NO331990B1 - Suspensjon som omfatter oxcarbazepin - Google Patents

Abstract

Denne oppfinnelsen tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning på formen av en suspensjon som omfatter oxcarbazepin.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører orale suspensjonsformuleringer av oxcarbazepin (Trileptal®).

Oxcarbazepin (10,1 l-dihydro-10-oxo-5H-di-benz[b, fJazepin-5-karboksamid) er kjent som et krampestillende middel som er nyttig ved behandling av anfall som oppstår for eksempel ved et epileptisk angrep. Dets fremstilling er beskrevet for eksempel i tysk patent dok. 2.011.087.

Orale suspensjonsformer av oxcarbazepin er kjente innenfor fagområdet. De er blitt utviklet for å frembringe en ytterligere doseringsform for eksempel ved pediatrisk anvendelse og for pasienter som har vanskeligheter med å svelge tabletter.

Vi har funnet at en uventet høy viskositet/tiksotropi, for eksempel høy viskositet og utilstrekkelig strømningsadferd så vel som en brunlig misfarging fremkommer i kommersielt tilgjengelig suspensjoner etter langtidslagring.

Den utilstrekkelige strømningsadferden fremkommer på formen av "klumper" som kun kunne redispergeres med vanskeligheter ved en svært kraftig risting. Den brunlige misfargingen ville være på grunnav dannelse av degraderte produkter av askorbinsyre når det tilsettes som en antioksidant.

Etter intensiv testing har vi overraskende funnet at det er mulig å fremstille en oral suspensjonsform av oxcarbazepin med forbedrede fysiokjemiske egenskaper slik at deres anvendelse for pasienter, for eksempel epileptiske barn eller voksne som har vanskeligheter med å svelge tabletter, gjøres mye lettere.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning på formen av en suspensjon som omfatter oxcarbazepin og en blanding av karboksymetylcellulose og mikrokrystallinsk cellulose i et område på 1,25 til 1,95% (g/ml) av den totale sammensetningen.

I en utførelsesform er forholdet av karboksymetylcellulose til mikrokrystallinsk cellulose i blandingen 1:5 til 1:12.

Karboksymetylcellulosen i blandingen er foretrukket et natriumsalt.

I en utførelsesform omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen en antioksidant.

Antioksidanten er foretrukket askorbinsyre.

Antioksidanten foreligger foretrukket i et område på 0,75 til 2% (g/ml) av den totale sammensetningen.

En utførelsesform omfatter en sammensetning ifølge oppfinnelsen med en pH i området 2 til 4.

Ifølge en utførelse omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen oxcarbazepin i en mengde på 1 til 20% (g/ml).

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en beholder med et fyllevolum på fra 50 ml til 300 ml som innbefatter en oxcarbazepinsuspensjon ifølge oppfinnelsen, og en doseringssprøyte som er tilpasset til den nevnte beholderen.

Ytterligere vedrører oppfinnelsen anvendelse av en sammensetning ifølge oppfinnelsen, til fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av primære generaliserte tonisk-kloniske anfall og delanfall, med eller uten sekundærgeneralisering.

Det er tilveiebrakt en stabil og lett hellbar farmasøytisk sammensetning på formen av en suspensjon som omfatter oxcarbazepin og som når den er ristet har en viskositet i området 5 til 52 mPa.s., for eksempel 10 til 40 mPa.s eller 10 til 30 mPa.s, for eksempel 10 til 25 mPa.s.

Med "risting" skal det forståes risting før bruk, for eksempel av en pasient, for eksempel kraftig risting, for eksempel med hånden, for eksempel i 5 til 30 sekunder.

Viskositeten kan måles, for eksempel ved bruk av Haake VT 550 viskometer (Searle prinsipp). For eksempel benyttes en spindeltype NV og blandehastigheten er satt til 1000 s"<1>. Måletemperaturen er 20 °C. Prøven ristes kraftig, for eksempel for hånd, før den fylles i målebegeret. Målingen utføres deretter direkte etter fylling. Suspensjonen kan røres i 5 minutter ved 1000 s"<1>før det foretaes en avlesning.

