원하거나 필요시, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 제한되지 않고, 전분, 젤라틴, 천연 슈가, 이를 테면, 글루코스 또는 베타-락토스, 콘 스위트너, 천연 및 합성 검, 이를 테면, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템의 형태, 이를 테면 작은 단층(unilamellar) 소포(vesicle), 큰 단층 소포, 및 다층 소포로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 이를테면 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 일클론 항체의 이용에 의해 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈,

피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메트아크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 성취하는 데 유용한 생분해성 폴리머 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 암피패틱(amphipatic) 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다.

본 발명의 화합물은 치료가 필요할 때는 언제나 이전 조성물로 그리고 본 기

술에서 확립된 투여량 요법에 따라 투여될 수 있다.

제품의 1일 투여량은 성인에 대해 1일에 1 내지 1,000 mg로 광범위하게 달라질 수 있다. 경구 투여에 대해, 조성물은 바람직하게는 치료될 대상에게 징후 조정을 위해 활성 성분 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 25,0, 50,0, 100, 250 및 500 mg을 함유한 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일당 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 이 범위는 1일당 약 0.02 mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg이며, 특히 1일당 약 0.05 mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg이다. 화합물은 1일당 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

투여될 최적 투여량은 본 기술의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 형태, 제제의 세기, 투여 형태, 및 질병 증상의 진행도에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이법 및 투여 시간을 포함한, 치료할 특정 환자에게 연관된 요인이 투여량을 조정할 필요성을 초래할 것이다.

다음 실시예는 본 발명의 이해를 돕도록 제시되며, 이어지는 청구범위에 제시된 본 발명을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 의도하지 않으며 해석되지 않는다.

다음 실시예에서, 일부 합성 산물은 잔류물로서 분리되어 열거된다. 용어 "잔류물"은 산물이 분리되는 물리적 상태를 제한하지 않고 산물이 분리되고 예를 들어, 고체, 유제, 거품, 검, 시럽 등을 포함할 수 있는 것은 본 분야의 숙련자 중 하나에 의해 이해될 것이다.

실시예 1

4- 포르밀 - 벤조일 클로라이드

테트라하이드로푸란(2664 g, 36.57 mol) 중의 4-카복시벤즈알데히드(60O g, 3.92 mol)의 묽은 현탁액에 디메틸포름알데히드(11.48 g, 0.16 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 아이스 배스로 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물에 옥살릴 클로라이드(608.69 g, 4.70 mol)를 적가하면서 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 ¹HNMR로 수행될 수 있다고 간주질 때까지 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 추가의 조작 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 2

4-(4-이소프로필-피페라진-1- 카보닐 )- 벤즈알데히드

톨루엔(43.3 g, 469.39 mmol) 중의 4-포르밀-벤조일 클로라이드의 용액(2.80, 16.65 mol)(상기 실시예 1에서 제조됨)을 0℃의 수(5 g, 277 mmol)중의 NaHCO₃(0.8 g, 9.52 mmol) 용액 및 4-이소프로필피페라진(2.5O g, 18.35mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 강하게 교반하였다. 층을 분할하고 톨루엔 상을 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3

4-이소프로필-피페라진(79.53 g, 0.620 mol), THF(444 g, 5.04 mol), 물(36 g, 2 mol) 및 수산화나트륨(130.6 g, 1.63 mol)의 50% 용액을 반응 용기에 충전하고 0-5℃로 냉각시켰다. THF(110.08 g, 0.630 mol) 중의 4-포르밀-벤조일 클로라이를 약 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 4-이소프로필-피페라진 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 흰색의 현탁액을 반응이 완결되었다고 간주될 때까지 상온에서 교반하였다. 물을 반응 슬러리에 첨가하고 생성된 흐린 용액을 셀리트를 통하여 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과된 반응 용액을 침전시키고 수층을 제거하였다. 산출/THF 층을 황산 마그네슘 및 분자 여과기로 순차적으로 건조시켰다. 산출 용액(KF ≤ 0.5%)을 추가의 조작 없이 사용하기 위하여 5℃에서 보관하였다.

실시예 4

(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온

THF(40 mL) 중의 4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드(4.0 g, 15.38 mmol)의 용액을 모폴린(2.9 g, 33.83 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 아이스 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 15분을 통하여 부분적으로 NaBH(OAc)₃(4.56 g, 21.53 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 HPLC로 수행될 수 있다고 간주질 때까지 상온에서 교반하였다. 완결 후, 10% NaOH(25 mL)를 첨가하고 반응을 강하게 15분 동안 흔들었다. 상을 분리하고 수성 층을 THF(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 결합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 농축하여 노란색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

1-(4-포르밀벤조일)-4-이소프로필피페라진의 THF 용액[945 g의 1-(4-포르밀벤조일)-4-이소프로필피페라진 및 3879 g의 THF를 포함]을 반응 용기에 충전한 다음 모폴린(576.3 g, 6.55 mol)을 첨가하였다. 20 분 후, 반응을 약 0-10℃로 냉각시키고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1167.3 g, 5.23 mol)를 부분적으로 첨가하였다. 반응 완결 상에서, 10% 수산화나트륨 용액(3623.2 mL, 9.06 mol)을 적가하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 THF로 세정하였다. 결합된 유기 층을 황산 마그네슘을 통하여 건조시켰다. (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온의 건조된 THF 용액을 추가의 조작 없이 사용하였다.

