PL189298B1

PL189298B1 - Nowe pochodne 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo/b,f/-azepino-5-karboksyamidu, sposób ich wytwarzaniai zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL189298B1
Application number: PL97330141A
Authority: PL
Inventors: Jan Benes; Da Silva Patricio Manuel Vieira Araujo Soares; David Alexander Learmonth
Original assignee: Portela & Ca Sa
Priority date: 1996-05-27
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 2005-07-29
Also published as: GR3035910T3; TR199802462T2; CA2206172A1; CA2206172C; MX9703846A; WO1997045416A1; PT101876A; JP3592892B2; AR007291A1; AU2974097A; RU2187503C2; BR9703403B1; EP0810216A1; SI0810216T1; PT101876B; PL330141A1; ATE199901T1; CN1226234A; EP0810216B1; DE69704297T2

Abstract

1. Pochodne 10,1 l-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze I w którym: R oznacza grupe hydroksylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub alkiloarylowa lub R oznacza grupe -O-CO-R1 , w której R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkilocykloalkilowa lub alkiloarylowa Iub R oznacza grupe -O-CO-OR1 , w której podstawnik R jest zdefiniowany wyzei lub R ozna- cza grupe -O-R2 w której R2 oznacza grupe alkilowa lub alkiloarylowa lub R oznacza grupe NR R4, w której R3 oznacza atom wodoru, grupe -CO-NH2, -CS-NH2 , grupe alkilowa lub alkiloarylowa a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkilocykloalkilowa, alkilokarbonylowa lub arylokarbonylowa, termin grupa alkilowa oznacza prosiy ¡ub rozgaleziony lancuch wegiowy zawierajacy od jednego do szesciu atomów wegla, ewentu- alnie podstawiony jedna lub wieksza iloscia grup takich jak grupa alkoksylowa, atom chlorowca, alkoksykarbo- -nylowa Iub hydroksykarbonylowa, termin grupa cykloalkilowa oznacza alicykliczna grupe z trzema do sze- sciu atomami wegla, termin grupa arylowa oznacza grupe fenylowa lub naftylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa nitrowa; termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach alkiloarylowej, alkilocykloalkilowej, alkilkarbonylowej i arylokarbonylowej, czesci alkilowa, arylowa i cykloalkilowa maja wyzej podane znaczenia. PL PL PL

Description

Wynalazek umożliwia osiągnięcie polepszenia niektórych wymienionych wyżej własności i dotyczy nowych związków o wzorze ogólnym I;

w którym:

R oznacza grupę hydroksylową, alkilową, cykloalkilową, alkilocykloalkilową lub alki-loarylową lub R oznacza grupę -O-CO-R¹, w której R¹ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, alkilocykloalkilową, alkiloarylową lub arylową lub R oznacza gru^tę -O-COOR ¹, w której podstawnik Ri ma wyżej podane znaczenie Iub R oznacza grupę -O-R², w której R² oznacza grupe alkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupe -NR²R⁴, w której R³oznacza atom wodoru, grupę -CO-NH2, -CS-NH2, grupę alkilową lub alkiloarylową a R⁴oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkilocykloalkilową, alkiloarylową, alkilokarbonylową lub arylokarbonylową, przy czym termin alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami takimi jak grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa alkoksykarbonylowa lub hydroksykarbonylowa; termin grupa cykloalkilową oznacza grupę alicykliczną z trzema do sześciu atomami węgla; termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup takich jak grupa alkoksylową, atomy chlorowca lub grupa nitrowa, termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach alkiloarylowej, alkilocykloalkilowej, alkilkarbonylowej i arylokarbonylowej, części alkilowa, arylowa i cykloalkilową mają wyżej podane znaczenia.

Korzystne związki o ogólnym wzorze I obejmują:

(1) 10), 11 -dihydro-10-hydroksyimino-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamid (2) 10-ace0yloksyimino-10,ll10ihydro-yH-di5enzo[b,fJazepino-5-kar5oksyamiy (3) 10,11 -dihydro-10lmetoksyimiko-5H-dieekza[b,fiαzb5iko-5-karbaksyαmid (4) 10,11 -dihydro-10-(S)-(-)-knmfakailoksyimika-5H-dileblkzo[b,p|azb5iko-5-knrboknynmid (5) 10,11 -dihy'dro-10-btoknyknrbonyloksyimino-5le-dibenzo[b,Qa.epino-5-knrboksyαmid (6) 10,11 -dihydro-10-Pbnylohydrnzona-5Hldieenzo[b,f]nzbpmo-5lkarbaksyamid (7) 10,11 -dihydro-10-sbmikαrbozono-5Hldibbnza[b,fi azepika-5-knreoksyamid (8) 10,11-dihydro-10-mbtoksykarbonylopropyloiinino-5H-dibenzo[b,ί'iazepiko-5-knr baknynmid.

