WO2018153297A1 - 新型多巴胺d3受体选择性配体及其制备方法和医药应用 - Google Patents

新型多巴胺d3受体选择性配体及其制备方法和医药应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多巴胺D3受体的新型配体及其制备方法，该类化合物、药用盐及其药物组合或药物制剂用于治疗和预防精神分裂症、神经退行性疾病尤其帕金森病、药物依赖、药物成瘾、焦虑、抑郁等。该类多巴胺D3受体的新型配体具有高亲和力、高专属性和高功能选择性的特性。该类化合物、药用盐及其药物组合或药物制剂可以用来研究多巴胺D2亚类受体的分布、功能及其功能紊乱相关的疾病；也可以用来改善高泌乳素症、锥体外系反应以及左旋多相关的运动障碍或异动症。

Description

新型多巴胺D3受体选择性配体及其制备方法和医药应用 技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种新型多巴胺D3受体选择性配体及其制备方法和医药应用。
背景技术
多巴胺为儿茶酚胺类神经递质，通过神经突触传递至多巴胺受体，激活下游信号通路而发挥调节运动、认知、情感等生理功能的作用。多巴胺受体属于G蛋白偶联受体家族，而G蛋白偶联受体在所有药物靶标中占据40％。根据功能和结构，多巴胺受体主要分为两类，D1类和D2类。D1类包括D1受体和D5受体，主要与Gs偶联而激活腺苷酸环化酶和第二信使；D2类包括D2受体、D2受体和D4受体，抑制腺苷酸环化酶和第二信使。D2受体主要分布在龋齿类和灵长类动物的尾状壳核和伏隔核，在其他部位的分布降低，这些区域主要跟运动功能相关。相比D2受体的分布，D3受体在相应区域的分布密度相对较低，但D3受体在腹侧苍白球、黑质、丘脑和松果体缰的分布远高于D2受体，而在背侧纹状体只有D3受体分布而无D2受体分布，而这些区域与认知、情感息息相关。因此，D3受体与多种神经精神病密切相关，比如帕金森病、性功能障碍、精神分裂症、药物依赖及药物成瘾。D2类中D2受体和D3受体具有非常高的相似性和同源性，因而临床常用的抗精神病药物对D2R和D3R具有很低的选择性，因此，这些药物会存在一定的副作用，比如锥体外系反应、高泌乳素血症等。在所有产生锥体外系副作用的服药病人中，药物结合大脑内的D2R的比列超过了80％，目前普遍认为上述副作用是由于药物或化合物作用与D2R。抗帕金森药物也是因为对D2R和D3R选择性较低，表现出恶心、呕吐、精神紊乱和姿势性低血压等副作用。治疗帕金森的金标准——左旋多巴长期服用也会导致运功功能障碍或异动症，而研究表明D3R激动剂不会引起该副作用。
D3受体选择性配体不会产生上述不良反应，且选择性配体通过介导脑源性神经营养因子起到神经保护和神经再生功能。在精神分裂症患者脑内发现中脑边缘系统的多巴胺D3受体表达水平上调，因此D3受体选择性抑制剂有望改善和治疗精神分裂症的阳性症状，且不会带来典型D2受体抑制剂的锥体外系反应。D3受体的抑制剂能够介导额叶皮层乙酰胆碱的释放，因此，有利于调节注意力、工作和社会记忆力，即改善阴性精神分裂症。临床前试验表明：D3受体选择性抑制剂S333138在抗精神病的有效剂量范围内没有发现强制性昏厥副作用。更重要的是，相比非选择性的配体，D3受体选择性配体并未发现药物依赖和药物成瘾的特性。D3受体是降低可卡因成瘾性、有效治疗阿片、尼古丁和乙醇依赖性的靶标。
PD患者的尸检发现基底神经节的D3R水平下调45％，而D2R水平只下调15-25％；服用非抗PD药物，D3R的水平下调48％，而服用抗PD药物，D3R水平上调25％。因此，D3受体选择性激动剂已成为治疗帕金森的新策略，且D3R的选择性激动剂能减轻左旋多巴胺造成的运动障碍，且长期服用D3R选择性激动剂可以降低PD的运动障碍。基因敲除D3受体导致长期的抑郁和焦虑症状，这也说明D3受体激动剂有助于治疗焦虑和抑郁。
目前临床和市面用药缺乏高选择性的多巴胺D3R配体，sigma-aldrich和selleck等分子库也缺乏高选择性D3R的配体，严重阻碍了多巴胺D3受体的分布和功能的研究。因此，D3受体高选择性配体是研究多巴胺D3受体功能，及其相关神经性疾病病因的分子探针。
对于D3受体选择性配体的研究，不仅学术界百家争鸣，而且各大制药巨头也纷纷进军该领域。葛兰素史克研究的氮杂[3，1，0]双环己烷，巴斯夫和雅培研究的(哌嗪)吡啶取代的苯磺酰胺，罗氏研究的哌啶哌嗪、苯(吡啶)并异唑哌嗪，辉瑞制药的苯代吗啉类，皮尔法伯的苯并吡喃甲酰胺选择性均不高，更无功能性选择性。研究发现阿立哌唑同系物UNC0006、UNC9975和UNC9994选择性的介导多巴胺D2类受体β-arrestin信号通路，但对D2受体和D3受体信号通路的选择性较低。德国科学家发现邻二氮杂茂-3-甲醛肟化合物8b选择性的介导多巴胺受体的Gα蛋白信号通路，但同样对D2受体和D3受体的选择性较低。
多巴胺D3受体选择性配体有一类是4-苯基哌嗪-酰胺类化合物，因其亲脂性较高，所以水溶性和生物利用度较低。还有很多选择性配体是手性化合物，分离困难，生产成本高，难以进入工业化生产而进入临床。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足提供一种新型多巴胺D3受体选择性配体及其制备方法。
一方面，本发明实施例提供一种新型多巴胺D3受体选择性配体包括如下主体结构：
Figure PCTCN2018076341-appb-000001
其中，n＝1到6；
X和Y选自C或N；
脲基位于萘环1-2位或喹啉环的2-8位或异喹啉的1-、3-8位；
R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、CF 3、OMe中的一种。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，n＝1到4。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，n＝4。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，脲基位于喹啉环的2-、3-、6-、7-位。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，脲基位于异喹啉的3-、6-、7-位。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，所述主体结构选自以下化合物中的一种：
1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-2-yl)脲；
1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(异喹啉-3-yl)脲。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，所述新型多巴胺D3受体选择性配体具有具有高亲和力、高专属性和高功能选择性。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，所述新型多巴胺D3受体选择性配体选择性介导D3R下游信号通路。
相应地，本发明还提供一种制备如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将哌嗪类化合物与N-(溴烷基)邻苯二甲酰亚胺、K 2CO 3和NaI混合与乙腈中，回流8-12小时，生成哌嗪-邻苯二甲酰亚胺，反应式如下：
Figure PCTCN2018076341-appb-000002
(2)通过哌嗪-邻苯二甲酰亚胺脱保护、或将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与连有离去基团的脂肪胺反应后脱保护、或将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与溴代腈反应后还原为胺，生成哌嗪-脂肪胺，反应式如下：
Figure PCTCN2018076341-appb-000003
(3)通过CDI或草酰氯或三光气偶联所述哌嗪-脂肪胺和芳香胺生成如权利要求1所述 的新型多巴胺D3受体选择性配体，反应式如下：
Figure PCTCN2018076341-appb-000004
在本发明提供的制备方法中，步骤(1)中哌嗪类化合物、N-(溴烷基)邻苯二甲酰亚胺、K 2CO 3和NaI的摩尔比为1∶1.05∶3∶0.3。
在本发明提供的制备方法中，步骤(2)中通过哌嗪-邻苯二甲酰亚胺脱保护生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇中，加入水合肼，反应6-8小时，其中，哌嗪-邻苯二甲酰亚胺和水合肼的摩尔比为1∶3；
步骤(2)中将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与连有离去基团的脂肪胺反应后脱保护生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、连有离去基团的脂肪胺、三乙胺溶于乙腈，回流8-12小时，回收干溶剂后进行柱色谱分离，将产物哌嗪-脂肪胺加入二氯甲烷，加入三氟乙酸，缓慢升温至室温，反应5小时，其中，哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、脂肪胺、三乙胺、三氟乙酸的摩尔比为1∶1∶3∶20；