실시예 6

모노- 숙신에이트 염

크루드 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온(59.4 g, 0.179 mol)의 THF 용액(278.O g)을 40℃로 가열하고 숙신산(27.53 g, 0.233 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 깨끗한 플라스크로 여과하였다. 생성된 용액을 60℃로 재가열한 다음 천천히 냉각하여 우선 상온이 되도록하고 다음으로 -7℃가 되도록 하였다. 생성된 용액을 -7℃로 유지하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF(60 mL)로 세정하고 고체를 완전한 진공 하의 50℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 흰색의 고체로서 크루드 모노-숙신에이트 염을 수득하였다.

에탄올(7.01 L) 중의 크루드 모노-숙신에이트 염(701.3 g, 1.56 mol)의 현탁액을 60-65℃로 가열하였다. 임의의 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 생성된 깨끗한 용액을 -7℃로 천천히 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 에탄올(700 mL)로 세정하였다. 필터 케이크를 완전한 진공 하의 50℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 흰색의 결정질 고체로서 모노-숙신에이트 염을 수득하였다.

M. P.: 154-156℃

C₁₉H₂₉N₃O₂ x C₄H₆O2에 대한 성분 분석 :

계산치: C, 61.45; H, 7.85; N, 9.35; H₂O, <0.1%

실측치: C, 61.42; H, 7.84; N, 9.29; H₂O, <0.1%

MS: [M + H]⁺ = 332; [2M + H]⁺ = 685.

실시예 7

모노- 푸마레이트 염

(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온(3.0 g, 9.0 mmol)의 THF 용액(4O mL)에 THF(40 mL) 및 푸마르산(3.3 g, 28.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과로 회수하고, THF(20 mL)로 세정하고, 20 시간 동안 65℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체로서 크루드 표제 화합물을 수득하였다.

크루드 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온의 현탁액, 순수한 EtOH(110 mL) 중의 모노-푸마레이트(5.7 g, 12.7 mmol)를 70℃로 가열하였다. 임의의 불용성 물질을 셀리트 패드를 통하여 여과하여 제거하였다. 여과물을 65℃로 재가열한 다음 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 회수하고 MTBE(20 mL)로 세정하였다. 고체를 20 시간 동안 65℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

M.P.: 196-198℃

C₁₉H₂₉N₃O₂ X C₄H₄O₄에 대한 성분 분석:

계산치: C, 61.73; H, 7.43; N, 9.39

실측치: C, 61.44; H, 7.50; N, 9.30

실시예 8

(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온 ,

디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 염

순수한 EtOH(20 mL) 중의 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온(2.0 g, 6.0 mmol)의 용액을 상온에서 HCl(_g)(0.5g, 13.7mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 다음, MTBE(5 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE(20 mL)로 세정하고, 고체를 20 시간 동안 60℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체로서 크루드 표제 화합물을 수득하였다.

크루드 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온의 현탁액, 순수한 EtOH(30 mL) 중의 디하이드로클로라이드(2.1 g, 5.2 mmol)를 78℃로 가열하고 H₂O(2.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온으로 냉각시키고 MTBE(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH(15 mL)로 세정하였다. 고체를 20 시간 동안 105℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

M.P.: decomp >220℃

C₁₉H₂₉N₃O₂ x 2HCl x H₂O에 대한 성분 분석:

계산치: C, 53.97; H, 7.81 ; N1 9.94; Cl, 16.81;

실측치: C, 54.13; H, 7.50; N, 9.90; Cl, 16.68; KF: 4.02%

실시예 9

디하이드로브로마이드 세미-수화물 염

(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온(3.0 g, 9.0 mmol)의 THF 용액(4O mL)에 15℃ 내지 20℃의 온도를 유지하면서 THF(40 mL) 및 아세트산 중의 30% 수소 브로마이드 용액(3.7mL, 18.6mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 회수하고, THF(20 mL)로 세정하고, 20 시간 동안 65℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체로서 크루드 표제 화합물을 수득하였다.

크루드 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온의 현탁액, MeOH(50 mL) 중의 디하이드로브로마이드(4.9 g, 9.9 mmol)를 65℃로 가열시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 여과로 회수하고 MeOH(15 mL)로 세정하였다. 고체를 20 시간 동안 65℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

M.P.: >290℃ decomp

C₁₉H₂₉N₃O₂ x 2 HBr x 0.5H₂O에 대한 성분 분석:

계산치: C, 45.39; H, 6.37; N, 8.36; Br, 31.85

실측치: C, 45.60; H, 6.32; N, 8.36; Br, 33.41

KF: 2.02%

실시예 10

비스 - 말레이트 염

순수한 EtOH(20 mL) 중의 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온(3.0 g, 9.05 mmol)의 용액에 추가의 깔대기를 통하여 순수한 EtOH(20 mL) 중의 말레산(3.3 g, 19.8 mmol)의 용액을 10분을 통하여 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 15분 동안 교반하고, 75℃에서 30분 동안 교반한 다음, 15 시간 동안 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 더욱 냉각시킨 다음 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입 여과로 회수하고 차가운 EtOH(20 mL)로 세정하였다. 습윤성 고체를 6 시간 동안 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체, 크루드 물질로서 표제 화합물을 수득하였다.

