JP2021523917A - 不透明化剤を含むカプセル - Google Patents

Abstract

本発明は、光透過率が低減された不透明なカプセルのような、摂取可能な剤形物品を提供する。

Description

本開示は、不透明なカプセルまたはカプセル殻の製造のための配合物、およびそれから作製される不透明なカプセルに関する。前記カプセルは、良好な機械的性質を保持しながら内部の成分を光から遮蔽する。本発明はまた、そのようなカプセルを作製する方法、および成分の送達のためのその使用にも関する。

ある特定の薬剤、または栄養補助食品などのような他の活性成分は、光による劣化を受けやすく、光を遮蔽するように保管する必要がある。それ故、カプセル内では、カプセルの不透明性が光遮蔽（ｌｉｇｈｔ−ｓｈｉｅｌｄｉｎｇ）を制御する。先行技術では一般に、カプセル殻において不透明性を生み出すために二酸化チタン（ＴｉＯ_２）が使用される。

新規な製品の継続的な探索が原動力となり、よく知られている不透明化剤の代わりになるものが探し求められた。

多くの不透明化剤があるが、それらの不透明化能力には限りがあるため、それらの全てが、製作、加工および活性成分の充填に必要な機械的強度を維持しながら良好な遮光（ｌｉｇｈｔ ｂｌｏｃｋｉｎｇ）性を備えるカプセルをもたらすわけではない。

ＣａＣＯ_３は、複数の特許または特許出願、例えば：特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９において、不透明化剤、遮光剤、光遮蔽材料または顔料になり得る多くの候補のうちの１つと定義されている。しかしながら、これらの文献のいずれも、カプセル殻基材の何らかのコーティングにＣａＣＯ_３を適用するのではなく、カプセル配合物自体にＣａＣＯ_３を組み入れる場合に、カプセルの不透明化効果と機械的強度の保持との両方を獲得することについて、ＣａＣＯ_３を用いた実験での成功を記述していない。特許文献１０は、ＨＰＭＣ系カプセルにおける不透明化剤としての乳酸カルシウムの使用を開示している。しかしながら、前記乳酸カルシウムは屈折率が幾分低く、それ故、十分な不透明度が得られない。そのようなカプセルの機械的強度については情報が記載されていない。

したがって、本発明の目的は、光遮蔽能を備え、ＴｉＯ_２を使用する必要がなく、依然として良好な機械的性質を維持しているカプセルを提供することである。

ＥＰ１５８０２２９Ａ１ ＷＯ２０１１１４３３４７ ＷＯ２０１５１７４８６８Ａ１ ＥＰ１５０２５８８Ａ１ ＵＳ３７８４６８４ ＥＰ１７５７２７５Ａ１ ＪＰ２００３３００８７２Ａ ＵＳ２００２４４９７０Ａ１ ＵＳ２０１０００２１５３５Ａ１ ＥＰ１５７４２２０Ａ１

本発明は、カプセルの製作、保管、加工、充填などに必要な機械的安定性を保持しながら、前記カプセルの光透過率を減少させる不透明化剤の選択に焦点を当てたカプセル殻配合物設計に関する。

本発明者らは、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）が、特定の濃度範囲で存在する場合、カプセルの良好な不透明性と良好な機械的性質との間の最高のバランス、即ち不透明化レベルと機械的強度レベルとについての最高のバランスをもたらすことを確立した。

これは意外であった。なぜなら、多くの刊行物が、不透明化剤として炭酸カルシウムを使用することの可能性を報告しているが、不透明化剤がカプセル形成配合物の中に混合される場合に、不透明性と機械的強度との両方に対する実際の結果が示されていないからである。

本発明者らは、この問題について広範な調査を行った上で、今般、以下の本発明の態様を提示する：

態様１．カプセル形成組成物であって：
− ゼラチン、多糖、加工デンプン、セルロース誘導体もしくは合成ポリマーまたはそれらの組合せからなる群から選択される皮膜形成剤；および
− カプセル形成配合物の乾燥重量を基準にして３〜１０重量％の間の量の、炭酸カルシウム、好ましくは沈降炭酸カルシウムの形態の不透明化剤
を含むカプセル形成組成物。

態様２．前記不透明化剤は、カプセル形成配合物の乾燥重量を基準にして、４．５〜６．５重量％のような、４〜８重量％の間、より好ましくは５〜７重量％の間の量で存在する、態様１に記載のカプセル形成組成物。

態様３．前記炭酸カルシウムは、略球形（ｒｏｕｎｄ）または多面体の（ｐｒｉｓｍａｔｉｃ）粒子形状を有する、態様１または２に記載のカプセル形成組成物。特定の実施形態では、炭酸カルシウムは球形または多面体の均一な小粒子を包含する。

態様４．前記ＣａＣＯ_３は、０．２〜２．０μｍの間のメジアン粒径または約１０μｍ以下のＤ４，３粒径を有する、態様１〜３のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

平均粒径は、０．５〜１．５μｍの間のような０．２〜２μｍの間、より好ましくは０．３〜１．２μｍの間、より好ましくは約１μｍのような０．４〜１．１μｍの間の「Ｄ５０」（Ｄｖ５０）メジアン粒径として表すことができる。

代替として、粒子は、約１０μｍ以下、より好ましくは、約６μｍ以下または約４μｍ以下のような約８μｍ以下、より特定すると１〜１０μｍの間または１〜８μｍの間、好ましくは２〜６μｍの間、より好ましくは約４μｍ、例えば３．５〜４．５μｍの間の「Ｄ４，３」粒径を有することができる。

一実施形態では、粒径分布は粒径スパンとして定義され、その粒径スパンは可能な限り小さい。好ましくは、前記スパンは、１０未満のような１５未満、好ましくは８未満、より好ましくは６未満である。

態様５．約１０％の炭酸カルシウム濃度を有し、通常、２０％以上の不透明度係数を有する、態様１〜４のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。約５％の炭酸カルシウム濃度を有する態様１〜４のいずれか１項に記載のカプセル形成組成物は、通常、１５％以上の不透明度係数を有することになる。代替として、態様１〜４のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物は、カプセルが１０％の炭酸カルシウムを含む場合、６５０ｎｍでの光透過率が３５％以下であり、またはカプセルが５％の炭酸カルシウムを含む場合、６５０ｎｍでの光透過率が５５％以下である。

態様６．前記炭酸カルシウムは沈降炭酸カルシウムの形態である、態様１〜５のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

態様７．前記皮膜形成剤は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースまたはそれらの組合せのようなセルロース系ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様１〜６のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

態様８．前記皮膜形成剤は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール／オキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリルアミド、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組合せのような合成ポリマーである、態様１〜６のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

態様９．前記皮膜形成剤は、ゼラチン、コラーゲン、ゼイン、カゼイン、ダイズタンパク質、またはリョクトウタンパク質、乳清タンパク質、エンドウマメタンパク質のようなポリペプチド−（タンパク質−）系ポリマーである、態様１〜６のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

態様１０．前記皮膜形成剤は、多糖、好ましくはプルラン、デンプン、セルロース、またはデキストランである、態様１〜６のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

態様１１．前記皮膜形成剤は、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリアクリル酸、またはポリメタクリル酸メチルのようなアクリレート系および／または（メタ）アクリレート系ポリマーである、態様１〜６のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