步骤(2)中将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与溴代腈反应后还原为胺生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、溴代腈、K 2CO 3混合于乙腈中，回流8-12小时，过滤、回收溶剂、柱色谱；将产物哌嗪-脂肪胺溶解于THF，逐滴地加入至氢化铝锂的THF溶液中，缓慢升温至室温，其中，哌嗪-脂肪胺、溴代腈、K 2CO 3、氢化铝锂的摩尔比为1∶1.05∶3∶2。
在本发明提供的制备方法中，通过CDI生成如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：将芳香胺的二氯甲烷溶液逐滴地加入到CDI的二氯甲烷溶液中，室温反应6-8小时，挥发干溶剂，同哌嗪-脂肪胺、DIEA一起溶解于乙腈中，回流反应6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、CDI、DIEA的摩尔比为1∶1∶1.4∶1.6；
通过草酰氯生成如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：将DMAP的二氯甲烷溶液逐滴地加入草酰氯的甲苯溶液和哌嗪-脂肪胺的二氯甲烷的混合溶液中，室温反应16-20小时，挥干溶剂，同哌嗪-脂肪胺一起加入至乙腈中，回流6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、草酰氯、DAMP的摩尔比为1∶1∶1.2∶0.05-0.1；
通过三光气生成如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：在氮气下，将芳香胺的THF溶液逐滴地加入三光气的THF溶液，缓慢加入三乙胺，室温反应8-12小时，挥干溶剂，同哌嗪-脂肪胺溶解于乙腈，回流6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、三光气、三乙胺的摩尔比为1∶1∶1.2∶2。
相应地，本发明还提供一种新型多巴胺D3受体选择性配体，包括如下主体结构：
Figure PCTCN2018076341-appb-000005
其中，n＝1到6；
Y选自NH或O或S；Z选自C或N
脲基位于苯并五元杂环2-位、4-8位；
R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、CF 3、OMe中的一种。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，n＝1到4。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，脲基位于苯并五元杂环2-位、5-位、6-位。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，与脲基相连的芳香基团为苯并咪唑，脲基位于苯并咪唑的2-位。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，所述主体结构选自以下化合物中的一种：
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲；
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲；
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲；
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，所述新型多巴胺D3受体选择性配体具有具有高亲和力、高专属性和高功能选择性。
在本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体中，所述新型多巴胺D3受体选择性配体选择性介导D3R下游信号通路。
一种如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，所述新型多巴胺D3受体选择性配体的药用盐及其药物组合或药物制剂可用于用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
一种如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，所述中枢神经系统疾病包括神经退行性疾病、精神分裂症、焦虑、抑郁、药物成瘾和药物依赖。
一种如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，所述新型多巴胺D3受体选择性配体用于分子探针和工具药。
一种如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，所述新型多巴胺D3受体选择性配体用来研究多巴胺D2亚类受体的分布、功能及其功能紊乱相关疾病的预防和治疗。
一种如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，所述新型多巴胺D3受体选择性配体用于改善高泌乳素症、锥体外系反应以及左旋多巴相关的运动障碍和异动症。
相应地，本发明还提供一种治疗药物制剂，包括如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体和药物载体。
实施本发明实施例，具有如下有益效果：本发明提供的多巴胺D3受体的新型配体，该 类化合物及其药用盐可以用于治疗和预防神经退行性疾病尤其帕金森病、精神分裂症、药物依赖、药物成瘾、焦虑、抑郁等。研究表明该多巴胺D3受体的新型配体具有专属性结合D3R和选择性介导D3R的特性。该类化合物及其药用盐可以用来研究多巴胺受体的分布、功能及其功能紊乱相关疾病。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1所示是本发明一实施例提供的D3R专属性配体8i的内在功能性量效曲线；
图2所示是滚轴实验方案图；
图3所示是化合物8i及其盐酸盐对6-OHDA诱导的PD大鼠滚轴实验的时效图；
图4所示是化合物8i及其盐酸盐对6-OHDA诱导的PD大鼠转轴潜伏时间的影响。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种新型多巴胺D3受体选择性配体，包括如下主体结构：
Figure PCTCN2018076341-appb-000006
其中，n＝1到6；优选地，在本发明一实施例中，n＝1到4，即中间链可以为乙基、丙基、丁基、戊基。X和Y选自C或N，即与脲基相连的芳香基团可以为萘、喹啉、异喹啉；优选地，在本发明一实施例中，与脲基相连的芳香基团为喹啉和异喹啉。脲基位于萘环2-位或喹啉环的2-8位、或异喹啉1-、3-8位。优选地，脲基位于喹啉环的2-、3-、6-、7-位或异喹啉的3-、6-、7-位；优选地，在本发明一实施例中，脲基位于喹啉2-、3-位或异喹啉的3-位。R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、CF 3、OMe中的一种。
本发明还提供另外一种新型多巴胺D3受体选择性配体，包括如下主体结构：
Figure PCTCN2018076341-appb-000007
其中，n＝1到6，优选地，n＝1到4，即中间链可以为乙基、丙基、丁基、戊基；优选地，在本发明一实施例中，中间链为丁基。Y选自NH或O或S；Z选自C或N；即芳香基团为苯并咪唑、苯并噻唑、苯并
Figure PCTCN2018076341-appb-000008
唑、吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩。脲基位于苯并五元杂环2-位、5-位、6-位；优选地，在本发明一实施例中，与脲基相连的芳香基团为苯并咪唑，脲基位于苯并咪唑的2-位。R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、CF 3、OMe中的一种。
本发明还提供了一种药用盐，包括游离生物碱形式的如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体和与有机酸或无机酸的非毒性成盐。药用盐可以是无机盐(包括但不限于盐酸、HBr、硫酸和磷酸)、有机酸盐(包括但不限于乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、α-/β-/γ-羟基丁酸、戊酸、羟基戊酸、己酸、羟基己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、D-葡萄糖醛酸、D-半乳糖醛酸、甘氨酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、没食子酸、水杨酸、香草酸、香豆酸、咖啡酸、乳清酸、酒石酸、苹果酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、草乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、柠檬酸、异柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸和三氟甲磺酸)。
