PL189298B1 - Nowe pochodne 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo/b,f/-azepino-5-karboksyamidu, sposób ich wytwarzaniai zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Nowe pochodne 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo/b,f/-azepino-5-karboksyamidu, sposób ich wytwarzaniai zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL189298B1 PL189298B1 PL97330141A PL33014197A PL189298B1 PL 189298 B1 PL189298 B1 PL 189298B1 PL 97330141 A PL97330141 A PL 97330141A PL 33014197 A PL33014197 A PL 33014197A PL 189298 B1 PL189298 B1 PL 189298B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- compound
- alkylaryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical class C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 cycloalkido Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical compound NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100512897 Caenorhabditis elegans mes-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butyric acid Chemical compound C[NH2+]CCCC([O-])=O AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/30—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne 10,1 l-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze I w którym: R oznacza grupe hydroksylowa, alkilowa, cykloalkilowa lub alkiloarylowa lub R oznacza grupe -O-CO-R1 , w której R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, cykloalkilowa, alkilocykloalkilowa lub alkiloarylowa Iub R oznacza grupe -O-CO-OR1 , w której podstawnik R jest zdefiniowany wyzei lub R ozna- cza grupe -O-R2 w której R2 oznacza grupe alkilowa lub alkiloarylowa lub R oznacza grupe NR R4, w której R3 oznacza atom wodoru, grupe -CO-NH2, -CS-NH2 , grupe alkilowa lub alkiloarylowa a R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkilocykloalkilowa, alkilokarbonylowa lub arylokarbonylowa, termin grupa alkilowa oznacza prosiy ¡ub rozgaleziony lancuch wegiowy zawierajacy od jednego do szesciu atomów wegla, ewentu- alnie podstawiony jedna lub wieksza iloscia grup takich jak grupa alkoksylowa, atom chlorowca, alkoksykarbo- -nylowa Iub hydroksykarbonylowa, termin grupa cykloalkilowa oznacza alicykliczna grupe z trzema do sze- sciu atomami wegla, termin grupa arylowa oznacza grupe fenylowa lub naftylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa nitrowa; termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach alkiloarylowej, alkilocykloalkilowej, alkilkarbonylowej i arylokarbonylowej, czesci alkilowa, arylowa i cykloalkilowa maja wyzej podane znaczenia. PL PL PL
Description
Wynalazek umożliwia osiągnięcie polepszenia niektórych wymienionych wyżej własności i dotyczy nowych związków o wzorze ogólnym I;
w którym:
R oznacza grupę hydroksylową, alkilową, cykloalkilową, alkilocykloalkilową lub alki-loarylową lub R oznacza grupę -O-CO-R1, w której R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, alkilocykloalkilową, alkiloarylową lub arylową lub R oznacza gru^tę -O-COOR 1, w której podstawnik Ri ma wyżej podane znaczenie Iub R oznacza grupę -O-R2, w której R2 oznacza grupe alkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupe -NR2R4, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę -CO-NH2, -CS-NH2, grupę alkilową lub alkiloarylową a R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkilocykloalkilową, alkiloarylową, alkilokarbonylową lub arylokarbonylową, przy czym termin alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami takimi jak grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa alkoksykarbonylowa lub hydroksykarbonylowa; termin grupa cykloalkilową oznacza grupę alicykliczną z trzema do sześciu atomami węgla; termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup takich jak grupa alkoksylową, atomy chlorowca lub grupa nitrowa, termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach alkiloarylowej, alkilocykloalkilowej, alkilkarbonylowej i arylokarbonylowej, części alkilowa, arylowa i cykloalkilową mają wyżej podane znaczenia.
Korzystne związki o ogólnym wzorze I obejmują:
(1) 10), 11 -dihydro-10-hydroksyimino-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamid (2) 10-ace0yloksyimino-10,ll10ihydro-yH-di5enzo[b,fJazepino-5-kar5oksyamiy (3) 10,11 -dihydro-10lmetoksyimiko-5H-dieekza[b,fiαzb5iko-5-karbaksyαmid (4) 10,11 -dihydro-10-(S)-(-)-knmfakailoksyimika-5H-dileblkzo[b,p|azb5iko-5-knrboknynmid (5) 10,11 -dihy'dro-10-btoknyknrbonyloksyimino-5le-dibenzo[b,Qa.epino-5-knrboksyαmid (6) 10,11 -dihydro-10-Pbnylohydrnzona-5Hldieenzo[b,f]nzbpmo-5lkarbaksyamid (7) 10,11 -dihydro-10-sbmikαrbozono-5Hldibbnza[b,fi azepika-5-knreoksyamid (8) 10,11-dihydro-10-mbtoksykarbonylopropyloiinino-5H-dibenzo[b,ί'iazepiko-5-knr baknynmid.