態様１２．ゲル化剤、ゲル化助剤、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、滑沢剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、矯正剤、甘味剤、吸着剤、粘着剤、酸化防止剤、消毒剤、保存剤、乾燥剤、香味剤、芳香剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、結合剤、崩壊剤、放出制御剤のような１種またはそれ以上の添加剤をさらに含む、態様１〜１１のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物。

態様１３．態様１〜１２のいずれか１つに記載のカプセル形成組成物から形成されるカプセル。

好ましくは、前記カプセルは：
− ゼラチン、多糖、加工デンプン、セルロース誘導体、または合成ポリマーからなる群から選択される皮膜形成剤；および
− カプセル形成組成物の乾燥重量を基準にして３〜１０重量％の間の量の、好ましくはカプセル形成組成物の乾燥重量を基準にして４．５〜６．５重量％のような、４〜８重量％の間、より好ましくは５〜７重量％の間の量の炭酸カルシウムの形態の不透明化剤
を含む。

好ましい実施形態では、前記カプセルがＨＰＭＣを皮膜形成剤として含む場合、最終カプセルは、カプセルの総重量を基準にして、４〜６重量％の水を含むことになる。さらに好ましい実施形態では、前記カプセルがゼラチンを皮膜形成剤として含む場合、最終カプセルは、カプセルの総重量を基準にして、１２〜１５重量％の水を含むことになる。これらの濃度は、周囲温度および周囲湿度（２５℃（＋／−２℃）およびＲＨが３０〜５０％）を基準とする。

態様１４．硬殻カプセル、好ましくはゼラチン系、プルラン系またはＨＰＭＣ系硬殻カプセルである態様１３に記載のカプセル。

態様１５．光透過率が低減されたカプセル（不透明なカプセルとも呼ぶ）を製作する方法であって、態様１〜１２のいずれか１つに記載の皮膜形成組成物を用意すること、および浸漬コーティングプロセスを使用してカプセルを形成することを含む方法。

態様１６．態様１〜１２のいずれか１つに記載の皮膜形成組成物を製造する方法であって：
ａ）炭酸カルシウム不透明化剤の水性分散体を、混合によって調製する工程；
ｂ）ゼラチン、多糖、加工デンプン、セルロース誘導体もしくは合成ポリマー、またはそれらの組合せの群から選択される１種またはそれ以上の皮膜形成剤を含む皮膜形成配合物を調製する工程；
ｃ）工程ａ）の水性分散体を工程ｂ）の溶液に添加する工程；および
ｄ）得られた工程ｃ）の分散体を混合し、それにより、皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして、３〜１０重量％の間、好ましくは４．５〜６．５重量％のような、４〜８重量％の間、より好ましくは５〜７重量％の間のＣａＣＯ_３を含む皮膜形成組成物を得る工程
を含む方法。一実施形態では、前記皮膜形成組成物は、最終カプセル形成配合物の総乾燥重量を基準にして、２０．５重量％のＨＰＭＣのような１５〜２５重量％のＨＰＭＣ；または約３１重量％のような２５〜３５重量％のゼラチンを含む。

態様１７．工程ｃ）は、２工程：ｃ１）工程ｂ）の皮膜形成配合物の一部を工程ａ）の分散体に添加して、スラリーを形成する工程、およびｃ２）前記スラリーを皮膜形成配合物の残部に添加する工程で実行される、態様１６に記載の方法。好ましくは、前記スラリーは、例えば１２０００ｒｐｍ以上のような少なくとも１００００ｒｐｍの速度で少なくとも２分間混合するような高剪断混合を使用して形成される。

態様１８．工程ａ）における前記混合は、少なくとも１５０００ｒｐｍ、好ましくは少なくとも２００００ｒｐｍの速度で少なくとも４分間混合するような高剪断混合を包含する、態様１６または１７に記載の方法。

態様１９．皮膜形成剤は、ゼラチン、プルラン、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣを含む、態様１６〜１８のいずれか１つに記載の方法。

加えて、皮膜形成溶液は、ゲル化剤、ゲル化助剤、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、滑沢剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、矯正剤、甘味剤、吸着剤、粘着剤、酸化防止剤、消毒剤、保存剤、乾燥剤、香味剤、芳香剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、結合剤、崩壊剤、放出制御剤のような１種またはそれ以上の添加剤をさらに含む。

態様２０．不透明化剤は、皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして、４〜８重量％の間、より好ましくは５〜７重量％の間の量で存在する、態様１６〜１９のいずれか１つに記載の方法。

態様２１．カプセルを作製する方法であって：
ａ）態様１６〜２０のいずれか１つに記載の方法に従って皮膜形成組成物を製造する工程、および
ｂ）浸漬成形によってカプセルを製作する工程
を含む方法。通常、そのような浸漬成形方法は：成形ピンを皮膜形成組成物に適切な温度で浸漬して、前記浸漬ピンの表面に皮膜形成組成物が皮膜形成するのを可能にする工程；浸漬ピンの表面の前記皮膜を（空気）乾燥する工程；および皮膜形成されたカプセルの半分体を前記浸漬ピンから除去する工程を含む。

態様２２．態様１３または１４に記載のカプセル、または態様２１の方法によって得られるカプセル。このカプセルにおいて：
− カプセルが約５または１０％の炭酸カルシウム濃度を有するＨＰＭＣカプセルである場合、それは通常、２０％以上の不透明度係数を有することになる。５％のＣａＣＯ_３を有するＨＰＭＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が３５％以下となり、約１０％のＣａＣＯ_３を有するＨＰＭＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が１０％以下となる。
− カプセルが約５または１０％の炭酸カルシウム濃度を有するＨＧＣカプセルである場合、それは通常、１７％以上の不透明度係数を有することになる。１０％のＣａＣＯ_３を有するＨＧＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が３０％以下となり、約５％のＣａＣＯ_３を有するＨＧＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が５５％以下となる。

これらの値は、標準的なカプセルの平均カプセル壁厚、即ち約１００μｍを基に決定される。

態様２３．栄養剤または薬剤のような活性成分を含む充填配合物を充填した、態様２２に記載のカプセル。

態様２４．活性成分は、前記充填配合物の総乾燥重量を基準にして、約０．０５重量％〜約１００重量％の範囲の量で存在する、態様２３に記載のカプセル。通常、活性成分は、前記充填配合物の総乾燥重量を基準にして、約０．５重量％〜約９０重量％の範囲の量で、好ましくは前記充填配合物の総重量を基準にして、約１重量％〜約５０重量％、より好ましくは約５重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在することができる。

態様２５．活性成分は、原薬（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、栄養補給剤、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、化粧品、健康食品、好ましくは光に対して不安定な活性成分である、態様２３または２４に記載のカプセル。

異なる種類のＣａＣＯ_３粒子：Ａ）均一な球形／多面体の小粒子を示す沈降ＣａＣＯ_３；Ｂ）凝集して大粒子（１００μｍまで）を形成している顆粒を示す、カプセル封入されたＣａＣＯ_３、のＳＥＭ画像を示す図である。