本发明提供的新型多巴胺D3受体选择性配体是具有高亲和力、高专属性和高功能选择性的D3R配体。“高亲和性”是指在放射性配体试验中与人多巴胺D3R结合的Ki值优选不高于20nM；“高专属性”是指在放射性配体实验中对人D2R结合的Ki值与其对D3R结合的Ki值得比例至少100倍。“高功能选择性”是指在荧光素酶报告基因试验中选择性的激活D3R信号通路，而不激活同源蛋白D2R和D4R信号通路。
本发明通过放射性配体试验优选到纳摩尔级别甚至亚纳摩尔级别的D3R高亲和力配体分子，优选到D3R配体分子对D2R的选择性在10000倍以上，相比文献报道的极高选择性的芳基哌嗪-芳基酰胺配体分子在我们的测试体系只有13倍和59倍的选择性；通过荧光素酶报告基因试验，我们优选到D3R的激动剂、部分激动剂、拮抗剂，其中有选择性(部分)激活D3R的下游信号通路，而不激活D3R和D4R下游信号通路。因此，该类化合物可以作为分子探针和工具药研究D2R、D3R的生理学分布、功能及其功能障碍和多巴胺代谢紊乱相关疾病。其中“D3R功能紊乱相关疾病”是指因多巴胺D3R功能紊乱直接或间接引起的疾病，如精神分裂症、认知障碍、帕金森病、情感/动机障碍、药物依赖、药物成瘾、焦虑、睡眠障碍和男性性功能障碍等。
本发明还提供了一种药物组合或一种剂型，其中含有至少一种如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，或其药用盐，及其药用载体或赋形剂，如纳米载药系统。优选的D3R选择性配体或多种药物组合、或其药物制剂可以用于治疗神经退行性疾病尤其是帕金森病、精神分裂症、认知障碍、情感/动机障碍、焦虑、抑郁、药物成瘾、药物依赖。本发明涉及的D3R选择性配体或多种药物组合、或其药物制剂还可以用来改善与D2R相关的高泌乳素症、锥体外系反应，如肢体僵硬、静坐不能、肌张力障碍、类帕金森氏症；改善长期使用左旋多巴带来的运动障碍或异动症。
一般来说，本发明的治疗药物制剂除包括至少一种优选的D3R配体，至少还包含一种药物载体或赋形剂。药物剂型可呈现为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、合剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含剂、冻干粉针剂等，可以是普通的制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。药物载体可以为传统的稀释剂、吸收剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、 润滑剂、矫味剂等，也可以为新型纳米给药系统，包括纳米粒、纳米管、纳米核壳微囊等。
本发明还提供一种新型多巴胺D3受体选择性配体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将哌嗪类化合物与N-(溴烷基)邻苯二甲酰亚胺、K 2CO 3和NaI混合与乙腈中，回流8-12小时，生成哌嗪-邻苯二甲酰亚胺，反应式如下：
Figure PCTCN2018076341-appb-000009
具体地，哌嗪类化合物、N-(溴烷基)邻苯二甲酰亚胺、K2CO3和NaI的摩尔比为1∶1.05∶3∶0.3。
(2)通过哌嗪-邻苯二甲酰亚胺脱保护、或将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与连有离去基团的脂肪胺反应后脱保护、或将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与溴代腈反应后还原为胺，生成哌嗪-脂肪胺，反应式如下：
Figure PCTCN2018076341-appb-000010
具体地，通过哌嗪-邻苯二甲酰亚胺脱保护生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇中，加入水合肼，反应6-8小时，其中，哌嗪-邻苯二甲酰亚胺和水合肼的摩尔比为1∶3；将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与连有离去基团的脂肪胺反应后脱保护生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、连有离去基团的脂肪胺、三乙胺溶于乙腈，回流8-12小时，回收干溶剂后进行柱色谱分离，将产物哌嗪-脂肪胺加入二氯甲烷，加入三氟乙酸，缓慢升温至室温，反应5小时，其中，哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、脂肪胺、三乙胺、三氟乙酸的摩尔比为1∶1∶3∶20；将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与溴代腈反应后还原为胺生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、溴代腈、K 2CO 3混合于乙腈中，回流8-12小时，过滤、回收溶剂、柱色谱；将产物哌嗪-脂肪胺溶解于THF，逐滴地加入至氢化铝锂的THF溶液中，缓慢升温至室温，其中，哌嗪-脂肪胺、溴代腈、K 2CO 3、氢化铝锂的摩尔比为1∶1.05∶3∶2。
(3)通过CDI或草酰氯或三光气偶联所述哌嗪-脂肪胺和芳香胺生成如权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，反应式如下：
Figure PCTCN2018076341-appb-000011
具体地，通过CDI生成如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：将芳香胺的二氯甲烷溶液逐滴地加入到CDI的二氯甲烷溶液中，室温反应6-8小时，挥发干溶剂，同哌嗪-脂肪胺、DIEA一起溶解于乙腈中，回流反应6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、CDI、DIEA的摩尔比为1∶1∶1.4∶1.6；通过草酰氯生成如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：将DMAP的二氯甲烷溶液逐滴地加入草酰氯的甲苯溶液和哌嗪-脂肪胺的二氯甲烷的混合溶液中，室温反应16-20小时，挥干溶剂，同哌嗪-脂肪胺一起加入至乙腈中，回流6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、草酰氯、DAMP的摩尔比为1∶1∶1.2∶0.05-0.1；通过三光气生成如上所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：在氮气下，将芳香胺的THF溶液逐滴地加入三光气的THF溶液，缓慢加入三乙胺，室温反应8-12小时，挥干溶剂，同哌嗪-脂肪胺溶解于乙腈，回流6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、三光气、三乙胺的摩尔比为1∶1∶1.2∶2。
下面详细阐述本发明的新型多巴胺D3受体选择性配体的制备过程：
步骤S1：芳基哌嗪-邻苯二甲酰亚胺的合成
将苯胺、双(2-氯乙基)胺盐酸盐混合在丙二醇单甲醚乙酸酯(diethylene glycol monomethyl ether，DGME)回流6-8小时，加入甲醇和乙醚适量重结晶获得芳基哌嗪。芳基哌嗪与1.05摩尔当量的N-(4-溴丁基)领苯二甲酰亚胺、3倍摩尔当量的K 2CO 3和0.3摩尔当量的NaI混旋与乙腈中，回流反应6-8小时，过滤，回收溶剂，柱色谱分离，获得芳基哌嗪-邻苯二甲酰亚胺。反应式如下：
Figure PCTCN2018076341-appb-000012
以下为试验结果：
2-(4-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3a)
化合物3a为浅黄色结晶。Rf＝0.182(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：90.3％.Mp：120-122℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.46，3.03Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.44，3.05Hz，2H)，7.09-6.97(m，2H)，6.97-6.87(m，2H)，3.73(t，J＝7.10Hz，2H)，3.20-3.02(m，4H)，2.62(d，J＝4.25Hz，4H)，2.50-2.35(m，2H)，1.73(dd，J＝14.81，7.41Hz，2H)，1.66-1.48(m，2H). 13C NMR(101MHz， CDCl 3)δ168.42，155.69(d，J CF＝245.86Hz)，140.15(d，J CF＝8.50Hz)，133.89，132.11，124.41(d，J CF＝3.55Hz)，123.16，122.33(d，J CF＝7.97Hz)，118.87(d，J CF＝3.03Hz)，116.04(d，J CF＝20.82Hz)，58.02，53.26，50.52，50.49，37.84，26.58，24.19.