Inny aspekt wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze I, w którym podstawnik R jest zdefiniowany wyżej, przez reakcję związku o wzorze II

z hydroksyloaminą lub jego pachadką o wzorze III

189 298 h₂nor² iii w którym podstawnik r2 jest zdefiniowany wyżej lub przez reakcję związku o wzorze II z semikarbazydem, tiosemikarbazydem lub pochodną hydrazyny o wzorze IV

H2NNR³R⁴ IV w którym podstawniki R³ i r4 są zdefiniowane wyżej lub przez reakcję związku o wzorze V

z czynnikiem acylującym o wzorze VI

A-CO-R¹ VI w którym Ri ma takie samo znaczenie jak zdefiniowane dla ogólnego wzoru I; A oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę -O-CO-Ri lub -O-CO-OR¹, w której Ri oznacza niższą grupę alkilową (Cl do C4) lub przez reakcję związku o wzorze V z czynnikiem acylującym o wzorze VII

Cl-CO-ORi VII w którym Ri ma takie samo znaczenie jak zdefiniowane dla ogólnego wzoru I; reakcję acylowania można przeprowadzać w obecności czynnika kondensującego takiego jak np. dicykloheksylokarbodiimid, karbonylodiimidazol, chloromrówczan etylu lub izobutylu i/lub w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady takiej jak np. pirydyna, trietyloamina lub wodorowęglan metalu alkalicznego w obojętnym rozpuszczalniku takim jak węglowodór, chlorowany alkan, eter lub aprotonowy dipolarny rozpuszczalnik lub reakcję można przeprowadzać w mieszaninie wymienionych wyżej rozpuszczalników lub bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika.

Opisane wyżej reakcje można przeprowadzać w różnych temperaturach i ciśnieniach, np. pomiędzy 0 °C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej przy stosowanym ciśnieniu.

Związek o wzorze II jest znany (patrz np. niemiecki patent 2001087) i związki o wzorach in, IV, VI i Vn mogą fachowcy w tej dziedzinie wytwarzać metodami opisanymi np. w książce „Comprehensive Organie Transformations” R.C. Larock. VCH Publishers, 1989.

Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną do leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego zawierającej związek według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych polega na zmieszaniu związku o wzorze I z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Sposób leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego obejmuje podawanie związku według wynalazku np. w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.

Ppump 7w>»’Vi n w7nr7P T mnog hvr nrzuiłatnp w leczeńin enilpnsii nerwobólu nerwu trójdzielnego i mózgowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii i zmian funkcji nerwowych w chorobach zwyrodnieniowych i po niedokrwieniu.

Epilepsja jest jedną z najpowszechniejszych chorób człowieka z prewalencją około 1%. Od czasów Hughlingsa Jaksona ponad 100 lat temu, epileptyczne napady drgawek znane są jako „okazjonalne, nagłe, nadmierne, szybkie i lokalne wyładowania tkanki nerwowej”. Epileptyczne napady drgawek dzieli się zasadniczo na dwie grupy, częściowe i ogólne. Częściowe napady drgawek są wyładowaniem zaczynającym się lokalnie i często zostają zlokalizowane.

189 298

Ogólne napady drgawek wciągają cały mózg, w tym układ siatkowaty, powodując tym samym nienormalną aktywność elektryczną poprzez obie półkule i natychmiastową utratę świadomości. Częściowe napady drgawek dzieli się na (a) częściowe napady drgawek proste, (b) częściowe napady drgawek kompleksowe i (c) częściowe napady drgawek wtórnie uogólnione. Ogólne napady drgawek obejmują: (1) toniczno-kloniczne napady drgawek (padaczka z atakami pierwotnie uogólnionymi), (2) brak napadów drgawek (mały napad padaczkowy), (3) miokloniczne napady drgawek, (4) atoniczne napady drgawek, (5) kloniczne napady drgawek i (6) toniczne napady drgawek. Epilepsja, w przeciwieństwie do napadów drgawek, jest chronicznym schorzeniem charakteryzującym się powtarzającymi się napadami drgawek (Gastaut, H.: Dictionary of epilepsy. World Health Organization. Geneve, 1973).