例えば光に対して不安定な活性成分を保護するために光透過率を制限したカプセル剤のような剤形を開発することは、カプセル殻の、不透明性と、機械的強度および安定性との間のバランスをとることである場合が多い。

本発明者らは、今般、良好な不透明化効果と機械的強度との両方を実現するための良好なバランスをもたらす炭酸カルシウムの濃度範囲および種類を特定した。

本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用される用語は限定することを意図するものではないことを理解すべきである。

本明細書で使用する場合、単数形の「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明確に否定されない限り、単数および複数の両方の指示対象を含む。

「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「〜で構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」という用語は、本明細書で使用する場合、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「〜を含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義であり、包括的または非限定的であり、追加の、記載されていない構成材、要素または方法工程を排除しない。これらの用語はまた、「〜からなる」および「〜から本質的になる」も包含する。

両端点による数値の範囲の記載は、それぞれの範囲内に包まれる全ての数および端数、ならびに記載された両端点を含む。

本明細書で使用する「約」という用語は、パラメーター、量、および時間の長さなどのような測定可能な値について言う場合、所定値の、および所定値からのばらつき、特に、所定値の、および所定値からの、＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下、より一層好ましくは＋／−０．１％以下のばらつきを包含するものとするが、但し、そのようなばらつきが、開示されている発明において実行するのに適切である場合に限る。「約」という修飾語がつく値は、それ自体もまた、具体的におよび好ましくは開示されていることを理解すべきである。

構成材の群の１つ（種）またはそれ以上の構成材のような「１つ（種）またはそれ以上」という用語は、それ自体が明確であるが、さらなる例示によって、その用語は、とりわけ、前記構成材のいずれか、または例えば、前記構成材の任意の３つ（種）以上、４つ（種）以上、５つ（種）以上、６つ（種）以上または７つ（種）以上など、および前記構成材の全てに至るまでのような前記構成材の任意の２つ（種）以上への言及を包含する。

「低い光透過率」という表現は、カプセルまたはカプセル配合物と組み合わせて使用される場合、光透過率の制限を可能にし、それ故、活性成分を含むカプセル体のキャビティーに（例えば天然または人工の）光が入るのをある程度遮ることができるカプセルまたはカプセル配合物のことを言う。１０重量％の沈降ＣａＣＯ_３をその殻の中に含むカプセルについては、通常、２５％以上または３５％以上のような約２０％以上の不透明度係数が想定される。代替として、光透過率係数を示すことができ、これは、カプセル殻に入ることが可能な光の量を意味する。通常、６５０ｎｍでの透過率が３５％未満、好ましくは約２０％以下または約１０％以下のような２５％未満であることが想定される。５重量％の沈降ＣａＣＯ_３をその殻の中に含むカプセルについては、通常、約１５％以上の不透明度係数が想定される。代替として、光透過率係数を示すことができ、これは、カプセル殻に入ることが可能な光の量を意味する。通常、６５０ｎｍでの透過率が５５％未満であることが想定される。

本発明のカプセルの不透明度および透過率は、使用される皮膜形成ポリマーの種類および使用されるＣａＣＯ_３の濃度に依存する。例示的な指針として：
カプセルが約５または１０％の炭酸カルシウム濃度を有するＨＰＭＣカプセルである場合、それは通常、２０％以上の不透明度係数を有することになる。５％のＣａＣＯ_３を有するＨＰＭＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が３５％以下となり、約１０％のＣａＣＯ_３を有するＨＰＭＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が１０％以下となる；
カプセルが約５または１０％の炭酸カルシウム濃度を有するＨＧＣカプセルである場合、それは通常、１７％以上の不透明度係数を有することになる。１０％のＣａＣＯ_３を有するＨＧＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が３０％以下となり、約５％のＣａＣＯ_３を有するＨＧＣカプセルは、通常、６５０ｎｍでの光透過率が５５％以下となる；
これらの値は、標準的なカプセルの平均カプセル壁厚、即ち約１００μｍを基に決定される。粒径および粒径分布を測定する方法がいくつかある。その中には、光に基づくものもあれば、超音波、もしくは電界、もしくは重力、または遠心分離に基づくものもある。

全ての方法において、サイズは、実際の粒子形状を、球（最も一般的）または立方形（最小境界ボックスが使用される場合）のような単純で標準化した形状に、抽象化法で変換する（その場合、サイズパラメーター（例えば球の直径）が理に適っている）モデルによって得られる、間接的測定値である。例外は数理形態学の手法であり、この場合、形状の仮説が不要である。

粒子の集合体（集団）についての粒径の決定には別の問題がある。実際の系はほぼ常に多分散系であり、これは集合体中の粒子が様々なサイズを有していることを意味する。粒径分布の概念は、この多分散性を反映している。粒子の集合体については、ある特定の平均粒径を必要とすることが多い。

「Ｄ５０平均粒径」という用語もしくは「Ｄｖ５０」または体積基準のメジアン粒径（ｖｏｌｕｍｅ ｂａｓｉｓ ｍｅｄｉａｎ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）は、混合粒子中、粒子の５０％（全質量に基づく）の直径が、示されたＤ５０平均サイズより小さく、粒子の残りの５０％（全質量に基づく）の直径が、示されたＤ５０平均サイズより大きいことを意味する。典型的な測定技術は、当技術分野において公知の、ふるい解析、直接画像化およびレーザー回折である。

「Ｄ４，３平均直径」という用語または体積に関する平均直径（ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｏｖｅｒ ｖｏｌｕｍｅ）（ｒｅｆ．２、ＡＳＴＭ Ｅ ７９９の規則により、Ｄｅ Ｂｒｏｕｃｋｅｒｅ平均とも呼ばれる）は、体積分布に基づく平均粒径であり、サイズ分布の中心点を決定するために体積平均が使用されることを意味するが、この技法を使用する場合、平均値よりメジアンの方が頻繁に使用される。Ｄ［４，３］の値は、測定中に容易に崩壊しない凝集体の存在に強く影響され、より広範囲の粒子において、測定された粒径に大きなばらつきが生じる。式は次のとおりである：

「粒径分布」という用語は、粒径の分布の幅または広がりを示す。数種の計算値が分布の幅を表すために使用されるが、最もよく使用される計算値は標準偏差および分散である。

「粒径スパン」という用語は、粒径分布の幅の広さを示し、式：スパン＝（Ｄｖ０．９−Ｄｖ０．１）／Ｄｖ０．５［式中、Ｄｖ０．９（Ｄ９０）、Ｄｖ０．１（Ｄ１０）およびＤｖ０．５（Ｄ５０）は、例えばレーザー回折で測定した場合に、粒子のそれぞれ９０％、１０％および５０％がそのサイズ未満となるようなサイズを表す］に従う。

「高剪断混合」という用語は、少なくとも１５０００ｒｐｍ、好ましくは少なくとも２００００ｒｐｍの速度での、少なくとも４分間の、任意の種類の高剪断混合を包含する。非限定的な例として、ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５撹拌機を使用することができる。分散体の濃度は、好ましくは少なくとも１５重量％であり、好ましくは２０重量％を超える。

本明細書に引用している文献は全て、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。

特に指定のない限り、本発明の開示に使用される専門用語および科学用語を含む全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者が共通に理解する意味を有する。本発明の教示をより深く理解するために、さらなる説明により、用語の定義を含める場合がある。