2-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3c)
化合物3c制备为无色晶体。Rf＝0.125(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：86.9％.Mp：116-118℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.45，3.04Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.46，3.04Hz，2H)，7.02-6.90(m，2H)，6.91-6.79(m，2H)，3.73(t，J＝7.10Hz，2H)，3.16-3.03(m，4H)，2.68-2.53(m，4H)，2.49-2.34(m，2H)，1.74(dt，J＝14.86，7.46Hz，2H)，1.65-1.47(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.48，158.31，155.94，148.00(d，J CF＝2.22Hz)，133.94，132.13，123.21，117.73(d，J CF＝7.59Hz)，115.48(d，J CF＝22.14Hz)，58.00，53.24，50.15，37.86，26.61，24.22.
2-(4-(4-(2，3-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3d)
化合物3d为无色固体。Rf＝0.265(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：87.7％.Mp：101-103℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.83(td，J＝5.27，5.27，2.09Hz，2H)，7.72(td，J＝5.44，5.24，2.09Hz，2H)，6.95(tdd，J＝8.17，5.88，2.00Hz，lH)，6.82-6.71(m，1H)，6.72-6.62(m，1H)，3.72(dd，J＝13.32，6.23Hz，2H)，3.19-3.03(m，4H)，2.71-2.54(m，4H)，2.48-2.39(m，2H)，1.74(dt，J＝14.91，7.41Hz，2H)，1.65-1.49(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.45，151.51(dd，J＝245.74，11.96Hz)，143.96(dd，J＝247.0，13.73Hz)，141.98(d，J＝5.62Hz)，133.93，132.11，123.55(dd，J＝8.53，4.89Hz)，123.19，113.67，109.87(d，J＝17.69Hz)，57.98，53.16，50.45，50.42，37.84，26.58，24.18.
2-(4-(4-(2，4-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3e)
化合物3e为无色固体。Rf＝0.156(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：66.0％.Mp：101-103℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.44，3.05Hz，2H)，7.72(dd，J＝5.44，3.05Hz，2H)，6.95-6.84(m，1H)，6.85-6.73(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，3.13-2.93(m，4H)，2.61(s，4H)，2.50-2.37(m，2H)，1.83-1.66(m，2H)，1.66-1.47(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.43，157.81(dd，J CF＝11.78，242.94Hz)，155.57(dd，J CF＝11.23，249.15Hz)，136.75(dd，J＝8.95，3.35Hz)，133.91，132.11，123.17，119.35(dd，J＝9.25，4.25Hz)，110.62(dd，J＝21.32，3.72Hz)，104.62(dd，J＝25.81，0.89Hz)，57.98，53.23，50.88(d，J＝2.55Hz)，37.83，26.58，24.17.
2-(4-(4-(2，6-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3f)
化合物3f为无色固体。Rf＝0.265(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：60.2％.Mp：102-103℃. 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.90-7.78(m，2H)，7.76-7.66(m，2H)，6.89(td，J＝9.64，9.27，5.80Hz，1H)，6.84-6.71(m，2H)，3.73(t，J＝7.04Hz，2H)，3.14-2.94(m，4H)，2.72-2.52(m，4H)，2.50-2.35(m，2H)，1.75(dt，J＝14.30，6.91Hz，2H)，1.58(ddd，J＝14.90，8.16，4.43Hz，2H).
2-(4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3g)
化合物3g为浅黄色固体。Rf＝0.242(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：73.1％.Mp：141-143℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.43，3.05Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.45，3.04Hz，2H)，7.15(t，J＝8.12Hz，1H)，6.86(t，J＝2.12Hz，1H)，6.78(ddd，J＝8.90，4.92，1.77Hz，2H)，3.73(t，J＝7.10Hz，2H)，3.24-3.08(m，4H)，2.63-2.50(m，4H)，2.48-2.35(m，2H)，1.73(dd，J＝14.87，7.44Hz，2H)，1.66-1.48(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.45，152.33，134.90，133.93，132.11，129.99，123.20，119.15，115.65，113.79，57.96，53.03，48.61，37.83，26.58，24.19.
2-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3h)
化合物3h为浅黄色固体。Rf＝0.25(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：75％.Mp：111-112℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.45，3.04Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.46，3.04Hz，2H)，7.34(dd，J＝7.89，1.50Hz，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.03(dd，J＝8.06，1.46Hz，1H)，6.95(td，J＝7.78，1.51Hz，1H)，3.81-3.67(m，2H)，3.06(s，4H)，2.63(s，4H)，2.51-2.38(m，2H)，1.74(dt，J＝14.85，7.51Hz，2H)，1.66-1.50(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.42，149.29，133.88，132.11，130.58，128.72，127.54，123.57，123.16，120.33，58.02，53.35，51.18，37.85，26.60，24.23.
2-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3i)
化合物3i为浅黄色固体。Rf＝0.234(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：73.8％.Mp：138-141℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.85(dd，J＝5.37，3.10Hz，2H)，7.74(dd，J＝5.48，3.02Hz，2H)，7.27-7.10(m，2H)，6.90-6.76(m，2H)，3.73(t，J＝6.98Hz，2H)，3.26-3.12(m，4H)，2.69(s，4H)，2.59-2.43(m，2H)，1.73(dd，J＝14.17，7.09Hz，2H)，1.68-1.56(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ172.62，153.47，138.07，135.84，132.86，128.90，127.18，121.43，61.71，56.73，52.65，41.52，30.37，27.40.
2-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3j)
化合物3i为无色固体。Rf＝0.136(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：77.7％.Mp：121-123℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.45，3.04Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.45，3.05Hz，2H)，7.20-7.09(m，2H)，6.94(dd，J＝6.39，3.20Hz，1H)，3.73(t，J＝7.10Hz，2H)，3.05(s，4H)，2.62(s，4H)，2.49-2.39(m，2H)，1.74(dt，J＝14.86，7.47Hz，2H)，1.64-1.51(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.45，151.30，133.98，133.91，132.13，127.42，124.50，123.19，118.58，57.97，53.28，51.30，37.86，26.60，24.22.
2-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3k)
化合物3k为无色固体。Yield：76.5％.Mp：106-107℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.44，3.04Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.44，3.05Hz，2H)，7.34(d，J＝2.43Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.61，2.45Hz，1H)，6.95(d，J＝8.64Hz，1H)，3.73(t，J＝7.11Hz，2H)，3.02(s，4H)，2.61(s，4H)，2.50-2.37(m，2H)，1.73(dd，J＝14.84，7.44Hz，2H)，1.65-1.49(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.45，148.12，133.92，132.14，130.27，129.42，128.08，127.59，123.19，121.12，57.97，53.25，51.20，37.87，26.60.24.22.
2-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3m)
化合物3m为浅黄色固体。Rf＝0.219(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：75.2％.Mp：89-91℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.83(dd，J＝5.45，3.05Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.45，3.04Hz，2H)，7.10-6.93(m，2H)，6.84(t，J＝8.75Hz，1H)，3.73(t，J＝7.09Hz，2H)，3.16-2.97(m，4H)，2.60(d，J＝3.98Hz，4H)，2.49-2.37(m，2H)，1.73(dd，J＝14.91，7.43Hz，2H)，1.64-1.49(m，2H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.38，δ155.25(d，J＝249.82Hz)，139.01(d，J＝8.60Hz)，133.89，132.09，126.56(d，J＝10.03Hz)，124.45(d，J＝3.52Hz)，123.15，119.50(d，J＝3.85Hz)，116.74(d，J＝24.30Hz)，57.94，53.11，50.46，50.42，37.82，26.56，24.16.