Istnieją dwa sposoby, dzięki którym leki mogą usunąć lub osłabić napady drgawek: (a) poprzez efekt zmieniający ogniska napadu drgawek w celu zabezpieczenia Iub zmniejszenia ich nadmiernego wyładowania i (b) poprzez efekt, który zmniejszyłby rozchodzenie się pobudzenia z ognisk napadu drgawek i zabezpieczył przed przerwaniem funkcji normalnych agregatów neuronów. Jeśli nie wszystkie, to większość dostępnych leków przeciwepileptycznych działa co najmniej według drugiego mechanizmu gdyż wszystkie modyfikują zdolność mózgu do reakcji na różne bodźce wywołujące napad drgawek. Środki powodujące drgawki takie jak pentylenotetrazol (metrazol) stosuje się często, szczególnie w testowaniu środków przeciw-konwulsyjnych i do tego samego celu wykorzystuje się napady drgawek spowodowane przez elektryczną. stymulację całego mózgu. Doświadczalnie stwierdzono, że aktywność hamowania metrazolem indukowanych napadów drgawek i podwyższania progu wytwarzania elektrycznie indukowanych napadów drgawek jest zupełnie dobrym wskaźnikiem efektywności wobec braku napadów drgawek. Z drugiej strony, aktywność w zmniejszaniu czasu trwania i rozszerzania się elektrycznie indukowanych konwulsji skorelowana jest z efektywnością opanowania innych rodzajów epilepsji takich jak toniczno-kloniczne napady drgawek.

Przeciwkonwulsyjny efekt związków o wzorze I badano na modelu elektrycznie indukowanych konwulsji, test maksymalnego elektroszoku (MES) i na modelu chemicznie indukowanych konwulsji, test metrazolowy. Test MES umożliwia ocenę zdolności leków do zabezpieczenia przed elektrycznie indukowanym tonicznym wyprostem kończyny dolnej u szczurów, którego efektywność przyjęto do przewidywania przeciwkonwulsyjnej skuteczności wobec uogólnionych toniczno-klonicznych napadów drgawek u ludzi (padaczka z atakami pierwotnie uogólnionymi). Test metrazolowy przewiduje zdolność potencjalnych środków przeciwepileptycznych do ochrony przed klonicznymi napadami drgawek i działa skutecznie wobec braku napadów drgawek (mały napad padaczkowy).

Substancje i metody

Samce szczurów Wistar otrzymano z hodowli Harlan Incerfauna Iberica (Barcelona, Hiszpania) i wybrano te o wadze 180 do 280 g. Zwierzęta trzymano po dwa w klatce w kontrolowanych warunkach otoczenia (12 godzinny cykl jasno/ciemno i temperaturze pokojowej 24°C). Pożywienie i wodę kranową podawano ad libitum i doświadczenia przeprowadzano w czasie godzin dziennych.

Test 1-MES

Stymulację MES przeprowadzano przez 0,2 sekundy stosując urządzenie Ugo Basile ECT 7801 z częstotliwością 100 Hz, szerokości impulsu 0,6 milisekund i prąd 150 mA z bipolarnych elektrod rogówkowych. Kroplę elektolit/uśmierzający chlorek oksybuprokainy wprowadzono do oczu wszystkich zwierząt bezpośrednio przed umieszczeniem elektrod rogówkowych. Usunięcie składnika tonicznego prostownika kończyny dolnej stosowano jako punkt zakończenia. W warunkach takiego doświadczenia wystąpiły toniczno-kloniczne konwulsje u 97% badanych zwierząt i tylko szczury wykazujące typowe konwulsje toniczno-kloniczne badano dalej. Wszystkie szczury poddano maksymalnemu doświadczeniu 3 MES: pierwsze doświadczenie MES przeprowadzono w celu odrzucenia zwierząt i wybrania tych szczurów, które wykazują typowe zachowanie drgawkowe. Po jednym dniu, szczurom podano badane związki lub rozczynnik i poddano drogiemu doświadczeniu MES po upływie 2 lub 4 godzin od podania badanych leków. Trzecie doświadczenie MES przeprowadzono po upływie 6, 8 lub 12 godzin od podania badanych leków. Przedział czasowy pomiędzy każdym doświadczeniem MES wyno8