크루드 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온의 현탁액, 순수한 EtOH(30 mL) 중의 비스-말레이트 염(3.0 g)을 75℃로 1 시간 동안 가열시키고, 생성된 용액을 미세 다공성 글래스 프릿을 통하여 여과하였다. 여과 물을 75℃로 가열한 다음 2 시간을 통하여 교반하면서 상온으로 냉각시키고, Et₂O(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 냉각시키고 침전물을 흡입 여과로 회수하고 질소 보호 하에 Et₂O(20 mL)로 세정하였다. 고체를 20 시간 동안 45℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

MP: 154.1℃

C₂₇H₃₇N₃O₁₀에 대한 성분 분석:

계산치: C, 57.54; H, 6.62; N, 7.46

실측치: C, 57.44; H, 6.66; N, 7.33.

실시예 11

실시예 12-29에서 제조된 화합물에 대한 분석 프로토콜

Hewlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 uM, 4.6 x 150 mm 컬럼; 용매는 H₂O/CH₃CN/0.05% 트리플루오로아세트산을 사용하였다; 구배 조건은 8분을 통하여 1 % - 99% CH₃CN 구배이고, 2분 동안은 99% CH₃CN이었다.

모든 반응은 질소 대기 하에서 수행하였다.

질량 스펙트럼은 Agilent series 1100 MSD 상에서 지시대로 파지티브 또는 네가티브 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 수득하였다.

묽은-층 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60 F₂₅₄ 2.5 cm x 7.5 cm 250 μm 또는 5.0 cm x 10.0 cm 250 μm 미리 코팅된 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다. 대표적인 묽은-층 크로마토그래피는 20 cm x 4 cm 농축 지역을 갖는 EM Science 실리카 겔 60 F₂₅₄ 20 cm x 20 cm 0.5 mm 미리 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였다.

NMR 스펙트럼을 Bruker model DPX400(400 MHz) 또는 DPX500(500 MHz) 분광계 상에서 수득하였다. ¹H NMR 데이터는 다음과 같다: 테트라메틸실란 참조의 ppm 다운필드에서 화학 쉬프트(다중도, Hz에서 결합 상수 J, 인테그레이션).

실시예 12

1-이소프로필 피페라진 디하이드로클로라이드

CH₂Cl₂(1 L) 중의 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(100 g) 및 아세톤(48 mL)의 용액에 아세트산(31 mL) 및 NaBH(OAc)₃(170 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음, 1 N NaOH(500 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂(500 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고 잔류물을 농축하였다. 잔류물을 MeOH(200 mL)에 용해하고 1,4-디옥산(700 mL) 중의 4 M HCl을 몇 시간의 기간을 통하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 고체를 수득하였고, 이를 Et₂O(500 mL x 2)로 세정하고 하룻밤 동안 건조하여 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 13

4- 포르밀 - 벤조일 클로라이드

CH₂Cl₂(300 mL) 중의 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드(빌즈마이어 시약; 37.7 g, 0.280 mol)의 현탁액을 0℃에서 일부분에서 4-카복시벤즈알데히드(40.0 g, 267 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. MeOH로 켄칭된 반응 혼합물의 분취물의 HPLC 분석은 4-카복시벤즈알데히드의 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 중간의 다공성 글래스 프릿을 통하여 여과하였다. 표제 화합물을 포함하는 여과물을 0℃에 저장하고, 추가의 조작없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 14

CH₂Cl₂ 중의 이소프로필 피페라진 디하이드로클로라이드 염(52.5 g, 262 mmol)(상기 실시예 12에서 제조됨)의 현탁액에 Et₃N(83.5 g, 827 mmol)을 첨가하고 생성된 슬러리를 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중간의 다공성 글래스 프릿을 통하여 여과하고 여과물을 0℃로 냉각시켰다. CH₂Cl₂ 중의 4-포르밀 벤조일 클로라이드의 용액을 추가의 깔대기를 통하여 느린 흐름으로 30분을 통하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 중간의 다공성 글래스 프릿을 통하여 여과하였다. 여과물을 H₂O 및 브라인(각각 1 X 400 mL)으로 세정하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축하여 오일(59.8 g)을 수득하였다. 무수 Et₂O(275 mL)로 오일을 분쇄한 다음, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하여 희미한 노란갈색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: R_T = 5.43 분.

실시예 15

하이드록시 -[4-(4-이소프로필-피페라진-1- 카보닐 )- 페닐 ]-

메탄술폰산 나트륨 염

EtOH(200 mL) 중의 4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드(20.0 g, 76.9 mmol)의 용액을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 H₂O(25 mL) 중의 NaHSO₃(9.6 g)의 용액을 30분을 통하여 적가하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 3 시간 동안 교반하고, 교반의 도움으로 EtOH를 간헐적으로 첨가(총 200 mL)하였다. 침전물을 형성하고 여과지를 장착한 글래스 프릿을 통한 흡입 여과로 회수하였다. 필터 케이크를 헥산(1 X 50 mL)으로 세정하고, 16 시간 동안 진공 하에서 건조시켜 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

MP: 275℃(dec.)