2-(4-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3n)
化合物3n为无色固体。Rf＝0.617(CH 2Cl 2/EtOAc＝1∶1).Yield：87.5％. 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.92-7.79(m，2H)，7.76-7.66(m，2H)，7.23-7.01(m，3H)，3.73(t，J＝7.05Hz，2H)，3.24 -3.02(m，4H)，2.72-2.54(m，4H)，2.51-2.33(m，2H)，1.73(dd，J＝14.34，7.33Hz，2H)，1.58(dd，J＝14.85，8.70Hz，2H).
2-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(3p)
化合物3k为无色色固体。Rf＝0.219(n-hexane/EtOAc＝1∶1).Yield：86.9％.Mp：96-98℃. 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝5.47，3.02Hz，2H)，7.71(dd，J＝5.45，3.05Hz，2H)，7.33(t，J＝7.95Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.08-7.00(m，2H)，4.12(q，J＝7.15Hz，1H)，3.73(t，J＝7.11Hz，2H)，3.31-3.13(m，4H)，2.70-2.50(m，4H)，2.49-2.38(m，2H)，1.75(dt，J＝14.90，7.47Hz，2H)，1.68-1.48(m，2H)，1.26(t，J＝7.14Hz，1H). 13C NMR(101MHz，CDCl 3)δ168.44，151.39，133.92，132.14，131.37(q，J CF＝31.67Hz)，129.50，124.35(dd，J CF＝271.92Hz)，123.19，118.58，115.68(q，J CF＝3.73Hz)，112.07(q，J CF＝3.88Hz)，60.39，57.92，53.01，48.61，37.83，26.56，24.17，21.04，14.20.
步骤S2：通过以下三种方式中的一种来合成芳基哌嗪-脂肪胺，反应式如下：
①将芳基哌嗪-邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇中，加入3倍摩尔当量的水合肼，60℃反应6-8小时，TLC检测反应。粗产物直接用于下一步反应。
②将芳基哌嗪、等倍摩尔当量的4-(Boc-胺基)丁基甲磺酸酯、3倍摩尔当量的三乙胺溶于乙腈，回流8-12小时，回收干溶剂后进行柱色谱分离，将产物芳基哌嗪-脂肪胺(Boc保护)加入二氯甲烷，在0℃下加入20倍摩尔当量的三氟乙酸，缓慢升温至室温，反应5小时，TLC检测反应。粗产物直接用于下一步反应。
③将芳基哌嗪、1.05倍摩尔当量溴代腈、3倍摩尔当量K2CO3混合于乙腈中，回流8-12小时，过滤、回收溶剂、柱色谱；将产物芳基哌嗪-脂肪胺溶解于THF，0℃下逐滴地加入至2倍摩尔当量的氢化铝锂的THF溶液中，缓慢升温至室温，TLC检测反应。粗产物直接用于下一步反应。
Figure PCTCN2018076341-appb-000013
步骤S3：合成芳基哌嗪-芳基脲
将芳香胺的二氯甲烷溶液逐滴地加入到1.6摩尔当量的CDI的二氯甲烷溶液中，室温反应6-8小时，挥发干溶剂，同等摩尔当量的芳基哌嗪-脂肪胺、1.6摩尔当量的DIEA一起溶解于乙腈中，回流反应6-8小时，TLC检测反应，反应结束后回收干溶剂，加乙酸乙酯分散，加入饱和氯化钠洗涤，分取有机层，回收干溶剂，柱色谱分离。
其中，通过如下反应式获得具有通式I的主体结构的多巴胺D3受体选择性配体：
Figure PCTCN2018076341-appb-000014
通过如下反应式获得具有通式II的主体结构的多巴胺D3受体选择性配体：
Figure PCTCN2018076341-appb-000015
进一步地，具有通式I的主体结构的多巴胺D3受体选择性配体选自以下化合物中的一种：1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-2-yl)脲(7i)
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.70(m，2H)，7.65(ddd，J＝8.4，7.0，1.4Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.1，7.0，1.1Hz，1H)，7.24-7.15(m，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89-6.79(m，2H)，3.48(s，2H)，3.24-3.08(m，4H)，2.75-2.61(m，4H)，2.53(t，J＝7.0Hz，2H)，1.84-1.62(m，4H).
13C NMR(101MHz，MeOD)δ156.39，152.17，149.67，145.25，138.53，130.06，128.84，127.59，126.45，124.82，124.58，117.39，113.22，58.15，52.88，48.86，39.43，27.72，23.93.
1-(4-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8a)
1H NMR(300MHz，CD 3OD)δ8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.52(dddd，J＝16.2，14.7，6.9，1.4Hz，2H)，7.12-6.85 (m，4H)，3.37-3.23(m，3H)，3.20-3.03(m，4H)，2.84-2.64(m，4H)，2.61-2.42(m，2H)，1.62(dd，J＝10.0，5.7Hz，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl 3)δ155.61(d，J CF＝245.8Hz)，156.03，143.93，139.68(d，J CF＝8.6Hz)，133.35，128.60，128.33，127.55，127.46，127.17，124.45(d，J CF＝3.5Hz)，122.66(d，J CF＝8.0Hz)，122.16，118.85(d，J CF＝2.96Hz)，116.08(d，J CF＝20.7Hz)，57.92，53.06，50.10，39.86，27.84，23.81.
1-(4-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8d)
1H NMR(500MHz，CDCl 3∶CD 3OD 8∶1)δ8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，6.99-6.86(m，1H)，6.79-6.68(m，1H)，6.64(t，J＝7.8Hz，1H)，3.26(d，J＝6.5Hz，2H)，3.16-3.02(m，4H)，2.65(d，J＝4.3Hz，4H)，2.49-2.34(m，2H)，1.63-1.46(m，4H).
13C NMR(126MHz，CDCl 3∶CD 3OD 8∶1)δ156.10，151.43(dd，J CF＝246.3，12.1Hz)，143.94(dd，J CF＝247.0，13.8Hz)，143.48，143.39，143.36，141.42(dd，J CF＝3.7，2.0Hz)，133.70，128.75，127.92，127.43，127.34，127.09，126.62(dd，J CF＝4.8，3.7Hz)，121.62(d，J CF＝13.4Hz)，113.71，110.27(d，J CF＝17.7Hz)，58.06，52.98，49.91，49.88，39.34，27.70，23.53.
1-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8e)
1H NMR(300MHz，CDCl 3∶CD 3OD 1∶1)δ8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83-7.74(m，1H)，7.67-7.47(m，2H)，7.06-6.91(m，1H)，6.84(ddd，J＝12.5，7.0，2.8Hz，2H)，3.38-3.27(m，2H)，3.20-3.01(m，4H)，2.71(s，4H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.51(m，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl 3∶CD 3OD 1∶1)δ157.82(dd，J CF＝245.4，12.1Hz)，155.26(dd，J CF＝249.0，12.1Hz)，156.10，143.29，143.01，135.88，133.52，128.46，127.33，127.22，127.02，126.88，119.34(dd，J CF＝9.3，4.2Hz)，110.34(dd，J CF＝21.3，4.0Hz)，104.16(t，J CF＝24.8Hz)，57.84，52.71，50.07，39.18，27.63，23.23.