189 298 sił co najmniej 4 godziny (szczury testowane po 2 godzinach badano ponownie po 6 godzinach i szczury testowane po 4 godzinach badano ponownie po 8 godzinach). Ocenę przeciwdrgawkowego profilu badanych leków oparto na czasie trwania fazy tonicznej (w sekundach) będącej dla każdego szczura własnym wzorcem (wzorzec wewnętrzny) jaki otrzymano w pierwszym doświadczeniu MES. Badano również zewnętrzną grupę kontrolną; w tym konkretnym przypadku, szczurom podano rozczynnik i poddano je trzeciemu doświadczeniu MES, jak to opisano wyżej. Wszystkie stosowane leki zawieszono w 0,5% karboksy-metylocelulozie (4 ml/kg) i podano przez zgłębnik żołądkowy.

Test 2-metrazolowy

Związki o wzorze I podano 2 godziny przed wprowadzeniem metrazolu. Metrazol (75 mg/kg) podano podskórnie w grzbiet; stwierdzono, że ta dawka metrazolu powoduje konwulsje u 95% zwierząt. Rejestrowane parametry dotyczą czasu trwania napadów drgawek w ciągu 30 minutowego okresu obserwacji po podaniu metrazolu. ED 50 (mg/kg) jest dawką powodującą 50% zmniejszenie czasu trwania napadu drgawkowego.

Wyniki

Test 1-MES

Przy największej badanej dawce (30 mg/kg), związki o wzorze 1 dają całkowite zabezpieczenie wobec MES po 2 godzinach od podawania. Po 4 i 8 godzinach, zabezpieczenie wywoływane przez związki o wzorze I było podobne do tegoż otrzymywanego dla związku odniesienia - karbamazepiny. Przy większych badanych dawkach (30 mg/kg), karbamazepina daje całkowite zabezpieczenie wobec MES po 2 godzinach od podawania; po 4 i 8 godzinach od podawania, wywoływane zabezpieczenie było wciąż wyżej 80%. Wartości ED50 dla kar-bamazepiny po 2, 4 i 8 godzin od podania wynosiły odpowiednio 5,6, 11,3 i 20,6 mg/kg. Wartości ED50 dla związków o wzorze I po 2, 4 i 8 godzinach od podania wynosiły odpowiednio 6,9, 19,8 i 18,9 mg/kg. Oksokarbazepina nie działa tak silnie jak karbamazepina i związki o wzorze I. Wartości ED50 dla oksokarbazepiny po 2, 4 i 8 godzinach od podania wynosiły odpowiednio 9,7, 20,2 i 22,3 mg/kg.

Test 2-metrazolowy

Związki o wzorze I były skuteczne w zabezpieczeniu szczurów przed konwulsjami indukowanymi przez metrazol. Największa efektywna dawka związków o wzorze I wynosiła 30 mg/kg i zmniejszyła całkowity czas napadu drgawek o 44%. Karbamazepina przy 30 i 60 mg/kg daje odpowiednio 41% i 44% zmniejszenie czasu napadu drgawek. Oksokarbazepina działa słabiej niż karbamazepina. Przy dawkach 30 i 60 mg/kg oksokarbazepiny obserwowano zmniejszenie całkowitego czasu napadu drgawek odpowiednio o 3% i 32%.

Konkluzja

Związki o wzorze I posiadają wartościową aktywność przeciwepileptycznąjak to wykazały testy MES i metrazolowy i mają większą lub podobną zdolność jak środek przeciwkonwulsyjny w porównaniu ze związkami odniesienia, karbamazepina lub oksokarbazepina.

Zastosowanie związków o wzorze I może okazać się przydatne u ludzi do leczenia pewnych innych zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. nerwobólu nerwu trójdzielnego i mózgowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii, zmian funkcji nerwowych w chorobach zwyrodnieniowych i po niedokrwieniu.

Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków o wzorze I, obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki miesza się z aktywnymi związkami. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, dyspergujące granulki i kapsułki. Jako stałe nośniki można stosować jedną lub więcej substancji, które mogą także działać jak rozcieńczalniki, środki smakowe, środki zwiększające rozpuszczalność, substancje zwilżające, czynniki zawieszające, środki wiążące iub środki rozdrabniające tabletek, jak również mogą to być substancje tworzące kapsułki.