Inny aspekt wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze I, w którym podstawnik R jest zdefiniowany wyżej, przez reakcję związku o wzorze II
z hydroksyloaminą lub jego pachadką o wzorze III
189 298 h2nor2 iii w którym podstawnik r2 jest zdefiniowany wyżej lub przez reakcję związku o wzorze II z semikarbazydem, tiosemikarbazydem lub pochodną hydrazyny o wzorze IV
H2NNR3R4 IV w którym podstawniki R3 i r4 są zdefiniowane wyżej lub przez reakcję związku o wzorze V
z czynnikiem acylującym o wzorze VI
A-CO-R1 VI w którym Ri ma takie samo znaczenie jak zdefiniowane dla ogólnego wzoru I; A oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę -O-CO-Ri lub -O-CO-OR1, w której Ri oznacza niższą grupę alkilową (Cl do C4) lub przez reakcję związku o wzorze V z czynnikiem acylującym o wzorze VII
Cl-CO-ORi VII w którym Ri ma takie samo znaczenie jak zdefiniowane dla ogólnego wzoru I; reakcję acylowania można przeprowadzać w obecności czynnika kondensującego takiego jak np. dicykloheksylokarbodiimid, karbonylodiimidazol, chloromrówczan etylu lub izobutylu i/lub w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady takiej jak np. pirydyna, trietyloamina lub wodorowęglan metalu alkalicznego w obojętnym rozpuszczalniku takim jak węglowodór, chlorowany alkan, eter lub aprotonowy dipolarny rozpuszczalnik lub reakcję można przeprowadzać w mieszaninie wymienionych wyżej rozpuszczalników lub bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika.
Opisane wyżej reakcje można przeprowadzać w różnych temperaturach i ciśnieniach, np. pomiędzy 0 °C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej przy stosowanym ciśnieniu.
Związek o wzorze II jest znany (patrz np. niemiecki patent 2001087) i związki o wzorach in, IV, VI i Vn mogą fachowcy w tej dziedzinie wytwarzać metodami opisanymi np. w książce „Comprehensive Organie Transformations” R.C. Larock. VCH Publishers, 1989.
Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną do leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego zawierającej związek według wynalazku i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznych polega na zmieszaniu związku o wzorze I z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Sposób leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego obejmuje podawanie związku według wynalazku np. w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.
Ppump 7w>»’Vi n w7nr7P T mnog hvr nrzuiłatnp w leczeńin enilpnsii nerwobólu nerwu trójdzielnego i mózgowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii i zmian funkcji nerwowych w chorobach zwyrodnieniowych i po niedokrwieniu.
Epilepsja jest jedną z najpowszechniejszych chorób człowieka z prewalencją około 1%. Od czasów Hughlingsa Jaksona ponad 100 lat temu, epileptyczne napady drgawek znane są jako „okazjonalne, nagłe, nadmierne, szybkie i lokalne wyładowania tkanki nerwowej”. Epileptyczne napady drgawek dzieli się zasadniczo na dwie grupy, częściowe i ogólne. Częściowe napady drgawek są wyładowaniem zaczynającym się lokalnie i często zostają zlokalizowane.
189 298
Ogólne napady drgawek wciągają cały mózg, w tym układ siatkowaty, powodując tym samym nienormalną aktywność elektryczną poprzez obie półkule i natychmiastową utratę świadomości. Częściowe napady drgawek dzieli się na (a) częściowe napady drgawek proste, (b) częściowe napady drgawek kompleksowe i (c) częściowe napady drgawek wtórnie uogólnione. Ogólne napady drgawek obejmują: (1) toniczno-kloniczne napady drgawek (padaczka z atakami pierwotnie uogólnionymi), (2) brak napadów drgawek (mały napad padaczkowy), (3) miokloniczne napady drgawek, (4) atoniczne napady drgawek, (5) kloniczne napady drgawek i (6) toniczne napady drgawek. Epilepsja, w przeciwieństwie do napadów drgawek, jest chronicznym schorzeniem charakteryzującym się powtarzającymi się napadami drgawek (Gastaut, H.: Dictionary of epilepsy. World Health Organization. Geneve, 1973).