Et ytterligere aspekt er en farmasøytisk sammensetning på formen av en suspensjon som omfatter oxcarbazepin og en eller flere cellulosepolymerer eller blandinger derav, som omfatter for eksempel en blanding av karboksymetylcellulose, for eksempel dets salter og mikrokrystallinsk cellulose, og der den nevnte blandingen foreligger i et område på 1,25 til 1,95% (g/ml), for eksempel 1,35 til 1,65%, for eksempel 1,5% av den totale sammensetningen. Foretrukket er forholdet av karboksymetylcellulose til mikrokrystallinsk cellulose i blandingen 1:5 til 1:12, for eksempel 1:8 til 1:10. Som en foretrukken blanding kan man benytte dispergerbar cellulose, for eksempel som kjent under handelsnavnet av Avicel® RC, for eksempel Avicel® RC 591, kommersielt tilgjengelige fra for eksempel FMC Corporation, USA. Avicel® RC 591 har de følgende karakteristikkene: Karboksymetylcellulosenatriuminnhold fra omtrent 8,3 til omtrent 13,8%, viskositet fra omtrent 39 til 91 eps, tap ved tørking på ikke mer enn 6%, tungmetaller på ikke mer enn 0,001%, pH fra omtrent 6 til omtrent 8, rest ved oppheting på ikke mer enn 5% (leverandørinformasjon).

Suspensjonen ifølge oppfinnelsen tilveiebringer forskjellige fordeler som inkluderer et fravær av "klumper" selv etter lagring når sammensetningen ristes før bruk, så vel som en sterkt forbedret hellbarhet. Videre er en slik sammensetning stabil for eksempel opptil 3 år, og tolereres godt ved oral administrering.

Ved en foretrukken utførelsesform omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen en antioksidant. Antioksidanter kan benyttes for å beskytte oxcarbazepin fra oksiddativ degradering. Anti-oksidanter kan velges fra en hvilken som helst av disse forbindelsene som er kjente innenfor fagområdet, for eksempel askorbinsyre, natriumpyrosulfitt, glutation, og sorbinsyre. Typen og mengden av antioksidant som benyttes kan bestemmes ifølge den generelle kunnskapen til en fagmann på området og kan avhenge for eksempel av konsentrasjonen av oxcarbazepin som benyttes. For eksempel kan anti-oksidanten, for eksempel askorbinsyre, foreligge i et område på 0,75 til 2% (g/ml), for eksempel 1% av den totale sammensetningen. Videre velges mengden og typen av antioksidant fortrinnsvis slik at den ikke influerer på dissosiasjonen av cellulosepolymer(ene) og deres blandinger. Andre egnede anti-oksidanter enn de som tidligere er nevnt kan benyttes så lenge denne betingelsen er tilfredsstilt.

Som et alternativ til bruken av antioksidantforbindelser for å redusere sannsynligheten for å danne oksidative degraderingsprodukter, kan anti-oksidanteffekten oppnås ved å fjerne oksygen (luft) fra kontakt med oxcarbazepin suspensjon. Dette utføres vanligvis ved å spyle med for eksempel nitrogen eller karbondioksid, når suspensjonen er i en beholder under pakkingen. Ikke desto mindre kan, selv om det utøves forsiktighet for å rense en fylt beholder for luft, i store volumer av oxcarbazepin suspensjoner, for eksempel større enn 60 ml, mer spesielt omtrent 250 ml, oksidative degraderingsprodukter detekteres etter kun relativt korte lagringsperioder. Ved tilfellet av lavvolum orale suspensjoner, for eksempel omtrent 100 ml eller mindre oxcarbazepin, kan dannelsen av oksidative degraderingsprodukter unngås ved å forsiktig rense en fylt container med nitrogen eller annen inert gass. Når formuleringene er forsiktig renset for oksygen, kan det oppløste oksygeninnholdet være mindre enn 2 mg/ml, for eksempel 1 mg/ml eller lavere.

