TWI377201B - Novel processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives - Google Patents

Description

1377201 九、發明說明： 【相關申請案之交互參照】 本申請案主張2005年10月31日所申請之美國暫時申 請案60/731，725之利益，將該案全文以引用方式併入本文 中〇 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備適用於治療組織胺受體所介導之疾 病及病況之環丙基-醯胺衍生物之方法。 【先前技術】 2005年4月21曰所公開之美國專利申請案公開號 2004-0110746 A1 (亦為2004年5月6曰所公開之PCT公開 號WO 04/037801)揭示適用於治療組織胺受體介導之疾病 之新穎六氫吡畊基及二氮雜環庚基苯醯胺衍生物（將該案以 引用方式併入本文中）。更具體言之，該等化合物係適用於 治療H3受體所介導之疾病及病況。更特別地，該等化合物 係適用於治療或預防需其受檢者之神經性疾病，包括睡眠/ 清醒及覺醒/警覺障礙（如失眠症及時差）、注意力不足過動 障礙症（ADHD)、學習及記憶障礙症、認知功能障礙症、偏 頭痛、神經性炎症、痴呆、輕度知能障礙症（前失智症）、阿 茲海默症（Alzheimer)、癲癇症、嗜睡症、飲食異常、肥胖 5 1377201 症、動暈症、眩暈、精神分裂症、藥物濫用、躁營症、躁 症和抑鬱症以及其他組織胺Η 3受體介導之疾病如上呼吸道 過敏反應、氣喘病、癢、鼻塞及過敏性鼻炎。例如，用於 預防、抑制上呼吸道過敏反應、氣喘病、癯·、鼻塞及過敏 性鼻炎之發展或治療該等疾病之方法。 2005年4月21日所公開之美國專利申請案公開號 2004-0110746 Α1(亦為2004年5月6日所公開之PCT公開 號WO 04/037801)揭示一種製備六氫吡畊基及二氮雜環庚 基苯醯胺之方法。但對製備適合用於大規模/商業應用之六 氫吡啡基及二氮雜環庚基苯醯胺衍生物之方法仍有需求。 【發明内容】 本發明係另外關於一種製備式（Π)化合物

及其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶劑合物和 醫藥上可接受之鹽、酯或醯胺之方法； 其中 ρ係一選自1或2之整數； 6 R14係選自由-Η及-c“6烷基組成之群； q係一選自〇、1或2之整數； R 係各獨立地選自由_C 成之群； 烧基及_基組 1-6 院基、-OCm $或獨立地選自由-Cl-6院基、-C3-8環烧基及4-貝雜,基軸叙群；其巾各麟、祕基及雜環 烧基係視W經ϋ個或三個取代基1^取代；

Ra取代，係各獨立地選自由々6絲'1、._〇(：16 烧基及-NRbRe組成之群； R及各獨立地為_H或_€丨6烷基，或…及Re與其所 連接之m形成5·至7_員雜環絲環，該祕情況經_ 基、=μ烷基、-OH或-〇Cl 6烷基取代； 。R係獨立地選自由_Ck6烷基、_Cu環烷基及4•至8_ 員雜ί哀院基環組成之群；其中各烷基、環烷基及雜環烷基 係視情況經一個、兩個或三個取代基Ra取代； 或者’ Rn及R12與其所連接之氮一起形成5_至7_員雜 環烷基環，其中該雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個 取代基Rd取代；

Rd取代基係各獨立地選自由_Ci 4烷基、鹵基、_CH2F、 -CHF2、-CF3、-OH、-〇Cl_6 烷基…Cl 4 烷基 OH 及，NReRf 組成之群；其中Re& Rf係獨立地為-H或-Cw烷基； 該方法包括 1377201

CHO (XX)

CHO (XXI) 式（XX)化合物在第一有機溶劑中反應以產生式(XXI)之 對應化合物（其中L係一離去基）；且其中式（XXI)化合物係 未經分離的；

該式（XXI)化合物與式（XXII)化合物在一有機或無機鹼 的存在下第二有機溶劑中反應以產生式（XXIII)之對應化合 物；其中式(ΧΧΙΠ)化合物係未經分離的； 1377201

R' 'Ν' Η

.R 12 《XXIV)

且该式αχπΐ)化合物與式（χχι ν)化合物在一還原劑的 存在下第三有機溶劑中反應以產生式⑻之對應化合物。 本發明另外關於一種製備式(II)化合物

(R 13

rm 0

A

R' 、N， /谷劑合物和 及其對映異構物、非對映異構物、水合_ 藥上可接受之鹽、酯或醯胺之替代方法. 其中 ’ P係一選自1或2之整數；

Rl4係選自由-H及-Cm烷基組成之群. q係一選自0、1或2之整數； ’ 1377201 R係各獨立地選自由-C1 _6成基、-〇c i·6炫基及鹵基組 成之群；

Rn係-H或獨立地選自由-Cw烷基、-C3_8環烷基及4-至8-員雜環烷基環組成之群；其中各烷基、環烷基及雜環 烧基係視情泥經一個、兩個或三個取代基Ra取代；

Ra取代基係各獨立地選自由-Cm烷基、氟、-OH、-〇cN6 烷基及-NRbRe組成之群；

Rb及Re各獨立地為或-Cw烷基，或Rb及Rc與其所 連接之氮一起形成5-至7-員雜環烷基環，該環視情況經鹵 基、-Cw烷基、-〇n或-OCw烷基取代； R12係獨立地選自由-C| 6烷基、·C3 8環烷基及4_至8· 員雜環烧基環组成之群；其中各烷基、環烷基及雜環烷基 係視情況經一個、兩個或三個取代基Ra取代； 或者，R11及R12與其所連接之氮一起形成5-至7_員雜 %烧基環’其中該雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個 取代基Rd取代； R取代基係各獨立地選自由Cm烷基、鹵基、_Ch2F、 •CHF2、-味、>0H、_〇c ό 烷基、_C| 4 烷基 〇H 及_NReRf 組成之群；其中Re& Rf係獨立地為-Η或-Cu烷基； 該方法包括

10 1377201

H〇/、S03Na (XXVII)

式（XXIII)化合物與亞硫酸氫鹽來源在一極性有機溶劑 中反應以產生對應亞硫酸氫鹽，式（XXVII)化合物；

且該式(XXVII)化合物與式（XXIV)化合物在一還原劑及 一有機或無機鹼的存在下一有機溶劑中反應以產生式（II) 之對應化合物。 本發明另外關於一種製備式（II)化合物 1377201

及其對映異構物、非對映異構物、 醫藥上可接受之鹽、酯或醯胺之替代σ物、溶劑合物和 其中 法； Ρ係一選自1或2之整數； R14係選自由-Η及-Cw烷基組成之群； q係一選自〇、1或2之整數； R 係各獨立地選自由A p | ^ 成之群； 由基及南基組

R11係-H或獨立地選自由·C|_6絲、^敎基及4_ 至8_貝雜環炫基環組成之群；其中各絲、環烧基及雜環 炫基係視情況經-個、兩個或三個取絲Ra取代；

Ra取代基係各獨立地選自由·Q 6絲、氟、项、_〇Q 6 烧基及〜^^組成之群； R及R各獨立地為-Η或-(：1 6烷基，或Rb& RC與其所 連接之氮一起形成5-至7-員雜環烷基環，該環視情況經鹵 基、-Cm烷基、-OH或-〇C| 6烷基取代；

Rl2係獨立地選自由-CU6烷基、<3-8環烷基及4-至8-員雜環烷基環組成之群；其中各烷基、環烷基及雜環烷基 12 1377201 係視情況經一個、兩個或三個取代基Ra取代； 或者，R11及R12與其所連接之氮一起形成5-至7-員雜環 烷基環，其中該雜環烷基環視情況經一個、兩個或三個取 代基Rd取代； Rd取代基係各獨立地選自由-Cm烷基、鹵基、-CH2F、 -CHF2、-CF3、-OH、-OCN6 烷基、-Cm 烷基 OH 及-NReRf

組成之群；其中116及Rf係獨立地為-H或-Cu烷基； 該方法包括

R

NT △

CxiRi3)n

HO^ ^SO：iNa (XXVII) 式（XXIII)化合物與亞硫酸氫鹽來源在一極性有機溶劑 中反應以產生對應亞硫酸氫鹽，式（XXVII)化合物；

R1

CHO 13 (XXIII) 1377201

該式（XX VII)化合物與一有機或無機驗在一有機溶劑中 反應以產生式（XXIII)之對應化合物；

XX

2 NI1R R,

\/· /IV 二具譚夫(χχιιι)化费物式(xxiy彿合物在一還原劑 的..存在下一有娘溶劑中反應以產生式（II)之對應化合物。. '·.·. .··.··· . , _ · * 1 -· I · · - » 在一具體實施例中，本發.明關於製備式(II?)化合物.

,Ν. w η

(Ms) (亦為所知的（4_異丙基-六氮σ比σ井-1 -基）-(4-嗎福σ林-4-基 甲基-笨表.)-栗调.:)或其醫藥上可接受之鹽，較佳係二氫氯酸

S Λ；.；- 1377201 鹽之方法。 本發明另外關於根據本文所述任何方法所製得之產物。 本發明之說明例係一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接 受之載劑及根據本文所述任何方法所製得之產物。本發明 之說明例係一種藉由根據本文所述任何方法所製得之產物 與醫藥上可接受之載劑混合所製成之醫藥組成物。本發明 之說明例係一種製造醫藥組成物之方法，其包括根據本文 所述任何方法所製得之產物與醫藥上可接受之載劑混合。 本發明實例係治療組織胺，較佳係h3組織胺受體所介 導之疾病(選自由神經性疾病，包括睡眠/清醒及覺醒/警覺 障礙（如失眠症及時差）、注意力不足過動障礙症（ADHD)、 學習及記憶障礙症、認知功能障礙症、偏頭痛、神經性炎 症、痴呆、輕度知能(障魔症（前失_智.症）、阿兹-海默症 (Alzheimer)、癲癇症、嗜睡症、飲食異常、肥胖症、動暈 症、眩暈、精神分裂症、藥物蕙爾、躁鬱症、螓症和抑鬱 . ..，.r . 症以及其他組織胺Ή3受體介導..走.疾病如上啤咴道過敏反: 應'、‘氡喘病、癢、鼻塞及過敏性'鼻炎組成之群）的方法，其 包括投予需其受檢者一治療上有效量之根據本文所述任一 V* ·» 方法所製得之產物或上述醫藥組成物。 二本發明之另一實例係根據本文所述任一方法所製得之 產]物在製造藥物方面的用途，其中該藥物係用於治療需其 #檢者之下列疾病：（a)睡眠/清醒障礙，（b)覺醒/警覺障礙， 失眠症，（d)時差，（e)注意力不足過動障礙症（ADHD)， (f)學習障礙症，（g)記憶障礙症：（h)認知功能障礙症，（i) 1377201 偏頭痛，（f)神經性炎症，⑻痴呆，⑴輕度知能障礙症（前失 智症）’（m)阿茲海默症（Alzheimer) ’（η)癲癇症，（〇)嗜睡症， (Ρ)飲食異常’（q)肥胖症，（r)動暈症，（s)眩暈，⑴精神分裂 症，（u)藥物丨監用，（v)躁鬱症，（w)躁症，（X)抑鬱症，（y)上 呼吸道過敏反應，（z)氣喘病，（aa)癯·，（bb)鼻塞或（cc)過敏 性鼻炎。 本發明係關於製備適用於治療組織胺受體所介導之疾

病及病況之式（II)化合物的方法

(H)

Ο

其中P、R14、q、R13、R11及Ri2係如本文所定義。 如本文所用般，術語”包括”、”包含”及”含有”在本文中 係使用其開放、非限定意義。 術語”烷基”係指鏈中具有1至12個碳原子之直鏈及支 鏈烷基。烷基之實例包括曱基(Me，結構上亦可以”/”描述）、 乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及 類似基團。 術語”伸烷基’’係指鏈中具有1至12個碳原子之二價直 16 1377201 鏈或支鏈烧基。伸烷基之實例包 基及類似基團。 實^括亞T基、伸乙基、伸丙 鏈具有2至12個碳原子之直鍵或支 榼土以'土之雙鍵係由兩個SP2混成碳原子所形成）。 包括丙_2·烯基、丁_2稀基、丁·3_稀基、2_ 甲基丙-2-輝基、己上稀基及類似基團。 術5吾炔基”係指鏈中具有2至丨2個碳原子之 Ζ基。（該块基之三鍵係由兩個sp混成碳原子所形』卜 明例包括丙领基、丁领基、丁韻基、I 土丁-2-炔基、己炔基及類似基團。 術語”芳基”係指各環具有3至12個環 = 具有皆為碳之環原子)。= 贫其 '苴 成。方基之說明性實例包括苯基、萘基、 心基、非基及類似基團。 合仙各環射3至12個縣子之單環或稠 及^^ 雜環(環結構具有選自碳原子以及氮、氧 2雜原子之環原子）。雜芳基之說明性 ,Ν ' // —·· sx