Korzystnie, preparat farmaceutyczny występuje w formie dawki jednostkowej, np. opakowanego preparatu, przy czym opakowanie zawiera indywidualne ilości preparatu takiego jak tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach.

Dawki mogą zmieniać się zależnie od wymagań pacjenta, ostrości choroby i danego stosowanego związku. Dla wygody, całkowita dawka dzienna może być podzielona i podawana

189 298 w porcjach w ciągu dnia. Określenie właściwej dawki dla konkretnej sytuacji należy do fachowców w dziedzinie medycyny.

Ujawniony tu wynalazek przedstawiają następujące przykłady wytwarzania nie ograniczające zakresu wynalazku. Alternatywne metody i analogiczne rozwiązania mogą być oczywiste dla fachowców w dziedzinie.

Przykłady

Przykład 1: 10,11-dihydro-10-hydroks)Tmino-5H--ii1h2]nzo[b,f|azepino-5-karboksy-amid

4,0 g (15,86 mmol) zawiesiny 10,11 -dihydro- 10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu i 3,86 g (55,49 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 mL absolutnego alkoholu potraktowano 3,76 g (47,57 mmol) pirydyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez i godzinę i następnie etanol usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 150 ml wody i 150 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 50 ml 1 M wodnego HCl, nasyconego roztworu NaHCO3 i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu. W wyniku filtracji i odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano białawe ciało stałe, które roztarto z gorącym etanolem z wytworzeniem pożądanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 230,4 - 231,5°C.

Przykład 2: 10-acctyloksyimmo-10,11-dihydro-5H-diben7O[b,f|azepino-5-karboksy-amid

Zawiesinę 0,5 g (1,87 mmol) 10,11.-dihydro-10-hydroksyimino-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamidu w 25 ml dichlorometanu i 0,72 g (9,16 mmol) pirydyny potraktowano 0,57 g (5,61 mmol) bezwodnika octowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie rozcieńczono 10 ml dichlorometanu. Fazę organiczną ekstrahowano 20 ml 1 M wodnego HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto następnie przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt krystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 175,8-176,9°C.

Przykład 3: 10,11 -dihydro- 10-metoksyimino-5H-ditenzo[b,fJazepino-5-karboksyamid

Do zawiesiny 0,2 g (0,75 mmol) 1021-dihydro-10-hyihΌksyimino-5II-dibenzo[b,f|-azepmo-5-karboksyamidu w 2 ml acetonu ochłodzonego do temperatury 0°C dodano roztwór 0,065 g (1,16 mmol) wodorotlenku potasu w 1 ml wody, a następnie 0,164 g (1,16 mmol) jodometanu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie dodano 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano eterem i organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 3% mieszaniny metanol-dicŃoro-metan. Chromatograficznie homogeniczne frakcje połączono, rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość kir^y^tcalli^zo^w^ino z toluenu z wytworzeniem w postaci białawych krysz,tałów o temperaturze topnienia 157,9-159,4°C.

Przykład 4: 10,11-dihy&o-10-(S)-(-)-kiamanmiioksyirninm-5H-dibeIm:o[b,f]azepmo-5-karboksyamid

Do zawiesiny 0,15 g (0,56 mmol) 10,11-dihydro-10-hydroksyimino-5H<libenzo[b,f]-azepino-5-karboksyamidu i 0,01 g (0,08 mmol) 4-dimetyioaminopirydyny w 5 ml dichloro-metanu i 0,22 g (2,8 mmol) pirydyny dodano porcjami 0,15 g (0,67 mmol) chlorku (S)-(-)-kamfanowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie porcjami dodano 0,l g, (0,46 mmol) chlorku (S)-(-)-kamfanowego. Mieszano przez następne 1,5 godziny i dodano 5 ml dichlorometanu, a następnie 5 ml wody z lodem. Organiczne warstwy oddzielono i przemyto 10 mL 2 M wodnego HC1, nasyconym roztworem NaHCCfi i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem z wytworzeniem białawego ciała stałego, które krystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 187 - 187,9°C.

189 298

Przykład 5: 10J1-dihydro-10-etoksykarbcmyloksyimi.no-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid

Do zawiesiny 0,2 g (0,74 mmol) 10,11-dihy(dO-l ł^^(^iib^m^^(^o[b,f'|-azepino-5-karboksyamidu i 0,01 g (0,08 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml dichioro-metanu i 0,29 g (3,7 mmol) pirydyny wkroplono 0,28 g (2,6 mmol) chloromrówczanu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym ekstrahowano ją 20 ml 1 M wodnego HCl i nasyconym roztworem NaHCO3, następnie osuszono siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu z wytworzeniem białych kryształów o temperaturze topnienia 188,9-190°C.