Selv for store volumer av orale suspensjoner ifølge oppfinnelsen kan dannelsen av oksidative degraderingsprodukter overraskende unngås ved skjønnsom utvelgelse av type og mengde antioksidant som beskrevet over. Dette kan være tilfellet uavhengig av om det utøves forsiktighet med rensing av systemet for luft.

pH i suspensjonen ifølge oppfinnelsen velges med hensyn til egenskapene, for eksempel stabilitet, for visse eksipienter. Det er funnet at en viss pH kan fremme dannelsen av oksidative degraderingsprodukter, for eksempel av anti-oksidanten, for eksempel furfuraler fra askorbinsyre. For eksempel kan pH i en suspensjon, for eksempel som inneholder askorbinsyre som antioksidant reguleres slik at den er i et område på pH 2 til 4, for eksempel pH 2,7 til 3,7. Dette gir en suspensjon med en bedre stabilitet.

Suspensjonen kan omfatte mellom 1 og 20% (g/ml) for eksempel 5 til 7%, for eksempel 6% oxcarbazepin som fortrinnsvis er på formen av en mikronisert substans. Mengden av partikler som er større enn 40 mikrometer (um) er begrenset til et maksimum på 5 vekt-% og den midlere partikkelstørrelsen er spesifisert til å være innenfor 4 til 10 um ved Fraunhofer diffraksjon.

Videre kan en farmasøytisk sammensetning på formen av en suspensjon omfatte oxcarbazepin og mindre enn 0,5% (g/ml) hydroksyetylcellulose (HEC), for eksempel uten HEC.

Ved et ytterligere aspekt kan en farmasøytisk sammensetning på formen av en tiksotropisk oral suspensjon omfatte 6% (g/ml) oxcarbazepin og ha, når den er ristet, en viskositet i området 5 til 52 eller 5 til 50 mPa.s, for eksempel 10 til 40 mPa.s eller 10 til 30 mPa.s, for eksempel 10 til 25 mPa.s.

En farmasøytisk sammensetning på formen av en suspensjon kan omfatte oxcarbazepin som er i stand til å fritt strømme ut av en åpning med en 3 mm diameter med en hastighet i området 0,3 til 4 ml/sekund, for eksempel 0,4 til 3 ml/sekund. Suspensjonene som er egnet for oral administrasjon er vannbaserte. Ved "vannbasert" menes en suspensjon som omfatter vann, eller vann og et vann-blandbart organisk løsningsmiddel eller løsningsmidler. Når et organisk kosolvent benyttes er det foretrukket at det benyttes i mengder på 0,5 til 10%, (g/ml) av den totale sammensetningen. Egnede løsningsmidler er de vann-blandbare løsningsmidlene som er vanlig å benytte innenfor fagområdet, for eksempel propylenglykol (1,2-propandiol), polyetylenglykol 300, polyetylenglykol 400 og etanol. Slike løsningsmidler kan også være løsningsmidler for konserveringsmidler som eventuelt kan benyttes i suspensjon.

Orale suspensjoner ifølge oppfinnelsen kan inneholde andre eksipienter som er vanlige å benytte i orale suspensjoner for å gi den nødvendige stabiliteten og terapeutiske virkeevne.

Eksipienter kan inkludere:

- konserveringsmidler, for eksempel propylparaben, metylparaben, sorbinsyre; - fuktemidler, for eksempel polyetylenglykolstearater, for eksempel polyetylenglykol 400 monostearat, for eksempel som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Cremofor S9® fra for eksempel BASF, Tyskland, Poloxamer, Polysorbater; - søtningsmidler, for eksempel sakkarin natrium, sorbitolløsning, for eksempel ikke krystalliserende sorbitolløsning; - smaksstoffer, for eksempel gul plommesitronaroma, for eksempel som kommersielt tilgjengelig fra International Flavors and Fragrances, Frankrike.

Løsningsmidler forskjellig fra vann, når det er påkrevet, og andre reagenser kan velges fra reagenser med medisinsk kvalitet og løsningsmidler som er velkjente innenfor fagområdet.

Så lenge ikke produsenter av en eksipient som er benyttet i suspensjonsformuleringer ikke her er beskrevet er detaljer for eksipienter ifølge oppfinnelsen beskrevet i Fiedler's "Lexikon der Holfstoffe", 4 utgave, ECV Aulendorf 1996 og "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994).