本明細書で言及される皮膜形成剤は、任意の種類の皮膜形成剤とすることができる。特に想定される皮膜形成剤は、ゼラチン、多糖、加工デンプン、または合成ポリマーである。その非限定的な例としては、一般に知られている作用剤、例えば：メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、およびカルボキシメチルエチルセルロースなどのようなセルロース系ポリマー；プルラン、カラギーナン、ジェラン、およびアルギネートなどのような多糖；またはゼラチン；ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｅ − Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、およびポリビニルピロリドンなどのような合成ポリマー；アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー懸濁剤（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ（商品名）、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）などのような（メタ）アクリレート系ポリマー；メタクリレートコポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ − Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、およびメタクリレートコポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−３０Ｄ５５−Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）などのようなアクリレート系ポリマー；ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。

ゼラチン、プルランおよびセルロース系ポリマーが好ましい。前記セルロース系ポリマーのうち、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを使用するのがより好ましい。

皮膜形成剤に追加して、当技術分野において公知の可塑剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、矯正剤、甘味剤、吸着剤、吸収剤、粘着剤、酸化防止剤、消毒剤、保存剤、乾燥剤、香味剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、および／または放出制御剤のような他の添加剤を加えることができる。

分散剤（例えば（イオタ−）カラギーナン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンまたはレシチン）のような添加剤を加えることは有益となり得る。

硬カプセル殻が想定される場合、前記カプセル殻には、場合により、カプセルに従来使用されている、または浸漬するための水性組成物に使用されている、および完成したカプセルの一部として残る、他の微量構成成分をさらに含めてもよい。そのような材料の例としては、界面活性剤、消泡助剤、抗酸化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、ゲル化助剤、滑沢剤および可塑剤が挙げられる。

非熱ゲル化浸漬成形プロセスによる硬カプセル殻の製造において、この条件でそれ自体はゲル化性が乏しい（プルラン、ＨＰＭＣまたはデンプン誘導体のような）皮膜形成ポリマーに、冷却して適切な固化能を付与するために、従来、ゲル化剤および／またはゲル化助剤を含むいわゆる「固化系（ｓｅｔｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）」が頼りにされている。固化系は、浸漬したピンの表面に水性組成物を固化させ、このようにしてカプセルの製作を可能にし、確実に、均一なカプセル殻厚にする。

そのようなゲル化剤およびゲル化助剤は、当技術分野において周知である。カプセル殻の製造に使用されることになる皮膜形成ポリマーに依存して、例えば、米国特許第５，２６４，２２３号明細書およびＥＰ７１４６５６（ＨＰＭＣカプセルを記載）、ＥＰ１１１７７３６（デンプン誘導体カプセルを記載）；ＷＯ２００５１０５０５１ならびにＥＰ１０７２６３３（プルランカプセルを記載）を参照する。

一実施形態では、本発明の固化系は、１種またはそれ以上のゲル化剤を含む。一実施形態では、本発明の固化系は、１種またはそれ以上のゲル化剤および１種またはそれ以上のゲル化助剤、別名共ゲル化剤を含む。

一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化剤は、アルギネート、カンテンガム、グアーガム、ローカストビーンガム（イナゴマメ）、カラギーナン（好ましくはカッパ、ラムダ、および／またはイオタ）、タラガム、アラビアガム、ガッチガム、カヤ・グランディフォリオラ（ｋｈａｙａ ｇｒａｎｄｉｆｏｌｉａ）ガム、トラガントガム、カラヤガム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、低アシルおよび高アシルのジェランガム、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン、アセタン、ウェラン、ラムサン、フルセレラン、サクシノグリカン、スクレログリカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｙｃａｎ）、シゾフィラン、タマリンドガム、カードラン、デキストランおよびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、１種またはそれ以上のゲル化剤は、カラギーナン（好ましくはカッパおよび／またはイオタ、より好ましくはカッパ−カラギーナン）、ジェランガムおよびそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化剤は、カラギーナン（好ましくはカッパおよび／またはイオタ、より好ましくはカッパ−カラギーナン）を含み、好ましくはカラギーナン（好ましくはカッパおよび／またはイオタ、より好ましくはカッパ−カラギーナン）からなる。一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化剤は、ジェランガムを含み、好ましくはジェランガムからなる。

一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化剤は、上記に挙げた作用剤のうち２種以上の組合せを含む。一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化剤は、キサンタンとローカストビーンガムとの組合せを含み、好ましくはキサンタンとローカストビーンガムとの組合せからなる。一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化剤は、キサンタンとコンニャクマンナンとの組合せを含み、好ましくはキサンタンとコンニャクマンナンとの組合せからなる。

一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化助剤（別名共ゲル化剤）は陽イオンである。一実施形態では、１種またはそれ以上のゲル化助剤は：Ｋ^＋、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、１種またはそれ以上のゲル化助剤は：Ｋ^＋、ＮＨ_４ ^＋、Ｃａ^２＋およびそれらの混合物からなる群から選択される。陽イオンは、薬学的に許容されるまたは食品として許容される水溶性の塩（例えば塩化物、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）の形態で固化系に加えることができる。

一実施形態では、本発明の固化系は：カラギーナン（好ましくはカッパおよび／またはイオタ、より好ましくは少なくともカッパ−カラギーナン）、ジェランおよびそれらの混合物からなる群から選択される１種またはそれ以上のゲル化剤；ならびに１種またはそれ以上の薬学的に許容されるまたは食品として許容されるＫ^＋、ＮＨ_４ ^＋、Ｃａ^２＋の水溶性の塩およびそれらの混合物を含む。

一実施形態では、本発明の水性組成物は、上記で定義した１種またはそれ以上のゲル化剤を、下記に定義する、硬カプセル殻を得るのに好適な量で含み、その硬カプセル殻は、殻の重量に対して、約０．０１〜３．０重量％の間、好ましくは約０．０３〜１．０重量％の間、好ましくは約０．１重量％〜０．５重量％の間のそのようなゲル化剤を含む。例示的な好適なゲル化剤の量は、硬カプセル製造の分野の当業者には容易に利用可能である。例えば、上記に挙げた範囲内にある「目標」量のゲル化剤を含む硬カプセル殻は、当該目標量（組成物の重量に対する重量％として表される）の約１／４（即ち２５％）を含む水性組成物を使用することによる浸漬成形プロセスによって得ることができることが、広く認められている。

一実施形態では、本発明の水性組成物は、上記で定義した１種またはそれ以上のゲル化助剤を、下記に定義する、硬カプセル殻を得るのに好適な量で含み、その硬カプセル殻は、殻の重量に対して、約３重量％未満、好ましくは約２．０重量％未満、より好ましくは約０．５重量％〜２．０重量％の間、より一層好ましくは約１．０重量％〜２．０重量％の間のそのような１種またはそれ以上のゲル化助剤を含む。ゲル化助剤が陽イオンである場合、上記の範囲は、殻の重量に対して、その陽イオンを含む薬学的に許容されるまたは食品として許容される水溶性の塩の重量として表される。例示的な好適なゲル化助剤の量は、硬カプセル製造の分野の当業者には容易に利用可能である。例えば、水が水性組成物の重量に対して約７５重量％である場合、「目標」量のゲル化助剤を含む硬カプセル殻は、当該目標量（組成物の重量に対する重量％として表される）の約１／４（即ち２５％）を含む水性組成物を使用することによる浸漬成形プロセスによって得ることができることが、広く認められている。