Istnieją dwa sposoby, dzięki którym leki mogą usunąć lub osłabić napady drgawek: (a) poprzez efekt zmieniający ogniska napadu drgawek w celu zabezpieczenia Iub zmniejszenia ich nadmiernego wyładowania i (b) poprzez efekt, który zmniejszyłby rozchodzenie się pobudzenia z ognisk napadu drgawek i zabezpieczył przed przerwaniem funkcji normalnych agregatów neuronów. Jeśli nie wszystkie, to większość dostępnych leków przeciwepileptycznych działa co najmniej według drugiego mechanizmu gdyż wszystkie modyfikują zdolność mózgu do reakcji na różne bodźce wywołujące napad drgawek. Środki powodujące drgawki takie jak pentylenotetrazol (metrazol) stosuje się często, szczególnie w testowaniu środków przeciw-konwulsyjnych i do tego samego celu wykorzystuje się napady drgawek spowodowane przez elektryczną. stymulację całego mózgu. Doświadczalnie stwierdzono, że aktywność hamowania metrazolem indukowanych napadów drgawek i podwyższania progu wytwarzania elektrycznie indukowanych napadów drgawek jest zupełnie dobrym wskaźnikiem efektywności wobec braku napadów drgawek. Z drugiej strony, aktywność w zmniejszaniu czasu trwania i rozszerzania się elektrycznie indukowanych konwulsji skorelowana jest z efektywnością opanowania innych rodzajów epilepsji takich jak toniczno-kloniczne napady drgawek.
Przeciwkonwulsyjny efekt związków o wzorze I badano na modelu elektrycznie indukowanych konwulsji, test maksymalnego elektroszoku (MES) i na modelu chemicznie indukowanych konwulsji, test metrazolowy. Test MES umożliwia ocenę zdolności leków do zabezpieczenia przed elektrycznie indukowanym tonicznym wyprostem kończyny dolnej u szczurów, którego efektywność przyjęto do przewidywania przeciwkonwulsyjnej skuteczności wobec uogólnionych toniczno-klonicznych napadów drgawek u ludzi (padaczka z atakami pierwotnie uogólnionymi). Test metrazolowy przewiduje zdolność potencjalnych środków przeciwepileptycznych do ochrony przed klonicznymi napadami drgawek i działa skutecznie wobec braku napadów drgawek (mały napad padaczkowy).
Substancje i metody
Samce szczurów Wistar otrzymano z hodowli Harlan Incerfauna Iberica (Barcelona, Hiszpania) i wybrano te o wadze 180 do 280 g. Zwierzęta trzymano po dwa w klatce w kontrolowanych warunkach otoczenia (12 godzinny cykl jasno/ciemno i temperaturze pokojowej 24°C). Pożywienie i wodę kranową podawano ad libitum i doświadczenia przeprowadzano w czasie godzin dziennych.
Test 1-MES
Stymulację MES przeprowadzano przez 0,2 sekundy stosując urządzenie Ugo Basile ECT 7801 z częstotliwością 100 Hz, szerokości impulsu 0,6 milisekund i prąd 150 mA z bipolarnych elektrod rogówkowych. Kroplę elektolit/uśmierzający chlorek oksybuprokainy wprowadzono do oczu wszystkich zwierząt bezpośrednio przed umieszczeniem elektrod rogówkowych. Usunięcie składnika tonicznego prostownika kończyny dolnej stosowano jako punkt zakończenia. W warunkach takiego doświadczenia wystąpiły toniczno-kloniczne konwulsje u 97% badanych zwierząt i tylko szczury wykazujące typowe konwulsje toniczno-kloniczne badano dalej. Wszystkie szczury poddano maksymalnemu doświadczeniu 3 MES: pierwsze doświadczenie MES przeprowadzono w celu odrzucenia zwierząt i wybrania tych szczurów, które wykazują typowe zachowanie drgawkowe. Po jednym dniu, szczurom podano badane związki lub rozczynnik i poddano drogiemu doświadczeniu MES po upływie 2 lub 4 godzin od podania badanych leków. Trzecie doświadczenie MES przeprowadzono po upływie 6, 8 lub 12 godzin od podania badanych leków. Przedział czasowy pomiędzy każdym doświadczeniem MES wyno8
189 298 sił co najmniej 4 godziny (szczury testowane po 2 godzinach badano ponownie po 6 godzinach i szczury testowane po 4 godzinach badano ponownie po 8 godzinach). Ocenę przeciwdrgawkowego profilu badanych leków oparto na czasie trwania fazy tonicznej (w sekundach) będącej dla każdego szczura własnym wzorcem (wzorzec wewnętrzny) jaki otrzymano w pierwszym doświadczeniu MES. Badano również zewnętrzną grupę kontrolną; w tym konkretnym przypadku, szczurom podano rozczynnik i poddano je trzeciemu doświadczeniu MES, jak to opisano wyżej. Wszystkie stosowane leki zawieszono w 0,5% karboksy-metylocelulozie (4 ml/kg) i podano przez zgłębnik żołądkowy.