Przykład 6: 10,11-dihydro-10-fenylohydrazono-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid

Mieszaninę 0,2 g (0,8 mmol) (0,((-dihy<dro-10-okso-5H-ditenzo[b,f]azepino-5-karboksy-amidu, 0,5 g (4,6 mmol) fenylohydrazyny i 0,5 g (6 mmol) octanu sodu w mieszaninie 5 mL wody, 5 ml etanolu i 3 kropli stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewano w temperaturze 60°C przez trzydzieści minut i następnie pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Osad przesączono, następnie przemyto zimną wodą i rozcieńczono etanolem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 220 do 220,8°C.

Przykład 7: (0,((-dihydro-(0-semikarbozono-5H-dilb^rβo[b,ίjazepino-5-karboksyamid

Do mieszanego roztworu 0,4 g (3,59 mmol) chlorowodorku semikarbazydu i 0,6 g (7,32 mmol) octanu sodu w 4 ml wody dodano 0,2 g (0,8 mmol) 10,n-dihydro-10-okso-3H-dibenzo[b,f]azepino-5-km-boksyamidu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano na łaźni wodnej i dodano 6 ml etanolu aż do uzyskania roztworu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Etanol usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chłodzono w temperaturze 5°C w ciągu 2 godzin. Krystaliczny osad przesączono i przemyto zimną wodą z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 247,2-248,6°C.

Przykład 8: (0,11-dihydro-(0-metoksykarbonyiopropyio-mino-5H-dibenzo[b,f]-azepmo-5-karboksyamid

Do zawiesiny 0,2 g (0,79 mmol) (0,ll-dihydro-10-okso-3H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu i 0,1 g (0,67 mmol) chlorowodorku 4-aminomaślanu metylu w 5 ml ksylenu dodano 0,07 g (0,49 mmol) dieteratu trifluorku boru. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 135°C przez siedem godzin i następnie pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono i pozostałość ekstrahowano toluenem. Połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę eter naftowy-octan etylu w stosunku 4:1. Chromatograficznie homogeniczne frakcje połączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci żółtego oleju, który krystalizował po odstaniu dając żółte kryształy rozkładające się po ogrzaniu bez stopienia.

Claims

1. Pochodne io,'ll-di0ydiO-10-okso-5H-dib5nzo[b,fjazebino-5-karboksyamiku o o-uinym wzorze I w którym: R eznoczo grupę hydroksylową, alkilową, cykloalkilową lub alkiloarylową lub R eznaczo grupę -O-CO-R1, w której R ’ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykleαlkidową, alkilocykloalkilową lub olkileorylewą lub R oznacza grupę -O-CO-OR?, w której podstawnik R¹ jest zdefiniowany wyżej lub R oznacza grupę -O-R² w której R² eznoczo grupę alkilową lub olkiloarylową lub R oznacza grupę NR~R , w której R³ oznacza atom wodoru, grupę -CO-NH2, -CS-NH2, grupę alkilową lub αlkiloorylową o R⁴ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkilocyklealkilewą, alkilokarbonylową lub a.rylokazbonylową, termin grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością grup takich jak grupa alkoksylową, atom chlorowca, alkoksykarbonylowa lub hydroksykarbonylowa, termin grupa cykloalkilową oznacza alicykliczną grupę z trzema do sześciu atomami węgla, termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową ewentualnie peOstowieną jedną lub więcej grupami takimi jak grupa alkoksylową, atom chlorowca lub grupa nitrowa; termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach alkiloorylow'ej, alkilocyklo-alkilowej, olkΠkorbonylewej i arytókarboyylowei, części alkilowa, oz/Iowo i cyklealkilewą mają wyżej podane znaczenia.