En typisk sammensetning ifølge oppfinnelsen omfatter (% uttrykt i masse/volum): Oxcarbazepin, mikronisert 1 til 20%

for eksempel TRILEPTAL/AS, ekstra fin

Med unntakelse av gul plommesitronaroma og polyetylenglykol-400-monostearat er alle eksipienter opplistet i USP/NF XXIII.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved kjente indikasjoner av det spesielt aktive midlet som er innarbeidet deri, for eksempel for deres krampestillende virkning og kan benyttes som monoterapi eller tilleggsterapi i kontrollering, forebygging eller behandling av anfall, for eksempel primære generaliserte tonisk- kloniske anfall og delanfall, med eller uten sekundær generalisering, for eksempel som oppstår fra starten av epilepsi, statusepilepticus, cerbro-vaskulære forstyrrelser, hodeskader og alkoholawenning.

Den eksakte mengden av aktivt middel og av formuleringen som skal administreres avhenger av et antall faktorer, for eksempel tilstanden som skal behandles, den ønskede varigheten og hastigheten for frigivelse av det aktive midlet. For eksempel kan mengden av aktivt middel som er nødvendig og frigivelseshastigheten derav bestemmes på basis av kjente in vitro og in vivo teknikker, ved å bestemme hvor lenge en bestemt aktivt middel konsentrasjon i blodplasmaet forblir ved et akseptabelt nivå for en terapeutisk effekt.

Eksempler på doser er: For epilepsi kan den orale suspensjonen administreres i en daglig vedlikeholdsdose på 30 mg/kg/dag for barn. For eksempel kan en 5 ml enkeldose som inneholder 300 mg oxcarbazepin gis opp til 3 ganger pr. dag. Hos voksne strekker en daglig vedlikeholdsdose seg på mellom 600 og 1200 mg/dag. For eksempel kan en 5 ml enkeldose som inneholder 300 mg oxcarbazepin gies opp til 4 ganger pr. dag.

Ved et annet aspekt tilveiebringes en fremgangsmåte for å fremstille en oral suspensjon som definert over.

Fremgangsmåten kan utføres på en konvensjonell måte som er benyttet på fagområdet ved fremstilling av orale suspensjoner, for eksempel ved å blande alle komponenter i suspensjonen i en batch.

Fremgangsmåten for å fremstille en oral suspensjon kan utføres i en inert, for eksempel rustfritt stål reaktorbeholder eventuelt under inert atmosfære, for eksempel nitrogen.

En fremgangsmåte for å fremstille en suspensjon ifølge oppfinnelsen kan omfatte de følgende trinnene: Som et forberedende trinn fremstilles en konserverende løsning (A) ved å blande løsningsmidlet for konserveringsmidlet, fortrinnsvis oppvarmet ved 40-45°C, med konserveringsmidlene og en dispersjon (B) fremstilles ved å blande renset vann, fortrinnsvis oppvarmet ved 45-55°C, eller 40-50°C, med fuktemidlet.

Bulksuspensjonen fremstilles deretter ved å blande renset vann med cellulosepolymerene, for eksempel Avicel RC 591. Blandingen som er oppnådd blir deretter blandet med løsning (A). Et søtningsmiddel eller middel for å redusere mikrobiologisk aktivitet, for eksempel sorbitolløsning, kan tilsettes. Til den oppnådde blandingen tilsettes dispersjon (B). Antioksidanten, for eksempel askorbinsyre, tilsettes deretter, eventuelt med et smakstoff, for eksempel gul plommesitronaroma, for eksempel gul plommesitronaroma 39K020 eller 20F, og et ytterligere søtningsstoff for eksempel sakkarin natrium. Oxcarbazepin tilsettes og sluttblandingen røres, for eksempel kraftig røring, eller homogeniseres for å oppnå bulk oral suspensjon (C). Ved å boble nitrogen i små bobler gjennom dispersjonen og senere ekstrahere gjenværende nitrogenbobler ved evakuering reduseres innholdet av oppløst oksygen i dispersjonen til et minimum.