Test 2-metrazolowy
Związki o wzorze I podano 2 godziny przed wprowadzeniem metrazolu. Metrazol (75 mg/kg) podano podskórnie w grzbiet; stwierdzono, że ta dawka metrazolu powoduje konwulsje u 95% zwierząt. Rejestrowane parametry dotyczą czasu trwania napadów drgawek w ciągu 30 minutowego okresu obserwacji po podaniu metrazolu. ED 50 (mg/kg) jest dawką powodującą 50% zmniejszenie czasu trwania napadu drgawkowego.
Wyniki
Test 1-MES
Przy największej badanej dawce (30 mg/kg), związki o wzorze 1 dają całkowite zabezpieczenie wobec MES po 2 godzinach od podawania. Po 4 i 8 godzinach, zabezpieczenie wywoływane przez związki o wzorze I było podobne do tegoż otrzymywanego dla związku odniesienia - karbamazepiny. Przy większych badanych dawkach (30 mg/kg), karbamazepina daje całkowite zabezpieczenie wobec MES po 2 godzinach od podawania; po 4 i 8 godzinach od podawania, wywoływane zabezpieczenie było wciąż wyżej 80%. Wartości ED50 dla kar-bamazepiny po 2, 4 i 8 godzin od podania wynosiły odpowiednio 5,6, 11,3 i 20,6 mg/kg. Wartości ED50 dla związków o wzorze I po 2, 4 i 8 godzinach od podania wynosiły odpowiednio 6,9, 19,8 i 18,9 mg/kg. Oksokarbazepina nie działa tak silnie jak karbamazepina i związki o wzorze I. Wartości ED50 dla oksokarbazepiny po 2, 4 i 8 godzinach od podania wynosiły odpowiednio 9,7, 20,2 i 22,3 mg/kg.
Test 2-metrazolowy
Związki o wzorze I były skuteczne w zabezpieczeniu szczurów przed konwulsjami indukowanymi przez metrazol. Największa efektywna dawka związków o wzorze I wynosiła 30 mg/kg i zmniejszyła całkowity czas napadu drgawek o 44%. Karbamazepina przy 30 i 60 mg/kg daje odpowiednio 41% i 44% zmniejszenie czasu napadu drgawek. Oksokarbazepina działa słabiej niż karbamazepina. Przy dawkach 30 i 60 mg/kg oksokarbazepiny obserwowano zmniejszenie całkowitego czasu napadu drgawek odpowiednio o 3% i 32%.
Konkluzja
Związki o wzorze I posiadają wartościową aktywność przeciwepileptycznąjak to wykazały testy MES i metrazolowy i mają większą lub podobną zdolność jak środek przeciwkonwulsyjny w porównaniu ze związkami odniesienia, karbamazepina lub oksokarbazepina.
Zastosowanie związków o wzorze I może okazać się przydatne u ludzi do leczenia pewnych innych zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. nerwobólu nerwu trójdzielnego i mózgowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii, zmian funkcji nerwowych w chorobach zwyrodnieniowych i po niedokrwieniu.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków o wzorze I, obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki miesza się z aktywnymi związkami. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, dyspergujące granulki i kapsułki. Jako stałe nośniki można stosować jedną lub więcej substancji, które mogą także działać jak rozcieńczalniki, środki smakowe, środki zwiększające rozpuszczalność, substancje zwilżające, czynniki zawieszające, środki wiążące iub środki rozdrabniające tabletek, jak również mogą to być substancje tworzące kapsułki.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny występuje w formie dawki jednostkowej, np. opakowanego preparatu, przy czym opakowanie zawiera indywidualne ilości preparatu takiego jak tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach.
Dawki mogą zmieniać się zależnie od wymagań pacjenta, ostrości choroby i danego stosowanego związku. Dla wygody, całkowita dawka dzienna może być podzielona i podawana
189 298 w porcjach w ciągu dnia. Określenie właściwej dawki dla konkretnej sytuacji należy do fachowców w dziedzinie medycyny.
Ujawniony tu wynalazek przedstawiają następujące przykłady wytwarzania nie ograniczające zakresu wynalazku. Alternatywne metody i analogiczne rozwiązania mogą być oczywiste dla fachowców w dziedzinie.
Przykłady
Przykład 1: 10,11-dihydro-10-hydroks)Tmino-5H--ii1h2]nzo[b,f|azepino-5-karboksy-amid
4,0 g (15,86 mmol) zawiesiny 10,11 -dihydro- 10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu i 3,86 g (55,49 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy w 100 mL absolutnego alkoholu potraktowano 3,76 g (47,57 mmol) pirydyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez i godzinę i następnie etanol usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 150 ml wody i 150 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 50 ml 1 M wodnego HCl, nasyconego roztworu NaHCO3 i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu. W wyniku filtracji i odparowania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano białawe ciało stałe, które roztarto z gorącym etanolem z wytworzeniem pożądanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 230,4 - 231,5°C.