1-(4-(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8f)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.66(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.58-7.38(m，2H)，6.90-6.67(m，3H)，3.29(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10-2.92(m，4H)，2.62(s，4H)，2.40(t，J＝6.9Hz，2H)，1.55(d，J＝3.8Hz，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl 3)δ158.38(dd，J CF＝243.5，11.7Hz)，156.13，155.53(dd，J CF＝249.6，11.7Hz)，153.96，143.95，136.21(dd，J CF＝9.1，3.0Hz)，133.42，128.61，128.33，127.55，127.44，127.18，122.14，119.43(dd，J CF＝9.2，4.1Hz)，110.70(dd，J CF＝21.3，3.9Hz)，104.67(t，J CF＝24.5Hz)，57.78，52.98，50.32，39.75，27.76，23.63.
1-(4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8g)
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ8.66(d，J＝2.5Hz，1H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.53(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.34(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.23-7.15(m，1H)，6.96(dd，J＝12.0，4.5Hz，2H)，3.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.07(s，4H)，2.67(s，3H)，2.50-2.38(m，2H)，1.66-1.57(m，2H)，1.55(dd，J＝13.4，6.7Hz，2H).
13C NMR(151MHz，CDCl 3)δ156.07，148.72，143.97，133.43，130.61，128.66，128.63，128.38，127.61，127.50，127.46，127.15，123.92，122.07，120.30，57.83，53.13，50.59，39.74，27.73，23.67.
1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8h)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.65(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，2H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74-7.63(m，1H)，7.58-7.39(m，2H)，7.14(t，J＝8.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝5.0，2.8Hz，2H)，6.71(dd，J＝9.2，1.5Hz，1H)，3.29(d，J＝6.2Hz，2H)，3.21-3.03(m，4H)，2.63-2.46(m，4H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，1.52(s，4H).
13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ156.16，151.97，144.00，143.96，134.94，133.45，130.05，128.64，128.34，127.61，127.47，127.23，122.21，119.51，115.76，113.89，57.77，52.75，48.20，39.80，27.80，23.70.
1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8i)
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ8.90(s，1H)，8.76(d，J＝2.6Hz，1H)，8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95-7.74(m，2H)，7.61-7.41(m，2H)，7.28-7.10(m，2H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，6.42(t，J＝5.6Hz，1H)，3.23-3.03(m，6H)，2.50(dt，J＝3.6，1.8Hz，4H)，2.35(t，J＝5.9Hz，2H)，1.50(s，4H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d 6)δ155.26，149.81，144.11，143.20，134.44，128.57，128.48，128.26，127.18，126.83，126.65，122.23，119.13，116.72，57.44，52.56，47.97，27.65，23.65.
1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8j)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.40(m，2H)，7.22-7.05(m，2H)，6.91(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，4.88(s，1H)，3.33(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(s，4H)，2.75(s，4H)，2.60-2.46(m，2H)，1.62(d，J＝7.3Hz，4H).
1-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8k)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.64(d，J＝2.6Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.58-7.39(m，2H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，3.29(s，2H)，2.97(s，4H)，2.55(s，4H)，2.36(s，2H)，1.53(s，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl 3)δ156.07，147.75，144.08，133.23，130.25，129.32，128.55，128.37，128.23，127.68，127.58，127.44，127.23，122.50，121.00，57.92，53.10，50.92，40.08，27.99，24.02.
1-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8m)
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD 3OD)δ8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79-7.70(m，1H)，7.60-7.44(m，3H)，7.02(dt，J＝4.4，2.1Hz，2H)，6.89(t，J＝8.8Hz，1H)，3.38-3.22(m，4H)，3.16-3.02(m，4H)，2.71(s，4H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08-1.94(m，187)，1.68-1.53(m，187).
13C NMR(126MHz，CDCl 3∶CD 3OD)δ155.77，155.25(d，J CF＝250.0Hz)，144.19，144.08，138.28(d，J CF＝9.0Hz)，133.22，128.60，127.51，127.45，127.34，127.26，127.12，124.56(d，J CF＝3.6Hz)，122.18，119.64(d，J CF＝3.6Hz)，116.89(d，J CF＝24.3Hz)，57.66，52.89，49.68，49.66，39.62，29.68，27.48，23.38.
1-(4-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8n)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.59-7.42(m，2H)，7.19(d，J＝4.3Hz，1H)，7.15-7.03(m，2H)，3.32(t，J＝6.2Hz，2H)，3.22-2.99(m，4H)，2.73-2.58(m，4H)，2.45(t，J＝7.1Hz，2H)，1.69-1.47(m，4H).
13C NMR(126MHz，CDCl 3)δ157.19(d，J CF＝251.9Hz)，155.99，144.04(d，J CF＝6.1Hz)， 140.22，140.14，133.32，128.64，128.43，127.60，127.48，127.21，127.01(dq，J CF＝32.4，4.0Hz)，123.82(q，J CF＝272.62Hz)，122.31，119.62(m)，116.51(d，J CF＝22.8Hz)，116.03(d，J CF＝3.9Hz)，57.70，52.81，49.66，49.63，39.75，27.66，23.60.
1-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲(8p)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.42(m，2H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝6.9Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，3.30(s，2H)，3.25-3.11(m，4H)，2.66-2.51(m，4H)，2.39(s，2H)，1.56(s，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl 3)δ155.92，151.05，144.16，144.11，133.18，131.37(q，J CF＝31.8Hz)，129.54，128.57，128.47，127.80(d，J CF＝271.8Hz，CF3)，127.66，127.45，127.22，122.47，118.65，116.05，116.00(q，J CF＝3.8Hz)，112.13(q，J CF＝3.79Hz)，57.84，52.83，48.31，39.99，27.88，23.89.
1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(异喹啉-3-yl)脲(11i)
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.48-7.36(m，1H)，7.27-7.15(m，2H)，6.92-6.77(m，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26-3.08(m，5H)，2.77-2.61(m，5H)，2.51(d，J＝7.2Hz，3H)，1.67(d，J＝3.3Hz，5H).
13C NMR(101MHz，MeOD)δ156.40，149.95，149.60，148.22，138.33，131.01，128.87，127.58，125.86，125.11，124.88，117.42，104.92，58.10，52.80，48.73，27.88，23.65.
进一步地，具有通式II的主体结构的多巴胺D3受体选择性配体选自以下化合物中的一种：
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲(21i)
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ10.64(s，1H)，7.86(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.28-7.13(m，3H)，6.99-6.84(m，2H)，6.79(s，1H)，3.18(d，J＝5.7Hz，2H)，3.12-3.01(m，4H)，2.53-2.44(m，6H)，2.33(s，2H)，1.49(s，4H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d 6)δ159.86，153.78，149.82，149.00，131.35，128.55，125.72，122.55，122.19，121.29，119.54，116.70，57.35，52.55，47.99，27.37，23.56.
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲(21j)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.79-7.68(m，2H)，7.45-7.34(m，1H)，7.30-7.19(m，2H)，7.19-7.02(m，2H)，6.93(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.07(s，4H)，2.67(s，4H)，2.50(s，2H)，1.69(d，J＝3.2Hz，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl 3)δ161.59，154.68，151.11，133.98，130.75，127.42，126.15，124.58，123.47，121.26，119.95，118.57，58.03，53.24，51.13，40.07，27.79，24.06.
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲(21k)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.73(dd，J＝8.0，1.3Hz，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.16(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，3.42(d，J＝6.2Hz，2H)，3.03(s，4H)，2.64(s，4H)，2.48(t，J＝6.9Hz，2H)，1.81-1.53(m，4H).