N η Η. Ν-〇Ν ίίΝ> i{S)? . ί -Ν . IL_n ••S. >

S ,.ν // r〆、:、，-

S Ν ί Ύ 及類似基團 八術》口環。，基’係指各環具有3 S 12個環原子之餘和或部 =飽和、單^或稠合或螺多環碳環。環烧基之說明性實 包括下列部分：

術浯雜環烷基”係指飽和或部分飽和且各環具有3至 個，原子之單環或稠合或螺多環環結構，其中該等環原 子係遙自C原子及Ν、0及s雜原子。雜環烷基之說明性 實例包括：

Η 0 II 、J NH . U ΝΗ _ .A Q, ,〇 广、) Η 0 ^-0 ' NH ' y / ·>’ ，

及類似基團。 产術。。齒素’’代表氯、氟' 溴或碘。術語，，#基，，代表氣、 氟、溴或碘基。 、 術語”經取代，，係指特定基團或部分帶有一或多個取代基。 1377201 術語”未經取代”係指特定基團不帶任何取代基。術語”視情況 經取代”係指特定基團係未經取代或經一或多個取代基取 代。當術語”經取代”係用於描述一結構系統時，該取代係指發 生在該系統t任何價數容許之位置上。 在本專利說明書中，特別係在流程圖及實例中所用之縮寫 如下： CDI = N,N’-羰基二咪唑 DCM = 二氣曱烷 DIPEA = 二異丙基乙基胺 DMF = 二曱基甲醯胺 DSC = 示差掃描熱量法 DVS = 動態水蒸氣吸附 EDCI = 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺 氫氯酸鹽 Et20 = 二乙_ EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 HOBt = 1-羥基苯并三唑 HPLC = 高效液相色層分析法 MeOH 二 甲醇 MTBE = 曱基第三丁基醚 NaBH(OAc)3 = 三乙醯氧基硼氫化鈉 NMR = 核磁共振 OBt = -0-(1-苯并三唑基） (S ) 19 1377201 RH = 相對溼度 TEA或Et3N = 三乙基胺 THF = 四氫11 夫喃 TLC = 薄層色層分析法 XRD = X-射線繞射 關於取代基，術語”獨立地”係指當此類取代基可能超過 一個時，此類取代基可彼此相同或不同。

本文所用之術語”受檢者”係指已成為治療、觀察或實驗 目標之動物，較佳係哺乳動物，最佳係人類。 本文所用之術語”治療上有效量”係指研究者、獸醫、醫 生或其他臨床醫生欲尋求可在組織系統、動物或人類中引 起生物或藥效反應之活性化合物或藥劑的用量，其包括減 缓欲治療疾病或病況之徵狀。

本文所用之術語”組成物”意欲涵蓋包含特定量之特定 成分之產物以及任何由特定量之特定成分組合直接或間接 產生之產物。 為提供更簡要的描述，本文所提供之某些定量表達語係未 經術語”約”修飾。應了解不論是否明確使用術語”約”，本文所 提供之每一量係意指實際所列值，且其亦意指熟諳此技者將 可合理推論得到之該所列值的近似值，包括因該所列值之實 驗及/或測量條件所產生之近似值。 除非另外指示，本文所用之術語”離去基’’應指在取代或 置換反應期間離開之帶電或未帶電原子或基團。適合實例 包括（但不限於)Br、CM、咪唑基及類似基團。 20 根據本發明化合物具有至m :映 異構物及其混合物皆涵篕在本發明範二所:該等 丄、 過里值’較佳係大於鱗於约Qno/ 、過里值’更佳係大於或等於約95%之對映過量值。之對 大於或等㈣·之對映過量值，最佳 於=係 存在。同樣地，其中該化合物係 物形式存在時，該麵映異構物係以大於或等於約:異構 對映過i值，較佳係大於或等於約9G%之非對映過量°之非 佳係大於或等於約95%之雜映過量值 等更 約之非對映過量值，最佳係大於或等於約99^=於 過量值存在。 非對峽 此外，本發明化合物之部分結晶形式可以多晶型存 將其本身包含在本發_，且，部分本發明化合物可盘:欠 水合物)或-般錢溶細彡成溶·物並雜將料溶劑: 涵蓋在本發明範疇内。 °物 一熟諳此技者將承認其中本發明反應步驟可在多種溶劑 洛劑系統中進行時，該反應步驟亦可在適合溶劑或溶劑系二 之混合物令進行。 、< 製備根據本發明化合物之方法產生立體異構物混合物 ，，這些異構物可藉慣用技術如製備型色層分析法分離。讀 等化合物可以消旋物形式製得，或各個對映異構物可藉對怏 1377201 特異性合成或藉由解析而製得。該 技術，如藉與光學活性酸，如(·)；對°甲苯° (=_)藉由標準 及/或（+)-二-對曱笨甲醯基丄_酒石酸/土 -D-酒石酸 ::物接著藉由分級結晶及游離驗再上 異構物。該等化合物亦可藉由 …且成對映 =藉由色層分離並除去該掌性辅 罐任備本發贱合物之枝=°，可“要或希望伴 基=上年 錢蜮缝雜a;及_年' 所著之 Γ 年 John Wiley&Sons 出版 丁 w ===所述者達到。. 2 ίί_技藝巾已知方法在慣用後續階段中除去。 護取代iri技者Γ承認在本發明方法中可能需要或希望保 蔓取代基如(Cw烷基羰基)Ci8烷基。 兮將本發明化合物之前藥包含在其範嘴内。一般而 ;二二二：：為該等化合物之功能性衍生物’其在活體内 蚀-:，…，成：需化合物。因此，在本發明治療方法中， 广又乂應/函蓋以特別揭示之化合物或以可能未經特別揭 ^&技^患者後可在活體内轉化成該特定化合物之化合 ^療所述各種疾病。選擇及製備適合的前祕生物之慣用 :財田述於(例如）携5年Elsevier出版HBu 之前藥之設計’’中。 對於藥物方面之用途，本發明化合物之鹽係指無毒的，，醫 22 1377201 藥上可接受之鹽”。但是，其他鹽可能適用於根據本發明化合 物或其醫藥上可接受之鹽之製備中。該等化合物之適合的醫 藥上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可(例如）藉由該化合物溶液 與醫藥上可接受之酸溶液如氫氯酸、硫酸、延胡索酸、馬來 酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸 混合所形成。此外，本發明化合物攜帶酸性部分時，其適合 的醫藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉或鉀鹽；鹼土金 屬鹽如鈣或鎂鹽；及與適合有機配位體所形成之鹽，如四級 銨鹽。因此，代表性醫藥上可接受之鹽包括下列各者： 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺 酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽（clavulanate)、檸檬酸 鹽、二氫氯酸、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托鹽 (estolate)、乙績酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖 酸鹽、麩胺酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、 海巴明（hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘曱酸 鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、 蘋果酸鹽、馬來酸鹽、笨乙醇酸鹽、曱磺酸鹽、溴曱烷、 曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、 N-曱基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽（恩波酸鹽）、棕 櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛鹽、水楊 酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、 酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。 可用於製備醫藥上可接受之鹽之代表性酸及鹼係包括 23 1377201 下列各者： 酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、 海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙 醯胺苯曱酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、（+)-(1 S)-樟腦-10-磺 酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基氨基磺 酸、十二基疏酸、乙烧-1,2-二續酸、乙烧續酸、2-經基乙 烷磺酸、甲酸、延胡索酸、黏液酸、2,5-二羥苯曱酸、葡萄 庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基-戊二酸、甘醇酸、馬尿酸(hipuric acid)、氫溴酸、氫氯酸、 (+)-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、（-)-L-蘋果酸、 丙二酸、（±)-DL-苯乙醇酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二續酸、1-經基-2-萘曱酸、於驗酸、墙酸、油酸、乳清酸、 草酸、棕櫊酸、撲酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺 基水揚酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-曱苯磺酸及十一烯酸；及 驗，包括氨、L-精胺酸、苯明（benethamine)、苄星 (benzathine)、灸氧化約、膽驗、二甲氣基乙醇、二乙醇胺、 二乙基胺、2-(二乙基胺基）-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱 基-還原葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、 4-(2-經乙基)-嗎福°林、六鼠0比0井、氮乳化钟、1 -(2-經乙基）_ 吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨基丁三醇及氫 氧化鋅。 在一具體實施例中，本發明係關於製備式（Π)化合物或 其對映異構物、非對映異構物、水合物、溶劑合物或醫藥上 24 1377201 R] 可接党之鹽、醯胺或酯之方法，其中Rn、 I2、、 p及q具有上文所定義之任 =' 定意義及其對等意義中至少―* ^對“義或下列指 所定羞… 亥等指定意義可以本文 斤疋義之任何定義、申料職㈣具 Ρ為1之式(II) 在一具體實施例中，本發明係關於製備 化合物之方法。

在一具體實施例中，本發明係關於製備Rn及r12各獨 立地為選自下列各者組成之群之式（11)化合物之方法：甲 基、乙基、两基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環 丙e、％丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯啶基、 六氫吡啶基、嗎福啡基及硫代嗎福咁基，各係如上述般視情 況經取代。

在一具體實施例中，本發明係關於製備Rn及R!2與其 所連接之氮一起形成下列各者之式（π)化合物之方法：2甲 基吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、3_二^基胺基吡咯啶基、2,5_ 二甲基吡咯啶基、2-三氟甲基吡咯啶基、2·羥基甲基吡咯啶 基、六氫吼啶基、4-氟六氫吡啶基、3,3_二氟六氫吡啶基、 4,4-二氟六氫啦啶基、3-三氟甲基六氫吡啶基、4-三氟甲基 六氫吡11定基、嗎福11 林基、3-羥基六氫吡啶基、4-羥基六氫吡 啶基、2-羥基曱基六氫吡啶基、3-羥基甲基六氫吡啶基、4-羥基甲基六氩吡啶基、4-羥基乙基六氫吡啶基、3-甲基嗎福 啩-4-基、3-羥基曱基嗎福啩-4-基、2-羥基甲基嗎福啩-4-基、 2,6-二甲基嗎福咁-4-基、硫代嗎福啉基、;[，1-二側氧基-硫代 (S > 25 1377201 嗎福°林-4-基或2-甲基嗎福咐-4-基。 在另一具體實施例中，本發明係關於製備Rn及Rlz與 其所連接之氮一起形成下列各者之式（„)化合物之方法：^ 氯吼咬基、4-說六氫吼咬基、4,4-二氟六氫吡啶基、嗎福啉基 或弘曱基嗎福咁_4-基。在另一具體實施例中，本發明係關 於製備R11及R12與其所連接之氮—起形成嗎福縣之式(π) 化合物之方法。

在一具體實施例中，本發明係關於製備Rn各獨立地選 自由甲基、甲氧基及氟組成之群之式（π)化合物之方法。 在一具體實施例中，本發明係關於製備q為〇之式 化合物之方法。 具體實施例中，本發明係關於製備 之式（II)化合物之方法„ 址在一具體實施例中，本發明係關於製備可滿足本文所提 供之任一定義組合及其對等物之式（π)化合物之方法。

、在一具體實施例中，本發明係關於製備選自下列各者組 成謂之式(11)化合物之方法：（4_環丙基-六氫吼4-1基)·(4· ^福林·4:基甲基-笨基）-曱酮及（4-環丙基-六氫吼4-1-土（4，福口林-4·基曱基.苯基）_曱酮二氫氣酸鹽。 本I明方法係組織月安％受體之調節劑且該等化合物本 糸適用於治·織胺％受體所涉及之錢狀況◊特別 θ 可用n療或預防需其受檢者下列疾病之 邀與立H性或神經精神性疾病，包括睡眠/清醒及覺醒/ 3見_如失眠症及時差）”主意力不足過動障礙症