Przykład 2: 10-acctyloksyimmo-10,11-dihydro-5H-diben7O[b,f|azepino-5-karboksy-amid
Zawiesinę 0,5 g (1,87 mmol) 10,11.-dihydro-10-hydroksyimino-5H-dibenzo[b,f|azepino-5-karboksyamidu w 25 ml dichlorometanu i 0,72 g (9,16 mmol) pirydyny potraktowano 0,57 g (5,61 mmol) bezwodnika octowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie rozcieńczono 10 ml dichlorometanu. Fazę organiczną ekstrahowano 20 ml 1 M wodnego HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto następnie przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt krystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 175,8-176,9°C.
Przykład 3: 10,11 -dihydro- 10-metoksyimino-5H-ditenzo[b,fJazepino-5-karboksyamid
Do zawiesiny 0,2 g (0,75 mmol) 1021-dihydro-10-hyihΌksyimino-5II-dibenzo[b,f|-azepmo-5-karboksyamidu w 2 ml acetonu ochłodzonego do temperatury 0°C dodano roztwór 0,065 g (1,16 mmol) wodorotlenku potasu w 1 ml wody, a następnie 0,164 g (1,16 mmol) jodometanu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie dodano 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano eterem i organiczną warstwę przemyto wodą i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 3% mieszaniny metanol-dicŃoro-metan. Chromatograficznie homogeniczne frakcje połączono, rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość kir^y^tcalli^zo^w^ino z toluenu z wytworzeniem w postaci białawych krysz,tałów o temperaturze topnienia 157,9-159,4°C.
Przykład 4: 10,11-dihy&o-10-(S)-(-)-kiamanmiioksyirninm-5H-dibeIm:o[b,f]azepmo-5-karboksyamid
Do zawiesiny 0,15 g (0,56 mmol) 10,11-dihydro-10-hydroksyimino-5H<libenzo[b,f]-azepino-5-karboksyamidu i 0,01 g (0,08 mmol) 4-dimetyioaminopirydyny w 5 ml dichloro-metanu i 0,22 g (2,8 mmol) pirydyny dodano porcjami 0,15 g (0,67 mmol) chlorku (S)-(-)-kamfanowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie porcjami dodano 0,l g, (0,46 mmol) chlorku (S)-(-)-kamfanowego. Mieszano przez następne 1,5 godziny i dodano 5 ml dichlorometanu, a następnie 5 ml wody z lodem. Organiczne warstwy oddzielono i przemyto 10 mL 2 M wodnego HC1, nasyconym roztworem NaHCCfi i solanką, następnie osuszono siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem z wytworzeniem białawego ciała stałego, które krystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 187 - 187,9°C.
189 298
Przykład 5: 10J1-dihydro-10-etoksykarbcmyloksyimi.no-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
Do zawiesiny 0,2 g (0,74 mmol) 10,11-dihy(dO-l ł^^(^iib^m^^(^o[b,f'|-azepino-5-karboksyamidu i 0,01 g (0,08 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml dichioro-metanu i 0,29 g (3,7 mmol) pirydyny wkroplono 0,28 g (2,6 mmol) chloromrówczanu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym ekstrahowano ją 20 ml 1 M wodnego HCl i nasyconym roztworem NaHCO3, następnie osuszono siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z mieszaniny dichlorometanu i octanu etylu z wytworzeniem białych kryształów o temperaturze topnienia 188,9-190°C.
Przykład 6: 10,11-dihydro-10-fenylohydrazono-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
Mieszaninę 0,2 g (0,8 mmol) (0,((-dihy<dro-10-okso-5H-ditenzo[b,f]azepino-5-karboksy-amidu, 0,5 g (4,6 mmol) fenylohydrazyny i 0,5 g (6 mmol) octanu sodu w mieszaninie 5 mL wody, 5 ml etanolu i 3 kropli stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewano w temperaturze 60°C przez trzydzieści minut i następnie pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Osad przesączono, następnie przemyto zimną wodą i rozcieńczono etanolem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 220 do 220,8°C.
Przykład 7: (0,((-dihydro-(0-semikarbozono-5H-dilb^rβo[b,ίjazepino-5-karboksyamid
Do mieszanego roztworu 0,4 g (3,59 mmol) chlorowodorku semikarbazydu i 0,6 g (7,32 mmol) octanu sodu w 4 ml wody dodano 0,2 g (0,8 mmol) 10,n-dihydro-10-okso-3H-dibenzo[b,f]azepino-5-km-boksyamidu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano na łaźni wodnej i dodano 6 ml etanolu aż do uzyskania roztworu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 1,5 godziny i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Etanol usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chłodzono w temperaturze 5°C w ciągu 2 godzin. Krystaliczny osad przesączono i przemyto zimną wodą z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 247,2-248,6°C.