Den oppnådde orale suspensjonen holdes fortrinnsvis under en inert atmosfære og overføres til beholdere, for eksempel flasker, eventuelt etter resuspensjon. Fremgangsmåten for fylling i containere blir diskutert nedenfor.

Ved et ytterligere aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en beholder med et fyllevolum på, for eksempel fra omtrent 50 ml til omtrent 300 ml som omfatter en oxcarbazepinsuspensjon som tidligere beskrevet.

Beholdere som er fremstilt i et materiale som er ikke-reaktivt eller i det alt vesentlige ikke-reaktivt med den orale suspensjonen kan velges.

Glassbeholdere kan benyttes selv om det er foretrukket å anvende plastbeholdere. Plastbeholdere er foretrukne fremfor glassbeholdere da de er av relativt lett vekt og ikke-knuselige og således lettere å lagre. Dette er spesielt tilfelle for suspensjoner med stort volum. Plastbeholdere kan prinsipielt frembringes av termoplastiske polymerer. Plastmaterialer kan i tillegg omfatte additiver, for eksempel myknere, fyllstoffer, anti-oksidanter, anti-statiske midler og andre ingredienser som er kjente innenfor fagområdet ved spesifikke formål.

En hovedbekymring ved beholdersystemer er den beskyttelsen de gir en løsning mot UV degradering. Om ønskelig kan rav-farget glass ved å benytte jernoksid eller et ugjennomsiktig dekke som er tilpasset rundt beholderen gi den passende UV-beskyttelsen.

Et bredt område av beholderstørrelser kan benyttes. Beholderstørrelsen kan passende kategoriseres som lav-volum, for eksempel 100 ml eller mindre og høyvolum, for eksempel over 100 ml og typisk 250 ml. I lys av den relativt lave løseligheten av oxcarbazepin i vann, som har en løselighet på 3,2 til 4,2 mg/ml ved 25°C og pH 5,8 til 6,0 er det foretrukket å benytte en høyvolum oralsuspensjon, for eksempel mer enn 100, mer spesielt 250 ml for å få en effektiv mengde aktivt middel i en enkel beholder.

Til tross for at det kan være foretrukket å benytte organiske kosolventer i lav-volum orale suspensjoner, gir lav-volum oral suspensjonen den fordel at den er lettere å lagre og benytte. Videre har beholderne som benyttes for lav-volum orale suspensjoner et mindre tomrom mellom suspensjonen og toppen av beholderen når den fylles som derved inneholder mindre oksygen (luft) enn de større beholderne som er nødvendige ved høy-volum orale suspensjoner. Beholdere som benyttes for lav-volum orale suspensjoner er derfor lettere å fjerne for luft, for eksempel ved å benytte nitrogen eller andre inerte gasser.

Beholdere som benyttes ved lagringen av de orale suspensjonene ifølge oppfinnelsen, kan benyttes for å administrere en flerdose av det aktive midlet. Innretningen som benyttes for å tilveiebringe den orale suspensjonen fra beholderen og inn i kroppen til en pasient kan være en hvilken som helst innretning som er vanlig å benytte innenfor fagområdet for å tilføre terapeutiske midler slik som orale suspensjoner fra beholdere, slik som høy- eller lav-volumbeholdere som tidligere nevnt. Foretrukne beholdere ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter en doseringssprøyte som er tilpasset for å passe den nevnte beholderen.

Selv om kontakt-tiden mellom innretningen og den orale suspensjonen vanligvis kan være kort, kan den ikke desto mindre være intim, og derfor bør forenligheten med den orale suspensjonen være sikret. Følgelig kan materialet i innretningen være det samme som materialet i beholderen eller kan inkludere andre materialer som er vanlig å benytte i slike innretninger dersom korttidskontakt der igjennom er akseptabel.

Fremgangsmåten for å fylle beholdere med den orale suspensjonen bør utføres under optimale hygieniske betingelser ifølge prosedyrer som er velkjente innenfor fagområdet. Foretrukket utføres fremgangsmåten under laminære luftstrømningsbetingelser.