26 1377201 (ADHD)、學習及記憶障礙症、認知功能障礙症、偏頭痛、 神經性炎症、痴呆、輕度知能障礙症（前失智症）、阿茲海默 症（Alzheimer)、癲癇症、有或無伴隨猝倒之嗜睡症、猝倒、 睡眠/清醒自身調節障礙、自發性嗜睡、日間過度嗜睡 (EDS)、睡眠節率障礙、睡眠/疲勞症、疲勞、伴隨睡眠呼 吸暫停之嗜睡症、因更年期荷爾蒙變化引起之睡眠障礙、 巴金森氏症相關之疲勞、MS相關之疲勞、抑鬱相關之疲勞、 化學療法所引起之疲勞、飲食異常、肥胖症、動暈症、眩 暈、精神分裂症、藥物濫用、躁鬱症、躁症和抑營症以及 其他組織胺H3受體所涉及之疾病如上呼吸道過敏反應、氣 喘病、癢、鼻塞及過敏性鼻炎。例如，用於預防、抑制上 呼吸道過敏反應、氣喘病、癢、鼻塞及過敏性鼻炎之發展 或治療該等疾病之方法。曰間過度嗜睡（EDS)可有或無伴隨 睡眠呼吸暫停、倒班、纖維肌痛、MS及類似狀況地發生。 本發明係關於一種製備式（II)化合物之方法。本發明方 法係有利於大規模及/或商業目的，因為其不需要分離及/ 或純化油狀中間物；並且不需要進行管柱色層分析，而該 管柱色層分析對大規模及/或商業規模而言係不實際且成 本過高。此外，本發明方法可在單一溶劑系統中完成，而 如2005年4月21曰所公開之美國專利申請案公開號 2004-0010746 A1(亦為2004年5月6日所公開之PCT公開 號WO 2004/037801)所揭示之類似方法若應用在式（II)化合 物，則需要多種溶劑（包括反應及萃取處理溶劑）。 本發明係關於一種如下流程圖1中所詳述般之製備式 (S ) 27 1377201

(II)化合物的方法。

CHO

(XXI) (XX)

CHO (XXIII)

流程圖1 因此，經適當取代之式（XX)化合物（一種已知化合物或 藉由已知方法所製得之化合物）係在第一有機溶劑中根據 已知方法活化以產生式（XXI)之對應化合物，其中L係適合 的離去基如氣、溴、-OCXCOO-Cm烷基、OBt(其中該活化 劑係HOBt)、-imidazolide(其中該活化劑係CDI)及類似基 團；較佳係氣。 例如，其中L係氯時，式（XX)化合物係與適合的氯化劑 如草醯氯、亞硫酿氯、氧氯化填及類似物，較佳係與約1.05 28 1377201 當量之草醯氣在催化量之DMF的存在下一有機溶劑如 THF、曱苯、二氣曱烷、二氯乙烷、乙腈及類似物中，較佳 係在THF中反應。或者，式(XX)化合物係與Vilsmeier試劑 (氣亞曱基-二曱基氣化銨)在一有機溶劑如DCM中一範圍 從約0°C至約室溫之溫度下反應。 式（XXI)化合物係未經分離。 式（XXI)化合物係與經適當取代之式（XXII)化合物（一種 已知化合物或藉由已知方法所製得之化合物）在一有機或 無機鹼（固體或水溶液）如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH'KOH、 碳酸鈉、碳酸釺及類似物的存在下，較佳係在50%NaOH 水溶液的存在下（其中該鹼係有機鹼，較佳係無水存在）第二 有機溶劑如THF、曱苯、乙腈及類似物中，較佳係在THF 中反應以產生式（XXIII)之對應化合物，其中該式（XXII)化 合物較佳係以等於約一當量之量，較佳係以約0.95當量之 量存在。 式（XXIII)化合物係未經分離的。 式(XXIII)化合物係與經適當取代之式（XXIV)化合物（一 種已知化合物或藉由已知方法所製得之化合物）在一還原 劑如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉及類似物的存在 下，較佳係在NaBH(OAc)3的存在下第三有機溶劑如THF、 曱苯、乙腈及類似物中，較佳係在THF中反應以產生式（II) 之對應化合物，其中該式（XXIV)化合物較佳係以大於約一 當量之量，更佳係以一範圍從約1至約5當量之量’極佳 係以一範圍從約1.5至約2.5當量之量，最佳係以一範圍從

29 1377201 約1.5至約2當量之量存在，而且該還原劑較佳係以一範 圍從約1至約2當量之量，更佳係以一範圍從約1.25至約 1.5當量之量存在。 該式（II)化合物係視情況根據已知方法進一步分離及/或 純化。或者，該式（II)化合物係未經分離及/或純化，而是該 式（II)化合物根據已知方法反應產生式（II)化合物之對應醫 藥上可接受之鹽。 第一有機溶劑、第二有機溶劑及第三有機溶劑較佳係相 同的。該式(XX)化合物轉化成式（II)之對應化合物較佳係在 單一溶劑系統中完成。 在一本發明具體實施例中，式（II)化合物進一步與經適 當選擇之醫學上可接受之酸反應以產生式（II)化合物之對 應醫學上可接受之鹽。在一本發明具體實施例中，式（II)化 合物係未經分離並與經適當選擇之醫學上可接受之酸反應 而產生式（II)化合物之對應醫學上可接受之鹽。 在一具體實施例中，本發明係關於一種如下流程圖2所 詳述般之製備式（IIS)化合物（亦為所知的（4-異丙基-六氫吡 0井-1 -基)-(4-嗎福σ林-4-基甲基_本基)-曱S同）的方法。 c〇7h

CHO (XXs)

CHO (XXIs)

(XXlls) 30 1377201

流程圖2 因此，經適當取代之式(xxs)化合物（亦為所知的 基-苯甲醛，一種已知化合物）係在第一溶劑中根據已^甲驢 活化以產生式（XXIS)之對應化合物，其中L係適& 〇方法 基如氣、溴、-〇C(0)0-C 1-4 烧基、0叫其中的離去 HOBt)、-imidazolide(其中該活化劑係CDI)及类貝二'化劑係 佳係氯。 &基團；較

例如，其中L係氣時，式(XXS)化合物係與適人 劑如草醯氯、亞硫醯氣、氧氣化磷及類似物，較二=二 1.05當量之草醯氯在催化量之DMF的存在下一有機 THF、曱苯、二氣曱烷、二氣乙烷、乙腈及類似物中，較 係在THF中反應。或者，式(XXs)化合物係與 劑（氣亞曱基-二曱基氣化銨)在一有機溶劑如Dc 圍從約(rc至約室溫之溫度下反應。 CM中一 式（XXIs)化合物係未經分離的。 31 1377201 式（xxis)化合物係與經適當取代之式（XXIIs)化合物（亦 為所知的N-異丙基六氫吡畊，一種已知化合物）在一有機或 無機鹼（固體或水溶液）如TEA、DIPEA、吡啶、Na0H、K0H、 碳酸鈉、碳酸鉀及類似物的存在下’較佳係在50%NaOH 水溶液的存在下（其中該鹼係有機鹼，較佳係無水存在）第二 有機溶劑如THF、甲苯、乙腈及類似物中，較佳係在THF 中反應以產生式（XXIIIs)之對應化合物（亦為所知的4-(4-異 丙基-六氫吡畊-1-羰基)-苯甲醛，其中該式（XXIIs)化合物較 佳係以等於約一當量之量，更佳係以約0.95當量之量存在。 式（XXIIIs)化合物係未經分離的。 式（XXIIIs)化合物係與經適當取代之式（XXI Vs)化合物 (亦為所知的嗎福啉，一種已知化合物）在一還原劑如 NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉及類似物的存在下， 較佳係在NaBH(OAc)3的存在下第三有機溶劑如THF、甲 苯、乙腈及類似物中’較佳係在THF中反應以產生式（iIs) 之對應化合物（亦為所知的（4-環丙基-六氫吡畊-1 -基)_(4-嗎 福咁-4-基曱基-苯基)-甲酮），其中該式pqqvs)化合物較佳 係以大於約一當量之量，更佳係以一範圍從約1至約5卷 田 量之量，極佳係以一範圍從約1.5至約2.5當量之量，最佳 係以一範圍從約1.5至約2當量之量存在，而且該還原劑 較佳係以一範圍從約1至約2當量之量，更佳係以一範圍 從約1.25至約1.5當量之量存在。 該式（IIs)化合物係視情況根據已知方法進一步分離及/ 或純化。或者，該式（IIs)化合物係未經分離及/或純化，而 32 1377201 是該式（IIs)化合物根據已知方法反應產生式（IIs)化合物之 對應醫藥上可接受之鹽。 在一本發明具體實施例中，式（IIs)化合物進一步與經適 當選擇之醫學上可接受之酸反應以產生式（IIs)化合物之對 應醫學上可接受之鹽。在一本發明具體實施例中，式（IIs) 化合物係未經分離並與經適當選擇之醫學上可接受之酸反 應而產生式(IIs)化合物之對應醫學上可接受之鹽。 本發明係另外關於一種製備式（II)化合物之方法，其包 括製備可以固體形式分離之亞硫酸氫鹽中間物（下文流程 圖中之式（XXVII)化合物），藉此提供一項較佳純化方法及/ 或相對於該醛中間物（下文流程圖中之式（XXIII)化合物） 獲改善之安定性及儲存壽命。 在一具體實施例中，本發明係關於一種純化醛中間物 (式（XXIII)化合物）之方法，其包括製備其對應亞硫酸氫鹽 衍生物，分離該亞硫酸氫鹽衍生物之固體並視情況根據已 知方法，（例如）由適合溶劑如曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈及 類似物中，較佳係由乙醇中再結晶的方式純化。然後，該 亞硫酸氫鹽衍生物可如本文所述般進一步反應以產生式（II) 之所需化合物，或者可反應再形成式（XXIII)化合物，其然 後根據本文所述方法反應而產生式（11)之所需化合物。 式（II)化合物或者可根據如下流程圖3所詳述之方法製 得。 33 1377201

流程圖3 因此，經適當取代之式（XX)化合物（一種已知化合物或 藉由已知方法所製得之化合物）係根據已知方法活化而產 生式(XXI)之對應化合物，其中L係適合的離去基如氯、 溴、-〇<：(0)〇-(：,_4烷基、OBt(其中該活化劑係HOBt)、 -imidazolide(其中該活化劑係CDI)及類似基團，較佳係氯。 例如，其中L係氣時，式(XX)化合物係與適合的氯化劑 如草醯氣、亞硫醯氯、氧氣化磷及類似物，較佳係與約1.05 當量之草醯氯在催化量之DMF的存在下一有機溶劑如 THF、曱苯、二氣曱烷、二氣乙烷、乙腈及類似物中，較佳 1377201 係在THF中反應。或者，式（XX)化合物係與Vilsmeier試劑 (氯亞甲基·二甲基-氯化銨)在一有機溶劑如DCM中一範圍 從約0°C至約室溫之溫度下反應。 式（XXI)化合物較佳係未經分離的。 式（XXI)化合物係與經適當取代之式（XXII)化合物（一種 已知化合物或藉由已知方法所製得之化合物）在一有機或 無機鹼（固體或水溶液）如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH、 碳酸鈉、碳酸鉀及類似物的存在下，較佳係在TEA的存在 下（其中該鹼係有機鹼，較佳係無水存在）一有機溶劑如 THF、曱苯、乙腈及類似物中，較佳係在THF中反應以產 生式（XXIII)之對應化合物，其中該式（XXII)化合物較佳係 以一等於約一當量之量，更佳係以約0.95當量之量存在。 式(XXIII)化合物較佳係未經分離的。 式（XXIII)化合物係與適合的亞硫酸氫鹽來源如 NaHS〇3、KHSCb及類似物，較佳係與NaHs〇3水溶液在一 極性有機溶劑如曱醇、乙醇、THF、DMF、乙腈及類似物中， 較佳係在乙醇中反應以產生對應亞硫酸氫鹽，即式(χχνιι) 化合物，其中該亞硫酸氫鹽來源較隹係以大於或等於約一 當量之量’更佳係以一範圍從約1至約2當量之量，極佳 係以一等於約1.2當量之量存在。 該式（XXVII)化合物較佳係藉由已知方法分離，例如藉 由過遽並經適合的有機溶劑如乙醇、己烷及類似物清洗而 分離；然後另外視情況可藉由已知方法純化，例如藉由適 合溶劑如曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈及類似物中，較佳係由 35 1377201 乙醇中再結晶而獲得純化。 遠式（XXVII)化合物係以一 2-步驟或丨_步驟方法進行反 應’其中該亞硫酸氫鹽反應而釋放出對應醛，該式（χχιιι) 化合物及式（XXIII)之醛化合物係與式（XXIV)化合物反應 而產生式（II)之對應化合物。 更具體言之，式（XXVII)化合物係與經適當取代之式 (XXIV)化合物（一種已知化合物或藉由已知方法所製得之 φ 化合物）在一還原劑如NaBH(OAc)3、NaBHU、氰基硼氫化 鈉及類似物的存在下，較佳係在NaBH(〇Ac)3的存在下及 一有機或無機驗如TEA、DIPEA、吡咬、NaOH、KOH及 類似物的存在下’較佳係在10%NaOH水溶液的存在下一 有機溶劑如二氣乙烷、THF、甲苯、乙腈及類似物甲，較佳 係在二氣乙烷中並視情況在一酸來源如酸黏土蒙脫土 (Montmorillonite)K-lO(可由 Aldrich 獲得）、Nafion-H(CA 註 冊號碼63937-00-8)及類似物的存在下反應以產生式（h)之 I 對應化合物，其中該式（XXIV)化合物較佳係以大於約一當 量之量，更佳係以一範圍從約1至約2當量之量，極佳係 以約2當篁之量存在，而且該還原劑較佳係以一範圍從約1 至約2當量之量，更佳係以一範圍從約1.25至約1.5當量 之量存在。 熟諳此技者將承認其中該式（XXIV)化合物之量大於或 等於約2當量時，則一當量之式(χχιν)化合物係用作為有 機或無機鹼以釋放出該醛（式(XXIII)化合物），因此不需要 額外有機或無機鹼。 36 1377201 或者，該式（XXVII)化合物與一有機或無機鹼如TEA、 DIPEA、吡啶、NaOH、KOH及類似物，較佳係與10%NaOH 水溶液反應並根據已知方法除去該亞硫酸氫鹽並釋放出式 (XXIII)之對應化合物，其中該驗較佳係以一大於或等於約 1當量之量，更佳係以一範圍從約1至約2當量之量存在。 然後式(XXIII)化合物係與經適當取代之式（XXIV)化合 物在一還原劑如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉及類 似物的存在下，較佳係在NaBH(OAc)3的存在下並視情況 在一酸來源如酸黏土蒙脫土 K-10(可由Aldrich獲得）、