2. Zwiąązk zddeiLniowariy w zzstrz. b którym j eet:

(1) 10,11 -OihyOro- 10-hydroktyimiyo-OH-dibfnzo[b,f]odkpino-0-krybeksyomid (2) 10 kacetyloksyimiyo-10,11-0ihydro-5H-dibenzo[b,f]αzepme-5-kαrboktyomid (3) 10,11 -0ihy0zo-10kmkteksyimme-0H-0ibendo[b,f]αdepino-5-karboksyαmi0 (4) iO,iI-OihyOz0-iOk(S)-(-)kkomfayeiloksyimiyo-oHkOibeyzo[b,f]ozepiyOkO-kazboksyrmiO (5) 10,11 -Oihydro-10-ktoksykozbonyloksyimίno-5H-k-ibenzo[b,f]azepiyOk0-kozboksyαmi0 (6) 10,11 -ΟίίνΌΓΟ-10kfknylehy0zazeno-0H-0ibkndo [b,f] azepino-5-karboksyamiO (7) 10,11 --iby-ro-10kSemikozbozoyiik0H-0ibendo[b,Γ|oz.epiyo-0-karboksyamid (8) 10,11 -OihyOri^-10kmetoksykαrbony lopropy l0imino-5Π-Oibeyzo [b,fj azkpinOk0 -karr\ Ir n ·» j tl boks ί/Ί urniu.

189 298

3. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I w którym R oznacza grupę hydroksylową, alkilową, alkilocykloalkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupę -O-CO-R’, w której R¹ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalki-lową, alkilocykloalkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupę -O-CO-OR⁴, w której podstawnik R ⁴ jest zdefiniowany wyżej lub R oznacza grupę -O-R², w której R² oznacza grupę alkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupę NR³R⁴, w której R³ oznacza atom wodoru, grupę -CO-NH2, -CS-NH2, alkilową lub alkiloarylową a R⁴ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkilocykloalkilową, alkiloarylową, alkilokarbonylową lub arylokarbonylową, termin grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla ewentualnie podstawiony grupami takimi jak grupa alkoksylową, atom chlorowca alkoksykarbonylowa lub hydroksykarbonylowa, termin grupa cykloalkilową. oznacza alicykliczną grupę z trzema do sześciu atomami węgla, termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftyłową ewentualnie podstawioną grupami jak alkoksylową, atom chlorowca lub grupa nitrowa, termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach aikiloarylowej. a-kilocykloalki-owej, alkilkarbonylowej i arylokarbonylowej, części alkilowa, arylowa i cykloalkilową mają wyżej podane znaczenia, znamienny tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji z hydroksyloaminą lub jej pochodną o wzorze El H2NOR2 (IIII w której podstawnik R jest zdefiniowany wyżej lub związek o wzorze II poddaje się reakcji z tiokarbazydem, tiosemikarbazydem lub pochodną hydrazyny o wzorze IV ua’ud³d⁴ mn ^AV * )

189 298 w której podstawniki R³ i R⁴ są zdefiniowane wyżej lub związek o wzorze V poddaje się reakcji z czynnikiem acylującym o wzorze VI A-CO-R¹ (VI) w którym Ri ma takie samo znaczenie zdefiniowane jako dla ogólnego wzoru I, A oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca albo grupę -O-CO-Ri lub -O-CO-OR¹, w której Ri oznacza niższą grupę alkilową (C1 do C4) lub związek o wzorze V poddaje się reakcji z czynnikiem acylującym o wzorze VII

Cl-CO-ORi (VII) w którym R i ma takie samo znaczenie jak zdefiniowane dla ogólnego wzoru I.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności czynnika kondensującego i/lub zasady.

5. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przydatnej w leczeniu zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, mianowicie w leczeniu epilepsji, nerwobólu nerwu trójdzielnego, mózgowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii i zmian funkcji nerwowych, w chorobach zwyrodnieniowych i po niedokrwieniu.

6. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I zdefiniowany jak w zastrz. i i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 10,11 -dihydro- 10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu. sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Związki te mają wartościowe własności farmaceutyczne w leczeniu pewnych zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.

10,11 -Dihydro- 10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (oksokarbazepina) jest dobrze znanym środkiem do zwalczania epilepsji, nerwobólu nerwu trójdzielnego i chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii (patrz np. Drugs 43(6), 873 (1992)). Jednakże u niektórych pacjentów oksokarbazepina wywołuje ostre rekcje przeciwne, szczególnie reakcje alergiczne i powoduje także obniżenie poziomów sodu w surowicy. Inna niedogodność oksokarbazepiny związana jest z jej szybkim metabolizmem, co w konsekwencji prowadzi do konieczności stosowania leku w reżimie trzy razy na dzień.