화합물의 순도를 1:1 1 N NaOH/MeOH에서 비설파이트 부가물의 용해 및 HPLC 분석으로 결정하였다. 또한, 유리된 산물을 EtOAc로 추출하고 유기 층을 TLC(MeOH/CH₂Cl₂, 1:9)로 분석하였다. 요오드 챔버에서 장기의 노출은 단일 스팟을 나타내었다(R_f = 0.71).

실시예 16

탈이온화된 H₂O(490 mL) 중의 하이드록시-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-페닐]-메탄술폰산 나트륨 염(49.0 g, 135 mmol)의 현탁액에 0℃에서 10 mL 부분에서 1 N NaOH(100 mL)를 강하게 교반하면서 첨가하였다. 선명한 용액을 산출(pH 12)하고, 이를 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 수용성 용액을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하고, 이어서 CH₂Cl₂(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 결합시키고, 브라인(1 x 300 mL)으로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시켜 희미한 노란색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: R_T = 5.43분

MS(ESI): C₁₅H₂₀N₂O₂에 대한 계산치, 260.33; m/z 실측치, 261.1(M+1)

실시예 17

THF(650 mL) 중의 4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드(32.0 g, 123 mmol)의 용액에 모폴린(21.4 g, 246 mmol)을 추가의 깔대기를 통하여 느린 흐름으로 15분을 통하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 부분적으로 NaBH(OAc)₃(38.4 g, 172 mmol)로 처리하고, 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH(250 mL)로 처리하였다. 이상(biphasic)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 X 200 mL)로 추출하고 CH₂Cl₂(2 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 결합하고, 브라인(1 x 300 mL)으로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축시켜 희미한 노란색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: R_T = 4.69분

MS(ESI): C₁₉H₂₉N₃O₂에 대한 계산치, 331.23; m/z 실측치, 332.2(M+1)

실시예 18

비스 - 말레이트 염

순수한 EtOH(200 mL) 중의 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸- 페닐)-메탄온(34.0 g, 102.7 mmol)의 용액에 순수한 EtOH(200 mL) 중의 말레산(23.9 g, 206 mmol) 용액을 추가의 깔대기를 통하여 15분을 통하여 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 30분 동안 교반하고, 75℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 16 시간을 통하여 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 추가로 0℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O(50 mL)로 희석하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입 여과로 회수하고, 차가운 EtOH/Et₂O(4:1, 100 mL x 2)로 세정하고, 20 시간 동안 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체 크루드 물 질로서 표제 화합물을 수득하였다.

순수한 EtOH(905 mL) 중의 크루드 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온의 현탁액, 비스-말레이트 염(90.5 g)을 75℃에서 1 시간 동안 가열시키고, 생성된 용액을 미세 다공성 글래스 프릿을 통하여 여과시켰다. 여과물을 상온에서 교반하면서 20 시간을 통하여 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2 시간 동안 냉각시키고, 침전물을 흡입 여과로 회수하고 Et₂O(2 x 200 mL)로 세정하였다. 고체를 20 시간 동안 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

MP: 148-150℃

실시예 19

4- 포르밀 - 벤조일 클로라이드

톨루엔(300 mL) 중의 4-카복시벤즈알데히드(30.0 g, 0.200 mol)의 용액을 티오닐 클로라이드(28.6 g, 0.240 mol) 및 DMF(1.0 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열시키고, 이 기간 동안 고체를 용해시켜 희미한 노란색의 용액을 수득하였다. 반응 혼합을 0℃로 냉각하여 톨루엔 중의 표제 화합물의 용액으로 수득하였고, 이를 추가의 조작 없이 사용하였다.

실시예 20

하이드록시 -[4-(4-이소프로필-피페라진-1- 카보닐 )- 페닐 ]- 메탄술폰산 나트륨 염

탈이온화된 H₂O(240 ㎖) 및 톨루엔(60 mL) 중의 NaOH(24.0 g, 0.600 mol)의 용액을 0℃에서 이소프로필 피페라진 디하이드로클로라이드 염(39.0 g, 194 mmol)으로 처리하였다. 생성된 이상의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 톨루엔 중의 4-포르밀-벤조일 클로라이드의 용액을 강하게 기계적으로 휘저으면서 추가의 깔대기를 통하여 느린 흐름으로 1 시간을 통하여 첨가하였다. 혼합물을 16 시간을 통하여 상온으로 가온시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH로 pH를 10으로 조정하였다. 상을 분리하고 수성 층을 톨루엔(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 결합하고, 브라인(200 mL)으로 세정하고, 농축시켜 희미한 노란갈색의 오일로서 4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드(52.5 g, 질량 발랜스 101%)를 수득하였다. 오일을 기계적으로 강하게 휘저으면서, EtOH(600 mL)에 용해하고, 탈이온화된 H₂O(50 mL) 중의 NaHSO₃(23.1 g, 222 mmol) 용액을 추가의 깔대기를 통하여 30분을 통하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 메틸-t-부틸 에테르(500 mL)를 첨가하고 생성된 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 침전물을 중간의 다공성 글래스 프릿을 통한 흡입 여과로 회수하고, 차가운 EtOH/EtOAc(5:1, 3 x 60 mL)로 세정하였다. 고체를 진공 하에서 2 시간 동안 건조시킨 다음, 16 시간 동안 40℃의 진공 오븐에서 건조시켜 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: RT = 5.43분

MP: 275℃(dec.)