Nafion-H(CA註冊號碼63937-00-8)及類似物的存在下一有 機溶劑如THF、曱苯、乙腈及類似物中，較佳係在THF中 反應以產生式（II)之對應化合物，其中該式（XXIV)化合物較 佳係以大於或等於約1當量之量，更佳係以一範圍從約1 至約2當量之量存在，而且該還原劑較佳係以一範圍從約i 至約2當量之量，更佳係以一範圍從約125至約15當量 之量存在。 式（Π)化合物較佳係根據已知方法，例如藉由溶劑蒸發 進打分離。該式(II)化合物可另外視情況根據已知方法反應 而產生其對應醫藥上可接受之鹽。 在一具體實施例中’本發明係關於如下流程圖 4所詳述 般之製備式(IIs)化合物（亦為所知的(4·異丙基_ 六氫吼σ井-1· 基Μ4-嗎福琳斗基曱基_笨基)_甲酮)之方法。 37 1377201

(XXs) (XX)s)

L

A n

A {XXIVs)

流程圖4

因此，經適當取代之式（XXs)化合物（亦為所知的4_曱醯 基-苯甲醛，一種已知化合物）係根據已知方法活化而產生式 (XXIs)之對應化合物，其中L係適合的離去基如氣、漠、 -〇C(0)0-C|-4烧基、〇Bt(其中§亥活化劑係η〇β〇、 -imidazolide(其中該活化劑係CDI)及類似基團，較佳係氣。 例如’其中L係氣時’式(XXs)化合物係與適合的氣化 劑如草醯氣、亞硫醯氣、氧氯化磷及類似物，'較:係與約 1.05當量之草醯氣在催化量之DMF的存在下一有機溶劑如 ，、甲苯、二氯甲烷、二氣乙烷、乙腈及類似物中，較佳 係在THF中反應。或者，式(XXs)化合物係與試 38 1377201 劑（氣亞曱基-二曱基-氣化銨)在一有機溶劑如DCM中一範 圍從約〇°C至約室溫之溫度下反應。 式（XXIs)化合物較佳係未經分離的。 式（XXIs)化合物係與經適當取代之式（xxiis)化合物（亦 為所知的N-環丙基-六氫吡畊，一種已知化合物）在一有機 或無機驗（固體或水溶液）如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、 KOH、碳酸鈉、碳酸鉀及類似物的存在下，較佳係在TEA 的存在下（其中該鹼係有機鹼，較佳係無水存在）一有機溶劑 如THF、曱苯、乙腈及類似物中，較佳係在THF中反應以 產生式(XXIIIs)之對應化合物，其中該式（XXIIs)化合物較佳 係以一等於約一當量之量，更佳係以約0.95當量之量存在。 式(XXIIIs)化合物較佳係未經分離的。 式（XXIIIs)化合物係與適合的亞硫酸氫鹽來源如 NaHS〇3、KHSO3及類似物’較佳係與NaHS〇3水溶液在一 極性有機溶劑如曱醇、.乙醇、THF、DMF、乙腈及類似物中， 較佳係在乙醇中反應以產生對應亞硫酸氫鹽，即式(XXVIIs) 化合物，其中該亞硫酸氫鹽來源較佳係以一大於或等於約 一當量之量，更佳係以一範圍從約丨至約2當量之量，極 佳係以一等於約1.2當量之量存在。 該式（XXVIIs)化合物較佳係藉由已知方法分離，例如藉 由過濾並經適合的有機溶劑如乙醇、己烷及類似物清洗而 分離，然後另外視情況藉由已知方法純化，例如藉由適合 溶劑如曱醇、乙醇、異丙醇、乙腈及類似物中，較佳係由乙 醇中再結晶而獲得純化。

39 該式（XXVIIs)化合物係以一 2-步驟或1-步驟方法進行 反應，其中該亞硫酸氫鹽反應而釋放出對應醛，該式(XXIHs) 化合物及式（XXIIIs)之醛化合物係與式（XXIVs)化合物反應 而產生式（IIs)之對應化合物。 更具體言之，式（xxviis)化合物係與經適當取代之式 (XXIVs)化合物（亦為所知的嗎福唯，一種已知化合物）在一 還原劑如NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉及類似物的 存在下，較佳係在NaBH(OAc)3的存在下及一有機或無機 鹼如TEA、DIPEA、吡啶、NaOH、KOH及類似物的存在 下，較佳係在10%NaOH水溶液的存在下一有機溶劑如二 氣乙烷、THF、曱苯、乙腈及類似物中，較佳係在二氣乙烷 中並視情況在一酸來源如酸黏土蒙脫土 K-10(可由Aldrich 獲得）、Nafion-H(CA註冊號碼63937-00-8)及類似物的存在 下反應以產生式（IIs)之對應化合物，其中該式(XXIVs)化合 物較佳係以一大於約一當量之量，更佳係以一範圍從約1 至約2當量之量，極佳係以約2當量之量存在，而且該還 原劑較佳係以一範圍從約1至約2當量之量，更佳係以一 範圍從約1.25至約1.5當量之量存在。 熟諳此技者將承認其中該式（XXI Vs)化合物之量大於或 等於約2當量時，則一當量之式(XXIVs)化合物係用作為有 機或無機鹼以釋放出該醛(該式(XXIIIs)化合物），因此不需 要額外有機或無機鹼。 或者，該式（XXVIIs)化合物係與一有機或無機鹼如 TEA、DIPEA、吼咬、NaOH、KOH及類似物，較佳係與 1377201 10%NaOH水溶液反應並根據已知方法除去5亥亞硫酸鼠鹽 及釋放出式(XXIIIs)之對應化合物，其中該鹼較佳係以一大 於或等於約1當量之量，更佳係以一範圍從約1至約2當 量之量存在。 然後式（XXIIIs)化合物係與經適當取代之式（XXI Vs)化 合物（亦為所知的嗎福σ林，一種已知化合物）在一還原劑如

NaBH(OAc)3、NaBH4、氰基硼氫化鈉及類似物的存在下，

較佳係在NaBH(〇Ac)3的存在下並視情況在一酸來源如酸 黏土蒙脫土 K-10(可由Aldrich獲得）、Nafion-H(CA註冊號 碼63937-00-8)及類似物的存在下一有機溶劑如tHF、甲 苯、乙腈及類似物中，較佳係在THF中反應以產生式（IIs) 之對應化合物’其中該式(XXIVs)化合物較佳係以-大於或 :於：1當量之量’更佳係以-範圍從約1當量至約2當 里t里^在’而且該還原劑較佳係以—範圍從約1至約2

當《之® ’更佳係以―範圍從約1 25至約i 5當量之量存 在0 式JIIs)化較佳係根據已知方法，例如藉由溶劑苽發 = 化合物可另外視情況根據已知方法反 ^ ^上可接受之鹽，較佳係其對應二氫氯 本發月化。物或組成物可 途徑，包括（但不限於）靜rr㈨ 稽田仕ΠΓ貝用奴樂 況 腸胃外投藥方式投予^:内、經口、皮下、肌内、皮内及 之用量可不同並可由熟請此技物可有效治療各病 1377201 本發明亦提供醫藥組成物，其包含一或多種本發明化合 物以及醫藥上可接受之載劑及視情況選用之額外藥劑如Hi 拮抗劑或SSRIs(選擇性血清素再吸收抑制劑）。這些組成物 較佳係呈單位劑型形式如丸劑、圓鍵劑、長旋劑、勝囊（各 包括立釋、長效缓釋及緩釋調配物）、粉劑、粒劑、無菌靜 脈注射液或懸浮液（包括糖漿及乳液）、定量喷霧劑或喷霧液 滴、液滴、安瓿、自動注射器或塞劑以經口、腸胃外、鼻 内、舌下或直腸方式投藥或藉由吸入或吹入方式投藥。或 者，該組成物可以適合每週投藥一次或每月投藥一次之形 式呈現；例如該活性化合物之不溶鹽，如癸酸鹽可經修改 以提供一種肌内注射用之長效（depot)製劑。為製備固態組 成物如圓錠劑，主要活性成分與醫藥載劑，例如慣用製錠 成分如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、 硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠和其他醫藥稀釋劑，例如水混 合以形成一含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之均 相混合物之固態預調配組成物。當稱這些預調配組成物為 均相組成物時，其意味該活性成分係均勻分散在整個組成 物中，因此可容易地再將該組成物細分成同樣有效之劑型 如圓錠劑、丸劑及膠囊。然後再將此固態預調配組成物細 分成上述類型含有5至約1000毫克本發明活性成分之單位 劑型。實例包括5毫克、7毫克、10毫克、15毫克、20毫 克、35毫克、50毫克、75毫克、100毫克、120毫克、150 毫克等。所揭示組成物之圓錠劑或丸劑可經包覆或者混合 以提供一種可提供長期作用優勢之劑型。例如，該圓錠劑 (S ) 42 1377201 或丸劑包含一内劑量組分及一外劑量組分，後者係以包膜 形式覆蓋於前者上。該等兩組分可以腸内層分開，其中該 腸内層係用於防止在胃内崩解並容許該内部組分完整地進 入十二指腸或延遲釋放。多種物質皆可用作此腸内層或包 覆層，此類物質包括多種含有如蟲膠、十六醇及纖維素乙 酸酉旨物質之聚合酸。 可併入本發明化合物及組成物以經口或藉由注射方式 投藥之液體形式包括水溶液，經適當調味之糖漿、水性或 油性懸浮液和含有食用油如棉花籽油、芝麻油、椰子油或 花生油之調味乳液以及酏劑和類似醫藥媒劑。適合用於水 性懸浮液之分散或懸浮劑包括合成及天然樹膠如黃蓍樹 膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鹽、聚葡糖、羧基曱基纖維素鈉、 甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或白明膠。 本發明化合物較佳可以單一每日劑量方式投藥，或總每曰 劑量可以每日兩次、三次或四次之分劑量進行投藥。此外， 本發明化合物可以鼻内形式經由局部使用適合的鼻内媒劑或 經由這些熟諸此技者熟知之經皮貼片方式投藥。以經皮投遞 系統的形式投藥，當然劑量投予在整個劑量攝取過程中將係 持續進行的而非間歇性的。 例如，對於以圓錠劑或膠囊形式經口投藥，該活性藥物組 分可與一經口無毒醫藥上可接受之惰性載劑如乙醇、甘油、 水及類似物組合。再者，希望或必要時，亦可將適合的黏合 劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑摻入該混合物中。適合的黏合 劑包括（但不限於)澱粉、白明膠、天然糖如蔗糖或β-乳糖、玉 43 1377201 米甜味劑、天然及合成樹膠‘如阿拉伯膠、 硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、笨甲酸鈉、乙酸鈉、// 物。崩解劑包括(但不限於德粉、曱基、^匕鈉及&似 三仙膠及類似物。 京瓊知、膨潤土、 本發明彳合物亦可以脂龍投遞“的 芦 脂粒、單層大微脂粒及多層形 弋早層j、微 種構脂，域_、硬㈣質體可由多 本發明化合物亦可彻單株抗體作為物a子偶人 本發明化合物亦可與:為:的藥i 二此類聚合物可包括聚乙烯*定 綱比南料物、聚㈣基甲基丙_胺盼 酿胺齡或經棕櫚酿基殘基取代之聚環氧乙此 外，本發明化合物可盥一. 聚離胺-文此 可降解聚合物偶合，例如聚；釋放之生物 =親=聚:〜聚氣丙一水凝膠之交聯 並地合峨 宽二專上，之每曰劑量可在每位成人每曰1至1，000毫克之 5 、交化。對於經口投藥，該等組成物較佳係以含有1.0、 之鬥!0 0、，15·0、25.〇、5〇.〇、100、250 及 500 毫克活性成分 藥物錠刎形式提供以對症調整給予欲治療受檢者之劑量。該 .η之=政置—般係以每日每公斤體重約0.01毫克至約2〇毫 之劑里供應。該範圍較佳係從每日每公斤體重約〇·〇2毫克 44 < S ) 1377201 至約10毫克，特別係從每日每公斤體重約〇 〇5毫克至約1〇 亳克。該料合物可啤日1至4奴攝取方式崎投藥。 欲投予之最佳劑量可容易地由熟諸此技者決定並將隨所 用特定化合物、投藥模式、製劑強度、投藥模式及疾病狀況