Przykład 8: (0,11-dihydro-(0-metoksykarbonyiopropyio-mino-5H-dibenzo[b,f]-azepmo-5-karboksyamid
Do zawiesiny 0,2 g (0,79 mmol) (0,ll-dihydro-10-okso-3H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu i 0,1 g (0,67 mmol) chlorowodorku 4-aminomaślanu metylu w 5 ml ksylenu dodano 0,07 g (0,49 mmol) dieteratu trifluorku boru. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 135°C przez siedem godzin i następnie pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono i pozostałość ekstrahowano toluenem. Połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę eter naftowy-octan etylu w stosunku 4:1. Chromatograficznie homogeniczne frakcje połączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci żółtego oleju, który krystalizował po odstaniu dając żółte kryształy rozkładające się po ogrzaniu bez stopienia.
Claims (6)
1. Pochodne io,'ll-di0ydiO-10-okso-5H-dib5nzo[b,fjazebino-5-karboksyamiku o o-uinym wzorze I w którym: R eznoczo grupę hydroksylową, alkilową, cykloalkilową lub alkiloarylową lub R eznaczo grupę -O-CO-R1, w której R ’ oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykleαlkidową, alkilocykloalkilową lub olkileorylewą lub R oznacza grupę -O-CO-OR?, w której podstawnik R1 jest zdefiniowany wyżej lub R oznacza grupę -O-R2 w której R2 eznoczo grupę alkilową lub olkiloarylową lub R oznacza grupę NR~R , w której R3 oznacza atom wodoru, grupę -CO-NH2, -CS-NH2, grupę alkilową lub αlkiloorylową o R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkilocyklealkilewą, alkilokarbonylową lub a.rylokazbonylową, termin grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub większą ilością grup takich jak grupa alkoksylową, atom chlorowca, alkoksykarbonylowa lub hydroksykarbonylowa, termin grupa cykloalkilową oznacza alicykliczną grupę z trzema do sześciu atomami węgla, termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftylową ewentualnie peOstowieną jedną lub więcej grupami takimi jak grupa alkoksylową, atom chlorowca lub grupa nitrowa; termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach alkiloorylow'ej, alkilocyklo-alkilowej, olkΠkorbonylewej i arytókarboyylowei, części alkilowa, oz/Iowo i cyklealkilewą mają wyżej podane znaczenia.
2. Zwiąązk zddeiLniowariy w zzstrz. b którym j eet:
(1) 10,11 -OihyOro- 10-hydroktyimiyo-OH-dibfnzo[b,f]odkpino-0-krybeksyomid (2) 10 kacetyloksyimiyo-10,11-0ihydro-5H-dibenzo[b,f]αzepme-5-kαrboktyomid (3) 10,11 -0ihy0zo-10kmkteksyimme-0H-0ibendo[b,f]αdepino-5-karboksyαmi0 (4) iO,iI-OihyOz0-iOk(S)-(-)kkomfayeiloksyimiyo-oHkOibeyzo[b,f]ozepiyOkO-kazboksyrmiO (5) 10,11 -Oihydro-10-ktoksykozbonyloksyimίno-5H-k-ibenzo[b,f]azepiyOk0-kozboksyαmi0 (6) 10,11 -ΟίίνΌΓΟ-10kfknylehy0zazeno-0H-0ibkndo [b,f] azepino-5-karboksyamiO (7) 10,11 --iby-ro-10kSemikozbozoyiik0H-0ibendo[b,Γ|oz.epiyo-0-karboksyamid (8) 10,11 -OihyOri^-10kmetoksykαrbony lopropy l0imino-5Π-Oibeyzo [b,fj azkpinOk0 -karr\ Ir n ·» j tl boks ί/Ί urniu.