13C NMR(75MHz，CDCl 3)δ161.59，154.67，149.26，147.94，130.78，130.25，129.36，128.14，127.57，126.15，123.48，121.25，121.07，119.98，58.04，53.21，51.07，40.09，27.81，24.12.
1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲(21p)
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.73(dd，J＝8.0，3.7Hz，2H)，7.46-7.22(m，3H)，7.14-6.96(m，3H)，3.44(s，2H)，3.35-3.19(m，4H)，2.76-2.58(m，4H)，2.51(d，J＝7.0Hz，2H)，1.69(d，J＝3.4 Hz，4H).
为了进行生物活性试验，首先需要合成参比化合物：
在0摄氏度下，将EDCI和HOBT缓慢加入1H-吲哚-2-羧酸的DMF溶液中，逐滴地加入4-氨基-1丁醇，缓慢升温至室温，搅拌过夜，TLC检测反应完成后，加水分散，乙酸乙酯提取，回收溶剂，柱色谱分离获得化合物29。羟基化合物29被活化为甲磺酸酯或溴化物，进一步与2，3-二氯苯基哌嗪(或2，4-二氯苯基哌嗪)反应，生成参照化合物31j和31k。
Figure PCTCN2018076341-appb-000016
N-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-1H-indole-2-carboxamide(31j)
化合物31j为无色固体。Yield：53％. 1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ7.72-7.62(m，1H)，7.45(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.2，7.0，1.1Hz，1H)，7.23-7.09(m，3H)，7.02(s，1H)，6.96(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，3.48(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10(s，4H)，2.72(s，4H)，2.52(d，J＝7.0Hz，2H)，1.78-1.60(m，4H).
13C NMR(151MHz，CDCl 3)δ162.22，150.62，136.31，133.84，130.63，127.38，127.33，127.26，124.68，124.08，121.65，120.18，118.45，111.79，103.05，57.83，53.02，50.60，39.03，27.06，23.61.
N-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-1H-indole-2-carboxamide(31k)
化合物31k为无色固体。Yield：54％. 1H NMR(600MHz，CDCl 3/CD 3OD 8∶1)δ7.69-7.61(m，1H)，7.45(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.2，7.0，1.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.0，7.0，1.0Hz，1H)，7.05(d，J＝0.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，3.47(t，J＝6.5Hz，2H)，3.06(s，4H)，2.68(s，4H)，2.55-2.39(m，2H)，1.66(dt，J＝11.8，5.0Hz，4H). 13C NMR(151MHz，CDCl 3/CD 3OD 8∶1)δ162.27，147.40，136.30，130.56，129.97，129.10，128.14，127.39，127.25，123.93，121.52，120.89，120.02，111.69，103.14，57.82，52.88，50.44，38.99，27.03，23.55.
以下为生物活性测试的过程和结果：
放射性配体竞争抑制性试验
采用新鲜的含有10％胎牛血清、100单位的青霉素以及100μg/mL链霉素的MEM培养基，在37℃、5％的CO2条件下培养人胚肾-293细胞。利用聚氮丙啶分别将多巴胺D2受体和D3受体的DNA质粒转染至细胞中。转染四小时后，更换含有胎牛血清的新鲜MEM培养基，继续培养细胞24小时。接种该细胞至24孔板，培养14-16小时或过夜培养。弃去培养 基后用预冷的无血清MEM润洗细胞，将放射性配体([3H]-sulpiride)和不同浓度的化合物加入贴壁细胞中，在4℃温浴下孵化150分钟。用含有10mM HEPES的预冷MEM润洗细胞三次以去除没有结合的配体。完全移除培养基后，采用1％的十二烷基硫酸钠裂解细胞。残留的放射性配体用液体闪烁计数器测定，进而计算出结合上去的化合物的相对含量。
表1芳基哌嗪-邻苯二甲酰亚胺化合物在100nM浓度下与放射性配体的竞争性试验结果
Figure PCTCN2018076341-appb-000017
表2芳基哌嗪-芳基脲类化合物在100nM浓度下与放射性配体的竞争性试验结果
Figure PCTCN2018076341-appb-000018
Figure PCTCN2018076341-appb-000019
基于100nM的筛选，优选对D3R和D2R亲和力差别较大的化合物进一步进行量效关系研究，获得化合物的相应Ki值，化合物芳基哌嗪-芳基脲都具有很高的D3R亲和力和选择性。其中8i对D3R的选择性在10000倍以上，且对D3R具有nM级别的亲和力，其最常用的药用盐——盐酸盐也具有很高的选择性；其同系物8h也具有极高的选择性——1924倍；很多 同系物或衍生物的选择性都在100倍以上。而相比参比化合物31j和31k在游离生物碱的形态下亲和力较弱，而制备为盐酸盐亲和力提高，然而其对D3R的选择性分别为13倍和59倍。
表3芳基哌嗪-邻苯二甲酰亚胺和基哌嗪-芳基脲类化合物的Ki值及选择性
Figure PCTCN2018076341-appb-000020
化合物内在功能性实验——荧光素酶报告基因试验
将人的多巴胺D2、D3和D4受体的互补DNA和一个受CRE转录控制的荧光素酶报告基因转染至人胚肾-293细胞。用空载体转染的细胞作为阴性对照。接种细胞至24孔板，并加入2μM的毛喉素和不同浓度的化合物，加入喹吡罗的作为阳性对照组。孵化四小时后，用细胞裂解液裂解细胞20分钟，然后离心。上清液与25μL荧光素酶底物反应，利用双荧光素酶报告载体试剂盒检测荧光素酶的表达水平。
在功能性测试中，化合物8i激活D3R下游信号通路，作用类似于喹吡罗，而不激活D2R和D3R的下游信号通路。因此是功能选择性的D3R激动剂，可以做为分子探针或工具药用 于研究D3R、D2R、D4R的生理学分布、功能、及其功能紊乱和多巴胺代谢紊乱相关疾病。
D3受体选择性配体对神经精神病的作用
将实验SD大鼠随机分为实验组和对照组，经反复行为检测确认无旋转行为后进行实验。实验组：大鼠用甲苯噻嗪(15mg/kg，腹腔注射)和氯胺酮(100mg/kg，腹腔注射)的混合物麻醉，然后用盐酸地昔帕明(25mg/kg，皮下注射)来保护去甲肾上腺素神经元。6μg 6-羟基多巴胺溶解在2.3μL 0.9％的无菌生理盐水，脑部立体定位注射至大脑黑质(以前囟为坐标：前后-5.4mm，内外±8.1mm，背腹侧-1.8mm)，以0.5μL/min的速度注射。对照组注射同等剂量的0.9％的无菌生理盐水。注射后注射器在大鼠体内留针5分钟，缓慢退针。待大鼠苏醒，将其放入动物设施进行行为学模型评估，保证6-羟基多巴胺能够诱导运动障碍、情感/动机障碍模型的形成。因为在中脑黑质的多巴胺损伤过程中容易发生饥饿，所以其中20％的大鼠给予高热量的食物1-2周。19天后连续腹腔注射D3R选择性配体3天，第19-20天适应滚轴，第21-22天进行滚轴试验测试。
在滚轴实验测试中，D3R选择性激动剂8i对6-羟基多巴胺诱导的帕金森大鼠的转轴潜伏时间有一定的增加，对大鼠掉落频率有降低作用，而8i的盐酸盐能显著改善有神经毒素6-羟基多巴胺诱导的运动功能障碍，其作用与阳性对照药阿扑吗啡的作用相当。
D3R选择性配体溶解度测试
表4化合物8i在无水乙醇中的溶解度
Figure PCTCN2018076341-appb-000021
注：-表示化合物不溶或不能完全溶解，+表示化合物可以完全溶解
表5化合物8i·HCl在无水乙醇中的溶解度
Figure PCTCN2018076341-appb-000022
注：-表示化合物不溶或不能完全溶解，+表示化合物可以完全溶解
由上面2个表格可以得知，D3R选择性配体化合物8i经制备成盐酸盐，在无水乙醇中的溶解度提高了至少1倍。
表6化合物8i及其盐酸盐在水溶中的溶解度
Figure PCTCN2018076341-appb-000023
注：-表示化合物不溶或不能完全溶解，+表示化合物可以完全溶解
由上表可知，D3R选择性配体化合物8i经制备成盐酸盐，在水中的溶解度提高了至少12倍。
以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (25)

  1. 一种新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，包括如下主体结构：
    Figure PCTCN2018076341-appb-100001
    其中，n＝1到6；
    X和Y选自C或N；
    脲基位于萘环1-2位或喹啉环的2-8位或异喹啉的1-、3-8位；
    R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、CF 3、OMe中的一种。
  2. 根据权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，n＝1到4。
  3. 根据权利要求2所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，n＝4。