之演變而變化。而且，與欲治療之特定病患有_因素，包 括病患年紀、體重、飲食及投藥時間將是必 提出下列實例以幫助了解本發明，但不欲 成以任何方式_下文巾請專·s中所提之;;_解釋 在下列實例中，部分合成產物係以已分離留内^ 出。熟諳此技者將了解術語，，殘留物’，無限制 化式列 形態並可包括(例如）固體、油狀物、_^ 產物之物理 似物 發泡物、樹膠、糖 【實施方式】 4AJ. 〇

在4-羧笨甲醛(600克，3 92 ^ 36.57莫耳）之稀薄懸浮液中加入二；四氧呋喃(2664克， 莫耳）並以冰浴將反應混合物冷:二甲酸(U.48克，0.16 ⑽心然後在旳 1377201 反應混合物並緩慢加入草醯氣(608.69克，4.70莫耳）。授拌 反應混合物直到1H NMR確認反應完全而產生標題化合物。 將反應混合物用於下一步驟而不需進一步處理。 'HNMR(CDC13) ： 10.15(s, 1H), 8.35(d, 2H), 8.05(d, 2H)

O'、H 在〇°C下’將4-甲醯基·苯甲醯氣(2.8〇克，16 65莫耳X如 上實例1所製得)於f苯(43.3克，469.39 €莫耳)之溶液緩慢 地加入NaHC〇3(0.8克，9.52毫莫耳）及4-異丙基六氫 吡畊(2.50克，18.35毫莫耳)於水(5克，277毫莫耳)之溶^ 中。激烈攪拌反應混合物直到確認反應完全為止。分離各層 並濃縮甲苯相以產生標題化合物之黃色油狀物。 ，H NMR(CDC13) : 10.15(8, 1H), 7,95(d, 2H), 7.55(d, 2H) 3.75(br s, 2H), 3.40(br s, 2H), 2.75(m, 1H), 2.55(br s 2m 2.41(br s, 2H), 1.09(d, 6H) ’ 46 (· S ) 1377201 tMJ. ϋ-異丙基-六-氫°比喷-1·羝某v笔曱链

N

〇 將4·異丙基-六氫吡畊(79.53克，0.620莫耳）、THf(444 克，5.04莫耳）、水(36克，2莫耳）及5〇%氫氧化鈉溶液（13〇 6 克，1.63莫耳）裝入反應容器中並將其冷卻至〇_5。匸。將溶 於THF之4-甲醯基-苯曱醯氣（11〇.〇8克，〇63〇莫耳）加^ 4異丙基✓、虱。比σ井反應混合物中並將溫度保持在約1 以 下。在室溫下㈣所得白色懸浮液直到確認反應完全為止。 將水加入反賴射並使所得關溶祕⑽b献以除去 • ^物。使已職反應溶液沉靜麵去水層。相繼以硫酸鎮 及分子㈣燥錄娜I。將絲溶师㈣5%)儲存在5 C下以供使用而不需進—步處理。 實例4 < S ) 47 1377201

ο

>在4 (4_異丙基_六氫吡畊-1-羰基)-苯甲醛(4.0克，15.38 毫莫耳）於THF(40毫升）之溶液中加入嗎福咁(2 9克 ，33.83 毫莫耳）並在室溫下攪拌所得混合物1小時，之後以冰浴將 其冷卻至0°C。然後在is分鐘内以NaBH(OAc)3(4.56克， 21.53耄莫耳）分數次處理反應混合物。在室溫下授拌所得

懸浮液直到HPLC確認反應完全為止。反應完成後，加入 10%NaOH(25毫升)並激烈攪拌反應15分鐘。分離各相並以 THF(20分鐘）萃取水層。合併有機層，乾燥之(MgS〇4)，過遽 之並濃縮之而產生標題化合物之黃色油狀物。 'H NMR(CDC13) ： 7.36(s, 4H), 3.79(br s, 2H), 3.71(t, 4H), 3.5l(s, 2H), 3.44(br s, 2H), 2.76-2.69(m, 1H), 2.59(br s, 2H), 2.44(t, 6H)，1.05(d, 6H)。 實例5 (4-異丙基-六氪吡4·ΐ·基)-(4-嗎福咁-4-臬甲某-苯篡)-甲酮 C S ) 48

1377201 將l-(4-f醯基苯曱醯基）-4-異丙基六氫吡畊之THF溶液 (含有945克1-(4-曱醯基苯曱醯基）-4-異丙基六氫吡畊及 3879克THF)裝入反應容器中，接著加入嗎福咁(576.3克，6.55 莫耳）。20分鐘後，將反應冷卻至約0-10°C並分數次加入三 乙醯氧基硼氫化鈉（1167.3克，5.23莫耳）。反應完成後，緩 慢加入10%氫氧化鈉溶液(3623.2克，9.06莫耳）並攪拌反 應混合物20分鐘。分離各層並以THF清洗水層。以硫酸 鎂乾燥所合併之有機層。可利用（4-異丙基-六氫吡畊-1-基)-(4-嗎福咁-4-基曱基-笨基)-甲酮之乾THF溶液而不需進 一步處理。 實例6 (4-異丙基-六氮口比口井-1-基)-(4-嗎福咐-4-基甲基-苯基)_甲 酮單琥珀酸鹽 49 1377201

將粗(4-異丙基-六氫吡畊-1-基)-(4-嗎福《林-4-基甲基-苯基)-曱酮（59.4克，0.179莫耳）之THF溶液(278.0克)加熱至40 °C並加入琥珀酸(27.53克，0.233莫耳）。將反應混合物加熱 至60°C並過濾至乾淨燒瓶内。再將所得溶液加熱至60°C， 然後先緩慢冷卻至室溫，再冷卻至-7°C。將所得懸浮液保 持在-7°C下並過濾之。以THF(60毫升）清洗濾餅並在50°C 及完全真空下隔夜乾燥固體而產生粗單琥珀酸鹽之白色固 體。 將粗單琥珀酸鹽（701.3克，1.56莫耳）於乙醇(7.01公升） 之懸浮液加熱至60-65°C。過濾除去任何不溶物質。將所得 澄清溶液缓慢冷卻至-7°C。過濾槳液並以乙醇（700毫升）清 洗之。在50°C及完全真空下隔夜乾燥濾餅而產生粗單琥珀 酸鹽之白色結晶固體。

M.P. ： 154-156〇C C19H29N3O2XC4H6O2 之元素分析： 計算值：C，61.45 ; H，7.85 ; N，9.35 ; H20, <0.1% (S ) 50 1377201 實驗值：C, 61.42 ; H，7.84 ; N，9.29 ; H20, <0.1% MS : [M+H]+=332 ; [2M+H]+=685。 實例7 (4-異丙基-六乱p比吨-1-基)-(4-嗎福咐-4-基甲基-笨基)-甲 酮單延胡索酸鹽

在（4_異丙基_六鼠σ比σ井-1 -基)-(4 -嗎福ϋ林-4-基甲基-苯基)-甲 酮（3.0克，9.0毫莫耳）之THF溶液(40毫升）中加入THF(40 毫升)及延胡索酸(3.3克，28.4毫莫耳）。將所得混合物加熱 至60°C並攪拌0.5小時。將所得懸浮液冷卻至0°C並過濾 收集所得沉澱物，以THF(20毫升）清洗之並在65°C下真空 烘箱中乾燥20小時，產生粗標題化合物之白色固體。 將粗（4-異丙基-六氮吼σ井-1 -基)-(4-嗎福σ||·-4-基曱基-本 基）-曱酮單延胡索酸鹽（5.7克，12.7毫莫耳）於絕對 EtOH(110毫升）之懸浮液加熱至70°C。經由Celite墊過濾 除去任何不溶物質。再將濾液加熱至65°C，然後冷卻至〇 °C。過濾收集沉澱物並以MTBE(20毫升）清洗之。在65°C 下真空烘箱中乾燥固體20小時，產生標題化合物之白色固 1377201

M.P. : 196-198°C C19H29N3O2XC4H4O4 之元素分析： 計算值：C，61.73 ; H，7.43 ; N，9.39 實驗值：C，61.44 ; H, 7.50 ; N，9.30 實例8 (4-異丙基-六氫吡畊·1-基)-(4-嗎福咁-4-基甲基-茉基)-甲酮

二氫氣酸鹽單水合物

在室溫下以HC1⑻(0.5克，13.7毫莫耳）處理（4-異丙基-六氫吡畊-1-基)-(4-嗎福咁-4-基甲基-苯基)-甲酮（2.0克，6.0 毫莫耳）於絕對EtOH(20毫升)之溶液。攪拌所得懸浮液1小 時，然後加入MTBE(5毫升）。將懸浮液冷卻至0°C並過濾之。 以MTBE(20毫升)清洗濾餅並在60°C下真空烘箱中乾燥固體 20小時，產生粗標題化合物之白色固體。 將粗（4-異丙基-六氮啦-基)-(4-嗎福D林-4-基甲基-苯 基)-曱酮二氫氣酸鹽（2.1克，5.2毫莫耳)於絕對EtOH(30毫 升）之懸浮液加熱至78°C並加入H20(2.2毫升）。將所得溶 液冷卻至室溫並加入MTBE(5毫升）。將所得懸浮液冷卻至 〇°C並過濾之。以MeOH(15毫升）清洗濾餅。在105°C下真空 烘箱中乾燥固體20小時，產生標題化合物之白色固體。 52 1377201 M.P. : >220°C 分解 C19H29N3O2 X· 2HC1 x H2O 之元素分析·· 計算值·· C, 53.97 ; H，7.81 ; N，9.94 ; Cl, 16.81 實驗值：C, 54.13 ; H, 7.50 ; N，9.90 ; Cl，16.68 ; KF : 4.02% 實例9 (4-異丙基-六氫吡畊-1-基)-(4-嗎福咁-4-基甲基-笨基)-甲酮 二氳漠酸鹽半水合物