硬カプセル殻はまた、残留水も含むことができる。通常、そのような殻は、例えば、２５重量％未満、好ましくは２０重量％未満、より好ましくは０重量％〜１４重量％、より一層好ましくは１重量％超〜１０重量％未満、より好ましくは２重量％〜７重量％の水を含む。

原薬、栄養補給剤、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、化粧品、または健康食品などから選択される任意の活性成分を本発明のカプセル配合物に封入することができるが、光に対して不安定なまたは光に敏感な成分が特に適している。本発明のカプセル配合物中に充填される場合、有効な光遮蔽を得るためにカプセルに充填することができる、光に対して不安定な非制限的な薬剤は：ジヒドロピリジン誘導体（例えば、ニフェジピン）、抗ウイルス剤であるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、リトナビル、サキナビル）、高脂血症の治療剤（例えば、クロフィブレート）、ヨウ素化合物（例えば、イオポダートナトリウム、ヨウ化ナトリウム）、多価不飽和脂肪酸誘導体（例えば、エチルエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））、カロテノイド（例えば、リコピン、ビキシン、β−カロテン、キサントフィル、ルテイン）、ユビキノン（補酵素Ｑ）（例えば、代謝性強心薬として使用されるユビデカレノン）、種々のビタミン誘導体、ならびにインドメタシン、コルヒチン、ジアゼパム、シロシンゴピン、ノルエチステロン、ピレタニド、プロペリシアジン、ペルフェナジン、メキタジン、メダゼパム、メナテトレノン、塩酸インデノロール、レセルピン、ソファルコン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸ブフェトロールおよび塩酸オクスプレノロールである。ビタミン誘導体の中では、脂溶性のものを使用するのが好ましい。例として、ビタミンＡ誘導体（例えば、トレチノイン、肝油、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＡ類似体（例えば、エトレチネート）、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＥ誘導体（例えば、ニコチン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム）、およびビタミンＫ誘導体（例えば、フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）、メナテトレノン、フィトナジオン）が挙げられる。

活性成分としての薬剤は、単独で、または任意の基剤または担体、添加剤もしくは賦形剤と組み合わせて、本発明のカプセル中に充填することができる。任意の種類の基剤または担体は、薬剤の活性を損なわず、カプセル殻の、強度、ガス透過性、および崩壊プロファイルまたは溶解プロファイルのような種々の物理的性質に影響を及ぼさない限り、脂溶性であっても水溶性であっても使用することができる。同様に、基剤それ自体は、加熱または他の溶媒での希釈などで補助してカプセル中に充填することができる限り、常温で液体状態または固体状態であってもよい。そのような基剤の例としては、植物油（例えば、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、オリーブ油）、脂肪酸グリセリド（例えば、中鎖トリグリセリド）、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、トリアセチン、流動パラフィン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、エタノールおよび精製水が挙げられ、これらは単独でまたは組み合わせて使用してもよい。ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫのような脂溶性の薬剤を溶解するのに好ましい基剤は、植物油または脂肪酸グリセリドであり、中鎖トリグリセリドが特に好ましい。水溶性の基剤を使用する場合、カプセル殻への影響を考慮して、殻層と薬剤層との間に保護層を設けること、または結晶化阻害剤を用意することが好ましい。

本発明のカプセル殻に充填されることになる薬剤としては、好ましくは、液体形態のもの、または上記に挙げたような基剤に溶解、懸濁または乳化されたものが例示されるが、これらに限定はされない。薬剤はまた、固体形態（例えば、散剤、顆粒剤）または半固体形態（例えば、クリーム剤またはゲル剤）とすることもできる。

したがって、本発明は、光透過率が低減されたカプセル（不透明なカプセルとも呼ばれる）を形成するためのカプセル配合物であって：
− 本明細書で定義された皮膜形成剤；および
− カプセル形成配合物の乾燥重量を基準にして３〜１０重量％の間の量の、炭酸カルシウムの形態の不透明化剤
を含む、カプセル配合物を提供する。好ましくは、前記ＣａＣＯ_３は、最終カプセル形成配合物の乾燥重量を基準にして４〜８％の間の量で、より好ましくは最終カプセル形成配合物の乾燥重量を基準にして４．５〜６．５重量％の間の量で存在する。

実施例の項から明らかになるであろうが、炭酸カルシウムの量および粒径ならびにＣａＣＯ_３の種類は、本明細書で想定される皮膜およびカプセルの不透明性と機械的強度とのバランスに影響を及ぼす。

本発明者らは、０．２〜２．０μｍの間のメジアン粒径（Ｄｖ５０）および／または約１０以下のＤ４，３粒径が、そのような皮膜およびカプセルを形成するのに特に有利であることを発見した。

平均粒径は、０．５〜１．５μｍの間のような０．２〜２μｍの間の、より好ましくは０．３〜１．２μｍの間の、より好ましくは約１μｍのような０．４〜１．１μｍの間の「Ｄ５０」（Ｄｖ５０）メジアン粒径として表すことができる。

代替として、粒子は、約１０μｍ以下の、より好ましくは、約６μｍ以下または約４μｍ以下のような約８μｍ以下の、より特定すると、１〜１０μｍの間または１〜８μｍの間の、好ましくは２〜６μｍの間の、より好ましくは、約４μｍ、例えば３．５〜４．５μｍの間の「Ｄ４，３」粒径を有することができる。

好ましくは、前記炭酸カルシウムは、略球形／多面体の粒子形状を有する。特定の実施形態では、炭酸カルシウムは、均一な球形または多面体の小粒子を包含する。

典型的には、上記で定義したＣａＣＯ_３粒子の粒径スパンは可能な限り小さい。好ましくは、前記スパンは１０未満、好ましくは８未満、より好ましくは６未満である。

好ましい実施形態では、ＣａＣＯ_３は沈降したものであり、即ち酸化カルシウム（ＣａＯ−生石灰）から製造される。酸化カルシウムに水を添加すると水酸化カルシウムが得られる。次に、二酸化炭素をこの溶液に通過させて所望の炭酸カルシウムを沈降させ、業界では沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）とされる。ＰＣＣは、多くの結晶形態およびサイズで入手可能であり、特定の用途における性能を最適化するように適応させることができる。沈降法用の出発材料として使用される酸化カルシウムは、石灰乳プロセスを通して得ることができ、そのプロセスは、高純度の炭酸カルシウム岩を粉砕して加工に好適な小粒子または粉末にすること、この小粒子または粉末を約１０００℃に加熱すること、それにより、炭酸カルシウムを酸化カルシウム（ＣａＯ）と二酸化炭素（ＣＯ_２）とに分離することを包含し、二酸化炭素は捕捉して上記の沈降法に再利用することができる。