실시예 21

(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온

디클로로에탄(820 mL) 중의 하이드록시-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-페닐]-메탄술폰산 나트륨 염(54.6 g, 0.150 mol), 피페리딘(28.0 g, 0.330 mol) 및 몬모릴로나이트-K10(10.9 g, 시작 물질에 대해 상대적 20 중량%)의 혼합물 을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(44.5 g, 210.0 mmol)를 1 시간을 통하여 부분적으로 첨가하고, 생성된 현탁액을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 규조토(5.4 g)를 첨가하고 현탁액을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통하여 여과하고, 디클로로에탄(2 x 100 mL)으로 세정하였다. 여과물을 1 N NaOH(2 x 200 mL)로 세정하였다. 수성 층을 결합하고 디클로로에탄(2 x 100 mL)으로 백(back) 추출하였다. 유기 층을 결합하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축하여 희미한 노란색의 오일, 이의 상응하는 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: R_T=4.76분

MS(ESI): C₂₀H₃₁N₃O에 대한 계산치, 329.25; m/z 실측치, 330.2(M+1)

실시예 22

(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온 ,

비스 - 말레이트 염

순수한 EtOH(800 mL) 중의 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메탄온(40.0 g, 122 mmol)의 기계적으로 휘저어진 용액에 추가의 깔대기를 통하여, 순수한 EtOH(200 mL) 중의 말레산(28.2 g, 243 mmol) 용액을 30분을 통하여 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 16 시간 교반한 다음, Et₂O(200 mL)로 희석하고, 차가운 EtOH/Et₂O(4:1, 3 x 100 mL)로 세정하였다. 고체를 진공 하에서 건조시켜 흰색의 고체로서 크루드 표제 화합물을 수득하였다.

순수한 EtOH(1780 mL) 중의 크루드 물질 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메탄온의 기계적으로 휘저어진 현탁액, 비스-말레이트 염(89.0 g)을 1 시간 동안 75℃로 가열시켰다. 생성된 희미한 노란색의 용액을 36 시간을 통하여 교반하면서 상온으로 냉각시킨 다음, Et₂O(220 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡입 여과로 회수하고, Et₂O(2 x 100 mL)로 세정하였다. 고체를 진공 하에서 16 시간 동안 건조시켜 흰색의 결정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

MP: 165-167℃

MS(ESI): C₂₀H₃₁N₃O에 대한 계산치 329.25; m/z 실측치, 330.2(M+1)

C₂₈H₃₉N₃O₉에 대한 분석 계산치: C, 59.88; H, 7.00; N, 7.48.

실측치: C, 59.56; H, 7.29; N, 7.40.

실시예 23

비설파이트 부가물의 환원 아민화의 대표적인 실시예 :

방법 A

하기 표 3에 기재한 바와 같이 디클로로에탄(20 mL) 중의 벤즈알데하이드 비설파이트 부가물의 현탁액(5.0 mmol), 몬모릴로나이트-K10(0.21 g) 및 모폴린(10.0 mmol)을 상온에서 45분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(7.0 mmol)을 약 30분을 통하여 부분적으로 첨가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 여과하고, 1 N NaOH(25 mL)로 세정한 다음 브라인(25 mL)으로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 오일로서 4-벤질-모폴린을 수득하였다. 몬트모릴로나이트 K-10을 사용하지 않을 경우, 반응 완결 후의 여과 단계는 필요하지 않다.

일반적인 정제 방법

방법 A에서 생성된 크루드 산물을 EtOAc(50 mL)에 용해시키고 유기 층을 1.5 N HCl(25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1 N NaOH로 ca. pH 12로 염기화하고, EtOAc(3 X 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고 농축하여 원하는 산물을 수득하였다(HPLC 순도 > 97 %).

방법 B

디클로로에탄(20 mL) 중의 사이클로헥산카복스알데하이드 비설파이트 부가물(5.0 mmol)의 현탁액 및 Et₃N(5.5 mmol)을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 N-메틸벤질아민(5.5 mmol)응로 처리하고 45분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)₃(7.0 mmol)를 부분적으로 약 30분을 통하여 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 1 N NaOH(25 mL)로 세정한 다음 브라인(25 mL)으로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO₄)시키고 농축하여 오일로서 벤질-사이클로헥실메틸-메틸-아민을 수득하였다. 크루드 물질을 상술한 바와 같은 통상의 정제 방법으로 정제하였다.

표 9는 대표적 비설파이트 화합물 상에서 수행된 환원성 아민화 반응을 기재하였다. "시약"으로 일컬어진 컬럼은 기재한 원하는 산물을 수득하기 위한 반응에서 사용된 시약 또는 시약 배합물을 기재한 것이다.

표 9: 환원성 아민화의 대표적인 예시

실시예 24

(4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온

단계 A. 4-(4- 포르밀 - 벤조일 )-피페라진-1- 카복실산 t -부틸 에스테르

CH₂Cl₂ 중의 4-카복시벤즈알데히드(3.10 g)의 현탁액을 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르(3.6 g), EDCI(3.86 g), HOBt(2.68 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(~0.020 g)으로 연속하여 처리하였다. 18 시간 후, 혼합물을 1 N NaOH로 추출한 다음 1 N HCl로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축하여 표제 화합물 을 수득하였다.