在（4-異丙基-六鼠D比11井-1-基)-(4-嗎福啡-4-基曱基-苯基)-曱酮（3.0克，9.0毫莫耳）之THF溶液(40毫升）中加入THF(40 毫升)及30%溴化氫於乙酸之溶液(3.7毫升，18.6毫莫耳）並將 溫度保持在15°C與20°C之間。攪拌所得懸浮液1小時，然後 冷卻至0°C。過濾收集沉澱物，以THF(20毫升)清洗之並在 65°C下真空烘箱中乾燥20小時，產生粗標題化合物之白色 固體。 將粗（4-異丙基-六氮0比11井-1 -基)-(4-嗎福σ林-4-基曱基-苯 基)-曱酮二氫溴酸鹽（4_9克，9.9毫莫耳）於MeOH(50毫升） 之懸浮液加熱至65°C。將所得溶液冷卻至〇°C並過濾收集 沉澱物，以MeOH(15毫升）清洗之。在65°C下真空烘箱中乾 燥固體20小時，產生標題化合物之白色固體。 53 1377201 M.P. : >290°C 分解 C19H29N302 x 2 HBr x 0.5H2O 之元素分析： 計算值：C，45.39 ; H，6_37 ; N，8.36 ; Br, 31.85 實驗值：C，45.60 ; H，6.32 ; N，8.36 ; Br，33.41 KF ： 2.02% 實例10

(4-異丙基-六氫吡畊-1-基)-(4-嗎福啉-4-基甲基-茉基)-甲 酮雙馬來酸鹽

在（4 -異丙基-六氮π比11井-1 -基)-(4-嗎福σ林-4-基甲基-苯基)-曱酮（3.0克，9.05毫莫耳)於絕對EtOH(20毫升)之溶液中， 10分鐘内經由加料漏斗加入馬來酸(3.3克，19.8毫莫耳）於 絕對EtOH(20毫升)之溶液。在室溫下攪拌所得懸浮液15分 鐘，在75°C下攪拌30分鐘，然後使其以15小時冷卻至室溫。 進一步將反應混合物冷卻至〇°C，然後攪拌2小時。抽氣過濾 收集所得沉澱物並以冷EtOH(20毫升）清洗之。在40°C下真 空烘箱中乾燥濕固體6小時，產生標題化合物粗物質之白 色固體。 將粗（4-異丙基-六氮吼外-丨-基)-(4-嗎福ΰ林-4-基甲基-苯 54 1377201 基)-甲酮雙馬來酸鹽（3.0克）於絕對EtOH(30毫升） 乂〈懸浮液 在75°C下加熱1小時並經細孔隙度玻璃粉過據所得溶液 在75°C下加熱濾液，然後在2小時内隨著攪拌冷卻至$二 並加入Et2〇(10毫升）。以2小時將所得懸浮液冷卻至 抽氣過濾收集沉澱物並在氮氣保護下以Et2〇(2〇毫升）、青先 之。在45°C下真空烘箱中乾燥固體20小時，產生標題^人 物之白色結晶固體。 σ Μ.Ρ. ： 154.1〇C C27H37N3O1Q之元素分析· 計算值：C，57.54 ; H，6.62 ; N，7.46 實驗值：C，57.44 ; H，6.66 ; N，7.33 實例11 如實例12-29所製得化合物之分折栽序步％

Hewlett Packard HPLC，Zorbax Eclipse XDB-C8，5μΜ

4.6xl5〇釐米管柱；所用溶劑為H2〇/CH3CN/O.〇5〇/0三氟乙 酸’·梯度條件為1%-99%CH3CN梯度沖提8分铲， 99%CH3CN沖提2分鐘。 里’ 所有反應係在氮氣氛圍下進行。 質$光譜係在Agilent系列11〇 電喷激離子化⑽⑽正或負電荷模式獲得1所不利用 薄層色層分析法係利用Merc 厘米M0微米或5 n「^ Λ 場2.5厘未χ7 5 成。製備型薄^ 米 厘米250微米預塗石夕膠板完 4層色層分析㈣利用具有20厘米x4/i^

55 1377201 縮區之EM Science石夕勝60F254 20厘米χ20厘米0.5釐米預 塗板完成。 NMR 光譜係在 Bruker 之 DPX400 型（400MHz)或 DPX500(500MHz)型分光光度計上獲得。下列咕NMR數據 之格式係··以ppm表示朝四甲基矽烷參考物之低磁場移的 化學位移（多重性、以Hz表示之偶合常數J、積分）。 • 實例12 i·異丙基-六氫吡畊-二氫氮酸鹽

在六氫吡畊-1·曱酸第三丁酯（1〇〇克）及丙酮(48毫升)於 CH2C12(1公升）之溶液中加入乙酸（31毫升）及 NaBH(OAcM170克）。攪拌反應混合物18小時，然後以1N NaOH(5〇0毫升)稀釋之並以CH2Cl2(5〇0毫升X2)萃取之。乾燥 所合併之有機層（Na2S04)並濃縮成一殘留物。將殘留物溶於 MeOH(200毫升）中並在數小時時間内，將4M溶於^各二今院 之HC1(700毫升)加入反應混合物中。18小時後，將反應混合 物濃縮產生一固體，以Et2〇(50〇毫升X2)清洗之並隔夜乾燥 之，產生標題化合物之白色固體。 ^NMRCCDsOD) ： 3.76-3.51(m, 9H), 1.44(d, J=6.7Hz, 6H) 〇 56

1377201 在〇C下以一份幾苯甲醛(40.0克，267毫莫耳)處理（氯 亞曱基)一曱基氯化銨(Vilsmeier ΐ式劑；37.7克，0.280莫耳) 於CH2C12(300宅升)之懸浮液。在〇。〇下祕反應混合物3〇 分鐘，然後在室溫下_ 2小時。驟冷至Μ_中之反應混 合物部为的HPLC分析指示消耗4邊基笨甲酸。經由中孔隙 度玻璃粉過濾反應混合物。將含有標題化合物之濾液儲存 在〇C下並用於下一步驟中而不需進一步處理。 實例14 丙基-六氤吡畊-1-蒺甚茉甲醛

在異丙基六氫吡畊二氩氯酸鹽(52.5克，262毫莫耳)(如上 實例12般製得)於cH2Ci2之懸浮液中加入Et3N(83.5克，827 毫莫耳)並在室溫下攪拌所得漿液丨小時，然後在〇°c下攪拌 3〇分鐘。經由中孔隙度玻璃粉過濾反應混合物並將濾液冷 57 丄377201 郃至0C。在30分鐘内經由加料漏斗以緩慢流形式加 甲酿基笨甲酿氣於CH2Cl2之溶液^在此下麟所得現 ?。刀知’然後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至 C並經由中扎隙度玻壤粉過渡之。以Η20、0.5Ν Na〇H及 ，水(各lx 400毫升）清洗據液。乾燥有機詹（㈣⑹並，

St產生一油狀物(59.8克）。以無水Et2〇(275毫升)研ί •;:=色=旋轉揮發儀上除去溶劑而產生標題化‘ HPLC . RT=5.43 分鐘。 實例15 比畊-1-羰基)-笈某卜甲检 kJb 重

在室/皿下攪拌4_(4_異丙基_六氮吼啡」·数基)_苯甲搭 =克，76.9毫莫耳）於Et〇H(2〇〇毫升)之溶液15分鐘。以 =鐘將NaHSO^.6克)於h2〇(25毫升)之溶液逐滴加入所 拌所得懸浮液2小時，然後冷卻至0 =拌3小時，定期加人E趣(共毫升)以幫助授摔。 :殿物並經襯有濾紙之玻璃粉抽氣過據收集之。以己院 笔升)清洗_並在真空下乾燥16小時，產生標題化合 58 (S ) 1377201 物之白色固體。 MP : 275°C (分解） 該化合物之純度係藉將亞硫酸氫鹽加成物溶於1 : 1 1>f NaOH/MeOH並藉HPLC分析方式測得。而且，將戶斤釋放 的產物萃取至EtOAc中並藉TLC(MeOH/CH2Cl2，1 : 9)分 析有機層。長期暴露於碘槽中顯示單一點（尺产〇.71)。

實例16 K4-異丙基-六氫吡畊-1-羰某茉甲盤

〇

在0 C下羥基-[4·(4_異丙基_六氫吡畊小羰基)_苯基]-f嫁 磺酸鈉鹽（49·0克，135毫莫耳）於去離子h2〇(49〇毫并)之 浮液中隨激烈授拌以每份1〇毫升分次加入IN NaOH(l〇〇毫 升）。獲得澄清溶液(pH 12)，在〇°C下攪拌丨小時，然後在室 溫下攪拌30分鐘。以EtOAc(3x200毫升）萃取水溶液，接著以 CH2C12(3x200毫升)萃取之。合併有機層，以鹽水(ΐχ通毫升) 清洗之，乾燥(Na2S㈤之並濃縮之，產生標題化合物之淡黃 HPLC · RT=5.43 分鐘。 m/z之實驗值， MS(ESI广 C15H2GN202 之計算值，26〇 33 ; 261.1(M+1) * 59 H NMR(CDC13) . l〇.1(s，1H)，7 96(d，㈣ 4Hz，2H)，7 K3Hz，2H)，3.83(br s，2H)，3 41(br s，2H)，2 7咖’ 2-64(brs,2H),2.48(brs,2H),l.〇8(d,J=6.5Hz,6H)〇 ， t例17 丙基-六氣嗎福咁-4-基甲某-芏甚u 胜

一在4-(4-異丙基-六氫毗口井]幾基)·笨曱搭(32 〇克⑵ =莫耳)於THF(65〇毫升)之溶液中，15分鐘内經由加料漏 斗以緩慢流形式加人嗎福喷(214克，246毫莫耳)並在室溫 :攪拌所得混合物40分鐘。在4〇分鐘内以NaBH(〇Ac)3(38 4 士 172、毫莫耳）分數次處理反應混合物，在室溫下攪拌16 J、^，然後濃縮成一殘留物。以Et〇Ac(4〇〇毫升）稀釋殘留 物’，將其冷卻至0。(：並以IN NaOH(250毫升)處理之。在〇〇c 下攪拌雙相溶液30分鐘。分離各相並以EtOAc(2x200毫升） ，Chciwxioo毫升）萃取水層。合併有機層，以鹽水(1χ3〇〇 毫升)清洗之，乾燥(NajO4)之並濃縮之，產生標題化合物之 淡黃色油。 HPLC : RT=4.69 分鐘。 MS(ESI) : C丨9H29N3O2 之計算值，331.23 ; m/z 之實驗值， 1377201 332.2(M+1) b NMR(CDC13): 7.36(s，4H)，3.79(br s，2H)，3.7l(t，j=4 7Hz， 4H)，3.51(s, 2H)，3.44(br s，2H), 2.76-2.69(m，1H)，2.59(br s 2H)，2.44(t，J=4.4Hz，6H)，1.05(d，J=6.5Hz, 6H)。 實例18 (4-異丙基-六氫p比》4-1-基M4-嗎福咐-4-基甲^ ^甲

酮雙馬來酸瞳

^-COOH

^COOH

在（4-異丙基-六氫吡畊-1-基)_(4_嗎福啉_4_基甲基·笨某)_ 甲酮(34.0克，102.7毫莫耳）於絕對EtOH(2〇〇毫升)之溶液 中’ 15分鐘内經由加料漏斗加入馬來酸(23.9克，2〇6毫莫 耳）於絕對Et〇H(200毫升）之溶液。在室溫下攪拌所得縣浮 液30分鐘，在75乞下攪拌丨小時，然後以16小時使其^卻 至室溫。使反應混合物進一步冷卻至〇°c並攪拌2小時。以 Et2〇(50毫升)稀釋反應混合物並攪拌3〇分鐘。抽氣過濾收集 所得沉澱物’以冷EtOH/Et2〇(4 : 1，1〇〇毫升χ2)清洗之並^ 40°C下真空烘箱中乾燥20小時’產生標題化合物物質之白 色固體 粗(4-異丙基·六氫吡畊-1-基)_(4_嗎福啩基曱基-苯基 1377201 曱酮雙馬來酸鹽（90.5克）於絕對£1〇11(905毫升）之懸浮液 在75°C下加熱1小時並經細孔隙度玻璃粉過濾所得溶液。 隨著授拌使滤液於20小時内冷卻至室溫。以2小時將所得 懸浮液冷卻至o°c，抽氣過濾收集沉澱物並以Et2〇(2x2〇〇毫 升)清洗之。在40°C下真空烘箱中乾燥固體20小時，產生 標題化合物之白色結晶固體。