  4. 根据权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，脲基位于喹啉环的2-、3-、6-、7-位。
  5. 根据权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，脲基位于异喹啉的3-、6-、7-位。
  6. 根据权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，所述主体结构选自以下化合物中的一种：
    1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-3-yl)脲；
    1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(喹啉-2-yl)脲；
    1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)-3-(异喹啉-3-yl)脲。
  7. 根据权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，所述新型多巴胺D3受体选择性配体具有具有高亲和力、高专属性和高功能选择性。
  8. 根据权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，所述新型多巴 胺D3受体选择性配体选择性介导D3R下游信号通路。
  9. 一种制备如权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    (1)将哌嗪类化合物与N-(溴烷基)邻苯二甲酰亚胺、K 2CO 3和NaI混合与乙腈中，回流8-12小时，生成哌嗪-邻苯二甲酰亚胺，反应式如下：
    Figure PCTCN2018076341-appb-100002
    (2)通过哌嗪-邻苯二甲酰亚胺脱保护、或将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与连有离去基团的脂肪胺反应后脱保护、或将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与溴代腈反应后还原为胺，生成哌嗪-脂肪胺，反应式如下：
    Figure PCTCN2018076341-appb-100003
    (3)通过CDI或草酰氯或三光气偶联所述哌嗪-脂肪胺和芳香胺生成如权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，反应式如下：
    Figure PCTCN2018076341-appb-100004
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中哌嗪类化合物、N-(溴烷基)邻苯二甲酰亚胺、K 2CO 3和NaI的摩尔比为1∶1.05∶3∶0.3。
  11. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
    步骤(2)中通过哌嗪-邻苯二甲酰亚胺脱保护生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇中，加入水合肼，反应6-8小时，其中，哌嗪-邻苯二甲酰亚胺和水合肼的摩尔比为1∶3；
    步骤(2)中将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与连有离去基团的脂肪胺反应后脱保护生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、连有离去基团的脂肪胺、三乙胺溶于乙腈，回流8-12小时，回收干溶剂后进行柱色谱分离，将产物哌嗪-脂肪胺加入二氯甲烷，加入三氟乙酸，缓慢升温至室温，反应5小时，其中，哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、脂肪胺、三乙胺、三氟乙酸的摩尔比为1∶1∶3∶20；
    步骤(2)中将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺与溴代腈反应后还原为胺生成哌嗪-脂肪胺包括：将哌嗪-邻苯二甲酰亚胺、溴代腈、K 2CO 3混合于乙腈中，回流8-12小时，过滤、回收溶剂、柱色谱；将产物哌嗪-脂肪胺溶解于THF，逐滴地加入至氢化铝锂的THF溶液中，缓慢升温至室温，其中，哌嗪-脂肪胺、溴代腈、K 2CO 3、氢化铝锂的摩尔比为1∶1.05∶3∶2。
  12. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
    通过CDI生成如权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：将芳香胺的二氯甲烷溶液逐滴地加入到CDI的二氯甲烷溶液中，室温反应6-8小时，挥发干溶剂，同哌嗪-脂肪胺、DIEA一起溶解于乙腈中，回流反应6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、CDI、DIEA的摩尔比为1∶1∶1.4∶1.6；
    通过草酰氯生成如权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：将DMAP的二氯甲烷溶液逐滴地加入草酰氯的甲苯溶液和哌嗪-脂肪胺的二氯甲烷的混合溶液中，室温反应16-20小时，挥干溶剂，同哌嗪-脂肪胺一起加入至乙腈中，回流6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、草酰氯、DAMP的摩尔比为1∶1∶1.2∶0.05-0.1；
    通过三光气生成如权利要求1所述的新型多巴胺D3受体选择性配体包括：在氮气下，将芳香胺的THF溶液逐滴地加入三光气的THF溶液，缓慢加入三乙胺，室温反应8-12小时，挥干溶剂，同哌嗪-脂肪胺溶解于乙腈，回流6-8小时，其中，哌嗪-脂肪胺、芳香胺、三光气、三乙胺的摩尔比为1∶1∶1.2∶2。
  13. 一种新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，包括如下主体结构：
    Figure PCTCN2018076341-appb-100005
    其中，n＝1到6；
    Y选自NH或O或S；Z选自C或N
    脲基位于苯并五元杂环2-位、4-8位；
    R1和R2分别独立地选自H、F、Cl、CF 3、OMe中的一种。
  14. 根据权利要求13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，n＝1到4。
  15. 根据权利要求13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，脲基位于苯并五元杂环2-位、5-位、6-位。
  16. 根据权利要求15所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，与脲基相连的芳香基团为苯并咪唑，脲基位于苯并咪唑的2-位。
  17. 根据权利要求13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，所述主体结构选自以下化合物中的一种：
    1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲；
    1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲；
    1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲；
    1-(苯并噻唑-2-yl)-3-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-yl)丁基)脲。
  18. 根据权利要求13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，所述新型多巴胺D3受体选择性配体具有具有高亲和力、高专属性和高功能选择性。
  19. 根据权利要求13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体，其特征在于，所述新型多巴胺D3受体选择性配体选择性介导D3R下游信号通路。
  20. 一种如权利要求1或13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，其特征在于，所述新型多巴胺D3受体选择性配体的药用盐及其药物组合或药物制剂可用于用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
  21. 根据权利要求20所述的医用应用，其特征在于，所述中枢神经系统疾病包括神经退行性疾病、精神分裂症、焦虑、抑郁、药物成瘾和药物依赖。
  22. 一种如权利要求1或13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，其特征在于，所述新型多巴胺D3受体选择性配体用于分子探针和工具药。
  23. 一种如权利要求1或13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，其特征在于，所述新型多巴胺D3受体选择性配体用于研究多巴胺D2亚类受体的分布、功能及其功能紊乱相关疾病的预防和治疗。
  24. 一种如权利要求1或13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体的医药应用，其特征在于，所述新型多巴胺D3受体选择性配体用于改善高泌乳素症、锥体外系反应以及左旋多巴相关的运动障碍和异动症。
  25. 一种治疗药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1或13所述的新型多巴胺D3受体选择性配体和药物载体。
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