好ましい実施形態では、前記ＰＣＣは、０．２〜２．０μｍの間のメジアン粒径、または約１０μｍ以下のＤ４，３粒径を有する。代替として、ＰＣＣの平均粒径は、０．５〜１．５μｍの間のような０．２〜２μｍの間の、より好ましくは０．３〜１．２μｍの間の、より好ましくは約１μｍのような０．４〜１．１μｍの間の「Ｄ５０」（Ｄｖ５０）メジアン粒径として表すことができる。

したがって、本発明は、不透明化能力を有する皮膜形成組成物を製造する方法であって：
ａ）炭酸カルシウム不透明化剤の水性分散体を、混合によって調製する工程；
ｂ）ゼラチン、多糖、加工デンプン、（メタ）アクリレート系ポリマー、もしくは合成ポリマー、またはそれらの組合せの群から選択される１種またはそれ以上の皮膜形成剤を含む皮膜形成配合物を調製する工程；
ｃ）工程ａ）の水性分散体を工程ｂ）の溶液に添加する工程；および
ｄ）得られた工程ｃ）の分散体を混合し、それにより、皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして、３〜１０重量％の間、好ましくは４．５〜６．５重量％のような、４〜８重量％の間、より好ましくは５〜７重量％の間のＣａＣＯ_３を含む皮膜形成組成物を得る工程を含む方法を提供する。一実施形態では、前記皮膜形成組成物は、最終カプセル形成配合物の総乾燥重量を基準にして、２０．５重量％のＨＰＭＣのような１５〜２５重量％のＨＰＭＣ；または約３１重量％のような２５〜３５重量％のゼラチンを含む。

一実施形態では、前記皮膜形成組成物は、最終カプセル形成配合物の総乾燥重量を基準にして、２０．５重量％のＨＰＭＣのような１５〜２５重量％のＨＰＭＣ；または約３１重量％のような２５〜３５重量％のゼラチンを含む。

一実施形態では、工程ｃ）は、２工程：ｃ１）工程ｂ）の皮膜形成配合物の一部を工程ａ）の分散体に添加して、スラリーを形成する工程、およびｃ２）前記スラリーを皮膜形成配合物の残部に添加する工程で実行される。

好ましくは、前記スラリーは、例えば１２０００ｒｐｍ以上のような少なくとも１００００ｒｐｍの速度で少なくとも２分間混合するような高剪断混合を使用して形成される。

一実施形態では、工程ａ）における前記混合は、少なくとも１５０００ｒｐｍ、好ましくは少なくとも２００００ｒｐｍの速度で少なくとも４分間混合するような高剪断混合を包含する。

いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、高剪断混合をすると、より良好なの皮膜形成組成物中ＣａＣＯ_３分散体を得ることができ、それにより、機械的強度が増加する。

一実施形態では、不透明化剤は、皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして、４〜８重量％の間のような、３〜１０重量％の間の量、より好ましくは５〜７重量％の間の量で存在する。

本発明はまた、カプセルを作製する方法であって：
ａ）本明細書で定義された皮膜形成組成物を製造する工程、および
ｂ）例えば、押出成形、射出成形、キャスティングまたは浸漬成形のような従来のプロセスによってカプセルを製作する工程
を含む方法も提供する。通常、そのような浸漬成形方法は：成形ピンを皮膜形成組成物に適切な温度で浸漬して、前記浸漬ピンの表面に皮膜形成組成物が皮膜形成するのを可能にする工程；浸漬ピンの表面の前記皮膜を（（熱）空気）乾燥する工程；および皮膜形成されたカプセルの半分体を前記浸漬ピンから除去する工程を含む。

本明細書に記載した方法によって得られるカプセルは、例えば１０％ｗ／ｗの濃度の沈降炭酸カルシウムが使用される場合、通常、約２０％以上の不透明度係数、および／または３５％以下の６５０ｎｍでの光透過率を有することになる。それより低い約５％のような濃度の炭酸カルシウムを使用する場合、約１７％以上の不透明度係数、および／または５５％以下の６５０ｎｍでの光透過率に到達する。前記範囲は、市販のカプセルに標準的に使用されているようなおよそ１００μｍ（例えば、９０μｍ〜１１０μｍ）のカプセル壁厚に基づいている。

そのようなカプセルは、当然、任意の種類の成分の送達に使用することができるが、光に対する安定性が限定されている活性成分に特に好適である。活性成分の例は、原薬、栄養補給剤、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、化粧品、または健康食品などとすることができる。そのような成分は、０．０５重量％から１００重量％までの間の量で存在することができる。通常、活性成分は、前記充填配合物の総乾燥重量を基準にして、約０．５重量％〜約９０重量％の範囲の量で、好ましくは前記充填配合物の総重量を基準にして約１重量％〜約５０重量％、より好ましくは約５重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在することができる。

一実施形態では、不透明化剤が使用されているカプセルは：米国特許第６，５１７，８６５号明細書に記載されている、ＶｅｇｉＣａｐｓまたはＶｃａｐｓ（登録商標）と呼ばれる植物系カプセルのようなＨＰＭＣ系カプセル；米国特許第９，６５５，８６０号明細書に記載されているＶｃａｐｓ（登録商標）Ｐｌｕｓ；米国特許第６，８８７，３０７号明細書に記載されているもののようなプルラン系カプセル；またはＷＯ２０１８／０１７７９９Ａ１およびＷＯ２０１３１６４１２１に記載されているＶｃａｐｓ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃのような腸溶性カプセルであり、これらの文献の内容は、参照によって本明細書に組み入れる。そのようなカプセルを製作する好ましい方法もまた前記各特許に開示されており、それらを参照によって本明細書に組み入れる。

本発明は、以下の非限定的な実施例においてさらに説明される。

材料および方法
皮膜の機械的強度の試験
２２℃ならびに５０％ＲＨおよび２３％ＲＨで保管した試料について、ＡＳＴＭ Ｄ８８２−０２（Ｉｎｓｔｒｏｎ ５９６５を使用）に従って実行した引張試験により、皮膜の機械的性質を決定した。皮膜を、これらの条件で７日間保管した。材料の引張試験のほとんどについて、試験の初期部において、加えた力または負荷と、検査試料が示す伸長との間の関係は線形であることに気づく。この線形領域において、線は、ひずみ（ε）に対する応力（σ）の比が一定であるという「フックの法則」と定義される関係に従う。即ち、フックの法則：

によれば、「Ｅ」はこの領域における傾きであり、応力（σ）はひずみ（ε）に比例し、「弾性係数」または「ヤング率」と呼ばれている。

カプセルの機械的強度
下記に概要を述べるように、従来の浸漬成形技術を使用して、様々な皮膜形成組成物から試験カプセルを製造し、約１００μｍのカプセル側壁厚を有するサイズ０のカプセルを製作した。製造したカプセルの機械的強度を管試験法（内部衝撃法）によって評価した。要するに、１００ｇのおもりを８ｃｍの高さからカプセル（ｎ＝５０）の上に落とし、壊れたカプセルの数を計数し、パーセンテージで表した。

カプセルを、室温にて、２．５％、１０％、２３％、３３％および４５％の相対湿度（ＲＨ）で７日間保管した。測定は室温で行った。

不透明度試験
不透明度については、分光光度計（Ｃｏｌｏｒ Ｅｙｅ ＸＴＨ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）により、位相差画像法を使用して測定した。光透過率の測定については、皮膜試料をＵＶ−ＶＩＳ分光光度計内の光経路に置き、６５０ｎｍでの透過率を記録した。皮膜は室温で保持した。