MP ： 148-150〇C 鲁 MS(ESI) . Ci9H29N3〇2 之計算值，33i 23 ; m/z 之實驗值， 332.2(M+1) ’ 'H.NMR(CD3OD) ： 7.54-7.48(m, 4H), 6.26(s, 4H), 4.23(s, 2H), 3.85(br m, 8H), 3.56(br s, 1H), 3.42-3.32(br s, 4H), 3.13(br s，4H)，1.38(d，J=6.6Hz，6H)。C27H37N301()之分析計算值：C， 57.54 ; H，6.62 ; N，7.46。實驗值：c，57.52 ; H, 6.73 ; N，7.54。 _4二甲醯義二^甲醯氮

以亞硫醯氣(28.6克，0.240莫耳）及毫升）處理 4-羧苯曱醛（30.0克，0.200莫耳)於甲苯(3〇〇毫升)之溶液。 反應混合物在100°C下加熱2小時，在此段時間期間固體溶化 產生淡黃色溶液。將反應混合物冷卻至〇〇c，產生標題化合物 62 1377201

於曱苯之溶液，可使用之而不需進一步處理。 實例20 鞀臬-丨4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-雜其彳-y其卜甲烷磺酸鈉 - 置

在0°C下以異丙基六氫吡畊二氫氣酸鹽(39.0克，194毫 莫耳）處理NaOH(24.0克’ 0.600莫耳）於去離子H2〇(240毫 升)及曱苯(60毫升)之溶液。在0°C下攪拌所得雙相溶液30分 鐘。隨激烈機械攪拌，在1小時内經由加料漏斗以緩慢流形 式加入4-曱醯I-苯曱醯氣於甲苯之溶液。令混合物以μ 小時溫熱至室溫’然後冷卻至0°C並以in NaOH將pH調 整至10。分離各相並以曱苯(2x200毫升）萃取水層。合併有 機層，以鹽水(200毫升）清洗之並渡縮產生4-(4-異丙基-六 氫吡畊-1-羰基)-苯曱酿(52.5克，質量平衡1〇丨〇/〇)之淡黃色·栋 色油。蔣該油溶於EtOH(600毫升）中並隨激烈機械攪拌，以 經由加料漏斗所加入之NaHS〇3(23.1克，222毫莫耳)於去離 子H2〇(50毫升)之溶液處理30分鐘。在室溫下授拌所得混合 物48小時，·然後將其冷卻至〇°C。加入甲基第三丁基醚(5〇〇 毫升)並攪拌所得漿液30分鐘。經由中孔隙度玻璃粉抽氣過 濾收集沉殿物，以冷EtOH/EtOAc(5 : 1，3x60毫升）清洗之。 63 1377201 固體在真空下乾燥2小時’然後在40°C下真空烘箱中乾燥 16小時，產生標題化合物之白色固體。 HPLC : RT=5.43 分鐘 MP : 275°C (分解） 實例21 (4-異丙基-六急，毗4-1-基H4-六氫吡啶-1-基甲基-笨某V甲

羥基-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-羰基)·苯基]-曱烷磺酸鈉 鹽（54.6克，0.150莫耳）、六氫吡啶(28.0克，0.330莫耳）及 蒙脫石-K10(10.9克，相對於起始物為20重量％)於二氣乙 烷(820毫升)之混合物在室溫下攪拌16小時。以1小時分

數次加入NaBH(OAc)3(44.5克’210.0毫莫耳）並在室溫下撥 拌所得懸浮液5小時。加入矽藻土(5.4克)並另外搜拌懸浮液 30分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物，以二氣乙院(2χι⑻ 毫升)清洗之。以IN Na〇H(2x200毫升)清洗濾液。合併水層 並以二氣乙烧(2x100 *升)反萃取。合併有機層，乾燥二犯曰 之並濃縮之，產生標題化合物之對應游離鹼的淡黃 HPLC : RT=4.76分鐘。 戸' 巴油0 之實驗值， MS(ESI) : C2〇H31N3〇 之計算值，329 25 ; m/z 330.2(M+1) 64 1377201 ]Η NMR(CDC13) ： 7.35(s, 4H), 3.79(br s, 2H), 3.48(br s, 2H), 3.45(br s, 2H), 2.72(m, 1H), 2.59(br s, 2H), 2.45(br s, 2H), 2.38(br s, 4H), 1.60-1.55(m, 4H), 1.48-1.40(m, 2H), 1.06(d, J=6.3Hz, 6H)。 實例22 (4·^·丙基-六氮p比咕-1-基)-(4-六氧,p比咬-1·基甲基-笨基)- 甲酮雙馬來酸鹽

十2

_-COOH

(C

^COOH

在（4-異丙基-六氫吡畊小基)_(4_六氫吡啶小基τ基-苯 基)-甲酮(40.0克，122毫莫耳)於絕對EtOH(800毫升)之機 械授拌溶液中，30分鐘内經由加料漏斗加入馬來酸(28.2 克’ 243毫莫耳)於絕對EtOH(2〇〇毫升）之溶液。在室溫下 攪拌所得懸浮液16小時，然後以Et20(200毫升)稀釋之，冷 部至0°C並攪拌2小時。抽氣過濾收集沉澱物，以冷

Et〇H/Et2〇(4 : 1，3x100毫升）清洗之。在真空下乾燥固體， 產生粗標題化合物之白色固體。 —粗物質（4_異丙基-六氫吡畊-1-基)-(4-六氫吡啶-1·基甲基_ 笨基 > 甲酮雙馬來酸鹽（89.0克)於絕對EtOH(1780毫升）之 授掉懸浮液在75°C下加熱1小時。令所得淡黃色溶液 36小時内隨攪拌冷卻至室溫，然後以Et2〇(220毫升)稀釋 65 1377201 之，冷卻至〇c並攪拌3小時。柚氣過濾收集沉澱物，以 Et20(2xl00毫升)清洗之。固體在真聋下乾燥16小時，產生標 題化合物之白色結晶固體。

MP ： 165-167〇C MS(ESI) . C2〇H3IN3〇 之計算值，329 25 ; m/z 之實驗值, 330.2(M+1) ’ C28H39N309 之分析計算值：c，59.88 ; H，7 00 ; N，7 48。

貫驗值· C，59.56 ; H，7.29 ; N，7.40。

方法A 在室溫下搜拌如下表3中所列之苯曱醛亞硫酸氫鹽加成 物（5.0毫莫耳）、蒙脫石_K1〇(〇 21克）及嗎福咁（1〇 〇毫莫耳) 於二氣乙烷(20毫升）之懸浮液45分鐘。以近30分鐘逐份

加入NaBH(OAc)3(7.〇毫莫耳）。4小時後，以EtOAc(80毫 升）稀釋反應混合物，過濾之並以1N Na〇H(25毫升）清洗 之，接著以鹽水(25毫升）清洗之。乾燥有機層（MgS04)並濃 縮之而產生4-苯曱基·嗎福咁之油狀物。在無使用蒙脫石 -K10的情況下’反應完成後不需進行過濾步驟。 一般純化方法

將方法A之粗產物溶於EtOAc(50毫升）中並以1.5N HC1(25毫升）萃取有機層。以in NaOH將水層鹼化成近pH 66 1377201 12並以EtOAc(3x50亳升）萃取之。乾燥所合併之有機層 (MgS〇4)並濃縮之以產生所需產物(HpLC純度>97%)。

方法B 在室溫下娜環己Μ搭亞硫酸氫鹽加成物& 及Et3N(5.5毫莫耳)於二氣乙院(2〇毫升)之懸浮液u八夢。 以N-甲基苯甲基胺(5.5毫莫耳）處理懸浮液並檀拌c里八 鐘。以近30分鐘逐份加入NaBH(〇Ac)3(7 〇亳莫耳刀 時後’以Et〇Ac(80毫升）稀釋反應混合物，以mN = 毫升）清洗之，接著以鹽水(25毫升）清洗之。乾 (MgS〇4)並濃縮之，產生苯甲基-環己基甲基_甲基·胺之 物。藉由上述一般純化方法純化粗物質。 / 下表9列出在代表性亞硫酸氫鹽化合物上所完成之 胺化反應。標題為”試劑”之攔係列出反應中用於產生所列 所需產物之試劑或試劑組合。 ' %

67 1377201 表9 :還原胺化之代表性實例 HO\ /S03Na τ — .NRtRj

R 亞硫酸氫鹽 試劑 方法 試劑 產物 HO^^SO^Na

A 嗎福π林(2.0 當量）

A 蒙脫石 -K10+嗎福 啉P.0當量）

H〇x^S03Nar"S

A 六氫σ比。定 (2.0當量） Ν

HO\ /S03Na ό

A 蒙脫石 -Κ10+六氫 吡啶(2.0當 量）

Ν

(S ) 68 1377201

(S ) 69 1377201

B Β TEA(1.1 當 量）+°比σ各咬 (1.1當量） ΤΕΑ(1.1 當 量）+嗎福 咐(1.1當量） HO. .S03Na 0

OH

SO^Nb

B

B TEA(1.1 當 量）+N-曱基 苯甲基胺 ΤΕΑ(1·2 當 量）+3-[4-(1-乙醯基-2,3-二 氫 -11^，口引0朵-6- 基）-3-側氧 基-4 -六鼠〇比 11 定-4-基-丁 基]-苯曱

1377201 腈(0.8當量） HO^^SO、Na 9 ch3 A 嗎福咐(2.0 當量） t—N 、—J N~ N—/ ^—〇 HiC—^ ακ 9 。入 丫 (:丨 CH；) B TEA(1.1 當 量）+嗎福 啩(1.1當量） VTH β—W ^—J N—y H:1>C—{ CHj 實例24 (4-環丙基-六氮〇比〇井-1-基)-(4-嗎福咐-4-基甲基-笨基)-甲 酮

步驟A. 4-(4-甲醯基-笨甲醯基）-六氫吡畊-1-甲酸第三丁酯 相繼以六氫吡畊-1-甲酸第三丁酯（3.6克）、EDC1(3,86克）、 HOBt(2.68克)及4-二曱基胺基吡啶(〜0.020克)處理4-羧苯曱 醛(3.10克）於CH2C12之懸浮液。18小時後，以IN NaOH 萃取混合物，然後再以1NHC1萃取之。乾燥有機層（Na2S04) 1377201 並濃縮產生標題化合物。 MS(ESI) : CnH22N2〇4 之質量計算值，318.16 ; m/z 之實驗 值，219.3[(M-100)+H]+ lHNMR(CDCl3)： 10.04(s, lH), 7.93(d, J=8.2Hz, 2H), 7.54(d, J=8.1Hz, 2H), 3.82-3.67(m, 2H), 3.58-3.30(m, 6H), 1.46(s, 9H) ° 龙驟B. 4.-(4-嗎啡-4-基甲某甲醯基六氤吡•甲酸第 兰丁酯 以嗎福咁(4毫升)及NaBH(OAcM6.98克，以1小時分數 次）處理4-(4-甲醯基-笨甲醒基）_六氫吡畊_丨·甲酸第三丁酯 (2.06克)於曱醇（100亳升）之溶液。3小時後’以飽和NaHC03 水溶液稀釋混合物並以CH2C12萃取之。乾燥有機層(Na2S〇4) 並濃縮之。藉由管柱色層分析法(Si〇2)純化殘留物以產生標題 化合物。 MS(ESI) : C2lH3iN3〇4之質量計算值，389.23 ; m/z 之實驗 值，390.4[M+H]+ ，H NMR(CDC13) : 7.39-7.33(111, 4H), 3.75-3.66(m, 6H), 3,50(s, 2H), 3.51-3.33(m，6H)，2.45-2.41(m, 4H), 1.46(s，9H)。 步驟C· (4-嗎福嗔基n·六急吡畊木某_甲西里 以二氟乙酸(〜4亳升)處理4_(4_嗎福0林_4_基甲基_笨甲醯 基)-六氫吡畊-卜甲酸第三丁酯（1 163克)於Cf^C丨2(1〇毫升） 之溶液。30分鐘後，另外加入三氟乙酸(5毫升）並另外攪拌 混合物2小時。以飽和NaHC〇3水溶液稀釋混合物並以 (S ) 72 1377201 CHfl2萃取之。乾燥有機層(Ν&2δ〇4)並濃縮之。藉由管杈色 層分析法(Si〇2)纯化殘留物以產生標題化合物。 MS(ESI) : Ci6H23N302 之質量計算值，289 18 ; m/z 之實驗 值，290.4[M+H]+ 'Η NMR(CDC13) ： 7.41-7.35(m, 4H), 3.95-3.70(m, 6H) 3.52(s, 2H), 3.09-2.80(m, 6H), 2.49-2.42(m, 4H) ° ’