MS(ESI): C₁₇H₂₂N₂O₄에 대한 질량 계산치, 318.16; m/z 실측치, 219.3(M- 10O)+H]⁺

단계 B. 4-(4-모폴린-4- 일메틸 - 벤조일 )-피페라진-1- 카복실산 t -부틸 에스테르

메탄올(100 mL) 중의 4-(4-포르밀-벤조일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르(2.06 g)의 용액을 모폴린(4 mL) 및 NaBH(OAc)₃(6.98 g, 1 시간을 통하여 부분적으로)로 처리하였다. 3 시간 후, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃로 희석하고CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

MS(ESI): C₂₁H₃₁N₃O₄에 대한 질량 계산치, 389.23; m/z 실측치, 390.4 [M+H]⁺.

단계 C.(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일- 메탄온

CH₂Cl₂(10 mL) 중의 4-(4-모폴린-4-일메틸-벤조일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르(1.163 g)의 용액을 트리플루오로아세트산(~4 mL)으로 처리하였다. 30분 후, 추가의 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

MS(ESI): C₁₆H₂₃N₃O₂에 대한 질량 계산치, 289.18; m/z 실측치, 290.4 [M+H]⁺

단계 D.(4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온

메탄올(7.5 mL) 중의 (4-모폴린-4-일메틸-페닐)-피페라진-1-일-메탄온(0.128 g)의 용액을 (1-에톡시-사이클로프로폭시)-트리메틸-실란(1.5 mL), 아세트산(0.2 mL) 및 NaBH₃CN(~400 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간 가열시킨 다음, 상온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 1 N NaOH로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

MS(ESI): C₁₉H₂₇N₃O₂에 대한 계산치, 329.21; m/z 실측치, 330.4 [M+H]⁺

실시예 25

단계 A. t -부틸 4- 사이클로프로필피페라진 -1- 카복실레이트

t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(75.0 g), THF(500 mL), 메탄올(500 mL), [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란(161 mL), NaBH₃CN(38.0 g) 및 아세트산(37 mL)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 N NaOH(130 mL)로 처리하고 추가의 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 남아있은 수용액을 CH₂Cl₂(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1 N NaOH(500 mL)로 세정하였다. 결합된 수성 층을 CH₂Cl₂(150 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브라인(400 mL)으로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축하여 흰색의 고체로서 표제 화 합물을 수득하였다.

MS(ESI): C₁₂H₂₂N₂O₂에 대한 계산치, 226.17; m/z 실측치, 227.2 [M+H⁺]

단계 B. 1- 사이클로프로필피페라진 디하이드로클로라이드

1,4-디옥산(200 mL) 중의 t-부틸 4-사이클로프로필피페라진-1-카복실레이트(92 g)의 용액을 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 10분을 통하여 HCl(1,4-디옥산 중의 4 M, 500 mL)로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 45℃에서 9 시간 동안 가열시킨 다음 상온으로 냉각시켰다. 진한 현탁액을 헥산(400 mL)으로 희석하고 10℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과로 회수하고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

MS(ESI): C₇H₁₄N₂에 대한 질량 계산치, 126.12; m/z 실측치, 127.0 [M+H⁺]

단계 C. 4-(4- 사이클로프로필 -피페라진-1- 카보닐 )- 벤즈알데히드

4-포르밀-벤조산(54.4 g), 톨루엔(500 mL), DMF 3.6 mL) 및 티오닐 클로라이드(30.4 mL)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열한 다음 5℃로 냉각시켰다. 분 리 플라스크에서, NaOH(50.7 g), 물(550 mL) 및 톨루엔(150 mL)의 5℃ 혼합물을 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 부분적으로 1-사이클로프로필-피페라진 디하이드로클로라이드(70.0 g)로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고 상술한 바와 같이 온도가 10℃를 초과하지 않는 비율에서 제조된 크루드 아실 클로라이드 용액으로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 상온으로 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 이상의 혼합물을 1 N NaOH(300 mL)로 pH ~10으로 염기화하였다. 층을 분리하고 수성 층을 톨루엔(100 mL x 2)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브라인(200 mL)으로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축하여 희미한 노란색의 점성 있는 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: R_T = 5.19분

MS(ESI): C₁₅H₁₈N₂O₂에 대한 질량 계산치, 258.14; m/z 실측치, 258.9 [M+H⁺]

단계 D. (4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온

1,2-디클로로에탄(550 mL) 중의 4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드(56.0 g)의 용액에 모폴린(37.8 mL)을 5분을 통하여 적가하였다. 혼합 물을 10℃로 냉각시키고 부분적으로 1 시간을 통하여 NaBH(OAc)₃(64.3 g)로 처리하였다. 추가의 2 시간 후, 혼합물을 상온으로 가온하고, 물 배스를 20℃ 미만의 온도를 유지하기 위하여 사용하였다. 18 시간 후, 적은 양의 아이스를 첨가함으로써 20℃ 이하가 되도록 온도를 유지하면서 물(60 mL)을 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 1 N NaOH(450 mL)로 pH ~10으로 염기화하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 1 N NaOH(150 mL)로 세정하였다. 결합된 수성 층을 CH₂Cl₂(200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 브라인(200 mL)으로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축하여 희미한 노란색의 점성 있는 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: R_T = 4.39분