189 298
3. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze I w którym R oznacza grupę hydroksylową, alkilową, alkilocykloalkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupę -O-CO-R’, w której R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalki-lową, alkilocykloalkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupę -O-CO-OR4, w której podstawnik R 4 jest zdefiniowany wyżej lub R oznacza grupę -O-R2, w której R2 oznacza grupę alkilową lub alkiloarylową lub R oznacza grupę NR3R4, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę -CO-NH2, -CS-NH2, alkilową lub alkiloarylową a R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkilocykloalkilową, alkiloarylową, alkilokarbonylową lub arylokarbonylową, termin grupa alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla ewentualnie podstawiony grupami takimi jak grupa alkoksylową, atom chlorowca alkoksykarbonylowa lub hydroksykarbonylowa, termin grupa cykloalkilową. oznacza alicykliczną grupę z trzema do sześciu atomami węgla, termin grupa arylowa oznacza grupę fenylową lub naftyłową ewentualnie podstawioną grupami jak alkoksylową, atom chlorowca lub grupa nitrowa, termin chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym w grupach aikiloarylowej. a-kilocykloalki-owej, alkilkarbonylowej i arylokarbonylowej, części alkilowa, arylowa i cykloalkilową mają wyżej podane znaczenia, znamienny tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji z hydroksyloaminą lub jej pochodną o wzorze El H2NOR2 (IIII w której podstawnik R jest zdefiniowany wyżej lub związek o wzorze II poddaje się reakcji z tiokarbazydem, tiosemikarbazydem lub pochodną hydrazyny o wzorze IV ua’ud3d4 mn AV * )
189 298 w której podstawniki R3 i R4 są zdefiniowane wyżej lub związek o wzorze V poddaje się reakcji z czynnikiem acylującym o wzorze VI A-CO-R1 (VI) w którym Ri ma takie samo znaczenie zdefiniowane jako dla ogólnego wzoru I, A oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca albo grupę -O-CO-Ri lub -O-CO-OR1, w której Ri oznacza niższą grupę alkilową (C1 do C4) lub związek o wzorze V poddaje się reakcji z czynnikiem acylującym o wzorze VII
Cl-CO-ORi (VII) w którym R i ma takie samo znaczenie jak zdefiniowane dla ogólnego wzoru I.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności czynnika kondensującego i/lub zasady.
5. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przydatnej w leczeniu zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, mianowicie w leczeniu epilepsji, nerwobólu nerwu trójdzielnego, mózgowych chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii i zmian funkcji nerwowych, w chorobach zwyrodnieniowych i po niedokrwieniu.
6. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I zdefiniowany jak w zastrz. i i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne 10,11 -dihydro- 10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu. sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Związki te mają wartościowe własności farmaceutyczne w leczeniu pewnych zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.
10,11 -Dihydro- 10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (oksokarbazepina) jest dobrze znanym środkiem do zwalczania epilepsji, nerwobólu nerwu trójdzielnego i chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii (patrz np. Drugs 43(6), 873 (1992)). Jednakże u niektórych pacjentów oksokarbazepina wywołuje ostre rekcje przeciwne, szczególnie reakcje alergiczne i powoduje także obniżenie poziomów sodu w surowicy. Inna niedogodność oksokarbazepiny związana jest z jej szybkim metabolizmem, co w konsekwencji prowadzi do konieczności stosowania leku w reżimie trzy razy na dzień.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101876A PT101876B (pt) | 1996-05-27 | 1996-05-27 | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| PCT/IB1997/000691 WO1997045416A1 (en) | 1996-05-27 | 1997-05-27 | NEW DERIVATIVES OF 10,11-DIHYDRO-10-OXO-5H-DIBENZ/b,F/AZEPINE-5-CARBOXAMIDE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330141A1 PL330141A1 (en) | 1999-04-26 |
| PL189298B1 true PL189298B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=20085604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330141A PL189298B1 (pl) | 1996-05-27 | 1997-05-27 | Nowe pochodne 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo/b,f/-azepino-5-karboksyamidu, sposób ich wytwarzaniai zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5866566A (pl) |
| EP (1) | EP0810216B1 (pl) |
| JP (1) | JP3592892B2 (pl) |
| CN (1) | CN1101382C (pl) |
| AR (1) | AR007291A1 (pl) |
| AT (1) | ATE199901T1 (pl) |
| AU (1) | AU713807B2 (pl) |
| BR (1) | BR9703403B1 (pl) |
| CA (1) | CA2206172C (pl) |
| DE (1) | DE69704297T2 (pl) |
| DK (1) | DK0810216T3 (pl) |
| ES (1) | ES2156319T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035910T3 (pl) |
| PL (1) | PL189298B1 (pl) |
| PT (1) | PT101876B (pl) |
| RU (1) | RU2187503C2 (pl) |
| SI (1) | SI0810216T1 (pl) |
| TR (1) | TR199802462T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997045416A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004203644B2 (en) * | 1999-12-20 | 2008-04-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0111566D0 (en) * | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB0112812D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Portela & Ca Sa | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