不透明度試験用に、およそ約１００μｍ厚の皮膜を、下記で説明する様々な皮膜形成組成物から製造した。そのような皮膜は、厚みに関して、カプセルの側壁厚９０〜１１０μｍの範囲に相当していた。

「不透明度係数」という用語は、本明細書で使用する場合、コントラスト比不透明度（Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｒａｔｉｏ Ｏｐａｃｉｔｙ）（ＯＰ）、即ち黒色背景に対して測定された輝度または明るさと、白色背景に対して測定された輝度または明るさとの比に相当する。ＯＰの測定値は、不透明に近い材料が、どのくらい不透明に近いかを定量化する。

その測定は２部のプログラム測定であり、黒色背景に置かれた試料についてＹ（輝度または明るさ）値が第１に測定され、次いで、白色背景に置かれた試料についてＹ値が第２に測定される。得られた割合はＹ％で表され、次：
ＯＰ＝Ｙ_黒色背景／Ｙ_白色背景×１００
のように計算される。

粒径の測定および画像化
レーザー回折法（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００、Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して粒径を決定した。測定は、２バールの空気圧を使用して分散させた乾燥粉末に対して行った。

粒子を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて画像化した。

高剪断混合
不透明化した溶液または分散体の高剪断混合を、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５撹拌機（ＩＫＡ）を使用して、２１０００ｒｐｍの速度で少なくとも６分間行った。分散体の濃度は、少なくとも１５重量％であり、好ましくは２０重量％を超えていた。

皮膜形成配合物の設計
ＣａＣＯ_３を、その不透明性を誘導する能力について、および形成されたポリマー皮膜の機械的強度に対するその効果について試験した。セルロース系（ＨＰＭＣ）皮膜およびゼラチン系皮膜の両方に対してこれを試験した。

カプセル封入されていないＣａＣＯ_３の分散体を最初に調製し、皮膜形成配合物に添加した。同じ基本手法をゼラチン配合物およびＨＰＭＣ配合物に使用した。

要するに、水６０ｇを沈降ＣａＣＯ_３（ＰＣＣ）２２．４５ｇに添加し、この混合物を、高剪断混合（例えば２１０００ｒｐｍで３×２分間、各混合の間に３０秒の休止を挟む高剪断混合（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ））でホモジナイズした。

次に、水中２０．５重量％のＨＰＭＣまたは水中３１重量％のゼラチンを含む、液体の皮膜形成用ＨＰＭＣ配合物またはゼラチン配合物の一部（例えば２０ｇ）を添加し、１２０００ｒｐｍで例えば３分間撹拌（例えばＳｉｌｖｅｒｓｏｎ装置）しながら混合して分散体にし、それにより、スラリーを形成した。次いで、前記スラリーを皮膜形成配合物の残部と混合し、それにより、皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして１０重量％のＣａＣＯ_３濃度になる前記皮膜形成組成物を形成した。

カプセル封入されたＣａＣＯ_３（最終カプセル形成配合物の総乾燥重量を基準にして１０重量％）を、らせん状撹拌機で約４５分間撹拌することによって水中に分散させた。得られた分散体の必要量を、最終カプセル形成配合物の総乾燥重量を基準にして、水中２０．５重量％のＨＰＭＣまたは水中３１重量％のゼラチンを含む、液体の皮膜形成用ＨＰＭＣ配合物またはゼラチン配合物に添加し、混合した。

ＨＰＭＣ系皮膜を次のように製造した：ガラスプレートを６０℃に保持し、異なる量のＣａＣＯ_３を含む皮膜形成組成物を２８℃に保持し、温貯蔵器（４０〜５０℃）の中で、例えば手動式ＴＬＣプレートコーター（ＣＡＭＡＧ、Ｍｕｔｔｅｎｚ、ＣＨ）を使用して皮膜を形成した。次いで、皮膜を６０℃で約１時間乾燥させ、２２℃、５０％のＲＨで終夜保持した。

ゼラチン皮膜を次のように製造した：ガラスプレートを６０℃に保持し、異なる量のＣａＣＯ_３を含む皮膜形成溶液を５５℃に保持し、温貯蔵器（約６０℃）の中で、例えばＴＬＣプレートコーター（Ｃａｍａｇ、ＣＨ）を使用して皮膜を形成した。次いで、皮膜を２２℃、５０％のＲＨで終夜乾燥させた。

ＨＰＭＣ皮膜およびゼラチン（ＨＧＣ）皮膜についての試験の結果を下の表１に示す：

上記の結果により、炭酸カルシウムは、許容できる機械的強度を保持しながら不透明化剤としての潜在力を見せることが示されたが、異なる粒径を有するＣａＣＯ_３間で、差違がいくつか観測された。特に興味深い点は、カプセル封入されたＣａＣＯ_３および粉砕したＣａＣＯ_３では、皮膜の機械的強度が劣ることである。

さらなる全ての実験において、「沈降ＣａＣＯ_３」という用語は、表１に示しているように、ＰＣＣと言う。

走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像法を使用して、異なるＣａＣＯ_３組成物の粒径および粒子形状を解析した。この目的のため、粒子を金属でコーティングし、当技術分野において公知の走査型電子顕微鏡を使用して画像化した。画像にはスケールバーが記載されている。

図１から分かるように、試験したＣａＣＯ_３組成物の粒径および粒子形状は大きく異なっている：図１Ｂは、カプセル封入されたＣａＣＯ_３の凝集顆粒が大粒子（１００μｍまで）を形成していることを示しているが、図１Ａは、それより大幅に小さい粒子の沈降ＣａＣＯ_３（ＰＣＣ）が、小さい球形／多面体の形状を有し、粒子形状およびサイズ分布において、カプセル封入されたＣａＣＯ_３より均一であることを示している。

次に、異なるＣａＣＯ_３組成物の粒径を、上記に示したレーザー回折法を使用して解析した（表２を参照）。

ＨＰＭＣの皮膜およびカプセルについての試験：
次に、皮膜およびカプセルの性質に対する、異なるレベルの炭酸カルシウムの影響について試験を行った。

これについては、実施例１に従ってＨＰＭＣ皮膜を製作するのに使用したものと同じ手法を使用したが、いくつかの炭酸カルシウム濃度および種類（表１または２に記載のＰＣＣ、またはカプセル封入されたＣａＣＯ_３）を使用した。以下の手順を使用して、１０重量％のＣａＣＯ_３を含む２０．５重量％のＨＰＭＣをベースとする皮膜を製造した：

皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして、６．５重量％のＣａＣＯ_３を含む前記皮膜形成組成物を得るために、上記の手順の工程４は以下のとおりとなる：

皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして、５重量％または７．５重量％のＣａＣＯ_３を含む前記皮膜形成組成物を得るために、上記の手順を、ＨＰＭＣ皮膜形成配合物対ＣａＣＯ_３分散体の相対量を変化させることによって調整することができる。