De orale suspensjoner ifølge oppfinnelsen og pakkingen i beholdere som beskrevet over er stabile i forlengede lagringsperioder.

Videre tilveiebringes en fremgangsmåte for å behandle epilepsi, for eksempel forebyggelse eller behandling av primære generaliserte tonisk- kloniske anfall og delanfall, med eller uten sekundærgeneralisering, der fremgangsmåten omfatter å administrere en sammensetning ifølge oppfinnelsen til en pasient som har behov for dette.

En sammensetning ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av epilepsi, for eksempel ved forebygging eller behandling av primære generaliserte toniske- kloniske anfall og delanfall, med eller uten sekundærgeneralisering.

Ved et ytterligere aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelsen av en sammensetning ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et medikament ved forebygging eller behandling av primære generaliserte tonisk- kloniske anfall og delanfall, med eller uten sekundærgeneralisering.

Eksempler:

Eksempel 1: Fremstilling av en oxcarbazepin oralsuspensjon.

En konserverende løsning (A) fremstilles ved å blande 2,5 g propylenglykol, som på forhånd er oppvarmet ved 40 til 45 °C, med 0,12 g metylparaben, 0,03 g propylparaben og 0,5 g sorbinsyre. En dispersjon (B) fremstilles deretter ved å blande 0,5 til 50 g renset vann, som på forhånd er oppvarmet ved 45-55 °C, med 0,1 g polyetylenglykol 400 monostearat. Bulksuspensjonen fremstilles deretter ved å blande resten av renset vann (til å nå totalt 71,70 g) med Avicel RC 591. Blandingen som er oppnådd blir deretter blandet med løsning (A). 25 g sorbitolløsning (ikke-krystalliserende) tilsettes. Til den oppnådde blandingen tilsettes deretter dispersjon (B). Så tilsettes askorbinsyre sammen med gul plommesitronaroma og sakkarinnatrium. Oxcarbazepin tilsettes og sluttblandingen røres kraftig for å oppnå bulkoralsuspensjonen (C). Ved å boble nitrogen i små bobler gjennom dispersjonen og senere ekstrahere rest nitrogenbobler ved evakuering reduseres innholdet av oppløst oksygen i dispersjonen til under 2 mg/l. Den oppnådde orale suspensjonen har, når den er ristet, en viskositet på 15 mPa.s.

Den oppnådde orale suspensjonen holdes fortrinnsvis under en inert atmosfære og overføres til beholdere, for eksempel flasker, eventuelt etter resuspensjon ifølge fremgangsmåten for fylling av beholdere som er diskutert over.

Eksempel 2: Sammensetning av suspensjonen

Eksempel 3: Sammensetning av en suspensjon

Claims (10)

1. Farmasøytisk sammensetning på formen av en suspensjon som omfatter oxcarbazepin og en blanding av karboksymetylcellulose og mikrokrystallinsk cellulose i et område på 1,25 til 1,95% (g/ml) av den totale sammensetningen.

2. Sammensetning ifølge krav 1, der forholdet av karboksymetylcellulose til mikrokrystallinsk cellulose i blandingen er 1:5 til 1:12.

3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der karboksymetylcellulosen i blandingen er et natriumsalt.

4. Sammensetning ifølge et hvilke som helst av krav 1-3, som omfatter en antioksidant.

5. Sammensetning ifølge krav 4, der antioksidanten er askorbinsyre.

6. Sammensetning ifølge krav 4 eller 5, der antioksidanten foreligger i et område på 0,75 til 2% (g/ml) av den totale sammensetningen.

7. Sammensetning ifølge et hvilke som helst av de foregående kravene, med en pH i området 2 til 4.

8. Sammensetning ifølge et hvilke som helst av de foregående kravene, som omfatter oxcarbazepin i en mengde på 1 til 20% (g/ml).

9. Beholder med et fyllevolum på fra 50 ml til 300 ml som innbefatter en oxcarbazepinsuspensjon ifølge et hvilke som helst av de foregående kravene, og en doseringssprøyte som er tilpasset til den nevnte beholderen.

10. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, til fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av primære generaliserte tonisk-kloniske anfall og delanfall, med eller uten sekundærgeneralisering.