MS(ESI): C₁₉H₂₇N₃O₂에 대한 질량 계산치, 329.21 ; m/z 실측치, 330.2 [M+H⁺]

실시예 26

(4- 사이클로프로필 -피페라진-1-일)-(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온 디하이드로클 로라이드 염

에탄올(400 mL) 중의 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-모폴린-4-일메틸-페닐)-메탄온(68.0 g)의 용액을 60℃로 가열하고 40분 동안 농축된 HCl(37.8 mL) 적가로 처리하였다. ~20 mL의 HCl이 첨가된 후부터 침전물이 생기기 시작하였다. 첨가가 완결된 후, 진한 현탁액을 3 시간을 통하여 천천히 20℃로 냉각시켰다. 고체를 여과로 회수하고, 에탄올로 세정하고, 진공 오븐의 50℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 흰색의 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

HPLC: R_T = 4.30분

MS(ESI): C₁₉H₂₇N₃O₂에 대한 계산치, 329.21 ; m/z 실측치, 330.0 [M+H⁺]

실시예 27

표제 화합물에 대한 제조 및 분석 데이터를 2005년 4월 21일자로 공개된 미국 특허 출원 번호 2004-0110746 A1에 나타내었다.

실시예 28

(4- 사이클로부틸 -피페라진-1-일)-(4-모폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 메탄온

표제 화합물을 상기 실시예 23에서 기재한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 29

소듐[4-(4- 사이클로프로필 -피페라진-1- 카보닐 )- 페닐 ]- 하이드록시 - 메탄술폰에이트

100 mL의 플라스크를 질소 대기 하에 4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-카보닐)-벤즈알데히드(2.58 g, 10.0 mmol, 1.0 eq), 아세토니트릴(30 mL) 및 물(1.0 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열시켰다. 수 중의 NaHSO₃(1.14 g, 11.0 mol, 1.1 eq)의 용액을 5분을 통하여 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 17℃로 냉각시켰다. 산물을 여과하여 흰색의 고체로서 회수하였다.

실시예 30

경구 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 6에서 제조된 100 mg의 화합물을 충분하게 정제되어 분리된 락토오스로 제제화하여 크기 O의 경질 겔 캡슐에 채우기 위하여 580 내지 590 mg의 총량으로 제공하였다.

앞으로의 명세서가 본 발명의 원리를 가르키더라도, 설명의 목적으로 제공된 실시예를 가지고, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 이들의 등가물의 범위 이내로부터 통상의 변이, 적용 및/또는 변형의 모두를 포함함은 이해될 것이다.

Claims

화학식 (XX)의 화합물을 제1 유기 용매 중에서 반응시켜, 분리되지 않은 상응하는 화학식 (XXI)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXI)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에; 제2 유기 용매 중에서; 화학식 (XXII)의 화합물과 반응시켜, 분리되지 않은 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하며;

화학식 (XXIII)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 제3 유기 용매 중에서; 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물 및 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드의 제조 방법:

상기 식에서,

p는 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

R¹⁴는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 선택되고;

q는 0, 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

각각의 R¹³은 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택되고;

R¹¹은 -H이거나, 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

각각의 R^a 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, 플루오로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬 및 -NR^bR^c로 구성된 군에서 선택되며;

R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬이거나, R^b 및 R^c는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고(상기 환은 임의로 할로, -C₁ _- ₄알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬로 치환된다);

R¹²는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

선택적으로, R¹¹ 및 R¹²는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클 로알킬 환을 형성하며; 여기에서, 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^d로 치환되고;

각각의 R^d 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬, 할로, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, -OC_1-6알킬, -C₁ _- ₄알킬OH 및 -NR^eR^f로 이루어진 군에서 선택되며; 여기에서 R^e 및 R^f는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬을 나타내고;

L은 이탈기를 나타낸다.
제 1항에 있어서, 제1 유기 용매, 제2 유기 용매 및 제3 유기 용매는 동일함을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, L은 클로로임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜 상응하는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, p는 1을 나타내고; R¹⁴는 수소를 나타내며; q는 0을 나타 내고; R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4-모폴리닐을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (XXs)의 화합물을 제1 유기 용매 중에서 반응시켜, 분리되지 않은 상응하는 화학식 (XXIs)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXIs)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에; 제2 유기 용매 중에서; 화학식 (XXII)의 화합물과 반응시켜, 분리되지 않은 상응하는 화학식 (XXIIIs)의 화합물을 수득하며;

화학식 (XXIIIs)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 제3 유기 용매 중에서; 화학식 (XXIVs)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (IIs)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 제조 방법:

상기 식에서,

L은 이탈기를 나타낸다.
제 6항에 있어서, 제1 유기 용매, 제2 유기 용매 및 제3 유기 용매가 동일함을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, L이 클로로인 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 화학식 (XXIIs)의 화합물이 약 1 당량과 동량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 화학식 (XXIVs)의 화합물은 약 1 당량보다 많은 양으로 존재하고; 환원제는 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 화학식 (IIs)의 화합물을 반응시켜 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (XXIII)의 화합물을 극성 유기 용매 중에서 비설피트의 공급원과 반응시켜, 상응하는 비설피트인, 화학식 (XXVII)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXVII)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서; 유기 용매 중에; 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물 및 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스 테르 및 아미드의 제조 방법:

상기 식에서,

p는 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

R¹⁴는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 선택되고;

q는 0, 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

각각의 R¹³은 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택되고;

R¹¹은 -H이거나, 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

각각의 R^a 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, 플루오로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬 및 -NR^bR^c로 구성된 군에서 선택되며;

R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬이거나, R^b 및 R^c는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고(상기 환은 임의로 할로, -C₁ _- ₄알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬로 치환된다);

R¹²는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

선택적으로, R¹¹ 및 R¹²는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며; 여기에서, 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^d로 치환되고;

각각의 R^d 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬, 할로, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, -OC_1-6알킬, -C₁ _- ₄알킬OH 및 -NR^eR^f로 이루어진 군에서 선택되며; 여기에서 R^e 및 R^f는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.
제 12항에 있어서, 비설피트의 공급원이 약 1 당량 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 화학식 (XXIV)의 화합물이 약 1 당량 보다 많은 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 화학식 (XXIV)의 화합물이 약 2 당량 보다 많은 양으로 존재하고, 여기에서 화학식 (XXIV)의 화합물의 약 1 당량이 유기 또는 무기 염기로 작용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 화학식 (XXVII)의 화합물이 여과로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜 화학식 (II)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12항에 있어서, p는 1을 나타내고; R¹⁴는 수소를 나타내며; q는 0을 나타내고; R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4-모폴리닐을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (XXIII)의 화합물을 극성 유기 용매 중에서 비설피트의 공급원과 반응시켜, 상응하는 비설피트인, 화학식 (XXVII)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXVII)의 화합물을 유기 용매 중에서 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 상응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하며;

화학식 (XXIII)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 유기 용매 중에서; 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물 및 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드의 제조 방법:

상기 식에서,

p는 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

R¹⁴는 -H 및 -C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 선택되고;

q는 0, 1 또는 2에서 선택되는 정수를 나타내며;

각각의 R¹³은 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬 및 할로로 구성된 군에서 선택되고;

R¹¹은 -H이거나, 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

각각의 R^a 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, 플루오로, -OH, -OC₁ _- ₆알킬 및 -NR^bR^c로 구성된 군에서 선택되며;

R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬이거나, R^b 및 R^c는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고(상기 환은 임의로 할로, -C₁ _- ₄알킬, -OH 또는 -OC₁ _- ₆알킬로 치환된다);

R¹²는 독립적으로 -C₁ _- ₆알킬, -C₃ _- ₈사이클로알킬 및 4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 환으로 구성된 군에서 선택되며; 여기에서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^a로 치환되고;

선택적으로, R¹¹ 및 R¹²는 그의 부착 질소와 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며; 여기에서, 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 한개, 두개 또는 세개의 치환체 R^d로 치환되고;

각각의 R^d 치환체는 독립적으로 -C₁ _- ₄알킬, 할로, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, -OC_1-6알킬, -C₁ _- ₄알킬OH 및 -NR^eR^f로 이루어진 군에서 선택되며; 여기에서 R^e 및 R^f는 독립적으로 -H 또는 -C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.
제 19항에 있어서, 유기 또는 무기 염기가 약 1 당량 이상의 양으로 존재하 는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 화학식 (XXIV)의 화합물은 약 1 당량 이상의 양으로 존재하며; 환원제는 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 화학식 (XXVII)의 화합물은 여과로 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜 상응하는 화학식 (II)의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (XXIIIs)의 화합물을 극성 유기 용매 중에서 비설피트의 공급원과 반응시켜, 상응하는 비설피트인, 화학식 (XXVIIs)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXVIIs)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서; 유기 용매 중에; 화학식 (XXIVs)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (IIs)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 제조 방법:
제 24항에 있어서, 비설피트의 공급원이 약 1 당량 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24항에 있어서, 화학식 (XXIVs)의 화합물이 약 1 당량 보다 많은 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24항에 있어서, 화학식 (XXIVs)의 화합물이 약 2 당량 보다 많은 양으로 존재하고, 여기에서 화학식 (XXIVs)의 화합물의 약 1 당량이 유기 또는 무기 염기로 작용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24에 있어서, 화학식 (XVIIs)의 화합물이 여과에 의하여 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24항에 있어서, 화학식 (IIs)의 화합물을 반응시켜 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (XXIIIs)의 화합물을 극성 유기 용매 중에서 비설피트의 공급원과 반응시켜, 상응하는 비설피트, 화학식 (XXVIIs)의 화합물을 수득하고;

화학식 (XXVIIs)의 화합물을 유기 용매 중에서 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 상응하는 화학식 (XXIIIs)의 화합물을 수득하며;

화학식 (XXIII)의 화합물을 환원제의 존재 하에; 유기 용매 중에서; 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 (IIs)의 화합물 또는 이의 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 제조 방법:
제 30항에 있어서, 유기 또는 무기 염기는 약 1 당량 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 화학식 (XXIVs)의 화합물은 약 1 당량 이상의 양으로 존재하고; 환원제는 약 1 내지 약 2 당량 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 화학식 (XXVIIs)의 화합물은 여과로 분리됨을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 화학식 (IIs)의 화합물을 반응시켜 상응하는 화학식 (IIs)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.