異なるＨＰＭＣ系皮膜の不透明度および光透過率を試験した。結果を下の表３に示す。

前記皮膜の引張特性もまた、Ｉｎｓｔｒｏｎデバイスを使用し、ＡＳＴＭ Ｄ８８２−０２に従って試験した。表４に示すように、５または１０重量％の、沈降ＣａＣＯ_３またはカプセル封入されたＣａＣＯ_３を含むＨＰＭＣカプセル間を比較しても、ＨＰＭＣ皮膜が本来変形しにくいため、引張特性において顕著な差違を示していない。

次に、本明細書に概要を述べた従来の浸漬成形技術を使用して、ＨＰＭＣカプセルを形成した：サイズ０の浸漬ピンを約７３℃で予熱し、一方、浸漬用組成物を３２℃に維持した。従来の浸漬プロセスにより、予熱したピンを用いて、サイズ０のカプセルを製造した。

浸漬した後に、カプセルを６０℃の熱空気および４０％ＲＨで３０分間、次いで約２２℃および５０％ＲＨで約２０分間乾燥させた。

沈降ＣａＣＯ_３およびカプセル封入されたＣａＣＯ_３が、ＨＰＭＣカプセル中１０重量％で使用された場合に機械的強度に及ぼす影響を比較した。管試験の評価から、沈降ＣａＣＯ_３の方が機械的性能に優れていることが明らかになった（壊れたカプセルが少なかった、表５を参照）。

次に、１０重量％、７．５重量％または６．５重量％の沈降ＣａＣＯ_３を含む皮膜形成組成物（実施例１および２の手順に従って製造）を使用して形成したＨＰＭＣ系カプセルの機械的強度を、上記に示した管試験（内部衝撃試験）を使用して試験した（表６）。

前記結果に基づいて、ＨＰＭＣカプセル中で炭酸カルシウムが有効になる条件を、３〜１０重量％の間の濃度範囲の沈降ＣａＣＯ_３に集約することができる。それにより、許容できる不透明度および機械的強度を有するカプセルが得られる。

ゼラチン皮膜についての試験：
実施例１の皮膜形成組成物および方法を使用してゼラチン皮膜を製作した。

上記で説明したように、不透明度および６５０ｎｍでの光透過率を試験した。結果を下の表７にまとめている。沈降ＣａＣＯ_３（表１または２に記載のＰＣＣ）およびカプセル封入されたＣａＣＯ_３について、類似の結果が得られている。

皮膜の引張試験を、ゼラチン皮膜ついて上記で説明したようにして行った。その試験により、沈降ＣａＣＯ_３を含む皮膜は、カプセル封入されたＣａＣＯ_３を含む皮膜より変形し得ることが示されている（表８を参照）。

この皮膜形成組成物はまた、従来の浸漬成形（ｍｏｌｄ ｄｉｐｐｉｎｇ）によりゼラチン系カプセルを製作するために使用することもできる。要するに、ステンレス鋼の成形ピンを、室温で（約２２℃で）温液のゼラチン溶液（例えば約４５℃）に浸漬することにより、鋳型の表面に、寸法が制御された皮膜が形成される。乾燥させた後に、殻の壁厚が約１００μｍのカプセルの半分体が得られる。

工業規模の試験
実施例２に記載のものと同じ皮膜形成組成物を使用して、５５０，０００個のサイズ０のＨＰＭＣカプセルおよび６２５，０００個のサイズ１のＨＰＭＣカプセルを製造し、品質は良好で不透明度は許容できるものであった。それ故、総合的な試験の結果は極めて優良である。

Claims (15)

1. カプセル形成組成物であって：
   − ゼラチン、多糖、加工デンプン、セルロース誘導体または合成ポリマーからなる群から選択される皮膜形成剤；および
   − 該カプセル形成配合物の乾燥重量を基準にして３〜１０重量％の間の量の、炭酸カルシウムの形態の不透明化剤
   を含む前記カプセル形成組成物。
2. 前記不透明化剤は、カプセル形成配合物の乾燥重量を基準にして、４．５〜６．５重量％のような、４〜８重量％の間、より好ましくは５〜７重量％の間の量で存在する、請求項１に記載のカプセル形成組成物。
3. 前記炭酸カルシウムは、略球形または多面体の粒子形状を有する、請求項１または２に記載のカプセル形成組成物。
4. 前記ＣａＣＯ_３は、０．２〜２．０μｍの間のメジアン粒径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のカプセル形成組成物。
5. 前記炭酸カルシウムは沈降炭酸カルシウムの形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカプセル形成組成物。
6. 前記皮膜形成剤は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースまたはそれらの組合せのようなセルロース系作用剤、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである；あるいはポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール／オキシド、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリルアミド、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドンのような合成ポリマーである；あるいはゼラチン、コラーゲン、ゼイン、カゼイン、ダイズタンパク質、またはリョクトウタンパク質、エンドウマメタンパク質、コムギタンパク質のようなポリペプチド−（タンパク質−）系ポリマーである；あるいは多糖、好ましくはプルラン、デンプン、セルロース、またはデキストランである；あるいはアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリアクリル酸、またはポリメタクリル酸メチルのようなアクリレート系および／または（メタ）アクリレート系ポリマーである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカプセル形成組成物。
7. ゲル化剤、ゲル化助剤、粘度調整剤、消泡助剤、可塑剤、滑沢剤、着色剤、溶媒、溶媒助剤、界面活性剤、分散剤、可溶化剤、安定化剤、矯正剤、甘味剤、吸着剤、粘着剤、酸化防止剤、消毒剤、保存剤、乾燥剤、香味剤、芳香剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、結合剤、崩壊剤、放出制御剤のような１種またはそれ以上の添加剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のカプセル形成組成物。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載のカプセル形成組成物から形成されるカプセル。
9. ゼラチン系、プルラン系またはＨＰＭＣ系カプセルである、請求項８に記載のカプセル。
10. 光透過率が低減されたカプセルを製作する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物を用意すること、および浸漬コーティングプロセスを使用してカプセルを形成することを含む前記方法。
11. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の皮膜形成組成物を製造する方法であって：
    ａ）炭酸カルシウム不透明化剤の水性分散体を、混合によって調製する工程；
    ｂ）ゼラチン、多糖、加工デンプン、セルロース誘導体もしくは合成ポリマー、またはそれらの組合せの群から選択される１種またはそれ以上の皮膜形成剤を含む皮膜形成配合物を調製する工程；
    ｃ）工程ａ）の該水性分散体を工程ｂ）の該溶液に添加する工程；および
    ｄ）得られた工程ｃ）の分散体を混合し、それにより、該皮膜形成組成物を得る工程
    を含む前記方法。
12. 工程ｃ）は、２工程：ｃ１）工程ｂ）の皮膜形成配合物の一部を工程ａ）の分散体に添加して、スラリーを形成する工程、およびｃ２）前記スラリーを皮膜形成配合物の残部に添加する工程で実行される、請求項１１に記載の方法。
13. 皮膜形成剤は、ゼラチン、プルラン、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣを含む、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 不透明化剤は、皮膜形成組成物の最終乾燥重量を基準にして、４〜８重量％の間、より好ましくは５〜７重量％の間の量で存在する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. カプセルを作製する方法であって：
    ａ）請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法に従って皮膜形成組成物を製造する工程、および
    ｂ）浸漬成形によってカプセルを製作する工程
    を含む前記方法。

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