| GB2401605A (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| GB2416167A (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-18 | Portela & Ca Sa | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| GB2422149A (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH500196A (de) * | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| FI75561C (fi) * | 1979-10-30 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av 5- karbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5h-dibens/b,f/azepin och daertill noedvaendiga mellanprodukter. |
| CH649080A5 (de) * | 1981-04-16 | 1985-04-30 | Ciba Geigy Ag | 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. |
| US5173486A (en) * | 1991-08-26 | 1992-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents |
| US5466683A (en) * | 1994-08-25 | 1995-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Water-soluble analogs of carbamazepine |
-
1996
- 1996-05-27 PT PT101876A patent/PT101876B/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-23 US US08/862,196 patent/US5866566A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-26 SI SI9730129T patent/SI0810216T1/xx unknown
- 1997-05-26 ES ES97108465T patent/ES2156319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 AR ARP970102233A patent/AR007291A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-26 EP EP97108465A patent/EP0810216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-26 AT AT97108465T patent/ATE199901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-26 DE DE69704297T patent/DE69704297T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-26 DK DK97108465T patent/DK0810216T3/da active
- 1997-05-27 WO PCT/IB1997/000691 patent/WO1997045416A1/en not_active Ceased
- 1997-05-27 CA CA002206172A patent/CA2206172C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 JP JP13716397A patent/JP3592892B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 RU RU98123571/04A patent/RU2187503C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 BR BRPI9703403-7A patent/BR9703403B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 PL PL97330141A patent/PL189298B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 TR TR1998/02462T patent/TR199802462T2/xx unknown
- 1997-05-27 AU AU29740/97A patent/AU713807B2/en not_active Ceased
- 1997-05-27 CN CN97196803A patent/CN1101382C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-22 GR GR20010400764T patent/GR3035910T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE199901T1 (de) | 2001-04-15 |
| DE69704297D1 (de) | 2001-04-26 |
| PL330141A1 (en) | 1999-04-26 |
| AU2974097A (en) | 1998-01-05 |
| WO1997045416A1 (en) | 1997-12-04 |
| JPH1081669A (ja) | 1998-03-31 |
| GR3035910T3 (en) | 2001-08-31 |
| EP0810216A1 (en) | 1997-12-03 |
| EP0810216B1 (en) | 2001-03-21 |
| BR9703403A (pt) | 1998-09-15 |
| CN1101382C (zh) | 2003-02-12 |
| AR007291A1 (es) | 1999-10-27 |
| ES2156319T3 (es) | 2001-06-16 |
| PT101876B (pt) | 1999-09-30 |
| US5866566A (en) | 1999-02-02 |
| CN1226234A (zh) | 1999-08-18 |
| JP3592892B2 (ja) | 2004-11-24 |
| CA2206172A1 (en) | 1997-11-27 |
| TR199802462T2 (xx) | 2000-07-21 |
| SI0810216T1 (pl) | 2001-08-31 |
| AU713807B2 (en) | 1999-12-09 |
| DK0810216T3 (da) | 2001-07-23 |
| DE69704297T2 (de) | 2001-09-20 |
| RU2187503C2 (ru) | 2002-08-20 |
| PT101876A (pt) | 1997-12-31 |
| BR9703403B1 (pt) | 2010-06-29 |
| CA2206172C (en) | 2002-07-16 |
| MX9703846A (es) | 1998-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3852984B2 (ja) | 置換されたジヒドロジベンゾ／ｂ，ｆ／アゼピン、これらの製造方法、幾つかの中枢神経系疾患の治療におけるこれらの使用、及びこれらを含有する薬学的組成物 | |
| RU2124009C1 (ru) | Производные 1,5-бензодиазепина, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| AU704592B2 (en) | Novel N-(1-phenyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo{b}{1,4} diazepin-3-yl)-acetamides | |
| CA2822776A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase | |
| NZ555318A (en) | Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor and uses thereof | |
| PL189298B1 (pl) | Nowe pochodne 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo/b,f/-azepino-5-karboksyamidu, sposób ich wytwarzaniai zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| AU722110B2 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US6344452B1 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives | |
| US4342755A (en) | Tranquillo-sedative benzodiazepine derivatives | |
| KR100492027B1 (ko) | 10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈/b,f/아제핀-5-카르복사마이드의새로운유도체 | |
| HUP9902965A2 (hu) | 10,11-Dihidro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| MXPA97003846A (es) | Nuevos derivados de 10, 11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida | |
| MXPA96002534A (es) | Dihidrodibenzo/b, f/azepinas, metodo para supreparacion, su uso en el tratamiento de algunosdesordenes del sistema nervioso central ycomposiciones farmaceuticas que las contienen | |
| Micale et al. | Synthesis of Novel 3‐(Alkylcarbamoyl)‐2‐aryl‐1, 2‐dihydro‐6, 7‐(methylenedioxy)‐3H‐quinazolin‐4‐ones as Anticonvulsant Agents | |
| HUP0302449A2 (hu) | 8-Klór-2,3-benzodiazepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100527 |