盘遲D. (4-環丙基嗎福咁斗某甲 基)-甲酮 以（1-乙氧基-環丙氧基)-三甲基·石夕烧（1 5毫升）、乙酸(〇2 毫升)及NaBHfN(〜4〇〇毫克)處理(ο馬福0|Μ·基甲基笨基)· 六氫吼啡-1-基-甲酮(0.128克)於曱醇(75毫升）之溶液^在 60°C下加減合物18㈣，然後使其冷卻至室溫並濃縮 之。以IN NaOH稀釋殘留物並以萃取之。乾燥 機層(Na2S〇4)並濃縮之。藉由管柱色層分析法(純殘

物以连味標顳仆厶物。 ^ ^ m/z之實驗 MS(ESI). Ci9H27N3〇2 之質量計算值，329 21 值，330.4[M+H]+ ’ Ή NMR(CDC13) ： 7.36(s, 4H), 3.79-3.68(m> 6H)} 3 5〇(s> 3.44-3.32(m, 2H), 2.74-2.61(m, 2H), 2.60-2.50(Sj 2H) 2.45_2.40(m，4H)，1.66-1.62(m，1H)，〇49_〇44(m 〇.44-0.39(m，2H)。 ’ 實例25 73 C S ) 1377201 (4-環汚"基基H4-嗎福咁-4-甚甲 m ο

步驟Α. 4-現内羞吡畊-1-甲酸篦三丁酯 六氫吡畊-1·曱酸第三丁酯(75.0克）、THF(50〇毫升）、甲 • (500毫升）、[(1·乙氧基環丙基)氧基]三甲基矽垸(⑹亳升）、°

NaBH3CN(38.0克)及乙酸(37毫升)之混合物在6〇。〇下加熱$ 小時。使混合物冷卻至室溫，以水(30毫升)處理之並攪摔、$ 分鐘。以IN NaOH(130毫升）處理混合物並另外攪拌15分 鐘。濃縮混合物並以CH2C12(500毫升）萃取剩餘水溶液。刀 IN NaOH(500毫升）清洗有機層。以CH2C12(150毫升）萃^ 所合併之水層。以鹽水(400毫升）清洗所合併之有機層’乾 燥之(NasSO4)並濃縮產生標題化合物之白色固體。 匕 φ MS(ESI): C12H22N202 之質量計算值，226.17 ; m/z 之實驗 值，227.2[M+H]+ 'Η NMR(400MHz, CDC13) ： 3.39(t, J=5.〇Hz, 4H), 2.55(t J=4.9Hz, 4H)，1.60(ddd, «7=10.3，6.5，3.8Hz，1H)，l.46(s 9H) 0.49-0.38(m，4H)。 龙驟B. 1-澤而其六氤吡《4-二氫氣I鹽 4-環丙基六氫吡畊-1-曱酸第三丁酯(92克)於丨，4-二0号炫 (200毫升）之溶液係以HC1(4M於4-二噚烷中，5〇〇毫升)處 74 1377201 理10分鐘並將溫度保持在40°C以下。添加完成後，在45 °C下加熱混合物9小時，然後使其冷卻至室溫。以己烷(4〇〇 毫升）稀釋濃稍懸浮液並冷卻至l〇°C »過濾收集所得固體， 以己坑清洗之並乾無之’產生標題化合物之白色固體。 MS(ESI) : C7H14N2之質量計算值，126.12 ; m/z之實驗值， 127.0[M+H]+ 】H NMR(400MHz，D20) : 3.65(br t, */=4.7Ηζ，4H)，3.47(br t, J=5.5Hz, 4H), 2.85(br quintet, J=5.8Hz, 1H), 〇.94(br s, 2H), 0.92(br s，2H)。 步驟C. 4-(4-瓌丙基-六氫吡畊-1-羰基)-茉甲醛 4-曱醯基-苯曱酸(54.4克）、曱苯(500毫升）、DMF(3.6 毫升）及亞硫醯氣(30.4毫升）之混合物在6(TC下加熱2小 時，然後冷卻至5°C。在另一燒瓶中’以1-環丙基·六氫吡畊-二氫氣酸鹽(70.0克)分數次處理NaOH(50.7克）、水(550毫升) 及甲苯(150毫升)之5°C混合物並將溫度保持在1〇。(：以下。添 加完成後，將混合物冷卻至5°C並以如上製得之粗醯基氯溶 液以使溫度不超過10°C之迷率處理之。添加完成後，令混 合物溫熱至室溫旅隔夜撥拌之。以IN NaOH(300毫升）將雙 相混合物鹼化成PH〜丨〇。分離各層並以曱苯（1⑻毫升x2) 萃取水層。以鹽水(200毫升）清洗所合併之有機層，乾燥之 (Na2S〇4)並濃縮之，產生標題化合物之淡黃色黏稠油狀物。 HPLC : RT=5.19 分鐘 MS(ESI):(：丨5印8凡〇2之質量計算值，258.14 ; m/z之實驗

75 1377201 值，258.9[M+H]+ 〗ΗΝΜΙΙ(4〇〇ΜΗζ，CDC13) : l〇.l(s，1H)，7.94(假 ά，·/=8.2Ηζ， 2Η)，7.56(假 d，·7=8.1Ηζ，2Η)，3.77(br s，2Η)，3.33(br s，2Η)， 2.71(br s, 2H), 2.55(br s, 2H), 1.66(ddd, 7=10.2, 6.6, 3.7Hz, 1H), 0.52-0.46(m，2H)，0.45-0.40(br s，2H)。 免趣·_ρ. (4-環丙基-六i‘ °比4-1-某H4-嗎福口林丄芊甲暮-笨— 基)-甲酮 在4-(4-環丙基-六氫吡畊·卜羰基)_笨曱醛(56 〇克)於j，2-二氯乙烷(55毫升)之溶液中以5分鐘逐滴加入嗎福咁(37.8毫 升）。將混合物冷卻至l〇°C並在卜丨、時内以NaBH(OAC)3(64.3 克)分多次處理之。另在2小時後，將混合物溫熱至室溫並利 用水浴將溫度保持在20°C以下。18小時後，加入水(60毫升） 並藉添加小量冰將溫度保持在20°C以下。20分鐘後，以in NaOH(450毫升）將混合物鹼化成pH〜10並攪拌混合物1〇 分鐘。分離各層並以IN NaOH(150毫升）清洗有機層。以 CH2C12(200毫升）萃取所合併之水層。以鹽水(2〇〇毫升）清 洗所合併之有機層，乾燥之(Na2S〇4)並濃縮之，產生標題化 合物之淡黃色黏稠油狀物。 HPLC . Rt=4.39 分鐘 MS(ESI) : <：^27仏〇2之質量計算值，329.21 ; m/z之實驗 值，330.2[M+H]+ ]H NMR(400MHz, CDC13) ： 7.35(br s, 4H), 3.73(br s, 2H), 3.69(t, J=4.6Hz, 4H), 3.50(s, 2H), 3.37(br s, 2H), 2.67(br s, 2H), 76 1377201 2.53(br s, 2H), 2.43(t, J=4.2Hz, 4H), 1.63(ddd, ./=10.3, 6.7, 3.7Hz，1H)，0.49,0.43(m，2H), 0.42-〇.39(br s, 2H)。 13C NMR(101MHz，CDC13) : Π0.6，140.0，135.1，129.5, 127.5, 67.4, 63.4, 54.0, 38.7, 6.3。 實例 (4_環丙棊··六氣哄畊-1-基)-(ί^§福咁_4_某甲某_笨某)_甲酮

將（4-環丙基-六氫吡畊-1-基)_(4_嗎福啉_4_基甲基-苯基)· 曱酮（68.0克）於乙醇(400毫升）之溶液加熱至6(rc並在4〇 分鐘内以濃HCL(37.8宅升）逐滴處理之。在加入〜毫升 HC1之後沉澱物開始形成。添加完成後，濃稠懸浮液於3 小時内緩慢地冷卻至20 C。過據收集固體，以乙醇清洗之 並在50°C下真空烘箱中隔夜乾燥，獲得標題化合物之白色 固體。

HPLC : RT=4.30 分鐘 MS(ESI): C丨9H27N3〇2之質量計算值，329 21 ; m/z之實驗 值，330.0[M+H]+ NMR(400MHz，D20) : 7.64(假 d，J=8.3Hz，2H)，7.58(假 d, J=8.3Hz, 2H), 4.44(br s, 2H), 4.20-3.10(m, 16H), 2.88(ddd, «7=11.2, 6.6, 4.8Hz, 1H), 1.03-〇.98(m，4h)。 77 1377201 13CNMR(101MHz,D2O) : 172.1，135.3, 132.2, 130.9, 128.0, 64.0, 60.5, 52.6, 52·4, 51.7, 44.8, 39.7, 39.5, 3.9。 實例27 (4-異丙基-六氫吡畊-1-基Μ4-嗎福咁-4-基甲基-笨基甲酮

標題化合物之製法及分析數據係呈現於2005年4月 21曰所公開之美國專利申請案公開號2004-0110746 A1中。 實例28 (4-環丁基··六氮井-1-基)-(4-嗎福咐-4-基甲基-笨基)-甲

標題化合物係根據上面實例23所述方法製得。 實例29 f4-(4-環丙基-六鱼幾基)-笨基丨-每基-甲烧確酸納 C S ) 78 丄377201

在氮氣氛圍下將4-(4-環丙基-六氮吡畊-1·羰基)-苯甲醛 (2.58克，10.0毫莫耳，1.0當量）、乙骑(30毫升）及水G·0 毫升）裝入100毫升燒瓶中。將反應混合物加熱至50°C。在 5分鐘内逐滴加入NaHS03(1.14克，11.0毫莫耳，I.1當量） 於水(2.0毫升）之溶液。然後使反應混合物冷卻至17°C °過 濾收集產物之白色固體。

'H NMR(400MHz，D20): δ 7.66(假 d，2H, J=8.1Hz)，7.47(假 d, 2H, J=8.2Hz), 5.58(s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.47(br s, 2H), 2.84(br s, 2H), 2.69(br s, 2H), 1.85(tt, 1H, J=7.0, 3.8Hz), 0.60-0.54(m, 2H), 0.49-0.44(m, 2H) MS(ESI) : C15H丨9N205S之質量計算值，339.1 ; m/z之實驗 值，339.0[M-Na]·。 實例30 100毫克如實例26所製得之化合物與充分細微分離之 乳糖調配並以580至590毫克之總量填充〇型硬膠囊以作 為經口組成物之特殊具體實施例。 雖然先前專利說明書以為達說明目的所提供之實例教 79 1377201 導本發明原理，但應了解本發明之實施涵蓋所有常見變 化、改編及/或修改並將其歸納於下列申請專利範圍及其對 等物之範疇内。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1377201 ；

專利申請案第95139962號 ROC Patent Appln No. 95139962 修正後無釗線之申請專利範固中文本-附件(二) Amended Claims in Chinese - EncUIH (民國丨〇丨年7月丨6日送呈） (Submitted on July 16,2012)

十、申請專利範圍： 1. 一種製備式（IIs)化合物

或其水合物、溶劑合物和醫藥上可接受之鹽之方法；其 包括 CO?H

CHO (XXs)

CHO (XXIs) 式（XXs)化合物在第一有機溶劑中反應而產生式（XXIs) 之對應化合物（其中L係離去基）；且其中式（XXIs)化合物係 未經分離； 1377201 —0YL ~ 1 γ ό 1 丫 CHO -^ Λ (XXIs) (XXIIs) V poans) CHO 該式（XXIs)化合物係與式（XXIIs)化合物在一有機或無 機鹼的存在下第二有機溶劑中反應以產生式（XXIIIs)之對應 化合物；且其中該式（XXIIIs)化合物係未經分離的；

且該式（XXIIIs)化合物係與式（XXIVs)化合物在一還原 劑的存在下第三有機溶劑中反應，以產生式（IIs)之對應化合 物， 其中該第一有機溶劑、第二有機溶劑及第三有機溶劑係 相同的， 其中L係氯。 82 1377201 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式（XXIIs)化合物 係以等於一當量之量存在。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式（XXIVs)化合物 係以大於一當量之量存在；且其中該還原劑係以一範圍從1 至2當量之量存在。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其另外包括該式（IIs)化 合物反應而產生該式（IIs)化合物之對應醫學上可接受之鹽。

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